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EP1515967B1 - 2-heteroaryl carboxamides - Google Patents

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Info

Publication number
EP1515967B1
EP1515967B1 EP03732517A EP03732517A EP1515967B1 EP 1515967 B1 EP1515967 B1 EP 1515967B1 EP 03732517 A EP03732517 A EP 03732517A EP 03732517 A EP03732517 A EP 03732517A EP 1515967 B1 EP1515967 B1 EP 1515967B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mmol
alkyl
oct
azabicyclo
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP03732517A
Other languages
German (de)
French (fr)
Other versions
EP1515967A1 (en
Inventor
Joachim Luithle
Frank-Gerhard BÖSS
Christina Erb
Frank-Thorsten Hafner
Katrin Schnizler
Timo Flessner
Marja Van Kampen
Franz-Josef Van Der Staay
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10257078A external-priority patent/DE10257078A1/en
Priority claimed from DE2002157537 external-priority patent/DE10257537A1/en
Priority claimed from DE10305922A external-priority patent/DE10305922A1/en
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1515967A1 publication Critical patent/EP1515967A1/en
Application granted granted Critical
Publication of EP1515967B1 publication Critical patent/EP1515967B1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the invention relates to novel 2-Heteroarylcarbonklareamide, processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases and to improve the perception, concentration performance, learning performance and / or memory.
  • Nicotinic acetylcholine receptors form a large family of ion channels that are activated by the endogenous messenger acetylcholine (Galzi et al., Neuropharmacol., 1995 , 34 , 563-582).
  • a functional nAChR consists of five subunits that may be different (certain combinations of ⁇ 1-9 and ⁇ 1-4, ⁇ , ⁇ , ⁇ subunits) or identical ( ⁇ 7-9). This results in the formation of a variety of subtypes that exhibit differential distribution in the musculature, the nervous system, and other organs (McGehee et al., Annu., Rev. Physiol., 1995 , 57, 521-546).
  • nAChR Activation of nAChR results in the influx of cations into the cell and the stimulation of nerve or muscle cells. Selective activation of individual nAChR subtypes restricts this stimulation to the cell types that have the appropriate subtype, thus avoiding unwanted side effects, such as the stimulation of nAChR in the musculature.
  • Nicotinic acetylcholine receptors of the alpha7 subtype have a particularly high concentration in learning and memory brain regions, such as the hippocampus and the cerebral cortex (Séguéla et al., J. Neurosci., 1993 , 13 , 596-604).
  • the ⁇ 7 nAChR has a particularly high permeability to calcium ions, increases glutamatergic neurotransmission, affects the growth of neurites and thus modulates neuronal plasticity (Broide et al., Mol. Neurobiol. 1999 , 20, 1-16).
  • N - (aza-bicycloalkyl) -heteroarylcarbonklareamide in particular N - (1-Aza-bicyclo [2.2.2] oct-4-yl) benzothiophene-3-carboxylic acid amides, are described in WO 93/15073 or in EP -A 485 962 as intermediates for the synthesis of pharmaceutically active compounds.
  • JP-A 14 030 084 discloses 1-azabicycloalkanes for the treatment of u. a. Dementia, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, and Learning and Memory Disorders.
  • WO. 02/085901 disclose further ⁇ 7-nicotinic acetylcholine receptor agonists for the treatment of diseases of the central nervous system.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) may be acid addition salts of the compounds with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are e.g. Salts with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, propionic, oxalic, lactic, tartaric, fumaric, maleic or benzoic acids.
  • salts with customary bases can also be mentioned as salts, for example alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, arginine, Lysine, dimethylaminoethanol, diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N -methylmorpholine, dihydroabiethylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, arginine, Lysine, dimethylaminoethanol, diethylamine, triethy
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to both the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. These enantiomer and diastereomer mixtures can be separated in a known manner in the stereoisomerically uniform components.
  • radicals in the compounds according to the invention are optionally substituted , the radicals can, unless stated otherwise, be mono- or polysubstituted or differently substituted.
  • R 1 is (3 R ) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl
  • R 2 , R 3 , R 4 , A, E and Ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  • R 2 is hydrogen or methyl and R 1 , R 3 , R 4 , A, E and the ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts of these connections.
  • R 3 is hydrogen or methyl and R 1 , R 2 , R 4 , A, E and the ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts of these connections.
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethoxy, hydroxymethyl, methoxy or 6-membered heterocyclyl and R 1 , R 2 , R 3 , A, E and the ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  • the invention relates to compounds of the following formulas and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  • reaction of compounds (II) and (III) generally takes place in an inert solvent in the presence of a transition metal catalyst, in the presence of a base and optionally in the presence of copper (I) iodide.
  • the inventive method is carried out in a temperature range of 70 ° C to 110 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, nitroaromatics such as nitrobenzene, optionally N- alkylated carboxamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or cyclic lactams such as N- methylpyrrolidone. Preference is given to solvents from the series dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and 1,2-dimethoxyethane.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • nitroaromatics such as nitrobenzene
  • Palladium (0) or palladium (II) compounds in particular bis (diphenylphosphonferrocenyl) palladium (II) chloride, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), are preferably used as transition metal catalysts ,
  • Suitable bases are alkali metal hydroxides or salts, such as potassium acetate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate or sodium carbonate, optionally in the form of their aqueous solutions.
  • Process steps [A] and [B] can be carried out in inert solvents and at temperatures of -30 to 50 ° C and at atmospheric pressure.
  • alkali metal hydrides such as potassium or sodium hydroxide
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate
  • alkylating reagents for process step [A] it is possible to use alkyl halides, such as methyl iodide or benzyl halides, such as benzyl bromide.
  • Hydrogen peroxide or metachloroperbenzoic acid is particularly suitable as the oxidizing agent for process step [B].
  • transition metal-catalyzed reactions can be carried out analogously to literature methods, for.
  • the compounds (II) are known or can be synthesized analogously to known processes from the corresponding starting materials.
  • reaction of the compounds (IV) and (V) is carried out, if X 3 is halogen, generally in inert solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene , Hexane, cyclohexane or petroleum fractions, nitroaromatics such as nitromethane, carboxylic esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone or 2-butanone, optionally N- alkylated carboxylic acid amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as
  • bases examples include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates and bicarbonates such as cesium carbonate, sodium bicarbonate, Sodium or potassium carbonate, or amides such as lithium diisopropylamide, alkylamines such as triethylamine or diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine or triethylamine, and other bases such as DBU.
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates and bicarbonates such as cesium carbonate, sodium bicarbonate, Sodium or potassium carbonate
  • amides such as lithium diisopropylamide
  • alkylamines such as triethylamine or diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine or triethylamine
  • other bases such as DBU.
  • reaction takes place, if X 3 is hydroxy, generally in inert solvents, in the presence of condensing agents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 20 to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • inert solvent includes, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene , Xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, nitroaromatics such as nitromethane, carboxylic acid esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, optionally N- alkylated carboxylic acid amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl
  • Condensing agents in the context of the invention are, for example, carbodiimides, such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N - (3-dimethylaminoisopropyl) - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N- Cyclohexylcarbodiimid- N '-propyloxymethyl polystyrene (PS-carbodiimide); Carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole; 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate; Acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline
  • auxiliary nucleophile such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt).
  • bases are alkali metal carbonates and bicarbonates, such as, for example, sodium or potassium carbonate or bicarbonate, organic bases such as alkylamines, for example triethylamine, or N- methylmorpholine, N- methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali metal carbonates and bicarbonates such as, for example, sodium or potassium carbonate or bicarbonate
  • organic bases such as alkylamines, for example triethylamine, or N- methylmorpholine, N- methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • EDC N '-ethylcarbodiimid hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HATU hexafluorophosphate
  • the compounds (IV) and (V) are known or can be synthesized analogously to known processes from the corresponding starting materials (cf., for example, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzki et al., Eds., Elsevier, 1996).
  • the nitrogen atom drawn in the ring can replace a CH group at one of the positions 1 to 4 in the aromatic.
  • the amino function can be removed by diazotization. Finally, the ester can be saponified to the target compound.
  • Substituted benzofuran-2-carboxylic acids are, for. B. according to D. Bogdal et al., Tetrahedron 2000 , 56, 8769 accessible.
  • the compounds according to the invention are suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds for the treatment and / or prevention of cognitive disorders, in particular Alzheimer's disease.
  • cognitive disorders such as, for example, mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, traumatic brain injury, stroke, and dementia occurring after strokes ("post stroke dementia "), Post Traumatic Traumatic Brain Trauma, General Concentration Disorders, Concentration Disorders in Children with Learning and Memory Problems, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Alzheimer's Disease, Dementia with Lewy Bodies, Dementia with Frontal Lobe Degeneration Including Pick's Syndrome, Parkinson's Disease , Progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic de
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active ingredients for the prophylaxis and treatment of acute and / or chronic pain (for a classification see "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd ed. Meskey and Begduk, Eds., IASP-Press, Seattle, 1994), in particular for the treatment of cancer-induced pain and chronic neuropathic pain, such as diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, peripheral nerve damage, central pain (eg, as a result of cerebral ischemia) and trigeminal neuralgia, and other chronic pain, such as lumbago, back pain (low back pain) or rheumatic pain.
  • these drugs are also suitable for the treatment of primarily acute pain of any genesis and the resulting secondary pain, as well as for the treatment of chronic, formerly acute pain.
  • the compounds of the invention can be used alone or in combination with other drugs for the treatment of schizophrenia.
  • the [ 3 H] -methyllycaconitine binding assay is a modification of the method described by Davies et al. in Neuropharmacol. 1999 , 38, 679-690.
  • Rat brain tissue (hippocampus or whole brain) is suspended in homogenization buffer (10% w / v, 0.32 M sucrose, 1 mM EDTA, 0.1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF), 0.01% (w / v) NaN 3 , pH 7.4, 4 ° C). Homogenized at 600 rpm in a glass homogenizer. The homogenate is centrifuged (1000 xg, 4 ° C, 10 min) and the supernatant is removed. The pellet is resuspended (20% w / v) and the suspension is centrifuged (1000 xg, 4 ° C, 10 min). The two supernatants are combined and centrifuged (15,000 xg, 4 ° C, 30 min). The pellet thus obtained is called P2 fraction.
  • homogenization buffer 10% w / v, 0.32 M sucrose, 1 mM EDTA, 0.1 mM phenylmethylsul
  • the P2 pellet is suspended twice in binding buffer (50mM Tris-HCl, 1mM MgCl 2 , 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl 2 , pH 7.4) and the suspension is centrifuged (15,000 xg, 4 ° C, 30 min).
  • binding buffer 50mM Tris-HCl, 1mM MgCl 2 , 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl 2 , pH 7.4
  • the residue is resuspended in binding buffer and in a volume of 250 ⁇ l (membrane protein amount 0.1-0.5 mg) in the presence of 1-5 nM [ 3 H] -methyllycaconitine 0.1% (w / v) BSA (bovine serum albumin) and various concentrations of the test substance for Incubated at 21 ° C for 2.5 h. Subsequently, in the presence of 1 ⁇ M ⁇ -bungarotoxin or 100 ⁇ M nicotine or 10 ⁇ M MLA (methyl glycaconitine) is incubated.
  • BSA bovine serum albumin
  • the incubation is carried out by adding 4 ml of PBS (20 mM Na 2 HPO 4 , 5 mM KH 2 PO 4 , 150 mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C.) and filtering through type A / E glass fiber filters (Gelman Sciences), previously loaded in 0.3% (v / v) polyethyleneimine (PEI) for 3 hours.
  • PBS polyethyleneimine
  • the filters are washed twice with 4 ml of PBS (4 ° C) and the bound radioactivity is determined by scintillation measurement. All tests are done in triplicate.
  • ⁇ 7-nAChR-selective radioligands such as [ 125 I] - ⁇ -bungarotoxin or nAChR nonselective radioligands can also be used together with inhibitors of other nAChRs.
  • the Object Recognition Test is a memory test. It measures the ability of rats (and mice) to distinguish between known and unknown objects.
  • a rat In a first pass, a rat is confronted with two identical objects in an otherwise empty, larger observation arena. The rat will examine both objects extensively, ie sniff and touch. In a second round, after a waiting period of 24 hours, the rat is again placed in the observation arena. Now one of the known objects is replaced by a new, unknown object. When a rat recognizes the known object, it will first of all examine the unknown object. After 24 hours, however, a rat has usually forgotten which object it has already examined in the first pass, and will therefore inspect both objects equally. The administration of a substance with a learning and memory-improving effect can lead to a rat recognizing the object seen 24 hours earlier in the first pass. It will then examine the new unknown object in more detail than the one already known.
  • This memory is expressed in a discrimination index.
  • a zero index index means that the rat examines both objects, the old and the new, for the same length of time; ie she did not recognize the old object and reacts to both objects as if they were new.
  • a discrimination index greater than zero means that the rat inspects the new object longer than the old one; ie the rat has recognized the old object.
  • the social recognition test is a test for testing the learning or memory-improving effects of test substances.
  • Test animals are individually placed in test cages 30 minutes prior to testing. Four minutes before the start of the test, the test animal is placed in an observation box. After this adaptation time, a juvenile animal is placed on the test animal and the time taken for the adult animal to study the juvenile animal for 2 minutes (Trial 1). All measures of clearly juvenile behavior are measured, i. Ano-genital inspection, follow-up and grooming where the adult has a distance of no more than 1 cm from the young. The juvenile animal is then removed and the adult left in his test cage (at 24 hour retention, the animal is returned to his home cage). Before or after the first test, the adult test animal is treated with test substance. Depending on the time of treatment, learning or storing the information about the cub may be affected by the substance. After a specified period of time (retention), the test is repeated (trial 2). The larger the difference between the investigation times determined in Trials 1 and 2, the better the adult animal remembers the young animal.
  • the compounds according to the invention are suitable for use as medicaments for humans and animals.
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations which contain, in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and carriers, one or more compounds according to the invention, or which consist of one or more compounds according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.
  • the compounds according to the invention should be present in these preparations in a concentration of from 0.1 to 99.5% by weight, preferably from 0.5 to 95% by weight, of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations may also contain other active pharmaceutical ingredients.
  • the above-listed pharmaceutical preparations can be prepared in a conventional manner by known methods.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should be present in each case in a concentration of about 0.5 to 90 wt .-% of the formulation, i. in amounts sufficient to achieve the stated dosage margin.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of using water as the diluent, organic solvents may optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application can be carried out in a customary manner, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. But it can also be done by inhalation via the mouth or nose, for example by means of a spray, or topically via the skin.
  • Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
  • the term "w / v" means "weight / volume”.
  • 10% w / v” means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790; Column: Symmetry, C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0 min 5% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 5.5 min 90% B; Oven: 50 ° C; Flow: 1.0 mL / min; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790
  • Column Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm ⁇ 2 mm, 3.0 ⁇ m
  • Eluent B acetonitrile + 0.05% formic acid
  • eluent A water + 0.05% formic acid
  • Gradient 0.0 min 5% B ⁇ 2.0 min 40% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 5.5 min 90% B; Oven: 45 ° C
  • Flow 0.0 min 0.75 mL / min ⁇ 4.5 min 0.75 mL / min ⁇ 5.5 min 1.25 mL / min
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument MS Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-column circuit, Waters 2690; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 0.2 min 95% A ⁇ 1.8 min 25% A ⁇ 1.9 min 10% A ⁇ 3.2 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 mL / min; UV detection: 210 nm.
  • the loaded ion exchanger is washed successively with methanol, dichloromethane and again with methanol.
  • the product is eluted with methanol-triethylamine 90:10.
  • the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 5.14 g (85% of theory) of the title compound are isolated. For the analysis, a small amount is converted into the hydrochloride using 4 N hydrogen chloride in dioxane.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator.
  • the crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchanger (Dowex ® WX2-200) for about 20 min. shaken for a long time.
  • the loaded ion exchanger is washed three times with in each case 30 ml of methanol, then with water, again with methanol, with dichloromethane and finally again with methanol.
  • the product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5.
  • the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. 181 mg (98% of theory) of the title compound are isolated.
  • the solvent is removed under reduced pressure, the residue is taken up in 400 ml of water and washed four times with a total of 400 ml of diethyl ether. Under ice-cooling, it is adjusted to pH 0 with concentrated hydrochloric acid and extracted five times with a total of 700 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. The crude product is completely freed of solvent residues in a high vacuum and stirred with 80 ml of diethyl ether. The product is filtered off and washed with a little ice-cold diethyl ether. 4.8 g (47% of theory) of the title compound are isolated.
  • the crude product is mixed with 1 N sodium hydroxide solution and extracted three times with a total of 100 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent removed under reduced pressure.
  • the crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchanger (Dowex ® WX2-200) for about 20 min. shaken for a long time.
  • the loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with water, again with methanol, with dichloromethane, again with methanol, with THF and finally again with methanol.
  • the product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5.
  • the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator.
  • the product is purified on silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane-triethylamine 100: 1, then dichloromethane-methanol-triethylamine 100: 1: 1 to dichloromethane-methanol-triethylamine 100: 10: 1).
  • the solvent is removed under reduced pressure. Finally, last solvent residues removed in a high vacuum. 51 mg (70% of theory) of the title compound are isolated.
  • the crude product is mixed with 1 N sodium hydroxide solution and extracted three times with a total of 100 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent removed under reduced pressure.
  • the crude product is taken up in methanol and combined with acidic ion exchanger (Dowex WX2-200 ®) for about 20 minutes. shaken for a long time.
  • the loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with water, again with methanol, with dichloromethane, again with methanol, with THF and finally again with methanol.
  • the product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5.
  • the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator.
  • the product is purified on silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane-triethylamine 100: 1, then dichloromethane-methanol-triethylamine 100: 1: 1 to dichloromethane-methanol-triethylamine 100: 10: 1).
  • the solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 52 mg (61% of theory) of the title compound are isolated.
  • Example 27A 154 mg (0.37 mmol) of 6- [amino (hydroxyimino) methyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] -oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride (Example 27A) are dissolved in 2 mL DMF and 0.75 mL THF. It is mixed with 250 mg of 4 ⁇ molecular sieve and stirred for 30 min. at room temperature. After the addition of 44.4 mg (1.11 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) is 20 min. heated to 60 ° C and then cooled to room temperature.
  • Example 27A 110 mg (0.26 mmol) of 6- [amino (hydroxyimino) methyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] -oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride (Example 27A) are dissolved in 2 mL DMF and 0.75 mL THF. It is mixed with 250 mg of 4 ⁇ molecular sieve and stirred for 30 min. at room temperature. After the addition of 31.2 mg (0.79 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) is 20 min. heated to 60 ° C and then cooled to room temperature.
  • Example 27A 110 mg (0.26 mmol) of 6- [amino (hydroxyimino) methyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] -oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride (Example 27A) are dissolved in 2 mL DMF and 0.75 mL THF. It is mixed with 250 mg of 4 ⁇ molecular sieve and stirred for 30 min. at room temperature. After addition of 31.2 mg (0.79 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) is 20 min. heated to 60 ° C and then cooled to room temperature.
  • reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC (eluent A: acetonitrile, eluent B: water + 0.1% formic acid, gradient: 10% A ⁇ 95% A).
  • product fractions are concentrated and dried under high vacuum. 30 mg (28% of theory) of the title compound are obtained.
  • the aqueous phase is washed with ethyl acetate and then concentrated.
  • the crude product is purified by preparative HPLC.
  • the product fractions are combined, concentrated, treated with a 3: 1 mixture of acetonitrile and 1 N hydrochloric acid and concentrated again.
  • the crude product is stirred with acetonitrile. After sucking off the precipitate and drying in a high vacuum, 37 mg (20% of theory) of the title compound are obtained.
  • the purification is carried out by preparative HPLC.
  • the product fractions are concentrated, dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid.
  • the solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 393 mg (59% of theory) of the title compound are obtained.
  • the loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with DMF, again with methanol, with dichloromethane, again with methanol, with water and finally again with methanol.
  • the product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5.
  • the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. 148 mg (80% of theory) of the title compound are isolated.
  • the loaded ion exchanger is washed three times with 30 mL methanol, then with DMF, again with methanol, with dichloromethane again with Methanol, washed with water and finally with methanol again.
  • the product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5.
  • the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. 140 mg (76% of theory) of the title compound are isolated.
  • the loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with DMF, again with methanol, with dichloromethane, again with methanol, with water and finally again with methanol.
  • the product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5.
  • the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. There are isolated 138 mg (73% of theory) of the title compound.
  • the purification is carried out by preparative HPLC.
  • the product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid.
  • the solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 18 mg (23% of theory) of the title compound are obtained.
  • the purification is carried out by preparative HPLC.
  • the product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid.
  • the solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 15 mg (18% of theory) of the title compound are obtained.
  • the purification is carried out by preparative HPLC.
  • the product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid.
  • the solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 13 mg (18% of theory) of the title compound are obtained.
  • the solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr.
  • the purification is carried out by preparative HPLC.
  • the product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid.
  • the solvent is removed under reduced pressure. After recrystallization of the residue from isopropanol and drying in a high vacuum, 28 mg (10% of theory) of the title compound are obtained.
  • the residue is mixed with 200 ml of 1 N sodium hydroxide solution and 200 ml of ethyl acetate. After separation of the phases, the organic phase is washed twice with 100 ml of 1 N sodium hydroxide solution and then again with 100 ml of a saturated sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, the crude product is purified by preparative HPLC. After removal of the solvent on a rotary evaporator, 875 mg (73% of theory) of the title compound can be obtained by twice adding dichloromethane and re-concentrating in the form of a white foam.
  • the solvent is then removed under reduced pressure and the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 1 N sodium hydroxide solution.
  • the organic phase is washed twice with 1 N sodium hydroxide solution and once with saturated sodium chloride solution.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure on a rotary evaporator.
  • the crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchanger (Dowex ® WX2-200) for about 30 min. shaken for a long time.
  • the loaded ion exchanger is washed three times with 30 mL each of methanol, then with DMF.
  • the crude product dried in a high vacuum is stirred in 8 mL of a 1: 1 mixture of methanol and 4 M hydrogen chloride in dioxane for 2 h at room temperature.
  • the reaction solution is concentrated and the crude product obtained is purified by preparative HPLC.
  • the product fractions are concentrated, treated with a 3: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid, concentrated again and dried under high vacuum. This gives 245.5 mg (44.5% of theory) of the title compound.

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Abstract

The invention relates to novel 2-heteroaryl carboxamides and to the use thereof for producing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases and for improving perception, concentration, learning and/or memory.

Description

Die Erfindung betrifft neue 2-Heteroarylcarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten und zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.The invention relates to novel 2-Heteroarylcarbonsäureamide, processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases and to improve the perception, concentration performance, learning performance and / or memory.

Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) bilden eine große Familie von lonenkanälen, die durch den körpereigenen Botenstoff Acetylcholin aktiviert werden (Galzi et al., Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582). Ein funktioneller nAChR besteht aus fünf Untereinheiten, die Unterschiedlich (bestimmte Kombinationen von α1-9- und β1-4,γ,δ,ε-Untereinheiten) oder identisch (α7-9) sein können. Dies führt zur Bildung einer Vielfalt von Subtypen, die eine unterschiedliche Verteilung in der Muskulatur, dem Nervensystem und anderen Organen zeigen (McGehee et al., Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546). Aktivierung von nAChR führt zum Einstrom von Kationen in die Zelle und zur Stimulation von Nerven- oder Muskelzellen. Selektive Aktivierung einzelner nAChR-Subtypen beschränkt diese Stimulation auf die Zelltypen, die den entsprechenden Subtyp besitzen und kann so unerwünschte Nebeneffekte, wie z.B. die Stimulierung von nAChR in der Muskulatur, vermeiden. Klinische Experimente mit Nikotin und Experimente in verschiedenen Tiermodellen weisen auf eine Rolle von zentralen nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren bei Lern- und Gedächtnisvorgängen hin (z.B. Rezvani et al., Biol. Psychiatry 2001, 49, 258-267). Nikotinische Acetylcholinrezeptoren des alpha7-Subtyps (α7-nAChR) haben eine besonders hohe Konzentration in für Lernen und Gedächtnis wichtigen Hirnregionen, wie dem Hippocampus und dem cerebralen Cortex (Séguéla et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596-604). Der α7-nAChR besitzt eine besonders hohe Durchlässigkeit für Calcium-Ionen, erhöht glutamaterge Neurotransmission, beeinflusst das Wachstum von Neuriten und moduliert auf diese Weise die neuronale Plastizität (Broide et al., Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16).Nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) form a large family of ion channels that are activated by the endogenous messenger acetylcholine (Galzi et al., Neuropharmacol., 1995 , 34 , 563-582). A functional nAChR consists of five subunits that may be different (certain combinations of α1-9 and β1-4, γ, δ, ε subunits) or identical (α7-9). This results in the formation of a variety of subtypes that exhibit differential distribution in the musculature, the nervous system, and other organs (McGehee et al., Annu., Rev. Physiol., 1995 , 57, 521-546). Activation of nAChR results in the influx of cations into the cell and the stimulation of nerve or muscle cells. Selective activation of individual nAChR subtypes restricts this stimulation to the cell types that have the appropriate subtype, thus avoiding unwanted side effects, such as the stimulation of nAChR in the musculature. Clinical experiments with nicotine and experiments in various animal models indicate a role of central nicotinic acetylcholine receptors in learning and memory processes (eg Rezvani et al., Biol. Psychiatry 2001 , 49, 258-267). Nicotinic acetylcholine receptors of the alpha7 subtype (α7-nAChR) have a particularly high concentration in learning and memory brain regions, such as the hippocampus and the cerebral cortex (Séguéla et al., J. Neurosci., 1993 , 13 , 596-604). The α7 nAChR has a particularly high permeability to calcium ions, increases glutamatergic neurotransmission, affects the growth of neurites and thus modulates neuronal plasticity (Broide et al., Mol. Neurobiol. 1999 , 20, 1-16).

Bestimmte N-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-heteroarylcarbonsäureamide zur Behandlung von u.a. Psychosen sind in der DE-A 37 24 059 beschrieben.Certain N - (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -heteroarylcarboxamides for the treatment of, inter alia, psychoses are described in DE-A 37 24 059.

N-(Aza-bicycloalkyl)-heteroarylcarbonsäureamide, insbesondere N-(1-Aza-bicyclo-[2.2.2]oct-4-yl)-benzothiophen-3-carbonsäureamide, werden in der WO 93/15073 bzw. in der EP-A 485 962 als Zwischenstufen für die Synthese von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen offenbart. N - (aza-bicycloalkyl) -heteroarylcarbonsäureamide, in particular N - (1-Aza-bicyclo [2.2.2] oct-4-yl) benzothiophene-3-carboxylic acid amides, are described in WO 93/15073 or in EP -A 485 962 as intermediates for the synthesis of pharmaceutically active compounds.

Aus der US 4,605,652 und der EP-A 372 335 sind beispielsweise N-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und seine gedächtnisverbessernde Wirkung bekannt.From US 4,605,652 and EP-A 372 335 are, for example, N - (1-Aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl) thiophene-2-carboxamide and its memory-improving effects known.

In JP-A 14 030 084 werden 1-Azabicyloalkane zur Behandlung von u. a. Demenz, Attention Deficit Hyperactivity Disorder und Lern- und Gedächtnisstörungen beschrieben.JP-A 14 030 084 discloses 1-azabicycloalkanes for the treatment of u. a. Dementia, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, and Learning and Memory Disorders.

Aus WO 02/44176, WO. 02/085901, WO 01/60821, EP-A 1 231 212 und EP-A 1 219 622 sind weitere α7-nicotinische Acetylcholinrezeptor-Agonisten zur Behandlung von Krankheiten des Zentralen Nervensystems bekannt.From WO 02/44176, WO. 02/085901, WO 01/60821, EP-A 1 231 212 and EP-A 1 219 622 disclose further α7-nicotinic acetylcholine receptor agonists for the treatment of diseases of the central nervous system.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

Figure imgb0001
in welcher

R1
1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl, welches gegebenenfalls über das Stickstoffatom mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Benzyl und Oxy substituiert ist,
R2
Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
R3
Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl,
R4
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylamino, Formyl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C3-C8-Cycloalkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Pyrrolyl, C1-C6-Alkylaminocarbonylamino, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Hydroxy, Phenyl oder Heterocyclyl,
wobei
C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Amino, C1-C6-Alkylaminocarbonylamino, C1-C6-Alkylaminocarboxyl, Heterocyclyl oder Aryl,
C1-C6-Alkylaminocarbonyl gegebenenfalls mit C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonylamino gegebenenfalls mit C1-C6-Alkoxy, und Heterocyclyl gegebenenfalls mit Oxo substituiert sein können,
A
Sauerstoff oder Schwefel,
der Ring B
Benzo oder Pyrido, die jeweils gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiert sind,
und
E
C≡C, Aryl und Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl durch Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
bedeuten, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.The present invention relates to compounds of the formula
Figure imgb0001
 in which
R 1
1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl which is optionally substituted by the nitrogen atom with a radical selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, benzyl and oxy,
R 2
Hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 3
Hydrogen, halogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 4
Hydrogen, halogen, cyano, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1- C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, formyl, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino, C 3 -C 8 -cycloalkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylaminocarbonyl, pyrrolyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonylamino, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, hydroxy, phenyl or heterocyclyl,
in which
C 1 -C 6 -alkyl optionally with hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarboxyl, heterocyclyl or aryl,
C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl optionally with C 1 -C 6 -alkoxy or C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino optionally with C 1 -C 6 -alkoxy, and heterocyclyl may optionally be substituted by oxo .
A
Oxygen or sulfur,
the ring B
Benzo or pyrido, each of which is optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 -alkyl and C 1 -C 6 -alkoxy,
and
e
C≡C, aryl and heteroaryl, wherein aryl and heteroaryl substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1- C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkyl may be substituted,
and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.As salts , physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferred in the context of the invention.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) können Säureadditionssalze der Verbindungen mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds (I) may be acid addition salts of the compounds with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are e.g. Salts with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, propionic, oxalic, lactic, tartaric, fumaric, maleic or benzoic acids.

Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Arginin, Lysin, Dimethylaminoethanol, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1-Ephenamin oder Methylpiperidin.However, salts with customary bases can also be mentioned as salts, for example alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, arginine, Lysine, dimethylaminoethanol, diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N -methylmorpholine, dihydroabiethylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Diese Enantiomer- und Diastereomer-Mischungen lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore relates to both the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. These enantiomer and diastereomer mixtures can be separated in a known manner in the stereoisomerically uniform components.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im Allgemeinen die folgende Bedeutung:

  • C 1 -C 6 - und C 1 -C 4 -Alkoxy stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • C 1 -C 6 - und C 1 -C 4 -Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • C 1 -C 6 - und C 1 -C 4 -Alkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Mono- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylamine, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, n-Propylamino, Di-n-propylamino, Isopropylamino, Diisopropylamino, tert.-Butylamino, Di-tert.-butylamino, n-Pentylamino, Di-n-pentylamino, n-Hexylamino, Di-n-hexylamino, Ethylmethylamino, Isopropylmethylamino, n-Butylethylamino, n-Hexyl-i-pentylamino.
  • C 1 -C 6 - und C 1 -C 4 -Alkylcarbonylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonylaminorest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butylcarbonylanuno, n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
  • C 1 -C 6 - und C 1 -C 4 -Alkylaminocarboxyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Mono- oder Dialkylaminocarboxylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1-bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylaminocarboxyl, Dimethylaminocarboxyl, Ethylaminocarboxyl, Diethylaminocarboxyl, n-Propylaminocarboxyl, Di-n-propylaminocarboxyl, Isopropylaminocarboxyl, Diisopropylaminocarboxyl, tert.-Butylaminocarboxyl, Di-tert.-butylaminocarboxyl, n-Pentylaminocarboxyl, Di-n-pentylaminocarboxyl, n-Hexylaminocarboxyl, Di-n-hexylaminocarboxyl, Ethylmethylaminocarboxyl, Isopropylmethylaminocarboxyl, n-Butylethylaminocarboxyl, n-Hexyl-i-pentylaminocarboxyl.
  • C 1 -C 6 - und C 1 -C 4 -Alkylaminocarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Mono- oder Dialkylaminocarbonylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, Diisopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, Di-tert.-butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, Di-n-pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, Di-n-hexylaminocarbonyl, Ethylmethylaminocarbonyl, Isopropylmethylaminocarbonyl, n-Butylethylaminocarbonyl, n-Hexyl-i-pentylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 6 - und C 1 -C 4 -Alkylaminocarbonylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Mono- oder Dialkylaminocarbonylaminorest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylaminocarbonylamino, Dimethylaminocarbonylamino, Ethylaminocarbonylamino, Diethylaminocarbonylamino, n-Propylaminocarbonylamino, Di-n-propylaminocarbonylamino, Isopropylaminocarbonylamino, Diisopropylaminocarbonylamino, tert.-Butylaminocarbonylamino, Di-tert.-butylaminocarbonylamino, n-Pentylaminocarbonylamino, Di-n-pentylaminocarbonylamino, n-Hexylaminocarbonylamino, Di-n-hexylaminocarbonylamino, Ethylmethylaminocarbonylamino, Isopropylmethylaminocarbonylamino, n-Butylethylaminocarbonylamino, n-Hexyl-i-pentylaminocarbonylamino.
  • C 1 -C 6 -Alkylcarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.. Nicht-limitierende Beispiele umfassen: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, tert.-Butylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl.
  • C 1 -C 4 -Alkylsulfonylamino stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonylaminorest mit 1 bis 4, bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, n-Propansulfonylamino, Isopropansulfonylamino, tert.-Butansulfonylamino.
  • C 1 -C 6 - und C 1 -C 4 -Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
  • C 1 -C 6 - und C 1 -C 4 -Alkoxycarbonylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 und besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
  • C 3 -C 6 -Cycloalkylaminocarbonyl steht für einen 3- bis 6-gliedrigen, vorzugsweise 5-bis 6-gliedrigen Cycloalkylaminocarbonylrest. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl, Cyclohexylaminocarbonyl, Cycloheptylaminocarbonyl und Cyclooctylaminocarbonyl.
  • C 3 -C 8 - und C 5 -C 6 -Cycloalkylcarbonylamino steht für einen 3- bis 8-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Cycloalkylcarbonylamino-Rest. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Cyclopropylcarbonylamino, Cyclobutylcarbonylamino, Cyclopentylcarbonylamino, Cyclohexylcarbonylamino, Cycloheptylcarbonylamino und Cyclooctylcarbonylamino.
  • Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Hetero-Ringgliedern aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen 5- bis 8-gliedrige monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Hetero-Ringatomen aus der Reihe O, N und S wie Tetrahydrofuran-2-yl, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, Pyrrolidin-2-yl; Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Perhydroazepinyl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
  • Heterocyclylcarbonylamino steht für eine Carbonylaminogruppe, die mit einem mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Hetero-Ringgliedern aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 verknüpft ist. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Carbonylaminogruppen verknüpft mit 5- bis 8-gliedrigen monocyclischen gesättigten Heterocyclylresten mit bis zu zwei Hetero-Ringatomen aus der Reihe O, N und S wie Tetrahydrofuran-2-ylcarbonylamino, Piperazinylcarbonylamino, N-Methylpiperazinylcarbonylamino, Pyrrolidin-2-ylcarbonylamino, Pyrrolidin-3-ylcarbonylamino, Pyrrolinylcarbonylamino, Piperidinylcarbonylamino, Morpholinylcarbonylamino und Perhydroazepinylcarbonylamino.
  • Heteroarylcarbonylamino steht für eine Carbonylaminogruppe, die mit einem mono- oder bicyclischen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis' 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5-bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom an die Carbonylaminogruppe gebunden sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen: Thienylcarbonylamino, Furylcarbonylamino, Pyrrolylcarbonylamino, Thiazolylcarbonylamino, Isoxazolylcarbonylamino, Oxadiazolylcarbonylamino, Oxazolylcarbonylamino, Imidazolylcarbonylamino, Tetrazolylcarbonylamino, Pyridylcarbonylamino, Pyrimidinylcarbonylamino, Pyridazinylcarbonylamino, Indolylcarbonylamino, Indazolylcarbonylamino, Benzofuranylcarbonylamino, Benzothiophenylcarbonylamino, Chinolinylcarbonylamino, Isochinolinylcarbonylamino.
  • Heterocyclylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, die mit einem mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Hetero-Ringgliedern aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 verknüpft ist. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Carbonylgruppen verknüpft mit 5- bis 8-gliedrigen monocyclischen gesättigten Heterocyclylresten mit bis zu zwei Hetero-Ringatomen aus der Reihe O, N und S wie Tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl, N-Methylpiperazinylcarbonyl, Pyrrolidin-2-ylcarbonyl, Pyrrolidin-3-ylcarbonyl, Pyrrolinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl und Perhydroazepinylcarbonyl.
  • Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoff-Ringatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Phenyl und Naphthyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor.
  • C 1 -C 6 - und C 1 -C 4 -Alkylthio stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
In the context of the present invention, the substituents generally have the following meaning:
  • C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 alkoxy stand for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 -alkyl are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert -butyl, n -pentyl and n -hexyl.
  • C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 alkylamino represents a straight-chain or branched mono- or dialkylamino having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms per alkyl radical. Nonlimiting examples include methylamines, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, n-propylamino, di-n-propylamino, isopropylamino, diisopropylamino, tert-butylamino, di-tert-butylamino, n-pentylamino, di-n-pentylamino, n -Hexylamino, di-n-hexylamino, ethylmethylamino, isopropylmethylamino, n-butylethylamino, n-hexyl-i-pentylamino.
  • C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 alkylcarbonylamino represents a straight-chain or branched alkylcarbonylamino radical having 1 to 6, preferably 1 to 4 and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n -propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert -butylcarbonylanuno, n -pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino.
  • C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 -alkylaminocarboxyl is a straight-chain or branched mono- or dialkylaminocarboxyl having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical. Non-limiting examples include methylaminocarboxyl, dimethylaminocarboxyl, ethylaminocarboxyl, diethylaminocarboxyl, n -propylaminocarboxyl, di-n-propylaminocarboxyl, isopropylaminocarboxyl, diisopropylaminocarboxyl, tert-butylaminocarboxyl, di-tert-butylaminocarboxyl, n -pentylaminocarboxyl, di-n-pentylaminocarboxyl, n -Hexylaminocarboxyl, di-n-hexylaminocarboxyl, ethylmethylaminocarboxyl, isopropylmethylaminocarboxyl, n-butylethylaminocarboxyl, n-hexyl-i-pentylaminocarboxyl.
  • C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl is a straight-chain or branched mono- or dialkylaminocarbonyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical. Non-limiting examples include methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, n -propylaminocarbonyl, di-n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, diisopropylaminocarbonyl, tert -butylaminocarbonyl, di-tert-butylaminocarbonyl, n -pentylaminocarbonyl, di-n-pentylaminocarbonyl, n -Hexylaminocarbonyl, di-n-hexylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, isopropylmethylaminocarbonyl, n-butylethylaminocarbonyl, n-hexyl-i-pentylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonylamino represents a straight-chain or branched mono- or dialkylaminocarbonylamino radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical. Non-limiting examples include methylaminocarbonylamino, dimethylaminocarbonylamino, Ethylaminocarbonylamino, diethylaminocarbonylamino, n-propylaminocarbonylamino, di-n-propylaminocarbonylamino, isopropylaminocarbonylamino, diisopropylaminocarbonylamino, tert-butylaminocarbonylamino, di-tert-butylaminocarbonylamino, n-pentylaminocarbonylamino, di-n-pentylaminocarbonylamino, n-hexylaminocarbonylamino, di-n-hexylaminocarbonylamino, Ethylmethylaminocarbonylamino, isopropylmethylaminocarbonylamino, n-butylethylaminocarbonylamino, n-hexyl-i-pentylaminocarbonylamino.
  • C 1 -C 6 -alkylcarbonyl is a straight-chain or branched alkylcarbonyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms. Non-limiting examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, Pentylcarbonyl and hexylcarbonyl.
  • C 1 -C 4 Alkylsulfonylamino stand for a straight-chain or branched Alkylsulfonylaminorest with 1 to 4, preferably with 1 to 3 carbon atoms. For example, and preferably may be mentioned: methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, n-propanesulfonylamino, isopropanesulfonylamino, tert-butanesulfonylamino.
  • C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 alkoxycarbonyl is a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4 and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino represents a straight-chain or branched alkoxycarbonylamino radical having 1 to 6, preferably 1 to 4 and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • C 3 -C 6 -cycloalkylaminocarbonyl is a 3 to 6-membered, preferably 5 to 6-membered cycloalkylaminocarbonyl radical. Non-limiting examples include cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl, cycloheptylaminocarbonyl and cyclooctylaminocarbonyl.
  • C 3 -C 8 - and C 5 -C 6 membered -Cycloalkylcarbonylamino is a 3- to 8-, preferably 5- to 6-membered cycloalkylcarbonylamino radical. Non-limiting examples include cyclopropylcarbonylamino, cyclobutylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino, cycloheptylcarbonylamino and cyclooctylcarbonylamino.
  • Heterocyclyl is a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic radical having usually 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 hetero-ring members from the series N, O. , S, SO, SO 2 . The heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Non-limiting examples include 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two hetero-ring atoms selected from O, N and S such as tetrahydrofuran-2-yl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, pyrrolidin-2-yl; Pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidinyl, morpholinyl and perhydroazepinyl.
  • Heteroaryl is an aromatic, mono- or bicyclic radical having 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or N. Preference is given to 5- to 6-membered heteroaryls having up to 4 heteroatoms. The heteroaryl radical may be bonded via a carbon or heteroatom. Non-limiting examples include: thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Heterocyclylcarbonylamino represents a carbonylamino group containing a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic Rest with usually 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 hetero-ring members from the series N, O, S, SO, SO 2 is linked. The heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Non-limiting examples include carbonylamino groups linked to 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two hetero-ring atoms selected from O, N and S, such as tetrahydrofuran-2-ylcarbonylamino, piperazinylcarbonylamino, N -methylpiperazinylcarbonylamino, pyrrolidin-2-ylcarbonylamino , Pyrrolidin-3-ylcarbonylamino, pyrrolinylcarbonylamino, piperidinylcarbonylamino, morpholinylcarbonylamino and perhydroazepinylcarbonylamino.
  • Heteroarylcarbonylamino represents a carbonylamino group containing a mono- or bicyclic aromatic, mono- or bicyclic radical having 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or N. Preference is given to 5- to 6-membered Heteroaryls with up to 4 heteroatoms. The heteroaryl radical may be bonded to the carbonylamino group via a carbon or heteroatom. Non-limiting examples include: Thienylcarbonylamino, furylcarbonylamino, Pyrrolylcarbonylamino, Thiazolylcarbonylamino, Isoxazolylcarbonylamino, Oxadiazolylcarbonylamino, Oxazolylcarbonylamino, Imidazolylcarbonylamino, Tetrazolylcarbonylamino, pyridylcarbonylamino, Pyrimidinylcarbonylamino, Pyridazinylcarbonylamino, Indolylcarbonylamino, Indazolylcarbonylamino, Benzofuranylcarbonylamino, Benzothiophenylcarbonylamino, Chinolinylcarbonylamino, Isochinolinylcarbonylamino.
  • Heterocyclylcarbonyl represents a carbonyl group having a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic radical having usually 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 hetero-ring members the series N, O, S, SO, SO 2 is linked. The heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Non-limiting examples include carbonyl groups linked to 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two hetero-ring atoms from the series O, N and S, such as tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, N-methylpiperazinylcarbonyl, Pyrrolidin-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-3-ylcarbonyl, pyrrolinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl and perhydroazepinylcarbonyl.
  • Aryl is a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical having usually 6 to 10 carbon ring atoms. Non-limiting examples include phenyl and naphthyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine, chlorine and bromine, more preferably fluorine and chlorine.
  • C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 alkylthio stand for a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methylthio, ethylthio, n -propylthio, isopropylthio, tert -butylthio, n -pentylthio and n -hexylthio.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, können die Reste, soweit nichts anderes angegeben ist, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein.If radicals in the compounds according to the invention are optionally substituted , the radicals can, unless stated otherwise, be mono- or polysubstituted or differently substituted.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 (3R)-1-Aza-bicyclo-[2.2.2]oct-3-yl bedeutet und R2, R3, R4, A, E und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Preference is given to compounds of the formula (I) in which R 1 is (3 R ) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl and R 2 , R 3 , R 4 , A, E and Ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R1, R3, R4, A, E und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula (I) in which R 2 is hydrogen or methyl and R 1 , R 3 , R 4 , A, E and the ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts of these connections.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 Wasserstoff bedeutet und R1, R3, R4, A, E und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Particular preference is given to compounds of the formula (I) in which R 2 is hydrogen and R 1 , R 3 , R 4 , A, E and the ring B have the meanings indicated above, and also the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds ,

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R1, R2, R4, A, E und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen or methyl and R 1 , R 2 , R 4 , A, E and the ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts of these connections.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 Wasserstoff bedeutet und R1, R2, R4, A, E und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Particular preference is given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen and R 1 , R 2 , R 4 , A, E and the ring B have the meanings indicated above, and also the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds ,

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethoxy, Hydroxymethyl, Methoxy oder 6-gliedriges Heterocyclyl bedeutet und R1, R2, R3, A, E und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Preference is likewise given to compounds of the formula (I) in which R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethoxy, hydroxymethyl, methoxy or 6-membered heterocyclyl and R 1 , R 2 , R 3 , A, E and the ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher A ein Schwefelatom bedeutet und R1, R2, R3, R4, E und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula (I) in which A is a sulfur atom and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , E and the ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts thereof Links.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher A ein Sauerstoffatom bedeutet und R1, R2, R3, R4, E und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula (I) in which A is an oxygen atom and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , E and the ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts thereof Links.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring B Benzo bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-Alkyl substituiert ist, und R1, R2, R3, R4, A und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Preference is likewise given to compounds of the formula (I) in which the ring B is benzo, which is optionally substituted by 1 to 3 radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy and C 1 -C 4 alkyl substituted, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A and E have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher E Phenylen bedeutet, das gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiert ist, und R1, R2, R3, R4, A und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Preference is likewise given to compounds of the formula (I) in which E is phenylene, which is optionally substituted by radicals from the series fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 -alkyl and C 1 -C 6 -alkoxy , and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A and the ring B have the meanings given above, and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
in welcher

R1
1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
R2
Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R3
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder C1-C4-Alkyl,
R4
Wasserstoff, Fluor; Chlor, Brom, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkylamino, Formyl, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C3-C6-Cycloalkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Pyrrolyl, C1-C4-Alkylaminocarbonylamino, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Hydroxy, Phenyl oder Heterocyclyl,
wobei C1-C4-Alkyl gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylaminocarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarboxyl, Heterocyclyl oder Aryl,
C1-C4-Alkylaminocarbonyl gegebenenfalls mit C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylamino,
C1-C4-Alkylcarbonylamino gegebenenfalls mit C1-C4-Alkoxy, und Heterocyclyl gegebenenfalls mit Oxo substituiert sein können,
A
Sauerstoff oder Schwefel,
der Ring B
Benzo oder Pyrido, die jeweils gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-Alkyl substituiert sind,
und
E
C≡C, Aryl und Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl durch Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkyl substituiert sein können,
bedeuten, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula (I) in which
in which
R 1
1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl,
R 2
Hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R 3
Hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or C 1 -C 4 -alkyl,
R 4
Hydrogen, fluorine; Chlorine, bromine, cyano, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkylamino, formyl, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4- alkylthio, C 1 -C 4 alkylcarbonylamino, C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4- alkylsulphonylamino, C 3 -C 6 -Cycloalkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylaminocarbonyl, pyrrolyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonylamino, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, hydroxy, phenyl or heterocyclyl,
where C 1 -C 4 -alkyl optionally with hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonylamino, C 1 -C 4 -alkylaminocarboxyl, heterocyclyl or aryl,
C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl optionally substituted by C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkylamino,
C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino may optionally be substituted by C 1 -C 4 -alkoxy, and heterocyclyl may optionally be substituted by oxo,
A
Oxygen or sulfur,
the ring B
Benzo or pyrido, each of which is optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1 -C 4 alkyl,
and
e
C≡C, aryl and heteroaryl, wherein aryl and heteroaryl substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1- C 4 alkoxy and C 1 -C 4 alkyl can be substituted,
and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
in welcher

R1
1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
R2 und R3
Wasserstoff,
R4
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkylamino, Formyl, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C3-C6-Cycloalkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloakylaminocarbonyl, Pyrrolyl, C1-C4-Alkylaminocarbonylamino, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Hydroxy, Phenyl oder Heterocyclyl,
wobei C1-C4-Alkyl gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkylaminocarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarboxyl, Heterocyclyl oder Aryl,
C1-C4-Alkylaminocarbonyl gegebenenfalls mit C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylamino,
C1-C4-Alkylcarbonylamino gegebenenfalls mit C1-C4-Alkoxy, und Heterocyclyl gegebenenfalls mit Oxo substituiert sein können,
A
Sauerstoff,
der Ring B
Benzo oder Pyrido, die jeweils gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-Alkyl substituiert sind,
und
E
C≡C, Aryl und Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl durch Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkyl substituiert sein können,
bedeuten, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula (I) in which
in which
R 1
1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl,
R 2 and R 3
Hydrogen,
R 4
Hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkylamino, formyl, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 4 alkylcarbonylamino, C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4- alkylsulphonylamino, C 3 -C 6 -Cycloalkylcarbonylamino, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, Pyrrolyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonylamino, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, hydroxy, phenyl or heterocyclyl,
where C 1 -C 4 -alkyl optionally with hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonylamino, C 1 -C 4 -alkylaminocarboxyl, heterocyclyl or aryl,
C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl optionally substituted by C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkylamino,
C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino may optionally be substituted by C 1 -C 4 -alkoxy, and heterocyclyl may optionally be substituted by oxo,
A
Oxygen,
the ring B
Benzo or pyrido, each of which is optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1 -C 4 alkyl,
and
e
C≡C, aryl and heteroaryl, wherein aryl and heteroaryl substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1- C 4 alkoxy and C 1 -C 4 alkyl can be substituted,
and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R1
1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
R2
Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
R3
Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl,
R4
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylamino, Formyl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Akylsulfonylamino, C3-C8-Cycloalkylcarbonylamino, Pyrrolyl, C1-C6-Alkylaminocarbonylamino, Heterocyclylcarbonyl, Phenyl oder Heterocyclyl,
wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino, C1-C6- Alkylaminocarbonylamino, C1-C6-Alkylaminocarboxyl, Heterocyclyl oder Aryl,
C1-C6-Alkylcarbonylamino gegebenenfalls mit C1-C6-Alkoxy, und Heterocyclyl gegebenenfalls mit Oxo substituiert sein können,
A
Sauerstoff oder Schwefel,
der Ring B
Benzo oder Pyrido, die jeweils gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiert sind,
und
E
C≡C, Aryl und Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl durch Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
bedeuten, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula (I) in which
R 1
1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl,
R 2
Hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 3
Hydrogen, halogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 4
Hydrogen, halogen, cyano, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1- C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, formyl, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino, C 3 -C 8 -cycloalkylcarbonylamino, pyrrolyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonylamino, heterocyclylcarbonyl, Phenyl or heterocyclyl,
wherein C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with hydroxy, amino, C 1 -C 6 - alkylaminocarbonylamino, C 1 -C 6 -Alkylaminocarboxyl, heterocyclyl or aryl
C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino may optionally be substituted by C 1 -C 6 -alkoxy, and heterocyclyl may optionally be substituted by oxo,
A
Oxygen or sulfur,
the ring B
Benzo or pyrido, each of which is optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 -alkyl and C 1 -C 6 -alkoxy,
and
e
C≡C, aryl and heteroaryl, wherein aryl and heteroaryl substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1- C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkyl may be substituted,
and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R1
1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
R2
Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
R3
Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl,
R4
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Heterocyclyl, wobei Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest Hydroxy substituiert ist,
A
Sauerstoff oder Schwefel,
der Ring B
Benzo oder Pyrido, die jeweils gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiert sind,
und
E
C=C, Arylen oder Heteroarylen, wobei Arylen und Heteroarylen durch Reste aus der Reihe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiert sein können,
bedeuten, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula (I) in which
R 1
1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl,
R 2
Hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 3
Hydrogen, halogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R 4
Is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or heterocyclyl, where alkyl is optionally substituted by a radical hydroxy,
A
Oxygen or sulfur,
the ring B
Benzo or pyrido, each of which is optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy,
and
e
C =C, arylene or heteroarylene, where arylene and heteroarylene can be substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 -alkyl and C 1 -C 6 -alkoxy,
and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel

Figure imgb0002
in welcher

R1
(3R)-1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
R4
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Akoxy oder Heterocyclyl, wobei Alkyl gegebenenfalls durch einen Hydroxyrest substituiert ist,
und
RB
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy
bedeuten, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula
Figure imgb0002
 in which
R 1
( 3R ) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl,
R 2 and R 3
independently of one another hydrogen or methyl,
R 4
Hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or heterocyclyl, where alkyl is optionally substituted by a hydroxy radical,
and
R B
Hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy
and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia), in welcher

R1
(3R)-1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
R2 und
R3 Wasserstoff,
R4
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethoxy, Hydroxymethyl, Methoxy oder 6-gliedriges Heterocyclyl und
RB
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder C1-C4-Alkyl
bedeuten, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also very particularly preferred are compounds of the formula (Ia) in which
R 1
( 3R ) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl,
R 2 and
R 3 is hydrogen,
R 4
Hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethoxy, hydroxymethyl, methoxy or 6-membered heterocyclyl and
R B
Hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or C 1 -C 4 alkyl
and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel

Figure imgb0003
in welcher

R1
(3R)-1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
R4
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Heterocyclyl, wobei Alkyl gegebenenfalls durch einen Hydroxyrest substituiert ist, und
RB
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy
bedeuten, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula
Figure imgb0003
 in which
R 1
( 3R ) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl,
R 2 and R 3
independently of one another hydrogen or methyl,
R 4
Hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or heterocyclyl, wherein alkyl is optionally substituted by a hydroxy radical, and
R B
Hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy
and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ib), in welcher

R1
(3R)-1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
R2 und R3
Wasserstoff,
R4
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethoxy, Hydroxymethyl, Methoxy oder 6-gliedriges Heterocyclyl und
RB
Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder C1-C4-Alkyl
bedeuten, sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.Also preferred are compounds of the formula (Ib) in which
R 1
( 3R ) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl,
R 2 and R 3
Hydrogen,
R 4
Hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethoxy, hydroxymethyl, methoxy or 6-membered heterocyclyl and
R B
Hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or C 1 -C 4 alkyl
and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel

Figure imgb0004
in welcher

E
Phenylen,
R4
C1-C6-Alkoxy, Aminomethylen, Hydroxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonylamino, eine Gruppe der Formel
Figure imgb0005
 wobei
R5 C1-C6-Alkyl,
n null, 1, 2, 3 oder 4, oder
5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit Oxo substituiert ist,
A
Schwefel oder Sauerstoff,
bedeuten, sowie deren Solvate, Salze oder Solvate der Salze.Also preferred are compounds of the formula
Figure imgb0004
 in which
e
phenylene,
R 4
C 1 -C 6 alkoxy, aminomethylene, hydroxycarbonyl, C 3 -C 8 cycloalkylcarbonylamino, a group of the formula
Figure imgb0005
 in which
R 5 is C 1 -C 6 -alkyl,
n is zero, 1, 2, 3 or 4, or
5- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with oxo,
A
Sulfur or oxygen,
and their solvates, salts or solvates of the salts.

Bevorzugt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher

E
Phenylen,
R4
C1-C4-Akoxy, Aminomethylen, Hydroxycarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonylamino, eine Gruppe der Formel
Figure imgb0006
 wobei
R5 C1-C4-Alkyl,
n null, 1 oder 2, oder
5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit Oxo substituiert ist,
A
Schwefel oder Sauerstoff,
bedeuten, sowie deren Solvate, Salze oder Solvate der Salze.The invention preferably relates to compounds of the formula (I) in which
e
phenylene,
R 4
C 1 -C 4 -Akoxy, aminomethylene, hydroxycarbonyl, C 3 -C 6 -Cycloalkylcarbonylamino, a group of formula
Figure imgb0006
 in which
R 5 is C 1 -C 4 -alkyl,
n zero, 1 or 2, or
5- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with oxo,
A
Sulfur or oxygen,
and their solvates, salts or solvates of the salts.

Besonders bevorzugt betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln

Figure imgb0007
Figure imgb0008
Figure imgb0009
Figure imgb0010
 sowie die Solvate, Salze oder Solvate der Salze dieser Verbindungen.More preferably, the invention relates to compounds of the following formulas
Figure imgb0007
Figure imgb0008
Figure imgb0009
Figure imgb0010
 and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wonach man Verbindungen der Formel

        X1-E-R4     (II),

in welcher

R4
die oben genannten Bedeutungen hat und
oder
X1
im Falle, dass E Arylen oder Heteroarylen bedeutet, für -B(OH)2 oder
Figure imgb0011
 steht,
und im Falle, dass E -C≡C- bedeutet, für Wasserstoff steht,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgb0012
 in welcher
R1, R2, R3,
A und der Ring B die oben genannten Bedeutungen besitzen und
X2
für Triflat oder Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, steht,
und gegebenenfalls
  • [A] die resultierenden Verbindungen (I) mit entsprechenden Alkylierungsreagentien am Chinuklidinstickstoffatom alkyliert, oder
  • [B] die resultierenden Verbindungen (I) mit geeigneten Oxidationsmitteln am Chinuklidinstickstoffatom oxidiert,
und die resultierenden Verbindungen (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (I) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen oder Solvaten der Salze umsetzt.The invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention, which compounds of the formula

X 1 -ER 4 (II),

in which
R 4
has the meanings above and
or
X 1
in the case where E is arylene or heteroarylene, for -B (OH) 2 or
Figure imgb0011
 stands,
and in the case where E is -C≡C-, is hydrogen,
with a compound of the formula
Figure imgb0012
 in which
R 1 , R 2 , R 3 ,
A and the ring B have the meanings mentioned above and
X 2
is triflate or halogen, preferably chlorine, bromine or iodine,
and optionally
  • [A] alkylating the resulting compounds (I) with corresponding alkylating reagents on the quinuclide nitrogen atom, or
  • [B] oxidizing the resulting compounds (I) with appropriate oxidizing agents on the quinuclidine nitrogen atom,
and optionally reacting the resulting compounds (I) with the corresponding (I) solvents and / or (ii) bases or acids to their solvates, salts or solvates of the salts.

Die Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) findet im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart von Kupfer(I)iodid statt.The reaction of compounds (II) and (III) generally takes place in an inert solvent in the presence of a transition metal catalyst, in the presence of a base and optionally in the presence of copper (I) iodide.

Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in einem Temperaturbereich von 70°C bis 110°C bei Normaldruck durchgeführt.Preferably, the inventive method is carried out in a temperature range of 70 ° C to 110 ° C at atmospheric pressure.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, Nitroaromaten wie Nitrobenzol, gegebenenfalls N-alkylierte Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder cyclische Lactame wie N-Methylpyrrolidon. Bevorzugt sind Lösungsmittel aus der Reihe Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und 1,2-Dimethoxyethan.Inert solvents are, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, nitroaromatics such as nitrobenzene, optionally N- alkylated carboxamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or cyclic lactams such as N- methylpyrrolidone. Preference is given to solvents from the series dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and 1,2-dimethoxyethane.

Als Übergangsmetallkatalysatoren werden bevorzugt Palladium(0)- oder Palladium-(II)-verbindungen, insbesondere Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium(II)-chlorid, Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium oder Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), verwendet.Palladium (0) or palladium (II) compounds, in particular bis (diphenylphosphonferrocenyl) palladium (II) chloride, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), are preferably used as transition metal catalysts ,

Als Basen werden Alkalihydroxide oder -salze wie Kaliumacetat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, gegebenenfalls in Form ihrer wässrigen Lösungen, bevorzugt.Suitable bases are alkali metal hydroxides or salts, such as potassium acetate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate or sodium carbonate, optionally in the form of their aqueous solutions.

Verfahrensschritte [A] und [B] können in inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen von -30 bis 50 °C und bei Normaldruck durchgeführt werden.Process steps [A] and [B] can be carried out in inert solvents and at temperatures of -30 to 50 ° C and at atmospheric pressure.

Als Basen für Verfahrensschritt [A] können Alkalihydride wie Kalium- oder Natriumhydird, Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat eingesetzt werden.As bases for process step [A] it is possible to use alkali metal hydrides, such as potassium or sodium hydroxide, alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate.

Als Alkylierungsreagentien für Verfahrensschritt [A] können Alkylhalogenide wie Methyliodid oder Benzylhalogenide wie Benzylbromid eingesetzt werden.As alkylating reagents for process step [A], it is possible to use alkyl halides, such as methyl iodide or benzyl halides, such as benzyl bromide.

Als Oxidationmittel für Verfahrensschritt [B] eignet sich besonders Wasserstoffperoxid oder Metachlorperbenzoesäure.Hydrogen peroxide or metachloroperbenzoic acid is particularly suitable as the oxidizing agent for process step [B].

Die übergangsmetallkatalysierten Reaktionen können analog literaturbekannten Verfahren durchgeführt werden, z. B. Umsetzung mit Alkinen: vgl. N. Krause et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 8551; mit Ketonen, Aromaten und Alkenen: vgl. z.B. A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178ff; Miyaura et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314; J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 und mit substituierten Aminen: vgl. S. L. Buchwald et al., J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125ff. (siehe auch J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, New York, 1995).The transition metal-catalyzed reactions can be carried out analogously to literature methods, for. B. Reaction with alkynes: cf. Krause, N., et al., J. Org. Chem. 1998 , 63, 8551; with ketones, aromatics and alkenes: cf. eg A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 1982 , 15, 178ff; Miyaura et al. J. At the. Chem. Soc. 1989 , 111, 314; JK Silence, Angew. Chem. 1986 , 98, 504 and with substituted amines: cf. SL Buchwald et al., J. Organomet. Chem. 1999 , 576, 125ff. (see also J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, New York, 1995).

Die Verbindungen (II) sind bekannt oder lassen sich analog bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds (II) are known or can be synthesized analogously to known processes from the corresponding starting materials.

Die Verbindungen (III) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel

        R1R2NH     (IV),

in welcher R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel

Figure imgb0013
in welcher

R3, X2,
A und der Ring B die oben genannten Bedeutungen besitzen und
X3
für Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
hergestellt werden.The compounds (III) can be prepared by reacting compounds of the formula

R 1 R 2 NH (IV),

in which R 1 and R 2 have the abovementioned meanings,
with a compound of the formula
Figure imgb0013
 in which
R 3 , X 2 ,
A and the ring B have the meanings mentioned above and
X 3
is hydroxyl or halogen, preferably bromine or chlorine,
getting produced.

Die Umsetzung der Verbindungen (IV) und (V) erfolgt, falls X3 für Halogen steht, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck.The reaction of the compounds (IV) and (V) is carried out, if X 3 is halogen, generally in inert solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroaromaten wie Nitromethan, Carbonsäureester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton oder 2-Butanon, gegebenenfalls N-alkylierte Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Carbonsäurenitrile wie Acetonitril oder Heteroaromaten wie Pyridin. Bevorzugt sind Dioxan, Dimethylformamid oder Methylenchlorid.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene , Hexane, cyclohexane or petroleum fractions, nitroaromatics such as nitromethane, carboxylic esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone or 2-butanone, optionally N- alkylated carboxylic acid amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, carbonitriles such as acetonitrile or heteroaromatics such as pyridine. Preferred are dioxane, dimethylformamide or methylene chloride.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiisopropylamid, Alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin, und andere Basen wie DBU.Examples of bases are alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates and bicarbonates such as cesium carbonate, sodium bicarbonate, Sodium or potassium carbonate, or amides such as lithium diisopropylamide, alkylamines such as triethylamine or diisopropylethylamine, preferably diisopropylethylamine or triethylamine, and other bases such as DBU.

Die Umsetzung erfolgt, falls X3 für Hydroxy steht, im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Kondensationsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 50°C bei Normaldruck.The reaction takes place, if X 3 is hydroxy, generally in inert solvents, in the presence of condensing agents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 20 to 50 ° C at atmospheric pressure.

Der Begriff "inerte Lösungsmittel" umfasst beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroaromaten wie Nitromethan, Carbonsäureester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton, gegebenenfalls N-alkylierte Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Carbonsäurenitrile wie Acetonitril und Heteroaromaten wie Pyridin. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, 1,2-Dichlorethan oder Methylenchlorid.The term "inert solvent" includes, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene , Xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, nitroaromatics such as nitromethane, carboxylic acid esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, optionally N- alkylated carboxylic acid amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, carbonitriles such as acetonitrile and heteroaromatics such as pyridine. Preference is given to tetrahydrofuran, dimethylformamide, 1,2-dichloroethane or methylene chloride.

Kondensationsmittel im Sinne der Erfindung sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid); Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol; 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat; Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin; weiterhin Propanphosphonsäureanhydrid, Isobutylchloroformat, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-NNN',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), und deren Mischungen.Condensing agents in the context of the invention are, for example, carbodiimides, such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N - (3-dimethylaminoisopropyl) - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N- Cyclohexylcarbodiimid- N '-propyloxymethyl polystyrene (PS-carbodiimide); Carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole; 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate; Acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline; propanephosphonic anhydride, isobutyl chloroformate, bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride, benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) -pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -NNN ', N'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (HATU), benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluoro-phosphate (BOP), and mixtures thereof.

Gegebenenfalls kann es vorteilhaft sein, das Kondensationsmittel in Gegenwart eines Hilfsnukleophils wie beispielsweise 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) zu verwenden.Optionally, it may be advantageous to use the condensing agent in the presence of an auxiliary nucleophile such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt).

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, organische Basen wie Alkylamine z.B. Triethylamin, oder N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.Examples of bases are alkali metal carbonates and bicarbonates, such as, for example, sodium or potassium carbonate or bicarbonate, organic bases such as alkylamines, for example triethylamine, or N- methylmorpholine, N- methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.

Besonders bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) und Triethylamin in Dimethylformamid oder von O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU) und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid.(3-dimethylaminoisopropyl) - - Particularly preferred is the combination of N, N '-ethylcarbodiimid hydrochloride (EDC), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and triethylamine in dimethylformamide or of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) - N, N, N ', N' -tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (HATU) and diisopropylethylamine in dimethylformamide.

Die Verbindungen (IV) und (V) sind bekannt oder lassen sich analog bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (vgl. z.B. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzki et al., Hrsg.; Elsevier, 1996).The compounds (IV) and (V) are known or can be synthesized analogously to known processes from the corresponding starting materials (cf., for example, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzki et al., Eds., Elsevier, 1996).

So können beispielsweise substituierte Benzothiophen-2-carbonsäuren aus entsprechend substituierten 2-Halogenbenzaldehyden durch Reaktion mit Mercaptoessigsäuremethylester (siehe z.B. A. J. Bridges et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499) und anschließender Verseifung des Esters erhalten werden:

Figure imgb0014
Y = F, Cl, Br
X2 = Halogen oder TriflatThus, for example, substituted benzothiophene-2-carboxylic acids can be obtained from appropriately substituted 2-halobenzaldehydes by reaction with methyl mercaptoacetate (see, for example, AJ Bridges et al., Tetrahedron Lett. 1992 , 33 , 7499) and subsequent saponification of the ester:
Figure imgb0014
 Y = F, Cl, Br
X 2 = halogen or triflate

Zur Synthese der entsprechenden Pyrido-Derivate ist ausgehend von 2-Halogenbenzonitrilen eine Reaktion mit Mercaptoessigsäuremethylester zu den 3-Aminobenzothiophen-2-carbonsäureestern möglich:

Figure imgb0015
For the synthesis of the corresponding pyrido derivatives, starting from 2-halobenzonitriles, a reaction with methyl mercaptoacetate to give the 3-aminobenzothiophene-2-carboxylic acid esters is possible:
Figure imgb0015

Das in den Ring gezeichnete Stickstoffatom kann an einer der Positionen 1 bis 4 im Aromaten eine CH-Gruppe ersetzen.The nitrogen atom drawn in the ring can replace a CH group at one of the positions 1 to 4 in the aromatic.

Die Aminofunktion kann durch Diazotierung entfernt werden. Schließlich kann der Ester zur Zielverbindung verseift werden.The amino function can be removed by diazotization. Finally, the ester can be saponified to the target compound.

Substituierte Benzofuran-2-carbonsäuren sind z. B. gemäß D. Bogdal et al., Tetrahedron 2000, 56, 8769 zugänglich.Substituted benzofuran-2-carboxylic acids are, for. B. according to D. Bogdal et al., Tetrahedron 2000 , 56, 8769 accessible.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.The compounds according to the invention are suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.

Sie wirken als Agonisten am α7-nAChR und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.They act as agonists at α7 nAChR and show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von kognitiven Störungen, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt' werden. Wegen ihrer selektiven Wirkung als α7-nAChR-Agonisten eignen sie sich besonders zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung; insbesondere nach kognitiven Störungen, wie sie beispielsweise bei "Mild cognitive impairment", Alters-assoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Alters-assoziierte Gedächtnisverluste, vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel-Hirn- Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Alzheimersche Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose auftreten.Because of their pharmacological properties, the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds for the treatment and / or prevention of cognitive disorders, in particular Alzheimer's disease. Because of their selective action as α7-nAChR agonists, they are particularly useful for improving cognition, concentration performance, learning performance, or memory performance; in particular after cognitive disorders such as, for example, mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, traumatic brain injury, stroke, and dementia occurring after strokes ("post stroke dementia "), Post Traumatic Traumatic Brain Trauma, General Concentration Disorders, Concentration Disorders in Children with Learning and Memory Problems, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Alzheimer's Disease, Dementia with Lewy Bodies, Dementia with Frontal Lobe Degeneration Including Pick's Syndrome, Parkinson's Disease , Progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia, schizophrenia with dementia, or Korsakoff's psychosis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Prophylaxe und Behandlung von akuten und/oder chronischen Schmerzen (für eine Klassifizierung siehe "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2. Aufl., Meskey und Begduk, Hrsg.; IASP-Press, Seattle, 1994) eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung von Krebs-induzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (beispielsweise als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminaler Neuralgie, und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerz (low back pain) oder rheumatischen Schmerzen. Daneben eignen sich diese Wirkstoffe auch zur Therapie von primär akuten Schmerzen jeglicher Genese und von daraus resultierenden sekundären Schmerzzuständen, sowie zur Therapie chronifizierter, ehemals akuter Schmerzzustände. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von Schizophrenie eingesetzt werden.The compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active ingredients for the prophylaxis and treatment of acute and / or chronic pain (for a classification see "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd ed. Meskey and Begduk, Eds., IASP-Press, Seattle, 1994), in particular for the treatment of cancer-induced pain and chronic neuropathic pain, such as diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, peripheral nerve damage, central pain (eg, as a result of cerebral ischemia) and trigeminal neuralgia, and other chronic pain, such as lumbago, back pain (low back pain) or rheumatic pain. In addition, these drugs are also suitable for the treatment of primarily acute pain of any genesis and the resulting secondary pain, as well as for the treatment of chronic, formerly acute pain. The compounds of the invention can be used alone or in combination with other drugs for the treatment of schizophrenia.

Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The in vitro activity of the compounds according to the invention can be shown in the following assays:

1. Bestimmung der Affinität von Testsubstanzen für α7-nAChR durch Inhibition von [1. Determination of the Affinity of Test Substances for α7-nAChR by Inhibition of [ 33 H]Methyllycaconitine-Bindung an RattenhirnmembranenH] Methyllycaconitine binding to rat brain membranes

Der [3H]-Methyllycaconitine-Bindungstest ist eine Modifikation der von Davies et al. in Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690 beschriebenen Methode.The [ 3 H] -methyllycaconitine binding assay is a modification of the method described by Davies et al. in Neuropharmacol. 1999 , 38, 679-690.

Rattenhirngewebe (Hippocampus oder Gesamthirn) wird in Homogenisierungspuffer (10 % w/v, 0.32 M Sucrose, 1 mM EDTA, 0.1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 0,01 % (w/v) NaN3, pH 7.4, 4°C) bei 600 rpm in einem Glashomogenisator homogenisiert. Das Homogenisat wird zentrifugiert (1000 x g, 4°C, 10 min) und der Überstand wird abgenommen. Das Pellet wird erneut suspendiert (20 % w/v) und die Suspension wird zentrifugiert (1000 x g, 4°C, 10 min). Die beiden Überstände werden vereinigt und zentrifugiert (15.000 x g, 4°C, 30 min). Das so erhaltene Pellet wird als P2-Fraktion bezeichnet.Rat brain tissue (hippocampus or whole brain) is suspended in homogenization buffer (10% w / v, 0.32 M sucrose, 1 mM EDTA, 0.1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF), 0.01% (w / v) NaN 3 , pH 7.4, 4 ° C). Homogenized at 600 rpm in a glass homogenizer. The homogenate is centrifuged (1000 xg, 4 ° C, 10 min) and the supernatant is removed. The pellet is resuspended (20% w / v) and the suspension is centrifuged (1000 xg, 4 ° C, 10 min). The two supernatants are combined and centrifuged (15,000 xg, 4 ° C, 30 min). The pellet thus obtained is called P2 fraction.

Das P2-Pellet wird zweimal in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, pH 7.4) suspendiert und die Suspension wird zentrifugiert (15.000 x g, 4°C, 30 min).The P2 pellet is suspended twice in binding buffer (50mM Tris-HCl, 1mM MgCl 2 , 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl 2 , pH 7.4) and the suspension is centrifuged (15,000 xg, 4 ° C, 30 min).

Der Rückstand wird in Bindungspuffer resuspendiert und in einem Volumen von 250µl (Membranproteinmenge 0.1 - 0.5 mg) in Gegenwart von 1-5 nM [3H]-Methyllycaconitin 0.1 % (w/v) BSA (bovines Serumalbumin) und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz für 2.5 h bei 21°C inkubiert. Anschließend wird in Gegenwart von 1 µM α-Bungarotoxin oder 100 µM Nicotin oder 10 µM MLA (Methyllycaconitin) inkubiert.The residue is resuspended in binding buffer and in a volume of 250 μl (membrane protein amount 0.1-0.5 mg) in the presence of 1-5 nM [ 3 H] -methyllycaconitine 0.1% (w / v) BSA (bovine serum albumin) and various concentrations of the test substance for Incubated at 21 ° C for 2.5 h. Subsequently, in the presence of 1 μM α-bungarotoxin or 100 μM nicotine or 10 μM MLA (methyl glycaconitine) is incubated.

Die Inkubation wird durch Zugabe von 4 ml PBS (20 mM Na2HPO4, 5 mM KH2PO4, 150 mM NaCl, pH 7.4, 4°C) und Filtration durch Typ A/E glass fibre filters (Gelman Sciences), die vorher 3 h in 0.3 % (v/v) Polyethylenimin (PEI) eingelegt waren, beendet. Die Filter werden zweimal mit 4 ml PBS (4°C) gewaschen und die gebundene Radioaktivität wird durch Szintillationsmessung bestimmt. Alle Tests werden als Dreifachbestimmungen durchgeführt. Aus dem IC5O-Wert der Verbindungen (Konzentration der Testsubstanz, bei der 50 % des am Rezeptor gebundenen Liganden verdrängt werden), der Dissoziationskonstante KD und der Konzentration L von [3H]Methyllycaconitin wurde die Dissoziationskonstante K; der Testsubstanz nach der Gleichung Ki = IC50 /(1+L/KD) bestimmt.The incubation is carried out by adding 4 ml of PBS (20 mM Na 2 HPO 4 , 5 mM KH 2 PO 4 , 150 mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C.) and filtering through type A / E glass fiber filters (Gelman Sciences), previously loaded in 0.3% (v / v) polyethyleneimine (PEI) for 3 hours. The filters are washed twice with 4 ml of PBS (4 ° C) and the bound radioactivity is determined by scintillation measurement. All tests are done in triplicate. From the IC 50 value of the compounds (concentration of the test substance in which 50% of the ligand bound to the receptor are displaced), the dissociation constant K D and the concentration L of [ 3 H] methyllycaconitin, the dissociation constant K; of the test substance according to the equation K i = IC 50 / (1 + L / K D ).

Anstelle von [3H]-Methyllycaconitin können auch andere α7-nAChR-selektive Radioliganden wie z.B. [125I]-α-Bungarotoxin oder unselektive nAChR-Radioliganden gemeinsam mit Inhibitoren anderer nAChR eingesetzt werden.Instead of [ 3 H] -methyllycaconitine, other α7-nAChR-selective radioligands such as [ 125 I] -α-bungarotoxin or nAChR nonselective radioligands can also be used together with inhibitors of other nAChRs.

Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A Beispiel Nr. K i -Wert (nM) 3 60 4 24 17 17 19 20 20 1.6 73 <1 75 <0.1 76 3.3 90 14 102 62 108 17 116 17 130 26 149 97 150 35 151 88 154 3 163 14 175 8.3 186 120 Representative in vitro activity data for the compounds according to the invention are given in Table A: <b><u> Table A </ u></b> Example no. K i value (nM) 3 60 4 24 17 17 19 20 20 1.6 73 <1 75 <0.1 76 3.3 90 14 102 62 108 17 116 17 130 26 149 97 150 35 151 88 154 3 163 14 175 8.3 186 120

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von kognitiven Störungen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of cognitive disorders can be demonstrated in the following animal models:

2. Objekt-Wiedererkennungstest2. Object recognition test

Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unterscheiden.The Object Recognition Test is a memory test. It measures the ability of rats (and mice) to distinguish between known and unknown objects.

Der Test ist bei Blokland et al., Neuro Report 1998, 9, 4205-4208; A. Ennaceur et al,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; A. Ennaceur et al., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; und Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136 beschrieben.The test is in Blokland et al., Neuro Report 1998 , 9 , 4205-4208; A. Ennaceur et al. Behav. Brain Res. 1988 , 31 , 47-59; A. Ennaceur et al., Psychopharmacology 1992 , 109, 321-330; and Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997 , 337 , 125-136.

In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren größeren Beobachtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d.h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einer Wartezeit von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beobachtungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbekanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durchgang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessemder Wirkung kann dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher im ersten Durchgang gesehene Objekt wiedererkennt. Sie wird dann das neue unbekannte Objekt ausführlicher untersuchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskriminationsindex ausgedrückt. Ein Diskiminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d.h. sie hat das alte Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte als wären sie neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d.h. die Ratte hat das alte Objekt wiedererkannt.In a first pass, a rat is confronted with two identical objects in an otherwise empty, larger observation arena. The rat will examine both objects extensively, ie sniff and touch. In a second round, after a waiting period of 24 hours, the rat is again placed in the observation arena. Now one of the known objects is replaced by a new, unknown object. When a rat recognizes the known object, it will first of all examine the unknown object. After 24 hours, however, a rat has usually forgotten which object it has already examined in the first pass, and will therefore inspect both objects equally. The administration of a substance with a learning and memory-improving effect can lead to a rat recognizing the object seen 24 hours earlier in the first pass. It will then examine the new unknown object in more detail than the one already known. This memory is expressed in a discrimination index. A zero index index means that the rat examines both objects, the old and the new, for the same length of time; ie she did not recognize the old object and reacts to both objects as if they were new. A discrimination index greater than zero means that the rat inspects the new object longer than the old one; ie the rat has recognized the old object.

3. Sozialer Wiedererkennungstest:3. Social recognition test:

Der Soziale Wiedererkennungstest ist ein Test zur Prüfung der lern- oder gedächtnisverbessernden Wirkung von Testsubstanzen.The social recognition test is a test for testing the learning or memory-improving effects of test substances.

Adulte Ratten, die in Gruppen gehalten werden, werden 30 Minuten vor Testbeginn einzeln in Testkäfige gesetzt. Vier Minuten vor Testbeginn wird das Testtier in eine Beobachtungsbox gebracht. Nach dieser Adaptationszeit wird ein juveniles Tier zu dem Testtier gesetzt und 2 Minuten lang die Zeit gemessen, die das adulte Tier das juvenile Tier investigiert (Trial 1). Gemessen werden alle deutlich auf das Jungtier gerichteten Verhaltensweisen, d.h. ano-genitale Inspektion, Verfolgen sowie Fellpflege, bei denen das Alttier einen Abstand von höchstens 1 cm zu dem Jungtier hat. Danach wird das juvenile Tier herausgenommen und das adulte in seinem Testkäfig belassen (bei 24 Stunden Retention wird das Tier in seinen Heimkäfig zurückgesetzt). Vor oder nach dem ersten Test wird das adulte Testtier mit Testsubstanz behandelt. Je nach Zeitpunkt der Behandlung kann das Erlernen oder das Speichern der Information über das Jungtier durch die Substanz beeinflusst werden. Nach einem festgelegten Zeitraum (Retention) wird der Test wiederholt (Trial 2). Je größer die Differenz zwischen den in Trials 1 und 2 ermittelten Investigationszeiten, desto besser hat sich das adulte Tier an das Jungtier erinnert.Adult rats, kept in groups, are individually placed in test cages 30 minutes prior to testing. Four minutes before the start of the test, the test animal is placed in an observation box. After this adaptation time, a juvenile animal is placed on the test animal and the time taken for the adult animal to study the juvenile animal for 2 minutes (Trial 1). All measures of clearly juvenile behavior are measured, i. Ano-genital inspection, follow-up and grooming where the adult has a distance of no more than 1 cm from the young. The juvenile animal is then removed and the adult left in his test cage (at 24 hour retention, the animal is returned to his home cage). Before or after the first test, the adult test animal is treated with test substance. Depending on the time of treatment, learning or storing the information about the cub may be affected by the substance. After a specified period of time (retention), the test is repeated (trial 2). The larger the difference between the investigation times determined in Trials 1 and 2, the better the adult animal remembers the young animal.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Verwendung als Arzneimittel für Menschen und Tiere.The compounds according to the invention are suitable for use as medicaments for humans and animals.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäße Verbindungen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention also includes pharmaceutical preparations which contain, in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and carriers, one or more compounds according to the invention, or which consist of one or more compounds according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The compounds according to the invention should be present in these preparations in a concentration of from 0.1 to 99.5% by weight, preferably from 0.5 to 95% by weight, of the total mixture.

Neben den erfindungsgemäßen Verbindungen können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to the compounds according to the invention, the pharmaceutical preparations may also contain other active pharmaceutical ingredients.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden.The above-listed pharmaceutical preparations can be prepared in a conventional manner by known methods.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Formulierung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents. Here, the therapeutically active compound should be present in each case in a concentration of about 0.5 to 90 wt .-% of the formulation, i. in amounts sufficient to achieve the stated dosage margin.

Die Formulierungen werden beispielsweise durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, hergestellt, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of using water as the diluent, organic solvents may optionally be used as auxiliary solvents.

Die Applikation kann in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös, erfolgen. Sie kann aber auch durch Inhalation über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays, oder topisch über die Haut erfolgen.The application can be carried out in a customary manner, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. But it can also be done by inhalation via the mouth or nose, for example by means of a spray, or topically via the skin.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has been found to be beneficial to administer levels of about 0.001 to 10 mg / kg, preferably about 0.005 to 3 mg / kg of body weight when administered orally to achieve effective results.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on the body weight or the type of administration route, the individual behavior towards the drug, the nature of its formulation and the time or interval at which it is administered , Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.

Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf GewichtsProzente. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.Unless otherwise stated, all amounts are by weight percent. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. The term "w / v" means "weight / volume". Thus, for example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.

Abkürzungen:Abbreviations:

DADDAD
Dioden-Array-DetektorDiode array detector
DBUDBU
1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
DCIDCI
direkte chemische Ionisation (bei MS)direct chemical ionization (in MS)
DMAPDMAP
4-N,N-Dimethylaminopyridin4- N, N- dimethylaminopyridine
DMFDMF
N,N-Dimethylformamid N, N- dimethylformamide
DMSODMSO
Dimethylsulfoxiddimethyl sulfoxide
d.Th.theory
der Theorie (bei Ausbeute)the theory (at yield)
EDCEDC
N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl N '- (3-dimethylaminopropyl) - N -ethylcarbodiimid x HCl
eq.eq.
Äquivalent(e)Equivalent (s)
ESIIT I
Elektrospray-Ionisation (bei MS)Electrospray ionization (in MS)
HATUHATU
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat O - (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HOBtHOBt
1-Hydroxy-1H-benzotriazol x H2O1-hydroxy-1H-benzotriazole x H 2 O.
HPLCHPLC
Hochdruck- / HochleistungsflüssigchromatographieHigh pressure / high performance liquid chromatography
konz.conc.
konzentriertconcentrated
LC-MSLC-MS
Flüssigchromatographie mit gekoppelter MassenspektroskopieLiquid chromatography with coupled mass spectroscopy
MSMS
Massenspektroskopiemass spectroscopy
NMRNMR
KernresonanzspektroskopieNuclear Magnetic Resonance Spectroscopy
PBSPBS
phosphate buffered saline (Phosphat-gepufferte Kochsalz-Lösung)phosphate buffered saline (phosphate buffered saline solution)
PdCl2(dppf)PdCl 2 (dppf)
Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium(II)chloridBis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium (II) chloride
PdCl2(PPh3)2 PdCl 2 (PPh 3 ) 2
Dichlor-bis-(triphenylphosphin)-palladiumDichloro-bis (triphenylphosphine) palladium
Pd(PPh3)4 Pd (PPh 3 ) 4
Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0)Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
PhPh
Phenylphenyl
RTRT
Raumtemperaturroom temperature
Rt R t
Retentionszeit (bei HPLC)Retention time (by HPLC)
TBTUTBTU
O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat O - (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
THFTHF
Tetrahydrofurantetrahydrofuran
TRISTRIS
Tris-(hydroxymethyl)aminomethanTris (hydroxymethyl) aminomethane
HPLC- und LC-MS-Methoden:HPLC and LC-MS methods: Methode 1 (HPLC):Method 1 (HPLC):

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 µm; Eluent: A = 5 mL HClO4 / L H2O, Eluent B = Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B; Fluss: 0.75 mL/min; Temperatur: 30°C; Detektion: UV 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent: A = 5 mL HClO 4 / LH 2 O, eluent B = acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B; Flow: 0.75 mL / min; Temperature: 30 ° C; Detection: UV 210 nm.

Methode 2 (LC-MS):Method 2 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Symmetry, C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 µm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0 min 5% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 50°C; Fluss: 1.0 mL/min; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Symmetry, C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0 min 5% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Oven: 50 ° C; Flow: 1.0 mL / min; UV detection: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS):Method 3 (LC-MS):

Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 µm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0 min 90% A → 4.0 min 10% A → 6.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 mL/min; UV-Detektion: 208-400 nm.Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0 min 90% A → 4.0 min 10% A → 6.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 mL / min; UV detection: 208-400 nm.

Methode 4 (LC-MS):Method 4 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 µm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B → 2.0 min 40% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 mL/min → 4.5 min 0.75 mL/min → 5.5 min 1.25 mL/min; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2790; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm × 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent A: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 5% B → 2.0 min 40% B → 4.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Oven: 45 ° C; Flow: 0.0 min 0.75 mL / min → 4.5 min 0.75 mL / min → 5.5 min 1.25 mL / min; UV detection: 210 nm.

Methode 5 (LC-MS):Method 5 (LC-MS):

Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-Säulen-Schaltung, Waters 2690; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 µm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 3.2 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 mL/min; UV-Detektion: 210 nm.Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-column circuit, Waters 2690; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 3.2 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 mL / min; UV detection: 210 nm.

Methode 6. (LC-MS):Method 6. (LC-MS):

Flow-injection, Instrument: Micromass Platform LCZ + Quattro LCZ; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 30% A → 1.0 min 30% A; Fluss: 0.2 - 0.3 mL/min; HPLC: Instrument HP 1100; UV-Detektion: DAD.Flow-injection, Instrument: Micromass Platform LCZ + Quattro LCZ; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 30% A → 1.0 min 30% A; Flow: 0.2 - 0.3 mL / min; HPLC: Instrument HP 1100; UV detection: DAD.

Methode 7 (HPLC):Method 7 (HPLC):

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 µm; Eluent A: 5 mL HClO4 / L H2O, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B; Fluss: 0.75 mL/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 mL HClO 4 / LH 2 O, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B; Flow: 0.75 mL / min; Temperature: 30 ° C; UV detection: 210 nm.

Ausgangsverbindungen:Starting Compounds: Allgemeine Arbeitsvorschrift AGeneral procedure A Synthese von 1-Benzothiophen-2-carbonsäuremethylestern:Synthesis of methyl 1-benzothiophene-2-carboxylates:

Figure imgb0016
Figure imgb0016

Unter einer Argonatmosphäre werden 1.5 Äquivalente Natriumhydrid (60%-ig in Paraffinöl) in absolutem DMSO (0.60-1.26 M Suspension) vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden langsam 1.1 Äquivalente Mercaptoessigsäuremethylester zur Reaktionsmischung hinzugetropft, und man lässt bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung (ca. 15 min) bei Raumtemperatur rühren. 1.0 Äquivalente des entsprechenden Benzaldehyds werden in absolutem DMSO gelöst (1.60-3.36 M Lösung) und bei Raumtemperatur zur Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur Beendigung der Reaktion (ca. 5-10 min) gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet und roh weiter umgesetzt.1.5 equivalents of sodium hydride (60% in paraffin oil) in absolute DMSO (0.60-1.26 M suspension) are placed under an argon atmosphere. At room temperature, 1.1 equivalents of methyl mercaptoacetate are slowly added dropwise to the reaction mixture, and allowed to stir until the evolution of hydrogen (about 15 min) at room temperature. 1.0 equivalents of the corresponding benzaldehyde are dissolved in absolute DMSO (1.60-3.36 M solution) and added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture is stirred until the end of the reaction (about 5-10 min) and then poured into ice-water. The resulting precipitate is filtered off with suction, dried overnight in vacuo at 40 ° C and further reacted crude.

Allgemeine Arbeitsvorschrift BGeneral working procedure B Synthese von 1-Benzothiophen-2-carbonsäuren:Synthesis of 1-benzothiophene-2-carboxylic acids:

Figure imgb0017
Figure imgb0017

Der entsprechende 1-Benzothiophen-2-carbonsäuremethylester wird mit einer Mischung aus gleichen Teilen THF und 2 N wässriger Kaliumhydroxid-Lösung (0.28-0.47 M Lösung) versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Im Vakuum wird das THF entfernt und die wässrige Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum bei 40°C getrocknet.The corresponding 1-benzothiophene-2-carboxylic acid methyl ester is mixed with a mixture of equal parts of THF and 2N aqueous potassium hydroxide solution (0.28-0.47 M solution). The reaction mixture is left at room temperature stir overnight. In vacuo, the THF is removed and the aqueous reaction mixture acidified with concentrated hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off and dried in vacuo at 40 ° C.

Allgemeine Arbeitsvorschrift CGeneral Procedure C Amidknüpfung zwischen 3-Chinuklidinamin und 2-Benzothiophen- bzw. 2-Benzofurancarbonsäuren:Amide linkage between 3-quinuclidine amine and 2-benzothiophene or 2-benzofurancarboxylic acids:

1.0 eq. des entsprechenden enantiomeren 3-Chinuklidinamin-Hydrochlorids werden zusammen mit 1 eq. der Carbonsäure und 1.2 eq. HATU bei 0°C in DMF vorgelegt. Nach Zugabe von 1.2 eq. N,N-Diisopropylethylamin wird das Gemisch bei RT gerührt. Nach 30 min. werden weitere 2.4 eq. N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und über Nacht bei RT nachgerührt.1.0 eq. of the corresponding enantiomeric 3-quinuclidine amine hydrochloride are used together with 1 eq. the carboxylic acid and 1.2 eq. HATU presented at 0 ° C in DMF. After adding 1.2 eq. N, N -diisopropylethylamine, the mixture is stirred at RT. After 30 min. will be another 2.4 eq. N, N- diisopropylethylamine was added and stirred at RT overnight.

Beispiel 1AExample 1A 6-Brom-1-benzofuran-2-carbonsäure6-bromo-1-benzofuran-2-carboxylic acid

Figure imgb0018
Figure imgb0018

8.0 g (39.8 mmol) 4-Brom-2-hydroxybenzaldehyd und 1.47 g (3.98 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid werden zusammen mit 22 g (159.19 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat vorgelegt. Es werden 9.07 g (83.57 mmol) Chloressigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf 130°C erhitzt und anschließend mittels eines Eisbades auf 0°C abgekühlt. 100 mL THF und eine Lösung von 13.4 g (238.8 mmol) Kaliumhydroxid in 50 mL Wasser werden zugegeben und die Mischung wird anschließend über Nacht bei RT gerührt. Das THF wird unter reduziertem. Druck entfernt. Die zurückbleibende wässrige Phase wird mit Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Zur Feinreinigung wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Toluol, Toluol-Essigsäure 50:1, Toluol-Essigsäure-Essigsäuremethylester 35:1:5) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 3.8 g (40 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 7.91 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min.
MS (ESIpos): m/z = 258 (M+NH4)+.8.0 g (39.8 mmol) of 4-bromo-2-hydroxybenzaldehyde and 1.47 g (3.98 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide are initially charged together with 22 g (159.19 mmol) of anhydrous potassium carbonate. 9.07 g (83.57 mmol) of methyl chloroacetate are added. The reaction mixture is heated at 130 ° C for 4 h and then cooled by means of an ice bath to 0 ° C. 100 mL of THF and a solution of 13.4 g (238.8 mmol) of potassium hydroxide in 50 mL of water are added and the mixture is then stirred at RT overnight. The THF is under reduced. Pressure removed. The residual aqueous phase is diluted with water and acidified with conc. Hydrochloric acid acidified. The precipitated product is filtered off and dried under high vacuum. For fine cleaning is about silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: toluene, toluene-acetic acid 50: 1, toluene-acetic acid-acetic acid methyl ester 35: 1: 5). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 3.8 g (40% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 7.91 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H).
HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
MS (ESIpos): m / z = 258 (M + NH 4) +.

Beispiel 2AExample 2A N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0019
Figure imgb0019

3.8 g (15.77 mmol) 6-Brombenzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 1A), 3.14 g (15.77 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 7.19 g (18.92 mmol) HATU, 7.34 g (56.76 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 50 mL DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem Ionenaustauscher (Dowex® WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionenaustauscher wird sukzessive mit Methanol, Dichlormethan und erneut mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol-Triethylamin 90:10 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 5.14 g (85 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Für die Analytik wird eine kleine Menge mittels 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid überführt.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (br. s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75-7.55 (m, 3H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.49 min.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+.3.8 g (15.77 mmol) 6-bromobenzofuran-2-carboxylic acid (Example 1A), 3.14 g (15.77 mmol) ( R ) -3-amino-quinuclidine dihydrochloride, 7.19 g (18.92 mmol) HATU, 7.34 g (56.76 mmol) N, N- diisopropylethylamine and 50 mL DMF are reacted according to general procedure C. The crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchanger (Dowex ® WX2-200) for about 20 min. shaken for a long time. The loaded ion exchanger is washed successively with methanol, dichloromethane and again with methanol. The product is eluted with methanol-triethylamine 90:10. The solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 5.14 g (85% of theory) of the title compound are isolated. For the analysis, a small amount is converted into the hydrochloride using 4 N hydrogen chloride in dioxane.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.55 (br.s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75-7.55 (m, 3H), 4.43- 4.29 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H ).
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 349 (M + H) + .
LC-MS (Method 2): R t = 1.49 min.
MS (ESIpos): m / z = 349 (M + H) + .

Beispiel 3AExample 3A N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0020
Figure imgb0020

240 mg (0.98 mmol) 5-Brombenzofuran-2-carbonsäure, 200 mg (0.98 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 450 mg (1.18 mmol) HATU, 460 mg (3.54 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 mL DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Abschließend wird das Produkt mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 202 mg (53% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (br. s, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+ (freie Base).
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.71 min.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+ (freie Base).240 mg (0.98 mmol) of 5-bromobenzofuran-2-carboxylic acid, 200 mg (0.98 mmol) of (R) -3-amino-quinuclidine dihydrochloride, 450 mg (1.18 mmol) of HATU, 460 mg (3.54 mmol) of N, N- diisopropylethylamine and 2.0 mL of DMF are reacted according to general procedure C. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. Finally, the product is treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. 202 mg (53% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.38 (br.s, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.09 ( dd, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H).
MS (ESIpos): m / z = 349 (M + H) + (free base).
LC-MS (Method 3): R t = 2.71 min.
MS (ESIpos): m / z = 349 (M + H) + (free base).

Beispiel 4AExample 4A 7-Brom-5-fluor-1-benzofuran-2-carbonsäure7-bromo-5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxylic acid

Figure imgb0021
Figure imgb0021

1.0 g (5.24 mmol) 2-Brom-4-fluorphenol werden in 4.0 mL Trifluoressigsäure vorgelegt. Es werden portionsweise innerhalb von 20 min. 1.47 g (10.47 mmol) Hexamethylentetramin zugegeben. Anschließend wird 28 h unter Rückfluss gekocht. Bei RT werden 6 mL Wasser und 3 mL 50%-ige Schwefelsäure zugegeben. Nach 2 h wird zweimal mit insgesamt 60 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden viermal mit 1 N Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Das Rohprodukt (ohne weitere Reinigung) und 0.19 g (0.52 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid werden zusammen mit 2.9 g (20.96 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat vorgelegt. Es werden 1.19 g (11.0 mmol) Chloressigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf 130°C erhitzt und anschließend mittels eines Eisbades auf 0°C abgekühlt. Es werden 18 mL THF und eine Lösung von 1.76 g (31.44 mmol) Kaliumhydroxid in 18 mL Wasser zugegeben. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Es wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Es wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Toluol-Essigsäure 40:1) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 257 mg (19 % d.Th. über beide Stufen) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ =7.60 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min.
MS (ESIpos): m/z = 276 (M+NH4)+.1.0 g (5.24 mmol) of 2-bromo-4-fluorophenol are introduced into 4.0 ml of trifluoroacetic acid. It is in portions within 20 min. 1.47 g (10.47 mmol) of hexamethylenetetramine was added. It is then boiled under reflux for 28 h. At RT, add 6 mL water and 3 mL 50% sulfuric acid. After 2 h, it is extracted twice with a total of 60 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed four times with 1 N hydrochloric acid and once with water. It is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. The crude product (without further purification) and 0.19 g (0.52 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide are initially charged together with 2.9 g (20.96 mmol) of anhydrous potassium carbonate. 1.19 g (11.0 mmol) of methyl chloroacetate are added. The reaction mixture is heated at 130 ° C for 4 h and then cooled by means of an ice bath to 0 ° C. 18 mL of THF and a solution of 1.76 g (31.44 mmol) of potassium hydroxide in 18 mL of water are added. It is stirred overnight at RT. The solvent is removed under reduced pressure. It is diluted with water and acidified with concentrated hydrochloric acid. It is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. It is purified over silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: toluene-acetic acid 40: 1). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, the last solvent residues are in a high vacuum away. 257 mg (19% of theory of both stages) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 7.60 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, H).
HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
MS (ESIpos): m / z = 276 (M + NH 4) +.

Beispiel 5AExample 5A N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-fluor-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-fluoro-7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0022
Figure imgb0022

143 mg (0.55 mmol) 5-Fluor-7-brom-1-benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 4A), 100 mg (0.50 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 229.14 mg (0.6 mmol) HATU, 234 mg (1.81 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 mL DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C umgesetzt. DMF wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in 1 N Natronlauge gelöst. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem Ionenaustauscher (Dowex® WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionenaustauscher wird dreimal mit je 30 mL Methanol, dann mit Wasser, erneut mit Methanol, mit Dichlormethan und schließlich wieder mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol-Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 181 mg (98 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 7.59 (d; 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H); 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.92 min.
MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+.143 mg (0.55 mmol) of 5-fluoro-7-bromo-1-benzofuran-2-carboxylic acid (Example 4A), 100 mg (0.50 mmol) of (R) -3-amino-quinuclidine dihydrochloride, 229.14 mg (0.6 mmol) of HATU, 234 mg (1.81 mmol) of N, N- diisopropylethylamine and 2.0 mL of DMF are reacted according to general procedure C. DMF is removed under reduced pressure and the crude product dissolved in 1 N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. The crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchanger (Dowex ® WX2-200) for about 20 min. shaken for a long time. The loaded ion exchanger is washed three times with in each case 30 ml of methanol, then with water, again with methanol, with dichloromethane and finally again with methanol. The product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5. The solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. 181 mg (98% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 7.59 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H); 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m , 1H).
MS (ESIpos): m / z = 367 (M + H) + .
LC-MS (Method 3): R t = 2.92 min.
MS (ESIpos): m / z = 367 (M + H) + .

Beispiel 6AExample 6A 7-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester7-bromo-1-benzothiophene-2-carbonsäuremethylester

Figure imgb0023
Figure imgb0023

Ausgehend von 27.8 g (137.1 mmol) 3-Brom-2-fluorbenzaldehyd werden mit 8.2 g (205.7 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Paraffinöl) und 16.0 g (150.9 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester 20.57 g eines Gemisches aus der Titelverbindung und der korrespondierenden Säure (ca. 1:1) nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A erhalten.Starting from 27.8 g (137.1 mmol) of 3-bromo-2-fluorobenzaldehyde with 8.2 g (205.7 mmol) of sodium hydride (60% in paraffin oil) and 16.0 g (150.9 mmol) of methyl mercaptoacetate 20.57 g of a mixture of the title compound and the corresponding Acid (about 1: 1) obtained according to the general procedure A.

Beispiel 7AExample 7A 7-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäure7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylic acid

Figure imgb0024
Figure imgb0024

Ausgehend von 10.0 g (36.9 mmol) 7-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester werden 8.99 g (91.0 % d.Th.) des gewünschten Produkts nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.76 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt= 4.4 min.Starting from 10.0 g (36.9 mmol) of methyl 7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylate, 8.99 g (91.0% of theory) of the desired product are obtained according to general procedure B.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.76 (br.s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.4 min.

Beispiel 8AExample 8A N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0025
Figure imgb0025

903.8 mg (3.52 mmol) 7-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäure (Beispiel 7A), 700 mg (3.52 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 1604.0 mg (4.22 mmol) HATU, 1635.7 mg (12.66 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 7.0 mL DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem 1:1-Gemisch aus 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan und 1 N Salzsäure gelöst, anschließend eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1087 mg (77 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.01 (br. s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+ (freie Base).903.8 mg (3.52 mmol) 7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylic acid (Example 7A), 700 mg (3.52 mmol) ( R ) -3-amino-quinuclidine dihydrochloride, 1604.0 mg (4.22 mmol) HATU, 1635.7 mg (12.66 mmol) of N, N- diisopropylethylamine and 7.0 mL of DMF are reacted according to general procedure C. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. The product is dissolved in a 1: 1 mixture of 4 M hydrogen chloride in dioxane and 1 N hydrochloric acid, then concentrated and dried under high vacuum. 1087 mg (77% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.01 (br.s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m , 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
MS (ESIpos): m / z = 365 (M + H) + (free base).

Beispiel 9AExample 9A 6-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester6-bromo-1-benzothiophene-2-carbonsäuremethylester

Figure imgb0026
Figure imgb0026

Ausgehend von 6.54 g (32.2 mmol) 4-Brom-2-fluorbenzaldehyd werden mit 1.93 g (48.3 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Paraffinöl) und 3.76 g (35.5 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A 4.06 g (46 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 5.3 min.
MS (ESIpos): m/z = 270 (M+).Starting from 6.54 g (32.2 mmol) of 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde, 1.93 g (48.3 mmol) of sodium hydride (60% strength in paraffin oil) and 3.76 g (35.5 mmol) of methyl mercaptoacetate according to general procedure A give 4.06 g (46%). of the title compound).
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.42 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H) ,
HPLC (Method 1): R t = 5.3 min.
MS (ESIpos): m / z = 270 (M + ).

Beispiel 10AExample 10A 6-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäure6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylic acid

Figure imgb0027
Figure imgb0027

Ausgehend von 4.0 g (14.8 mmol) 6-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester (aus Beispiel 9A) werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B 3.55 g (94 % d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.48 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.63 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min.Starting from 4.0 g (14.8 mmol) of 6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylic acid methyl ester (from Example 9A), 3.55 g (94% of theory) of the desired product are obtained according to general procedure B.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.48 (br.s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.63 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.5 min.

Beispiel 11AExample 11A N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0028
Figure imgb0028

900.0 mg (3.50 mmol) 4-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäure (Beispiel 10A), 697.0 mg (3.50 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 1597.1 mg (4.20 mmol) HATU, 1628.7 mg (12.60 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 8.0 mL DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem 1:1-Gemisch aus 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan und 1 N Salzsäure gelöst und die Lösung wird anschließend eingeengt. Umkristallisation aus Methanol/Ethanol (1:10) ergibt 594 mg (42 % d.Th.) der Titelverbindung in Form gelb-brauner Kristalle.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.81 (br. s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.51-2.93 (m, 6H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min.
MS (ESIpos): m/z = 364 (M+) (freie Base).900.0 mg (3.50 mmol) of 4-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylic acid (Example 10A), 697.0 mg (3.50 mmol) of (R) -3-amino-quinuclidine dihydrochloride, 1597.1 mg (4.20 mmol) of HATU, 1628.7 mg (12.60 mmol) mmol) of N, N- diisopropylethylamine and 8.0 mL of DMF are reacted according to general procedure C. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. The product is dissolved in a 1: 1 mixture of 4 M hydrogen chloride in dioxane and 1 N hydrochloric acid and the solution is then concentrated. Recrystallization from methanol / ethanol (1:10) gives 594 mg (42% of theory) of the title compound in the form of yellow-brown crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.81 (br.s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.51-2.93 (m, 6H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
MS (ESIpos): m / z = 364 (M + ) (free base).

Beispiel 12AExample 12A 5-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester5-bromo-1-benzothiophene-2-carbonsäuremethylester

Figure imgb0029
Figure imgb0029

Ausgehend von 2.99 g (14.7 mmol) 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd werden mit 0.88 g (22.1 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) und 1.72 g (16.2 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A 2.76 g (69.1 % d.Th) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 5.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 270 (M+).Starting from 2.99 g (14.7 mmol) of 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde with 0.88 g (22.1 mmol) of sodium hydride (60% strength) and 1.72 g (16.2 mmol) of methyl mercaptoacetate according to general procedure A 2.76 g (69.1% of theory). Th) of the title compound.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.29 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H) ,
HPLC (Method 1): R t = 5.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 270 (M + ).

Beispiel 13AExample 13A 5-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäure5-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylic acid

Figure imgb0030
Figure imgb0030

Ausgehend von 2.7 g (9.96 mmol) 5-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester (aus Beispiel 12A) werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B 2.41 g (94 % d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.67 (br. s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min.Starting from 2.7 g (9.96 mmol) of methyl 5-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylate (from Example 12A), 2.49 g (94% of theory) of the desired product are obtained according to general procedure B.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.67 (br.s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.5 min.

Beispiel 14AExample 14A N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0031
Figure imgb0031

133.7 mg (0.52 mmol) 5-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäure (Beispiel 13A), 155.4 mg (0.78 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 296.7 mg (0.78 mmol) HATU, 369.8 mg (2.86 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.5 mL DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in Acetonitril gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Schließlich wird das Solvens entfernt. Es werden 175 mg (84 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (br. s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.30-8.10 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.42-3.05 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.62 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+ (freie Base).133.7 mg (0.52 mmol) 5-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylic acid (Example 13A), 155.4 mg (0.78 mmol) (R) -3-amino-quinuclidine dihydrochloride, 296.7 mg (0.78 mmol) HATU, 369.8 mg (2.86 mmol) of N, N- diisopropylethylamine and 1.5 mL of DMF are reacted according to general procedure C. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. The product is dissolved in acetonitrile and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. Finally, the solvent is removed. 175 mg (84% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.44 (br.s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.30-8.10 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.60 ( m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.42-3.05 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.62 (m, 3H).
HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
MS (ESIpos): m / z = 365 (M + H) + (free base).

Beispiel 15AExample 15A 4-(4-Bromphenyl)morpholin4- (4-bromophenyl) morpholine

Figure imgb0032
Figure imgb0032

Zu einer Lösung von 20 g (122.5 mmol) N-Phenylmorpholin in 170 mL Essigsäure wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6.94 mL (134.8 mmol) Brom in 25 mL Essigsäure über einen Zeitraum von 40 min. langsam zugetropft. Nach 30 min. Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 750 mL Wasser eingerührt und mit 45%-iger Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man 18.6 g (62.9 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ= 7.37 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.08 (m, 4H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 242 (M+H)+.To a solution of 20 g (122.5 mmol) of N-phenylmorpholine in 170 mL of acetic acid at room temperature, a solution of 6.94 mL (134.8 mmol) of bromine in 25 mL of acetic acid over a period of 40 min. slowly dropped. After 30 min. Stirring at room temperature, the reaction mixture is stirred into 750 mL of water and adjusted to pH 11 with 45% sodium hydroxide solution. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried under high vacuum. Recrystallization from ethanol gives 18.6 g (62.9% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.37 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.08 (m, 4H).
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 242 (M + H) + .

Beispiel 16AExample 16A 4-(4-Bromphenyl)-3-morpholinon4- (4-bromophenyl) -3-morpholinone

Figure imgb0033
Figure imgb0033

Zu einer Lösung von 500 mg (2.07 mmol) 4-(4-Bromphenyl)morpholin (Beispiel 15A) in 10 mL Dichlormethan werden 1.41 g (6.20 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid und 0.98 g (6.20 mmol) Kaliumpermanganat gegeben. Nach 5 h unter Rückfluss wird der Kolbeninhalt im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das eingeengte Produkt wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 217 mg (35.7 % d.Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.9 min, m/z = 255 (M+).To a solution of 500 mg (2.07 mmol) of 4- (4-bromophenyl) morpholine (Example 15A) in 10 mL of dichloromethane is added 1.41 g (6.20 mmol) of benzyltriethylammonium chloride and 0.98 g (6.20 mmol) of potassium permanganate. After 5 h under reflux, the contents of the flask are concentrated under reduced pressure and the residue is purified by preparative HPLC. The concentrated product is dried under high vacuum. This gives 217 mg (35.7% of theory) of the title compound.
LC-MS (Method 4): R t = 2.9 min, m / z = 255 (M + ).

Beispiel 17AExample 17A 3-(4-Morpholinyl)phenyl-trifluormethansulfonat3- (4-morpholinyl) phenyl trifluoromethanesulfonate

Figure imgb0034
Figure imgb0034

Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 1.54 g (8.6 mmol) 3-(4-Morpholinyl)-phenol und 3.59 mL (25.8 mmol). Triethylamin in 10 mL Dichlormethan werden 2.18mL (12.9 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid langsam zugetropft. Es wird 30 min. bei -10°C und anschließend 30 min. bei 0°C nachgerührt. Es wird sukzessive mit 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.41 g (90.1 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.28 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.18 (m, 4H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.8 min.
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+.To a cooled to -10 ° C solution of 1.54 g (8.6 mmol) of 3- (4-morpholinyl) phenol and 3.59 mL (25.8 mmol). Triethylamine in 10 mL dichloromethane 2.18mL (12.9 mmol) trifluoromethanesulfonic anhydride are slowly added dropwise. It will take 30 min. at -10 ° C and then 30 min. stirred at 0 ° C. It is washed successively with 10% sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and the residue dried under high vacuum. This gives 2.41 g (90.1% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3): δ = 7.28 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.18 (m, 4H).
HPLC (Method 1): R t = 4.8 min.
MS (ESIpos): m / z = 312 (M + H) + .

Beispiel 18AExample 18A 4-(4-Morpholinylcarbonyl)phenyl-trifluormethansulfonat4- (4-morpholinylcarbonyl) phenyl trifluoromethanesulfonate

Figure imgb0035
Figure imgb0035

Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 1.0 g (4.83 mmol) 4-(4-Morpholinylcarbonyl)phenol und 2.02 mL (14.48 mmol) Triethylamin in 20 mL Dichlormethan werden 1.23 mL (7.24 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid langsam zugetropft. Es wird 30 min. bei -10°C und anschließend 30 min. bei 0°C nachgerührt. Es wird sukzessive mit 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.71 g (94.6 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ= 7.62 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 3.86-3.34 (m, 8H).
HPLC (Methode 1): Rt= 4.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 357 (M+NH4)+.To a cooled to -10 ° C solution of 1.0 g (4.83 mmol) of 4- (4-morpholinylcarbonyl) phenol and 2.02 mL (14.48 mmol) of triethylamine in 20 mL dichloromethane 1.23 mL (7.24 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride are slowly added dropwise. It will take 30 min. at -10 ° C and then 30 min. stirred at 0 ° C. It is washed successively with 10% sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and the residue dried under high vacuum. This gives 1.71 g (94.6% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4): δ = 7.62 (m, 2H), 7:49 (m, 2H), 3.86-3.34 (m, 8H).
HPLC (Method 1): R t = 4.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 357 (M + NH 4) +.

Beispiel 19AExample 19A 7-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester7- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carbonsäuremethylester

Figure imgb0036
Figure imgb0036

Zu einer Lösung von 619.1 mg (2.28 mmol) 7-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester (Beispiel 6A) und 520 mg (2.51 mmol) 4-(4-Morpholinyl)phenylboronsäure in 10 mL DMF werden sukzessive 3.42 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung sowie 83.5 mg (0.11 mmol) PdCl2(dppf) zugegeben. Es wird 16 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das eingeengte Produkt wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 146.7 mg (16.4 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.6 min.
MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+.To a solution of 619.1 mg (2.28 mmol) of methyl 7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylate (Example 6A) and 520 mg (2.51 mmol) of 4- (4-morpholinyl) phenylboronic acid in 10 mL of DMF are gradually added 3.42 mL 2M Sodium carbonate solution and 83.5 mg (0.11 mmol) PdCl 2 (dppf) was added. It is heated to 80 ° C for 16 h. After cooling, it is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC. The concentrated product is dried under high vacuum. 146.7 mg (16.4% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.6 min.
MS (ESIpos): m / z = 354 (M + H) + .

Beispiel 20AExample 20A 7-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carbonsäure7- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxylic acid

Figure imgb0037
Figure imgb0037

Eine Lösung von 330 mg (0.77 mmol) 7-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester (Beispiel 19A) in 6 mL einer 1:1-Mischung aus Methanol und 2 N Kalilauge wird 2 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und anschließend mit konz. Salzsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 292 mg Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.A solution of 330 mg (0.77 mmol) of methyl 7- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxylate (Example 19A) in 6 mL of a 1: 1 mixture of methanol and 2N potassium hydroxide becomes 2 Stirred at room temperature and 1 h at 50 ° C. The reaction mixture is concentrated in vacuo, treated with water and then with conc. Hydrochloric acid acidified. The resulting precipitate is filtered off, washed twice with water and dried under high vacuum. This gives 292 mg of crude product, which is reacted without further purification.

Beispiel 21AExample 21A 7-(2-Methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carbonsäure7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxylic acid

Figure imgb0038
Figure imgb0038

5.0 g (20.7 mmol) 7-Brom-1-benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 29A) und 3.78 g (24.9 mmol) 2-Methoxyphenylboronsäure werden in 50 mL DMF vorgelegt. Nach Zugabe von 31.1 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 1.2 g (1.04 mmol) Pd(PPh3)4 wird auf 90°C erhitzt. Nach 18 h wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen 1 N Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt und dreimal mit je 200 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 100:10:1) aufgereinigt. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum erhält man 2.97 g (53.2 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.46 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.75 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min.
MS (ESIpos): m/z = 286 (M+NH4)+.5.0 g (20.7 mmol) of 7-bromo-1-benzofuran-2-carboxylic acid (Example 29A) and 3.78 g (24.9 mmol) of 2-methoxyphenylboronic acid are initially charged in 50 ml of DMF. After addition of 31.1 ml of 2 M sodium carbonate solution and 1.2 g (1.04 mmol) of Pd (PPh 3 ) 4 , the mixture is heated to 90.degree. After 18 hours, the solvent is distilled off. The residue is partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate and extracted three times with 200 ml of ethyl acetate each time. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by flash chromatography (silica gel, eluent: dichloromethane / methanol / acetic acid 100: 10: 1). After concentration and drying in a high vacuum, 2.97 g (53.2% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.46 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.75 (s, 3H).
HPLC (Method 1): R t = 4.5 min.
MS (ESIpos): m / z = 286 (M + NH 4) +.

Beispiel 22AExample 22A N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0039
Figure imgb0039

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 4.0 g (15.6 mmol) 7-Brom-1-benzothiophen-2-carbonsäure (Beispiel 7A) und 3.10 g (15.6 mmol) (S)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid in 50 mL DMF werden 3.58 g (18.7 mmol) EDC, 2.52 g (18.7 mmol) HOBt und 7.8 mL (56 mmol) Triethylamin zugegeben. Bei Raumtemperatur wird 18 h gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung abgebrochen. Der nach der Zugabe von Essigsäureethylester entstehende Niederschlag wird abfiltriert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet, Man erhält 4.70 g (68 % d.Th.) der Titelverbindung.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung ; (Beispiel 8A) überein.To a cooled to 0 ° C solution of 4.0 g (15.6 mmol) of 7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxylic acid (Example 7A) and 3.10 g (15.6 mmol) of (S) -3-amino-quinuclidine dihydrochloride in 50 mL of DMF Add 3.58 g (18.7 mmol) EDC, 2.52 g (18.7 mmol) HOBt and 7.8 mL (56 mmol) triethylamine. At room temperature, it is stirred for 18 h. The reaction is carried out by adding 10% sodium bicarbonate solution canceled. The resulting after the addition of ethyl acetate precipitate is filtered off. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, concentrated and the residue dried under high vacuum, giving 4.70 g (68% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound; (Example 8A).

Beispiel 23AExample 23A N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(4-formylphenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (4-formylphenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0040
Figure imgb0040

200 mg (0.50 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 11A) und 74.6 mg (0.50 mmol) 4-Formylphenylboronsäure werden in 2 mL DMF vorgelegt. Nach Addition von 0.75 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 20.3 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) wird auf 80°C erhitzt. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 163.8 mg (75.0 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.09 (s, 1H), 10.07 (br. s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15-7.97 (m, 5H), 7.87 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.45-3.12 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 1H). HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min.
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ (freie Base).200 mg (0.50 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 11A) and 74.6 mg (0.50 mmol) mmol) of 4-formylphenylboronic acid are initially charged in 2 ml of DMF. After addition of 0.75 mL 2 M sodium carbonate solution and 20.3 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 80 ° C. After 18 h, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 4 N hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. After drying in a high vacuum, 163.8 mg (75.0% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.09 (s, 1H), 10.07 (br, s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15-7.97 (m, 5H), 7.87 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.45-3.12 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 1H). HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
MS (ESIpos): m / z = 391 (M + H) + (free base).

Beispiel 24AExample 24A 6-Cyano-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester6-Cyano-1-benzothiophene-2-carbonsäuremethylester

Figure imgb0041
Figure imgb0041

4.08 g (23.2 mmol) 4-Cyano-2-nitrobenzaldehyd, 2.46 g (23.2 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester und 6.46 mL (46.4 mmol) Triethylamin werden in 12.3 mL DMSO für 2.5 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf 400 mL Eiswasser gegeben. Nach der Addition von 4 mL Essigsäure wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 4.19 g (83.2 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.4 min.
MS (ESIpos): m/z = 218 (M+H)+.4.08 g (23.2 mmol) of 4-cyano-2-nitrobenzaldehyde, 2.46 g (23.2 mmol) of methyl mercaptoacetate and 6.46 mL (46.4 mmol) of triethylamine are heated to 80 ° C. in 12.3 mL of DMSO for 2.5 h. The reaction solution is added to 400 ml of ice-water. After the addition of 4 mL of acetic acid, the resulting precipitate is filtered off, washed twice with water and dried overnight at 50 ° C in a vacuum. 4.19 g (83.2% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.73 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H) ,
HPLC (Method 1): R t = 4.4 min.
MS (ESIpos): m / z = 218 (M + H) + .

Beispiel 25AExample 25A 6-Cyano-1-benzothiophen-2-carbonsäure6-Cyano-1-benzothiophene-2-carboxylic acid

Figure imgb0042
Figure imgb0042

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B werden ausgehend von 0.6 g (2.76 mmol) 6-Cyano-1-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester (Beispiel 24A) 0.49 g (61.6 % d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 222 (M+H)+.In accordance with general procedure B, starting from 0.6 g (2.76 mmol) of methyl 6-cyano-1-benzothiophene-2-carboxylate (Example 24A), 0.49 g (61.6% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 222 (M + H) + .

Beispiel 26AExample 26A N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-cyano-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-cyano-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0043
Figure imgb0043

320.8 mg (1.1 mmol) 6-Cyano-1-benzothiophen-2-carbonsäure (Beispiel 25A), 200 mg (1.0 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 458.3 mg (1.21 mmol) HATU, 467.3 mg (3.62 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 4.0 mL DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst, anschließend eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 222.1 mg (64 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.76-3.05 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.6 min.
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+ (freie Base).320.8 mg (1.1 mmol) of 6-cyano-1-benzothiophene-2-carboxylic acid (Example 25A), 200 mg (1.0 mmol) of (R) -3-amino-quinuclidine dihydrochloride, 458.3 mg (1.21 mmol) of HATU, 467.3 mg (3.62 mmol) of N , N- diisopropylethylamine and 4.0 mL of DMF are reacted according to general procedure C. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. The product is dissolved in a mixture of methanol and 4 M hydrogen chloride in dioxane, then concentrated and dried under high vacuum. This gives 222.1 mg (64% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, 1H) , 7.83 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.76-3.05 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H ).
HPLC (Method 1): R t = 3.6 min.
MS (ESIpos): m / z = 312 (M + H) + (free base).

Beispiel 27AExample 27A 6-[(Z)-Amino(hydroxyimino)methyl]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid6 - [(Z) -Amino (hydroxyimino) methyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0044
Figure imgb0044

800 mg (2.0. mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-cyano-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 26A), 278.1 mg (4.0 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 829.5 mg (6.0 mmol) Kaliumcarbonat werden in 8 mL eines 8:1-Gemisches aus Wasser und Ethanol für 3 h auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/-Methanol/25%-ige Ammoniaklösung 100:20:4). Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt, mit Methanol und 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt, anschließend erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 447.3 mg (53.6 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 11.15 (m, 1H), 10.22 (m, 1H), 9.36 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.93-3.10 (m, 6H), 2.32-2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 2.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+ (freie Base).800 mg (2.0 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-cyano-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 26A), 278.1 mg ( 4.0 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 829.5 mg (6.0 mmol) of potassium carbonate are heated to 80 ° C. in 8 ml of an 8: 1 mixture of water and ethanol for 3 h. The mixture is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol / 25% ammonia solution 100: 20: 4). The product fractions are combined, concentrated, treated with methanol and 4 M hydrogen chloride in dioxane, then concentrated again and dried under high vacuum. 447.3 mg (53.6% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 11.15 (m, 1H), 10.22 (m, 1H), 9.36 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (m, 1H) , 8.14 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.93-3.10 (m, 6H), 2.32-2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m , 1H).
HPLC (Method 1): R t = 2.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 345 (M + H) + (free base).

Beispiel 28AExample 28A 3-Brom-2-hydroxybenzaldehyd3-bromo-2-hydroxybenzaldehyde

Figure imgb0045
Figure imgb0045

20.0 g (115.6 mmol) 2-Bromphenol werden in 500 mL trockenem Acetonitril vorgelegt. Es werden 16.84 g (176.87 mmol) trockenes Magnesiumchlorid, 23.4 g Paraformaldehyd-Granulat und 41.9 mL (300.6 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf 0°C gekühlt und mit 300 mL 2 N Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 200 mL Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Es werden 24 g (64 % d.Th., Gehalt 62 % nach HPLC) der Titelverbindung isoliert, die ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.25 min.
MS (ESIpos): m/z = 202 (M+H)+.20.0 g (115.6 mmol) of 2-bromophenol are initially charged in 500 ml of dry acetonitrile. 16.84 g (176.87 mmol) of dry magnesium chloride, 23.4 g of paraformaldehyde granules and 41.9 ml (300.6 mmol) of triethylamine are added. The reaction mixture is heated under reflux for 4 h, then cooled to 0 ° C and treated with 300 mL of 2 N hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted three times with 200 ml of diethyl ether. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed in vacuo. 24 g (64% of theory, content 62% by HPLC) of the title compound are isolated, which is reacted further without further purification.
HPLC (Method 1): R t = 4.25 min.
MS (ESIpos): m / z = 202 (M + H) + .

Beispiel 29AExample 29A 7-Brom-1-benzofuran-2-carbonsäure7-bromo-1-benzofuran-2-carboxylic acid

Figure imgb0046
Figure imgb0046

13.5 g (40.3 mmol) 3-Brom-2-hydroxybenzaldehyd (Beispiel 28A, Gehalt 62 %) werden zusammen mit 9.18 g (84.62 mmol) Chloressigsäuremethylester, 1.49 g (4.03 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid und 22.28 g (161.18 mmol) Kaliumcarbonat für 6 h auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT werden 100 mL Wasser und 100 mL THF sowie 13.57 g (241.77 mmol) Kaliumhydroxid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand in 400 mL Wasser aufgenommen und viermal mit insgesamt 400 mL Diethylether gewaschen. Unter Eiskühlung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 0 gestellt und fünfmal mit insgesamt 700 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 100 mL gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird im Hochvakuum von Lösungsmittelresten vollständig befreit und mit 80 mL Diethylether verrührt. Das Produkt wird abfiltriert und mit wenig eiskaltem Diethylether nachgewaschen. Es werden 4.8 g (47 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.5 (br. s, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (t, 1H).
MS(DCI/NH3):m/z=258(M+NH4)+.13.5 g (40.3 mmol) of 3-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (Example 28A, content 62%) are washed together with 9.18 g (84.62 mmol) of methyl chloroacetate, 1.49 g (4.03 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide and 22.28 g (161.18 mmol). potassium carbonate heated to 130 ° C for 6 h. After cooling to RT, 100 ml of water and 100 ml of THF and 13.57 g (241.77 mmol) of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred at RT overnight. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is taken up in 400 ml of water and washed four times with a total of 400 ml of diethyl ether. Under ice-cooling, it is adjusted to pH 0 with concentrated hydrochloric acid and extracted five times with a total of 700 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. The crude product is completely freed of solvent residues in a high vacuum and stirred with 80 ml of diethyl ether. The product is filtered off and washed with a little ice-cold diethyl ether. 4.8 g (47% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.5 (br.s, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (t, 1H).
MS (DCI / NH 3): m / z = 258 (M + NH 4) +.

Beispiel 30AExample 30A N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0047
Figure imgb0047

5.20 g (21.57 mmol) 7-Brombenzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 29A), 4.3 g (21.57 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 9.84 g (25.89 mmol) HATU, 13.53 mL (74.68 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 21 mL DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C umgesetzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt, das Rohprodukt in 100 mL Essigsäureethylester aufgenommen und 15-mal mit insgesamt 1.5 L 1 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über magnesiumsulfat getrocknet und vom Solvens befreit. Es werden 5.2 g (69 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, 1H), 7.85-7.65 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.35 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.79 min.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+
[α]20 D = 26.9° (c = 0.50, Methanol).
In einigen Ausführungsbeispielen wird das entsprechende Hydrochlorid eingesetzt, welches durch Versetzen der Titelverbindung mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure und anschließendes Einengen und Trocknen im Hochvakuum erhalten wird.5.20 g (21.57 mmol) 7-bromobenzofuran-2-carboxylic acid (Example 29A), 4.3 g (21.57 mmol) (R) -3-amino-quinuclidine dihydrochloride, 9.84 g (25.89 mmol) HATU, 13.53 mL (74.68 mmol) N, N -diisopropylethylamine and 21 mL DMF are reacted according to general procedure C. The solvent is removed under reduced pressure, the crude product taken up in 100 ml of ethyl acetate and washed 15 times with a total of 1.5 L of 1N sodium hydroxide solution. The organic phase becomes dried over magnesium sulfate and freed from the solvent. 5.2 g (69% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.48 (d, 1H), 7.85-7.65 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.35 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.79 min.
MS (ESIpos): m / z = 349 (M + H) +
[α] 20 D = 26.9 ° (c = 0.50, methanol).
In some embodiments, the corresponding hydrochloride is employed, which is obtained by treating the title compound with a 5: 1 mixture of methanol and 1N hydrochloric acid and then concentrating and drying under high vacuum.

Beispiel 31AExample 31A N-[(3S)-1-Azabicylo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0048
Figure imgb0048

4.0 g (16.59 mmol) 7-Brombenzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 29A), 3.3 g (16.59 mmol) (S)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 7.57 g (19.91 mmol) HATU, 10.41 mL (59.74 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 21 mL DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C umgesetzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt, das Rohprodukt in 100 mL Essigsäureethylester aufgenommen und 15-mal mit insgesamt 1.5 L 1 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Solvens befreit. Es werden 5.0 g (85 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
Die analytischen Daten stimmen mit denen aus Beispiel 30A überein.
[α]20 D = -28.0° (c = 0.1, Methanol).4.0 g (16.59 mmol) 7-bromobenzofuran-2-carboxylic acid (Example 29A), 3.3 g (16.59 mmol) (S) -3-amino-quinuclidine dihydrochloride, 7.57 g (19.91 mmol) HATU, 10.41 mL (59.74 mmol) N, N -diisopropylethylamine and 21 mL DMF are reacted according to general procedure C. The solvent is removed under reduced pressure, the crude product taken up in 100 ml of ethyl acetate and washed 15 times with a total of 1.5 L of 1N sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and freed from the solvent. 5.0 g (85% of theory) of the title compound are isolated.
The analytical data are consistent with those of Example 30A.
[α] 20 D = -28.0 ° (c = 0.1, methanol).

Beispiel 32AExample 32A 2-(4-Morpholinyl)phenyl-trifluormethansulfonat2- (4-morpholinyl) phenyl trifluoromethanesulfonate

Figure imgb0049
Figure imgb0049

Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 2 g (10.9 mmol) 2-(4-Morpholinyl)phenol und 4.57 mL (32.8 mmol) Triethylamin in 15 mL Dichlormethan werden 2.78 mL (16.4 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid langsam zugetropft. Es wird 30 min, bei -10°C und anschließend 30 min. bei 0°C nachgerührt. Es wird sukzessive mit 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3.48 g (87.6 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+.2.78 mL (16.4 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride are slowly added dropwise to a solution of 2 g (10.9 mmol) of 2- (4-morpholinyl) phenol and 4.57 mL (32.8 mmol) of triethylamine in 15 mL dichloromethane cooled to -10 ° C. It is 30 min, at -10 ° C and then 30 min. stirred at 0 ° C. It is washed successively with 10% sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and the residue dried under high vacuum. This gives 3.48 g (87.6% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 312 (M + H) + .

Beispiel 33AExample 33A N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(3-formylphenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (3-formylphenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0050
Figure imgb0050

200 mg (0.50 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 11A) und 74.6 mg (0.50 mmol) 3-Formylphenylboronsäure werden in 1 mL DMF vorgelegt. Nach Zugabe von 0.75 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 20.3 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) wird auf 80°C erhitzt. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 92.4 mg (39.5 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.11 min.
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ (freie Base).200 mg (0.50 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 11A) and 74.6 mg (0.50 mmol) mmol) of 3-formylphenylboronic acid are initially charged in 1 ml of DMF. After addition of 0.75 mL 2 M sodium carbonate solution and 20.3 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 80 ° C. After 18 h, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 4 N hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. After drying in a high vacuum, 92.4 mg (39.5% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.11 min.
MS (ESIpos): m / z = 391 (M + H) + (free base).

Ausführungsbeispiele:EXAMPLES Allgemeine Arbeitsvorschrift D:General procedure D:

1.5 eq. Bis(pinacolato)dibor, 3.25 eq. trockenes Kaliumacetat, 1.3 eq. des substituierten Halogenaromaten öder des substituierten Aryltrifluormethansulfonats werden in DMF (ca. 1 mL/mmol Halogenaromat bzw. Aryltrifluormethansulfonat) gelöst. Es wird für 15 Minuten Argon durch das Reaktionsgemisch geleitet, anschließend mit 0.05 eq. PdCl2(dppf) versetzt und für 2 h auf 90°C erhitzt. Anschließend werden 1.0 eq. des entsprechenden Brom-substituierten N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-benzothiophen-2-carboxamids oder N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-benzokran-2-carboxamids, 5 eq. wässrige 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 0.05 eq. PdCl2(dppf) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6-12 h auf 90°C erhitzt. Die Aufreinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das erhaltene Produkt (freie Base) wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt.1.5 eq. To (pinacolato) dibor, 3.25 eq. dry potassium acetate, 1.3 eq. of the substituted haloaromatic or of the substituted aryl trifluoromethanesulfonate are dissolved in DMF (about 1 ml / mmol of haloaromatic or aryl trifluoromethanesulfonate). Argon is passed through the reaction mixture for 15 minutes followed by 0.05 eq. PdCl 2 (dppf) and heated to 90 ° C for 2 h. Then 1.0 eq. the corresponding bromine-substituted N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -benzothiophene-2-carboxamide or N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] octane 3-yl] benzocran-2-carboxamide, 5 eq. aqueous 2 M sodium carbonate solution and another 0.05 eq. PdCl 2 (dppf) added. The reaction mixture is heated to 90 ° C for 6-12 h. The purification is carried out by preparative HPLC. The resulting product (free base) is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure.

Allgemeine Arbeitsvorschrift E:General procedure E:

Zu einer 2 N Lösung eines Amins (0.23 mmol) in DMF wird eine Lösung aus 50 mg (0.11 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 75), 103 mg (0.27 mmol) HATU und 52.5 mg (0.41 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 0.5 mL DMF zugetropft. Nach 16 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0.1 mL Wasser versetzt, filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, mit 2 mL 1 N Salzsäure versetzt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.To a 2N solution of an amine (0.23 mmol) in DMF is added a solution of 50 mg (0.11 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-amino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) -benzoic acid hydrochloride (Example 75), 103 mg (0.27 mmol) HATU and 52.5 mg (0.41 mmol) of N, N -diisopropylethylamine in 0.5 mL DMF were added dropwise. After 16 h at room temperature, the reaction mixture is mixed with 0.1 mL of water, filtered and purified by preparative HPLC. The product fractions are combined, mixed with 2 ml of 1 N hydrochloric acid, concentrated in vacuo and dried under high vacuum.

Allgemeine Arbeitsvorschrift F:General procedure F:

Zu einer Lösung aus 50 mg (0.12 mmol) N-((3R)-Chinuclidin-3-yl)-[7-(3-aminophenyl)benzo[b]thiophen-2-yl]carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 21) in 0.5 mL DMF werden 0.24 mmol Säurechlorid und 84 µL (0.60 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0.5 mL 1 N Natronlauge und 15. mL Essigsäureethylester versetzt und filtriert. Die eingeengte organische Phase wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, mit 1 N Salzsäure versetzt, im Vakuum erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.To a solution of 50 mg (0.12 mmol) of N - ((3R) -quinuclidin-3-yl) - [7- (3-aminophenyl) benzo [b] thiophen-2-yl] carboxamide hydrochloride (Example 21) in 0.5 mL DMF is added 0.24 mmol acid chloride and 84 μL (0.60 mmol) triethylamine. After one hour at room temperature, the reaction mixture is treated with 0.5 ml of 1 N sodium hydroxide solution and 15. ml of ethyl acetate and filtered. The concentrated organic phase is purified by preparative HPLC. The product fractions are combined, mixed with 1 N hydrochloric acid, concentrated again in vacuo and dried under high vacuum.

Beispiel 1example 1 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]odt-3-yl]-6-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] iodo-3-yl] -6- [2- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0051
Figure imgb0051

Eine Mischung aus 130 mg (0.86 mmol) 2-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure, 200 mg (0.57 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1 N Natronlauge, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 2 mL DMF wird 18 h auf 80-85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 20:1, Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 80:20:2) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 149 mg (63 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.71-7.28 (m, 8H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.6 min.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.49 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.A mixture of 130 mg (0.86 mmol) 2- (hydroxymethyl) phenylboronic acid, 200 mg (0.57 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1 benzofuran-2-carboxamide (Example 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1N sodium hydroxide solution, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and 2 mL DMF is heated to 80 ° C for 18 h. Heated to 85 ° C. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified over silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane, dichloromethane-methanol 20: 1, dichloromethane-methanol-ammonia 80: 20: 2). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 149 mg (63% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.71-7.28 (m, 8H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 ( m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.6 min.
LC-MS (Method 2): R t = 1.49 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + .

Beispiel 2Example 2 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0052
Figure imgb0052

Eine Mischung aus 130 mg (0.86 mmol) 3-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure, 200 mg (0.57 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1 N Natronlauge, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 2 mL DMF wird 18 h auf 80-85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 20:1, Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 80:20:2) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 127 mg (54 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.86 (d, 1H), 7.72-7.28 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.5 min.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.50 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.A mixture of 130 mg (0.86 mmol) of 3- (hydroxymethyl) phenylboronic acid, 200 mg (0.57 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1 benzofuran-2-carboxamide (Example 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1N sodium hydroxide solution, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and 2 mL DMF is heated to 80 ° C for 18 h. Heated to 85 ° C. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified over silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane, dichloromethane-methanol 20: 1, dichloromethane-methanol-ammonia 80: 20: 2). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 127 mg (54% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.86 (d, 1H), 7.72-7.28 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66- 1.45 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.5 min.
LC-MS (Method 2): R t = 1.50 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + .

Beispiel 3Example 3 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0053
Figure imgb0053

Eine Mischung aus 130 mg (0.86 mmol) 4-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure, 200 mg (0.57 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1 N Natronlauge, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 2 mL DMF wird 18 h auf 80-85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 20:1, Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 80:20:2) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 55 mg (23 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.83 (d, 1H), 7.69-7.28 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.5 min.
LC-MS (Methode 2): Rt =1.46 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.A mixture of 130 mg (0.86 mmol) of 4- (hydroxymethyl) phenylboronic acid, 200 mg (0.57 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1 benzofuran-2-carboxamide (Example 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1N sodium hydroxide solution, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and 2 mL DMF is heated to 80 ° C for 18 h. Heated to 85 ° C. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified over silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane, dichloromethane-methanol 20: 1, dichloromethane-methanol-ammonia 80: 20: 2). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 55 mg (23% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.83 (d, 1H), 7.69-7.28 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66- 1.45 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.5 min.
LC-MS (Method 2): R t = 1.46 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + .

Beispiel 4Example 4 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[4-(4-morpholinyl)-phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- [4- (4-morpholinyl) -phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0054
Figure imgb0054

Eine Mischung aus 180 mg (0.86 mmol) 4-(4-Morpholinyl)-phenylboronsäure, 200 mg (0.57 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1 N Natronlauge, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 2 mL DMF wird 18 h auf 80-85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 20:1, Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 80:20:2) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 79 mg (32 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.84-7.29 (m, 7H), 6.99 (d, 1H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.5 min.
LC-MS (Methode 2): Rt =1.74 min.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+.A mixture of 180 mg (0.86 mmol) of 4- (4-morpholinyl) -phenylboronic acid, 200 mg (0.57 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo 1-benzofuran-2-carboxamide (Example 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1N sodium hydroxide solution, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and 2 mL DMF for 18 h heated to 80-85 ° C. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified over silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane, dichloromethane-methanol 20: 1, dichloromethane-methanol-ammonia 80: 20: 2). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 79 mg (32% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.84-7.29 (m, 7H), 6.99 (d, 1H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.97- 3.83 (m, 2H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H ), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.5 min.
LC-MS (Method 2): R t = 1.74 min.
MS (ESIpos): m / z = 432 (M + H) + .

Beispiel 5Example 5 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[4-(methoxy)-phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- [4- (methoxy) -phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0055
Figure imgb0055

Eine Mischung aus 130 mg (0.86 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, 200 mg (0.57 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1 N Natronlauge, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 2 mL DMF wird 18 h auf 80-85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 20:1, Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 80:20:2) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 160 mg (68 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.84-7.75 (m, 1H), 7.62-7.45 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.0 min.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+R)+.A mixture of 130 mg (0.86 mmol) 4-methoxyphenylboronic acid, 200 mg (0.57 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzofuran-2 -carboxamide (Example 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) of 1N sodium hydroxide, 40 mg (0.06 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenpalladium (II) chloride and 2 mL of DMF is 18 h at 80-85 ° C. heated. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified over silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane, dichloromethane-methanol 20: 1, dichloromethane-methanol-ammonia 80: 20: 2). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 160 mg (68% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.84-7.75 (m, 1H), 7.62-7.45 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28- 4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.0 min.
LC-MS (Method 3): R t = 3.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + R) + .

Beispiel 6Example 6 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[3-(methoxy)-phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- [3- (methoxy) -phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0056
Figure imgb0056

Ein Gemisch aus 130 mg (0.86 mmol) 3-Methoxyphenylboronsäure, 200 mg (0.57 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1 N Natronlauge, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 2 mL DMF wird 18 h auf 80-85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 20:1, Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 80:20:2) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 151 mg (64 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.90-7.80 (m, 1H), 7.72-7.08 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.0 min.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.87 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.A mixture of 130 mg (0.86 mmol) 3-methoxyphenyl boronic acid, 200 mg (0.57 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzofuran-2 -carboxamide (Example 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) of 1N sodium hydroxide, 40 mg (0.06 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenpalladium (II) chloride and 2 mL of DMF is 18 h at 80-85 ° C. heated. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified over silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane, dichloromethane-methanol 20: 1, dichloromethane-methanol-ammonia 80: 20: 2). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 151 mg (64% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.90-7.80 (m, 1H), 7.72-7.08 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H ), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.0 min.
LC-MS (Method 2): R t = 1.87 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + .

Beispiel 7Example 7 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(4-fluorphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (4-fluorophenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0057
Figure imgb0057

Eine Mischung aus 120 mg (0.86 mmol) 4-Fluorphenylboronsäure, 200 mg (0.57 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1 N Natronlauge, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 2 mL DMF wird 18 h auf 80-85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 20:1, Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 80:20:2) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 155 mg (68 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.99 (s, 1H), 7.64-7.46 (m, 5H), 7.22-7.07 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min.
LC-MS (Methode 2): Rt =1.92 min.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+.A mixture of 120 mg (0.86 mmol) 4-fluorophenylboronic acid, 200 mg (0.57 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2,2,2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzofuran 2-carboxamide (Example 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1N sodium hydroxide solution, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and 2 mL DMF is heated to 80-85 for 18 h ° C heated. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified over silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane, dichloromethane-methanol 20: 1, dichloromethane-methanol-ammonia 80: 20: 2). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 155 mg (68% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.99 (s, 1H), 7.64-7.46 (m, 5H), 7.22-7.07 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28- 4.13 (m, 1H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H ), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
LC-MS (Method 2): R t = 1.92 min.
MS (ESIpos): m / z = 365 (M + H) + .

Beispiel 8Example 8 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(4-trifluonnethoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0058
Figure imgb0058

Eine Mischung aus 180 mg (0.86 mmol) 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure, 200 mg (0.57 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1 N Natronlauge, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 2 mL DMF wird 18 h auf 80-85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 20:1, Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 80:20:2) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 155 mg (68 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.82 (s, 1H), 7.72-7.45 (m, 5H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.4 min.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.22 min.
MS (ESTpos): m/z = 431 (M+H)+.A mixture of 180 mg (0.86 mmol) of 4- (trifluoromethoxy) phenylboronic acid, 200 mg (0.57 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1 benzofuran-2-carboxamide (Example 2A), 1.72 mL (1.72 mmol) 1N sodium hydroxide solution, 40 mg (0.06 mmol) 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and 2 mL DMF is heated to 80 ° C for 18 h. Heated to 85 ° C. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified over silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane, dichloromethane-methanol 20: 1, dichloromethane-methanol-ammonia 80: 20: 2). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 155 mg (68% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.82 (s, 1H), 7.72-7.45 (m, 5H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.28- 4.13 (m, 1H), 3.59-3.36 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H ), 1.66-1.45 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.4 min.
LC-MS (Method 2): R t = 2.22 min.
MS (ESTpos): m / z = 431 (M + H) + .

Beispiel 9Example 9 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (3-hydroxy-1-propynyl) -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0059
Figure imgb0059

Eine Mischung aus 289 mg (5.15 mmol) Propargylalkohol, 150 mg (0.43 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 2A), 1.6 mg (0.01 mmol) Kupfer(I)iodid, 15 mg (0.02 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 61 mg (0.86 mmol) Pyrrolidin und 1 mL THF wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Rohprodukt wird mit 10 mL 1 N Natronlauge versetzt und dreimal mit insgesamt 100 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan-Triethylamin 100:1, dann Dichlormethan-Methanol-Triethylamin 100:1:1 bis Dichlormethan-Methanol-Triethylamin-100:10:1) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 40 mg (27 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.3 min.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.6 min.
MS (ESIpos): m/z= 325 (M+H)+.A mixture of 289 mg (5.15 mmol) propargyl alcohol, 150 mg (0.43 mmol) N- [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 2A), 1.6 mg (0.01 mmol) of copper (I) iodide, 15 mg (0.02 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 61 mg (0.86 mmol) of pyrrolidine and 1 mL of THF is heated at reflux overnight , The crude product is mixed with 10 ml of 1 N sodium hydroxide solution and extracted three times with a total of 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent removed under reduced pressure. The crude product is purified over Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane-triethylamine 100: 1, then dichloromethane-methanol-triethylamine 100: 1: 1 to dichloromethane-methanol-triethylamine-100: 10: 1). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 40 mg (27% of theory) of the title compound are isolated.
HPLC (Method 1): R t = 3.3 min.
LC-MS (Method 3): R t = 2.6 min.
MS (ESIpos): m / z = 325 (M + H) + .

Beispiel 10Example 10 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-fluor-7-(4-fluorphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-fluoro-7- (4-fluorophenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0060
Figure imgb0060

Ein Gemisch aus 40 mg (0.29 mmol) 4-Fluorphenylboronsäure, 70 mg (0.19 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-fluor-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 5A), 0.57 mL (0.57 mmol) 1 N Natronlauge, 14 mg (0.02 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 2 mL DMF wird über Nacht auf 85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird mit 1 N Natronlauge versetzt und dreimal mit insgesamt 100 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem Ionenaustauscher (Dowex® WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionenaustauscher wird dreimal mit je 30 mL Methanol, dann mit Wasser, wieder mit Methanol, mit Dichlormethan, wieder mit Methanol, mit THF und schließlich nochmals mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol-Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Zur Feinreinigung wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan-Triethylamin 100:1, dann Dichlormethan-Methanol-Triethylamin 100:1:1 bis Dichlormethan-Methanol-Triethylamin 100:10:1) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 51 mg (70 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 7.99-7.90 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.3 min.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.08 min.
MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+.A mixture of 40 mg (0.29 mmol) 4-fluorophenylboronic acid, 70 mg (0.19 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-fluoro-7-bromo-1 benzofuran-2-carboxamide (Example 5A), 0.57 mL (0.57 mmol) 1N sodium hydroxide, 14 mg (0.02 mmol) 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and 2 mL DMF overnight at 85 ° C ° C heated. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product is mixed with 1 N sodium hydroxide solution and extracted three times with a total of 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent removed under reduced pressure. The crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchanger (Dowex ® WX2-200) for about 20 min. shaken for a long time. The loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with water, again with methanol, with dichloromethane, again with methanol, with THF and finally again with methanol. The product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5. The solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. For fine purification, the product is purified on silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane-triethylamine 100: 1, then dichloromethane-methanol-triethylamine 100: 1: 1 to dichloromethane-methanol-triethylamine 100: 10: 1). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, last solvent residues removed in a high vacuum. 51 mg (70% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 7.99-7.90 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m , 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.3 min.
LC-MS (Method 3): R t = 3.08 min.
MS (ESIpos): m / z = 383 (M + H) + .

Beispiel 11Example 11 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-fluor-7-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-fluoro-7- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0061
Figure imgb0061

Ein Gemisch aus 40 mg (0.29 mmol) 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure, 70 mg (0.19 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-fluor-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 5A), 0.57 mL (0.57 mmol) 1 N Natronlauge, 14 mg (0.02 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und' 2 niL DMF wird über Nacht auf 85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird mit 1 N Natronlauge versetzt und dreimal mit insgesamt 100 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem Ionenaustauscher (Dowex® WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionenaustauscher wird dreimal mit je 30 mL Methanol, dann mit Wasser, wieder mit Methanol, mit Dichlormethan, wieder mit Methanol, mit THF und schließlich nochmals mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol-Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Zur Feinreinigung wird über Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt; Eluent: Dichlormethan-Triethylamin 100:1, dann Dichlormethan-Methanol-Triethylamin 100:1:1 bis Dichlormethan-Methanol-Triethylamin 100:10:1) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 52 mg (61 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.08-8.00 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49-741 (m, 4H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.6 min.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.37 min.
MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H)+.A mixture of 40 mg (0.29 mmol) of 4- (trifluoromethoxy) phenylboronic acid, 70 mg (0.19 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-fluoro-7- bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 5A), 0.57 mL (0.57 mmol) 1N sodium hydroxide solution, 14 mg (0.02 mmol) 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and 2 mL DMF heated to 85 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure. The crude product is mixed with 1 N sodium hydroxide solution and extracted three times with a total of 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent removed under reduced pressure. The crude product is taken up in methanol and combined with acidic ion exchanger (Dowex WX2-200 ®) for about 20 minutes. shaken for a long time. The loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with water, again with methanol, with dichloromethane, again with methanol, with THF and finally again with methanol. The product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5. The solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. For fine purification, the product is purified on silica gel 60 (Merck, Darmstadt, eluent: dichloromethane-triethylamine 100: 1, then dichloromethane-methanol-triethylamine 100: 1: 1 to dichloromethane-methanol-triethylamine 100: 10: 1). The solvent is removed under reduced pressure. Finally, residual solvent residues are removed under high vacuum. 52 mg (61% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.08-8.00 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49-741 (m, 4H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m , 2H), 1.63-1.53 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.6 min.
LC-MS (Method 3): R t = 3.37 min.
MS (ESIpos): m / z = 449 (M + H) + .

Beispiel 12Example 12 N-[(3R)-1-Azabicylo[2.2.2]oct-3-yl]-5-phenyl-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0062
Figure imgb0062

Zu einer Mischung aus 40 mg (0.10 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 14A) und 12.1 mg (0.10 mmol) Phenylboronsäure in 1 mL DMF werden 0.15 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 4.1 mg (0.005 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 14 h auf 80°C erhitzt, 'über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit 1 N Salzsäure sowie Trocknung im Hochvakuum erhält man 7.3 mg (18 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 40 mg (0.10 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 14A) and 12.1 mg (0.10 mmol) of phenylboronic acid in 1 ml of DMF are added 0.15 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 4.1 mg (0.005 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated for 14 h at 80 ° C, filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by means of preparative HPLC, subsequent addition with 1N hydrochloric acid and drying in a high vacuum, 7.3 mg (18% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 363 (M + H) + (free base).

Beispiel 13Example 13 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-phenyl-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0063
Figure imgb0063

Zu einer Mischung aus 40 mg (0.10 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 11A) und 12.1 mg (0.10 mmol) Phenylboronsäure in 1 mL DMF werden 0.15 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 4.1 mg (0.005 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 14 h auf 80°C erhitzt, über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit 1 N Salzsäure sowie Trocknung im Hochvakuum erhält man 14.5 mg (37 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.91 (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.58-7.37 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 3.78-3.03 (m, 6H), 2.28-2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 40 mg (0.10 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 11A) and 12.1 mg (0.10 mmol) of phenylboronic acid in 1 ml of DMF are added 0.15 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 4.1 mg (0.005 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated for 14 h at 80 ° C, filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by means of preparative HPLC, subsequent addition with 1 N hydrochloric acid and drying under high vacuum, 14.5 mg (37% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.91 (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.06 (d, 1H) , 7.78 (m, 3H), 7.58-7.37 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 3.78-3.03 (m, 6H), 2.28-2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 363 (M + H) + (free base).

Beispiel 14Example 14 N-[(3R)-1-Azabicylo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(3-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (3-methoxyphenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0064
Figure imgb0064

Zu einer Mischung aus 40 mg (0.10 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 11A) und 15.1 mg (0.10 mmol) 3-Methoxyphenylboronsäure in 1 mL DMF werden 0.3 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 4.1 mg (0.005 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 14 h auf 80°C erhitzt, über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit 1 N Salzsäure sowie Trocknung im Hochvakuum erhält man 25.5 mg (57 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.70 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79-3.12 (m, 6H), 2.28-2.00 (m, 2H), 1.99-1.68 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 40 mg (0.10 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 11A) and 15.1 mg (0.10 mmol) of 3-methoxyphenylboronic acid in 1 mL of DMF are added 0.3 mL of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 4.1 mg (0.005 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated for 14 h at 80 ° C, filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by means of preparative HPLC, subsequent addition with 1N hydrochloric acid and drying under high vacuum, 25.5 mg (57% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.70 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.99 (m, 1H) , 7.78 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79-3.12 (m, 6H), 2.28-2.00 (m , 2H), 1.99-1.68 (m, 3H).
HPLC (Method 1): R t = 4.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 393 (M + H) + (free base).

Beispiel 15Example 15 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (3-hydroxy-1-propynyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide

Figure imgb0065
Figure imgb0065

120 mg (0.30 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 11A), 10.5 mg (0.01 mmol) PdCl2(PPh3)2 und 4.6 mg (0.02 mmol) Kupfer(I)iodid werden in 1.5 mL Triethylamin/DMF (2:1) unter Argon gelöst und für 1 h bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 25.1 mg (0.45 mmol) Propargylalkohol wird für weitere 16 h auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt, eingeengt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 12 mg (11 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16-2.77 (m, 5H), 1.99 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.4 min.
MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+.120 mg (0.30 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 11A), 10.5 mg (0.01 mmol) PdCl 2 (PPh 3 ) 2 and 4.6 mg (0.02 mmol) of copper (I) iodide are dissolved in 1.5 mL of triethylamine / DMF (2: 1) under argon and stirred for 1 h at 60 ° C. After addition of 25.1 mg (0.45 mmol) propargyl alcohol is heated to 70 ° C for a further 16 h. After cooling, it is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC, concentrated and the product is dried under high vacuum. This gives 12 mg (11% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.73 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H) , 4.09 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16-2.77 (m, 5H), 1.99 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.49 (m, 1H ).
HPLC (Method 1): R t = 3.4 min.
MS (ESIpos): m / z = 341 (M + H) + .

Beispiel 16Example 16 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-phenyl-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0066
Figure imgb0066

Zu einer Mischung aus 56 mg (0.14 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 18.7 mg (0.15 mmol) Phenylboronsäure in 1 mL DMF werden 0.14 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 5.7 mg (0.007 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erhitzt. Nach 3 h bei dieser Temperatur werden weitere 5.7 mg (0.007 mmol) PdCl2(dppf) hinzugefügt und es wird für weitere 12 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit 1 N Salzsäure sowie Trocknung im Hochvakuum erhält man 10.6 mg (18 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 56 mg (0.14 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 18.7 mg (0.15 mmol) phenylboronic acid in 1 mL DMF are added 0.14 mL 2 M aqueous sodium carbonate solution and 5.7 mg (0.007 mmol) PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated to 80.degree. After 3 h at this temperature, a further 5.7 mg (0.007 mmol) of PdCl 2 (dppf) are added and it is stirred for a further 12 h at 80 ° C. The reaction mixture is filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by means of preparative HPLC, subsequent addition with 1 N hydrochloric acid and drying in a high vacuum, 10.6 mg (18% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 363 (M + H) + (free base).

Beispiel 17Example 17 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3-methoxyphenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0067
Figure imgb0067

Zu einer Mischung aus 49 mg (0.1.0 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 15.8 mg (0.10 mmol) 3-Methoxyphenylboronsäure in 1 mL DMF werden 0.16 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 4.2 mg (0.005 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 14 h auf 80°C erhitzt, dann über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit 1 N Salzsäure sowie Trocknung im Hochvakuum erhält man 8.0 mg (18 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 49 mg (0.1.0 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A ) and 15.8 mg (0.10 mmol) of 3-methoxyphenylboronic acid in 1 mL of DMF are added 0.16 mL of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 4.2 mg (0.005 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated at 80 ° C for 14 h, then filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by preparative HPLC, subsequent addition with 1 N hydrochloric acid and drying under high vacuum to obtain 8.0 mg (18% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 393 (M + H) + (free base).

Beispiel 18Example 18 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0068
Figure imgb0068

Zu einer Mischung aus 60 mg (0.15 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 22.7 mg (0.15 mmol) 2-Methoxyphenylboronsäure in 1 mL DMF werden 0.22 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 6.1 mg (0.007 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 14 h auf 80°C erhitzt, dann über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit 1 N Salzsäure sowie Trocknung im Hochvakuum erhält man 12.8 mg (18 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 60 mg (0.15 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 22.7 mg (0.15 mmol) of 2-methoxyphenylboronic acid in 1 ml of DMF are added 0.22 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 6.1 mg (0.007 mmol) of PdCl 2 (dppf). The The reaction mixture is heated at 80 ° C for 14 h, then filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by preparative HPLC, subsequent addition with 1 N hydrochloric acid and drying under high vacuum to obtain 12.8 mg (18% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 393 (M + H) + (free base).

Beispiel 19Example 19 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0069
Figure imgb0069

Zu einer Mischung aus 60 mg (0.15 mmol) N-[(3R)-1-Azabicylo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 30.9 mg (0.15 mmol) 4-(4-Morpholinyl)-phenylboronsäure in 1 mL DMF werden 0.22 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 6.1 mg (0.007 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erhitzt. Nach 4.5 h werden nochmals 6.1 mg (0.007 mmol) PdCl2(dppf) hinzugefügt. Nach weiteren 12 h wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt mittels präparativer HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 20.6 mg (25 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 8.21 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.13 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.43-3.17 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.3 min.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 60 mg (0.15 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 30.9 mg (0.15 mmol) of 4- (4-morpholinyl) -phenylboronic acid in 1 ml of DMF are added 0.22 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 6.1 mg (0.007 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated to 80.degree. After 4.5 h, another 6.1 mg (0.007 mmol) of PdCl 2 (dppf) are added. After a further 12 h, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. The crude product is purified by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 4 N hydrogen chloride in dioxane. After drying in a high vacuum, 20.6 mg (25% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.21 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H) , 7.52 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.13 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.43-3.17 (m, 4H ), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.3 min.
MS (ESIpos): m / z = 448 (M + H) + (free base).

Beispiel 20Example 20 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-hydroxymethyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4-hydroxymethyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0070
Figure imgb0070

60 mg (0.15 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 22.7 mg (0.15 mmol) 4-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure werden in 1 mL DMF vorgelegt. Nach Addition von 0.22 mL 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung und 6.1 mg (0.01 mmol) PdCl2(dppf) wird auf 80°C erhitzt. Nach 14 h wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt mittels präparativer HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 9 mg (9 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.8 min.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (freie Base).
Auf analoge Weise werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten: Tabelle 2:

Figure imgb0071
Beispiel-Nr. R R t [min.]
(Methode 5) MS (ESIpos): m/z [M+H] +
(freie Base) 21
Figure imgb0072
 1.27 378 22
Figure imgb0073
 1.51 393 23
Figure imgb0074
 1.46 405 24
Figure imgb0075
 1.44 391 25
Figure imgb0076
 1.51 420 26
Figure imgb0077
 1.45 391 27
Figure imgb0078
 1.53 420 28
Figure imgb0079
 1.46 405 29
Figure imgb0080
 1.59 410 30
Figure imgb0081
 1.48 369 31
Figure imgb0082
 1.61 431 32
Figure imgb0083
 1.52 381 33
Figure imgb0084
 1.6 453 34
Figure imgb0085
 1.48 388 35
Figure imgb0086
 1.45 388 36
Figure imgb0087
 1.53 399 37
Figure imgb0088
 1.52 399 38
Figure imgb0089
 1.54 410 39
Figure imgb0090
 1.51 381 40
Figure imgb0091
 1.6 410 41
Figure imgb0092
 1.43 353 42
Figure imgb0093
 1.58 408 43
Figure imgb0094
 1.52 424 44
Figure imgb0095
 1.42 405 45
Figure imgb0096
 1.48 424 46
Figure imgb0097
 1.53 411 47
Figure imgb0098
 1.56 408 48
Figure imgb0099
 1.58 395 49
Figure imgb0100
 1.43 391 50
Figure imgb0101
 1.38 397 60 mg (0.15 mmol) N- [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 22.7 mg (0.15 mmol) mmol) of 4- (hydroxymethyl) phenylboronic acid are initially charged in 1 ml of DMF. After addition of 0.22 mL 2 M aqueous sodium carbonate solution and 6.1 mg (0.01 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 80 ° C. After 14 h, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. The crude product is purified by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 4 N hydrogen chloride in dioxane. After drying in a high vacuum, 9 mg (9% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 3.8 min.
MS (ESIpos): m / z = 393 (M + H) + (free base).
In an analogous manner, the compounds listed in the following table are obtained: <b><u> Table 2: </ u></b>
Figure imgb0071
 Example no. R R t [min.]
(Method 5) MS (ESIpos): m / z [M + H] +
(free base) 21
Figure imgb0072
 1.27 378 22
Figure imgb0073
 1:51 393 23
Figure imgb0074
 1:46 405 24
Figure imgb0075
 1:44 391 25
Figure imgb0076
 1:51 420 26
Figure imgb0077
 1:45 391 27
Figure imgb0078
 1:53 420 28
Figure imgb0079
 1:46 405 29
Figure imgb0080
 1:59 410 30
Figure imgb0081
 1:48 369 31
Figure imgb0082
 1.61 431 32
Figure imgb0083
 1:52 381 33
Figure imgb0084
 1.6 453 34
Figure imgb0085
 1:48 388 35
Figure imgb0086
 1:45 388 36
Figure imgb0087
 1:53 399 37
Figure imgb0088
 1:52 399 38
Figure imgb0089
 1:54 410 39
Figure imgb0090
 1:51 381 40
Figure imgb0091
 1.6 410 41
Figure imgb0092
 1:43 353 42
Figure imgb0093
 1:58 408 43
Figure imgb0094
 1:52 424 44
Figure imgb0095
 1:42 405 45
Figure imgb0096
 1:48 424 46
Figure imgb0097
 1:53 411 47
Figure imgb0098
 1:56 408 48
Figure imgb0099
 1:58 395 49
Figure imgb0100
 1:43 391 50
Figure imgb0101
 1:38 397

Beispiel 51Example 51 7-[3-(Acetylamino)phenyl]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid7- [3- (Acetylamino) phenyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0102
Figure imgb0102

Zu einer Mischung aus 200 mg (0.50 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 89.1 mg (0.50 mmol) 3-(Acetamido)phenylboronsäure in 2 mL DMF werden 0.75 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 20.3 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 h auf 80°C erhitzt. Es werden weitere 89.1 mg (0.50 mmol) 3-(Acetamido)phenylboronsäure, 1.5 mL 1 N Natronlauge sowie 81.3 mg (0.1 mmol) PdCl2(dppf) zugegeben und weitere 18 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wird über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wird via Flash-Chromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 100:10:2) weiter aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, in einem 5: 1-Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure aufgenommen und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 243.2 mg (86.6 % d:Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.16 (s, 1H), 10.10 (br. s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 200 mg (0.50 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 89.1 mg (0.50 mmol) of 3- (acetamido) phenylboronic acid in 2 ml of DMF are added 0.75 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 20.3 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated to 80 ° C for 17 h. An additional 89.1 mg (0.50 mmol) 3- (acetamido) phenylboronic acid, 1.5 mL 1N sodium hydroxide solution and 81.3 mg (0.1 mmol) PdCl 2 (dppf) was added and heated at 80 ° C for a further 18 h. After cooling, it is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC. The crude product obtained is further purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol / ammonia 100: 10: 2). The product fractions are concentrated, taken up in a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 243.2 mg (86.6% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.16 (s, 1H), 10.10 (br.s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.33 (m, 1H ), 3.66 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 420 (M + H) + (free base).

Beispiel 52Example 52 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0103
Figure imgb0103

100 mg (0.25 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 11A) und 51.5 mg (0.25 mmol) 4-Morpholinophenylboronsäure werden in 1 inL DMF vorgelegt. Nach Addition von 0.37 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 10.2 mg (0.01 mmol) PdCl2(dppf) wird auf 80°C erhitzt. Nach 16 h werden weitere 51.5 mg (0.25 mmol) 4-Morpholinophenylboronsäure, 0.37 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung sowie 10.2 mg (0.01 mmol) PdCl2(dppf) zugegeben. Es wird für weitere 4 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Pröduktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 83 mg (69 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (br. s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.73-3.07 (m, 10H), 2.22 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.8 min.
MS (ESIpos): m/z= 448 (M+H)+ (freie Base).100 mg (0.25 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 11A) and 51.5 mg (0.25 mmol) of 4-morpholinophenylboronic acid are initially charged in 1 ml of DMF. After addition of 0.37 mL 2 M sodium carbonate solution and 10.2 mg (0.01 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 80 ° C. After 16 h, a further 51.5 mg (0.25 mmol) of 4-morpholinophenylboronic acid, 0.37 ml of 2 M sodium carbonate solution and 10.2 mg (0.01 mmol) are added. PdCl 2 (dppf) added. It is heated for a further 4 h at 80 ° C. After cooling, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC. The Pröduktfraktionen are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 4 M hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. After drying in a high vacuum, 83 mg (69% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.20 (br.s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.73-3.07 (m, 10H), 2.22 (m, 1H), 2.17 (m , 1H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.8 min.
MS (ESIpos): m / z = 448 (M + H) + (free base).

Beispiel 53Example 53 N-[(3R)-1-Azabicylo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0104
Figure imgb0104

154 mg (0.37 mmol) 6-[Amino(hydroxyimino)methyl]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid (Beispiel 27A) werden in 2 mL DMF und 0.75 mL THF gelöst. Man versetzt mit 250 mg 4 Å Molekularsieb und rührt 30 min. bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von 44.4 mg (1.11 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) wird 20 min. auf 60°C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 90 µL (1.11 mmol) Essigsäuremethylester in 1 mL THF zum Reaktionsgemisch gegeben, dann wird für 14 h auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 29.6 mg (0.74 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) und 0.88 mL (11.1 mmol) Essigsäuremethylester in 1 mL THF wird für weitere 24 h auf 70°C erhitzt, Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser abgebrochen. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 41.9 mg (23.6 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (br. s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.75-3.13 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt= 3.8 min.
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+ (freie Base).154 mg (0.37 mmol) of 6- [amino (hydroxyimino) methyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] -oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride (Example 27A) are dissolved in 2 mL DMF and 0.75 mL THF. It is mixed with 250 mg of 4 Å molecular sieve and stirred for 30 min. at room temperature. After the addition of 44.4 mg (1.11 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) is 20 min. heated to 60 ° C and then cooled to room temperature. Subsequently, a solution of 90 μL (1.11 mmol) of methyl acetate in 1 mL THF is added to the reaction mixture, then heated to 80 ° C for 14 h. After addition of another 29.6 mg (0.74 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) and 0.88 mL (11.1 mmol) of methyl acetate in 1 mL of THF is heated for a further 24 h at 70 ° C, The reaction is stopped by adding water. The purification is carried out by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 4 N hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. After drying in a high vacuum, 41.9 mg (23.6% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.15 (br.s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.75-3.13 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m , 2H), 1.77 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.8 min.
MS (ESIpos): m / z = 369 (M + H) + (free base).

Beispiel 54Example 54 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- [2- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0105
Figure imgb0105

100 mg (0.25 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 11A) und 37.8 mg (0.25 mmol) 2-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure werden in 1 mL DMF vorgelegt. Nach Addition von 0.37 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 10.2 mg (0.01 mmol) PdCl2(dppf) wird auf 80°C erhitzt. Nach 14 h wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und durch zweimalige Trennung via präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen, werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 27 mg (24.4 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.10 (br. s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.54-7.36 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.55-3.12 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos):m/z = 393 (M+H)+ (freie Base).100 mg (0.25 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 11A) and 37.8 mg (0.25 mmol) of 2- (hydroxymethyl) phenylboronic acid are initially charged in 1 ml of DMF. After addition of 0.37 mL 2 M sodium carbonate solution and 10.2 mg (0.01 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 80 ° C. After 14 h, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by separation twice via preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 4 N hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. Drying under high vacuum gives 27 mg (24.4% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.10 (br.s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.54-7.36 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.55-3.12 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 393 (M + H) + (free base).

Beispiel 55Example 55 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0106
Figure imgb0106

110 mg (0.26 mmol) 6-[Amino(hydroxyimino)methyl]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid (Beispiel 27A) werden in 2 mL DMF und 0.75 mL THF gelöst. Man versetzt mit 250 mg 4 Å Molekularsieb und rührt 30 min. bei Raumtemperatur. Nach der Addition von 31.2 mg (0.79 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) wird 20 min. auf 60°C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 100 µL (0.79 mmol) Benzoesäuremethylester in 1 mL THF wird zum Reaktionsgemisch gegeben, und es wird für 14 h auf 80°C erhitzt. Es werden weitere 20.8 mg (0.52 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) und 0.99 mL (7.91 mmol) Benzoesäuremethylester in 1 mL THF zugegeben und für weitere 24 h auf 70°C erhitzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser abgebrochen. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 45.7 mg (32 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min.
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+ (freie Base).110 mg (0.26 mmol) of 6- [amino (hydroxyimino) methyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] -oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride (Example 27A) are dissolved in 2 mL DMF and 0.75 mL THF. It is mixed with 250 mg of 4 Å molecular sieve and stirred for 30 min. at room temperature. After the addition of 31.2 mg (0.79 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) is 20 min. heated to 60 ° C and then cooled to room temperature. A solution of 100 μL (0.79 mmol) of methyl benzoate in 1 mL of THF is added to the reaction mixture and heated to 80 ° C for 14 h. A further 20.8 mg (0.52 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) and 0.99 ml (7.91 mmol) of methyl benzoate in 1 ml of THF are added and the mixture is heated to 70 ° C. for a further 24 h. The reaction is stopped by adding water. The purification is carried out by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 4 N hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. After drying in a high vacuum, 45.7 mg (32% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.5 min.
MS (ESIpos): m / z = 431 (M + H) + (free base).

Beispiel 56Example 56 N-[(3R)-1-Azabicylo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0107
Figure imgb0107

110 mg (0.26 mmol) 6-[Amino(hydroxyimino)methyl]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid (Beispiel 27A) werden in 2 mL DMF und 0.75 mL THF gelöst. Man versetzt mit 250 mg 4 Å Molekularsieb und rührt 30 min. bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 31.2 mg (0.79 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) wird 20 min. auf 60°C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird eine Lösung von 110 µL (0.79 mmol) Phenylessigsäuremethylester in 1 mL THF zugegeben und für 14 h auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 20.8 mg (0.52 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) und 1.14 mL (7.91 mmol) Phenylessigsäuremethylester in 1 mL THF wird für weitere 24 h auf 70°C erhitzt. Die Reaktion wird durch Addition von Wasser abgebrochen. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 4.1 mg (3 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 8.63 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.43-7.27 (m, 5H), 4.47 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.52-3.20 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.4 min.
MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+ (freie Base).110 mg (0.26 mmol) of 6- [amino (hydroxyimino) methyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] -oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride (Example 27A) are dissolved in 2 mL DMF and 0.75 mL THF. It is mixed with 250 mg of 4 Å molecular sieve and stirred for 30 min. at room temperature. After addition of 31.2 mg (0.79 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) is 20 min. heated to 60 ° C and then cooled to room temperature. A solution of 110 μL (0.79 mmol) phenylacetate in 1 mL THF is added and heated to 80 ° C for 14 h. After addition of another 20.8 mg (0.52 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) and 1.14 mL (7.91 mmol) of methyl phenylacetate in 1 mL of THF is heated to 70 ° C for a further 24 h. The reaction is stopped by the addition of water. The purification is carried out by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 4 N hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. After drying in a high vacuum, 4.1 mg (3% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.63 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.43-7.27 (m, 5H), 4.47 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.52-3.20 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m , 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.4 min.
MS (ESIpos): m / z = 445 (M + H) + (free base).

Beispiel 157Example 157 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- [4- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0108
Figure imgb0108

Zu einer Lösung von 80 mg (0.19 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(4-formylphenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 23 A) in 1.5 mL einer 6:1-Mischung aus Methanol und Essigsäure werden sukzessive 330 mg (3.75 mmol) Morpholin und 40 mg (0.56 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach 2 h bei Raumtemperatur und 6 h bei 80°C wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 87.7 mg (88 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.26 (br. s, 1H), 10.29 (br. s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.05-3.03 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.5 min.
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ (freie Base).To a solution of 80 mg (0.19 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (4-formylphenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride ( Example 23 A) In 1.5 ml of a 6: 1 mixture of methanol and acetic acid, successively 330 mg (3.75 mmol) of morpholine and 40 mg (0.56 mmol) of sodium cyanoborohydride are added. After 2 h at room temperature and 6 h at 80 ° C is purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 87.7 mg (88% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 11.26 (br.s, 1H), 10.29 (br.s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.06 ( d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.05-3.03 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.5 min.
MS (ESIpos): m / z = 462 (M + H) + (free base).

Beispiel 58Example 58 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(dimethylamino)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (dimethylamino) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0109
Figure imgb0109

Zu einer Mischung aus 100 mg (0.22 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 36.8 mg (0.22 mmol) 4-(Dimethylamino)phenylboronsäure in 1 mL DMF werden 0.33 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 9.1 mg (0.01 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h auf 80°C erhitzt. Es werden weitere 36.8 mg (0.22 mmol) 4-(Dimethylamino)phenylboronsäure, 36.5 mg (0.04 mmol) PdCl2(dppf) sowie 0.67 mL 1 N Natronlauge zugegeben und weitere 3 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wird über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, in einem 5:1-Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure aufgenommen und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 50.6 mg (47 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 8.26 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.45-3.16 (m, 10H), 2.37 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.6 min.
MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 100 mg (0.22 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 36.8 mg (0.22 mmol) of 4- (dimethylamino) phenylboronic acid in 1 mL of DMF are added 0.33 mL 2 M sodium carbonate solution and 9.1 mg (0.01 mmol) PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated to 80 ° C for 16 h. A further 36.8 mg (0.22 mmol) of 4- (dimethylamino) phenylboronic acid, 36.5 mg (0.04 mmol) of PdCl 2 (dppf) and 0.67 ml of 1 N sodium hydroxide solution are added and the mixture is heated at 80 ° C. for a further 3 h. After cooling, it is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, taken up in a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 50.6 mg (47% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.26 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H) , 4.46 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.45-3.16 (m, 10H), 2.37 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H ), 1.95 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.6 min.
MS (ESIpos): m / z = 406 (M + H) + (free base).

Beispiel 59Example 59 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-thienyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Formiat N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-thienyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide formate

Figure imgb0110
Figure imgb0110

100 mg (0.25 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 31.9 mg (0.25 mmol) 2-Thiophenboronsäure werden in 1.5 mL DMF vorgelegt. Nach Addition von 0.37 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 9.11 mg (0.01 mmol) PdCl2(dppf) wird auf 85°C erhitzt. Nach 14 h wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent A: Acetonitril, Eluent B: Wasser + 0.1%. Ameisensäure; Gradient: 10% A → 95% A). Die Produktfraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 30 mg (28 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (m, 1H); 7.72 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.18-2.80 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.52 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+ (freie Base).100 mg (0.25 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 31.9 mg (0.25 mmol) of 2-thiopheneboronic acid are introduced into 1.5 ml of DMF. After addition of 0.37 mL 2 M sodium carbonate solution and 9.11 mg (0.01 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 85 ° C. After 14 h, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC (eluent A: acetonitrile, eluent B: water + 0.1% formic acid, gradient: 10% A → 95% A). The product fractions are concentrated and dried under high vacuum. 30 mg (28% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.80 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (m, 1H); 7.72 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.18-2.80 (m, 5H), 2.03 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.52 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 369 (M + H) + (free base).

Beispiel 60Example 60 7-(5-Acetyl-2-thienyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid7- (5-acetyl-2-thienyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0111
Figure imgb0111

100 mg (0.25 mmol) N-[(3R)-1-Azabicydo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 42.3 mg (0.25 mmol) 5-Acetyl-2-thienylboronsäure werden in 1.5 mL DMF vorgelegt. Nach Addition von 0.37 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 9.11 mg (0.01 mmol) PdCl2(dppf) wird auf 85°C erhitzt. Nach 14 h wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, in einem 5:1-Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure aufgenommen, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 52 mg (46 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (br. s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.73-3.13 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt= 4.1 min.
MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+ (freie Base).100 mg (0.25 mmol) of N - [(3R) -1-azabicydo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 42.3 mg (0.25 mmol) of 5-acetyl-2-thienylboronic acid are introduced into 1.5 ml of DMF. After addition of 0.37 mL 2 M sodium carbonate solution and 9.11 mg (0.01 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 85 ° C. After 14 h, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, taken up in a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid, concentrated again and dried under high vacuum. This gives 52 mg (46% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.25 (br.s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.73-3.13 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (m , 1H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
MS (ESIpos): m / z = 411 (M + H) + (free base).

Beispiel 61Example 61 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(6-oxo-2-piperidinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (6-oxo-2-piperidinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0112
Figure imgb0112

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 123.4 mg (0.49 mmol) 6-(4-Bromphenyl)-2-piperidinon, 142.2 mg (0.56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 146.6 mg (1.49 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150 mg (0.37 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 7.3 mg (4 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 123.4 mg (0.49 mmol) of 6- (4-bromophenyl) -2-piperidinone, 142.2 mg (0.56 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 146.6 mg (1.49 mmol) of potassium acetate, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf), 150 mg (0.37 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A ), 0.93 mL 2M sodium carbonate solution and another 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF. After drying in a high vacuum, 7.3 mg (4% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 460 (M + H) + (free base).

Beispiel 62Example 62 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0113
Figure imgb0113

200 mg (0.45 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 74.6 mg (0.49 mmol) 3-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure werden in 3 mL DMF vorgelegt. Nach Addition von 0.67 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 18.2 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) wird auf 80°C erhitzt. Nach 14 h wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und durch Trennung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 40 mg (19% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (br. s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.47 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (freie Base).200 mg (0.45 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 74.6 mg (0.49 mmol) of 3- (hydroxymethyl) phenylboronic acid are initially introduced in 3 ml of DMF. After addition of 0.67 mL 2 M sodium carbonate solution and 18.2 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 80 ° C. After 14 h, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by separation by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 4 N hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. After drying in a high vacuum, 40 mg (19% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.47 (br.s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.47 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m , 3H), 2.11 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 393 (M + H) + (free base).

Beispiel 63Example 63 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0114
Figure imgb0114

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 100 mg (0.41 mmol) 4-(2-Bromphenyl)morpholin, 121.0 mg (0.48 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 101.3 mg (1.03 mmol) Kaliumacetat, 11.6 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 127.6 mg (0.32 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.79 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 11.6 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 38.9 mg (48 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (br. s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.48-3.10 (m, 9H), 2.69 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.3 min.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 100 mg (0.41 mmol) of 4- (2-bromophenyl) morpholine, 121.0 mg (0.48 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 101.3 mg (1.03 mmol) of potassium acetate, 11.6 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 ( dppf), 127.6 mg (0.32 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A), 0.79 mL 2M sodium carbonate solution and another 11.6 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF. After drying in a high vacuum, 38.9 mg (48% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.20 (br.s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.48-3.10 (m, 9H), 2.69 (m , 4H), 2.19 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.3 min.
MS (ESIpos): m / z = 448 (M + H) + (free base).

Beispiel 64Example 64 2-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzyl ethylcarbamat-Hydrochlorid2- (2 - {[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) -benzyl ethylcarbamate hydrochloride

Figure imgb0115
Figure imgb0115

Zu einer Suspension von 50 mg (0.12 mmol) N-[(3R)-1-Azabicylo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 131) in 1 mL einer 5:1-Mischung aus THF und DMF werden 32.5 µL (0.23 mmol) Triethylamin und 16.6 mg (0.23 mmol) Ethylisocyanat gegeben. Nach 18 h bei Raumtemperatur werden weitere 16.6 mg (0.23 mmol) Ethylisocyanat sowie eine katalytische Menge 4-N,N-Dimethylaminopyridin hinzugefügt. Es wird weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 28 mg (47 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)+ (freie Base).To a suspension of 50 mg (0.12 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide Hydrochloride (Example 131) in 1 mL of a 5: 1 mixture of THF and DMF are added 32.5 μL (0.23 mmol) of triethylamine and 16.6 mg (0.23 mmol) of ethyl isocyanate. After 18 h at room temperature, another 16.6 mg (0.23 mmol) of ethyl isocyanate and a catalytic amount of 4- N, N- dimethylaminopyridine are added. It is stirred for a further 18 h at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 28 mg (47% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 464 (M + H) + (free base).

Beispiel 65Example 65 2-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzyl methylcarbamat-Hydrochlorid2- (2 - {[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) -benzyl methylcarbamate hydrochloride

Figure imgb0116
Figure imgb0116

Zu einer Suspension von 50 mg (0.12 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 131) in 1 mL einer 5:1-Mischung aus THF und DMF werden 32.5 µL (0.23 mmol) Triethylamin und 13.3 mg (0.23 mmol) Methylisocyanat gegeben. Nach 18 h bei Raumtemperatur werden weitere 16.6 mg (0.23 mmol) Methylisocyanat sowie eine katalytische Menge 4-N,N-Dimethylaminopyridin hinzugefügt. Es wird weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 18 mg (30 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ =8.18 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.63-7.42 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 4H), 2.57 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.7 min., m/z = 464 (M+H)+ (freie Base).To a suspension of 50 mg (0.12 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide Hydrochloride (Example 131) in 1 mL of a 5: 1 mixture of THF and DMF are added 32.5 μL (0.23 mmol) of triethylamine and 13.3 mg (0.23 mmol) of methyl isocyanate. After 18 h at room temperature, another 16.6 mg (0.23 mmol) of methyl isocyanate and a catalytic amount of 4- N, N- dimethylaminopyridine are added. It is stirred for a further 18 h at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 18 mg (30% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.63-7.42 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 4H), 2.57 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m , 2H), 1.94 (m, 1H).
LC-MS (Method 4): R t = 2.7 min., M / z = 464 (M + H) + (free base).

Beispiel 66Example 66 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0117
Figure imgb0117

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 116.5 mg (0.49 mmol) 1-(4-Bromphenyl)-2-pyrrolidinon, 142.2 mg (0.56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150 mg (0.37 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2..2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 71 mg (39 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.16 (s; 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.0 min.
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 116.5 mg (0.49 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -2-pyrrolidinone, 142.2 mg (0.56 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) of potassium acetate, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf), 150 mg (0.37 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A), 0.93 mL 2M sodium carbonate solution and another 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF. After drying in a high vacuum, 71 mg (39% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H) , 7.51 (dd, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 4H), 2.65 (m, 2H ), 2.39 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.0 min.
MS (ESIpos): m / z = 446 (M + H) + (free base).

Beispiel 67Example 67 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(1-piperazinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (1-piperazinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0118
Figure imgb0118

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 165.6 mg (0.49 mmol) 4-(4-Bromphenyl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester, 142.2 mg (0.56 mmol) Bis-(pinacolato)dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150 mg (0.37 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF umgesetzt. Die durch präparative HPLC gereinigte Verbindung wird in 3 mL Methanol gelöst, mit 3 mL 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Der Kolbeninhalt wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zweimal mit Toluol azeotrop abdestilliert. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 54 mg (28 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75-3.13 (m, 13H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.7 min.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 165.6 mg (0.49 mmol) of tert-butyl 4- (4-bromophenyl) -1-piperazinecarboxylate, 142.2 mg (0.56 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) of potassium acetate, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf), 150 mg (0.37 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2 carboxamide hydrochloride (Example 8A), 0.93 mL 2M sodium carbonate solution and another 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF. The compound purified by preparative HPLC is dissolved in 3 ml of methanol, 3 ml of 4 M hydrogen chloride in dioxane are added and the mixture is stirred for 30 min. stirred at room temperature. The contents of the flask are concentrated under reduced pressure and the residue is distilled off azeotropically twice with toluene. After drying in a high vacuum, 54 mg (28% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H) , 7.18 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75-3.13 (m, 13H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H ), 1.95 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.7 min.
MS (ESIpos): m / z = 447 (M + H) + (free base).

Beispiel 68Example 68 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0119
Figure imgb0119

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 120 mg (0.39 mmol) 4-(4-Bromphenyl)-3-morpholinon, 115.3 mg (0.45 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 96.6 mg (0.98 mmol) Kaliumacetat, 11.1 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 121.6 mg (0.30 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.76 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 11.1 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 24 mg (16 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.8 min.
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 120 mg (0.39 mmol) of 4- (4-bromophenyl) -3-morpholinone, 115.3 mg (0.45 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 96.6 mg (0.98 mmol) of potassium acetate, 11.1 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf), 121.6 mg (0.30 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A ), 0.76 mL 2 M sodium carbonate solution and a further 11.1 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF. After drying in a high vacuum, 24 mg (16% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 4.46 (m, 1H) , 4.33 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 4H), 2.39 (m, 1H ), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.8 min.
MS (ESIpos): m / z = 462 (M + H) + (free base).

Beispiel 69Example 69 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (1-pyrrolidinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0120
Figure imgb0120

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 109.8 mg (0.49 mmol) 1-(3-Bromphenyl)pyrrolidin, 142.2 mg (0.56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 88.4 mg (51 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28 (br. s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 10H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.95 (m, 6H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 109.8 mg (0.49 mmol) of 1- (3-bromophenyl) pyrrolidine, 142.2 mg (0.56 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) of potassium acetate, 13.7 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 ( dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) of N- [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A), 0.93 mL 2M sodium carbonate solution and another 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF. After drying in a high vacuum, 88.4 mg (51% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.28 (br.s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.80-3.10 (m, 10H), 2.21 (m , 1H), 2.11 (m, 1H), 2.95 (m, 6H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.2 min.
MS (ESIpos): m / z = 432 (M + H) + (free base).

Beispiel 70Example 70 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0121
Figure imgb0121

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 151.1 mg (0.49 mmol) 3-(4-Morpholinyl)phenyl-trifluormethansulfonat (Beispiel 17A), 142.2 mg (0.56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzotbiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 125.3 mg (68 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.26 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3,76 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 151.1 mg (0.49 mmol) of 3- (4-morpholinyl) phenyl trifluoromethanesulfonate (Example 17A), 142.2 mg (0.56 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) of potassium acetate, 13.7 mg ( 0.02 mmol) PdCl 2 (dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzotbiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A), 0.93 mL 2 M sodium carbonate solution and a further 13.7 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf) in 2 mL of DMF. After drying in a high vacuum, 125.3 mg (68% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.26 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 2H) , 4.47 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 3H ), 2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 448 (M + H) + (free base).

Beispiel 71Example 71 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (1-pyrrolidinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0122
Figure imgb0122

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 109.8 mg (0.49 mmol) 1-(4-Bromphenyl)pyrrolidin, 142.2 mg (0.56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150.0 mg (0.37, mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2.5 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 24.8 mg (13 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 5H), 3.51 (m, 1H), 3.45-3.18 (m, 4H), 2.42-2.23 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 109.8 mg (0.49 mmol) of 1- (4-bromophenyl) pyrrolidine, 142.2 mg (0.56 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) of potassium acetate, 13.7 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 ( dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) N- [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A), Dissolve 0.93 mL 2 M sodium carbonate solution and another 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2.5 mL DMF. After drying in a high vacuum, 24.8 mg (13% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H) , 7.53 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 5H), 3.51 (m, 1H), 3.45-3.18 (m, 4H), 2.42-2.23 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
MS (ESIpos): m / z = 432 (M + H) + (free base).

Beispiel 72Example 72 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0123
Figure imgb0123

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 164.7 mg (0.49 mmol) 4-(4-Morpholinylcarbonyl)phenyl-trifluormethansulfonat (Beispiel 18A), 142.2 mg (0.56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2.5 mL DMF umgesetzt. Im Anschluss an eine erste Reinigung mittels präparativer HPLC wird eine Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 90:9:1) durchgeführt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 24.8 mg (13 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.90-3.26 (m, 14H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.8 min.
MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 164.7 mg (0.49 mmol) of 4- (4-morpholinylcarbonyl) phenyl trifluoromethanesulfonate (Example 18A), 142.2 mg (0.56 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) of potassium acetate, 13.7 mg ( 0.02 mmol) PdCl 2 (dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A), 0.93 mL 2 M sodium carbonate solution and a further 13.7 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf) in 2.5 mL of DMF. Following a first purification by means of preparative HPLC, a column chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane-methanol-ammonia 90: 9: 1) is carried out. After drying in a high vacuum, 24.8 mg (13% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 2H) , 4.47 (m, 1H), 3.90-3.26 (m, 14H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.8 min.
MS (ESIpos): m / z = 476 (M + H) + (free base).

Beispiel 73Example 73 7-[2-(Aminomethyl)phenyl]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid7- [2- (Aminomethyl) phenyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0124
Figure imgb0124

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 534.2 mg (1.87 mmol) tert.-Butyl-2-brombenzylcarbamat, 474.1 mg (1.87 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 397.0 mg (4.04 mmol) Kaliumacetat, 45.5 mg (0.06 mmol) PdCl2(dppf), 500 mg (1.24 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 3.11 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 45.5 mg (0.06 mmol) PdCl2(dppf) in 6.0 mL DMF umgesetzt. Im Anschluss an die Reinigung mittels präparativer HPLC werden die vereinigten Produktfraktionen eingeengt, in Methanol aufgenommen, mit 1 N Salzsäure versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum werden 121 mg (20 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.6 min.
MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 534.2 mg (1.87 mmol) of tert-butyl 2-bromobenzylcarbamate, 474.1 mg (1.87 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 397.0 mg (4.04 mmol) of potassium acetate, 45.5 mg (0.06 mmol) of PdCl 2 ( dppf), 500 mg (1.24 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A), 3.11 mL 2M sodium carbonate solution and another 45.5 mg (0.06 mmol) PdCl 2 (dppf) in 6.0 mL DMF. Following purification by preparative HPLC, the combined product fractions are concentrated, taken up in methanol, treated with 1 N hydrochloric acid and 30 min. stirred at room temperature. After concentration and drying in a high vacuum, 121 mg (20% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 3.6 min.
MS (ESIpos): m / z = 392 (M + H) + (free base).

Beispiel 74Example 74 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]phenyl}-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(2,2-dimethyl-propanoyl) -amino] -phenyl} -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0125
Figure imgb0125

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 143.5 mg (0.56 mmol) N-(3-Bromphenyl)-2,2-dimethylpropanamid, 142.2 mg (0.56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2.0 mL DMF umgesetzt. Im Anschluss an eine erste Reinigung mittels präparativer HPLC wird eine Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 90:9: 1) durchgeführt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 32.4 mg (17 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.16 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.3 min.
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ (freie Base).According to the general procedure D to be 143.5 mg (0:56 mmol) of N - (3-bromophenyl) -2,2-dimethylpropanamide, 142.2 mg (0:56 mmol) of bis (pinacolato) diboron, 119.1 mg (1.21 mmol) potassium acetate, 13.7 mg (00:02 mmol) PdCl 2 (dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride ( Example 8A), 0.93 mL 2 M sodium carbonate solution and a further 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2.0 mL DMF. Following a first purification by means of preparative HPLC, a column chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane-methanol-ammonia 90: 9: 1) is carried out. After drying in a high vacuum, 32.4 mg (17% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.16 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m , 2H), 1.96 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
HPLC (Method 1): R t = 4.3 min.
MS (ESIpos): m / z = 462 (M + H) + (free base).

Beispiel 75Example 75 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-amino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) benzoic acid hydrochloride

Figure imgb0126
Figure imgb0126

200 mg (0.50 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 82.6 mg (0.50 mmol) 3-Carboxyphenylboronsäure werden in 1.5 mL DMF vorgelegt. Nach Zugabe von 0.78 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 20.3 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) wird auf 60°C erhitzt. Nach 18 h werden weitere 20.3 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) zugegeben und für weitere 18 h auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 3:1-Mischung aus Acetonitril und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 103 mg (45 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28 (br. s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.08-7.95 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.85-3.12 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+ (freie Base).200 mg (0.50 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 82.6 mg (0.50 mmol) mmol) of 3-carboxyphenylboronic acid are initially charged in 1.5 ml of DMF. After addition of 0.78 mL 2 M sodium carbonate solution and 20.3 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 60 ° C. After 18 h, a further 20.3 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf) are added and heated to 90 ° C. for a further 18 h. After cooling, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 3: 1 mixture of acetonitrile and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 103 mg (45% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.28 (br.s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.08-7.95 ( m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.85-3.12 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 407 (M + H) + (free base).

Beispiel 76Example 76 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-({[(methylamino)carbonyl]amino}-methyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2 - ({[(methylamino) carbonyl] amino} methyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0127
Figure imgb0127

Zu einer Suspension von 85 mg (0.18 mmol) 7-[2-(Aminomethyl)phenyl]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid (Beispiel 73) in 1 mL einer 5:1-Mischung aus THF und DMF werden 51.0 µL (0.37 mmol) Triethylamin und 43.5 µL (0.73 mmol) Methylisocyanat gegeben. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 65.5 mg (74 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.43-7.29 (m, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.82 (m, 1H); 3.47 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.8 min.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.5 min.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (freie Base).To a suspension of 85 mg (0.18 mmol) of 7- [2- (aminomethyl) phenyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide Dihydrochloride (Example 73) in 1 mL of a 5: 1 mixture of THF and DMF are added 51.0 μL (0.37 mmol) triethylamine and 43.5 μL (0.73 mmol) methyl isocyanate. After 18 h at room temperature, the reaction mixture is concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 65.5 mg (74% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.43-7.29 (m, 3H), 4.43 ( m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.82 (m, 1H); 3.47 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 1H) ,
HPLC (Method 1): R t = 3.8 min.
LC-MS (Method 4): R t = 2.5 min.
MS (ESIpos): m / z = 448 (M + H) + (free base).

Beispiel 77Example 77 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0128
Figure imgb0128

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 124.4 mg (0.56 mmol) 1-(3-Bromphenyl)-1H-pyrrol, 142.2 mg (0.56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2.0 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 86.9 mg (48 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.92 (br. s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.57 (m, 5H), 7.49 (m, 2H), 6:31 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.5.7-3.13 (m, 5H), 2.21 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min.
MS (ESIpos): m/z = 428 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 124.4 mg (0.56 mmol) of 1- (3-bromophenyl) -1H-pyrrole, 142.2 mg (0.56 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) of potassium acetate, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf), 150.0 mg (0.37 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A ), 0.93 mL 2M sodium carbonate solution and another 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2.0 mL DMF. After drying in a high vacuum, 86.9 mg (48% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.92 (br.s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.57 (m, 5H), 7.49 (m, 2H), 6:31 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.5.7-3.13 (m, 5H), 2.21 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.5 min.
MS (ESIpos): m / z = 428 (M + H) + (free base).

Beispiel 78Example 78 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (4-morpholinylcarbonyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0129
Figure imgb0129

Zu einer Lösung von 50 mg (0.11 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 75) und 19.7 µL (0.23 mmol) Morpholin in 0.5 mL DMF werden bei 0°C 103 mg (0.27 mmol) HATU und 70.8 µL (0.41 mmol) N,N-Diisopropylethylamin gegeben. Bei Raumtemperatur wird 18 h gerührt. Nach Aufreinigung mittels präparativer HPLC werden die Produktfraktionen eingeengt, mit einer 3:1-Mischung aus Acetonitril und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 43 mg (74 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.66 (br. s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.87-7.45 (m, 6H), 4.34 (m; 1H), 3.87-3.06 (m, 14H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.8 min.
MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+ (freie Base).To a solution of 50 mg (0.11 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-amino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) -benzoic acid Hydrochloride (Example 75) and 19.7 μL (0.23 mmol) of morpholine in 0.5 mL of DMF are added at 0 ° C 103 mg (0.27 mmol) of HATU and 70.8 μL (0.41 mmol) of N, N -diisopropylethylamine. At room temperature, it is stirred for 18 h. After purification by preparative HPLC, the product fractions are concentrated, treated with a 3: 1 mixture of acetonitrile and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 43 mg (74% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.66 (br.s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.87-7.45 ( m, 6H), 4.34 (m, 1H), 3.87-3.06 (m, 14H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.8 min.
MS (ESIpos): m / z = 476 (M + H) + (free base).

Beispiel 79Example 79 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0130
Figure imgb0130

Zu einer Mischung aus 144.3 mg (0.72 mmol) S-3-Aminochinuclidin-Dihydrochlorid und 300 mg (0.72 mmol) 7-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carbonsäure (Beispiel 20A) in 3 mL DMF werden bei 0°C 330.7 mg (0.87 mmol) HATU und 112.4 mg (0.87 mmol) N,N-Diisopropylethylamin gegeben. Nach 30 min. bei 0°C werden weitere 224.8 mg (1.74 mol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt und 19 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit etwas Wasser und Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 3:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 158 mg (45 % d.Th.) der Titelverbindung.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 19) überein.To a mixture of 144.3 mg (0.72 mmol) of S -3-aminoquinuclidine dihydrochloride and 300 mg (0.72 mmol) of 7- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxylic acid (Example 20A) in 3 At 0 ° C, 330.7 mg (0.87 mmol) of HATU and 112.4 mg (0.87 mmol) of N, N- diisopropylethylamine are added to mL of DMF. After 30 min. at 0 ° C further 224.8 mg (1.74 mol) of N, N -diisopropylethylamine are added and stirred at room temperature for 19 h. The reaction solution is mixed with a little water and acetonitrile and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 3: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 158 mg (45% of theory) of the title compound are obtained.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 19).

Beispiel 80Example 80 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0131
Figure imgb0131

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 151.1 mg (0.49 mmol) 3-(4-Morpholinyl)phenyl-trifluormethansulfonat (Beispiel 17A), 142.2 mg (0.56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 144 mg (0.37 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 32 mg (18 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.27 (br. s, 1H), 8.96 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H); 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.44-3.10 (m, 9H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.8 min.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 151.1 mg (0.49 mmol) of 3- (4-morpholinyl) phenyl trifluoromethanesulfonate (Example 17A), 142.2 mg (0.56 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) of potassium acetate, 13.7 mg ( 0.02 mmol) PdCl 2 (dppf), 144 mg (0.37 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A), 0.93 mL 2 M sodium carbonate solution and a further 13.7 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf) in 2 mL of DMF. After drying in a high vacuum, 32 mg (18% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.27 (br.s, 1H), 8.96 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H); 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.44-3.10 (m, 9H) , 2.22 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.8 min.
MS (ESIpos): m / z = 432 (M + H) + (free base).

Beispiel 81Example 81 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0132
Figure imgb0132

200 mg (0.50 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 68.2 mg (0.50 mmol) 3-Aminophenylboronsäure werden in 1.5 mL DMF vorgelegt. Nach Addition von 0.78 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 20.3 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) wird 18 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und durch Trennung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 3: 1-Mischung aus Acetonitril und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 201 mg (98 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.63 (br. s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76-7.58 (m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.5 min.
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+R)+ (freie Base).200 mg (0.50 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 68.2 mg (0.50 mmol) mmol) of 3-aminophenylboronic acid are initially charged in 1.5 ml of DMF. After addition of 0.78 mL 2 M sodium carbonate solution and 20.3 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 60 ° C for 18 h. After cooling, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by separation by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 3: 1 mixture of acetonitrile and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 201 mg (98% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.63 (br.s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76-7.58 ( m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.19 (m , 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.5 min.
MS (ESIpos): m / z = 378 (M + R) + (free base).

Beispiel 82Example 82 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(methoxyacetyl)amino]phenyl}-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(methoxyacetyl) amino] phenyl} -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0133
Figure imgb0133

Zu einer Lösung von 50 mg (0.12 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicydo-[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydröchlorid (Beispiel 81) und 18.5 µL (0.24 mmol) Methoxyessigsäure in 0.5 mL DMF werden bei 0°C 96.4 mg (0.25 mmol) HATU und 71.5 µL (0.41 mmol) N,N-Düsopropylethylamin gegeben. Bei Raumtemperatur wird 3 h nachgerührt. Nach Aufreinigung mittels präparativer HPLC werden die Produktfraktionen eingeengt, mit einer 3:1-Mischung aus Acetonitril und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 7 mg (11 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.13 (br. s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.56-3.12 (m, 8H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.0 min.
MS (ESIpos): m/z = 450 (M+H)+ (freie Base).To a solution of 50 mg (0.12 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicydo- [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide Hydröchlorid (Example 81) and 18.5 μL (0.24 mmol) of methoxyacetic acid in 0.5 mL of DMF are added at 0 ° C 96.4 mg (0.25 mmol) of HATU and 71.5 μL (0.41 mmol) N, N- diisopropylethylamine. At room temperature, stirring is continued for 3 h. After purification by preparative HPLC, the product fractions are concentrated, treated with a 3: 1 mixture of acetonitrile and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 7 mg (11% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.13 (br.s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.03 (s, 2H ), 3.66 (m, 1H), 3.56-3.12 (m, 8H), 2.22 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.0 min.
MS (ESIpos): m / z = 450 (M + H) + (free base).

Beispiel 83Example 83 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0134
Figure imgb0134

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 161.9 mg (0.67 mmol) 1-(4-Bromphenyl)-2-pyrrolidinon, 197.5 mg (0.78 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 165.4 mg (1.69 mmol) Kaliumacetat, 19.0 mg (0.03 mmol) PdCl2(dppf), 200 mg (0.52 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A), 1.30 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 19.0 mg (0.03 mmol) PdCl2(dppf) in 2.5 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 166.6 mg (65 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.06 (br. s, 1H), 8.96 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.49-3.10 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.0 min.
MS (ESIpos): m/z = 430.5 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 161.9 mg (0.67 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -2-pyrrolidinone, 197.5 mg (0.78 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 165.4 mg (1.69 mmol) of potassium acetate, 19.0 mg (0.03 mmol) PdCl 2 (dppf), 200 mg (0.52 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A ), 1.30 mL 2 M sodium carbonate solution and another 19.0 mg (0.03 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2.5 mL DMF. After drying in a high vacuum, 166.6 mg (65% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.06 (br.s, 1H), 8.96 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.49-3.10 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.0 min.
MS (ESIpos): m / z = 430.5 (M + H) + (free base).

Beispiel 84Example 84 7-[3-(Acetylamino)phenyl]-N-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid7- [3- (Acetylamino) phenyl] - N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0135
Figure imgb0135

Zu einer Mischung aus 200 mg (0.45 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 22A) und 80.2 mg (0.45 mmol) 3-(Acetamido)phenylboronsäure in 2 mL DMF werden 0.67 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 18.3 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 h auf 80°C erhitzt. Es werden weitere 40.1 mg (0.22 mmol) 3-(Acetamido)phenylboronsäure, 1.34 mL 1 N Natronlauge sowie 73.2 mg (0.09 mmol) FdCl2(dppf) zugegeben und weitere 18 h auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, in einem 5:1-Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure aufgenommen und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 124.5 mg (59 % d.Th.) der Titelverbindung.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 51) überein.To a mixture of 200 mg (0.45 mmol) N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 22A) and 80.2 mg (0.45 mmol) of 3- (acetamido) phenylboronic acid in 2 ml of DMF are added 0.67 ml of 2 M sodium carbonate solution and 18.3 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated to 80 ° C for 17 h. A further 40.1 mg (0.22 mmol) of 3- (acetamido) phenylboronic acid, 1.34 ml of 1N sodium hydroxide solution and 73.2 mg (0.09 mmol) of FdCl 2 (dppf) are added and the mixture is heated at 70 ° C. for a further 18 h. After cooling, it is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, taken up in a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 124.5 mg (59% of theory) of the title compound are obtained.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 51).

Beispiel 85Example 85 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3-methoxyphenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0136
Figure imgb0136

Zu einer Mischung aus 200 mg (0.45 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 22A) und 68.1 mg (0.45 mmol) 3-Methoxyphenylboronsäure in 2 mL DMF werden 0.67 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 18.3 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 h auf 80°C erhitzt, über Kieselgur filtriert und zur Trockne eingeengt. Im Anschluss an eine Aufreinigung mittels präparativer HPLC wird eine Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlörmethan-Methanol-Ammoniak 90:9:1) durchgeführt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, in einem 5:1-Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure aufgenommen und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 97.7 mg (48 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (br. s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.49-3.10 (m, 5H), 2.20 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 17) überein.To a mixture of 200 mg (0.45 mmol) N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 22A) and 68.1 mg (0.45 mmol) of 3-methoxyphenylboronic acid in 2 ml of DMF are added 0.67 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 18.3 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated at 80 ° C for 17 h, filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. Following purification by preparative HPLC, column chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane-methanol-ammonia 90: 9: 1) is carried out. The product fractions are concentrated, taken up in a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 97.7 mg (48% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.25 (br.s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 1H ), 3.49-3.10 (m, 5H), 2.20 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
The analytical data are consistent with those of the enantiomeric compound (Example 17).

Beispiel 86Example 86 4-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid4- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-amino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride

Figure imgb0137
Figure imgb0137

150 mg (0.43 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 71.3 mg (0.43 mmol) 4-Carboxyphenylboronsäure werden in 1.5 mL DMF vorgelegt. Nach Zugabe von 0.64 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 17.5 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) wird 18 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert, das Filtrat eingeengt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester gewaschen und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt, mit einer 3:1-Mischung aus Acetonitril und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Acetonitril verrührt. Nach Absaugen des Niederschlags sowie Trocknen im Hochvakuum erhält man 37 mg (20 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (br. s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.08 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.77-3.32 (m, 3H), 3.32 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H). HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ (freie Base).150 mg (0.43 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A) and 71.3 mg (0.43 mmol) of 4-carboxyphenylboronic acid are introduced into 1.5 ml of DMF. After addition of 0.64 mL 2 M sodium carbonate solution and 17.5 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 80 ° C for 18 h. After cooling, the reaction mixture is filtered through kieselguhr, the filtrate is concentrated and partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase is washed with ethyl acetate and then concentrated. The crude product is purified by preparative HPLC. The product fractions are combined, concentrated, treated with a 3: 1 mixture of acetonitrile and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. The crude product is stirred with acetonitrile. After sucking off the precipitate and drying in a high vacuum, 37 mg (20% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.37 (br.s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.08 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.77-3.32 (m, 3H), 3.32 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (m , 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H). HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 391 (M + H) + (free base).

Beispiel 87Example 87 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0138
Figure imgb0138

200 mg (0.52 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 106.8 mg (0.52 mmol) 3-(Trifluormethoxy)-phenylboronsäure werden in 2.0 mL DMF vorgelegt. Nach Zugabe von 0.78 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 21.2 mg (0.03 mmol) PdCl2(dppf) wird 17 h auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 48.8 mg (20 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (br. s, 1H), 9.00 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (in, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt= 4.5 min.
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+ (freie Base).200 mg (0.52 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A) and 106.8 mg (0.52 mmol) of 3- (trifluoromethoxy) -phenylboronic acid are introduced into 2.0 ml of DMF. After addition of 0.78 mL 2 M sodium carbonate solution and 21.2 mg (0.03 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 70 ° C for 17 h. After cooling, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by preparative HPLC. The product fractions are combined, concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 48.8 mg (20% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.18 (br.s, 1H), 9.00 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.23 (m, 3H ), 2.22 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (in, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.5 min.
MS (ESIpos): m / z = 431 (M + H) + (free base).

Beispiel 88Example 88 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0139
Figure imgb0139

Zu einer Mischung aus 200 mg (0.45 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 22A) und 68.1 mg (0.45 mmol) 2-Methoxyphenylboronsäure in 2 mL DMF werden 0.67 mL 2 M Natriumcarbonät-Lösung und 18.3 mg (0.02, mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 h auf 70°C erhitzt, nach dem Abkühlen über Kieselgur filtriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, in einem 5:1-Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure aufgenommen und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 112 mg (58 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.38 (br. s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
Die übrigen analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 18) überein.To a mixture of 200 mg (0.45 mmol) N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 22A) and 68.1 mg (0.45 mmol) of 2-methoxyphenylboronic acid in 2 ml of DMF are added 0.67 ml of 2 M sodium carbonate solution and 18.3 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated for 17 h at 70 ° C, filtered after cooling on kieselguhr and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, taken up in a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 112 mg (58% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.38 (br.s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 1H ), 3.35 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H).
The remaining analytical data are consistent with those of the enantiomeric compound (Example 18).

Beispiel 89Example 89 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0140
Figure imgb0140

150 mg (0.43 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 65.3 mg (0.43 mmol) 3-(Hydroxymethyl)-phenylboronsäure werden in 1.5 mL DMF vorgelegt. Nach Addition von 0.64 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 17.5 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) wird 18 h auf 60°C erhitzt. Es werden weitere 17.5 mg (0,02 mmol) PdCl2(dppf) hinzugefügt und weitere 18 h bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert. Im Anschluss an eine erste Aufreinigung mittels präparativer HPLC wird eine Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 90:9:1) durchgeführt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt, mit einer 5:1 -Mischung aus Methanol und 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 45 mg (24 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 7.98 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.87-3.26 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (freie Base).150 mg (0.43 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A) and 65.3 mg (0.43 mmol) of 3- (hydroxymethyl) -phenylboronic acid are introduced into 1.5 ml of DMF. After addition of 0.64 mL 2 M sodium carbonate solution and 17.5 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 60 ° C for 18 h. A further 17.5 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf) are added and the mixture is stirred at 90 ° C. for a further 18 h. After cooling, the reaction mixture is filtered through diatomaceous earth. Following a first purification by means of preparative HPLC, a column chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane-methanol-ammonia 90: 9: 1) is carried out. The product fractions are combined, concentrated, combined with a 5: 1 mixture of methanol and 4N hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. After drying in a high vacuum, 45 mg (24% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 7.98 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (m, 2H) , 4.72 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.87-3.26 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H ).
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + (free base).

Beispiel 90Example 90 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0141
Figure imgb0141

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 205.4 mg (0.70 mmol) 4-(4-Bromphenyl)-3-morpholinon (Beispiel 16A), 204.4 mg (0.81 mmol) Bis(pinacolato)-dibor, 171.2 mg (1.74 mmol) Kaliumacetat, 19.6 mg (0.03 mmol) PdCl2(dppf), 207 mg (0.54 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A), 1.34 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 19.6 mg (0.03 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 233 mg (85 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.32 (br. s, 1H), 9.07 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.21 (m; 3H), 2.23 (m, 1H), 2:11 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min.
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 205.4 mg (0.70 mmol) of 4- (4-bromophenyl) -3-morpholinone (Example 16A), 204.4 mg (0.81 mmol) of bis (pinacolato) -dibor, 171.2 mg (1.74 mmol) of potassium acetate, 19.6 mg (0.03 mmol) PdCl 2 (dppf), 207 mg (0.54 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Hydrochloride (Example 30A), 1.34 mL 2M sodium carbonate solution and another 19.6 mg (0.03 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF. After drying in a high vacuum, 233 mg (85% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.32 (br.s, 1H), 9.07 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.64 (m, 1H ), 3.37 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2:11 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.5 min.
MS (ESIpos): m / z = 446 (M + H) + (free base).

Beispiel 91Example 91 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0142
Figure imgb0142

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 225 mg (0.93 mmol) 2-(4-Morpholinyl)phenyl-trifluormethansulfonat (Beispiel 32A), 272 mg (1.07 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 228 mg (2.33 mmol) Kaliumacetat, 26 mg (0.04 mmol) PdCl2(dppf), 250 mg (0.72 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A), 1.8 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 26 mg (0.04 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 82 mg (24 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.76 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.83-3.04 (m, 6H), 3.55 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 225 mg (0.93 mmol) 2- (4-morpholinyl) phenyl trifluoromethanesulfonate (Example 32A), 272 mg (1.07 mmol) bis (pinacolato) dibor, 228 mg (2.33 mmol) potassium acetate, 26 mg ( 0.04 mmol) PdCl 2 (dppf), 250 mg (0.72 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A), 1.8 mL 2M sodium carbonate solution and another 26 mg (0.04 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF. After drying in a high vacuum, 82 mg (24% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.76 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) , 7.46-7.37 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.83-3.04 (m, 6H), 3.55 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
MS (ESIpos): m / z = 432 (M + H) + (free base).

Beispiel 92Example 92 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0143
Figure imgb0143

Zu einer Mischung aus 500 mg (0.143 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 105 mg (0,14 mmol) PdCl2(dppf) in 5 mL DMF werden 444 mg (2.15 mmol) 4-(4-Morpholinyl)-phenylboronsäure und 4.3 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Die Produktfraktionen werden eingeengt, in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 393 mg (59 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.79 min.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 500 mg (0.143 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A) and 105 mg (0.14 mmol) of PdCl 2 (dppf) in 5 mL of DMF are charged with 444 mg (2.15 mmol) of 4- (4-morpholinyl) -phenylboronic acid and 4.3 mL of 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 100 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. The purification is carried out by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 393 mg (59% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.45 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC (Method 1): R t = 3.79 min.
MS (ESIpos): m / z = 432 (M + H) + (free base).

Beispiel 93Example 93 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0144
Figure imgb0144

Zu einer Mischung aus 250 mg (0.72 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 52 mg (0.07 mmol) PdCl2(dppf) in 3 mL DMF werden 177 mg (0.86 mmol) 4-(4-Morpholinyl)phenylboronsäure und 2.15 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 90°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Die Produktfraktionen werden eingeengt, in Acetonitril/Wasser gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 23 mg (7% d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.20-7.10 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.75-3.30 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.52 min.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 250 mg (0.72 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 3A) and 52 mg (0.07 mmol) PdCl 2 (dppf) in 3 mL DMF are added 177 mg (0.86 mmol) 4- (4-morpholinyl) phenylboronic acid and 2.15 mL 1N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 90 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. The purification is carried out by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, dissolved in acetonitrile / water and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 23 mg (7% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.40 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.67-7.58 ( m, 2H), 7.20-7.10 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.75-3.30 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC (method 1): R t = 3.52 min.
MS (ESIpos): m / z = 432 (M + H) + (free base).

Beispiel 94Example 94 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0145
Figure imgb0145

Zu einer Mischung aus 170 mg (0.49 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2:2.2]oct-3-yl]-5-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 35 mg (0.05 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF werden 110 mg (0.73 mmol) 4-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure und 1.46 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Zugabe einer Mischung aus 1 N Natronlauge und Essigsäureethylester zum Rückstand wird die wässrige Phase nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden je zweimal mit 1 N Natronlauge und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem Ionenaustauscher (Dowex® WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionenaustauscher wird dreimal mit je 30 mL Methanol, dann mit DMF, erneut mit Methanol, mit Dichlormethan, erneut mit Methanol, mit Wasser und schließlich wieder mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol-Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 148 mg (80 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (s, 1H), 7.70-7.35 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.65 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.To a mixture of 170 mg (0.49 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2: 2.2] oct-3-yl] -5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 3A) and 35 mg (0.05 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF are added 110 mg (0.73 mmol) of 4- (hydroxymethyl) phenylboronic acid and 1.46 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 85 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure. After adding a mixture of 1 N sodium hydroxide solution and ethyl acetate to the residue, the aqueous phase is extracted again with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice each with 1 N sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator. The crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchanger (Dowex ® WX2-200) for about 20 min. shaken for a long time. The loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with DMF, again with methanol, with dichloromethane, again with methanol, with water and finally again with methanol. The product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5. The solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. 148 mg (80% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.85 (s, 1H), 7.70-7.35 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66- 1.50 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.65 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + .

Beispiel 95Example 95 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- [2- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0146
Figure imgb0146

Zu einer Mischung aus 170 mg (0.49 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 35 mg (0.05 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF werden 110 mg (0.73 mmol) 2-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure und 1.46. mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Zugabe einer Mischung aus 1 N Natronlauge und Essigsäureethylester zum Rückstand wird die wässrige Phase nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden je zweimal mit 1 N Natronlauge und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem Ionenaustauscher (Dowex® WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionenaustauscher wird dreimal mit je 30 mL Methanol, dann mit DMF, erneut mit Methanol, mit Dichlormethan, erneut mit Methanol, mit Wasser und schließlich wieder mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol-Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 140 mg (76 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.70-7.25 (m, 8H), 6.75 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.76 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.To a mixture of 170 mg (0.49 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 3A) and 35 mg (0.05 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL of DMF, 110 mg (0.73 mmol) of 2- (hydroxymethyl) phenylboronic acid and 1.46. Add mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 85 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure. After adding a mixture of 1 N sodium hydroxide solution and ethyl acetate to the residue, the aqueous phase is extracted again with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice each with 1 N sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator. The crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchanger (Dowex ® WX2-200) for about 20 min. shaken for a long time. The loaded ion exchanger is washed three times with 30 mL methanol, then with DMF, again with methanol, with dichloromethane again with Methanol, washed with water and finally with methanol again. The product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5. The solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. 140 mg (76% of theory) of the title compound are isolated.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.70-7.25 (m, 8H), 6.75 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 ( m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.76 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + .

Beispiel 96Example 96 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-[4-(dimethylamino)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- [4- (dimethylamino) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0147
Figure imgb0147

Zu einer Mischung aus 170 mg (0.49 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 35 mg (0.05 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF werden 120 mg (0.73 mmol) 4-(Dimethylamino)phenylboronsäure und 1.46 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Zugabe einer Mischung aus 1 N Natronlauge und Essigsäureethylester zum Rückstand wird .die wässrige Phase nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden je zweimal mit 1 N Natronlauge und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem Ionenaustauscher (Dowex® WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionenaustauscher wird dreimal mit je 30 mL Methanol, dann mit DMF, erneut mit Methanol, mit Dichlormethan, erneut mit Methanol, mit Wasser und schließlich wieder mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol-Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 138 mg (73 % d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.78 (d, 1H) 7.70-7.39 (m, 4H), 6.88-6.75 (m, 3H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.36 min.
MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+.To a mixture of 170 mg (0.49 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 3A) and 35 mg (0.05 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL of DMF are added 120 mg (0.73 mmol) of 4- (dimethylamino) phenylboronic acid and 1.46 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 85 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure. After adding a mixture of 1 N sodium hydroxide solution and ethyl acetate to the residue, the aqueous phase is extracted again with ethyl acetate. The United organic phases are washed twice each with 1 N sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator. The crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchanger (Dowex ® WX2-200) for about 20 min. shaken for a long time. The loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with DMF, again with methanol, with dichloromethane, again with methanol, with water and finally again with methanol. The product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5. The solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. There are isolated 138 mg (73% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.78 (d, 1H) 7.70-7.39 (m, 4H), 6.88-6.75 (m, 3H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 3H), 1.66 -1.50 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.36 min.
MS (ESIpos): m / z = 390 (M + H) +.

Beispiel 97Example 97 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-[4-(methoxy)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- [4- (methoxy) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0148
Figure imgb0148

Zu einer Mischung aus 250 mg (0.72 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 52 mg (0.07 mmol) PdCl2(dppf) in 3 mL DMF werden 130 mg (0.86 mmol) 4-(Methoxy)phenylboronsäure und 2.15 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 90°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Die Produktfraktionen werden mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 127 mg (39 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.90 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.15 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 250 mg (0.72 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 3A) and 52 mg (0.07 mmol) PdCl 2 (dppf) in 3 mL of DMF are added 130 mg (0.86 mmol) of 4- (methoxy) phenylboronic acid and 2.15 mL of 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 90 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. The purification is carried out by preparative HPLC. The product fractions are treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 127 mg (39% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.90 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.10-7.02 ( m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC (Method 1): R t = 4.15 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + (free base).

Beispiel 98Example 98 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-[3-(methoxy)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- [3- (methoxy) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0149
Figure imgb0149

Zu einer Mischung aus 250 mg (0.72 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 52 mg (0.07 mmol) PdCl2(dppf) in 3 mL DMF werden 130 mg (0.86 mmol) 3-(Methoxy)phenylboronsäure und 2.15 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 90°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Die Produktfraktionen werden mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 208 mg (63 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.42-7.18 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H), 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.19 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 250 mg (0.72 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 3A) and 52 mg (0.07 mmol) PdCl 2 (dppf) in 3 mL of DMF are added 130 mg (0.86 mmol) of 3- (methoxy) phenylboronic acid and 2.15 mL of 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 90 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. The purification is carried out by preparative HPLC. The product fractions are treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 208 mg (63% of theory) of the title compound are obtained. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.0 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.42-7.18 ( m, 3H), 6.93 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.00 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H) , 2.00-1.62 (m, 3H).
HPLC (Method 1): R t = 4.19 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + (free base).

Beispiel 99Example 99 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(methoxy)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (methoxy) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0150
Figure imgb0150

Zu einer Mischung aus 300 mg (0.86 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A) und 63 mg (0.09 mmol) PdCl2(dppf) in 4 mL DMF werden 130 mg (0.86 mmol) 4-(Methoxy)phenylboronsäure und 2.58 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Die Produktfraktionen werden mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 165 mg (47 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.4 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90-7.82. (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.18 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 300 mg (0.86 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A) and 63 mg (0.09 mmol) PdCl 2 (dppf) in 4 mL DMF are added 130 mg (0.86 mmol) of 4- (methoxy) phenylboronic acid and 2.58 mL of 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the The crude product was taken up in methanol and filtered through diatomaceous earth. The purification is carried out by preparative HPLC. The product fractions are treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 165 mg (47% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.4 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90-7.82. (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.18 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + (free base).

Beispiel 100Example 100 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0151
Figure imgb0151

Zu einer Mischung aus 890 mg (4.47 mmol) S-3-Aminochinuclidin-Dihydrochlorid und 1000 mg (3.73 mmol) 7-(2-Methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 21A) in 10 mL DMF werden bei 0°C 3.4 g (8.95 mmol) HATU und 2.34 mL (13.42 mmol) N,N-Diisopropylethylamin gegeben. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit 5 mL 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 209 mg (13.6 % d.Th.) der Titelverbindung.
Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 102) überein.To a mixture of 890 mg (4.47 mmol) of S -3-aminoquinuclidine dihydrochloride and 1000 mg (3.73 mmol) of 7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxylic acid (Example 21A) in 10 mL of DMF are added at 0 ° C 3.4 g (8.95 mmol) of HATU and 2.34 mL (13.42 mmol) of N, N -diisopropylethylamine. After stirring for 18 h at room temperature, the reaction solution is purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, combined with 5 ml of 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 209 mg (13.6% of theory) of the title compound are obtained.
The analytical data are consistent with those of the enantiomeric compound (Example 102).

Beispiel 101Example 101 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(methoxy)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (methoxy) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0152
Figure imgb0152

Zu einer Mischung aus 150 mg (0.43 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A) und 31 mg (0.04 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF werden 98 mg (0.64 mmol) 3-(Methoxy)phenylboronsäure und 1.29 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 90°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand aus wenig Isopropanol umkristallisiert. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 159 mg (85 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.21 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 150 mg (0.43 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A) and 31 mg (0.04 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF are added 98 mg (0.64 mmol) 3- (methoxy) phenylboronic acid and 1.29 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 90 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure and the residue recrystallized from a little isopropanol. After drying in a high vacuum, 159 mg (85% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) , 7.50-7.40 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.21 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + (free base).

Beispiel 102Example 102 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(methoxy)phenyl]-1-benzofüran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2- (methoxy) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0153
Figure imgb0153

Methode a):Method a):

Zu einer Mischung aus 150 mg (0.43 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A) und 31 mg (0.04 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF werden 98 mg (0.64 mmol) 2-(Methoxy)phenylboronsäure und 1.29 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die weitere Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand aus wenig Isopropanol umkristallisiert. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 100 mg (62 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.08 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.53-7.33 (m, 3H), 7.25-7.00 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m; 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.16 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+R)+ (freie Base).To a mixture of 150 mg (0.43 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A) and 31 mg (0.04 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL DMF are added 98 mg (0.64 mmol) of 2- (methoxy) phenylboronic acid and 1.29 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 85 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. Further purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure and the residue recrystallized from a little isopropanol. After drying in a high vacuum, 100 mg (62% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.08 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.53-7.33 ( m, 3H), 7.25-7.00 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.16 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + R) + (free base).

Methode b):Method b):

Zu einer Lösung von 2.92 g (10.9 mmol) 7-(2-Methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 21A) und 2.17 g (10.9 mmol) (R)-3-Aminochinuclidin-Dihydrochlorid in 35 mL DMF werden bei 0°C 2.51 g (13.1 mmol) EDC, 1.77 g (13.1 mmol) HOBt und 5.47 mL (39.2 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden weitere 434 mg (2.2 mmol) (R)-3-Aminochinuclidin-Dihydrochlorid sowie 418 mg (2.2 mmol) EDC zugegeben. Nach 2 h bei 55°C wird die Reaktionslösung eingeengt und der Rückstand zwischen je 200 mL Essigsäureethylester und 2 N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird 15-mal mit je 100 mL 2 N Natronlauge gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 250 mL Essigsäureethylester rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, der Rückstand mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Nach Umkristallisation des Rückstands aus 10 mL eines 10:1-Gemisches aus Isopropanol und Ethanol werden 2.73 g (60.5 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.To a solution of 2.92 g (10.9 mmol) of 7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxylic acid (Example 21A) and 2.17 g (10.9 mmol) of (R) -3-aminoquinuclidine dihydrochloride in 35 mL of DMF at 0 ° C added 2.51 g (13.1 mmol) EDC, 1.77 g (13.1 mmol) HOBt and 5.47 mL (39.2 mmol) triethylamine. After stirring at room temperature for 18 hours, an additional 434 mg (2.2 mmol) of (R) -3-aminoquinuclidine dihydrochloride and 418 mg (2.2 mmol) of EDC are added. After 2 h at 55 ° C, the reaction solution is concentrated and the residue partitioned between 200 mL ethyl acetate and 2 N sodium hydroxide solution. The organic phase is washed 15 times with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution. The combined aqueous phases are back-extracted with 250 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, concentrated, the residue is treated with a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid, concentrated again and dried under high vacuum. After recrystallization of the residue from 10 mL of a 10: 1 mixture of isopropanol and ethanol, 2.73 g (60.5% of theory) of the title compound are obtained.

Beispiel 103Example 103 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(methoxy)-3-pyridinyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (methoxy) -3-pyridinyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0154
Figure imgb0154

Zu einer Mischung aus 100 mg (0.29 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A) und 21 mg (0.03 mmol) PdCl2(dppf) in 2 mL DMF werden 98 mg (0.64 mmol) 4-Methoxy-3-pyridinylboronsäure und 0.86 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 85°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Die Produktfraktionen werden mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 58 mg (49 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.35 min.
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 100 mg (0.29 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A) and 21 mg (0.03 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2 mL of DMF are added 98 mg (0.64 mmol) of 4-methoxy-3-pyridinylboronic acid and 0.86 mL of 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is over Heated to 85 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. The purification is carried out by preparative HPLC. The product fractions are treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 58 mg (49% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.55 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m , 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.35 min.
MS (ESIpos): m / z = 378 (M + H) + (free base).

Beispiel 104Example 104 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0155
Figure imgb0155

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 631 mg (1.43 mmol) 4-(4-Morpholinylcarbonyl)phenyl-trifluormethansulfonat (Beispiel 18A), 545 mg (2.15 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 456 mg (4.65 mmol) Kaliumacetat, 52 mg (0.07 mmol) PdCl2(dppf), 500 mg (1.43 mmol) N-[(3R)-1-Azabieyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A), 3.6 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 52 mg (0.07 mmol) PdCl2(dppf) in 8 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 455 mg (61 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.02-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.35 (m, 11H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
BPLC (Methode 1): Rt = 3.79 min.
MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 631 mg (1.43 mmol) of 4- (4-morpholinylcarbonyl) phenyl trifluoromethanesulfonate (Example 18A), 545 mg (2.15 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 456 mg (4.65 mmol) of potassium acetate, 52 mg ( 0.07 mmol) PdCl 2 (dppf), 500 mg (1.43 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A), 3.6 mL 2M sodium carbonate solution and a further 52 mg (0.07 mmol) of PdCl 2 (dppf) were reacted in 8 ml of DMF. After drying under high vacuum, 455 mg (61% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.45 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.02-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.35 (m, 11H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18 -2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
BPLC (Method 1): R t = 3.79 min.
MS (ESIpos): m / z = 460 (M + H) + (free base).

Beispiel 105Example 105 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(1-piperidinyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Dihydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (1-piperidinyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0156
Figure imgb0156

Zu einer Mischung aus 300 mg (0.86 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A) und' 63 mg (0.09 mmol) PdCl2(dppf) in 4 mL DMF werden 311 mg (1.29 mmol) 3-(1-Piperidinyl)phenylboronsäure und 3.44 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 164 mg (41 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95-7.63 (m, 7H), 7.45 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.13-3.40 (m, 7H), 3.35-3.10 (m, 3H), 2.15-1.50 (m, 11H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.72 min.
MS (ESIpos): m/z 430 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 300 mg (0.86 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A) and '63 mg (0.09 mmol) PdCl 2 (dppf) in 4 mL DMF are added 311 mg (1.29 mmol) 3- (1-piperidinyl) phenylboronic acid and 3.44 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 164 mg (41% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95-7.63 (m, 7H), 7.45 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.13-3.40 (m, 7H), 3.35-3.10 (m, 3H), 2.15-1.50 (m, 11H).
HPLC (Method 1): R t = 3.72 min.
MS (ESIpos): m / z 430 (M + H) + (free base).

Beispiel 106Example 106 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-pyridinyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Dihydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3-pyridinyl) -1-benzofuran-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0157
Figure imgb0157

Zu einer Mischung aus 100 mg (0.86 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A) und 63 mg (0.09 mmol) PdCl2(dppf) in 4 mL DMF werden 70 mg (0.57 mmol) 3-Pyridinboronsäure und 0.86 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 49 mg (45 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.94-8.80 (m, 2H), 8.07-7.80 (m, 4H), 7.55 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H). HPLC (Methode 1): Rt = 3.27 min.
MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 100 mg (0.86 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A) and 63 mg (0.09 mmol) PdCl 2 (dppf) in 4 mL DMF are added 70 mg (0.57 mmol) of 3-pyridineboronic acid and 0.86 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 49 mg (45% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.55 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.94-8.80 (m, 2H), 8.07-7.80 (m, 4H), 7.55 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H) , 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H). HPLC (Method 1): R t = 3.27 min.
MS (ESIpos): m / z = 348 (M + H) + (free base).

Beispiel 107Example 107 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(methylamino)carbonyl]amino}phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(methylamino) carbonyl] amino} phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0158
Figure imgb0158

63 mg (0.18 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114), 40 mg (0.70 mmol) Methylisocyanat und 0.12 mL (0.88 mmol) Triethylamin werden in 3 mL THF/DMF (1:1) über Nacht auf 40°C erhitzt/Es werden weitere 40 mg (0.70 mmol) Methylisocyanat und eine katalytische Menge DMAP zugegeben und über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 18 mg (23 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1..88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.89 min.
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+ (freie Base).63 mg (0:18 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 114), 40 mg (0.70 mmol) of methyl isocyanate and 0.12 mL (0.88 mmol) of triethylamine are heated in 3 mL THF / DMF (1: 1) overnight at 40 ° C / further 40 mg (0.70 mmol) of methyl isocyanate and a catalytic amount of DMAP are added and heated to 50 ° C overnight. After cooling, water is added, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 18 mg (23% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.60-3.15 (m , 5H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1..88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.89 min.
MS (ESIpos): m / z = 419 (M + H) + (free base).

Beispiel 108Example 108 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(ethylamino)carbonyl]amino}phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(ethylamino) carbonyl] amino} phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0159
Figure imgb0159

63 mg (0.18 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114), 50 mg (0.70 mmol) Ethylisocyanat und 0.12 mL (0.88 mmol) Triethylamin werden in 3 mL THF/DMF (1:1) über Nacht auf 40°C erhitzt. Es werden weitere 50 mg (0.70 mmol) Ethylisocyanat und eine katalytische Menge DMAP zugegeben und über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 15 mg (18 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, 5H), 3.10 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m,1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.01 min.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+ (freie Base).63 mg (0:18 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 114), 50 mg (0.70 mmol) of ethyl isocyanate and 0.12 mL (0.88 mmol) of triethylamine are heated in 3 mL THF / DMF (1: 1) at 40 ° C overnight. Another 50 mg (0.70 mmol) of ethyl isocyanate and a catalytic amount of DMAP are added and heated to 50 ° C overnight. After cooling, water is added, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 15 mg (18% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.60-3.15 (m , 5H), 3.10 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H ), 1.05 (t, 3H).
HPLC (method 1): R t = 4.01 min.
MS (ESIpos): m / z = 433 (M + H) + (free base).

Beispiel 109Example 109 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-({[(1-Methylethyl)amino]carbonyl}-amino)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3 - ({[(1-methylethyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -1-benzofuran-2 -carboxamide hydrochloride

Figure imgb0160
Figure imgb0160

50 mg (0.14 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114), 47 mg (0.55 mmol) Isopropylisocyanat und 0.12 mL (0.88 mmol) Triethylamin werden in 3 mL THF/DMF (1:1) über Nacht auf 40°C erhitzt. Es werden weitere 47 mg (0.55 mmol) Isopropylisocyanat und eine katalytische Menge DMAP zugegeben und über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 13 mg (18% d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.10 (d, 6H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.12 min.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+ (freie Base).50 mg (0:14 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 114) 47 mg (0.55 mmol) isopropyl isocyanate and 0.12 mL (0.88 mmol) of triethylamine are heated in 3 mL THF / DMF (1: 1) overnight at 40 ° C. An additional 47 mg (0.55 mmol) of isopropyl isocyanate and a catalytic amount of DMAP are added and heated to 50 ° C. overnight. After cooling, water is added, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 13 mg (18% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.70-3.63 (m , 1H), 3.50-3.05 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.10 (i.e. , 6H).
HPLC (Method 1): R t = 4.12 min.
MS (ESIpos): m / z = 447 (M + H) + (free base).

Beispiel 110Example 110 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-({[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl}-amino)phenyl]-1-benzöfuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3 - ({[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -1-benzofuran -2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0161
Figure imgb0161

63 mg (0.14 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114), 69 mg (0.70 mmol) tert.-Butylisocyanat und 0.12 mL (0.88 mmol) Triethylamin werden in 3 mL THF/DMF (1:1) über Nacht auf 40°C erhitzt. Es werden weitere 69 mg (0.70 mmol) tert.-Butylisocyanat und eine katalytische Menge DMAP zugegeben und über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 8 mg (9 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ = 9.70 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.55 (s; 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.27 min.
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+ (freie Base).63 mg (0:14 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 114), 69 mg (0.70 mmol) tert-butyl isocyanate and 0.12 mL (0.88 mmol) of triethylamine are heated in 3 mL THF / DMF (1: 1) overnight at 40 ° C. An additional 69 mg (0.70 mmol) of tert-butyl isocyanate and a catalytic amount of DMAP are added and heated to 50 ° C. overnight. After cooling, water is added, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 8 mg (9% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ = 9.70 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H) , 7.38 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
HPLC (Method 1): R t = 4.27 min.
MS (ESIpos): m / z = 461 (M + H) + (free base).

Beispiel 111Example 111 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0162
Figure imgb0162

73 mg (0.20 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114), 69 mg (0.61 mmol) Metharisulfonsäurechlorid und 0.14 mL (1.01 mmol) Triethylamin werden in 3 mL THF/DMF (1:1) über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 16 mg (14 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45-3.05 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.97 min.
MS (ESIpos): m/z = 440 (M+H)+ (freie Base).73 mg (0.20 mmol) of 7- (3-aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 114), 69 mg (0.61 mmol) Metharisulfonsäurechlorid and 0.14 mL (1.01 mmol) of triethylamine are heated in 3 mL THF / DMF (1: 1) overnight at 50 ° C. After cooling, water is added, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 16 mg (14% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.15 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45-3.05 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.97 min.
MS (ESIpos): m / z = 440 (M + H) + (free base).

Beispiel 112Example 112 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{2-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {2 - [(cyclobutylcarbonyl) amino] phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0163
Figure imgb0163

60 mg (0.15 mmol) 7-(2-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 132), 26 mg (0.22 mmol) Cyclobutancarbonsäurechlorid und 0.06 mL (0.44 mmol) Triethylamin werden in 2 mL THF/DMF (1:1) über Nacht bei RT geschüttelt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 39 mg (56 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.55-7.30 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45-3.05 (m, 5H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.55 (m, 9H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.95 min.
MS (ESIpos): m/z.= 444 (M+H)+ (freie Base).60 mg (0.15 mmol) of 7- (2-aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 132), 26 mg (0.22 mmol) cyclobutanecarboxylic acid chloride and 0.06 mL (0.44 mmol) triethylamine are shaken in 2 mL THF / DMF (1: 1) overnight at RT. The solvent is removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 39 mg (56% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.55-7.30 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.45-3.05 (m, 5H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.55 (m, 9H).
HPLC (Method 1): R t = 3.95 min.
MS (ESIpos): m / z = 444 (M + H) + (free base).

Beispiel 113Example 113 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-(5-pyrimidinyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- (5-pyrimidinyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0164
Figure imgb0164

Zu einer Mischung aus 250 mg (0.72 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 3A) und 52 mg (0.07 mmol) PdCl2(dppf) in 3 mL DMF werden 177 mg (0.86 mmol) 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin und 2.15 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 90°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Isopropanol und Trocknen im Hochvakuum werden 28 mg (10 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (s, 1H), 9.22-9.13 (m, 4H), 8.24 (m, 1H), 7.93-7.81 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.26 min.
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 250 mg (0.72 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 3A) and 52 mg (0.07 mmol) PdCl 2 (dppf) in 3 mL DMF are added 177 mg (0.86 mmol) of 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -pyrimidine and 2.15 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 90 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After recrystallization of the residue from isopropanol and drying in a high vacuum, 28 mg (10% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.30 (s, 1H), 9.22-9.13 (m, 4H), 8.24 (m, 1H), 7.93-7.81 (m, 3H), 4.39 ( m, 1H), 3.68-3.48 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.26 min.
MS (ESIpos): m / z = 349 (M + H) + (free base).

Beispiel 114Example 114 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid7- (3-Aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0165
Figure imgb0165

Methode a):Method a):

Zu einer Mischung aus 978 mg (2.80 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A) und 205 mg (0.28 mmol) PdCl2(dppf) in 15 mL DMF werden 622 mg (1.68 mmol) 3-Aminophenylboronsäure-Hemisulfat und 11.2 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt. Das Rohprodukt wird über Kieselgur filtriert, mit DMF nachgewaschen und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 200 mL 1 N Natronlauge und 200 mL Essigsäureethylester versetzt. Nach Trennen der Phasen wird die organische Phase noch zweimal mit je 100 mL 1 N Natronlauge und anschließend noch einmal mit 100 mL einer gesättigten Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat erfolgt die Reinigung des Rohproduktes durch präparative HPLC. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer können 875 mg (73 % d.Th.) der Titelverbindung durch zweimaliges Versetzen mit Dichlormethan und Wiedereinengen in Form eines weissen Schaumes erhalten werden.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45-7:37 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6.67-6.61 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.46 min.
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+.To a mixture of 978 mg (2.80 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A) and 205 mg (0.28 mmol) PdCl 2 (dppf) in 15 mL DMF are added 622 mg (1.68 mmol) of 3-aminophenylboronic acid hemisulfate and 11.2 mL of 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight. The crude product is filtered through diatomaceous earth, washed with DMF and freed from the solvent under reduced pressure. The residue is mixed with 200 ml of 1 N sodium hydroxide solution and 200 ml of ethyl acetate. After separation of the phases, the organic phase is washed twice with 100 ml of 1 N sodium hydroxide solution and then again with 100 ml of a saturated sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, the crude product is purified by preparative HPLC. After removal of the solvent on a rotary evaporator, 875 mg (73% of theory) of the title compound can be obtained by twice adding dichloromethane and re-concentrating in the form of a white foam.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.48 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45-7: 37 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6.67-6.61 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H ), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.46 min.
MS (ESIpos): m / z = 362 (M + H) + .

Methode b):Method b):

Zu einer Mischung aus 660 mg (1.89 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A) und 138 mg (0.19 mmol) PdCl2(dppf) in 8 mL DMF werden 419 mg (1.13 mmol) Bis[3-(dihydroxyboranyl)-benzolaminium]sulfat und 7.56 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt, das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Die weitere Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Lösungsmittel wird aus den Produktfraktionen unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 485 mg (71 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 4,20 (br. s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.50 min.
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+.To a mixture of 660 mg (1.89 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A) and 138 mg (0.19 mmol) PdCl 2 (dppf) in 8 mL of DMF are added 419 mg (1.13 mmol) of bis [3- (dihydroxyboranyl) -benzolaminium] sulfate and 7.56 mL of 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure, the crude product is taken up in methanol and filtered through diatomaceous earth. Further purification is carried out by preparative HPLC. The solvent is removed from the product fractions under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 485 mg (71% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.48 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (t, 1H) , 7.18 (t, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 4.20 (br, s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.50 min.
MS (ESIpos): m / z = 362 (M + H) + .

Beispiel 115Example 115 7-[3-(Acetylamino)phenyl]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid7- [3- (Acetylamino) phenyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0166
Figure imgb0166

75 mg (0.16 mmol) 7-(3-Ammophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114), 18 µL (0.24 mmol) Acetylchlorid und 68 µL (0.49 mmol) Triethylamin werden in 2 mL THF über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Trocknen im Hochvakuum werden 51 mg (72 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 8.67-8.59 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.58-7.41 (m, 4M, 4.40 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.48-3.37 (m; 1H), 3.78-3.15 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.04 min.
MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+ (freie Base).75 mg (0:16 mmol) of 7- (3-Ammophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 114), 18 .mu.l (0.24 mmol) acetyl chloride and 68 μL (0.49 mmol) triethylamine are stirred in 2 mL THF overnight at RT. The solvent is removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. After removal of the solvent under reduced pressure and drying in a high vacuum, 51 mg (72% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.37 (s, 1H), 10.30 (br.s, 1H), 8.67-8.59 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.58-7.41 (m, 4M, 4.40 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.78-3.15 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.19 -2.09 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.04 min.
MS (ESIpos): m / z = 404 (M + H) + (free base).

Beispiel 116Example 116 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-[(cyclopropylcarbonyl)amino]phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0167
Figure imgb0167

75 mg (0.21 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114), 28 µL (0.31 mmol) Cyclopropylcarbonsäurechlorid und 87 µL (0.62 mmol) Triethylamin werden in 2 mL THF über Nacht bei RT gerührt. Nach Versetzen mit Wasser wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Trocknen im Hochvakuum werden 55 mg (57 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 10.08 (br. s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.50-3.15 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 4H).
HPLC (Methode 1): Rt= 4.07 min.
MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+ (freie Base).75 mg (0.21 mmol) of 7- (3-aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 114), 28 μL (0.31 mmol) Cyclopropylcarbonsäurechlorid and 87 .mu.L (0.62 mmol) of triethylamine are stirred in 2 mL of THF overnight at RT. After addition of water, the solvent is removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. To Removal of the solvent under reduced pressure and drying under high vacuum gives 55 mg (57% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.53 (s, 1H), 10.08 (br.s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82-7.75 ( m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.50-3.15 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H), 0.88-0.77 ( m, 4H).
HPLC (Method 1): R t = 4.07 min.
MS (ESIpos): m / z = 430 (M + H) + (free base).

Beispiel 117Example 117 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(methoxy)acetyl]amino}phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(methoxy) acetyl] amino} phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0168
Figure imgb0168

75 mg (0.21 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114), 21 µL (0.31 mmol) Methoxyessigsäurechlorid und 87 µL (0.62 mmol) Triethylamin werden in 2 mL THF über Nacht bei RT gerührt. Nach Versetzen mit Wasser wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Trocknen im Hochvakuum werden 56 mg (55 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.17 (br. s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.63-8.55 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.49-3.14 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.07 min.
MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+ (freie Base).75 mg (0.21 mmol) of 7- (3-aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 114), 21 μL (0.31 mmol) of methoxyacetic acid chloride and 87 μL (0.62 mmol) of triethylamine are stirred in 2 mL of THF overnight at RT. After addition of water, the solvent is removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. After removal of the solvent under reduced pressure and drying in a high vacuum, 56 mg (55% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.17 (br.s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.63-8.55 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.49-3.14 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.07 min.
MS (ESIpos): m / z = 434 (M + H) + (free base).

Beispiel 118Example 118 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(cyclobutylcarbonyl) amino] phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0169
Figure imgb0169

75 mg (0.21 mmol) 7-(3-Amkophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114), 37 mg (0.31 mmol) Cyclobutancarbonsäurechlorid und 87 µL (0.62 mmol) Triethylamin werden in 2 mL THF über Nacht bei RT gerührt. Nach Versetzen mit Wasser wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Trocknen im Hochvakuum werden 57 mg (57 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.14 (br. s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.30-1.67 (m, 12H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.22 min.
MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+ (freie Base).75 mg (0:21 mmol) of 7- (3-Amkophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 114), 37 mg (0.31 mmol) cyclobutanecarboxylic acid chloride and 87 μL (0.62 mmol) triethylamine are stirred in 2 mL THF overnight at RT. After addition of water, the solvent is removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. After removal of the solvent under reduced pressure and drying in a high vacuum, 57 mg (57% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.14 (br.s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80-7.78 ( m, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.45-3.13 (m, 5H), 2.30- 1.67 (m, 12H).
HPLC (Method 1): R t = 4.22 min.
MS (ESIpos): m / z = 444 (M + H) + (free base).

Beispiel 119Example 119 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {2 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0170
Figure imgb0170

60 mg (0.15 mmol) 7-(2-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 132), 20 µL (0.31 mmol) Cyclopropylcarbonsäurechlorid und 87 µL (0.62 mmol) Triethylamin werden in 2 mL THF/DMF (1:1) über Nacht bei RT gerührt. Nach Versetzen mit Wasser wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Trocknen im Hochvakuum werden 27 mg (40 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.07 (br. s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7:54-7.31 (m, 6H), 4.30 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.37-3.03 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 4H).
HPLC (Methode 1): Rt=3.85 min.
MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+ (freie Base).60 mg (0.15 mmol) of 7- (2-aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 132), 20 μL (0.31 mmol) Cyclopropylcarbonsäurechlorid and 87 .mu.L (0.62 mmol) of triethylamine are stirred in 2 mL THF / DMF (1: 1) overnight at RT. After addition of water, the solvent is removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. After removal of the solvent under reduced pressure and drying in a high vacuum, 27 mg (40% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.07 (br.s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.72 ( m, 1H), 7: 54-7.31 (m, 6H), 4.30 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.37-3.03 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 2.14- 2.03 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 4H).
HPLC (Method 1): R t = 3.85 min.
MS (ESIpos): m / z = 430 (M + H) + (free base).

Beispiel 120Example 120 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-{[(methoxy)acetyl]amino}phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2 - {[(methoxy) acetyl] amino} phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0171
Figure imgb0171

60 mg (0.15 mmol) 7-(2-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 132), 20 µL (0.22 mmol) Methoxyessigsäurechlorid und 61 µL (0.44 mmol) Triethylamin werden in 2 mL THF/DMF (1:1) über Nacht bei RT gerührt. Nach Versetzen mit Wasser wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Trocknen im Hochvakuum werden 29 mg (40 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (br. s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.52-7.34 (m, 5H), 4.33 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.44-3.14 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.84 min.
MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+ (freie Base).60 mg (0.15 mmol) of 7- (2-aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 132), 20 μL (0.22 mmol) Methoxyessigsäurechlorid and 61 .mu.L (0.44 mmol) of triethylamine are stirred in 2 mL THF / DMF (1: 1) overnight at RT. After addition of water, the solvent is removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. After removal of the solvent under reduced pressure and drying under high vacuum, 29 mg (40% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.15 (br.s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.52- 3.34 (m, 5H), 3.34-3.14 (m, 1H) 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.84 min.
MS (ESIpos): m / z = 434 (M + H) + (free base).

Beispiel 121Example 121 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0172
Figure imgb0172

Zu einer Mischung aus 150 mg (0.43 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 31A) und 35 mg (0.04 mmol) PdCl2(dppf) in 4 mL DMF werden 107 mg (0.52 mmol) 4-Morpholinophenylboronsäure und 1.72 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt. Das Rohprodukt wird über Kieselgur filtriert, mit DMF nachgewaschen und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Zur Abtrennung letzter Katalysatorreste wird nochmals über Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan und Methanol nachgewaschen. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Trocknen im Hochvakuum werden 84 mg (42 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48 (br. s, 1H), 9.05 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.48-3.12 (m, 9H), 2.22 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.82 min.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+.To a mixture of 150 mg (0.43 mmol) of N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 31A) and 35 mg (0.04 mmol) PdCl 2 (dppf) in 4 mL DMF are added 107 mg (0.52 mmol) 4-morpholinophenylboronic acid and 1.72 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight. The crude product is filtered through diatomaceous earth, washed with DMF and freed from the solvent under reduced pressure. To separate off the last catalyst residues, it is again filtered through silica gel and washed with dichloromethane and methanol. The crude product is purified by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. After removal of the solvent under reduced pressure and drying in a high vacuum, 84 mg (42% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.48 (br.s, 1H), 9.05 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.63 ( d, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.48-3.12 (m, 9H), 2.22 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.82 min.
MS (ESIpos): m / z = 432 (M + H) + .

Beispiel 122Example 122 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0173
Figure imgb0173

Zu einer Mischung aus 150 mg (0.43 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2..2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 31A) und 35 mg (0.04 mmol) PdCl2(dppf) in 3 mL DMF werden 78 mg (0.52 mmol) 2-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure und 1.72 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt. Das Rohprodukt wird über Kieselgur filtriert, mit DMF nachgewaschen und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Zur Abtrennung letzter Katalysatorreste wird nochmals über Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan und Methanol nachgewaschen. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Trocknen im Hochvakuum werden 81 mg (46 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.12 (br. s, 1H), 8.94 (d, 1H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.53-7.32 (m, 5H), 4.33-4.22 (m, 3H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.48-3.12 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.87 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.To a mixture of 150 mg (0.43 mmol) of N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 31A) and 35 mg (0.04 mmol) PdCl 2 (dppf) in 3 mL DMF are added 78 mg (0.52 mmol) 2- (hydroxymethyl) phenylboronic acid and 1.72 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight. The crude product is filtered through diatomaceous earth, washed with DMF and freed from the solvent under reduced pressure. To separate off the last catalyst residues, it is again filtered through silica gel and washed with dichloromethane and methanol. The crude product is purified by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. After removal of the solvent under reduced pressure and drying under high vacuum, 81 mg (46% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.12 (br.s, 1H), 8.94 (d, 1H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.53- 7.32 (m, 5H), 4.33-4.22 (m, 3H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.48-3.12 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H).
HPLC (method 1): R t = 3.87 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + .

Beispiel 123Example 123 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-pyridinyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3-pyridinyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0174
Figure imgb0174

Zu einer Mischung aus 150 mg (0.43 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofüran-2-carboxamid (Beispiel 31A) und 35 mg (0.04 mmol) PdCl2(dppf) in 4 mL DMF werden 63 mg (0.57 mmol) 3-Pyridinboronsäure und 1.72 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Zur Abtrennung letzter Katalysatorreste wird nochmals über Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan und Methanol nachgewaschen. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen .im Hochvakuum werden 76 mg (42 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.49 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.94-8.80 (m, 2H), 8.07-7.80 (m, 4H), 7.55 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.30 min.
MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 150 mg (0.43 mmol) of N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 31A) and 35 mg (0.04 mmol) PdCl 2 (dppf) in 4 mL DMF are added 63 mg (0.57 mmol) of 3-pyridinboronic acid and 1.72 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the crude product is taken up in methanol and filtered through kieselguhr. To separate off the last catalyst residues, it is again filtered through silica gel and washed with dichloromethane and methanol. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying under high vacuum, 76 mg (42% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.49 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.94-8.80 (m, 2H), 8.07-7.80 ( m, 4H), 7.55 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.65-3.15 (m, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.30 min.
MS (ESIpos): m / z = 348 (M + H) + (free base).

Beispiel 124Example 124 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(methoxy)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (methoxy) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0175
Figure imgb0175

Zu einer Mischung aus 150 mg (0.43 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 31A) und 35 mg (0.04 mmol) PdCl2(dppf) in 4 mL DMF werden 78 mg (0.52 mmol) 4-(Methoxy)phenylboronsäure und 1.72 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt, das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Zur Abtrennung letzter Katalysatorreste wird nochmals über Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan und Methanol nachgewaschen. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Die Produktfraktionen werden mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 27 mg (15 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 99) überein.To a mixture of 150 mg (0.43 mmol) of N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 31A) and 35 mg (0.04 mmol) PdCl 2 (dppf) in 4 mL DMF are added 78 mg (0.52 mmol) 4- (methoxy) phenylboronic acid and 1.72 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure, the crude product is taken up in methanol and filtered through diatomaceous earth. To separate off the last catalyst residues, it is again filtered through silica gel and washed with dichloromethane and methanol. The purification is carried out by preparative HPLC. The product fractions are treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying under high vacuum, 27 mg (15% of theory) of the title compound are obtained.
The analytical data are consistent with those of the enantiomeric compound (Example 99).

Beispiel 125Example 125 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(methoxy)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (methoxy) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0176
Figure imgb0176

Zu einer Mischung aus 150 mg (0.43 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 31A) und 35 mg (0.04 mmol) PdCl2(dppf) in 3 mL DMF werden 78 mg (0.52 mmol) 3-(Methoxy)phenylboronsäure und 1.72 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt, das Rohprodukt in Methanol aufgenommen und über Kieselgur filtriert. Zur Abtrennung letzter Katalysatorreste wird nochmals über Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan und Methanol nachgewaschen. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 23 mg (13 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 101) überein.To a mixture of 150 mg (0.43 mmol) of N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 31A) and 35 mg (0.04 mmol) PdCl 2 (dppf) in 3 mL of DMF are added 78 mg (0.52 mmol) of 3- (methoxy) phenylboronic acid and 1.72 mL of 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight. The solvent is removed under reduced pressure, the crude product is taken up in methanol and filtered through diatomaceous earth. To separate off the last catalyst residues, it is again filtered through silica gel and washed with dichloromethane and methanol. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 23 mg (13% of theory) of the title compound are obtained.
The analytical data are consistent with those of the enantiomeric compound (Example 101).

Beispiel 126Example 126 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-({[(1-methylethyl)amino]carbonyl}-amino)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2 - ({[(1-methylethyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -1-benzofuran-2 -carboxamide hydrochloride

Figure imgb0177
Figure imgb0177

75 mg (0.16 mmol) 7-(2-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 132), 65 µL (0.66 mmol) Isopropylisocyanat und 114 µL (0.82 mmol) Triethylamin werden in 3 mL THF/DMF (1:1) 48 h auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 21 mg (26 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.09 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.22 (br. s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.39-3.13 (m, 5H), 2.22 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.92 min.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+ (freie Base).75 mg (0.16 mmol) of 7- (2-aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 132), 65 μL (0.66 mmol) of isopropyl isocyanate and 114 .mu.L (0.82 mmol) of triethylamine are heated to 50.degree. C. in 3 ml of THF / DMF (1: 1) for 48 h. After cooling, water is added, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 21 mg (26% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.09 (br.s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.22 (brs s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.39-3.13 (m, 5H), 2.22 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).
HPLC (method 1): R t = 3.92 min.
MS (ESIpos): m / z = 447 (M + H) + (free base).

Beispiel 127Example 127 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-{[(ethylamino)carbonyl]amino}phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2 - {[(ethylamino) carbonyl] amino} phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0178
Figure imgb0178

75 mg (0.16 mmol) 7-(2-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 132), 50 µL (0.66 mmol) Ethylisocyanat und 110 µL (0.82 mmol) Triethylamin werden zusammen mit einer katalytischen Menge an DMAP in 3 mL THF/DMF (1:1) 48 h auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 10 mg (12 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.41 (br. s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.96-7.78 (m, 3H), 7.59-7.11 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.40-3.13 (m, 5H), 2.99 (q, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 0.92 (t, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.86 min.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+ (freie Base).75 mg (0.16 mmol) of 7- (2-aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 132), 50 μL (0.66 mmol) of ethyl isocyanate and 110 μL (0.82 mmol) of triethylamine are heated to 50 ° C together with a catalytic amount of DMAP in 3 mL THF / DMF (1: 1) for 48 h. After cooling, water is added, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 10 mg (12% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.41 (br.s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.96-7.78 (m, 3H), 7.59- 7.11 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.40-3.13 (m, 5H), 2.99 (q, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.17- 2.04 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 0.92 (t, 3H).
HPLC (Method 1): R t = 3.86 min.
MS (ESIpos): m / z = 433 (M + H) + (free base).

Beispiel 128Example 128 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-{[(methylanimo)carbonyl]ammo}phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2 - {[(methylanimo) carbonyl] ammo} phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0179
Figure imgb0179

75 mg (0.16 mmol) 7-(2-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 132), 37 mg (0.66 mmol) Methylisocyanat und 110 µL (0.82 mmol) Triethylamin werden zusammen mit einer katalytischen Menge an DMAP in 3 mL THF/DMF (1:1) über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 29 mg (35 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.22 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.86-7.74 (m, 3H), 7.51-7.28 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.21 (br. s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.72 min.
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+ (freie Base).75 mg (0.16 mmol) of 7- (2-aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 132), 37 mg (0.66 mmol) of methyl isocyanate and 110 .mu.L (0.82 mmol) of triethylamine are heated together with a catalytic amount of DMAP in 3 mL THF / DMF (1: 1) overnight at 50.degree. After cooling, water is added, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 29 mg (35% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.22 (br.s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.86-7.74 (m, 3H), 7.51- 7.28 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.21 (br.s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.72 min.
MS (ESIpos): m / z = 419 (M + H) + (free base).

Beispiel 129Example 129 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-({[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl}-amino)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2 - ({[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -1-benzofuran -2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0180
Figure imgb0180

75 mg (0.16 mmol) 7-(2-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 132), 65 mg (0.66 mmol) (1,1-Dimethylethyl)-isocyanat und 110 µL (0.82 mmol) Triethylamin werden zusammen mit einer katalytischen Menge an DMAP in 3 mL THF/DMF (1:1) über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 10 mg (12 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.06 min.
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+ (freie Base).75 mg (0.16 mmol) of 7- (2-aminophenyl) -N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 132), 65 mg (0.66 mmol) of (1,1-dimethylethyl) isocyanate and 110 .mu.L (0.82 mmol) of triethylamine are heated together with a catalytic amount of DMAP in 3 mL THF / DMF (1: 1) overnight at 50.degree. After cooling, water is added, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The purification is carried out by preparative HPLC. The product is dissolved in methanol and treated with an excess of 1 N hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure. After drying in a high vacuum, 10 mg (12% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.06 min.
MS (ESIpos): m / z = 461 (M + H) + (free base).

Beispiel 130Example 130 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(methoxy)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2- (methoxy) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0181
Figure imgb0181

600 mg (1.45 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(methoxy)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 102) werden in 15 mL Essigsäureethylester gelöst und dreimal mit 1 N Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 534 mg (97.6% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+.600 mg (1.45 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2- (methoxy) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 102) are dissolved in 15 ml of ethyl acetate and extracted three times with 1 N sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and then concentrated. After drying in a high vacuum, 534 mg (97.6% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.86 (m, 1H ), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.1 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + .

Beispiel 131Example 131 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0182
Figure imgb0182

200 mg (0.45 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 8A) und 67.9 mg (0.45 mmol) 2-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure werden in 2 mL DMF vorgelegt. Nach Addition von 0.67 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 18.2 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) wird auf 80°C erhitzt. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und durch Trennung mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 148 mg (72 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ = 10.30 (br. s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.53-3.20 (m, 5H), 2.29 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+ (freie Base).200 mg (0.45 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 8A) and 67.9 mg (0.45 mmol) of 2- (hydroxymethyl) phenylboronic acid are initially introduced in 2 ml of DMF. After addition of 0.67 mL 2 M sodium carbonate solution and 18.2 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) is heated to 80 ° C. After 18 h, the reaction mixture is filtered through kieselguhr and purified by separation by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 4 N hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. After drying in a high vacuum, 148 mg (72% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.30 (br.s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.53-3.20 (m, 5H) , 2.29 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H).
HPLC (Method 1): Rt = 3.9 min.
MS (ESIpos): m / z = 393 (M + H) + (free base).

Beispiel 132Example 132 7-(2-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid7- (2-Aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0183
Figure imgb0183

Zu einer Mischung aus 1.0 g (2.86 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 30A) und 234 mg (0.29 mmol) PdCl2(dppf) in 15 mL DMF werden 752 mg (3.44 mmol) 2-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylamin und 11.45 mL 1 N Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 95°C erhitzt und dann über Kieselgur filtriert. Anschließend wird das Solvens unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in 100 mL Essigsäureethylester und 100 mL 1 N Natronlauge aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit 1 N Natronlauge und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem Ionenaustauscher (Dowex® WX2-200) etwa 30 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionenaustauscher wird dreimal mit je 30 mL Methanol, dann mit DMF gewaschen. Es wird nacheinander mit Methanol, Dichlormethan, Methanol, Wasser, Methanol, Dichlormethan, Methanol, THF und abschließend nochmals mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol-Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 601 mg (48 % d.Th.) der Titelverbindung in ausreichender Reinheit für die weiteren Umsetzungen erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.51 min.
MS (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+.To a mixture of 1.0 g (2.86 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide (Example 30A) and 234 mg (0.29 mmol) PdCl 2 (dppf) in 15 mL DMF, 752 mg (3.44 mmol) of 2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylamine and 11.45 mL 1 N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated at 95 ° C overnight and then filtered through kieselguhr. The solvent is then removed under reduced pressure and the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The organic phase is washed twice with 1 N sodium hydroxide solution and once with saturated sodium chloride solution. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure on a rotary evaporator. The crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchanger (Dowex ® WX2-200) for about 30 min. shaken for a long time. The loaded ion exchanger is washed three times with 30 mL each of methanol, then with DMF. It is washed successively with methanol, dichloromethane, Methanol, water, methanol, dichloromethane, methanol, THF and finally washed again with methanol. The product is eluted with methanol-triethylamine 95: 5. The solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator. After drying in a high vacuum, 601 mg (48% of theory) of the title compound are obtained in sufficient purity for the further reactions.
HPLC (Method 1): R t = 3.51 min.
MS (ESIpos): m / z = 362 (M + H) + .

Beispiel 133Example 133 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0184
Figure imgb0184

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 244.0 mg (0.65 mmol) 4-(4-Morpholinylcarbonyl)phenyl-trifluormethansulfonat (Beispiel 18A), 189.6 mg (0.75 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 158.8 mg (1.62 mmol). Kaliumacetat, 18.2 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 200.0 mg (0.50 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 22A), 1.24 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 18.2 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2.5 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 76.8 mg (30.1 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 72) überein.According to general procedure D, 244.0 mg (0.65 mmol) of 4- (4-morpholinylcarbonyl) phenyl trifluoromethanesulfonate (Example 18A), 189.6 mg (0.75 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 158.8 mg (1.62 mmol). Potassium acetate, 18.2 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf), 200.0 mg (0.50 mmol) N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene 2-carboxamide hydrochloride (Example 22A), 1.24 mL 2 M sodium carbonate solution and a further 18.2 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2.5 mL DMF. After drying in a high vacuum, 76.8 mg (30.1% of theory) of the title compound are obtained.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 72).

Beispiel 134Example 134 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(4-morpholinyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (4-morpholinyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0185
Figure imgb0185

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 143.3 mg (0.49 mmol) 3-(4-Morpholinyl)phenyl-trifluormethansulfonat (Beispiel 17A), 142.2 mg (0.56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat, 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150 mg (0.37 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 22A), 0.93 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 13.7 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2.0 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 67 mg (37.1 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 70) überein.According to general procedure D, 143.3 mg (0.49 mmol) of 3- (4-morpholinyl) phenyl trifluoromethanesulfonate (Example 17A), 142.2 mg (0.56 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 119.1 mg (1.21 mmol) of potassium acetate, 13.7 mg ( 0.02 mmol) PdCl 2 (dppf), 150 mg (0.37 mmol) of N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 22A), 0.93 mL 2 M sodium carbonate solution and a further 13.7 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf) in 2.0 mL of DMF. After drying in a high vacuum, 67 mg (37.1% of theory) of the title compound are obtained.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 70).

Beispiel 135Example 135 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(cyclopropylamino)carbonyl]phenyl}-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl} -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0186
Figure imgb0186

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.11 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 75) und 12.9 mg (0.23 mmol) Cyclopropylamin miteinander umgesetzt. Es werden 17.6 mg (31.1 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 0.82 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
HPLC (Methode 1):Rt = 3.95 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.36 min.; m/z = 44.5 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.11 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 75) and 12.9 mg (0.23 mmol) of cyclopropylamine. 17.6 mg (31.1% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H) , 7.56 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.38 (m, 1H ), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 0.82 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
HPLC (Method 1): R t = 3.95 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.36 min .; m / z = 44.5 (M + H) + (free base).

Beispiel 136Example 136 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[ethyl(methyl)amino]carbonyl}phenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[ethyl (methyl) amino] carbonyl} phenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0187
Figure imgb0187

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.11 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 75) und 13.3 mg (0.23 mmol) Ethylmethylamin miteinander umgesetzt. Es werden 20.1 mg (36.8 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.51-3.28 (m, 6H), 3.10 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.23 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.00 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.40 min.; m/z = 447 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.11 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 75) and 13.3 mg (0.23 mmol) of ethylmethylamine. There are obtained 20.1 mg (36.8% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H) , 7.60-7.46 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.51-3.28 (m, 6H), 3.10 (m, 3H), 2.39 (m , 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.23 (m, 3H).
HPLC (Method 1): R t = 4.00 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.40 min .; m / z = 447 (M + H) + (free base).

Beispiel 137Example 137 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-ylcarbonyl)-phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-ylcarbonyl) -phenyl] -1-benzothiophene 2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0188
Figure imgb0188

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.11 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbopyl}-1-benzothien-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 75) und 15.6 mg (0.23 mmol) 3-Pyrrolin miteinander umgesetzt. Es werden 20 mg (35.9 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.00 min.
LC-MS (Methode 6): Rt =3.40 min.; m/z = 457 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.11 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbopyl} -1-benzothien-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 75) and 15.6 mg (0.23 mmol) of 3-pyrroline reacted together. There are obtained 20 mg (35.9% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.00 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.40 min .; m / z = 457 (M + H) + (free base).

Beispiel 138Example 138 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(3-methoxypropyl)amino]carbonyl}-phenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(3-methoxypropyl) amino] carbonyl} -phenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0189
Figure imgb0189

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.11 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 75) und 20.1 mg (0.23 mmol) 3-Methoxypropylamin miteinander umgesetzt. Es werden 29.2 mg (49.8 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.94 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.37 min.; m/z = 477 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.11 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 75) and 20.1 mg (0.23 mmol) of 3-methoxypropylamine reacted together. There are obtained 29.2 mg (49.8% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 3.94 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.37 min .; m / z = 477 (M + H) + (free base).

Beispiel 139Example 139 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-carbonyl}phenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(2-methoxyethyl) (methyl) amino] carbonyl} phenyl) -1-benzothiophene-2 -carboxamide hydrochloride

Figure imgb0190
Figure imgb0190

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.11 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 75) und 20.1 mg (0.23 mmol) (2-Methoxyethyl)methylamin miteinander umgesetzt. Es werden 20.5 mg (31.8 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.93 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.35 min.; m/z = 477 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.11 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 75) and 20.1 mg (0.23 mmol) of (2-methoxyethyl) methylamine are reacted together. There are obtained 20.5 mg (31.8% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 3.93 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.35 min .; m / z = 477 (M + H) + (free base).

Beispiel 140Example 140 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(3-ethoxypropyl)amino]carbonyl}-phenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(3-ethoxypropyl) amino] carbonyl} -phenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0191
Figure imgb0191

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.11 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 75) und 20.1 mg (0.23 mmol) 3-Ethoxypropylamin miteinander umgesetzt. Es werden 23.4 mg (37.1 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.53-3.25 (m, 9H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.17 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.07 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.46 min.; m/z = 491 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.11 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 75) and 20.1 mg (0.23 mmol) of 3-ethoxypropylamine. There are obtained 23.4 mg (37.1% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H) , 7.56 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.53-3.25 (m, 9H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H ), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.17 (m, 3H).
HPLC (Method 1): R t = 4.07 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.46 min .; m / z = 491 (M + H) + (free base).

Beispiel 141Example 141 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-phenyl}-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl] -phenyl} -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0192
Figure imgb0192

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.11 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 75) und 22.6 mg (0.23 mmol) N-Methylpiperazin miteinander umgesetzt. Es werden 4.2 mg (6.6 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.23 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.46-3.25 (m, 12H), 2.97 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.62 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.94 min.; m/z = 488 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.11 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 75) and 22.6 mg (0.23 mmol) of N- methylpiperazine. There are obtained 4.2 mg (6.6% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.23 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 3H) , 4.46 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.46-3.25 (m, 12H), 2.97 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.29 (m, 1H ), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.62 min.
LC-MS (Method 6): R t = 2.94 min .; m / z = 488 (M + H) + (free base).

Beispiel 142Example 142 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phenyl}-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(cyclobutylcarbonyl) amino] phenyl} -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0193
Figure imgb0193

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.12 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 21) und 28.6 mg (0.24 mmol) Cyclobutancarbonsäurechlorid miteinander umgesetzt. Es werden 38 mg (61.3 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.22 min.
MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+ (freie Base).According to the general procedure F, 50 mg (0.12 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide Hydrochloride (Example 21) and 28.6 mg (0.24 mmol) of cyclobutanecarboxylic acid chloride reacted together. There are obtained 38 mg (61.3% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.22 min.
MS (ESIpos): m / z = 460 (M + H) + (free base).

Beispiel 143Example 143 N-[3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino]carbonyl}-1-benzothien-7-yl)-phenyl]-5-isoxazolcarboxamid-Hydrochlorid N - [3- (2 - {[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzothien-7-yl) -phenyl] -5-isoxazolecarboxamide hydrochloride

Figure imgb0194
Figure imgb0194

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.12 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 21) und 31.8 mg (0.24 mmol) Isoxazol-5-carbonsäurechlorid miteinander umgesetzt. Es werden 44.4 mg (72.6 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.58 (d, 1H); 8.18 (s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.12 min.
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+ (freie Base).According to the general procedure F, 50 mg (0.12 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride (Example 21) and 31.8 mg (0.24 mmol) of isoxazole-5-carboxylic acid chloride reacted together. There are obtained 44.4 mg (72.6% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.58 (d, 1H); 8.18 (s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.12 min.
MS (ESIpos): m / z = 473 (M + H) + (free base).

Beispiel 144Example 144 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(cyclopentylcarbonyl)amino]phenyl}-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(cyclopentylcarbonyl) amino] phenyl} -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0195
Figure imgb0195

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.12 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 21) und 32 mg (0.24 mmol) Cyclopentylcarbonsäurechlorid miteinander umgesetzt. Es werden 30.5 mg (52.8 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.66.(m, 2H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.40 min.
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+ (freie Base).According to the general procedure F, 50 mg (0.12 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide Hydrochloride (Example 21) and 32 mg (0.24 mmol) of cyclopentylcarboxylic acid chloride reacted together. There are obtained 30.5 mg (52.8% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m , 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.66. (M, 2H).
HPLC (Method 1): R t = 4.40 min.
MS (ESIpos): m / z = 474 (M + H) + (free base).

Beispiel 145Example 145 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(cyclohexylcarbonyl)amino]phenyl}-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(cyclohexylcarbonyl) amino] phenyl} -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0196
Figure imgb0196

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.12 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 21) und 35.4 mg (0.24 mmol) Cyclohexylcarbonsäurechlorid miteinander umgesetzt. Es werden 9.8 mg (16.2 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.51 min.
MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+ (freie Base).According to the general procedure F, 50 mg (0.12 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide Hydrochloride (Example 21) and 35.4 mg (0.24 mmol) Cyclohexylcarbonsäurechlorid reacted together. 9.8 mg (16.2% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.51 min.
MS (ESIpos): m / z = 488 (M + H) + (free base).

Beispiel 146Example 146 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(tetrahydro-2-furanylcarbonyl)amino]-phenyl}-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(tetrahydro-2-furanylcarbonyl) amino] -phenyl} -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0197
Figure imgb0197

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.12 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 21) und 32.5 mg (0.24 mmol) Tetrahydrofuran-2-carbonsäurechlorid miteinander umgesetzt. Es werden 40.9 mg (68.1 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.99 min.
MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+ (freie Base).According to the general procedure F, 50 mg (0.12 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide Hydrochloride (Example 21) and 32.5 mg (0.24 mmol) of tetrahydrofuran-2-carboxylic acid chloride implemented together. There are obtained 40.9 mg (68.1% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 3.23 (m , 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.99 min.
MS (ESIpos): m / z = 476 (M + H) + (free base).

Beispiel 147Example 147 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(isobutyrylamino)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (isobutyrylamino) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0198
Figure imgb0198

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.12 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicydo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 21) und 25.7 mg (0.24 mmol) Isobuttersäurechlorid miteinander umgesetzt. Es werden 35.1 mg (64.9 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.21 (d, 6H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.19 min.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ (freie Base).According to the general procedure F, 50 mg (0.12 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide Hydrochloride (Example 21) and 25.7 mg (0.24 mmol) of isobutyric acid chloride reacted together. There are obtained 35.1 mg (64.9% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m , 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.21 (d, 6H).
HPLC (Method 1): R t = 4.19 min.
MS (ESIpos): m / z = 448 (M + H) + (free base).

Beispiel 148Example 148 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(2-furoylamino)phenyl]-1-benzothiopheri-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (2-furoylamino) phenyl] -1-benzothiopheri-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0199
Figure imgb0199

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.12 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 21) und 31.5 mg (0.24 mmol) Furan-2-carbonsäurechlorid miteinander umgesetzt. Es werden 29.1 mg (51.1 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.17 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.19 min.
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+ (freie Base).According to the general procedure F, 50 mg (0.12 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzothiophene-2-carboxamide Hydrochloride (Example 21) and 31.5 mg (0.24 mmol) of furan-2-carboxylic acid chloride reacted together. There are obtained 29.1 mg (51.1% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.17 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m , 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.19 min.
MS (ESIpos): m / z = 472 (M + H) + (free base).

Beispiel 149Example 149 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid3- (2 - {[(3 R ) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-amino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) -benzoic acid hydrochloride

Figure imgb0200
Figure imgb0200

Zu einer Mischung aus 1104 mg (2.86 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 475 mg (2.86 mmol) 3-Carboxyphenylboronsäure in 10 mL DMF werden 4.3 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 116.9 mg (0.14 mmol) PdCl2 (dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18h auf 90°C erhitzt, dann über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit einem 3:1-Gemisch aus Acetonitril und 1 N Salzsäure, Einengen sowie Trocknen im Hochvakuum erhält man 724 mg (59.2 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 8.62 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.89 min.
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 1104 mg (2.86 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A) and 475 mg (2.86 mmol) of 3-carboxyphenylboronic acid in 10 mL of DMF are added 4.3 mL of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 116.9 mg (0.14 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated to 90 ° C for 18 h, then filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by preparative HPLC, subsequent addition with a 3: 1 mixture of acetonitrile and 1 N hydrochloric acid, concentration and drying under high vacuum to give 724 mg (59.2% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 8.62 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m , 1H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.89 min.
MS (ESIpos): m / z = 391 (M + H) + (free base).

Beispiel 150Example 150 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2- (hydroxymethyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0201
Figure imgb0201

Zu einer Mischung aus 150 mg (0.43 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 65.3 mg (0.43 mmol) 2-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure in 1.5 mL DMF werden 0.64 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 17.5 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h auf 90°C erhitzt, dann über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit einem 3:1-Gemisch aus Acetonitril und 1 N Salzsäure, Einengen sowie Trocknen im Hochvakuum erhält man 13 mg (7.1 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.87 min.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 150 mg (0.43 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A) and 65.3 mg (0.43 mmol) of 2- (hydroxymethyl) phenylboronic acid in 1.5 mL of DMF are added 0.64 mL of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 17.5 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated at 90 ° C for 18 h, then filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by preparative HPLC, followed by addition of a 3: 1 mixture of acetonitrile and 1 N hydrochloric acid, concentration and drying under high vacuum to give 13 mg (7.1% of theory) of the title compound.
HPLC (method 1): R t = 3.87 min.
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + (free base).

Beispiel 151Example 151 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0202
Figure imgb0202

Zu einer Mischung aus 200 mg (0.52 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 94.4 mg (0.52 mmol) 2,5-Dimethoxyphenylboronsäure in 2 mL DMF werden 0.78 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 21.2 mg (0.03 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 h auf 70°C erhitzt, dann über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit einem 3:1-Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure, Einengen sowie Trocknen im Hochvakuum erhält man 75 mg (31.7 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.15 min.
MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 200 mg (0.52 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A) and 94.4 mg (0.52 mmol) of 2,5-dimethoxyphenylboronic acid in 2 ml of DMF are added 0.78 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 21.2 mg (0.03 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated for 17 h at 70 ° C, then filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by preparative HPLC, subsequent addition with a 3: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid, concentration and drying under high vacuum to give 75 mg (31.7% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.15 min.
MS (ESIpos): m / z = 407 (M + H) + (free base).

Beispiel 152Example 152 7-[2-(Aminomethyl)phenyl]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Dihydrochlorid7- [2- (Aminomethyl) phenyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0203
Figure imgb0203

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 500 mg (1.75 mmol) tert.-Butyl-2-brombenzylcarbamat, 512 mg (2.02 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 428.7 mg (4.37 mmol) Kaliumacetat, 49.2 mg (0.07 mmol) PdCl2(dppf), 518.4 mg (1.34 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A), 3.36 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 49.2 mg (0.07 mmol) PdCl2(dppf) in 5 mL DMF umgesetzt. Das im Hochvakuum getrocknete Rohprodukt wird in 8 mL einer 1:1-Mischung aus Methanol und 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und das erhaltene Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 3:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 245.5 mg (44.5 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ =10.48 (br. s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.47 (br. s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62-7.40 (m, 5H), 4.31 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.51-3.10 (m, 5H), 2.18 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 1H).
HPLC (Methode 7): Rt = 3.55 min.
MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 500 mg (1.75 mmol) of tert-butyl 2-bromobenzylcarbamate, 512 mg (2.02 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 428.7 mg (4.37 mmol) of potassium acetate, 49.2 mg (0.07 mmol) of PdCl 2 ( dppf), 518.4 mg (1.34 mmol) of N- [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A), 3.36 mL 2 M sodium carbonate solution and a further 49.2 mg (0.07 mmol) PdCl 2 (dppf) were reacted in 5 mL DMF. The crude product dried in a high vacuum is stirred in 8 mL of a 1: 1 mixture of methanol and 4 M hydrogen chloride in dioxane for 2 h at room temperature. The reaction solution is concentrated and the crude product obtained is purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 3: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid, concentrated again and dried under high vacuum. This gives 245.5 mg (44.5% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.48 (br, s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.47 (br, s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.88 ( dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62-7.40 (m, 5H), 4.31 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.51-3.10 (m, 5H) , 2.18 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 1H).
HPLC (Method 7): R t = 3.55 min.
MS (ESIpos): m / z = 376 (M + H) + (free base).

Beispiel 153Example 153 3-(2-{[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid3- (2 - {[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-amino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride

Figure imgb0204
Figure imgb0204

Zu einer Mischung aus 1000 mg (2.59 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (freie Base: Beispiel 31A) und 430.2 mg (2.59 mmol) 3-Carboxyphenylboronsäure in 8 mL DMF werden 3.89 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 105.9 mg (0.13 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h auf 70°C erhitzt, dann über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit einem 3:1-Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure, Einengen sowie Trocknen im Hochvakuum erhält man 142.5 mg (12 % d.Th.) sowie weitere 627.9 mg (mit 80% Reinheit) der Titelverbindung.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 149) überein.To a mixture of 1000 mg (2.59 mmol) of N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (free base: Example 31A) and 430.2 mg (2.59 mmol) of 3-carboxyphenylboronic acid in 8 mL of DMF are added 3.89 mL of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 105.9 mg (0.13 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated for 18 h at 70 ° C, then filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by preparative HPLC, subsequent treatment with a 3: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid, concentration and drying in a high vacuum, 142.5 mg (12% of theory) and further 627.9 mg (with 80% purity ) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 149).

Beispiel 154Example 154 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(cyclopropylamino)carbonyl]phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(cyclopropylamino) carbonyl] phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0205
Figure imgb0205

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 149) und 13.4 mg (0.23 mmol) Cyclopropylamin miteinander umgesetzt. Es werden 20 mg (32.2 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.93 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.33 min.; m/z = 429 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 149) and 13.4 mg (0.23 mmol) cyclopropylamine. There are obtained 20 mg (32.2% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 3.93 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.33 min .; m / z = 429 (M + H) + (free base).

Beispiel 155Example 155 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[ethyl(methyl)amino]carbonyl}phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[ethyl (methyl) amino] carbonyl} phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0206
Figure imgb0206

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 149) und 13.9 mg (0.23 mmol) Methylethylamin miteinander umgesetzt. Es werden 19.8 mg (29.4 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.03 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.38 min.; m/z = 431 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 149) and 13.9 mg (0.23 mmol) of methyl ethylamine reacted together. There are obtained 19.8 mg (29.4% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.03 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.38 min .; m / z = 431 (M + H) + (free base).

Beispiel 156Example 156 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(butylamino)carbonyl]phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(butylamino) carbonyl] phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0207
Figure imgb0207

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol). 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 149) und 17.1 mg (0.23 mmol) n-Butylamin miteinander umgesetzt. Es werden 15.2 mg (26.2 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.21 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.49 min.; m/z = 445 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol). 3- (2 - {[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) -benzoic acid hydrochloride (Example 149) and 17.1 mg ( 0.23 mmol) of n- butylamine are reacted together. There are obtained 15.2 mg (26.2% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.21 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.49 min .; m / z = 445 (M + H) + (free base).

Beispiel 157Example 157 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(isobutylamino)carbonyl]phenyl}-1-, benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(isobutylamino) carbonyl] phenyl} -1-, benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0208
Figure imgb0208

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 149) und 17.1 mg (0.23 mmol) iso-Butylamin miteinander umgesetzt. Es werden 15.2 mg (26.9 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.18 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.49 min.; m/z = 445 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 149) and 17.1 mg (0.23 mmol) of iso -butylamine are reacted together. There are obtained 15.2 mg (26.9% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.18 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.49 min .; m / z = 445 (M + H) + (free base).

Beispiel 158Example 158 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(1-piperidinylcarbonyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (1-piperidinylcarbonyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0209
Figure imgb0209

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 149) und 20.0 mg (0.23 mmol) Piperidin miteinander umgesetzt. Es werden 16.4 mg (27.6 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.22 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.51 min.; m/z = 457 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 149) and 20.0 mg (0.23 mmol) piperidine reacted together. There are obtained 16.4 mg (27.6% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.22 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.51 min .; m / z = 457 (M + H) + (free base).

Beispiel 159Example 159 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-carbonyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3 - ({[2- (dimethylamino) ethyl] amino} carbonyl) phenyl] -1-benzofuran-2 -carboxamide hydrochloride

Figure imgb0210
Figure imgb0210

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 149) und 20.7 mg (0.23 mmol) N-(2-Aminoethyl)-N,N-dimethylamin miteinander umgesetzt. Es werden 17.4 mg (24.8 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.64 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.93 min.; m/z = 460 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (example 149) and 20.7 mg (0:23 mmol) of N - (2-aminoethyl) - N, N- dimethylamine reacted with each other. There are obtained 17.4 mg (24.8% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 3.64 min.
LC-MS (Method 6): R t = 2.93 min .; m / z = 460 (M + H) + (free base).

Beispiel 160Example 160 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(3-methoxypropyl)amino]carbonyl}-phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(3-methoxypropyl) amino] carbonyl} -phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0211
Figure imgb0211

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicylo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 149) und 20.9 mg (0.23 mmol) 3-Methoxypropylamin miteinander umgesetzt. Es werden 22.7 mg (36.4 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.93 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.36 min.; m/z = 461 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-amino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 149) and 20.9 mg (0.23 mmol) of 3-methoxypropylamine. 22.7 mg (36.4% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 3.93 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.36 min .; m / z = 461 (M + H) + (free base).

Beispiel 161Example 161 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-carbonyl}phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(2-methoxyethyl) (methyl) amino] carbonyl} phenyl) -1-benzofuran-2 -carboxamide hydrochloride

Figure imgb0212
Figure imgb0212

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 149) und 20.9 mg (0.23 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamin miteinander umgesetzt. Es werden 20.4 mg (31.3 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.96 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.34 min.; m/z = 461 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (example 149) and 20.9 mg (0:23 mmol) of N - (2-methoxyethyl) - N- methyl amine reacted with one another. There are obtained 20.4 mg (31.3% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 3.96 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.34 min .; m / z = 461 (M + H) + (free base).

Beispiel 162Example 162 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(3-ethoxypropyl)amino]carbonyl}-phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(3-ethoxypropyl) amino] carbonyl} -phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0213
Figure imgb0213

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 149) und 24.2 mg (0.23 mmol) 3-Ethoxypropylamin miteinander umgesetzt. Es werden 17.8 mg (28.9 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.06 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.43 min.; m/z = 475 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 149) and 24.2 mg (0.23 mmol) of 3-ethoxypropylamine. 17.8 mg (28.9% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.06 min.
LC-MS (Method 6): R t = 3.43 min .; m / z = 475 (M + H) + (free base).

Beispiel 163Example 163 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Dihydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl] -phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0214
Figure imgb0214

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 149) und 23.5 mg (0.23 mmol) N-Methylpiperazin miteinander umgesetzt. Es werden 29.6 mg (41.9 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.60 min.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.91 min.; m/z = 472 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 149) and 23.5 mg (0.23 mmol) of N- methylpiperazine. There are obtained 29.6 mg (41.9% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 3.60 min.
LC-MS (Method 6): R t = 2.91 min .; m / z = 472 (M + H) + (free base).

Beispiel 164Example 164 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[ethyl(methyl)amino]carbonyl}phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[ethyl (methyl) amino] carbonyl} phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0215
Figure imgb0215

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 153) und 13.9 mg (0.23 mmol) Methylethylamin miteinander umgesetzt. Es werden 50.1 mg (91.4 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 155) überein.According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 153) and 13.9 mg (0.23 mmol) of methyl ethylamine. There are obtained 50.1 mg (91.4% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 155).

Beispiel 165Example 165 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(butylamino)carbonyl]phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(butylamino) carbonyl] phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0216
Figure imgb0216

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 153) und 17.1 mg (0.23 mmol) n-Butylamin miteinander umgesetzt. Es werden 49.4 mg (87.5 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 156) überein.According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 153) and 17.1 mg (0.23 mmol) of n- butylamine are reacted together. There are obtained 49.4 mg (87.5% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 156).

Beispiel 166Example 166 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(isobutylamino)carbonyl]phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(isobutylamino) carbonyl] phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0217
Figure imgb0217

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 153) und 17.1 mg (0.23 mmol) iso-Butylamin miteinander umgesetzt. Es werden 40.3 mg (71.4 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 157) überein.According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 153) and 17.1 mg (0.23 mmol) of iso -butylamine are reacted together. There are obtained 40.3 mg (71.4% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 157).

Beispiel 167Example 167 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(1-piperidinylcarbonyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (1-piperidinylcarbonyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0218
Figure imgb0218

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 153) und 20.0 mg (0.23 mmol) Piperidin miteinander umgesetzt. Es werden 29.7 mg (49.9 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 158) überein.According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 153) and 20.0 mg (0.23 mmol) piperidine reacted together. There are obtained 29.7 mg (49.9% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 158).

Beispiel 168Example 168 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-carbonyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3 - ({[2- (dimethylamino) ethyl] amino} carbonyl) phenyl] -1-benzofuran-2 -carboxamide hydrochloride

Figure imgb0219
Figure imgb0219

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 153) und 20.7 mg (0.23 mmol) N-(2-Aminoethyl)-N,N-dimethylamin miteinander umgesetzt. Es werden 42.5 mg (64.5 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 159) überein.According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (example 153) and 20.7 mg (0:23 mmol) of N - (2-aminoethyl) - N, N- dimethylamine reacted with each other. There are obtained 42.5 mg (64.5% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 159).

Beispiel 169Example 169 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(3-methoxypropyl)amino]carbonyl}-phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(3-methoxypropyl) amino] carbonyl} -phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0220
Figure imgb0220

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 153) und 20.9 mg (0.23 mmol) 3-Methoxypropylamin miteinander umgesetzt. Es werden 29.8 mg (44.5 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 160) überein.According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 153) and 20.9 mg (0.23 mmol) of 3-methoxypropylamine. There are obtained 29.8 mg (44.5% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 160).

Beispiel 170Example 170 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-carbonyl}phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(2-methoxyethyl) (methyl) amino] carbonyl} phenyl) -1-benzofuran-2 -carboxamide hydrochloride

Figure imgb0221
Figure imgb0221

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 153) und 20.9 mg (0.23 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamin miteinander umgesetzt. Es werden 22.1 mg (35.1 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 161) überein.According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (example 153) and 20.9 mg (0:23 mmol) of N - (2-methoxyethyl) - N- methyl amine reacted with one another. There are obtained 22.1 mg (35.1% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 161).

Beispiel 171Example 171 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-{[(3-ethoxypropyl)amino]carbonyl}-phenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - {[(3-ethoxypropyl) amino] carbonyl} -phenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0222
Figure imgb0222

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 153) und 24.2 mg (0.23 mmol) 3-Ethoxypropylamin miteinander umgesetzt. Es werden 23.6 mg (36.9 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 162) überein.According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 153) and 24.2 mg (0.23 mmol) of 3-ethoxypropylamine. There are obtained 23.6 mg (36.9% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 162).

Beispiel 172Example 172 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Dihydrochlorid N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl] -phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0223
Figure imgb0223

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E werden 50 mg (0.12 mmol) 3-(2-{[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-amino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-benzoesäure-Hydrochlorid (Beispiel 153) und 23.5 mg (0.23 mmol) N-Methylpiperazin miteinander umgesetzt. Es werden 9.2 mg (15.4 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 163) überein.According to general procedure E, 50 mg (0.12 mmol) of 3- (2 - {[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) benzoic acid hydrochloride (Example 153) and 23.5 mg (0.23 mmol) of N- methylpiperazine. There are obtained 9.2 mg (15.4% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 163).

Beispiel 173Example 173 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (1-pyrrolidinyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0224
Figure imgb0224

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 114.3 mg (0.51 mmol) 1-(3-Bromphenyl)pyrrolidin, 148.1 mg (0.58 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 124.1 mg (1.26 mmol) Kaliumacetat, 14.2 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf), 150 mg (0.39 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A), 0.97 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 14.2 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) in 2.0 mL DMF umgesetzt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 95.6 mg (54.4 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.85 min.
MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+ (freie Base).According to general procedure D, 114.3 mg (0.51 mmol) of 1- (3-bromophenyl) pyrrolidine, 148.1 mg (0.58 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 124.1 mg (1.26 mmol) of potassium acetate, 14.2 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 ( dppf), 150 mg (0.39 mmol) of N- [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A), 0.97 mL 2M sodium carbonate solution and another 14.2 mg (0.02 mmol) PdCl 2 (dppf) in 2.0 mL DMF. After drying in a high vacuum, 95.6 mg (54.4% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 3.85 min.
MS (ESIpos): m / z = 416 (M + H) + (free base).

Beispiel 174Example 174 7-[2-(Aminomethyl)phenyl]-N-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Dihydrochlorid7- [2- (Aminomethyl) phenyl] - N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0225
Figure imgb0225

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift D werden 500 mg (1.75 mmol) tert.-Butyl-2-brombenzylcarbamat, 512 mg (2.02 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 428.7 mg (4.37 mmol) Kaliumacetat, 49.2 mg (0.07 mmol) PdCl2(dppf), 518.4 mg (1.34 mmol) N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (freie Base: Beispiel 31A), 3.36 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung und weitere 49.2 mg (0.07 mmol) PdCl2(dppf) in 5 mL DMF umgesetzt. Das im Hochvakuum getrocknete Rohprodukt wird in 4 ml einer 1:1-Mischung aus Methanol und 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und das erhaltene Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 3:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 121.6 mg (22.4 % d.Th.) der Titelverbindung. Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 152) überein.According to general procedure D, 500 mg (1.75 mmol) of tert-butyl 2-bromobenzylcarbamate, 512 mg (2.02 mmol) of bis (pinacolato) dibor, 428.7 mg (4.37 mmol) of potassium acetate, 49.2 mg (0.07 mmol) of PdCl 2 ( dppf), 518.4 mg (1.34 mmol) of N- [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (free base: Example 31A ), 3.36 mL 2M sodium carbonate solution and another 49.2 mg (0.07 mmol) PdCl 2 (dppf) in 5 mL DMF. The crude product dried in a high vacuum is stirred in 4 ml of a 1: 1 mixture of methanol and 4 M hydrogen chloride in dioxane for 2 h at room temperature. The reaction solution is concentrated and the crude product obtained is purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, with a 3: 1 mixture from methanol and 1 N hydrochloric acid, concentrated again and dried under high vacuum. This gives 121.6 mg (22.4% of theory) of the title compound. The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 152).

Beispiel 175Example 175 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-({[(methylamino)carbonyl]amino}-methyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2 - ({[(methylamino) carbonyl] amino} methyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0226
Figure imgb0226

Zu einer Lösung von 100 mg (0.22 mmol) 7-[2-(Aminomethyl)phenyl]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Dihydrochlorid (Beispiel 152) in 1 mL einer 5:1-Mischung aus THF und DMF werden 62.2 µL (0.45 mmol) Triethylamin und 53 µL (0.89 mmol) Methylisocyanat hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 3:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 75 mg (66 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 7.78 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.30 (m, 6H), 4.47 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.53-3.25 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.88 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.78 min.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+ (freie Base).To a solution of 100 mg (0.22 mmol) of 7- [2- (aminomethyl) phenyl] - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide -Dihydrochloride (Example 152) in 1 mL of a 5: 1 mixture of THF and DMF are added 62.2 μL (0.45 mmol) of triethylamine and 53 μL (0.89 mmol) of methyl isocyanate. After 18 h at room temperature, the reaction mixture is concentrated and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 3: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid, concentrated again and dried under high vacuum. 75 mg (66% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 7.78 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.30 (m, 6H), 4.47 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.53-3.25 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.88 (m , 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.78 min.
MS (ESIpos): m / z = 433 (M + H) + (free base).

Beispiel 176Example 176 N-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[2-({[(methylamino)carbonyl]amino}-methyl)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [2 - ({[(methylamino) carbonyl] amino} methyl) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0227
Figure imgb0227

Zu einer Lösung von 57.9 mg (0.13 mmol) 7-[2-(Aminomethyl)phenyl]-N-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Dihydrochlorid (Beispiel 174) in 0.7 mL einer 5:1-Mischung aus THF und DMF werden 36 µL (0.26 mmol) Triethylamin und 29.5 µL (0.52 mmol) Methylisocyanat hinzugefügt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 3:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 49.2 mg (81.2 % d.Th.) der Titelverbindung.
Die spektroskopischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung (Beispiel 175) überein.To a solution of 57.9 mg (0.13 mmol) of 7- [2- (aminomethyl) phenyl] - N - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide -Dihydrochloride (Example 174) in 0.7 mL of a 5: 1 mixture of THF and DMF are added 36 μL (0.26 mmol) of triethylamine and 29.5 μL (0.52 mmol) of methyl isocyanate. After 18 h at room temperature, the reaction mixture is concentrated and purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 3: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid, concentrated again and dried under high vacuum. This gives 49.2 mg (81.2% of theory) of the title compound.
The spectroscopic data agree with those of the enantiomeric compound (Example 175).

Beispiel 177Example 177 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(3-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (3 - [(2,2-dimethylpropanoyl) amino] phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0228
Figure imgb0228

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.14 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114) und 33.4 mg (0.28 mmol) Pivalinsäurchlorid miteinander umgesetzt. Es werden 15.2 mg (20.7 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.30 min.
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+ (freie Base).According to general method F 50 mg (0:14 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide ( Example 114) and 33.4 mg (0.28 mmol) of pivalic acid are reacted together. There are obtained 15.2 mg (20.7% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.30 min.
MS (ESIpos): m / z = 446 (M + H) + (free base).

Beispiel 178Example 178 N-[3-(2-{[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino]carbonyl}-1-benzofuran-7-yl)-phenyl]-5-isoxazolcarboxamid-Hydrochlorid N - [3- (2 - {[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylamino] carbonyl} -1-benzofuran-7-yl) -phenyl] -5-isoxazolecarboxamide hydrochloride

Figure imgb0229
Figure imgb0229

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.14 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114) und 36.4 mg (0.28 mmol) 5-Isoxazolcarbonsäurechlorid miteinander umgesetzt. Es werden 39.6 mg (53.3 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.18 min.
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+ (freie Base).According to general method F 50 mg (0:14 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide ( Example 114) and 36.4 mg (0.28 mmol) of 5-isoxazolecarboxylic acid chloride are reacted together. There are obtained 39.6 mg (53.3% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.18 min.
MS (ESIpos): m / z = 457 (M + H) + (free base).

Beispiel 179Example 179 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-{3-[(cyclopentylcarbonyl)amino]phenyl}-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- {3 - [(cyclopentylcarbonyl) amino] phenyl} -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0230
Figure imgb0230

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.14 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114) und 36.7 mg (0.28 mmol) Cyclopentancarbonsäurechlorid miteinander umgesetzt. Es werden 33.2 mg (45.1 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.38 min.
MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+ (freie Base).According to general method F 50 mg (0:14 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide ( Example 114) and 36.7 mg (0.28 mmol) of cyclopentanecarboxylic acid chloride are reacted together. There are obtained 33.2 mg (45.1% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.38 min.
MS (ESIpos): m / z = 458 (M + H) + (free base).

Beispiel 180Example 180 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(isobutyrylamino)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (isobutyrylamino) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0231
Figure imgb0231

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.14 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114) und 29.5 mg (0.28 mmol) Isobuttersäurchlorid miteinander umgesetzt. Es werden 12.8 mg (19.5 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.19 min.
MS (ESIpos): m/z = 432 (M+H)+ (freie-Base).According to general method F 50 mg (0:14 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide ( example 114) and 29.5 mg (0.28 mmol) of isobutyric acid chloride are reacted together. 12.8 mg (19.5% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.19 min.
MS (ESIpos): m / z = 432 (M + H) + (free base).

Beispiel 181Example 181 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-[3-(2-furoylamino)phenyl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- [3- (2-furoylamino) phenyl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0232
Figure imgb0232

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift F werden 50 mg (0.14 mmol) 7-(3-Aminophenyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 114) und 36.1 mg (0.28 mmol) Furan-2-carbonsäurchlorid miteinander umgesetzt. Es werden 7.4 mg (10.6 % d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt =4.27 min.
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+ (freie Base).According to general method F 50 mg (0:14 mmol) of 7- (3-aminophenyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide ( Example 114) and 36.1 mg (0.28 mmol) of furan-2-carboxylic acid chloride are reacted together. There are obtained 7.4 mg (10.6% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.27 min.
MS (ESIpos): m / z = 456 (M + H) + (free base).

Beispiel 182Example 182 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Acetat N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide acetate

Figure imgb0233
Figure imgb0233

95.9 mg (0.25 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 130) werden in 2 mL Methanol gelöst. Nach dem Hinzufügen von 15.3 mg (0.25 mmol) Essigsäure wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 114.9 mg (99.7 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).95.9 mg (0.25 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 130) are dissolved in 2 mL of methanol dissolved. After adding 15.3 mg (0.25 mmol) of acetic acid, the mixture is concentrated and the residue is dried under high vacuum. This gives 114.9 mg (99.7% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.37 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 4H), 1.90 (s , 3H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).

Beispiel 183Example 183 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Tosylat N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide tosylate

Figure imgb0234
Figure imgb0234

95.9 mg (0.25 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 130) werden in 2 mL Methanol gelöst. Nach dem Hinzufügen von 49.2 mg (0.25 mmol) p-Toluolsulfonsäure wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 143 mg (99.4 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (br. s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.35 (m, 6H), 7.21 (d, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.33-3.11 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).95.9 mg (0.25 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 130) are dissolved in 2 mL of methanol dissolved. After adding 49.2 mg (0.25 mmol) of p-toluenesulfonic acid, the mixture is concentrated and the residue is dried under high vacuum. This gives 143 mg (99.4% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.34 (br.s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.35 ( m, 6H), 7.21 (d, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.33-3.11 (m, 5H) , 2.29 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).

Beispiel 184Example 184 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Fumarat N - [(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide fumarate

Figure imgb0235
Figure imgb0235

95.9 mg (0.25 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 130) werden in 1.5 mL Aceton gelöst. Nach dem Hinzufügen von 29.6 mg (0.25 mmol) Fumarsäure in 1 mL heißem Isopropanol wird das Gemisch 30 min. lang bei 50°C nachgerührt, anschließend eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 124.2 mg (99 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.62 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.06-2.85 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H).95.9 mg (0.25 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 130) are dissolved in 1.5 mL acetone dissolved. After adding 29.6 mg (0.25 mmol) of fumaric acid in 1 mL of hot isopropanol, the mixture is stirred for 30 min. stirred at 50 ° C for a long time, then concentrated and the residue dried under high vacuum. This gives 124.2 mg (99% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.62 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.06-2.85 (m , 4H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 1H).

Beispiel 185Example 185 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Oxalat N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide oxalate

Figure imgb0236
Figure imgb0236

95.9 mg (0.25 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 130) werden in 1.5 mL Aceton gelöst. Nach dem Hinzufügen von 22.9 mg (0.25 mmol) Oxalsäure in 1 mL heißem Isopropanol wird das Gemisch 30 min. lang bei 50°C nachgerührt, anschließend eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 117.6 mg (99 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.75 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.32-3.08 (m, 5H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 1H).95.9 mg (0.25 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide (Example 130) are dissolved in 1.5 mL acetone dissolved. After adding 22.9 mg (0.25 mmol) of oxalic acid in 1 mL of hot isopropanol, the mixture is stirred for 30 min. stirred at 50 ° C for a long time, then concentrated and the residue dried under high vacuum. 117.6 mg (99% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.75 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.32-3.08 (m, 5H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m , 1H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 1H).

Beispiel 186Example 186 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-hydroxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-hydroxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0237
Figure imgb0237

Zu einer auf -20°C gekühlten Suspension von 200 mg (0.48 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 102) in 8 mL Dichlormethan werden 2.42 mL einer 1 M Bortribromid-Lösung in Dichlormethan hinzugetropft. Nach 2 h wird die Reaktion durch Zugabe von Diethylether abgebrochen. Es wird 30 min. bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und mit 1 N Natronlauge neutral gestellt. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert; die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum erhält man 125.9 mg (71.7 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.84 min.
MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)+.To a cooled to -20 ° C suspension of 200 mg (0.48 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran 2-carboxamide hydrochloride (Example 102) in 8 mL dichloromethane are added dropwise 2.42 mL of a 1 M boron tribromide solution in dichloromethane. After 2 h, the reaction is stopped by addition of diethyl ether. It will take 30 min. stirred at room temperature, then treated with water and neutralized with 1 N sodium hydroxide solution. It is extracted with ethyl acetate; The organic phases are combined and dried over sodium sulfate. After concentration and drying in a high vacuum, 125.9 mg (71.7% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 3.84 min.
MS (ESIpos): m / z = 363 (M + H) + .

Beispiel 187Example 187 (3R)-3-({[7-(2-Methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-yl]carbonyl}amino)-1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-Chlorid(3R) -3 - ({[7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-yl] carbonyl} amino) -1-methyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane chloride

Figure imgb0238
Figure imgb0238

Zu einer auf -20°C gekühlten Lösung von 250 mg (0.61 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 102) in 2.5 mL DMF werden 60.5 mg (1.51 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) hinzugefügt. Nach 30 min. bei Raumtemperatur und erneutem Herunterkühlen auf -20°C werden 33.9 µL (0.54 mmol) Iodmethan addiert. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit 1 N Salzsäure co-destilliert, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 206 mg (79.7 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.23 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.27 (m, 1H); 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.19 min.
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+.To a cooled to -20 ° C solution of 250 mg (0.61 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran 2-carboxamide hydrochloride (Example 102) in 2.5 mL DMF are added 60.5 mg (1.51 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil). After 30 min. at room temperature and again cooling down to -20 ° C, 33.9 μL (0.54 mmol) of iodomethane are added. After 18 h at room temperature, the reaction is stopped by adding water. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, co-distilled with 1 N hydrochloric acid, concentrated again and dried under high vacuum. 206 mg (79.7% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.23 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (m, 3H) , 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 4H ), 2.96 (s, 3H), 2.27 (m, 1H); 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.19 min.
MS (ESIpos): m / z = 391 (M + H) + .

Beispiel 188Example 188 (3R)-1-Benzyl-3-({[7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-yl]carbonyl}amino)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-Bromid(3R) -1-Benzyl-3 - ({[7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-yl] carbonyl} amino) -1-azoniabicyclo [2.2.2] octane bromide

Figure imgb0239
Figure imgb0239

Zu einer Lösung von 500 mg (1.21 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 102) in 12.5 mL DMF werden 288 µL (2.42 mmol) Benzylbromid und 502 mg (3.63 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Nach 20 h bei 50°C wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit 50%-iger Bromwasserstoffsäure versetzt, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Umkristallisation aus Cyclohexan/Aceton ergibt 537 mg (77 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.44 min.
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+.To a solution of 500 mg (1.21 mmol) of N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride ( Example 102) in 12.5 mL DMF are added 288 μL (2.42 mmol) benzyl bromide and 502 mg (3.63 mmol) potassium carbonate. After 20 h at 50 ° C, the reaction mixture is purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with 50% hydrobromic acid, concentrated again and dried under high vacuum. Recrystallization from cyclohexane / acetone gives 537 mg (77% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.44 min.
MS (ESIpos): m / z = 467 (M + H) + .

Beispiel 189Example 189 (3R)-3-[{[7-(2-Methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-yl]carbonyl}(methyl)amino]-1-methyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-Chlorid(3R) -3 - [{[7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran-2-yl] carbonyl} (methyl) amino] -1-methyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane chloride

Figure imgb0240
Figure imgb0240

Zu einer auf -20°C gekühlten Lösung von 250 mg (0.61 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 102) in 2.5 mL DMF werden 84.8 mg (2.12 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) hinzugefügt. Nach 30 min. bei Raumtemperatur und erneutem Herunterkühlen auf -20°C werden 94.2 µL (1.51 mmol) Iodmethan addiert. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einem 1:1-Gemisch aus Methanol und 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan co-destilliert, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 58 mg (21.7 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.17 min.
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+.To a cooled to -20 ° C solution of 250 mg (0.61 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran 2-carboxamide hydrochloride (Example 102) in 2.5 mL DMF are added 84.8 mg (2.12 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil). After 30 min. at room temperature and again cooling down to -20 ° C 94.2 μL (1.51 mmol) of iodomethane are added. After 18 h at room temperature, the reaction is stopped by adding water. The reaction mixture is purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, co-distilled with a 1: 1 mixture of methanol and 4 M hydrogen chloride in dioxane, concentrated again and dried under high vacuum. 58 mg (21.7% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.17 min.
MS (ESIpos): m / z = 405 (M + H) + .

Beispiel 190Example 190 7-(2-Methoxyphenyl)-N-[(3R)-1-oxido-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid7- (2-Methoxyphenyl) - N - [(3R) -1-oxido-1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide

Figure imgb0241
Figure imgb0241

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 110 mg (0.29 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo-[2.2.2]oct-3-yl]-7-(2-methoxyphenyl)-1-benzofuran-2-carboxamid (Beispiel 130) in 2 mL Methanol werden 35.8 µL (0.35 mmol) 30%-iges Wasserstoffperoxid addiert. Nach 18 h bei Raumtemperatur werden weitere 35.8 µL (0.35 mmol) 30%-iges Wasserstoffperoxid hinzugefügt. Nach weiteren 18 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 111.5 mg (97.2 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 5H), 2.22 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.99 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.18 min.
MS (FSIpos): m/z = 393 (M+H)+.To a cooled to 0 ° C solution of 110 mg (0.29 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7- (2-methoxyphenyl) -1-benzofuran 2-carboxamide (Example 130) in 2 mL of methanol is added 35.8 μL (0.35 mmol) of 30% hydrogen peroxide. After 18 h at room temperature, another 35.8 μL (0.35 mmol) of 30% hydrogen peroxide are added. After a further 18 h at room temperature, the reaction solution is concentrated and the residue dried under high vacuum. 111.5 mg (97.2% of theory) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ = 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H) , 7.08 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 5H), 2.22 (m, 2H), 2.13 (m, 2H ), 1.99 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 4.18 min.
MS (FSIpos): m / z = 393 (M + H) + .

Beispiel 191Example 191 N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-1-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- [3- (4-morpholinylmethyl) phenyl] -1-benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride

Figure imgb0242
Figure imgb0242

Zu einer Lösung von 80 mg (0.17 mmol) N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(3-formylphenyl)-1-benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 33A) in 1.0 mL einer 6:1-Mischung aus Methanol und Essigsäure werden sukzessive 290 mg (3.32 mmol) Morpholin und 31 mg (0.50 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Nach 18 h bei 80°C wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einer 5:1-Mischung aus Methanol und 1 N Salzsäure versetzt und erneut eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 47 mg (49.8 % d.Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.64 min.
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ (freie Base).To a solution of 80 mg (0.17 mmol) N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -6- (3-formylphenyl) -1-benzothiophene-2-carboxamide hydrochloride ( Example 33A) in 1.0 ml of a 6: 1 mixture of methanol and acetic acid, 290 mg (3.32 mmol) of morpholine and 31 mg (0.50 mmol) of sodium cyanoborohydride are successively added. After 18 h at 80 ° C is purified by preparative HPLC. The product fractions are concentrated, treated with a 5: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid and concentrated again. After drying in a high vacuum, 47 mg (49.8% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 3.64 min.
MS (ESIpos): m / z = 462 (M + H) + (free base).

Beispiel 192Example 192 7-(5-Acetyl-2-thienyl)-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid7- (5-Acetyl-2-thienyl) - N - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride

Figure imgb0243
Figure imgb0243

Zu einer Mischung aus 150 mg (0.39 mmol) N-[(3R)-1-Azabicylo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-1-benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 30A) und 66.1 mg (0.39 mmol) 5-Acetyl-2-thienylboronsäure in 2 mL DMF werden 0.58 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 15.9 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h auf 70°C erhitzt, dann über Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC, anschließendem Versetzen mit einem 1:1-Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure, Einengen sowie Trocknen im Hochvakuum erhält man 83.6 mg (49.9 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29 (br. s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.99 min.
MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+ (freie Base).To a mixture of 150 mg (0.39 mmol) N- [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -7-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide hydrochloride (Example 30A) and 66.1 mg (0.39 mmol) of 5-acetyl-2-thienylboronic acid in 2 ml of DMF are added to 0.58 ml of 2 M aqueous sodium carbonate solution and 15.9 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf). The reaction mixture is heated for 18 h at 70 ° C, then filtered through kieselguhr and concentrated to dryness. After purification of the crude product by preparative HPLC, subsequent addition with a 1: 1 mixture of methanol and 1 N hydrochloric acid, concentration and drying under high vacuum to obtain 83.6 mg (49.9% of theory) of the title compound.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.29 (br.s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.60 (s, 3H ), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
HPLC (Method 1): R t = 3.99 min.
MS (ESIpos): m / z = 495 (M + H) + (free base).

Claims (18)

  1. Compounds of the formula
    Figure imgb0258
     in which
    R1 is 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl, which is optionally substituted via the nitrogen atom by a radical selected from the group of C1-C4-alkyl, benzyl and oxy,
    R2 is hydrogen or C1-C6-alkyl,
    R3 is hydrogen, halogen or C1-C6-alkyl,
    R4 is hydrogen, halogen, cyano, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkylcarbonyl, C1-C6-alkylamino, formyl, hydroxycarbonyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-alkoxycarbonyl, C1-C6-alkylthio, C1-C6-alkylcarbonylamino, C1-C6-alkylaminocarbonyl, C1-C4-alkylsulphonylamino, C3-C8-cycloalkylcarbonylamino, C3-C6-cycloalkylaminocarbonyl, pyrrolyl, C1-C6-akylaminocarbonylamino, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, hydroxyl, phenyl or heterocyclyl,
    where C1-C6-alkyl may optionally be substituted by hydroxyl, cyano, amino, C1-C6-alkylaminocarbonylamino, C1-C6-alkylaminocarboxyl, heterocyclyl or aryl,
    C1-C6-alkylaminocarbonyl may optionally be substituted by C1-C6-alkoxy or C1-C6-alkylamino,
    C1-C6-alkylcarbonylamino may optionally be substituted by C1-C6-alkoxy, and heterocyclyl may optionally be substituted by oxo,
    A is oxygen or sulphur,
    the ring B is benzo or pyrido, each of which are optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C1-C6-alkyl and C1-C6-alkoxy,
    and
    E is C≡C, aryl and heteroaryl, where aryl and heteroaryl may be substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C1-C6-alkoxy and C1-C6-alkyl,
    and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  2. Compounds according to Claim 1, of the formula (I), in which
    R1 is 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
    R2 is hydrogen or C1-C4-alkyl,
    R3 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or C1-C4-alkyl,
    R4 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkylcarbonyl, C1-C4-alkylamino, formyl, hydroxycarbonyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkoxycarbonyl, C1-C4-alkylthio, C1-C4-akylcarbonylamino, C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-alkylsulphonylamino, C3-C6-cycloalkylcarbonylamino, C3-C6-cycloalkylaminocarbonyl, pyrrolyl, C1-C4-alkylaminocarbonylamino, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, hydroxyl, phenyl or heterocyclyl,
    where C1-C4-alkyl may optionally be substituted by hydroxyl, cyano, amino, C1-C4-alkylaminocarbonylamino, C1-C4-alkylaminocarboxyl, heterocyclyl or aryl,
    C1-C4-alkylaminocarbonyl may optionally be substituted by C1-C4-alkoxy or C1-C4-alkylamino,
    C1-C4-alkylcarbonylamino may optionally be substituted by C1-C4-alkoxy, and heterocyclyl may optionally be substituted by oxo,
    A is oxygen or sulphur,
    the ring B is benzo or pyrido, each of which are optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C1-C4-alkyl,
    and
    E is C≡C, aryl and heteroaryl, where aryl and heteroaryl may be substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C1-C4-akoxy and C1-C4-alkyl,
    and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  3. Compounds according to Claims 1 and 2, of the formula (I), in which
    R1 is 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
    R2 and R3 are hydrogen,
    R4 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkylcarbonyl, C1-C4-alkylamino, formyl, hydroxycarbonyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkoxycarbonyl, C1-C6-alkylthio, C1-C4-alkylcarbonylamino, C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-alkylsulphonylamino, C3-C6-cycloalkylcarbonylamino, C3-C6-cycloalkylaminocarbonyl, pyrrolyl, C1-C4-alkylaminocarbonylamino, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, hydroxyl, phenyl or heterocyclyl,
    where C1-C4-alkyl may optionally be substituted by hydroxyl, cyano, amino, C1-C4-alkylaminocarbonylamino, C1-C4-alkylaminocarboxyl, heterocyclyl or aryl,
    C1-C4-alkylaminocarbonyl may optionally be substituted by C1-C4-alkoxy or C1-C4-alkylamino,
    C1-C4-alkylcarbonylamino may optionally be substituted by C1-C4-alkoxy, and heterocyclyl may optionally be substituted by oxo,
    A is oxygen,
    the ring B is benzo or pyrido, each of which are optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C1-C4-alkyl,
    and
    E is C≡C, aryl and heteroaryl, where aryl and heteroaryl may be substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C1-C4-alkoxy and C1-C4-alkyl,
    and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  4. Compounds according to Claims 1 to 3, of the formula (I), in which
    R1 is 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
    R2 is hydrogen or C1-C6-alkyl,
    R3 is hydrogen, halogen or C1-C6-alkyl,
    R4 is hydrogen, halogen, cyano, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkylcarbonyl, C1-C6-alkylamino, formyl, hydroxycarbonyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-alkoxycarbonyl, C1-C6-alkylthio, C1-C6-alkylcarbonylamino, C1-C4-alkylsulphonylamino, C3-C8-cycloalkylcarbonylamino, pyrrolyl, C1-C6-alkylaminocarbonylamino, heterocyclylcarbonyl, phenyl or heterocyclyl,
    where C1-C6-alkyl may optionally be substituted by hydroxyl, amino, C1-C6-alkylaminocarbonylamino, C1-C6-alkylaminocarboxyl, heterocyclyl or aryl,
    C1-C6-alkylcarbonylamino may optionally be substituted by C1-C6-alkoxy, and
    heterocyclyl may optionally be substituted by oxo,
    A is oxygen or sulphur,
    the ring B is benzo or pyrido, each of which are optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C1-C6-alkyl and C1-C6-alkoxy,
    and
    E is C≡C, aryl and heteroaryl, where aryl and heteroaryl are optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C1-C6-alkoxy and C1-C6-alkyl,
    and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  5. Compounds of the formula (I) according to Claims 1 to 4, in which
    R1 is 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
    R2 is hydrogen or C1-C6-alkyl,
    R3 is hydrogen, halogen or C1-C6-alkyl,
    R4 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy or heterocyclyl, where alkyl is optionally substituted by a hydroxyl radical,
    A is oxygen or sulphur,
    the ring B is benzo or pyrido, each of which are optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C1-C6-alkyl and C1-C6-alkoxy,
    and
    E is C≡C, arylene or heteroarylene, where arylene and heteroarylene are optionally substituted by radicals from the series halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C1-C6-alkyl and C1-C6-alkoxy,
    and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  6. Compounds according to Claims 1 to 5, of the formula
    Figure imgb0259
     in which
    R1 is (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
    R2 and R3 are, independently of one another, hydrogen or methyl,
    R4 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy or heterocyclyl, where alkyl is optionally substituted by a hydroxyl radical,
    and
    RB is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C1-C6-alkyl or C1-C6-alkoxy,
    and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  7. Compounds according to Claims 1 to 6, of the formula
    Figure imgb0260
     in which
    R1 is (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
    R2 and R3 are, independently of one another, hydrogen or methyl,
    R4 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy or heterocyclyl, where alkyl is optionally substituted by a hydroxyl radical, and
    RB is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, C1-C6-alkyl and C1-C6-alkoxy,
    and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  8. Compounds according to Claims 1 to 7, where
    R1 is (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
    R2 and R3 are hydrogen,
    R4 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethoxy, hydroxymethyl, methoxy or 6-membered heterocyclyl and
    RB is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or C1-C4-alkyl,
    and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  9. Compounds according to Claims 1 to 8, of the formula
    Figure imgb0261
     in which
    E is phenylene,
    R4 is C1-C6-akoxy, aminomethylene, hydroxycarbonyl, C3-C8-cycloalkylcarbonylamino, a group of the formula
    Figure imgb0262
     where
    R5 is C1-C6-alkyl,
    n is zero, 1, 2, 3 or 4,
    or
    5- to 6-membered heterocyclyl which is optionally substituted by oxo,
    A is sulphur or oxygen,
    and the solvates, salts or solvates of the salts thereof.
  10. Compounds according to Claims 1 to 9, of the formula (Ic), in which
    E is phenylene,
    R4 is C1-C4-alkoxy, aminomethylene, hydroxycarbonyl, C3-C6-cycloalkylcarbonylamino, a group of the formula
    Figure imgb0263
     where
    R5 is C1-C4-alkyl,
    n is zero, 1 or 2,
    or
    5- to 6-membered heterocyclyl which is optionally substituted by oxo,
    A is sulphur or oxygen,
    and the solvates, salts or solvates of the salts thereof.
  11. Compounds according to Claims 1 to 10, of the following formulae
    Figure imgb0264
    Figure imgb0265
    Figure imgb0266
    Figure imgb0267
     and the solvates, salts or solvates of the salts of these compounds.
  12. Process for the preparation of the compounds of the formula (I), in which compounds of the formula

            X1-E-R4     (II),

    in which
    R4 has the meanings indicated in Claim 1, and
    X1 is -B(OH)2 or
    or
    Figure imgb0268
     in the case where E is arylene or heteroarylene, and is hydrogen in the
    case where E is -C≡C-,
    are reacted with a compound of the formula
    Figure imgb0269
     in which
    R1, R2, R3, A and the ring B have the meanings indicated in Claim 1, and
    X2 is triflate or halogen, preferably chlorine, bromine or iodine,
    and where appropriate
    [A] the resulting compounds (I) are alkylated on the quinuclidine nitrogen atom with appropriate alkylating reagents, or
    [B] the resulting compounds (I) are oxidized on the quinuclidine nitrogen atom with suitable oxidizing agents,
    and the resulting compounds (I) are converted into their solvates, salts or solvates of the salts where appropriate with the appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.
  13. Process for the preparation of the compounds of the invention, in which compounds of the formula

            X1-E-R4     (II),

    in which
    R4 has the meanings indicated in Claim 1, and
    X1 is -B(OH)2 or
    Figure imgb0270
     in the case where E is arylene or heteroarylene, and is hydrogen in the case where E is -C≡C-,
    are reacted with a compound of the formula
    Figure imgb0271
     in which
    R1, R2, R3, A and the ring B have the meanings indicated in Claim 1, and
    X2 is triflate or halogen, preferably chlorine, bromine or iodine,
    and the resulting compounds (I) are converted into their solvates, salts or solvates of the salts where appropriate with the appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.
  14. Compounds according to any of Claims 1 to 11 for the treatment and/or prophylaxis of diseases.
  15. Medicament comprising at least one compound according to any of Claims 1 to 11 and at least one pharmaceutically acceptable, essentially nontoxic carrier or excipient.
  16. Use of compounds according to any of Claims 1 to 11 for producing a composition for improving perception, concentration, learning and/or memory.
  17. Use of compounds according to any of Claims 1 to 11 for producing a medicament for the treatment and/or prophylaxis of impairments of perception, concentration, learning and/or memory.
  18. Medicament according to Claim 15 for the treatment and/or prophylaxis of impairments of perception, concentration, learning and/or memory.
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