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EP3186255A1 - Amino-substituted annulated pyrimidines and use thereof - Google Patents

Amino-substituted annulated pyrimidines and use thereof

Info

Publication number
EP3186255A1
EP3186255A1 EP15753066.8A EP15753066A EP3186255A1 EP 3186255 A1 EP3186255 A1 EP 3186255A1 EP 15753066 A EP15753066 A EP 15753066A EP 3186255 A1 EP3186255 A1 EP 3186255A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
salts
fluorine
hydrogen
oxides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP15753066.8A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Alexandros Vakalopoulos
Gaelle VALOT
Markus Follmann
Damian Brockschnieder
Johannes-Peter Stasch
Tobias Marquardt
Adrian Tersteegen
Frank Wunder
Lisa Dietz
Dieter Lang
Ursula Krenz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP3186255A1 publication Critical patent/EP3186255A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to novel amino-substituted fused pyrimidines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular Treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • CO carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • phosphodiesterase-5 occurs predominantly in the smooth muscle of the penile erectile tissue (corpus cavernosum penis) and the pulmonary arteries.
  • Blocking of cGMP degradation by inhibition of PDE5 leads to increased signals of the relaxation signal pathways and especially to increased blood supply to the penile erectile tissue and pressure reduction in the blood vessels of the lung. They are used to treat erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension.
  • PDE5 there are other cGMP-cleaving phosphodiesterases (Stasch et al., Circulation 2011, 123, 2263-2273).
  • WO 00/06568 and WO 00/06569 fused pyrazole derivatives and in WO 03/095451 carbamate-substituted 3-pyrimidinyl-pyrazolopyridines are disclosed.
  • 3-Pyrimidinyl-pyrazolopyridines with phenylamide substituents are described in EM Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001.
  • WO 2004/009590 describes pyrazolopyridines with substituted 4-aminopyrimidines for the treatment of CNS diseases.
  • WO 2010/065275 and WO 2011/149921 disclose substituted pyrrolo and dihydropyrido pyrimidines as sGC activators.
  • the sGC stimulators described in WO 2012/004259 are fused aminopyrimidines and in WO 2012/004258, WO 2012/143510 and WO 2012/152629 fused pyrimidines and triazines.
  • WO 2012/28647 discloses pyrazolopyridines with various azaheterocycles for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the object of the present invention was to provide novel substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and as stimulators of soluble guanylate cyclase and phosphodiesterase-5 inhibitors (dual principle) and have a similar or improved therapeutic profile compared to the compounds known from the prior art , such as for their in vivo properties, such as their pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior, their solubility and / or their metabolism profile and / or their dose-response relationship.
  • the compounds according to the invention are distinguished, in particular, by improved solubility combined with high cell permeability.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is nitrogen or carbon
  • R 1 is phenyl, pyridyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 4,4,4-trifluorobut-1-yl or 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-yl,
  • pyridyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl or (C 1 -C 4 -alkoxy),
  • R 2 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 3 is (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 4 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 represents hydrogen, chlorine, fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluene sulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluene sulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid formic acid, acetic acid, triflu
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), ⁇ (tritium), 13 C , 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I, and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or distribution of the drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example as described below methods described and reproduced in the embodiments by appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Alkoxy in the context of the invention represents a linear or branched alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms.
  • Cyclo alkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having the particular number of ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • the term “treatment” or “treating” includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the term “therapy” is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • R 1 is phenyl or pyridyl
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 4 is methyl or ethyl
  • R 5 is methyl or ethyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 is hydrogen, chlorine, methyl or ethyl
  • R 1 is phenyl or pyridyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 4 is methyl or trifluoromethyl
  • R 5 is methyl or trifluoromethyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl
  • A is nitrogen
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 9 is hydrogen or fluorine
  • R 10 is fluorine
  • R 11 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is hydrogen
  • R 4 is methyl
  • R 5 is methyl or trifluoromethyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is nitrogen or carbon, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is carbon, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is nitrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 9 is hydrogen or fluorine
  • R 10 is fluorine
  • R 11 is hydrogen or fluorine
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 9 is hydrogen or fluorine
  • R 10 is fluorine
  • R 11 is hydrogen or fluorine
  • R 1 is 3-fluoropyridin-2-yl
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 4 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is methyl or trifluoromethyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 7 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 7 is fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 8 is hydrogen or methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 8 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • radicals which are mentioned as being preferred, particularly preferred and very particularly preferred apply both to the compounds of the formula (I) and, correspondingly, to all intermediates.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • R 1 , R 6 , R 7 and R 8 each have the abovementioned meanings, in an inert solvent, if appropriate in the presence of a suitable base, with a compound of the formula (III)
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (IV)
  • R 2 and R 3 have each been as defined above, and the resulting compounds of formula (I) optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts transferred.
  • Inert solvents for process step (II) + (III) - (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), / V, / V'-dimethyl- propyleneurea (DMPU), / V-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile, sulfolane or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents
  • Suitable bases for process step (II) + ( ⁇ ) - (IV) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, Alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preference is given to potassium tert-butoxide or sodium methoxide.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium
  • reaction ( ⁇ ) + (III) - (IV) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 75 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • suitable halogen sources in reaction (IV) - (V) are diiodomethane, a mixture of cesium iodide, iodine and copper (I) iodide or copper (II) bromide.
  • the process step (IV) - (V) is carried out in the case of diiodomethane as a halogen source with a molar ratio of 5 to 30 moles of isopentyl nitrite and 5 to 30 moles of the iodine equivalent based on 1 mole of the compound of formula (IV).
  • the process step (IV) - (V) is carried out with or without solvent.
  • Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. Preferred solvent is dioxane.
  • the reaction (IV) - (V) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in Be
  • Inert solvents for process step (V) + (VI) - (I) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or others Solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropylurea (DMPU), / V-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or sulfolane.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzen
  • reaction (V) + (VI) -> (I) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 200 ° C, preferably at + 100 ° C to + 200 ° C, preferably in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar).
  • the compound of the formula (VII) is known from the literature (see, for example, Journal of Fluorine Chemistry, 1991, vol. 51, # 3, pp. 323-334).
  • the compounds of the formula (II) are known from the literature (see, for example, WO 03/095451, Example 6A, WO2013 / 104703, Example 52A, WO2013 / 030288, Example 54A) or can be prepared as in the synthesis scheme below (Scheme 3).
  • the compounds of the invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase, have valuable pharmacological properties, and have an improved therapeutic profile, such as in their in vivo properties and / or their pharmacokinetic behavior and / or metabolic profile. It is therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compound according to the invention enhances the action of substances which increase cGMP levels, such as endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX protoporphyrin IX
  • arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and ventricular disorders such as atrio-ventricular blockades grade ⁇ - ⁇ (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, Torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis) , Endocarditis, valvolitis, a
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Heart failure in heart valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, Diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases the worsening of an existing chronic heart failure.
  • the compound of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onycho - mycosis, rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female genitourinary system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI mixed, urge, stress, or overflow incontinence
  • UUI UUI
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hyperten
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-trypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (ex cigarette smoke-induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-trypsin deficiency
  • CF cystic fibrosis
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorder, difficulty concentrating in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies , Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • cerebral infarct events Apoplexia cerebri
  • cerebral infarct events such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma
  • the compounds according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic Inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic Inflammatory bowel disease
  • UC pancreatitis
  • peritonitis peritonitis
  • rheumatoid diseases inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders, arteriosclerosis, dementia disorders and erectile dysfunction.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders, arteriosclerosis, dementia disorders and erectile dysfunction.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics; and or Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • a vitamin K antagonist such as by way of example and preferably coumarin.
  • the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, Renin inhibitors, alpha-receptors-B-loosened, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR-alpha PPAR-alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bil
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • suitable as application forms i.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic Suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg patches)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g., sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g.
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1: 1 water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1: 1 acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A
  • Method 2 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1: 1 water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1: 1 acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A- * 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 400 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A »0.5 min 97% A> 3.2 min 5% A> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 x 3 mm; Eluent A: 1 liter of water + 0.01 mol Ammonium carbonate, eluent B: 1: 1 acetonitrile; Gradient: 0.0 min 100% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1 100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent R: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A> 3.0 min 5% ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 205 - 305 nm.
  • Method 8 Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold for 3.33 min).
  • Instrument MS Waters
  • Instrument HPLC Waters (column Phenomenex Luna 5 ⁇ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm, eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) with gradient, flow: 40 ml / min; UV detection: DAD; 210-400 nm).
  • Method 11 Instrument MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Device type HPLC: Agilent 1200SL; Column: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2.7 ⁇ ; Eluent A: 1 1 water + 0.1% trifluoroacetic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid; Gradient: 0.0 min 2% B -> 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B 18.0 min 95% B; Oven: 40 ° C; Flow: 0.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds of the invention contain sufficiently basic or acidic functionalities.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • amidines may be present as free compounds or proportionally (depending on the preparation in the presence of acetic acid) as acetate salts or acetate solvates.
  • the secondary amides according to the invention can be present as rotational isomers / isomer mixtures, in particular in NMR investigations.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the help of the--NMR spectrum. If no purity is specified, it is usually a 100% purity according to automatic peak integration in the LC MS chromatogram, or the purity was not explicitly determined.
  • Example 1A the example compounds shown in Table 1A were prepared by reacting 5-fluoro-3-iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine from Example 2A with 1- (bromomethyl) -2 - fluorobenzene, 2- (bromomethyl) -1, 3,4-trifluorobenzene or 2- (chloromethyl) -3-fluoropyridine hydrochloride (1.1 - 1.5 equivalents) and cesium carbonate (1.2 - 2 equivalents) under the reaction conditions described (reaction time: 2 - 72 h, temperature: RT to 60 ° C) were reacted in DMF.
  • Method A The reaction mixture was poured into water and then stirred for about h at room temperature. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum.
  • Method B Alternatively, the reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The collected organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate or dichloromethane / methanol).
  • Method C Alternatively, the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA or 0.05% formic acid).
  • Example 7A Analogously to Example 7A, the example compounds shown in Table 2A were prepared by reacting the corresponding iodides with copper (I) cyanide (1.1-1.5 equivalents) under the reaction conditions described (reaction time: 1-5 h, temperature: 150 ° C.) DMSO were implemented.
  • Method A The reaction mixture, after cooling, was treated with ethyl acetate and washed three times with a mixture of half-saturated aqueous ammonium chloride solution and aqueous concentrated ammonia solution (3/1). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient: or dichloromethane / methanol gradient).
  • Method B Alternatively, the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA or 0.05% formic acid).
  • the reaction mixture was admixed with 204 mg (3.81 mmol) of ammonium chloride and 0.71 ml (12.39 mmol) of acetic acid and stirred under reflux for 7 h.
  • the solvent was removed in vacuo and the residue was stirred with 38 ml of 1 N sodium hydroxide solution for 1 h at room temperature. Subsequently, the precipitate was filtered off and washed with water. 1.0 g of the target compound (90% of theory, purity 90%) was obtained.
  • Example 3A the example compounds shown in Table 3A were prepared by reacting the corresponding nitriles with sodium methoxide (1.0-1.2 equivalents) in methanol followed by ammonium chloride (1.2-1.5 equivalents) and acetic acid (3.5-5 equivalents) Reaction conditions (reaction time after ammonium chloride and acetic acid addition: 5 - 24 h, temperature: reflux) were reacted.
  • the target compounds obtained may optionally be present proportionally as acetate salt or acetate solvate.
  • Table 3A
  • Example 16A The preparation of the compound is described in WO 2013/004785 (Example 14A, pp 69-70).
  • Example 16A The preparation of the compound is described in WO 2013/004785 (Example 14A, pp 69-70).
  • Example 16A The preparation of the compound is described in WO 2013/004785 (Example 14A, pp 69-70).
  • Example 16A The preparation of the compound is described in WO 2013/004785 (Example 14A, pp 69-70).
  • Example 4A the example compounds shown in Table 4A were prepared by reacting the corresponding carboximidamides (amidines) with methyl 3,3-dicyanopivalate (1.1-1.5 equivalents) in tert -butanol [to amidines, which are known as acetate salt or Acetate solvate templates, 0.2 - 1.4 equivalents of potassium tert-butoxide were added] under the reaction conditions described (reaction time: 4 - 24 h) were reacted.
  • Example 23 A 3.00 g (14.70 mmol) of Example 23 A were dissolved in tetrahydrofuran (30 ml) and cooled to 0 ° C. Subsequently, 7.35 ml (22.05 mmol) of methylmagnesium chloride (3 M in THF) were added dropwise so that the temperature did not exceed 5 ° C. After complete addition, stirring was continued for 10 min. The mixture was then treated with 1 N aqueous hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Butanol [to amidines, which were present as acetate salt or acetate solvate, 0.2 - 1.4 equivalents of potassium tert-butoxide were added] under the reaction conditions described (reaction time: 0.5 - 24 h) were reacted.
  • the reactions can be carried out in the microwave [0.5-10 h, 100 ° C]
  • Example 30A Analogously to Example 30A, the example compounds shown in Table 6A were prepared by reacting the corresponding anilines with diiodomethane (3-18 equivalents) and iso-pentylnitrite (3-10 equivalents) in dioxane under the reaction conditions described (temperature: 85 ° C; : 2 - 10 h) were implemented. Exemplary work-up of the reaction mixture:
  • Example 7A Analogously to Example 36A, the example compounds shown in Table 7A were prepared by reacting the corresponding anilines with diiodomethane (4-18 equivalents) and iso-pentyl nitrite (4-12 equivalents) in dioxane under the reaction conditions described (temperature: 85 ° C; : 2 - 10 h) were implemented.
  • reaction mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane-methanol gradient). Possibly. a further purification by preparative HPLC was performed [column: Kinetex C18, 5 ⁇ , 100 x 300 mm; Eluent: water / acetonitrile 35/65].
  • reaction mixture was saturated with saturated aqueous sodium chloride solution and extracted six times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed once more with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the starting compound was stored at -18 ° C. There were obtained 4.16 g (83% of theory, purity 84%) of the title compound.
  • the target compound had a concentration of 1.07 mol / l (133 mg / ml).
  • the mixture was stirred in the microwave at 130 ° C for 3.5 hours.
  • the reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were evaporated.
  • the resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 22 mg (12% of theory, purity 92%) of the title compound were obtained.
  • the mixture was stirred in the microwave at 130 ° C for 5 hours.
  • the reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were evaporated.
  • the resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 19 mg (10% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were evaporated.
  • the resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. There was obtained 43 mg (12% of theory, purity 97%) of the title compound.
  • the mixture was stirred for 4.5 hours at 130 ° C in the microwave.
  • the reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were evaporated.
  • the resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 57 mg (31% of theory, purity 95%) of the title compound were obtained.
  • Enantiomer A 14 mg (99% purity, 99% ee)
  • Enantiomer B 16 mg (99% purity, 99% ee)
  • the mixture was stirred in the microwave at 130 ° C for 5 hours.
  • the reaction solution was purified directly by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: methanol / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were freed of methanol and extracted several times with a mixture of dichloromethane / methanol (10/1).
  • the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • the residue was again purified by preparative HPLC (RP18 Pillar. Eluent: methanol / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were concentrated. 37 mg (16% of theory, purity 85%) of the title compound were obtained.
  • Enantiomer A 7 mg (> 99% purity,> 99% ee)
  • Enantiomer B 11 mg (95% purity,> 99% ee)
  • Enantiomer A 18 mg (> 99% purity,> 99% ee)
  • Enantiomer B 19 mg (> 99% purity, ca. 98% ee)
  • the mixture was stirred for 4.5 hours at 130 ° C in the microwave.
  • the reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were evaporated.
  • the resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • Enantiomer A 14 mg (99% purity, 99% ee)
  • Enantiomer B 15 mg (95% purity, 98% ee)
  • reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were evaporated.
  • the resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 49 mg (25% of theory, purity about 92%) of the title compound were obtained.
  • Enantiomer A 13 mg (99% purity, 99% ee)
  • Enantiomer B 17 mg (about 92% purity, 97% ee)
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC5o value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ , the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • PDE 5 preparations are prepared from human platelets by digestion (Microfluidizer®, 800 bar, 3 passages), followed by centrifugation (75,000 g, 60 min, 4 ° C) and ion exchange chromatography of the supernatant on a Mono Q 10/10 column ( linear sodium chloride gradient, eluted with a 0.2-0.3 M solution of sodium chloride in buffer (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM magnesium chloride), fractions having PDE 5 activity are pooled (PDE 5 preparation) and at -80 ° C stored.
  • test substances are resolved to determine their in vitro effect on human PDE 5 in 100% DMSO and serially diluted.
  • Dilution series (1: 3) are typically prepared from 200 ⁇ to 0.091 ⁇ (resulting final concentrations in the assay: 4 ⁇ to 0.0018 ⁇ ). 2 ⁇ each of the diluted substance solutions are added to the wells of microtiter plates (Isoplate-96 / 200W, Perkin Elmer). Subsequently, 50 ⁇ ⁇ a dilution of the PDE 5 preparation described above are added.
  • the dilution of the PDE 5 preparation is chosen such that during the later incubation less than 70% of the substrate is reacted (typical dilution: 1: 100, dilution buffer: 50 mM Tris / hydrochloric acid pH 7.5, 8.3 mM magnesium chloride, 1.7 mM EDTA, 0.2 % BSA).
  • the substrate [8- 3 H] cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate (1 ⁇ / ⁇ ; Perin Elmer) is diluted 1: 2000 with assay buffer (50 mM Tris / hydrochloric acid pH 7.5, 8.3 mM magnesium chloride, 1.7 mM EDTA) diluted to a concentration of 0.0005 ⁇ / ⁇ .
  • the enzyme reaction is finally started.
  • the test mixtures are incubated for 60 min at room temperature and the reaction is stopped by adding 25 ⁇ l of a suspension of 18 mg / ml Yttrium Scintillation Proximity Beads in water (phosphodiesterase beads for SPA assays, RPNQ 0150, Perkin Elmer).
  • the microtiter plates are sealed with a foil and left for 60 min at room temperature. The plates are then measured for 30 s per well in a Microbeta scintillation counter (Perkin Elmer).
  • IC 50 values are determined on the basis of the plot of the substance concentration versus the percentage PDE 5 inhibition.
  • a commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components:
  • Physiotel® receivers connected to a data acquisition computer through a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix).
  • the telemetry system allows continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water. The day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anaesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg ip) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg ip
  • the system's fluid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and with tissue adhesive (VetBonD TM, 3M) attached.
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI). Unless otherwise stated, the administration of the test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the data is smoothed over a presettable time by means of value determination (15 minutes average) and transferred as a text file to a data medium.
  • value determination 15 minutes average
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper. literature
  • a telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA, is used for the blood pressure measurement on conscious dogs described below.
  • the system consists of implantable pressure transmitters, receivers and a data acquisition computer.
  • the telemetry system allows continuous recording of blood pressure and heart rate on awake animals.
  • the telemetry transmitters used are surgically implanted in the experimental animals under aseptic conditions prior to the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the examinations are performed on adult male beagle dogs. Technical details can be found in the documentation of the manufacturer (DSI).
  • a vehicle-treated group of animals is used as a control.
  • hypoxia For measurements under hypoxia conditions, the animals are transferred to a chamber in which there is a hypoxic atmosphere (about 10% oxygen content). This is produced by commercially available hypoxic generators (Hoehenbalance, Cologne, Germany). In the standard procedure, e.g. one and five hours after substance administration, the dogs are transferred to the hypoxia chamber for 30 minutes. Here, the measurement of pressure and heart rate by telemetry takes place about 10 minutes before and after entering the hypoxia chamber, as well as during the stay in the hypoxia chamber. evaluation
  • the pharmacokinetic parameters of the compounds of the invention are determined in male CD-1 mice, male Wister rats, female beagle dogs and female cynomolgus monkeys.
  • Intravenous administration is in mice and rats using a species-specific plasma / DMSO formulation and in dogs and monkeys using a water / PEG400 / ethanol formulation.
  • Oral administration of the solute by gavage is performed in all species based on a water / PEG400 / ethanol formulation. Rats are placed in the right external jugular vein for ease of blood sampling prior to drug administration.
  • the operation is carried out at least one day before the experiment under isoflurane anesthesia and with the administration of an analgesic (atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.).
  • an analgesic atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.
  • the blood collection (usually more than 10 times) takes place in a time window, which includes terminal times of at least 24 to a maximum of 72 hours after substance administration.
  • the blood is transferred to heparinized tubes at collection. So then the blood plasma is recovered by centrifugation and optionally stored at -20 ° C until further processing.
  • the pharmacokinetic parameters such as AUC, Cmax , F (bioavailability), ti 2 (terminal half-life), MRI (Mean Residence Time) and CL (clearance) are calculated from the plasma concentration-time profiles determined by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
  • the blood / plasma distribution of the substance must be determined in order to adjust the pharmacokinetic parameters accordingly.
  • a defined amount of substance is incubated in heparinized whole blood of the corresponding species for 20 min in a tumble roll mixer.
  • the plasma is recovered by centrifugation at 1000 g.
  • the quotient formation determines the Cssiut / Cpiasma value.
  • CYP cytochrome P450
  • the compounds of the invention were incubated at a concentration of about 0.1-10 ⁇ .
  • stock solutions of the compounds according to the invention with a concentration of 0.01-1 mM in acetonitrile were prepared, and then pipetted with a 1: 100 dilution into the incubation mixture.
  • the liver microsomes and recombinant enzymes were incubated in 50 mM potassium phosphate buffer pH 7.4 with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NADP + , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C.
  • Primary hepatocytes were also incubated in suspension in Williams E medium also at 37 ° C.
  • the incubation mixtures were stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein was centrifuged off at about 15,000 ⁇ g. The samples thus stopped were either analyzed directly or stored at -20 ° C until analysis.
  • the analysis is carried out by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS).
  • HPLC-UV-MS / MS ultraviolet and mass spectrometric detection
  • the supernatants of the incubation samples are chromatographed with suitable C18-reversed-phase columns and variable eluent mixtures of acetonitrile and 10 mM aqueous ammonium formate solution or 0.05% formic acid.
  • the UV chromatograms in combination with mass spectrometry data serve to identify, structure elucidate and quantitatively estimate the metabolites, and quantitative metabolic decrease of the compound of the invention in the incubation approaches.
  • the permeability of a test substance was determined using the Caco-2 cell line, an established in vitro model for permeability prediction at the gastrointestinal barrier [Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys. 175 (3), 880-885].
  • the Caco-2 cells (ACC No. 169, DSMZ, German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Braunschweig, Germany) were seeded in 24-well plates with use and cultured for 15 to 16 days.
  • the test substance was dissolved in DMSO and washed with Transport buffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco / Invitrogen, with 19.9 mM glucose and 9.8 mM HEPES) to the final test concentration.
  • Transport buffer Hybrid Buffered Salt Solution, Gibco / Invitrogen, with 19.9 mM glucose and 9.8 mM HEPES.
  • P app AB the solution containing the test substance was added to the apical side of the Caco-2 cell monolayer and transport buffer to the basolateral side.
  • the solution containing the test substance was added to the basolateral side of the Caco-2 cell monolayer and transport buffer to the apical side.
  • MRM Multiple Reaction Monitoring
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used.
  • Orally administrable suspension :
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
  • the compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

The invention relates to novel amino-substituted annulated pyrimidines, to methods for the production thereof, to the use thereof on its own or combination for the treatment and/or prophylaxis of diseases and to the use thereof for producing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular diseases.

Description

Amino-substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung  Amino-substituted fused pyrimidines and their use
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Amino-substituierte annellierte Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. The present application relates to novel amino-substituted fused pyrimidines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular Treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. One of the most important cellular transmission systems in mammalian cells is cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Together with nitric oxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system. The guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP). The previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO. The soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO. Through the formation of cGMP and the resulting regulation of phosphodiesterases, ion channels and protein kinases, guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations. Under pathophysiological conditions, the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. A NO-independent treatment option for such diseases, which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise. For therapeutic stimulation of soluble guanylate cyclase, only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the iron central atom of the heme. In addition to the side effects, tolerance development is one of the decisive disadvantages of this treatment.
Vor einigen Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymefhyl-2'- furyl)-l-benzylindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]. Zu den neueren Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase gehören u.a. BAY 41- 2272, BAY 41-8543 und Riociguat (BAY 63-2521) (siehe z.B. Stasch J.-P. et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. et al., ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P. et al., Circulation 2011; 123: 2263-2273). Interessanterweise zeigen einige dieser sGC Stimulatoren, wie beispielsweise YC-1 oder BAY 41-2272 zusätzlich zur direkten Guanylatzyklasestimulation auch eine PDE-5-inhibibitorische Wirkung. Um den cGMP-pathway zu maximieren, ist es pharmakologisch wünschenswert, die Synthese von cGMP zu stimulieren und gleichzeitig den Abbau über PDE-5 zu inhibieren. Dieses duale Prinzip ist pharmakologisch besonders vorteilhaft (z.B. Oudout et al., Eur. Urol. 2011; 60, 1020-1026; Albersen et al., J Sex Med. 2013; 10, 1268-1277). Das duale Prinzip wird im Sinne der vorliegenden Erfindung erfüllt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzellinien gemäß der Untersuchung unter B-2 als minimal effective concentration (MEC) von < 3 μΜ zeigen und eine Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE5) gemäß der Untersuchung unter B-3 als IC50 < 100 nM zeigen. Phosphodiesterase-5 (PDE5) ist der Name für eines der Enzyme, die die Phosphorsäureesterbindung in cGMP spalten, wobei 5'-Guanosinmonophosphat (5'-GMP) entsteht. Beim Menschen kommt die Phosphodiesterase-5 vorwiegend in der glatten Muskulatur des Penisschwellkörpers (Corpus cavernosum penis) und der Lungenarterien vor. Blockierung des cGMP- Abbaus durch Hemmung von PDE5 (mit beispielsweise Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil) führt zu vermehrten Signalen der Entspannungs-Signalwege und speziell zu erhöhter Blutzufuhr in den Penisschwellkörper und Druckerniedrigung in den Blutgefäßen der Lunge. Sie werden zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt. Neben PDE5 gibt es weitere, cGMP spaltende Phosphodiesterasen (Stasch et al. Circulation 2011; 123, 2263-2273). Several years ago, some substances were described which directly release the soluble guanylate cyclase, i. without stimulating NO, such as 3- (5'-hydroxy-ethyl-2'-furyl) -l-benzylindazole [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]. Among the more recent stimulators of soluble guanylate cyclase include u.a. BAY 41-272, BAY 41-8543 and Riociguat (BAY 63-2521) (see, eg, Stasch J.-P. et al., Nat Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P et al., ChemMedChem 2009; 4: 853-865, Stasch J.-P. et al., Circulation 2011; 123: 2263-2273). Interestingly, in addition to direct guanylate cyclase stimulation, some of these sGC stimulators, such as YC-1 or BAY 41-2272, also show a PDE-5 inhibitory effect. In order to maximize the cGMP pathway, it is pharmacologically desirable to stimulate the synthesis of cGMP while inhibiting degradation via PDE-5. This dual principle is particularly advantageous pharmacologically (e.g., Oudout et al., Eur. Urol., 2011, 60, 1020-1026, Albersen et al., J Sex Med., 2013, 10, 1268-1277). The dual principle is met for the purposes of the present invention, when the compounds of the invention show an effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell lines according to the investigation under B-2 as a minimal effective concentration (MEC) of <3 μΜ and inhibition of human phosphodiesterase 5 (PDE5 ) according to the study under B-3 as IC50 <100 nM. Phosphodiesterase-5 (PDE5) is the name given to one of the enzymes that cleaves the phosphoric acid ester bond in cGMP to give 5'-guanosine monophosphate (5'-GMP). In humans, phosphodiesterase-5 occurs predominantly in the smooth muscle of the penile erectile tissue (corpus cavernosum penis) and the pulmonary arteries. Blocking of cGMP degradation by inhibition of PDE5 (with, for example, sildenafil, vardenafil or tadalafil) leads to increased signals of the relaxation signal pathways and especially to increased blood supply to the penile erectile tissue and pressure reduction in the blood vessels of the lung. They are used to treat erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension. Besides PDE5, there are other cGMP-cleaving phosphodiesterases (Stasch et al., Circulation 2011, 123, 2263-2273).
Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 annellierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl- Pyrazolopyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001 beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazolopyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS -Erkrankungen. WO 2010/065275 und WO 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrrolo- und Dihydropyrido- pyrimidine als sGC Aktivatoren. Als sGC Stimulatoren werden in WO 2012/004259 annellierte Aminopyrimidine und in WO 2012/004258, WO 2012/143510 und WO 2012/152629 annellierte Pyrimidine und Triazine beschrieben. WO 2012/28647 offenbart Pyrazolopyridine mit verschiedenen Azaheterocyclen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. As stimulators of soluble guanylate cyclase, in WO 00/06568 and WO 00/06569, fused pyrazole derivatives and in WO 03/095451 carbamate-substituted 3-pyrimidinyl-pyrazolopyridines are disclosed. 3-Pyrimidinyl-pyrazolopyridines with phenylamide substituents are described in EM Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001. WO 2004/009590 describes pyrazolopyridines with substituted 4-aminopyrimidines for the treatment of CNS diseases. WO 2010/065275 and WO 2011/149921 disclose substituted pyrrolo and dihydropyrido pyrimidines as sGC activators. The sGC stimulators described in WO 2012/004259 are fused aminopyrimidines and in WO 2012/004258, WO 2012/143510 and WO 2012/152629 fused pyrimidines and triazines. WO 2012/28647 discloses pyrazolopyridines with various azaheterocycles for the treatment of cardiovascular diseases.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase sowie als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (duales Prinzip) wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten, ihrer Löslichkeit und/oder ihres Metabolismus-Profils und/oder ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung. The object of the present invention was to provide novel substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and as stimulators of soluble guanylate cyclase and phosphodiesterase-5 inhibitors (dual principle) and have a similar or improved therapeutic profile compared to the compounds known from the prior art , such as for their in vivo properties, such as their pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior, their solubility and / or their metabolism profile and / or their dose-response relationship.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine verbesserte Löslichkeit bei gleichzeitig hoher Zell-Permeabilität aus. The compounds according to the invention are distinguished, in particular, by improved solubility combined with high cell permeability.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) The present invention relates to compounds of the general formula (I)
in welcher in which
A für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,  A is nitrogen or carbon,
R1 für Phenyl, Pyridyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 4,4,4-Trifluorbut-l-yl oder 3,3,4,4,4-Penta- fluorbut-l-yl steht, R 1 is phenyl, pyridyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 4,4,4-trifluorobut-1-yl or 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-yl,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group
Fluor, Chlor, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder (Ci-C -Alkoxy substituiert ist, Fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl or (C 1 -C 4 -alkoxy) is substituted,
und  and
wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder (Ci-C -Alkoxy substituiert ist,  where pyridyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl or (C 1 -C 4 -alkoxy),
R2 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R 2 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R3 für (Ci-C6)-Alkyl steht, R 3 is (C 1 -C 6 ) -alkyl,
wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino sowie bis zu fünffach mit Fluor substituiert ist, R4 für (Ci-C4)-Alkyl steht, where (C 1 -C 6) -alkyl is substituted by amino and up to five times by fluorine, R 4 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,  where (C 1 -C 4) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine,
R5 für (Ci-C4)-Alkyl steht, R 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,  where (C 1 -C 4) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine,
oder or
R4und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6- gliedrigen Carbocyclus bilden, R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R 8 represents hydrogen, chlorine, fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluene sulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms. Atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereo- mere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. The compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers). The present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), Ή (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deu- terium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), Ή (tritium), 13 C , 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I, and 131 I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or distribution of the drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose. In addition, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example as described below methods described and reproduced in the embodiments by appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,4- Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl und 1,4,4-Trimethylpentyl. In the context of the present invention, unless specified otherwise, the substituents have the following meanings: In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. By way of example and preferably mention may be made of: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Methylbutyl, 3-methylbutyl, n -hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,4-dimethylpentyl, 4,4 Dimethylpentyl and 1,4,4-trimethylpentyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und ieri.-Butoxy. Alkoxy in the context of the invention represents a linear or branched alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms. By way of example and by way of preference: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and ieri.-butoxy.
Cyclo alkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cyclo alkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having the particular number of ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
In den Formeln der Gruppe, für die R1 und R3 stehen können, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen # bzw. ## steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEL-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R1 bzw. R3 gebunden sind. In the formulas of the group which may be represented by R 1 and R 3 , the end point of the line where # or ## is ## is not a carbon atom or a CEL group, respectively, but is part of the bond to the respectively designated atom to which R 1 or R 3 are bonded.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff„Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff„Behandlung" verstanden. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent. For the purposes of the present invention, the term "treatment" or "treating" includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions. The term "therapy" is understood to be synonymous with the term "treatment".
Die Begriffe„Prävention",„Prophylaxe" oder„Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. The terms "prevention", "prophylaxis" or "prevention" are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. The treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff oder Kohlenstoff steht, Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which A is nitrogen or carbon,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, R 1 is phenyl or pyridyl,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group
Fluor und Methyl substituiert ist, Fluorine and methyl is substituted,
und  and
wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe wherein pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group
Fluor und Methyl substituiert ist, Fluorine and methyl is substituted,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für R 3 for
steht,wobei  , where
## für die Anknüpfungsstelle an das Stickstoffatom steht,  ## is the point of attachment to the nitrogen atom,
R4 für Methyl oder Ethyl steht, R 4 is methyl or ethyl,
wobei Methyl und Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,  where methyl and ethyl may be substituted up to three times by fluorine,
R5 für Methyl oder Ethyl steht, R 5 is methyl or ethyl,
wobei Methyl und Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,  where methyl and ethyl may be substituted up to three times by fluorine,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R8 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Ethyl steht, R 7 is hydrogen or fluorine, R 8 is hydrogen, chlorine, methyl or ethyl,
sowie ihre /V-Oxide, Salze, Solvate, Salze der /V-Oxide und Solvate der /V-Oxide und Salze. and their / V-oxides, salts, solvates, salts of the / V-oxides and solvates of the / V-oxides and salts.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff steht, Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which A is nitrogen,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, R 1 is phenyl or pyridyl,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,  wherein phenyl is substituted with 1 to 3 substituents fluorine,
und  and
wobei Pyridyl mit Fluor substituiert ist,  wherein pyridyl is substituted with fluorine,
R2 für Wasserstoff steht, R 2 is hydrogen,
R3 für R 3 for
steht, wobei  stands, where
## für die Anknüpfungsstelle an das Stickstoffatom steht,  ## is the point of attachment to the nitrogen atom,
R4 für Methyl oder Trifluormethyl steht, R 4 is methyl or trifluoromethyl,
R5 für Methyl oder Trifluormethyl steht, R 5 is methyl or trifluoromethyl,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 8 is hydrogen, methyl or ethyl,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher as well as their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts. Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
A für Stickstoff steht,  A is nitrogen,
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel R 1 is a phenyl group of the formula
steht, wobei stands, where
# für die Anknüpfstelle an die Methylengruppe steht, und R9 für Wasserstoff oder Fluor steht, # represents the point of attachment to the methylene group, and R 9 is hydrogen or fluorine,
R10 für Fluor steht, R 10 is fluorine,
R11 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 11 is hydrogen or fluorine,
oder  or
für 3-Fluorpyridin-2-yl steht,  represents 3-fluoropyridin-2-yl,
R2 für Wasserstoff steht, R 2 is hydrogen,
R3 für R 3 for
steht, wobei  stands, where
## für die Anknüpfungsstelle an das Stickstoffatom steht,  ## is the point of attachment to the nitrogen atom,
R4 für Methyl steht, R 4 is methyl,
R5 für Methyl oder Trifluormethyl steht, R 5 is methyl or trifluoromethyl,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 8 is hydrogen or methyl,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
A für Stickstoff oder Kohlenstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. A is nitrogen or carbon, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
A für Kohlenstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. A is carbon, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Besonderns bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
A für Stickstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A is nitrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel R 1 is a phenyl group of the formula
steht, wobei stands, where
# für die Anknüpfstelle an die Methylengruppe steht, und # represents the point of attachment to the methylene group, and
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 9 is hydrogen or fluorine,
R10 für Fluor steht, R 10 is fluorine,
R11 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 11 is hydrogen or fluorine,
oder  or
für 3-Fluorpyridin-2-yl steht,  represents 3-fluoropyridin-2-yl,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel R 1 is a phenyl group of the formula
steht, wobei stands, where
# für die Anknüpfstelle an die Methylengruppe steht, und # represents the point of attachment to the methylene group, and
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 9 is hydrogen or fluorine,
R10 für Fluor steht, R 10 is fluorine,
R11 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 11 is hydrogen or fluorine,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) which are preferred are also preferred
R1 für 3-Fluorpyridin-2-yl steht, R 1 is 3-fluoropyridin-2-yl,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) which are preferred are also preferred
R3 für R 3 for
steht, wobei  stands, where
## für die Anknüpfungsstelle an das Stickstoffatom steht,  ## is the point of attachment to the nitrogen atom,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R4 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. R 4 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R5 für Methyl oder Trifluormethyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 5 is methyl or trifluoromethyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R5 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. R 5 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Trifluormethyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which R 5 is trifluoromethyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 7 is hydrogen or fluorine, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. R 7 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R7 für Fluor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 7 is fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. R 8 is hydrogen or methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. R 8 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R8 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 8 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Die als bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt genannten Restedefinitionen gelten sowohl für die Verbindungen der Formel (I) als auch in entsprechender Weise für alle Zwischenprodukte. The definitions of radicals which are mentioned as being preferred, particularly preferred and very particularly preferred apply both to the compounds of the formula (I) and, correspondingly, to all intermediates.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)
in welcher R1, R6, R7 und R8 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III) in which R 1 , R 6 , R 7 and R 8 each have the abovementioned meanings, in an inert solvent, if appropriate in the presence of a suitable base, with a compound of the formula (III)
(III), (III)
in welcher R4 und R5 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben und in which R 4 and R 5 each have the meanings given above, and
T1 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV) T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (IV)
in welcher R1, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitri in eine Verbindung der Formel (V) in which R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above, then reacting these with isopentyl nitrile to give a compound of the formula (V)
in welcher R1, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben überführt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VI) in which R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have each been as defined above, and these are then converted into an inert solvent with a compound of the formula (VI)
in welcher in which
R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben überführt, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. R 2 and R 3 have each been as defined above, and the resulting compounds of formula (I) optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts transferred.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (Π) + (III)— (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), /V,/V'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), /V-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist tert.-Butanol, Methanol oder Ethanol. Inert solvents for process step (II) + (III) - (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), / V, / V'-dimethyl- propyleneurea (DMPU), / V-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile, sulfolane or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tert-butanol, methanol or ethanol.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) + (ΙΠ) — (IV) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat oder Natriummethanolat. Suitable bases for process step (II) + (ΙΠ) - (IV) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, Alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preference is given to potassium tert-butoxide or sodium methoxide.
Die Reaktion (Π) + (III)— (IV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Als Halogen-Quelle bei der Umsetzung (IV)— (V) eignen sich beispielsweise Diiodmethan, eine Mischung aus Cäsiumiodid, Iod und Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer -(Il)-bromid. The reaction (Π) + (III) - (IV) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 75 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure. Examples of suitable halogen sources in reaction (IV) - (V) are diiodomethane, a mixture of cesium iodide, iodine and copper (I) iodide or copper (II) bromide.
Der Verfahrensschritt (IV)— (V) erfolgt im Fall von Diiodmethan als Halogenquelle mit einem Molverhältnis von 5 bis 30 Mol Isopentylnitrit und 5 bis 30 Mol des Iod-Äquivalents bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV). Der Verfahrensschritt (IV)— (V) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dioxan. The process step (IV) - (V) is carried out in the case of diiodomethane as a halogen source with a molar ratio of 5 to 30 moles of isopentyl nitrite and 5 to 30 moles of the iodine equivalent based on 1 mole of the compound of formula (IV). The process step (IV) - (V) is carried out with or without solvent. Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. Preferred solvent is dioxane.
Die Reaktion (IV) — (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Be The reaction (IV) - (V) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in Be
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) + (VI)— (I) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU), /V-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist NMP oder DMSO. Die Reaktion (V) + (VI)— > (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +200°C, bevorzugt bei +100°C bis +200°C, bevorzugt in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Inert solvents for process step (V) + (VI) - (I) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or others Solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropylurea (DMPU), / V-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to NMP or DMSO. The reaction (V) + (VI) -> (I) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 200 ° C, preferably at + 100 ° C to + 200 ° C, preferably in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar).
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und Schema 2) beispielhaft verdeutlicht werden: The described preparation process can be exemplified by the following synthesis schemes (Scheme 1 and Scheme 2):
Schema 1 Scheme 1
[a): t-BuOH, evtl. t-BuOK, Rückfluss; b): Diiodmethan, Isopentylnitrit, Dioxan, 85°C]. Schema 2  [a): t-BuOH, possibly t-BuOK, reflux; b): diiodomethane, isopentyl nitrite, dioxane, 85 ° C]. Scheme 2
[a): NMP, 130°C; Mikrowelle]. [a): NMP, 130 ° C; Microwave].
Die Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, oder können, wenn in Formel (III) R5 für Trifluormethyl und R4 für Methyl steht, durch Umsetzung von einer Verbindung der Formel (VII) The compounds of the formula (III) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature, or, if in formula (III) R 5 is trifluoromethyl and R 4 is methyl, by reaction of a compound of the formula ( VII)
in einem inerten Lösungsmittel mit Methylmagnesiumhalogenid hergestellt werden.  be prepared in an inert solvent with methyl magnesium halide.
Die Verbindung der Formel (VII) ist literaturbekannt (vgl. z.B. Journal of Fluorine Chemistry, 1991, vol. 51, # 3 S. 323 - 334.). Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 03/095451, Beispiel 6A; WO2013/104703, Beispiel 52A; WO2013/030288, Beispiel 54A) oder können wie in dem nachfolgenden Syntheseschema (Schema 3) hergestellt werden. The compound of the formula (VII) is known from the literature (see, for example, Journal of Fluorine Chemistry, 1991, vol. 51, # 3, pp. 323-334). The compounds of the formula (II) are known from the literature (see, for example, WO 03/095451, Example 6A, WO2013 / 104703, Example 52A, WO2013 / 030288, Example 54A) or can be prepared as in the synthesis scheme below (Scheme 3).
Schema 3 Scheme 3
[a): Hydrazinhydrat, 1,2-Ethandiol; b): iso-Pentylnitrit, Nal, THF; c): Cs2C03, DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH4C1, Essigsäure]. Die Verbindung der Formel (VIII) ist literaturbekannt [WO 2007/041052] oder kann in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [WO2013/004785 und WO 2011/149921] hergestellt werden. [a): hydrazine hydrate, 1,2-ethanediol; b): iso-pentyl nitrite, Nal, THF; c): Cs 2 C0 3 , DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2.NH 4 Cl, acetic acid]. The compound of the formula (VIII) is known from the literature [WO 2007/041052] or can be prepared in analogy to processes known from the literature [WO2013 / 004785 and WO 2011/149921].
Detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate. Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Detailed instructions and further references can also be found in the Experimental Section in the section on the Preparation of Starting Compounds and Intermediates. Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds listed under R 3 , starting from the compounds of formula (I) obtained by the above method. These transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und weist ein verbessertes therapeutisches Profil auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischen Verhaltens und/oder metabolischen Profils. Sie eignet sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren. The compounds of the invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase, have valuable pharmacological properties, and have an improved therapeutic profile, such as in their in vivo properties and / or their pharmacokinetic behavior and / or metabolic profile. It is therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärkt die erfindungsgemäße Verbindung die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen. The compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase. In addition, the compound according to the invention enhances the action of substances which increase cGMP levels, such as endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives. The compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad Ι-ΠΙ (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson- White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. The compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and ventricular disorders such as atrio-ventricular blockades grade Ι-ΠΙ (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, Torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis) , Endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathies), shock such as cardiogenic shock, septic shock and anaphylactic shock, aneurysms, premature ventricular contraction (PVC), for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial ischemia, myocardial infarction, Stroke, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular disease, coronary artery and peripheral arterial spasm, edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or congestive heart failure, peripheral circulatory disorders, reperfusion injury, arterial and venous th rombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), transluminal coronary angioplasty (PTCA), heart transplantation and bypass surgery, as well as microvascular and macrovascular damage (vasculitis), increased levels of Fibrinogen and LDL of low density and elevated concentrations of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), as well as for the treatment and / or prophylaxis of erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aorten- klappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). For the purposes of the present invention, the term cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects. Heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, Diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases the worsening of an existing chronic heart failure.
Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße Verbindung auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST- Syndrom, Erythematose, Onycho- mykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. In addition, the compound of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome. In addition, the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onycho - mycosis, rheumatic diseases and to promote wound healing.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital- Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital- S y stems . Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female genitourinary system.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlen- hydrat-Metabolismus. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs- syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Anti trypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure. For the purposes of the present invention, the term renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome abnormally reduced creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood levels of urinary nitric, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such as glutamylsynthetase, altered urinosmolarity or urine level, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or the need for dialysis. The present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism. Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-trypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (ex cigarette smoke-induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington' scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme. The compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system. In particular, they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorder, difficulty concentrating in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies , Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfin- dungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. In addition, the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic Inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Furthermore, the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases. Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye. For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis). Furthermore, the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden. The compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet. In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion. The present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders, arteriosclerosis, dementia disorders and erectile dysfunction.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. The present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion. The present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders, arteriosclerosis, dementia disorders and erectile dysfunction.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. The present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; • organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2 and / or 5, in particular PDE 5
Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin- Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics; and or Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), Edoxaban (DU- 176b), Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin. Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, Renin inhibitors, alpha-receptors-B-loosened, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindo- lol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin- Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP- Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-lnhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor such as, by way of example and preferably, ASBT (= IBAT) inhibitors such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For the oral administration are according to the prior art working, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For the parenteral application, suitable as application forms i.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalations arzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalant medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic Suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. Such excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g., sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g. Albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents. In general, it has proven to be advantageous to administer parenteral administration amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg kg body weight to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg of body weight. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. The following embodiments illustrate the invention.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
A. Beispiele A. Examples
Abkürzungen: Abbreviations:
abs. absolut Section. absolutely
aq. wässrige Lösung aq. aqueous solution
ber. berechnet calculated
Boc feri-Butyloxycarbonyl  Boc feri-butyloxycarbonyl
br. s breites Singulett (bei NMR) br. s broad singlet (by NMR)
Cbz Benzyloxycarbonyl  Cbz benzyloxycarbonyl
δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in ppm) δ shift in the NMR spectrum (in ppm)
d Dublett (NMR-Kopplungsmuster) d doublet (NMR coupling pattern)
DC Dünnschichtchromatographie  TLC thin layer chromatography
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)  DCI direct chemical ionization (in MS)
dd Dublett vom Dublett (NMR Kopplungsmuster) dd doublet of doublet (NMR coupling pattern)
ddt doppeltes Dublett vom Triplett (NMR Kopplungsmuster) ddt double doublet from triplet (NMR coupling pattern)
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) d. Th. Of theory (at yield)
ent enantiomerenrein ent enantiomerenrein
eq. Äquivalent(e) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)  ESI electrospray ionization (in MS)
Et Ethyl  Et ethyl
gef. gefunden gef. found
h Stunde(n) h hour (s)
HATU (l-[Bis(dimemylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium  HATU (1- [bis (dimemylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium
3-oxid hexafluorophosphat)  3-oxide hexafluorophosphate)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie  HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie  HRMS high-resolution mass spectrometry
konz. konzentriert conc. concentrated
LC-MS Hüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplett  LC-MS Higtigchromatographie-coupled mass spectrometry m multiplet
Me Methyl  Me methyl
min Minute(n) min minute (s)
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
NMR Kernresonanzspektrometrie  NMR nuclear magnetic resonance spectrometry
PdCl2(dppf)CH2Cl2 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-Palladium(II)dichlorid  PdCl2 (dppf) CH2Cl2 1, 1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride
Dichlormethan Komplex Ph Phenyl Dichloromethane complex Ph phenyl
q Quartett (NMR Kopplungsmuster) q quartet (NMR coupling pattern)
quint. Quintett (NMR Kopplungsmuster) quint. Quintet (NMR coupling pattern)
rac racemisch rac racemic
rel relative Stereochemie Rel relative stereochemistry
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC) R t retention time (by HPLC)
s Singulett (NMR Kopplungsmuster) s singlet (NMR coupling pattern)
SFC Supercritical Fluid Chromatography (superkritische  SFC Supercritical Fluid Chromatography (Supercritical
Hüssigkeitschromatographie)  Hüssigkeitschromatographie)
t Triplett (NMR Kopplungsmuster) t triplet (NMR coupling pattern)
TBTU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluorborat  TBTU (benzotriazole-1-ylxy) bis-dimethylaminomethylium fluoroborate
TFA Trifluoressigsäure  TFA trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran  THF tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie  UV ultraviolet spectrometry
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) v / v volume to volume ratio (of a solution)
HPLC-, GC-MS- und LC-MS-Methoden: HPLC, GC-MS and LC-MS methods:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitrii + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% AMethod 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1: 1 water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1: 1 acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A
-> 2.0 min 5% A Ofen: 50 °C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208 400 nm. -> 2.0 min 5% A oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 208 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitrii + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A— * 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 400 nm. Method 2 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1: 1 water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1: 1 acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A- * 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 400 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitrii + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A » 0.5 min 97% A > 3.2 min 5% A > 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 3 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A »0.5 min 97% A> 3.2 min 5% A> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm. Method 4 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm; Eluent A: 1 liter of water + 0.01 mol Ammonium carbonate, eluent B: 1: 1 acetonitrile; Gradient: 0.0 min 100% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent R: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A — > 0.2min 98% A > 3.0 min 5% Λ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 5 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1 100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent R: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A> 3.0 min 5% Λ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 6 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten). Methode 7 (LC-MS): Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1,20 ml/min; UV-Detektion: 205 - 305 nm. Methode 8 (GC-MS): Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -» 300°C (3.33 min halten).  Method 6 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m × 200 μιη x 0.33 μιη; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 3 min). Method 7 (LC-MS): Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 205 - 305 nm. Method 8 (GC-MS): Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold for 3.33 min).
Method 9 (LC-MS): Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV- Detektion: DAD; 210 nm. Method 9 (LC-MS): Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Column: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: water + 0.025% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.025% formic acid; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A - 1.0 min 5% A - 1.4 min 5% A - 1.41 min 98% A - 1.5 min 98% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.600 ml / min; UV detection: DAD; 210 nm.
Methode 10 (präparative HPLC): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μιη, Eluent A: Wasser + 0.05% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). bzw.: Method 10 (Preparative HPLC): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (column Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μιη, eluent A: water + 0.05% ammonia, eluent B: acetonitrile (ULC) with Gradient: flow: 40 ml / min; UV detection: DAD: 210-400 nm). respectively.:
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). Methode 11 (LC-MS): Instrument MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Gerätetyp HPLC: Agilent 1200SL; Säule: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2.7 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 2% B -> 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B 18.0 min 95% B; Ofen: 40°C; Fluss: 0.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (column Phenomenex Luna 5μ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm, eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) with gradient, flow: 40 ml / min; UV detection: DAD; 210-400 nm). Method 11 (LC-MS): Instrument MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Device type HPLC: Agilent 1200SL; Column: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2.7 μιη; Eluent A: 1 1 water + 0.1% trifluoroacetic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid; Gradient: 0.0 min 2% B -> 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B 18.0 min 95% B; Oven: 40 ° C; Flow: 0.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
Weitere Angaben: More information:
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. saure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.  When purifying compounds of the invention by preparative HPLC by the methods described above, in which the eluants contain additives such as trifluoroacetic acid, formic acid or ammonia, the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds of the invention contain sufficiently basic or acidic functionalities. Such a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
Des Weiteren können Amidine als freie Verbindungen oder anteilig (abhängig von der Präparation bei Beteiligung von Essigsäure) als Acetat-Salze oder Acetat-Solvate vorliegen.  Furthermore, amidines may be present as free compounds or proportionally (depending on the preparation in the presence of acetic acid) as acetate salts or acetate solvates.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium- Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. When a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid is listed in the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, the exact stoichiometric composition of such a salt, as according to the respective preparation and / or purification process was received, usually unknown. Unless specified otherwise, name and structural formula additives such as "hydrochloride", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "xHCl", "xCF 3 COOH", "xNa + " in such salts are therefore examples not to understand stoichiometrically, but solely descriptive of the contained salt-forming components.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.  The same applies mutatis mutandis to the case where synthesis intermediates or embodiments or salts thereof according to the described preparation and / or purification processes in the form of solvates, such as hydrates, were obtained, the stoichiometric composition (if defined type) is not known.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen sekundären Amide als Rotationsisomere/ Isomerengemische, insbesondere bei NMR-Untersuchungen, vorliegen. Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak- Integrationen im LC/MS-Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des ^-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak- Integration im LC MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt. Furthermore, the secondary amides according to the invention can be present as rotational isomers / isomer mixtures, in particular in NMR investigations. Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the help of the--NMR spectrum. If no purity is specified, it is usually a 100% purity according to automatic peak integration in the LC MS chromatogram, or the purity was not explicitly determined.
Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert. Data on yields in% d. Th. Are purity-corrected as a rule, provided that a purity of <100% is specified. For solvent-containing or contaminated batches, the yield may be formally "> 100%"; in these cases, the yield is not solvent or purity corrected.
Alle Angaben in ^-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen δ in ppm an. Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in H-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.All data in ^ -NMR spectra indicate the chemical shifts δ in ppm. The multiplicities of proton signals in H-NMR spectra given in the following paragraphs represent the respective observed signal shape and do not take into account higher-order signal phenomena. As a rule, the indication of the chemical shift refers to the center of the relevant signal. For wide multiplets, an interval is specified. Solvent or water concealed signals were either tentatively assigned or are not listed. Strongly broadened signals-caused, for example, by rapid rotation of moieties or by exchanging protons-have also been tentatively assigned (often referred to as broad multiplet or broad singlet) or are not listed.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert. Melting points and melting ranges, where indicated, are not corrected.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist. For all reactants or reagents, the preparation of which is not explicitly described below, it is true that they were obtained commercially from generally available sources. For all other reactants or reagents, the preparation of which is also not described below and which were not commercially available or obtained from sources that are not generally available, reference is made to the published literature describing their preparation.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A  Starting Compounds and Intermediates: Example 1A
5-Fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]p  5-fluoro-6-methyl-lH-pyrazolo [3,4-b] p
2 2
58 g (340.03 mmol) 2-Chlor-5-fluor-6-methylnicotinonitril (Darstellung beschrieben in WO2007/041052, Beispiel U-2, Seite 80) wurden in 1,2-Ethandiol (580 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (24.81 ml) und 56.09 ml (340.03 mmol) A^ -Diisopropylefhylamin versetzt. Es wurde für 16 h bei 80°C gerührt und danach für 6 h bei 120°C. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser (2.5 1) und Essigsäureethylester (2.5 1) versetzt und der entstandene Feststoff wurde abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 28.4 g (47% d. Th.) der Zielverbindung. 58 g (340.03 mmol) of 2-chloro-5-fluoro-6-methylnicotinonitrile (preparation described in WO2007 / 041052, Example U-2, page 80) were initially charged in 1,2-ethanediol (580 ml) and then treated with hydrazine hydrate ( 24.81 ml) and 56.09 ml (340.03 mmol) of A ^ -Diisopropylefhylamin added. It was stirred for 16 h at 80 ° C and then for 6 h at 120 ° C. After cooling to RT, water (2.5 l) and ethyl acetate (2.5 l) were added and the resulting solid was filtered off with suction. The resulting solid was dried in vacuo. This gave 28.4 g (47% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.77 min LC-MS (Method 4): R t = 1.77 min
MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 167 [M + H] +
Beispiel 2A Example 2A
5-Fluor-3-iod-6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin 5-fluoro-3-iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
28 g (168.5 mmol) 5-Fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin aus Beispiel 1A wurden in 1.32 1 THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 41.45 ml (337.03 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf -10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 25.66 g (219.07 mmol) Isopentylnitrit in 166 ml THF langsam zugegeben und danach 30 min weiter gerührt. Danach wurde ie Reaktionslösung auf etwa ein Viertel ihres Volumens eingeengt. Anschließend wurde die Lösung mit 988 ml Aceton versetzt und auf 0°C gekühlt. Es wurde zu dieser Lösung eine Lösung von 32.84 g (219.07 mmol) Natriumiodid in 412 ml Aceton hinzugetropft und das Gemisch wurde anschließend für 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5 1 Eiswasser gegossen und dreimal mit je 750 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 750 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient: 9: 1 nach 1: 1). Man erhielt 14.90 g (32% d. Th.) der Titelverbindung.  28 g (168.5 mmol) of 5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-amine from Example 1A were initially introduced in 1.32 l of THF and cooled to 0 ° C. Subsequently, 41.45 ml (337.03 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex were slowly added. The reaction mixture was cooled to -10 ° C. Thereafter, a solution of 25.66 g (219.07 mmol) of isopentylnitrite in 166 ml of THF was added slowly and then stirred for a further 30 min. Thereafter, the reaction solution was concentrated to about one quarter of its volume. The solution was then treated with 988 ml of acetone and cooled to 0 ° C. A solution of 32.84 g (219.07 mmol) of sodium iodide in 412 ml of acetone was added dropwise to this solution, and the mixture was then stirred for 2 h at RT. The reaction mixture was poured onto 5 l of ice-water and extracted three times with 750 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were washed with 750 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried and then concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane / ethyl acetate, gradient: 9: 1 to 1: 1). This gave 14.90 g (32% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min LC-MS (Method 1): R t = 0.84 min
MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 278 [M + H] +
Beispiel 3A Example 3A
1 -(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-3-iod-6-methyl- 1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin  1- (2,3-Difluorobenzyl) -5-fluoro-3-iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
2.60 g (9.37 mmol) 5-Fluor-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus Beispiel 2A wurden in 35 ml DMF vorgelegt. Anschließend wurde eine Lösung von 3.67 g (11.26 mmol) Cäsiumcarbonat und 1.94 g (9.37 mmol) l-(Brommethyl)-2,3-difluorbenzol in 10 ml DMF, hinzugegeben und es wurde danach über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 200 ml Wasser gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 10/1) gereinigt und die Produktfraktionen eingeengt. Es erfolgte eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC (Säule: Sunfire C18, 5 μιη, 250 x 20 mm; Eluent: 12% Wasser + 85% Methanol + 3 % einprozentige, wässrige TFA-Lösung; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; Wellenlänge: 210 nm). Man erhielt 2.67 g (71 % d. Th.) der Titelverbindung. 2.60 g (9.37 mmol) of 5-fluoro-3-iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine from Example 2A were initially charged in 35 ml of DMF. Subsequently, a solution of 3.67 g (11.26 mmol) of cesium carbonate and 1.94 g (9.37 mmol) of l- (bromomethyl) -2,3-difluorobenzene in 10 ml of DMF, was added and it was then stirred at RT overnight. The reaction mixture was added to 200 ml of water and extracted twice with ethyl acetate. The collected organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 10/1) and the product fractions were concentrated. It was further purified by preparative HPLC (column: Sunfire C18, 5 μιη, 250 x 20 mm; Eluent: 12% water + 85% methanol + 3% 1 percent aqueous TFA solution; Flow: 25 ml / min; Temperature: 40 ° C; Wavelength: 210 nm). This gave 2.67 g (71% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min LC-MS (Method 1): R t = 1.29 min
MS (ESIpos) : m/z = 404 [M+H] + MS (ESIpos): m / z = 404 [M + H] +
In Analogie zu Beispiel 3A wurden die in Tabelle 1A gezeigten Beispiel Verbindungen hergestellt, indem 5-Fluor-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus Beispiel 2A mit l-(Brommethyl)-2- fluorbenzol, 2-(Brommethyl)-l,3,4-trifluorbenzol oder 2-(Chlormethyl)-3-fluorpyridin-Hydrochlorid (1.1 - 1.5 Äquivalente) und Cäsiumcarbonat (1.2 - 2 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 2 - 72 h; Temperatur: RT bis 60°C) in DMF umgesetzt wurden. In analogy to Example 3A, the example compounds shown in Table 1A were prepared by reacting 5-fluoro-3-iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine from Example 2A with 1- (bromomethyl) -2 - fluorobenzene, 2- (bromomethyl) -1, 3,4-trifluorobenzene or 2- (chloromethyl) -3-fluoropyridine hydrochloride (1.1 - 1.5 equivalents) and cesium carbonate (1.2 - 2 equivalents) under the reaction conditions described (reaction time: 2 - 72 h, temperature: RT to 60 ° C) were reacted in DMF.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Exemplary work-up of the reaction mixture:
Methode A: Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegeben und anschließend etwal h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.  Method A: The reaction mixture was poured into water and then stirred for about h at room temperature. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum.
Methode B: Alternativ wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol).  Method B: Alternatively, the reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The collected organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate or dichloromethane / methanol).
Methode C: Alternativ wurde das Reaktionsgemisch mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA oder 0.05% Ameisensäure). Method C: Alternatively, the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA or 0.05% formic acid).
Tabelle 1A: Table 1A:
Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO2013/ 104703 (Beispiel 50A) beschrieben.  This starting compound has already been described in WO2013 / 104703 (Example 50A).
Beispiel 7A Example 7A
l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril l- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile
Eine Mischung aus 2.47 g (6.13 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-3-iod-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin aus Beispiel 3A und 0.576 g (6.43 mmol) Kupfer-(I)-cyanid wurden in 12.1 ml abs. DMSO in einem ausgeheizten Kolben vorgelegt und für 3 h bei 150°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit einer Mischung aus halbgesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und wässriger konzentrierter Ammoniaklösung (3/1) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient: 15/1 bis 10/1; anschließend mit Dichlormethan/Methanol: 10/1). Es wurden 780 mg der Zielverbindung (42% d. Th.) erhalten. A mixture of 2.47 g (6.13 mmol) of 1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-3-iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine from Example 3A and 0.576 g (6.43 mmol) of copper (I) cyanide were dissolved in 12.1 ml abs. DMSO presented in a heated flask and stirred for 3 h at 150 ° C. The cooled reaction solution was added with ethyl acetate and concentrated three times with a mixture of half-saturated aqueous ammonium chloride solution and aqueous Washed ammonia solution (3/1). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude product was purified by flash chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient: 15/1 to 10/1, then dichloromethane / methanol: 10/1). 780 mg of the target compound (42% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min LC-MS (Method 1): R t = 1.19 min
MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 303 [M + H] +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.65 (d, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 1H), 8.41 (d, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.65 (d, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.10-2.25 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 1H), 8.41 (d, 1H).
In Analogie zu Beispiel 7A wurden die in Tabelle 2A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Iodide mit Kupfer(I)-cyanid (1.1 - 1.5 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 1 - 5 h; Temperatur: 150°C) in DMSO umgesetzt wurden. Analogously to Example 7A, the example compounds shown in Table 2A were prepared by reacting the corresponding iodides with copper (I) cyanide (1.1-1.5 equivalents) under the reaction conditions described (reaction time: 1-5 h, temperature: 150 ° C.) DMSO were implemented.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Exemplary work-up of the reaction mixture:
Methode A: Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlen mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit einer Mischung aus halbgesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und wässriger konzentrierter Ammoniaklösung (3/1) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient: oder Dichlormethan/Methanol-Gradient) .  Method A: The reaction mixture, after cooling, was treated with ethyl acetate and washed three times with a mixture of half-saturated aqueous ammonium chloride solution and aqueous concentrated ammonia solution (3/1). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient: or dichloromethane / methanol gradient).
Methode B: Alternativ wurde das Reaktionsgemisch mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA oder 0.05% Ameisensäure). Method B: Alternatively, the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA or 0.05% formic acid).
Tabelle 2A: Table 2A:
Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO2013/ 104703 (Beispiel 51A) beschrieben.  This starting compound has already been described in WO2013 / 104703 (Example 51A).
Beispiel I IA Example I IA
l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid l- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidamide
960 mg (3.18 mmol) l-(2 -Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril aus Beispiel 7A wurden in 9.47 ml Methanol vorgelegt. Es wurden 0.69 ml (3.18 mmol) Natriummethanolat in Methanol zugegeben und anschließend für 1 h bei RT gerührt. Dann wurden nochmals 10 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wurde anschließend für 1 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 204 mg (3.81 mmol) Ammoniumchlorid und 0.71 ml (12.39 mmol) Essigsäure versetzt und 7 h unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 38 ml 1 N Natronlauge 1 h bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 1.0 g der Ziel Verbindung (90% d. Th.; Reinheit 90%) erhalten.  960 mg (3.18 mmol) of 1- (2-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile from Example 7A were initially charged in 9.47 ml of methanol. 0.69 ml (3.18 mmol) of sodium methanolate in methanol were added, followed by stirring at RT for 1 h. Then another 10 ml of methanol were added to the reaction mixture and it was then stirred for 1 h at 60 ° C. The reaction mixture was admixed with 204 mg (3.81 mmol) of ammonium chloride and 0.71 ml (12.39 mmol) of acetic acid and stirred under reflux for 7 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was stirred with 38 ml of 1 N sodium hydroxide solution for 1 h at room temperature. Subsequently, the precipitate was filtered off and washed with water. 1.0 g of the target compound (90% of theory, purity 90%) was obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min LC-MS (Method 1): R t = 0.68 min
MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 320 [M + H] +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.60 (d, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.62 (br. s, 3H), 6.91 - 6.98 (m, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 8.29 (d, 1H). In Analogie zu Beispiel I IA wurden die in Tabelle 3A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Nitrile mit Natriummethanolat (1.0 - 1.2 Äquivalente) in Methanol und anschließend mit Ammoniumchlorid (1.2 - 1.5 Äquivalente) und Essigsäure (3.5 - 5 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit nach Ammoniumchlorid- und Essigsäure-Zusatz: 5 - 24 h; Temperatur: Rückfluss) umgesetzt wurden. Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.60 (d, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.62 (br, s, 3H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 8.29 (d, 1H). In analogy to Example IA, the example compounds shown in Table 3A were prepared by reacting the corresponding nitriles with sodium methoxide (1.0-1.2 equivalents) in methanol followed by ammonium chloride (1.2-1.5 equivalents) and acetic acid (3.5-5 equivalents) Reaction conditions (reaction time after ammonium chloride and acetic acid addition: 5 - 24 h, temperature: reflux) were reacted. Exemplary work-up of the reaction mixture:
Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit 1 N Natronlauge 0.5 - 2 h bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen und anschließend getrocknet.  The solvent was evaporated and the residue was stirred with 1 N sodium hydroxide solution for 0.5 to 2 hours at room temperature. Subsequently, the precipitate was filtered off and washed with water and then dried.
Die erhaltenen Zielverbindungen können ggf. anteilig als Acetat-Salz oder Acetat-Solvat vorliegen. Tabelle 3A: The target compounds obtained may optionally be present proportionally as acetate salt or acetate solvate. Table 3A:
l) Diese Ausgangsverbindung wurde als Acetat-Salz bereits in WO 2013/104703 (Beispiel 52A) beschrieben. l ) This starting compound has already been described as an acetate salt in WO 2013/104703 (Example 52A).
Beispiel 15A Example 15A
5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid Acetat 5-Fluoro-l - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidamide acetate
Die Herstellung der Verbindung ist beschrieben in WO 2013/004785 (Beispiel 14A, S. 69-70). Beispiel 16A  The preparation of the compound is described in WO 2013/004785 (Example 14A, pp 69-70). Example 16A
6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-carboximidamid Acetat  6-chloro-1- (2-fluorobenzyl) -1H-indazole-3-carboximidamide acetate
Die Herstellung der Verbindung ist beschrieben in WO2013/104598 (Beispiel 54A, S. 97-98).  The preparation of the compound is described in WO2013 / 104598 (Example 54A, pp. 97-98).
Beispiel 17A Example 17A
4-Amino-2-[l-(23-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on  4-Amino-2- [1- (23-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one
2.34 g (6.67 mmol; Reinheit 90%) l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidamid aus Beispiel I IA wurden in 50.5 ml tert.-Butanol vorgelegt Anschließend wurden 1.33 g (8.00 mmol) Methyl-3,3-dicyanopivalat hinzuzugegeben und die Mischung wurde anschließend 6 h unter Rückfluss gerührt. Es wurden nochmals 8 ml tert.-Butanol hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.25 g (99% d. Th.; Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten. 2.34 g (6.67 mmol, purity 90%) of 1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidamide from Example I IA were obtained in 50.5 tert-butanol was initially charged. 1.33 g (8.00 mmol) of methyl 3,3-dicyanopivalate were then added and the mixture was subsequently stirred at reflux for 6 hours. A further 8 ml of tert-butanol were added and the mixture was then refluxed overnight. To After cooling to RT, the reaction mixture was treated with water and stirred for 30 min at room temperature. The resulting precipitate was filtered off and washed with water. The solid was dried under high vacuum. There was obtained 3.25 g (99% of theory, purity 92%) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min LC-MS (Method 1): R t = 1.03 min
MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 454 [M + H] +
In Analogie zu Beispiel 17A wurden die in Tabelle 4A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Carboximidamide (Amidine) mit Methyl-3,3-dicyanopivalat (1.1 - 1.5 Äquivalente) in tert.-Butanol [zu Amidinen, welche als Acetat-Salz oder Acetat-Solvat vorlagen, wurden 0.2 - 1.4 Äquivalente Kalium-tert.-butylat hinzugegeben] unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 4 - 24 h) umgesetzt wurden. In analogy to Example 17A, the example compounds shown in Table 4A were prepared by reacting the corresponding carboximidamides (amidines) with methyl 3,3-dicyanopivalate (1.1-1.5 equivalents) in tert -butanol [to amidines, which are known as acetate salt or Acetate solvate templates, 0.2 - 1.4 equivalents of potassium tert-butoxide were added] under the reaction conditions described (reaction time: 4 - 24 h) were reacted.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Exemplary work-up of the reaction mixture:
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und die Mischung für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Tabelle 4A:  The reaction mixture was added with water and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The resulting precipitate was filtered off and washed with water. Table 4A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)  BeiIUPAC-Name / Structure Analytical Data spiel (Yield)
4-Amino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.014-Amino-2- [5-fluoro-1- (2-fluorobenzyl) -6-methyl-1H-LC-MS (Method 1): R t = 1.01
18A 18A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro- min  pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5,5-dimethyl-5,7-dihydro-min
6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ 6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one MS (ESIpos): m / z = 436 [M + H] +
(71% d. Th.; Reinheit 89%) v> (71% of theory, purity 89%) v>
Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO 2013/104703 (Beispiel 55A) beschrieben.  This starting compound has already been described in WO 2013/104703 (Example 55A).
Beispiel 23A  Example 23A
Methyl-3,3-dicyano-2-(trifluormethyl); Methyl-3,3-dicyano-2- (trifluoromethyl);
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in Journal of Fluorine Chemistry 1991, vol. 51, 3, S. 323-334.  The synthesis of this compound is described in Journal of Fluorine Chemistry 1991, vol. 51, 3, p. 323-334.
Beispiel 24A Example 24A
Methyl -2-(dicyanomethyl)-3,3,3-trifluor- -methylpropanoat Methyl -2- (dicyanomethyl) -3,3,3-trifluoro-methylpropanoate
3.00 g (14.70 mmol) Beispiel 23 A wurden in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 7.35 ml (22.05 mmol) Methylmagnesiumchlorid (3 M in THF) so zugetropft, dass die Temperatur 5°C nicht überstieg. Nach vollständiger Zugabe wurde 10 min nachgerührt. Der Ansatz wurde dann mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan, danach Cyclohexan:Essigsäureethylester 9: 1 (v:v)). Nach Einengen erhielt man 3.24 g (63 % d. Th.) der Titel Verbindung.  3.00 g (14.70 mmol) of Example 23 A were dissolved in tetrahydrofuran (30 ml) and cooled to 0 ° C. Subsequently, 7.35 ml (22.05 mmol) of methylmagnesium chloride (3 M in THF) were added dropwise so that the temperature did not exceed 5 ° C. After complete addition, stirring was continued for 10 min. The mixture was then treated with 1 N aqueous hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was then purified by column chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane, then cyclohexane: ethyl acetate 9: 1 (v: v)). Concentration gave 3.24 g (63% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, CDCL): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.48 (s, 1H).  Ή NMR (400 MHz, CDCL): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.48 (s, 1H).
Beispiel 25A Example 25A
rac-4-Amino-2-{5-fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl- 5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on rac-4-amino-2- {5-fluoro-l - [(3-fluoro-2-yl) methyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -5-methyl- 5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one
23.0 g (66.02 mmol) 5-Ρ1υοΓ-1-[(3-ί1υο γή(1ίη-2-γ1^ε11ιγ1]-1Η-ργΓαζο1ο[3,4^]ρντί(1ίη-3- carboximidamid Acetat aus Beispiel 15A wurden in tert.-Butanol (400 ml) vorgelegt und mit 13.43 g (119.68 mmol) Kalium- tert.-butylat versetzt. Anschließend wurden 21.08 g (95.75 mmol) Methyl-2- (dicyanomethyl)-3,3,3-trifluor-2-methylpropanoat aus Beispiel 24A in tert.-Butanol (100 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und für weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und wenig Diethylether nachgewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 16.1 g der Titelverbindung erhalten (51% d. Th.).  23.0 g (66.02 mmol) of 5-Ρ1υοΓ-1 - [(3-ί1υο γή (1ίη-2-γ1 ^ ε11ιγ1] -1Η-ργΓαζο1ο [3,4 ^] ρντί (1ίη-3-carboximidamide acetate from Example 15A were in tert-butanol (400 ml) and 13.43 g (119.68 mmol) of potassium tert-butoxide were added, followed by 21.08 g (95.75 mmol) of methyl 2- (dicyanomethyl) -3,3,3-trifluoro-2 Methyl methacrylate from Example 24A in tert-butanol (100 ml) was added and the mixture was refluxed overnight After cooling to RT, the reaction mixture was treated with water and stirred for a further 30 minutes at room temperature The resulting precipitate was filtered off and washed with The solid was dried under high vacuum, giving 16.1 g of the title compound (51% of theory).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; LC-MS (Method 1): R t = 0.95 min;
MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 477 [M + H] +
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.72 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 7.10 (br. s, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 11.60 (br. s, 1H). In Analogie zu Beispiel 25A wurden die in Tabelle 5A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Carboximidamide (Amidine) mit Methyl-2-(dicyanomethyl)-3,3,3-trifluor- 2-methylpropanoat (1.1 - 1.5 Äquivalente) in tert.-Butanol [zu Amidinen, welche als Acetat-Salz oder Acetat-Solvat vorlagen, wurden 0.2 - 1.4 Äquivalente Kalium-tert.-butylat hinzugegeben] unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 0.5 - 24 h) umgesetzt wurden. X H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.72 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 7.10 (br, s, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H) , 7.75-7.80 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 11.60 (br, s, 1H). In analogy to Example 25A, the example compounds shown in Table 5A were prepared by reacting the corresponding carboximidamide (amidines) with methyl 2- (dicyanomethyl) -3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoate (1.1-1.5 equivalents) in tert. Butanol [to amidines, which were present as acetate salt or acetate solvate, 0.2 - 1.4 equivalents of potassium tert-butoxide were added] under the reaction conditions described (reaction time: 0.5 - 24 h) were reacted.
Alternativ dazu können die Reaktionen in der Mikrowelle durchgeführt werden [0.5 - 10 h, 100°C] Alternatively, the reactions can be carried out in the microwave [0.5-10 h, 100 ° C]
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Exemplary work-up of the reaction mixture:
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. abelle 5A: The reaction mixture was added with water and stirred for 30 min at room temperature. The resulting precipitate was filtered off and washed with water. Table 5A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute)  game (yield)
rac-4-Amino-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14rac-4-amino-2- [1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-LC-MS (Method 1): R t = 1.14
28A 28A
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluor- min  lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromet
methyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+ methyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one MS (ESIpos): m / z = 508 [M + H] +
(94% d. Th.; Reinheit 91%) (94% of theory, purity 91%)
rac-A- Amino-2- { 5 -fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] - LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99rac-A-amino-2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] - LC-MS (method 1): R t = 0.99
29A 29A
6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5- min  6-methyl-1H-pyrazolo [3,4- b] pyridin-3-yl} -5-methyl-5 min
(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+ d]pyrimidin-6-on (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-MS (ESIpos): m / z = 491 [M + H] + d] pyrimidin-6-one
(79% d. Th) (79% of the Th)
Beispiel 30A Example 30A
2-[l-(23-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimemyl-5 - dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on 2- [1- (23-Difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -4-iodo-5,5-dimemyl-5-dihydro- 6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one
3.25 g (6.61 mmol; Reinheit 92%) 4-Amino-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 17A wurden in 64 ml Dioxan vorgelegt, mit 4.42 ml (33.04 mmol) iso-Pentylnitrit und 2.66 ml (33.04 mmol) Diiodmethan versetzt und anschließend für 3 h auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol-Gradient). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 2.32 g (51% d. Th.; Reinheit 82%) der Titelverbindung.  3.25 g (6.61 mmol, purity 92%) of 4-amino-2- [1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl ] -5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one from Example 17A were initially charged in 64 ml of dioxane, with 4.42 ml (33.04 mmol) of iso-pentylnitrite and Added 2.66 ml (33.04 mmol) of diiodomethane and then heated to 85 ° C for 3 h. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane-methanol gradient). Removal of the solvent in vacuo gave 2.32 g (51% of theory, purity 82%) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.34 min LC-MS (Method 1): R t = 1.34 min
MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 565 [M + H] +
In Analogie zu Beispiel 30A wurden die in Tabelle 6A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Aniline mit Diiodmethan (3 - 18 Äquivalente) und iso-Pentylnitrit (3 - 10 Äquivalente) in Dioxan unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Temperatur: 85°C; Reaktionszeit: 2 - 10 h) umgesetzt wurden. Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Analogously to Example 30A, the example compounds shown in Table 6A were prepared by reacting the corresponding anilines with diiodomethane (3-18 equivalents) and iso-pentylnitrite (3-10 equivalents) in dioxane under the reaction conditions described (temperature: 85 ° C; : 2 - 10 h) were implemented. Exemplary work-up of the reaction mixture:
Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt [ggf. zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel verteilt und anschließend eingeengt] und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol oder Cyclohexan- EssigsäureethylesterGradient]. Ggf. wurde eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC durchgeführt [Säule: Sunfire C18, 5 μΜ, 100 x 30 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril + 0.2%ige Ameisensäure]. Tabelle 6A: The reaction mixture was concentrated. partitioned between water and an organic solvent and then concentrated] and the residue was chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane-methanol or cyclohexane-ethyl acetate gradient].) If necessary, further purification by preparative HPLC was performed [column: Sunfire C18, 5 μΜ, 100 x 30 mm, eluent: water / acetonitrile + 0.2% formic acid]. Table 6A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute) BeiIUPAC-Name / Structure Analytical Data spiel (Yield)
2- { 5-Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- 1 H- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.152- {5-Fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -6-methyl-1 H-LC-MS (Method 1): R t = 1.15
33A 33A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- min  pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -4-iodo-5,5-dimethyl-5,7-min
dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-6-οη MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+ dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-o-MS (ESIpos): m / z = 548 [M + H] +
o 3 o 3
(46% d. Th; Reinheit 96%) (46% of theory, purity 96%)
2- { 5-Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] - 1 H- LC-MS (Methode 7): Rt = 1.362- {5-Fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -1 H-LC-MS (Method 7): R t = 1.36
34A 34A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- min  pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -4-iodo-5,5-dimethyl-5,7-min
dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-6-οη MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+ dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-o-MS (ESIpos): m / z = 534 [M + H] +
(30% d. Th.; Reinheit 83%) (30% of theory, purity 83%)
Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO 2013/104703 (Beispiel 56A) beschrieben.  This starting compound has already been described in WO 2013/104703 (Example 56A).
Beispiel 36A Example 36A
rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5-methyl-5- (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on rac-2- {5-fluoro-l - [(3-fluoro-2-yl) methyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -4-iodo-5-methyl- 5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one
565 mg (1.19 mmol) rac-4-Amino-2-{5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 25A in 15 ml Dioxan wurden mit 798 μΐ (5.93 mmol) iso-Pentylnitrit und 286 μΐ (3.56 mmol) Diiodmethan versetzt und für 4 h auf 85 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen, mit Kieselgur versetzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Die so auf Kieselgur aufgezogene Rohverbindung wurde anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient). Nach Einengen erhielt man 297 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung. 565 mg (1.19 mmol) of rac-4-amino-2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one from Example 25A in 15 ml dioxane were treated with 798 μM (5.93 mmol) iso-pentylnitrite and 286 μΐ (3.56 mmol) of diiodomethane and heated to 85 ° C for 4 h. After cooling, the mixture was concentrated in vacuo, the residue was taken up in dichloromethane, combined with diatomaceous earth and then concentrated in vacuo. The crude compound thus applied to diatomaceous earth was subsequently purified by column chromatography (silica gel, mobile phase: cyclohexane-ethyl acetate gradient). Concentration gave 297 mg (42% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; LC-MS (method 1): R t = 1.19 min;
MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 588 [M + H] +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 12.41 (br. s, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 12.41 (br, s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 36A wurden die in Tabelle 7A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Aniline mit Diiodmethan (4 - 18 Äquivalente) und iso-Pentylnitrit (4 - 12 Äquivalente) in Dioxan unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Temperatur: 85°C; Reaktionszeit: 2 - 10 h) umgesetzt wurden. Analogously to Example 36A, the example compounds shown in Table 7A were prepared by reacting the corresponding anilines with diiodomethane (4-18 equivalents) and iso-pentyl nitrite (4-12 equivalents) in dioxane under the reaction conditions described (temperature: 85 ° C; : 2 - 10 h) were implemented.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Exemplary work-up of the reaction mixture:
Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol-Gradient). Ggf. wurde eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC durchgeführt [Säule: Kinetex C18, 5 μΜ, 100 x 300 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 35/65].  The reaction mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane-methanol gradient). Possibly. a further purification by preparative HPLC was performed [column: Kinetex C18, 5 μΜ, 100 x 300 mm; Eluent: water / acetonitrile 35/65].
Tabelle 7A: Table 7A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute) BeiIUPAC-Name / Structure Analytical Data spiel (Yield)
rac-1- { 5-Fluor- 1 -[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26rac-1- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -6-methyl-LC-MS (Method 1): R t = 1.26
40A 40A
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5-methyl-5- min  lH-pyrazolo [3,4- b] pyridin-3-yl} -4-iodo-5-methyl-5 min
(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+ (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-MS (ESIpos): m / z = 602 [M + H] +
(60% d. Th; Reinheit 80%)  (60% of theory, purity 80%)
Beispiel 41A Example 41A
2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propano 2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propano
8.75 g (178.6 mmol) Natriumcyanid wurden in 132 ml 2N Ammoniak-Lösung in Methanol vorgelegt. 15.0 g (159.5 mmol) 1,3-Difluoraceton und 9.55 g (178.6 mmol) Ammoniumchlorid wurden bei RT zugegeben. Die Suspension wurde 2 h bei 70°C Ölbadtemperatur gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Diethylether versetzt, 10 min gerührt und vom Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde in Vakuum eingeengt (50°C, 70 mbar). Es wurden 19.2 g (100% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.  8.75 g (178.6 mmol) of sodium cyanide were placed in 132 ml of 2N ammonia solution in methanol. 15.0 g (159.5 mmol) of 1,3-difluoroacetone and 9.55 g (178.6 mmol) of ammonium chloride were added at RT. The suspension was stirred for 2 h at 70 ° C oil bath temperature. The cooled reaction mixture was mixed with 300 ml of diethyl ether, stirred for 10 min and filtered from the solid. The filtrate was concentrated in vacuo (50 ° C, 70 mbar). 19.2 g (100% of theory) of the target compound were obtained. The product was reacted further without further purification.
GC-MS (Methode 8): Rt = 1.78 min GC-MS (Method 8): R t = 1.78 min
MS (ESpos): m/z = 121 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 121 (M + H) +
Beispiel 42A Example 42A
Benzyl-(2-cyan- 1 ,3-difluorpropan-2-yl)carbamat Benzyl (2-cyano-1,3-difluoropropan-2-yl) carbamate
5.0 g (41.6 mmol) 2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propanonitril aus Beispiel 41A wurden in 14.5 ml (83.3 mmol) /V,/V-Diisopropylefhylamin vorgelegt. 10.65 g (62.5 mmol) Chlorameisensäurebenzylester wurden bei RT langsam zugetropft und es wurde drei Tage bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 25 ml Dichlormethan verdünnt und zu einer Lösung von 12.9 g (124.9 mmol) N-(2-Aminoethyl)ethan-l,2-diamin in 225 ml Dichlormethan bei 0°C zugetropft und 10 min gerührt. Anschließend wurden 200 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung bei RT zugetropft. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexa Essigsäureethylester- Gradient). Es wurden 4.40 g (42 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.  5.0 g (41.6 mmol) of 2-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propanonitrile from Example 41A were initially charged in 14.5 ml (83.3 mmol) / V, / V-diisopropylethylamine. 10.65 g (62.5 mmol) of benzyl chloroformate were slowly added dropwise at RT and it was stirred at RT for three days. The reaction mixture was diluted with 25 ml of dichloromethane and added dropwise to a solution of 12.9 g (124.9 mmol) of N- (2-aminoethyl) ethane-1,2-diamine in 225 ml of dichloromethane at 0 ° C. and stirred for 10 min. Subsequently, 200 ml of saturated ammonium chloride solution were added dropwise at RT. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were concentrated. The crude product was then chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexa ethyl acetate gradient). There were obtained 4.40 g (42% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min LC-MS (Method 1): R t = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 255 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 255 (M + H) +
Beispiel 43A Example 43A
Benzyl-[l-amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propan-2- l]carbamat Benzyl [1-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-2-l] carbamate
5.00 g (16.32 mmol) Benzyl-[l-amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propan-2-yl]carbamat aus Beispiel 42 Λ wurden in 80 ml abs. Ethanol bei RT vorgelegt. 3.09 g (81.62 mmol) Natriumborhydrid wurden bei RT zugegeben und es wurde 2 h bei RT gerührt. 250 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung wurden unter Eiskühlung sehr langsam zugetropft. Dann wurde 1 N wässrige Salzsäure zugegeben bis pl I 4 eingestellt war (ca. 100 ml). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung abgesättigt und sechsmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden noch einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Ausgangsverbindung wurde bei -18°C gelagert. Es wurden 4.16 g (83 % d. Th.; Reinheit 84%) der Titelverbindung erhalten. 5.00 g (16.32 mmol) of benzyl [l-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propan-2-yl] carbamate from Example 42 Λ were dissolved in 80 ml of abs. Submitted ethanol at RT. 3.09 g (81.62 mmol) of sodium borohydride were added at RT and it was stirred at RT for 2 h. 250 ml of saturated ammonium chloride solution were added dropwise very slowly while cooling with ice. Then, 1 N aqueous hydrochloric acid was added until the pH was adjusted to 14 (about 100 ml). Subsequently, the reaction mixture was saturated with saturated aqueous sodium chloride solution and extracted six times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once more with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The starting compound was stored at -18 ° C. There were obtained 4.16 g (83% of theory, purity 84%) of the title compound.
LC-MS (Methode 5 ): K, = 1.99 min LC-MS (Method 5): K, = 1.99 min
MS (ESpos): m/z = 259 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 259 (M + H) +
Beispiel 44A Example 44A
3-Fluor-2-(fluormethyl)propan- 1 ,2-diamin 3-Fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine
4.16 g (13.53 mmol) Benzyl-[l-amino-3-fluor-2-(rluormethyl)propan-2-yl]carbamat aus Beispiel 43A wurden in 12 ml l-Methyl-2-pyrrolidon vorgelegt und unter Argon mit 216 mg (0.20 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Das Reaktionsgemiseh wurde über Nacht bei RT und Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und der Filter wurde anschließend mit 2.5 ml l-Methyl-2-pyrrolidon nachgewaschen. Die vereinigten Lösungen wurden direkt in die nächste Reaktion eingesetzt.  4.16 g (13.53 mmol) of benzyl [l-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propan-2-yl] carbamate from Example 43A were initially charged in 12 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone and under argon with 216 mg (0.20 mmol) of 10% palladium on activated charcoal. The reaction mixture was hydrogenated overnight at RT and atmospheric pressure. The reaction mixture was filtered through Celite and the filter was subsequently washed with 2.5 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone. The combined solutions were used directly in the next reaction.
Es wurde mit einer Konzentration von 1.07 mol/1 (133 mg/ml) der Zielverbindung ausgegangen.  It was assumed that the target compound had a concentration of 1.07 mol / l (133 mg / ml).
Ausführungsbeispiele : Exemplary embodiments:
Beispiel 1 example 1
4- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- [ 1 -(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- 1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on  4- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3, 4-b pyridin-3-yl] -5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [pyrimidin-6-one] 2,3-d]
Eine Lösung von 144 mg (1.16 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in l-Methyl-2- pyrrolidon (NMP) aus Beispiel 44A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/1] wurden zu 200 mg (0.29 mmol; Reinheit 82%) 2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 30A zugegeben und mit 0.5 ml l-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) verdünnt. Das Gemisch wurde 3.5 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser/Acetonitril/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 22 mg (12% d. Th.; Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten. A solution of 144 mg (1.16 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP) from Example 44A [assumption of concentration: 1.07 mol / l] to 200 mg (0.29 mmol, purity 82%) 2- [1- (2,3-Difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -4-iodo 5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one from Example 30A was added and diluted with 0.5 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP). The mixture was stirred in the microwave at 130 ° C for 3.5 hours. The reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were evaporated. The resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 22 mg (12% of theory, purity 92%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min LC-MS (Method 1): R t = 0.82 min
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 561 [M + H] +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 1.84 (br. s, 2H), 2.62 (d, 3H), 3.73 (d, 2H), 4.18 - 4.48 (m, 4H), 5.82 (s, 2H), 6.49 (br. s, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 11.08 (br. s, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 1.84 (br, s, 2H), 2.62 (d, 3H), 3.73 (d, 2H), 4.18 - 4.48 (m, 4H), 5.82 (s, 2H), 6.49 (br s, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 11.08 (brs s, 1H).
Beispiel 2 Example 2
4- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- [5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)-6-methyl- 1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5 d]pyrimidin-6-on  4- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [5-fluoro-1- (2-fluorobenzyl) -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b ] pyridin-3-yl] -5 d] pyrimidin-6-one
Eine Lösung von 273 mg (2.20 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in 1 -Methyl -2- pyrrolidon aus Beispiel 44A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/1] wurde zu 300 mg (0.55 mmol) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus gegeben und mit 2.7 ml 1 -Methyl -2 -pyrrolidon verdünnt. Das Gemisch wurde 7 h bei 130°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Methanol/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingedampft. Es erfolgte eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC [Kinetex C18, 5 μΜ, 100 x 21.2 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril/1% Ameisensäure in Wasser = 60/35/5, isokratisch]. Es wurden 40 mg (12% d. Th.; Reinheit 86%) der Titelverbindung erhalten. A solution of 273 mg (2.20 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyrrolidone from Example 44A [assumption of concentration: 1.07 mol / l] became 300 mg (0.55 mmol) 2- [5-fluoro-1- (2-fluorobenzyl) -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -4-iodo-5,5-dimethyl 5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one and diluted with 2.7 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone. The mixture was stirred at 130 ° C for 7 h. The reaction solution was purified directly by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: methanol / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were evaporated. There was a further purification by means preparative HPLC [Kinetex C18, 5 μΜ, 100 x 21.2 mm; Eluent: water / acetonitrile / 1% formic acid in water = 60/35/5, isocratic]. There were obtained 40 mg (12% of theory, purity 86%) of the title compound.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.06 min LC-MS (Method 7): R t = 1.06 min
MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 543 [M + H] +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 2.62 (d, 3H), 3.76 (d, 2H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.47 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.11 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.07 (s, 1H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 2.62 (d, 3H), 3.76 (d, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.36 ( d, 2H), 4.47 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.11 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 8.53 (d, 1H) , 11.07 (s, 1H).
Beispiel 3 Example 3
4- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- [5-fluor-6-methyl- 1 -(2,3,6-trifluorbenzyl)- 1 I I- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on 4- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) -propyl] -amino} -2- [5-fluoro-6-methyl-1 - (2,3,6-trifluorobenzyl) -1-l-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one
Eine Lösung von 256 mg (2.06 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in 1 -Methyl -2- pyrrolidon aus Beispiel 44A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/1 wurde zu 300 mg (0.51 mmol) 2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl- A solution of 256 mg (2.06 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyrrolidone from Example 44A [assumption of the concentration: 1.07 mol / l was added to 300 mg ( 0.51 mmol) of 2- [5-fluoro-6-methyl-1- (2,3,6-trifluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -4-iodo-5,5 dimethyl
5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 32A zugegeben und mit 2.5 ml 1 -. Methyl - 2-pyrrolidon verdünnt. Das Gemisch wurde 4 h bei 130°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule. Laufmittel: Methanol/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 20 mg (6% d. Th.; Reinheit 86%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 2.55 min 5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one from Example 32A and added with 2.5 ml of 1-. Methyl - 2-pyrrolidone diluted. The mixture was stirred at 130 ° C for 4 hours. The reaction solution was purified directly by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: methanol / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were evaporated. The resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 20 mg (6% of theory, purity 86%) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 2.55 min
MS (ESIpos) : m/z = 579 [M+H] + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 1.85 (br. s., 2H), 2.63 (d, 3H), 3.73 (d, 2H), 4.19 (d, IH), 4.31 (d, 2H), 4.43 (d, IH), 5.80 (s, 2H), 6.55 (t, IH), 7.18 (ddt, IH), 7.54 (ddt, IH), 8.52 (d, IH), 11.05 (s, IH). MS (ESIpos): m / z = 579 [M + H] + Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 1.85 (br, s, 2H), 2.63 (d, 3H), 3.73 (d, 2H), 4.19 (d, IH), 4.31 (d, 2H), 4.43 (d, IH), 5.80 (s, 2H), 6.55 (t, IH), 7.18 (ddt, IH), 7.54 (ddt, IH), 8.52 ( d, IH), 11.05 (s, IH).
Beispiel 4 Example 4
4- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- { 5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6- memyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrim 4- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -6-memyl-1H pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -5,5-dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrim
Eine Lösung von 169 mg (1.36 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in l-Methyl-2- pyrrolidon aus Beispiel 44 A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/l] wurden zu 200 mg (0.34 mmol) 2- { 5-Fluor- 1 -[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl } -4-iod- 5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 33A gegeben und mit 0.4 ml l-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) verdünnt. Das Gemisch wurde 5 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser/ Acetonitril/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 19 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 169 mg (1.36 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyrrolidone from Example 44A [assumption of concentration: 1.07 mol / l] became 200 mg (0.34 mmol) of 2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -4 -iodo-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one from Example 33A and diluted with 0.4 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP). The mixture was stirred in the microwave at 130 ° C for 5 hours. The reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were evaporated. The resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 19 mg (10% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.72 min LC-MS (Method 1): R t = 0.72 min
MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 544 [M + H] +
Ί Ι-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 1.83 (br. s, 2H), 2.60 (d, 3H), 3.75 (d, 2H), 4.17 - 4.47 (m, 4H), 5.91 (s, 2H), 6.51 (t, IH), 7.40 - 7.47 (m, IH), 7.72 - 7.80 (m, IH), 8.28 (d, IH), 8.53 (d, IH), 11.02 (br. s, IH). Beispiel 5 Ί Ι NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 1.83 (br.s, 2H), 2.60 (d, 3H), 3.75 (d, 2H), 4.17 - 4.47 (m, 4H), 5.91 (s, 2H), 6.51 (t, IH), 7.40 - 7.47 (m, IH), 7.72 - 7.80 (m, IH), 8.28 (d, IH), 8.53 (i.e. , IH), 11.02 (brs s, IH). Example 5
4- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- { 5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - 1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-5 -dihydro-6H-pyrrolo[2 -d]pyrimidin-6-ori  4- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -1 H-pyrazolo [3 , 4-b] pyridin-3-yl} -5,5-dimethyl-5-dihydro-6H-pyrrolo [2-d] pyrimidine-6-ori
Eine Lösung von 348 mg (2.80 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in 1 -Methyl -2- pyrrolidon (NMP) aus Beispiel 44A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/1] wurden zu 450 mg (0.70 mmol; Reinheit 83%) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl}-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 34A gegeben und mit 1.2 ml l-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) verdünnt. Das Gemisch wurde 4 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser/Acetonitril/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 43 mg (12% d. Th.; Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.  A solution of 348 mg (2.80 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP) from Example 44A [assumption of concentration: 1.07 mol / l] to 450 mg (0.70 mmol, purity 83%) of 2- {5-fluoro-l - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} - 4-iodo-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one from Example 34A and diluted with 1.2 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP) , The mixture was stirred in the microwave at 130 ° C for 4 hours. The reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were evaporated. The resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. There was obtained 43 mg (12% of theory, purity 97%) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min LC-MS (Method 1): R t = 0.66 min
MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 530 [M + H] +
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 1.85 (br. s, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.20 - 4.46 (m, 4H), 5.96 (s, 2H), 6.53 (t, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 8.25 - 9.29 (m, 1H), 8.63 - 8.69 (m, 2H), 11.05 (br. s, 1H). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 1.85 (br, s, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.20-4.46 (m, 4H), 5.96 (s, 2H), 6.53 (t, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 8.25 - 9.29 (m, 1H), 8.63 - 8.69 (m, 2H), 11.05 (brs s, 1H).
Beispiel 6 Example 6
rac-4-{ [2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on rac-4- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3 , 4-b] pyridin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one
Eine Lösung von 1 4 1 mg (1.14 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in l-Methyl-2- pyrrolidon aus Beispiel 44 A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/l] wurden zu 200 mg (0.29 mmol; Reinheit 88%) rac-2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-4-iod-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 39A zugegeben und mit 0.4 ml l-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) verdünnt. Das Gemisch wurde 4.5 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser/Acetonitril/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 57 mg (31% d. Th.; Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. A solution of 1 4 1 mg (1.14 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyrrolidone from Example 44A [assumption of concentration: 1.07 mol / l] to 200 mg (0.29 mmol, purity 88%) of rac-2- [1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] 4-iodo-5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one from Example 39A and added with 0.4 ml of 1-methyl-2-one diluted pyrrolidone (NMP). The mixture was stirred for 4.5 hours at 130 ° C in the microwave. The reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were evaporated. The resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 57 mg (31% of theory, purity 95%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min LC-MS (Method 1): R t = 0.91 min
MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 615 [M + H] +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.66 (s, 3H), 1.87 (br. s, 2H), 2.61 (d, 3H), 3.59 - 3.68 (m, 1H), 3.73 - 3.84 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.28 - 4.36 (m, 2H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.24 (br. s, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 7.09 - 7.22 (m, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.69 (br. s, 1H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.66 (s, 3H), 1.87 (br.s, 2H), 2.61 (d, 3H), 3.59 - 3.68 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.28-4.36 (m, 2H), 4.40-4.47 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.24 (brs s, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.09 - 7.22 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.69 (br, s, 1H).
Beispiel 7 Example 7
ent-A- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- [ 1 -(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Enantiomer A) ent-A- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3 , 4-b] pyridin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (enantiomer A)
50 mg rac-A-{ [2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6- memyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormemyl)-5 -dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Beispiel 6) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss 15 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm] . Die Produktfraktionen wurden auf Trockeneis aufgefangen, eingedampft und anschließend lyophilisiert. 50 mg of rac-A- {[2-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-memyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (Example 6) were cloned on chiral Phase separated into the enantiomers [column: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μm, 250 × 20 mm, eluent: 80% iso-hexane, 20% ethanol + 0.2% diethylamine, flow 15 ml / min; 40 ° C, detection: 220 nm]. The product fractions were collected on dry ice, evaporated and then lyophilized.
Enantiomer A: 14 mg (99% Reinheit, 99% ee) Enantiomer A: 14 mg (99% purity, 99% ee)
Rt = 5.36 min [Daicel Chiralcel OX-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 nm]. R t = 5.36 min [Daicel Chiralcel OX-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-hexane, 20% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow 1.0 ml / min; 40 ° C; Detection: 220 nm].
Beispiel 8 Example 8
ent-A- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- [ 1 -(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Enantiomer B) ent-A- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-methyl-1H-pyrazolo [3 , 4-b] pyridin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (enantiomer B)
50 mg rac-A-{ [2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6- memyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormemyl)-5 -dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Beispiel 6) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss 15 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm] . Die Produktfraktionen wurden auf Trockeneis aufgefangen, eingedampft und anschließend lyophilisiert. 50 mg of rac-A- {[2-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [1- (2,3-difluorobenzyl) -5-fluoro-6-memyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (Example 6) were cloned on chiral Phase separated into the enantiomers [column: Daicel Chiralcel OX-H, 5 μm, 250 × 20 mm, eluent: 80% iso-hexane, 20% ethanol + 0.2% diethylamine, flow 15 ml / min; 40 ° C, detection: 220 nm]. The product fractions were collected on dry ice, evaporated and then lyophilized.
Enantiomer B: 16 mg (99% Reinheit, 99% ee) Enantiomer B: 16 mg (99% purity, 99% ee)
Rt = 8.31 min [Daicel Chiralcel OX-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 nm].  Rt = 8.31 min [Daicel Chiralcel OX-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-hexane, 20% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow 1.0 ml / min; 40 ° C; Detection: 220 nm].
Beispiel 9 Example 9
rac- 4-{ [2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyTidin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormemyl)-5,7-dmydro-6H-p)Trolo[2,3-d]pyrimidin-6- on rac- 4- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [5-fluoro-1- (2-fluorobenzyl) -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4 -b] pyidin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dmydro-6H-p) trolo [2,3-d] pyrimidin-6-one
Eine Lösung von 165 mg (1.33 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in -Methyl -2- pyrrolidon aus Beispiel 44A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/11 wurde zu 200 mg (0.33 mmol) rac-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-5- (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 37A zugegeben und mit 1 .5 ml l-Methyl-2-pyrrolidon verdünnt. Das Gemisch wurde 5 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Methanol/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vom Methanol befreit und mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (10/1) mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumliydrogencarbonatlösung und Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde nochmal mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule. Laufmittel: MethanolAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingeengt. Es wurden 37 mg (16% d. I ii.; Reinheit 85%) der Titelverbindung erhalten. A solution of 165 mg (1.33 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in -methyl-2-pyrrolidone from Example 44A [assumption of the concentration: 1.07 mol / 11 was added to 200 mg (0.33 mmol) rac-2- [5-fluoro-1- (2-fluorobenzyl) -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -4-iodo-5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one from Example 37A was added and diluted with 1 .5 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone. The mixture was stirred in the microwave at 130 ° C for 5 hours. The reaction solution was purified directly by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: methanol / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were freed of methanol and extracted several times with a mixture of dichloromethane / methanol (10/1). The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was again purified by preparative HPLC (RP18 Pillar. Eluent: methanol / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were concentrated. 37 mg (16% of theory, purity 85%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 7): K,= 1.11 min LC-MS (Method 7): K, = 1.11 min
MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 597 [M + H] +
ΊΙ- ΜΚ (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.75 (s, 311), 1.95 (br. s, 211), 2.63 (d, 311).3.66 (dd, III), 3.86 (dd, III).4.22 (d, 1H), 4.30 - 4.36 (m, 211).4.44 (dd, III).5.80 (s, 211).6.52 (t, III).7.09 - 7.27 (m, 311), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.72 (br. s, 1 H). ΊΙ- ΜΚ (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.75 (s, 311), 1.95 (br s, 211), 2.63 (d, 311), 3.66 (dd, III), 3.86 ( dd, III) .4.22 (d, 1H), 4.30-4.36 (m, 211) .4.44 (dd, III) .5.80 (s, 211) .6.52 (t, III) .7.09 - 7.27 (m, 311) , 7.32 - 7.41 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.72 (brs s, 1 H).
Beispiel lj Example lj
ent- 4-{[2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyi-lH- pyrazolo[3,4-b]pyTidin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormemyi)-5,7-dmydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- on (Enantiomer A) 4 - {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [5-fluoro-1- (2-fluorobenzyl) -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4 -b] pyridin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dmydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (enantiomer A)
36 mg ra<-4-( |2-Amino-3-fluor-2-( tlu()nnelliyl)propyl|amino}-2-|5-lluor-l -(2-lluorbt'ii/yl)-6- methyl- 11 l-pyra/()l()|3,4-b|pyri(l!ii-3-yl|-5-nK,thyl-5-(trinu()niiethyl)-5,7-d!hyclr()-6l l-pyrrolo|2.3- d]pyrimidin-6-on (Beispiel 9) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel O/.-ll.5 ,um.250 x 20 mm. Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Ethanol, Fluss 15 ml/min; 35°C, Detektion: 220 nm]. 36 mg ra <-4- (| 2-amino-3-fluoro-2- (tlu- (n-nelelliyl) propyl | amino} -2- | 5-luoro-l - (2-luorbitol / yl) -6 - methyl-11 l -pyra / () l () | 3,4-b | pyri (l! ii-3-yl | -5-nK , methyl-5- (tri (n) -ethyl) -5,7- d) hyclr () - 6l 1-pyrrolo | 2,3-d] pyrimidin-6-one (Example 9) were separated into the enantiomers on a chiral phase [column: Daicel Chiralcel O / -11.5, around 250 × 20 eluent: 80% iso-hexane, 20% ethanol, flow 15 ml / min, 35 ° C, detection: 220 nm].
Enantiomer A: 7 mg (>99% Reinheit, >99% ee)  Enantiomer A: 7 mg (> 99% purity,> 99% ee)
K,= 4.15 min [Daicel Chiralcel O/.-ll, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 70% iso-Hexan, 30% Ethanol + 0.2% I ethylamin; Fluss 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 270 nm].  K, = 4.15 min [Daicel Chiralcel O / .l, 5μ, 250 x 4.6 mm; Eluent: 70% iso-hexane, 30% ethanol + 0.2% ethylamine; Flow 1.0 ml / min; 30 ° C; Detection: 270 nm].
Beispiel 11 Example 11
ent- 4-{[2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormemyl)-5,7-dmydro-6H-p)'rroio[2,3-d]pyrimidin-6- on (Enantiomer B) 4 - {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [5-fluoro-1- (2-fluorobenzyl) -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4 -b] pyridin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dmydro-6H-p) rroio [2,3-d] pyrimidin-6-one (enantiomer B)
36 mg ruc-4- { 12-Amino-3-lluor-2-( tluormetliyl )propy 1 |amino } -2-| 5-lluor- 1 -( 2-lluortx'n/y 1 )-6- methyl- 1 1 1-pyra/()l()| 3.4-b|pyridin-3-yl |-5-nK'tliyl-5-( trinu()nnelliyl )-5 J-(liliyclr()-6I l-pyrrolo| 2.3- d]pyrimidin-6-on (Beispiel 9) wurden an duraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel O/.-l l. 5 μ ηι. 250 x 20 mm. Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Ethanol, Fluss 15 ml/min; 35°C, Detektion: 220 nm|. 36 mg of ruc-4- {12-amino-3-fluoro-2- (t-fluoromethyl) propyl 1-amino} -2- | 5-loror-1 - (2-luorotx'n / y 1) -6-methyl-1 1 1-pyra / () l () | 3,4-b | pyridin-3-yl | -5-nK'-tiyl-5- (tri (n) -nelliyl) -5- (1- (1-yl) (lilylo) () -6I-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (Ex 9) were separated into the enantiomers on a duraler phase [column: Daicel Chiralcel O / l l, 5 μηι 250 × 20 mm.] Eluent: 80% isohexane, 20% ethanol, flow 15 ml / min; ° C, detection: 220 nm |.
Enantiomer B: 11 mg (95% Reinheit, >99% ee)  Enantiomer B: 11 mg (95% purity,> 99% ee)
Rt = 5.60 min [Daicel Chiralcel O/.-l l. 5μ ηι. 250 x 4.6 mm; Eluent: 70% iso-Hexan, 30% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 270 nm|.  Rt = 5.60 min [Daicel Chiralcel O / l. 5μ ηι. 250 x 4.6 mm; Eluent: 70% iso-hexane, 30% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow 1.0 ml / min; 30 ° C; Detection: 270 nm |.
Beispiel 12 Example 12
rac-4-{ [2-Amino-3-iluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-[5-fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrroio[2,3- d]pyrimidin-6-on rac-4- {[2-Amino-3-iluor-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [5-fluoro-6-methyl-1- (2,3,6-trifluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one
Eine Lösung von 156 mg (1.26 mmol) 3-1 luor-2-( tluormetliyl Ipropan- 1.2-diamin in l-Methyl-2- pyiTolidon aus Beispiel 44A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol l] wurde zu 200 mg (0.31 mmol ) /•^( -2-|5-I Ίυ()Γ-6-ιηοΐ1ιν1-1-(2. .6-ΐΓΐΠυ()ΓΓΗ.'η/ν1)-111-pyra/()k)| .4-b|pyriclin- -yl|-4-i(xl-5-inetliyl-5-A solution of 156 mg (1.26 mmol) of 3-1-fluoro-2- (tluoromethyl) -propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyotrolidone from Example 44A [assumption of concentration: 1.07 mol] was added to 200 mg (0.31 mmol ) • (-2- | 5-I Ίυ () Γ-6-ιηοΐ1ιν1-1- (2 .6-ΐΓΐΠυ () ΓΓΗ.'η / ν1) -111-pyra / () k) | 4-b | pyriclin -yl | -4-i (xl-5-inetyl-5-yl)
(trifluormethyl)-5,7-dmydro-6H-pyrrolo[23-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 38A gegeben und mit 1.5 ml l-Methyl-2-pyrrolidon verdünnt. Das Gemisch wurde 5 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Lauf mittel: MethanolAVasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingeengt, mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (10/1) verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 84 mg (35% d. Th.; Reinheit 82%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): R, = 0.86 min (trifluoromethyl) -5,7-dmydro-6H-pyrrolo [23-d] pyrimidin-6-one from Example 38A and diluted with 1.5 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone. The mixture was stirred in the microwave at 130 ° C for 5 hours. The reaction solution was purified directly by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: methanol / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were concentrated, diluted with a mixture of dichloromethane / methanol (10/1), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. There were obtained 84 mg (35% of theory, purity 82%) of the title compound. LC-MS (Method 1): R, = 0.86 min
MS (ESIpos): mz = 633 [M+H]+ MS (ESIpos): mz = 633 [M + H] +
l-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.74 (s, 311), 1.86 (br. s, 211).2.64 (d, 311), 3.63 (dd, Iii), 3.83 (dd, 111).4.20 (d, III).4.27 - 4.35 (m, 211).4.42 (dd, III).5.82 (s, 2H), 6.53 (t, III).7.19 (ddt, III).7.54 (ddt, III).8.48 (d, 1H), 11.71 (br. s, III). 1-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.74 (s, 311), 1.86 (br, s, 211), 2.64 (d, 311), 3.63 (dd, Iii), 3.83 ( dd, 111) .4.20 (d, III) .4.27 - 4.35 (m, 211) .4.42 (dd, III) .5.82 (s, 2H), 6.53 (t, III) .7.19 (ddt, III) .7.54 (ddt, III) .8.48 (d, 1H), 11.71 (br. s, III).
Beispiel 13 Example 13
ent-4- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- [5-fluor-6-methyl- 1 -(2,3,6-trifluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyTidin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Enantiomer de-4- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [5-fluoro-6-methyl-1 - (2,3,6-trifluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyidin-3-yl] -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (enantiomer
84 mg rac-A-{ [2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-[5-fluor-6-methyl-l-(2,3,6- trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-memyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 12) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt84 mg of rac-A- {[2-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [5-fluoro-6-methyl-1- (2,3,6-trifluorobenzyl) -lH pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-memyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (Example 12 ) were separated on chiral phase into the enantiomers
[Säule: Daicel Chiralcel O/.-ll.5 μιη.250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Ethanol, Fluss 15 ml/min; 35°C, Detektion: 220 nm|. [Column: Daicel Chiralcel O / .5.5 μm.250 × 20 mm, eluent: 80% iso-hexane, 20% ethanol, flow 15 ml / min; 35 ° C, detection: 220 nm |.
Enantiomer A: 18 mg (>99% Reinheit, >99% ee)  Enantiomer A: 18 mg (> 99% purity,> 99% ee)
R, = 4.27 min [Daicel Chiralcel OZ-II.5um.250 x 4.6 mm; Eluent: 70% iso-Hexan, 30% Ethanol + 0.2% I ethylamin; Fluss 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 270 nm|. Beispiel 14 R, = 4.27 min [Daicel Chiralcel OZ-II.5um.250 x 4.6 mm; Eluent: 70% iso-hexane, 30% ethanol + 0.2% ethylamine; Flow 1.0 ml / min; 30 ° C; Detection: 270 nm |. Example 14
ent-4- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- [5-fluor-6-methyl- l-(2,3,6-trifluorbenzyl)- 1 1 l-pyra/()k)| 3.4-b|pyriclin-3-yl |-5-nietliyl-5-(tritlu()nnet!iyl)-5.7-cliliy(lr()-6I l-pyrrolo| 2.3- d]pyrimidin-6-on (Enantiomer de-4- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) -propyl] amino} -2- [5-fluoro-6-methyl-1- (2,3,6-trifluorobenzyl) -1] 1 -pyra / () k) | 3,4-b | pyriclin-3-yl | -5-nietyl-5- (trifluoro () -nethyl) -5.7-cliliy (lr () - 6I l -pyrrolo | 2.3-d] pyrimidin-6-one (enantiomer
trifluorben/yD- l I l-pyni/()k)| 3.4-b|pyridin-3-yl |-5-ineliiyl-5-(lrinui)niielliyl )-5.7-(liliydn)-6I I- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 12) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel O/.-l l. 5 um. 250 x 20 mm. Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Ethanol, Fluss 15 ml/min; 35°C, Detektion: 220 nm|. trifluoroben / yDlIl-pyni / () k) | 3,4-b | pyridin-3-yl | -5-indelyl-5- (lrinui) niielliyl) -5.7- (liliydn) -6I-1-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (Example 12) separated on chiral phase in the enantiomers [column: Daicel Chiralcel O /.- l l. 5 um. 250 x 20 mm. Eluent: 80% iso-hexane, 20% ethanol, flow 15 ml / min; 35 ° C, detection: 220 nm |.
Enantiomer B: 19 mg (>99% Reinheit, ca. 98% ee) Enantiomer B: 19 mg (> 99% purity, ca. 98% ee)
Rt = 4.99 min [Daicel Chiralcel O/.-l l. 5μ ιη. 250 x 4.6 mm; Eluent: 70% iso-Hexan, 30% Ethanol + 0.2% I Methylamin; Fluss 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 270 nm|.  Rt = 4.99 min [Daicel Chiralcel O / l. 5μ ιη. 250 x 4.6 mm; Eluent: 70% iso-hexane, 30% ethanol + 0.2% I methylamine; Flow 1.0 ml / min; 30 ° C; Detection: 270 nm |.
Beispiel 15 Example 15
rac-A- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- { 5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - 6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on rac-A- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -6-methyl- 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one
Eine Lösung von 132 mg (1.06 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in 1 -Methyl -2- pyrrolidon aus Beispiel 44 A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/l] wurden zu 200 mg (0.27 mmol; Reinheit 80%) rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl}-4-iod-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 40A gegeben und mit 0.4 ml l-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) verdünnt. Das Gemisch wurde 4.5 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser/Acetonitril/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde nochmals mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/2N Ammoniak in Methanol = 10/1). Es wurden 37 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 132 mg (1.06 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyrrolidone from Example 44A [assumption of concentration: 1.07 mol / l] became 200 mg (0.27 mmol, purity 80%) of rac-2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3 -yl} -4-iodo-5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one from Example 40A and treated with 0.4 ml of 1-methyl 2-pyrrolidone (NMP). The mixture was stirred for 4.5 hours at 130 ° C in the microwave. The reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were evaporated. The resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was again purified by thick layer chromatography (eluent: dichloromethane / 2N ammonia in methanol = 10/1). 37 mg (23% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min LC-MS (Method 1): R t = 0.81 min
MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 598 [M + H] +
' l l-NM R (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.73 (s, 3H), 1.88 (br. s, 2H), 2.61 (d, 3H), 3.63 - 3.70 (m, 1H), 3.82 - 3.88 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.30 - 4.36 (m, 2H), 4.40 - 4.46 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.49 (t, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.68 (br. s, 1H). 'l l -NM R (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.73 (s, 3H), 1.88 (br, s, 2H), 2.61 (d, 3H), 3.63 - 3.70 (m, 1H), 3.82-3.8 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.49 (t, 1H) , 7.40-7.46 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 11.68 (br, s, 1H).
Beispiel 16 Example 16
ent-A- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- { 5-fluor- 1 -[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - 6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-memyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Enantiomer A) de-A- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -6-methyl- 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -5-memyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (enantiomer A)
32 mg rac-4-{ [2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-{5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-2- yl)memyl]-6-memyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dmydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μηι, 250 x 30 mm, Eluent: 70% iso-Hexan, 30% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss 30 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. Die Produktfraktionen wurden auf Trockeneis aufgefangen, eingedampft und anschließend lyophilisiert. 32 mg of rac-4- {[2-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) -methyl] -6- memyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dmydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (Example 15) were separated on chiral phase in the enantiomers [column: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μηι, 250 x 30 mm, eluent: 70% iso-hexane, 30% ethanol + 0.2% diethylamine, flow 30 ml / min ; 40 ° C, detection: 220 nm]. The product fractions were collected on dry ice, evaporated and then lyophilized.
Enantiomer A: 14 mg (99% Reinheit, 99% ee) Enantiomer A: 14 mg (99% purity, 99% ee)
Rt = 3.97 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 30% iso-Hexan, 70% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 nm]. R t = 3.97 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 30% iso-hexane, 70% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow 1.0 ml / min; 40 ° C; Detection: 220 nm].
Beispiel 17 Example 17
ent-A- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- { 5-fluor- 1 -[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - 6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Enantiomer de-A- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -6-methyl- 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (enantiomer
32 mg rac-A-{ [2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-{5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-2- yl)methyl]-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 15) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μηι, 250 x 30 mm, Eluent: 70% iso-Hexan, 30% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss 30 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. Die Produktfraktionen wurden auf Trockeneis aufgefangen, eingedampft und anschließend lyophilisiert. 32 mg of rac-A- {[2-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -6- methyl-lH-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (Example 15) were separated into the enantiomers on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 × 30 mm, eluent: 70% iso-hexane, 30% ethanol + 0.2% diethylamine, flow 30 ml / min; 40 ° C, detection: 220 nm]. The product fractions were collected on dry ice, evaporated and then lyophilized.
Enantiomer B: 15 mg (95% Reinheit, 98% ee) Enantiomer B: 15 mg (95% purity, 98% ee)
Rt = 6.33 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 30% iso-Hexan, 70% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 nm]. R t = 6.33 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5μηι, 250 x 4.6 mm; Eluent: 30% iso-hexane, 70% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow 1.0 ml / min; 40 ° C; Detection: 220 nm].
Beispiel 18 Example 18
rac-A- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- { 5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on rac-A- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -1H-pyrazolo [ 3,4-b] pyridin-3-yl} -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one
Eine Lösung von 148 mg (1.20 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in l-Methyl-2- pyrrolidon aus Beispiel 44 A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/l] wurden zu 200 mg (0.34 mmol) rac-1- { 5-Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl } -4-iod-5- methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 36A gegeben und mit 0.4 ml l-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) verdünnt. Das Gemisch wurde 4.5 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser/Acetonitril/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 49 mg (25% d. Th.; Reinheit ca. 92%) der Titelverbindung erhalten. A solution of 148 mg (1.20 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyrrolidone from Example 44A [assumption of concentration: 1.07 mol / l] became 200 mg (0.34 mmol) of rac-1- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -4-iodo 5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one from Example 36A and diluted with 0.4 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP) , The mixture was stirred for 4.5 hours at 130 ° C in the microwave. The reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were evaporated. The resulting residue was taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 49 mg (25% of theory, purity about 92%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.77 min MS (ESIpos): m / z = 584 [M + H] +
ΊΙ-ΝΜΚ (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.74 (s, 311).1.89 (br. s, 211).3.64 - 3.71 (m, Iii).3.81 - 3.88 (m, III).4.22 (d, III).4.30 - 4.36 (m, 211).4.40 - 4.46 (m, III).5.98 (s, 211).6.52 (t, 1H), 7.40 - 7.46 (m, III).7.73 - 7.79 (m, III).8.26 (d, III).8.59 - 8.63 (m, III).8.68 - 8.71 (m, III).11.70 (br. s, III). ΊΙ-ΝΜΚ (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.74 (s, 311) .1.89 (br. S, 211) .3.64- 3.71 (m, iii) .3.81- 3.88 (m, III ) .4.22 (d, III) .4.30 - 4.36 (m, 211) .4.40 - 4.46 (m, III) .5.98 (s, 211) .6.52 (t, 1H), 7.40 - 7.46 (m, III). 7.73 - 7.79 (m, III) .8.26 (d, III) .8.59 - 8.63 (m, III) .8.68 - 8.71 (m, III) .11.70 (br. S, III).
Beispiel 19 Example 19
ent-A- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- { 5-fluor- 1 -[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Enantiomer de-A- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -1H-pyrazolo [ 3,4-b] pyridin-3-yl} -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (enantiomer
36 mg rac-A-{ [2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amino}-2-{5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-2- yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Beispiel 18) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 x 30 mm, Eluent: 40% iso-Hexan, 60% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss 30 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. Die Produktfraktionen wurden auf Trockeneis aufgefangen, eingedampft und anschließend lyophilisiert. 36 mg of rac-A- {[2-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -H- pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (Example 18) were separated on chiral phase in the enantiomers [column: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 x 30 mm, eluent: 40% iso-hexane, 60% ethanol + 0.2% diethylamine, flow 30 ml / min; 40 ° C, detection: 220 nm]. The product fractions were collected on dry ice, evaporated and then lyophilized.
Enantiomer A: 13 mg (99% Reinheit, 99%ee) Enantiomer A: 13 mg (99% purity, 99% ee)
Rt= 4.05 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 30% iso-Hexan, 70% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 nm]. R t = 4.05 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 30% iso-hexane, 70% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow 1.0 ml / min; 40 ° C; Detection: 220 nm].
Beispiel 20 Example 20
ent-A- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- {5-fluor- 1 -[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Enantiomer B) de-A- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- {5-fluoro-1 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methyl] -1H-pyrazolo [ 3,4-b] pyridin-3-yl} -5-methyl-5- (trifluoromethyl) -5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one (enantiomer B)
36 mg rac-4-{ [2-Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl]amm^ 36 mg of rac-4- {[2-amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amm ^
yl)memyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-memyl-5-(trifluormethyl)-5 -dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (Beispiel 18) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 x 30 mm, Eluent: 40% iso-Hexan, 60% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss 30 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. Die Produktfraktionen wurden auf Trockeneis aufgefangen, eingedampft und anschließend lyophilisiert. yl) memyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl} -5-memyl-5- (trifluoromethyl) -5-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 on (Example 18) were separated on chiral phase in the enantiomers [column: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 x 30 mm, eluent: 40% iso-hexane, 60% ethanol + 0.2% diethylamine, flow 30 ml / min; 40 ° C, detection: 220 nm]. The product fractions were collected on dry ice, evaporated and then lyophilized.
Enantiomer B: 17 mg (ca. 92% Reinheit, 97%ee) Enantiomer B: 17 mg (about 92% purity, 97% ee)
Rt = 5.56 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 30% iso-Hexan, 70% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 nm] . R t = 5.56 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 30% iso-hexane, 70% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow 1.0 ml / min; 40 ° C; Detection: 220 nm].
Beispiel 21 Example 21
4- { [2- Amino-3-fluor-2-(fluormethyl)propyl] amino } -2- [6-chlor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-indazol-3-yl] - 5,5-dimethyl-5,7-dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on Trifluoracetat  4- {[2-Amino-3-fluoro-2- (fluoromethyl) propyl] amino} -2- [6-chloro-1 - (2-fluorobenzyl) -1 H -indazol-3-yl] -5,5 -dimethyl-5,7-dihydro-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one trifluoroacetate
Eine Lösung von 70 mg (0.57 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in l-Methyl-2- pyrrolidon aus Beispiel 44A [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/11 wurden zu 80 mg (0.14 mmol) 2-[6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 35A gegeben und mit 0.2 ml l-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) verdünnt. Das Gemisch wurde 4 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Anschließend wurden nochmals eine Lösung von 35 mg (0.28 mmol) 3-Fluor-2-(fluormethyl)propan-l,2-diamin in l-Methyl-2-pyrrolidon aus Beispiel 44 Λ [Annahme der Konzentration: 1.07 mol/l] hinzugegeben und es wurde 2 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser/Acetonitril/TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Es wurden 3 mg (3% d. Th.; Reinheit ca. 93%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min A solution of 70 mg (0.57 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyrrolidone from Example 44A [assumption of the concentration: 1.07 mol / 11 was added to 80 mg ( 0.14 mmol) 2- [6-chloro-1- (2-fluorobenzyl) -1H-indazol-3-yl] -4-iodo-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidin-6-one from Example 35A and diluted with 0.2 ml l-methyl-2-pyrrolidone (NMP). The mixture was stirred in the microwave at 130 ° C for 4 hours. Subsequently, another solution of 35 mg (0.28 mmol) of 3-fluoro-2- (fluoromethyl) propane-1,2-diamine in 1-methyl-2-pyrrolidone from Example 44 Λ [assumption of the concentration: 1.07 mol / l] was added and it was stirred for 2 h at 130 ° C in the microwave. The reaction solution was mixed with water / acetonitrile / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). 3 mg (3% of theory, purity about 93%) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.84 min
MS (ESIpos): m/z = 544.4 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 3.75 - 3.81 (m, 2H), 4.58 - 4.69 (m, 2H), 4.71 - 4.82 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.98 (br. s, 3H), 11.22 (s, 1H). MS (ESIpos): m / z = 544.4 [M + H] + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 3.75-3.81 (m, 2H), 4.58-4.69 (m, 2H), 4.71-4.82 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.98 (br, s, 3H), 11.22 (s, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit B. Evaluation of Pharmacological Activity
Im Folgenden werden die nachstehenden Abkürzungen verwendet: The following abbreviations are used in the following:
BSA Bovines Serumalbumin BSA Bovine serum albumin
EDTA Efhylendiamintetraessig ' EDTA ethylene diamine tetraacetic '
Micro Curie  Micro Curie
Tris Tris(hydroxymethyl)-aminomethan  Tris tris (hydroxymethyl) aminomethane
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden: The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be demonstrated in the following assays:
B-l . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro B-l. Vaso-relaxant effect in vitro
Die Bestimmung der relaxierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an isolierten Gefäßen wurde, wie in JP Stasch et al., Br J Pharmacol. 2002; 135, 333-343 beschrieben, durchgeführt. Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird ent- nommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid-Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. The determination of the relaxing action of the compounds according to the invention on isolated vessels was as described in JP Stasch et al., Br J Pharmacol. 2002; 135, 333-343. Rabbits are stunned and bled by a stroke of the neck. The aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (each mM): Sodium chloride: 119; Potassium chloride: 4.8; Calcium chloride dihydrate: 1; Magnesium sulfate heptahydrate: 1.4; Potassium dihydrogen phosphate: 1.2; Sodium hydrogencarbonate: 25; Glucose: 10. The force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders.
Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC5o-Wert). Das Standardapplikations volumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%. To create a contraction, phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC5o value). The standard application volume is 5 μΐ, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1 ; zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) wiedergegeben: B-2. Effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell line The cellular activity of the compounds according to the invention is determined on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005). Representative values (MEC = minimum effective concentration) for the compounds according to the invention are given in the table below (Table 1, in part as mean values from individual determinations):
Tabelle 1 : Table 1 :
B-3. Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE 5)  B-3. Inhibition of human phosphodiesterase 5 (PDE 5)
PDE 5-Präparationen werden aus humanen Plättchen durch Aufschluss (Microfluidizer®, 800 bar, 3 Passagen), gefolgt von Zentrifugation (75000 g, 60 min, 4°C) und Ionenaustauscher- Chromatographie des Überstandes auf einer Mono Q 10/10 Säule (linearer Natriumchlorid- Gradient, Elution mit einer 0.2-0.3M Lösung von Natriumchlorid in Puffer (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM Magnesiumchlorid) gewonnen. Fraktionen, die PDE 5 Aktivität aufweisen, werden vereinigt (PDE 5-Präparat) und bei -80°C gelagert. PDE 5 preparations are prepared from human platelets by digestion (Microfluidizer®, 800 bar, 3 passages), followed by centrifugation (75,000 g, 60 min, 4 ° C) and ion exchange chromatography of the supernatant on a Mono Q 10/10 column ( linear sodium chloride gradient, eluted with a 0.2-0.3 M solution of sodium chloride in buffer (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM magnesium chloride), fractions having PDE 5 activity are pooled (PDE 5 preparation) and at -80 ° C stored.
Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an humaner PDE 5 in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen (1 :3) von 200 μΜ bis 0.091 μΜ hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μΜ bis 0.0018 μΜ). Jeweils 2 μΕ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate-96 /200W; Perkin Elmer) vorgelegt. Anschließend werden 50 μΐ^ einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE 5-Präparats hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE 5 Präparats wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1: 100; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat [8-3H] cyclisches Guanosin-3',5'- monophosphat (1 μΰί/μΕ; Perin Elmer) wird 1 :2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005μΟ/μΕ verdünnt. Durch Zugabe von 50 μΕ (0.025 μθϊ) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μΕ einer Suspension von 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads in Wasser (Phosphodiesterase beads für SPA Assays, RPNQ 0150, Perkin Elmer) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationszähler (Perkin Elmer) vermessen. ICso-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale PDE 5-Inhibition bestimmt. The test substances are resolved to determine their in vitro effect on human PDE 5 in 100% DMSO and serially diluted. Dilution series (1: 3) are typically prepared from 200 μΜ to 0.091 μΜ (resulting final concentrations in the assay: 4 μΜ to 0.0018 μΜ). 2 μΕ each of the diluted substance solutions are added to the wells of microtiter plates (Isoplate-96 / 200W, Perkin Elmer). Subsequently, 50 μΐ ^ a dilution of the PDE 5 preparation described above are added. The dilution of the PDE 5 preparation is chosen such that during the later incubation less than 70% of the substrate is reacted (typical dilution: 1: 100, dilution buffer: 50 mM Tris / hydrochloric acid pH 7.5, 8.3 mM magnesium chloride, 1.7 mM EDTA, 0.2 % BSA). The substrate [8- 3 H] cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate (1 μΰί / μΕ; Perin Elmer) is diluted 1: 2000 with assay buffer (50 mM Tris / hydrochloric acid pH 7.5, 8.3 mM magnesium chloride, 1.7 mM EDTA) diluted to a concentration of 0.0005μΟ / μΕ. By adding 50 μΕ (0.025 μϊϊ) of the diluted substrate, the enzyme reaction is finally started. The test mixtures are incubated for 60 min at room temperature and the reaction is stopped by adding 25 μl of a suspension of 18 mg / ml Yttrium Scintillation Proximity Beads in water (phosphodiesterase beads for SPA assays, RPNQ 0150, Perkin Elmer). The microtiter plates are sealed with a foil and left for 60 min at room temperature. The plates are then measured for 30 s per well in a Microbeta scintillation counter (Perkin Elmer). IC 50 values are determined on the basis of the plot of the substance concentration versus the percentage PDE 5 inhibition.
Repräsentative Werte ICso-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2; zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen)) wiedergegeben: Representative values IC 50 values for the compounds according to the invention are given in the table below (Table 2, in part as mean values from individual determinations)):
Tabelle 2:  Table 2:
Beispiel Nr. ICso [nM] Example No. ICso [nM]
1 52 1 52
2 1 60  2 1 60
3 1 94  3 1 94
4 1 80  4 1 80
5 70  5 70
6 32  6 32
7 120  7 120
8 120 8 120
10 290 B-4. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten 10,290 B-4. Radiotelemetric blood pressure measurement on awake, spontaneously hypertensive rats
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt. A commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: The system consists of 3 main components:
— Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter) - Implantable transmitters (Physiotel® telemetry transmitters)
— Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem Datenakquisitionscomputer verbunden sind.  - Receivers (Physiotel® receivers) connected to a data acquisition computer through a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix).
— Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum. - The telemetry system allows continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
Tiermaterial animal material
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben. The investigations are carried out on adult female spontaneously hypertensive rats (SHR Okamoto) with a body weight of> 200 g. SHR / NCrl from Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 were crossed out of male Wistar Kyoto rats with high blood pressure and female with slightly elevated blood pressure, and in Fl 3 with U.S. Patent No. 4,806,014. National Institutes of Health.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. The experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water. The day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
Senderimplantation transmitter implantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. The TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial. The animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen. For implantation, the fasting animals are anaesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg ip) and shaved and disinfected on the ventral side. After opening the abdominal cavity along the alba line, the system's fluid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and with tissue adhesive (VetBonD ™, 3M) attached. The transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml kg s.c.) Substanzen und Lösungen Postoperatively, an antibiotic is administered for infection prophylaxis (Tardomyocel COMP Bayer 1ml kg s.c.) Substances and solutions
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Unless otherwise described, the substances to be tested are each administered orally to a group of animals (n = 6) by gavage. According to an application volume of 5 ml / kg body weight, the test substances are dissolved in suitable solvent mixtures or suspended in 0.5% Tylose. A solvent-treated group of animals is used as a control.
Versuchsablauf experimental procedure
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). The existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI). The instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt. The implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run. The emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest ™ A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen: In the standard procedure, duration is measured over 10 seconds:
- Systolischer Blutdruck (SBP) - Systolic blood pressure (SBP)
- Diastolischer Blutdruck (DBP)  - Diastolic blood pressure (DBP)
- Arterieller Mitteldruck (MAP)  - Mean Arterial Pressure (MAP)
— Herzfrequenz (HR) - heart rate (HR)
- Aktivität (ACT).  - Activity (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen. Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen. The measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals. The absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI). Unless otherwise stated, the administration of the test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
Auswertung Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst. Evaluation After the end of the test, the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.RT. TM ANALYSIS). The blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittel Wertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt. Literatur The data is smoothed over a presettable time by means of value determination (15 minutes average) and transferred as a text file to a data medium. The presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form. The filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper. literature
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994 Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev. Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio Telemetry. Physiology & Behavior 55 (4): 783-787, 1994
B-5. Bestimmung der Organ-protektiven Wirkungen im Langzeitversuch an Ratten. B-fifth Determination of organ-protective effects in long-term experiments on rats.
Die Organ-protektiven Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einem therapeutisch relevanten„low nitric oxide (NO) / high renin" Hypertoniemodell an der Ratten gezeigt. Die Studie wurde in Anlehnung an die kürzlich erschienene Publikation durchgeführt (Sharkovska Y, et al. J Hypertension 2010; 28: 1666-1675). Dabei werden Renin-transgene Ratten (TGR(mRen2)27), denen der NO-Synfhase-Inhibitor L-NAME über das Trinkwasser verabreicht wurde, gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Verbindung oder Vehikel über mehrere Wochen behandelt. Haemodynamische und renale Parameter werden während des Behanlungszeitraums bestimmt. Am Ende der Langzeitstudie wird die Organprotektion (Niere, Lunge, Herz, Aorta) durch histopathologische Untersuchungen, Biomarker, Expressionsanalysen und kardiovaskuläre Plasmaparameter gezeigt. B-6. Messungen des pulmonal-arteriellen Drucks (PAP) in wachen Hunden unter Hypo xiebedin gun gen The organ-protective effects of the compounds according to the invention are shown in a therapeutically relevant "low nitric oxide (NO) / high renin" hypertension model in rats The study was carried out on the basis of the recently published publication (Sharkovska Y, et al., J Hypertension 2010; 28: 1666-1675), where renin transgenic rats (TGR (mRen2) 27) administered the NO-Synfhase inhibitor L-NAME via the drinking water are treated simultaneously with the compound or vehicle according to the invention for several weeks Haemodynamic and renal parameters are determined during the treatment period At the end of the long-term study, organ protection (kidney, lung, heart, aorta) is demonstrated by histopathological studies, biomarkers, expression analyzes and cardiovascular plasma parameters. B-sixth Measurements of pulmonary arterial pressure (PAP) in conscious dogs under hypoxiebedin gun conditions
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Hunden wird zum Beispiel ein Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt. Das System besteht aus implantierbaren Drucksendern, Empfänger und einem Daten- akquisitionscomputer. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdrücken und der Herzfrequenz an wachen Tieren. Die eingesetzten Telemetriesender werden den Versuchstieren vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. Die Untersuchungen werden an erwachsenen, männlichen Beagle Hunden durchgeführt. Technische Details können der Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) entnommen werden. For example, a telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA, is used for the blood pressure measurement on conscious dogs described below. The system consists of implantable pressure transmitters, receivers and a data acquisition computer. The telemetry system allows continuous recording of blood pressure and heart rate on awake animals. The telemetry transmitters used are surgically implanted in the experimental animals under aseptic conditions prior to the first trial. The animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant. The examinations are performed on adult male beagle dogs. Technical details can be found in the documentation of the manufacturer (DSI).
Substanzen und Lösungen Substances and solutions
Die zu untersuchenden Substanzen werden jeweils einer Gruppe von Hunden (n = 3-6) oral mittels einer Gelatine-Kapsel oder intravenös in geeigneten Lösungsmittelgemischen verabreicht. Eine Vehikel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. The substances to be tested are each administered to a group of dogs (n = 3-6) orally by means of a gelatin capsule or intravenously in suitable solvent mixtures. A vehicle-treated group of animals is used as a control.
Versuchsablauf experimental procedure
Für die Messungen unter Hypoxiebedingungen werden die Tiere in eine Kammer überführt, in der eine hypoxische Atmosphäre (ca. 10% Sauerstoffgehalt) herrscht. Diese wird mit kommerziell erhältlichen Hypoxiegeneratoren (Firma Hoehenbalance, Cologne, Germany) erzeugt. Im Standardablauf werden z.B. ein und fünf Stunden nach Substanzgabe die Hunde für 30 min in die Hypoxiekammer überführt. Dabei erfolgt die Messung von Drücken und Herzfrequenz mittels Telemetrie ca. 10 min vor und nach Eintritt in die Hypoxiekammer, als auch während des Aufenthaltes in der Hypoxiekammer. Auswertung For measurements under hypoxia conditions, the animals are transferred to a chamber in which there is a hypoxic atmosphere (about 10% oxygen content). This is produced by commercially available hypoxic generators (Hoehenbalance, Cologne, Germany). In the standard procedure, e.g. one and five hours after substance administration, the dogs are transferred to the hypoxia chamber for 30 minutes. Here, the measurement of pressure and heart rate by telemetry takes place about 10 minutes before and after entering the hypoxia chamber, as well as during the stay in the hypoxia chamber. evaluation
In gesunden Hunden kommt es unter Hypoxie zu einem schnellen Anstieg des PAP. Durch die Gabe von Substanzen kann dieser Anstieg reduziert werden. Für die Quantifizierung des PAP Anstieges und der Herzfrequenz- bzw. systemischen Blutdruck-Unterschiede werden die durch Mittelwertbestimmung geglätteten Daten vor und während der Hypoxieperiode verglichen. Die graphische Darstellung der Verläufe der gemessenen Parameter erfolgt mit der Prism Software (GraphPad, USA). B-7. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe Hypoxia causes a rapid increase in PAP in healthy dogs. By adding substances, this increase can be reduced. For the quantification of the PAP increase and the heart rate or systemic blood pressure differences, the data smoothed by averaging are compared before and during the hypoxia period. The graphical representation of the curves of the measured parameters is done with the Prism software (GraphPad, USA). B. 7 Determination of pharmacokinetic parameters after intravenous and oral administration
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wister-Ratten, weiblichen Beagle-Hunden und weiblichen Cynomolgus-Affen bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO-Formulierung sowie bei Hunden und Affen mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert. The pharmacokinetic parameters of the compounds of the invention are determined in male CD-1 mice, male Wister rats, female beagle dogs and female cynomolgus monkeys. Intravenous administration is in mice and rats using a species-specific plasma / DMSO formulation and in dogs and monkeys using a water / PEG400 / ethanol formulation. Oral administration of the solute by gavage is performed in all species based on a water / PEG400 / ethanol formulation. Rats are placed in the right external jugular vein for ease of blood sampling prior to drug administration. The operation is carried out at least one day before the experiment under isoflurane anesthesia and with the administration of an analgesic (atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.). The blood collection (usually more than 10 times) takes place in a time window, which includes terminal times of at least 24 to a maximum of 72 hours after substance administration. The blood is transferred to heparinized tubes at collection. So then the blood plasma is recovered by centrifugation and optionally stored at -20 ° C until further processing.
Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist und folgendem Vortexen, wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS(/MS) unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring- Experimente oder hochaufgelöster LC-MS Experimente. An internal standard is added to the samples of the compounds according to the invention, calibration samples and qualifiers (this may also be a chemically unrelated substance) and protein precipitation by means of acetonitrile follows in excess. After adding a buffer solution adapted to the LC conditions and vortexing, it is centrifuged at 1000 g. The supernatant is measured by LC-MS (/ MS) using C18 reversed-phase columns and variable eluent mixtures. The quantification of the substances is based on the peak heights or areas of extracted ion chromatograms of specific selected ion monitoring experiments or high-resolution LC-MS experiments.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, F (Bioverfügbarkeit), ti 2 (terminale Halbwertszeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet. The pharmacokinetic parameters such as AUC, Cmax , F (bioavailability), ti 2 (terminal half-life), MRI (Mean Residence Time) and CL (clearance) are calculated from the plasma concentration-time profiles determined by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Das Plasma wird durch Zentrifugation bei 1000 g gewonnen. Nach Messung der Konzentrationen in Plasma und Blut (mittels LC-MS(/MS); s.o.), wird durch Quotientenbildung der Cßiut/Cpiasma-Wert ermittelt. B-8. Metabolismus-Untersuchung Since the substance quantification is carried out in plasma, the blood / plasma distribution of the substance must be determined in order to adjust the pharmacokinetic parameters accordingly. For this purpose, a defined amount of substance is incubated in heparinized whole blood of the corresponding species for 20 min in a tumble roll mixer. The plasma is recovered by centrifugation at 1000 g. After measuring the concentrations in plasma and blood (by means of LC-MS (/ MS), see above), the quotient formation determines the Cssiut / Cpiasma value. B-eighth Metabolism investigation
Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen. To determine the metabolism profile of the compounds according to the invention, they are incubated with recombinant human cytochrome P450 (CYP) enzymes, liver microsomes or with primary fresh hepatocytes of various animal species (eg rat, dog) as well as of human origin in order to obtain information on as complete hepatic phase I as possible - and phase II metabolism as well as the enzymes involved in the metabolism and compare.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert. The compounds of the invention were incubated at a concentration of about 0.1-10 μΜ. For this purpose, stock solutions of the compounds according to the invention with a concentration of 0.01-1 mM in acetonitrile were prepared, and then pipetted with a 1: 100 dilution into the incubation mixture. The liver microsomes and recombinant enzymes were incubated in 50 mM potassium phosphate buffer pH 7.4 with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NADP + , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C. Primary hepatocytes were also incubated in suspension in Williams E medium also at 37 ° C. After an incubation period of 0-4 h, the incubation mixtures were stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein was centrifuged off at about 15,000 × g. The samples thus stopped were either analyzed directly or stored at -20 ° C until analysis.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat- Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen. The analysis is carried out by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS). For this, the supernatants of the incubation samples are chromatographed with suitable C18-reversed-phase columns and variable eluent mixtures of acetonitrile and 10 mM aqueous ammonium formate solution or 0.05% formic acid. The UV chromatograms in combination with mass spectrometry data serve to identify, structure elucidate and quantitatively estimate the metabolites, and quantitative metabolic decrease of the compound of the invention in the incubation approaches.
B-9. Caco-2 Permeabilitäts-Test B. 9 Caco-2 permeability test
Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitäts vorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt [Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885]. Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24-Well Platten mit Einsatz ausgesät und 15 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (PappA-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (PappB-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor-Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC-MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (PapP) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt. B-10. Löslichkeitsbestimmung von Substanzen in Puffer pH 6.5 The permeability of a test substance was determined using the Caco-2 cell line, an established in vitro model for permeability prediction at the gastrointestinal barrier [Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys. 175 (3), 880-885]. The Caco-2 cells (ACC No. 169, DSMZ, German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Braunschweig, Germany) were seeded in 24-well plates with use and cultured for 15 to 16 days. For the permeability studies, the test substance was dissolved in DMSO and washed with Transport buffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco / Invitrogen, with 19.9 mM glucose and 9.8 mM HEPES) to the final test concentration. To determine the permeability from apical to basolateral (P app AB) of the test substance, the solution containing the test substance was added to the apical side of the Caco-2 cell monolayer and transport buffer to the basolateral side. To determine the permeability from basolateral to apical (P app BA) of the test substance, the solution containing the test substance was added to the basolateral side of the Caco-2 cell monolayer and transport buffer to the apical side. At the beginning of the experiment, samples were taken from the respective donor compartment to ensure mass balance. After incubation for two hours at 37 ° C, samples were taken from both compartments. The samples were analyzed by LC-MS / MS and the apparent permeability coefficients (P apP ) were calculated. The permeability of Lucifer Yellow was determined for each cell monolayer to ensure the integrity of the cell layer. The permeability of atenolol (low permeability marker) and sulfasalazine (active excretion marker) was determined in each run as a quality control. B-tenth Solubility of substances in buffer pH 6.5
2 mg einer Prüfsubstanz werden mit 40 μΐ DMSO versetzt [50g/L]. Aus dieser Lösung werden 10 μΐ entnommen und in 990 μΐ PBS-Puffer pH 6.5 eingebracht (c=500 μg/ml). Diese Lösung/Suspension wird für 24 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Ultrazentrifugation bei 114000 g für 30 min wird der Überstand abgenommen, mit ACNA asser 8:2 verdünnt und per LC-MSMS analysiert. Für die Kalibrierung werden ebenfalls 10 μΐ aus der DMSO-Stammlösung entnommen und in 823 μΐ DMSO eingebracht (c=600μg/ml). Quantifiziert wird über eine Fünf-Punkt-Kalibrationskurve . 2 mg of a test substance are mixed with 40 μM DMSO [50 g / L]. 10 μΐ are taken from this solution and introduced into 990 μΐ PBS buffer pH 6.5 (c = 500 μg / ml). This solution / suspension is shaken for 24 h at room temperature. After ultracentrifugation at 114000 g for 30 min, the supernatant is removed, diluted with ACNA water 8: 2 and analyzed by LC-MSMS. For the calibration, 10 μΐ are also taken from the DMSO stock solution and introduced into 823 μΐ DMSO (c = 600 μg / ml). Quantification is via a five-point calibration curve.
Geräte für die LC-MSMS-Quantifizierung: Devices for LC-MSMS quantification:
AB Sciex TRIPLE QUAD 4500; Agilent 1260 mit primärer Pumpe (G1312B Infinity), Degasser (G4225a Infinity), Säulenthermostat (G1316C Infinity); CTC Analytics PAL Injektionssystem THC- xt  AB Sciex TRIPLE QUAD 4500; Agilent 1260 with Primary Pump (G1312B Infinity), Degasser (G4225a Infinity), Column Thermostat (G1316C Infinity); CTC Analytics PAL injection system THC- xt
HPLC-Methode: HPLC method:
Eluent: eluent:
A: 0.5 ml Ameisensäure (50%ig) / L Wasser  A: 0.5 ml of formic acid (50%) / L of water
B: 0.5 ml Ameisensäure (50%ig) / L Acetonitril B: 0.5 ml of formic acid (50%) / L acetonitrile
Gradient: Gradient:
Zeit [min] % A %B  Time [min]% A% B
0 90 10  0 90 10
0.5 5 95  0.5 5 95
0.84 5 95 0.85 90 10 0.84 5 95 0.85 90 10
1.50 90 10  1.50 90 10
Fluss: 2,5 ml  Flow: 2.5 ml
Injektionsvolumen: 5 μΐ Injection volume: 5 μΐ
Säule: Waters OASIS HLB, 2.1 x 20 mm, 25 μ Column: Waters OASIS HLB, 2.1 x 20 mm, 25 μ
Säulentemperatur: 30°C Column temperature: 30 ° C
Splitter (vor MS) 1:20 Sliver (before MS) 1:20
MS-Methoden: MS methods:
How Injection Analysis (FIA) für die Optimierung  How Injection Analysis (FIA) for optimization
Multiple Reaction Monitoring (MRM) für die Quantifizierung Multiple Reaction Monitoring (MRM) for quantification
Eluent: eluent:
A: 0.5 ml Ameisensäure (50%ig)/ L Wasser  A: 0.5 ml of formic acid (50%) / L of water
B: 0.5 ml Ameisensäure (50%ig) / L Acetonitril B: 0.5 ml of formic acid (50%) / L acetonitrile
Fluss: 0.25 ml Flow: 0.25 ml
Injektionsvolumen: 5 μΐ  Injection volume: 5 μΐ
Säule: Edelstahlkapillare Column: stainless steel capillary
Kapillartemperatur: 22°C Capillary temperature: 22 ° C
Repräsentative Löslichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Representative solubilities of the compounds of the invention are given in Table 3. Table 3
Beispiel Löslichkeit [mg/1] Example solubility [mg / 1]
1 7.6 1 7.6
2 5.1 2 5.1
4 260.5 4 260.5
5 278.4 B-l l. Löslichkeitsbestimmung von Substanzen in Puffern mit unterschiedlichen pH-Werten 5 278.4 Bl l. Solubility determination of substances in buffers with different pH values
Pro Substanz und Puffer werden jeweils 0.5 - 0.6 mg exakt eingewogen (8 Einwaagen). Eine weitere Einwaage von 0.5 - 0.6 mg wird für die DMSO-Kalibrationslösung (Einwaage 9) benötigt. Es wird jeweils soviel Puffer zu der Probe gegeben, dass man eine Konzentration von c = 500μg/ml erhält. Diese Probelösung wird für 24 h bei RT und 1400 rpm geschüttelt. For each substance and buffer 0.5 - 0.6 mg are weighed in each case exactly (8 initial weights). A further initial weight of 0.5 - 0.6 mg is required for the DMSO calibration solution (sample 9). In each case, enough buffer is added to the sample to obtain a concentration of c = 500 μg / ml. This sample solution is shaken for 24 h at RT and 1400 rpm.
Das Eppendorfgefäß mit der Einwaage für die Kalibrierung wird mit DMSO bis zu einer Konzentration c=600 μg/ml aufgefüllt. Aus dieser Stammlösung werden 2 Kalibrationslösungen angesetzt. In ein 2 ml Eppendorf-Gefäß werden 1000 μΐ DMSO vorgelegt und 34.4 μΐ der Stammlösung dazu pipettiert (c= 20 μg/ml). Von dieser Lösung (c=20 μg/ml) werden 71.4 μΐ in ein weiteres 2 ml Eppendorf-Gefäß zu 500 μΐ DMSO gegeben (c= 2^g/ml). Beide Kalibrierlösungen werden in HPLC-Vials überführt.  The Eppendorf tube containing the initial weight for calibration is filled up with DMSO to a concentration of c = 600 μg / ml. From this stock solution 2 calibration solutions are applied. 1000 μΐ DMSO are placed in a 2 ml Eppendorf tube and 34.4 μΐ of the stock solution are pipetted (c = 20 μg / ml). 71.4 μΐ of this solution (c = 20 μg / ml) are added to another 2 ml Eppendorf tube to give 500 μΐ DMSO (c = 2 ^ g / ml). Both calibration solutions are transferred to HPLC vials.
Nach dem Schütteln der Probelösungen werden jeweils 200 μΐ des Überstandes in ein Zentrifugenröhrchen überführt und bei 114000 g für 30 min zentrifugiert. Dann werden 150 μΐ des Überstandes abgenommen, mit DMSO 1:5 und 1: 100 verdünnt und in HPLC-Vials überführt. Die beiden Kalibrierlösungen und die verdünnten Probenlösungen werden per HPLC analysiert. Quantifiziert wird über die entsprechenden Peakflächen.  After shaking the sample solutions each 200 μΐ of the supernatant are transferred to a centrifuge tube and centrifuged at 114000 g for 30 min. Then 150 μΐ supernatant are removed, diluted with DMSO 1: 5 and 1: 100 and transferred to HPLC vials. The two calibration solutions and the diluted sample solutions are analyzed by HPLC. Quantification is made via the corresponding peak areas.
Lösemittel und Puffer Solvents and buffers
Dest. Wasser  Dest. Water
Perchlorsäure (Fluka; 77227)  Perchloric acid (Fluka; 77227)
Acetonitril (Leitungsware) Acetonitrile (tapware)
DMSO (Merck; 8.02912.2500)  DMSO (Merck; 8.02912.2500)
Puffer buffer
pH 1 HCl-Puffer (Fluka) pH 1 HCl buffer (Fluka)
pH 2 Citrat-Puffer (Fluka) pH 2 citrate buffer (Fluka)
pH 4 Citrat-Puffer (Fluka) pH 4 citrate buffer (Fluka)
pH 5 Citrat-Puffer (Fluka) pH 5 citrate buffer (Fluka)
pH 6 PBS-Puffer (Fluka) pH 6 PBS buffer (Fluka)
pH 7 PBS-Puffer (Fluka) pH 7 PBS buffer (Fluka)
pH 8 Borsäure-Puffer (Fluka) pH 8 boric acid buffer (Fluka)
pH 10 Borsäure-Puffer (Fluka) pH 10 boric acid buffer (Fluka)
Geräte equipment
Agilent 1100 oder vergleichbares Gerät mit UV-Detektion, variable Wellenlänge (z.B. Dioden- Array) Ultraschallbad  Agilent 1100 or similar device with UV detection, variable wavelength (e.g., diode array) ultrasonic bath
Vibromix von Janke & Kunkel Thermomixer von Eppendorf Vibromix by Janke & Kunkel Thermomixer from Eppendorf
HPLC-Methode: HPLC method:
Eluent A: 5 ml HCIO4/L Wasser Eluent A: 5 ml HCIO 4 / L water
Eluent B: Acetonitril Eluent B: acetonitrile
Gradient: Gradient:
Zeit [min] A [%] B [ [%]  Time [min] A [%] B [[%]
0.0 98 2  0.0 98 2
0.5 98 2  0.5 98 2
4.5 10 90  4.5 10 90
6.5 10 90  6.5 10 90
6.7 98 2  6.7 98 2
7.5 98 2  7.5 98 2
Säule: Kromasil 100 C18, 60 x 2.1mm, 3.5μιη Column: Kromasil 100 C18, 60 x 2.1mm, 3.5μιη
Säulenofen: 30°C Column oven: 30 ° C
Flussrate: 0.75 ml/min  Flow rate: 0.75 ml / min
Detektor: 210nm Detector: 210nm
Injektionsvolumen: 60μ1 Injection volume: 60μ1
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:  C. Exemplary Embodiments of Pharmaceutical Compositions The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Tablet:
Zusammensetzung:  Composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.  100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:  Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm. production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. Oral applizierbare Suspension: The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used. Orally administrable suspension:
Zusammensetzung:  Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. 1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 mL orale Suspension. A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung: production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.  The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
Oral applizierbare Lösung: Orally administrable solution:
Zusammensetzung:  Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:  500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution. production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung:  The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchlorid-Lösung, Glucose- lösung 5 % und/oder PEG 400-Lösung 30 %) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindung der Formel 1. Compound of the formula
in welcher  in which
A für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,  A is nitrogen or carbon,
R1 für Phenyl, Pyridyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 4,4,4-Trifluorbut-l-yl oder 3,3,4,4,4-Penta- fluorbut-l-yl steht, R 1 is phenyl, pyridyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 4,4,4-trifluorobut-1-yl or 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-yl,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder (Ci-C -Alkoxy substituiert ist, und  wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, (Ci-C alkyl, cyclopropyl or (Ci-C alkoxy substituted, and
wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der wherein pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from
Gruppe Fluor, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder (Ci-C -Alkoxy substituiert ist, R2 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, Fluorine, (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl or (C 1 -C 4 -alkoxy is substituted, R 2 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R3 für (Ci-C6)-Alkyl steht, R 3 is (C 1 -C 6 ) -alkyl,
wobei (Ci-C6)-Alkyl mit Amino sowie bis zu fünffach mit Fluor substituiert ist, R4 für (Ci-C4)-Alkyl steht, where (C 1 -C 6) -alkyl is substituted by amino and up to five-fold by fluorine, R 4 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
wobei (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,  where (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
R5 für (Ci-C4)-Alkyl steht, R 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,  where (C 1 -C 4) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine,
oder  or
R4und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6- gliedrigen Carbocyclus bilden, R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder (G-C4)-Alkyl steht, R 8 is hydrogen, chlorine, fluorine or (GC 4 ) -alkyl,
sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.  and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher 2. A compound of formula (I) according to claim 1, in which
A für Stickstoff oder Kohlenstoff steht, R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, A is nitrogen or carbon, R 1 is phenyl or pyridyl,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from
Gruppe Fluor und Methyl substituiert ist, Group fluorine and methyl is substituted,
und  and
wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der wherein pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from
Gruppe Fluor und Methyl substituiert ist, Group fluorine and methyl is substituted,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für R 3 for
steht, wobei  stands, where
## für die Anknüpfungsstelle an das Stickstoffatom steht,  ## is the point of attachment to the nitrogen atom,
R4 für Methyl oder Ethyl steht, R 4 is methyl or ethyl,
wobei Methyl und Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, R5 für Methyl oder Ethyl steht, where methyl and ethyl may be substituted up to three times by fluorine, R 5 is methyl or ethyl,
wobei Methyl und Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, R6 für Wasserstoff steht, where methyl and ethyl may be substituted up to three times by fluorine, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Ethyl steht, R 8 is hydrogen, chlorine, methyl or ethyl,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.  and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher 3. A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which
A für Stickstoff steht, A is nitrogen,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, R 1 is phenyl or pyridyl,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,  wherein phenyl is substituted with 1 to 3 substituents fluorine,
und  and
wobei Pyridyl mit Fluor substituiert ist,  wherein pyridyl is substituted with fluorine,
R2 für Wasserstoff steht, R 2 is hydrogen,
R3 für R 3 for
steht, wobei  stands, where
## für die Anknüpfungsstelle an das Stickstoffatom steht, R4 für Methyl oder Trifluormethyl steht, ## is the point of attachment to the nitrogen atom, R 4 is methyl or trifluoromethyl,
R5 für Methyl oder Trifluormethyl steht, R 5 is methyl or trifluoromethyl,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 8 is hydrogen, methyl or ethyl,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.  as well as their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher 4. A compound of the formula (I) according to claim 1, 2 or 3, in which
A für Stickstoff steht, A is nitrogen,
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel R 1 is a phenyl group of the formula
steht, wobei stands, where
# für die Anknüpfstelle an die Methylengruppe steht, und # represents the point of attachment to the methylene group, and
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 9 is hydrogen or fluorine,
R10 für Fluor steht, R 10 is fluorine,
Ru für Wasserstoff oder Fluor steht, R u is hydrogen or fluorine,
oder  or
für 3-Fluorpyridin-2-yl steht,  represents 3-fluoropyridin-2-yl,
R2 für Wasserstoff steht, R 2 is hydrogen,
R3 für R 3 for
steht, wobei  stands, where
## für die Anknüpfungsstelle an das Stickstoffatom steht,  ## is the point of attachment to the nitrogen atom,
R4 für Methyl steht, R 4 is methyl,
R5 für Methyl oder Trifluormethyl steht, R 5 is methyl or trifluoromethyl,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. R 8 is hydrogen or methyl, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 5. A process for the preparation of compounds of the formula (I) as defined in claims 1 to 4, characterized in that a compound of the formula
in welcher R1, R6, R7 und R8 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III) in which R 1 , R 6 , R 7 and R 8 each have the abovementioned meanings, in an inert solvent, if appropriate in the presence of a suitable base, with a compound of the formula (III)
(HD,  (HD,
in welcher R4 und R5 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben und in which R 4 and R 5 each have the meanings given above, and
T1 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV) T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (IV)
in welcher R1, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Iod-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V) in which R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above, then reacting these with iso-pentyl nitrite and an iodine equivalent into a compound of the formula (V)
in welcher R1, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben überführt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VI) in which R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have each been as defined above, and these are then converted into an inert solvent with a compound of the formula (VI)
in welcher  in which
R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben überführt, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. R 2 and R 3 have each been as defined above, and the resulting compounds of formula (I) optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts transferred.
6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 6. A compound as defined in any one of claims 1 to 4, for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion. 7. Use of a compound of the formula (I) as defined in claims 1 to 4 for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases, arteriosclerosis, dementia and erectile dysfunction.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen. 8. A medicament containing a compound as defined in any one of claims 1 to 4, in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln. 9. A medicament comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 4 as defined in claims 1 to 4, in combination with another active ingredient selected from the group consisting of organic nitrates, NO donors, cGMP-PDE inhibitors . antithrombotic agents, antihypertensive agents and lipid metabolizing agents.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembohschen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion. 10. Medicament according to claim 8 or 9 for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboemboschschen diseases, fibrotic diseases, atherosclerosis, dementia and erectile dysfunction.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembohschen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert. 11. A method for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic diseases, atherosclerosis, dementia and erectile dysfunction in humans and animals using an effective amount of at least one compound of formula ( I) as defined in claims 1 to 4, or a pharmaceutical composition as defined in any one of claims 8 to 10.
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