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EP1436254A1 - Synthese von sauerstoff-substituierten benzocycloheptenen als wertvolle zwischenprodukte für die herstellung gewebeselektiver estrogene - Google Patents

Synthese von sauerstoff-substituierten benzocycloheptenen als wertvolle zwischenprodukte für die herstellung gewebeselektiver estrogene

Info

Publication number
EP1436254A1
EP1436254A1 EP02781250A EP02781250A EP1436254A1 EP 1436254 A1 EP1436254 A1 EP 1436254A1 EP 02781250 A EP02781250 A EP 02781250A EP 02781250 A EP02781250 A EP 02781250A EP 1436254 A1 EP1436254 A1 EP 1436254A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
compound
compounds
aromatic
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02781250A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes Platzek
Wolfgang Beckmann
Jens Geisler
Holger Kirstein
Ulrich Niedballa
Eckhard Ottow
Sigmar Radau
Claudia Schulz
Thomas Wessa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10151095A external-priority patent/DE10151095A1/de
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1436254A1 publication Critical patent/EP1436254A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Definitions

  • the invention relates to intermediates and a new process for the preparation of benzocycloheptene C.
  • the process according to the invention for the preparation of its new intermediates starts from inexpensive starting materials, provides the intermediates in high yields and high purity, without chromatographic purification steps and permits large-scale production.
  • Compounds of the general formula A are compounds with strong antiestrogenic activity. These are selective estrogens, the effect of which is tissue-selective. In particular, the estrogenic effect occurs on the bone.
  • the advantage of this class of compounds is that there is no or only an extremely minor effect on the uterus and in the liver.
  • the compounds can also have antiestrogenic activity, which can be demonstrated, for example, in the anti-uterus growth test or in tumor models.
  • SERMs Selective Estrogen Receiver Modulators
  • SK, R1, and R2 stand for special side chain residues, which are specified in the abovementioned application.
  • the object of the present invention is to provide a more efficient process for the preparation of the compound of the formula C (example 9 in WO 00/03979).
  • the new process according to the invention for the preparation of the compound C is distinguished by the fact that the number of stages to the central intermediate stage B has been considerably reduced. The sequence linked to the end product C has remained unchanged.
  • Another advantage of the method according to the invention is that the products are obtained in high purities without chromatographic purification steps.
  • L for a C 2 -C 10 alkylene chain which can be unbranched or branched
  • Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
  • L for a C 2 -C 10 alkylene chain which can be unbranched or branched
  • Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents, stands.
  • reagent of boron tribromide and 2,6-dimethylpyridine in a ratio of 1: 1 to 1: 1, 5.
  • the amount of reagent used can be between 1 - 6 eq. (based on bromine tribromide and on the aromatic methyl ether to be cleaved).
  • the reaction is carried out in aprotic solvents such as e.g. Dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloromethane, but preferably in dichloromethane, at temperatures from -30 ° C to 50 ° C, preferably 10-30 ° C.
  • aprotic solvents such as e.g. Dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloromethane, but preferably in dichloromethane, at temperatures from -30 ° C to 50 ° C, preferably 10-30 ° C.
  • Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
  • R for a perfluorinated Ci-Cs alkyl group preferably CF 3 , C Fg, CsF- 17 ,
  • R has the meaning given in the general formula III, and
  • n-butyllithium for halogen metal exchange.
  • the lithium compound is then reacted with B (OMe) 3 and hydrolyzed with acid to the desired phenylboronic acid derivative.
  • the compounds of the general formula VII are prepared by the methods of phenol ether production familiar to the person skilled in the art (Mol.Cryst.Liq.Cryst .; EN; 158; 1988; 209-240 / Synth.Commun .; EN; 28; 16; 1998; 3029-3040 / J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; EN; 1989; 2041-2054) from the corresponding halophenols and the symmetrical or asymmetrical dihaloalkanes (e.g. 5-bromo-1-chloropentane).
  • the corresponding phenols and dihalides are commercially available.
  • ketones of the general formula V for the case in which Ar represents the phenyl radical is described in Indian J. Chem., Vol 25B, August 1986, pp. 832-837.
  • the sequence described there for the production of this intermediate stage is very long and is very difficult to carry out on an industrial scale.
  • polyphosphoric acid in the temperature interval 80-120 ° C. should be mentioned as particularly preferred.
  • the polyphosphoric acid can be bought or freshly prepared.
  • an inorganic base such as NaOH, KOH, preferably KOH.
  • the reaction takes place in water at temperatures between 1 - 30 ° C. Up to 5 eq.
  • Acetaldehyde can be used. It has proven to be particularly advantageous to add the acetaldehyde and the base in small portions and in the meantime 10 to 30 minutes before each further addition. waiting.
  • Acetic anhydride and triethylamine are preferably used as the base for the Knoevennagel reaction.
  • the reaction temperature is between 60 ° C and reflux.
  • X is preferably a chlorine atom.
  • phenyl, pyridyl and thiophene radicals are particularly preferred here.
  • the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. 3750 ml of methyl tert-butyl ether are added and the mixture is stirred well for 15 minutes.
  • the organic phase is separated off and mixed with 250 ml glacial acetic acid / 250 ml water. Stir for 5 minutes. Then 1500 ml of water are added and the mixture is stirred for a further 5 minutes. The organic phase is separated off and then evaporated to dryness in vacuo.
  • the solvent is distilled off at 15 mbar and then allowed to come to room temperature.
  • the residue is dissolved in 2500 ml of methyl tert-butyl ether. It is cooled to 0 ° C. and 600 ml of conc. Hydrochloric acid too.
  • the organic phase is separated off and 1100 ml of 50% aqu. Sodium hydroxide solution added.
  • 830 ml of water The mixture is stirred vigorously for 30 minutes and the water phase is separated off (product in water phase).
  • the organic phase is again stirred with 1100 ml of sodium hydroxide solution and 830 ml of water.
  • the water phase is separated off and combined with the first water phase.
  • 1700 ml of methyl tert-butyl ether are added to the water phases thus combined and the mixture is stirred vigorously for 5 minutes.
  • the aqueous phase is separated off and made up with conc. Hydrochloric acid to pH 1.5.
  • the precipitated acid is extracted with 4000 ml of methyl tert-butyl ether.
  • the organic phase is evaporated to dryness in vacuo.
  • 2000 ml of ethanol is added and about 1000 ml of ethanol in vacuo distilled off.
  • Another 1000 ml of ethanol are added and the precipitate which has precipitated is stirred at 0 ° C. for one hour.
  • the precipitate is filtered off and washed with 350 ml of cold ethanol.
  • the light yellow solid is dried in vacuo at 40 ° C.
  • the catalyst is filtered off, washed with 500 ml of tetrahydrofuran and the solution is evaporated to dryness in vacuo.
  • the combined organic phases are washed once with 4000 ml of water, then with 1200 ml of 5% aqu. Sodium hydroxide solution.
  • the organic phase is separated off and mixed with 280 g of activated carbon. The mixture is boiled under reflux for 2 hours.
  • the activated carbon is filtered off, washed with a little methyl tert-butyl ether and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • the toluene phases are combined and then with 4000 ml of 5% aqu.
  • Sodium hydroxide solution stirred for 20 minutes.
  • the toluene phase is separated off, washed with 4000 ml of water and then evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is dissolved in 9 l of tetrahydrofuran and cooled to -65 ° C (internal temperature).
  • 2860 ml of n-butyllithium solution (1.6 molar in hexane) are slowly added dropwise so that the temperature does not rise above -60 ° C.
  • the mixture is subsequently stirred at -65 ° C. for 30 minutes.
  • the organic phases are combined and stirred with 11 liters of 2N sodium hydroxide solution (30 minutes).
  • the water phase is separated off (product) and washed twice with 3000 ml of methyl tert-butyl ether.
  • the water phase is adjusted to pH 1 by adding 6N hydrochloric acid, then 6000 ml of methyl tert-butyl ether are added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours.
  • the organic phase is and with 455 ml of 2n aqu. HCI 15 min. stirred at RT.
  • the organic phase is separated off and 15 g of activated carbon are added.
  • the mixture is briefly heated to reflux and the solution, which is still warm, is filtered off over diatomaceous earth. It is then rinsed twice with 100 ml of methyl tert-butyl ether.
  • the filtrate is concentrated at 40 ° C. in vacuo. 455 ml of methanol are added to the residue and the precipitate formed is stirred for 6 hours at room temperature.
  • the suspension is cooled to 5 ° C., filtered off and rinsed with 100 ml of cold methanol. It is dried at 40 ° C in a vacuum.
  • the mixture is concentrated in vacuo to a residual volume of approximately 350 ml. 800 ml of water are added to the residue and the mixture is stirred for 30 min. at 10 ° C. It is filtered off and washed with a mixture of 360 ml of water / 40 ml of methanol. It is then dried in vacuo at 40 ° C.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte und ein neues Verfahren zur Herstellung des Benzocycloheptens C. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dessen neuer Zwischenprodukte geht von kostengünstigen Ausgangsmaterialien aus, liefert die Zwischenstufen in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit, ohne chromatographische Reinigungsschritte und erlaubt die Herstellung im grossen Massstab.

Description

Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene
Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte und ein neues Verfahren zur Herstellung des Benzocycloheptens C. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dessen neuer Zwischenprodukte geht von kostengünstigen Ausgangsmaterialien aus, liefert die Zwischenstufen in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit, ohne chromatographische Reinigungsschritte und erlaubt die Herstellung im großen Maßstab.
Verbindungen der allgemeinen Formel A (WO 00/03979) stellen Verbindungen mit starker antiestrogener Wirksamkeit dar. Es handelt sich hierbei um selektive Estrogene, deren Wirkung gewebeselektiv auftritt. Insbesondere tritt die estrogene Wirkung am Knochen auf. Vorteil dieser Verbindungsklasse ist, dass am Uterus und in der Leber keine oder nur äußerst geringfügige Wirkung auftritt.
Die Verbindungen können auch über antiestrogene Wirksamkeit verfügen, die sich beispielsweise im Antiuteruswachstumstest oder in Tumormodellen nachweisen lässt.
Verbindungen mit einem derartigen Wirkprofil werden als Selective Estrogen Recep- tor Modulators (SERMs) bezeichnet. Prominentester Vertreter dieser Verbindungsklasse ist das Raloxifen, welches inzwischen als Medikament für die Prävention und die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen ist.
Da es sich im allgemeinen um hochdosierte Verbindungen handelt, ist die Bereitstellung größerer Wirkstoffmengen essentiell. Deshalb ist in dieser Stoffklasse der Wunsch nach einer einfachen und kostengünstigen Synthese besonders ausgeprägt. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A
ist in der WO 00/03979 beschrieben.
Hierbei stehen SK, R1 , und R2 für spezielle Seitenkettenreste, die in der oben genannten Anmeldung näher spezifiziert sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizienteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel C (Beispiel 9 in WO 00/03979) zur Verfügung zu stellen.
Die Umsetzung zur Zielverbindung C ist in der WO 00/03979 wie nachstehend beschrieben (siehe Beispiel 8 und 9):
J. Med. Chem. (15) 1972,23-27
B
Die in der WO 00/03979 beschriebene Synthese hat eine sehr hohe Stufenzahl und beinhaltet mehrere chromatographische Reinigungsschritte. Ein Scale-up dieser Synthese mit dem Ziel, mehrere 100 kg der Verbindung C herzustellen, ist mit äußersten Schwierigkeiten verbunden. Die großtechnische Herstellung bedarf daher der Entwicklung einer kürzeren und effektiveren Synthesesequenz zur Herstellung gewebeselektiver Estrogene der allgemeinen Formel A der in der WO 00/03979 offenbarten Verbindungen und speziell des Beispiels 9 (hier C).
Gegenüber der in der WO 00/03979 offengelegten Synthese zeichnet sich das neue erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung C dadurch aus, dass eine erhebliche Verkürzung der Anzahl der Stufen zur zentralen Zwischenstufe B gelang. Dabei ist die daran anknüpfende Sequenz zum Endprodukt C unverändert geblieben.
Aufgrund der vereinfachten Durchführung (mehrere Eintopfverfahren) müssen bei der
Herstellung von C nur noch 8 Zwischenstufen isoliert werden.
Die nachfolgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung des neuen Verfahrens und des Standes der Technik.
*J. Med. Chem. (15) 1972, 23-27 wurde dabei mitberücksichtigt '* beinhaltet die Herstellung der Phenyl-Boronsäure '** siehe Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, dass die Produkte ohne chromatographische Reinigungsschritte in hohen Reinheiten anfallen.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt darüber hinaus die Einführung weiterer, mit R2 substituierten Aromaten, indem die erfindungsgemäße Zwischenstufe der allgemeinen Formel I eingesetzt wird
(i) worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br,
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht.
Die Aufgabe der Erfindung wird durch die Bereitstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br,
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, steht.
Nach Herstellung dieser Zwischenstufen der allgemeinen Formel I kann wie in WO 00/03979 beschrieben zu den Endprodukten der allgemeinen Formel A weiter umgesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man aus den Methylethern der allgemeinen Formel II
mit L, X, und Ar in der in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung,
durch selektive Abspaltung des Methylethers mit einem Reagenz aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin (im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 1 ,5). Die verwendete Menge des Reagenzes kann zwischen 1 - 6 eq. (bezogen auf Bromtribromid und auf den zu spaltenen aromatischen Methylether) betragen.
Die Reaktion wird in aprotischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlormethan, bevorzugt jedoch in Dichlormethan, bei Temperaturen von -30°C bis 50° C , vorzugsweise 10 - 30 °C durchgeführt.
Die sehr hohe Selektivität der aromatischen Methyletherspaltung in Anwesenheit höheren aromatischen Alkylethern ist überraschend. Die Phenolprodukte werden dabei in hoher Reinheit und in sehr guter Ausbeute erhalten.
Die Verwendung von BBr3 an sich zur Spaltung von aromatischen Methylethern ist dem Fachmann bekannt (Synthetic Communications, 9 (5), 407-410 (1979)). Ohne den Zusatz von Lutidin erfolgt die Spaltung unselektiv (alle aromatischen Ether gespalten). Erst die Kombination mit 2,6-Lutidin ergibt die überraschende Selektivität. Verbindungen der allgemeinen Formel II werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte C-i-Cs Alkylgruppe , bevorzugt CF3, C Fg, CsF-17,
steht,
durch Umsetzung mit Phenylboronsäuren der allgemeinen Formel IV
worin
L und X die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung
besitzen, nach den dem Fachmann bekannten Methoden der palladium-katalysierten Suzuki- Kupplung hergestellt (J. Org. Chem. 1999 , 64 , 6797 - 6803 / Chem.Rev.1995, 95, 2457 - 2483 / Pure Appl. Chem. 1991 , 63, 419-422 / Syniett 1990,221-223 / JOC 1993, 58, 2201-2208). Es lassen sich hierzu die handelsüblichen Pd-Katalysatoren wie z.B. Pd(PPh3)4 oder Pd(CI2) (PPh3)2 einsetzen (für weitere Katalysatoren siehe zum Beispiel im STREM- Katalog No.18, 1999-2001, Chemicals for research, metals, inorganics and organo- metallics, ).
Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man aus Ketonen der allgemeinen Formel V
wobei
Ar die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung
besitzt,
indem man nach den dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von E- noltriflaten (J.Amer.Chem.Soc; EN; 96; 1974; 1100-1110 / Chem.Ber.; GE; 110; 1977; 199-207 / Tetrahedron Lett.; EN; 23; 1 ; 1982; 117-120 / Synthesis; EN; 1 ; 1981 ; 29-30 / Tetrahedron Leu.; EN; 40; 29; 1999; 5337 - 5340 ),
mit einem Reagenz der allgemeinen Formel VI
R-SOzNu (VI)
worin
R die in der allgemeinen Formel III angegebene Bedeutung besitzt, und
Nu für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise F, Cl, J oder R-SO3- steht,
umsetzt. Die Kombination von Nonafluorbutylsulfonylfluorid mit DBU in THF bei 0°C hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die so erhaltenen Nonaflate sind überraschend stabil und können, falls gewünscht, in fester Form isoliert werden. Im allgemeinen werden aber die Rohprodukt-Lösungen weiter umgesetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Fluorochem etc.).
Verbindungen der allgemeinen Formel IV können aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII
wobei
L und X die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzt und
Hai für ein Halogenatom wie CI,Br,J steht,
nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von Phenylboronsäu- ren aus Halogenaromaten hergestellt werden (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie, Bd 13/3a, S. 637 ff. (1982), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New Y- ork).
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, n-Butyllithium zum Halogenmetallaustausch einzusetzen. Anschließend wird die Lithiumverbindung mit B(OMe)3 umgesetzt und mit Säure zum gewünschten Phenylboronsäurederivat hydrolysiert.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt nach den dem Fachmann geläufigen Methoden der Phenolether-Herstellung (Mol.Cryst.Liq.Cryst.; EN; 158; 1988; 209-240 / Synth.Commun.; EN; 28; 16; 1998; 3029-3040 / J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; EN; 1989; 2041-2054) aus den entsprechenden Halogenphenolen und den symmetrischen bzw. unsymmetrischen Dihalogenalkanen (z.B. 5-Brom-1-chlorpentan). Die entsprechenden Phenole und Dihalogenide sind kommerziell erhältlich. Die Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel V ist für den Fall, in dem Ar für den Phenylrest steht, in Indian J. Chem., Vol 25B, August 1986, pp. 832-837 beschrieben. Die dort beschriebene Sequenz zur Herstellung dieser Zwischenstufe ist sehr lang und ist großtechnisch sehr schwer durchführbar.
Es hat sich hingegen, besonders in der technischen Durchführung und des scale- ups, als sehr vorteilhaft erwiesen, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel V aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
mit Ar in der in der allgemeinen Formel I genannten Bedeutung, nach den dem Fachmann bekannten Ringschlussverfahren nach Friedel-Crafts durchführt (Chem. Rev. 70, 553 (1970) ).
Als besonders bevorzugt sei die Verwendung von Polyphosphorsäure im Temperaturintervall 80 - 120 °C erwähnt. Die Polyphosphorsäure kann gekauft, oder aber frisch zubereitet werden.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erfolgt in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX
durch katalytische Hydrierung (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie, Bd 4/1 c Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII lassen sich in einer Eintopfreaktion ausgehend von 3-Methoxybenzaldehyd,
der durch basenkatalysierte Umsetzung mit Acetaldehyd zum 3-Methoxy- Zimtaldehyd ( Organic Reactions Vol. 16 (1968), S. 1 ff / Justus Liebigs Ann. Chem.; 412; 1917; 322)
umgesetzt wird und ohne Isolierung in anschließender Knoevennagel-Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel X
mit Ar in der in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung, umgesetzt wird, erhalten (Organic Reactions Vol. 15 (1967), S. 204 ff.).
Verbindungen der allgemeinen Formel X sind kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich, Fluka, etc.) oder sind leicht nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäuren zu erhalten (J.Amer.Chem.Soc; 78; 1956; 6037 / Can.J.Chem.; EN; 70; 3; 1992; 992-999 / J.Amer.Chem.Soc; EN; 112; 5; 1990; 1894-1896 / Recl.Trav.Chim.Pays-Bas; 70; 1951; 977, 983 / J.Amer.Chem.Soc; 69; 1947; 1797).
Es hat sich bei der Herstellung des Zimtaldehyds als vorteilhaft erwiesen, eine anorganische Base, wie NaOH, KOH, bevorzugt KOH, zu verwenden. Die Umsetzung findet in Wasser bei Temperaturen zwischen 1 - 30°C statt. Es können bis zu 5 eq. Acetaldehyd eingesetzt werden. Es hat sich als besonders günstig erwiesen, den Acetaldehyd und die Base in kleinen Portionen zuzugeben und zwischenzeitlich vor jeder weiteren Zugabe 10 - 30 min. zu warten. Für die Knoevennagel-Reaktion werden bevorzugt Acetanhydrid sowie Triethylamin als Base verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 60°C und Rückfluss.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI
worin
Ar, L und X die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
geeignet, indem man anstelle der Halogenphenole der allgemeinen Formel VII, ausgehend von den korrespondierenden Halogenalkan-halogenaromaten der allgemeinen Formel XII startet und analog vorgeht:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind literaturbekannt und teilweise kommerziell erhältlich.
Als bevorzugte Reste L seien beispielhaft genannt :
-C2H4- , -C3H6- , CH2-CH(CH3)-CH2> -C4H8- , -C5H10-, -C6H12-, -C7H14-, Besonders bevorzugt ist der-C5Hι0- Rest.
Für X steht vorzugsweise ein Chloratom.
Für den Rest Ar seien nachfolgend einige Beispiele genannt:
Besonders bevorzugt sind hier der Phenyl-, der Pyridyl und der Thiophen- Rest. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Beispiel 1 a
(2Z,4E)-5-(3-Methoxyphenyl)2-phenylpentadien-2,4-diensäure
Zu 750 g (5,5 mol) 3-Methoxybenzaldehyd in 3750 ml Wasser gibt man 310 ml 20 %ige aqu. Kalilauge. Anschließend tropft man 160 ml Acetaldehyd, gelöst in 450 ml Wasser über 30 min. so hinzu, daß die Innentemperatur nicht über 30 °C steigt. Anschließend wird dieser Vorgang 7 mal wiederholt (erst 310 ml 20 % aqu. KOH, dann 160 ml Acetaldehyd / 450 ml Wasser / 30 min.)
Nach Beendigung der letzten Zugabe rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt 3750 ml Methyl-tert.-butylether zu und rührt 15 Minuten gut durch. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 250 ml Eisessig/250 ml Wasser versetzt. Man rührt 5 Minuten. Anschließend gibt man 1500 ml Wasser zu und rührt weitere 5 Minuten. Die organische Phase wird abgetrennt und anschließend in Vakuum zur Trockene eingeengt.
Zum Rückstand (orangefarbenes Öl) gibt man 748,80 g ( 5,5 mol ) Phenylessigsäure, 1000 ml Essigsäureanhydrid und 1470 ml Triethylamin zu und erhitzt 4 Stunden auf 100 °C.
Man destilliert bei 15 mbar die Lösungsmittel ab, läßt dann auf Raumtemperatur kommen. Der Rückstand wird in 2500 ml Methyl-tert.-butylether gelöst. Man kühlt auf 0°C und tropft langsam 600 ml konz. Salzsäure zu. Dann gibt man 2000 ml Wasser dazu und rührt 5 Minuten. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 1100 ml 50%ige aqu. Natronlauge versetzt. Anschließend gibt man 830 ml Wasser zu. Man rührt 30 Minuten kräftig durch und trennt die Wasserphase ab (Produkt in Wasserphase). Die organische Phase wird erneut mit 1100 ml Natronlauge und 830 ml Wasser ausgerührt. Die Wasserphase wird abgetrennt und mit der ersten Wasserphase vereinigt.
Zu den so vereinigten Wasserphasen gibt man 1700 ml Methyl-tert.-butylether zu und rührt 5 Minuten kräftig durch. Man trennt die wässrige Phase ab und stellt mit konz. Salzsäure auf pH 1,5 . Die ausgefallene Säure wird mit 4000 ml Methyl-tert.- butylether extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Anschließend wird 2000 ml Ethanol zugegeben und ca. 1000 ml Ethanol im Vakuum abdestilliert. Man gibt erneut 1000 ml Ethanol zu und rührt den ausgefallenen Niederschlag eine Stunde bei 0°C aus.
Man filtriert vom Niederschlag ab und wäscht mit 350 ml kalten Ethanol nach. Der hellgelbe Feststoff wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute : 1094 g (71% d. Th.) eines hellgelben Feststoffes.
Elementaranalyse :
Beispiel 1 b
5-(3-Methoxyphenyl)-2-phenyl-pentansäure
1000 g ( 3,567 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a werden in 8 I Tetrahydrofuran gelöst und 75 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man Hydriert bei Raumtemperatur ( 2 bar).
Man filtriert vom Katalysator ab, wäscht mit mit 500ml Tetrahydrofuran nach und engt die Lösung im Vakuum zur Trockene ein.
Ausbeute : 1015 g ( 100 % d.Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse :
Beispiel 1 c
7-Methoxy-2-phenyl-1-benzosuberon
Zu 560 g ( 1 ,97 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 b gibt man 5,6 kg 115%ige Polyphosphorsäure und erwärmt 3 Stunden auf 95 °C.
Man lässt auf 50°C abkühlen und gießt die noch warme Lösung in 9 I Eiswasser. Dann wird 5000 ml Methyl-tert.-butylether zugegeben und 10 Minuten intensiv gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase nochmals mit 1500 ml Methyl-tert.-butylether nachgewaschen.
Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 4000 ml Wasser gewaschen, anschließend mit 1200 ml 5%iger aqu. Natronlauge. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 280 g Aktivkohle versetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Die Aktivkohle wird abfiltriert, mit wenig Methyl-tert.-butylether nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Ausbeute : 456,5 g ( 87 % d.Th.) eines farblosen Öls, das beim Stehenlassen kristallisiert.
Elementaranalyse
Beispiel 1 d
4-[(5-Chloropentyl)oxy]phenylboronsäure
1000 g ( 5,78 mol) 4-Bromphenol , 1125,7 g (6,069 mol) 1-Brom-5-chlorpentan und 1118,3 g (8,092 mol) Kaliumcarbonat werden in 4000 ml Dimethylformamid gegeben und 5 Stunden bei 60°C gerührt. Man kühlt auf 20°C ab und gibt 3500 ml Toluol zu. Man filtriert von den ausgefallenen Salzen ab. Die Salze werden 3 mal mit je 3500 ml Toluol nachgewaschen. Das DMF/Toluol-Filtrat wird mit 4000 ml Wasser versetzt und 5 Minuten ausgerührt. Die Toluolphase wird abgetrennt, die wässrige Phase einmal mit 3000 ml Toluol nachgewaschen.
Die Toluolphasen werden vereinigt und anschließend mit 4000 ml 5 % aqu. Natronlauge 20 Minuten ausgerührt. Man trennt die Toluolphase ab, wäscht mit 4000 ml Wasser und dampft anschließend im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 9 I Tetrahydrofuran gelöst und auf -65°C (Innentemperatur) gekühlt. Dann tropft man langsam 2860 ml n-Butyllithium-Lösung (1,6 molar in Hexan) zu sodaß die Temperatur nicht über -60°C steigt. Man rührt 30 Minuten bei - 65°C nach.
Anschließend tropft man 1291 g Borsäuretrimethylester dazu und rührt 2 Stunden bei - 65°C nach. Dann erwärmt man auf -20°C
Zur Aufarbeitung wird vorsichtig eine Lösung aus 2200 ml Wasser/Methanol 1:1 zu- getropft, so daß die Temperatur nicht über - 15°C steigt. Nach beendeter Zugabe gibt man vorsichtig 11 Liter 2N aqu. Salzsäure zu und rührt dann eine Stunde bei 0°C. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase einmal mit 5000 ml und anschließend mit 2000 ml Me- thyl-tert.butylether.
Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 11 Liter 2 N Natronlauge ausgerührt (30 Minuten). Die Wasserphase wird abgetrennt (Produkt) und 2 mal mit 3000 ml Methyl-tert.butylether gewaschen. Die Wasserphase wird durch Zugabe von 6N Salzsäure auf pH 1 gestellt, dann 6000 ml Methyl-tert.butylether zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit 3000 ml Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Ausbeute : 1219,5 g ( 87 % d. Th.) eines rosafarbenen Feststoffs.
Elementaranalyse :
Beispiel 1 e
5-{4-[(5-Chloropentyl)oxy]phenyl}-2-methoxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten
81 ,67 g (306,64 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden in 400 ml Tetra- hydrofuran/Methyl-tert.Butylether gelöst und die Lösung auf 3°C gekühlt. Man gibt 56,02 g Diazabicycloundecan DBU (367,97 mmol ) dazu wobei man die Temperatur auf 3° hält. Man spült mit 40 ml THF nach. Dann gibt man 111 ,46 g Perfluorbutan-1- sulfonsäurefluorid (367,97 mmol ) dazu ( bei 3°C), spült mit 40,86 ml Methyl- tert.Butylether nach, wobei die Temperatur während der Zugabe nicht über 8 °C kommen sollte. Dann wird 12 Stunden bei 3 °C gerührt. Zur Reaktionslösung wird bei 10°C 290 ml 10 % iger Kaliumcarbonat-Lösung (3,5-fach auf Edukt) gegeben und 5 Minuten verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 500 ml eingeengt . Die so erhaltene Roh-Nonaflat-Lösung wird anschließend in dem nächsten Schritt eingesetzt.
78,08 g der Titelverbindung aus Beispiel 1d (321 ,97 mmol ) werden in 390 ml MTB bei Raumtemperatur gelöst und 310 ml 2m aqu. K2C03-Lösung zugegeben. Anschließend gibt man 1 ,076 g Bis-(triphenylphosphin)-palladium(ll)chlorid (1,533 mmol, 0,005 MEq) in 10 ml Methyl-tert.Butylether suspendiert hinzu. Anschließend gibt man die oben hergestellte Nonaflat-Lösung dazu und erhitzt 30 Minuten unter Rückfluss. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und versetzt mit 455 ml 2n aqu. NaOH. Dann wird 15 Minuten bei Raumtemperatur verrührt. Die organische Phase wird und mit 455 ml 2n aqu. HCI 15 min. bei RT verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 15 g Aktivkohle versetzt. Man erhitzt kurz zum Rückfluss und filtriert die noch warme Lösung über Kieselgur ab. Anschließend wird 2 mal mit je 100 ml Methyl-tert.Butylether nachgespült. Das Filtrat wird bei 40°C im Vakuum eingeengt Man gibt zum Rückstand 455 ml Methanol zu und rührt den entstandenen Niederschlag 6 Stunden bei Raumtemperatur aus. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt, abfiltriert und mit 100 ml kaltem Methanol nachgespült. Man trocknet bei 40°C im Vakuum.
Ausbeute : 112,4 g ( 82 % d.Th. ) eines farblosen kristallines Feststoffs. Elementaranalyse :
Beispiel 1 f
5-{4-[(5-Chloropentyl)oxy]phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
127,51 g Bortribromid (508,93 mmol) werden bei Raumtemperatur in 650 ml Dichlormethan gelöst. Hierzu gibt man langsam bei 0°C eine Lösung aus 57,26 g 2,6- Dimethylpyridin (534,37 mmol) in 320 ml Dichlormethan (darauf achten, daß die Temperatur bei 0°C bleibt). Es wird auf 0°C gekühlt. Man lässt auf 20°C aufwärmen und tropft anschließend eine Lösung bestehend aus 65,00 g (145,4 mmol) der Titelverbindung aus Beipiel 1e (gelöst in 300 ml Dichlormethan) hinzu dabei sollte die Innentemperatur 20°C nicht überschreiten. Man rührt 4 Stunden bei 20°C nach. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und vorsichtig eine Mischung aus 10 ml Wasser und 65 ml Tetrahydrofuran unter starkem Rühren zugetropft.
Dann werden vorsichtig weitere 1250 ml Wasser zur Reaktionslösung gegeben und 30 Minuten bei 20°C nachgerührt . Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase mit 325 ml Dichlormethan nachextrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt. Beide organischen Phasen werden vereinigt und mit 13 g NaHC03 und 312 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit der NaHC03-Lösung 30 min. bei 20°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt (Kristallisation beginnt schon vor erreichen des angestrebten Volumens). Die Kristallsuspension wird mit 300 ml Aceton versetzt , bei 40°C / 300 mbar ca. 320 ml Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend rührt man eine Stunde bei 0°C. Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig kaltem Aceton gewaschen. Aus der Mutterlauge läßt sich nach Einengen eine weitere Kristallfraktion erhalten.
Ausbeute : 51 ,6 g ( 82 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers Elementaranalyse:
Beispiel 1 g
5-(4-{5-[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)sulfanyl]pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
100 g ( 230,9 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 f und 132,1 g (881 ,1 mmol) Natriumjodid werden in 1000 ml Methylethylketon (MEK) 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend destilliert man unter reduziertem Druck ca. 650 ml Lösungsmittel ab und versetzt mit 1500 ml Wasser. Man lässt 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit einer Mischung aus kaltem 240 ml Ethanol/160ml Wasser. Der noch etwas feuchte Niederschlag wird in 1200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Normaldruck werden 400 ml Tetrahydrofuran abdestilliert und 400 ml Methanol zugegeben. Zu dieser Lösung gibt man eine weitere Lösung hinzu, die man in einem separaten Kolben wie folgt zubereitet hat : 64,8 g (274,2 mmol) 4,4,5,5,5- Pentafluoropentylthioacetat werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 300 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 51 ml 30%ige Natriummethanolat-Lösung (in MeOH) dazu gegeben. Man rührt 30 Min. bei Raumtemperatur. Nachdem man die beiden Lösungen vereinigt hat, lässt man eine Stunde bei Raum- temperatur nachrühren.
Zur Aufarbeitung wird im Vakuum bis auf ein Restvolumen von ca. 350 ml eingeengt. Man gibt zum Rückstand 800 ml Wasser zu und rührt 30 min. bei 10°C. Man filtriert ab und wäscht mit eine Mischung aus 360 ml Wasser/40 ml Methanol nach. Anschließend wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute : 124,1 g (91 % d. Th.) eines farblosen feinkristallinen Pulvers. Elementaranalyse
Beispiel 1 h
5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)sulfinyl]pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
100 g (169,3 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 g werden in 800 ml Aceton / 500 ml Methanol gelöst. Dann gibt man vorsichtig 175 ml Wasser zu .Anschließend gibt man 36,20 g (169,3 mmol) Natriumperjodat hinzu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur.
Man setzt 1000 ml Dichlormethan und 1300 ml Wasser zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur durch. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Hälfte eingeengt. Zum Rückstand gibt man 950 ml Toluol zu und destilliert bei Normaldruck vorsichtig die niedersiedenen Komponenten ab (Dichlormethan, Methanol). Anschließend wird soweit hochgeheizt, bis ca. 50 ml Toluol überdestillieren. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, wobei das Produkt auskristallisiert. Man rührt 30 Minuten bei 10°C, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man wäscht 2 mal mit wenig kaltem Toluol nach und trocknet anschließend im Vakuum bei 50°C.
Ausbeute : 99,6 g (97 % d. Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers.
Elementaranalyse :
Weitere Beispiele, die die Herstellung des universellen Intermediats der allgemeinen Formel I demonstrieren :
In den nachfolgenden Tabellen sind die Ausbeuten und Elementaranalysen weiterer Beispiele angeführt. Diese können auf analogem Weg, wie unter Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt werden:
In Analogie zu Beispiel 1a, wurde anstelle von Phenylessigsäure eine andere Aryles- sigsäure eingesetzt :
Analog zu Beispiel 1 b wurde die Hydrierung des Doppelbindungssystems vorgenommen :
In Analogie zu Beispiel 1 c wurde der Ringschluss zu den Benzosuberonen durchgeführt :
In Analogie zu Beispiel 1 e wurden über die Nonaflate die Suzuki-Kupplungen durchgeführt :
In Analogie zu Beispiel 1 f wurden die Methyletherspaltungen mit BBr3/2,6-Lutidin durchgeführt :

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br,
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, steht,
dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Methylether in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
mit einem Reagenz aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin gespalten wird. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br,
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte, geradkettige Cι-C8-Alkylgruppe, vorzugsweise für
CF3, C Fg, CsF-17, steht mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin
L für eine C2-Cι0 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br steht,
unter Palladium-Katalyse (Suzuki-Kupplung) umgesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte, geradkettige CrC8-Alkylgruppe, vorzugsweise für steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V
mit Ar in der oben angegebenen Bedeutung,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R-S02Nu (VI)
worin
R für eine perfluorierte, geradkettige CrC8-Alkylgruppe, bevorzugt für CF3,
Nu für eine Abgangsgruppe wie F, Cl, J oder R-SO3- steht,
unter Verwendung einer organischen oder anorganischen Base in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
worin
Ar in der oben angegebenen Bedeutung steht, mit Polyphoshorsäure umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
unter Verwendung eines Katalysators hydriert wird.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, steht,
dadurch gekennzeichnet, daß aus 3-Methoxybenzaldehyd und Acetaldehyd unter Basenkatalyse der 3-Methoxyzimtaldehyd hergestellt und dieser in einer nachfolgenden Knoevenagel-Kondensation mit Arylessigsäuren der allgemeinen Formel X
worin
Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.
. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen der folgenden Reste steht :
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen Phenyl-, Pyridyl- oder Thiophen- Rest steht.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
L für eine C2-Cι0 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, X für Cl oder Br
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, steht.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte Cι-C8 Alkylgruppe, bevorzugt für CF3, C4F9, C8F-ι7,
steht.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, steht.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel IX
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, steht.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 9 bis 12, worin Ar für einen Rest
steht.
14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen Phenyl-, Pyridyl oder Thiophen- Rest steht
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A
worin
SK, R1 und R2 die in der WO 00/03979 für diese Reste angegebenen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, daß nach Anspruch 6 eine Verbindung der allgemeinen Formel IX hergestellt, diese nach Anspruch 5 unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII hydriert, diese nach Anspruch 4 mit Polyphosphorsäure unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel V cyclisiert, diese nach Anspruch 3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt, diese nach Anspruch 2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt, nach Anspruch 1 der Methylether in der Verbindung der allgemeinen Formel II unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formel XI gespalten, sowie anschließend die betreffende Verbindung der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formel XI analog zu dem in der WO 00/03979 beschriebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel A (entspricht Formel I in der WO 00/03979) weiterverarbeitet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von
17. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 9 bis 14 als Zwischenprodukte zur Herstellung gewebeselektiver Estrogene der allgemeinen Formel A.
18. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Herstellung von
19. Verfahren gemäß Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet, das der verwendete Palladium-Katalysator-Komplex entweder Pd(0) oder Pd(ll) im Komplex enthält.
0. Verbindungen
worin
X für ein Chlor- oder Bromatom steht.
21. Verbindung
22. Verbindung
23. Verbindung
24. Verwendung eines Reagenzes aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin zur schonenden und selektiven Spaltung von aromatischen Methylethern.
25. Verwendung eines Reagenzes aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin zur schonenden und selektiven Spaltung von aromatischen Methylethern unter Erhalt in der Ausgangsverbindung vorhandener höherer aromatischer Ether.
26. Reagenz aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin.
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