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EP1091937A1 - Composes acides carboxyliques et hydroxamiques inh ibiteurs de metalloproteases, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Composes acides carboxyliques et hydroxamiques inh ibiteurs de metalloproteases, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number
EP1091937A1
EP1091937A1 EP99926559A EP99926559A EP1091937A1 EP 1091937 A1 EP1091937 A1 EP 1091937A1 EP 99926559 A EP99926559 A EP 99926559A EP 99926559 A EP99926559 A EP 99926559A EP 1091937 A1 EP1091937 A1 EP 1091937A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
group
compound
acid
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99926559A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Patrick Casara
Anne-Marie Chollet
Thierry Le Diguarher
Ghanem Atassi
Jacqueline Bonnet
Alain Pierre
Massimo Sabatini
Gordon Tucker
Nicolas Guilbaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of EP1091937A1 publication Critical patent/EP1091937A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • these catabolic enzymes are regulated at the level of their synthesis and their secretion, as well as at the level of their extracellular enzymatic activity by natural inhibitors, such as ⁇ 2 -macroglobulin or TLMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase) which form inactive complexes with metalloproteases.
  • natural inhibitors such as ⁇ 2 -macroglobulin or TLMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase) which form inactive complexes with metalloproteases.
  • the uncontrolled and accelerated degradation of tissues by resorption of the extracellular matrix catalyzed by metalloproteases is a parameter common to several pathological conditions such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, invasion and tumor growth, including malignant spread and metastasis, ulcerations, atherosclerosis, etc.
  • BB94 a metalloprotease inhibitor
  • the compounds of the present invention in addition to being new, have been found to be more potent inhibitors of metalloproteases and / or of the release of TNF ⁇ than those described in the literature, which therefore makes them potentially useful for treatment of cancers, rheumatic diseases such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis, ulcers, atherosclerosis, asthma, etc.
  • the present invention relates to the compounds of formula (I):
  • n is equal to 0 or 1
  • Ri, R 2 , R 3 , i independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, or else Ri and R 3 form together with the carbon atoms which carry them a cycloalkyl group (Cs-C 8 ) and in this case R 2 and Ri each represent a hydrogen atom,
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl (C 3 -C 8 ), cycloalkyl (C 3 -C 8 ) -alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl group, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkylalkyl, or a group -CO-Ré
  • R ⁇ represents a group R, OR 7 or NR 7 R 8 , in which R 7 represents an optionally substituted aryl group, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heteroarylalkyl, and R 8 represents an alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, heteroarylalkyl group optionally substituted, optionally substituted heterocycloalkyl, or optionally substituted
  • R 5 and R ⁇ form with the nitrogen atom and the group Z which carry them a mono, bi or tricyclic saturated, partially unsaturated, or unsaturated, group of 5 to 16 members, containing from 1 to 7 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur and / or a sulfoxide or sulfone group, said cyclic group being optionally substituted with 1 to 7 identical or different substituents chosen from halogen, alkyl, amino, hydroxy, alkoxy, nitro, mercapto, alkylthio, cyano, oxo, imino thioxo, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl (optionally substituted on the nitrogen atom by one or two alkyl groups),
  • Rio represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and in the latter case Ri, R 2 , R 3 , Ri are independently chosen from hydrogen and alkyl,
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or benzyl group
  • X represents: a sulfur atom, or a group -SO- or -SO 2 - and in these cases R 3 and R "are different from an alkyl group, or else X represents a group -COO- and in this case Ri and R 3 together form a cycloalkyl group (C 5 -C 8 ), or else X represents an oxygen atom,
  • W represents a group W (A) p or a group W ⁇ -BW 2 - (A) P in which Wi and W 2 independently represent an aryl or heteroaryl group
  • A substituent of the aromatic ring, is linked to any one positions of this cycle and represents a halogen atom or an alkyl, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, nitro, cyanoalkyl or thioalkyl group
  • B represents a bond, an oxygen atom or an alkylene, alkenylene, or alkynylene group (provided that any of the carbon atoms of the alkylene, alkenylene or alkynylene groups may be replaced by an oxygen atom)
  • p represents an integer inclusive between 0 and 5
  • Ti and T 2 independently represent a bond or an alkylene, alkenylene, or alkynylene group
  • alkenyl designates a linear or branched hydrocarbon chain of 1 to 6 carbon atoms, containing from 1 to 3 double bonds
  • alkylene designates a bivalent linear or branched hydrocarbon radical containing from 1 to 6 carbon atoms
  • alkenylene denotes a bivalent, linear or branched hydrocarbon radical containing from 1 to 6 carbon atoms, and from 1 to 3 double bonds
  • alkynylene denotes a bivalent, linear or branched hydrocarbon radical, containing from 1 to 6 carbon atoms and 1 to 3 triple bonds
  • alkoxy designates a linear or branched alkyloxy group containing from 1 to 6 carbon atoms
  • heteroaryl designates an aromatic or partially aromatic mono or bicyclic group of 5 to 1 1 members containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur, for example a furyl, pyridyl, thienyl, indolyl, quinolyl group, etc. .
  • heterocycloalkyl designates a mono or bicyclic group of 5 to 1 1 links containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, this group possibly comprising one or more unsaturations without having an aromatic character,
  • Preferred compounds of the invention are those for which Rio represents a hydrogen atom.
  • X represents an oxygen or sulfur atom, or else a group -SO 2 -.
  • Preferred compounds of the invention are those for which n is equal to 0.
  • R 2 and i represent a hydrogen atom and R 1 and R 3 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group.
  • substituents mention may advantageously be made of oxo, amino and alkyl groups, the oxo type substituents being more particularly the number of
  • Ti and T 2 are preferably chosen independently from a bond or an alkyl group, Ti being more particularly an alkyl group (for example methyl or ethyl).
  • Y represents a hydroxyl group or a group -NH-OR, R preferably being a hydrogen atom.
  • heteroaryl groups the pyridyl, thienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, etc. groups may be mentioned more specifically.
  • a completely advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 2 , i and Rio each represent a hydrogen atom, n is 0, Ti and T 2 are chosen independently from a bond or a alkylene group, W represents a Wr (A) p group or a W BW 2 - (A) p group in which p is 1 and B represents a bond, R 5 and R ⁇ form with the nitrogen atom and the group Z which carry them a saturated, partially unsaturated or unsaturated mono or bicyclic group containing from 1 to 5 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur and / or a sulfoxide or sulfone group, said cyclic group being optionally substituted by 1 to 7 identical or different substituents chosen from halogen, alkyl, amino, hydroxy, alkoxy, nitro, cyano, oxo, imino, or thioxo, and Y represents a group hydroxy or a group -NH-OH.
  • R 1 and R 3 form together with the carbon atoms which carry them a cycloalkyl group (C 5 -C 8 ) and on the other hand those for which R 1 and R 3 each represents a hydrogen atom.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I).
  • Ri, R 2 , R 3 , R t have the same meaning as in formula (I)
  • P represents an alkoxy, alkenyloxy or benzyloxy group
  • m is an integer equal to 0 or 1, which can undergo a series of conventional reactions of organic chemistry in order to homologate the carbon chain carrying the hydroxy function, to lead to the compound of formula (117b)
  • Tj ′ different from a bond and from a methylene group, has the same meaning as Ti in formula (I), and Q represents a hydroxy or amino group depending on the approval sequence used,
  • Ri, R 2 , R 3 , Ri, Tj, T 2 , Q, P and W are as defined above,
  • R 5 special case of the compounds of formula (I) for which Ri, R, R 3 , Ri, R 5 , R ⁇ , Ti, T 2 , W, Z, P and n are as defined above,
  • R 5 special case of the compounds of formula (I) for which Ri, R 2 , R 3 , R t , R 5 , R ;, Ti, T 2 , W, Z and n are as defined above,
  • Ri, R 2 , R 3 , Ri, T 2 , Wi, A and p are as defined in formula (I), and m is an integer equal to 0 or 1,
  • T ⁇ ⁇ different from a bond and from a methylene group has the same meaning as T] in the formula ( I), and Q represents a hydroxy or amino group depending on the approval sequence chosen,
  • organometallic derivative such as a vinyl derivative, a tin derivative or a derivative of boronic acid, in the presence or not of a palladium catalyst, or in a basic medium,
  • R 5 in which R5, R ⁇ , Z and n are as defined in formula (I), or else, after transformation of the hydroxyl into a leaving group, to the action in basic medium of a salt of the compound of formula (V) as defined above,
  • organometallic derivative such as a vinyl derivative, a tin derivative or a derivative of boronic acid, in the presence or not of a palladium catalyst, or in a basic medium,
  • group P present in the different formulas described above must be chosen so as to resist the different reagents used, and for this purpose can be modified at any time during the synthesis, and that the order of the reactions presented in the process above can be modified in order to simplify this process, or in the event of incompatibility between certain reactions and the substituents present on the molecule.
  • organometallic derivative such as a vinyl derivative, a tin derivative or a derivative of boronic acid in the presence or not of a palladium catalyst or in a basic medium
  • W, Ti, T 2 and n are as defined above,
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be nasal, rectal, parenteral or oral. In general, the unit dosage ranges from 50 mg to 5 g for a treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
  • reaction medium is then hydrolyzed by adding 1 1 of a 1 M hydrochloric acid solution, with stirring for 1 hour and allowing the temperature to gradually return to ambient. After extraction with ethyl acetate, washing the organic phase until neutral with a saturated aqueous solution of sodium chloride, drying over magnesium sulfate, the aqueous phase is concentrated.
  • the expected product is isolated after purification by chromatography on silica gel using a dichloromethane / ethyl acetate mixture, 75/25 as eluent.
  • the expected product is obtained following purification by chromatography on silica gel using a petroleum ether / ethyl acetate mixture as eluent; 98/2.
  • a mixture of 61.7 mmol (11.3 ml) of triethyl orthoacetate, 0.05 mmol (4 ⁇ l) of propionic acid and 10.3 mmol (2.5 g) of the compound described in the preceding stage is heated to 125 ° C. while distilling the ethanol formed for 1 day. The temperature is then brought to 135 ° C. for 1 night then the triethyl orthoacetate is distilled under vacuum.
  • the desired product is obtained after purification by chromatography on silica gel using a petroleum ether / ethyl acetate mixture as eluent; 98/2.
  • Isobutylene is added for 1 hour to a solution of methyl monoester obtained in the ⁇ stage 0.18 mole (26 g) in 130 ml of anhydrous CH 2 C1, cooled to 0 ° C. concentrated sulfuric.
  • the hermetically sealed assembly is stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction medium is then cold neutralized with a saturated NaHCO 3 solution, then extracted with CH 2 C1 2 .
  • the organic phase is then washed with a saturated NaCl solution until neutral and then dried over MgSO 4 .
  • the diester is obtained after dry concentration of the solvent in the form of a colorless oil.
  • the expected product is obtained according to the process described in Preparation E by replacing, in stage a, 2- (4-bromophenyl) -1 ethanol with (4-bromophenyl) methanol.
  • the expected product is obtained according to the process described in Preparation C by replacing, in stage a, parabromophenol with 2- (4-bromophenyl) ethanol.
  • the expected product is obtained according to the process described in Preparation C using as starting material, in stage a, 3-chloromethyl-3-chloro-1-propene.
  • Stage a R, S- (5-Acetoxy) -1-cyclopentene-1-tert-butyl carboxylate
  • Stage b R, S-5- (Methanesulfinylmethylsulfanylmethyl) -1-cyclopentene-1-tert-butyl carboxylate
  • reaction medium is then hydrolyzed with 25 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, then extracted several times with ethyl acetate.
  • organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride until neutral and dried over magnesium sulfate.
  • the expected product is isolated after concentration and purification of the residue by chromatography on silica gel using a petroleum ether / ethyl acetate mixture as eluent; 9/1.
  • examples 4 to 15 are obtained according to the process described in example 1 and by replacing, in stage h, potassium phthalimidate by the salt of the appropriate derivative.
  • the whole is stirred for 24 hours while gradually allowing the temperature to return to ambient.
  • the reaction medium is then hydrolyzed with a 1M aqueous hydrochloric acid solution, and extracted several times with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 , then with a saturated aqueous solution of sodium chloride until neutral.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel using a heptane / ethyl acetate mixture as eluent, to yield the expected compound.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, stage i, using as starting material the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in step e, using the compound described in the previous step as substrate and replacing the allyl alcohol with
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 20 by replacing, in stage g, 4-biphenylmethanol with 4'-cyano-4-biphenylmethanol.
  • the compound described in preparation G (1.5 g; 5.53 mmol) is dissolved in 40 ml of toluene.
  • the catalyst Pd (PPh 3 ) (128 mg; 0.1 1 mmol) as well as phenyltributyltin (3.05 g; 8.3 mmol) and lithium chloride (704 mg; 16.6 mmol) are then added.
  • the reaction medium is brought to reflux for 18 hours. After cooling, the salts are filtered and the filtrate is concentrated.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel using a petroleum ether / ethyl acetate mixture as eluent; 8/2.
  • the solid obtained is taken up in 60 ml of acetonitrile and washed 3 times with 40 ml of cyclohexane.
  • the expected product is obtained after evaporation of the acetonitrile.
  • Stage b 2- ⁇ 3 - [(4-Biphenyl) ethoxymethylJ-4-pentenylj - 1, 3-dioxo-2, 3- 1H-2- isoindolinedione
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using the compound described in Example 23 as the starting product.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 23 by replacing, in stage b, phthalimide with 1,5,5-trimethyl-imidazolidine-2,4-dione
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16 using the compound described in Example 25 as the starting product.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16 using as starting material the compound described in Example 27. Elemental microanalysis
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 23, using as starting material the compound described in Preparation C and replacing, in stage b, phthalimide with pyrrolo [3,4-c] pyridine-1 , 3-dione
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using the compound described in Example 31 as the starting product.
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 23, stage c, using as starting material the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using the compound described in Example 33 as the starting product.
  • the expected product is obtained using the process described in Example 33, replacing in stage b, benzoyl chloride with 4-methoxybenzene sulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 23, stages a and b, using as starting material in stage a the compound described in preparation C and replacing in stage b phthalimide with acetone cyanohydrin.
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 23, stage c, using as starting material the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using as starting material the compound described in Example 37.
  • the aqueous phase is acidified with a dilute hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated to yield the expected compound.
  • Stage b methyl 2 - ((4-Bromophenyl) sulfanylmethyl] -4- (1,3-dioxo-2,3,3-dihydro-1H-2-isoindolyl) butyrate
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 23, stage a, using as starting material the compound described in the preceding stage.
  • the expected compound is obtained according to the method described in Example 1, stage i, using as starting material the compound described in the preceding stage. Melting point: 144 ° C.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using the compound described in Example 39 as the starting product.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 39, stage a and stage b, replacing phthalimide at stage b with 1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione.
  • Stage b 2 - [(4-biphenyl) sulfanylmethyl] -4- (3, 4, 4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl) butyric acid
  • a solution of 0.63 mmol (0.28 g) of the derivative described in the preceding stage in 2 ml of dioxane is treated with 3 ml of a 0.5 M aqueous sodium hydroxide solution. After 20 minutes of stirring, the medium is acidified with an aqueous molar solution of hydrochloric acid and then extracted with ethyl ether. The organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel using a dichloromethane / methanol / acetic acid mixture as eluent; 90/10 / 0.1 to yield the expected compound.
  • Stage b 2 - [(4-biphenyl) sulfonylmethyl] -4- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl) butyric acid
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 39, stage d, using as starting material the compound described in the preceding stage. Melting point: 180 ° C.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using as starting material the compound described in Example 43.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 39, using as starting material the compound described in Preparation E.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 39, using as starting material the compound described in Preparation F. Melting point: 11 ° C.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 23, stage a, using as starting material the compound described in the preceding stage, and replacing phenyltributyltin with 4-chlorophenyltributyltin.
  • Stage c Acid (1R, 2S, 5R) and (1S, 2R, 5S) 2 - [(4'-chloro-4-biphenyl) sulfanyl] -5- [(4-oxo-3, 4-dihydro-1 , 2, 3-benzotriazin-3-yl) methyl] -1-cyclopentane- carboxyhque
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using the compound described in Example 49 as the starting product. Elemental microanalysis
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 43, using the compound described in Example 49 as the starting product.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 49 using as starting material (1R, 2R, 5R) and (1 S, 2R, 5S) 2- (4-bromophenylsulfanyl) -5- (hydroxymethyl) tert-butyl cyclopentanecarboxylate, diastereoisomer isolated during the preparation of the compound described in example 1, stage e.
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 49 using as starting material in stage a, 2 [2- (4-bromophenyl) sulfanyl] -5- (hydroxymethyl) -l- tert-butyl cyclopentanecarboxylate (obtained according to the method described in example 1, stage e, by replacing 4-bromothiophenol with the compound described in preparation E).
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using as starting material the compound described in Example 53.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 43, using the compound described in Example 53 as the starting material.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 49, using as starting product in stage a, 2 [2- (4-bromophenyl) sulfanyl] -5- (hydroxymethyl) -l - tert-butyl cyclopentanecarboxylate (obtained according to the process described in example 1, stage e, replacing the 4 -bromothiophenol by the compound described in preparation E), and by replacing in stage b 4-chlorophenyltributyltin with 4-fluorophenyltributyltin.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 23, stage a, using as starting material the compound described in Example 57, stage b, and replacing phenyltributyltin by 4-chlorophenyltributyltin.
  • Stage b Acid (1R, 2S, 5R) and (1S, 2R, 5S) 2- [2- (4'-chloro-4-bipheny1) ethylsulfanyl] -5 - [(1,3-dioxo-2,3 -dihydro-1H-2-isoindolyl) methyl] -l- cyclopentanecarboxylic
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 58, replacing 4-chlorophenyltributyltin with 4-fluorophenyltributyltin.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 49, replacing in stage c, 4-chlorophenyltributyltin with 3 hienyltributyltin.
  • Example 20 According to the process described in Example 20 using, in stage c, the salt of the appropriate derivative, the compounds of Examples 64 to 66 are obtained.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 23, using the compound described in Preparation C as starting material and replacing, in stage b, phatalimide with saccharin.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using the compound described in Example 70 as the starting product.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using the compound described in Example 72 as the starting product. Elemental microanalysis
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 23, using the compound described in Preparation C as starting material and replacing, in stage a, phenyltributyltin with 4-chlorophenyltributyltin, and, in stage b, phthalimide with 3H-benzo [1,2,3] triazin-4-one.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using the compound described in Example 76 as the starting product.
  • Stage b 3- ⁇ 3 - [(4'-Cyano-4-biphenyl) oxymethyl] -4-pentenyl ⁇ -4-oxo-3,4-dihydro- 1, 2, 3-benzotriazine
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 23, stage a, by replacing phenyltributyltin with zinc dicyanide, without using lithium chloride, and by using as starting material the compound described in the preceding stage.
  • Stage c 2 - [(4'-cyano-4-biphenyl) oxymethyl] -4- (4-oxo-3, 4-dihydro- 1, 2, 3-benzotriazin-3-yl) butyric acid
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using the compound described in Example 78 as the starting product.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 16, using the compound described in Example 80 as the starting product. Elemental microanalysis
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 39, replacing in stage c, phenyltributyltin with 4-chlorophenyltributyltin.
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 39, stages a, b and d, using in stage b, 3H-benzo [1,2,3] triazin-4-one in place of phthalimide.
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 39, using in stage b, 3H-benzo [1,2,3] triazin-4-one in place of phthalimide and in stage c, 4- chlorophenyltributyltin in place of phenyltributyltin.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 39, using, at stage b, 3H-benzo [1,2,3] triazin-4-one in place of phthalimide and in stage c, 3-thienyltributyltin in place of phenyltributyltin.
  • Stage b 2 - [(4'-Methoxy-4-biphenyl) sulfanylmethyl] -4- (4-oxo-3, 4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl) tert-butyl butyrate
  • the expected product is obtained using the process described in Example 23, stage a, by replacing phenyltributyltin with para-iodoanisole and by using as starting material the compound described in the preceding stage.
  • Stage c 2 - [(4'-methoxy-4-biphenyl) sulfany1methy1) -4- (4-oxo-3, 4-dihydro- 1, 2, 3-benzotriazin-3-yl) butyric acid
  • Stage b 2 - [(4'-Chloro-4-biphenyl) sulfanylmethyl] -4 - [(1,3-dioxo-2,3,3-dihydro-1H-2-isoindolyl) oxy] tertbutyl butyrate
  • stage a A cide 2- [(4 '-chloro-4-biphenyl) sulfanylmethyl] -4 - [(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl) oxyjbutanoic
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1, stage i, using the product in the preceding stage as starting material.
  • Examples 100 to 105 are obtained according to the process described in Example 23, using, in stage a, the compound described in Preparation C and the appropriate tin or boric acid derivative, and at stage b, the appropriate N-hydroxylated derivative.
  • EXAMPLE 100 2 - [(4-biphenyl) oxymethyl] -4- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl) butyric acid
  • EXAMPLE 101 2 - [(4'-Chloro-4-biphenyI) oxymethyl] -N-hydroxy-4- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c] pyridin- 2-yl) butyramide
  • examples 106 to 109 are obtained according to the process described in example 49, by replacing, in stage a, phthalimide by the appropriate N-hydroxylated compound and by using, in stage b, the derivative of appropriate tin .
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 1, replacing, in stage e, 4-bromothiophenol with 4-bromophenol, and in stage h, potassium phthalimidate with N-hydroxyphthalimide.
  • the expected product is obtained according to a process identical to that of Example 10, using 4-bromophenol in place of 4-bromothiophenol.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 20, replacing potassium phthalimidate with N-hydroxyphthalimide, in stage c.
  • Stage a 2 - [(4-Biphenyl) oxymethyl] -5-hydroxy-1-pentene
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 23, stage a, using as starting material the compound described in Preparation H.
  • EXAMPLE 128 2 - [(4 * -chloro-4-biphenyl) methyIoxymethyI] -4- [1,3-dioxo-1H- benzo [rf, e] isoquinolin-2 (3H) -yI] butyric
  • MMP-1 interstitial collagenase
  • MMP-2 gelatinase A
  • MMP-3 stromelysin 1
  • MMP-9 gelatinase B
  • the enzymatic tests are carried out in a 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl 2 , 0.1% Brij 35 buffer at pH 7.7.
  • the reactions are carried out in the buffer containing the activated enzyme at a final concentration of 1.25 ⁇ g / ml for MMP-1, 2 ⁇ g / ml for MMP-2, 1.25 ⁇ g / ml for MMP-3 and 1 ⁇ g / ml for MMP-9, in the absence and in the presence of the test compound at 5 or 10 different concentrations
  • the reactions are initiated by 20 ⁇ M of the substrate in a total volume of 100 ⁇ l and incubated at 37 ° C for 6 hours
  • the fluorescence induced after cleavage is then measured using a cytofluorometer equipped with a combination of 340 nm and 440 nm filters for excitation and emission.
  • the antitumor activity of the compounds of the invention has been studied in the model of melanoma B 16F 10 grafted by the iv route.
  • This tumor has the characteristic of being very invasive, and of colonizing the lungs massively when it is transplanted by the iv route.
  • the parameter measured is therefore the number of pulmonary metastases
  • B 16F 10 tumor cells are injected iv into BDF1 mice on day 1 (1 10 5 cells per mouse)
  • the compounds are administered ip, at 100 mg / kg, from day 0 to day 3 (7 animals per group experimental)
  • the animals are sacrificed and the pulmonary metastases are counted.
  • the results are expressed in% of inhibition relative to the control animals.
  • the inhibition of the formation of metastases by the compounds of the invention is between 45 and 75% This is in particular the case for the compounds of Examples 49 and 93 of which the inhibition percentages are 73 and 75% respectively.
  • the compounds of the invention were studied on a model of degradation of the collagen matrix of rabbit cartilage induced by IL-1 ⁇ .
  • the fabric is brought into contact for

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Abstract

Composé de formule (I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1; R1, R2, R3, R4, représentent un hydrogène ou groupement alkyle, ou bien R1 et R3 forment un groupement cycloalkyle; R5 représente un hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle (tous éventuellement substitués), ou un groupement -CO-R6, et, R6 représente R7, OR7 ou NR7R8, avec R7 représentant un groupement aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle (tous éventuellement substitués), et R8 représentant un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle (tous éventuellement substitués); ou bien, R5 et R6 forment, avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono, bi ou tricyclique saturé, partiellement insaturé ou insaturé, de 5 à 16 chaînons, contenant de 1 à 7 hétéroatomes et éventuellement substitué; R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, et dans ce dernier cas R1, R2, R3, R4 sont choisis indépendamment parmi hydrogène et alkyle; Z représente un groupement hydroxy, alkoxy, alkényloxy, benzyloxy ou un groupement NH-OR; X représente un soufre, un groupement SO, SO2 (dans ce cas R3 et R4 sont différents d'un alkyle) ou bien un groupement -CO-O- (dans ce cas R1 et R3 forment un groupement cycloalkyle), ou bien X représente un atome d'oxygène; W représente un groupement W1-(A)p ou W1-B-W2-(A)p dans lesquels W1 et W2 représentent un groupement aryle ou hétéroaryle, A est un substituant classique des cycles aromatiques, B une liaison, un oxygène ou un groupement alkylène, alkénylène, alkynylène, et p est un entier compris entre 0 et 5; T1 et T2 représentent une liaison ou un groupement alkylène, alkénylène, ou alkynylène. Médicaments.

Description

COMPOSES ACIDES CARBOXYLIOUES ET HYDROXAMIQUES INH IBITEURS DE METALLOPROTEASES , PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET LES COMPOS ITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
La présente invention concerne de nouveaux composés acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
A l'état physiologique, la synthèse des tissus connectifs est en équilibre dynamique avec la dégradation de la matrice extracellulaire. Cette dégradation est due à des protéases à zinc (métalloprotéases) sécrétées par les cellules de la matrice existante : ce sont de façon non limitative les collagénases (MMP-1, MMP-8, MMP-13) ou les gélatinases (MMP-2, MMP-9), la Matrilysine (MMP-7) et les stromélysines (MMP-3, MMP-10, MMP-1 1).
A l'état normal, ces enzymes cataboliques sont régulées au niveau de leur synthèse et de leur sécrétion, ainsi qu'au niveau de leur activité enzymatique extracellulaire par des inhibiteurs naturels, comme l'α2-macroglobuline ou les TLMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase) qui forment des complexes inactifs avec les métalloprotéases.
Le point commun aux pathologies impliquant ces enzymes est un déséquilibre entre l'activité des enzymes activées et celle de leurs inhibiteurs naturels, avec pour conséquence une dégradation excessive des tissus.
La dégradation incontrôlée et accélérée des tissus par la résorption de la matrice extracellulaire catalysée par les métalloprotéases est un paramètre commun à plusieurs conditions pathologiques comme l'arthrite rhumatoïde, l'arthrose, l'invasion et la croissance tumorale, y compris la dissémination maligne et la formation de métastases, les ulcérations, l'athérosclérose, etc..
Plus récemment il a été montré que chacune de ces pathologies peut-être associée à l' activité prépondérante d'une ou plusieurs métalloprotéases. Ainsi des expériences menées chez le rat Wistar ont montré une relation entre le développement de lOstéoarthrite et une augmentation de la production de stromélysine (MMP-3) (Pathol. Res. Pract. 1998, 194, 41). D'autre part l'apparition de l'arthrite rhumatoïde a pu être corrélée à une expression plus importante de certaines collagénases (MMP-8) responsables, aux cotés des neutrophiles polymorphonucléaires, de la dégradation du cartilage (J. Biol. Chem., 1997, 272, 31504). Les gélatinases, quant à elles, semblent jouer un rôle important dans l'invasion tumorale. En effet des taux élevés de ces enzymes ont été mis en évidence, in vivo, dans plusieurs types de tumeurs, et un phénomène d'activation dans les cellules cancéreuses confère des propriétés invasives à des tissus non métastasiques (J. of Immunology, 1998,
160, 2967).
Dernièrement, le BB94, inhibiteur de métalloprotéases a montré une activité antitumorale en clinique où il s'est révélé actif sur les cancers de l'ovaire (Becket et al., DDT 1996, 1, 16).
On peut donc attendre d'un inhibiteur de métalloprotéases qu'il restaure l'équilibre entre protéase et inhibiteur et de ce fait modifie de façon favorable l'évolution de ces pathologies.
Une sélectivité vis à vis de l'un des différents type d'enzyme permettrait d'augmenter P efficacité d'un tel composé.
Les inhibiteurs de métalloprotéases sont également capables d'inhiber la libération des TNF (Tumor Necrosis Factor α) des cellules. Le TNF α est un puissant médiateur de l'inflammation impliqué dans de nombreuses pathologies inflammatoires telle que l'arthrite rhumatoïde, l'asthme, etc..
La conception de composés capables de s'opposer à la libération des TNF α est donc d'un intérêt tout particulier dans le traitement des pathologies mentionnées plus haut.
Un certain nombre d'inhibiteurs de métalloprotéases ont été décrits dans la littérature. C'est le cas, plus particulièrement, des composés décrits dans les brevets WO 97/241 17,
WO 96/3571 EP 803505. Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être des inhibiteurs de métalloprotéases et/ou de la libération des TNF α plus puissants que ceux décrits dans la littérature ce qui les rend donc potentiellement utiles pour le traitement des cancers, des maladies rhumatismales comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, des ulcères, de l'athérosclérose, de l'asthme, etc..
La présente invention concerne les composés de formule (I) :
R6 -Z -N - (O)n-T, - C Ç C -X-T2 -W (i)
R5 C -Y
O dans laquelle :
• n est égal à 0 ou 1,
• Ri, R2, R3, i, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ou bien Ri et R3 forment ensemble avec les atomes de carbones qui les portent un groupement cycloalkyle (Cs-C8) et dans ce cas R2 et Ri représentent chacun un atome d'hydrogène,
• R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyle (C3-C8)-alkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, ou un groupement -CO-Ré, RÔ représente un groupement R , OR7 ou NR7R8, dans lesquels R7 représente un groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, et R8 représente un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, ou hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué,
ou bien
• R5 et Rό forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono, bi ou tricyclique saturé, partiellement insaturé, ou insaturé, de 5 à 16 chaînons, contenant de 1 à 7 heteroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, alkoxy, nitro, mercapto, alkylthio, cyano, oxo, imino thioxo, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle),
• Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, et dans ce dernier cas Ri, R2, R3, Ri sont choisis indépendamment parmi hydrogène et alkyle,
• Z représente un groupement -CO- ou un groupement -SO2-,
• Y représente un groupement hydroxy, alkoxy, alkényloxy, benzyloxy ou un groupement
-NH-OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, ou benzyle,
• X représente : un atome de soufre, ou un groupement -SO- ou -SO2- et dans ces cas R3 et R» sont différents d'un groupement alkyle, ou bien X représente un groupement -COO- et dans ce cas Ri et R3 forment ensemble un groupement cycloalkyle (C5-C8), ou bien X représente un atome d'oxygène,
• W représente un groupement W (A)p ou un groupement Wι-B-W2-(A)P dans lesquels Wi et W2 représentent indépendamment un groupement aryle ou hétéroaryle, A, substituant du cycle aromatique, est relié à l'une quelconque des positions de ce cycle et représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, nitro, cyanoalkyle ou thioalkyle, B représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupement alkylene, alkenylene, ou alkynylene (étant entendu que l'un quelconque des atomes de carbone des groupements alkylene, alkenylene ou alkynylene peut être remplacé par un atome d'oxygène), et p représente un entier compris inclusivement entre 0 et 5,
• Ti et T2 représentent indépendamment une liaison ou un groupement alkylene, alkenylene, ou alkynylene,
• étant entendu que lorsque T2 représente une liaison et n vaut 0 tandis que Ri, R2, R3, et Ri représentent chacun un atome d'hydrogène, alors R5 et RÔ forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement bicyclique tel que défini précédemment, et différent d'un groupement l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyle, d'un groupement 2,5-pyrrolidinedione, et d'un groupement 2,5-dioxo-l-imidazolinyle éventuellement substitué,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Dans les composés de formule (I),
• le terme alkyle désigne une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone,
• le terme alkényle désigne une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, contenant de 1 à 3 doubles liaisons,
• le terme alkylene désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
• le terme alkenylene désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et de 1 à 3 doubles liaisons, • le terme alkynylene désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triples liaisons, • le terme alkoxy désigne un groupement alkyloxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
• le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle,
• le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique aromatique ou partiellement aromatique de 5 à 1 1 chaînons contenant de 1 à 4 heteroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, par exemple un groupement furyle, pyridyle, thiényle, indolyle, quinolyle, ...
• le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique de 5 à 1 1 chaînons contenant de 1 à 4 heteroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, ce groupement pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sans pour autant présenter un caractère aromatique,
• l'expression éventuellement substitué affectée au termes aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkyle, et hétérocycloalkylalkyle, signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, nitro, cyanoalkyle, thioalkyle, aryloxy ou arylalkyloxy.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels Rio représente un atome d'hydrogène.
D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels Rio représente un groupement hydroxy. De façon avantageuse dans les composés de formule (I), X représente un atome d'oxygène, ou de soufre, ou bien un groupement -SO2-.
Préférentiellement dans les composés de formule (I), R2 et Ri représentent un atome d'hydrogène.
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels n est égal à 0.
D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels n est égal à 1.
D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels Ri et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cycloalkyle (C5-C8) tandis que R2 et Ri représentent chacun un atome d'hydrogène. Plus particulièrement, Ri et R3 forment un cyclopentane.
D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R2 et i représentent un atome d'hydrogène et Ri et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle.
De façon préférentielle, dans les composés de formule (I) R5 et ; forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono, bi ou tricyclique saturé, partiellement insaturé ou insaturé de 5 à 16 chaînons, contenant de 1 à 7 heteroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, mercapto, alkoxy, nitro, cyano, oxo, imino ou thioxo. Parmi les substituants on peut citer avantageusement les groupements oxo, amino, et alkyle, les substituants de type oxo étant plus particulièrement au nombre de
1 ou 2. De façon spécifique, on peut citer les groupements l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyl, 4-amino- 1 , 3 -dioxo-2, 3 -dihydro- lH-2-isoindolyl, 5 -amino- 1 , 3 -dioxo-2, 3 - dihydro-lH-2-isoindolyl, l-oxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl, 2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H- l,3-benzoxazin-3-yl, 5,5-diméthyl-2,4-dioxo-l,3-oxazolan-3-yl, 4,4-diméthyl-2,5-dioxo-l- imidazolidinyl, 2,4-dioxo- 1 ,3-thiazolan-3-yl, 3 ,4,4-triméthyl-2,5-dioxo- 1 -imidazolidinyl, lH-benzo[fj isoindole-l,3(2H)-dione, lH-benzo[d,e]isoquinoline- l ,3(2H)-dione, 5H- dibenzo[c,e] azépine-5,7(6H)-dione, et de façon particulièrement avantageuse les groupements l ,3-dioxo-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl, l, l,3-trioxo-2,3- dihydro- lH-l λ6-benzo [d]isothiazol-2-yl, l-oxo-l,2-dihydro-2-phtalazinyl, 4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl, 2,4-dioxo-l,2,3,4-tétrahydro-3-quinazolinyl.
Dans les composés de formule (I) Ti et T2 sont préférentiellement choisis indépendamment parmi une liaison ou un groupement alkyle, Ti étant plus particulièrement un groupement alkyle (par exemple méthyle ou éthyle).
Préférentiellement dans les composés de formule (I) Y représente un groupement hydroxy ou un groupement -NH-OR, R étant préférentiellement un atome d'hydrogène.
Les groupements W préférés de l'invention sont les groupements Wr(A)p ou Wι-B-W2-(A)P dans lesquels p vaut 1 et B représente une liaison, Wi étant préférentiellement un groupement aryle, et A étant avantageusement choisi parmi halogène, alkoxy et cyano. Le groupement aryle préféré de l'invention est le groupement phényle.
Parmi les groupements hétéroaryle on citera plus spécifiquement les groupements pyridyle, thiényle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, ...
Un aspect tout à fait avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R2, i et Rio représentent chacun un atome d'hydrogène, n vaut 0, Ti et T2 sont choisis indépendamment parmi une liaison ou un groupement alkylene, W représente un groupement Wr(A)p ou un groupement W B-W2-(A)p dans lesquels p vaut 1 et B représente une liaison, R5 et Rβ forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono ou bicyclique saturé, partiellement insaturé ou insaturé contenant de 1 à 5 heteroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, alkoxy, nitro, cyano, oxo, imino, ou thioxo, et Y représente un groupement hydroxy ou un groupement -NH-OH.
Parmi ceux-ci on peut mentionner plus spécifiquement d'une part ceux pour lesquels Ri et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cycloalkyle (C5-C8) et d'autre part ceux pour lesquels Ri et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer tout particulièrement les composés suivants :
- Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydrol,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique
- Acide (1R,2S,5R) et (1 S,2R,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanyl]-5-[(4-oxo-3,4- dihydro-l ,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-l-cyclopentane-carboxylique
- Acide (1R,2S,5R) et (1 S,2R,5S) 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl)éthylsulfanyl]-5-[(l,3-dioxo- 2,3-dihydro-l//-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique
- Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(l, l,3-trioxo-2,3-dihydro-lH-l λ6-benzo[d] isothiazol-2-yl)butyrique - Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3- yl)butyrique
- Acide 2-[(4'-cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3- yl)butyrique
- Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin- 3-yl)butyrique
- Acide 2-{[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- benzotriazin-3 -yl)butyrique
- Acide (1R,2S,5R) et (1 S,2R,5S) 2-[2-(4-bromophényl)éthylsulfanyl]-5-[(l,3-dioxo-2,3- dihydro- l -2-isoindolyl)méthyl]- 1 -cyclopentane-carboxylique - Acide (1R,2S,5R) et (1 S,2R,5S) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthylsulfanyl]-5-[(l,3-dioxo-
2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique
- Acide 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthoxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l, 2,3- benzotriazin-3-yl)butyrique
- 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl) butyramide
- (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)sulfanyl]-N-hydroxy-5-[(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxamide
- 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(l, l,3-trioxo-2,3-dihydro-lH-l λ6-benzo[d] isothiazol-2-yl)-butyramide
- 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- benzotriazin-3 -yl)butyramide
- 2-[(4'-Cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- benzotriazin-3 -yl)butyramide - 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- benzotriazin-3 -yl)butyramide
- 2-{[2-(4'-Chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro- 1 , 2 , 3 -b enzotriazin-3 -yl)butyramide
- 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthoxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4- dihydro- 1,2,3 -benzotriazin-3 -yl)butyrique
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I).
Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels RJ0 représente un atome d'hydrogène et X représente un atome de soufre ou un groupement -SO- ou -SO2- est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Il a) :
dans laquelle Ri, R2, R3, Rt ont la même signification que dans la formule (I), P représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à 0 ou 1 , qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire au composé de formule (117b)
Rιx »2
Q-T'j C— Ç=C-R4 (II/b)
,C
O dans laquelle Ri, R2, R3, R et P sont tels que définis précédemment, Tj', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que Ti dans la formule (I), et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de la séquence d'homologation utilisée,
les composés de formule (Il/a) et (ïï/b) formant la totalité des composés de formule (II)
dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, Q et P sont tels que définis précédemment et Ti a la même signification que dans la formule (I),
qui sont soumis à l'action, en milieu basique, d'un composé de formule (III)
HS-T2-W (A)p (III) dans laquelle T2 Wi, A et p sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire à un composé de formule (IV/a)
R R, R, R, l
Q— T, — C— ÇH C— S-T-W— (A)p (iv/a)
,C> ^
O dans laquelle Rj, R2, R3, Ri, Ti, T2, Wi, A, p et P sont tels que définis précédemment,
qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène - par le bιs(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogène Hal-W2-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, - ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique, en présence ou non d'un catalyseur palladié,
pour conduire à un dérivé de formule (IV/b) :
Q— T, -W-(A)p (TV/b)
dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, Ti, T2, Wi, A, p, P et Q sont tels que définis précédemment et B et W2 ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (IV/a) et (IV/b) formant la totalité des composés de formule (IV) :
dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, Tj, T2, Q, P et W sont tels que définis précédemment,
composé de formule (IV) qui sont soumis :
• soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy, à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) :
dans laquelle R5, Rό, Z et n sont tels que définis dans la formule (I),
ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V) telle que précédemment définie, • soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action, en milieu basique, d'un composé de formule (VI) : (VI) dans laquelle R5, ; et Z sont tels que définis dans la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle (CI-CÔ) linéaire ou ramifié,
pour conduire à un composé de formule (I/a) :
R— Z-N-(O)-T S— T-W (I/a)
R5 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R , R3, Ri, R5, RÔ, Ti, T2, W, Z, P et n sont tels que définis précédemment,
dont la fonction ester peut être hydrolysée en milieu acide ou basique, pour conduire à un composé de formule (I/b) :
R— Z— N-(O)— T S— T-W (I/b)
R5 cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, Rt, R5, R;, Ti, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment,
dont la fonction acide carboxyhque peut-être transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire à un composé de formule (I/c) :
Rj Rj R3 R4 R6— Z— τ-(0)-T— — ÇH C-S-T-W (I/c)
R5 , c^
// ^NH — OR
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, Re, Ti, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment et R a la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/a), (I/b) et (I/c) :
- que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
- dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,
- et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
- dont l'atome de soufre, peut être oxydé en sulfone ou en sulfoxyde par des méthodes classiques d'oxydation, à tout moment de la synthèse, étant entendu que le groupement P présent dans les différentes formules décrites précédemment doit être choisi de façon à résister aux différents réactifs utilisés, et dans ce but peut être modifié à tout moment de la synthèse, et que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels Rio représente un atome d'hydrogène et X représente un atome d'oxygène est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Vil/a) :
Rj Rj R3 R4
HO— (CH;)— V— ÇH— C-0-T2-W-(A)p (VII/a)
dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, T2, Wi, A et p sont tels que définis dans la formule (I), et m est un entier égal à 0 ou 1,
qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxyle, pour conduire à un composé de formule (Vll/b) :
1 Rj 3 R4
Q-TrC ÇH— C-O-T2-W-(A)p (vπ/b)
HC^\ ^-CH, dans laquelle Ri, R , R3, Ri, T2, Wi, A et p sont tels que définis précédemment, Tι\ différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que T] dans la formule (I), et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de la séquence d'homologation choisie,
composés de formule (Vïï/a) et (Vll/b) qui peuvent être traités lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène :
- par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogène Hal-W2-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène,
- ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique, en présence ou non d'un catalyseur palladié, ou en milieu basique,
pour conduire à un dérivé de formule (VII/c) :
Rj Rj R3 R4 Q-T C CH C— O— T— WrB-W— (A)p (VII/c)
HC -^ ^CH2 dans laquelle Ri, R2, R3, R , T2, Wi, A, p et Q sont tels que définis précédemment et Ti, B et W2 ont la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (Vll/a), (Vll/b) et (VII/c) formant la totalité des composés de formule (VII) :
Rι x ^2 R /R4 Q-Tj C CH C— O— T— W (VII)
CH2 dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, Ti, T et Q sont tels que définis précédemment et W a la même signification que dans la formule (I), composé (VII) qui est soumis :
• soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) :
R6 — Z — N -(O)n -H (V)
R5 dans laquelle R5, RÔ, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V) telle que définie précédemment,
• soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action d'un composé de formule (VI) :
R6 — Z — N -COOAlk (VI)
R5 dans laquelle R5, RÔ et Z sont tels que définis dans la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle (CI-CÔ) linéaire ou ramifié,
pour conduire à un composé de formule (VIII) :
1 R2 ^ 4
R-Z-N-(O)— T; -C— H 'C-O-T-W (VIII)
R5 HC^ CH2 dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, RÔ, Ti, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment,
qui subit une réaction de coupure oxydative pour conduire au composé de formule (I/d) :
N — (0)„ -T, -C CH C -0 -T2 -W (M)
R '
5 COOH cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R , R , R5, Re, Z, Ti, T2, W et n sont tels que définis précédemment, et dont la fonction acide carboxyhque peut être transformée en ester, en hydroxamate, ou en acide hydroxamique pour conduire au composé de formule (I/e) :
-T2 -W (I/e)
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, i, R5, RÔ, Z, Ti, T2, W et n sont tels que définis précédemment, et Ye différent d'un groupement hydroxy a la même signification que Y dans la formule (I),
composés de formule (I/d) et (I/e) :
- que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
- dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que la coupure oxydative de la double liaison peut être effectuée à un autre stade du procédé présenté ci-dessus, et que l'ordre des réactions de ce procédé peut être modifié dans le but de le simplifier, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R)0 représente un atome d'hydrogène et X représente un groupement -CO-O- est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IX) :
Rj Rj R3 R4 HO— (CHj)-T| V ÇH C-CHj— OH (IX)
//C\ O P dans laquelle Ri, R2, R3, Rt sont tels que définis dans la formule (I), P représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à 0 ou 1, qui, après protection de l'une des deux fonctions hydroxyle, subit une réaction d'oxydation en présence d'un alcool approprié de formule P'-OH, pour conduire à un composé de formule (X/a) :
(χ/a)
dans laquelle Ri, R , R3, Ri, m et P sont tels que définis précédemment et P' représente un groupement alkyle, alkényle ou benzyle (choisi de telle manière à ce que les deux fonctions esters présentes soient différentes)
qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire à un composé de formule (X/b) :
dans laquelle Ri, R2, R3, i, P et P' sont tels que définis précédemment et Tj', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que T dans la formule (I),
composés (X/a) et (X/b) qui sont soumis :
• soit à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) :
R6 — Z — N - (0)n -H (V)
R5 dans laquelle R5, RÔ, Z et n sont tels que définis dans la formule (I),
• soit après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action d'un sel des composés de formule (V) telle que définie précédemment
pour conduire à un composé de formule (XI) :
1 ^ R; 4 R-Z-N-(O)— T; C— ÇH C— CO-O-P' (XI)
R5 c
// \ O P dans laquelle Ri, R2, R3, t, R5, RÔ, P, P' et n sont tels que définis précédemment, et Ti a la même signification que dans la formule (I),
qui après hydrolyse sélective de l'une des deux fonctions ester, est soumis à Paction d'un composé de formule (Xll/a) :
HO-T2-W (Xll/a) dans laquelle T2 et W sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire à un composé de formule (XlII/a) :
RιN R* R4
R— Z-N-(O)— T; C CH C— CO"O-T2-W (XlII/a)
R5 C
O P dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, RÔ, Ti, T2, W, n et p sont tels que définis précédemment,
le composé de formule (Xll/a) pouvant être remplacé lorsque cela est avantageux par un composé de formule (Xll/b) :
HO-T2-Wι-(A)p (Xll/b) dans laquelle T2, Wi, A et p ont la même signification que dans la formule (I),
pour conduire à un composé de formule (XlII/b) :
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, RÔ, TI, T2, WI, A, p, P et n sont tels que définis précédemment, qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène :
- par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogène Hal-W2-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène,
- ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique, en présence ou non d'un catalyseur palladié, ou en milieu basique,
pour conduire à un composé de formule (XÏÏI/c) : [ j Rj 4 R-Z-N-(O)— T; V ÇH C— CO-O-TrWrB-Wr(A)p (χm/c)
R5 x. \
O dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, R5, RÔ, TI, T2, WI, A, P et p sont tels que définis précédemment, et B et W2 ont la même signification que dans la formule (I),
les composés de formule (VlII/a), (VlII/b) et (VIII/c) formant la totalité des composés de formule (I/f) : î ^ ^ 4 R-Z-N-(O)— Tj C— ÇH C— CO-O-T2-W (I/f)
R 5 // c \ o P cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, Ri, R , RÔ, I, T2, W, P et n sont tels que définis précédemment,
dont la fonction ester peut être transformée sélectivement en acide carboxyhque pour conduire à un composé de formule (I/g) :
(i/g)
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, i, R5, RÔ, TI, T2, W et n sont tels que définis précédemment,
et dont la fonction acide peut être transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire au composé de formule (I/h) :
(I/h)
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, Ri, R5, RÔ, TI, T2, W et n sont tels que définis précédemment, et R a la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (I/f), (I/g) et (I h) : - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
- dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,
- et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que le groupement P présent dans les différentes formules décrites précédemment doit être choisi de façon à résister aux différents réactifs utilisés, et dans ce but peut être modifié à tout moment de la synthèse, et que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels Rio représente un groupement hydroxy est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (XlV/a) :
HO-T— C C C— X-T2-W— (A)p (XIV/a)
CH2 dans laquelle Ri, R^, R3, Ri, Ti, T2, X, Wi, A et p sont tels que définis dans la formule (I),
qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène :
- par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogène Hal-W2-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène,
- ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique en présence ou non d'un catalyseur palladié ou en milieu basique,
pour conduire à un composé de formule (XlV/b) :
R( R2 Rj R4
HO— T— C— C -C7 X— T2-WrB-W-(A)p (χiv/b)
C^ dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, Ti, T2, X, A, B, Wi, W2 et p sont tels que définis dans la formule (I),
composés (XlV/a) et (XlV/b) qui sont soumis :
• soit à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) :
R6 — Z — N - (O)n-H (V)
R5 dans laquelle R5, RÔ, Z et n sont tels que définis dans la formule (I),
• soit après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action d'un sel des composés de formule (V) telle que définie précédemment,
pour conduire à un composé de formule (XV) : Rj Rj Rg R4
R-Z-N-(O)-T— C— C C— X— T2-W (XV)
R5 C^ dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, R5, RÔ, X, Z, W, Ti, T2 et n sont tels que définis dans la formule (I),
qui est soumis à une réaction de dihydroxylation pour conduire à un composé de formule (XVI) :
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, RÔ, X, Z, W, Ti, T2 et n sont tels que définis précédemment,
dont la fonction alcool primaire est oxydé, directement, ou par l'intermédiaire d'un aldéhyde, pour conduire à l'acide correspondant de formule (I/i) :
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, Ri, R5, RÔ, X, Z,
W, Ti, T2 et n sont tels que définis précédemment,
composé (I/i), dont la fonction acide peut être transformée en hydroxamate, en acide hydroxamique ou en ester, pour conduire au composé de formule (I/j) :
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, RÔ, X, Z, W, Ti, T2 et n sont tels que définis dans la formule (I) et Yj, différent d'un groupement hydroxy à la même signification que Y dans la formule (I). composés de formule (M) et (I/j) :
- que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
- dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,
- et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
Dans le cas où dans les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir Ri et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les porte un groupement cycloalkyle (C5-C ), les procédés décrits précédemment conduisent aux diastéréoisomères "trans-trans" (Dtt) et "trans-cis" (Dtc) :
(Dtt) (Dtc) dans lesquels X, Y et Ti sont tels que définis dans la formule (I) et q est un entier égal à 2, 3, 4, ou 5.
Les couples de diastéréoisomères sont séparés par des méthodes classiques au stade opportun du procédé de façon à conduire à chacun d'entre eux sous forme racémique.
Parmi les séquences classiques d'homologation utilisées dans les procédés ci-dessus, on peut citer par exemple : - transformation de la fonction hydroxy en groupe partant ou activation de cette même fonction par un mécanisme de type Mitsunobu, substitution par un cyanure, et réduction de la fonction cyano en aminé ou en hydroxyle, - oxydation de la fonction hydroxy en aldéhyde et allongement de la chaîne carbonée par une réaction de Wittig ou apparentée. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être nasale, rectale, parentérale ou orale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 50 mg et 5 g pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles.
Les préparations décrites ci-dessous conduisent à des produits de départ utilisés lors de la synthèse des composés de l'invention.
Préparation A : R,S-5-(Hydroxyméthyl)-l-cyclopentène-l-carboxylate de tert-butyle
Un mélange de (26,4 g ; 0,204 mole) de 2,5-diméthoxytétrahydrofurane et de 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 M est agité pendant 2 heures 30 minutres à 80°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée de KHCO3. Une solution aqueuse de 0,05 équivalents molaires de K2CO3 (15 ml), puis goutte à goutte l'acide (diméthoxyphosphoryl)acétique tert-butyl ester (40,4 ml ; 0,204 mole) sont ajoutés. Enfin 2 équivalents molaires de K2CO3 (56,39 g ; 0,408 mole) en solution aqueuse (100 ml) sont additionnés. L'ensemble est agité à température ambiante durant une nuit. Le résidu est extrait à l'éther, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, le filtrat est concentré pour conduire au composé attendu.
Préparation B : (1R,2R,3S) et (1S,2S,3R) 2,5-bis-(hydroxyméthyl)-l-cyclopentane- carboxylate de benzyle
Stade a: exo-2-Oxobicylo[2, 2, ljheptane- 7-carboxylate de benzyle
A une solution de 0,23 mol (35 g) de l'acide exo-2-oxobicylo[2,2,l]heptane-7-carboxylique
(préparé selon la méthode décrite dans Tetrahedron, 1981, 37, SuppL, 411) dans 400 ml de dichlorométhane placée à 0°C, est ajoutée 0,25 mol (48 g) d'EDC. Lorsque la solution est devenue homogène 0,25. mol (26 ml) d'alcool benzylique est ajoutée goutte à goutte puis 0,022 mol (2,7 g) de DMPA. Le milieu réactionnel est ensuite agité 2 heures à température ambiante, hydrolyse à froid avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration, le produit attendu est isolé à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 8/2.
Stade b : 2-Trifluorométhanesulfonyloxy-bicyclo[2,2, l]hept-2-ène-7-carboxy1ate de benzyle
A une solution de 137 mmol (33,5 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 1 litre de dichlorométhane sont ajoutées 150 mmol (31 g) de 2,6-di-tert-butyl-4-méthylpyridine, puis goutte à goutte 150 mmol (25,38 ml) d'anhydride triflique. Après addition le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux 18 heures. Une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium est ensuite ajoutée (200 ml) et le produit est extrait plusieurs fois par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est obtenu, après évaporation du solvant, et purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle, 95/5. Stade c : Bιcyclo[2,2, l]hept-2-ène-7-carboxylate de benzyle
A une solution de 0, 133 mol (50 g) du composé obtenu au stade précédent dans 650 ml de diméthylformamide anhydre, sont ajoutées successivement 0,4 mol (95 ml) de tributylamine, 2,65 mmol (2 g) de Pd(OAc)2(PPh3)2 et goutte à goutte 0,265 mol (10 ml) d'acide formique. Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est chauffé à 60°C pendant
2 heures. Après concentration, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, et lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séché sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est obtenu, après évaporation du solvant et purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/éther ; 95/5.
Stade d : (1R,2R,3S) et (1S,2S,3R) 2,5-di-(Formyl)-l-cyclopentanecarboxylate de benzyle
Une solution de 0, 175 mol (40 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 700 ml de dichlorométhane refroidie à -78°C, est traitée directement avec l'ozone pendant 2 heures à cette température. Après disparition complète du produit de départ, le milieu réactionnel est purgé avec de l'oxygène puis de l'azote, jusqu'à disparition complète de la couleur bleue et 0,88 mol (64,3 ml) de diméthylsulfure est ajoutée. Le mélange est agité durant 24 heures en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante. Après concentration , le produit attendu est isolé et peut être utilisé directement au stade suivant.
Stade e : (1R,2R,3S) et (1S,2S,3R) 2,5-bis-(Hydroxyméthyl)-l-cyclopentane- carboxylate de benzyle
A une suspension de 0,35 mol (13,3 g) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 450 ml de tétrahydrofurane anhydre, placée sous argon, 1,05 mol (148 ml) de 3-éthyl-3- pentanol est ajoutée goutte à goutte, puis l'ensemble est porté à léger reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à l'ambiante, le mélange réactionnel est transféré sur une solution de 0, 175 mol (45,5 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 350 ml de tétrahydrofurane anhydre placée à -78°C sous argon, et l'agitation du mélange est continuée pendant 4 heures à cette température. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse en ajoutant 1 1 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M, sous agitation durant 1 heure et en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante. Après extraction par l'acétate d'éthyle, lavage de la phase organique jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchage sur sulfate de magnésium, la phase aqueuse est concentrée.
Le produit attendu est isolé après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle, 75 / 25.
Préparation C : 3-[(4-Bro ophénoxy) éthyl]-4-pentèn-l-ol
Stade a : trans-l-Bromo-4-[4-chloro-2-butényl)oxy]benzène
A une solution 80 mmol (10 g) de trans-l,4-dichloro-2-butène et de 53,3 mmol (9,23 g) de parabromophénol dans 500 ml d'acétonitrile refroidie à 0°C sont ajoutées 80 mmol (17,4 g) de carbonate de césium puis le mélange est agité à température ambiante pendant 4 jours. Le milieu est hydrolyse par 250 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium.
Après évaporation, le produit attendu est obtenu à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 98 / 2.
Stade b : Acétate de 4-(4-bromophénoxy)-2-butènyle
Le dérivé obtenu au stade précédent (11,5 mmol, 3 g) est mis en solution dans 150 ml d'acétone. Après addition de 13,8 mmol (4, 15 g) d'acétate de tetrabutylammonium , le milieu est porté à reflux pendant 5 heures. Le solvant est évaporé puis le résidu est redissous dans 250 ml de dichlorométhane. Cette solution est lavée par de l'eau (3 x 100 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle ; 97 / 3, pour conduire au composé attendu. Stade c : 4-(4-Bromophénoxy) -2-butèn- 1 -ol
A une solution de 10,9 mmol (3,1 g) du composé obtenu au stade précédent dans 50 ml de méthanol sont ajoutés 54 ml d'une solution aqueuse de soude 2 M. Le milieu est agité pendant 16 heures à température ambiante puis neutralisé par une solution aqueuse 1 M d'acide chlorhydrique. Cette phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane
(3 x 100 ml). Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 8/2 pour conduire au produit attendu.
Stade d : 3-[(4-Bromophénoxy)méthyl]-4-pentènoate d' éthyle
Un mélange de 61,7 mmol (11,3 ml) d' orthoacétate de triéthyle, de 0,05 mmol (4 μl) d'acide propionique et de 10,3 mmol (2,5 g) du composé décrit au stade précédent est chauffé à 125°C tout en distillant l'éthanol formé pendant 1 journée. La température est ensuite portée à 135°C pendant 1 nuit puis l'orthoacétate de triéthyle est distillé sous vide. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 98/2.
Stade e : 3-[(4-Bromophénoxy)méthyl]-4-pentèn-l-ol
A une solution de 6,64 mmol (2,1 g) du composé obtenu au stade précédent dans 25 ml d'éther éthylique anhydre refroidie à -78°C sont ajoutées lentement 5,32 mmol (0,2 g) d'hydrure double d'aluminium et de lithium en suspension dans 10 ml d'éther éthylique puis le mélange est laissé sous agitation pendant 24 heures à -78°C. La réaction est hydrolysée par de l'eau, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le produit attendu est obtenu. Préparation D : 4-Hydroxy-2-méthylènebutyrate de tert -butyle
Stade a : Acide 2-[2-(méthoxycarbonyl)éthyl]acrylique
A une solution d'acide itaconique 0,76 mole (100 g) dans 1,5 litre de méthanol anhydre sont ajoutés 120 g de résine Amberlyst-15. L'ensemble est agité lentement durant 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite filtré. Le mono ester méthylique est ainsi obtenu par simple concentration du filtrat.
Stade b : 3-tert-Butyloxycarbonyl-3-butènoate de méthyle
A une solution de monoester méthylique obtenu dans le stade α 0, 18 mole (26 g) dans 130 ml de CH2C1 anhydre, refroidie à 0°C est ajouté durant 1 heure l'isobutylène, puis 1 ,3 ml d'acide sulfurique concentré. L'ensemble fermé hermétiquement est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé à froid avec une solution de NaHCO3 saturée, puis extrait avec CH2C12. La phase organique est ensuite lavée avec une solution de NaCl saturée jusqu'à neutralité puis séchée sur MgSO4. Le diester est obtenu après concentration à sec du solvant sous la forme d'une huile incolore.
Stade c : Acide 3-tert-butoxycarbonyl-3-butènoïque
Au dérivé diester obtenu au stade b 0, 17 mole (34,3 g) solubilisé dans 100 ml de dioxane, on ajoute une solution d'hydroxyde de lithium 0,26 mole (10,78 g) dans 100 ml d'H2O. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute ensuite 100 ml d'H2O et la phase aqueuse est lavée avec 2 x 100 ml d'Et2O puis acidifiée avec HC1 diluée et enfin extraite avec AcOEt. La phase organique est ensuite lavée avec une solution de
NaCl saturée puis séchée sur MgSO . Le produit est obtenu par concentration à sec du solvant, sous la forme d'une huile incolore.
Stade d : 4-Hydroxy-2-méthylènebutyrate de tert-butyle
A une suspension 5,82 mmol (0,22 g) de NaBFLi dans 20 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution du dérivé décrit au stade précédent (4,85 mmol, 0,9 g) dans 10 ml de THF, et l'ensemble est agité à température ambiante 1 heure. On se place à 0°C et on ajoute ensuite une solution de I2 (2,42 mmol, 0,615 g) dans 20 ml de THF puis on laisse agiter le milieu réactionnel à température ambiante durant 24 heures. On hydrolyse avec une solution de chlorure d'ammonium saturée et on extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour conduire au composé attendu.
Préparation E : 2-(4-Bromophényl)-l-éthanethiol
Stade a : Thioacétate de 4-bromophénéthyle
A une solution 5 mmol (1,32 g) de triphénylphosphine dans 16 ml de tétrahydrofurane refroidie à 0°C sont ajoutées 5 mmol (1 ml) de DIAD. Après 15 minutes d'agitation à froid est ajouté goutte à goutte un mélange de 2,5 mmol (0,5 g) de 2-(4-bromophényl)- 1 -éthanol et de 5 mmol (0,83 ml) d'acide thioacétique diluées dans 5 ml de tétrahydrofurane. Le milieu est agité à froid pendant encore 10 minutes puis la température est ramenée à l'ambiante pendant 18 heures. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris par de l'éther isopropylique et le précipité apparu est filtré. Le filtrat est concentré puis purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant l'éther de pétrole pour conduire au produit attendu.
Stade b : 2-(4-Bromophényl)-l-éthanethiol
A une solution de 1,87 mmol (0,48 g) du composé décrit au stade précédent dans 13 ml d'éther éthylique refroidie à 0°C par un bain de glace sont ajoutées goutte à goutte
7,48 mmol (0,284 mg) d'hydrure double d'aluminium et de lithium en solution dans 21 ml d'éther éthylique. Après 2 heures d'agitation à froid, le milieu est hydrolyse par une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique (13 ml). Le mélange est extrait par de l'éther éthylique (2 fois 250 ml). Les phases éthérées sont lavées par de Peau (2 fois 100 ml) puis séchées sur sulfate de magnésium avant d'être concentrées. Une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/éther éthylique ; 95/5 conduit au produit attendu.
Préparation F : (4-Bronιophényl)méthanethiol
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation E en remplaçant, au stade a , le 2-(4-bromophényl)-l-éthanol par le (4-bromophényl)méthanol.
Préparation G : 3-[(4-BromophénéthyI)oxyméthyl]-4-pentèn-l-oI
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C en remplaçant, au stade a , le parabromophénol par le 2-(4-bromophényl)éthanol.
Préparation H : 4-[(4-Bromophénoxy)méthyl]-4-pentèn-l-ol
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C en utilisant comme produit de départ, au stade a , le 3-chlorométhyl-3-chloro-l-propène.
EXEMPLE 1 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindoIyI)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
Stade a : R,S-(5-Acétoxy)-l-cyclopentène-l-carboxylate de tert-butyle
Le composé décrit dans la préparation A (37 g ; 0,201 mole) est solubilisé dans 200 ml de dichlorométhane à 0°C, 0,603 mol (48,6 ml ) de pyridine est ajoutée goutte à goutte, puis 0,402 mol (38 ml ; ) d'anhydride acétique. L'ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré, et le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique à 10 %, avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 95/5.
Stade b : R,S-5-(Méthanesulfinylméthylsulfanylméthyl)-l-cyclopentène-l- carboxylate de tert-butyle
A une solution de 532 mmol (6,2 ml) de méthanesulfinyl-méthyl-sulfanyl-méthane dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre placée sous argon à -78°C, est ajoutée une solution de
77-buthyllithium 1,6 M dans l'hexane et l'ensemble est agité à cette température pendant
30 minutes. Le mélange est transféré sur un mélange du composé obtenu au stade précédent
(38 mmol, 8,6 g) et d'iodure de cuivre (38 mmol, 7,24 g ) dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre placé à -78°C et sous argon. L'ensemble est ensuite agité à -50°C pendant 2 heures, puis à -30°C pendant 2 heures. Après disparition complète du produit de départ, la réaction est hydrolysée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'amonium, en laissant revenir la température progressivement à l'ambiante. Le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, séchée sur MgSO et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ; 4/6.
Stade c : R,S-5-Formy1-I-cyclopentène-l-carboxylate de tert-butyle
A une solution de 125 mmol (3,65 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 150 ml d'éther éthylique à 0°C sont ajoutés lentement 2 ml d'une solution aqueuse diluée de HClO à 70 %, et l'ensemble est agité en maintenant la température à une valeur inférieure à 10°C.
Après 2 heures, le milieu réactionnel est hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 95/5. Stade d : R,S-5- Hydroxyméthyl)-l-cyclopentène-l-carboxylate de tert-butyle
A une suspension de 2,5 mmol (95 mg) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre placée sous argon sont ajoutées goutte à goutte 7,5 mmol (1,06 ml) de 3-éthyl-3-pentanol puis l'ensemble est porté à un léger reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, cette solution est transférée, sur le dérivé obtenu au stade précédent (2,09 mmol, 410 mg) en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous argon et à -78°C. Le mélange est agité à cette température pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse par 25 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium , puis extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est isolé après concentration et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle; 9/1.
Stade e : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-(4-Bromophénylsulfanyl)-5-(hydroxyméthyl) -1-cyclopentanecarboxylate de tert-butyle
A une solution de 0,5 mmol (0, 1 g) du composé obtenu au stade précédent dans 15 ml de pipéridine, 0,75 mmol (0, 14 g) de 4-bromothiophénol est ajoutée, puis l'ensemble est porté à reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré, et repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 , puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 8/2.
Stade f : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4-Biphényl)sulfany1]-5-(hydroxyméthy1)-
1-cyclopentanecarboxylate de tert-butyle
A une solution 0,33 mmol (102 mg) du dérivé obtenu au stade précédent dans 10 ml de toluène sont ajoutés le palladium tetrakis (63 mg ; 0,054 mmol), et l'acide phénylboronique (49 mg ; 0,4 mmol) en solution dans 10 ml d'éthanol, puis 10 ml d'une solution de carbonate de sodium (98 mg ; 0,73 mmol) .L'ensemble est porté à reflux pendant 5 heures. Le milieu est alors refroidi et concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle. Après plusieurs lavages avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 8/2.
Stade s : (1R.2S.5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4-Biphényl)sulfanyl]-5-(tosyloxyméthy1)- 1-cyclopentanecarboxylate de tert-butyle
A une solution de 0, 176 mmol (70 mg) de l'alcool obtenu au stade précédent dans 5 ml de dichlorométhane, la pyridine (42 μl ; 0,53 mmol) et le chlorure de /?αra-toluènesulfonyle (69 mg ; 0,36 mmol) sont ajoutés et l'ensemble est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration le produit attendu est isolé à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 9/1.
Stade h : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4-Biphény1)sulfany1]-5-[(l,3-dioxo-2,3- ώhydro-lH-2-isoina lyl)méthyl]-l-cyclopentanecai'boxylate de tertbutyle
A une solution de 0, 104 mmol (56 mg) du dérivé obtenu au stade précédent dans 5 ml de diméthylformamide anhydre, le phtalimidate de potassium (58 mg ; 0,312 mmol) puis l'éther couronne (18-crown-6) (82 mg ; 0,312 mmol) sont ajoutés. L'ensemble devenu homogène est chauffé à 50°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré. Le produit attendu est isolé après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 9/1. Stade i : Acide (1R,2S,5S) et (1S,2R,5S) 2-[(4-bψhényl)sulfanyl]-5-[(l,3-dwxo- 2,3-dιhydro-lH-2-ιsoιndolyl)méthyl]-l-cyclopentane carboxyhque
A une solution de 0,055 mmol (30 mg) du dérivé obtenu au stade précédent dans 5 ml de dichlorométhane à 0°C sous argon, est ajouté 0,5 ml d'acide trifluoroacétique et l'ensemble est agité en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante pendant 12 heures
Le milieu réactionnel est ensuite concentré pour conduire au composé attendu
Point de fusion 146-148°C
Microanalyse élémentaire
C H N S % calculé 70,88 5,07 3,06 7,01
% trouvé 70,48 5, 14 3,09 6,76
EXEMPLE 2 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4-biphényI)méthylsulfanyI]-5- [(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyι)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade e, le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation F Microanalyse élémentaire
C H N S
% calculé 71,32 5,34 2,97 6,80 % trouvé 71, 1 1 5,36 3,09 6,85
EXEMPLE 3 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-{2-[(4-biphényl)éthyl]sulfanyl}-5- [(l,3-dioxo-2,3-dihydro-l /-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au stade e, le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation E Microanalyse élémentaire :
C H N S
% calculé 71,73 5,60 2,88 6,60
% trouvé 71,64 5,59 3,00 6,41
Les produits des exemples 4 à 15 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 et en remplaçant, au stade h, le phtalimidate de potassium par le sel du dérivé approprié.
EXEMPLE 4 Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-amino-l,3-dioxo-2,3-dihydro- lH-2-isoindolyl}méthyI}-5-[(4-BiphényI)sulfanyl]-l-cycIopentane- carboxylique
EXEMPLE 5 Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(5-amino-l,3-dioxo-2,3-dihydro- li -2-isoindoIyl) éthyI]-5-[(4-biphényI)sulfanyI]-l-cycIopentane- carboxyiique
EXEMPLE 6 Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl)méthyl]- 1- cyclopentane-carboxylique
EXEMPLE 7 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyI]-5-[(l-oxo- 2,3-dihydro-lH-2-isoindoIyI)méthyl]-l-cyclopentanecarboxyIique
EXEMPLE 8 Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyI]-5-[(l,l,3- trioxo-2,3-dihydro- \H- 1 λ6-benzo [d] isothiazol-2-yI)méthyl]- 1 - cyclopentanecarboxylique
EXEMPLE 9 Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(l-oxo- l,2-dihydro-2-phtalazinyl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 10 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényI)sulfanyl]-5-[(4-oxo- 3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl) éthyl]-l-cyclopentane carboxylique
EXEMPLE 11 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(2,4- dioxo-3,4-dihydro-2H-l,3-benzoxazin-3-yl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
EXEMPLE 12 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(2,4- dioxo-l,2,3,4-tétrahydro-3-quinazolinyl)méthyI]-l-cyclopentane- carboxylique
EXEMPLE 13 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyI]-5-[(5,5- diméthyl-2,4-dioxo-l,3-oxazolan-3-yl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
EXEMPLE 14 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényι)sulfanyl]-5-[(4,4- diméthyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)méthyI]-l-cyclopentane- carboxylique
EXEMPLE 15 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(2,4- dioxo-l,3-thiazolan-3-yl)méthyI]-l-cyclopentanecarboxyIique
EXEMPLE 16 : (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-Biphényl)suIfanyI]-5-[(l,3-dioxo-2,3- dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-N-hydroxy-l-cyclopentane- carboxamide
Stade a : (1S,2R,5S) et (1R.2S.5R N-AUyloxy-2-[(4-biphényl)sufanyl]-5-[(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l- cyclopentanecarboxamide A une solution du composé obtenu dans l'exemple 1 (1,08 mmol, 0,5 g) dans 50 ml de dichlorométhane placé à 0°C, sont ajoutés successivement la diisopropyléthylamine (10,8 mmol, 1 ,4 g), l'EDC (1,3 mmol, 0,25 g) et l'HOBT (1,3 mmol, 0, 18 g), puis le chlorhydrate de O-allyl-hydroxylamine (2, 17 mmol, 0,24 g). L'ensemble est agité durant 24 heures en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, et extrait plusieurs fois par le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 , puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle, pour conduire au composé attendu.
Stade b : (IS, 2R, 5 S) et (1R, 2S, 5R) 2-[(4-Biphényl)sulfanyl]-5-[(l, 3-dioxo-2, 3- dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-N-hydroxy-l-cyclopentane- carbohydroxyamique
A une solution de 0,85 mmol (424 mg) du composé décrit au stade précédent dans 25 ml de dichlorométhane, sont ajoutés successivement le catalyseur (Pd(PPh3) Cl2 (0,03 mmol, 21,5 mg), l'acide acétique (1,91 mmol, 0, 1 1 ml) puis l'hydrure de tributylétain (1,53 mmol, 0,4 ml). Dès la fin de l'addition, le milieu réactionnel devenu homogène est agité à température ambiante durant 1 heure. Après disparition complète du produit de départ, le milieu réactionnel est concentré, le résidu est repris dans l'acétonitrile et lavé avec du cyclohexane. L'acétonitrile est ensuite évaporé et le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle ; 98 / 2.
Les composés décrits dans les exemples 17 à 19 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ les acides correspondants décrits dans les exemples précédents. EXEMPLE 17 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)suIfanyI]-5-[(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-pyrrol[3,4-c]pyridin-2-yI)méthyl]-l- cyclopentanecarbohydroxamique
EXEMPLE 18 ; Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényI)sulfanyI]-5-[(l,l,3- trioxo-2,3-dihydro-liï-λ6-benzo[d]isothiazol-2-yI)méthyl]-l- cyclopentane-carbohydroxamique
EXEMPLE 19 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(4,4- diméthyl-2,5-dioxo-l-imidazoIidinyl)méthyl]-l-cyclopentane- carbohydroxamique
EXEMPLE 20 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)méthyloxycarbonyI]-
5-[(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
Stade a : (IS, 2R, 5 S) et (1R, 2S, 5R) 2-(Hydroxyméthyl)-5-(tosyloxyméthyl)-l- cyclopentanecarboxylate de benzyle
A une solution de 19,5 mmol (5,15 g) du composé décrit dans la préparation B dans 500 ml de dichlorométhane placée à 0°C sont ajoutées successivement 97,8 mmol (7,87 ml) de pyridine, 1,95 mmol (0,238 g) de diméthylaminopyridine et, goutte à goutte, une solution de 19,5 mmol (3,72 g) de chlorure /?αra-toluènesulfonyle dans 500 ml de dichlorométhane et l'ensemble est agité pendant 5 jours en maintenant la température à 5°C. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 5/1. Stade b : (1~R ~2R,3S) et (1S,2S,3R) l-tert-Buty1oxycarbonyl-3-Tosyloxyméthyl-2- cyclopentanecarboxylate de 1-benzyle
Une solution de 36,3 mmol (3,63 g) d'anhydride chromique et de 72,5 mmol (5,85 ml) de pyridine dans un mélange de 1 10 ml de dichlorométhane et 30 ml de diméthylformamide anhydre est agitée pendant 30 minutes à température ambiante . Une solution de 9, 1 mmol
(3,8 g) du composé décrit au stade précédent dans un mélange de 1 10 ml de dichlorométhane et 30 ml de diméthylformamide anhydre est additionnée lentement. Enfin 72,6 mmol (6,86 ml) d'anhydre acétique et 363 mmol (34,2 ml) d'alcool tert-butylique sont ajoutées et l'ensemble est agité durant 5 jours. Après hydrolyse dans 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes.
Le milieu est extrait plusieurs fois au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le produit attendu est obtenu à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 95/5.
Stade c : (1R, 2R, 3 S) et (IS, 2S, 3R) l-tert-Butyloxycarbony1-3-[(l, 3-dioxo-2, 3- dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-2-cyclopentanecarboxylate de benzyle
Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1, stade h, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade d : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-tert-butoxycarbonyl-5-[(l,3-dioxo-
2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique A une solution de 3,02 mmol (1,5 g) du dérivé décrit au stade précédent dans 75 ml d'éthanol, sont ajoutés 1,4 g de palladium sur charbon à 10 %, puis l'ensemble est agité à température ambiante sous une pression de 0,4 Bar d'hydrogène, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et concentré pour conduire au composé attendu. Stade e : (ÏR, 2R,3S) et (IS, 2S, 3R) l-tert-Butyloxycarbonyl-3-[(l, 3-dioxo-2, 3- dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-2-cyclopentanecarboxylate d'allyle
A une solution de 2,8 mmol (1,04 g) du composé décrit au stade précédent dans 100 ml de dichlorométhane placée à 0°C, sot ajoutées 3 mmol (0,6 g) d'EDC. Lorsque la solution est devenue homogène 3,35 mmol (0,23 ml) d'alcool allylique sont ajoutées goutte à goutte puis 0,27 mmol (33 mg) de DMAP. Le milieu réactionnel est ensuite agité 2 heures à température ambiante, hydrolyse à froid avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration, le produit attendu est isolé à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 8/2.
Stade f : Acide (1R, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2-allyloxycarbonyl-3-[(l, 3-dioxo-2, 3- dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade g : (1R, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) l-[(4-Biphényl)méthyloxycarbonyl]-3-[(l, 3- dioxo-l, 3-dihydro-2-isoindolyl)méthyl]-2-cyclopentanecarboxylate d'allyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade e, en utilisant comme substrat le composé décrit au stade précédent et en remplaçant l'alcool allylique par le
4-biphénylméthanol.
Stade h : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)méthyloxycarbony1]-5- [(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, stade b, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire
C H N
% calculé 72,04 5,21 2,90
% trouvé 72,79 5,51 2,77
EXEMPLE 21 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4'-cyano-4-biphényI)méthyloxy- carbonyl]-5-[(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l- cyclopentanecarboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en remplaçant, au stade g, le 4-biphénylméthanol par le 4'-cyano-4-biphénylméthanol. Microanalyse élémentaire
C H N
% calculé 70,86 4,76 5,51 % trouvé 70,40 5,03 5,38
EXEMPLE 22 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4'-cyano-4-biphényl) oxycarbonyl]-5-[(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l- cyclopentane-carboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en remplaçant, au stade g, le 4-biphénylméthanol par le 4'-cyano-4-hydroxybiphényle. Microanalyse élémentaire C H N
% calculé 70,44 4,48 5,66 % trouvé 70,75 4,64 5,40
EXEMPLE 23 : Acide 2-[(4-biphényl)éthoxyméthyl]-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindo!yl)butyrique
Stade a : 3-[(4-Biphényl)éthoxyméthyl]-4-pentèn-l-ol
Le composé décrit dans la préparation G (1,5 g ; 5,53 mmol) est mis en solution dans 40 ml de toluène. Le catalyseur Pd(PPh3) (128 mg ; 0, 1 1 mmol) ainsi que le phényltributylétain (3,05 g ; 8,3 mmol) et le chlorure de lithium (704 mg ; 16,6 mmol) sont ensuite ajoutés. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, les sels sont filtrés et le filtrat est concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 8/2. Le solide obtenu est repris par 60 ml d'acétonitrile et lavé 3 fois par 40 ml de cyclohexane. Le produit attendu est obtenu après évaporation de l'acétonitrile.
Stade b : 2- {3-[(4-Biphényl) éthoxyméthylJ-4-penténylj - 1 , 3-dioxo-2, 3- 1H-2- isoindolinedione
Une solution de 2,48 mmol (0,65 g) de triphénylphosphine et de 2,48 mmol (0,43 g) de DEAD dans 10 ml de tétrahydrofurane est agitée à 0°C pendant 30 minutes. A celle-ci est ajouté ensuite goutte à goutte pendant 10 min un mélange de 1,65 mmol (0,24 g) de phtalimide et de 1,65 mmol (0,47 g) du composé décrit au stade précédent dissous dans 10 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité 1 heure à 0°C puis 1 heure à température ambiante. Les solvants sont évaporés avant de purifier le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 9/1, pour conduire au composé attendu.
Stade c : Acide 2-[(4-biphényl)éthoxyméthyl]-4-(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-lH-2- isoindolyl) butyrique
A un mélange de trois solvants : tétrachlorure de carbone (2 ml), acétonitrile (2 ml), eau (3 ml) sont ajoutées 0,64 mmol (256 mg) du produit décrit au stade précédent et 2,64 mmol
(565 mg) de NaIO . Le milieu biphasique est vigoureusement agité puis 0,014 mmol (3 mg) de RuCl3, H2O est ajoutée. Après 18 h de réaction, le milieu est dilué par 10 ml de dichlorométhane et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 5 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est repris dans 20 ml de dichlorométhane, filtré à travers un lit de célite puis les solvants sont évaporés. Le composé attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle/acide acétique ; 80/20/1.
EXEMPLE 24 : 2-[(4-BiphényI)éthoxyméthyI]-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyl)-N-hydroxybutyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 23.
EXEMPLE 25 : Acide 2-[(4-biphényl)éthoxméthyl]-4-(3,4,4-triméthyl-2,5-dioxo- l-imidazoIidinyI)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la l,5,5-triméthyl-imidazolidine-2,4-dione
EXEMPLE 26 : 2-[(4-BiphényI)éthoxyméthyI]-N-hydroxy-4-(3,4,4-triméthyl-2,5- dioxo-l-imidazolidinyl)butyra ide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 25.
EXEMPLE 27 : Acide 2-[(4-biphény.)oxyméthyI]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- benzotriazin-3-yl)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one. Microanalyse élémentaire C H N
% calculé 69,39 5,09 10,11 % trouvé 67,94 4,98 9,60 EXEMPLE 28 : 2- [(4-Biphényl)oxyméthyI]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro- 1 ,2,3- benzotriazin-3-yI)butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 27. Microanalyse élémentaire
C H N
% calculé 66,97 5, 15 13,02 % trouvé 66,76 5,27 12,85
EXEMPLE 29 : Acide 2-[(4-biphényI)oxyméthyl]-4-(l-oxo-l,2-dihydro-2- phtalazinyl)-butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la 2H-phtalazin-l-one Microanalyse élémentaire C H N
% calculé 72,45 5,35 6,76 % trouvé 72, 19 5,76 6,48
EXEMPLE 30 : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyI]-N-hydroxy-4-(l-oxo-l,2-dihydro-2- phtalazinyl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 29
Microanalyse élémentaire
C H N
% calculé 69,92 5,40 9,78 % trouvé 69,07 5,42 8,95 EXEMPLE 31 : Acide~2-[(4-biphényl)oxyméhyl]-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH- pyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la pyrrolo[3,4-c]pyridine-l,3-dione
Microanalyse élémentaire
C H N
% calculé 69,22 4,84 6,73 % trouvé 68,54 5,04 6,48
EXEMPLE 32 : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-li/- pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 31.
EXEMPLE 33 : Acide 4-(benzoylamino)-2-[(4-biphényι)éthoxyméthyl]butyrique
Stade a : 3-[(4-Biphényl)éthoxyméthyl]-4-penténylamine, chlorhydrate
Une solution de 7,55 mmol (3 g) du produit décrit dans l'exemple 23 , stade b, dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane est traitée avec 8,34 mmol (0,44 ml) de N-méthylhydrazine puis portée à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu est filtré. Le solide est lavé avec du dichlorométhane (2 x 5 ml). Les phases organiques sont rassemblées et concentrées. Le résidu est redissous dans de l'éther éthylique, puis le chlorhydrate est précipité par ajout d'une solution d'éther chlorhydrique. Le produit attendu est obtenu après filtration et séchage.
Stade b : N-{3-[(4-Biphényl)éthoxyméthyl]-4-pentényl}benzamide
Un mélange de 2,63 mmol (0,8 g) du produit obtenu au stade précédent et de 5,58 mmol (0,52 g) de pyridine dans 20 ml de dichlorométhane est refroidi à 0°C avant d'être traité par 2,90 mmol (0,41 g) de chlorure de benzoyle. La réaction est agitée encore 1 heure à 0°C, puis 1 heure à température ambiante. Le milieu est dilué par 10 ml de dichlorométhane avant d'être lavé successivement par de l'eau, par une solution aqueuse molaire d'acide chlorhydrique, par une solution aqueuse molaire de soude puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au composé attendu.
Stade c : Acide 4-(benzoylamino)-2-[(4-biphényl)éthoxyméthyl]butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade c, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
EXEMPLE 34 : Acide 4-(benzoylamino)-2-[(4-biphényl)éthoxyméthyl]-N- hydroxybutyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 33.
EXEMPLE 35 : Acide 2-[(4-biphényl)éthoxyméthyI]-4-{[(4-méthoxyphényl)suIfonyI] amino} butyrique
Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 33, en remplaçant au stade b, le chlorure de benzoyle par le chlorure de 4-méthoxybenzène sulfonyle.
EXEMPLE 36 : 2-[(4-BiphényI)éthoxyméthyl]-N-hydroxy-4-{[(4-méthoxyphényl) sulfonyl]-amino}butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 35. EXEMPLE 37 : Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyI]-5-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyI)pentanoïque
Stade a : 4-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-5-hexènenitrile
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stades a et b, en utilisant comme produit de départ au stade a le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant au stade b le phtalimide par l'acétone cyanhydrine.
Stade b: 4-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-5-hexénylamine, chlorhydrate
Une solution de 2,24 mmol (0,62 g) du composé décrit au stade précédent dans 15 ml d'éther éthylique est refroidie à 0°C par un bain de glace. Une suspension de 2,24 mmol (84 mg) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 5 ml d'éther éthylique est ajoutée lentement puis la réaction est agitée pendant 2 heures à 0°C, puis 1 heure 30 minutes à température ambiante. Le milieu est ensuite hydrolyse avec de l'eau, extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est repris par de l'éther éthylique, puis le chlorhydrate est précipité par ajout d'éther chlorhydrique avant d'être filtré, pour conduire au composé attendu.
Stade c : 2-{4-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-5-hexényl}-l,3-isoindo1inedione
Une solution 1,25 mmol (0,4 g) du composé décrit au stade précédent dans 15 ml de tétrahydrofurane en présence 3, 15 mmol (0,32 g) de triéthylamine et de 1,38 mmol (0,3 g) de N-(éthoxycarbonyl)-phtalimide est portée à reflux sous agitation vigoureuse pendant une journée. Après refroidissement, le milieu est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par du dichlorométhane, lavé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M , par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 97/3. Stade d: Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-5-(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-lH-2- isoindolyljpentanoïque
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade c, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
EXEMPLE 38 : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-5-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyl)-N-hydroxypentanamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 37.
EXEMPLE 39 : Acide 2-[(4-biphényI)sulfanylméthyl)-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH- 2-isoindolyl)butyrique
Stade a : 4-Hydroxy-2-[(4-bromophényl)sulfanylméthyl]butyrate de tert-butyle
A une solution de para-bromothiophénol (45,1 mmol, 34,3 g) dans 30 ml de méthanol anhydre à 0°C, on ajoute une solution de méthylate de sodium (55,35 mmol, 3 g) dans 20 ml de méthanol. L'ensemble est agité à température ambiante durant 1 heure. Puis une solution du composé décrit dans la préparation D (37,59 mmol, 6,5 g) dans 70 ml de méthanol est ajoutée et l'ensemble est chauffé à 60 °C pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite concentré a sec et repris dans l'eau, puis lavé à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique diluée, et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour conduire au composé attendu.
Stade b : 2-[(4-Bromophényl)sulfanylméthyl]-4-(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-lH-2- isoindolyl)butyrate de méthyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade b, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Stade c: 2-[(4-Biphényl)sulfanylméthy1]-4-(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-lH-2- isoindolyljbutyrate de méthy/e
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade d : Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isomdolyl) butyrique
Le composé attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Point de fusion : 144°C. Microanalyse élémentaire
C H N S % calculé 69,59 4,91 3,25 7,43 % trouvé 69,08 4,91 3,25 7,43
EXEMPLE 40 : 2-[(4-Biphényl)suIfanylméthyl]-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyI)-N-hydroxybutyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 39.
Spectre de masse (IE) : m/z = 446, 1281 (masse théorique : 446, 1300)
EXEMPLE 41 : Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(3,4,4-triméthyl-2,5-Dioxo- l-imidazolidinyl)butyrique
Stade a : 2-[(4-Bromophényl)sulfanylméthyl]-4-(3, 4, 4-triméthyl-2, 5-dioxo-l- imidazolidinyl)-butyrate de méthyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, stade a et stade b, en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la l,5,5-triméthylimidazolidine-2,4-dione.
Stade b : Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(3, 4, 4-triméthyl-2,5-dioxo-l- imidazolidinyl) butyrique
Une solution de 0,63 mmol (0,28 g) du dérivé décrit au stade précédent dans 2 ml de dioxane est traitée par 3 ml d'une solution aqueuse de soude 0,5 M . Après 20 minutes d'agitation, le milieu est acidifié par une solution aqueuse molaire d'acide chlorhydrique puis extrait par de l'éther éthylique. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol/acide acétique ; 90/10/0,1 pour conduire au composé attendu.
Point de fusion : 163 °C. Microanalyse élémentaire
C H N S
% calculé 64,77 6,14 6,57 7,52 % trouvé 64,02 6, 14 6,42 7,85
EXEMPLE 42 : 2-[(4-Biphényl)suIfanyIméthyI]-N-hydroxy-4-(3,4,4-triméthyl-2,5- dioxo-l-imidazolidinyl)butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 41.
EXEMPLE 43 : Acide 2-[(4-biphényl)sulfonylméthyl]-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-l/ιr-
2-isoindolyl)butyrique
Stade a : 2-[(4-Biphényl)sulfonylméthyl]-4-(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-lH-2- isoindolyljbutyrate de méthyle
Une solution de 2,2 mmol (1 g) du composé décrit dans l'exemple 39 stade b dans 25 ml de dichlorométhane est traitée par 4,96 mmol (1,76 g) de tétrabutylammonium d'oxone . La réaction est agitée pendant 3 jours à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 8/2 pour conduire au composé attendu.
Stade b : Acide 2-[(4-biphényl)sulfonylméthyl]-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyl) butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, stade d, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Point de fusion : 180 °C. Microanalyse élémentaire
C H N S % calculé 64,78 4,57 3,02 6,92 % trouvé 64,92 4,76 3,06 7,05
EXEMPLE 44 : 2-[(4-Biphényl)sulfonylméthyl]-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-li -2- isoindolyl)-N-hydroxybutyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 43.
EXEMPLE 45 : Acide 2-{2-[(4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-4-(l,3-dioxo-2,3- Dihydro-lH-2-isoindolyl)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation E.
EXEMPLE 46 : 2-{2-[(4-Biphényl)éthyl]suIfanylméthyl}-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro- li/-2-isoindolyl)-N-hydroxybutyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 45 EXEMPLE 47 : Acide 2-[(4-biphényl)méthylsulfanylméthyl]-4-(l,3-dioxo-2,3- dihydro-lH-2-isoindolyI)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation F. Point de fusion : 1 19 °C.
Microanalyse élémentaire
C H N S
% calculé 70,09 5,20 3, 14 7,20 % trouvé 70,21 5,35 3, 19 7, 13
EXEMPLE 48 : 2-[(4-Biphényl)méthylsulfanylméthyl]-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-
2-isoindolyl)-N-hydroxybutyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 47. Microanalyse élémentaire C H N S
% calculé 67,81 5,25 6,08 6,96 % trouvé 66,47 5, 15 5,96 6,85
EXEMPLE 49 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanyl]-5- [(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
Stade a : (1R, 2 S, 5R) et (IS, 2R, 5 S) 2-[(4-Bromophényl)sulfanyl]-5-[(4-oxo-3, 4- dihydro-1, 2, 3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade b, en remplaçant le phtalimide par la 3H-benzo[l,2,3]triazine-4-one et en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 1, stade e.
Stade b : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)su1fanyl]-5-[4-oxo- 3, 4-dihydro-l, 2, 3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent, et en remplaçant le phényltributylétain par le 4-chlorophényltributylétain.
Stade c : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanyl]-5- [(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxyhque
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire
C H N Cl S % calculé 63,47 4,51 8,54 7,21 6,52
% trouvé 63,80 4,53 8,72 7,29 6,65
EXEMPLE 50 : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4*-Chloro-4-biphényI)suIfanyl]-N- hydroxy-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-l- cyclopentanecarboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 49. Microanalyse élémentaire
C H N S
% calculé 61,59 4,57 1 1,05 6,32 % trouvé 60,20 4,49 10,78 6,31 EXEMPLE 51 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfonyI]-5- [(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyI]-l-cyclopentane- carboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 43 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 49.
Microanalyse élémentaire
C H N Cl S
% calculé 59,60 4,23 8,02 6,77 6, 12 % trouvé 59,59 4,29 7,94 6,65 6, 18
EXEMPLE 52 : Acide (1R,2R,5R) et (1S,2S,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanyI]-5-
[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yι)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 49 en utilisant comme produit de départ le (1R,2R,5R) et (1 S,2R,5S) 2-(4-bromophénylsulfanyl)-5- (hydroxyméthyl)-l-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle, diastéréoisomère isolé au cours de la préparation du composé décrit dans l'exemple 1, stade e.
Microanalyse élémentaire
C H N Cl S
% calculé 63,47 4,51 8,54 7,21 6,52 % trouvé 63,44 4,76 8,28 7,21 6,56
EXEMPLE 53 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl) éthylsulfanyI]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3- yι)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 49 en utilisant comme produit de départ au stade a, le 2[2-(4-bromophényl)sulfanyl]-5-(hydroxyméthyl)-l- cyclopentanecarboxylate de tertbutyle (obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , stade e, en remplaçant le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation E). Microanalyse élémentaire
C H N Cl S % calculé 64,67 5,04 8,08 6,82 6, 17
% trouvé 64,43 5,04 7,99 6,87 6,05
EXEMPLE 54 : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-Chloro-4-biphényl)éthylsulfanyl]- N-hydroxy-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-l- cyclopentanecarboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 53.
Microanalyse élémentaire
C H N Cl S
% calculé 62,85 5,09 10,47 6,63 5,99 % trouvé 62,41 5,09 10,28 7,32 5,78
EXEMPLE 55 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4*-chloro-4-biphényl) éthylsuIfonyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl) méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 43 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 53).
Spectre de masse : DCI (NH3) : m/z = 552 (MHl) m/z = 569 (MNH,1)
EXEMPLE 56 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl) éthylsulfanyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl) méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 49 en utilisant comme produit de départ au stade a, le 2[2-(4-bromophényl)sulfanyl]-5-(hydroxyméthyl)-l - cyclopentanecarboxylate de tertbutyle (obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade e, en remplaçant le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation E), et en remplaçant au stade b le 4-chlorophényltributylétain par le 4-fluorophényltributylétain. Spectre de masse : DCI (NH3) : m/z = 521 (MHl)
EXEMPLE 57 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4-bromophényl)éthylsuIfanyl]- 5-[(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyI]-l-cyclopentane- carboxylique
Stade a : (1R, 2S, 5R) et (IS, 2R, 5S) 2-[2-(4-Bromophényl)éthylsulfanyl]-5- (hydroxyméthyl)-l-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade e, en remplaçant le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation E.
Stade b : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4-Bromophényl)éthylsulfany1]-5-[(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthy1]-l-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade b, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade c : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4-bromophényl)éthylsulfanyl]-5- [(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxyhque
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire
C H N Br S % calculé 56,56 4,54 2,87 16,36 6,57
% trouvé 57,26 4,75 2,87 16,43 6,54 EXEMPLE 58 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényI) éthylsulfanyl]-5-[(l,3-dioxo-2,3-dihydro-7H-2-isoindolyl)méthyl]-l- cyclopentanecarboxylique
Stade a : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-Ch1oro-4-biphényl)éthylsuIfanyI]-5- f(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylate de tertbutyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 57, stade b, et en remplaçant le phényltributylétain par le 4-chlorophényltributylétain.
Stade b : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-chloro-4-biphény1) éthylsulfanyl]-5-[(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l- cyclopentanecarboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire
C H N Br S
% calculé 66,98 5,04 2,69 6,82 6,17 % trouvé 66,69 5,19 2,69 6,76 6,07
EXEMPLE 59 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl) éthylsuIfanyl]-5-[(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l- cyclopentanecarboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 58, en remplaçant le 4-chlorophényltributylétain par le 4-fluorophényltributylétain. Microanalyse élémentaire
C H N S
% calculé 69, 17 5,20 2,78 6,37
% trouvé 69,87 5,30 3,21 5,93
EXEMPLE 60 : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4-biphényl)éthylsuIfanyl]-5-[(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyι)méthyl]-N-hydroxy-l- cyclopentanecarboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 3. Microanalyse élémentaire
C H N S
% calculé 69,58 5,64 5,60 6,40 % trouvé 69,62 6,04 5,21 5,97
EXEMPLE 61 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- benzotriazin-3-yl)méthyl]-2-[4-(3-pyridyι)phénylsulfanyl]-l- cyclopentanecarboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 49, en remplaçant au stade c, le 4-chlorophényltributylétain par le 3-pyridyltributylétain.
EXEMPLE 62 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- benzotriazin-3-yl)méthyl]-2-[4-(3-thiényl)phénylsulfanyI]-l- cyclopentanecarboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 49, en remplaçant au stade c, le 4-chlorophényltributylétain par le 3 hiényltributylétain.
EXEMPLE 63 : (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-Biphényl)méthyloxycarbonyl]-5- [(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-N-hydroxy-l- cyclopentanecarboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 20. Microanalyse élémentaire
C H N % calculé 69,87 5,26 5,62
% trouvé 69, 18 5,36 5,58
Selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en utilisant, au stade c, le sel du dérivé approprié, les composés des exemples 64 à 66 sont obtenus.
EXEMPLE 64 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)méthyloxycarbonyl]- 5-[(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-pyrrol[3,4-c]pyridin-2-yl)méthyl]-l- cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 65 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényI)méthyloxycarbonyl]-
5- [(4-oxo-3,4-dihydro- 1 ,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyI] - 1 - cyclopentanecarboxylique
EXEMPLE 66 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)méthyloxycarbonyI]-
5-[(l,l,3-trioxo-2,3-dihydro-lH-λ6-benzo[rf]isothiazol-2-yl)méthyI]- l-cyclopentanecarboxylique
En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 20, et en remplaçant, au stade g, le 4-biphénylméthanol par le dérivé biphényle approprié, les composés des exemples 67 à 69 sont obtenus.
EXEMPLE 67 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4'-chloro-4-biphényl) méthyloxycarbonyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yI) méthyl]-l-cyclopentanecarboxyIique EXEMPLE 68 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4'-fluoro-4-biphényl) méthyloxycarbonyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl) méthyl]-l-cyclopentanecarboxy!ique
EXEMPLE 69 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4'-chloro-4-biphényI) oxycarbonyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyI]
-l-cyclopentanecarboxylique
EXEMPLE 70 : Acide 2-[(4-biphényI)oxyméthyl]-4-(l,l,3-trioxo-2,3-dihydro-lH- lλ6-benzo[r lisothiazol-2-yI)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade b, le phatalimide par la saccharine.
EXEMPLE 71 : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyI]-N-hydroxy-4-(l,l,3-trioxo-2,3-dihydro- 1H-1 λ6-benzo [d\ isothiazol-2-yI)-butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 70.
Microanalyse élémentaire
C H N S
% calculé 61,79 4,75 6,00 6,87 % trouvé 61,32 4,65 6,04 6,85
EXEMPLE 72 : Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(2,4-dioxo-l,2,3,4-tétrahydro-3- quinazolinyl)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade b, le phatalimide par l'anhydride isatoique. EXEMPLE 73 : 2-[(4~-Biphényl)oxyméthyl]-4-(2,4-dioxo-l,2,3,4-tétrahydro-3- quinazolinyl)-N-hydroxy-butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 72. Microanalyse élémentaire
C H N
% calculé 67,41 5,20 9,43 % trouvé 65,38 4,89 9,25
EXEMPLE 74 : Acide 2-[(4-bromophényI)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- benzotriazin-3-yl)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stades b et c, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant au stade b le phtalimide par la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one. Microanalyse élémentaire C H N Br
% calculé 51,69 3,86 10,05 19,10 % trouvé 51,67 3,89 9,90 18,47
EXEMPLE 75 : 2-[(4-BromophényI)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro- l,2,3-benzotriazin-3-yl)-butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 74.
Microanalyse élémentaire
C H N Br
% calculé 49,90 3,95 12,93 18,44 % trouvé 50,19 4,13 12,43 18, 19 EXEMPLE 76 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro- l,2,3-benzotriazin-3-yI)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade a, le phényltributylétain par le 4-chlorophényltributylétain, et, au stade b, le phtalimide par la 3H- benzo[l,2,3]triazin-4-one.
EXEMPLE 77 : 2-[(4'-Chloro-4-biphényI)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yI)butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 76.
Microanalyse élémentaire
C H N Cl % calculé 62,00 4,55 12,05 7,63 % trouvé 61,81 4,55 11,91 7,68
EXEMPLE 78 : Acide 2-[(4'-cyano-4-biphényl)oxyméthyI]-4-(4-oxo-3,4-dihydro- l,2,3-benzotriazin-3-yI)butyrique
Stade a : 3- {3- [(4 '-Bromo-4-biphényl) oxyméthylJ-4-pentényl} -4-oxo-3, 4-dihydro- 1, 2, 3-benzotriazine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stades a et b, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant au stade a le phényltributylétain par le 4-bromophényltributylétain et au stade b le phtalimide par la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one.
Stade b : 3-{3-[(4'-Cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-4-pentényl}-4-oxo-3,4-dihydro- 1, 2, 3-benzotriazine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en remplaçant le phényltributylétain par le dicyanure de zinc, sans utiliser le chlorure de lithium, et en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade c : Acide 2-[(4'-cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3, 4-dihydro- 1, 2, 3-benzotriazin-3-yl) butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade c, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire
C H N % calculé 68, 17 4,58 12,72
% trouvé 67,44 4,41 12,60
EXEMPLE 79 : 2-[(4'-Cyano-4-biphényl)oxyméthy-]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 78.
Microanalyse élémentaire
C H N
% calculé 65,93 4,65 15,38 % trouvé 65,24 4,84 14,58
EXEMPLE 80 : Acide 2-[2-(4'-chloro-4-biphényI)éthoxyméthyI]-4-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, en remplaçant le phényltributylétain par le 4-chlorophényltributylétain. Microanalyse élémentaire C H N Cl
% calculé 65,33 5,06 8,79 7,42 % trouvé 65,44 5,07 8,82 7,61 EXEMPLE 81 : 2-[2-(4*-chIoro-4-biphényl)éthoxyméthyI]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yI)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 80. Microanalyse élémentaire
C H N Cl
% calculé 63,35 5, 1 1 1 1,37 7, 19 % trouvé 62,95 5,07 1 1,27 7,54
EXEMPLE 82 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyI]-4-(l,3-dioxo-2,3- dihydro-lH-2-isoindolyl)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en remplaçant au stade c, le phényltributylétain par le 4-chlorophényltributylétain. Microanalyse élémentaire
C H N S % calculé 64,44 4,33 3,01 6,88
% trouvé 64, 12 4,40 3,09 6,91
EXEMPLE 83 : Acide 2-[(4-bromophényl)sulfanylméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro- l,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, stades a, b et d, en utilisant au stade b, la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one à la place du phtalimide.
Microanalyse élémentaire
C H N Br S
% calculé 49,78 3,71 9,68 18,40 7,38 % trouvé 49,96 3,85 9,48 18,61 7,08 EXEMPLE 84 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yI)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en utilisant au stade b, la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one à la place du phtalimide et au stade c, le 4-chlorophényltributylétain à la place du phényltributylétain.
EXEMPLE 85 : 2-[(4'-Chloro-4-biphényI)sulfanylméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 84. Microanalyse élémentaire
C H N Cl S
% calculé 59,93 4,40 11,65 7,37 6,67 % trouvé 59,28 4,47 1 1, 17 7,38 6,45
EXEMPLE 86 : Acide 4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)-2-[4-(3-pyridyl) phénylsulfanylméthy.)butyrique, trifluoroacétate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en utilisant, au stade b, la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one à la place du phtalimide et au stade c, le 3-pyridyltributylétain à la place du phényltributylétain. Microanalyse élémentaire C H N S
% calculé 54,94 3,87 10,09 5,62 % trouvé 54,86 3,95 10,09 5,74
EXEMPLE 87 : Acide 4-(4-oxo-3,4-dihydro- 1 ,2,3-benzotriazin-3-yl)-2- [4-(3-thiényI) phénylsulfanylméthyl)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en utilisant, au stade b, la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one à la place du phtalimide et au stade c, le 3-thiényltributylétain à la place du phényltributylétain. Microanalyse élémentaire
C H N S % calculé 60,39 4,38 9,60 14,66
% trouvé 59,93 4,54 9,65 15,23
EXEMPLE 88 : Acide 2-[(4'-méthoxy-4-biphényI)sulfanylméthyl)-4-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yI)butyrique
Stade a : 4-(4-Oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-benzotriazin-3-yl) -2- {[(4-tributylstannyl) phényljsulfanylméthyljbutyrate de tertbutyle
Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en remplaçant le phényltributylétain par le bis(tributylétain) et en utilisant comme produit de départ l'ester tertbutylique de l'acide décrit dans l'exemple 83.
Stade b : 2-[(4'-Méthoxy-4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3- benzotriazin-3-yl)butyrate de tertbutyle
Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en remplaçant le phényltributylétain par la para-iodoanisole et en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade c : Acide 2-[(4'-méthoxy-4-biphényl)sulfany1méthy1)-4-(4-oxo-3, 4-dihydro- 1, 2, 3-benzotriazin-3-yl)butyrique
Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent. Microanalyse élémentaire
C H N S % calculé 65,06 5,02 9, 10 6,95
% trouvé 64,96 5,20 8,94 7,08 EXEMPLE 89 : Acide 4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)-2-[4-(5- pyrimidyl)phénylsulfanylméthyl]butyrique
Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 88, en remplaçant au stade b, la para-iodoanisole par la 5-bromopyrimidine.
EXEMPLE 90 : N-Hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)-2-[4-(5- pyrimidyl)phénylsulfanylméthyl]butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 89. Microanalyse élémentaire C H N S
% calculé 58,92 4,49 18,74 7,15 % trouvé 58,21 4,55 17,45 7,07
EXEMPLE 91 : Acide 2-{[2-(4'-fluoro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-4-(4-oxo- 3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en remplaçant, au stade a, le parabromophénol par le produit décrit dans la préparation E, et en utilisant au stade b, la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one au lieu du phtalimide, et au stade c, le 4-fluorophényltributylétain au lieu du phényltributylétain. Microanalyse élémentaire C H N S
% calculé 65,39 5,07 8,80 6,71 % trouvé 65,52 5,10 8,79 6,72
EXEMPLE 92 : Acide 2-{[2-(4'-chloro-4-biphényI)éthyl]sulfanylméthyl}-4-(4-oxo- 3,4-dihydro- 1 ,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en remplaçant, au stade a, le parabromophénol par le produit décrit dans la préparation E, et en utilisant au stade b, la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one au lieu du phtalimide, et au stade c, le 4-chlorophényltributylétain au lieu du phényltributylétain.
EXEMPLE 93 : 2-{[2-(4'-ChIoro-4-biphényI)éthyl]sulfanylméthyι}-N-hydroxy-4-(4- oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 92. Microanalyse élémentaire C H N Cl S
% calculé 61,35 4,95 11,01 6,96 6,30 % trouvé 58,92 4,86 10,27 6,25 5,99
EXEMPLE 94 : Acide 2-[(4'-chIoro-4-biphényl)sulfanyIméthyl]-4-[(l,3-dioxo-2,3- dihydro-l/ -2-isoindoIyI)oxy]butyrique
Stade a : 2-[(4-Bromophényl)sulfanylméthyl]-4-[(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-lH-2- isoindo!yl)oxy]butyrate de tertbutyle
Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23, stade b, en utilisant comme produit de départ le produit décrit dans l'exemple 39, stade a et en remplaçant le phtalimide par le N-hydroxyphtalimide.
Stade b : 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-[(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro- lH-2-isoindolyl)oxy]butyrate de tertbutyle
Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le produit décrit au stade précédent, et en utilisant le parachlorophényltributylétain comme réactif. Stade c : A cide 2- [(4 '-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-[(l, 3-dioxo-2, 3- dihydro- lH-2-isoindolyl) oxyjbutanoïque
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le produit au stade précédent.
Les produits des exemples 95 à 99 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 94, en utilisant, au stade a, le dérivé N-hydroxylé approprié, et au stade b, le dérivé de l'étain ou de l'acide borique approprié.
EXEMPLE 95 : Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-[(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH- pyrrolo [3,4-c] pyridin-2-yl)oxy] butyrique
EXEMPLE 96 : Acide 2-[(4-biphényI)sulfanylméthyl]-4-[(l,l,3-trioxo-2,3-dihydro-
\H- 1 λ6-benzo \d\ isothiazol-2-yl)oxy] butyrique
EXEMPLE 97 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)méthylsulfanylméthyl]-4-[(l,3-dioxo- 2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)oxy]butyrique
EXEMPLE 98 : 2-{2-[(4'-Chloro-4-biphényI)éthyl]suIfanylméthyl}-4-[(l,3-dioxo-2,3- dihydro-lH-2-isoindolyl)oxy]-N-hydroxybutyramide
EXEMPLE 99 : Acide 2-{[4-(3-pyridyl)phényl]sulfanylméthyl}-4-[(l,3-dioxo-2,3- dihydro-lH-2-isoindolyI)oxy]-N-hydroxybutyramide
Les produits des exemples 100 à 105 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 23, en utilisant, au stade a, le composé décrit dans la préparation C et le dérivé de l'étain ou de l'acide borique approprié, et au stade b, le dérivé N-hydroxylé approprié.
EXEMPLE 100 : Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2- isoindolyl)butyrique EXEMPLE 101 : 2-[(4'-Chloro-4-biphényI)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(l,3-dioxo-2,3- dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)butyramide
EXEMPLE 102 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-5-(l,3-dioxo-2,3- dihydro-lH-2-isoindolyI)pentanoïque
EXEMPLE 103 : Acide 2-{2-[(4'-chloro-4-biphényl)éthyl]oxyméthyι}-5-(l,3-dioxo-
2,3-dihydro-lH-2-isoindolyι)pentanoïque
EXEMPLE 104 : Acide 2-[(4,-fluoro-4-biphényι)oxyméthyl]-4-(l,l,3-trioxo-2,3- dihydro-lH-lλ6-benzo[έ jisothiazol-2-yl)butyrique
EXEMPLE 105 : Acide 2-{[4-(3-pyridy-)phényl]oxyméthyl}-4-(4-oxo-3,4-dihydro- 1 ,2,3-benzotriazin-3-yl)buty rique
Les produits des exemples 106 à 109 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 49, en remplaçant, au stade a, le phtalimide par le composé N-hydroxylé approprié et en utilisant, au stade b, le dérivé de l'étain approprié.
EXEMPLE 106 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2[2-(4-biphényl)éthyIsulfanyl]-5- [(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindoIyι)oxyméthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
EXEMPLE 107 : Acide (1S,2R,5) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényI)sulfanyl]-5-[(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)oxyméthyl]-l- cyclopentanecarboxylique
EXEMPLE 108 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényι)sulfanyl]-5-
[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)oxyméthyl]-l- cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 109 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4*-fluoro-4-biphényl) éthylsulfanyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl) oxyméthyI]-l-cycIopentanecarboxylique
EXEMPLE 110 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4-biphényI)oxy]-5-[(l,3-dioxo- 2,3-dihydro-lH-2-isoindolyI)oxyméthyI]-l-cyclopentane- carboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en remplaçant, au stade e, le 4-bromothiophénol par le 4-bromophénol, et au stade h, le phtalimidate de potassium par le N-hydroxyphtalimide.
EXEMPLE 111 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4*-chloro-4-biphényI)oxy]-5-[(4- oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
Le produit attendu est obtenu selon un procédé identique à celui de l'exemple 10, en utilisant le 4-bromophénol à la place du 4-bromothiophénol.
EXEMPLE 112 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)méthyIoxycarbonyl]-
5-[(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindoIyl)méthyl]-l-cyclopentane- carboxylique
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en remplaçant le phtalimidate de potassium par le N-hydroxyphtalimide, au stade c.
EXEMPLE 113 : Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-2-hydroxy-5-(4-oxo-3,4-dihydro- l,2,3-triazin-3-yl)pentanoïque
Stade a : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-5-hydroxy-l-pentène Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation H.
Stade b : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-5-(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-triazin-3-yl)-l- pentène
A une solution de 20,85 mmol (5,47 g) de triphénylphosphine et de 20,85 mmol (4 ml) de diéthylazodicarboxylate dans le tétrahydrofurane (80 ml) à 0°C est ajouté goutte à goutte un mélange de 13,9 mmol (3,72 g) du produit décrit au stade précédent et de 20,85 mmol (3,06 g) de l,2,3-benzotriazine-4-(3H)-one en solution dans le tétrahydrofurane (130 ml). Le mélange obtenu est agité 1 heure à 0°C puis à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré et le produit attendu est obtenu par chromatographie du résidu sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle • 85/15.
Stade c : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-l , 2-dihydroxy-5-(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3- triazin-3-yl)pentane
A une solution de 10,4 mmol (4,16 g) du produit décrit au stade précédent dans l'acétone
(50 ml) sont ajoutées 12,5 mmol (2,4 g 60 % dans l'eau) de 4-méthylmorpholine N-oxyde puis 0,5 mmol (5 ml, 2,5 % dans le 2-méthyl-2-propanol) de tétroxyde d'osmium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis concentré. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradiant heptane/acétate d'éthyle : 1/1 puis 2/3.
Stade d : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-5-(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-triazin-3- yl)pentanal
A une solution de 23,18 mmol (2 ml) de chlorure d'oxalyle dans le dichlorométhane (50 ml) refroidie à -60°C est ajoutée une solution de 40,5 mmol (2,9 ml) de diméthylsulfoxyde dans le dichlorométhane (20 ml). Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à -60°C puis une solution de 1 1,6 mmol (5 g) de produit décrit au stade précédent dans le dichlorométhane (30 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à -60°C puis une solution de triéthylamine (13 ml) dans le dichlorométhane (20 ml) est additionnée en maintenant la température à -60°C. Après 15 minutes le milieu est réchauffé à température ambiante et après 2 heures, hydrolyse avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec une solution diluée d'acide chlorhydrique puis avec de la saumure pour enfin être séchées avec du sulfate de magnésium. Le produit attendu obtenu par concentration de la phase organique.
Stade e : Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-2-hydroxy-5-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3
-triazin-3-y1)pentanoïque
A une solution de 10 mmol (4,3 g) du produit décrit au stade précédent dans le diméthyl sulfoxyde (10 ml) est ajoutée goutte à goutte une solution de 20 mmol (18 g) de chlorite de sodium dans l'eau (30 ml). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 90 minutes puis une solution de 5 mmol (0,685 g) d'hydrogénophosphate de sodium dans l'eau (10 ml) est ajoutée. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium et concentrées. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur gel de silice du résidu en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol : 9/1.
Les composés des exemples 114 à 121 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple
1 13 en utilisant, au stade a, le dérivé de l'étain approprié, et au stade b en remplaçant la 3H-benzo[l,2,3]triazin-4-one par le dérivé adéquat.
EXEMPLE 114 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényI)oxyméthyI]-2-hydroxy-5-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-triazin-3-yl)pentanoïque
EXEMPLE 115 : Acide 2-[2-(4,-nuoro-4-biphényl)éthyloxyméthyl]-2-hydroxy-5-(4- oxo-3,4-dihydro-l,2,3-triazin-3-yl)pentanoïque EXEMPLE 116 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényI)oxyméthyl]-2-hydroxy-4-(l,3-dioxo- 2,3-dihydro-lH-2-isoindoIyI)butanoïque
EXEMPLE 117 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-2-hydroxy-5-(l,l,3- trioxo-2,3-dihydro-lH-lλ6-benzo[έ/Iisothiazol-2-yl)pentanoïque
EXEMPLE 118 : Acide 2-[(4-biphényI)sulfanylméthyl]-2-hydroxy-5-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-triazin-3-yI)pentanoïque
EXEMPLE 119 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-2-hydroxy-4-(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)butanoïque
EXEMPLE 120 : Acide 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl)éthyloxyméthyl]-2-hydroxy-5-(4- oxo-3,4-dihydro-l,2,3-triazin-3-yl)pentanoïque
EXEMPLE 121 : Acide 2-{[4-(3-pyridyl)phényl]sulfanylméthyI}-2-hydroxy-5-(4-oxo- 3,4-dihydro-l,2,3-triazin-3-yl)pentanoïque
De la même façon, en utilisant les réactifs appropriés, les composés des exemples suivants sont obtenus :
EXEMPLE 122 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl) éthyIsulfanyl]-5-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-benzo[ ]isoindol-2-yl) méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique
EXEMPLE 123 : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-Chloro-4-biphényl)éthylsuIfanyl]- N-hydroxy-5-[(l,3-dioxo-l,3-dihydo-2H-benzo[ ]isoindol-2-yl) méthyI]-l-cyclopentanecarboxamide
EXEMPLE 124 : Acide 2-{[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthyI]sulfanylméthyl}-4-[(l,3- dioxo-l,3-dihydro-2H-benzo[/ isoindol-2-yl)butyrique EXEMPLE 125 : N-Hydroxy-2-{[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthyI]sulfanylméthyl}-4- [(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-benzo[ ]isoindol-2-yI)butyramide
EXEMPLE 126 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényI)méthylsuIfanylméthyI]-4-[l,3-dioxo- lH-benzo[< ,e]isoquinoIin-2(3H)-yl]butyrique
EXEMPLE 127 : N-Hydroxy 2-[(4,-chIoro-4-biphényI)méthylsulfanylméthyI]-4-[l,3- dioxo-lH-benzo[ e]isoquinolin-2(3H)-yI]butyramide
EXEMPLE 128 : 2-[(4*-chloro-4-biphényl)méthyIoxyméthyI]-4-[l,3-dioxo-lH- benzo[rf,e]isoquinolin-2(3H)-yI]butyrique
EXEMPLE 129 : 2-[(4*-chloro-4-biphényl)méthyloxyméthyl]-4-[l,3-dioxo-lH- benzo [d, e] isoquinolin-2(3H)-yl] but rique
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION
EXEMPLE A : Inhibition enzymatique des métalloprotéases
Les quatre enzymes humaines recombinantes utilisées, à savoir MMP-1 (collagenase interstitielle), MMP-2 (gélatinase A), MMP-3 (stromélysine 1), et MMP-9 (gélatinase B), sont activées à l'aide d'APMA, 2mM (4-AminoPhénylMercuriqueAcétate), à 37°C pendant
30 minutes pour les MMP-2 et MMP-9, et 1 heure pour les MMP-1 et MMP-3.
Les tests enzymatiques sont conduits dans un tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,l % Brij 35 à pH 7,7.
Deux types de substrats peptidomimétiques sont utilisés :
• Dnp-Pro-(β-cyclohexyl)Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me)Abz-NH2 pour les enzymes MMP-1, MMP-2 et MMP-9 ; ce substrat étant clivé entre la glycine et la cystéine, pour conduire à un dérivé fluorescent (Anal Biochem , 1993, 212, 58)
• (7-méthoxycoumarine-4-yl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-met-Lys-(Dnp)-NH2 pour l'enzyme MMP-3 , ce substrat étant clivé entre l'alanine et la norvaline pour conduire à un dérivé fluorescent (Biochemistry, 1992, 31, 12618)
Les réactions sont conduites dans le tampon contenant l'enzyme activée à une concentration finale de 1,25 μg/ml pour MMP-1, 2 μg/ml pour MMP-2, 1,25 μg/ml pour MMP-3 et 1 μg/ml pour MMP-9, en l'absence et en présence du composé à tester à 5 ou 10 concentrations différentes Les réactions sont initiées par 20 μM du substrat dans un volume total de 100 μl et incubées à 37°C pendant 6 heures
La fluorescence induite après clivage est alors mesurée à l'aide d'un cytofluoromètre équipé avec une combinaison de filtres de 340 nm et 440 nm pour l'excitation et l'émission
EXEMPLE B : Inhibition de la formation des métastases chez la souris
L'activité antitumorale des composés de l'invention a été étudiée dans le modèle du mélanome B 16F 10 greffé par voie i v Cette tumeur présente la caractéristique d'être très invasive, et de coloniser massivement les poumons lorsqu'elle est greffée par voie i v Le paramètre mesuré est donc le nombre des métastases pulmonaires
Les cellules tumorales B 16F 10 sont injectées par voie i v aux souris BDF1 au jour 1 (1 105 cellules par souris) Les composés sont administrés par voie i.p., à 100 mg/kg, du jour 0 au jour 3 (7 animaux par groupe expérimental) Au jour 11, les animaux sont sacrifiés et les métastases pulmonaires sont dénombrées Les résultats sont exprimés en % d'inhibition par rapport aux animaux contrôles.
Résultat.
L'inhibition de la formation des métastases par les composés de l'invention est comprise entre 45 et 75 % C'est en particulier le cas pour les composés des exemples 49 et 93 dont les pourcentages d'inhibition sont de 73 et 75 % respectivement.
EXEMPLE C : Protection de la dégradation de la matrice collagénique du cartilage articulaire in vitro :
Les composés de l'invention ont été étudiés sur un modèle de dégradation de la matrice collagénique du cartilage de lapin induite par l'IL-l β. Le tissu est mis en contact pendant
2 jours avec IL-l β (10 ng/ml) et plasmine (0.1 U/ml). La fraction d'OH-proline relarguée par le tissu est évaluée par dosage colorimétrique (GRANT R.A. Estimation of OH-proline by the autoanalyzer, J. Clin. Path. 1964, 17 : 685). Les composés de l'invention ont été étudiés après adjonction de différentes concentrations au milieu de culture pendant les 2 jours de l'essai.
Résultat. :
Il apparaît que les composés de l'invention ont antagonisé la dégradation du collagène. Les IC5o obtenues sont de l'ordre du μM. C'est le cas en particulier des composés des exemples 50 et 93 qui possèdent des IC50 de 1,0 M et l,9.μM respectivement.
EXEMPLE D : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg.
Composé de l'exemple 93 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I)
R^. -Z -N -COY.-T. - C — ç c-x-τ2-w (I)
R, C -Y
O dans laquelle :
• n est égal à 0 ou 1 ,
• Ri, R2, R3, R4, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ou bien Rj et R3 forment ensemble avec les atomes de carbones qui les portent un groupement cycloalkyle (C5-C8) et dans ce cas R2 et i représentent chacun un atome d'hydrogène,
• R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyle (C3-C8)-alkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, ou un groupement -CO-Rs, Ô représente un groupement R , OR7 ou NR-zRs, dans lesquels R représente un groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, et R8 représente un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, ou hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, ou bien ,
• R5 et RÔ forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono, bi ou tricyclique saturé, partiellement insaturé, ou insaturé, de 5 à 16 chaînons, contenant de 1 à 7 heteroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, alkoxy, nitro, mercapto, alkylthio, cyano, oxo, imino thioxo, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle),
• Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, et dans ce dernier cas
Ri, R2, R3, Ri sont choisis indépendamment parmi hydrogène et alkyle,
• Z représente un groupement -CO- ou un groupement -SO2-,
• Y représente un groupement hydroxy, alkoxy, alkényloxy, benzyloxy ou un groupement -NH-OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, ou benzyle,
• X représente : un atome de soufre, ou un groupement -SO- ou -SO2- et dans ces cas R3 et Ri sont différents d'un groupement alkyle, ou bien X représente un groupement -COO- et dans ce cas Ri et R3 forment ensemble un groupement cycloalkyle (C5-C8), ou bien X représente un atome d'oxygène,
• W représente un groupement Wr(A)p ou un groupement Wι-B-W2-(A)P dans lesquels
Wi et W2 représentent indépendamment un groupement aryle ou hétéroaryle, A, substituant du cycle aromatique, est relié à l'une quelconque des positions de ce cycle et représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, nitro, cyanoalkyle ou thioalkyle, B représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupement alkylene, alkenylene, ou alkynylene (étant entendu que l'un quelconque des atomes de carbone des groupements alkylene, alkenylene ou alkynylene peut être remplacé par un atome d'oxygène), et p représente un entier compris inclusivement entre 0 et 5,
Ti et T2 représentent indépendamment une liaison ou un groupement alkylene,
3 alkenylene, ou alkynylene,
• étant entendu que lorsque T2 représente une liaison et n vaut 0 tandis que Ri, R2, R3, et Ri représentent chacun un atome d'hydrogène, alors R5 et RÔ forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement bicyclique tel que défini précédemment, et différent d'un groupement l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyle, K) d'un groupement 2,5-pyrrolidinedione, et d'un groupement 2,5-dioxo-l-imidazolinyl éventuellement substitué,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Rio représente un atome 15 d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Rio représente un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
20 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 et i représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que n est égal à 0, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que n est égal à 1, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Ri et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cycloalkyle (Cs-C8) tandis que R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 et i représentent un atome d'hydrogène et Ri et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R5 et RÔ forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono, bi ou tricyclique saturé, partiellement insaturé ou insaturé de 5 à 16 chaînons, contenant de 1 à 7 heteroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, mercapto, alkoxy, nitro, cyano, oxo, imino ou thioxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Ti et T2 sont choisis indépendamment parmi une liaison ou un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que Y représente un groupement hydroxy ou un groupement -NR-OR, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que W représente un groupement Wι-(A)P ou un groupement Wι-B-W2-(A)P dans lesquels p vaut 1 et B représente une liaison, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R , i et Rio représentent chacun un atome d'hydrogène, n vaut 0, Tj et T2 sont choisis indépendamment parmi une liaison ou un groupement alkylene, W représente un groupement W (A)p ou un groupement Wι-B-W2-(A)P dans lesquels p vaut 1 et B représente une liaison, R5 et RÔ forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono ou bicyclique saturé, partiellement insaturé ou insaturé contenant de 1 à 5 heteroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, alkoxy, nitro, cyano, oxo, imino, ou thioxo, et Y représente un groupement hydroxy ou un groupement -NH-OH, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
14. Composés de formule (I) selon la revendication 13 pour lesquels Ri et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cycloalkyle (C5-C8), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15. Composés de formule (I) selon la revendication 13 pour lesquels Ri et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16. Composés de formule (I) choisis parmi :
- Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl) butyrique - Acide (1R,2S,5R) et (1 S,2R,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanyl]-5-[(4-oxo-3,4- dihydro- 1 ,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]- 1 -cyclopentane-carboxylique
- Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl)éthylsulfanyl]-5-[(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique
- Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(l, l,3-trioxo-2,3-dihydro-lH-lλ6-benzo[d] isothiazol-2-yl)butyrique
- Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l, 2,3- b enzotriazin-3 -yl)butyrique
- Acide 2-[(4'-cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l, 2,3- benzotriazin-3 -yl)butyrique - Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro- 1 ,2,3- benzotriazin-3-yl)butyrique
- Acide 2-{ [2-(4'-chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-4-(4-oxo-3,4-dihydro- 1 , 2 , 3 -b enzotriazin-3 -yl)butyrique
- Acide (1R,2S,5R) et (1 S,2R,5S) 2-[2-(4-bromophényl)éthylsulfanyl]-5-[(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentane-carboxylique
- Acide (1R,2S,5R) et (1 S,2R,5S) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthylsulfanyl]-5-[(l,3- dioxo-2,3-dihydro-lH-2-isoindolyl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxylique
- Acide 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthoxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique
17. Composés de formule (I) choisis parmi :
- 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3- yl)butyramide - (1R,2S,5R) et (1 S,2R,5S) 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)sulfanyl]-N-hydroxy-5-[(4- oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-l-cyclopentanecarboxamide
- 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(l , 1 ,3-trioxo-2,3-dihydro- \H- 1 λ6- benzo[d]isothiazol-2-yl)-butyramide - 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- b enzotriazin-3 -yl)butyramide
- 2-[(4'-Cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- benzotriazin-3 -yl)butyramide
- 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3- benzotriazin-3-yl)butyramide
- 2-{[2-(4'-Chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide
- 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthoxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique
18. Procédé de préparation des composés de formule (I), pour lesquels Rio représente un atome d'hydrogène et X représente un atome de soufre ou un groupement -SO- ou - S02- est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Il/a) :
R R, R 3
HO— (CH,)- C— =C-R4 (π/a)
O dans laquelle Ri, R2, R3, i ont la même signification que dans la formule (I),
P représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à 0 ou 1 ,
qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire au composé de formule (Il/b) : dans laquelle Ri, R2, R3, i et P sont tels que définis précédemment, Ti', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que Ti dans la formule (I), et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de la séquence d'homologation utilisée, les composés de formule (Il/a) et (Il/b) formant la totalité des composés de formule (II) :
dans laquelle Ri, R2, R3, i, Q et P sont tels que définis précédemment et Ti a la même signification que dans la formule (I),
qui sont soumis à Paction, en milieu basique, d'un composé de formule (III) :
HS-T2-Wι-(A)p (III) dans laquelle T2j Wj, A et p sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire à un composé de formule (IV/a)
Q— T, — C— ÇH C— S-T-W-(A)p (iv/a)
's ^-
O' dans laquelle Ri, R , R3, Ri, Ti, T2, Wi, A, p et P sont tels que définis précédemment,
qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène : - par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogène Hal-W2-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique, en présence ou non d'un catalyseur palladié,
pour conduire à un dérivé de formule (IV/b) : [ j R3 R Q— T, — 'C ÇH C— S— T-WpB-W— (A)p (IV/b)
,C
O dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, Ti, T2, Wj, A, p, P et Q sont tels que définis précédemment et B et W2 ont la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (IV/a) et (IV/b) formant la totalité des composés de formule (IV) :
dans laquelle Ri, R2, R3, R , Ti, T2, Q, P et W sont tels que définis précédemment,
composé de formule (IV) qui sont soumis :
• soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy, à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) :
dans laquelle R5, RÔ, Z et n sont tels que définis dans la formule (I),
ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V) telle que précédemment définie,
• soit, lorsque Q représente un groupement amino, à Paction, en milieu basique, d'un composé de formule (VI) : R6 Z — N-COOAlk (VI)
R5 dans laquelle R5, RÔ et Z sont tels que définis dans la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
pour conduire à un composé de formule (I a) : , Rj R3 R4
R— Z— N-(O)— T — C7 ÇH C— S— T-W (I/a)
R '5 /C^
O cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, Rt, R5, RÔ, TI, T2, W, Z, P et n sont tels que définis précédemment,
dont la fonction ester peut être hydrolysée en milieu acide ou basique, pour conduire à un composé de formule (I/b) :
Rj R, Rj R4 R— Z— N-(O)— Tj C— ÇH C— S— T-W (I/b)
R5 C^ OH cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, R4, R5, RÔ, TI, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment,
dont la fonction acide carboxyhque peut-être transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire à un composé de formule (I/c) :
dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, R5, RÔ, TI, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment et R a la même signification que dans la formule (I),
composé de formule (I/a), (I/b) et (I/c) : - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
- dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,
- et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, - dont l'atome de soufre, peut être oxydé en sulfone ou en sulfoxyde par des méthodes classiques d'oxydation, à tout moment de la synthèse, étant entendu que le groupement P présent dans les différentes formules décrites précédemment doit être choisi de façon à résister aux différents réactifs utilisés, et dans ce but peut être modifié à tout moment de la synthèse, et que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
19. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels Rio représente un atome d'hydrogène et X représente un atome d'oxygène est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Vll/a) :
Rj RJ RJ R4
HO— (CHJ — — ÇH— C-0-T2-W-(A)p (VII/a)
dans laquelle Ri, R2, R3, i, T2, Wi, A et p sont tels que définis dans la formule (I), et m est un entier égal à 0 ou 1 ,
qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxyle, pour conduire à un composé de formule (Vll/b) :
Q-T-j C ÇH— C-O-T-W (A)p (vπ/b)
HC^ ^CH2 dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, T2, Wi, A et p sont tels que définis précédemment, Ti', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que T] dans la formule (î), et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de la séquence d'homologation choisie,
composés de formule (Vll/a) et (Vll/b) qui peuvent être traités lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène : - par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogène Hal-W2-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, - ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique, en présence ou non d'un catalyseur palladié, ou en milieu basique,
pour conduire à un dérivé de formule (VII/c) :
Q- — T-W-j B-W— (A)p (VII/c)
dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, T2, Wi, A, p et Q sont tels que définis précédemment et Ti, B et W2 ont la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (Vll/a), (Vll/b) et (VII/c) formant la totalité des composés de formule (VII) :
R. R, R, R4 Q-Tj C CH C— O— T— W (VII)
HC . ^ CH2 dans laquelle Ri, R2, R3, R», Ti, T et Q sont tels que définis précédemment et W a la même signification que dans la formule (I),
composé (VII) qui est soumis : • soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) :
R6 — Z -N - (O)n - H (V)
R5 dans laquelle R5, RÔ, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V) telle que définie précédemment,
• soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action d'un composé de formule (VI) :
R6 — Z — N -COOAlk (VI)
R5 dans laquelle R5, RÔ et Z sont tels que définis dans la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle (CI-CÔ) linéaire ou ramifié,
pour conduire à un composé de formule (VIII) : i ^ R? 4
R-Z-N-(O)— C— H C— O— T2-W (VIII)
R. HC CH2 dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, RÔ, TI, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment,
qui subit une réaction de coupure oxydative pour conduire au composé de formule (I/d) :
R6 — Z^ R, R. R3 /R4 C - O -T2 -W (i/d) cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, i, R5, R , Z, Ti, T2, W et n sont tels que définis précédemment,
et dont la fonction acide carboxyhque peut être transformée en ester, en hydroxamate, ou en acide hydroxamique pour conduire au composé de formule (I/e) :
R6 — z x R\ /R2 ^ /^
XN - (O)n-T, —C — CH C - O -T2 -W (I/e)
R5 7 c
// \
O Y cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, i, R5, RÔ, Z, Ti, T2, W et n sont tels que définis précédemment, et Ye différent d'un groupement hydroxy a la même signification que Y dans la formule (I),
composés de formule (I/d) et (I/e) :
- que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
- dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,
- et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que la coupure oxydative de la double liaison peut être effectuée à un autre stade du procédé présenté ci-dessus, et que l'ordre des réactions de ce procédé peut être modifié dans le but de le simplifier, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
20. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un atome d'hydrogène et X représente un groupement -CO-O- est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IX) :
Rj RJ RJ R4
HO— (Ciy-T; V ÇH C— CHj— OH (R)
//C\ O P dans laquelle Ri, R2, R3, t sont tels que définis dans la formule (I), P représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à 0 ou 1,
qui, après protection de l'une des deux fonctions hydroxyle, subit une réaction d'oxydation en présence d'un alcool approprié de formule P'-OH, pour conduire à un composé de formule (X/a) :
dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, m et P sont tels que définis précédemment et P' représente un groupement alkyle, alkényle ou benzyle (choisi de telle manière à ce que les deux fonctions esters présentes soient différentes)
qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, po.ur conduire à un composé de formule (X/b) :
(X/b)
dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, P et P' sont tels que définis précédemment et Ti', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que Ti dans la formule (I),
composés (X/a) et (X/b) qui sont soumis :
• soit à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) :
R6 — Z — N -(O)n-H (V)
R5 dans laquelle R5, RÔ, Z et n sont tels que définis dans la formule (I),
• soit après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à Paction d'un sel des composés de formule (V) telle que définie précédemment pour conduire à un composé de formule (XI) :
Rj Rj RJ R4
R-Z-N-(O)— T; -C— ÇH C-CO-O-P' (χi)
R5 c
// \
O P dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, R5, RÔ, P, P' et n sont tels que définis précédemment, et Ti a la même signification que dans la formule (I),
qui après hydrolyse sélective de l'une des deux fonctions ester, est soumis à Paction d'un composé de formule (Xll/a) :
HO-T2-W (Xll/a) dans laquelle T2 et W sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire à un composé de formule (XlII/a) :
(XlII/a)
dans laquelle Ri, R2, R3, i, R5, RÔ, TI, T2, W, n et p sont tels que définis précédemment,
le composé de formule (Xll a) pouvant être remplacé lorsque cela est avantageux par un composé de formule (XH/b) : HO-T2-W,-(A)p (Xll/b) dans laquelle T2, Wι, A et p ont la même signification que dans la formule (I),
pour conduire à un composé de formule (XlII/b) :
dans laquelle Ri, R , R3, Ri, R5, RÔ, TI, T2, WI, A, p, P et n sont tels que définis précédemment, qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène :
- par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogène Hal-W2-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène,
- ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique, en présence ou non d'un catalyseur palladié, ou en milieu basique,
pour conduire à un composé de formule (XIII/c) :
Rj Rj RJ R4
R-Z-N-(O)— T; XC ÇH C— CO-O-TrWrB-Wr(A)p (χffl/c)
R. C
O P dans laquelle Ri, R , R3, Ri, R5, RÔ, TI, T2, WI, A, P et p sont tels que définis précédemment, et B et W2 ont la même signification que dans la formule (I),
les composés de formule (VlII/a), (VHI/b) et (VIII/c) formant la totalité des composés de formule (I/f) :
Rj RJ RJ R4
R-Z-N-(O)— T; C— ÇH C-CO-O-T2-W (I/f)
R 5 c o cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, Ri, R5, RÔ, TI, T2, W, P et n sont tels que définis précédemment,
dont la fonction ester peut être transformée sélectivement en acide carboxyhque pour conduire à un composé de formule (I/g) :
(l/g)
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, i, R5, RÔ, TI, T2, W et n sont tels que définis précédemment,
et dont la fonction acide peut être transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire au composé de formule (I/h) :
Rj RJ RJ R4
R-Z-N-(O)— Tj— C— H— C-CO-O-TJ-W (I/h)
R5 CN θ ' XNH— OR cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R , R3, R4, R5, RÔ, TI, T2, W et n sont tels que définis précédemment, et R a la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (I/f), (I/g) et (I/h) : - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
- dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,
- et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que le groupement P présent dans les différentes formules décrites précédemment doit être choisi de façon à résister aux différents réactifs utilisés, et dans ce but peut être modifié à tout moment de la synthèse, et que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
21. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels RJ0 représente un groupement hydroxy est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (XlV/a) .
R. R, R3χ /R4
HO-Tj— C C C— X-Tj-W,— (A)p (χiv/a)
CH2 dans laquelle R R2, R3, Ri, Ti, T2, X, Wi, A et p sont tels que définis dans la formule (I),
qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène :
- par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogène Hal-W2-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène,
- ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique en présence ou non d'un catalyseur palladié ou en milieu basique,
pour conduire à un composé de formule (XlV/b) :
Rj RJ RJ R4
HO— T— -C— C C X-T2-W,-B-W2-(A)p (χiv/b)
CH, dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, Ti, T2, X, A, B, Wi, W2 et p sont tels que définis dans la formule (I),
composés (XlV/a) et (XlV/b) qui sont soumis :
• soit à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) :
R6 — -Z —N - (0)n -H (V)
R5 dans laquelle R5, RÔ, Z et n sont tels que définis dans la formule (I),
• soit après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action d'un sel des composés de formule (V) telle que définie précédemment,
pour conduire à un composé de formule (XV) : Rj RJ RJ R4
R-Z-N-(O)-TJ— -C— C C7— X-Tj-W (XV)
R5 CHj dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, RÔ, X, Z, W, Ti, T2 et n sont tels que définis dans la formule (I),
qui est soumis à une réaction de dihydroxylation pour conduire à un composé de formule (XVI) :
dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, R5, RÔ, X, Z, W, Ti, T2 et n sont tels que définis précédemment,
dont la fonction alcool primaire est oxydé, directement, ou par l'intermédiaire d'un aldéhyde, pour conduire à l'acide correspondant de formule (I/i) :
R R OH R R
R-Z-N-(O)-Tj- C Ç C X-T2-W (I/i)
R, C
O OH cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Ri, R2, R3, i, R5, RÔ, X, Z, W, Ti, T2 et n sont tels que définis précédemment,
composé (I/i), dont la fonction acide peut être transformée en hydroxamate, en acide hydroxamique ou en ester, pour conduire au composé de formule (I/j) :
Rκ R, OHRj^ R4 R-Z-N-^-Tj— C— Ç C X-T2-W (I/j)
R* //Cχ
O Y. dans laquelle Ri, R2, R3, Ri, R5, RÔ, X, Z, W, Ti, T2 et n sont tels que définis dans la formule (I) et Yj, différent d'un groupement hydroxy à la même signification que Y dans la formule (I).
composés de formule (I/i) et (I j) :
- que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification,
- dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
22. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
23. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 utiles comme inhibiteurs de métalloprotéases de la matrice extracellulaire.
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