EP0818995A1

EP0818995A1 - Transdermales system mit elektroden als initialisierungssystem

Info

Publication number: EP0818995A1
Application number: EP96909129A
Authority: EP
Inventors: Carlo Stefan Effenhauser
Original assignee: Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH; Ciba Geigy AG; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH Austria; Novartis AG
Priority date: 1995-04-07
Filing date: 1996-03-26
Publication date: 1998-01-21
Also published as: CA2217061A1; WO1996031200A1; JPH11503044A; AU5274196A

Abstract

Ein transdermales System (1) zur passiven Verabreichung einer Substanz durch die Haut weist ein Reservoir auf, welches eine Speicherschicht (2) für die zu verabreichende Substanz umfasst, sowie eine Transfereinrichtung, welche während der Verabreichung sowohl mit dem Reservoir als auch mit der Haut in Verbindung steht. Ferner sind in dem transdermalen System (1) Elektroden (4, 5) vorgesehen, die zur Initialisierung des Systems einen Strom erzeugen, welcher die Substanz aus der Speicherschicht (2) in eine Modifikationsschicht (3), die in der Transfereinrichtung enthalten ist, transportiert. Mit diesem transdermalen System (1) können auch mehrere Substanzen durch die Haut verabreicht werden.

Description

Transdermal es System mit Elektroden al s Initial I sierungssystem

Die Erfindung betrifft ein transdermales System zur passiven Verabreichung einer Substanz ge äss dem Oberbegriff des unabhängigen Patentanspruchs.

Transdermale Systeme dienen ganz allgemein dazu, eine Substanz, beispielsweise therapeutisch wirksame Stoffe oder Stoffgemische, durch die Haut eines Lebewesens hindurch zu verabreichen, ohne dabei mittels eines Gerätes wie z. B. einer Injektionsnadel die äussere Hautschicht - das stratum corneum - und eventuell auch noch darunterliegende Hautschichten mechanisch deutlich zu durchdringen. Transdermale Systeme gehören somit normalerweise zu den nicht-invasiven Verabreichungsformen.

Das grosse Interesse an transdermalen Systemen liegt darin begründet, dass diese Verabreichungsform gegenüber anderen üblichen deutliche Vorteile aufweist. Bei der oralen Verabreichung treten häufig unerwünschte Nebenwirkungen durch Inkompatibilitäten im Gastrointestinaltrakt oder in der Leber auf. Auch werden oral verabreichte Substanzen häufig im Gastrointestinaltrakt oder in der Leber bereits zersetzt oder so modifiziert, dass die gewünschte therapeutische Wirkung nicht mehr eintritt ("first-pass" Effekt). Bei anderen Formen der parenteralen Verabreichung wie beispielsweise intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen gehen mit einer Durchdringung der Haut oder von Hautschichten einher und sind deshalb für den Patienten mit einer Schmerzempfindung verbunden. Zudem können lokale Entzündungen oder Infektionen durch die partielle Verletzung der Haut auftreten. Vor allem in der Langzeittherapie, bei der es regelmässiger Injektionen der Substanz oder zeitintensiver Infusionen bedarf - und das oft mehrmals täglich -, ist der Patient häufig grossen Belastungen ausgesetzt. Dies wirkt sich unter anderem negativ auf die Mitarbeit des Patienten bei der Einhaltung der medizinisch notwendigen Dosierungsschemata aus.

Da transdermale Systeme diesen Einschränkungen nicht unterliegen, zählen sie heute insbesondere in Form eines typischen Vertreters, nämlich des transdermalen Pflasters, zu den gängigen Darreichungsformen, die eine weit verbreitete Anwendung finden.

Transdermale Systeme lassen sich grob in passive und aktive Systeme einteilen. Bei den passiven Systemen diffundiert die zu verabreichende Substanz aus einem Reservoir durch die Haut. Bei den aktiven Systemen forciert eine zusätzliche Kraft den Substanztransport durch die Haut. Besonders bevorzugt werden hierbei elektrische Felder eingesetzt, die einen Stromfluss durch die Haut erzeugen. Die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanz durch die Haut mittels eines elektrischen Stroms bezeichnet man im allgemeinen als Iontophorese. Es ist bekannt, dass die iontophoretische Verabreichung auch für ungeladene Wirkstoffe einsetzbar ist. Dabei transportiert beispielsweise ein Konvektionsfluss, der aus elektroosmotischen oder osmotischen Kräften resultiert, den ungeladenen Wirkstoff durch die Haut

Typischerweise beinhalten heute verwendete iontophoretische aktive Systeme mindestens zwei Elektroden, von denen die eine das Reservoir mit der Substanz kontaktiert. Die andere Elektrode, oft als indifferente Elektrode bezeichnete, ist direkt auf der Haut angebracht und dient dazu, den Stromkreis durch den Körper zu schliessen. Bei Verbindung mit einer elektrischen Energiequelle fliesst dann ein Strom durch die Haut, der die Substanz in den Körper transportiert.

Die iontophoretische Verabreichung weist jedoch einige Nachteile auf. So können beispielsweise unerwünschte Hydrolyse- oder Elektrolyse-Effekte zur Degradation der therapeutisch wirksamen Substanz und/oder zur Entstehung neuer, eventuell toxischer Verbindungen führen. Da die Haut zudem einen elektrischen Widerstand darstellt, der je nach Patient und momentaner Beschaffenheit stark variieren kann, müssen bei iontophoretischen Systemen neben der elektrischen Energiequelle in der Regel Kontrollmittel vorgesehen sein, die den elektrischen Strom durch die Haut überwachen und gegebenenfalls regeln. Deshalb sind solche Systeme kostenintensiv und technisch sowie konstruktiv sehr aufwendig in der Herstellung. Ferner kann die korrekte Applikation des Systems oft nur durch den Fachmann erfolgen. Weiterhin kann der Stromfluss bei der iontophoretischen Verabreichung einer Substanz zu Verbrennungen oder anders gearteten Irritationen der Haut fuhren.

Diese genannten Nachteile treten bei passiven transdenmalen Systemen nicht auf. Natürlich findet auch bei den aktiven Systemen in der Regel ein begleitender passiver Transport der Substanz durch die Haut statt, deshalb sei hier zur Abgrenzung festgelegt, dass als passive Systeme solche bezeichnet werden, bei denen die Verabreichung der Substanz durch die Haut nur über Prozesse der Diffusion im physikalischen Sinne erfolgt, und bei denen keine weiteren Kräfte erzeugt werden, die wesentlich zum transdermalen Substanztransport beitragen. Heute übliche passive transdermale Systeme weisen jedoch die Einschränkung auf, dass die Dosierrate, d. h. die Menge an Substanz, die pro Zeit durch die Haut verabreicht wird, nur sehr schwierig kontrollierbar ist. In der EP-A-0, 144,486 wird deshalb ein passives transdermales System vorgeschlagen, bei dem das Reservoir mehrere Speicherschichten umfasst, in denen die therapeutisch wirksame Substanz in unterschiedlichen Konzentrationen enthalten ist. Hierbei lässt sich die Dosierrate über die verschiedenen Konzentrationen, die verschiedenen Konzentrationsgradienten, die Anzahl und Dicke der individuellen Schichten sowie die Art und Menge einer eventuell beigefugten Trägersubstanz beeinflussen. Nachteilig an dieser Methode ist jedoch, dass die Dosierrate bei der Herstellung des transdermalen Systems praktisch schon festgelegt wird und eine nachträgliche Anpassung an die individuellen Bedürfnisse des Patienten nicht mehr möglich ist. Somit muss für jede gewünschte Dosierrate ein anderes System produziert werden, was im Hinblick auf eine rationelle Massenproduktion nicht effizient ist. Ausserdem ist die Herstellung eines solchen Mehrschichtensystems mit exakt abgestimmten Schichtdicken und Substanzkonzentrationen mit erheblichen technischen Schwierigkeiten verbunden.

Ein weiteres Problem der passiven transdermalen Systeme ergibt sich daraus, dass der Diffusionsprozess über die natürlichen Kanäle der Haut (Talg- und Schweissdrüsen, inter- und transzelluläre Transportwege, Haarfolikel) sehr langsam abläuft. Somit ist es nämlich schwierig, mittels eines passiven transdermalen Systems eine Substanz mit einer für die gewünschte therapeutische Wirkung ausreichend grossen Dosierrate durch das stratum co eum zu verabreichen.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein transdermales System zur passiven Verabreichung einer Substanz bereitzustellen, welches einerseits die Verabreichung einer bestimmten Menge einer Substanz innerhalb eines vorgegebenen Zeitraums ermöglicht, und bei welchem andererseits die Dosierrate auch nach der Herstellung noch modifizierbar und kontrollierbar ist. Das transdermale System soll zusätzlich Irritationen der Haut vermeiden und femer einfach sowie kostengünstig in Massenproduktion herstellbar sein. Femer soll das transdermale System über längere Zeit lagerbar sein, ohne dass dabei wesentliche Änderungen seiner therapeutischen Wirksamkeit auftreten.

Das diese Aufgabe lösende transdermale System zur passiven Verabreichung einer Substanz durch die Haut ist durch die Merkmale des unabhängigen Anspruchs 1 gekennzeichnet. Ge äss der Erfindung transportiert also ein elektrischer Strom die Substanz vor der an sich passiven Verabreichung - z. B. vor dem Aufbringen des Systems auf die Haut - aus dem Reservoir in die Transfereinrichtung. Das System wird auf diese Weise initialisiert. Durch diese Initialisierung des Systems ist es möglich, die Substanzmenge und die Konzentration der Substanz in der Transfereinrichtung kontrolliert zu beeinflussen. Die für die diffusionsbedingte Dosierrate entscheidende Konzentration der Substanz ist nämlich nicht mehr diejenige Konzentration, mit der die Substanz bei der Herstellung des Systems in das Reservoir eingebracht wird, sondern diejenige, welche durch die Initialisierung in der Transfereinrichtung erzeugt wird.

Somit hat das erfindungsgemässe transdermale System die Eigenschaft, dass die Dosierrate für die passive Verabreichung nach der Herstellung des Systems noch kontrollierbar zu beeinflussen ist. Daraus resultiert der Vorteil, dass mit an sich gleich produzierten transdermalen Systemen verschiedene Dosierraten realisierbar sind, weil über die Stärke des Stromes und die Zeitdauer des Stromflusses während der Initialisierung die Substanzmenge bzw. die Konzentration der Substanz in der Transfereinrichtung steuerbar ist. Deshalb eignen sich solche transdermalen Systeme sehr gut für die rationelle Massenproduktion. Insbesondere kann während der Initialisierung auch ein Aufkonzentrieren der Substanz erfolgen, was bedeutet, dass die Substanz nach der Initialisierung in der Transfereinrichtung in einer höheren Konzentration vorliegt als vor der Initialisierung in dem Reservoir. Dieses Aufkonzentrieren bewirkt bei der anschliessenden passiven Verabreichung der Substanz eine deutliche Erhöhung der Dosierrate. Hierdurch ergibt sich die Möglichkeit, die Substanz in einer wesentlich geringeren Konzentration in dem Reservoir zu speichern und die Substanz erst vor der Verabreichung auf den gewünschten Wert in der Transfereinrichtung aufzukonzentrieren. Dies ist besonders in solchen Fällen sehr vorteilhaft, in denen die Substanz nicht über längere Zeit in einer solch hohen Konzentration lagerbar ist, die für eine genügend hohe Dosierrate notwendig ist.

Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Transfereinrichtung eine Modifikationsschicht umfasst, deren elektrische Leitfähigkeit grösser ist als die des Reservoirs. Wie weiter hinten erläutert wird, kann dies nämlich zu dem erwähnten Effekt führen, dass die Substanz bei der Wanderung aus der Speicherschicht in die Modifikationsschicht, die während der Initialisierung stattfindet, aufkonzentriert wird.

Da im Unterschied zu Iontophorese-Systemen bei dem erfindungsgemässen System kein Stromfluss durch die Haut stattfindet, können auch keine elektrisch bedingten Irritationen der Haut, wie beispielsweise Verbrennungen, auftreten. Das hat den zusätzlichen Vorteil, dass die Stromstärke bei der Initialisierung des erfindungsgemässen Systems keiner physiologisch bedingten Begrenzung unterliegt.

Natürlich ist das erfindungsgemässe transdermale System auch für die Verabreichung mehrerer Substanzen einsetzbar. Diese können entweder in der gleichen Speicherschicht enthalten sein oder das Reservoir kann mehrere Speicherschichten umfassen, die räumlich voneinander getrennt sind.

Weitere vorteilhafte Massnahmen und bevorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemässen transdermalen Systems zur passiven Verabreichung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen und anhand der Zeichnung näher erläutert. In der schematischen, nicht massstäblichen Zeichnung zeigen:

Fig. 1 einen Schnitt durch ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems mit den wesentlichen Teilen,

Fig. 2 eine Darstellung eines möglichen Verlaufs der elektrischen Feldstärke in dem erfindungsgemässen transdermalen System als Funktion einer Ortskoordinate während der Initialisierung,

Fig. 3 einen Schnitt durch eine Weiterbildung des ersten Ausführungsbeispiels des erfindungsgemässen transdermalen Systems mit den wesentlichen Teilen und

Fig. 4 einen Schnitt durch ein weiteres Ausführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems mit den wesentlichen Teilen.

Bei der nachstehenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele anhand der Zeichnung sind von der Funktion her gleichwertige Teile mit den gleichen Bezugszeichen versehen. In Fig. 1 ist schematisch ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems zur passiven Verabreichung einer Substanz durch die Haut dargestellt. Das transdermale System 1 umfasst ein Reservoir, welches in diesem Ausführungsbeispiel aus einer Speicherschicht 2 besteht, in der die zu verabreichende therapeutisch wirksame Substanz enthalten ist. Ferner enthält das transdermale System eine als Transfereinrichtung fungierende Modifikationsschicht 3, welche während der passiven Verabreichung der Substanz sowohl mit der Speicherschicht 2 als auch mit der Haut (in Fig. 1 nicht dargestellt) in Verbindung steht. Ausserdem sind in dem transdermalen System eine erste Elektrode 4 und eine zweite Elektrode 5 vorgesehen, die vor der eigenüichen Verabreichung der Substanz so angeordnet sind, dass sich die Speicherschicht 2 und die Modifikationsschicht 3 zwischen den beiden Elektroden 4 und 5 befinden.

Die Speicherschicht 2 und die Modifikationsschicht 3 sind aus einem elektrisch leitfähigen Material hergestellt, so dass ein elektrischer Strom durch diese Schichten fliessen kann. Die Speicherschicht 2 ist bevorzugt aus einem ionisch leitfähigen Polymer oder Gel, besonders bevorzugt aus einem Hydrogel, hergestellt, in welchem die zu verabreichende Substanz typischerweise in gelöster Form enthalten ist. Auch die Modifikationsschicht ist bevorzugt aus einem ionisch leitfähigen Polymer oder Gel, besonders bevorzugt aus einem Hydrogel, hergestellt. Beide Schichten 2 und 3 können aus dem gleichen Material hergestellt sein. Solche Polymer- oder Gelmaterialien sind an sich Stand der Technik und werden häufig bei bekannten aktiven und passiven transdermalen Systemen eingesetzt.

Bei dem erfindungsgemässen transdermalen System erfolgt vor der passiven Verabreichung der Substanz durch die Haut zunächst eine Initialisierung des Systems. Das bedeutet, dass vor der eigentlichen Verabreichung und bevorzugt bevor sich das System mit der Haut in Kontakt befindet, ein elektrischer Strom das transdermale System in den für die Verabreichung gewünschten Anfangszustand bringt. Die Anwendung des erfindungsgemässen transdermalen Systems gliedert sich also in zwei zeitlich getrennte Phasen: Zunächst erfolgt mittels elektrischen Stroms ein Substanztransport aus der Speicherschicht 2 in die Modifikationsschicht 3 (Initialisierung) und daran schliesst sich die passive - also durch Diffusion verursachte - Verabreichung der Substanz durch die Haut an.

In dem in Fig. 1 dargestellten bevorzugtenen Ausführungsbeispiel des erfindungsgemässen transdermalen Systems weist die Modifikationsschicht 3 eine grössere elektrische Leitfähigkeit auf als die Speicherschicht 2. Sind beide Schichten 2 und 3 aus dem gleichen Material hergestellt, lässt sich dieser Unterschied in der Leitfähigkeit beispielsweise durch unterschiedliche Vernetzungsgrade eines Gels realisieren. Zum Zwecke einer besseren Orientierung ist in Fig. 1 zusätzlich eine Koordinatenachse x eingeführt, deren Ursprung 0 dort liegt, wo sich die erste Elektrode 4 und die Speicherschicht 2 berühren. Die Speicherschicht 2 reicht bis zur x-Koordinate d-, die Modifikationsschicht 3 erstreckt sich von der x-Koordinate d« bis zur x-Koordinate d*+d₂.

Sind die beiden Elektroden 4 und 5 mit einer elektrischen Energiequelle, beispielsweise mit einer Batterie (in Fig. 1 nicht dargestellt), derart verbunden, dass die beiden Elektroden 4 und 5 mit der Energiequelle, der Speicherschicht 2 und der Modifikationsschicht 3 einen geschlossenen Stromkreis bilden, so kann bei entsprechender Polung ein elektrischer Strom fliessen, der die Substanz aus der Speicherschicht 2 in die Modifikationsschicht 3 transportiert. Elektrisch gesehen, bilden die Modifikationsschicht 3 und die Speicherschicht 2 eine Serienschaltung von zwei Widerständen und da die elektrische Leitfähigkeit der Modifikationsschicht 3 grösser ist als die elektrische Leitfähigkeit der Speicherschicht 2, ist der Spannungsabfall über die Speicherschicht 2 grösser als der Spannungsabfall über die Modifikationsschicht 3. Das bedeutet aber, dass in der Speicherschicht 2 eine grössere elektrische Feldstärke herrscht als in der Modifikationsschicht 3. In Fig. 2 ist der entsprechende Verlauf der elektrischen Feldstärke E als Funktion der Koordinate x, wie sie in Fig. 1 festgelegt ist, dasgestellt.

Für das folgende sei beispielhaft vorausgesetzt, dass die elektrophoretische Mobilität der Substanz in der Speicherschicht 2 im wesentlichen gleich ist wie in der Modifikationsschicht 3. Diese Voraussetzung dient ausschliesslich dem besseren Verständnis, ist aber nicht notwendig für die Erfindung. Das erfindungsgemässe transdermale System kann durchaus auch so ausgestaltet sein, dass sich die Mobilitäten der Substanz in der Speicherschicht 2 und in der Modifikationsschicht 3 unterscheiden.

Da die Migrationsgeschwindigkeit der Substanz im wesentlichen durch das Produkt aus der lokalen elektrischen Feldstärke und der elektrophoretischen Mobilität bestimmt ist, folgt unter der Voraussetzung gleicher Mobilität der Substanz in der Speicherschicht 2 und der Modifikationsschicht 3, dass die Migrationsgeschwindigkeit der Substanz hauptsächlich von der jeweiligen elektrischen Feldstärke in den Schichten 2 und 3 abhängt Für das vorstehend beschriebene Ausführungsbeispiel mit dem in Fig. 2 dargestellten Verlauf der elektrischen Feldstärke E bedeutet dies, das die Substanz beim Übergang von der Speicherschicht 2 mit kleinerer Leitfähigkeit und gösserer elektrischer Feldstärke in die Modifikationsschicht 3 mit grösserer Leitfähigkeit und kleinerer elektrischer Feldstärke "abgebremst" wird. Die Substanz weist also in den beiden Schichten 2 und 3 unterschiedliche Migrationsgeschwindigkeiten auf. Dieser Unterschied in den Migrationsgeschwindigkeiten hat zur Folge, dass die Konzentration der Substanz in der Modifikationsschicht 3, in der die Migrationsgeschwindigkeit kleiner ist, zunimmt Somit erfolgt während der Initialisierung des transdermalen Systems 1 eine Aufkonzentrierung der Substanz in der Modifikationsschicht 3. Ein solches transdeirnales System hat deshalb den Vorteil, dass die zu verabreichende Substanz nach der Initialisierung in der Modifikationsschicht 3 in einer Konzentration bereitsteht, welche deutlich höher ist als die ursprüngliche Konzentration, mit der die Substanz vor der Initialisierung in der Speicherschicht 3 enthalten war. Diese Erhöhung der Konzentration bewirkt bei der anschliessenden passiven Verabreichung eine erheblich grössere Dosierrate. Besonders vorteilhaft wirkt sich dieses Aufkonzentrieren der Substanz während der Initialisierung auch in solchen Fällen aus, in denen die Substanz nicht über längere Zeit in einer so hohen Konzentration gespeichert werden kann, die für eine effiziente passive Verabreichung notwendig ist

Wie bereits vome erwähnt, ist es für das erfindungsgemässe transdermale System 1 und insbesondere für das Aufkonzentrieren der Substanz in der Modifikationsschicht 3 keinesfalls notwendig, dass die elektrophoretische Mobilität der Substanz in den beiden Schichten gleich ist. Für das Aufkonzentrieren beispielsweise ist es nur wesentlich, dass die Migrationsgeschwindigkeit der Substanz in der Modifikationsschicht 3 deutlich kleiner ist als in der Speicherschicht 2. Dies lässt sich beispielsweise auch dadurch realisieren, dass bei gleicher elektrischer Feldstärke in der Speicherschicht 2 und in der Modifikationsschicht 3 die elektrophoretische Mobilität der Substanz in den beiden Schichten 2 und 3 unterschiedlich ist. Natürlich ist es auch möglich, unterschiedliche Migrationsgesschwindigkeiten der Substanz in den beiden Schichten 2 und 3 durch verschiedene elektrische Feldstärken in Kombination mit verschiedenen elektrophoretischen Mobilitäten zu bewirken.

Fe er ist es bei dem erfindungsgemässen transdermalen System 1 möglich, die Konzentration, mit der die Substanz am Ende der Initialisierung in der Modifikations schicht 3 enthalten ist, kontrolliert zu steuern. Für diese Steuerung stehen zwei Parameter zur Verfügung: einerseits die Stärke des elektrischen Stroms, der bei der Initialisierung fliesst, und andererseits die zeitliche Dauer der Initialisierung. Die Stromstärke beeinflusst die Substanzmenge, die pro Zeit aus der Speicherschicht 2 in die Modifikationsschicht 3 wandert, die zeitliche Dauer der Initialisierung legt fest, wie lange die Substanz aufgrund elektrischer Kräfte wandert. Durch eine geeignete Kombination von Stromstärke und Zeitdauer lässt sich somit eine bestimmte Substanzmenge in die Modifikationsschicht 3 einbringen. Da die Modifikationsschicht 3 bevorzugterweise die Eigenschaft aufweist, dass in ihr der Konzentrationsausgleich mittels Diffusion schnell im Vergleich zu der elektrisch verursachten Migration erfolgt, lässt sich eine speziell gewünschte Konzentration der Substanz in der Modifikationsschicht 3 erreichen. Da der elektrische Strom nur während der Initialisierung und deshalb nicht durch die Haut fliesst, unterliegt die Stromstärke auch keiner physiologisch bedingten Begrenzung.

Das erfindungsgemässe passive System hat folglich den grossen Vorteil, dass die Konzentration der zu verabreichenden Substanz auch nach der Herstellung, bei der die Substanz mit einer gewissen Konzentration in die Spεicherschicht eingebracht wird, in kontrollierter Weise modifizierbar ist, wodurch sich das System für die rationelle Massenproduktion eignet.

Das erfindungsgemässe transdermale System 1 kann natürlich auch so ausgestaltet sein, dass die Konzentration der zu verabreichenden Substanz in der Modifikationsschicht am Ende der Initialisierung kleiner ist als die ursprüngliche Konzentration, mit der die Substanz vor der Initialisierung in der Speicherschicht 3 enthalten war. Dies lässt sich beispielsweise dadurch realisieren, dass die Speicherschicht eine höhere elektrische Leitfähigkeit hat als die Modifikationsschicht 3. Dadurch ist die elektrische Feldstärke in der Modifikationsschicht 3 grösser als in der Speicherschicht 2. Analog zu den vorangehenden Erläuterungen resultiert somit bei im wesentlichen gleicher Mobilität der Substanz in den beiden Schichten 2 und 3 eine höhere Migrationsgeschwindigkeit in der Modifikationsschicht 3 und damit eine Erniedrigung der Konzentration. Die höhere Migrationsgeschwindigkeit in der Modifikationsschicht lässt sich natürlich auch - alternativ oder ergänzend zu der unterschiedlichen elektrischen Feldstärke - durch unterschiedliche elektrophoretische Beweglichkeiten der Substanz in der Speicherschicht 2 und in der Modifikationsschicht 3 verursachen.

Bei dem erfindungsgemässen transdermalen System befindet sich also am Ende der Initialisierung die zu verabreichende Substanz in einer gewünschten durch die Initialisierung steuerbaren Konzentration in der Modifikationsschicht 3. Die Beendigung der Initialisierung erfolgt durch Unterbrechen des aus den beiden Elektroden 4 und 5 , der Energiequelle, der Speicherschicht 2 und der Modifikationsschicht 3 gebildeten Stromkreises. Dies kann beispielsweise so geschehen, dass die zweite Elektrode 5, oder auch beide Elektroden 4 und 5, durch Abziehen von dem transdermalen System 1 entfernt wird. Nun ist das transdermale System bereit für die passive Verabreichung der Substanz. Dazu wird das transdermale System nach dem Entfernen der zweiten Elektrode 5 so auf der Haut des Patienten fixiert, dass die Modifikationsschicht 3 die Haut kontaktiert. Besonders bevorzugt ist das erfindungsgemässe transdermale System in Form eines Pflasters ausgestaltet und mit einer adhäsiven Schicht überdeckt. Die Befestigung auf der Haut erfolgt dann in an sich bekannter Weise wie bei einem konventionellen passiven transdermalen Pflaster. Da die zweite Elektrode 5, bzw. beide Elektroden 4 und 5, vor der Verabreichung der Substanz von dem transdermalen System getrennt wird, kann sie derart gestaltet sein, dass die gleichzeitig als Schutzmittel bei der Lagerung des Systems dient. Nachdem das erfindungsgemässe transdermale System auf der Haut befestigt ist, kann die zu verabreichende Substanz passiv, also mittels Diffusion, durch die Haut wandern.

Eine vorteilhafte Weiterbildung des ersten Ausführungsbeispiels des erfindungsgemässen transdermalen Systems zeigt Fig. 3. Hier sind zwischen der ersten Elektrode 4 und der Speicherschicht 2 bzw. zwischen der Modifikationsschicht 3 und der zweiten Elektrode 5 Zwischenschichten 4a bzw. 5a vorgesehen. Sie trennen die erste Elektrode 4 räumlich von der Speicherschicht 2, bzw. die zweite Elektrode 5 von der Modifιkationsschicht3. Die Zwischenschichten 4a und 5a verhindern eine Kontamination der Speicherschicht 2 bzw. der Modifikationsschicht 3, denn durch die Zwischenschichten 4a und 5a werden während des Stomflusses eventuell an den Elektroden 4 und 5 entstehende Elektrolyseprodukte von der Speicherschicht 2 und insbesondere von der Modifikationsschicht 3 femgehalten. Zusätzlich hilft der in den Zwischenschichten 4a und 5 a enthaltene Elektrolyt, den Stromkreis zu schliessen. Nach der Initialisierung des Systems kann die Zwischenschicht 5a zus_ιmmen mit der zweiten Elektrode 5 durch Abziehen von dem transdermalen System 1 entfernt werden. Natürlich ist es auch möglich, dass beide Zwischenschichten 4a und 5a zusammen mit den jeweiligen Elektroden 4 und 5 nach der Initialisierung entfernt werden.

Weiterhin weist das transdermale System bei der in Fig. 3 gezeigten Weiterbildung eine Sperrmembran 10 auf, die zwischen der Speicherschicht 2 und der Modifikationsschicht 3 angeordnet ist. Diese Sperrmembran 10 hat die Eigenschaft, dass sich ihre Permeabilität durch Anlegen eines elektrischen Feldes steuern lässt. Vor der Initialisierung des transdermalen Systems ist das elektrische Feld zwischen den Elektroden noch nicht eingeschaltet und somit weist die Sperrmembran 10 praktisch keine Permeabilität auf. Wird das elektrische Feld zur Initialisierung des transdermalen Systems eingeschaltet, so "öffnet" sich dadurch die Sperrmembran 10 und die zu verabreichende Substanz kann durch sie hindurchwandem. Solche Membranen wie die Sperrmembram 10 sind an sich Stand der Technik.

Diese Weiterbildung mit der Sperrmembran 10 hat den Vorteil, dass das transdermale System besser und länger lagerbar ist, denn während der Lagerung führt die Sperrmembran 10 zu einer dauerhafteren Trennung der Speicherschicht 2 und der Modifikationsschicht 3, welche ja Phasen mit unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften (z. B. Leitfähigkeit) darstellen. Insbesondere verhindert die Sperrmembran 10 vor der Initialisierung, d. h. solange der Stromkreis noch nicht geschlossen ist, dass ein wesentlicher Massentransport, beispielsweise durch passive Diffusion, zwischen der Speicherschicht 2 und der Modifikationsschicht 3 stattfindet. Andererseits behindert die Sperrmembran 10 während der Initialisiemng des transdermalen Systems, also im geöffneten Zustand, die Wanderung der Substanz praktisch nicht.

Natürlich können mit dem erfindungsgemässen System auch mehrere therapeutisch wirksame Substanzen verabreicht werden. Diese Substanzen können beispielsweise in der gleichen Speicherschicht 2 enthalten sein und dann während der Initialisiemng gemeinsam in die Modifikationsschicht 3 wandern.

Andererseits ist es auch möglich, dass das Reservoir mehr als eine Speicherschicht 2 umfasst. In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel, welches in Fig. 4 dargestellt ist, umfasst das Reservoir zwei Speicherschichten 2a und 2b. Diese Speicherschichten 2a und 2b sind bevorzugt stapeiförmig angeordnet und räumlich voneinander getrennt, so dass das Reservoir eine Mehrschichtstruktur aufweist. Dieses Ausführungsbeispiel ist insbesondere für die Verabreichung mehrerer unterschiedlicher Substanzen vorteilhaft, wenn die unterschiedlichen Substanzen nicht über längere Zeit gemeinsam mit einer für die passive Verabreichung genügend hohen Konzentration in einer Speicherschicht lagerbar sind. Die Substanzen wandern dann während der Initialisiemng aus den unterschiedlichen Speicherschichten 2a und 2b in die Modifikations Schicht 3 und werden dort auf die gewünschte Konzentration gebracht Natürlich ist die Anzahl von zwei Speicherschichten 2a und 2b rein exemplarisch zu verstehen. Das Reservoir kann durchaus auch mehr als zwei Speicherschichten enthalten.

Femer können bei einer solchen Mehrschichtstruktur des Reservoirs unterschiedliche Speicherschichten 2a und 2b die gleiche Substanz mit verschiedenen Konzentrationen enthalten. Damit lässt sich während der Initialisiemng in der Gesamtheit aus der Modifikationsschicht 3 und den Speicherschichten 2a und 2b ein Konzentrationsprofil erzeugen, mit dem beispielsweise bei der anschliessenden passiven Verabreichung eine zeitlich länger konstante Dosierrate realisierbar ist.

Die Speicherschichten 2a und 2b sowie die Modifikationsschicht 3 sind auch bei der Melirschichtstruktur bevorzugt aus einem ionisch leitfähigen Polymer oder Gel, besonders bevorzugt aus einem Hydrogel, hergestellt. Das Material, aus welchem die Modifikationsschicht 3 hergestellt ist, kann das gleiche Material sein, das zur Herstellung der Speicherschichten 2a und 2b Verwendung findet.

Beispielsweise können sämtliche Speicherschichten 2a und 2b und die Modifikationsschicht 3 aus dem gleichen Polymer- oder Gelmaterial hergestellt sein. Die unterschiedlichen Migrationsgeschwindigkeiten der Substanz in den verschiedenen Schichten 2a, 2b und 3 lassen sich dann durch unterschiedliche Vernetzungsgrade in den einzelnen Schichten 2a,2b und 3 realisieren, denn die Leitfähigkeit und damit die elektrische Feldstärke in einer bestimmten Schicht während der Initialisiemng hängt vom Vemetzungsgrad in dieser Schicht ab.

Es versteht sich, dass die für das erste Ausfuhrungsbeispiel beschriebenen Weiterbildungen sinngemäss auch für das zweite Ausführungsbeispiel erfolgen können. So können auch bei dem zweiten Ausfuhrungsbeispiel an einer oder an beiden Elektroden 4 und 5 zusätzlich Zwischenschichten vorgesehen sein, die Elektrolyseprodukte von den Speicherschichten 2a und 2b bzw. von der Modifikationsschicht 3 fernhalten. Femer können zum Verbessern der Lagerfähigkeit des transdermalen Systems zwischen der Modifikationsschicht 3 und der benachbarten Speicherschicht 2b, und/oder zwischen benachbarten Speicherschichten 2a und 2b Sperrmembranen vorgesehen sein, deren Permeabilität durch das elektrische Feld steuerbar ist.

Das erfindungsgemässe transdermale System, bei dem vor der an sich passiven Verabreichung der Substanz ein elektrisch angetriebener Transport der Substanz in die Modifikationsschicht 3 erfolgt, hat den grossen Vorteil, dass die Konzentration der zu verabreichenden Substanz auch nach der Herstellung, bei der die Substanz mit einer gewissen Konzentration in die Speicherschicht 2 eingebracht wird, in kontrollierter Weise modifizierbar ist. Dadurch lässt sich bei einem solchen System die Dosierrate an die individuellen therapeutischen Bedürfnisse eines Patienten anpassen, was das transdermale System bezüglich seines Einsatzes sehr flexibel macht.

Claims

Patentansprüche:

1. Transdermales System (1) zur passiven Verabreichung einer Substanz durch die Haut, mit einem Reservoir, welches eine Speicherschicht (2) für die zu verabreichende Substanz umfasst, und mit einer Transfereinrichtung, welche während der Verabreichung sowohl mit dem Reservoir als auch mit der Haut in Verbindung steht, dadurch gekennzeichnet, dass Elektroden (4,5) vorgesehen sind, die zur Initialisiemng des Systems einen von dem Reservoir durch die Transfereinrichtung fliessenden Strom erzeugen, welcher die Substanz aus dem Reservoir in die Transfereinrichtung transportiert, wobei nach Beendigung der Initialisiemng der Stromfluss unterbrochen wird.

2. Transdermales System nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Transfereinrichtung eine Modifikationsschicht (3) umfasst, die eine andere, insbesondere eine grössere, elektrische Leitfähigkeit aufweist als die Speicherschicht (2).

3. Transdermales System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Elektroden (4,5) derart angebracht ist, dass sie nach der Initialisiemng in einfacher Weise von dem transdermalen System (1) abtrennbar ist.

4. Transdermales System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Speicherschicht (2) mehrere zu verabreichende Substanzen enthält.

5. Transdermales System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir mehrere Speicherschichten (2a,2b) umfasst, wobei die einzelnen Speicherschichten (2a,2b) räumlich voneinander getrennt sind.

6. Transdermales System nach Anspmch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die verschiedenen Speicherschichten (2a,2b) unterschiedliche Substanzen enthalten.

7. Transdermales System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sämtliche Speicherschichten (2;2a,2b) ein Polymermaterial, ein Gel oder ein Hyddrogel umfassen.

8. Transdermales System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Modifikationsschicht (3) ein Polymermaterial, ein Gel oder ein Hydrogel umfasst.

9. Transdermales System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in allen Speicherschichten (2;2a,2b) und in der Modifikationssschicht (3) das gleiche Polymer- oder Gelmaterial enthalten ist, wobei der Vernetzungsgrad in den Speicherschichten (2;2a,2b) und in der Modifikationsschicht (3)unterschiedlich ist.

10. Transdermales System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens an einer Elektrode (4,5) eine an diese angrenzende Zwischenschicht (4a,5a) vorgesehen ist, die Elektrolyseprodukte von den Speicherschichten (2;2a,2b) bzw. der Modifikationsschicht (3) fernhält.

11. Transdermales System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Modifikationsschicht (3) und der ihr benachbarten Speicherschicht (2;2b) und/oder zwischen benachbarten Speicherschichten (2a,2b) Sperrmembranen (10) vorgesehen sind, deren Permeabilität durch ein elektrisches Feld veränderbar ist.