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EP1648434A1 - Ambroxol für die behandlung von chronisch nozizeptiven schmerzen - Google Patents

Ambroxol für die behandlung von chronisch nozizeptiven schmerzen

Info

Publication number
EP1648434A1
EP1648434A1 EP04741037A EP04741037A EP1648434A1 EP 1648434 A1 EP1648434 A1 EP 1648434A1 EP 04741037 A EP04741037 A EP 04741037A EP 04741037 A EP04741037 A EP 04741037A EP 1648434 A1 EP1648434 A1 EP 1648434A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ambroxol
acceptable salts
pharmacologically acceptable
treatment
medicament
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP04741037A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Weiser
Wolfram Gaida
Klaus Klinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1648434A1 publication Critical patent/EP1648434A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to the use of ambroxol and its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic nociceptive pain.
  • ambroxol trans-4- (2-amino-3,5-dibromobeezylamino) cyclohexanol
  • ambroxol is a known local anesthetic, antitussive and expectorant.
  • ambroxol as a sodium channel blocker
  • the potential effect of sodium channel blockers as pain relievers is also known from the prior art (Mao and Chen (2000), Pain 87, 7-17).
  • sodium channel blockers are not fundamentally suitable for the treatment of chronic pain, since they preferentially inhibit those sodium channels that play a subordinate role in the generation and transmission of noxious signals in sensory neurons, i.e. those that can be inhibited by tetrodotoxin, in contrast to tetrodotoxin-resistant neuronal sodium channels (Rush and Elliott (1997), Neuroscience Letters 226, 95-98; Scholz et al. (1998); Journal of Neurophysiology 79, 1746-1754; Song et al. (1997), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 282, 707-714).
  • Known sodium channel blockers usually act selectively by blocking the sodium channels. In addition, some of these cannot be administered orally and often show cardiovascular and central nervous side effects (Groban, 2003, Regional Anesthesia and Pain Medicine 28, 3-11, Webb and Kamali, 1998, Pain 76, 357-363).
  • IBS irritable bowel syndrome
  • fibromyalgia which has no or only insignificant central nervous and cardiovascular side effects.
  • the active ingredient to be provided should be suitable for oral administration and thus have good bioavailability.
  • ambroxol has a very good effect in the treatment of chronic nociceptive pain, in particular of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, intestinal pain, pain in the case of tumors, "irritable bowel syndrome", which u. a. is based on a blockage of sodium channels.
  • ambroxol also shows very good effects as a calcium channel blocker and as an AMPA receptor antagonist, which require an additional strong antinociceptive effect.
  • the invention therefore relates to the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic nociceptive pain.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts is preferred for the production of a medicament for the treatment of osteoarthritis.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of the irritable bowel ("irritable bowel syndrome").
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of fibromyalgia.
  • the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts is particularly preferred for the manufacture of a medicament for the treatment of intestinal pain.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts is particularly preferred for the production of a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic pain in tumor diseases.
  • Another object of the invention is the use of an orally administrable pharmaceutical composition containing ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts.
  • ambroxol described above is also preferred, ambroxol being used in a daily dose of 30 mg to 4000 mg, preferably 150 mg to 3000 mg, particularly preferably 350 mg to 2500 mg, particularly preferably 500 mg to 2000 mg ,
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing ambroxol and one or more active ingredients selected from the group consisting of analgesics, NSAIDs, arylacetic acid derivatives, arylpropionic acid derivatives, anthranilic acid derivatives.
  • Another object of the invention is the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts in combination with one or more other active substances, selected from the group consisting of analgesics, NSAIDs, aryl acetic acid derivatives, aryl propionic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, pyrazolone derivatives, oxicams, opioids, anticonvulsants, local anesthetics , Antidepressants and glutamate receptor antagonists, preferably salicylic acid derivatives, in particular acetylsalicylic acid, d clofenac, ibuprofen, indomethacin, flufenamic acid, mefenamic acid, morphine, pethidine, methadone, fentanyl, buprenorphine, tramadol, gabapentyacin, proaminecinamine, preaminametin, preaminamin, predam , Mepivacaine, Articaine, Pri
  • ambroxol is particularly preferred for the treatment of patients with chronic nociceptive pain in connection with other forms of pain, for example mixed forms of chronic pain, chronic neuropathic pain or acute pain, preferably chronic neuropathic pain.
  • ambroxol means both the base ambroxol and its solvates or hydrates, preferably the base ambroxol.
  • Acids suitable for salt formation of ambroxol are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • ambroxol has an antinociceptive effect, which is based, among other things, on the blocking of voltage-dependent sodium channels.
  • ambroxol preferentially inhibits tetrodotoxin-resistant sodium channels in nociceptive C-fiber neurons.
  • Their particular relevance for inflammatory and chronic pain conditions has been demonstrated in vivo (Waxman et al. (1999) Proc Nat Acad Sei USA 96, 7635-7639; Khasar et al. (1998), Neurosci Lett 256, 17-20, (Laird JMA et al., 2001, BJP 134, 1742-1748).
  • the patch clamp technique voltage clamp
  • Lonotropic glutamate receptors from the AMPA subtype are also essential for excitatory neurotransmission.
  • HEK 293 cells which heterologously express human GluR1 / 2 receptors
  • ambroxol surprisingly inhibits glutamate-induced membrane currents in the concentration range from 30-1000 ⁇ M.
  • HEK 293 cells expressing functionally recombinant human GluR1 / 2 receptors were examined electrophysiologically using the patch clamp technique (voltage clamp). The application of 1 mM glutamate (for 1 s at a holding potential of -80 mV) induced membrane currents that were inhibited by co-application of ambroxol.
  • Ambroxol can be used alone or in combination with other pharmacologically active substances. Suitable forms of use are for example tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders, preferably tablets. Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as star
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g.
  • Flavorings such as vanillin or orange extract
  • suspending aids or thickeners such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are used in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by the Mixes active ingredients with inert carriers such as milk sugar or sorbitol and encapsulates them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is 30 mg to 4000 mg, preferably from 150 mg to 3000 mg, particularly preferably from 350 mg to 2500 mg, particularly preferably from 500 mg to 2000 mg of ambroxol per adult.
  • Ambroxol, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • Ambroxol part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and
  • Polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved. Add the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mix and compress the mixture into tablets of a suitable size.
  • Ambroxol, corn starch, milk sugar and polyvinyl pyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
  • domed dragee cores with a diameter of 11 mm are pressed on a tablet machine.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • Ambroxol and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Ambroxol is dissolved in water at its own pH or, if necessary, at pH 4.5 to 5.5, and mannitol is added as the isotonan.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into injection bottles under aseptic conditions, which are then sealed with rubber stoppers and autoclaved.
  • the hard fat is melted.
  • Ambroxol is dispersed homogeneously at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.
  • the ingredients are usually processed into an ointment.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen, wie z.B. in Verbindung mit Osteoarthritis, Reizdarm, Fibromgalgie, Eingeweideschmerzen und rheumathoider Arthritis.

Description

Ambroxol für die Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen.
Hintergrund der Erfindung
Der Wirkstoff Ambroxol (trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombefizylamino)-cyclohexanol) ist ein bekanntes Lokalanästhetikum, Antitussivum und Expektorant. Darüber hinaus ist die Wirkung von Ambroxol als Natriumkanalblocker in der Literatur (Society for Neuroscience Abstracts, 2000, Vol.26, No. 1 -2) beschrieben. Die potentielle Wirkung von Natriumkanalblockem als Schmerzmittel ist ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt (Mao und Chen(2000), Pain 87, 7-17). Bekannte Natriumkanalblocker eignen sich jedoch nicht grundsätzlich zur Behandlung chronischer Schmerzen, da sie präferrentiell solche Natriumkanäle hemmen, die eine untergeordnete Rolle für die Entstehung und Weiterleitung noxischer Signale in sensorischen Neuronen spielen, d.h. solche, die durch Tetrodotoxin gehemmt werden können, im Gegensatz zu Tetrodotoxin-resistenten neuronalen Natriumkanälen (Rush und Elliott (1997), Neuroscience Letters 226, 95-98; Scholz et al. (1998); Journal of Neurophysiology 79, 1746-1754; Song et al. (1997), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 282, 707-714). Bekannte Natriumkanalblocker wirken in der Regel selektiv über eine Blockade der Natriumkanäle. Darüber hinaus sind diese teilweise nicht oral applizierbar und zeigen häufig kardiovaskuläre sowie zentralnervöse Nebenwirkungen (Groban, 2003, Regional Anesthesia and Pain Medicine 28, 3-11 , Webb und Kamali, 1998, Pain 76, 357-363).
Aus dem Stand der Technik ist weiterhin bekannt, dass Calciumkanalblocker und AMPA-Rezeptor-Agonisten (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionat) eine gute Wirkung in Schmerzmodellen zeigen (Sluka, 1998, JPET 287, 232-237; Saegusa, Matsuda, Tanabe, 2002, Neurosci Res 43, 1-7; Szekely et al, 1997, Europ J Pharmacol 336, 143-154).
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoff für die Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen, insbesondere von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Eingeweideschmerz, Schmerzen bei Tumorerkrankungen, Reizdarm (Irritable Bowel Syndrome, IBS) oder Fibromyaigie bereitzustellen, welcher keine oder nur unwesentliche zentralnervöse und kardiovaskuläre Nebenwirkungen aufweist. Zusätzlich sollte der bereitzustellende Wirkstoff neben einer stark antinozizeptiven Wirkung für eine orale Gabe geeignet sein, und somit eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen.
Beschreibung der Erfindung
Überraschender Weise zeigt Ambroxol eine sehr gute Wirkung bei der Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen, insbesondere von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Eingeweideschmerz, Schmerzen bei Tumorerkrankungen, "Irritable bowel Syndrome", die u. a. auf einer Blockade von Natriumkanälen beruht. Bei einer pharmakologisch wirksamen Dosis treten keine zentralnervösen und kardiovaskulären Nebenwirkungen auf. Überraschenderweise zeigt Ambroxol auch sehr gute Wirkungen als Caiciumkanalblocker und als AMPA-Rezeptor-Antagonist, welche eine zusätzliche stark antinozizeptive Wirkung bedingen.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen.
Bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoarthritis.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Reizdarms ("Irritable Bowel Syndrome").
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fibromyaigie. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Eingeweideschmerzen.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
Ebenfalls insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischen Schmerzen bei Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze.
Ebenfalls bevorzugt ist die oben beschriebene Verwendung von Ambroxol, wobei Ambroxol in einer Tagesdosis von 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500 mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg, eingesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, NSAIDs, Arylessigsäurederivate, Arylpropionsäurederivate, Anthranilsäurederivate.-Pyrazolonderivate, Oxicame, Opioden, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten, vorzugsweise Salicylsäurederivate, insbesondere Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Paracetamol, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Morphin, Pethidin, Methadon, Fentanyl, Buprenorphin, Tramadol, Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin, Levitiracetam, Procain, Lidocain, Mepivacain, Articain, Prilocain, Etidocain, Bupivacain, Ropivacain, Amitryptilin, Paroxetin, Citalopram, Bupropion, Duxoletine, Ketamin, Memantin, 2,3-Benzodiazepine, Gyki-Verbindungen und Quinoxalin-dione. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, NSAIDs, Arylessigsäurederivate, Arylpropionsäurederivate, Anthranilsäurederivate, Pyrazolonderivate, Oxicame, Opioiden, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten, vorzugsweise Salicylsäurederivate, insbesondere Acetylsalicylsäure, D clofenac, Ibuprofen, Indometacin, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Morphin, Pethidin, Methadon, Fentanyl, Buprenorphin, Tramadol, Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramab Phenytoin, Levitiracetam, Procain, Lidocain, Mepivacain, Articain, Prilocain, Etidocain, Bupivacain, Ropivacain, Amitryptilin, Paroxetin, Citalopram, Bupropion, Duxoletine, Ketamin, Memantin, 2,3-Benzodiazepine, Gyki- Verbindungen und Quinoxalin-dione.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol zur Behandlung von Patienten mit chronisch nozizeptivem Schmerz in Verbindung mit anderen Formen des Schmerzes, beispielsweise Mischformen chronischer Schmerzen, chronisch neuropathischen Schmerzen oder akuten Schmerzen, vorzugsweise chronisch neuropathischen Schmerzen.
Unter der Bezeichnung Ambroxol sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl die Base Ambroxol, als auch deren Solvate oder Hydrate zu verstehen, vorzugsweise die Base Ambroxol.
Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure.
Die erfindungsgemäße Wirkung von Ambroxol soll durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Diese dienen lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als limitierend anzusehen. Ambroxol zeigt eine antinozizeptive Wirkung, die u.a. auf einer Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle beruht. Im Gegensatz zu beschriebenen klinisch verwendeten Natriumkanalblockem inhibiert Ambroxol präferrentiell Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle in nozizeptiven C-Faser Neuronen. Deren besondere Relevanz für entzündliche und chronische Schmerzzustände wurde in vivo belegt (Waxman et al. (1999) Proc Nat Acad Sei USA 96, 7635-7639; Khasar et al. (1998), Neurosci Lett 256, 17-20, (Laird JMA et al., 2001 , BJP 134, 1742-1748).
In Neuronenkulturen aus den Hinterwurzelganglien adulter Ratten wurden Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle durch 35 μM Ambroxol halbmaximal gehemmt. Tetrodotoxin-sensitive Ströme wurden durch diese Konzentration weit schwächer inhibiert, hier lag die IC50 höher als 100//M.
Spannungsabhängige Calciumkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Neurotransmission. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Ambroxol ebenfalls spannungsabhängige Calciumkanäle in Neuronenkulturen aus der Ratte in Konzentrationen von 10 bis 1000 /M blockiert. Es wurden Neuronen aus Hinterwurzelganglien adulter Ratten präpariert und in Kurzzeitkultur genommen. Die Zellen wurden ele trophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht, und der Stromfluss durch spannungsabhängige Calciumkanäle nach elektrischer Stimulation (Spannungssprünge von -80 mV auf 0 mV Haltepotential für 50 ms) in Abwesenheit und Gegenwart von Ambroxol gemessen.
lonotrope Glutamatrezeptoren vom AMPA Subtyp sind ebenfalls essentiell für die exzitatorische Neurotransmission. In HEK 293 Zellen, die heterolog humane GluR1/2 Rezeptoren exprimieren, inhibiert Ambroxol überraschenderweise Glutamat- induzierte Membranströme im Konzentrationsbereich von 30-1000 μM. HEK 293 Zellen, die funktionell rekombinante humane GluR1/2-Rezeptoren exprimierten, wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht. Die Applikation von 1 mM Glutamat (für 1 s bei einem Haltepotential von -80 mV) induzierte Membranströme, die durch Coapplikation von Ambroxol gehemmt wurden.
Ambroxol kann allein oder in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver, vorzugsweise Tabletten. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500 mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg Ambroxol pro Erwachsenem.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette Ambroxol 800 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 20 mg Magnesiumstearat 10 mg
Ambroxol, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
B) Tabletten pro Tablette Ambroxol 800 mg Maisstärke 190 mg . Milchzucker 55 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 20 mg Natrium-carboxymethylstärke 30 mg Magnesiumstearat 10 mg
Ambroxol, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und
Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee Ambroxol 500 mg Maisstärke 45 mg Milchzucker 30 mg Polyvinylpyrrolidon 5 mg Magnesiumstearat 5 mg
Ambroxol, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 11 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel Ambroxol 250 mg Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mg
Ambroxol und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Parenterale Lösung Ambroxol 500 mg Citronensäure-Monohydrat 100 mg Natriumhydroxid -_. 35 mg Mannit 1500 mg Aqua pro inj. 50 ml
Ambroxol wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 4,5 bis 5,5 in Wasser gelöst und mit Mannit als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Injektionsflaschen abgefüllt, die anschließend mit Gummistopfen verschlossen und autoklaviert werden.
F) Suppositorien Ambroxol 450 mg Adeps solidus 1650 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird Ambroxol homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
G) orale Lösung Ambroxol 150 mg Hydroxyethylcellulose 50 mg Sorbinsäure 5 mg Sorbit (70%ig) 600 mg Glycerin 200 mg Aroma 15 mg Wasser ad 10 ml Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Ambroxol zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.
H) Salbe Zusammensetzung g/100 g Salbe Ambroxol 20 g Natriumdisulfit 0,1 g Cetylalkohol 10 g Stearylalkohol 10 g Weiße Vaseline 5 g Parfümöl q.s. Destilliertes Wasser ad 100 g
Die Bestandteile werden in üblicherweise zu einer Salbe verarbeitet.

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen.
2. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoarthritis.
3. Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Reizdarms ("Irritable Bowel Syndrome").
4. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fibromyaigie.
5. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Eingeweideschmerzen.
6. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumathoider Arthritis.
7. Verwendung einer oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Ambroxol in einer Tagesdosis von 30 bis 4000 mg eingesetzt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Antikonvulsiva, NSAIDs, Arylessigsäurederivate, Anthranilsäurederivate, Opioden, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten.
10. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Antikonvulsiva, NSAIDs, Arylessigsäurederivate, Anthranilsäurederivate, Opiode, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten.
11. Verwendung von Ambroxol nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 8 zur Behandlung von Patienten mit chronisch nozizeptivem Schmerz in Verbindung mit anderen Formen des Schmerzes.
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