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EP1722792A1 - Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
EP1722792A1
EP1722792A1 EP05715592A EP05715592A EP1722792A1 EP 1722792 A1 EP1722792 A1 EP 1722792A1 EP 05715592 A EP05715592 A EP 05715592A EP 05715592 A EP05715592 A EP 05715592A EP 1722792 A1 EP1722792 A1 EP 1722792A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oxo
piperidin
ylmethyl
tetrahydro
benzodiazepin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05715592A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Philipp Lustenberger
Klaus Rudolf
Stephan Georg Mueller
Dirk Stenkamp
Henri Doods
Kirsten Arndt
Gerhard Schaenzle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102004010254A external-priority patent/DE102004010254A1/de
Priority claimed from DE200410028751 external-priority patent/DE102004028751A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1722792A1 publication Critical patent/EP1722792A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Definitions

  • the present invention relates to selected CGRP antagonists of the general formula
  • A, B, D, E, X, R 1 and R 2 are as defined in claim 1, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their salts, and the hydrates of the salts, in particular their physiological compatible salts with inorganic or organic acids, medicaments containing these compounds, their use and process for their preparation.
  • A is a nitrogen atom or a CH group
  • B is a nitrogen atom or a CH group
  • D is a hydrogen atom or a methyl group
  • E is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, ethyl or trifluoromethyl group
  • X is a methylene or NH group
  • R 1 is a radical of the formula
  • R is a radical of the formula
  • a second embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which the combination of A, B, D and E is a group of the formula
  • R 1 is a radical of the formula
  • R is a radical of the formula
  • the compounds of the general formula (I) are prepared by methods known in principle. The following processes have proven particularly useful for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention:
  • G is a nucleofugic group, preferably the phenoxy, 1H-imidazol-1-yl, 1H-1, 2,4-triazol-1-yl, trichloromethoxy or the 2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy Group means
  • R 2 is defined as mentioned at the outset, with the proviso that these groups contain no further free primary or secondary aliphatic amino function.
  • the basically two-stage reactions are usually carried out as a one-pot process, preferably in such a way that in the first stage one of the two components (III) or (V) with equimolar amounts of the carbonic acid derivative of the general formula (IV) in one suitable solvent to react at a lower temperature, then adds at least equimolar amounts of the other component (III) or (V) and the reaction is ended at a higher temperature.
  • the reactions with bis (trichloromethyl) carbonate are preferably carried out in the presence of at least 2 equivalents (based on bis (trichloromethyl) carbonate) of a tertiary base, for example triethylamine,, / -ethyldiisopropylamine, pyridine, 1, 5- Diaza-bicyclo- [4,3,0] -non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo- [5,4,0] -un-dec- 7-s.
  • a tertiary base for example triethylamine,, / -ethyldiisopropylamine, pyridine, 1, 5- Diaza-bicyclo- [4,3,0] -non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo- [5,4,0] -
  • Suitable solvents which should be anhydrous, are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, ⁇ / -methyl-2-pyrrolidone, 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone or acetonitrile when using bis- (t ⁇ chloromethyl) ) -carbonate as carbonyl component, anhydrous chlorinated hydrocarbons, for example dichloromethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, are preferred.
  • the reaction temperatures for the first reaction stage are between -30 ° C and + 25 ° C, preferably -5 ° C and + 10 ° C, for the second reaction stage between + 15 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between + 20 ° C and + 70 ° C
  • the reaction temperatures for the first reaction stage are between -30 ° C and + 25 ° C, preferably -5 ° C and + 10 ° C
  • for the second reaction stage between + 15 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between + 20 ° C and + 70 ° C
  • HA Staab and W. Rohr "Syntheses with heterocyclic amides (azolides)", Newer Methods in Preparative Organic Chemistry, Volume V, pp. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim / Bergstr. , 1967; P. Majer and RS Randad, J. Org. Chem. 59, p. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y.
  • R 1 has the meanings mentioned above.
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2), for example carbodiimides, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylamino-propyl) carbodiimide, 0- (1 / - / - benzothazol-1-yl) - / V, ⁇ / - / V, / V-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU ) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1 H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • carbodiimides such as, for example, dicyclohexylcarbod
  • the reaction rate can be increased by adding 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-1, 2,3-benzotriazine (HOObt).
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 ° C and + 30 ° C, preferably -20 ° C and + 25 ° C, performed.
  • DIEA dimethylacetamide
  • NMP ⁇ / methylpyrrolidone
  • the mixed anhydride is obtained from the carboxylic acid of general formula (VI) to be coupled and the carbonic acid monoisobutyl ester.
  • This mixed anhydride is prepared and coupled with amines in a one-pot process using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 and + 25 ° C., preferably 0 ° C. and + 25 ° C.
  • R 2 contains no primary or secondary amine
  • Nu is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom , an alkylsulfonyloxy group with 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, a phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group which is mono-, di- or trisubstituted, optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups, it being possible for the substituents to be the same or different, a 1H- Imidazol-1-yl-, a 1 rV-pyrazol-1-yl- optionally substituted by one or two methyl groups in the carbon skeleton, a 1H-1, 2,4-triazol-1-yl-, 1H-1, 2,3 -Triazol-1 -
  • R 1 is defined as mentioned at the beginning.
  • the reaction is carried out under Schotten-Baumann or Einhorn conditions, ie the components are in the presence of at least one equivalent of an auxiliary base at temperatures between -50 ° C and + 120 ° C, preferably -10 ° C and + 30 ° C , and optionally in the presence of solvents Brought reaction.
  • Alkali and alkaline earth metal hydroxides for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, for. B.
  • alkali metal acetates for example sodium or potassium acetate
  • tertiary amines for example pyridine, 2,4,6-tri-methylpyridine, quinoline, triethylamine, ⁇ / -ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -ethyl-di - Cyclohexylamine, 1,4-di-azabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undec-7-ene, for example dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane as solvents , Acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, ⁇ / -methylpyrrolidone or mixtures thereof; if alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water
  • A, B, D, E, R 1 and X are defined as mentioned at the beginning, with an amine R 2 with the proviso that no further free primary or secondary, aliphatic amino function is contained.
  • Coupling is preferred using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol.
  • carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylamino-propyl) - carbodiimide, 0- (1H-benzotriazol-1-yl) - ⁇ /, ⁇ / - / V, / V-tetramethyluronium hexa-fluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1 rV-benzotriazol-1- yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DI diisopropylcarbodiimide
  • ethyl (3-dimethylamino-propyl) - carbodiimide 0- (1H-benzotriazol-1-yl
  • the reaction rate can be increased by adding 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1, 2,3-benzotriazine (HOObt).
  • the couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethyl acetamide (DMA), ⁇ / methylpyrrolidone (NMP) or mixtures of these and at temperatures between -30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 25 ° C, carried out. If necessary, preference is given to additional auxiliary base / V-ethyldiisopropylamine (DIEA) (Hünig base).
  • DIEA V-ethyldiisopropylamine
  • This mixed anhydride is prepared and coupled with the amines R 2 in a one-pot process, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 ° C. and + 25 ° C., preferably between
  • Nu is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, one optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups mono-, di- or tri-substituted phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group, where the substituents may be the same or different, a 1H-imidazol-1-yl, one optionally substituted by one or two methyl groups in the carbon skeleton 1H-pyrazol-1-yl-, a 1H-1, 2,4-triazol-1-yl-, 1 H-1, 2,3-triazol-1 -yl-, 1H-1, 2,3,4 -Tetrazol-1-yl-, a vinyl
  • the reaction is carried out under Schotten-Baumann or Einhorn conditions, that is to say the components are in the presence of at least one equivalent of an auxiliary base at temperatures between -50 ° C. and + 120 ° C., preferably -10 ° C. and + 30 ° C, and optionally reacted in the presence of solvents.
  • Alkali and alkaline earth metal hydroxides for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide
  • alkali metal carbonates for example sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate
  • alkali metal acetates for example sodium or potassium acetate
  • tertiary amines for example pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine
  • novel compounds of the general formula (I) according to the invention contain one or more centers of chirality. If, for example, there are two centers of chirality, the compounds can appear in the form of two diastereomeric pairs of antipodes.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures.
  • the respective diastereomers can be separated due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • Racemates falling under the general formula (I) can be separated, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (for example Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates containing a basic or acidic function can also be separated using the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - or (-) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - l-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-Phenylethylamine or (S) -Brucin, arise.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the optically active acids or bases given above in an equimolar amount in a solvent and the crystalline, diastereomeric, optically active salts obtained using their different solubilities Cut.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvent, as long as it is sufficient Difference in the solubility of the salts.
  • Methanol, ethanol or mixtures thereof are preferably used, for example in a volume ratio of 50:50.
  • Each of the optically active salts is then dissolved in water, carefully neutralized with a base, such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, and the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Get shape.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the starting compounds of the general formula (III) are obtained, insofar as they are not known from the literature or are even commercially available, in accordance with the processes specified in WO 98/11128 and DE 199 52 146.
  • the starting compounds of the general formula (IV) are commercially available.
  • Compounds of the general formula (V) can be prepared from protected phenylalanines and amines of the general formula R 2 by methods familiar to the peptide chemist.
  • the starting compounds of the general formula (VI) are obtained, for example, by reacting amines of the general formula R 2 with 2- (alkoxycarbonylmethyl) -3-aryl-propanoic acids and subsequent hydrolytic elimination of the alkyl group.
  • Carboxylic acids of the general formula (VIII) can be prepared from generally accessible starting materials by the processes specified in WO 98/11128.
  • the compounds of general formula (I) obtained if they contain suitable basic functions, in particular for pharmaceutical applications, be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, mandelic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula (I) contain carboxylic acid function, they can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically tolerable addition salts.
  • Suitable bases for this are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the present invention relates to racemates if the compounds of the general formula (I) have only one chiral element.
  • the application also includes the individual diastereomeric pairs of antipodes or their mixtures, which are present when more than one chiral element is present in the compounds of the general formula (I), and the individual optically active enantiomers from which the racemates mentioned are composed.
  • Also included in the subject matter of this invention are the compounds according to the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms have been replaced by deuterium.
  • the new compounds of the general formula (I) and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP-antagonistic properties.
  • the invention further relates to medicaments containing these compounds, their use and their preparation.
  • the new compounds mentioned above and their physiological Compatible salts have CGRP antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies.
  • the compounds have CGRP-antagonistic properties in the pharmacological test systems described below.
  • SK-N-MC cells are cultivated in "Dulbecco's modified Eagle Medium”. The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), detached by adding PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution” [BSS (in mM): NaCI 120, KCI 5.4, NaHC0 3 16.2, MgS0 4 0.8, NaHPO 4 1.0, CaCI 2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] the cells are centrifuged twice at 100 xg and resuspended in BSS.
  • BSS "Balanced Salts Solution”
  • the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 xg. The supernatant is discarded and the pellet is re-centrifuged and resuspended in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40), enriched with 1% bovine serum albumin and 0.1% bacitracin (1st ml / 1,000,000 cells). The homogenate is frozen at -80 ° C. Under these conditions, the membrane preparations are stable for more than 6 weeks.
  • the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized for 30 seconds with an Ultra-Turrax. 230 ⁇ l of the homogenate are incubated for 180 minutes at room temperature with 50 pM 125 l-iodotyrosyl-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances in a total volume of 250 ⁇ l. The incubation is done by rapid filtration ended with GF / B glass fiber filters treated with polyethyleneimine (0.1%) using a cell harvester. The radioactivity bound to protein is determined using a gamma counter. The bound radioactivity is defined as non-specific binding after the presence of 1 ⁇ M human CGRP-alpha during the incubation.
  • assay buffer 50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgC
  • concentration-binding curves are analyzed with the aid of a computer-aided non-linear curve fitting.
  • SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 ⁇ l incubation buffer (Hanks ' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4) and at 37 ° C. for 15 minutes pre-incubated. After adding CGRP (10 ⁇ l) as an agonist in increasing concentrations (10 ⁇ 11 to 10 ⁇ 6 M) or additionally of substance in 3 to 4 different concentrations, incubation is continued for 15 minutes.
  • incubation buffer Hanks ' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4
  • Intracellular cAMP is then extracted by adding 20 ⁇ l of 1M HCl and centrifugation (2000 ⁇ g, 4 ° C. for 15 minutes). The supernatants are frozen in liquid nitrogen and stored at -20 ° C.
  • the cAMP contents of the samples are determined by means of a radioimmunoassay (from Amersham) and the pA 2 values of substances having an antagonistic effect are determined graphically.
  • the compounds according to the invention show CGRP-antagonistic properties in a dose range between 10 "12 to 10 ⁇ 5 M.
  • the Compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids thus for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine headaches or cluster heads.
  • the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, diarrheal diseases caused by clostritium toxin, skin diseases, in particular thermal and radiation-related skin damage including sunburn, inflammatory diseases, for example inflammatory joint diseases (Arthritis), neurogenic inflammation of the oral mucosa, inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, diseases that are associated with excessive vasodilation and the resulting reduced tissue circulation, such as shock and sepsis.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • cardiovascular diseases morphine tolerance
  • diarrheal diseases caused by clostritium toxin skin diseases, in particular thermal and radiation-related skin damage including sunburn
  • inflammatory diseases for example inflammatory joint diseases (Arth
  • the compounds according to the invention generally have an alleviating effect on painful conditions.
  • the symptoms of menopausal hot flashes caused by vasodilation and increased blood flow in estrogen-deficient women and hormone-treated prostate carcinoma patients are influenced by the CGRP antagonists of the present application in a preventive and acute-therapeutic manner, whereby this therapeutic approach before hormone substitution is characterized by a lack of side effects.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.0001 to 3 mg / kg body weight with intravenous or subcutaneous administration, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, and 0.01 to 10 mg / kg body weight with oral, nasal or inhalation administration, preferably 0.1 up to 10 mg / kg body weight, 1 to 3 times a day.
  • the compounds prepared according to the invention can either be used alone or optionally in combination with other active substances for the treatment of migraines intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, aerosol formulations in particular being suitable for inhalation.
  • the combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • Possible drug classes as combination partners are, for example, antiemetics, procinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anticonvulsants, histamine H1 receptor antagonists, antimuscarinics, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, ergot alkaloids, weak analgesic anticoagulants, non-analgesic anticoagulants, not Corticosteroids, calcium antagonists, 5-HT ⁇ s / i D agonists or other antimigraine agents, which together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid , Water, water / ethanol, water / glycerin, water / - sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carb
  • the non-steroidal antiinflammatory drugs acclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketopunamid, lefloxamine, lefenamrofen, lefenamine Phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts as well as meloxicam and other selective COX2 inhibitors, such as rofecoxib and celecoxib, into consideration.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dose up to 1/1 of the normally recommended dose, for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention as valuable auxiliaries for the production and purification (affinity chromatography) of antibodies and, after suitable radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
  • Analytical column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 ⁇ L; Detection at 254 nm
  • Phases were dried over magnesium sulfate, filtered over activated carbon and i. vac. concentrated.
  • the crude product was triturated with diisopropyl ether and a little isopropanol, filtered off and the residue was washed with diisopropyl ether (3.60 g, 1st stereoisomer).
  • the mother liquor was i. vac. concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica gel, EtOAc / HOAc 10 / 0.1 v / v) and i. vac. dried (3.60 g, 2nd stereoisomer).
  • R f 0.51 (silica gel, dichloromethane / MeOH / sat. Aqueous ammonia 50/45/5 v / v / v)
  • Rf 0.05 (silica gel, dichloromethane / cyclohexane / MeOH / sat. Aqueous ammonia
  • the intermediate was prepared analogously to intermediate 4 starting from methyl 2- (7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl) succinate and 3-piperidin-4-yl-1, 3,4,5-tetrahydro-1, 3-benzodiazepin-2-one obtained.
  • the reaction mixture was diluted with 50 mL EtOAc and the org. Phase washed twice with 15% aqueous potassium carbonate solution. The org. Phase was dried over magnesium sulfate and i. vac. concentrated.
  • the crude product was purified by means of column chromatography (silica gel, gradient dichloromethane / MeOH / sat. Aqueous ammonia 100/0/0 ⁇ 80/18/2). The residue was triturated with diisopropyl ether and i. vac. dried at 50 ° C. Yield: 520 mg (64% of theory)
  • the crude product was purified by HPLC-MS (Agilent Zorbax Stable Bond SB C18, 5 ⁇ m, 75 x 4.6 mm, water / acetonitrile / formic acid 10/90 / 0.1 - 90/10 / 0.1 v / v / v).
  • 1 capsule for powder inhalation contains: Active ingredient 1.0 mg Milk sugar 20.0 mg
  • the active ingredient is ground to the grain size required for inhalants.
  • the ground active ingredient is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • Composition: 1 hub contains:
  • the active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat® cartridges.
  • composition 1 vial contains:
  • Composition: 1 hub contains:
  • the micronized active ingredient is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with a metering valve.
  • the active ingredient and excipients are dissolved in water and in a corresponding Container filled.
  • Preparation Dissolve glycofurol and glucose in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; Fill into ampoules under nitrogen gas.
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Add human serum albumin Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; fill in vials; freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Add human serum albumin Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; Fill into ampoules under nitrogen gas.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperidine der allgemeinen Formel (I), in der A, B, D, E, X, R<1> und R<2> wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ausgewählte CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel
in der A, B, D, E, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten in einer ersten Ausführungsform
A ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe,
B ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe,
D ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
E ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Trifluor- methylgruppe,
X eine Methylen- oder NH-Gruppe, R1 einen Rest der Formel
und
R einen Rest der Formel
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Kombination von A, B, D und E eine Gruppe der Formel
oder
R1 einen Rest der Formel
oder
und
R einen Rest der Formel
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1 ) 1 -(1 ,4'-Bipiperidinyl-1 '-yl)-2-(1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (2) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (3) 1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (4) 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion, (5) (S)-2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion, (6) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-pipehdin-1-yl)-butan-1 ,4-dion, (7) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion, (8) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1 ,4-dion, (9) 2-(1 /-/-lndazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl)-piperi- din-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(10) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan-1 ,4- dion,
(11 ) 2-(1 /-/-lndazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1 ,4- diazepin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(12) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl)-butan-1 ,4- dion,
(13) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(14) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(15) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
(16) (1 '-{2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure- methylester,
(17) 2-(1ry-lndazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4- dion,
(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 ,4'-bipiperidinyl-r-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl^^'-bipiperidinyl-l -yl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1 -yl)-1 -(1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(22) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(23) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]- amid,
(24) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(25) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]- amid,
(26) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(27) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-pipehdin-1- yl)-ethyl]-amid,
(28) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1 ,4- diazepin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (29) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1 /- -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4-diazepin-1- yl)-ethyl]-amid,
(30) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(31 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-pipehdin-1 -yl]-1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(32) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(33) [1'-(3-(1H-lndazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure- methylester,
(34) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(35) 1 -(1 ,4'-Bipiperidinyl-1 '-yl)-2-(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(36) 1-(1,-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
(37) 1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(38) 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(39) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(40) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
(41 ) 2-(7-Methyl-1 ry-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(42) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(43) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 - yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(44) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl-piperidin-1 ■ yl)-butan-1 ,4-dion,
(45) 2-(7-Methyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro- 1 ,4-diazepin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(46) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4-diazepin-1- yl)-butan-1 ,4-dion,
(47) 1 -[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-2-(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4- dion,
(48) 1 -[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(49) 2-(7-Methyl-1 ry-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1 ,4- dion,
(50) (1 '-{2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)- essigsäure-methylester, (51 ) 1 -(1 '-Methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-methyl-1 H-indazol-5- ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 - yl]-butan-1 ,4-dion,
(52) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(53) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(54) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(55) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 - -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(56) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(57) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(58) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-a m id ,
(59) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(60) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 - yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (61 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl- piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
(62) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-perhydro- 1 ,4-diazepin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(63) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4- diazepin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(64) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(7-methyl-1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2- oxo-ethyl]-amid,
(65) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-pipehdin-1 -yl]-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(66) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(67) [1 '-(3-(7-Methyl-1 H-indazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl- 1-yl]-essigsäure-methylester,
(68) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5- yl methyl )-2-oxo-ethyl]-a mid ,
(69) 2-(1 H-\ ndazol-5-yl methyl )-1 -(1 '-methyl^'-bipiperidinyl-l -yl)-4-[4-(5-oxo-3- phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(70) 1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5- dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(71 ) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(5- oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (72 2-(1 /-/-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
(73 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(5- oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (74 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)- piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion, (75 1-(1 ,4'-Bipiperidinyl-r-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5- dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-pipehdin-1-yl]-butan-1 ,4-dion, (76 1 -(4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl)-2-(1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3- phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (77 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-thazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 - (1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (78 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2- (4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1r7-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (79 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 - (1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(80 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 - (1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
(81 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 - (1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(82 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 - (1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (83 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2- (1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (84 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2- (4-dimethylamino-piperidin-1 -yl)-1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (85 2-(7-Ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -(1 '-methy ^'-bipiperidinyl-l -yl)-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
(86) 1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(87) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(88) 2-(7-Ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(89) 2-(7-Ethyl-1 /- -indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(90) 2-(7-Ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(91 ) 2-(7-Chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -(1 '-methyl^'-bipiperidinyl-l -yl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(92) 1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(93) 2-(7-Chlor-1 /- -indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(94) 2-(7-Chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-pipehdin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(95) 2-(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan- 1 ,4-dion,
(96) 2-(7-Chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion, (97) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1,-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion, (98) 1 -(4,4'-Bipipehdinyl-1 -yl)-2-(7-brom-1 V-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion, (99) 2-(7-Brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(100) 2-(7-Brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(101 ) 2-(7-Brom-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(102) 2-(7-Brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(103) 1 -(1 '-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1 /- -indazol-5-ylmethyl)- butan-1 ,4-dion,
(104) 1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1 ,4-dion,
(105) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(106) 4-[4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4- piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-2-(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-butan- 1 ,4-dion,
(107) 1 -[4-(1 -Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-2-(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5- ylmethyl)-butan-1 ,4-dion,
(108) 4-[4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4- piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-2-(7-thfluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan- 1 ,4-dion,
(109) 1 -(1 ,-Methyl-4,4,-bipiperidinyl-1 -yl)-2-(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(110) 1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(111 ) 2-(1 -Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(112) 2-(1 -Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(113) 2-(1 -Methyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(114) 2-(1 -Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
(115) 2-(1 ,7-Dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
(116) 1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(1 ,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(117) 2-(1 ,7-Dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(118) 2-(1 ,7-Dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
(119) 2-(1 ,7-Dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(120) 2-(1 ,7-Dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(121 ) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-(1,-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(122) 2-(1 H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1 -4,4'-bipiperidinyl-1 -yl-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(123) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
(124) 2-(1 rY-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-pipehdin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(125) 2-(1 H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
(126) 2-(1 H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(127) 2-(7-Methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1 -(1 '-methyl^^'-bipiperidinyl-l -yl)-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4- dion,
(128) 1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(129) 2-(7-Methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(130) 2-(7-Methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(131 ) 2-(7-Methyl-1H-benzothazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(132) 2-(7-Methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(133) 2-(1H-lndol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(134) 1 -(4,4,-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(1 H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(135) 2-(1 H-lndol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(136) 2-(1H-lndol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
(137) 2-(1 H-l ndol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(138) 2-(1 H-lndol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
(139) 1 -(1 ,-Methyl-4,4,-bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(140) 1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(141 ) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan- 1 ,4-dion, (142) 2-(7-Methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(143) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan- 1 ,4-dion,
(144) 2-(7-Methyl-1 rV-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(145) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl^^'-bipiperidinyl-l -yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(146) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-ethyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(147) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-ethyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-am id ,
(148) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(149) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-a m id ,
(150) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(151 ) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(152) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(153) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(154) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(155) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-chlor-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(156) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-chlor-1 /- -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(157) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-brom-1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(158) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(159) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(160) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-brom-1 /- -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyi]-amid,
(161 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-amid ,
(162) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-brom-1rV-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethyl]-amid, (163) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5- yl methyl )-ethyl]-amid ,
(164) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-1 -(7-trifluormethyl-1 /- -indazol-5-ylmethyl)- ethyl]-amid,
(165) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H- indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(166) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(167) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(7-trifluormethyl-1 H- indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(168) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-1 -(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(169) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure ^-(l '-methyl^^'-bipiperidinyl-l -yl)-1-(1 -methyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(170) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4(4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1 -methyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(171 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid ,
(172) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 -methyl-1 7-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid, (173) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(174) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(175) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 ,7-dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyM^'-bipiperidinyM -yl)-2- oxo-ethyl]-amid,
(176) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(1 ,7-dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(177) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 ,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(178) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 ,7-dimethyl-1 --indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 - yl)-ethyl]-amid,
(179) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 ,7-dimethyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(180) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 ,7-dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 - yl)-ethyl]-amid,
(181 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(182) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1 -/-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-4,4,-bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-ethyl]-amid,
(183) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pipehdin-1-yl]- 2-oxo-ethyl}-amid,
(184) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]- amid,
(185) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]- 2-oxo-ethyl}-amid,
(186) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 -/-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]- amid,
(187) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2- oxo-ethyl]-amid,
(188) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(189) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 /-/-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(190) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 - yl)-ethyl]-amid,
(191 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(192) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 - yl)-ethyl]-amid,
(193) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(194) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-pipeπ'din-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(1 H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(195) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(196) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1rV-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
(197) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1/- -indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(198) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 /- -indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(199) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(200) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 /-/-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(201 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-methyl-1/-/-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(202) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(203) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(204) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bewährt:
(a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die NH-Gruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind:
Umsetzung von Piperidinen der allgemeinen Formel
R '^ ^NH , (lll)
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel
in der G eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die Phenoxy-, 1H-lmidazol-1-yl-, 1H-1 ,2,4-Triazol-1-yl-, Trichlormethoxy- oder die 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-Gruppe bedeutet,
und mit primären Aminen der allgemeinen Formel
in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten.
Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, dass man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten (III) oder (V) mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivates der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente (III) oder (V) zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis-(trichlormethyl)- carbonat) einer tertiären Base, beispielsweise von Triethylamin, Λ/-Ethyldiisopropyl- amin, Pyridin, 1 ,5-Diaza-bicyclo-[4,3,0]-non-5-en, 1 ,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-un-dec-7-en, durchgeführt. Als Lösungsmittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Λ/-Methyl-2-pyrrolidon, 1 ,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Aceto- nitril in Betracht, bei Verwendung von Bis-(tήchlormethyl)-carbonat als Carbonyl- komponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlor- methan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30°C und +25°C, bevorzugt -5°C und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (Siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, S. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)).
(b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der A, B, D, E und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
R '- ^, NH , (III)
in der R1 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexyl- carbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino- propyl)-carbodiimid, 0-(1 /-/-Benzothazol-1-yl)-/V,Λ/-/V,/V-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzotriazol-1-yl-oxy- tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di- hydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacet- amid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30°C und +30°C, bevorzugt -20°C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase Λ/-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951 )), bei der unter Verwendung von Chlorkohlen- säureisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethyl- morpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) und dem Kohlensäure-monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +25°C, bevorzugt 0°C und +25°C.
(c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und A, B, D, E, R und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, B, D, E und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 kein primäres oder sekundäres Amin enthält, und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkyl- sulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1 rV-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1 ,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1 ,2,3-Triazol-1 -yl-, 1H- 1 ,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1 - )-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthal- imidyloxy-, 1rV-Benzo-triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
^-^^, NH . (III)
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbo- nate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Tri-methylpyridin, Chinolin, Triethylamin, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ethyl-di- cyclohexylamin, 1 ,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec- 7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Λ/-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkali- carbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
(d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A, B, D, E, R1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der A, B, D, E, R1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin R2 mit der Maßgabe, dass keine weitere freie primäre oder sekundäre, aliphatische Aminofunktion enthalten ist.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekann- ten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd.
15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbo- diimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)- carbodiimid, 0-(1H-Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/-/V,/V-tetramethyluronium-hexa-fluor- phosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 rV-Benzotriazol-1-yl-oxy- tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo- 3,4-dihydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethyl- acetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich wird als zusätzliche Hilfsbase /V-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky,
"Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of
Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das
"gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J.
Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951 )), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäu- reisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethyl- morpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (VIII) und dem Kohlensäure-monoisobutylester erhalten wird.
Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit den Aminen R2 erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösungs- mittel und bei Temperaturen zwischen -20°C und +25°C, bevorzugt zwischen
0°C und +25°C.
(e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, B, D, E, R1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, dioder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-lmidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1 ,2,4-Triazol-1-yl-, 1 H-1 ,2,3-Triazol-1 -yl-, 1H- 1 ,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthal- imidyloxy-, 1/-/-Benzo-triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einem Amin R2, mit der Maßgabe, dass keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchge- führt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbo- nate, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylρyridin, Chinolin, Triethylamin, Λ/-Ethyldiisopropylamin, Λ/-Ethyldicyclo- hexylamin, 1 ,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diaza-bicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetra hydrofu ran, 1 ,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Λ/-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkali- carbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vor- handen, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfasst die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschied- liehen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- oder (-)- Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-l- Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) erhält man, soweit sie nicht literaturbekannt oder gar käuflich sind, entsprechend den in WO 98/11128 und DE 199 52 146 angegebenen Verfahren. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind käuflich. Verbindungen der allgemeinen Formel (V) lassen sich nach dem Peptidchemiker geläufigen Methoden aus geschützten Phenylalaninen und Aminen der allgemeinen Formel R2 herstellen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI) erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel R2 mit 2-(Alkoxycarbonylmethyl)-3-aryl-propansäuren und anschließende hydrolytische Abspaltung der Alkylgruppe. Die erforderlichen 2-(Alkoxycarbonylmethyl)-3-aryl-propansäuren können in Analogie zu literaturbekannten Methoden (David A. Evans, Leester D. Wu, John J. M. Wiener, Jeffrey S. Johnson, David H. B. Ripin und Jason S. Tedrow, J. Org.Chem 64, 6411-6417 [1999]; Saul G. Cohen und Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495- 3502 [1968]; Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariya, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida und Hidenori Kumobayashi, Tetrahedron Letters 28, 1905-1908 [1987]) hergestellt werden. Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VIII) können nach den in der WO 98/11128 angegebenen Verfahren aus allgemein zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel (I), falls sie Carbonsäure- funktion enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N- MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS- Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCI 120, KCI 5.4, NaHC03 16.2, MgS04 0.8, NaHPO4 1.0, CaCI2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1 :10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1 %) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC50- Werte ≤ 10000 nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-lsobutyl-1-methylxanthin, 1 % BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10~11 bis 10~6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1M HCI und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -20°C gelagert.
Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in wYro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10"12 bis 10~5 M.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopf seh merz. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungen- erkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, ß-Blocker, α-Agonisten und α- Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlo- gistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HTιs/iD-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Acclofenac, Acemetacin, Acetyl- salicylsäure, Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib und Celecoxib, in Betracht.
Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metociopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomet- hepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain oder Diltiazem und andere 5- HTiß/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
Experimenteller Teil
Für hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspekten vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70my) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:
Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm
Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. absolutiert Boc tett-Butoxycarbonyl CDI /V,Λ/'-Carbonyldiimidazol CDT: 1 ,1'-Carbonyldi-(1 ,2,4-triazol) DMF /V,Λ/-Dimethylformamid EtOAc Essigsäureethylester EtOH Ethanol ges. gesättigt halbkonz. halbkonzentriert HCI Salzsäure HOAc Essigsäure HOBt: 1 -Hydroxybenzotriazol-hydrat i. vac. in vacuo (im Vakuum) KOH Kaliumhydroxid konz. konzentriert
MeOH Methanol
MTBE Methyl-te/t-butylether
NaCI Natriumchlorid
NaOH Natriumhydroxid org. organisch
RT Raumtemperatur
TBTU: 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran wässr. wässrig
A) Herstellung von Zwischenprodukten
Zwischenprodukt 1 :
1 /-/-lndazol-5-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 11.64 g (59.08 mmol) 5-Brom-1H-indazol in 150 mL THF wurde unter Argon portionsweise innerhalb von 10 Minuten 2.60 g (65.00 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zugegeben und das Gemisch 15 Minuten bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -70 °C gekühlt und innerhalb von 30 Minuten 100.00 mL (130.00 mmol) sec-Butyllithium (1.3 M in Cyclohexan) zugetropft, wobei die Temperatur unter -60 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei -70 °C gerührt und anschließend eine Lösung von 20.00 mL (0.260 mol) DMF in 20 mL THF zugetropft, wobei die Temperatur unter -50 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf RT erwärmt und 16 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf 0 °C gekühlt und langsam 180 mL 2N wässriger HCI zugetropft, weitere 15 Minuten gerührt und mit ges. wässriger Natriumbicarbonat- Lösung ein pH von 9-10 eingestellt. Die wässrige Phase wurde erschöpfend mit
EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether / EtOAc 1 :1 v/v),
Verreiben mit Hexan und Trocknen i. vac. bei 50 °C lieferte das Produkt.
Ausbeute: 4.40 g (51 % der Theorie)
Rf = 0.37 (Kieselgel, Petrolether / EtOAc 1/1 v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 147
Zwischenprodukt 2:
2-[1-(1H-lndazol-5-yl)-methyliden]-bernsteinsäure-methylester
Zu einer Lösung von 2.00 g (13.68 mmol) 1H-lndazol-5-carbaldehyd und 2.80 mL (20.97 mmol) Bernsteinsäure-dimethylester in 100 mL terf-Butanol wurde 3.40 g (29.69 mmol) Kalium-tetf-butylat zugegeben und das Gemisch 2 h bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, mit 200 mL Wasser verdünnt und die wässrige Phase zweimal mit EtOAc gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit halbkonz. wässriger HCI auf pH 3-4 angesäuert und erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether und wenig Isopropanol verrieben, abfiltriert und der Rückstand mit Diisopropylether gewaschen (3.60 g, 1. Stereoisomer). Die Mutterlauge wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc / HOAc 10/0.1 v/v) gereinigt und i. vac. getrocknet (3.60 g, 2. Stereoisomer). Ausbeute: 7.20 g (2 Stereoisomeren, 74 % der Theorie) Rf = 0.49 (Kieselgel, EtOAc / HOAc 100/1 v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 261 Zwischenprodukt 3:
2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-bemsteinsäure-methylester
Eine Suspension von 1.30 g (5.00 mmol) 2-[1-(1H-lndazol-5-yl)-methyliden]- bernsteinsäure-methylester und 0.60 g Pd/C (10%) in 40 mL MeOH/EtOAc (1 :1 ) wurde 3 h bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 1.30 g (99 % der Theorie) Rf = 0.64 (Kieselgel, EtOAc / HOAc 100/1 v/v) ESI-MS: (M+Hf = 263
Zwischenprodukt 4:
2-(1 /-/-lπdazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure-methylester
Zu einer Lösung von 1.50 g (5.72 mmol) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-bernsteinsäure- methylester und 1.30 mL (7.25 mmol) Hünigsbase in 50 mL THF wurde 2.30 g (6.88 mmol) TBTU zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei RT gerührt. 1.50 g (6.11 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-2-on wurde zugegeben und weitere 5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 mL EtOAc verdünnt, die org. Phase zweimal mit 15% wässriger Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan / MeOH / ges. wässriger Ammoniak 50/45/5 v/v/v) gereinigt und das Rohprodukt mit
Diisopropylether verrieben.
Ausbeute: 1.60 g (57 % der Theorie)
Rf = 0.51 (Kieselgel, Dichlormethan / MeOH / ges. wässriger Ammoniak 50/45/5 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 492
Zwischenprodukt 5:
2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure
Zu einer Lösung von 1.60 g (3.27 mmol) 2-(1/-/-lndazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-buttersäure-methylester in 20 mL THF wurde eine Lösung von 0.20 g (8.18 mmol) Lithiumhydroxid in 10 mL Wasser zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 15 mL 1 N wässriger HCI angesäuert und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether verrieben und i. vac. getrocknet.
Ausbeute: 1.20 g (77 % der Theorie)
Rf = 0.05 (Kieselgel, Dichlormethan / Cyclohexan / MeOH / ges. wässriger Ammoniak
70/15/15/2 v/v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 476 Zwischenprodukt 6:
7-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehyd
Das Zwischenprodukt wurde analog Zwischenprodukt 1 ausgehend von 5-Brom-7- methyMH-indazol erhalten. Ausbeute: 7.10 g (69 % der Theorie)
Rf = 0.05 (Kieselgel, Petrolether / EtOAc 2/1 v/v) ESI-MS: (M)+ = 160
Zwischenprodukt 7:
2-[1-(7-Methyl-' rV-indazol-5-yl)-meth-(£)-yliden]-bernsteinsäure-methylester
Eine Suspension von 5.90 g (36.84 mmol) 7-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehyd und 28.88 g (73.60 mmol) 2-(Triphenyl-λ5-phosphanyliden)-bernsteinsäure-methylester in 120 mL THF wurde 5 Tage bei 40 °C gerührt. 50 mL DMSO und weitere 14.0 g 2- (Triphenyl-λ5-phosphanyliden)-bernsteinsäure-methylester wurden zugegeben und das Gemisch 7 h bei 95 °C gerührt. Das Reaktionsgemiseh wurde auf 1 L Wasser gegossen, die wässrige Phase mit 500 mL EtOAc gewaschen und die org. Phase je zweimal mit Wasser und 15%-iger wässriger Kaliumcarbonat-Lösung extrahiert. Die vereinigten Wasserphasen wurden mit konz. wässriger HCI auf pH 1 angesäuert und die wässrigen Phasen mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient innerhalb von 60 Minuten, Dichlormethan / MeOH / ges. wässriger Ammoniak 100/0/0 → 0/93/7 v/v/v) gereinigt. Ausbeute: 2.40 g (24 % der Theorie)
Rf = 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan / MeOH / ges. wässriger Ammoniak 85/15/1.5 v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 275
Zwischenprodukt 8:
2-(7-Methyl-1/- -indazol-5-ylmethyl)-bemsteinsäure-methylester
Das Zwischenprodukt wurde analog zu Zwischenprodukt 3 ausgehend von 2-[1-(7- Methyl-1 H-indazol-5-yl)-meth-(E)-yliden]-bernsteinsäure-methylester erhalten. Ausbeute: 1.10 g (45 % der Theorie)
HPLC-MS: 5.6 Minuten (Agilent Zorbax Stable Bond SB C18, 5 μm, 75 x 4.6 mm,
Gradient in 9 Minuten, Wasser / Acetonitril / Ameisensäure 10/90/0.1 -> 90/10/0.1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 277
Zwischenprodukt 9:
2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure-methylester
Das Zwischenprodukt wurde analog zu Zwischenprodukt 4 ausgehend von 2-(7- Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-bernsteinsäure-methylester und 3-Piperidin-4-yl- 1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-2-on erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 0.90 g (90 % der Theorie) Rf = 0.35 (Kieselgel, EtOAc / MeOH 9/1 v/v)
HPLC-MS: 6.9 Minuten (Agilent Zorbax Stable Bond SB C18, 5 μm, 75 x 4.6 mm, Gradient in 9 Minuten, Wasser / Acetonitril / Ameisensäure 10/90/0.1 → 90/10/0.1 v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 504
Zwischenprodukt 10:
2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure
Das Zwischenprodukt wurde analog zu Zwischenprodukt 5 ausgehend von 2-(7- Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodi- azepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure-methylester erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 0.80 g (82 % der Theorie) HPLC-MS: 6.2 Minuten (Agilent Zorbax Stable Bond SB C18, 5 μm, 75 x 4.6 mm,
Gradient in 9 Minuten, Wasser / Acetonitril / Ameisensäure 10/90/0.1 → 90/10/0.1 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 490
B) Herstellung von Endverbindungen
Herstellung von Beispiel (5):
(S)-2-(1 /-/-lndazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion
Zu einer Lösung von 600.0 mg (1.262 mmol) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure in 30 mL THF wurde bei RT 450.0 mg (1.345 mmol) TBTU und 0. 270 mL (1.532 mmol) Hünigsbase zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. 250.0 mg (1.373 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin wurde zugegeben und das Gemisch weiter 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemiseh wurde mit 50 mL EtOAc verdünnt und die org. Phase zweimal mit 15%-iger wässriger Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen. Die org. Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan / MeOH / ges. wässriger Ammoniak 100/0/0 → 80/18/2) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und i. vac. bei 50 °C getrocknet. Ausbeute: 520 mg (64% der Theorie)
Rf = 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan / Cyclohexan / MeOH / konz. wässriger Ammoniak 70/15/15/2 v/v/v/v) ESI-MS: (M+H)+ = 641 Herstellung von Beispiel 39:
2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion
Das Produkte wurde analog zu Beispiel 1 aus 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4- oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-buttersäure (Zwischenprodukt 10) und 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin erhalten. Das
Rohprodukt wurde mittels HPLC-MS (Agilent Zorbax Stable Bond SB C18, 5 μm, 75 x 4.6 mm, Wasser / Acetonitril / Ameisensäure 10/90/0.1 - 90/10/0.1 v/v/v) gereinigt.
Ausbeute: 360 mg (34% der Theorie)
Rf = 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan / MeOH / konz. wässriger Ammoniak 85/15/1.5 v/v/v)
ESI-MS: (M+H)+ = 655
Analog können folgende Beispiele hergestellt werden:
1-(1 ,4,-Bipiperidinyl-1,-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-(r-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
1 -(4 ,4'-Bipiperid inyl-1 -yl )-2-( 1 H-indazol-5-yl methyl )-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
1 -(4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl)-2-(1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1 ,4-dion,
2-(1/- -lndazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion, 2-(1 rV-lndazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl)-piperi- din-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
2-(1rV-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan-1 ,4- dion,
2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1 ,4- diazepin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl)-butan-1 ,4- dion,
1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(1/- -indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
(1 '-{2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure- methylester,
2-(1/-/-lndazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4- (2-oxo-1 ,2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1rV-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1 -yl)-1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-piperidin-1- yl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1 ,4- diazepin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 - yl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(1/- -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-1-(1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]-amid, [1 '-(3-(1 H-lndazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure- methylester,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methanesulfonyl^^'-bipiperidinyl-l -yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
1 -(1 ,4'-Bipiperidinyl-1 '-yl)-2-(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
1-(r-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-methyl-1 Y-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 ■ yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 ■ yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 W-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl-piperidin-1 ■ yl)-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-perhydro- 1 ,4-diazepin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4-diazepin-1- yl)-butan-1 ,4-dion,
1 -[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-2-(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4- dion,
1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4- dion,
(1 '-{2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)- essigsäure-methylester,
1 -(1 '-Methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-methyl-1 H-indazol-5- ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 - yl]-butan-1 ,4-dion,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(7-methyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-a mid ,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 /- -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1- yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl- piperidin-1 -yl)-ethyl]-amid, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-perhydro- 1 ,4-diazepin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1 ry-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4- diazepin-1-yl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2- oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1 -yl]-1 -(7-methyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
[1 '-(3-(7-Methyl-1 H-indazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl- 1 -yl]-essigsäure-methylester,
4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure ^-(l'-methanesulfonyM^'-bipiperidinyl-l-y -l^-methyl-IH-indazol-δ- ylmethyl )-2-oxo-ethyl]-a mid ,
2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(5-oxo-3- phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5- dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(5- oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)- piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(5- oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)- piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1 ,4-dion,
1 -(1 ,4'-Bipiperidinyl-1 '-yl)-2-(1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5- dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
1 -(4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl)-2-(1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3- phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion, 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 - (1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2- (4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1/- -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 - (1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1- (1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
4-(5-Oxo-3-phenyl-4l5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1- (1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid, 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1- (1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2- (1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
2-(7-Ethyl-1 rV-indazol-5-ylmethyl)-1 -(1 '-methyl^'-bipiperidinyl-l -yl)-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion, 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
2-(7-Ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
2-(7-Ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1,-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-y|)-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
2-(7-Chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-chlor-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(r-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Brom-1 /- -indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 ■ yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
2-(7-Brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
2-(7-Brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
1-(1,-Methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1/-/-indazol-5-ylmethyl)- butan-1 ,4-dion,
l^^'-Bipiperidinyl-l-ylH-^^-oxo-l ^^.δ-tetrahydro-I .S-benzodiazepin-S- yl)-piperidin-1 -yl]-2-(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 ■ yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
4-[4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4- piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-2-(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-butan- 1 ,4-dion,
1-[4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-2-(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5- ylmethyl)-butan-1 ,4-dion,
4-[4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4- piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan- 1 ,4-dion,
1 -(r-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 -Methyl-1 - -indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 ■ yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
2-(1 -Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(1-Methyl-1/- -indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
2-(1 -Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(1 ,7-Dimethyl-1rV-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion, 1-(4,4,-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(1 ,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 ,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 ,7-Dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(1 ,7-Dimethyl-1/-/-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 ,7-Dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(1 H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 /-/-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
2-(1 r7-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(1 /-/-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4- dion,
2-(1 /-/-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1 -(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4- dion,
1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 -/-benzotriazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 /- -benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl )- piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(1H-lndol-5-ylmethyl)-1-(1,-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
1 -(^ '-Bipiperidinyl-l -yl)-2-(1 rV-indol-5-yl methyl )-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1H-lndol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 H-lndol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
2-(1H-lndol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
2-(1 H-lndol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
1 -(1 '-MethyW^'-bipiperidinyl-l -yl)-2-(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
l^^'-Bipiperidinyl-l-yl^^-methyl-IH-indol-δ-ylmethylH-μ^-oxo-I ^^.S- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, 2-(7-Methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan- 1 ,4-dion,
2-(7-Methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-ethyl-1/- -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid ,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-chlor-1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-chlor-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-brom-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-a mid ,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-1 -(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5- yl methyl )-ethyl]-a mid ,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1/-/-indazol-5-ylmethyl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(7-trifluormethyl-1 H- indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5- ylmethyl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H- indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5- ylmethyl)-ethyl]-amid, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(1 -methyl-1 ry-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 ■ yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 ■ yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [^(I -dimethyl-IH-indazol-δ-ylmethy ^r-methyl^ '-bipiperidinyl-l-yl)^- oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1 ,7-dimethyl-1 /- -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 ,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 ,7-dimethyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 - yl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 ,7-dimethyl-1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1 ,7-dimethyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1- yl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1,-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]- 2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 /-/-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 /-/-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]- 2-oxo-ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1 /-/-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]- amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2- oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- pi perid i n- 1 -yl]-2-oxo-ethyl}-a mid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1- yl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1- yl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1 /-/-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amid, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1 -/-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 •-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-a mid,
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethyl]-amid,
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten:
Beispiel I:
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mα 71.0 mg
Herstellunαsverfahren:
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel II:
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel III:
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel IV:
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel V:
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel VI:
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung: Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII:
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogen- phosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogen
Phosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel VIII:
Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX:
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X:
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel XI:
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel XII:
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel
■ 0)
in der
A ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe,
B ein Stickstoff atom oder eine CH-Gruppe,
D ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
E ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Trifluor- methylgruppe,
X eine Methylen- oder NH-Gruppe,
R1 einen Rest der Formel
und R2 einen Rest der Formel
bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
die Kombination von A, B, D und E eine Gruppe der Formel oder
R1 einen Rest der Formel
und
R einen Rest der Formel
bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
3. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 :
(1) l^l ^'-Bipiperidinyl-l'-y ^IH-indazol-δ-ylmethylH-μ^-oxo-l ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (2) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (3) 1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4 ,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (4) 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion, (5) (S)-2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piρeridin-1-yl]-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4- dion, (6) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1 ,4-dion, (7) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (8) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion, (9) 2-(1/-/-lndazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl)-piperi- din-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(10) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan-1 ,4- dion,
(11 ) 2-(1 /-/-lndazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1 ,4- diazepin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(12) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl)-butan-1 ,4- dion,
(13) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(14) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(15) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
(16) (1'-{2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure- methylester,
(17) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-(1,-methanesulfonyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion, (18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 ,4'-bipiperidinyl-1'-yl)-1-(1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(1 rV-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(22) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethylj-amid,
(23) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]- amid,
(24) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(25) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]- amid,
(26) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(27) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-piperidin-1- yl)-ethyl]-amid,
(28) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 r7-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1 ,4- diazepin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(29) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1/- -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4-diazepin-1- yl)-ethyl]-amid,
(30) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(31 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1 -yl]-1 -(1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(32) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(33) [1 '-(3-(1 H-lndazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure- methylester,
(34) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(35) 1-(1 ,4'-Bipiperidinyl-1,-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(36) 1-(1'-Methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(37) 1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(38) 1 -(4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl)-2-(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(39) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(40) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(41 ) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(42) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(43) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 - yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(44) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl-piperidin-1 - yl)-butan-1 ,4-dion,
(45) 2-(7-Methyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-perhydro- 1 ,4-diazepin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(46) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4-diazepin-1- yl)-butan-1 ,4-dion,
(47) 1 -[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-2-(7-methyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-4-[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
(48) 1 -[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1 -yl]-2-(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(49) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4- dion,
(50) (1 '-{2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)- essigsäure-methylester,
(51 ) 1-(1'-Methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5- yl methyl )-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 - yl]-butan-1 ,4-dion,
(52) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 ,4'-bipiperidinyl-1'-yl)-1-(7-methyl-1 rV-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(53) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1,-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(54) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(55) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(56) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 ■ yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(57) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)- ethyl]-amid,
(58) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-methyl-1 - -indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(59) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(60) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 - yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(61) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl- piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
(62) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-perhydro- 1 ,4-diazepin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(63) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1 ,4- diazepin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(64) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2- oxo-ethyl]-amid,
(65) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1 -yl]-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(66) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethyl]-amid,
(67) [1 '-(3-(7-Methyl-1 H-indazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl- 1 -yl]-essigsäure-methylester,
(68) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 '-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 rV-indazol-5- ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(69) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(5-oxo-3- phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(70) 1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5- dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(71 ) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -y|]-4-[4-(5- oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(72) 2-(1H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)- piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1 ,4-dion,
(73) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(5- oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(74) 2-(1 H-lndazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)- piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1 ,4-dion,
(75) 1-(1 ,4'-Bipiperidinyl-1,-yl)-2-(1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5- dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(76) 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(1/-/-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3- phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(77) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 - (1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(78) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2- (4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(79) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 - (1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethylj-amid,
(80) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 - (1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
(81 ) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1- (1rV-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(82) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 - (1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
(83) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2- (1 ,4,-bipiperidinyl-1'-yl)-1-(1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(84) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (85) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2- oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(86) 1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(87) 2-(7-Ethyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(88) 2-(7-Ethyl-1 H-indazol-5-yl methyl )-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
(89) 2-(7-Ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(90) 2-(7-Ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(91 ) 2-(7-Chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(92) 1-(4,4,-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(93) 2-(7-Chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(94) 2-(7-Chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(95) 2-(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan- 1 ,4-dion,
(96) 2-(7-Chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(97) 2-(7-Brom-1 rV-indazol-5-ylmethyl)-1 -(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(98) 1 -(4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl)-2-(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(99) 2-(7-Brom-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(100) 2-(7-Brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(101 ) 2-(7-Brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(102) 2-(7-Brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(103) 1 -(1 '-Methyl^'-bipiperidinyl-l -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)- butan-1 ,4-dion,
(104) 1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-2-(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1 ,4-dion,
(105) 2-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(106) 4-[4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4- piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-2-(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-butan- 1 ,4-dion,
(107) 1-[4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-2-(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5- ylmethyl)-butan-1 ,4-dion,
(108) 4-[4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4- piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan- 1 ,4-dion,
(109) 1 -(1 '-MθthyMΛ'-bipiperidinyl-l -yl)-2-(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(110) 1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(111 ) 2-(1 -Methyl-1 /- -indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(112) 2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yI)-butan- 1 ,4-dion,
(113) 2-(1 -Methyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion,
(114) 2-(1 -Methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(115) 2-(1 ,7-Dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-1-(r-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
(116) 1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(1 ,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(117) 2-(1 ,7-Dimethyl-1 r -indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(118) 2-(1 ,7-Dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(119) 2-(1 ,7-Dimethyl-1 rV-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(120) 2-(1 ,7-Dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
(121) 2-(1H-Benzotriazol-5-yimethyl)-1-(1,-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(122) 2-(1 H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1 -4,4'-bipiperidinyl-1 -yl-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(123) 2-(1 /-/-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
(124) 2-(1 H-Benzotriazol-5-yl methyl )-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(125) 2-(1 H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
(126) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(127) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-(1,-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-4- [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
(128) 1-(4,4,-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(129) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(130) 2-(7-Methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
(131 ) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(132) 2-(7-Methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan- 1 ,4-dion,
(133) 2-(1 H-lndol-5-ylmethyl)-1 -(1 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(134) 1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(1 H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(135) 2-(1H-lndol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(136) 2-(1 H-lndol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
(137) 2-(1 H-lndol-5-ylmethyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(138) 2-(1 H-lndol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
(139) 1-(1,-Methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(140) 1-(4,4'-Bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(141 ) 2-(7-Methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan- 1 ,4-dion, (142) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(143) 2-(7-Methyl-1/-/-indol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan- 1 ,4-dion,
(144) 2-(7-Methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan- 1 ,4-dion,
(145) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(146) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(147) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(148) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(149) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-a mid ,
(150) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-ethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(151 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1,-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(152) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-chlor-1/-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(153) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(154) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)- ethyl]-amid,
(155) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-a mid,
(156) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-chlor-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(157) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-brom-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(158) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(159) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(160) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-brom-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(161 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(162) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(7-brom-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid, (163) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(r-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1 /-/-indazol-5- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(164) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)- ethyl]-amid,
(165) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1/-/- indazol-5-yImethyl)-ethyl]-amid,
(166) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(167) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(7-trifluormethyl-1 H- indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(168) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-1 -(7-trifluormethyl-1 H-indazol-5- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(169) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 '-methyl^^'-bipiperidinyl-l -yl)-1 -(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(170) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1 -methyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(171 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-a m id ,
(172) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piρeridin-1-yl )- ethyl]-amid, (173) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 -methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(174) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1 -methyl-1 /- -indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- ethyl]-amid,
(175) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [I^U-dimethyl-I H-indazol-δ-ylmethy ^I'-methyl^^'-bipiperidinyl-l-yl)^- oxo-ethyl]-amid,
(176) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(1 ,7-dimethyl-1 /-/-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(177) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 ,7-dimethyl-1 -/-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(178) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 ,7-dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 - yl)-ethyl]-amid,
(179) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1 ,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(180) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1 -(1 ,7-dimethyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 - yl)-ethyl]-amid,
(181 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [^(IH-benzotriazol-δ-ylmethy ^I'-methyl^^'-bipiperidinyl-l-yl^-oxo- ethyl]-amid,
(182) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1 -/-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-4,4,-bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-ethyl]-amid,
(183) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piρeridin-1-yl]- 2-oxo-ethyl}-amid,
(184) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]- amid,
(185) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-oxo-ethyl}-amid,
(186) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1 -(1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]- amid,
(187) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1/-/-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1,-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2- oxo-ethyl]-amid,
(188) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethyl]-amid,
(189) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(7-methyl-1 /- -benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(190) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1 r -benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1- yl)-ethyl]-amid,
(191 ) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-methyl-1 /- -benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(192) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1 H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1- yl)-ethyl]-amid,
(193) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indol-5-ylmethyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(194) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1/-/-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(195) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(1 H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(196) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
(197) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(198) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(1 H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(199) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-indol-5-yl methyl )-2-oxo- ethyl]-amid,
(200) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-(4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(201 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-methyl-1 /-/-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(202) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)- ethyl]-amid,
(203) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(204) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1-(7-methyl-1 - -indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethyl]-amid, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
4. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 4 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
6. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von nicht-insulinabhängigem Diabetes-mellitus (NIDDM).
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, von Morphintoleranz, von Chlostritiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, von Erkrankungen der Haut, insbesondere von thermischen und strahlungsbedingten Schäden inklusive Sonnenbrand, von entzündlichen Erkrankungen wie insbesondere entzündlicher Gelenkerkrankungen wie Arthritis, von neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, von entzündlichen Lungenerkrankungen, von allergischer Rhinitis, von Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gefäßdurchblutung, wie insbesondere Schock oder Sepsis, einhergeht, zur Linderung von Schmerzzuständen im allgemeinen oder zu präventiven oder akut therapeutischen Beeinflussung der durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachten Symptomatik von Hitzewallungen menopausaler, östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinom- patienten.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die NH- Gruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind,
ein Piperidin der allgemeinen Formel
^^NH , (lll)
in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
in der G eine nucleofuge Gruppe bedeutet,
und mit einem primären Amin der allgemeinen Formel
in der R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten, umge- setzt wird oder
(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der A, B, D, E und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
R '" ^, NH . (III) in der R1 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen besitzt, gekuppelt wird oder
(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, B, D, E und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 kein primäres oder sekundäres Amin enthält, und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
R'-^γY Nt H . (III)
in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, gekuppelt wird oder
(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der alle Reste wie in Anspruch 1 definiert sind,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der alle Reste wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin R2 mit der Maßgabe, dass keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Amino- funktion enthalten ist, gekuppelt wird oder
(e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, dass kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der alle Reste wie in Anspruch 1 definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einem Amin R2, mit der Maßgabe, dass keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist, gekuppelt wird und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gegebenenfalls verwendete Präcurserfunktionen in einer so erhaltenen Verbindung abgewandelt werden und/oder
gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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