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EP0886636A1 - Nouvelles piperidines derivees de la 1-/(piperazin-1-yl-)aryl(oxy/amino)carbonyl/-4-aryl-piperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs 5-ht-1d.beta - Google Patents

Nouvelles piperidines derivees de la 1-/(piperazin-1-yl-)aryl(oxy/amino)carbonyl/-4-aryl-piperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs 5-ht-1d.beta

Info

Publication number
EP0886636A1
EP0886636A1 EP97902419A EP97902419A EP0886636A1 EP 0886636 A1 EP0886636 A1 EP 0886636A1 EP 97902419 A EP97902419 A EP 97902419A EP 97902419 A EP97902419 A EP 97902419A EP 0886636 A1 EP0886636 A1 EP 0886636A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
compounds
substituents
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP97902419A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Serge Halazy
Catherine Jorand-Lebrun
Peter Pauwels
Chantal Moret
Marc Marien
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of EP0886636A1 publication Critical patent/EP0886636A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/22—Anxiolytics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Definitions

  • the present invention relates to new piperidines derived from aryl piperazine, as well as to their process of preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
  • Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5 -HT) is a neurotransmitter and neuromodulator of the central nervous system involved in many physiological and pathological processes. Serotonin plays an important role both in the nervous system and in the cardiovascular and gastrointestinal systems. At the central level, serotonin controls functions as varied as sleep, locomotion, food intake, learning and memory, endocrine modulations, sexual behavior, thermoregulation. In the marrow, serotonin plays an important role in the control systems of the afferent peripheral nociceptives (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 1 50, 3 - 1 5, 1 994).
  • Serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggression, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (dementia of the ⁇ lzheimer type , Parkinsonism, Huntington's chorea), anorex, bulimia, alcohol-related disorders, cerebrovascular accidents, pain, migraine or various headaches (R. G lennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews 14.35, 1 990). Numerous recent pharmacological studies have demonstrated the diversity of serotonin receptors as well as their respective involvement in its various modes of action (cf. E. Zifa, G.
  • the receptors 5HTjr_ themselves contain many ur receptor subtypes; thus the receptors 5HT ⁇ r ja and 5HTi £) b were cloned and then identified in humans (cf. for example E. Hamel et al., Mol. Pharmacol., 4_4, 242, 1993; GW Rebeck et al. ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 9_L, 3666.1994). Furthermore, it has recently been demonstrated that the 5HTj ⁇ auto-receptors in rodents and 5HTj £) in other species are capable of controlling the release of serotonin in nerve endings (cf. M. Briley, C. Moret, Cl.
  • Compounds having a selective antagonist activity at the level of central SHTJD receptors can therefore exert a beneficial effect on subjects suffering from disorders of the central nervous system.
  • such compounds find their use in the treatment of locomotion disorders, depression, anxiety, panic attacks, agoraphobia, obsessive compulsive disorders, memory disorders including dementia, amnesia , and appetite disorders, sexual dysfunctions, Alzheimer's disease, Parkinson's disease.
  • the 5HTID antagonists also find their utility in the treatment of endocrine disorders such as hyperprolactinemia, the treatment of vasospasms, hypertension and gastrointestinal disorders in which changes in motility and secretion occur.
  • the compounds according to the present invention are powerful and selective antagonists of 5HT ⁇ j3 receptors and more particularly receptors recently identified as 5HT ⁇ rj a and 5HT ⁇ r3b in humans and, therefore, find their utility, alone or in combination with other molecules. , as drugs and more particularly as therapeutic means for both curative and preventive treatment of disorders related to serotonin.
  • the derivatives of the present invention are distinguished from the prior art not only by their original chemical structure which distinguishes them without ambiguity of the previously described derivatives may also be due to their original biological profile, in particular with regard to their selectivity for the serotonin receptor subtypes and with regard to their antagonistic activity in particular at the receptors known as name 5-HT j rj ⁇ .
  • the present invention relates to derivatives of general formula (I)
  • Ar j represents an aromatic residue such as phenyl, naphthyl. a pyridyl which can be variously substituted by one or more groups chosen from a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms. trifluoromethyl, trifluoromethoxy, 2,2.2- trifluoroethyl, phenyl, benzyl. cycloalkyl. hydroxyl (OH), thiol (SH). ether (OR'2), thioether (SR ' 2 ), ester (OCOR' 2 ). carbamate (OCONHR2), carbonate (OC ⁇ 2R'2), carbonyl (COR 2. COOR'2. CONHR2).
  • halogen fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • amine N2R3. nitro (NO2).
  • CN nitrile
  • aminocarbonyl NHC ⁇ 2R'2 - NHCONR2R3, aminosul fonyl (NHS0 2 R'2> N (S02R'2) 2> NHS0 2 OR ' 2.
  • NHSO2NR2R3 sulfonyl (S0 2 R' 2, SO2NR2R3) or a heterocycle which may optionally be variously substituted such as a 5-membered heterocycle which may contain from 1 to 4 heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur or two substituents on neighboring carbons which may form a cycle with the aromatic residue to which they are attached.
  • X represents O, NH, CH2O or CH2-NH.
  • Ar ? represents an aromatic radical such as a phenyl or a naphthyl to which X and the piperazine are attached to different carbons and which can itself be variously substituted by a branched or linear alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy ( OR4), or a halogen (chlorine, fluorine, iodine or bromine).
  • R i. RT, R3 and R4, identical or different, represent hydrogen, a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 6 carbon atoms,
  • R'2 represents a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • geometric and optical isomers of the compounds of general formula e (I) also form part of the present invention as well as their mixture in racemic form.
  • physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I) are included the salts obtained by adding organic or inorganic acids such as chlorohydrates, hydrobromides, sulfates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, sulphamates , ascorbates, tartrates, citrates, oxa lates, maleates, sal icylates. fumarates, succinates, lactates. glutarates, glutaconates.
  • organic or inorganic acids such as chlorohydrates, hydrobromides, sulfates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, sulphamates , ascorbates, tartrates, citrates, oxa lates, maleates, sal icylates. fum
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of compounds of formula (I) but which, when administered to an animal or to a human being are converted in the organism into a compound of formula (I).
  • a particularly appreciated class of compounds of formula (I) corresponds to the compounds of formula (la):
  • Ar i, A-B, X and R ⁇ are defined as in formula I and R ⁇ represents a hydrogen, a CH3, OCH3 radical or a chlorine.
  • Y represents a leaving group such as a halogen (chlorine, bromine or iodine), a tosylate, a mesylate or a triflate with an aryl piperazine of general formula (III): / ⁇
  • X ' represents O or NH
  • An represents an aromatic ring such as a phenyl or a naphthyl to which X' and the piperazine ring are attached in different positions and R ] is described as above.
  • the condensation of the arylpiperazines of formula (III) with the electrophiles of formula (II) is carried out in the presence of an organic or inorganic base such as NaH, KH, DiPEA, DBU, pyridine, DMAP, K2CO3, CaC ⁇ 3, CS2CO3, in possible presence of iodide such as Nal, Kl, BU4NI, in a polar anhydrous solvent such as THF, DME, n-butanol, t-butanol, DMF, DMSO, methyl ethyl ketone, at a temperature between - 10 ° and 80 ° C.
  • the intermediates of general formula (II) are easily prepared by condensation of an aryl piperidine (satur
  • Y is described as above in the presence of an organic or inorganic base such as pyridine, Di PEA, DMAP, ie DBU, K2CO3, CS2CO3 or CaCO ⁇ , in an aprotic anhydrous solvent polar such as THF, DMF, DME, DMS O or methyl ethyl ketone at a temperature between ⁇ 10 ° C. and 30 ° C.
  • an organic or inorganic base such as pyridine, Di PEA, DMAP, ie DBU, K2CO3, CS2CO3 or CaCO ⁇
  • an aprotic anhydrous solvent polar such as THF, DMF, DME, DMS O or methyl ethyl ketone
  • R 'i. is equivalent to R ⁇ as defined above or R '] represents a protective group such as t-butoxycarbonyl or tosyle which will be transformed into R j later and Y represents a chlorine, a bromine, an iodine, a tosylate or a mesylate.
  • This reaction is preferably carried out in a polar anhydrous solvent such as DMF, acetonitrile, THF, n-butanol, t-butanol or DMSO, generally at reflux temperature of the soil before use, in the presence of a organic or inorganic base generally used for this type of reaction, such as potassium, sodium or calcium carbonate.
  • the derivatives of formula (III) in which X ′ is oxygen are preferably prepared by reaction of a lithio-piperazine of formula VIII in which R] is defined as above: Rr-N N - Li (VIII) V_7
  • Ar 2 represents a phenyl or a naphthyl
  • X represents a function which can subsequently be transformed into an amine (such as for example a nitro group) either with a bis (haloethyl) amine derivative of formula (VII) under the conditions described above for this type of reaction, either with an amino acid of general formula (XI)
  • the X j and X 2 each represent a leaving group such as a halogen (in particular chlorine), an O-alkylated group (in particular the group OCCI3), a succinimyl group, phtal y le or imidazolyle.
  • the method of the present invention also includes the use of well known precursors or analogs of the reagents of general formula (XII). It is thus and by way of example that the condensation of intermediates (III) and (IV) with phosgene can be advantageously carried out using diphosgene or triphosgene according to a procedure well known to those skilled in the art.
  • a particularly appreciated method consists in first condensing a arylpiperidine of formula (IV) with triphosgene in the presence of triethylamine in an anhydrous solvent such as dichloromethane and isolate the intermediate of general formula (XIII) thus formed '
  • BOC t-butoxycarbonyl
  • the unsaturated piperidines or piperidines of general formula (IV) are prepared by various techniques and methods described for example in patents DE 2801195, EP 7067 (800123), EP 12643 (800625), FR 2459795 (810116), EP 372776 (900613) , FR 2678270 (921231), FR 2675801 (921231), FR 2675801 (921030), EP 580398 (940126), WO 9401403 (940120) as well as the recent publication by Shanklin JR et al. (J. Med. Chem. 34, 3011 , 1991).
  • a particularly preferred method for the preparation of unsaturated aryl piperidines consists in coupling the vinyl triflate of formula XV
  • organometallic of formula XVI or XVII
  • M represents ZnBr, SnBu3, SnMe3 or B (OR) 2 where R represents alkyl or hydrogen and M 'represents Zn in the presence a palladium derivative such as for example Pd (Ph3) 4 in a polar aprotic solvent such as THF, DME or DMF at a temperature between 20 ° C and 80 ° C followed by deprotection of nitrogen cyclic by methods well known to those skilled in the art for hydrolyzing a t-butoxycarbonyl such as for example the use of trifluoroacetic acid in dichloromethane.
  • a palladium derivative such as for example Pd (Ph3) 4
  • a polar aprotic solvent such as THF, DME or DMF
  • the unsaturated triflate of formula XV is prepared from N-BOC-4-piperidone by reaction successively with lithium diisopropylamide in a polar anhydrous solvent such as THF at -78 ° C and with (CF 3 S0 2 ) 2 NC 6 H5 (cf. Synthesis, 993, 1 991).
  • Organometallic derivatives XVI and XVII are prepared from aryl halides, more particularly from the corresponding aryl bromides by methods well known to those skilled in the art as described for example in “Organometal Lics in Synthesis, M. Schlosser Ed.; John Wiley & Sons, 1,994 ".
  • NR ' 2 R3, NHCOR'2, NHC0 2 R' 2 , NHCOR2R3, NHS0 2 R'2, NHS0 2 OR ' 2 , NHSO2NR2R3 by well known methods and techniques for transforming an aniline into a secondary or tertiary aromatic amine, amide, carbonate, urea, sulfonamide or sulfonylurea.
  • This transformation can be carried out using the methods well known to those skilled in the art for reducing a double carbon-carbon link such as, for example, catalytic hydrogenation using atmospheric hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, platinum in a solvent such as methanol or ethanol
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example a salt by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent quantity, or with creatimne sulfate in a suitable solvent
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers either by enantion-selective synthesis or by resolution
  • the compounds of formula (I) having at least at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as acid (-) - d ⁇ -p-toluoyl- l-tart ⁇ que, (+) - d ⁇ -p-toluoyl-l-tart ⁇ que, (+) - camphorsulfonic acid, (-) - camphorsulfonic acid, (+) - phenylpropionic acid, (-) - phenylpropionic acid, followed by fractional crystalization and regeneration of the free base, the compounds of formula (I) in which R]
  • the proton NMR spectra were recorded on a Brucker AC 200 device. The chemical shifts are expressed in ppm and the following abbreviations have been used "s” for singlet, “se” for widened singlet, “d” for doublet, “dd” for doublet of doublet, “t” for t ⁇ plet, “q” for quadruplet, “sx” for sextuplet, "m” for multiplet, "M” for solid
  • the infrared spectra were recorded on a Nicolet 51 OP device. The absorption bands are given in cm ⁇ l- Elemental analyzes were carried out on a Fisons EA 1108 device.
  • Compound 2 is prepared according to the procedure described in Example 1 from the following reagents: triphosgene (365mg, 1.23mmol); 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (815mg, 3.69mmol); triethylamine (510 ⁇ lx2, 3.69mmolx2); 4- phenylpiperidine (723mg, 4.49mmol); dichloromethane (80ml). The crude is purified by flash chromatography with a mixture (93/7/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Fe / 7-butyHithium (10.8 ml of a 1.7 M solution in pentane, 18.4 mmol) is added dropwise to a solution of o-bromoxylene (1.24 ml, 9.18 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) to - 78 ° C and under an argon atmosphere.
  • the reaction mixture is stirred for 20 min at -78 ° C. then the zinc bromide (9.2 ml of a 1 M solution in tetrahydrofuran, 9.18 mmol) is added.
  • the mixture is then brought slowly to room temperature and left for one hour.
  • Trifluoroacetic acid (6 ml) is added slowly to a solution of compound 3a (1.87 g; 6.5 1 mmo) in dichloromethane (30 ml) kept at 0 ° C.
  • the reaction mixture is then brought to ambient temperature and the reaction is followed by thin layer chromatography. After 1 h, the reaction is completed.
  • the trifluoroacetic acid is neutralized with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the phases are separated and the organic phase is washed with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with an 85/1 5/1 mixture of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • the crude is purified by flash chromatography with a mixture (93/7/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 4a is prepared according to the procedure described for compound 3a from the following reagents: 2,3,4,5,6-pentamethylbromobenzene (593 mg, 2.61 mmol); / er / -butylithium (3.22 ml of a 1.7 M solution in pentane; 5.48 mmol); zinc bromide (1.44 ml of an IM solution in tetrahydrofuran; 1.4 mmol); tetrakis (triphenylphosphine) palladium (a tip of a spatula); 1- (Cer / -butyloxycarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydro-4 - [(trifluoromethyl) sulfonyl oxyjpyridine (864mg, 2.61mmol); tetrahydrofuran (30 ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5) of petroleum ether / ethyl
  • Compound 4b is prepared according to the procedure described for compound 3b from the following reagents: compound 4a (514 mg; 1.56 mmol), trifluoroacetic acid (1.6 ml); dichloromethane (20 ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a 90/9/1 mixture of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 4 is prepared according to the procedure described in Example 1 from the following reagents: triphosgene (130mg, 0.44mmol); 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (290mg, 1.31mmol); pyridine (106 ⁇ lx2, 1.31mmolx2); 4- (2,3,4,5,6-pentamethylphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine (4b) (299mg, 1.31mmol); dichloromethane (50ml). The crude is purified by flash chromatography with a mixture (90/9/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Chloroacetyl chloride (1ml, 13.0mmol) is added dropwise to a solution of 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (2.06g, 13.0mmol) and calcium carbonate (3g, 30mmol) in methyl ethyl ketone (50ml) cooled to 0 ° C.
  • the reaction mixture is stirred at this temperature for 1 h 30 then it is filtered through Celite. Celite is rinsed several times with ethyl acetate and a 3M sodium hydroxide solution. The two phases of the filtrate are then separated and the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the expected product in the form of an orange solid.
  • the 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (2.4g, 12mmol) is desalted and then dissolved in dichloromethane (40ml) in the presence of pyridine (0.97ml, 12mmol). This is then added slowly to a solution of triphosgene (1.19g, 4mmol) in dichloromethane (60ml) at 0 ° C and under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is brought to ambient temperature. After 30 minutes, it is diluted with water. The phases are separated and the organic phase is washed with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude reaction product is purified by filtration on silica with dichloromethane.
  • Compound 9a is prepared according to the procedure described for compound 3a from the following reagents: 2-cyanobromobenzene (790 mg, 4.32 mmol); / e / 7-butylithium (5.35 ml of a 1.7 M solution in pentane; 9.07 mmol); zinc bromide (2.40 ml of an IM solution in tetrahydrofuran; 2.38 mmol); tetrakis (triphenylphosphine) palladium (a tip of a spatula); 1- (/ er / -butyloxycarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydro-4 - [(trifluoromethyl) sulfonyloxyjpyridine (1.43g, 4.32mmol); tetrahydro furan (30 ml). The reaction crude is used directly in the next step.
  • Compound 9b is prepared according to the procedure described for compound 3b from the following reagents: compound 9a (1.23g; 4.32 mmol), trifluoroacetic acid (4.3 ml); dichloromethane (40 ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a 90/9/1 mixture of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Chloroacetyl chloride (110ml, 1.37mmol) is added dropwise to a solution of 4- (2-cyanophenyl) -1,2,3,6- tetrahydropyridine 9b (250mg, 1.37mmol) and calcium carbonate (400mg, 4mmol) in methyl ethyl ketone (10ml) cooled to 0 ° C.
  • the reaction mixture is stirred at this temperature for 1 h 30 then it is filtered through Celite. Celite is rinsed several times with ethyl acetate and a 3M sodium hydroxide solution. The two phases of the filtrate are then separated and the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the reaction crude is directly engaged in the next step.
  • Compound 10a is prepared according to the procedure described for compound 3a from the following reagents: 2-methoxybromobenzene (1.51 ml, 12. lmmol); tert-butylithium (15 ml of a 1.7 M solution in pentane; 25.4 mmol); zinc bromide (12.1 ml of a 1 M solution in tetrahydrofuran; 12. lmmol); tetrakis (triphenylphosphine) palladium (a tip of a spatula);
  • Compound 10b is prepared according to the procedure described for compound 3b from the following reagents compound 10a (1.31g; 4.73mmoI), trifluoroacetic acid (4.7ml); dichloromethane (50 ml).
  • reaction crude is purified by flash chromatography with an 85/15/1 mixture of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 10c is prepared according to the procedure described for compound 5a from the following reagents: compound 10b (537mg, 2.84mmol), chloroacetyl chloride (226ml, 2.84mmol); calcium carbonate (570mg, 5.68mmol); methyl ethyl ketone (20ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5) of dichloromethane / methanol.
  • Compound 10 is prepared according to the procedure described for compound 5 from the following reagents: compound 10c (470mg, 1.77mmol); 4- chloro-3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenol prepared according to the method described in French Patent No. 9408981 (400mg, 1.77mmol); cesium carbonate (1.7g, 5.3mmol); dimethylformamide (20ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (94/6/1) then (90/9 / l) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 11 is prepared according to the procedure described for compound 6 from the following reagents: compound 10 (273 mg, O. ⁇ mmol); palladium on charcoal (a spatula); ethanol (10ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (94/6/1) and then (95/5/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 12b is prepared according to the procedure described for compound 7 from the following reagents: 2-hydroxy-8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalene (128mg, 0.53mmol); sodium hydride (60%. 25mg, 0.64mmol); compound 12a (130mg, 0.53mmol); tetrahydrofuran (30ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (96/4/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 12 is prepared according to the procedure described for compound 6 from the following reagents: compound 12b (75mg, O. l ⁇ mmol); palladium on carbon (90mg); methanol (20ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (97/3/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 13a is prepared according to the procedure described for compound 3a from the following reagents: 3-bromoanisole (2g, 10.69mmol); tert-butylithium (13.80 ml of a 1.7M solution in pentane, 23.52mmol); zinc bromide (10.7 ml of an IM solution in tetrahydrofuran, 10.69 mmol); tetrakis (triphenylphosphine) palladium (a tip of a spatula); 1- (tert-butyloxycarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydro-4 - [(trifluoromethyl) sulfonyl oxyjpyridine (4.15g, 10.69mmol); tetrahydrofuran (70ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (92/8/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 13b is prepared according to the procedure described for compound 3b from the following reagents: compound 13a (1.42g, 4.9 lmmol), trifluoroacetic acid (5ml); dichloromethane (20ml).
  • reaction crude is purified by flash chromatography with a mixture
  • Compound 13c is prepared according to the procedure described for compound 12a from the following reagents: compound 13b (0.78g, 4.13mmol); triphosgene (0.41g, 1.38mmol); triethylamine (0.62ml, 4.54mmol); dichloromethane (55ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5) of petroleum ether / ethyl acetate.
  • Compound 13 is prepared according to the procedure described for compound 7 from the following reagents: 2-hydroxy-8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalene (0.51g, 2.10mmol); sodium hydride (60%, 100 mg, 2.52 mmol); compound 13c (0.53g, 2.10mmol); tetrahydrofuran (70ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 14 is prepared according to the procedure described for compound 6 from the following reagents: compound 13 (480mg, 1.05mmol); palladium on charcoal (450mg); methanol (30ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 15a is prepared according to the procedure described for compound 3a from the following reagents: 4-bromoanisole (2g, 10.69mmol); tert-buty lithium (13.80 ml of a 1.7M solution in pentane, 23.52mmol); zinc bromide (10.7 ml of an IM solution in tetrahydrofuran, 10.69 mmol); tetrakis (triphenylphosphine) palladium (a tip of a spatula); 1 - (tert-butyloxycarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydro-4 - [(trifluoromethyl) sulfonyl oxyjpyridine (4.15g, 10.69mmol): tetrahydrofuran (70ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5) of petroleum ether / ethyl acetate.
  • Compound 15b is prepared according to the procedure described for compound 3b from the following reagents: compound 15a (1.71g, 5.91mmol), trifluoroacetic acid (6ml); dichloromethane (30ml).
  • Compound 15c is prepared according to the procedure described for compound 12a from the following reagents: compound 15b (0.89g, 4.70mmoi); triphosgene (0.47g, 1.57mmol); triethylamine (0.71ml, 5.18mmol); dichloromethane (65ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5) of petroleum ether / ethyl acetate.
  • Compound 15 is prepared according to the procedure described for compound 7 from the following reagents: 2-hydroxy-8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalene (0.38g, 1.59mmol); sodium hydride (60%, 80mg, 1.9 lmmol); compound 15c (0.40g. 1.59mmol); tetrahydrofuran (70ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (92/8/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 16 is prepared according to the procedure described for compound 6 from the following reagents: compound 15 (380mg, 0.83mmol); palladium on charcoal (450mg); methanol (30ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 17a is prepared according to the procedure described for compound 3a from the following reagents: 2-bromonapthalene (2g, 9.66mmol); tert-butylithium (12.50 ml of a 1.7M solution in pentane, 21.26mmol); zinc bromide (9.7 ml of an IM solution in tetrahydrofuran, 9.66mmol); tetrakis (triphenylphosphine) palladium (a tip of a spatula); 1 - (tert-butyloxycarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydro-4 - [(trifluoromethy) sulfonyl oxyjpyridine (3.75 g, 9.66 mmol); tetrahydrofuran (70ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5) of petroleum ether / ethyl acetate. Mass obtained: 2.25g (YId:
  • Compound 17b is prepared according to the procedure described for compound 3b from the following reagents: compound 17a (2.20g, 7.1 l mmol), trifluoroacetic acid (7ml); dichloromethane (20ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (92/8/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 17c is prepared according to the procedure described for compound 12a from the following reagents: compound 17b (1.03g, 4.93mmol); triphosgene (0.49g, 1.64mmol); triethylamine (0.75ml, 5.42mmol); dichloromethane (65ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5) of petroleum ether / ethyl acetate.
  • Compound 17 is prepared according to the procedure described for compound 7 from the following reagents: 2-hydroxy-8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalene (0.68g, 2.80mmol); sodium hydride (60%, 160mg, 3.36mmol); compound 17c (0.76g, 2.80mmol); tetrahydrofuran (70ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (92/8/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 18 is prepared according to the procedure described for compound 6 from the following reagents: compound 17 (830mg, 1.74mmol); palladium on charcoal (450mg); methanol (50ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (92/8/1) of dichloromethane / methanol / arnmonia.
  • Compound 19a is prepared according to the procedure described for compound 3a from the following reagents: 1 -bromonapthalene (2g, 9.66mmol); tert-butylithium (12.50 ml of a 1.7M solution in pentane, 21.26mmol); zinc bromide (9.7 ml of an IM solution in tetrahydrofuran, 9.66mmol); tetrakis (triphenylphosphine) palladium (a tip of a spatula); 1- (tert-butyloxycarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydro-4 - [(trifluoromethyl) sulfonyl oxyjpyridine (3.75g, 9.66mmol); tetrahydrofuran (70ml).
  • the crude reaction product is purified by chromatography-light with a mixture (95/5) of petroleum ether / ethyl acetate. Mass obtained: 1.54g (Yield: 52%)
  • Compound 19b is prepared according to the procedure described for compound 3b from the following reagents: compound 19a (1.53g, 4.95mmol), trifluoroacetic acid (5ml); dichloromethane (20ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (92/8/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 19c is prepared according to the procedure described for compound 12a from the following reagents: compound 19b (0.94g, 4.50mmol); triphosgene (0.45g, 1.50mmol); triethylamine (0.68ml, 4.95mmol); dichloromethane (65ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5) of petroleum ether / ethyl acetate.
  • Compound 19 is prepared according to the procedure described for compound 7 from the following reagents: 2-hydroxy-8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalene (0.45g, 1.88mmol); sodium hydride (60%, 90mg, 2.25mmol); compound 19c (0.51g, 1.88mmol); tetrahydrofuran (70ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (95/5/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Compound 20 is prepared according to the procedure described for compound 6 from the following reagents: compound 19 (450mg, 0.94mmol); palladium on carbon (440mg); methanol (50ml). The crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (92/8/1) dichloromethane / methanol / ammonia.
  • the derivatives of the present invention are potent 5HTj £ receptor antagonists as shown by the linkage studies and the antagonism studies of the inhibition of adenylate cyclase (stimulated by forskolin) by a 5HT ⁇ rj agonist such as serotonin, sumatriptan or 5-CT, studies which have been carried out at the level of human receptors clones SHTiD ⁇ .
  • the HeLa HA7 cell line expressing the human 5HT] A receptor was obtained from Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) and cultivated according to the method of Fargin et al., J. Biol. Chem. 264.14848 (1989).
  • the incubation media for these binding measurements include 0.4 ml of cell membrane preparation, 0.05 ml of a tritiated ligand [[3H] -5CT (final concentration: 2nM) for the receptors 5HTi £ ) a and 5HT ⁇ r) b and [3HJ-80H-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5HT ⁇ / J receptor and 0.05 ml of the test molecule (final concentrations of 0.1 nM to 1000 nM) or 10 ⁇ M (final concentration) of seretonin (5HT] rj a and 5HTi £) t-,) or 1 ⁇ M (final concentration) of spiroxatrine (5HTJA).
  • a tritiated ligand [[3H] -5CT (final concentration: 2nM) for the receptors 5HTi £ ) a and 5HT ⁇ r) b and [3HJ-80H-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5HT ⁇ /
  • the new compounds derived from aryl piperazines forming part of the present invention are powerful and selective antagonists of the 5HTj receptors () and have the advantage of being particularly selective for the human SHTJQR receptors in particular with respect to the receptors 5HTjç, 5HT2, cq, c ⁇ 2 and D2-
  • the derivatives of the present invention are also capable of inhibiting the contraction induced by 5-hydroxy-tryptamine in the rabbit saphenous vein rings and of antagonizing the inhibition induced by 5-carboxamido-tryptamine (5CT). level of serotonin release in guinea pig brain slices.
  • 5-carboxamido-tryptamine 5CT
  • level of serotonin release in guinea pig brain slices are generally recognized as particularly relevant in the functional characterization of the SHTJD and receptors. in the case of the products of the present invention, make it possible to demonstrate their antagonistic activity at the level of these receptors.
  • the present invention also includes a method for treating such patients, which method involves the administration of an active dose of a compound of general formula (I).
  • the derivatives of the present invention are also capable of controlling the growth and proliferation of glial cells of the C ⁇ type transfected by the 5HT] D ⁇ receptor gene, stimulated by a hormonal mediator such as serotonin.
  • a hormonal mediator such as serotonin.
  • the examples of the present invention inhibit the incorporation of labeled thymidine (stimulated by 0.1 ⁇ M sumatriptan) with an IC50 of 10 to 100 nM (method described by P. Pauwels et al., J . of Neurochemistry, in press).
  • the derivatives of the present invention therefore also find their utility in the treatment of cancers and other disorders linked to cell proliferation.
  • compositions containing, as active ingredients, a compound of general formula (I) or a physiologically acceptable salt of a compound of formula (I) associated with one or more agents therapeutic agents, such as, for example antidepressant agents such as tricyclic antidepressants (eg amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), monoamine oxidase inhibitors (eg isocarboxazide, moclobemide, phenelzine or tranylcyclopramine), inhibitors of re- serotonin uptake (e.g.
  • antidepressant agents such as tricyclic antidepressants (eg amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), monoamine oxidase inhibitors (eg isocarboxazide, moclobemide, phenelzine or tranylcyclopramine), inhibitors of re- serotonin uptake (e.g.
  • the derivatives of the present invention or their physiologically acceptable salts can also be administered in form of pharmaceutical compositions, in combination with an antagonist of the 5 -HT JA (te l 1 ue> F or example pindolol, WAY 1 00 1 35 , UH-301 or WAY 1 00635). This association is also part of the present invention.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula I or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient.
  • These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, capsules, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • These compositions can also comprise substances other than thinners, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration use may be made of pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or the like. paraffin oil .
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or the like. paraffin oil .
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents, can be used.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of substance active, preferably from 1 mg to
  • compositions according to the invention designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]:
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a May opening opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by changing the compression weight using appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methyl cellulose or hydroxypropyl-methyl cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • Active ingredient 1 0.0 mg
  • a suspension of the active component in Witepsol H 1 5 is prepared and it is introduced into an appropriate machine with suppository molds of 1 g.
  • Sodium chloride may be added to adjust the tone of the solution and to adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding appropriate buffer salts.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into suitable size vials which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the pul pulverulent mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on a encapsulate appropriate.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • mg / dose for 1 can micronized active component 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 1 2 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10 ° -15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

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Abstract

La présente invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle: Ar1 représente un résidu aromatique tel qu'un phényle, un naphtyle, un pyridyle pouvant être diversement substitués, ou un hétérocycle pouvant éventuellement être diversement substitué; A-B représente CH-CH2 ou C=CH; X représente O, NH, CH2O ou CH2-NH. Ar2 représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel X et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant être lui-même diversement substitué par un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène.

Description

NOUVELLES P IPERIDINES DERIVEES DE LA 1-/( PIPERAZIN-1-YL- )ARYL(0XY/AMIN0) CARB0NYL/-4-ARYL-PIPERIDINE COMME ANTAGONISTES SELECTI FS DES RECEPTEURS 5-HT-1D. BETA
La présente invention se rapporte à de nouvelles pipéridines dérivées d'aryl pipérazine, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments .
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5 -HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliquée dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques . La sérotonine j oue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardio-vasculaires et gastro-intestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire , les modulations endocriniennes, le comportement sexuel , la thermorégulation. Dans la moel le, ia sérotonine j oue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol . (Paris), 1 50, 3 - 1 5 , 1 994).
La sérotonine peut j ouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénérati fs (démence de type Λlzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorex ie, la boulimie, les troubles liées à l'alcool isme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. G lennon , Neurosci. Biobehavioral Reviews. 14,35 , 1 990). De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fil lion, Pharm Revievvs, 44, 401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, Z, 13-21 (1992) ; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53., 36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13,(1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HTj, 5HT9, 5HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HTj qui sont divisés principalement en 5HTIA, 5HT]β, 5HT]j3 (cf. G.R. Martin, P. A. Humphrey, Neuropharmacol., 3_3_, 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HTjr_) renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HTιrja et 5HTi£)b ont été clones puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 4_4, 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 9_L, 3666,1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs 5HTjβ chez les rongeurs et 5HTj£) chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16, 387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la iibération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).
Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs SHTJD centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson. Les antagonistes 5HTID trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro¬ intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.
Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTιj3 et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme 5HTιrja et 5HTτr3b chez l'homme et, de ce fait, trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920. GB-2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB-2276163, GB-2276164, GB-2276165, WO-9504729, WO-9506044, WO-9506637, WO-9511243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HT]£) et les publications récentes qui décrivent le GR 127,935 comme un antagoniste 5HTIJJ (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm.8(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol., 33.393, 1994).
Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale qui les distingue sans ambiguïté des dérivés précédemment décrits mai s également par leur profil biol ogique original , en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine et en ce qui concerne leur activité antagoniste en particulier au niveau des récepteurs connus sous le nom 5-HT j rj β.
La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I )
dans laquel le
Ar j représente un résidu aromatique tel qu'un phényle, un naphtyle. un pyridyle pouvant être diversement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. trifluorométhyle, trifluorométhoxy, 2,2.2- trifluoroéthyle, phényle, benzyle. cycloalkyle. hydroxyle (OH), thiol (SH). éther (OR'2), thioéther (SR'2), ester (OCOR'2). carbamate (OCONHR2), carbonate (OCθ2R'2), carbonyle (COR2. COOR'2. CONHR2). halogène (fluor, chlore, brome ou iode), amine (NR2R3). nitro (NO2). nitrile (CN), aminocarbonyle (NHCOR'2. NHCθ2R'2 - NHCONR2R3), aminosul fonyle (NHS02R'2> N(S02R'2)2> NHS02OR'2. NHSO2NR2R3 ), sulfonyle (S02R'2, SO2NR2R3) ou un hétérocycle pouvant éventuel lement être diversement substitué tel qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hetéroatomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ou deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le résidu aromatique auquel i ls sont attachés. A-B représente CH-CH2 ou C=CH,
X représente O, NH, CH2O ou CH2-NH.
Ar? représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel X et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant être lui-même diversement substitué par un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome).
R i . RT , R3 et R4, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
R'2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.
Les isomères géométriques et optiques des composés de formule général e (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.
Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxa lates, maléates, sal icylates. fumarates, succinates, lactates. glutarates, glutaconates.
L'expression " bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de cel le des composés de formule (I) mais qui , administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la) :
dans laquelle Ar i , A-B, X et R \ sont définis comme dans la formule I et R^ représente un hydrogène, un radical CH3 , OCH3 ou un chlore.
Une autre classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule Ib
dans laquel le Ar j , A-B , X et R \ sont définis comme dans la formule générale (I). Les composés de la présente invention peuvent être préparés par différentes méthodes qui seront dépendantes de la nature des substitutants Ar j , A-B, Ar2, X et R \ .
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis" , T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1 98 1 et "Protecting Groups" , P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1 994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Les composés de formule générale (I) dans laq uel le Aτ \ , A-B, Ar2 et R \ sont décri ts comme précédemment et X représente -CH2O- ou -CH2NH- sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) :
dans laquel le Aq , A-B sont définis comme précédemment et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate avec une aryl pipérazine de formule générale (III) : / \
dans laquelle X' représente O ou NH, An représente un noyau aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle sur lequel X' et le noyau pipérazine sont attachés en des positions différentes et R ] est décrit comme précédemment. La condensation des arylpipérazines de formule (III) avec les électrophi les de formule (II) est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, DiPEA, DBU, pyridine, DMAP, K2CO3 , CaCθ3 , CS2CO3 , en présence éventuel lement d'un iodure tel que Nal , Kl , BU4NI, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le n-butanol, le t-butanol, le DMF, le DMSO, la méthyléthylcétone, à une température comprise entre - 1 0° et 80°C. Les intermédiaires de formule générale (II) sont aisément préparés par condensation d'une aryl pipéridine (saturée ou insaturée) de formule générale (IV)
B / λ
dans laquelle Ar j , A-B sont définis comme précédemment et un chlorure d'acide de formule générale (V) :
Y - CH2 - C(0)C1 (V)
dans laquelle Y est décrit comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique tel le que la pyridine, la Di PEA, la DMAP , ie DBU, K2CO3 , CS2CO3 ou CaCO ^, dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, le DMF, le DME, l e DMS O ou la méthyléthylcétone à une température comprise entre - 1 0° C et 30° C .
Les intermédiaires de formule générale (I I I) sont préparés par diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation des aryl pipérazines et dont le choix est dépendant de la nature de X', de Ar2, et de R i . C'est ainsi que, dans le cas particulier où X' est un oxygène, les intermédiaires de formule (III) sont accessibles par condensation d'une arylamine de formule (VI) :
HO - Ar2 - NH2 (VI)
dans laquelle Ar2 est défini comme précédemment avec un dérivé d'aminé de formule (VI I) :
R' l -N-(CH2CH2Y)2 (VII)
dans laquelle R' i . est équivalent à R \ tel que défini comme précédemment ou R' ] représente un groupe protecteur tel que t- butoxycarbonyle ou tosyle qui sera transformé en R j ultérieurement et Y représente un chlore, un brome, un iode, un tosylate ou un mésylate . Cette réaction est réalisée préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, l'acétonitrile, le THF, le n-butanol, le t-butanol ou le DMSO, généralement à température de reflux du sol vant utilisé, en présence d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction, telle qu'un carbonate de potassium, de sodium ou de calcium .
Dans certains cas particuliers, les dérivés de formule (III) dans lesquels X' est un oxygène sont préférentiellement préparés par réaction d'une lithio-pipérazine de formule VIII dans laquelle R ] est défini comme précédemment : Rr-N N — Li ( VIII ) V_7
avec un bis-méthoxy aromatique symétrique de formule générale (IX)
MeO-Ar? -OMe (IX)
dans laquelle Ar2 représente un phényle ou un naphtyle,
dans les conditions décrites préalablement (cf : J . Org. Chem. 58., 5 1 0 1 , 1 993) suivie de la déméthylation du groupement arylméthoxy avec un réactif approprié tel que BBr3 dans le dichlorométhane.
Les composés de formule générale (III) dans lesquels X' représente NH sont préparés par condensation d'une amine aromatique de formule générale (X)
X"-Ar2-NH2 (X)
dans laquelle An est défini comme précédemment et X" représente une fonction qui pourra ultérieurement être transformée en amine (telle que par exemple un groupe nitro) soit avec un dérivé de bis(halogénoéthyl)amine de formule (V I I) dans les conditions décrites précédemment pour ce type de réaction, soit avec un amino-acide de formul e générale (XI)
C02H
dans laquelle R i est défini comme précédemment, en présence d'anhydride acétique, suivi de la réduction de la dicétopipérazine intermédiaire ainsi formée avec par exemple un borane. Dans les deux cas, le dérivé de formule (II I) sera finalement obtenu après transformation du groupe représenté par X" en amine. S'il s'agit d'un groupe nitro, cette transformation sera effectuée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour transformer un nitroaromatique en un dérivé d'aniline telles que par exemple l'emploi de Nickel de Raney ou de catalyseur au rhodi um en présence d'hydrazine, l'hydrogénation sur charbon-palladium à pression atmosphérique, ou encore l'utilisation de SnCl? ou de zinc.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar j , A-B , An et R ] sont décrits comme précédemment et X représente O ou NH sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (III) dans laquel le X' représente O ou NH, An et R ] sont définis comme précédemment, et d'une arylpipéridine saturée ou insaturée de formule (I V) dans laquel le Ar t et A-B sont définis comme précédemment, avec un dérivé de formule générale (XII) :
dans laquel le X j et X2, identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particul ier le chlore), un groupe O- alkyl e (en particul ier le groupe OCCI3 ), un groupe succinimy le, phtal y le ou imidazolyle. La méthode de la présente invention comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule générale (XII). C'est ainsi et à titre d'exemple que la condensation des intermédiaires (III) et (IV) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien connue de l'homme de l'art.
Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquel le X représente O ou NH par condensation des dérivés de formules (III) dans laquelle X' représente O ou NH et de dérivés de formule (IV) avec un réactif de formule (XII) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction, l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants , la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique, par exemple une amine tertiaire) ou de catalyseurs et le choix du réactif (XII) (choix de X \ et X2) seront déterminés par la nature de Aτ \ , An , X (O ou NH) et R j .
C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle X = NH et Ar j , A-B, An , R \ sont définis comme précédemment, consiste à faire réagi r un intermédiaire de formule (I I I) dans laquel le X' représente NH , An et R i sont défini s comme précédemment avec du triphosgène en présence d' une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'aj outer ensuite un composé de formule (IV) dans laquelle Ar i , A-B sont définis comme précédemment en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire .
Dans le cas de la préparation de dérivés de formule générale (I) dans laquell e Ar i , A-B , Ar2 et R ] sont défini s comme précédemment et X représente un oxygène, une méthode particul ièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une arylpipéridine de formule (IV) avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire de formule générale (XIII) ainsi formé '
avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (III) dans laquelle X' représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, t-BuOK dans un solvant aprotique polaire tel que le THF ou le DMF.
Doi vent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes qui permettent de préparer les produits de formule (I) dans laquelle X représente O ou NH par condensation d'une amine aromatique de formule (IV) avec un dérivé de formule générale (XIV)
J ( χιv )
dans laquelle X ] , An , R ] , sont définis comme précédemment et X représente O ou NH, en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre 20° et 1 00° C
Dans le cas particulier des composés de formule générale (I ) dans laq uel le R | représente un hydrogène, i l est préférable de mettre en oeuvre, pour certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires reactionnels dans lesquels R j représente un groupe protecteur tel que par exemple un t-butoxycarbonyl (BOC) qui sera introduit préalablement par condensation de l'intermédiaire approprié dans lequel RI = H avec un réactif adéquat tel que (BOC)2O, BOC - ON = C (CN)-Ph, BOC - ONH2. Ceci permettra de préparer, selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels R\ = BOC et de transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I) dans lesquels Rj = H après déprotection du t- butylcarbonate selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle que l'utilisation d'acide (HC1, CF3CO2H, H2SO4) en milieu organique.
Les pipéridines ou pipéridines insaturées de formule générale (IV) sont préparées par différentes techniques et méthodes décrites par exemple dans les brevets DE 2801195, EP 7067 (800123), EP 12643 (800625), FR 2459795 (810116), EP 372776 (900613), FR 2678270 (921231), FR 2675801 (921231), FR 2675801 (921030), EP 580398 (940126), WO 9401403 (940120) ainsi que la publication récente de Shanklin J.R. et collaborateurs (J. Med. Chem. 34, 3011, 1991). Une méthode particulièrement appréciée pour la préparation des aryl pipéridines insaturées consiste à coupler le triflate vinylique de formule XV
avec un organométallique de formule XVI ou XVII
Ari - M XVI
dans laquelle M représente ZnBr, SnBu3, SnMe3 ou B(OR)2 où R représente un alkyle ou un hydrogène et M' représente Zn en présence d'un dérivé de palladium tel que par exemple Pd(Ph3)4 dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, le DME ou le DMF à une température comprise entre 20°C et 80°C suivi de la déprotection de l'azote cyclique par les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour hydrolyser un t- butoxycarbonyle telle que par exemple l'utilisation d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane.
Le triflate insaturé de formule XV est préparé à partir de la N-BOC-4- pipéridone par réaction successivement avec le diisopropylamidure de lithium dans un solvant anhydre polaire tel que le THF à -78°C et avec (CF3S02)2N-C6H5 (cf. Synthesis, 993 , 1 991 ) .
Les dérivés organométalliques XVI et XVII sont préparés à partir d'halogénures d'aryl, plus particulièrement à partir des bromures d'aryle correspondants par les méthodes bien connues de l'homme de l'art tel les que décrites par exemple dans "Organometal lics in Synthesis, M. Schlosser Ed. ; John Wiley & Sons, 1 994" .
Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants Ari , A-B, X, An ou R] sont différents, par ies méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule générale (I ) dans lesquels Ar j représente un phényle substitué par un groupe NO2 peuvent être transformés en dérivés de formule (I ) dans lesque ls Ar j représente un phényl substitué en même posi tion par un groupe NH2 (par ies méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par exemple dans "Compréhensive Organic transformation" , p. 4 1 2 ; (R. C. Larock, VCH, 1989) parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, l'utilisation du SnCl? ou de zinc ou encore de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine Les composés de formule générale (I) dans lesquels Ar j représente un aromatique substitué par un groupement NH2 peuvent eux aussi être transformés en de nombreux autres dérivés de formule (I) tels que des dérivés dans lesquels Ar j représente un aromatique substitué par
NR'2R3, NHCOR'2, NHC02R'2, NHCOR2R3 , NHS02R'2, NHS02OR'2 , NHSO2NR2R3 par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une aniline en amine aromatique secondaire ou tertiaire, amide, carbonate, urée, sulfonamide ou sulfonylurée.
La présente invention comprend également la préparation d'arylpipéridines de formule générale (I) dans lesquel les le cycle pipéπdyl est saturé (A-B représente CH-CH2) à partir des aryl pipéridines insaturées correspondantes, c'est-à-dire dans lesquelles A-B représente C=CH qui font elles-mêmes parties de la présente invention Cette transformation peut être mise en oeuvre en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier pour réduire une double liai son carbone-carbone tel que par exemple, l'hydrogénation catalytique utilisant de l'hydrogène atmosphérique en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, le platine dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel , par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de creatimne dans un solvant approprié
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de steréoisomeres, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs enantiomères par les techniques habituel les telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-dι-p-toluoyl-l-tartπque, l'acide (+)-dι-p-toluoyl-l-tartπque, l'acide (+)- camphorsulfonique, l'acide (-)- camphorsulfonique , l'acide (+)- phénylpropionique, l'acide (-)- phénylpropionique, suivie d'une cristal lisation fractionnée et regénération de la base libre, les composés de formule (I) dans lesquels R ] est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour l ibérer l'auxil iaire chiral
Les exemples qui suivent illustrent l' invention sans toutefoi s en limiter la portée
Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur un appareil Brucker AC 200 Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et les abréviations suivantes ont été utilisées " s" pour singulet, " se" pour singulet élargi , « d" pour doublet, «dd" pour doublet de doublet, «t" pour tπplet, «q" pour quadruplet, «sx" pour sextuplet, "m" pour multiplet, «M " pour massif Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Nicolet 51 OP. Les bandes d'absorption sont données en cm~l- Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil Fisons EA 1108.
EXEMPLE 1
Difumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényI]
4-phényltétrahydro-l,2,3,6-pyridin-l-ylamide
I
Une solution de 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l -yl)aniline pouvant être préparée selon la méthode décrite dans le brevet européen 0533266-11 (644mg, 2.9mmol) et de triéthylamine (403μl, 2.9mmol) dans le dichlorométhane (10ml) est canulée lentement sur une solution de triphosgène (288mg, l.Ommol) dans le dichlorométhane (30ml) sous atmosphère d'azote. Pendant cette opération, le mélange reactionnel est refroidi avec un bain de glace. Il est ensuite ramené à température ambiante pendant 20mn avant l'ajout de la 4-phényltétrahydro-l ,2,3,6-pyridine (651mg, 4.1mmol) et la triéthylamine (403μl, 2.9mmol) diluées dans le dichlorométhane (10ml). Après 2 h à température ambiante, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.16g (Rdt : 98%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C24H30N4O2-2C4H4O4-O.45H2O
Calculées: C 59.43 ; H 6.06 ; N 8.66 ; Expérimentales: C 58.91 ; H6.02 ; N 8.38
Masse : 407 (MH+), 248, 160
IR (KBr): 3424,2928,2837,1676,1637,1508
RMN IH (DMSO) : 2.21 (s,3H); 2.49 (m,2H); 2.78 (M,4H); 3.03 (M,4H); 3.65 (t.2H); 3.74 (s,3H); 4.12 (d,2H); 5.76 (se.lH); 6.60 (s,4H); 6.82 (d,lH); 7.09-7.50 (m,7H); 8.33 (s,lH).
Point de fusion : 80°C
EXEMPLE 2 Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4- phénylpipéridin-1-ylamide
Le composé 2 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants : triphosgène (365mg, 1.23mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (815mg, 3.69mmol) ; triéthylamine (510μlx2, 3.69mmolx2) ; 4- phénylpipéridine (723mg, 4.49mmol) ; dichlorométhane (80ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (93/7/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.33g (Rdt : 88%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C24H32N4O2-C4H4O4-0.15H2O Calculées: C 63.78 ; H 6.94 ; N 10.62 ; Expérimentales: C 63.86 ; H 6.98 ; N 10.57
Masse ' 409 (MH+), 294,248,162
IR (KBrj: 3416,2936,2841,1701,1637,1508,1226 RMN IH (DMSO) : 1.63 (t,2H); 1.78 (m,2H); 2.36 (s,3H); 2.67 (M.4H); 2.77-2.99 (m,7H); 3.73 (s,3H); 4.24 (M,2H); 6.57 (s,2H); 6.80 (d,lH); 7.06-7.34 (m,7H); 8.30(s,lH).
Point de fusion : 195°C
EXEMPLE 3
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-4-
(2, 3-diméthyIphényl)-l, 2, 3 ,6-t et rahydropy ri din-1 -y lamidc
Composé 3a : l-(rer/-butyloxycarbonyl)-4-(2,3-diméthyIphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine
Le fe/7-butyHithium (10.8 ml d'une solution 1.7 M dans le pentane, 18.4 mmoles) est ajouté goutte à goutte à une solution d'o- bromoxylène (1.24 ml, 9.18 mmoles) dans le tetrahydrofurane (70 ml) à - 78°C et sous atmosphère d'argon. Le mélange reactionnel est agité pendant 20 mn à - 78°C puis le bromure de zinc (9.2 ml d'une solution 1 M dans le tetrahydrofurane, 9.18 mmoles) est additionné. Le mélange est ensuite ramené lentement à température ambiante et laissé pendant une heure. Après ce temps, la l-(/er/- butyloxycarbonyl)-l,2,3,6-tétrahydro-4-[(trifluorométhyl)sulfonyl oxy] pyridine préparée suivant la méthode décrite par D. J. Wustrow et L. D. Wise (Synthesis, 1991, 993) et le tétrakis (triphénylphosphine) palladium (une pointe de spatule) sont aj outés puis le mélange reactionnel est porté au reflux pendant 12 h. Après re froidissement, il est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont alors séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 95/5 puis 90/ 1 0 d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 1 .87 g (Rt : 71 %)
RMN I H (CDC!3) : 1 .49 (s, 9H) ; 2. 14 (s, 3 H); 2.26 (s, 3 H) ; 2.29 (M, 2H); 3.60 (t, 5.7Hz, 2H); 4.0 1 (m, 2H); 5.50 (se, I H); 6.90 (m. I H) ; 7.05 (m, 2H)
Composé 3 b : 4-(2,3-diméthylphényl)- l ,2,3»6-tétrahyd ropyridine
L'acide trifluoroacétique (6 ml) est additionné lentement à une solution du composé 3a ( 1 .87 g; 6.5 1 mmo les) dans le dichlorométhane (30 ml) maintenue à 0°C. Le mélange reactionnel est ensuite ramené à température ambiante et la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Après 1 h, la réaction est complétée. L'acide trifluoroacétique est neutralisé avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 85/ 1 5/ 1 de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1 .04 g (Rdt : 85 %) RMN IH (CDCl3) : 2.20 (s, 3H); 2.25 (M, 2H), 2.28 (s, 3H); 2.51 (M, IH), 3 11 (t, 5.6Hz, 2H); 3.69 (M, 2H); 5.56 (M, IH); 6.95 (m, IH), 706 (d, 4.8Hz, 2H)
Composé 3 :
Le composé 3 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants triphosgène (238mg, 080mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l -yl)anιline
(532mg,241mmol) ; triéthylamine (333μlx2,2.4 lmmolx2), 4-(2,3- dιméthylphényl)-l ,2,3,6-tetrahydro pyridine (3b) (450mg,
241mmol) , dichlorométhane (50ml)
Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (93/7/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque
Masse obtenue • 973mg (Rdt • 93%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant Celui-ci est cristallisé dans l'éther
Analyse Elémentaire pour C2gH34N4θ2- 1.5C4H4O4
Calculées" C 6341 , H 6.62 , N 9.20 , Expérimentales C 63 12 , H
662 , N 9.20
Masse 435 (MH+), 248,180,136,110
IR (KB>) 3388,2993,2837,1707,1637,1237
RMN IH (DMSO) 2 13 (s,3H), 223 (s,3H), 2.28 (M,2H), 239 (s,3H), 271 (M,4H), 300 (M, 4M), 364 (t,54Hz,2H), 373 (s,3H), 4.06 (M,2H); 5.54 (M,1H); 6.58 (s,3H); 6.81 (d,8.7Hz,lH); 6.90 (m,lH); 7.00-7.14 (m,4H); 8.30 (s,lH).
Point de fusion : 110°C
EXEMPLE 4
Fumarate du N-[4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényI]-4-
(2,3,4,5,6-pentaméthylphényl)-l,2,3>6-tétrahydropyridin-l- ylamide
Composé 4a l-(/err-butyloxycarbonyl)-4-(2,3,4,5,6- pentaméthylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 4a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants: 2,3,4,5,6- pentaméthylbromobenzène (593 mg, 2.61 mmoles); /er/-butylithium (3.22 ml d'une solution 1.7 M dans le pentane; 5.48 mmoles); bromure de zinc (1.44 ml d'une solution IM dans le tetrahydrofurane; 1.4 mmole); tétrakis(triphénylphosphine) palladium (une pointe de spatule); l-(Cer/-butyloxycarbonyl)-l ,2,3,6-tétrahydro-4-[(trifluorométhyl) sulfonyl oxyjpyridine (864mg,2.61mmol); tetrahydrofurane (30 ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 520 mg (Rdt : 61 %)
RMN IH (CDCI3) : 1.50 (s, 9H); 2.14 (s, 6H); 2.20 (s, 8H); 2.23 (s, 3H); 3.63 (t, 5.7Hz, 2H); 4.03 (M, 2H); 5.40 (se, IH).
Composé 4b 4-(2,3,4,5,6-pentaméthylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine
Le composé 4b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3b à partir des réactifs suivants : composé 4a (514 mg; 1.56 mmole), acide trifluoroacétique (1.6 ml); dichlorométhane (20 ml).
Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 90/9/1 de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 299 mg (Rdt : 84 %)
RMN IH (CDCI3) : 2.11-2.22 (m, 18H); 3.11 (t,5.7Hz, 2H); 3.51 (m, 2H); 5.47 (se, IH).
Composé 4 : Le composé 4 est préparé suivant la procédure décrite dans l'exemple 1 à partir des réactifs suivants : triphosgène (130mg, 0.44mmol) ; 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin- l-yl)aniline (290mg, 1.31mmol) ; pyridine (106μlx2, 1.31mmolx2) ; 4-(2,3,4,5,6- pentaméthylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine (4b) (299mg, 1.31mmol) ; dichlorométhane (50ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 459mg (Rdt : 74%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C29H40N4O2-C4H4O4
Calculées: C 66.87 ; H 7.48 ; N 9.45 ; Expérimentales: C 66.46 ; H 7.71 ; N 9.33
IR (KBr): 3355,2999,2918,2831,1702,1642,1500,1239,977.
RMN IH (DMSO) : 2.07 (s,6H); 2.11 (s,8H); 2.13 (s,3.H); 2.34 (s,3H); 2.64 (M,4H); 2.97 (M,4H); 3.64 (t,5.3Hz,2H); 3.71 (M.3H); 4.05 (m,2H); 5.37 (se,lH); 6.56 (s,2H); 6.78 (d,8.7Hz, 1 H); 7.05 (d.2.3Hz.lH); 7.10 (dd,2.3 et 8.6Hz,lH); 8.3 (s,lH).
Point de fusion : 130-132°C
EXEMPLE 5
Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalène-2- yloxy]-l-[4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridinyl-l]éthanone
Composé 5a 2-chloro-l-(4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridinyl- l)éthanone
Le chlorure de chloroacétyle (1ml, 13.0mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de 4-phényl-l ,2,3,6-tétrahydropyridine (2.06g, 13.0mmol) et de carbonate de calcium (3g, 30mmol) dans la méthyléthylcétone (50ml) refroidie à 0°C. Le mélange reactionnel est agité à cette température pendant 1 h 30 puis il est filtré sur célite. La célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M. Les deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner le produit attendu sous la forme d'un solide orangé.
Masse obtenue : 1.98g (Rdt : 84%)
RMN IH (DMSO) : 2.63 (M,2H); 3.74 (t,5.7Hz, 1.2H); 3.85 (t,5.7Hz,0.8H); 4.14 (s,0.8H); 4.16 (s,1.2H); 4.25 (M,2H); 6.07 (M,IH); 7.27-7.38 (M,5H).
Composé 5 : le composé 5a (1.36g, 5.75mmol) et le 2-hydroxy-8- (4-méthylpipérazin-l -yl)naphtalène préparé suivant la procédure décrite dans le brevet français n°9408981 (1.39g; 5.75mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (50ml) en présence de carbonate de césium (4.7g, 14.4mmol) pendant 12h. Le diméthylformamide est ensuite 5 évaporé sous pression réduite et le mélange reactionnel est repris à l'acétate d'éthyle . La phase organique est lavée trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de o dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.57g (Rdt : 62%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide 5 fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C28H31 N3O2-C4H4O4- 0.2 H2O Calculées: C 68.48 ; H 6.36 ; N 7.49 ; Expérimentales: C 68.22 ; H 0 6.24 ; N 7.41
Masse (DCI/NH3) : 442 (MH + )
IR (KBr); 3408,2831,1629,1454
Î5
RMN IH (DMSO) : 2.22 et 2.25 (s,3H); 2.71 (M,4H); 3.01 (M,6H); 3.73 (M,2H); 4.13 (s,1.2H); 4.30 (s,0.8H); 5.05 (s,0.8H); 5.09 (s.l.2H)6.23 (se,lH); 6.60(s,2H); 7.07 (d,7.3Hz,l H); 7.2-7.56 (m,9H);7.82 (d,8.9Hz,lH). 0
Point de fusion 113°C EXEMPLE 6
Fumarate de la 2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yI)naphtalène-2-oxy] l-[4-phénylpipéridyl-ljéthanone
Le composé 5 (782mg,l .82mmol) est dissous dans le méthanol (60ml) et placé pendant 22h sous atmosphère d'hydrogène (1 atm.) en présence de palladium sur charbon. Le mélange est ensuite filtré sur célite et concentré.
Masse obtenue : 664mg (Rdt : 82%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C28H33N3O2-C4H4O4- 0.5 H2O Calculées: C 68.68 ; H 6.66 ; N 7.51 ; Expérimentales: C 67.04 ; H 6.63 ; N 7.30
Masse (DCI/NH3) : 444 (MH+),243,204
IR (KBr): 3435,2851.1635,1453 RMN IH (DMSO) : 1.03-1.82 (M,4H); 2.32 (s,3H); 2.68 (M,6H); 2.99 (M,4H); 3.17 (m,lH); 4.05 (de,lH); 4.44 (de,lH); 4.99 (s,2H); 6.57 (s,2H); 7.07 (d,7.1 Hz,lH); 7.16-7.33 (m,8H); 7.52 (d,8.0Hz,lH); 7.80 (d,8.9Hz,lH).
Point de fusion : 124°C
EXEMPLE 7
Fumarate du 4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridinyl-l-oate de 8- (4-méthylpipérazin-l-yI)naphtalène-2
composé 7a : l-chlorocarbonyl-4-phcnyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine
Le chlorhydrate de la 4-phényl-l ,2,3,6-tétrahydropyridine (2.4g, 12mmol) est déssalifié puis mis en solution dans le dichlorométhane (40ml) en présence de pyridine (0.97ml,12mmol). Celle-ci est ensuite additionnée lentement sur une solution de triphosgène (1.19g, 4mmol) dans le dichlorométhane (60ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. Le mélange reactionnel est ramené à température ambiante. Après 30 minutes, il est dilué avec de l'eau . Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut reactionnel est purifié par filtration sur silice avec du dichlorométhane.
Masse obtenue : 1.22g (Rdt : 49%)
RMN IH (CDCl3) : 2.64 (M,2H); 3.84 (t,5.7Hz,lH); 3.93 (t,5.7Hz,lH); 4.27 (M,1H); 4.34 (M,1H); 6.00 (M,1H); 7.25-7.37 (m,5H).
composé 7 : Une solution de 2-hydroxy-8-(4-méthylpipérazin-l - yljnaphtalène (1.5g, 6.16mmol) dans le tetrahydrofurane (20ml) est canulée sur une suspension d'hydrure de sodium (60 %, 270mg, 6.79mmol) dans le tetrahydrofurane (20ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. Après 15 minutes, le mélange reactionnel est canule sur une solution de 7a (1.28g ; 6.16mmol) dans le tetrahydrofurane (20ml) puis il est ramené à température ambiante et agité 15 minutes. La solution est alors diluée avec de l'eau puis extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1 56g (Rdt : 59%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C27H29N3O2-C4H4O4 Calculées: C 68.49 ; H 6.12 ; N 7.73 ; Expérimentales: C 68.47 ; H 6.13 ; N 7.67
Masse (DCI/NH3) : 428 (MH+)
5
IR (KBr): 3422,3052,2824,1716,1595,1400,1226
RMN IH (DMSO) : 2.40 (s,3H); 2.62 (M,2H); 2.79 (M,4H); 3.05 (M,4H); 3.69 (M,1H); 3.87 (M,1H); 4.15 (M,1H); 4.36 (M,1H); 6.23 o (s,lH); 6.58 (M,2H); 7.17 (d,7.2Hz,lH); 7.24-7.50 (m,7H); 7.63 (d,8.1Hz,lH);7.78 (d, 2.1HZ.1H); 7.93 (d,8.9Hz,lH). Point de fusion : 208°C
EXEMPLE 8 5 Fumarate du 4-phénylpipéridin-l-yloate de 8-(4- mcthylpipérazin-l-yl)-2-naphtalène
0 Le composé 7 (778mg,l .82mmol) est dissous dans le méthanol (60ml) et placé pendant 22h sous atmosphère d'hydrogène (1 atm.) en présence de palladium sur charbon. Le mélange est ensuite filtré sur célite et concentré.
>5 Masse obtenue : 630mg (Rdt : 81%) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C27H31N3O2-C4H4O4
Calculées: C 68.24 ; H 6.47 ; N 7.70 ; Expérimentales: C 67.73 ; H 6.41 ; N 7.61
Masse (DCI/NH3) : 430 (MH+), 243,136
IR (KBr): 3422,2932,1709,1414,1205
RMN IH (DMSO) : 1.68-1.87 (M,4H); 2.40 (s,3H); 2.79 (M,5H);
3.04 (M,6H); 4.15-4.38 (M,2H); 6.57 (s,2H); 7.15-7.36 (m,7H); 7.42
(d,7.6Hz,lH); 7.62 (d,8.2Hz, IH); 7.75 (d,2.1Hz, IH); 7.90 (d,8.9Hz,lH).
Point de fusion : 172°C
EXEMPLE 9 Fumarate de la 2-[4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-l- yl)phényloxy]-l-[2-cyanophényl-l,2,3,6-tétrahydropyridin-l- yI|éthanone
Composé 9a : l-(/er/'-butyloxycarbonyI)-4-(2-cyanophényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 9a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants: 2-cyanobromobenzène (790 mg, 4.32 mmoles); /e/7-butylithium (5.35 ml d'une solution 1.7 M dans le pentane; 9.07 mmoles); bromure de zinc (2.40 ml d'une solution IM dans le tetrahydrofurane; 2.38 mmoles); tétrakis(triphénylphosphine)palladium (une pointe de spatule); 1- (/er/-butyloxycarbonyl)-l,2,3,6-tétrahydro-4-[(trifluorométhyl) sulfonyloxyjpyridine (1.43g,4.32mmol); tétrahydro furane (30 ml). Le brut reactionnel est engagé directement dans l'étape suivante.
Composé 9b : 4-(2-cyanophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 9b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3b à partir des réactifs suivants : composé 9a (1.23g; 4.32 mmoles), acide trifluoroacétique (4.3 ml); dichlorométhane (40 ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 90/9/1 de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 280 mg (Rdt : 35 %)
RMN IH (CDCl3) : 2.50 (m, 2H); 3.18 (t,5.7Hz, 2H); 3.61 (m, 2H); 4.70 (se, IH); 6.01 (m,lH); 7.28-7.37 (m,2H); 7.49-7.66 (m,2H).
Composé 9_ç 2-chloro-l-[4-(2-cyanophényI)-l,2,3,6- tétrahydropyridyl-l]éthanone
Le chlorure de chloroacétyle (110ml, 1.37mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de 4-(2-cyanophényl)-l ,2,3,6- tétrahydropyridine 9b (250mg, 1.37mmol) et de carbonate de calcium (400mg, 4mmol) dans la méthyléthylcétone (10ml) refroidie à 0°C. Le mélange reactionnel est agité à cette température pendant 1 h 30 puis il est filtré sur célite. La célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M. Les deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée . Le brut reactionnel est directement engagé dans l'étape suivante.
Masse obtenue : 266mg (Rdt : 75%)
Composé 9 : le 4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénol préparé suivant la méthode décrite dans le brevet français n° 9408981 (227mg, l.OOmmol) et le composé 9c (260mg; l.OOmmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (10ml) en présence de carbonate de césium (740mg,3mmol) pendant 12h. Le mélange reactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 58mg (Rdt :13 %)
RMN IH (CDC13) : 2.32 (s,3H); 2.57 (M,6H); 3.04 (M,4H); 3.59- 3.86 (m,2H); 4.24 (M,2H); 4.70 (s.2H); 5.96 (M,1H); 6.52 (m,lH); 6.67 (d,2.9Hz,lH); 7.18-7.65 (m,5H). EXEMPLE 10
Fumarate de la 2-[4-chloro-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényloxy]-l-[2- méthoxyphényl-l,2,3,6-tétrahydropyridin-l-yl]éthanone
10
Composé 10a : l-(tert-butyloxycarbonyl)-4-(2-méthoxyphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine
Le composé 10a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants: 2-méthoxybromobenzène (1.51ml, 12. lmmol); tert- butylithium (15 ml d'une solution 1.7 M dans le pentane;25.4mmol); bromure de zinc (12.1ml d'une solution I M dans le tetrahydrofurane; 12. lmmol); tétrakis(triphénylphosphine)palladium (une pointe de spatule);
l-(tert-butyloxycarbonyl)-l,2,3,6-tétrahydro-4-[(trifluorométhyl)sulfonyl oxyjpyridine (4.01 g, 12. lmmol); tetrahydrofurane (100 ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 1.31g (Rdt : 39 %)
RMN IH (CDC13) : 1.49 (s, 9H); 2.50 (M,2H); 3.63 (t, 5.7Hz, 2H); 3.81 (s,3H); 4.06 (M, 2H); 5.94 (se, IH); 6.87 (d,8.9Hz,2H); 7.30 (d,8.8Hz,2H). Composé 10b : 4-(2-méthoxyphényI)-l,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 10b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3b à partir des réactifs suivants composé 10a (1.31g;4.73mmoI), acide trifluoroacétique (4.7ml); dichlorométhane (50 ml).
Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange 85/15/1 de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 540mg (Rdt : 60 %)
RMN I H (CDCI3) : 2.43 (M,2H); 3.1 1 (t,5.7Hz, 2H); 3.51 (m, 2H); 3.80 (s,3H); 6.03 (M, IH); 6.85 (m,2H); 7.31 (m,2H).
Composé 10c : 2-chloro-l-[(2-méthoxyphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridinyl- l]éthanone
Le composé 10c est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 5a à partir des réactifs suivants : composé 10b (537mg,2.84mmol), chlorure de chloroacétyle (226ml,2.84mmol); carbonate de calcium (570mg,5.68mmol); méthyléthylcétone (20ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (95/5) de dichlorométhane/méthanol.
Masse obtenue : 476mg (Rdt : 63%)
RMN IH (CDC13) : 2.60 (M,2H); 3.72 (t,5.6Hz. l .lH); 3.81 (s,3H); 3.83 (t,5.9Hz.0.9H); 4.13 (s,0.9H); 4.15 (s.l .lH); 4.22 (m,2H); 5.93 (M,0.9H); 5.98 (M.l . IH); 6.87 (m,2H); 7.30 (m,2H).
Composé 10 : Le composé 10 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 5 à partir des réactifs suivants : composé 10c (470mg,1.77mmol); 4- chloro-3-(4-méthylpipérazin- l -yl)phénol préparé suivant la méthode décrite dans le brevet français n° 9408981 (400mg,1.77mmol); carbonate de césium (1.7g,5.3mmol); diméthylformamide (20ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (94/6/1 ) puis (90/9/ l)de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 542mg (Rdt :65%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C25H30CIN3O3-C4H4O4-O.3H2O
Calculées: C 60.32 ; H 6.04 ; N 7.28 ; Expérimentales: C 59.97 ; H 5.94 ; N 7.23
Masse (DCI/NH3) : 456 (MH+)
IR (KBr) : 3415,2932,2838,1709,1669,1642,1602,1514,1454,1253,1 179
RMN I H (DMSO) : 2.27 (s,3H); 2.54 (M,6H); 2.96 (M,4H); 3.63 (M,2H); 3.73 (s.3H); 4.07 (se,0.9H); 4.15 (se,l . l H); 4.84 (s,0.9H); 4.88 (s, l .lH), 6.06 (M,1 H); 6.58 (s.2H); 6.66 (m,2H); 6.89 (d,8.8Hz,2H); 7.26 (d,8.6Hz, lH); 7.34 (M,2H).
Point de fusion : 85°C (amorphe)
EXEMPLE 11
Fumarate de la 2-[4-chloro-3-(4-méthyIpipérazin-l-yl)phényloxy]-l-[2- méthoxyphénylpipéridin-l-yl]éthanone
11
Le composé 11 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6 à partir des réactifs suivants : composé 10 (273mg, O.όmmol); palladium sur charbon (une spatule); éthanol (10ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (94/6/1 ) puis (95/5/1 )de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 216mg (Rdt : 79%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner ie fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C25H32CIN3O3-C4H4O4-O.35H2O Calculées : C 60.02 ; H 6.37 ; N 7.24 ; Expérimentales: C 60.15 ; H 6.26 ; N 7.25
Masse (DCI/NH3) : 458 (MH+)
IR (KBr): 3429.2932.2838,1702,1642,1595,1514,1246,1192. RMN IH (DMSO) : 1.33-1.78 (m,4H); 2.30 (s,3H); 2.58 (M,6H); 2.98 (M,4H); 3.1 1 (m,lH); 3.70 (s,3H); 3.89 (de,lH); 4.42 (de,lH); 4.85 (m,2H); 6.59 (s,2H); 6.64 (m,2H); 6.86 (m,2H); 7.12 (de,2H); 7.30 (de,l H).
Point de fusion : 85°C (amorphe)
EXEMPLE 12
Fumarate du 4-(2-méthoxyphcnyI)-pipéridin-l-yloate de 8-(4-méthylpipérazin-l- yl)-2-naphtalène
12
Composé 12a : l-ch.orocarbonyl-4-(2-méthoxy phényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 10b (lOOmg, 0.53mmol) est mis en solution dans le dichlorométhane (40ml) en présence de triéthylamine (80ml, 0.58mmol). Celle-ci est ensuite additionnée lentement sur une solution de triphosgène (52mg, 0.18mmol) dans le dichlorométhane (10ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. Le mélange reactionnel est ramené à température ambiante. Après 2 heures, il est dilué avec de l'eau. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut reactionnel est directement engagé dans l'étape suivante. Composé 12b : 4-(2-méthoxyphényl)-l,2,3,6-pipéridinyl-l-oate de 8-(4- méthylpipérazin-l-yl)naphtaIène-2
Le composé 12b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 7 à partir des réactifs suivants : 2-hydroxy-8-(4-méthylpipérazin-l -yl)naphtalène (128mg, 0.53mmol) ; hydrure de sodium (60%. 25mg, 0.64mmol); composé 12a (130mg, 0.53mmol); tetrahydrofurane (30ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatograhie-éclair avec un mélange (96/4/1) de dichlorométhane/méthanol/ ammoniaque.
Masse obtenue : 81 mg (Rdt : 34%)
RMN IH (CDCI3) : 2.46 (s,3H); 2.66 (m,2H); 2.78 (M,4H); 3.17(M,4H); 3.77 (m,lH); 3.80 (s,3H); 3.86 (m,lH); 4.24 (m,lH); 4.40 (m,lH); 5.85 (s,lH); 6.90-6.98 (M,2H); 7.13 (d,7.4Hz,l H); 7.20 (d,7.4Hz,lH); 7.26-7.30 (M,2H); 7.36-7.39 (M,1 H); 7.56 (d,8.1Hz,lH); 7.83 (d,8.9Hz,lH); 7.90 (d,2.2Hz,lH).
Composé 12 : Le composé 12 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6 à partir des réactifs suivants : composé 12b (75mg, O. lόmmol); palladium sur charbon (90mg); méthanol (20ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1 ) de dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 47mg (Rdt : 67%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C28H33N3O3-I .25C4H4O4-O.34H2O Calculées : C 64.89 ; H 6.38 : N 6.88 ; Expérimentales: C 65.58 ; H 6.49 ; N 6.79 Masse (DCI/NH3) : 460 (MH+)
IR (KBr): 3429,2925,2852,1716,1598,1423,1204.
RMN I H (DMSO) : 1.65-1.80 (M.2H); 1.81 -1.90 (M,2H); 2.36 (s,3H); 2.68 (M,4H); 3.04 (M,6H); 3.16 (m,lH); 3.82 (s,3H); 4.18 (m,lH); 4.37 (m,lH); 6.59 (s,2H); 6.92- 7.12 (M,2H); 7.17-7.26 (M,3H); 7.31-7.33 (M,1H); 7.42 (t,7.4Hz,lH); 7.62 (se,l H); 7.75 (d,2. IHz,l H); 7.92 (d,8.9Hz,lH).
Point de fusion : 1 19°C
EXEMPLE 13
Fumarate du 4-(3-méthoxyphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridin-l-yloate de 8-(4- méthylpipérazin-l-yl)-2-naphtalène
Composé 13a l-(tert-butyloxycarbonyl)-4-(3-méthoxyphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine
Le composé 13a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : 3-bromoanisole (2g, 10.69mmol); tert-butylithium (13.80 ml d'une solution 1.7M dans le pentane, 23.52mmol); bromure de zinc (10.7 ml d'une solution I M dans le tetrahydrofurane, 10.69 mmol); tétrakis(triphénylphosphine)palladium (une pointe de spatule); l-(tert- butyloxycarbonyl)-l,2,3,6-tétrahydro-4-[(trifluorométhyl)sulfonyl oxyjpyridine (4.15g, 10.69mmol); tetrahydrofurane (70ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/méthanol/ ammoniaque.
Masse obtenue : 1.44g (Rdt : 47%)
RMN IH (CDCI3) : 1.27 (s,9H); 2.30 (m,2H); 3.41 (m,2H); 3.60 (s,3H); 3.86 (M,2H); 5.82 (s,lH); 6.60 (d,8.2Hz,lH); 6.69 (s,lH); 6.75 (d,7.8Hz,lH); 7.04 (M,1H).
Composé 13b : 4-(3-méthoxyphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 13b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3b à partir des réactifs suivants : composé 13a (1.42g, 4.9 lmmol), acide trifluoroacétique (5ml); dichlorométhane (20ml).
Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange
(92/8/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 0.78g (Rdt : 84%)
RMN IH (CDC13) : 2.41 (m,2H); 3.06 (m, 2H); 3.49 (m,2H); 3.75 (s,3H); 6.05 (s, l H); 6.73 (d,8.1Hz,lH); 6.85 (s,l H); 6.91 (d,7.8Hz,lH); 7.17 (t,7.8Hz,lH).
Composé 13c : l-chIorocarbonyl-4-(3-méthoxyphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 13c est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12a à partir des réactifs suivants : composé 13b (0.78g, 4.13mmol); triphosgène (0.41g, 1.38mmol); triéthylamine (0.62ml, 4.54mmol); dichlorométhane (55ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 0.53g (Rdt : 51%)
RMN IH (DMSO) : 2.60-2.71 (M,2H); 3.31 (M.4H); 3.78 (s,3H); 6.14-6.21 (M.1H); 6.70-7.03 (M,3H); 7.26-7.32 (M.1H).
Composé 13 : Le composé 13 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 7 à partir des réactifs suivants : 2-hydroxy-8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalène (0.51g, 2.10mmol) ; hydrure de sodium (60%, lOOmg, 2.52mmol); composé 13c (0.53g, 2.10mmol); tetrahydrofurane (70ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatograhie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 0.68g (Rdt : 71%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C28H31N3O3-C4H4O4-O. I H2O
Calculées : C 67.00 ; H 6.15 ; N 7.33 ; Expérimentales: C 66.88 ; H 6.12 ; N 7.24
Masse (DCI/NH3) : 458 (MH+)
IR (KBr): 3434,2931,2822,1702,1588,1422,1217.
RMN I H (DMSO) : 2.39 (s,3H); 2.59-2.76 (M,4H); 2.77 (M,4H); 3.05 (m,2H); 3.69 (m,lH); 3.79 (s,3H); 3.88 (m,lH); 4.15 (m,lH); 4.37 (m,lH); 6.26 (s,lH); 6.60 (s,2H); 6.87 (d,9.9Hz,lH); 7.01 (s,lH); 7.06 (d,7.8Hz,lH); 7.18 (d,7.4Hz,lH); 7.27-7.40 (M,2H); 7.43 (t,7.8Hz,lH); 7.64 (d,8.2Hz,lH); 7.78 (s,lH); 7.93 (d,8.9Hz,lH). EXEMPLE 14
Fumarate du 4-(3-méthoxyphényI)-pipéridin-l-yloate de 8-(4-méthylpipérazin-l- yl)-2-naphtalène
14
Le composé 14 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6 à partir des réactifs suivants : composé 13 (480mg,1.05mmol); palladium sur charbon (450mg); méthanol (30ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (95/5/1) dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 410mg (Rdt : 85%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C28H33N3O3-C4H4O4-O.26H2O
Calculées : C 66.18 ; H 6.51 ; N 7.23 ; Expérimentales: C 66.41 ; H 6.44 ; N 7.15
Masse (DCI/NH3) : 460 (MH+)
IR (KBr): 3466,2933,2851,2444,1696,1585.
RMN I H (DMSO) : 1.68-1.75 (M,2H); 1.84 (m,2H); 2.39 (s,3H); 2.76 (M,5H); 3.05 (M,6H); 3.76 (s,3H); 4.18 (de. lH); 4.36 (de,lH); 6.59 (s.2H); 6.79 (M,1 H); 6.89 (m,2H); 7.17-7.25 (M,2H); 7.32 (de,lH); 7.42 (M,1H); 7.64 (de,lH); 7.76 (de, lH); 7.92 (de, lH).
Point de fusion : 1 12°C (amoφhe)
EXEMPLE 15
Fumarate du 4-(4-méthoxyphén.yl)-l,2,3,6-tétrahydropyridin-l-yloatc de 8-(4- méthylpipérazin- 1 -y l)-2-naphtalène
15
Composé 15a l-(tert-butyIoxycarbonyl)-4(4-méthoxyphényl)-l, 2,3,6- tétrahydropyridine
Le composé 15a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : 4-bromoanisole (2g, 10.69mmol); tert-buty lithium (13.80 ml d'une solution 1.7M dans le pentane, 23.52mmol); bromure de zinc (10.7 ml d'une solution IM dans le tetrahydrofurane, 10.69 mmol); tétrakis(triphénylphosphine)palladium (une pointe de spatule); 1 -(tert- butyloxycarbonyl)-l ,2,3,6-tétrahydro-4-[(trifluorométhyl)sulfonyl oxyjpyridine (4.15g, 10.69mmol): tetrahydrofurane (70ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 2.18g (Rdt : 71%) RMN IH (CDCI3) : 1.33 (s,9H); 2.34 (M,2H); 3.47 (M,2H); 3.66 (s,3H); 3.95 (M.2H); 5.78 (s,lH); 6.72 (m,2H); 7.23 (m,2H).
Composé 15b : 4-(4-méthoxvphénvl)-l,2,3,6-tétrahvdropyridine
Le composé 15b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3b à partir des réactifs suivants : composé 15a (1.71g, 5.91mmol), acide trifluoroacétique (6ml); dichlorométhane (30ml).
Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque. Masse obtenue : 0.89g (Rdt : 85%)
RMN I H (CDCI3) : 2.40 (M,2H); 2.61 (s,l H); 3.06 (M, 2H); 3.47 (M.2H); 3.64 (s.3H); 5.90 (s,lH); 6.80 (M,2H); 7.26 (M,2H).
Composé 15c : l-chlorocarbonyl-4-(3-méthoxyphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 15c est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12a à partir des réactifs suivants : composé 15b (0.89g, 4.70mmoi); triphosgène (0.47g, 1.57mmol); triéthylamine (0.71ml, 5.18mmol); dichlorométhane (65ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 0.41g (Rdt : 35%)
RMN IH (DMSO) : 2.57 (m,2H); 3.74 (de,lH); 3.75 (s,3H); 3.86 (m,lH); 4.19 (de.l H); 4.30 (de.l H); 6.05 (s,lH); 6.93-6.95 (M,2H); 7.37-7.43 (M,2H).
Composé 15 : Le composé 15 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 7 à partir des réactifs suivants : 2-hydroxy-8-(4-méthylpipérazin- l -yl)naphtalène (0.38g, 1.59mmol) ; hydrure de sodium (60%, 80mg, 1.9 lmmol); composé 15c (0.40g. 1.59mmol); tetrahydrofurane (70ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatograhie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 0.57g (Rdt : 79%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C28H31N3O3-C4H4O4-O. DH2O
Calculées : C 67.00 ; H 6.15 ; N 7.33 ; Expérimentales: C 66.76 ; H 6.08 ; N 7.24
Masse (DCI/NH3) : 458 (MH+)
IR (KBr): 3423,2952,2820,2413,1710,1591.
RMN IH (DMSO) : 2.36 (s,3H); 2.56-2.72 (M,6H); 3.04 (m,4H); 3.69 (m, l H); 3.77 (s,3H); 3.83 (m. lH); 4.13 (m,lH); 4.35 (m.lH); 6.14 (s,lH); 6.60 (s,2H); 6.98 (de,2H); 7.18 (d,7.4Hz,lH); 7.33 (d,8.8Hz,lH); 7.35-7.44 (M,3H); 7.64 (d,8.2Hz,lH); 7.77 (m,lH); 7.92 (d,8.9Hz,lH).
Point de fusion : 135°C
EXEMPLE 16
Fumarate du 4-(4-méthoxyphényl)-pipéridin-l-yloate de 8-(4-méthylpipérazin-l- yI)-2-naphtalène
16
Le composé 16 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6 à partir des réactifs suivants : composé 15 (380mg, 0.83mmol); palladium sur charbon (450mg); méthanol (30ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (95/5/1 ) dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 270mg (Rdt : 71%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C28H33N3O3-I .I4C4H4O4-O.26H2O
Calculées : C 66.77 ; H 6.48 ; N 7.30 ; Expérimentales: C 66.13 ; H 6.46 ; N 6.91
Masse (DCI/NH3) : 460 (MH+)
IR (KBr): 3467,2928,2836,2477, 1710,1590,1509. RMN IH (DMSO) : 1.55-1.66 (M,2H); 1.82-1.90 (M,2H); 2.39 (s,3H); 2.75 (M,5H); 3.05 (M,4H); 3.14 (M,2H); 3.73 (s,3H); 4.18 (de,l H); 4.36 (de,lH); 6.59 (s,2H); 6.88 (M,2H); 7.17-7.23 (M,3H); 7.32 (de,l H); 7.42 (m.l H); 7.64 (m,l H); 7.75 (de.lH); 7.92 (de, lH).
Point de fusion : 130°C
EXEMPLE 17
Fumarate du 4-(2-napthtyl)-l,2,3,6-tétrahydropyridin-l-yloate de 8-(4- méthylpipcrazin-l-yl)-2-naphtaIène
17
Composé 17a : l-(tert-butyloxycarbonyI)-4-(2-naphtyl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 17a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : 2-bromonapthalène (2g, 9.66mmol); tert-butylithium (12.50 ml d'une solution 1.7M dans le pentane, 21.26mmol); bromure de zinc (9.7 ml d'une solution I M dans le tetrahydrofurane, 9.66mmol); tétrakis(triphénylphosphine)palladium (une pointe de spatule); l -(tert- butyloxycarbonyl)-l ,2,3,6-tétrahydro-4-[(trifluorométhyi)sulfonyl oxyjpyridine (3.75g, 9.66mmol); tetrahydrofurane (70ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle. Masse obtenue : 2.25g (Rdt : 76%)
RMN IH (CDC13) : 1.51 (s,9H); 2.65 (M,2H); 3.68 (M,2H); 4.13 (M,2H); 6.18 (s,lH); 7.41 (M,2H); 7.57 (M,1H); 7.80 (M,4H).
Composé 17b : 4-(2-naphryl)-l,2,3,6-tétrahydropvridine
Le composé 17b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3b à partir des réactifs suivants : composé 17a (2.20g, 7.1 l mmol), acide trifluoroacétique (7ml); dichlorométhane (20ml).
Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.34g (Rdt : 91%) RMN IH (CDCI3) : 2.09 (M,2H); 2.61 (s,lH); 3.18 (m, 2H); 3.60 (m,2H); 6.29 (s,l H); 7.44 (m,2H); 7.60 (m,l H); 7.80 (m,4H).
Composé 17c : l-ch!orocarbonyI-4-(2-naphtyl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 17c est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12a à partir des réactifs suivants : composé 17b (1.03g, 4.93mmol); triphosgène (0.49g, 1.64mmol); triéthylamine (0.75ml, 5.42mmol); dichlorométhane (65ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 0.80g (Rdt : 60%)
RMN IH (DMSO) : 2.78 (m,2H); 3.90 (m, l H); 3.99 (m, lH); 4.34 (m,l H); 4.41 (m,l H); 6.18 (s,lH); 7.47-7.56 (M,3H); 7.76-7.83 (M,4H). Composé 17 : Le composé 17 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 7 à partir des réactifs suivants : 2-hydroxy-8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalène (0.68g, 2.80mmol) ; hydrure de sodium (60%, 160mg, 3.36mmol); composé 17c (0.76g, 2.80mmol); tetrahydrofurane (70ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatograhie-éclair avec un mélange (92/8/1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.09g (Rdt : 82%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C31H31N3O2-I .IC4H4O4-O. I 3H2O
Calculées : C 70.81 ; H 5.94 ; N 7.08 ; Expérimentales: C 70.17 ; H 6.00 ; N 6.92
Masse (DCI/NH3) : 478 (MH+)
IR (KBr): 3418,3036,2364,171 1 ,1613,1403.
RMN I H (DMSO) : 2.37 (s,3H); 2.74 (M,6H); 3.05 (M,4H); 3.76 (s.lH); 3.94 (s, l H); 4.22 (s,lH); 4.44 (s,lH); 6.46 (s,lH); 6.60 (s,2H); 7.18 (d,7.4Hz,lH); 7.35-7.54 (M,5H); 7.65 (d,8.2Hz,lH); 7.74-7.80 (M,2H); 7.90-7.96 (M,4H).
Point de fusion : 201°C (amorphe) EXEMPLE 18
Fumarate du 4-(2-naphty.)-pipéridin-l-yloate de 8-(4-méthylpipérazin-l-yl)-2- naphtalène
18
Le composé 18 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6 à partir des réactifs suivants : composé 17 (830mg, 1.74mmol); palladium sur charbon (450mg); méthanol (50ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (92/8/1 ) dichlorométhane/méthanol/arnmoniaque.
Masse obtenue : 600mg (Rdt : 72%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C31H33N3O2-C4H4O4-O. I H2O
Calculées : C 70.57 ; H 6.26 ; N 7.05 ; Expérimentales: C 70.67 ; H 6.27 ; N 6.98
Masse (DCI/NH3) : 480 (MH+)
IR (KBr): 3457.3052,2931,2836,2473,1715,1589,1415. RMN IH (DMSO) : 1.80-1.91 (M,2H); 1.96 (m,2H); 2.37 (s,3H); 2.73 (m,3H); 3.05 (M,6H); 3.24 (m,2H); 4.23 (de,lH); 4.42 (de,l H); 6.60 (s,2H); 7.18 (d,7.4Hz,lH); 7.34-7.53 (M,5H); 7.64 (d,8.2Hz,lH); 7.77-7.94 (M,6H).
Point de fusion : 206°C
EXEMPLE 19
Fumarate du 4-(l-napthtyl)-l,2,3,6-tétrahydropyridin-l-yloate de 8-(4- méthyIpipérazin-l-yl)-2-naphtalène
19
Composé 19a : l-(tert-butyloxycarbonyl)-4-(l-naphtyl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine
Le composé 19a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3a à partir des réactifs suivants : 1 -bromonapthalène (2g, 9.66mmol); tert-butylithium (12.50 ml d'une solution 1.7M dans le pentane, 21.26mmol); bromure de zinc (9.7 ml d'une solution IM dans le tetrahydrofurane, 9.66mmol); tétrakis(triphénylphosphine)palladium (une pointe de spatule); l-(tert- butyloxycarbonyl)-l,2,3,6-tétrahydro-4-[(trifluorométhyl)sulfonyl oxyjpyridine (3.75g, 9.66mmol); tetrahydrofurane (70ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatogτaphie-éciair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle. Masse obtenue : 1.54g (Rdt : 52%)
RMN I H (CDC13) : 1.53 (s,9H); 2.52 (m,2H); 3.71 (m,2H); 4.13 (m,2H); 5.77 (s,l H); 7.27 (m,l H); 7.47 (m,3H); 7.75-7.94 (M,3H).
Composé 19b : 4-(l-naphrvl)-l,,2,3,6-tétrahvdropvridine
Le composé 19b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3b à partir des réactifs suivants : composé 19a (1.53g, 4.95mmol), acide trifluoroacétique (5ml); dichlorométhane (20ml).
Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (92/8/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 0.95g (Rdt : 92%) RMN IH (CDCI3) : 2.40 (m,2H); 3.14 (m, 2H); 3.55 (m,2H); 5.74 (s,lH); 7.22 (m,lH); 7.36-7.40(M,3H); 7.68 (m, lH); 7.77 (m,lH); 7.95 (m,l H).
Composé 19c : l-chlorocarbonyl-4-(l-naphryl)-l,2,3,6-tétrahydropyridinc
Le composé 19c est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 12a à partir des réactifs suivants : composé 19b (0.94g, 4.50mmol); triphosgène (0.45g, 1.50mmol); triéthylamine (0.68ml, 4.95mmol); dichlorométhane (65ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5) d'éther de pétrole/acétate d'éthyle.
Masse obtenue : 0.51g (Rdt : 43%)
RMN IH (DMSO) : 2.64 (m,2H); 3.95 (t,5.6Hz,l H); 4.03 (t,5.8Hz,l H); 4.35 (m,lH); 4.43 (m,lH); 5.78 (s,lH); 7.26 (m,l H); 7.42-7.51 (M,3H); 7.78-7.89 (M.3H). Composé 19 : Le composé 19 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 7 à partir des réactifs suivants : 2-hydroxy-8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalène (0.45g, 1.88mmol) ; hydrure de sodium (60%, 90mg, 2.25mmol); composé 19c (0.51g, 1.88mmol); tetrahydrofurane (70ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatograhie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 0.71g (Rdt : 80%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C31H31N3O2-C4H4O4-O. I 3H2O Calculées : C 70.81 ; H 5.94 ; N 7.08 ; Expérimentales: C 70.60 ; H 6.00 ; N 6.90 Masse (DCI/NH3) : 478 (MH+)
IR (KBr): 3426,3038,2830,2441,1705,1592,1401.
RMN I H (DMSO) : 2.38 (s,3H); 2.60 (m,4H); 2.75 (m,2H); 3.06 (m,4H); 3.82 (s,lH); 4.00 (s, l H); 4.23 (s,lH); 4.45 (s,lH); 5.86 (s,l H); 6.60 (s,2H); 7.19 (d,7.4Hz,lH); 7.38-7.57 (M,6H); 7.65 (d,8.2Hz,lH); 7.83-8.16 (M,5H).
Point de fusion : 21 1 °C (amorphe)
EXEMPLE 20
Fumarate du 4-(l-naphryl)-pipéridin-l-yloate de 8-(4-méthylpipérazin-l-yI)-2- naphtalène
20
Le composé 20 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 6 à partir des réactifs suivants : composé 19 (450mg, 0.94mmol); palladium sur charbon (440mg); méthanol (50ml). Le brut reactionnel est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (92/8/1) dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 290mg (Rdt : 64%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour : C31 H33N3O2-I .3C4H4O4-O.2IH2O
Calculées : C 70.57 ; H 6.26 ; N 7.05 ; Expérimentales: C 69.1 1 ; H 6.32 ; N 6.71
Masse (DCI/NH3) : 480 (MH+)
IR (KBr); 3443,3035,2940,2852,2464,1690,1588. RMN IH (DMSO) : 1.82-1.85 (M, 2H), 1.95 (se, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.76 (se, 4H), 3.06 (se, 4H), 3.17-3.22 (M, IH), 3.37-3.39 (M, IH), 3.67-3.73 (M, IH), 4.26 (d, 10.8 Hz, IH), 4.44 (d, 11.6, IH), 6.59 (s, 2H), 7.18 (d, 7.4 Hz, IH), 7.34-7.66 (M, 7H), 7.78-7.81 (M, 2H), 7.92-7.96 (M, 2H), 8.28 (d, 8.4 Hz, IH).
Point de fusion : 144°C
Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes puissants des récepteurs 5HTj£> comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste 5HTιrj tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clones SHTiDβ.
Les récepteurs humains 5HTi[)a et 5HTi£)b ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89,3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K] en utilisant un électroporateur.
La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT]A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem.264,14848 (1989).
L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HT]r_)a, 5HTιob et SHTJA humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [[3H ]-5CT (concentration finale : 2nM) pour les récepteurs 5HTi£)a et 5HTιr)b et [3HJ-80H-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HTι/J et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 μM (concentration finale) de sérétonine (5HT]rja et 5HTi£)t-,) ou 1 μM (concentration finale) de spiroxatrine (5HTJA).
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HTiDb humain a été réalisée dans les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTιβ (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994).
Les nouveaux composés dérivés d'aryl pipérazines faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTj[) et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs SHTJQR humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HTjç, 5HT2, cq, c<2 et D2-
Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxy-tryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5- carboxamido-tryptamine (5CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs SHTJD et. dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité antagoniste au niveau de ces récepteurs.
Les dérivés de la présente invention se distinguent sans ambiguïté de l'art antérieur par leur structure chimique originale mais également par leur profil biologique. En effet, la comparaison des produits de la présente invention avec l'art antérieur le plus proche (demande de brevet FR 940898 1 ) démontre de façon inattendue, la supériorité des produits de la présente invention, comme l'il lustre l'étude comparative suivante (table 1 ).
Table 1
Ki (nM)
X-Y lDα lDβ IA
N-CH2* 340 18 450
CH-CH2** 160 4.4 330
C=CH** 76 4.8 410
Composé revendiqué dans la demande de brevet FR 940898 1 * * Composés revendiqués dans la présente invention
Les quelques exemples i llustratifs repris dans la table 1 démontrent que les produits de la présente invention présentent l'avantage d'avoir une meilleure affinité et une meilleure sélectivité au niveau des récepteurs 5 HT ] rj β . Ces propriétés nouvelles et inattendues des antagonistes 5HT i £> β revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central . De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I).
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type Cβ transfectées par le gène du récepteur 5HT] Dβ, stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par O. l μM de sumatriptan) avec une CI50 de 1 0 à 100 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll ., J. of Neurochemistry, sous presse). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à la prolifération cellulaire.
Doivent également être considérée comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs de mono-amine oxydase (par exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertral ine, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine et nor- adrénaline (par exemple le mi lnacipran), ou l es antagonistes α.2 (mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan par exemple). Les dérivés de la présente invention ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent également être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, en association avec un antagoniste du récepteur 5 -HT J A (tel 1ue > Par exemple le pindolol, le WAY 1 00 1 35 , le UH-301 ou le WAY 1 00635). Cette association fait également partie de la présente invention.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié . Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pi lules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les di luants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut util iser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine . Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits moui llants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables . Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabi lisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage . Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stéri les qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des poiyéthylèneglycols .
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement compri ses entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses uni taires allant de 0, 1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à
50 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants il lustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] :
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe
mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B .P. C . 89,5 stéarate de magnésium 0.5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de mai lle de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec util isation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé
mg pour un comprime composant actif 1 0,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 1 0,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour ies formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pel licule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthy lceilulose ou l'hydroxy- propyl-méthyi-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
Capsules
mg pour une capsule composant actif 10,0
* amidon 1 500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5
Poids de remplissage 1 00,0
* une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni . On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à rempl ir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5 ,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange . Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
Suppositoires
Composant actif 1 0,0 mg
* Witepsol H 1 5 complément à 1 ,0 g
* Marque commercialisée pour Adeps Sol idus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H 1 5 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par injection intraveineuse
g/l composant actif 2,0 eau pour inj ection Codex complément à 1 000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabi lité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcal i dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables On peut également stéril iser la solution par fi ltration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être i ntroduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1 ,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pul vérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée . Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse
mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 1 2 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5 ,34 g dichlorodifluoromethane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 1 0- 1 5 °C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médi cament micronisé . La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en al uminium sur lesquel les on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluoromethane est introduit dans les boites par injection au travers des valves .

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (I)
dans laquel le
Ar j représente un résidu aromatique tel qu'un phényle, un naphtyle, un pyridyle pouvant être diversement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, 2,2,2- trifluoroéthyle, phényle, benzyle, cycloalkyle, hydroxyle (OH), thiol (SH), éther (OR'2), thioéther (SR'2), ester (OCOR'2), carbamate (OCONHR2), carbonate (OCθ2R'2), carbonyle (COR2, COOR'2, CONHR2), halogène (fluor, chlore, brome ou iode), amine (NR2R3 ), nitro (NO2), nitri le (CN), aminocarbonyle (NHCOR'2, NHC02 R'2 , NHCONR2R3), aminosulfonyle (NHSθ2R'2, N(Sθ2R'2)2 > NHS02OR'2 , NHS02NR2R3 ), sulfonyle (S02R'2 > S02NR2R3 ) ou un hétérocycle pouvant éventuellement être diversement substitué tel qu'un hétérocyc le à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hetéroatomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre ou deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le résidu aromatique auquel i ls sont attachés.
A-B représente CH-CH2 ou C=CH,
X représente O, NH, CH20 ou CH2-NH. Ar2 représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel X et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant être lui-même diversement substitué par un radical alkyle ramifié ou linéaire comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcoxy (OR4), ou un halogène (chlore, fluor, iode ou brome).
R j , R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
R'2 représente une chaîne alkyle linéaire ou rami fiée comprenant de 1 à
6 atomes de carbone,
et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.
Les composés de formule générale (I) se présentant sous forme isomères géométriques et optiques ainsi que sous forme racémique.
2. Composés selon la revendication 1 caractérises en ce que Aro représente un phényle et répondent à la formule générale (la) :
dans laquelle R5 représente H, CH3 , OCH3 ou Cl et les autres substituants ont les significations indiquées à la revendication 1 . O 97/28140 71 PCÏ7FR97/00195
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ao représente un naphtyle et les autres substituants ont les significations indiquées à la revendication 1 et répondent à la formule Ib
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R \ représente un méthyle et les autres substituants ont les significations indiquées à la revendication 1 .
5 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente NH et les autres substituants ont les signi fications indiquées à ia revendication 1 .
6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente O, CH2O ou CH2NH et les autres substituants ont les significations indiquées à la revendication 1 .
7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ar j représente un phényle ou un phényle substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi un méthyle, tri fluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, éthyle, thiométhyle, amine, nitro, nitrile ou halogène (fluor, chlore, brome ou iode) et les autres substituants ont les significations indiquées à la revendication 1 .
8. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ar j représente un naphtyle ou un tétrahydronaphtyle éventuel lement substitués par un méthyle ou un méthoxy et les autres substituants ont les significations indiquées à la revendication 1 .
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8 à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates ou des succinates et les autres substituants ont les significations indiquées à la revendication 1 .
10. Procédé de préparation des composés de formule (I ) dans lesquels Ar j , A-B , Ar2 et R \ sont définis comme précédemment et X représente CH2O ou CH2NH caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (II)
dans laquelle Ar j est défini comme précédemment et Y représente un groupe partant tel qu'un halogène, un tosylate, un mésylate ou un triflate avec une aryl pipérazine de formule générale (III)
dans laquelle X' représente O ou NH, An est défini comme précédemment, Rj est défini comme dans la formule (I) ou en représente un précurseur.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels Arj, A-B, An, et Rj sont définis comme précédemment et X représente O ou NH caractérisés en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (III) défini comme dans la revendication 10 et une aryie pipérazine de formule (IV) dans laquelle Arj et A-B sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule (XII).
X (XII)
dans laquelle Xj et X2 représente un groupe partant tel qu'un halogène
(en particulier le chlore) un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCCI3) un succinimyle, un phtalyle ou imidazoyle.
12. Procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle Arj, A-B, X et Ar2 sont définis comme précédemment et Rj représente un hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un composé de formule (I) dans iequel Rj représente un t- butoxycarbonyle.
13. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme médicaments.
14. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres ou troubles compulsifs obsessionnels.
15. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de agressivité, de la boulimie, de l'alcoolisme, de la douleur et des maladies neurodégénératives comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer.
16. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9 , en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des cancers .
17. Compositions pharmaceutiques selon l ' une des revendications 1 3 à 16, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, au moins un second principe actif associé, doté de propriétés antidépressives, en particulier, le MILNACIPRAN et/ou un antagoniste 5HT I A . R j , R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent un hydrogène, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
R'2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
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