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EP1456179A1 - Deuterierte substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Deuterierte substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
EP1456179A1
EP1456179A1 EP02791628A EP02791628A EP1456179A1 EP 1456179 A1 EP1456179 A1 EP 1456179A1 EP 02791628 A EP02791628 A EP 02791628A EP 02791628 A EP02791628 A EP 02791628A EP 1456179 A1 EP1456179 A1 EP 1456179A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
deuterated
methyl
treatment
tetradeutero
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02791628A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf-Giesbert Alken
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Turicum Drug Development AG
Original Assignee
Turicum Drug Development AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Turicum Drug Development AG filed Critical Turicum Drug Development AG
Publication of EP1456179A1 publication Critical patent/EP1456179A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to deuterated substituted
  • a well-known representative of the substituted pyrazolylbenzenesulfona ide is celecoxib (EP 731795,
  • the object of the present invention is to provide substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides which have improved pharmacokinetic and / or pharmacodynamic properties compared to the already known compounds.
  • the deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides according to the invention have significantly better pharmacokinetic and / or pharmacodynamic properties than the undeuterated compounds.
  • the object is therefore achieved by providing deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides of the general formula I:
  • R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl
  • R 2 is independently H or D
  • R 3 is independently H or D and wherein at least one of the radicals R 1 to R 3 is D or contains D.
  • Deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides according to the general formula I are preferred, where R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 is independently H or D and R 3 is independently H or D.
  • Deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides according to the general formula I are particularly preferred, where R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl, R 2 is deuterium and R 3 is independently H or D. Particularly preferred are deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides according to the general formula I, where R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl, R 2 is independently H or
  • R 3 is deuterium
  • Deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides according to the general formula I are advantageous, where R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 is deuterium and R 3 is independently H or D.
  • Deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides of the general formula I are particularly advantageous, where R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl and R 2 and R 3 are deuterium.
  • Deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides according to the general formula I are particularly advantageous, where R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 is independently H or D and R 3 is deuterium.
  • Deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides according to the general formula I are furthermore advantageous, where R 1 is partially or completely deuterated methyl and R 2 and R 3 are deuterium.
  • Polyposis for the treatment of pain, especially acute pain and dysmenorrhea, especially primary dysmenorrhea.
  • deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides for the preparation of medicaments for the symptomatic treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis and for the prevention and Treatment of neoplasia, in particular adenomatous colorectal polyps in familial adenomatous polyposis, for the treatment of pain, in particular acute pain and dysmenorrhea, in particular primary dysmenorrhea.
  • compositions which contain the deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides according to the invention and their physiologically tolerable salts for the symptomatic treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis and for the prevention and treatment of neoplasia, in particular adenomatous colorectal polyps in familial adenomatous polyposis, for the treatment of pain, in particular acute Pain and dysmenorrhea, especially primary dysmenorrhea, in addition to pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or additives.
  • deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides according to the invention are prepared analogously to known production processes for the undeuterated compounds using deuterated starting materials with a degree of deuteration above 98%.
  • deuterated l- (4-methylphenyl) butane-1, 3-dione and the deuterated 4-hydrazinobenzenesulfonamides such as deuterated chlorobenzene and / or deuterated 4-methylacetophenone, are commercially available and, for example, from production processes known to the person skilled in the art deuterated benzene or deuterated toluene.
  • Hydrazinobenzenesulfonamide is converted into deuterated 4-chlorobenzenesulfochloride by reaction with chlorosulfonic acid and thionyl chloride in deuterated chlorobenzene analogously to EP 115328. Without further purification, the deuterated 4-chlorobenzenesulfonyl chloride obtained can be converted to the deuterated 4-chlorobenzenesulfonamide by reaction with ammonium hydroxide solution.
  • the deuterated 4-chlorobenzenesulfonamide thus obtained is analogous to US 3839325 with an aqueous
  • deuterated 1- (4-methylphenyl) butane-1,3-diones are prepared from correspondingly deuterated 4-
  • Methyl acetophenones in the presence of sodium methoxide with ethyl trifluoroacetate see e.g. EP 731795.
  • physiologically compatible salts of the deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides for the preparation of physiologically compatible salts of the deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides according to the invention, customary physiologically compatible inorganic and organic acids can be used become.
  • examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, salicylic acid, adipic acid and benzoic acid.
  • Other acids that can be used are, for example, in the progress of
  • the acid addition salts are generally in a manner known per se by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or its solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or a lower ketone such as Acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone or an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol
  • a lower ketone such as Acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone
  • an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
  • physiologically compatible aqueous solutions of acid addition salts of the compounds used according to the invention can be prepared in an aqueous acid solution.
  • the acid addition salts of the compounds according to the invention can be converted into the free base in a manner known per se, for example using alkalis or ion exchangers.
  • the free base can be reacted with inorganic or organic acids, in particular those which form therapeutically usable salts are suitable, win more salts.
  • These or other salts of the new compound such as, for example, the picrate, can also be used to purify the free base by converting the free base into a salt, separating it and releasing the base from the salt.
  • the present invention also relates to pharmaceuticals for oral, rectal, topical (percutaneous, transdermal, local), subcutaneous, intravenous or intramuscular application, which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the general formula I or its acid addition salt as active ingredient.
  • the medicaments of the invention are mixed with the usual solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries according to the desired type of application with a suitable one
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration.
  • Such dosage forms are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • Topical application can take place, for example, in the form of ointments, creams, gels, solutions or by plasters.
  • parenteral preparations such as injection solutions are also suitable.
  • Suppositories may also be mentioned as preparations.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve one Depot effects such as carboxylpolymethylene, carboxylmethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate can be obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve one Depot effects such as carboxyl
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the coated tablet can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the active ingredient used according to the invention can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and e.g. Contain flavorings such as vanillin or orange extract. You can also taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and e.g. Contain flavorings such as vanillin or orange extract. You can also taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and e.g. Contain flavorings such as vanillin or orange extract. You can also
  • Suspending aids such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates contain.
  • Capsules containing active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier such as milk sugar or sorbitol and encapsulating it in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.
  • the preparation of the pharmaceuticals according to the invention for topical application is known to the person skilled in the art.
  • the auxiliaries and enhancers known per se are used in the production of the medicaments according to the invention for transdermal use.
  • the compounds according to the invention have a number of advantages over the compounds known in the prior art which contain deuterium only in the natural distribution.
  • deuteration slows down the metabolism in the organism. This makes it possible to change the dosage and to create longer-lasting preparations, which can also improve compliance in the form of depot preparations.
  • the pharmacodynamics have also changed, since the deuterated compounds according to the invention form other hydration shells, so that their distribution in the organism differs from that of the undeuterated compounds.
  • reaction mixture is cooled to room temperature and 21 g of crude product are obtained, which is reacted further without further purification.
  • Example 1 as a by-product, deuterated
  • the filtrate is brought to pH 5-6 by adding hydrochloric acid, the temperature of the reaction mixture being kept at 20-25 ° C. by cooling.
  • the reaction product which has precipitated is separated off, washed with water and dried. 17.25 g of product are isolated as a white solid.

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Abstract

Die Erfindung betrifft deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung deuterierter substituierter Pyrazolyl-Benzolsulfonamide zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen, und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe. Ausserdem offenbart die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträgliche Salze, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen, und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe, enthalten.

Description

Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft deuterierte substituierte
Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Ein bekannter Vertreter der substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfona ide ist das Celecoxib (EP 731795,
US 5466823, US 5563165, US 5760068, US 5972986), das zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser Polyposis eingesetzt wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide bereitzustellen, die gegenüber den bereits bekannten Verbindungen verbesserte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide wesentlich bessere pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen als die undeuterierten Verbindungen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die Bereitstellung deuterierter substituierter Pyrazolyl- Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I:
Formel I
worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R3 D ist oder D enthält.
Bevorzugt sind deuterierte substituierte Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 Deuterium bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist. Insbesondere bevorzugt sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder
D bedeutet und R3 Deuterium ist.
Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 Deuterium bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
Besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2 und R3 Deuterium bedeuten.
Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 Deuterium ist.
Weiterhin vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2 und R3 Deuterium bedeuten.
Erfindungsgemäß insbesondere vorteilhaft sind folgende deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide:
4- [5- (4-Trideuteromethyl-phenyl) -3-trifluormethyl- pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid,
4- [5- (2,3, 5, 6-Tetradeutero-4-methylphenyl) -3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid, 2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (4-tolyl) -3-trifluormethyl- pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid,
4- [5- (2, 3, 5, 6-Tetradeutero-4-trideuteromethyl-phenyl) -3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid,
2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (2, 3, 5, 6-tetradeutero-4- methylphenyl ) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid,
2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (4-trideuteromethyl-phenyl) -3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid,
2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (2, 3, 5, 6-tetradeutero-4- trideuteromethyl-phenyl) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid.
Bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser
Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe .
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe.
Insbesondere bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfsund/oder Zusatzstoffen, enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl-Benzolsulfonamide erfolgt analog bekannter Herstellungsverfahren für die undeuterierten Verbindungen unter Verwendung von deuterierten Edukten mit einem Deuterierungsgrad über 98%.
So wird analog EP 731795 ein gegebenenfalls deuteriertes 1- (4-Methylphenyl) butan-1, 3-dion mit einem gegebenenfalls deuterierten 4-Hydrazinobenzolsulfonamid zur Reaktion gebracht, wobei das gebildete, erfindungsgemäße Pyrazolyl-Benzolsulfonamid in Abhängigkeit der verwendeten Edukte an den Positionen R1 und/oder R2 und/oder R3 der allgemeinen Formel I Deuterium enthält. Die zur Herstellung der deuterierten l-(4- Methylphenyl)butan-1, 3-dione und der deuterierten 4- Hydrazinobenzolsulfonamide verwendeten Edukte, wie deuteriertes Chlorbenzol und/oder deuteriertes 4- Methylacetophenon sind kommerziell erhältlich sowie durch dem Durchschnittsfachmann bekannte Herstellungsverfahren, beispielsweise aus deuteriertem Benzol oder deuteriertem Toluol zugänglich.
Zur Synthese des deuterierten 4-
Hydrazinobenzolsulfonamids wird deuteriertes Chlorbenzol analog EP 115328 durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und Thionylchlorid in deuteriertes 4-Chlorbenzolsulfochlorid überführt. Ohne weitere Reinigung kann das erhaltene deuterierte 4-Chlorbenzolsulfochlorid durch Reaktion mit Ammoniumhydroxidlösung zum deuterierten 4- Chlorbenzolsulfonamid umgesetzt werden. Das so erhaltene deuterierte 4-Chlorbenzolsulfonamid wird analog US 3839325 mit einer wässrigen
Hydrazinhydratlösung zur Reaktion gebracht und in das deuterierte 4-Hydrazinobenzolsulfonamid überführt.
Die Herstellung der deuterierten 1- (4-Methylphenyl) butan- 1,3-dione erfolgt aus entsprechend deuterierten 4-
Methylacetophenonen in Anwesenheit von Natriummethanolat mit Trifluoressigsäureethylester (siehe z.B. EP 731795).
Zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide können übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren verwendet werden. Das sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der
Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch
Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, topischen (percutan, transdermal, lokal), subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Trägerund Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten
Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
Die topische Anwendung kann beispielsweise in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lösungen oder durch Pflaster erfolgen. Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem
Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur topischen Applikation ist dem Fachmann bekannt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur transdermalen Anwendung werden die an sich bekannten Hilfs- und Enhancerstoffe verwendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager' s, Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al.,
Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ulimann' s Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Die erfindungsgemäßen, gezielt mit Deuterium substituierten Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verbindungen, welche Deuterium lediglich in der natürlichen Verteilung enthalten, eine Reihe von Vorteilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Metabolisierung im Organismus verlangsamt. Hierdurch ist es möglich, die Dosierung zu verändern und länger wirkende Zubereitungen zu schaffen, welche auch in Form von Depotzubereitungen die Compliance verbessern können.
Daneben ist auch die Pharmakodynamik verändert, da die erfindungsgemäßen deuterierten Verbindungen andere Hydrathüllen ausbilden, so dass sich ihre Verteilung im Organismus von der der undeuterierten Verbindungen unterscheidet .
Damit ist es möglich, neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von 4-Chlor-2, 3, 5, 6- tetradeuterobenzolsulfonylchlorid Zu einer Mischung aus 12,23 g Chlorsulfonsäure, 15 g Thionylchlorid und 0,1 g Dimethylformamid werden bei 80 °C unter Rühren innerhalb von 2 Stunden 11,76 g Chlorpentadeuterobenzol hinzugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch für 30 Minuten unter Beibehaltung der Temperatur gerührt.
Der Reaktionsansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt und man erhält 21 g Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
Beispiel 2
Herstellung von 4-Chlor-2, 3, 5, 6- tetradeuterobenzolsulfonamid
21 g des in Beispiel 1 erhaltenen rohen 4-Chlor-2, 3, 5, 6- tetradeuterobenzolsulfonylchlorids werden geschmolzen in einen auf 50-60 °C geheizten Tropftrichter gegeben und innerhalb von 2 Stunden in ein Gemisch aus 40 ml wässriger 25%-iger Ammoniumhydroxidlösung und 72 ml
Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch für 30
Minuten unter Abkühlen auf 30-35 °C gerührt. Der Reaktionsansatz wird filtriert und dadurch das in
Beispiel 1 als Nebenprodukt entstandene, deuterierte
4,4' -Dichlordiphenylsulfon abgetrennt .
Das Filtrat wird durch Zugabe von Salzsäure auf pH 5-6 gebracht, wobei die Temperatur des Reaktionsansatzes durch Kühlung auf 20-25 °C gehalten wird. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 17,25 g Produkt als weißer Feststoff isoliert.
Schmelzpunkt: 143 °C. Ausbeute: 88%, bezogen auf l-Chlor-2, 3, 4, 5, 6- pentadeuterobenzol des Beispiels 1 berechnet:
C: 36,83 %; H: 5,15 %; N: 7,16 % gefunden: C: 36,78 %; H: 5,23 %; N: 7,25 %
13C-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 126,40 (t) ; 128,80 (t) ; 136,60 (s) ; 137,00 (s) .
Beispiel 3
Herstellung von 2, 3, 5, 6-Tetradeutero-4- hydrazinobenzolsulfonamid
29,35 g 4-Chlor-2, 3, 5, 6-tetradeuterobenzolsulfonamid werden unter Rühren langsam mit einem Gemisch aus 200 ml Dimethylsulfat und 85 ml einer 85%-igen wässrigen Hydrazinhydratlösung versetzt. Der Reaktionsansatz wird für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach der Zugabe von 0,2 g Aktivkohle wird noch für 10 Minuten gerührt und anschließend die noch heiße Lösung filtriert. Das Filtrat wird sofort mit 550 ml 90 °C warmem Wasser verdünnt und die Lösung langsam abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 22,75 g 2, 3, 5, 6-Tetradeutero-4- hydrazinobenzolsulfonamid als weißer Feststoff erhalten. Schmelzpunkt: 156-158 °C Ausbeute: 79%
berechnet:
C: 37,68 %; H: 6,85 %; N: 21,97 % gefunden:
C: 37,75 %; H: 6,77 %; N: 22,08 %
13C-NMR ( 200 MHz , CDC13 ) : δ 112 , 00 ( t ) ; 126 , 40 ( t ) ; 130 , 10 ( s ) ; 145 , 80 ( s ) .
Beispiel 4
Herstellung von 4,4, 4-Trifluor-1- ( 4-trideuteromethyl-
2,3,5, 6-tetradeuterophenyl) -1, 3-butandion
5,65 g 4- (Trideuteromethyl) -2, 3, 5, 6- tetradeuteroacetophenon werden in 25 ml Methanol gelöst und unter Argon mit 12,25 ml einer 25%-igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol versetzt. Das Gemisch wird für 5 Minuten gerührt und anschließend mit 5,6 ml Trifluoressigsäureethylester versetzt. Nachdem für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde, wird der
Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, eingeengt und mit 100 ml 10%-iger Salzsäure versetzt. Die Lösung wird 6 mal mit jeweils 50 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösemittel entfernt. Man erhält 8,65 g Produkt als braunes Öl, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. Ausbeute: 91% Beispiel 5
Herstellung von 2, 3, 5, 6-Tetradeutero-4- [5- (4- trideuteromethyl-2, 3, 5, 6-tetradeuterophenyl) -3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid 4,27 g 4,4,4-Trifluor-l-(4-trideuteromethyl-2,3,5, 6- tetradeuterophenyl) -1, 3-butandion werden in 75 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 3,63 g 2,3,5,6- Tetradeutero-4-hydrazinobenzolsulfonamid versetzt. Der Reaktionsansatz wird für 24 Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Lösung wird eingeengt und der zurückbleibende, orangefarbene Feststoff wird aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan umkristallisiert. Es werden 2,85 g Produkt als blassgelber Feststoff isoliert. Schmelzpunkt: 149-153 °C Ausbeute: 40% berechnet : C: 52,03 %; H: 6,42 %; N: 10,71 % gefunden:
C: 52,38 %; H: 6,57 %; N: 10,66 %
13C-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 20,50 (sept) ; 106,40 (s) ; 118,80 (t); 121,00 (s) ; 126,60-127,10 (m) ; 129,50 (t) ; 133,00 (s); 136,20 (s) ; 137,20 (s) ; 145,10 (s) ; 145,40 (s) .

Claims

Patentansprüche
1. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I,
Formel I
wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R3 unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R3 D ist oder D enthält.
2 . Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1 , wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
3. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 Deuterium bedeutet und
R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
4. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 Deuterium ist.
5. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 Deuterium bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
6. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2 und R3 Deuterium bedeuten.
7. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 Deuterium ist.
8. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und
R2 und R3 Deuterium bedeuten .
9. 4- [ 5- ( 4-Trideuteromethyl-phenyl ) -3-trif luormethyl- pyrazol-1-yl ] benzolsulf onamid
10. 4- [ 5- (2 , 3 , 5, 6-Tetradeutero-4-methylphenyl ) -3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl ] benzolsulf onamid
11. 2 , 3, 5 , 6-Tetradeutero-4- [5- ( 4-tolyl ) -3-
(trifluormethyl) pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid
12. 4- [5- (2,3,5, 6-Tetradeutero-4-trideuteromethyl- phenyl) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid
13. 2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (2, 3, 5, 6-tetradeutero-4- methylphenyl) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid
14. 2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (4-trideuteromethyl- phenyl) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid
15. 2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (2, 3, 5, 6-tetradeutero-4- trideuteromethyl-phenyl) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid
16. Verwendung der deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser
Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe.
17. Verwendung der deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen, und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen, und
Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, enthält.
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