ES2193008T3

ES2193008T3 - Gabapentina estable que contiene mas de 20 ppm de iones de cloro.

Info

Publication number: ES2193008T3
Application number: ES01946364T
Authority: ES
Inventors: Claude Singer; Gideon Pilarski; Michael Pesachovich; Edi Schwartz
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2000-06-16
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2021-06-15
Also published as: EP1289364A4; ES2193008T1; TR200302296T4; EP1289364B1; ATE255891T1; PT1289364E; WO2001097612A1; CA2410867A1; IL153398A0; DE1289364T1; AU2001268426A1; DK1289364T3; EP1289364A1; US6531509B2; DE60101476T2; CA2410867C; US20020061931A1; DE60101476D1

Abstract

Composición farmacéutica que comprende gabapentin y que inicialmente contiene menos del 0,5% en peso de un lactamo correspondiente y que presenta más de 20 ppm de un anión de un ácido mineral, que, después de un año de almacenamiento a una temperatura de 25º C y a una humedad del 60%, la conversión de gabapentin en su lactamo correspondiente no excede del 0,2% en peso de gabapentin.

Description

Gabapentina estable que contiene más de 20 ppm de iones de cloro.

Referencia cruzada para las solicitudes relacionadas

La presente invención se refiere a la solicitud PCT WO 98/28255, presentada el 2 de julio de 1998, transferida asimismo al cesionario de la presente invención; esta invención reivindica también la prioridad de la solicitud provisional US nº 60/211.967 presentada el 16 de junio de 2001.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de gabapentina y de sus derivados en combinación con excipientes eficaces. Más particularmente la presente invención se refiere a una composición y a un procedimiento para preparar gabapentina pura y estable con más de 20 ppm de ión cloruro.

Antecedentes de la invención

Gabapentina es el ácido 1-(aminometil)-1-ciclohexanoacético, que tiene la estructura química de fórmula I:

1

Gabapentina se utiliza para el tratamiento cerebral de enfermedades tales como la epilepsia, síncopes, hipocinésia y traumatismo craneal. La patente US nº 4.024.175 de Satzinger et al. da a conocer que esta gabapentina de fórmula (I) presenta propiedades hipotérmicas y, en algunos casos, potenciadoras de narcosis o sedantes así como un efecto protector frente al calambre por cardiazol en animales. Por último, la gabapentina ha mostrado ser especialmente útil en el tratamiento geriátrico de pacientes. Como tal, existe necesidad de producir gabapentina pura y estable.

La patente US nº 6.054.482 de Augart et al. describe que la preparación y el almacenamiento a largo plazo presentan varios problemas, ya que (i) durante la preparación los compuestos presentan variaciones considerables sin razón aparente, y (ii) el almacenamiento a largo plazo de gabapentina incluso muy pura presentó diferentes estabilidades con tiempos de almacenamiento cada vez más prolongados. Augart describe además que el compuesto tóxico lactama de fórmula (II)

2

se forma durante la preparación y el almacenamiento de gabapentina. Según Augart, debido a que la lactama presenta una toxicidad mayor que la gabapentina, su presencia en la gabapentina debería estar limitada si no eliminada. Para combatir la formación de lactama y proporcionar estabilidad al producto, Augart recalca la importancia de (i) partir de la materia prima gabapentina que contenga 0,5% o menos de lactama correspondiente, (ii) no permitiendo al anión de un ácido mineral en la composición exceder de 20 ppm, y (iii) utilizar un adyuvante seleccionado específicamente que no sea perjudicial para la estabilidad de la gabapentina.

Según Augart, los siguientes adyuvantes (o excipientes) no tenían influencia perceptible en la estabilidad de gabapentina, y como tal, se dio a conocer que eran adyuvantes aceptables para su utilización con gabapentina:

hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, crospovidona, poloxamer 407, poloxamer 108, almidón glicolato sódico, copolividona, almidón de maíz, ciclodextrina, lactosa, talco, así como los copolímeros del ácido dimetilamino-metacrílico y del éster neutro del ácido metacrílico.

Por el contrario, Augart da a conocer que los siguientes adyuvantes reducen la estabilidad de la gabapentina y debería evitarse: almidón de maíz modificado, croscarmelosa de sodio, éster del ácido glicerol behénico, copolímeros del ácido metacrílico (tipos A y C), intercambiadores aniónicos, dióxido de titanio y geles de sílice tal como Aerosil 200.

La composición y el procedimiento dado a conocer por Augart son industrialmente impracticables y técnicamente innecesarios. Se ha descubierto ahora que la confianza en Augart de mantener el anión de un ácido mineral sin exceder de 20 ppm es inmerecida. Así pues, la gabapentina y las formulaciones farmacéuticas de gabapentina se pueden preparar y almacenar siempre que no contengan inicialmente más del 0,5% de lactama e incluso después de un año de almacenamiento a 25ºC y humedad atmosférica del 60%, la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no exceda del 0,2% en peso de gabapentina. Esto es, se ha observado que la gabapentina y las formulaciones farmacéuticas de gabapentina son estables aún cuando dichas formulaciones no reúnan los requisitos (ii) y (iii) de Augart.

El ácido mineral específico dado a conocer por Augart es el ácido clorhídrico (columna 3, líneas 61-63; columna 5, líneas 24 a 29; ejemplos 1 y 2). La memoria establece, en particular

Los materiales activos de fórmula (I) (incluyendo gabapentina) se deben preparar muy purificados, no derivados de aminoácidos libres, por ejemplo, a partir del correspondiente hidrocloruro por intercambio iónico. La proporción de mezclas de mezclas del hidrocloruro restante no debería exceder por esta razón de 20 ppm.

(Columna 5, líneas 24-29).

20 ppm de hidrocloruro de gabapentina corresponden aproximadamente a 3 ppm de ión cloruro, debido al mayor peso molecular de la gabapentina.

Las reivindicaciones de Augart requieren gabapentina con "menos de 20 ppm del anión de un ácido mineral", p. ej.: cloruro.

Sumario de la invención

Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de gabapentina que contiene más de 20 ppm de un anión de un ácido mineral y que contiene inicialmente menos del 0,5% de la lactama correspondiente y después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad atmosférica la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de gabapentina.

La presente invención se refiere también a la utilización de gabapentina con más de 20 ppm del anión de un ácido mineral y que contiene inicialmente menos del 0,5% de la lactama correspondiente y después del almacenamiento durante un año a 25ºC y 60% de humedad atmosférica la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de gabapentina, para la preparación de una composición farmacéutica, p. ej.: para el tratamiento de enfermedades cerebrales.

Descripción detallada de las formas de realización preferidas

Se describe a continuación con mayor detalle el objeto de la invención para las formas de realización preferidas de la invención.

Como se ilustrará en las formas de realización de los ejemplos 1 a 16, la gabapentina se puede preparar a partir de la sal hidrocloruro de gabapentina (hidrocloruro de gabapentina) y que en la forma purificada gabapentina puede contener más de 20 ppm de ión cloruro en la composición tal como se midió por la cantidad de ión cloruro en la composición.

Las formas de realización de los ejemplos 17 a 19 ilustran las formulaciones de gabapentina que contienen cantidades variables de ión cloruro, algunas de las cuales son mayores de 20 ppm y algunas menos y todas contienen inicialmente menos del 0,5% de lactama y después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad, se mide la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama para que no exceda de 0,2% en peso de gabapentina.

Los adyuvantes conocidos generalmente (denominados también excipientes) que se pueden utilizar en una formulación de gabapentina de la presente invención pueden incluir por ejemplo, almidón de maíz modificado, croscarmelosa de sodio, dióxido de titanio y geles de sílice tal como Aerosil 200. Se pueden utilizar asimismo hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, crospovidona, poloxamer 407, poloxamer 108, almidón glicolato sódico, copolividona, almidón de maíz, ciclodextrina, lactosa, talco, copolímeros de dimetilamino-ácido metacrílico y éster neutro del ácido metacrílico. La lista de adyuvantes no es una lista exhaustiva y estaría comprendido dentro del alcance de la invención reivindicada utilizar cualquier adyuvante conocido que se comportase igual que los enumerados en la presente memoria.

A continuación se describen con detalle determinadas formas de realización representativas específicas de la invención.

En los ejemplos siguientes la concentración de ión cloruro se mide por cualquier procedimiento conocido generalmente, tal como por ejemplo, por valoración con AgNO_{3}, electrodo de pH o cromatografía.

Ejemplo 1

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Hidrocloruro de gabapentina	18,2 g
Isopropanol para disolución	160 ml
Carbón activo SX1	1,1 g
Acetato de etilo	268 ml
Tributilamina	19,5 g
Metanol para lavado	23 ml

A) Preparación de gabapentina en bruto

Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado. A continuación, se añadió 1,1 gramos de carbón activo y se calentó la suspensión a 40ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Se filtró a continuación la suspensión a 40ºC y se lavó la pasta del filtro dos veces con 15 ml adicionales de isopropanol cada vez. Se añadieron los lavados a la solución ya separada de hidrocloruro de gabapentina e isopropanol. Se concentró la solución a sequedad al vacío (aproximadamente a 10 mm Hg) hasta peso constante. Se mantuvo la temperatura del baño caliente a 35ºC (como máximo) durante esta operación. A continuación, se añadió 245 ml de acetato de etilo al residuo seco de hidrocloruro de gabapentina y se mezcló la solución. Después de media hora de mezcla a 25ºC, se añadió una cantidad de 19,5 gramos de tributilamina durante los 30 minutos siguientes. Se continuó la mezcla durante dos horas más a la misma temperatura.

La base de gabapentina que se formó durante esta operación se separó de la suspensión por filtración. Se lavó la pasta del filtro con 23 ml de acetato de etilo y 23 ml de metanol para dar gabapentina en bruto.

B) Purificación de gabapentina

Se utilizó el material siguiente:

Metanol para suspensión:	52,5 ml
Metanol para lavado:	2 \times 15 ml

Se puso en suspensión gabapentina húmeda en bruto según la etapa A en 52,5 ml de metanol durante 14 horas a 25ºC aproximadamente y se agitó. A continuación, se separó la gabapentina sólida de la suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro con metanol y a continuación se secó al vacío dando gabapentina pura. El rendimiento fue 72%.

Se obtuvieron los datos siguientes de la gabapentina preparada anteriormente respecto al contenido de anión cloro:

TABLA 1 Contenido en anión y valores de pH tras la resuspensión en metanol

Serie	Cl^{-} (ppm)	pH
A	4	6,94
B	20	7,01
C	< 5	7,04
D	40	6,97
E	35	6,92
F	15	6,84

La gabapentina purificada según estos procedimientos contiene menos de 0,5% de lactama medida por HPLC frente al patrón. Después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de gabapentina.

Para un mejor control del pH de gabapentina pura se añadieron varios agentes básicos. En los siguientes ejemplos se dan algunos Ejemplos de agentes básicos.

Ejemplo 2

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Metanol para suspensión:	52,5 ml
Metanol para lavados:	2 \times 15 ml
Tributilamina	\sim 0,3 equivalentes

Se puso en suspensión gabapentina húmeda en bruto (como en la etapa 1A) en 52,5 ml de metanol durante 14 horas y a 25ºC y se agitó. Se añadió tributilamina a la suspensión. Después de 14 horas de agitación se separó la gabapentina sólida de la suspensión por filtración. A continuación se lavó dos veces la pasta del filtro, cada vez con 15 ml de metanol y a continuación se secó al vacío produciendo gabapentina pura con un rendimiento del 87%, pH de 7,15 y contenido del anión cloruro de 50 ppm. La gabapentina preparada de este modo contiene menos de 0,5% en peso de lactama, y, después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama se observa que no excede del 0,2% en peso de gabapentina.

Ejemplo 3

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Metanol para suspensión:	52, 5 ml
Metanol para lavados:	2 \times 15 ml
Metóxido de sodio	\sim 0,001 equivalentes

Se puso en suspensión gabapentina húmeda en bruto (como en el Ejemplo 1, etapa A) en 52,5 ml de metanol durante 14 horas y se mantuvo a 25ºC. Se añadió metóxido de sodio a la suspensión. Después de 14 horas de agitación se separó la gabapentina sólida de la suspensión por filtración. A continuación se lavó dos veces la pasta del filtro con 15 ml de metanol, a continuación se secó al vacío, produciendo gabapentina pura con un rendimiento del 85%, pH de 6,8 y contenido del anión cloruro de 50 ppm. La gabapentina preparada de este modo contiene menos de 0,5% en peso de lactama, y, después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, se observa que la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de gabapentina.

Debe indicarse que los disolventes y la base utilizados en el Ejemplo 1A no fueron los únicos. Además, debe indicarse que en los Ejemplos 4 a 9 la gabapentina pura se preparó siempre como en el Ejemplo 1B y los resultados (contenido de Cl^{-} y rendimiento) se refieren a gabapentina pura.

Ejemplo 4

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Hidrocloruro de gabapentina (100%)	18,2 g
Isopropanol para disolución	160 ml
Carbón activo SX1	1,1 g
Tributilamina	19,5 g
Metanol para lavado	23 ml

En este Ejemplo, se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml de isopropanol anhidro a 25ºC. A continuación se añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Se filtró la suspensión a 40ºC y a continuación se lavó dos veces la pasta del filtro, cada vez con 15 ml adicionales de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución ya separada de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Después de media hora de mezclado a 25ºC, se añadieron 19,5 gramos de tributilamina durante media hora y se continuó el mezclado durante dos horas a la misma temperatura. Se separó de la suspensión la base de gabapentina formada por filtración y se lavó con 23 ml de metanol para dar gabapentina en bruto. Después de resuspensión como en el Ejemplo 1B se obtuvo gabapentina pura con un rendimiento del 58,8% y un contenido en anión cloruro de 7 ppm de Cl^{-}.

La gabapentina preparada de este modo contenía menos de 0,5% en peso de lactama, y, después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, se observa que la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de gabapentina.

Ejemplo 5

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Hidrocloruro de gabapentina (100%)	18,2 g
Isopropanol para disolución	160 ml
Carbón activo SX1	1,1 g
Acetato de etilo	268 ml
Trihexilamina	28,3 g
Metanol para lavado	23 ml

Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado, a continuación se añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC y se mantuvo durante dos horas a 40ºC. Se filtró la suspensión a 40ºC y se lavó dos veces la pasta del filtro, cada vez con 15 ml adicionales de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución ya separada de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Se concentró la solución a sequedad al vacío (aproximadamente 10 mm Hg) hasta peso constante. La temperatura del baño de calentamiento se mantuvo a un máximo de 35ºC durante esta operación. A continuación, se añadió 245 ml de acetato de etilo al residuo seco de hidrocloruro de gabapentina y se comenzó la mezcla. Después de media hora de mezclado a 25ºC, se añadió una cantidad de 28,3 gramos de trihexilamina durante media hora y se continuó el mezclado dos horas más a la misma temperatura. La base de gabapentina formada se separó de la suspensión por filtración y se lavó la pasta del filtro con 23 ml de acetato de etilo y 23 ml de metanol para dar gabapentina en bruto. Después de resuspensión, como en el Ejemplo 1B, se obtuvo gabapentina pura con un rendimiento del 75,0% y un contenido en anión cloruro de 213 ppm.

Ejemplo 6

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Hidrocloruro de gabapentina (100%)	18,2 g
Isopropanol para disolución	160 ml
Carbón activo SX1	1,1 g
Acetato de etilo	268 ml
Tripropilamina	15 g
Metanol para lavado	23 ml

Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado, a continuación se añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC y se mantuvo durante dos horas a 40ºC. Se filtró la suspensión a 40ºC y se lavó dos veces la pasta del filtro, cada vez con 15 ml adicionales de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución ya separada de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Se concentró la solución a sequedad al vacío (\sim10 mm Hg) hasta peso constante. La temperatura del baño de calentamiento se mantuvo a un máximo de 35ºC durante esta operación. A continuación, se añadió 245 ml de acetato de etilo al residuo seco de hidrocloruro de gabapentina y se comenzó la mezcla. Después de media hora de mezclado a 25ºC, se añadió quince gramos de tripropilamina durante media hora y se continuó el mezclado durante dos horas a la misma temperatura. La base de gabapentina formada se separó de la suspensión por filtración. Se lavó la pasta del filtro con 23 ml de acetato de etilo y 23 ml de metanol para dar gabapentina en bruto. Después de un proceso de resuspensión, como en el Ejemplo 1B, se obtuvo gabapentina pura con un rendimiento del 68,0% y un contenido en anión cloruro de 142 ppm.

Ejemplo 7

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Hidrocloruro de gabapentina (100%)	18,2 g
Isopropanol para disolución	160 ml
Carbón activo SX1	1,1 g
Acetonitrilo	268 ml
Tributilamina	19,5 g
Metanol para lavado	23 ml

Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado, a continuación se añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC y se mantuvo durante dos horas a 40ºC. Se filtró la suspensión a 40ºC y se lavó dos veces la pasta del filtro con 15 ml adicionales de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución ya separada de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Se concentró la solución a sequedad al vacío (\sim10 mm Hg) hasta peso constante. La temperatura del baño de calentamiento se mantuvo a una temperatura máxima de 35ºC durante esta operación. A continuación, se añadió 245 ml de acetato de etilo al residuo seco de hidrocloruro de gabapentina y se comenzó la mezcla. Después de media hora de mezclado a 25ºC, se añadió una cantidad de 19,5 gramos de tributilamina durante 30 minutos y se continuó el mezclado durante dos horas a la misma temperatura. La base de gabapentina formada se separó de la suspensión por filtración. Se lavó la pasta del filtro con 23 ml de acetonitrílo y 23 ml de metanol para dar gabapentina en bruto. Después de la resuspensión, como en el Ejemplo 1B, se obtuvo gabapentina pura con un rendimiento del 67,8% y un contenido en anión de 142 ppm.

Ejemplo 8

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Hidrocloruro de gabapentina (100%)	18,2 g
Isopropanol para disolución	160 ml
Carbón activo SX1	1,1 g
Carbonato de dimetilo	268 ml
Tributilamina	19,5 g
Metanol para lavado	23 ml

Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado, a continuación se añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC y se mantuvo durante dos horas a 40ºC. Se filtró la suspensión a 40ºC y se lavó dos veces la pasta del filtro con 15 ml adicionales de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución ya separada de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Se concentró la solución a sequedad al vacío (\sim10 mm Hg) hasta peso constante. La temperatura del baño de calentamiento se mantuvo a un máximo de 35ºC durante esta operación. A continuación, se añadió 245 ml de acetato de etilo al residuo seco de hidrocloruro de gabapentina y se comenzó la mezcla. Después de media hora de mezclado a 25ºC, se añadió una cantidad de 19,5 gramos de tributilamina durante media hora y se continuó el mezclado durante dos horas a la misma temperatura. La base de gabapentina formada se separó de la suspensión por filtración. Se lavó la pasta del filtro con 23 ml de carbonato de dímetilo y 23 ml de metanol para dar gabapentina en bruto. Después de la resuspensión, como en el Ejemplo 1B, se obtuvo gabapentina pura con un rendimiento del 57,9% y un contenido en anión de 142 ppm.

Ejemplo 9

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Hidrocloruro de gabapentina (100%)	18,2 g
Isopropanol para disolución	160 ml
Carbón activo SX1	1,1 g
Acetato de isopropilo	268 ml
Tributilamina	19,5 g
Metanol para lavado	23 ml

Se disolvió hidrocloruro de gabapentina en 130 ml de isopropanol anhidro a 25ºC por mezclado, a continuación se añadió 1,1 gramos de carbón activo, se calentó la suspensión a 40ºC y se mantuvo durante dos horas a 40ºC. Se filtró la suspensión a 40ºC y se lavó dos veces la pasta del filtro con 15 ml adicionales de isopropanol. Se añadieron los lavados a la solución ya separada de hidrocloruro de gabapentina en isopropanol. Se concentró la solución a sequedad al vacío (\sim10 mm Hg) hasta peso constante. La temperatura del baño de calentamiento se mantuvo a un máximo de 35ºC durante esta operación. A continuación, se añadió 245 ml de acetato de etilo al residuo seco de hidrocloruro de gabapentina y se comenzó la mezcla. Después de media hora de mezclado a 25ºC, se añadió una cantidad de 19,5 gramos de tributilamina durante media hora y se continuó el mezclado durante dos horas a la misma temperatura. La base de gabapentina formada se separó de la suspensión por filtración. Se lavó la pasta del filtro con 23 ml de acetato de isopropilo y 23 ml de metanol para dar gabapentina en bruto. Después de la resuspensión, como en el Ejemplo 1B, se obtuvo gabapentina pura con un rendimiento del 57,9% y un contenido en anión de 142 ppm.

Ejemplo 10

(La reacción de neutralización como en el Ejemplo 1, sin embargo, la resuspensión en metanol se sustituye por una cristalización en metanol)

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Metanol para disolución:	180 ml
Metanol para lavados:	2 \times 12 ml

Se puso en suspensión gabapentina en bruto (Etapa 1A) en 180 ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mientras se mezclaba a 55ºC cuando se disolvía la gabapentina. A continuación se enfrió lentamente la solución durante una hora a 25ºC. A 25ºC se concentró la solución hasta un volumen de 50 ml. Se agitó la suspensión durante doce horas a 25ºC. Después de 12 horas la gabapentina sólida se separó de la suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol, a continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura (rendimiento: 72%). Se obtuvieron los siguientes contenidos en Cl^{-} de gabapentina y de valores de pH y se tabuláron en la tabla 2 de la forma siguiente:

TABLA 2 Contenido en anión y valores de pH para cristalización en metanol

Serie	Cl^{-} (ppm)	pH
A	4	6,94
B	< 5	7,2
C	150-200	6,9

Para un mejor control del pH de la gabapentina pura se añadieron varios agentes básicos. En los siguientes ejemplos se dan algunos ejemplos de agentes básicos.

Ejemplo 11

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Metanol para disolución:	52,5 ml
Metanol para lavados:	2 \times 15 ml
Tributilamina	\sim0,34 equivalentes

Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180 ml de metanol a 25ºC. A continuación se calentó la suspensión, mientras se mezclaba, a 55ºC cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió tributilamina a la solución y se enfrió lentamente la solución durante una hora a 25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un volumen de 50 ml. Se agitó la suspensión durante doce horas a 25ºC. Después de 12 horas la gabapentina sólida se separó de la suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol y a continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura con un rendimiento de 81,4%, pH de 7,25 y contenido en anión de cloro de 35 ppm.

La gabapentina preparada de este modo contenía menos del 0,5% en peso de lactama, y, después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de gabapentina.

Ejemplo 12

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Metanol para disolución:	52,5 ml
Metanol para lavados:	2 \times 15 ml
Metóxido de sodio	\sim0,001 equivalentes

Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180 ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mezclando a 55ºC cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió metóxido de sodio a la solución y se enfrió lentamente la solución durante una hora a 25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un volumen de 50 ml. Se agitó la suspensión durante doce horas a 25ºC. Después de 12 horas la gabapentina sólida se separó de la suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol, a continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura con un rendimiento de 81,4%, pH de 7,08 y contenido en anión Cl^{-} de 20 ppm.

La gabapentina preparada de este modo contenía menos del 0,5% en peso de lactama, y, después de un año de almacenamiento a 25ºC y 50% de humedad relativa, la cantidad de lactama resultó inferior a 0,5% en peso. Después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de gabapentina.

Ejemplo 13

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Metanol para disolución:	52,5 ml
Metanol para lavados:	2 \times 15 ml
Bicarbonato de sodio	\sim0,05 equivalentes

Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180 ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mezclando a 55ºC cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió bicarbonato de sodio a la solución y se enfrió lentamente la solución durante una hora a 25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un volumen de 50 ml. Se agitó la suspensión durante doce horas a 25ºC. Después de 12 horas se separó la gabapentina sólida de la suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol, a continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura con un rendimiento de 72,4%, pH de 7,28 y contenido en anión (Cl^{-}) de 20 ppm.

La gabapentina preparada de este modo contenía menos del 0,5% en peso de lactama, y, después de un año de almacenamiento a 55ºC y 50% de humedad relativa, la cantidad de lactama resultó inferior a 0,5% en peso. Después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa, la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de gabapentina.

Ejemplo 14

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Metanol para disolución:	52,5 ml
Metanol para lavados:	2 \times 15 ml
Hidróxido de tetrametilamonio	\sim0,002 equivalentes

Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180 ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mezclando a 55ºC cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió hidróxido de tetrametilamonio a la solución y se enfrió lentamente la solución durante una hora a 25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un volumen de 50 ml. Se agitó la suspensión durante 12 horas a 25ºC. Después de 12 horas la gabapentina sólida se separó de la suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol, a continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura con un rendimiento de 75,8%, pH de 7,03 y contenido en anión (Cl^{-}) de 20 ppm.

La gabapentina preparada de este modo contenía menos del 0,5% en peso de lactama.

Ejemplo 15

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Metanol para disolución:	52,5 ml
Metanol para lavados:	2 \times 15 ml
Hidróxido de tetrabutilamonio	\sim0,002 equivalentes

Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180 ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mezclando a 55ºC cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió hidróxido de tetrabutilamonio a la solución y se enfrió lentamente la solución durante una hora a 25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un volumen de 50 ml. Se agitó la suspensión durante 12 horas a 25ºC. Después de 12 horas se separó la gabapentina sólida de la suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol, a continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura con un rendimiento de 77,6%, pH de 7,22 y contenido en anión (Cl^{-}) de 20 ppm.

Ejemplo 16

Se utilizaron las siguientes materias primas:

Metanol para suspensión:	52,5 ml
Metanol para lavados:	2 \times 15 ml
Tetraborato de sodio	\sim0,05 equivalentes

Se puso en suspensión gabapentina en bruto en 180 ml de metanol a 25ºC. Se calentó la suspensión mezclando a 55ºC cuando se disolvía la gabapentina. Se añadió tetraborato de sodio a la solución y se enfrió lentamente la solución durante una hora a 25ºC. Se concentró la solución a 25ºC hasta un volumen de 50 ml. Se agitó la suspensión durante 12 horas a 25ºC. Después de 12 horas la gabapentina sólida se separó de la suspensión por filtración. Se lavó dos veces la pasta del filtro con 12 ml de metanol y a continuación se secó al vacío para dar gabapentina pura con un rendimiento de 75%, pH de 7,17 y contenido en anión (Cl^{-}) de 10 ppm.

Ejemplo 17

Se prepara la siguiente formulación en comprimidos de gabapentina utilizando gabapentina que contiene ión cloruro que oscila entre 5 y 40 ppm y pH comprendido en el intervalo entre 6,84 y 7,04 según el Ejemplo 1. Se utiliza el material siguiente:

Ingredientes	Cantidades
Gabapentina	125 g
Almidón de maíz	200 g
Celulosa, microcristalina	46 g
Polvo HM de Sterotex	4 g
Agua purificada	c. s. ó 300 ml

Se combinan almidón de maíz, celulosa y gabapentina conjuntamente en una mezcla y se mezcla durante 2 a 4 minutos. Se añade agua a esta combinación y se mezcla durante 1 a 3 minutos adicionales. La mezcla resultante se extiende en bandejas y se seca en una estufa por convección a 45-55ºC hasta que se obtiene una cantidad de humedad del 1 al 2%. Se muele a continuación la mezcla seca y se vuelve a añadir a la mezcla del molino y se mezcla el total durante 4 a 5 minutos adicionales. Se forman comprimidos de 150 mg, 375 mg y 750 mg utilizando troqueles adecuados en la mezcla total.

Se mide la formulación que contiene menos del 0,5% de lactama y después de un año de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad atmosférica, la conversión de gabapentina en su correspondiente lactama no excede del 0,2% en peso de gabapentina.

Ejemplo 18

La gabapentina del Ejemplo 2 (con un contenido en ión cloruro de 50 ppm y pH de 7,15) se utiliza para formular comprimidos como en el ejemplo 17, excepto que en cada muestra se sustituye el almidón de trigo por uno de los adyuvantes siguientes: almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, gel de sílice, dióxido de titanio, talco, almidón de maíz modificado y almidón de maíz.

Se mide inicialmente el comprimido de gabapentina resultante que tenga 0,5% en peso de la correspondiente lactama, más de 50 ppm de anión cloruro y el pH que exceda de 6,8. Se almacena el comprimido durante un año a 25ºC y 60% de humedad atmosférica y se observa que el aumento en la concentración de lactama no excede del 0,2% en peso.

Ejemplo 19

Se repite el ejemplo 18 excepto que se utiliza la gabapentina del ejemplo 4, con ión cloruro de 7 ppm para la formulación de los comprimidos. Se mide inicialmente que el contenido de gabapentina resultante tenga 0,5% en peso de lactama y aproximadamente 7 ppm de anión cloruro. Se almacena el comprimido durante un año a 55ºC y 50% de humedad atmosférica y se observa que el aumento en la concentración de lactama no excede del 0,2% en peso.

Los Ejemplos 17 a 19 demuestran que, al contrario que la descripción de Augart, la presencia del anión de un ácido mineral en una cantidad mayor de 20 ppm no afecta desfavorablemente la estabilidad de gabapentina cuando se almacena durante un año a 25ºC y 60% de humedad. Los ejemplos también demuestran que las formulaciones de gabapentina preparadas según la invención presentaban una estabilidad adecuada con respecto a los tipos de adyuvantes que se utilizaron.

Claims

1. Composición farmacéutica que comprende gabapentina y que inicialmente contiene menos del 0,5% en peso de la lactama correspondiente y que, después de un año de almacenamiento a una temperatura de 25ºC y a una humedad del 60%, la conversión de gabapentina en su lactama correspondiente no excede del 0,2% en peso de gabapentina, caracterizada porque la gabapentina tiene más de 20 ppm de un anión de un ácido mineral.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además por lo menos un adyuvante.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que se selecciona por lo menos un adyuvante de entre el grupo constituido por almidón de maíz modificado, éster de ácido glicerol behénico, croscarmelosa sódica, copolímeros de ácido metacrílico (tipos A y C), intercambiadores de aniones, dióxido de titanio, geles de sílice, hydroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, crospovidona, poloxamer 407, poloxamer 188, glicolato de almidón sódico, copolividona, almidón de maíz, ciclodextrina, lactosa, talco, copolímeros de ácido dimetilaminometacrílico y éster de ácido metacrílico neutro.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho anión de un ácido mineral es un haluro.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de dicho anión de un ácido mineral no excede de 100 ppm.

6. Utilización de gabapentina que contiene menos del 0,5% de la lactama correspondiente que, después de un año de almacenamiento a 25ºC y a una humedad del 60%, la conversión de gabapentina en su lactama correspondiente no excede del 0,2% en peso de gabapentina, para la preparación de una composición farmacéutica, caracterizada porque la gabapentina tiene más de 20 ppm de un anión de un mineral ácido.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que la cantidad de dicho anión de un ácido mineral no excede de 100 ppm.

8. Utilización de gabapentina que contiene más de 20 ppm de un anión de un ácido mineral para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cerebrales, en la que la gabapentina contiene inicialmente menos del 0,5% en peso de la lactama correspondiente, que, después de un año de almacenamiento a una temperatura de 25ºC y a una humedad del 60%, la conversión de gabapentina en su lactama correspondiente no excede del 0,2% en peso de gabapentina.