EP2552900A1 - Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane - Google Patents
Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofuraneInfo
- Publication number
- EP2552900A1 EP2552900A1 EP11718443A EP11718443A EP2552900A1 EP 2552900 A1 EP2552900 A1 EP 2552900A1 EP 11718443 A EP11718443 A EP 11718443A EP 11718443 A EP11718443 A EP 11718443A EP 2552900 A1 EP2552900 A1 EP 2552900A1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl group
- formula
- general formula
- linear
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- HFZZTHJMXZSGFP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-amine Chemical class C1=CC=C2OC(N)=CC2=C1 HFZZTHJMXZSGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 7
- GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-amine Chemical class NC1=CC=C2OC=CC2=C1 GMOLCSICTCPZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 benzenesulphonyl halide Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SPIIBUQYWNFELT-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-butyl-1-benzofuran-3-yl)-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(N)C=C12 SPIIBUQYWNFELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- XWMLFCHJBNDGFN-UHFFFAOYSA-N n-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 XWMLFCHJBNDGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- QTTLVUDYPZNGHX-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-butyl-1-benzofuran-3-yl)-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(N)C=C12 QTTLVUDYPZNGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(I)=C(Br)C=C1F CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYARJKYRBMMJG-UHFFFAOYSA-N 141645-23-0 Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 YIYARJKYRBMMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002919 dronedarone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- YGLPDRIMFIXNBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromohexanoate Chemical compound CCCCC(Br)C(=O)OC YGLPDRIMFIXNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VGCNHFYRFVWTMU-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzofuran-2-yl)methanesulfonamide Chemical class C1=CC=C2OC(NS(=O)(=O)C)=CC2=C1 VGCNHFYRFVWTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-chloropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCCl ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Definitions
- the present invention relates, in general, to the preparation of amino benzofuran derivatives.
- the invention relates to a process for the preparation of 5-amino-benzofuran derivatives of general formula:
- R 1 is hydrogen or alkyl and R 2 is alkyl or dialkylaminoalkyl.
- R represents in particular an alkyl group
- linear or branched dC 8 include an alkyl group, linear or branched C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec- butyl or tert-butyl,
- R 2 represents in particular an alkyl group
- linear or branched dC 8 include an alkyl group, linear or branched C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec butyl or tert-butyl or a dialkylaminoalkyl group in which each linear or branched alkyl group is in CC 8 in which each linear or branched alkyl group is in CC 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl.
- R 2 represents 3- (di-n-butylamino) -propyl.
- R 2 represents 3- (di-n-butylamino) -propyl.
- EP 0471609 discloses a process for the synthesis of 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) propoxy] benzoyl ⁇ -5-amino benzofuran using 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ -5-nitrobenzofuran which is reduced under pressure with the hydrogen in the presence of platinum oxide as a catalyst, which produces the desired compound.
- WO 03/040120 describes a process for the preparation of Dronedarone, in 6 steps, using a Friedel-Crafts reaction.
- this document does not describe the preparation of Dronedarone comprising a simple step of treating a 5-N-alkylamido-benzofuran derivative of formula (IIa) according to the invention with a strong acid.
- the 5-amino-benzofuran derivatives of formula I can be prepared by treating, with a strong acid such as a hydracid, for example hydrochloric acid, a 5-N-alkylamido-benzofuran derivative of general formula:
- R 1 and R 2 have the same meaning as above and R 3 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, for example methyl, to form an acid addition salt of the compound of formula I, which salt is itself treated, if necessary, with a basic agent such as an alkali metal hydroxide, to produce this compound of formula I in free base form.
- a basic agent such as an alkali metal hydroxide
- strong acid is meant any chemical compound which has a very high affinity for providing protons in the reaction medium and which is characterized, in aqueous solution, by a pKa less than or equal to 1.
- strong acid is meant in particular any hydracid such as selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydrofluoric acid.
- basic agent any chemical compound which has a strong affinity for H + protons and which is characterized, in aqueous solution, by a pKa greater than 7.
- base agent is meant in particular all types of bases as chosen from organic bases, weak bases and strong bases, especially chosen from tertiary amines, alkali metal carbonates and alkali metal hydroxides.
- strong base is meant any chemical compound which has a very high affinity for H + protons and which is characterized, in aqueous solution, by a pKa greater than 14.
- strong base is meant in particular any hydroxide of alkali metal, as selected from sodium or potassium hydroxide.
- the acid treatment can be carried out in a polar solvent such as an alcohol, for example ethanol, by means of an acid generally in excess, for example from 1 to 6 equivalents of this acid per equivalent of compound of formula II.
- a polar solvent such as an alcohol, for example ethanol
- the acid addition salt of the compound of formula I can be treated with a basic agent, after isolation of the reaction medium in which it is formed or, conversely, in situ, that is to say within this same reaction medium.
- the starting compounds of formula II may be prepared according to the following reaction scheme: ⁇
- This amide of formula IV is then reacted with an ester of formula V in which R 1 has the same meaning as above, R 4 represents a linear or branched alkyl group at dC 4 and Hal represents a halogen, for example bromine, in the presence of a basic agent generally a weak base such as an alkali metal carbonate and by heating in a polar solvent so as to form an ester of formula VI in which R 1, R 3 and R 4 have the same meaning as above.
- the ester of formula VI is then saponified in the presence of a strong base generally an alkali metal hydroxide, the reaction usually taking place at room temperature. and a suitable solvent, for example an ether, to give a carboxylic acid derivative salt which is treated with a strong acid, such as a hydric acid, for example hydrochloric acid, which provides a derivative of carboxylic acid of formula VII wherein R 1 and R 3 have the same meaning as above.
- a strong base generally an alkali metal hydroxide
- a suitable solvent for example an ether
- the compound of formula VII thus produced is then cyclized to a benzofuran derivative of formula VIII in which R 1 and R 3 have the same meaning as above and this, in the presence of an organic base, generally a tertiary amine and a halide of benzenesulfonyl.
- an organic base generally a tertiary amine and a halide of benzenesulfonyl.
- the reaction is usually conducted by heating in a suitable solvent, generally an aprotic solvent such as an aromatic hydrocarbon or an ether.
- the benzofuran derivative of formula VIII thus obtained is then coupled with an acyl halogen of formula IX in which R 5 represents an alkyl group, linear or branched, in CC 4 for example methyl and Hal has the same meaning as previously for example chlorine and this, in the presence of a Lewis acid for example ferric chloride and in a non-polar solvent for example a halogenated compound.
- the reaction medium thus obtained is then hydrolysed in the presence of a strong acid, for example a hydric acid, to produce a ketone of formula X in which R 1, R 3 and R 5 have the same meaning as above.
- This ketone of formula X is then dealkylated by heating in the presence of aluminum chloride and in a non-polar solvent usually a halogenated solvent such as chlorobenzene to form a 4-hydroxyphenyl derivative of formula XI in which R 1 and R 3 have the same meaning as before.
- the compound of formula XI is reacted with an alkyl halide of formula XII in which R 2 has the same meaning as above and Hal has the same meaning as above, for example chlorine, the reaction taking place in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate and by heating usually in a polar solvent such as a ketone to produce the desired compound of formula II.
- a basic agent such as an alkali metal carbonate
- a polar solvent such as a ketone
- Another subject of the present invention relates to N-phenylalkylamide derivatives of general formula:
- R 3 has the same meaning as above and Y represents hydrogen or a group of general formula:
- R / and R 6 each represent, independently of one another, hydrogen or a linear or branched alkyl group, in CC 4
- N-phenyl-alkylamide derivatives of general formula XIII mention may be made of those in which R 3 represents a linear or branched alkyl group at CC 4 and Y represents a group of general formula XIV:
- R / and R 6 each independently represent hydrogen or a linear or branched alkyl group at CC 4 .
- N-phenylalkylamide derivatives of formula XIII may be those in which: a) R 3 represents methyl and Y represents group XIV in which R represents n-butyl and R 6 represents methyl,
- R 3 represents methyl and Y represents group XIV in which R represents n-butyl and R 6 represents hydrogen.
- Another object of the present invention relates to 5-N-alkylamido-benzofuran derivatives of the general formula.
- R 2 ' is hydrogen, a linear or branched alkyl group of CC 4 or a dialkylaminoalkyl group in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4
- R 2 ' is hydrogen, a linear or branched alkyl group of CC 4 or a dialkylaminoalkyl group in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4 .
- R / is n-butyl
- R 3 is methyl
- R 2 ' is hydrogen, methyl or 3- (di-n-butylamino) propyl.
- subgroups of the 5-N-alkylamido-benzofuran derivatives of formula XV may be those wherein: a) R / is n-butyl, R 3 is methyl, and Z is the group XVI wherein R 2 ' represents hydrogen,
- R / represents n-butyl
- R 3 represents methyl
- Z represents group XVI in which R 2 'represents methyl
- R / represents n-butyl
- R 3 represents methyl
- Z represents group XVI in which R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl.
- a further object of the present invention is the use of compounds of formula II for the preparation of dronedarone and its pharmaceutically acceptable salts.
- R 3 has the same meaning as above, for example methyl, with a strong acid such as a hydro acid for example hydrochloric acid, to form an addition salt (also called “acid addition salt”) ) 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ -5-amino-benzofuran of the formula:
- the dichloromethane layer is washed with water (3 x 10 ml) and then this phase is concentrated on a rotary evaporator to give 9 g of brown crystals. These crystals are re-empted with 20 ml of water and then crushed with a spatula to recover finely divided crystals suspended in water. It is then filtered, which gives 8.9 g of wet crystals which are taken up in 25 ml of methyl tert-butyl ether. 5 ml of methanol are added and the mixture is then refluxed for 1 hour in the presence of black (0.1 g). The hot reaction mixture is filtered through Celite and then concentrated to 50%. 4 g of a precipitate of 98% organic purity are thus recovered. The filtrate is concentrated again and then stirred at room temperature which causes the appearance of a new precipitate which is filtered and dried. In this way 1.6 g of the desired compound is recovered.
- the reaction mixture is cooled to about 50 ° C and hydrolyzed by adding 4 ml of water.
- the toluene phase and the aqueous phase are decanted and drawn off.
- To this organic phase 2 ml of water and 0.2 of 36% hydrochloric acid are added. Stirring is carried out for 5 min, decanting and withdrawing the two phases.
- the toluene phase is washed with 2 ml of water, decanted and withdrawn the two phases.
- the organic phase is washed with a solution of 0.9 g of 23% sodium hydroxide in 1.5 ml of water.
- the toluene phase is stirred, decanted and washed with a solution of 2 g of 10% sodium chloride.
- the two phases are decanted, the two phases are withdrawn and the toluene phase is concentrated on a rotary evaporator to recover 1.1 g of the desired compound in the form of a brown oil.
- reaction medium While stirring, the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, which causes the appearance of a precipitate which is kept in contact with an ice bath (5 ° C.) for 10 min.
- the reaction medium is filtered and pale yellow crystals are recovered. It is dried in an oven under vacuum and ⁇ ' ⁇ which provides 10.1 g of crystals. These crystals are taken up in ethyl acetate (4 volumes) and the mixture is then brought to reflux until dissolution takes place.
- the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and then the crystals formed are filtered on sintered glass.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de 5-amino- benzofurane de formule générale: Formule (I), dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle. Selon l'invention, les composés de formule (I) sont préparés en traitant avec un acide fort un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale: Formule (II) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule (I), sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique pour former ce composé de formule I sous forme de base libre.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES D'AMINO-BENZOFURANE
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés d'amino-benzofurane.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 5-amino-benzofurane de formule générale:
ainsi que de ses sels d'addition d'acide, dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle.
Dans la formule I ci-dessus:
• Ri représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C4 tel que méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle,
• R2 représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C8 notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C4 tel que méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
En particulier, représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propyle. Parmi les composés de formule I ci-dessus, le 2-n-butyl-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane décrit dans le brevet EP 0471609 s'est révélé particulièrement utile comme produit intermédiaire pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane en particulier pour la préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3- (di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane communément dénommé dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ce
dérivé de méthanesulfonamido-benzofurane a été décrit dans le brevet cité précédemment de même que ses applications thérapeutiques notamment dans le domaine cardiovasculaire où il s'est révélé particulièrement intéressant par exemple comme antiarythmique.
En outre, on a rapporté dans ce même brevet EP 0471609 un procédé pour la synthèse du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane mettant en œuvre le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-nitro- benzofurane que l'on réduit, sous pression, avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur, ce qui produit le composé désiré.
Toutefois, ce procédé n'est pas dépourvu d'inconvénients inhérents notamment au type de réaction utilisée à savoir une hydrogénation sous pression qui comporte un risque industriel.
La recherche d'un procédé de préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane capable de pallier cet inconvénient et désavantage reste donc d'un intérêt primordial.
La demande de brevet US 4 666 931 et les articles Chemistry of Heterocyclic Compounds (1975), vol. 1 1 , p. 1361 -1364, Journal of Organometallic Chemistry (1998), vol. 560, p. 163-167, Bulletin of the Chemical Society of Japan (1967), vol. 40, p. 1724-1726, décrivent des dérivés N-phényl-alkylamide et 5-N-alkylamido-benzofurane mais ne suggèrent aucunement leur utilisation dans la préparation de composés de formule (I) selon l'invention.
De plus, WO 03/040120 décrit un procédé de préparation de la Dronédarone, en 6 étapes, mettant en œuvre une réaction de Friedel et Crafts. Toutefois, ce document ne décrit pas la préparation de la Dronédarone comportant une simple étape de traitement d'un dérivé 5-N-alkylamido-benzofurane de formule (lia) selon l'invention avec un acide fort.
Selon l'invention, les dérivés de 5-amino-benzofurane de formule I peuvent être préparés en traitant, avec un acide fort tel qu'un hydracide, par exemple l'acide chlorhydrique, un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en CrC4, par exemple méthyle, pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire ce composé de formule I sous forme de base libre.
Dans ce qui précède et ce qui suit, et sauf mention spécifique :
Par «acide fort», on entend tout composé chimique qui a une très forte affinité à apporter des protons dans le milieu réactionnel et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa inférieur ou égal à 1 . Par « acide fort », on entend notamment tout hydracide tel que choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide fluorhydrique.
Par « agent basique », on entend tout composé chimique qui a une forte affinité pour les protons H+ et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa supérieur à 7. Par « agent basique », on entend notamment tout type de bases tel que choisies parmi les bases organiques, les bases faibles et les bases fortes, notamment choisies parmi les aminés tertiaires, les carbonates de métal alcalin et les hydroxydes de métal alcalin.
Par « base forte », on entend tout composé chimique qui a une très forte affinité pour les protons H+ et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa supérieur à 14. Par « base forte », on entend notamment tout hydroxyde de métal alcalin, tel que choisi parmi l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Le traitement acide peut être entrepris dans un solvant polaire tel qu'un alcool par exemple l'éthanol, au moyen d'un acide généralement en excès par exemple de 1 à 6 équivalents de cet acide par équivalent de composé de formule II.
D'autre part, le sel d'addition d'acide du composé de formule I peut être traité avec un agent basique, après isolation du milieu réactionnel dans lequel il se forme ou, au contraire, in situ c'est-à-dire au sein de ce même milieu réactionnel.
Les composés de départ de formule II peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
c'est-à-dire au départ d'un composé de formule III, dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, composé que l'on chauffe en présence d'acide trifluoroacétique dans un solvant approprié habituellement une aminé, par exemple l'hexaméthylènetétramine pour former un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule IV dans laquelle R3 a la même signification que précédemment.
On fait alors réagir cet amide de formule IV avec un ester de formule V dans laquelle Ri a la même signification que précédemment, R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C4 et Hal représente un halogène, par exemple brome, en présence d'un agent basique généralement une base faible telle qu'un carbonate de métal alcalin et par chauffage dans un solvant polaire de manière à former un ester de formule VI dans laquelle Ri , R3 et R4 ont la même signification que précédemment.
L'ester de formule VI est alors saponifié en présence d'une base forte généralement un hydroxyde de métal alcalin, la réaction se déroulant habituellement à température
ambiante et dans un solvant approprié, par exemple un éther, pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort, tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit un dérivé d'acide carboxylique de formule VII dans laquelle Ri et R3 ont la même signification que précédemment.
Le composé de formule VII ainsi produit est alors cyclisé en un dérivé de benzofurane de formule VIII dans laquelle Ri et R3 ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'une base organique généralement une aminé tertiaire et d'un halogénure de benzènesulfonyle. La réaction est habituellement conduite par chauffage dans un solvant approprié, en général un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique ou un éther.
Le dérivé de benzofurane de formule VIII ainsi obtenu est alors couplé avec un halogène d'acyle de formule IX dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 par exemple méthyle et Hal a la même signification que précédemment par exemple chlore et ce, en présence d'un acide de Lewis par exemple le chlorure ferrique et dans un solvant non polaire par exemple un composé halogéné. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort, par exemple un hydracide, pour produire une cétone de formule X dans laquelle Ri , R3 et R5 ont la même signification que précédemment.
Cette cétone de formule X est alors déalkylée par chauffage en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire habituellement un solvant halogéné tel que le chlorobenzène pour former un dérivé 4-hydoxy-phényle de formule XI dans laquelle Ri et R3 ont la même signification que précédemment.
Par la suite, le composé de formule XI est mis en réaction avec un halogénure d'alkyle de formule XII dans laquelle R2 a la même signification que précédemment et Hal a la même signification que précédemment par exemple chlore, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin et par chauffage habituellement dans un solvant polaire tel qu'une cétone pour produire le composé désiré de formule II.
Un autre objet de la présente invention se rapporte aux dérivés de N-phényl- alkylamide de formule générale :
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment et Y représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale :
dans laquelle R/ et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4
à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Et, isopropyle et Y= H.
Parmi les dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale XIII, on peut citer ceux dans lesquels R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et Y représente un groupe de formule générale XIV :
dans laquelle R/ et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4.
Parmi les composés de formule XIII, on peut citer le sous-groupe suivant dans lesquels Y représente l'hydrogène ou le groupe XIV dans lequel Ri représente n-butyle, de même que les composés de formule XIII dans lesquels R3 représente méthyle.
D'autre part, parmi les composés de formule XIII, on peut également citer les sous- groupes dans lesquels R3 représente méthyle, Y représente l'hydrogène ou le groupe XIV dans lequel Ri représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène ou méthyle.
En conséquence, les sous-groupes des dérivés de N-phényl-alkylamide de formule XIII peuvent être ceux dans lesquels :
a) R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R représente n-butyle et R6 représente méthyle,
b) R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène.
En outre, un autre objet de la présente invention concerne les dérivés de 5-N- alkylamido-benzofurane de formule générale.
dans laquelle R et R3 ont la même signification que précédemment et Z représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale :
dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4
à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Z=H et R'1 = H, Me, Et, n-Bu.
Parmi les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale XV, on peut citer ceux dans lesquels R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C4 et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C C4 et Z un groupe de formule générale XVI :
dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1 -C4.
Parmi les composés de formule XV ci-dessus, on peut citer ceux dans lesquels R/ représente n-butyle, de même que les composés de formule XV dans laquelle R3 représente méthyle.
D'autre part, parmi les composés de formule XV, on peut citer les sous-groupes suivants, dans lesquels Z représente l'hydrogène ou un groupe XVI dans lequel R2' représente hydrogène, méthyle ou 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Par ailleurs, parmi les composés de formule XV, on peut également citer ceux dans lesquels R/ représente n-butyle, R3 représente méthyle et R2' représente hydrogène, méthyle ou 3-(di-n-butylamino)-propyle.
En conséquence, des sous-groupes des dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule XV peuvent être ceux dans lesquels: a) R/ représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente l'hydrogène,
b) R/ représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente méthyle,
c) R/ représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Un objet supplémentaire de la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule II pour la préparation de la dronédarone et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ainsi, selon une autre caractéristique de la présente invention, la dronédarone de formule :
et ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être obtenus
a) en traitant un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, par exemple méthyle, avec un acide fort tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique, pour former un sel d'addition (aussi nommé « sel d'addition d'acide ») du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane de formule :
sel qui est lui-même traité par un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire ce composé de formule la sous forme de base libre,
b) en couplant ce dérivé de 5-amino-benzofurane de formule la avec le chlorure de méthanesulfonyle pour former le composé dronédarone sous forme de base libre qui peut être mise en réaction, si nécessaire, avec un acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule lla peuvent être obtenus, quant à eux, par mise en œuvre d'une suite d'étapes selon lesquelles :
a) on fait réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale :
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, avec un ester de formule générale :
dans laquelle R4 et Hal ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former un ester de formule générale :
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment,
on saponifie l'ester de formule Vla en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort pour former le dérivé d'acide carboxylique de formule générale:
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
c) on cyclise le dérivé d'acide carboxylique de formule VI la par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzène sulfonyle pour former un dérivé de benzofurane de formule générale :
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
d) on couple le dérivé de benzofurane de formule Vllla avec un halogénure d'acyle de formule générale :
dans laquelle R5 et Hal ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former une cétone de formule générale :
dans laquelle R3 et R5 ont la même signification que précédemment,
e) on déalkyle la cétone de formule Xa en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale :
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
f) on fait réagir le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule Xla avec un halogénure d'alkyle de formule générale :
dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré de formule lla.
L'Exemple non limitatif suivant illustre l'invention.
PREPARATIONS
A. N-(3-Formyl-4-hvdroxy-phényl)-acétamide (composé IV : R3= CH3) Dans un réacteur de 500 ml, on charge 25 g de N-(4-hydroxy-phényl)-acétamide (0,165 mole ; 1 équivalent) et 92,7 g d'acide trifluoroacétique (0,661 mole ; 4 équivalents). On agite puis on ajoute, par petites portions, 92,7 g d'hexaméthylènetétramine (0,661 mole ; 4 équivalents). La réaction est exothermique. On maintient alors une température de 70 Ό durant 18 heures tout en contrôlant l'évolution de la réaction par chromatographie sur couche mince (éluant : toluène/éthanol 8/2). On laisse revenir à température ambiante le milieu réactionnel qui s'épaissit et que l'on dilue par ajout de 200 ml d'eau pour faciliter l'agitation. On ajoute ensuite 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite et on laisse décanter. On ajoute 300 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle, on agite puis on décante. On soutire d'abord la phase aqueuse ensuite la phase organique. On lave alors deux fois la phase organique avec 150 ml d'eau au total pour recueillir, après décantation, une nouvelle phase organique et une nouvelle phase aqueuse. On concentre alors cette nouvelle phase organique à l'évaporateur rotatif (t°= 45 °C ; 50 mm Hg). On obtient ainsi 14 g du composé désiré, sous la forme de cristaux récupérés à partir d'une solution rouge orangée.
RMN H (DMSO-d6)
RMN 13C (DMSO-d6)
Dans un erlenmeyer, on charge 5,1 g de N-(3-formyl-4-hydroxy-phényl)-acétamide
(composé IV) (0,028 mmole ; 1 équivalent) et 10 ml de N,N-diméthylformamide (2 volumes). On agite le mélange réactionnel à 50 °C ce qui fournit une première solution orange foncé.
Dans un réacteur de 50 ml, on introduit du carbonate de potassium (0,6 équivalent) et 8 ml de N,N-diméthylformamide (1 ,5 volume). On agite à δΟ 'Ό puis on ajoute la première solution. On continue à agiter durant 1 H à 50°C ce qui fournit une deuxième solution.
On prépare, ensuite, une solution de 6,5 g de 2-bromo-hexanoate de méthyle (composé V) (1 ,05 équivalent) dans 5 ml de Ν,Ν-diméthylformamide que l'on ajoute à la deuxième solution puis on agite l'ensemble à 75^ pendant 5H. On reprend le mélange réactionnel avec 15 ml de dichlorométhane et 15 ml d'eau, on agite, décante et soutire les 2 phases. On lave la phase de dichlorométhane avec de l'eau (3 x 10 ml) puis on concentre cette phase à l'évaporateur rotatif pour obtenir 9 g de cristaux de couleur marron. On ré-empâte ces cristaux avec 20 ml d'eau puis on les concasse à la spatule pour récupérer des cristaux finement divisés en suspension dans l'eau. On filtre ensuite, ce qui fournit 8,9 g de cristaux humides que l'on reprend dans 25 ml de méthyl tert-butyl éther. On ajoute 5 ml de méthanol et on chauffe alors au reflux pendant 1 h en présence de noir (0,1 g). On filtre le mélange réactionnel chaud sur célite puis on le concentre à 50%. On récupère ainsi 4 g d'un précipité de 98 % de pureté organique. On concentre à nouveau le filtrat puis on agite à température ambiante ce qui provoque l'apparition d'un nouveau précipité que l'on filtre et sèche. On récupère de cette manière 1 ,6 g du composé désiré.
RMN H (CDCI3)
C. Acide 2-(2-formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoïque
(composé VII: R1 = n-C4H9 ; R3= CH3)
Dans un ballon, on introduit 3,5 g de 2-(2-formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoate de méthyle (composé VI) (0,01 14 mole ; 1 équivalent) puis environ 15 ml de méthyl tert- butyl éther (environ 3 volumes). On agite à température ambiante de manière à former une suspension de cet ester. On ajoute ensuite une solution d'hydroxyde de sodium (0,57 g/5 ml d'eau)et on agite durant 1 H. On ajoute alors 5 ml d'eau et on continue l'agitation jusqu'à obtention d'une solution totale du composé ester. On récupère ainsi deux phases, l'une de méthyl tert-butyl éther, l'autre aqueuse contenant un acide carboxylique. On décante ces deux phases puis, à la phase aqueuse (pH = 14), on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 36%/5 ml d'eau. On amène la phase aqueuse à pH = 1 , ce qui provoque l'apparition d'un précipité jaune, puis on agite durant 30 min à température ambiante. On filtre le précipité sur verre fritté, ce qui fournit une masse de 3,1 g de 99,7 % de pureté organique et de couleur jaune orangé. On reprend cette masse dans 20 ml d'acétone, on porte au reflux puis on filtre à chaud. On récupère ainsi 1 ,7 g de composé blanc humide que l'on sèche pour donner 1 ,5 g de composé désiré sous forme de cristaux blancs d'une pureté organique de 99,7 %.
RMN H (DMSO-d6)
D. 2-n-Butyl-5-N-acétamido-benzofurane (composé VIII: R1 = n-C4H9 ; R3= CH3)
Dans un ballon, on charge 1 g de chlorure de benzènesulfonyle et 1 ml de toluène. On agite, on introduit 1 ,3 g de triéthylamine (3,6 équivalents) et on agite à nouveau à 80°C pendant 20 min ce qui noircit de plus en plus le milieu réactionnel. On introduit ensuite une solution de 1 g d'acide 2-(2-formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoïque (composé VII) (0,00355 mole ; 1 équivalent) dans 3 ml de toluène et 2 ml de méthyl tert-butyl éther. On chauffe à δΟ'Ό pendant 2H tout en contrôlant la cinétique de la réaction par chromatographie en phase gazeuse. On ramène le mélange réactionnel à environ 50 °C et on hydrolyse par ajout de 4 ml d'eau. On décante et soutire la phase toluénique et la phase aqueuse. A cette phase organique, on ajoute 2 ml d'eau et 0,2 d'acide chlorhydrique à 36 %. On agite durant 5 min, décante et soutire les deux phases. On lave la phase toluénique avec 2 ml d'eau, décante et soutire les deux phases. On lave la phase organique avec une solution de 0,9 g d'hydroxyde de sodium à 23 % dans 1 ,5 ml d'eau. On agite, décante et lave la phase toluénique avec une solution de 2 g de chlorure de sodium à 10 %. On décante, soutire les deux phases et concentre la phase toluénique à l'évaporateur rotatif pour récupérer 1 ,1 g de composé désiré sous forme d'une huile brune.
RMN H (CDC|3)
RMN 13C (CDCI3)
E. 2-n-butyl-3-(4-méthoxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé X: Ri= n-C4H9 ; R3= CH3 ; R5=CH3) Dans un réacteur de 250 ml, on charge 10 g de 2-n-butyl-5-N-acétamido-benzofurane (composé VIII) (0,04 mole ; 1 équivalent) puis une solution de 29,4 g de chlorure de 4- méthoxy-benzoyle (composé IX) (0,054 mole ; 1 ,25 g équivalent) dans du dichloréthane. On agite l'ensemble à 40 ^ jusqu'à dissolution totale puis on ajoute par petites portions 8,8 g de chlorure ferrique (0,054 mole ; 1 ,25 équivalent). On maintient la température à 40°C pendant 1 H tout en contrôlant l'évolution de la réaction. On hydrolyse le milieu réactionnel par ajout de 100 ml d'eau et on chauffe à 50 °C. On décante ensuite les deux phases et on récupère la phase organique que l'on concentre, sous vide, à l'évaporateur rotatif. On obtient ainsi 21 g d'une huile orangée qui forme des cristaux. On reprend cette huile dans 40 ml d'acétate d'éthyle (2 volumes) et on amène au reflux dans un ballon, ce qui provoque la solubilisation des cristaux. Sous agitation, on laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante, ce qui provoque l'apparition d'un précipité que l'on maintient au contact d'un bain glacé (5°C) pendant 10 min. On filtre le milieu réactionnel et on récupère des cristaux jaune pâle. On sèche à l'étuve sous vide et à δΟ'Ό ce qui fournit 10,1 g de cristaux. On reprend ces cristaux dans l'acétate d'éthyle (4 volumes) puis on porte l'ensemble au reflux jusqu'à dissolution. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante puis on filtre, sur verre fritté, les cristaux formés. On rince avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on sèche à l'étuve à 50 °C et sous vide les cristaux obtenus ce qui fournit 8,2 g de composé désiré sous forme d'un premier jet de cristaux (pureté organique : 99,7 %) et 1 ,3 g du même composé sous forme d'un deuxième jet de cristaux (pureté organique : 99,1 %).
RMN H (CDCI3)
RMN 13C (CDCI3)
F. 2-n-Butyl-3-(4-hvdroxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé XI: Ri= n-C4H9 ; R3= CH3)
Dans un réacteur de 250 ml, on charge 5 g de 2-n-butyl-3-(4-méthoxy-benzoyl)-5-N- acétamido-benzofurane (composé X) (0,0137 mole ; 1 équivalent) et 15 ml de chlorobenzène (3 volumes). On agite à 60 'Ό jusqu'à dissolution partielle du dérivé méthoxy puis on ajoute, en une fois, 5,5 g de chlorure d'aluminium (0,041 1 mole ; 3 équivalents) ce qui provoque un changement du milieu réactionnel. On dissout le dérivé méthoxy et on maintient une température de 60 'Ό durant 4 heures. On hydrolyse ensuite par ajout de 15 ml d'eau (3 volumes) tout en agitant à environ 45 °C +/- 5°C. On extrait alors le milieu réactionnel avec du n-butanol et à une température d'environ 45°C. On décante à chaud et on soutire les deux phases. On récupère ainsi une phase de butanol dans laquelle on observe un précipité qui apparaît lorsque la température s'abaisse. On filtre la phase organique et on récupère ainsi 2 g d'un produit blanc. On concentre le filtrat sous vide à l'évaporateur rotatif puis on reprend dans l'acétate d'éthyle (2 volumes) les 4 g d'huile ainsi obtenue ainsi que le précipité. On chauffe alors au reflux pour dissoudre les
particules tout en laissant revenir le milieu à température ambiante. On filtre les cristaux obtenus et on récupère ainsi 1 ,3 g de produit légèrement jaune (pureté organique : 97,9 %). On effectue une nouvelle recristallisation dans l'acétate d'éthyle à partir du filtrat obtenu ce qui permet de récupérer 0,8 g de composé désiré d'une pureté organique de 96,6%.
RMN 1 H (DMSO-d6)
RMN 3C (DMSO-d6)
G. 2-n-Butyl-3-|4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé II: Ri= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)-propyle ; R3= CH3) Dans un ballon tricol, on charge 4 g de 2-n-butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-5-N-acétamido- benzofurane (composé XI) (0,01 14 mole ; 1 équivalent), 2,1 g de carbonate de potassium (1 ,3 équivalent) et 15 ml de méthyl éthyl cétone. On agite le milieu réactionnel, on ajoute, à la température de δΟ 'Ό, 2,8 g de 1 -choro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé XII) (0,0137 mole ; 1 ,2 équivalent) et on chauffe l'ensemble à la température de reflux de la méthyl éthyl cétone durant au moins 8 heures. On reprend le dépôt blanc formé autour du ballon puis on agite à nouveau en additionnant 0,1 équivalent de chloramine supplémentaire. On poursuit le chauffage durant environ 5 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous vide à l'évaporateur rotatif. On reprend l'huile ainsi obtenue dans
15 ml d'eau et 15 ml de méthyl tert-butyl éther, on décante et on soutire les deux phases. On lave la phase organique avec 0,5 équivalent d'acide acétique dans 15 ml d'eau. On agite, décante et lave la phase organique avec 15 ml d'eau. On concentre cette phase organique et on récupère ainsi 5,2 g de composé désiré sous forme d'une huile blanchâtre.
RMN H (CDCI3)
EXEMPLE
Chlorhydrate du 2-n-butyl-3-|4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy1-benzoyl)-5-amino- benzofurane (composé I: Ri= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)-propyle)
Dans un réacteur, on introduit 1 équivalent de 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-N-acétamido-benzofurane (composé II) et 4 volumes d'éthanol. On ajoute alors 6 équivalents d'acide chlorhydrique à 36 % et on chauffe le milieu réactionnel au reflux, ce qui forme le chlorhydrate désiré. On effectue ensuite, à température ambiante, un lavage du milieu réactionnel avec une solution aqueuse de carbonate de sodium de manière à libérer ce chlorhydrate qui passe dans la phase aqueuse où il est extrait.
De cette manière, on obtient le composé désiré avec une pureté organique de 93 % Taux de conversion du composé II: 100 %
La conversion du chlorhydrate du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- benzoyl}-5-amino-benzofurane en chlorhydrate de dronédarone est ensuite réalisée comme décrit dans le brevet EP 0471609.
Claims
1 . Procédé de préparation de dérivés de 5-amino-benzofurane de formule générale :
ainsi que de ses sels d'addition d'acide, dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle, caractérisé en ce que l'on traite, avec un acide fort, un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique pour former ce composé de formule I sous forme de base libre.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
• Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C8,
• R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C8 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Ci- Ce,
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
• Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4, • R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C C4.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le dérivé de 5-N-acétamido-benzofurane de formule II est obtenu par réaction entre un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale :
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4, avec un halogénure d'alkyle de formule générale : dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et Hal représente un halogène, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé 4- hydroxy-phényle de formule XI est obtenu par déalkylation d'une cétone de formule générale :
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 et R5 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C4 et ce, en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former le composé désiré.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la cétone de formule X est obtenue par couplage entre, d'une part, un dérivé de benzofurane de formule générale :
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et, d'autre part, un halogénure d'acyle de formule générale :
dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former le composé désiré.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé de benzofurane de formule VIII est obtenu par cyclisation d'un dérivé d'acide carboxylique de formule générale :
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et ce, par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzènesulfonyle pour former le composé désiré.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le dérivé d'acide carboxylique de formule VII est obtenu par saponification d'un ester de formule générale : dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et ce, en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié, pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique qui est ensuite traité avec un acide fort pour former le composé désiré.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'ester de formule VI est obtenu en faisant réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale :
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 avec un ester de formule générale :
dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former le composé désiré.
10. Procédé de préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- benzoyl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane ou dronédarone de formule : ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que :
a) l'on traite un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C4 avec un acide fort pour former un sel d'addition d'acide du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]- benzoyl}-5-amino-benzofurane de formule :
sel qui est lui-même traité par un agent basique pour produire ce composé de formule la sous forme de base libre,
b) l'on couple le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino- benzofurane ainsi obtenu avec le chlorure de méthanesulfonyle pour former le composé dronédarone sous forme de base libre qui peut être mis en réaction, si nécessaire, avec un acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
1 1 . Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé de 5-N- alkylamido-benzofurane de formule lia est obtenu par mise en œuvre d'une suite d'étapes selon lesquelles:
a) on fait réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale : dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 avec un ester de formule générale :
dans laquelle R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former un ester de formule générale :
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment,
b)on saponifie l'ester de formule Via en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort pour former le dérivé d'acide carboxylique de formule générale:
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
c) on cyclise le dérivé d'acide carboxylique de formule VI la par chauffage dans solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure benzènesulfonyle pour former un dérivé de benzofurane de formule générale :
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
d) on couple le dérivé de benzofurane de formule Villa avec un halogénure d'acyle de formule générale :
dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en C C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former une cétone de formule générale :
dans laquelle R3 et R5 ont la même signification que précédemment,
e) on déalkyle la cétone de formule Xa en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale :
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
f) on fait réagir le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule Xla avec un halogénure d'alkyle de formule générale: dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré de formule lla.
12. Procédé selon la revendication 10 ou 1 1 , caractérisé en ce que R3, R4 et R5 représentent chacun méthyle et Hal représente chlore ou brome.
13. Dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale :
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 et Y représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale :
dans laquelle R et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4
à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Et, isopropyle et Y= H.
14. Dérivé de N-phényl-alkylamide selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R/ représente n- butyle et R6 représente méthyle.
15. Dérivé de N-phényl-alkylamide selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R/ représente n- butyle et R6 représente l'hydrogène.
16. Dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C C4 et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C C4 et Z représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale : dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C C4
à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Z=H et R'1 = H, Me, Et, n-Bu.
17. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 16, caractérisé en ce que R représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente l'hydrogène.
18. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 16, caractérise en ce que R représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente méthyle.
19. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 16, caractérisé en ce que R/ représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI dans lequel R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1052481A FR2958291B1 (fr) | 2010-04-01 | 2010-04-01 | Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane |
| PCT/FR2011/050726 WO2011121245A1 (fr) | 2010-04-01 | 2011-03-31 | Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP2552900A1 true EP2552900A1 (fr) | 2013-02-06 |
Family
ID=42941896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP11718443A Withdrawn EP2552900A1 (fr) | 2010-04-01 | 2011-03-31 | Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8686180B2 (fr) |
| EP (1) | EP2552900A1 (fr) |
| JP (1) | JP2013523700A (fr) |
| KR (1) | KR20130021359A (fr) |
| CN (1) | CN102906081A (fr) |
| AU (1) | AU2011234294A1 (fr) |
| BR (1) | BR112012024403A2 (fr) |
| CA (1) | CA2794648A1 (fr) |
| FR (1) | FR2958291B1 (fr) |
| IL (1) | IL222290A0 (fr) |
| MX (1) | MX2012011413A (fr) |
| RU (1) | RU2012146522A (fr) |
| SG (1) | SG184370A1 (fr) |
| WO (1) | WO2011121245A1 (fr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0900759A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Novel process for producing dronedarone |
| HUP1000010A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-11-28 | Sanofi Sa | Process for producing dronedarone |
| FR2957079B1 (fr) | 2010-03-02 | 2012-07-27 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
| FR2958290B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-10-19 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane |
| HUP1000330A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-28 | Sanofi Sa | Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates |
| HUP1100165A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by n-butylation |
| HUP1100167A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by mesylation |
| FR2983198B1 (fr) | 2011-11-29 | 2013-11-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane |
| EP2617718A1 (fr) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Sanofi | Procédé de préparation de dronédarone à l'aide d'un réactif dibutylaminopropanol |
| US9221778B2 (en) | 2012-02-13 | 2015-12-29 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group |
| WO2013121234A1 (fr) | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Sanofi | Procédé de préparation de dronédarone par oxydation d'un groupe sulphényle |
| US9382223B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-07-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group |
| US9238636B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-01-19 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction |
| CN109438403A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-08 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备方法 |
| CN114539193B (zh) * | 2022-01-20 | 2024-08-06 | 安徽普利药业有限公司 | 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62155269A (ja) * | 1984-12-29 | 1987-07-10 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ベンゾフラン誘導体 |
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| FR2817864B1 (fr) | 2000-12-11 | 2003-02-21 | Sanofi Synthelabo | Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| FR2817865B1 (fr) | 2000-12-11 | 2005-02-18 | Sanofi Synthelabo | Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| IL146389A0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-07-25 | Isp Finetech Ltd | Process for the preparation of dronedarone |
| TW201111354A (en) | 2009-05-27 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | Process for the production of Dronedarone intermediates |
| TW201107303A (en) | 2009-05-27 | 2011-03-01 | Sanofi Aventis | Process for the production of benzofurans |
| HUP0900759A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Novel process for producing dronedarone |
| HUP1000010A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-11-28 | Sanofi Sa | Process for producing dronedarone |
| FR2957079B1 (fr) | 2010-03-02 | 2012-07-27 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
| FR2958290B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-10-19 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane |
| FR2973027A1 (fr) | 2011-03-24 | 2012-09-28 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
| HUP1100167A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by mesylation |
| HUP1100165A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by n-butylation |
| HUP1100166A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound |
| WO2013014479A1 (fr) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Procédé d'amination réductrice pour la préparation de dronédarone, utilisant un composé intermédiaire aldéhyde |
| WO2013014480A1 (fr) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Procédé de préparation de dronédarone utilisant un composé intermédiaire amide |
| WO2013014478A1 (fr) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Procédé d'amination réductrice pour la préparation de dronédarone, utilisant un composé intermédiaire carboxyle |
-
2010
- 2010-04-01 FR FR1052481A patent/FR2958291B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-03-31 SG SG2012072724A patent/SG184370A1/en unknown
- 2011-03-31 KR KR1020127025588A patent/KR20130021359A/ko not_active Withdrawn
- 2011-03-31 EP EP11718443A patent/EP2552900A1/fr not_active Withdrawn
- 2011-03-31 BR BR112012024403A patent/BR112012024403A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-31 WO PCT/FR2011/050726 patent/WO2011121245A1/fr active Application Filing
- 2011-03-31 RU RU2012146522/04A patent/RU2012146522A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-03-31 AU AU2011234294A patent/AU2011234294A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-31 CN CN2011800255448A patent/CN102906081A/zh active Pending
- 2011-03-31 MX MX2012011413A patent/MX2012011413A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-31 JP JP2013501915A patent/JP2013523700A/ja not_active Withdrawn
- 2011-03-31 CA CA2794648A patent/CA2794648A1/fr not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-27 US US13/628,867 patent/US8686180B2/en active Active
- 2012-10-09 IL IL222290A patent/IL222290A0/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| See references of WO2011121245A1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2794648A1 (fr) | 2011-10-06 |
| FR2958291A1 (fr) | 2011-10-07 |
| KR20130021359A (ko) | 2013-03-05 |
| IL222290A0 (en) | 2012-12-31 |
| RU2012146522A (ru) | 2014-05-10 |
| JP2013523700A (ja) | 2013-06-17 |
| CN102906081A (zh) | 2013-01-30 |
| MX2012011413A (es) | 2012-11-23 |
| US20130023677A1 (en) | 2013-01-24 |
| BR112012024403A2 (pt) | 2015-09-15 |
| AU2011234294A1 (en) | 2012-11-08 |
| FR2958291B1 (fr) | 2013-07-05 |
| US8686180B2 (en) | 2014-04-01 |
| WO2011121245A1 (fr) | 2011-10-06 |
| SG184370A1 (en) | 2012-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2552900A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane | |
| CA2550598C (fr) | Derives de 1-piperazine- et 1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0576350B1 (fr) | Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP2542544A1 (fr) | Derives de cetobenzofurane ainsi que leur procede de synthese et le intermediaires | |
| CH667084A5 (fr) | Composes phenylalkoxy. | |
| FR2958289A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane | |
| EP1351907A1 (fr) | Chlorhydrate du 2-butyl-3-(4-'3-(dibutylamino)propoxy!benzoyl)-5-nitro-benzofurane et sa preparation | |
| FR2958290A1 (fr) | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane | |
| EP2688879A1 (fr) | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane | |
| JP5208239B2 (ja) | アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法 | |
| FR2962731A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane | |
| EP1720848A1 (fr) | Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme faah | |
| FR2963006A1 (fr) | Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane | |
| WO2013079866A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane | |
| EP1590321A2 (fr) | DERIVES D’ ARYLALKYLCARBAMATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| JPH10509177A (ja) | ５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造方法 | |
| EP0338895A1 (fr) | Nouveaux dérivés hétéroarotinoides, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP2803659B1 (fr) | Procédé de synthèse du 3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triène-7-carbonitrile, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| BE1006403A3 (fr) | Procede de fabrication d'un derive a groupe benzo(b)thiophenyle-5 et intermediaire de fabrication. | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| JP3953225B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| FR2745815A1 (fr) | Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| FR2752735A1 (fr) | Utilisation de derives de benzofurane pour obtenir un medicament destine au traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcere veineux | |
| JP2007320930A (ja) | フェニルテトラゾール誘導体の製造法 | |
| JP2004010601A (ja) | インドール誘導体の製造方法及びそのための有用な中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| 17P | Request for examination filed |
Effective date: 20121003 |
|
| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR |
|
| DAX | Request for extension of the european patent (deleted) | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1179948 Country of ref document: HK |
|
| 17Q | First examination report despatched |
Effective date: 20131014 |
|
| GRAP | Despatch of communication of intention to grant a patent |
Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1 |
|
| INTG | Intention to grant announced |
Effective date: 20140422 |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN |
|
| 18D | Application deemed to be withdrawn |
Effective date: 20140903 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1179948 Country of ref document: HK |