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EP1853273A1 - Pharmaceutical composition for contraception - Google Patents

Pharmaceutical composition for contraception

Info

Publication number
EP1853273A1
EP1853273A1 EP06706958A EP06706958A EP1853273A1 EP 1853273 A1 EP1853273 A1 EP 1853273A1 EP 06706958 A EP06706958 A EP 06706958A EP 06706958 A EP06706958 A EP 06706958A EP 1853273 A1 EP1853273 A1 EP 1853273A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dienogest
ethinyl estradiol
ethinylestradiol
daily
daily dose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP06706958A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Thomas Gräser
Sven Claussen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jenapharm GmbH and Co KG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Priority to EP06706958A priority Critical patent/EP1853273A1/en
Publication of EP1853273A1 publication Critical patent/EP1853273A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition containing dienogest in an amount corresponding to the administration of the composition of a daily dose unit of 1.5 mg or 2.0 mg and containing ethinylestradiol in an amount that is 0.015 mg or 0.020 when administering the composition of a daily dosage unit mg, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers for at least 21 daily dosage units.
  • the invention relates to a pharmaceutical preparation for oral contraception, 1 .5 mg 17 ⁇ -cyanomethyl-17- ⁇ -hydroxyestra-4,9-dien- 3on (dienogest) and 0.015 or 0.020 mg 17 ⁇ -ethinylestradiol (ethinylestradiol) or 2.0 mg dienogest and 0.015 mg ethinylestradiol, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, for at least 21 daily dosage units of a 28-day menstrual cycle.
  • Oral contraceptives consisting of a progestin component and an estrogen component, first appeared on the market in the early 1960s.
  • Contraceptive safety is based primarily on the progestin component. This causes an inhibition of gonadotropin release in the pituitary gland and an inhibition of ovulation.
  • the peripheral effect of the gestagen on the endometrium leads to a reduced probability of implantation of the fertilized egg cell; on the cervix for the secretion of tough secretion, which the Sperm in the uterus reduced.
  • the estrogen component enhances the anovulatory effect of the gestagen and is responsible for acceptable cycle control. Since the introduction of hormonal contraceptives, research has focused on the development of drugs that reduce undesirable side effects such as arterial and venous thrombosis and affect carbohydrate and lipid metabolism while maintaining good contraceptive safety and cycle control. Such side effects are mainly known from oral contraceptives of the first generation, which contained a higher content of gestagen and estrogen than was necessary for contraception.
  • VVO 98/004269 discloses u. a. oral administration of a combination of 250 ⁇ g - 4 mg dienogest and 10 ⁇ g - 20 ⁇ g ethinylestradiol for contraception. To achieve the substantial reduction in the total contraceptive steroid administered per cycle while maintaining good cycle control, the low-dose progestogen / estrogen combination is administered for 23 to 25 days of a 28-day menstrual cycle.
  • the patent does not disclose any results and data that demonstrate that the inventive idea also leads to success.
  • WO 01/015701 also claims a pharmaceutical composition for the oral administration of 21 days of a 28-day menstrual cycle, which also contains low-dose drospirenone and ethinyl estradiol, with drospirenone in micronized form. Particular attention is paid to the rapid release of steroids. It is known from the technical and patent literature that steroidal drugs are metabolized by the cytochrome P 450 enzyme system, which at the same time is responsible for the degradation of a number of medicaments. Certain medicines, such as barbiturates, anticonvulsants and selected antivirals, induce this enzyme system and reduce the drug concentration of steroids in the blood. To compensate for this, the gestagen content should actually be increased or at least maintained and not reduced, which, however, causes known side effects.
  • the invention has for its object to provide a pharmaceutical composition based on dienogest and ethinylestradiol, in which the total steroidal dosage is reduced, while maintaining the balance between dienogest and Ethinylestra- diol, realized the contraceptive efficacy and good cycle control and side effects such For example, additional decreases in drug levels in the blood when taking other medicines compensated.
  • the object is also achieved by a pharmaceutical preparation for oral contraception, 1.5 mg of 17 ⁇ -cyanomethyl-17- ⁇ -hydroxyestra-4,9-diene-3on (dienogest) and 0.015 or 0.020 mg of 17 ⁇ -ethinylestradiol (ethinylestradiol) or 2.0 mg of dienogest and 0.015 mg of ethinylestradiol, dissolved together with one or more pharmaceutically acceptable carriers to at least 21 daily doses of a 28-day menstrual cycle. It is clear from the wording of claim 2 that the pill users take the pill for at least 21 days and insert 7 pill-free days.
  • the statement '21 days of a 28-day menstrual cycle' is equivalent in meaning and scope in the field of hormonal contraception to the statement '21 days hormone pill + 7 pill-free days' in the field.
  • the active substance combination dienogest / ethinylestradiol can be administered together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or medicaments. introduced in the pharmaceutical preparation.
  • Embodiments are pharmaceutical preparations in the form of tablet preparations.
  • the pharmaceutical preparation is a film tablet, consisting of a tablet core with a content of dienogest and a film coating containing active substance with a content of dienogest and aPolgehait of ethinylestradiol.
  • a proportion of ethinylestradiol is delayed from the total content of ethinyl estradiol, preferably released from the tablet core.
  • the number of daily dose units may be 22, 23, 24 or 25 daily dose units and the number of drug-free daily dosage units is then 6, 5, 4 or 3 in the 28-day menstrual cycle.
  • the partially delayed dissolution (release) of the dienogest from the tablet preparations makes possible the low dosage of the active ingredient combination dienograft / ethinylestradiol in the range according to the invention.
  • the accompanying Figure 1 shows curves according to the corresponding release profiles of a film-coated tablet of the total dose of 1.5 mg dienogest and 0.015 mg ethinylestradiol. It is clearly the proportional release of dienogest in two phases, ie a retarding (delayed) release and a non-retarding (rapid) release visible - see the dashed marks at 30 min. And 45 Min.
  • the sustained release (delayed) release of dienogest is greater than 30%, preferably 50%, as already stated.
  • a release behavior of at least 75% of the drug dose within 45 minutes, preferably 70% in 30 minutes, is called rapidly releasing.
  • the combination of 1.5 mg to 2.0 mg dienogest and 0.015 mg to 0.020 mg ethinyl estradiol can be used for the production of a pharmaceutical preparation or for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention for the inhibition of ovulation.
  • the first formulation (A) corresponded to a combination of 2 mg danourest (not released in a sustained release) and 0.02 mg ethinylestradiol.
  • the second formulation (B) consisted of a combination of 1 .5 mg dienogest (50% released to 0.75 mg delayed release) and 0.02 mg ethinyl estradiol.
  • the trial included a pre-treatment cycle (wash-out phase), 3 treatment cycles and a post-treatment cycle (follow-up phase).
  • Triglycerides and total cholesterol showed similar changes in both groups, glucose tolerance remained largely unaffected in both groups, total testosterone decreased in a comparable and significant manner in both treatment groups subjective and objective tolerability of Formulation B was considered to be more favorable: there were fewer inter-haemorrhages, especially in the first course of treatment, and the intensity of regular gestagen withdrawal bleeding (in the pill break) was lower In addition, women treated with Formulation B reported fewer premenstrual symptoms (headache, Stomach pain). Regarding blood pressure, heart rate and
  • gestagen (dienogest) content is reduced with the same estrogen (ethinyl estradiol) content, different effects are to be expected from the outset that the contraceptive efficacy is worsened, good cycle control is not realized and the side effects increase Shifting the balance between dienogest and ethinylstradiol is expected.

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Abstract

The invention relates to a pharmaceutical composition containing dienogest at an amount that corresponds to a daily dose unit of 1.5 mg or 2.0 mg when the composition is administered and ethinyl estradiol at an amount which corresponds to a daily dose unit of 0.015 mg or 0.020 mg when the composition is administered, together with one or several pharmaceutically acceptable carriers for at least 21 daily dose units. The invention further relates to an oral contraceptive pharmaceutical preparation containing 1.5 mg of 17a-cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien-3on (dienogest) and 0.015 or 0.020 mg of 17a-ethinyl estradiol (ethinyl estradiol) or 2.0 mg dienogest and 0.015 mg ethinyl estradiol along with one or several pharmaceutically acceptable carriers for at least 21 daily dose units of a 28-day menstruation cycle.

Description

PHARMAZEUTISCHES PRÄPARAT ZUR KONTRAZEPTION PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR CONTRACEPTION
Beschreibungdescription
Gebiet der ErfindungField of the invention
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung , enthaltend Dienogest in einer Menge, die bei der Gabe der Zusammenset- zung einer Tagesdosiseinheit von 1.5 mg oder 2.0 mg entspricht und enthaltend Ethinylestradiol in einer Menge, die bei der Gabe der Zusammensetzung einer Tagesdosiseinheit von 0.015 mg oder 0.020 mg entspricht , gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern für mindestens 21 Tagesdosiseinheiten. Ferner betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat zur oralen Kontrazeption, 1 .5 mg 17α-Cyanomethyl-17-ß-hydroxyestra-4,9-dien- 3on (Dienogest) und 0.015 oder 0.020 mg 17α-Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) oder 2.0 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol enthaltend, gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch an- nehmbaren Trägern zu mindestens 21 Tagesdosiseinheiten eines 28- tägigen Menstruationszyklus.The invention relates to a pharmaceutical composition containing dienogest in an amount corresponding to the administration of the composition of a daily dose unit of 1.5 mg or 2.0 mg and containing ethinylestradiol in an amount that is 0.015 mg or 0.020 when administering the composition of a daily dosage unit mg, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers for at least 21 daily dosage units. Furthermore, the invention relates to a pharmaceutical preparation for oral contraception, 1 .5 mg 17α-cyanomethyl-17-β-hydroxyestra-4,9-dien- 3on (dienogest) and 0.015 or 0.020 mg 17α-ethinylestradiol (ethinylestradiol) or 2.0 mg dienogest and 0.015 mg ethinylestradiol, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, for at least 21 daily dosage units of a 28-day menstrual cycle.
Allgemeiner Stand der TechnikGeneral state of the art
Orale empfängnisverhütende Mittel, bestehend aus einer Gestagen- komponente und einer Östrogenkomponente, kamen erstmals in den frühen 60er Jahren auf den Markt. Drei wesentliche Eigenschaften charakterisieren das Profil der "Verhütungspille": kontrazeptive Sicherheit, eine sehr gute Zykluskontrolle sowie ein Minimum an Nebenwirkungen. Die kontrazeptive Sicherheit beruht in erster Linie auf der Gestagen- komponente. Diese bewirkt eine Hemmung der Gonadotropinfreisetzung in der Hypophyse sowie eine Inhibierung der Ovulation. Außerdem führt die periphere Wirkung des Gestagens auf das Endometrium zur verminderten Wahrscheinlichkeit für die Implantation der befruchteten Ei- zelle; auf die Zervix zur Sekretion von zähem Sekret, welches die Spermien in der Gebärmutter reduziert. Auch ist eine periphere Wirkung auf die Eileiter zu verzeichnen.Oral contraceptives, consisting of a progestin component and an estrogen component, first appeared on the market in the early 1960s. Three key characteristics characterize the contraceptive pill profile: contraceptive safety, excellent cycle control, and a minimum of side effects. Contraceptive safety is based primarily on the progestin component. This causes an inhibition of gonadotropin release in the pituitary gland and an inhibition of ovulation. In addition, the peripheral effect of the gestagen on the endometrium leads to a reduced probability of implantation of the fertilized egg cell; on the cervix for the secretion of tough secretion, which the Sperm in the uterus reduced. There is also a peripheral effect on the fallopian tubes.
Die Östrogenkomponente verstärkt den anovulatorischen Effekt des Gestagens und ist verantwortlich für eine akzeptable Zykluskontrolle. Seit Einführung hormoneller Kontrazeptiva ist die Forschung auf die Entwicklung von Präparaten gerichtet, die bei gleichbleibend guter kontrazeptiver Sicherheit und Zykluskontrolle unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise arterielle und venöse Thrombosen und Beeinflussung des Kohlehydrat- und Fettstoffwechsels, reduziert. Derarti- ge Nebenwirkungen sind vor allem von oralen Kontrazeptiva der ersten Generation bekannt, welche einen höheren Gehalt an Gestagen und Östrogen enthielten, als zur Empfängnisverhütung notwendig war.The estrogen component enhances the anovulatory effect of the gestagen and is responsible for acceptable cycle control. Since the introduction of hormonal contraceptives, research has focused on the development of drugs that reduce undesirable side effects such as arterial and venous thrombosis and affect carbohydrate and lipid metabolism while maintaining good contraceptive safety and cycle control. Such side effects are mainly known from oral contraceptives of the first generation, which contained a higher content of gestagen and estrogen than was necessary for contraception.
VvO 98/004269 offenbart u. a. die orale Verabreichung einer Kombinati- on von 250 μg - 4 mg Dienogest und 10 μg - 20 μg Ethinylestradiol zur Empfängnisverhütung. Um die wesentliche Verringerung des pro Zyklus verabreichten gesamten empfängnisverhütenden Steroids zu erreichen, während eine gute Zykluskontrolle beibehalten wird, verabreicht man die niedrig dosierte Gestagen/Östrogen-Kombination für 23 bis 25 Tage eines 28-tägigen Menstruationszyklus. Jedoch werden in der Patentschrift keine Ergebnisse und Angaben offenbart, die belegen, dass die erfinderische Idee auch zum Erfolg führt.VVO 98/004269 discloses u. a. oral administration of a combination of 250 μg - 4 mg dienogest and 10 μg - 20 μg ethinylestradiol for contraception. To achieve the substantial reduction in the total contraceptive steroid administered per cycle while maintaining good cycle control, the low-dose progestogen / estrogen combination is administered for 23 to 25 days of a 28-day menstrual cycle. However, the patent does not disclose any results and data that demonstrate that the inventive idea also leads to success.
WO 01 /015701 beansprucht eine pharmazeutische Zusammensetzung auch zur oralen Verabreichung von 21 Tagen eines 28-tägigen Menst- ruationszyklus, die Drospirenon und Ethinylestradiol u. a. auch niedrig dosiert enthält, wobei Drospirenon in mikronisierter Form vorliegt. Besonderes Augenmerk wird hierbei auf eine schnelle Freisetzung der Steroide gelegt. Aus der Fach- und Patentliteratur ist bekannt, dass steroidale Wirkstof- fe durch das Cytochrom P 450 Enzymsystem metabolisiert werden, welches auch gleichzeitig für den Abbau einer Reihe von Arzneimitteln verantwortlich ist. Bestimmte Arzneimittel, wie Barbiturate, Antiepileptika und ausgewählte Virostatika, induzieren dieses Enzymsystem und vermindern die Wirkstoffkonzentration der Steroide im Blut. Um dies auszugleichen, müsste eigentlich der Gestagengehalt gesteigert oder zumindest beibehalten und nicht reduziert werden, welches jedoch vorbezeichnete Nebenwirkungen auslöst.WO 01/015701 also claims a pharmaceutical composition for the oral administration of 21 days of a 28-day menstrual cycle, which also contains low-dose drospirenone and ethinyl estradiol, with drospirenone in micronized form. Particular attention is paid to the rapid release of steroids. It is known from the technical and patent literature that steroidal drugs are metabolized by the cytochrome P 450 enzyme system, which at the same time is responsible for the degradation of a number of medicaments. Certain medicines, such as barbiturates, anticonvulsants and selected antivirals, induce this enzyme system and reduce the drug concentration of steroids in the blood. To compensate for this, the gestagen content should actually be increased or at least maintained and not reduced, which, however, causes known side effects.
Detaillierte Offenbarung der ErfindungDetailed disclosure of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Dienogest und Ethinylestradiol aufzuzeigen, in welcher die steroidale Gesamtdosierung reduziert ist, gleichzeitig das Gleichgewichtes zwischen Dienogest und Ethinylestra- diol erhalten bleibt, die kontrazeptive Wirksamkeit und eine gute Zykluskontrolle realisiert und Nebenwirkungen, wie beispielsweise zusätzliches Absinken der Wirkstoffspiegel im Blut bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel, ausgleicht. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zu- sammensetzung , enthaltend Dienogest in einer Menge, die bei der Gabe der Zusammensetzung einer Tagesdosiseinheit von 1.5 mg oder 2.0 mg entspricht und enthaltend Ethinylestradiol in einer Menge, die bei der Gabe der Zusammensetzung einer Tagesdosiseinheit von 0.015 mg oder 0.020 mg entspricht , gemeinsam mit einem oder meh- reren pharmazeutisch annehmbaren Trägern für mindestens 21 Tages- dosiseinheiten gelöst.The invention has for its object to provide a pharmaceutical composition based on dienogest and ethinylestradiol, in which the total steroidal dosage is reduced, while maintaining the balance between dienogest and Ethinylestra- diol, realized the contraceptive efficacy and good cycle control and side effects such For example, additional decreases in drug levels in the blood when taking other medicines compensated. This object is achieved according to the invention by a pharmaceutical composition containing dienogest in an amount which corresponds to a daily dose unit of 1.5 mg or 2.0 mg when administered to the composition and containing ethinylestradiol in an amount equivalent to 0.015 mg given in the composition of a daily dosage unit or 0.020 mg, is dissolved together with one or more pharmaceutically acceptable carriers for at least 21 daily doses.
Auch wird die Aufgabe erfindungsgemäß durch ein pharmazeutisches Präparat zur oralen Kontrazeption, 1.5 mg 17α-Cyanomethyl-17-ß- hydroxyestra-4,9-dien-3on (Dienogest) und 0.015 oder 0.020 mg 17α- Ethinylestradiol (Ethinylestradiol) oder 2.0 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol enthaltend, gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern zu mindestens 21 Tagesdosis- einheiten eines 28-tägigen Menstruationszyklus gelöst. Aus dem Wortlaut des Patentanspruchs 2 wird dabei deutlich, dass die Pillenanwenderinnen mindestens 21 Tage lang die Pille einnehmen und 7 pillenfreie Tage einlegen. Die Aussage ,21 Tage eines 28-tägigen Menstruationszyklus' ist in ihrer Bedeutung und Reichweite auf dem Gebiet der hormonellen Empfängnisverhütung gleichzusetzen mit der Aussage ,21 Tage Hormonpille + 7 pillenfreie Tage' auf dem Gebiet. Die Wirkstoffkombination Dienogest/Ethinylestradiol ist gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Arz- neimittelträgern im pharmazeutischen Präparat eingebracht. Ausführungsformen sind pharmazeutische Präparate in Form von Tablettenzubereitungen. Dabei ist das pharmazeutische Präparat eine Filmtablette ist, bestehend aus einem Tablettenkern mit einem Gehalt an Dienogest und einem wirkstoffhaltigen Filmüberzug mit einem Gehalt an Dienogest und einem Gesamtgehait an Ethinylestradiol.The object is also achieved by a pharmaceutical preparation for oral contraception, 1.5 mg of 17α-cyanomethyl-17-β-hydroxyestra-4,9-diene-3on (dienogest) and 0.015 or 0.020 mg of 17α-ethinylestradiol (ethinylestradiol) or 2.0 mg of dienogest and 0.015 mg of ethinylestradiol, dissolved together with one or more pharmaceutically acceptable carriers to at least 21 daily doses of a 28-day menstrual cycle. It is clear from the wording of claim 2 that the pill users take the pill for at least 21 days and insert 7 pill-free days. The statement '21 days of a 28-day menstrual cycle' is equivalent in meaning and scope in the field of hormonal contraception to the statement '21 days hormone pill + 7 pill-free days' in the field. The active substance combination dienogest / ethinylestradiol can be administered together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or medicaments. introduced in the pharmaceutical preparation. Embodiments are pharmaceutical preparations in the form of tablet preparations. In this case, the pharmaceutical preparation is a film tablet, consisting of a tablet core with a content of dienogest and a film coating containing active substance with a content of dienogest and a Gesamtgehait of ethinylestradiol.
In einer besonderen Ausgestaltungsform des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates wird der Anteil an Dienogest aus dem Tablettenkern zu mindestens 30 %, vorzugsweise 50 % an Dienogest verzögert nach größer 30 Min und der Anteil an Dienogest ebenso wie der Gesamtgehalt an Ethinylestradiol aus dem Filmüberzug zu mindestens 75 % in maximal 45 Min, vorzugsweise zu 70 % in 30 Min heraus gelöst , wie mit dem Dissolutionstest unter Verwendung von Was- ser mit 37 0C als Dissolutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt.In a particular embodiment of the pharmaceutical preparation of the invention, the proportion of dienogest from the tablet core to at least 30%, preferably 50% of dienogest delayed to greater than 30 min and the proportion of dienogest as well as the total content of ethinylestradiol from the film coating to at least 75% in maximum 45 min, preferably dissolved to 70% in 30 min out, as with the dissolution test using water ser 37 0 C determined 50 U / min as stirring speed and as the dissolution.
Es ist auch denkbar, dass gemeinsam mit dem Anteil an Dienogest ein Anteil an Ethinylestradiol vom Gesamtgehalt an Ethinylestradiol verzögert, vorzugsweise aus dem Tablettenkern, freigesetzt wird.It is also conceivable that, together with the proportion of dienogest, a proportion of ethinylestradiol is delayed from the total content of ethinyl estradiol, preferably released from the tablet core.
Bei geeigneten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates kann die Anzahl der Tagesdosiseinheiten 22, 23, 24 oder 25 Tagesdosiseinheiten betragen und die Anzahl der wirkstofffreien Tagesdosiseinheiten beträgt dann 6, 5, 4 oder 3 im 28-tägigen Menstruationszyklus.In suitable embodiments of the pharmaceutical preparation according to the invention, the number of daily dose units may be 22, 23, 24 or 25 daily dose units and the number of drug-free daily dosage units is then 6, 5, 4 or 3 in the 28-day menstrual cycle.
Es wurde gefunden, dass überraschenderweise die teilweise verzögerte Auflösung (Freisetzung) des Dienogest aus den Tablettenzubereitungen die niedrige Dosierung der Wirkstoffkombination Dieno- gest/Ethinylestradiol im erfindungsgemäßen Bereich ermöglicht. In der beigefügten Abbildung 1 sind Kurven gemäß den entsprechenden Freisetzungsprofilen einer Filmtablette der Gesamtdosis 1.5 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol aufgezeigt. Es ist deutlich die anteilige Freisetzung von Dienogest in zwei Phasen, d. h. eine retardierende (verzögerte) Freisetzung und eine nicht retardierende (schnelle) Freisetzung ersichtlich - siehe hierzu die gestrichelten Markierungen bei 30 Min. und 45 Min. Ferner ist weiterhin ersichtlich, dass nach Ab- lauf von 30 Min. bzw. von 45 Min. der retardierend (verzögert) freigesetzte Anteil an Dienogest größer 30 %, bevorzugt 50 % beträgt, wie bereits dargelegt. Ein Freisetzungsverhalten von mindestens 75 % der Wirkstoffdosis innerhalb von 45 Min., vorzugsweise 70 % in 30 Min. wird schnell freisetzend genannt .It has been found that, surprisingly, the partially delayed dissolution (release) of the dienogest from the tablet preparations makes possible the low dosage of the active ingredient combination dienograft / ethinylestradiol in the range according to the invention. The accompanying Figure 1 shows curves according to the corresponding release profiles of a film-coated tablet of the total dose of 1.5 mg dienogest and 0.015 mg ethinylestradiol. It is clearly the proportional release of dienogest in two phases, ie a retarding (delayed) release and a non-retarding (rapid) release visible - see the dashed marks at 30 min. And 45 Min. Furthermore, it can be seen that after Ab - 30 minutes or 45 minutes. The sustained release (delayed) release of dienogest is greater than 30%, preferably 50%, as already stated. A release behavior of at least 75% of the drug dose within 45 minutes, preferably 70% in 30 minutes, is called rapidly releasing.
Auch hat sich herausgestellt, dass die Wirkstoffkombination im erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat neben der Empfängnisverhütung antiandrogene Eigenschaften besitzt und daher bei der Prophylaxe und Therapie von androgeninduzierten Störungen, insbesondere von Akne, verwendet werden kann.It has also been found that the combination of active ingredients in the pharmaceutical preparation according to the invention in addition to contraception has antiandrogenic properties and therefore in the prophylaxis and therapy of androgen-induced disorders, in particular acne, can be used.
Es kann die Kombination von 1.5 mg bis 2.0 mg Dienogest und 0.015 mg bis 0.020 mg Ethinylestradiol zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates bzw. zur Zubereitung einer pharmazeutischen Zusammensetzung erfindungsgemäß zur Hemmung der Ovulation verwen- det werden.The combination of 1.5 mg to 2.0 mg dienogest and 0.015 mg to 0.020 mg ethinyl estradiol can be used for the production of a pharmaceutical preparation or for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention for the inhibition of ovulation.
Empfängnisverhütende Wirksamkeit von Formulierungen, die Dienogest und Ethinylestradiol enthaltenContraceptive efficacy of formulations containing dienogest and ethinyl estradiol
In einer randomisierten, offenen klinischen Studie wurden 40 Frauen im Alter zwischen 18 und 35 Jahren, die ihr schriftliches Einverständnis zur Studienteilnahme gegeben hatten, mit 2 verschiedenen Formulierung, die Dienogest und Ethinylestradiol enthielten, behandelt. Die erste Formulierung (A) entsprach einer Kombination von 2 mg Die- nogest (nicht verzögert freigesetzt) und 0.02 mg Ethinylestradiol. Die zweite Formulierung (B) bestand aus einer Kombination aus 1 .5 mg Dienogest (zu 50 % = 0.75 mg verzögert freigesetzt) und 0.02 mg Ethinylestradiol. Der Versuch umfasste einen Vorbehandlungszyklus (Wash-out-Phase), 3 Behandlungszyklen und einen Nachbehandlungszyklus (Follow-up- Phase).In a randomized open-label clinical trial, 40 women aged between 18 and 35 who had given their written consent to participate in the study were treated with 2 different formulations containing dienogest and ethinyl estradiol. The first formulation (A) corresponded to a combination of 2 mg danourest (not released in a sustained release) and 0.02 mg ethinylestradiol. The second formulation (B) consisted of a combination of 1 .5 mg dienogest (50% released to 0.75 mg delayed release) and 0.02 mg ethinyl estradiol. The trial included a pre-treatment cycle (wash-out phase), 3 treatment cycles and a post-treatment cycle (follow-up phase).
Zu festgelegten Zeitpunkten (vor Beginn des ersten Behandlungszyklus, am Ende des dritten Behandlungszyklus) werden verschiedene laborchemische und funktionsdiagnostische Untersuchungen durchge- führt. Zum Nachweis der ovulationshemmenden Wirkung wurden FSH, LH, Estradiol, Progesteron, „Spinnbarkeit" und Farnkrautphänomen untersucht. Die Follikelreifung wurde mit Hilfe einer Ultraschalluntersuchung geprüft. Außerdem wurden SHBG, CBG, Gesamttestosteron, Triglyceride, Cholesterin, HDL, LDL, Glukose im Serum bestimmt sowie Blutdruck, Herzfrequenz, Körpergewicht und Blutungsverhalten registriert. Die Ergebnisse der Studie belegen, dass beide Formulierungen die O- vulation sicher hemmen, was durch den Abfall von LH, FSH, Progeste- ron und Estradiol während der Behandlungszyklen belegt wird. In beiden Gruppen konnte durch die begleitende Ultraschalluntersuchung ein F'ollikelwachstum nachgewiesen werden, dass aber bei keiner Studienteilnehmerin zur Follikelruptur und damit zur Ovulation (Eisprung) führ- te. Bei 3 Frauen, die mit der Formulierung A behandelt wurden, konn- ten im Behandlungszyklus 2 und 3 so genannte LUFs (luteinized unrup- tured follicles) nachgewiesen werden, die einen Hinweis für stattgefundene Follikelreifung aber ausgebliebene Ovulation darstellen. SHBG und CB stiegen in beiden Behandlungsgruppen in vergleichbarer Weise an. Die hauptsächlich durch die Gestagenkomponente der Präparate beeinflussten Parameter „Spinnbarkeit" und Farnkrautphänomen waren in der mit der Formulierung B behandelten Gruppe tendenziell stärker vermindert als in der Vergleichsgruppe. Der Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Der Anstieg von HDL-Cholesterol und der Abfall von LDL-Cholesterol war in der Behandlungsgruppe B signifikant stärker ausgeprägt als in der Gruppe A. Triglyceride und Gesamcholesterol zeigten in beiden Gruppen vergleichbare Veränderungen. Die Glukosetoleranz blieb in beiden Gruppen weitgehend un- beeinflusst. Gesamttestosteron nahm in vergleichbarer Weise und signifikant in beiden Behandlungsgruppen ab. Die subjektive und objektive Verträglichkeit der Formulierung B wurde als günstiger eingeschätzt. Es traten weniger Zwischenblutungen, insbesondere im ersten Behandlungszyklus auf. Auch die Intensität der regulären Gestagenentzugsblutung (in der Pillenpause) war geringer. Außerdem berichteten Frauen, die mit der Formulierung B behandelt wurden, über weniger prämenstruelle Beschwerden (Kopfschmerzen, Bauchschmerzen). Hinsichtlich Blutdruck, Herzfrequenz undAt defined times (before the start of the first treatment cycle, at the end of the third treatment cycle), various laboratory chemical and functional diagnostic examinations are carried out. FSH, LH, estradiol, progesterone, "spinnability" and ferns were studied to confirm the anti-ovulatory effects, follicle maturation was assessed by ultrasonography and serum SHBG, CBG, total testosterone, triglycerides, cholesterol, HDL, LDL were determined The results of the study show that both formulations safely inhibit ova- tion, as evidenced by the decrease in LH, FSH, progesterone and estradiol during the treatment cycles be detected by the accompanying ultrasound an F 'ollikelwachstum, but that in any study participant to follicular rupture and ovulation (ovulation) führ- te. at 3 women who were treated with the formulation a, konn- ten in treatment cycle 2 and 3 so LUFs (luteinized unruptured follicles), which are an indication of follicular development that has taken place, but lack of ovulation. SHBG and CB increased comparably in both treatment groups. The "spinnability" and "ferny" phenomenon, mainly influenced by the progestational component of the preparations, tended to be more reduced in the formulation treated with formulation B than in the control group, but the difference did not reach statistical significance: the increase in HDL-cholesterol and the decrease in LDL Cholesterol was significantly more potent in treatment group B than in group A. Triglycerides and total cholesterol showed similar changes in both groups, glucose tolerance remained largely unaffected in both groups, total testosterone decreased in a comparable and significant manner in both treatment groups subjective and objective tolerability of Formulation B was considered to be more favorable: there were fewer inter-haemorrhages, especially in the first course of treatment, and the intensity of regular gestagen withdrawal bleeding (in the pill break) was lower In addition, women treated with Formulation B reported fewer premenstrual symptoms (headache, Stomach pain). Regarding blood pressure, heart rate and
Körpergewicht wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen und im zeitlichen Verlauf gefunden.Body weight, no differences were found between the groups and over time.
Die durchgeführte Studie hat gezeigt, dass beide Präparate den Ei- sprung bei allen Freiwilligen sicher verhindert haben. Es wurde eine Tendenz zu verstärkten, peripheren antikontrazeptiven Effekten unter der Formulierung B festgestellt. Einige ungünstige Nebenwirkungen (Blutungsunregelmäßigkeiten, prämenstruelle Beschwerden) traten unter der Formulierung B signifikant seltener auf. Für die Formulierung B wurde ein günstigeres Lipidprofil ermittelt.The study showed that both preparations safely prevented the onset of all volunteers. There was a tendency for increased peripheral anticontraceptive effects under Formulation B. Some unfavorable side effects (bleeding irregularities, premenstrual symptoms) were significantly less common under formulation B. For formulation B, a more favorable lipid profile was determined.
Öie Ergebnisse zeigen, dass durch eine verzögerte Auflösung (Freisetzung) von Dienogest eine niedrige Dosierung sowohl von Dienogest als auch von Ethinylestradiol ermöglicht wird (Formulierung B), d.h. die steroidale Gesamtdosierung reduziert ist und gleichzeitig dem Bedarf eines Gleichgewichtes zwischen Dienogest und Ethinylestradiol entsprochen wird. Ebenfalls wird eine gute kontrazeptive Wirksamkeit und Zykluskontrolle realisiert und derartige Nebenwirkungen, wie beispielsweise zusätzliches Absinken der Wirkstoffspiegel im Blut bei gleichzei- tiger Einnahme weiterer Arzneimittel, ausgeglichen.The results show that delayed release (release) of dienogest allows low dosing of both dienogest and ethinylestradiol (Formulation B), i. E. the total steroidal dosage is reduced and at the same time the need for a balance between dienogest and ethinylestradiol is met. Likewise, a good contraceptive efficacy and cycle control is realized and such side effects as, for example, an additional decrease in the active substance levels in the blood while taking other medicaments, are compensated for.
Bei Reduzierung des Gestagen-(Dienogest)-Gehalts bei gleichem Estrogen-(Ethinylestradiol)-Gehalt unterschiedliche Effekte ist von vornherein zu erwarten , dass sich die Kontrazeptiva-Wirksamkeit ver- schlechtert, keine gute Zykluskontrolle realisiert wird und sich die Nebenwirkungen verstärken, da eine Verschiebung der Balance zwischen Dienogest und Ethinylstradiol erwartet wird.If the gestagen (dienogest) content is reduced with the same estrogen (ethinyl estradiol) content, different effects are to be expected from the outset that the contraceptive efficacy is worsened, good cycle control is not realized and the side effects increase Shifting the balance between dienogest and ethinylstradiol is expected.
Entgegen dieser Auffassung zeigen die Ergebnisse, dass durch eine verzögerte Auflösung (Freisetzung) von Dienogest eine niedrige Dosie- rung sowohl von Dienogest als auch von Ethinylestradiol ermöglicht wird (Formulierung B = 1 .5 mg), d. h. die steroidale Gesamtdosierung reduziert ist und gleichzeitig dem Bedarf eines Gleichgewichtes zwischen Dienogest und Ethinylestradiol entsprochen wird. Ebenfalls wird eine gute kontrazeptive Wirksamkeit und Zykluskontrolle realisiert und derartige Nebenwirkungen, wie beispielsweise zusätzliches Absinken der Wirkstoffspiegel im Blut bei gleichzeitiger Einnahme weitererContrary to this view, the results show that slow release (release) of dienogest enables low dosing of both dienogest and ethinylestradiol (formulation B = 1 .5 mg), ie the total steroidal dosage is reduced and at the same time reduced The need for a balance between dienogest and ethinylestradiol is met. Also, good contraceptive efficacy and cycle control are realized and such side effects as additional decrease the drug level in the blood while taking another
Arzneimittel, ausgeglichen.Medicines, balanced.
Auch die Formulierung A = 2.0 mg Dienogest mit gleichen Ethiny- lestradiol-Gehalt wie in Formulierung B = 0.02 mg Ethinylestradiol , welche eine Niedrigdosierung von Ethinylestradiol im Vergleich zu den konventionellen Präparaten beinhaltet, zeigt nachweisbaren ovulati- onshemmenden Effekt, jedoch nicht so umfassend wie die sowohl im Dienogest-Gehalt als auch Ethinylestradiol-Gehalt niedriger dosierte Formulierung B. The formulation A = 2.0 mg dienogest with the same ethinylestradiol content as in Formulation B = 0.02 mg ethinyl estradiol, which contains a low dose of ethinyl estradiol in comparison with the conventional preparations, shows a detectable ovulation-inhibiting effect, but not as extensive as the lower dose Formulation B both in the dienogest content and ethinyl estradiol content.

Claims

Patentansprüche claims
1. Pharmazeutische Zusammensetzung , enthaltend Dienogest in einer Menge, die bei der Gabe der Zusammensetzung einer Tagesdo- siseinheit von 1 .5 mg oder 2.0 mg entspricht und enthaltend Ethinylestradiol in einer Menge, die einer Tagesdosiseinheit von 0.01 5 mg oder 0.020 mg entspricht , gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern für mindestens 21 Ta- gesdosiseinheiten.1. A pharmaceutical composition containing dienogest in an amount corresponding to the administration of the composition of a daily dosage unit of 1 .5 mg or 2.0 mg and containing ethinyl estradiol in an amount corresponding to a daily unit dose of 0.01 5 mg or 0.020 mg with one or more pharmaceutically acceptable carriers for at least 21 dose-units.
2. Pharmazeutisches Präparat zur oralen Kontrazeption, 1 .5 mg Die- * nogest und 0.01 5 oder 0.020 mg Ethinylestradiol oder 2.0 mg Dienogest und 0.015 mg Ethinylestradiol enthaltend, gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern zu mindestens 21 Tagesdosiseinheiten eines 28-tägigen Menstruationszyklus.2. A pharmaceutical nogest preparation for oral contraception, 1 .5 mg DIE * and 0:01 5 or 0.020 mg of ethinyl estradiol or 2.0 mg of dienogest and 0.015 mg ethinyl estradiol containing, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers to at least 21 daily dosage units of a 28 day menstrual cycle ,
3. Präparat nach Anspruch 2, wobei das pharmazeutische Präparat eine Filmtablette ist, bestehend aus einem Tablettenkern mit einem Gehalt an Dienogest und einem wirkstoffhaltigen Filmüberzug mit einem Gehalt an Dienogest und einem Gesamtgehalt an Ethinylestradiol.3. A preparation according to claim 2, wherein the pharmaceutical preparation is a film-coated tablet consisting of a tablet core containing a dienogest and a drug-containing film coating containing dienogest and a total content of ethinyl estradiol.
4. Präparat nach einem der Ansprüche 2 bis 3, wobei der Anteil an Dienogest aus dem Tablettenkern zu mindestens 30 %, vorzugsweise 50 % an Dienogest verzögert nach größer 30 Min und der Anteil an Dienogest ebenso wie der Gesamtgehalt an Ethinylestradiol aus dem Filmüberzug zu mindestens 75 % in maximal 45 Min , vorzugsweise zu 70 % in 30 Min heraus gelöst werden , wie mit dem Dissolutionstest unter Verwendung von Wasser mit 37 0C als Disso- lutionmedium und 50 U/Min als Rührgeschwindigkeit bestimmt.4. A preparation according to any one of claims 2 to 3, wherein the proportion of dienogest from the tablet core to at least 30%, preferably 50% of dienogest delayed to greater than 30 min and the proportion of dienogest as well as the total content of ethinylestradiol from the film coating to at least 75% in a maximum of 45 min, preferably to 70% in 30 min out, as determined by the dissolution test using water with 37 0 C as a dissolution medium and 50 U / min as a stirring speed.
5. Präparat nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Anzahl der Tagesdosiseinheiten , die die Kombination aus Dienogest und Ethi- nylestradiol enthalten, 22, 23, 24 oder 25 beträgt und die Anzahl der Tagesdosiseinheiten, die keinen Wirkstoff enthalten, 6, 5, 4 oder 3 beträgt. 5. A preparation according to any one of claims 2 to 4, wherein the number of daily dose units containing the combination of dienogest and ethinylestradiol is 22, 23, 24 or 25 and the number the daily dose units containing no active substance is 6, 5, 4 or 3.
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