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EP1571906A2 - Pulverförmige wirkstoff-formulierungen - Google Patents

Pulverförmige wirkstoff-formulierungen

Info

Publication number
EP1571906A2
EP1571906A2 EP02774722A EP02774722A EP1571906A2 EP 1571906 A2 EP1571906 A2 EP 1571906A2 EP 02774722 A EP02774722 A EP 02774722A EP 02774722 A EP02774722 A EP 02774722A EP 1571906 A2 EP1571906 A2 EP 1571906A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
polyvinyl alcohol
active
active substance
substances
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02774722A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karl Reizlein
Bernd Klinksiek
Jürgen Hinderer
Peter Baur
Anne Suty-Heinze
Astrid Mauler-Machnik
Heike Bunjes
Kirsten Westesen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Publication of EP1571906A2 publication Critical patent/EP1571906A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/12—Powders or granules
    • A01N25/14—Powders or granules wettable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests in coated particulate form
    • A01N25/28—Microcapsules or nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the present invention relates to new powdered active ingredient formulations, a process for their preparation and their use for applying the biologically active active ingredients contained.
  • WO 94-20 072 and US Pat. No. 5,785,976 describe suspensions of solid active substances which are sparingly soluble in water.
  • These formulations can be prepared by melting solid active ingredient, heating the dispersion medium to about the temperature of the active ingredient melt, adding a water-soluble stabilizer to the dispersion medium and optionally adding a lipid-soluble stabilizer to the active ingredient melt, then melt and dispersion are mixed and homogenized and the dispersion obtained is cooled.
  • the effectiveness of these formulations when freshly prepared is good.
  • WO 95-05 164 discloses formulations of substances which are sparingly soluble in water in the form of supercooled melts, in which the substances are liquid, are at least partially in an amorphous state and have diameters in the nanometer range.
  • these preparations are of limited stability due to the partially crystalline state, since recrystallization can occur.
  • solid plant treatment agents are known from WO 98-16 105 in which the active ingredients are very finely divided, essentially in amorphous form and are surrounded by a polymeric coating. These preparations are obtained by mixing a liquid formulation of the active ingredient with a liquid formulation of the coating material and from the resulting formulation. Mix the solvent away.
  • the stability and the effectiveness of the formulations obtained are not always sufficient.
  • the procedure is quite complex because both solvents and significant amounts of water have to be removed.
  • At least one active ingredient that is solid at room temperature at least one dispersant, polyvinyl alcohol and optionally additives
  • the individual active ingredient particles being encased in a layer of polyvinyl alcohol, in an amorphous state and having diameters in the nanometer range.
  • powdered active substance formulations according to the invention can be prepared by:
  • the resulting suspension is heated up to such an extent that the solid components it contains melt, c) the resulting dispersion is first homogenized and then rapidly cooled to a temperature below the solidification point of the dispersed components,
  • Formulations are very suitable for application of the active ingredients contained.
  • the powdered active substance formulations according to the invention are considerably more stable than the structurally most similar, known preparations which are accessible by melt dispersion, but in which the individual particles are not encapsulated.
  • the stability of the formulations according to the invention is also unexpected because it can be assumed that the polyvinyl alcohol layer dissolves when the powders are stirred with water and there was therefore a fear that the unprotected, amorphous active ingredient would recrystallize. Contrary to expectations, this effect does not occur.
  • the powdered active substance preparations according to the invention are also notable for a number of advantages.
  • the proportion of active substance is very high compared to corresponding previously known formulations. This means that even a small amount of formulation is sufficient to apply the desired amount of active component.
  • the powdered active substance formulations according to the invention can be redispersed without problems before use and the bioavailability of the active components is maintained at the high level achieved after production.
  • it is favorable that the thermal load on the active ingredients during the preparation of the formulations is relatively low.
  • neither additional carrier materials nor organic solvents are required for the production of the powder formulations according to the invention. Otherwise, those active ingredients whose melting point is well above 100 ° C. can also be processed without problems using the process according to the invention.
  • Active substances which are contained in the powdered formulations according to the invention are pharmaceutical active substances, agrochemical active substances and flavors which are solid at room temperature.
  • active pharmaceutical ingredients examples include ibuprofen, clotrimazole, fluconazole, indoxacarb and ciprofioxazin.
  • fungicides are:
  • Chloroneb chloropicrin, chlorothalonil, chlozolinate, cufraneb, cymoxanil, cy-proconazole, cyprofuram, carpropamide,
  • Mancopper Mancozeb, Maneb, Mepampyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol,
  • Tebuconazole Tebuconazole, tecloftalam, tecnazen, thiabendazole, thicyofen, thiophanate-methyl
  • bactericides are:
  • insecticides examples include acaricides and nematicides.
  • Phos pymetrozine pyridaphenthion, Pyresmethrin, pyridaben, pyrimidifen, pyriproxyfen, quinalphos, salithion, Sebufos, tebufenozide, tebufenpyrad, Tebupirimiphos, teflubenzuron, tefluthrin, Teme-, terbam.
  • Tetrachlorvinphos Tetrachlorvinphos, Thiacloprid, Thiafenox, Thiamethoxam, Thiodicarb, Thiofanox, Thiomethon, Thuringiensin, Tralomethrin, Transfluthrin, Triarathen, Triazuron, Trichlorfon, Triflumuron, Trimethacarb, Vamidothionet, XMC, XMC, XMC.
  • molluscicides are metaldehyde and methiocarb.
  • herbicides examples are:
  • Anilides such as diflufenican and propanil; Aryl carboxylic acids such as dichloropicolinic acid, dicamba and picloram; Aryloxyalkanoic acids such as 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, fluroxypyr, MCPA, MCPP and triclopyr; Aryloxy-phenoxy-alkanoic acid esters, such as, for example, diclofop-methyl, fenoxaprop-ethyl, haloxyfop-methyl and quizalofop-ethyl; Azinones such as chloridazon and norflurazon; Carbamates such as chlorpropham, desmedipham, phenmedipham and propham; Chloroacetanilides such as alachlor, metazachlor and propachlor; Dinitroanilines such as oryzalin, pendimethalin and trifluralin; Diphenyl ethers, such as, for example, acifluorfen, bifenox
  • Triazinones e.g. Hexazinone, metamitron and metribuzin
  • Others such as Aminotriazole, Benfuresate, Bentazone, Clomazone, Clopyralid, Difenzoquat, Dithiopyr, Etho colmesate, Fluorochloridone, Glufosinate, Glyphosate, Isoxaben, Pyridate, Quinchlorac, Quinmerac, Sulphosate and Tridiphane.
  • Chlorcholine chloride and ethephon are examples of plant growth regulators.
  • suitable dispersants are all customary nonionic, anionic, cationic and zwitterionic substances with the desired surface-active properties, which are usually used in such preparations. These substances also include reaction products of fatty acids, fatty acid esters, fatty alcohols, fertamines, alkylphenols or alkylarylphenols with ethylene oxide and / or propylene oxide, and also their sulfuric acid esters, phosphoric acid monoesters and phosphoric acid di-esters, as well as reaction products of ethylene oxide with propylene oxide Alkyl sulfonates, alkyl sulfates, aryl sulfates, tetra-alkyl ammonium halides, trialkylaryl ammonium halides and alkyl amine sulfonates.
  • the dispersants can be used individually or in a mixture. Reaction products of castor oil with ethylene oxide in a molar ratio of 1:20 to 1:60, reaction products of C6-C20 alcohols with ethylene oxide in a molar ratio of 1: 5 to 1:50, reaction products products of fatty amines with ethylene oxide in a molar ratio of 1: 2 to 1:20, reaction products of 1 mol of phenol with 2 to 3 mols of styrene and 10 to 50 mols of ethylene oxide, reaction products of C 8 -C 12 alkylphenols with ethylene oxide in a molar ratio of 1: 5 to 1:30, alkyl polyglycosides, C 8 -C 16 alkylbenzene sulfonic acid salts, such as calcium, monoethanolammonium, diethanolammonium and triethanolammonium salts.
  • nonionic dispersants are the products known under the names Pluronic PE 10 100 and Pluronic F 68 (from BASF) and Atlox 4913 (from Uniqema). Tristyrylphenyl ethoxylates are also suitable.
  • dispersants which may also be mentioned are copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, reaction products of tristyrylphenol with ethylene oxide and / or propylene oxide, such as tristyrylphenol ethoxylate with an average of 24 ethylene oxide groups, tristyrylphenol ethoxylate with an average of 54 ethylene oxide groups.
  • tristyrylphenol ethoxylate propoxylate with an average of 6 ethylene oxide and 8 propylene oxide groups furthermore phosphated or sulfated tristyrylphenol ethoxylates, such as phosphated tristyrylphenol ethoxylate with an average of 16 ethylene oxide groups, sulfated tristyrylphenol ethoxylate with an average of 16 ethylene oxide -Groups or ammonium salt of phosphated
  • Tristyrylphenol ethoxylate with an average of 16 ethylene oxide groups also phospholipids, such as lecithin, optionally in a mixture with bile salts, such as sodium glucocholate, and also liguinsulfonates.
  • substances with wetting properties are also suitable.
  • polyvinyl alcohol means both water-soluble polymerization products of vinyl alcohol and water-soluble, partially saponified polymers of vinyl acetate. Polyvinyl alcohol with an average molecular weight between 10,000 and 200,000 is preferred.
  • Clariant product known under the trade name Mowiol® 3-83.
  • partially saponified polyvinyl acetate with an average molecular weight between 13,000 and 130,000 and an acetate group content between 1 and 28%.
  • polyvinyl alcohols obtained by partial saponification of polyvinyl acetate with a degree of hydrolysis of 72 to 99 mol% and a viscosity of 2 to 40 mPa.s, particularly preferably between 3 and 18 mPa.s, measured on a 4% -like, aqueous solution at 20 ° C. Both individual partially saponified polyvinyl acetates and mixtures can be considered.
  • Suitable additives that can be contained in the formulations according to the invention are penetration promoters, defoamers, cold stabilizers, preservatives, dyes, redispersants, disintegrants, inert fillers and film-forming substances.
  • penetration promoters are all those substances which are usually used to prevent the penetration of to improve agrochemical active substances in plants.
  • Alkanol alkoxylates of the formula are preferred
  • R represents straight-chain or branched alkyl having 4 to 20 carbon atoms
  • AO stands for an ethylene oxide residue, a propylene oxide residue, a butylene oxide residue or for mixtures of ethylene oxide and propylene oxide residues and
  • n stands for numbers from 2 to 30.
  • a particularly preferred group of penetration promoters are alkanol alkoxylates of the formula
  • R has the meaning given above, EO stands for -CH 2 -CH 2 -O- and n stands for numbers from 2 to 20.
  • Another particularly preferred group of penetration promoters are alkanol alkoxylates of the formula
  • EO stands for -CH 2 -CH 2 -O-
  • CH 3 p stands for numbers from 1 to 10
  • Another particularly preferred group of penetration promoters are alkanol alkoxylates of the formula
  • EO stands for -CH 2 -CH 2 -O-, 0
  • CH 3 r stands for numbers from 1 to 10
  • Another particularly preferred group of penetration promoters are alkanol alkoxylates of the formula CH 3 - (CH 2 ) t -CH 2 -O - (- CH 2 -CH 2 -O-) u -H (Id) in which
  • u stands for numbers from 6 to 17.
  • R preferably for butyl, i-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl, i-hexyl, n-octyl, i-octyl, 2-ethyl-hexyl, nonyl, i-nonyl, decyl, n -Dodecyl, i-dodecyl, lauryl, myristyl, i-tridecyl, trimethyl-nonyl, palmityl, stearyl or eicosyl.
  • alkanol alkoxylate of the formula (Ic) is 2-ethylhexyl alkoxylate of the formula
  • EO stands for -CH 2 -CH 2 -O-
  • u stands for numbers from 7 to 9.
  • alkanol alkoxylates are generally defined by the above formulas. These substances are mixtures of substances of the specified type with different chain lengths. Average values are therefore calculated for the indices, which can also deviate from whole numbers.
  • Examples include alkanol alkoxylate of the formula (Id), in which
  • u stands for the average value 8.4.
  • alkanol alkoxylates of the formulas given are known or can be prepared by known methods (cf. WO 98-35 553, WO 00-35 278 and EP-A
  • Defoamers are all substances which can normally be used for this purpose in agrochemical compositions. Silicone oils and magnesium stearate are preferred.
  • Cold stabilizers are all commonly used for. this purpose in agrochemical ⁇ mix means substances in question. Examples include urea, glycerin and propylene glycol. All substances that can normally be used for this purpose in agrochemical compositions of this type are suitable as preservatives. Examples include Preventol® (Bayer AG) and Proxel®.
  • Suitable redispersants are all substances which can normally be used for this purpose in solid agrochemical compositions.
  • Preferred surfactants are
  • Lactose, urea, polyethylene glycol and tetramethylolpropane may be mentioned as examples.
  • Suitable so-called disintegrants are substances which are suitable for accelerating the disintegration of the powder formulations according to the invention when mixed with water. Salts such as sodium chloride and potassium chloride are preferred.
  • Suitable inert filling materials are all substances which can normally be used for this purpose in agrochemical compositions.
  • Inorganic particles such as carbonates, silicates and oxides, and also organic substances, such as, are preferred
  • Urea-formaldehyde condensates examples include kaolin, rutile, silicon dioxide, so-called highly disperse silica, silica gels and natural and synthetic silicates, and talc.
  • water-soluble substances usually used for this purpose in active substance formulations come into question.
  • Gelatin water-soluble starch and water-soluble copolymers of polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone are preferred.
  • the content of the individual components can be varied within a substantial range in the powdered active ingredient formulations according to the invention. So the concentrations are
  • solid active substances generally between 10 and 50% by weight, preferably between 15 and 40% by weight,
  • dispersant in general between . 5 and 50% by weight, preferably between 7.5 and 40% by weight,
  • polyvinyl alcohol generally between 10 and 30 wt .-%, preferably between 15 and 30 wt .-% and
  • additives generally between 0 and 50 wt .-%, preferably between 0 and 40 wt .-%.
  • the powdered active ingredient formulations according to the invention contain active ingredient particles, each of which is surrounded by a polyvinyl alcohol shell, and consist of individual particles, each of which is surrounded by a polyvinyl alcohol matrix.
  • the shell-forming polyvinyl alcohol can also contain other water-soluble, film-forming substances.
  • the particles are in the amorphous state and have an average diameter in the nanometer range.
  • step (a) is carried out in such a way that finely divided, optionally pre-ground active ingredient and dispersant and, if appropriate, additives are suspended in water with stirring. It is generally carried out at temperatures between 10 ° C and 30 ° C, preferably at room temperature.
  • the resulting suspension is heated in the following step (b) of the process according to the invention in such a way that the solid components used melt and an emulsion is formed in which the melt is distributed in droplets in the water phase.
  • the process is carried out at temperatures above the melting point of the respective active ingredient, generally at temperatures between 40 ° C. and 220 ° C., preferably between 50 ° C. and 220 ° C.
  • the heating is preferably carried out quickly, so that an emulsion is only present for a short time.
  • the homogenization in the jet disperser which is also referred to as melt dispersion, generally takes place at temperatures between 40 ° C. and 220 ° C., but in any case above the melting point of the solid used
  • the subsequent cooling takes place to a temperature below the melting point of the solid components, so that a very fine dispersion of solidified droplets is formed in the water phase. In some cases, however, it is also possible to generate emulsions by cooling to temperatures above the fixed point of the melt.
  • melt dispersion When the melt dispersion is carried out, it is generally carried out under elevated pressure, preferably between 50 bar and 1,600 bar, particularly preferably between 60 bar and 1,000 bar.
  • step (d) of the process according to the invention the very finely divided dispersion in which the previously present droplets are generally solidified is encapsulated with an aqueous solution of polyvinyl alcohol, optionally in a mixture with other coating materials, and optionally with additives and the resulting mixture is then subjected to spray drying.
  • the addition of the aqueous solution in step (d) is generally carried out at temperatures between 10 ° C. and 50 ° C., preferably between 20 ° C. and 40 ° C. In spray drying, the temperatures can be varied within a wide range. In general, air inlet temperatures between 100 ° C. and 200 ° C., preferably between 120 ° C. and 180 ° C., and air outlet temperatures between 50 ° C. and 100 ° C., preferably between 60 ° C. and 90 ° C.
  • step (d) Both spray drying and freeze drying work in such a way that only a very low residual moisture remains in the powder formulation. In general, drying is carried out to such an extent that the residual moisture is below 1%. If aqueous polyvinyl alcohol solution is already added as an additive in carrying out the process according to the invention in step (a), the addition of this capsule-forming shell material in step (d) is unnecessary.
  • the amounts of the individual constituents are chosen such that the components are present in the resulting powder formulation in the proportions already indicated above.
  • the method according to the invention can be carried out both continuously and discontinuously.
  • a new apparatus consisting of:
  • the heat exchanger 3 is a device which enables the incoming suspension to be heated quickly to the desired temperature.
  • the jet disperser 4 is constructed in such a way that the incoming emulsion is dispersed through a nozzle.
  • the proportionality of the dispersion produced depends on
  • nozzles are used whose bores are between 0.1 and 1 mm, preferably between 0.2 and 0.7 mm.
  • the cooling circuit 5 provided with pump 6 is a device which is suitable for minimizing the cooling time of the incoming emulsion.
  • the emulsion flowing through the cooler 5 is recirculated with the aid of the pump 6 with about ten times the pumping current.
  • This cooling circuit cools the introduced emulsion in the range of milliseconds
  • the pump 7 is a metering device which is connected to the pipeline leading away from the cooling circuit.
  • An additional mixing tank with agitator can also be installed at this point in the apparatus.
  • the spray dryer 8 is a device of this type which is designed in such a way that the water can be extracted from the incoming aqueous solution.
  • the spray dryer can also be replaced by a freeze dryer.
  • the procedure is as follows: in the first step, one or more solid active ingredients, optionally in a mixture with one or more liquid active ingredients, and optionally additives in finely divided state in container 1 suspended in a mixture of water and dispersant.
  • the components can be put together in the pre-ground state.
  • the suspension produced in this way is conveyed by the pump 2 via the heat exchanger 3 into the downstream jet disperser 4.
  • the pump also has the task of building up the necessary dispersion pressure.
  • the dispersion in the heat exchanger 3 Before entering the jet disperser 4, the dispersion in the heat exchanger 3 is quickly heated to a temperature above the melting point of the solid phase, so that an emulsion is formed for a short time. This is then homogenized in finely divided form in the jet disperser 4 and cooled immediately after passing through the jet disperser in the cooling circuit system 5/6. In order to keep the cooling time as short as possible, the dispersion is fed into the cooler 5 and recirculated with the pump 6 at about ten times the pumping current. Through the cooling loop, quenching ensures that the emulsion cools down in a period of milliseconds and the active substance particles solidify amorphously.
  • an aqueous solution of polyvinyl alcohol and, if appropriate, further coating materials and / or other additives are added to the dispersion of amorphous particles via the metering pump 7.
  • the pre-stabilized solution is then immediately introduced into the spray dryer 8, where the water is removed from the dispersion and the active ingredient particles are encapsulated by the encapsulation material.
  • a free-flowing powder is created in each case.
  • the average size of the particles contained in the powder depends on the spray drying conditions. Smaller particles are created at higher pressures and larger amounts of air than when using lower pressures and smaller amounts of air.
  • the formulations according to the invention are redispersible powders which consist of finely divided active substance particles which are encapsulated by the encapsulation material, the capsules in turn being embedded in the encapsulation material.
  • the powder formulations according to the invention are stable even after prolonged storage. They can be converted into homogeneous spray liquids by stirring them into water. These spray liquids are used by customary methods, for example by spraying, pouring or injecting. It is also possible to granulate the powders . Process tablets, pastes or other dosage forms.
  • the application rate of the powder formulations according to the invention can be varied within a substantial range. It depends on the active substances present and their content in the formulations. Active ingredients can be applied in a particularly advantageous manner with the aid of the powder formulations according to the invention.
  • the active ingredients contained are readily bioavailable and develop a biological effectiveness that is significantly better than that of conventional formulations in which the active components are present in a crystalline state.
  • Tristyrylphenol ethoxylates with an average of 16 ethylene oxide units (trade name Soprophor® 3D33), 0.1 part by weight of silicone oil defoamer and 89.9 parts by weight of water
  • the suspension thus produced was pumped into a heat exchanger, heated to 108 ° C. and conveyed with a volume flow of 22 liters per hour under a homogenizing pressure of 80 bar into a jet disperser with a nozzle bore of 0.2 mm diameter.
  • Clariant mixed in water and immediately then dried over a spray dryer at an exhaust air temperature of ⁇ 80 ° C. 550 g of a free-flowing powder with an active substance content of 24.8% were obtained, the active substance being in the amorphous state.
  • Example 1 According to the method given in Example 1, a suspension of the composition listed there was subjected to jet dispersion under the conditions mentioned therein and, after cooling to 30 ° C. with 1.543 liters of a 25% by weight solution of polyvinyl alcohol (Mowiol® 3- 83 from Clariant) in
  • the suspension thus produced was pumped into a heat exchanger, heated to 110 ° C. and conveyed with a volume flow of 22 liters per hour under a homogenizing pressure of 80 bar into a jet disperser with a nozzle bore of 0.2 mm diameter.
  • the accruing Dispersion, in which the particles have an average size of 0.2 ⁇ m, was cooled to a temperature of 30 ° C.
  • the suspension produced in this way was pumped into a heat exchanger, heated to 110 ° C. and, at a volume flow of 22 liters per hour, under a homogenizing pressure of 80 bar, into a jet disperser. gator with a nozzle bore of 0.2 mm in diameter.
  • the resulting dispersion in which the particles have an average size of 0.2 ⁇ m, was cooled within a split second to a temperature of 30 ° C., then with 1.2 liters of a 25% strength by weight solution of poly - Vinyl alcohol (Mowiol® 3-83 from Clariant) mixed in water and immediately dried over a spray dryer at an exhaust air temperature of ⁇ 80 ° C. 550 g of a free-flowing powder with an active ingredient content of 24.5% were obtained, the active ingredient being in the amorphous state.
  • the suspension produced in this way was pumped into a heat exchanger, heated to 108 ° C. and, with a volume flow of 22 liters per hour, under a homogenizing pressure of 80 bar, into a jet disperser. gator with a nozzle bore of 0.2 mm in diameter.
  • the resulting dispersion, in which the particles have an average size of 0.2 ⁇ m was cooled to a temperature of 30 ° C within fractions of a second and then in dried in a spray dryer at an exhaust gas temperature of 80 ° C.
  • the production of a free-flowing powder was not successful.
  • the dried material already sticks in the dryer and has a crystalline structure.
  • the suspension produced in this way was pumped into a heat exchanger, heated to 108 ° C. and conveyed with a volume flow of 22 liters per hour under a homogenizing pressure of 80 bar into a jet disperser with a nozzle bore of 0.2 mm diameter.
  • the accruing Dispersion in which the particles have an average size of 0.2 ⁇ m was cooled to a temperature of 30 ° C. within a split second and then with a cooling circuit Amount of a 25 wt .-% solution of polyvinyl alcohol (Mowiol® 3-83 from Clariant) mixed in water that the
  • the proportion of polyvinyl alcohol in the resulting product was 15% by weight. Subsequent spray drying at an exhaust air temperature of ⁇ 80 ° C. gave 300 g of a slightly agglomerated powder with an active ingredient content of 40%. The crystalline proportion of active ingredient was 1% and increased when the product was stored.
  • Leaves were used that were cut off in the fully developed state from golden Delicious apple trees. The cuticles were isolated in such a way that.
  • leaf disks marked and punched out on the underside were first filled by vacuum infiltration with a pectinase solution (0.2 to 2%) buffered to a pH value between 3 and 4,
  • the cuticles were placed in the center with tweezers on the edges of the diffusion cells covered with silicone grease and closed with a ring that was also greased. The arrangement was chosen so that the morphological
  • the diffusion cells were filled with water or with a mixture of water and solvent.
  • Spray liquor A (according to the invention)
  • CIPAC-C water was used in each of the spray liquors.
  • test results are shown in the following table.
  • the figures given are average values from 8 measurements.
  • Dispersant 1 part by weight of the emulsifier mentioned in Example 1
  • a powder formulation according to Example 1 is diluted with water to the desired concentration with the addition of dispersant.
  • the plants are placed in a greenhouse at a temperature of approx. 18 ° C and a relative humidity of approx. 80% to prevent the development of
  • Evaluation is carried out 9 days after the inoculation. 0% means an efficiency that corresponds to that of the control, while an efficiency of 100% means that no infection is observed.

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Abstract

Neue pulverförmige Wirkstoff-Formulierungen, die aus- mindestens einem bei Raumtemperatur festen Wirkstoff,- mindestens einem Dispergiermittel,- Polyvinylalkohol sowie- gegebenenfalls Zusatzstoffenbestehen, wobei die einzelnen Wirkstoffpartikel von einer Schicht aus Polyvinylalkohol umhüllt sind, in amorphem Zustand vorliegen und Durchmesser im Nanometer-Bereich aufweisen, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Formulierungen und deren Verwendung zur Applikation der enthaltenen Wirkstoffesowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Herstellungsverfahrens.

Description

Pulverförmige Wirkstoff-Formulierungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pulverförmige Wirkstoff-Formulierungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Applikation der enthaltenen biologisch aktiven Wirkstoffe.
Es sind bereits zahlreiche Wirkstoff-Zubereitungen bekannt geworden, in denen die aktiven Komponenten in sehr fein verteiltem Zustand vorhanden sind. •
So werden in der WO 94-20 072 und der US-A 5 785 976 Suspensionen von in Wasser schwer löslichen, festen Wirkstoffen beschrieben. Diese Formulierungen lassen sich herstellen, indem man festen Wirkstoff schmilzt, das Dispersions- Medium auf etwa die Temperatur der Wirkstoff-Schmelze erhitzt, einen wasserlös- liehen Stabilisator zum Dispersion-Medium hinzufügt und gegebenenfalls einen lipid-löslichen Stabilisator in die Wirkstoff-Schmelze gibt, dann Schmelze und Dispersion vermischt und homogenisiert und die erhaltene Dispersion abkühlt. Die Wirksamkeit dieser Formulierungen in frisch hergestelltem Zustand ist gut. Nachteilig ist aber, dass die Bioverfügbarkeit der aktiven Komponenten zu wünschen übrig lässt.
Weiterhin werden in der WO 95-05 164 Formulierungen von in Wasser schwer löslichen Substanzen in Form von unterkühlten Schmelzen offenbart, in denen die Substanzen flüssig sind, zumindest teilweise in amorphem Zustand vorliegen und Durchmesser im Nanometer-Bereich aufweisen. Diese Zubereitungen sind jedoch wegen des teilweise kristallinen Zustandes begrenzt stabil, da eine Rekristallisation eintreten kann.
Ferner sind aus der WO 98-16 105 feste Pflanzenbehandlungsmittel bekannt, in denen die Wirkstoffe sehr fein verteilt, im wesentlichen in amorpher Form vorliegen und von einer polymeren Hüllschicht umgeben sind. Diese Zubereitungen werden dadurch erhalten, dass man eine flüssige Formulierung des Wirkstoffes mit flüssiger Formulierung des Hüllmaterials vermischt und aus der erhaltenen. Mischung das Lösungsmittel entfernt. Die Stabilität und die Wirksamkeit der dabei anfallenden Formulierungen ist allerdings nicht immer ausreichend. Außerdem ist die Verfahrensweise recht aufwendig, denn es müssen sowohl Lösungsmittel als auch erhebliche Mengen an Wasser entfernt werden.
Es wurden nun neue, pulverförmige Wirkstoff-Formulierungen gefunden, die aus
mindestens einem bei Raumtemperatur festen Wirkstoff, mindestens einem Dispergiermittel, Polyvinylalkohol sowie gegebenenfalls Zusatzstoffen
bestehen, wobei die einzelnen Wirkstoffpartikel von einer Schicht aus Polyvinylalkohol umhüllt sind, in amorphem Zustand vorliegen und Durchmesser im Nano- meter-Bereich aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, dass sich die erfindungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen herstellen lassen, indem man
a) mindestens einen bei Raumtemperatur festen Wirkstoff, mindestens ein . Dispergiermittel sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe' bei Raumtemperatur in Wasser suspendiert,
b) die dabei entstehende Suspension soweit aufheizt, dass die enthaltenen festen Komponenten schmelzen, c) die anfallende Dispersion zunächst homogenisiert und dann schnell auf eine Temperatur unterhalb des Erstarrungspunktes der dispergierten Komponenten abkühlt,
d) danach eine wässrige Lösung von Polyvinylalkohol gegebenenfalls im
Gemisch mit weiteren Hüllmaterialien sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe zugibt und die entstehende Dispersion unmittelbar anschließend einer Sprühtrocknung unterwirft.
Schließlich wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-
Formulierungen sehr gut zur Applikation der enthaltenen Wirkstoffe geeignet, sind.
Es ist als äußerst überraschend zu bezeichnen, dass die erfindungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen wesentlich stabiler sind als die konstitutionell ähnlichsten, vorbekannten Zubereitungen, die durch Schmelzdispergierung zugänglich sind, in denen die einzelnen Partikel aber nicht eingekapselt sind. Unerwartet ist die Stabilität der erfindungsgemäßen Formulierungen auch deshalb, weil davon auszugehen ist, dass sich beim Verrühren der Pulver mit Wasser die Polyvinyl- alkohol-Schicht löst und deshalb zu befürchten war, dass der dann ungeschützt vorliegende, amorphe Wirkstoff rekristallisiert. Im Gegensatz zu den Erwartungen tritt dieser Effekt aber nicht ein.
Die erfϊndungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Zubereitungen zeichnen sich außerdem durch eine Reihe von Vorteilen aus. So ist der Wirkstoffanteil im Ver- gleich zu entsprechenden vorbekannten Formulierungen sehr hoch. Das bedeutet, dass bereits eine geringe Menge an Formulierung ausreicht, um das gewünschte Quantum an aktiver Komponente zu applizieren. Vorteilhaft ist auch, dass sich die erfindungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen vor der Anwendung problemlos wieder dispergieren lassen und die Bioverfügbarkeit der aktiven Kompo- nenten auf dem nach der Herstellung erreichten, hohen Niveau erhalten bleibt. Günstig ist schließlich, dass die thermische Belastung der Wirkstoffe bei der Herstellung der Formulierungen verhältnismäßig niedrig ist. Außerdem sind für die Herstellung der erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen weder zusätzliche Trägermaterialien noch organische Lösungsmittel erforderlich. Im übrigen lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch solche Wirkstoffe problemlos verarbeiten, deren Schmelzpunkt deutlich über 100°C liegt.
Als Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen, pulverförmigen Formulierungen enthalten sind, kommen jeweils bei Raumtemperatur feste pharmazeutische Wirkstoffe, agrochemische Wirkstoffe und Aromen in Frage.
Als Beispiele für pharmazeutische Wirkstoffe seien Ibuprofen, Clotrimazol, Flucona- zol, Indoxacarb und Ciprofioxazin genannt.
Unter agrochemischen Substanzen sind im vorliegenden Zusammenhang alle zur
Pflanzenbehandlung üblichen Substanzen zu verstehen, deren Schmelzpunkt oberhalb von 20°C liegt. Vorzugsweise genannt seien Fungizide, Bakterizide, Insektizide, . Akarizide, Nematizide, Molluskizide, Herbizide und Pflanzenwuchsregulatoren.
Als Beispiele für Fungizide seien genannt:
2-Anilino-4-methyl-6-cyclopropyl-pyrimidin; 2'56'-Dibromo-2-methyl-4'-trifluoro- methoxy-4'-trifluoromethyl- 1 ,3 -thiazol-5-carboxanilid; 2,6-Dichloro-N-(4-trifluoro- methylbenzyl)-benzamid; (E)-2-Methoximino-N-methyl-2-(2-phenoxyphenyl)-acet- amid; 8-Hydroxychinolinsulfat; Methyl-(E)-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)-pyrimidin-4- yloxy]-phenyl}-3-methoxyacrylat; Methyl-(E)-methoximino[alpha-(o-tolyloxy)-o- tolyl]-acetat; 2-Phenylphenol (OPP), Ampropylfos, Anilazin, Azaconazol, Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol, Blasticidin-S, Bromuconazole, Bupirimate, Buthiobate, Captafol, Captan, Carbendazim, Carboxin, Chinomethionat (Quinomethionat),
Chloroneb, Chloropicrin, Chlorothalonil, Chlozolinat, Cufraneb, Cymoxanil, Cy- proconazole, Cyprofuram, Carpropamid,
Dichlorophen, Diclobutrazol, Dichlofluanid, Diclomezin, Dicloran, Diethofencarb, ' Difenoconazol, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazol, Diphenylamin,
Dipyrithion, Ditalimfos, Dithianon, Dodine, Drazoxolon,
Epoxyconazole, Ethirimol, Etridiazol,
Fenarimol, Fenbuconazole, Fenfuram, Fenitropari, Fenpiclonil, Fentinacetat, Fentin- hydroxyd, Ferbam, Ferimzone, Fluazinam, Fludioxonil, Fluoromide, Fluquincona- zole, Flusilazole, Flusulfamide, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl- Aluminium,
Fthalide, Fuberidazol, Furalaxyl, Furmecyclox, Fenhexamid,
Guazatine,
Hexachlorobenzol, Hexaconazol, Hymexazol,
Imazalil, Imibenconazol, Iminoctadin, Iprodion, Isoprothiolan, Iprovalicarb, Kasugamycin,
Mancopper, Mancozeb, Maneb, Mepampyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol,
Methasulfocarb, Methfuroxam, Metiram, Metsulfovax, Myclobutanil,
Nickeldimethyldithiocarbamat, Nitrothal-isopropyl, Nuarirriol,
Ofurace, Oxadixyl, Oxamocarb, Oxycarboxin, Penconazol, Pencycuron, Phosdiphen, Pimaricin, Polyoxin, Probenazol, Prochloraz,
Procymidon, Propamocarb, Propineb, Pyrazophos, Pyrimethanil, Pyroquilon,
Quintozen (PCNB), Quinoxyfen,
Tebuconazol, Tecloftalam, Tecnazen, Thiabendazol, Thicyofen, Thiophanat-methyl,
Thiram, Tolclophos-methyl, Tolylfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Triazoxid, Tri- chlamid, Tricyclazol, Triflumizol, Triforin, Triticonazol, Trifioxystrobin,
Validamycin A, Vinclozolin,
Zineb, Ziram,
2- [2-( 1 -Chlor-cyclopropyl)-3 -(2-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl] -2 ,4-dihydro-[ 1 ,2,4] - triazol-3-thion 3 -( 1 -[2-(4- [2-Chlorphenoxy)-5-fluorpyrimid-6-yloxy)-phenyl] - 1 -(methoximino)- methyl)-5,6-dihydro-l ,4,2-dioxazin und
2-(2-[6-(3-Chlor-2-methyl-phenoxy)-5-fluor-pyrimid-4-yloxy]-phenyl)-2-methox- imino-N-methyl-acetamid.
Als Beispiele für Bakterizide seien genannt:
Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Tecloftalam.
Als Beispiele für Insektizide, Akarizide und Nematizide seien genannt:
Abamectin, Acephät, Acrinathrin, Alanycarb, Aldicarb, Alphamethrin, Amitraz, Avermectin, AZ 60541, Azadirachtin, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin, 4-Bromo-2-(4-chlo henyl)- 1 -(ethoxymethyl)-5-(trifluoromethyl)- 1 H-pyrrole-3 - carbonitrile, Bendiocarb, Bensultap, Betacyfluthrin, Bifenthrin, BPMC, Brofenprox, Bromophos A, Bufencarb, Buprofezin, Butocarboxin, Butylpyridaben, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Cartap, Chloethocarb, Chloretoxyfos, Chlorfluazuron, N-[(6-Chloro-3-pyridinyl)-methyl]-N'-cyano-N-methyl-ethanimid- amide, Chlorpyrifos, Chlorpyrifos M, Cis-Resmethrin, Clocythrin, Clofentezin, Cy- fluthrin, Cyhexatin, Cypermethrin, Cyromazin,
Deltamethrin, Demeton-M, Demeton-S, Diafenthiuron, Dichlofenthion, Dicliphos, Dicrotophos, Diethion, Diflubenzuron, Dimethoat, Dimethylvinphos, Dioxathion, Emamectin, Esfenvalerat, Ethiofencarb, Ethofenprox, Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatinoxid, Fenobucarb, Fenothiocarb, Fenoxycarb,
Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyroximat, Fenvalerate, Fipronil, Fluazuron, Flucyclo- xuron, Flufenoxuron, Flufenprox, Fonophos, Formothion, Fubfenprox, Hexaflumuron, Hexythiazox, Imidacloprid, Iprobenfos, Isazophos, Isoprocarb, Ivermectin, Lambda-cyhalothrin, Lufenuron, Mevinphos, Mesulfenphos, Metaldehyd, Methacrifόs, Methamidophos, Methidathion, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Milbemectüi, Monocrotophos, Moxidectin,
Naled, NC 184, Nitenpyram, Oxamyl, Oxydeprofos,
Permethrin, Phosalon, Phosmet, Pirimicarb, Promecarb, Propoxur, Prothoat, . Pymetrozin, Pyridaphenthion, Pyresmethrin, Pyridaben, Pyrimidifen, Pyriproxifen, Quinalphos, Salithion, Sebufos, Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tebupirimiphos, Teflubenzuron, Tefluthrin, Teme- phos, Terbam, . Tetrachlorvinphos, Thiacloprid, Thiafenox, Thiamethoxam, Thiodicarb, Thiofanox, Thiomethon, Thuringiensin, Tralomethrin, Transfluthrin, Triarathen, Triazuron, Trichlorfon, Triflumuron, Trimethacarb, Vamidothion, XMC, Xylylcarb, Zetamethrin.
Als Beispiele für Molluskizide seien Metaldehyd und Methiocarb genannt.
Als Beispiele für Herbizide seien genannt:
Anilide, wie z.B. Diflufenican und Propanil; Arylcarbonsäuren, wie z.B. Dichlor- picolinsäure, Dicamba und Picloram; Aryloxyalkansäuren, wie z.B. 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, Fluroxypyr, MCPA, MCPP und Triclopyr; Aryloxy-phenoxy-alkan- säureester, wie z.B. Diclofop-methyl, Fenoxaprop-ethyl, Haloxyfop-methyl und Quizalofop-ethyl; Azinone, wie z.B. Chloridazon und Norflurazon; Carbamate, wie z.B. Chlorpropham, Desmedipham, Phenmedipham und Propham; Chloracetanilide, wie z.B. Alachlor, Metazachlor und Propachlor; Dinitroaniline, wie z.B. Oryzalin, Pendimethalin und Trifluralin; Diphenylether, wie z.B. Acifluorfen, Bifenox, Fluoro- glycofen, Fomesafen, Halosafen, Lactofen und Oxyfluorfen; Harnstoffe, wie z.B. Chlortoluron, Diuron, Fluometuron, Isoproturon, Linuron und Methabenzthiazuron; Hydroxylamine, wie z.B. Alloxydim, Cycloxydim und Tralkoxydim; Imidazolinone, wie z.B. Imazethapyr, Imazamethabenz, Imazapyr und Imazaquin; Nitrile, wie z.B. Bromoxynil, Dichlobenil und Ioxynil; Oxyacetamide, wie z.B. Mefenacet; Sulfonyl- harnstoffe, wie z.B. Amidosulfuron, Bensulfuron-methyl, Chlorimuron-ethyl, Chlorsulfuron, Cinosulfuron, Metsulfuron-methyl, Nicosulfuron, Primisulfuron, Pyrazosulfuron-ethyl, Thifensulfuron-methyl, Triasulfuron und Tribenuron-methyl; Thiolcarbamate, wie z.B. Diallate und Triallate; Triazine, wie z.B. Atrazin,
Cyanazin, Simazin, Simetryne, Terbutryne und Terbutylazin; Triazinone, wie z.B. Hexazinon, Metamitron und Metribuzin; Sonstige, wie z.B. Aminotriazol, Ben- furesate, Bentazone, Clomazone, Clopyralid, Difenzoquat, Dithiopyr, Ethofümesate, Fluorochloridone, Glufosinate, Glyphosate, Isoxaben, Pyridate, Quinchlorac, Quinmerac, Sulphosate und Tridiphane. Desweiteren seien 4-Amino-N-(l,l- dimethylethyl)-4,5-dihydro-3-(l-metylethyl)-5-oxo- 1 H- 1 ,2,4-triazole- 1 -carboxamide und Benzoesäure,2-((((4,5-dihdydro-4-methyl-5-oxo-3-propoxy-lH-l,2,4-triazol-l- yl)carbonyl)amino)sulfonyl)-,methylester genannt.
Als Beispiele für Pflanzenwuchsregulatoren seien Chlorcholinchlorid und Ethephon genannt.
Als Dispergiermittel kommen im Falle der erfindungsgemäßen Formulierungen alle üblichen nichtionogenen, anionischen, kationischen und zwitterionischen Stoffe mit den gewünschten oberflächenaktiven Eigenschaften in Frage, die üblicherweise- in derartigen Zubereitungen eingesetzt werden. Zu diesen Stoffen gehören Umsetzungsprodukte von Fettsäuren, Fettsäureestern, Fettalkoholen, Fertaminen, Alkylphenolen oder Alkylarylphenolen mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, sowie deren Schwefelsäureester, Phosphorsäure-mono-ester und Phosphorsäure-di-ester, ferner Umset- zungsprodukte von Ethylenoxid mit Propylenoxid, weiterhin Alkylsulfonate, Alkyl- sulfate, Arylsulfate, Tetra-alkyl-ammoniumhalogenide, Trialkylaryl-ammoniumhalo- genide und Alkylamin-sulfonate. Die Dispergiermittel können einzeln oder auch in Mischung eingesetzt werden. Vorzugsweise genannt seien Umsetzungsprodukte von Rizinusöl mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1 :20 bis 1 :60, Umsetzungsprodukte von C6-C20- Alkoholen mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1 :5 bis 1:50, Umsetzungspro- dukte von Fettaminen mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1 :2 bis 1 :20, Umsetzungsprodukte von 1 Mol Phenol mit 2 bis 3 Mol Styrol und 10 bis 50 Mol Ethylenoxid, Umsetzungsprodukte von C8-C12-Alkylphenolen mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1 :5 bis 1:30, Alkylpolyglykoside, C8-C16-Alkylbenzol-sulfonsäuresalze, wie z.B. Calcium-, Monoethanolammonium-, Di-ethanolammonium- und Tri-ethanolammo- nium-Salze.
Als Beispiele für nicht-ionische Dispergiermittel seien die unter den Bezeichnungen Pluronic PE 10 100 und Pluronic F 68 (Fa. BASF) und Atlox 4913 (Fa. Uniqema) bekannten Produkte genannt. Ferner infrage kommen Tristyryl-phenyl-ethoxylate.
Als Beispiele für anionische Dispergiermittel seien das unter der Bezeichnung Bay- kanol SL (= Kondensationsprodukt von sulfoniertem Ditolylether mit Formaldehyd) im Handel befindliche Produkt der Bayer AG genannt sowie phosphatierte oder sul- fatierte Tristyryl-phenol-ethoxylate, wobei Soprophor FLK Soprophor 3D 33 und Soprophor 4D 384 (Fa. Rhodia) speziell genannt seien.
Beispielhaft genannt als Dispergiermittel seien außerdem Copolymerisate aus Ethylenoxid und Propylenoxid, Umsetzungsprodukte von Tristyrylphenol mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, wie Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 24 Ethy- lenoxid-Gruppen, Tristyrylphenolethoxylat mit durchschnittlich 54 Ethylenoxid-
Gruppen oder Tristyrylphenol-ethoxylat-propoxylat mit durchschnittlich 6 Ethylenoxid- und 8 Propylenoxid-Gruppen, weiterhin phosphatierte oder sulfatierte Tristy- rylphenol-ethoxylate, wie phosphatiertes Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 16 Ethylenoxid-Gruppen, sulfatiertes Tristyrylphenol-ethoxylat mit durch- schnittlich 16 Ethylenoxid-Gruppen oder Ammonium-Salz von phosphatiertem
Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 16 Ethylenoxid-Gruppen, ferner Phospholipide, wie Lecithin, gegebenenfalls im Gemisch mit Gallensalzen, wie Natrium-Glukocholat, und auch Liguinsulfonate. Darüber hinaus kommen auch Stoffe mit Netzmittel-Eigenschaften in Betracht. Vorzugsweise genannt seien Alkyl- phenol-ethoxylate, Dialkyl-sulfosuccinate, wie Di-isooctyl-sulfosuccinat-Natrium, Laurylethersulfate und Polyoxyethylen-sorbitan-Fettsäureester.
Unter dem Begriff "Polyvinylalkohol" sind im vorliegenden Fall sowohl wasserlös- liehe Polymerisationsprodukte des Vinylalkohols als auch wasserlösliche, teilverseifte Polymerisate des Vinylacetats zu verstehen. Bevorzugt ist Polyvinylalkohol mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 10 000 und 200 000.
Als Beispiel genannt sei das unter dem Handelsnamen Mowiol® 3-83 bekannte Pro- dukt der Fa. Clariant. Bevorzugt ist außerdem teilverseiftes Polyvmylacetat mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 13 000 und 130 000 einem Acetat- gruppen-Anteil zwischen 1 und 28 %.
Im Falle von Mowiol® 3-83 haben die angegebenen Zahlen die folgenden Bedeutun- gen: 3 beschreibt die Viskosität einer 4 %-igen wässrigen Lösung bei 20°C in mPa.s,
83 gibt den Verseifungsgrad in mol-% an.
Im vorliegenden Fall besonders gut verwendbar sind durch Teilverseifung von Polyvmylacetat erhaltene Polyvinylalkohole mit einem Hydrolysegrad von 72 bis 99 mol- % und einer Viskosität von 2 bis 40 mPa.s, besonders bevorzugt zwischen 3 und 18 mPa.s, gemessen an einer.4 %-igen, wässrigen Lösung bei 20°C. In Betracht kommen dabei sowohl einzelne dieser teilverseiften Polyvinylacetate als auch Gemische.
Als Zusatzstoffe, die in den erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten sein kön- nen, kommen Penetrationsförderer, Entschäumer, Kältestabilisatoren, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Redispergiermittel, Sprengmittel, inerte Füllmaterialien und filmbildende Stoffe in Frage.
Als Penetrationsförderer kommen im vorliegenden Zusammenhang alle diejenigen Substanzen in Betracht, die üblicherweise eingesetzt werden, um das Eindringen von agrochemischen Wirkstoffen in Pflanzen zu verbessern. Bevorzugt sind Alkanolalkoxylate der Formel
R-O-(-AO)mH (I) in welcher
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
AO für einen Ethylenoxid-Rest, einen Propylenoxid-Rest, einen Butylenoxid-Rest oder für Gemische aus Ethylenoxid- und Propylenoxid-Resten steht und
m für Zahlen von 2 bis 30 steht.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanolalkoxylate der Formel
R-O-(-EO-)n-H (Ia) . in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, EO für -CH2-CH2-O- steht und n für Zahlen von 2 bis 20 steht.
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanolalkoxylate der Formel
R-O-(-EO-)D-(-PO-)α-H (Ib)
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,
EO für -CH2-CH2-O- steht,
•5
PO für CH— CH-O — stehtj
CH3 p für Zahlen von 1 bis 10 steht und
q für Zahlen von 1 bis 10 steht. 0
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanol- Alkoxylate der Formel
R-O-(-PO-)r-(EO-)s-H (Ic) 5 in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
EO für -CH2-CH2-O- steht, 0
PO für CH— CH-O — steht;
CH3 r für Zahlen von 1 bis 10 steht und
s für Zahlen von 1 bis 10 steht. 5
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanol- Alkoxylate der Formel CH3-(CH2)t-CH2-O-(-CH2-CH2-O-)u-H (Id) in welcher
t für Zahlen von 8 bis 13 steht
und
u für Zahlen von 6 bis 17 steht.
In den zuvor angegebenen Formeln steht
R vorzugsweise für Butyl, i-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, n-Octyl, i-Octyl, 2-Ethyl-hexyl, Nonyl, i-Nonyl, Decyl, n-Dodecyl, i-Dodecyl, Lauryl, Myristyl, i-Tridecyl, Trimethyl-nonyl, Palmityl, Stearyl oder Eicosyl.
Als Beispiel für ein Alkanol-Alkoxylat der Formel (Ic) sei 2-Ethyl-hexyl-alkoxylat der Formel
in welcher
EO für -CH2-CH2-O- steht,
PO für CH— CH-O steht und
CH3 die Zahlen 8 und 6 Durchschnittswerte darstellen. Besonders bevorzugte Alkanol-AIkoxylate der Formel (Id) sind Verbindungen dieser Formel, in denen
t für Zahlen von 9 bis 12 steht und
u für Zahlen von 7 bis 9 steht.
Die Alkanol-AIkoxylate sind durch die obigen Formeln allgemein definiert. Bei diesen Substanzen handelt es sich um Gemische von Stoffen des angegebenen Typs mit unterschiedlichen Kettenlängen. Für die Indices errechnen sich deshalb Durchschnittswerte, die auch von ganzen Zahlen abweichen können.
Beispielhaft genannt sei Alkanol-Alkoxylat der Formel (Id), in welcher
t für den Durchschnittswert 10,5 steht und
u für den Durchschnittswert 8,4 steht.
Die Alkanol-AIkoxylate der angegebenen Formeln sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vgl. WO 98-35 553, WO 00-35 278 und EP-A
0 681 865).-
Als Entschäumer kommen alle üblicherweise für diesen Zweck in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Substanzen in Betracht. Bevorzugt sind Silikonöle und Magne- siumstearat.
Als Kältestabilisatoren kommen alle üblicherweise für. diesen Zweck in agroche- ■ mischen Mitteln einsetzbaren Stoffe in Frage. Beispielhaft genannt seien Harnstoff, Glycerin und Propylenglykol. Als Konservierungsmittel kommen alle üblicherweise für diesen Zweck in agrochemischen Mitteln dieses Typs einsetzbaren Substanzen in Frage. Als Beispiele genannt seien Preventol® (Fa. Bayer AG) und Proxel®.
Als Farbstoffe kommen alle üblicherweise für diesen Zweck in agrochemischen
Mitteln einsetzbaren Substanzen in Frage. Beispielhaft genannt seien Titandioxid, Farbruß, Zinkoxid und Blaupigmente sowie Permanentrot FGR.
Als Redispergiermittel kommen alle üblicherweise für diesen Zweck in festen agro- chemischen Mitteln einsetzbaren Substanzen in Betracht. Bevorzugt sind Tenside,
Quellmittel und Zucker. Beispielhaft genannt seien Lactose, Harnstoff, Polyethylen- glykol und Tetramethylolpropan.
Als sogenannte Sprengmittel kommen Substanzen in Frage, die geeignet sind, den Zerfall der erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen beim Vermengen mit Wasser zu beschleunigen. Bevorzugt sind Salze wie Natriumchlorid und Kaliumchlorid.
Als inerte Füllmaterialien kommen alle üblicherweise für diesen Zweck in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Substanzen in Betracht. Bevorzugt sind anorganische Partikel, wie Carbonate, Silikate und Oxide, sowie auch organische Substanzen, wie
Harnstoff-Formaldehyd-Kondensate. Beispielhaft erwähnt seien Kaolin, Rutil, Siliciumdioxid, sogenannte hochdisperse Kieselsäure, Kieselgele sowie natürliche und synthetische Silikate, außerdem Talkum.
Als filmbildende Stoffe kommen üblicherweise für diesen Zweck in Wirkstoff-Formulierungen eingesetzte, wasserlösliche Substanzen in Frage. Bevorzugt sind Gelatine, wasserlösliche Stärke sowie wasserlösliche Copolymere von Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon. Der Gehalt an den einzelnen Komponenten kann in den erfindungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. So liegen die Konzentrationen
an festen Wirkstoffen im allgemeinen zwischen 10 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 15 und 40 Gew.-%,
an Dispergiermittel im allgemeinen zwischen. 5 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 7,5 und 40 Gew.-%,
an Polyvinylalkohol im allgemeinen zwischen 10 und 30 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 15 und 30 Gew.-% und
an Zusatzstoffen im allgemeinen zwischen 0 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 40 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen enthalten Wirkstoff-Partikel, die jeweils von einer Hülle aus Polyvinylalkohol umgeben sind bestehen aus einzelnen Partikeln, die jeweils von einer Matrix aus Polyvinylalkohol umgeben sind. Dabei kann der hüllenbildende Polyvinylalkohol auch andere wasserlösliche, filmbildende Substanzen enthalten. Die Partikel liegen im amorphen Zustand vor und weisen einen mittleren Durchmesser im Nanometer-B ereich auf. So liegt der mittlere Teilchendurchmesser der Wirkstoff-Partikel in den Polyvinyl- alkohol-Hüllen (= Kapseln) im Allgemeinen zwischen 20 und 1 000 nm, vorzugs- weise zwischen 50 und 400 nm.
Bei der Durchführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens geht man im Schritt (a) so vor, .dass man feinteiligen, gegebenenfalls vorgemahlenen Wirkstoff sowie Dispergiermittel und gegebenenfalls Zusatzstoffe unter Rühren in Wasser suspendiert. Dabei arbeitet man im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 10°C und 30°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die entstandene Suspension wird im folgenden Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens so aufgeheizt, dass die eingesetzten festen Komponenten schmelzen und sich eine Emulsion bildet, in der die Schmelze tröpfchenformig in der Wasserphase verteilt ist. Dabei arbeitet man bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunktes des jeweiligen Wirkstoffes, im allgemeinen also bei Temperaturen zwischen 40°C und 220°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 220°C. Das Aufheizen erfolgt vorzugs- weise schnell, so dass nur kurzfristig eine Emulsion vorliegt.
Die anfallende Emulsion (= Dispersion von tröpfchenförmiger Schmelze in der Wasserphase) wird im Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens zunächst mit Hilfe eines Strahldispergators so homogenisiert, dass eine sehr feinteilige Dispersion entsteht. Diese wird danach schnell auf eine Temperatur unterhalb des Erstarrungspunktes der dispergierten Schmelze abgekühlt.
Die Homogenisierung im Strahldispergator, die auch als Schmelzdispergierung bezeichnet wird, erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 40°C und 220°C, in jedem Fall jedoch oberhalb des Schmelzpunktes der eingesetzten festen
Komponenten. Die anschließende Kühlung erfolgt auf eine Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes der festen Komponenten, so dass sich eine sehr feinteilige Dispersion aus erstarrten Tröpfchen in der Wasserphase bildet. Es ist in manchen Fällen jedoch auch möglich, Emulsionen zu erzeugen, indem man auf Temperaturen ober- halb des Festpunktes der Schmelze kühlt.
Bei der Durchführung der Schmelzdispergierung arbeitet man im allgemeinen unter erhöhtem Druck, vorzugsweise zwischen 50 bar und 1 600 bar, besonders bevorzugt zwischen 60 bar und 1 000 bar. Im Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man so vor, dass man der hergestellten, sehr feinteiligen Dispersion, in der die zuvor vorhandenen Tröpfchen in der Regel erstarrt sind, zur Einkapselung mit einer wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol, gegebenenfalls im Gemisch mit weiteren Hüllmaterialien sowie gegebenen- falls mit Zusatzstoffen versetzt und das entstehende Gemisch unmittelbar anschließend einer Sprühtrocknung unterwirft.
Bei der Zugabe der wässrigen Lösung im Schritt (d) arbeitet man im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C. Bei der Sprühtrocknung können die Temperaturen innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Lufteintrittstemperaturen zwischen 100°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 120°C und 180°C, und Luftaustrittstemperaturen zwischen 50°C und 100°C, vorzugsweise zwischen 60°C und 90°C.
Es ist auch möglich, die Emulsion ohne Abkühlung, also oberhalb der Schmelztemperatur des enthaltenen Wirkstoffes, direkt in den Sprühtrockner einzuleiten. Die Abkühlung erfolgt dann erst im Sprühtrockner, zum Beispiel bei einer Kühlung auf 80°C. Die Wirkstoff-Tröpfchen erstarren also erst nach oder während der Verkap- selung zu festen Partikeln im sprühgetrockneten Pulver.
In einer besonderen Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es aber auch möglich, das enthaltene Wasser durch Gefriertrocknung zu entziehen. Diese Methode wird zweckmäßigerweise angewandt, wenn die Wirkstoffe bei höheren Temperaturen instabil sind.
Sowohl bei der Sprühtrocknung als auch bei der Gefriertrocknung arbeitet man so, dass nur eine sehr geringe Restfeuchte in der Pulver-Formulierung verbleibt. Im allgemeinen wird soweit getrocknet, dass die Restfeuchte unter 1 % liegt. Wird bei der Durcl f hrung des erfindungsgemäßen Verfahrens bereits im Schritt (a) wässrige Polyvinylalkohol Lösung als Zusatzstoff zugefügt, so erübrigt sich die Zugabe dieses Kapselbildenden Hüllmaterials im Schritt (d).
Die Mengen an den einzelnen Bestandteilen werden bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens so gewählt, dass die Komponenten in der resultierenden Pulver-Formulierung in den schon oben angegebenen Verhältnissen vorhanden sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinu- ierlich durchgeführt werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens dient bevorzugt eine neue Apparatur, bestehend aus
- einem mit Rührwerk versehenen Behälter, der über eine zur Druckerzeugung geeignete Pumpe mit einem Wärmeaustauscher verbunden ist, an welchen ein Strahldispergator angeschlossen ist, von dem eine Rohrleitung zu - • einem mit Pumpe versehenen Kühlkreislauf führt, dessen Ausgangsleitung mit einer Dosierpumpe sowie gegebenenfalls mit einem Mischbehälter verbunden ist und wobei an die davon weiterführende Rohrleitung ein Sprühtrockner angeschlossen ist.
Eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Apparatur ist in Abbildung 1 wiedergegeben. In dieser Abbildung bedeuten
1 = mit Rührwerk versehener Behälter 2 = zur Druckerzeugung geeignete Pumpe 3 = Wärmeaustauscher
4 = Strahldispergator
5 = Kühler im Kühlkreislauf
6 = in den Kühlkreislauf eingebaute Pumpe
7 = Dosierpumpe für die Zufuhr von Lösung
8 = Sprühtrockner
Die einzelnen Teile der erfindungsgemäßen Apparatur sind bekannt. Ihre Anordnung in der angegebenen Weise ist jedoch neu.
Bei dem Wärmeaustauscher 3 handelt es sich um ein Gerät, das ein schnelles Erhitzen der eintretenden Suspension auf die gewünschte Temperatur ermöglicht.
Der Strahldispergator 4 ist so konstruiert, dass die eintretende Emulsion über eine Düse dispergiert wird. Die Femteiligkeit der erzeugten Dispersion ist abhängig vom
Homogenisierdruck und von der verwendeten Düse. Je kleiner die Düsenbohrung ist, desto feinteiliger ist die erhaltene Dispersion. Im allgemeinen verwendet man Düsen, deren Bohrungen zwischen 0,1 und 1 mm, vorzugsweise zwischen 0,2 und 0,7 mm liegen.
Bei dem mit Pumpe 6 versehenen Kühlkreislauf 5 handelt es sich um eine Vorrichtung, die geeignet ist, die Abkühlzeit der eintretenden Emulsion zu minimieren. Dabei wird die durch den Kühler 5 fließende Emulsion mit Hilfe der Pumpe 6 mit etwa dem zehnfachen Umpumpstrom rezirkuliert. Durch diesen Kühlkreislauf wird eine Abkühlung der eingeschleusten Emulsion im Bereich von Millisekunden durch
Quenchen sichergestellt.
Bei der Pumpe 7 handelt es sich um eine Dosiervorrichtung, die an der vom Kühlkreislauf wegführenden Rohrleitung angeschlossen ist. Dabei kann an dieser Stelle der Apparatur auch ein zusätzlicher Mischbehälter mit Rührwerk eingebaut sein. Bei dem Sprühtrockner 8 handelt es sich um eine Vorrichtung dieses Typs, die so beschaffen ist, dass der eintretenden wässrigen Lösung das Wasser entzogen werden kann. Der Sprühtrockner kann auch durch einen Gefriertrockner ersetzt sein.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung der erfindungsgemäßen Apparatur geht man im einzelnen so vor, dass man im ersten Schritt einen oder mehrere feste Wirkstoffe, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren flüssigen Wirkstoffen, sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe in fein- teiligem Zustand im Behälter 1 in einem Gemisch aus Wasser und Dispergiermittel suspendiert. Dabei können die Komponenten in vorgemahlenem Zustand zusammengegeben werden. Es ist aber auch möglich, eine Zerkleinerung der Bestandteile nach dem Vermischen mit Hilfe eines Rotor/Stator-Dispergators, einer Kolloidmühle oder einer Perlmühle durchzuführen.
Die so hergestellte Suspension wird mit der Pumpe 2 über den Wärmeaustauscher 3 in den nachgeschalteten Strahldispergator 4 gefördert. Dabei hat die Pumpe neben der Förderung auch die Aufgabe, den notwendigen Dispergierdruck aufzubauen.
Vor Eintritt in den Strahldispergator 4 wird die Dispersion im Wärmeaustauscher 3 schnell auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der festen Phase erhitzt, so dass kurzzeitig eine Emulsion entsteht. Diese wird dann im Strahldispergator 4 fein- teilig homogenisiert und unmittelbar nach der Passage durch den Strahldispergator im Kühlkreislaufsystem 5/6 abgekühlt. Um die Abkühlzeit möglichst kurz zu halten, wird die Dispersion in den Kühler 5 geleitet und mit der Pumpe 6 mit etwa dem zehnfachen Umpumpstrom rezirkuliert. Durch die Kühlschleife wird durch Quenchen erreicht, dass eine Abkühlung der Emulsion in einem Zeitraum von Millisekunden erfolgt und die Wirkstoffpartikel amorph erstarren. Nach dem Passieren des Kühlkreislaufes wird über die Dosierpumpe 7 eine wässrige Lösung von Polyvinylalkohol sowie gegebenenfalls weiteren Hüllmaterialien und/oder anderen Zusatzstoffen zu der Dispersion von amorphen Partikeln gegeben. In einer besonderen Variante des Verfahrens ist es aber auch möglich, die zum Ein- kapseln der amorphen Partikel dienende Polyvinylalkohol-Lösung bereits im Kühlkreislauf 5/6 oder schon im Ansatzbehälter 1 zuzugeben.
Die so vorstabilisierte Lösung wird unmittelbar anschließend in den Sprühtrockner 8 eingeleitet, wo der Dispersion das Wasser entzogen und die Wirkstoffpartikel von Hüllmaterial eingekapselt werden.
Es entsteht jeweils ein freifließendes Pulver. Die mittlere Größe der in dem Pulver enthaltenen Partikel hängt von den Bedingungen der Sprühtrocknung ab. So entstehen bei höherem Druck und größerer Luftmenge kleinere Partikel als bei der Anwendung kleinerer Drucke und geringerer Luftmenge.
Bei den erfindungsgemäßen Formulierungen handelt es sich um redispergierbare Pulver, die aus feinteiligen Wirkstoffpartikeln bestehen, welche von Hüllmaterial eingekapselt sind, wobei die Kapseln wiederum in Hüllmaterial eingebettet sind.
Die erfmdungsgemäßen Pulver-Formulierungen sind auch bei längerer Lagerung stabil. Sie lassen sich durch Einrühren in Wasser in homogene Spritzflüssigkeiten überführen. Die Anwendung dieser Spritzflüssigkeiten erfolgt nach üblichen Methoden, also zum Beispiel durch Verspritzen, Gießen oder Injizieren. Außerdem ist es mög- lieh, die Pulver zu granulieren, zu. Tabletten, Pasten oder anderen Darreichungsformen zu verarbeiten.
Die Aufwandmenge an den erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen kann innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Sie richtet sich nach den jeweils vor- handenen Wirkstoffen und nach deren Gehalt in den Formulierungen. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen lassen sich Wirkstoffe in besonders vorteilhafter Weise ausbringen. Die enthaltenen Wirkstoffe sind leicht bioverfügbar und entfalten eine biologische Wirksamkeit, die wesentlich besser ist als diejenige herkömmlicher Formulierungen, in denen die aktiven Komponenten in kristallinem Zustand vorliegen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
In einem Behälter wurden 3 Liter einer Suspension bestehend aus
5 Gewichtsteilen des fungiziden Wirkstoffes der Formel
5 Gewichtsteilen Emulgator ( Phosphorsäure-Mono-Diester-Gemisch eines
Tristyrylphenolethoxylates mit durchschnittlich 16 Ethylenoxid-Einheiten, Handelsname Soprophor® 3D33), 0,1 Gewichtsteil Siliconöl-Entschäumer und 89,9 Gewichtsteilen Wasser
gemischt und mit Hilfe einer Perlmühle so gemahlen, dass die Partikelgröße zwischen 1 und 10 μm liegt. Die so hergestellte Suspension wurde in einen Wärmeaustauscher gepumpt, auf 108°C aufgeheizt und mit einem Volumenstrom von 22 Litern pro Stunde unter einem Homogenisierdruck von 80 bar in einen Strahldispergator mit einer Düsenbohrung von 0,2 mm Durchmesser gefördert. Die anfallende Dispersion, in der die Partikel eine durchschnittliche . Größe von 0,2 μm aufweisen, wurde über einen Kühlkreislauf innerhalb von Sekundenbruchteilen auf eine Temperatur von 30°C gekühlt, dann mit 1,2 Litern einer 25 gew.-%igen Lösung von Poly- vinylalkohol (Mowiol® 3-83 der Fa. Clariant) in Wasser vermischt und unmittelbar anschließend über einen Sprühtrockner bei einer Abluft-Temperatur von <80°C getrocknet. Man erhielt 550 g eines freifließenden Pulvers mit einem Wirkstoffgehalt von 24,8 %, wobei der Wirkstoff im amorphem Zustand vorliegt.
Beispiel 2
Nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode wurde eine Suspension der dort aufgeführten Zusammensetzung unter den dort erwähnten Bedingungen einer Strahldisper- gierung unterworfen und nach dem Kühlen auf 30°C mit 1,543 Litern einer 25 gew.-%igen Lösung von Polyvinylalkohol (Mowiol® 3-83 der Fa. Clariant) in
Wasser sowie mit 600 g primärem Fettalkoholethoxylat (Handelsname: Dobanol 91-6 der Deutsche Shell Chemie GmbH) vermischt. Durch unmittelbar anschließendes Sprühtrocknen erhielt man 1 100 g eines freifließenden Pulvers mit einem Wirk- stoffgehalt von 11,86 %, wobei der Wirkstoff im amorphem Zustand vorliegt.
Beispiel 3
In einem Behälter wurden 3 Liter einer Suspension bestehend aus
5 Gewichtsteilen des fungiziden Wirkstoffes Tebuconazole,
5 Gewichtsteilen des im Beispiel 1 genannten Emulgators
0,1 Gewichtsteil Siliconöl-Entschäumer und
89,9 Gewichtsteilen Wasser
gemischt und mit Hilfe einer Perlmühle so gemahlen, dass die Partikelgröße zwischen 1 und lOμm liegt. Die so hergestellte Suspension wurde in einen Wärmeaustauscher gepumpt, auf 110°C aufgeheizt und mit einem Volumenstrom von 22 Litern pro Stunde unter einem Homogenisierdruck von 80 bar in einen Strahldisper- gator mit einer Düsenbohrung von 0,2 mm Durchmesser gefördert. Die anfallende Dispersion, in der die Partikel eine durchschnittliche Größe von 0,2 μm aufweisen, wurde über einen Kühlkreislauf innerhalb von Sekundenbruchteilen auf eine Temperatur von 30°C gekühlt, dann mit 1,2 Litern einer 25 gew.-%igen Lösung von Polyvinylalkohol (Mowiol® 3-83 der Fa. Clariant) in Wasser vermischt und unmittelbar anschließend über einen Sprühtrockner bei einer Abluft-Temperatur von <80°C getrocknet. Man erhielt 550 g eines freifließenden Pulvers mit einem Wirkstoffgehalt von 24,8 %, wobei der Wirkstoff im amorphem Zustand vorliegt.
Beispiel 4
In einem Behälter wurden 3 Liter einer Suspension bestehend aus
2,5 Gewichtsteilen des fungiziden Wirkstoffes Tebuconazole, 2,5 Gewichtsteilen des fungiziden Wirkstoffes der Formel
5 Gewichtsteilen des im Beispiel 1 genannten Emulgators,
0,1 Gewichtsteil Siliconöl-Entschäumer und 89,9 Gewichtsteilen Wasser
gemischt und mit Hilfe einer Perlmühle so gemahlen, dass die Partikelgröße zwischen 1 und 10 μm liegt. Die so hergestellte Suspension wurde in einen Wärmeaustauscher gepumpt, auf 110°C aufgeheizt und mit einem Volumenstrom von 22 Litern pro Stunde unter einem Homogenisierdruck von 80 bar in einen Strahldisper- gator mit einer Düsenbohrung von 0,2 mm Durchmesser gefördert. Die anfallende Dispersion, in der die Partikel eine durchschnittliche Größe von 0,2 μm aufweisen, wurde über einen Kühlkreislauf innerhalb von Sekundenbruchteilen auf eine Temperatur von 30°C gekühlt, dann mit 1,2 Litern einer 25 gew.-%igen Lösung von Poly- vinylalkohol (Mowiol® 3-83 der Fa. Clariant) in Wasser vermischt und unmittelbar anschließend über einen Sprühtrockner bei einer Abluft-Temperatur von <80°C getrocknet. Man erhielt 550 g eines freifließenden Pulvers mit einem Wirkstoff gehalt von 24.5 %, wobei der Wirkstoff im amorphem Zustand vorliegt.
Nergleichsbeispiel I
In einem Behälter wurden 3 Liter einer Suspension bestehend aus
5 Gewichtsteilen des fungiziden Wirkstoffes der Formel
5 Gewichtsteilen des im Beispiel 1 genannten Emulgators,
0,1 Gewichtsteil Siliconöl-Entschäumer und 89,9 Gewichtsteilen Wasser
gemischt und mit Hilfe einer Perlmühle so gemahlen, dass die Partikelgröße zwischen 1 und 10 μm liegt. Die so hergestellte Suspension wurde in einen Wärmeaustauscher gepumpt, auf 108°C aufgeheizt und mit einem Volumenstrom von 22 Litern pro Stunde unter einem Homogenisierdruck von 80 bar in einen Strahldisper- gator mit einer Düsenbohrung von 0,2 mm Durchmesser gefördert. Die anfallende Dispersion, in der die Partikel eine durchschnittliche Größe von 0,2 μm (gemessen nach der Photonen-Korrelations-Spektroskopie = PCS-Methode) aufweisen, wurde über einen Kühlkreislauf innerhalb von Sekundenbruchteilen auf eine Temperatur von 30°C gekühlt und dann in einem Sprühtrockner bei einer Abgastemperatur von 80°C getrocknet. Die Herstellung eines freifließenden Pulvers gelang nicht. Das getrocknete Material verklebt bereits im Trockner und weist kristalline Struktur auf.
Nergleichsbeispiel II
In einem Behälter wurden 3 Liter einer Suspension bestehend aus
5 Gewichtsteilen des fungiziden Wirkstoffes der Formel
5 Gewichtsteilen des im Beispiel 1 genannten Emulgators,
0,1 Gewichtsteil Siliconöl-Entschäumer und 89,9 Gewichtsteilen Wasser
gemischt und mit Hilfe einer Perlmühle so gemahlen, dass die Partikelgröße zwischen 1 und 10 μm liegt. Die so hergestellte Suspension wurde in einen Wärmeaustauscher gepumpt, auf 108°C aufgeheizt und mit einem Nolumenstrom von 22 Litern pro Stunde unter einem Homogenisierdruck von 80 bar in einen Strahldisper- gator mit einer Düsenbohrung von 0,2 mm Durchmesser gefördert. Die anfallende Dispersion, in der die Partikel eine durchschnittliche Größe von 0,2 μm (gemessen nach der Photonen-Korrelations-Spektroskopie = PCS-Methode) aufweisen, wurde über einen Kühlkreislauf innerhalb von Sekundenbruchteilen auf eine Temperatur von 30°C gekühlt und dann mit einer solchen Menge einer 25 gew.-%igen Lösung von Polyvinylalkohol (Mowiol® 3-83 der Fa. Clariant) in Wasser vermischt, dass der
Anteil an Polyvinylalkohol in dem resultierenden Produkt 15 Gew.-% betrug. Durch anschließende Sprühtrocknung bei einer Abluft-Temperatur von <80°C wurden 300 g eines leicht agglomerierten Pulvers mit einem Wirkstoffgehalt von 40 % erhalten. Der kristalline Anteil an Wirkstoff lag bei 1 % und steigerte sich bei Lagerung des Produktes.
Nerwendungsbeispiel A
Penetrationstest
In diesem Test wurde die Penetration von Wirkstoff durch enzymatisch isolierte Kutikeln von Apfelbaumblättern gemessen.
Verwendet wurden Blätter, die in voll entwickeltem Zustand von Apfelbäumen der Sorte Golden Delicious abgeschnitten wurden. Die Isolierung der Kutikeln erfolgte in der Weise, dass .
zunächst auf der Unterseite mit Farbstoff markierte und ausgestanzte Blattscheiben mittels Vakuuminfiltration mit einer auf einen pH- Wert zwischen 3 und 4 gepufferten Pectinase-Lösung (0,2 bis 2 %ig) gefüllt wurden,
dann Νatriumazid hinzugefügt wurde und die so behandelten Blattscheiben bis zur Auflösung der ursprünglichen Blattstruktur und zur Ablösung der nicht zellulären Kutikula stehen gelassen wurden.
Danach wurden nur die von Spaltöffnungen und Haaren freien Kutikeln der Blattoberseiten weiter verwendet. Sie wurden mehrfach abwechselnd mit Wasser und einer Pufferlösung vom pH- ert 7 gewaschen. Die erhaltenen sauberen Kutikel wurden schließlich auf Teflonplättchen aufgezogen und mit einem schwachen Luftstrahl geglättet und getrocknet.
Im nächsten Schritt wurden die so gewonnenen Kutikelmembranen für Membran- Transport-Untersuchungen in Diffusionszellen (= Transportkammern) aus Edelstahl eingelegt. Dazu wurden die Kutikeln mit einer Pinzette mittig auf die mit Silikonfett bestrichenen Ränder der Diffüsionszellen plaziert und mit einem ebenfalls gefetteten Ring verschlossen. Die Anordnung war so gewählt worden, dass die morphologische
Außenseite der Kutikeln nach außen, also zur Luft, gerichtet war, während die ursprüngliche Innenseite dem Inneren der Diffusionszelle zugewandt war. Die Diffüsionszellen waren mit Wasser bzw. mit einem Gemisch aus Wasser und Lösungsmittel gefüllt.
Zur Bestimmung der Penetration wurden jeweils 9 μl einer Spritzbrühe der nachstehend genannten Zusammensetzung auf die Außenseite einer Kutikula appliziert.
Spritzbrühe A (erfindungsgemäß)
Pulver-Formulierung gemäß Beispiel 2 in 1 Liter Wasser.
Wirkstoffgehalt 1 000 ppm Spritzbrühe B (bekannt)
herkömmliches wasserdispergierbares Pulver des im Beispiel 1 angegebenen fungiziden Wirkstoffes in 1 Liter Wasser.
Wirkstoffgehalt 1 000 ppm
In den Spritzbrühen wurde jeweils CIPAC-C- Wasser verwendet.
Nach dem Auftragen der Spritzbrühen ließ man jeweils das Wasser verdunsten, drehte dann jeweils die Kammern um und stellte sie in thermostatisierte Wannen, wobei sich unter der Außenseite der Kutikula jeweils eine gesättigte wässrige Cal- ciumnitrat-4-hydrat-Lösung befand. Die einsetzende Penetration fand daher bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 56 % und einer eingestellten Temperatur von 25°C statt. In regelmäßigen Abständen wurden mit einer Spritze Proben entnommen und mittels HPLC auf den Gehalt an penetriertem Wirkstoff hin untersucht.
Die Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor. Bei den angegebenen Zahlen handelt es sich um Durchschnittswerte von 8 Messungen.
Tabelle A
Verwendungsbeispiel B
Erysiphe-Test (Weizen) / kurativ
Dispergiermittel: 1 Gew.-Teil des im Beispiel 1 genannten Emulgators Man verdünnt eine Pulverformulierung gemäß Beispiel 1 unter Zusatz von Dispergiermittel mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Zur Prüfung auf kurative Wirksamkeit werden junge Pflanzen mit Sporen von
Erysiphe graminis f.sp. tritici bestäubt. 48 Stunden nach der Inokulation werden die Pflanzen mit der Wirkstoffzubereitung in der angegebenen Aufwandmenge besprüht.
Die Pflanzen werden in einem Gewächshaus bei einer Temperatur von ca. 18°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von ca. 80 % aufgestellt, um die Entwicklung von
Mehltaupusteln zu begünstigen.
9 Tage nach der Inokulation erfolgt die Auswertung. Dabei bedeutet 0 % ein Wirkungsgrad, der demjenigen der Kontrolle entspricht, während ein Wirkungsgrad von 100 % bedeutet, dass kein Befall beobachtet wird.
Aufwandmengen und Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle B
Erysiphe-Test (Weizen) / kurativ

Claims

Patentansprüche
1. Pulverförmige Wirkstoff-Formulierungen, bestehend aus
- mindestens einem bei Raumtemperatur festen Wirkstoff, mindestens einem Dispergiermittel, Polyvinylalkohol sowie gegebenenfalls Zusatzstoffen
wobei die einzelnen Wirkstoffpartikel von einer Schicht aus Polyvinylalkohol umhüllt sind, in amorphem Zustand vorliegen und Durchmesser im Nano- meter-Bereich aufweisen.
2. Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen bei Raumtemperatur festen Wirkstoff, mindestens ein Dispergiermittel sowie gegebenenfalls Zusatzstoffe bei Raumtemperatur in Wasser suspendiert,
b) die dabei entstehende Suspension soweit aufheizt, dass die enthaltenen festen Komponenten schmelzen,
c) die anfallende Dispersion zunächst homogenisiert und dann schnell auf eine Temperatur unterhalb des Erstarrungspunktes der dispergier- ten Komponenten abkühlt,
d) danach eine wässrige Lösung von Polyvinylalkohol gegebenenfalls im Gemisch mit weiteren Hüllmaterialien sowie gegebenenfalls Zusatz- stoffe zugibt und die entstehende Dispersion unmittelbar anschließend einer Sprühtrocknung unterwirft.
3. Verwendung von pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen gemäß Anspruch 1 zur Applikation der enthaltenen Wirkstoffe.
4. Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man pulverförmige Wirkstoff-Formulierungen gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls nach vorherigem Verdünnen mit Streckmitteln und/oder oberflächen- aktiven Stoffen auf den Zielorganismus und/oder dessen Lebensraum ausbringt.
5. Apparatur zur Herstellung von pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen gemäß Anspruch 1, bestehend aus
einem mit Rührwerk versehenen Behälter, der. über eine zur Druckerzeugung geeignete Pumpe mit einem Wärmeaustauscher verbunden ist, an welchen ein Strahldispergator angeschlossen ist, von dem eine Rohrleitung zu einem mit Pumpe versehenen Kühlkreislauf führt, dessen Ausgangsleitung mit einer Dosierpumpe sowie gegebenenfalls mit einem Mischbehälter verbunden ist und wobei an die davon weiterführende Rohrleitung - ein Sprühtrockner angeschlossen ist.
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