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EP2139445A2 - Utilisation de l'acide gamma-aminobutyrique en tant qu'agent depigmentant - Google Patents

Utilisation de l'acide gamma-aminobutyrique en tant qu'agent depigmentant

Info

Publication number
EP2139445A2
EP2139445A2 EP07870351A EP07870351A EP2139445A2 EP 2139445 A2 EP2139445 A2 EP 2139445A2 EP 07870351 A EP07870351 A EP 07870351A EP 07870351 A EP07870351 A EP 07870351A EP 2139445 A2 EP2139445 A2 EP 2139445A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
gamma
aminobutyric acid
acid
salt
depigmenting agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07870351A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marcel Cohen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP2139445A2 publication Critical patent/EP2139445A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Definitions

  • the present invention relates to the necessities of life and more particularly to body care.
  • cosmetic compositions intended to ensure lightening of the skin, in particular in the case of aesthetic defects related to abnormal or excessive irregular pigmentation or intended to ensure the lightening of normal skin to move from one skin to another. dark phenotype to a lighter phenotype.
  • compositions according to the invention find use in fair skinned subjects to mitigate the effects of chloasma or ephelides.
  • the present invention specifically relates to the use of gamma-aminobutyric acid (GABA) or its salts or its derivatives for the production of depigmenting compositions intended to be applied to the skin and the integuments.
  • GABA gamma-aminobutyric acid
  • Gamma-aminobutyric acid has already found uses in dermatology, especially as a tissue repair agent.
  • the Applicant has already described the use of gamma-aminobutyric acid in combination with an ⁇ -hydroxylated acid and a plant extract.
  • this mention is very succinct and does not provide any details on the reality of this action. It is not the subject of claims.
  • Patent JP09 / 659142 shows that it is an associatioin constituted by pantethein - S.sulphonic acid (or a salt thereof), di-isopropylamine dichloroacetate and ⁇ -acid. butyric amine or a derivative thereof and a nonionic surfactant having an HLB of the order of 16, for example polyoxyethylene (20) sorbitan mono oleate.
  • the concentration of surfactant in the mixture is high (1-10) and is intended to improve percutaneous absorption of ingredient A to promote the rate of passage into the stratum corneum of the skin.
  • the ⁇ -aminobutyric acid, one of its salts or one of its esters acts by itself, obtaining by simple application a significant reduction of the intracellular content in melanin of the cells.
  • Kanebo is a cosmetic composition for the skin with photoprotective properties (preventing the skin from getting dark, making dark skin light rapidly ). It is a preparation whose composition is distinctly different:
  • At least one type of product promoting blood circulation such as ⁇ -aminobutyric acid, etc.
  • an agent derived from a decomposition agent, of an enzymatic nature obtained by treating an extract derived from rice or rice seed coat with an enzyme such as actinase, pepsin or trypsin and extracting with a neutral solvent such as purified water.
  • the active agent is a mixture of traffic promoting agents or a cell activator and an enzyme decomposer (breaking down enzyme) from rice. This is also a preparation of very different composition probably acting by changing the blood circulation.
  • compositions whose details are provided do not concern the use of GABA-ergic substances such as ⁇ -amino butyric acid but of a complex mixture of vitamin A, salicylic acid,
  • Camphor a GAB-ergic substance, a dopaminergic substance, a cholinolytic substance (atropine), pancreatin, ascorbic acid, pantothenic acid in the form of calcium salt and vitamin B 12.
  • Such a preparation exhibits trophic properties and in particular restores the physiological functionalities of the skin by acting on the gaba-ergic neurons.
  • This patent states (column 3 line 53) ... skin pigmentation becomes normal, the skin becomes rosy and flesh-colored. There is no question of depigmentation or re-pigmentation.
  • compositions described in the cited YU patent are suitable for any type of pigmentation disorder both for skin blemished skin and for hyper pigmentation of the skin.
  • compositions described in reference YU are a mixture of amphoteric or pseudoamphoteric surfactant and of a polyhydroxylated alpha hydroxyl acid.
  • hydroxyl acid solutions are very acidic and the amphoteric agent intervenes to neutralize the high acidity and make it compatible with the skin. This means that the ⁇ -amino-butyric acid cited in this literature reference has only a neutralizing power and can not be considered as an active ingredient.
  • this acid finds remarkable use as a depigmenting agent in comparison with conventional conventional agents such as hydroquinone derivatives (arbutin) or kojic acid, while being less cytotoxic.
  • Gamma-aminobutyric acid and its salts and derivatives, used in such compositions has been studied on isolated cells and in particular on normal human melanocyte cultures. On the experimental models used, it exhibits an inhibitory action on tyrosinase and leads to a clear decrease in the synthesis of melanin. In particular, there is a significant reduction in the intracellular melanin content of cells in culture. The results obtained depend on the dose, which favors a specific effect of gamma-aminobutyric acid on this type of parameter.
  • compositions according to the invention contain as active principle gamma-aminobutyric acid as such or in the form of a salt with a mineral or organic acid, physiologically compatible or in the form of lower alkyl ester or polyol.
  • salts of gamma-aminobutyric acid that may be used, mention may be made of hydrochloride, sulphate, phosphate, acetate, propionate, citrate, tartrate, benzoate, pidolate, glucose-phosphate and methane sulphonate. or p-toluene sulfonate.
  • the gamma-aminobutyric acid esters which may be used in the practice of the invention may be a methyl, ethyl, propyl, butyl or hexyl ester, or a polyethylene glycol ester, a polybutylene glycol ester or else a sugar or polyol ester such as mannitol, sorbitol or glycerol.
  • esters will be soluble in water or soluble in organic solvents such as oils. Their choice will be determined by nature of the cosmetic composition in which they are incorporated as active principle.
  • compositions according to the invention may contain other active ingredients such as plant extracts rich in polyphenols or tannins, such as white mulberry extract or ⁇ -hydroxylated acids such as lactic acid, or fruit extracts. like lemon or grapefruit extracts, also rich in alpha-hydroxy acids.
  • active ingredients such as plant extracts rich in polyphenols or tannins, such as white mulberry extract or ⁇ -hydroxylated acids such as lactic acid, or fruit extracts. like lemon or grapefruit extracts, also rich in alpha-hydroxy acids.
  • compositions based on gamma-aminobutyric acid may be supplemented with thickening agents, gelling agents, emulsifying agents, perfuming agents, stabilizing agents, preserving agents, agents improving the touch or the fluidity.
  • an emulsifying agent of polyethylene glycol stearate or esters of sugars, such as sucrose ester.
  • Thickening agents that may be mentioned include cellulose derivatives such as methylcellulose, ethylcellulose, ⁇ -hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose or crosslinked carboxymethylcellulose such as Acdisol®.
  • a gelling agent will for example be a polymer of acrylic acid or acrylamide, such as the carbomers sold under the name Carbopol® (Goodrich).
  • the concentration of gamma-aminobutyric acid in the compositions may vary from 0.4 to 10% of the total composition with a preference for 0.5 to 5%.
  • Example 1 Cream based on gamma-aminobutyric acid hydrochloride
  • Emulsifying agent 0.5 g
  • Example 3 Study of the Toxicity of Gamma-Aminobutyric Acid-Based Compositions The objective of this study was to evaluate the cytotoxicity of gamma-aminobutyric acid, white mulberry extract and lemon extract taken separately from that of a well-known ⁇ -hydroxy acid. as lactic acid (compound E).
  • Incubation of the cells The cells were incubated for 72 hours in the absence (control test) or in the presence of increasing concentrations of compound E or each of the products tested.
  • concentrations of 0.003 were tested; 0.03; 0.075; 0.15; 0.5; 0.75; 1.5 and 3% (v / v) and for the product according to the invention: 0.01; 0.1; 0.25; 0.5; 1; 2.5; 5; 10% (v / v).
  • test product was prepared by directly diluting gamma-aminobutyric acid in ultrapure water, in a quantity sufficient for 100% (v / v).
  • composition E a 10% solution of kojic acid and a 30% lactic acid solution (composition E) were prepared. The tested preparations were then diluted directly in the melanocyte incubation medium.
  • composition E The lactic acid (composition E) after 72 hours of incubation, significantly reduces the number of viable melanocytes present in the culture wells. This effect is detectable (less than 80% of viable cells still present in the culture well) at a dose of 0.03%. Lactic acid is clearly cytotoxic.
  • Gamma-aminobutyric acid shows a cytotoxic effect detectable under the same conditions as from the dose of 0.5%. Consequently, the depigmenting composition according to the invention containing 10% gamma-aminobutyric acid exhibits a cytotoxic effect only at higher experimental doses (see FIGS. I, II and III and Table I).
  • compositions based on white mulberry extract or lemon extract also have moderate effects.
  • Gamma-aminobutyric acid, lemon extract and white mulberry extract were solubilized and diluted directly in the culture medium.
  • composition A Gamma-aminobutyric acid (composition A) 0.001; 0.01; 0.1% White mulberry extract (Composition C) 0.01; 0.1; 0.5% Lemon extract (Composition D) 0.01; 0.1; 1%
  • the melanin / protein ratio is measured as a percentage of the control.
  • the values obtained with the solvent alone and a solution of 250 ⁇ M kojic acid in this solvent (DMSO) taken as a reference substance were also determined.
  • Table II gives the results obtained on the separated active ingredients A (gamma-aminobutyric acid), C, D and lactic acid (composition E).
  • Gamma-aminobutyric acid provides statistically significant results at a concentration of 0.1%.
  • Compounds C and D have a moderate melanomodulatory effect.
  • composition E The effect of a complex containing the active ingredients A (gamma-aminobutyric acid), C, D and lactic acid (composition E) was also evaluated as a comparison element on melanin synthesis in a model of human melanocytes. normal grown in monolayer. Table II
  • composition based on gamma-aminobutyric acid C: Composition based on white mulberry
  • D Composition based on lemon extract
  • compositions were prepared by directly diluting gamma-aminobutyric acid A, principles C and D and lactic acid (compound E) in ultrapure water at the following concentrations: gamma-aminobutyric acid 10% -extract of white mulberry 1% -extract of lemon 1% -lactic acid 1.5% -water ultra pure
  • compositions under test were then diluted directly in the melanocyte incubation medium at concentrations of 0.1; 0.5; and 1% (v / v).
  • kojic acid has been used as a reference tyrosinase inhibitor.
  • the intracellular content of melanin was quantified after cell lysis by spectrophotometric measurement at 405 nm.
  • the proteins contained in the cell lysates were assayed by a spectrocolorimetric method using Coomassie blue (according to the method of Bradford M. Anal., Biochem 72 (1976) 248-254). .
  • Results The results are given in the form of a percentage of melanin relative to the controls (average + or standard deviation SD) calculated from values obtained in ⁇ g of intracellular melanin per mg of total proteins of the cell layer.
  • test complex significantly reduces the intracellular content of melanin cells in culture: Complex at 0, 1% (v / v)> - 14, 1% (ns)
  • Gamma-aminobutyric acid or its salts with an inorganic or organic acid or its derivatives is used in the form of aqueous or oily cosmetic compositions chosen from milks, lotions, oil-in-water or water-in-oil emulsions, creams, gels and toilet waters.
  • the concentration of gamma-aminobutyric acid may vary widely from 0.4 to 10% by weight of the total composition. A more preferred concentration ranges from 0.5 to 5% by weight.
  • gamma-aminobutyric acid When gamma-aminobutyric acid is used as a salt or a derivative, the amounts used should take into account the content of gamma-aminobutyric acid in the salt or derivative. In the case of polyphenol ester, the gamma-aminobutyric acid concentrations must be calculated to achieve an active ingredient content ranging from 0.4 to 10% by weight in the cosmetic compositions of the invention.

Landscapes

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Abstract

L'invention se rapporte au domaine de la cosmétique et notamment à l'entretien de la peau et des phanères. Elle a plus particulièrement pour objet l'utilisation sous forme de compositions cosmétiques de l'acide gamma-aminobutyrique ou d'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ou d'un de ses dérivés comme un ester dans des compositions cosmétiques à la concentration de 0,4 à 10% seul ou associé à un extrait de plante riche en polyphénols ou en tannins et/ ou à un acide alpha- hydroxylé dans un véhicule aqueux ou huileux. Utilisation comme agent dépigmentant à raison de 1 à 4 applications par jour pour la peau ou les téguments.

Description

Utilisation de l'acide gamma-aminobutyrique en tant qu'agent dépigmentant
La présente invention se rapporte aux nécessités de la vie et plus particulièrement aux soins corporels.
Elle a plus précisément pour objet des compositions cosmétiques destinées à assurer un éclaircissement de la peau notamment dans les cas de défauts esthétiques liés à une pigmentation irrégulière anormale ou excessive ou destinées à assurer l'éclaircissement d'une peau normale visant à passer d'un phénotype foncé à un phénotype plus clair.
En outre, les compositions selon l'invention trouvent une utilisation chez les sujets à peau claire pour atténuer les effets du chloasma ou des éphélides.
La présente invention a spécifiquement pour objet l'utilisation d'acide gamma-aminobutyrique (GABA) ou de ses sels ou de ses dérivés en vue de la réalisation de compositions dépigmentantes destinées à être appliquées sur la peau et sur les téguments.
L'acide gamma-aminobutyrique a déjà trouvé des utilisations en dermatologie, notamment comme agent réparateur des tissus. En outre, dans la demande de brevet PCT/FR96/01051, la Demanderesse a déjà décrit l'utilisation de l'acide gamma-aminobutyrique en association avec un acide α-hydroxylé et un extrait de plantes. Comme agent dépigmentant, cette mention est très succinte et ne fournit aucune précision sur la réalité de cette action. Elle n'est d'ailleurs pas l'objet de revendications.
L'art antérieur peut être illustré par un certain nombre de références citant l'acide γ-amino butyrique associé à un agent tensioactif pour assurer le passage transcutané. Le brevet JP09/659142 (Kanebo) montre qu'il s'agit d'une associatioin constituée par l'acide pantetheine - S. sulfonique (ou un de ses sels), le dichloracétate de di-isopropylamine et de l'acide γ-amino butyrique ou un de ses dérivés et d'un agent tensioactif non ionique ayant un coefficient HLB de l'ordre de 16, par exemple le mono oléate de poly- oxyéthylène (20) sorbitanne. La concentration en agent tensioactif dans le mélange est élevée (1- 10) et est destinée à améliorer l'absorption percutanée de l'ingrédient A pour favoriser le taux de passage dans la couche cornée de la peau.
La présence d'un agent tensioactif non ionique laisse supposer que l'action de l'agent suppresseur de la production de pigments du type mélanine, dépend de l'absorption transcutanée du principe actif.
L'acide γ-amino butyrique, un de ses sels ou un de ses esters agit par lui- même en obtenant par simple application une réduction significative du contenu intra cellulaire en mélanine des cellules.
Il apparaît que la présente invention concerne des compositions différentes, agissant par un mécanisme différent produisant des effets différents.
L'art antérieur décrit également une autre demande de brevet japonais (10194960) Kanebo. Ainsi qu'il ressort du résumé en anglais il s'agit d'une composition cosmétique pour la peau possédant des propriétés photoprotectrices (preventing the skin from getting dark, making dark skin light rapidly...). Il s'agit d'une préparation dont la composition est nettement différente :
De 0,001 à 5 % en poids d'au moins un type de produit favorisant la circulation sanguine (comme l'acide γ-amino butyrique...) et de préférence un agent tiré d'un agent de décomposition, de nature enzymatique obtenu par traitement d'un extrait dérivé du riz ou du tégument du riz par un enzyme comme l'actinase, la pepsine ou la trypsine et en procédant à une extraction par un solvant neutre comme de l'eau purifiée.
On ne connaît pas la nature de l'extrait de riz traité par un tel enzyme et épuisé à l'eau. On peut penser que l'agent actif est un mélange d'agents qui favorisent la circulation ou un activateur cellulaire et d'un décomposeur d'enzyme (enzyme décomposer) provenant du riz. Il s'agit là également d'une préparation de composition bien différente agissant sans doute en modifiant la circulation sanguine.
La littérature cite encore la référence Goudzenko janna Prokovievna USP 5.817.621. Il est certain que cette référence mentionne colonne 3 l'utilisation de substances Gabaergiques et notamment l'utilisation de L-Dopa et de GABA simultanément.
Cependant les compositions dont le détail est fourni ne concernent en rien l'utilisation de substances GABA-ergiques comme l'acide γ-amino butyrique mais bien d'un mélange complexe de vitamine A, d'acide salicylique, de D-
Camphre, d'une substance GAB-ergique, d'une substance dopaminergique, d'une substance cholinolytique (atropine), de pancréatine, d'acide ascorbique, d'acide pantothenique sous forme de sel de calcium et de vitamine B 12.
Une telle préparation manifeste des propriétés trophiques et notamment restaure les fonctionnalités physiologiques de la peau en agissant sur les neurones gaba-ergiques. Ce brevet indique (colonne 3 ligne 53)...skin pigmentation becomes normal, the skin becomes rosy and flesh-colored. Il n'est nullement question de dépigmentation ou de re-pigmentation.
La référence YU(USPo.767.924 B2) constitue une référence de littérature antérieure dans la mesure ou il y est mentionné que les compositions aqueuses ou huileuses (colonne 3 lignes 37-39 et revendication 4).
Ceci ne concerne que très peu la présente invention puisque le passage cité colonne 3 mentionne l'utilisation de compositions dans différentes pathologiques cutanés telle spots, lentigine, melasma,...blemished Skin, hyperpigmented skin...
Ceci veut dire que les compositions décrites dans le brevet YU cité conviennent pour tout type de trouble de la pigmentation aussi bien pour une décoloration de la peau (blemished skin) que pour une hyper pigmentation de la peau.
Il est important de préciser que les compositions décrites dans la référence YU sont un mélange d'agent tensioactif à caractère amphotère ou pseudo amphotère et d'un acide alpha hydroxylé polyhydroxylé.
Les solutions d'acide hydroxylé sont très acides et l'agent amphotère intervient pour neutraliser la forte acidité et la rendre compatible avec la peau. Ceci veut dire que l'acide γ-amino butyrique cité dans cette référence de littérature a seulement un pouvoir neutralisant et ne peut être considéré comme un principe actif.
On a également déterminé que cet acide trouvait un emploi remarquable en tant qu'agent dépigmentant en comparaison avec des agents classiques usuels comme les dérivés de liiydroquinone (arbutine) ou l'acide kojique, tout en étant moins cytotoxique..
L'acide gamma-aminobutyrique ainsi que ses sels et ses dérivés, utilisé dans de telles compositions a été étudié sur des cellules isolées et notamment sur des cultures de mélanocytes humains normaux. Sur les modèles expérimentaux utilisés, il manifeste une action inhibitrice sur la tyrosinase et entraîne une nette diminution de la synthèse de la mélanine. On constate en particulier une réduction significative du contenu intracellulaire en mélanine des cellules en culture. Les résultats obtenus sont fonction de la dose, ce qui est en faveur d'un effet spécifique de l'acide gamma- aminobutyrique sur ce type de paramètre.
Les compositions selon l'invention contiennent comme principe actif l'acide gamma-aminobutyrique tel quel ou sous forme d'un sel avec un acide minéral ou organique, physiologiquement compatible ou encore sous forme d'ester d'alcoyle inférieur ou de polyol.
Parmi les sels d'acide gamma-aminobutyrique utilisables, on pourra citer le chlorhydrate, le sulfate, le phosphate, l'acétate, le propionate, le citrate, le tartrate, le benzoate, le pidolate, le glucose-phosphate, le méthane sulfonate, ou le p-toluène sulfonate.
Les esters d'acide gamma-aminobutyrique qui peuvent être utilisés dans la mise en œuvre de l'invention peuvent être un ester méthylique, éthylique, propylique, butylique, hexylique, ou un ester de poly éthylène glycol, un ester de polybutylène glycol ou encore un ester de sucre ou de polyol comme le mannitol, le sorbitol ou le glycérol.
Selon les besoins, ces esters seront solubles dans l'eau ou solubles dans des solvants organiques comme les huiles. Leur choix sera déterminé par la nature de la composition cosmétique dans laquelle ils sont incorporés à titre de principe actif.
Les compositions selon l'invention pourront contenir d'autres principes actifs comme des extraits de plantes riches en polyphénols ou en tannins comme l'extrait de mûrier blanc ou bien des acides α-hydroxylés comme l'acide lactique, ou encore des extraits de fruits comme les extraits de citron ou de pamplemousse, également riches en acides alpha-hydroxylés.
Les compositions à base d'acide gamma-aminobutyrique pourront être additionnées d'agents épaississants, d'agents gélifiants, d'agents émulsionnants, d'agents parfumants, d'agents stabilisants, d'agents conservateurs, d'agents améliorant le toucher ou la fluidité.
On pourra citer à cet égard comme agent émulsionnant le stéarate de polyéthylène glycol ou les esters de sucres comme le sucrose ester.
Comme agent épaississant, on pourra citer des dérivés de la cellulose comme la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la β-hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose réticulée comme l'Acdisol®.
Un agent gélifiant sera par exemple un polymère d'acide acrylique ou d'acrylamide, comme les carbomères commercialisés sous la dénomination Carbopol® (Goodrich).
La concentration en acide gamma-aminobutyrique dans les compositions pourra varier de 0.4 à 10% de la composition totale avec une préférence pour de 0.5 à 5%.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Crème à base de chlorvdrate d'acide gamma-aminobutyrique
Chlorydrate d'acide gamma-aminobutyrique 7.5 g
Extrait de mûrier blanc 0.5 g Extrait de citron BG 2.0 g
Cire Lanette® 3.75 g
Agent émulsionnant 0.5 g
Eau qsp 100 g Exemple 2 : Gel à base d'acide gamma- aminobutyrique
Acide gamma-aminobutyrique 2 g
Propylène glycol 5 g Huile d'amandes douces 10 g
Huile de silicone 0.1 g
Germaben II 0.02 g
Carbopol® 936 0.4 g
Triéthanolamine 0.1 g Parfum floral qs
Eau purifiée 80 g
Exemple 3 : Etude de la cvto toxicité des compositions à base d'acide gamma- aminobutyrique . L'objectif de cette étude a été d'évaluer la cytotoxicité de l'acide gamma- aminobutyrique, de l'extrait de mûrier blanc et de l'extrait de citron pris isolément par rapport à celle d'un acide α-hydroxylé bien connu comme l'acide lactique (composé E).
On effectue la détermination sur des mélanocytes humains normaux obtenus à partir d'un sujet jeune (4 ans). Pour les réalisations des essais, les cellules ont été cultivées jusqu'à l'obtention de mono couches confluentes.
Incubation des cellules : Les cellules ont mises en incubation pendant 72 heures en l'absence (essai témoin) ou en présence de concentrations croissantes de composé E ou de chacun des produits essayés. Pour le composé E, on a essayé des concentrations de 0.003 ; 0.03 ; 0.075 ; 0.15 ; 0.5 ; 0.75 ; 1.5 et 3% (v/v) et pour le produit selon l'invention : 0.01 ; 0.1 ; 0.25 ; 0.5 ; 1 ; 2.5 ; 5 ; 10% (v/v).
Le produit essayé a été préparé en diluant directement l'acide gamma- aminobutyrique dans de l'eau ultra pure, en quantité suffisante pour 100% (v/v).
A titre de comparaison, on a préparé une solution à 10% d'acide kojique et une solution d'acide lactique à 30% (composition E). Les préparations essayées ont été ensuite diluées directement dans le milieu d'incubation des mélanocytes.
Evaluation des effets : A la fin de la période d'incubation, la viabilité des cellules a été évaluée par une méthode spectrophotométrique de dosage de l'activité des phosphatases intracellulaires.
Selon la méthode de Yan T. et al. (Anal. Biochem. 24 (1996) 103- 108), on dose le p-nitrophénol résultant de la transformation du phosphate de p- nitrophényle par les phosphatases intra- cellulaire s des cellules viables. L'absorbance du p-nitrophénol libéré à 405 nm est directement proportionnelle au nombre des cellules viables présentes dans le puits de culture.
Résultats :
L'acide lactique (composition E) après 72h d'incubation, diminue significativement le nombre de mélanocytes viables, présents dans les puits de culture. Cet effet est détectable (moins de 80 % des cellules viables encore présentes dans le puits de culture) dès la dose de 0.03 %. L'acide lactique est donc nettement cyto toxique.
L'acide gamma-aminobutyrique ne montre un effet cytotoxique décelable dans les mêmes conditions qu'à partir de la dose de 0.5%. En conséquence la composition dépigmentante selon l'invention contenant de l'acide gamma- aminobutyrique à 10 % ne manifeste d'effet cytotoxique qu'à des doses expérimentales plus élevées (voir figure I, II et III et tableau I).
Tableau I
Etude de la cytotoxicité de l'acide lactique (E) et de la composition à base d'acide gamma-aminobutyrique
Actif E
Composition
Les compositions à base d'extrait de mûrier blanc ou d'extrait de citron ont également des effets modérés.
Exemple 4 : Effet « mélano-modulateur » des principes actifs contenus dans les compositions selon l'invention La recherche d'un effet mélanomodulateur a été menée en 2 étapes :
- Effet mélanomodulateur des ingrédients pris séparément aux concentrations prédéterminées dans le test de cytotoxicité. - Effet mélanomodulateur du complexe, i.e. GABA en association avec les ingrédients mûrier blanc, citron et acide lactique.
lère étape Ces essais ont été menés sur un modèle de mélanocytes humains normaux cultivés en mono couche.
L'acide gamma- aminobutyrique, l'extrait de citron et l'extrait de mûrier blanc ont été solubilisés et dilués directement dans le milieu de culture.
Incubation des cellules avec les produits essayés :
Les mélanocytes humains normaux ont été mis en incubation pendant 72 heures en l'absence (témoin) ou en présence d'un produit de référence (acide kojique 250 μM)) ou de concentrations croissantes des produits actifs essayés.
Acide gamma-aminobutyrique (composition A) 0.001 ; 0.01 ; 0.1% Extrait de mûrier blanc ( Composition C) 0.01 ; 0.1 ; 0.5% Extrait de citron (Composition D) 0.01 ; 0.1 ; 1%
Dans cette méthode, on dose le rapport mélanine/ protéines en pourcentage du témoin. On a déterminé également les valeurs obtenues avec le solvant seul et une solution d'acide kojique à 250 μM dans ce solvant(DMSO) pris comme substance de référence.
Le tableau II fournit les résultats obtenus sur les principes actifs séparés A (acide gamma-aminobutyrique), C, D et l'acide lactique (composition E). L'acide gamma-aminobutyrique fournit des résultats statistiquement significatifs dès la concentration de 0.1%. Les composés C et D ont un effet mélanomodulateur modéré.
2ème étape
On a également évalué l'effet d'un complexe contenant les principes actifs A (acide gamma-aminobutyrique), C, D et l'acide lactique (composition E) comme élément de comparaison sur la synthèse de mélanine dans un modèle de mélanocytes humains normaux cultivés en monocouche. Tableau II
Véhicule O)MSO) et produit de référence
* . : moyenne signifîcativement différente de celle du groupe témoin «milieu seul» (p<0,05)
Actifs à l'essai
: moyenne significativement différente de celle du groupe témoin "milieu seul" (p<0,05)
A : Composition à base d'acide gamma-aminobutyrique C : Composition à base de mûrier blanc D : Composition à base d'extrait de citron
Produits à tester :
Les compositions ont été préparées en diluant directement l'acide gamma- aminobutyrique A, les principes C et D et l'acide lactique (composé E) dans de l'eau ultra pure aux concentrations suivantes : -acide gamma-aminobutyrique 10% -extrait de mûrier blanc 1% -extrait de citron 1% -acide lactique 1.5% -eau ultra pure
Les compositions à l'essai ont été diluées ensuite directement dans le milieu d'incubation des mélanocytes aux concentrations de 0.1 ; 0.5 ; et de 1% (v/v).
Système d'essai :
On a utilisé des mélanocytes humains normaux issus d'un sujet jeune âgé de 4 ans. On les a cultivé en monocouche jusqu'à confluence de 80%.
Produit de référence :
On a employé comme inhibiteur de tyrosinase de référence, l'acide kojique à
250 μM. Incubation des cellules :
Les mélanocytes ont été mis en incubation pendant 72 heures à 37°C sous atmosphère humide et sous 5% de CO= en l'absence (témoin) ou en présence d'acide kojique ou de concentrations croissantes de principes actifs à l'essai (0.1 ; 0.5 ;l%)
Evaluation des effets anti-mélanine : 1. Dosage de la mélanine :
A la fin de la période d'incubation, le contenu intracellulaire en mélanine a été quantifié après lyse cellulaire par mesure spectrophotométrique à 405nm.
2. Dosage des protéines :
A la fin de la période d'incubation, les protéines contenues dans les lysats cellulaires ont été dosés par une méthode spectrocolorimétrique faisant appel au bleu de Coomassie (selon la méthode de Bradford M. Anal. Biochem. 72 (1976) 248-254).
3. Résultats : Les résultats sont donnés sous forme de pourcentage de mélanine par rapport aux témoins (moyenne + ou- déviation standard SD) calculés à partir de valeurs obtenues en μg de mélanine intracellulaire par mg de protéines totales du tapis cellulaire.
On a déterminé la significativité statistique des différences constatées entre les conditions des « témoin » et « Produits à l'essai » selon une analyse de variance à un seul facteur (ANOVA) suivi d'un test de Holm-Sidak (* = μ < 0,05)
Les résultats obtenus avec la composition à base d'acide gamma- aminobutyrique montrent une réduction significative du contenu intracellulaire en mélanine des cellules en culture.
La valeur obtenue avec 0.1% de principe actif n'est pas significative. Les valeurs obtenues avec une concentration à 0.5% (-19.7%) et à 1% (-25.4%) sont statistiquement significatives (p<0.05). Ces résultats sont figurés à la figure 3 et au tableau III. L'acide kojique à 250 μM utilisé comme inhibiteur de mélanogénèse de référence, à titre de comparaison, produit une diminution significative du contenu intracellulaire en mélanine des cellules mises en culture (réduction de 15.5%) (p < 0.05).
Ce résultat représenté au tableau III fournit la preuve de la validité de la méthode d'investigation.
Les résultats obtenus avec les compositions à base d'acide gamma- aminobutyrique sont dose-dépendants, ce qui est en faveur d'un effet spécifique du complexe sur la paramètre étudié.
Résultats
Les résultats présentés dans la figure 4 et au tableau III ci-dessous montrent que dans les conditions expérimentales retenues :
Le complexe à l'essai réduit significativement le contenu intracellulaire en mélanine des cellules en culture : Complexe à 0, 1% (v/v) > - 14, 1% (ns)
Complexe à 0,5% (v/v) > - 19,7% (p<0,05)
Complexe à 1% (v/v) > - 25,4% (p<0,05)
Tableau III
Complexes à l'essai
* : moyenne signi Produit de référence : acide kojique 250 μM
* : moyenne significativement différente de celle du groupe témoin "milieu seul" (p<0,05)
L'acide gamma-aminobutyrique ou ses sels avec un acide minéral ou organique ou ses dérivés est utilisé sous forme de compositions cosmétiques aqueuses ou huileuses choisies parmi les laits, les lotions, les émulsions huile dans eau ou eau dans huile, les crèmes, les gels et les eaux de toilette.
La concentration en acide gamma-aminobutyrique pourra varier dans de larges proportions de 0,4 à 10% en poids de la composition totale. Une concentration davantage préférée varie de 0,5 à 5% en poids.
Lorsque l'acide gamma-aminobutyrique est utilisé sous forme de sel ou de dérivé, les quantités utilisées doivent tenir compte de la teneur en acide gamma-aminobutyrique dans le sel ou le dérivé. Dans le cas d'ester de polyphénol, les concentrations en acide gamma-aminobutyrique doivent être calculées pour réaliser une teneur en principe actif variant de 0,4 à 10% en poids dans les compositions cosmétiques de l'invention.

Claims

R E V E N D I C A T I Q N S
1. Utilisation de l'acide gamma- aminobutyrique, d'un de ses sels ou d'un de ses esters d'alcoyle inférieur ou de polyol en tant qu'agent dépigmentant ou mélano modulateur.
2. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle on utilise l'acide gamma-aminobutyrique libre comme agent dépigmentant ou mélano-modulateur.
3. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle on utilise un sel d'acide gamma-aminobutyrique comme agent dépigmentant ou mélano-modulateur.
4. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le sel d'acide gamma-aminobutyrique est un sel avec un acide minéral ou organique physiologiquement compatible.
5. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 4 dans laquelle le sel d'acide gamma-aminobutyrique est le chlorydrate d'acide gamma-aminobutyrique.
6. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle on utilise un ester d'alcoyle inférieur d'acide gamma-aminobutyrique comme agent dépigmentant ou mélano-modulateur.
7. Utilisation selon la revendication 1 et la revendication 6 dans laquelle on utilise comme ester d'alcoyle inférieur un ester d'alcoyle inférieur d'acide gamma-aminobutyrique soluble dans l'eau ou soluble dans les solvants organiques.
8. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle l'acide gamma- aminobutyrique est additionné d'un extrait végétal riche en polyphénols ou en tannins, comme agent dépigmentant ou mélano- modulateur.
9. Utilisation de l'acide gamma- aminobutyrique, de ses sels ou de ses esters d'alcoyle inférieur ou de polyol dans des compositions cosmétiques topiques.
10. Utilisation de l'acide gamma- aminobutyrique selon la revendication 9 dans des compositions aqueuses ou huileuses choisies parmi les laits, les lotions, les émulsions huile dans l'eau ou eau dans l'huile, les crèmes, les gels et les eaux de toilette.
11. Utilisation de l'acide gamma-aminobutyrique, un de ses sels ou un de ses esters selon la revendication 1 dans des compositions cosmétiques à une concentration variant de 0.4% à 10%.
12. Utilisation de l'acide gamma aminobutyrique selon la revendication l i a une concentration variant de 0.5% à 5% comme agent dépigmentant.
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