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EP0545170A1 - Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide - Google Patents

Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide Download PDF

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Publication number
EP0545170A1
EP0545170A1 EP92119776A EP92119776A EP0545170A1 EP 0545170 A1 EP0545170 A1 EP 0545170A1 EP 92119776 A EP92119776 A EP 92119776A EP 92119776 A EP92119776 A EP 92119776A EP 0545170 A1 EP0545170 A1 EP 0545170A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
branched alkyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP92119776A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Siegfried Dr. Raddatz
Klaus-Helmut Dr. Mohrs
Michael Dr. Matzke
Romanis Dr. Fruchtmann
Armin Dr. Hatzelmann
Reiner Prof. Dr. Müller-Pddinghaus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP0545170A1 publication Critical patent/EP0545170A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to quinolylmethoxyphenyl acetic acid amides, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • the quinolylmethoxyphenyl acetic acid amides of the general formula (I) show a high in vitro activity as leukotriene synthesis inhibitors.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the quinolylmethoxyphenyl acetic acid amides can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the quinolylmethoxyphenyl acetic acid amides can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts in the context of the present invention are also salts of monovalent metals such as alkali metals and the ammonium salts. Sodium, potassium and ammonium salts are preferred.
  • the compounds according to the invention exist in stereoisomeric forms (*) which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures.
  • the racemic forms, like the diastereomers, can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner [cf. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].
  • Compounds of the general formula (I) are very particularly preferred, in which A, B, D, E, G and L represent hydrogen or chlorine.
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents. These include ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane oil, hexane oil, cyclohexane , Dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane, tetrahydrofuran, acetone and dimethylformamide are particularly preferred.
  • the usual basic compounds are suitable as bases for the individual process steps, in particular for the amidation.
  • These preferably include alkali and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, or alkali metal alcoholates such as, for example, sodium methoxide or ethanolate, potassium methoxide or ethanolate or potassium tert or tert organic amines such as benzyltrimethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, pyridine, triethylamine, piperidine or N-methylpiperidine. Potassium carbonate, sodium hydride, sodium hydrogen carbonate and piperidine are preferred.
  • the amidation is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably at 25 ° C. to 40 ° C.
  • the amidation is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under negative pressure or under positive pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • R2, R3 have the meaning of hydrogen, it has proven to be expedient to carry out the reaction in an ammonia stream, possibly with a slight excess pressure.
  • reagents such as inorganic halides, for example thionyl chloride, mesyl chloride, phosphorus trichloride or phosphorus pentachloride, or carbonyldiimidazole, carbodiimides such as cyclohexylcarbodiimide or 1-cyclohexyl-3- [2- (N-methylmorpholino) ethyl] carbodiimide-p- are suitable for activating the carboxylic acid. toluenesulfonate or N-hydroxyphthalimide or N-hydroxy-benzotriazole.
  • organic solvents which do not change under the reaction conditions are also suitable as solvents for the alkylation.
  • solvents preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene or chloro-benzene, chloro-benzene, chloro-benzene, chloro-benzene, chloro-benzene , Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dichloromethane is preferred.
  • Suitable acids for converting the CN group in the compounds of the general formula (IV) into the amide group are, for example, hydrochloric acid, hydrochloric acid / water, BF3 / acetic acid, hydrochloric acid / formic acid or hydrogen peroxide / sodium hydroxide solution / ethanol / water. Hydrochloric acid is preferred.
  • the pure enantiomers of the compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared, for example, by separating the corresponding unsubstituted enantiomerically pure acids by a customary method and then reacting them further as listed above.
  • the amines of the general formula (III) are also known or can be prepared by customary methods.
  • the compounds of the general formula (VI) are known or can be prepared by a customary method (see e.g. Beilstein 5.19).
  • the compounds according to the invention can be used as active ingredients in pharmaceuticals.
  • the substances can act as inhibitors of enzymatic reactions in the context of arachidonic acid metabolism, in particular 5-lipoxygenase.
  • the compounds of the general formula (I) surprisingly show a high in vitro activity as leukotriene synthesis inhibitors and a strong in vivo effect after oral administration.
  • pulmonary diseases such as allergies / asthma, bronchitis, emphysema, shock lung, pulmonary hypertension, inflammation / rheumatism and edema, thrombosis and thromboembolism, ischemia (peripheral, cardiac, cerebral circulatory disorders), Heart and brain infarctions, irregular heartbeat, Angina pectoris, arteriosclerosis, for tissue transplantation, dermatoses such as psoriasis, inflammatory dermatoses, e.g. eczema, dermatophyte infection, skin infections caused by bacteria, metastases and suitable for cytoprotection in the gastrointestinal tract.
  • respiratory diseases such as allergies / asthma, bronchitis, emphysema, shock lung, pulmonary hypertension, inflammation / rheumatism and edema, thrombosis and thromboembolism, ischemia (peripheral, cardiac, cerebral circulatory disorders), Heart and brain infarctions, irregular
  • the compounds according to the invention can be used both in human medicine and in veterinary medicine.
  • the pharmacological activity data of the substances according to the invention are determined by the following method: As a measure of the 5-lipoxygenase inhibition in vitro, the release of leukotriene B4 (LTBN) on polymorphonuclear human leukocytes (PMN) after addition of substances and Ca ionophore by means of reverse phase HPLC according to Borgeat, P. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 76: 2148-2152 (1979).
  • LTBN leukotriene B4
  • PMN polymorphonuclear human leukocytes
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations which, in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries and excipients, contain one or more compounds of the general formula (I) or which consist of one or more active compounds of the formula (I), and processes for the preparation of these preparations.
  • the active compounds of the formula (I) should be present in these preparations in a concentration of 0.1 to 99.5% by weight, preferably 0.5 to 95% by weight, of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations can also contain other pharmaceutical active ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above can be prepared in a customary manner by known methods, for example using the excipient or excipients.
  • the active compound (s) of the formula (I) in total amounts of about 0.01 to about 100 mg / kg, preferably in total amounts of about 1 mg / kg to 50 mg / kg body weight per 24 hours , if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired result.
  • (+) - Enantiomer spec. Rotation: 44.56, (THF) mol. Rotation: 185.84 (Example XIII) (-) - Enantiomer: spec. Rotation: - 41.07, (THF) mol. Rotation: -171.28 (Example IV)
  • Example 7 Analogously to Example 7, the title compound is made up of 6 g (0.015 mol) of 2- [4- (quinolin-2-yl-methoxy) phenyl] -2-cycloheptyl-acetic acid, 5.34 g (0.033 mol) of carbonyldiimidazole and 170 g (2nd mol) piperidine obtained.
  • Tables 1, 2 and 3 can be prepared in analogy to the production instructions listed above:
  • Example VIII 2- [3-isobutyl-4- (quinolin-2-yl-methoxy) phenyl] -2-cycloheptylacetic acid (Example VIII), 2.2 g (0.013 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole and ammonia. Recrystallization takes place from toluene; colorless crystals, m.p .: 193 ° C. Yield: 2.9 g (63% of theory).
  • the title compound is made from 3.0 g (0.00674 mol) of 2- [3-isobutyl-4- (quinolin-2-yl-methoxy) phenyl] -2-cycloheptylacetic acid, 1.4 g (0.0082 mol) N, N'-carbonyldiimidazole and methylamine gas (50-60 ° C, 5 h).
  • the recrystallization takes place from diisopropyl ether; colorless crystals, m.p .: 141 ° C. Yield: 2.5 g (81% of theory).

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Abstract

Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide werden hergestellt, indem man entweder entsprechende Carbonsäuren mit Aminen umsetzt oder entsprechende Cyanoverbindungen in Amide umwandelt und gegebenenfalls alkyliert. Die Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide können als Wirkstoffe in Arzneimittel, insbesondere als Leukotriensynthesehemmer eingesetzt werden.

Description

  • Die Erfindung betrifft Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
  • Es ist bereits bekannt, daß substituierte 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsäure-Derivate und substituierte (Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acylsulfonamide eine lipoxygenaseinhibierende Wirkung besitzen [vgl. EP 344 519 A und EP 399 291 A].
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0001
    in welcher
    • A, B, D, E, G, L und M
    unabhängig voneinander
    für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder
    für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist,
    R¹
    für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    R² und R³
    gleich oder verschieden sind und
    für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Benzyl stehen, oder
    für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
    R² und R³
    zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure imgb0002
     oder
    Figure imgb0003
     bilden, worin
    R⁴
    geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind
    oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
    gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide der allgemeinen Formel (I) eine hohe in vitro Aktivität als Leukotriensynthesehemmer.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
  • Salze im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind außerdem Salze der einwertigen Metalle wie Alkalimetalle und die Ammoniumsalze. Bevorzugt werden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen (*), die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lasseri sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen [vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    in welcher
    • A, B, D, E, G, L und M
    unabhängig voneinander
    für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder
    für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist,
    R¹
    für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
    R² und R³
    gleich oder verschieden sind und
    für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Benzyl stehen, oder
    für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
    R² und R³
    zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure imgb0004
     oder
    Figure imgb0005
     bilden, worin
    R⁴
    geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind
    oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
    gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    in welcher
    • A, B, D, E, G, L und M
    unabhängig voneinander
    für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
    R¹
    für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
    R² und R³
    gleich oder verschieden sind und
    für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Benzyl stehen, oder
    für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
    R² und R³
    zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure imgb0006
     oder
    Figure imgb0007
     bilden, worin
    R⁴
    geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind
    oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
    gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    in welcher
    A, B, D, E, G und L für Wasserstoff oder Chlor stehen.
  • Ebenso sind solche ganz besonders bevorzugt, in denen der Rest
    Figure imgb0008
    in 4-Stellung zum Chinolylmethoxyrest steht.
  • Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
    • [A] Säuren der allgemeinen Formel (II)
      Figure imgb0009
       in welcher
      A, B, D, E, G, L, M und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
      nach Aktivierung der Carbonsäurefunktion, beispielsweise über die Säurehalogenide-, Anhydride oder Imidazolide, in organischen Lösemitteln mit Aminen der allgemeinen Formel (III)



              HNR2'R3'   (III),



      in welcher
      R2' und R3'
      die oben angegebene Bedeutung von R² und R³ haben, aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
      in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base amidiert, oder mit Ammoniak/Ammoniumchlorid umsetzt, oder
    • [B] Cyano-Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
      Figure imgb0010
       in welcher
      A, B, D, E, G, L, M und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
      mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, umsetzt,
      und im Fall, daß R² und/oder R³ nicht Wasserstoff bedeuten,
      gegebenenfalls auch eine Alkylierung der Aminogruppe anschließt,
      und gegebenenfalls die Substituenten A, B, D, E, G, L und M nach üblichen Methoden variiert.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
    Figure imgb0011
    Figure imgb0012
    Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Teträhydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwassserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton und Dimethylformamid.
  • Als Basen für die einzelnen Verfahrensschritte, insbesondere für die Amidierung eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat oder -ethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin, Piperidin oder N-Methylpiperidin. Bevorzugt sind Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumhydrogencarbonat und Piperidin.
  • Die Amidierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
  • Die Amidierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Insbesondere wenn R²,R³ die Bedeutung von Wasserstoff haben, hat es sich als zweckmäßig erwiesen die Umsetzung im Ammoniakstrom, unter Umständen mit leichtem Überdruck, durchzuführen.
  • Zur Aktivierung der Carbonsäure eignen sich die üblichen Reagenzien wie anorganische Halogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Mesylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Cyclohexylcarbodiimid oder 1-Cyclohexyl-3-[2-(N-methylmorpholino)ethyl]-carbodiimid-p-toluolsulfonat oder N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-benztriazol.
  • Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich ebenfalls übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
  • Als Säuren für die Überführung der CN-Gruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in die Amidgruppe eignen sich beispielsweise Salzsäure, Salzsäure/Wasser, BF₃/Essigsäure, Salzsäure/Ameisensäure oder Wasserstoffperoxid/Natronlauge/Ethanol/Wasser. Bevorzugt ist Salzsäure.
  • Die reinen Enantiomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können beispielsweise hergestellt werden, indem man die entsprechenden unsubstituierten enantiomerenreinen Säuren nach üblicher Methode trennt und anschließend wie oben aufgeführt weiter umsetzt.
  • Die Säuren der allgemeinen Formel (II) sind an sich bekannt (M = H) oder können nach üblicher Methode hergestellt werden [vgl. DOS 38 18 443]. Im Fall, daß M nicht Wasserstoff bedeutet, sind die Verbindungen als konkrete Stoffvertreter teilweise neu und können durch Verseifung nach üblicher Methode aus den entsprechenden Estern hergestellt werden.
  • Die Amine der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind mit der oben angegebenen Bedeutung von R¹ neu und können hergestellt werden, indem man Cyano-Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    Figure imgb0013
    in welcher
    A, B, D, E, G, L und M die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)



            R¹-Z   (VI),



    in welcher
    • R¹
    die oben angegebene Bedeutung hat und
    Z
    für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
    in einem der obengenannten Lösemitteln, vorzugsweise Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, alkyliert.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind als Zwischenprodukte teilweise aus der PCT WO 87/05510 bekannt.
  • Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) bekannt oder können nach üblicher Methode hergestellt werden (vgl. z.B. Beilstein 5,19).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden. Die Stoffe können als Hemmer von enzymatischen Reaktionen im Rahmen des Arachidonsäurestoffwechsels, insbesondere der 5-Lipoxygenase, wirken.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen überraschenderweise eine hohe in vitro Aktivität als Leukotriensynthesehemmer und eine starke in vivo Wirkung nach oraler Applikation.
  • Sie sind somit bevorzugt zur Behandlung und Verhütung von Entzündungen, insbesondere von Erkrankungen der Atemwege wie Allergien/Asthma, Bronchitis, Emphysema, Schocklunge, pulmonaler Hypertonie, Entzündungen/Rheuma und Ödemen, Thrombosen und Thromboembolien, Ischämien (periphere, cardiale, cerebrale Durchblutungsstörungen), Herz- und Hirninfarkten, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Arteriosklerose, bei Gewebstransplantationen, Dermatosen wie Psoriasis, entzündliche Dermatosen, z.B. Ekzem, Dermatophyteninfektion, Infektionen der Haut durch Bakterien, Metastasen und zur Cytoprotection im Gastrointestinaltrakt geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.
  • Die pharmakologischen Wirkdaten der erfindungsgemäßen Substanzen werden durch folgende Methode bestimmt:
    Als Maß für die 5-Lipoxygenase-Hemmung in vitro wurde die Freisetzung von Leukotrien B₄ (LTB₄) an polymorphkernigen Humanleukozyten (PMN) nach Zugabe von Substanzen und Ca-Ionophor mittels reverse phase HPLC nach Borgeat, P. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979), bestimmt.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.
  • Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
    • Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetonitril
  • Figure imgb0014
    18 g (0,101 mol) Chinolin-2-yl-methylchlorid, 13,3 g (0,1 mol) 4-Hydroxyphenylacetonitril und 14 g (0,1 mol) Kaliumcarbonat (pulverisiert und getrocknet bei 110°C) werden in 400 ml trockenem Aceton 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend läßt man erkalten, filtriert vom Festprodukt ab und dampft das Filtrat i.V. zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 250 ml Dichlormethan auf, wäscht zweimal mit 250 ml 2 n Natronlauge, dann mit Wasser neutral, trocknet mit Natriumsulfat und dampft i.V. zur Trockene ein. Die Rekristallisation erfolgt aus Diisopropylether/Essigester.
    Ausbeute: 21,6 g (78,8% der Theorie)
    Fp.: 104 - 105°C (farblose Kristalle)
    • Beispiel II 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyl-acetonitril
  • Figure imgb0015
    Man suspendiert bei 0°C 0,6 g (80%iges) Natriumhydrid (0,02 mol) in 40 ml abs. DMF und tropft 5,5 g (0,02 mol) der Verbindung aus Beispiel I in 20 ml DMF zu. Es setzt eine Wasserstoffentwicklung ein. Die Temperatur steigt dabei auf Raumtemperatur an. Man läßt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren, kühlt dann auf 0°C ab und tropft 3 g (0,02 mol) Cyclopentylbromid zu. Man läßt noch über Nacht reagieren, engt dann im Vakuum zur Trockene ein und rührt den Rückstand mit 180 ml Wasser / Dichlormethan (1:1) aus. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Toluol/Essigester = 9:1).
    Rf=0,5
    Ausbeute: 4 g (53% der Theorie)
    Fp.: 87°C (farblose Kristalle)
    • Beispiel III 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclohexyl-essigsäuremethylester
  • Figure imgb0016
    Unter Argonatmosphäre werden 12 g (0,033 mol) 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsäuremethylester und 6,52 g (0,04 mol) ≙ 4,0 ml Cyclohexylbromid in 36 ml DMF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren tropfte man dazu 4,88 g (0,04 ml) Kaliumtertiärbutylat, gelöst in 80 ml DMF. Nach ca. 2 h Reaktionszeit läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, säuert mit 2 n Salzsäure an und engt i.V. zur Trockne ein. Man rührt den verbleibenden Rest mit 100 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser aus, trennt die organische Phase ab, trocknet sie mit Na₂SO₄, engt i.V. auf ein kleines Volumen ein und trennt den verbleibenden Rest säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel:Dichlormethan/Essigester = 100/2).
    leicht gelbliches Öl, Ausbeute: 13 g (88,4 % d.Th.)
    • Beispiel IV 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclohexyl-essigsäure
  • Figure imgb0017
    10,2 g (0,0236 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 70 ml 2-Propanol aufgenommen und mit 50 ml 1 n Natronlauge über Nacht zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten neutralisiert man mit 50 ml 1 n Salzsäure. Den angefallenen, farblosen Niederschlag saugt man ab, wäscht und trocknet ihn und rekristallisiert anschließend aus Diisopropylether.
    farbl. Kristalle: Fp.: 130°C Ausbeute: 9,5 g (96,3 % d.Th.)
    • Beispiele V und VI
  • (+)-2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclohexyl-essigsäure (V)
    (-)-2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclohexyl-essigsäure (VI)
    Figure imgb0018
    Die Titelverbindungen werden durch Trennung des Racemates (Beispiel IV) durch chromatographische Trennung an chiralen Säulen erhalten
    (+)-Enantiomer: spez. Drehung: 17,96 CHCl₃ (V) mol. Drehung: 77,41
    (-)-Enantiomer: spez. Drehung: -18,86 CHCl₃ (VI) mol. Drehung: -81,28
    • Beispiel VII 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäuremethylester
  • Figure imgb0019
    10 g (0,0275 mol) 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)-phenylessigsäuremethylester werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels III mit 10,04 g (0,055 mol) Cycloheptylbromid und 6,17 g (0,055 mol) Kaliumtertiärbutylat zur Titelverbindung umgesetzt.
    • Beispiel VIII 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäure
  • Figure imgb0020
    In Analogie zur Vorschrift des Beispiels IV wird die Titelverbindung aus der obigen Verbindung in 50 ml 1n Natronlauge mit anschließendem Ansäuern hergestellt.
    farbl. Kristalle: Fp.: 112°C
    Ausbeute: 11,3g
    • Beispiele IX und X
  • (+)-2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäure (IX)
    (-)-2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäure (X)
    Figure imgb0021
    (+)-Enantiomer: spez. Drehung: 15,72, Lösungm. CHCl3, mol. Drehung: 69,96, (Beispiel IX)
    (-)-Enantiomer: spez. Drehung: -18,7, Lösungsm. CHCl₃ mol. Drehung: -86,19 (Beispiel X)
    Die Titelverbindungen werden aus dem Racemat (Beispiel VIII) durch chromatographische Trennung an chiralen Säulen erhalten.
    • Beispiel XI 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyl-essigsäuremethylester
  • Figure imgb0022
    In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele III und VII wird die Titelverbindung aus 10 g (0,0275 mol) 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsäuremethylester, 8,2 g (0,55 mol) Cyclopentylbromid und 6,17 g (0,055 mol) Kaliumtertiärbutylat hergestellt.
    gelbbraunes Öl
    Ausbeute: quantitativ
    • Beispiel XII 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyl-essigsäure
  • Figure imgb0023
    In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele IV und VIII wird die Titelverbindung aus der Verbindung des Beispiels XI durch Verseifung mit 30 ml Natronlauge und anschließendem Ansäuern hergestellt.
    leicht gelbliche Kristalle, Fp.: 120°C
    Ausbeute: 10,5g (91,5 % d.Th.)
    • Beispiele XIII und XIV
  • (+)-2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyl-essigsäure (XIII)
    (-)-2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyl-essigsäure (XIV)
    Figure imgb0024
    Die Titelverbindungen werden durch chromatographische Trennung der Verbindung des Beispiels XII an chiralen Säulen hergestellt.
    (+)-Enantiomer: spez. Drehung: 44,56, (THF) mol. Drehung: 185,84 (Beispiel XIII)
    (-)-Enantiomer: spez. Drehung: - 41,07, (THF) mol. Drehung: -171,28 (Beispiel IV)
    • Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyl-essigsäureamid
  • Figure imgb0025
    2 g (5,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel II wurden in 6 ml konz. Salzsäure suspendiert und über Nacht bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird bis zur völligen Lösung THF zugesetzt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Trennung erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Essigester Eisessig = 80/15/15).
    Rf = 0,35 (bei Rf ca. 0.68 liegt die Säure)
    Ausbeute: 1,28 g (71,3% der Theorie)
    Fp.: 178°C (farblose Kristalle)
    • Beispiele 2 und 3
  • (+)-2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyl-essigsäureamid (2)
    (-)-2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cyclopentyl-essigsäureamid (3)
    Figure imgb0026
    Die Beispiele (2) und (3) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus den enantiomerenreinen Säuren hergestellt.
    [α]D = + 30,5 (THF) Beispiel (2)
    [α]D = - 40,2 (THF) Beispiel (3).
    • Beispiel 4 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäureamid
  • Figure imgb0027
    10 g (0,0257 mol) 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäure werden unter Argon in 100 ml getrocknetem Dichlormethan suspendiert, tropfenweise mit 8,3 g (5,1 ml) (0,07 mol) Thionylchlorid (frisch destilliert) versetzt und unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Man dampft anschließend im Vakuum auf ein kleines Volumen ein, nimmt schnell in 20 ml getrocknetem Dichlormethan auf, kühlt auf -20°C ab und leitet bis zur Sättigung einen trockenen Ammoniakstrom durch die Lösung. Es fällt ein farbloser Niederschlag an. Man läßt noch über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, rührt die Suspension mit Wasser aus, filtriert, wäscht mit Wasser nach und rekristallisiert den Filterkuchen aus THF.
    Ausbeute: 9,7 g (97% der Theorie)
    Fp.: 178°C (farblose Kristalle)
    • Beispiele 5 und 6
  • (+)-2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäureamid (5)
    (-)-2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäureamid (6)
    Figure imgb0028
    Die Verbindungen (5) und (6) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus den enantiomerenreinen Säuren hergestellt.
    [α]D = + 23,5 (THF) Beispiel (5)
    [α]D = - 21,9 (THF) Beispiel (6).
    • Beispiel 7 N-Methyl-2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäureamid
  • Figure imgb0029
    6 g 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptylessigsäure (0,015 mol) und 2,67 g (0,0165 mol) Carbonyldiimidazol werden in 60 ml THF gelöst. In diese Lösung leitet man bei 40°C einen getrockneten (NaOH-Plättchen) Methylaminstrom ein. Anschließend engt man i.V. zur Trockene ein, rührt mit 50 ml Wasser und 50 ml Toluol aus, trennt die organischen Phasen ab, trocknet mit Natriumsulfat, engt auf ein kleines Volumen ein und trennt das Gemisch säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Toluol/Essigester/Eisessig = 7/2/1). Die isolierte Probe wird aus Diisopropylether rekristallisiert.
    Ausbeute: 3,66 g (58,8% der Theorie)
    Fp.: 131°C (farblose Kristalle)
    • Beispiel 8 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäurepiperidid
  • Figure imgb0030
    Analog Beispiel 7 wird die Titelverbindung aus 6 g (0,015 mol) 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäure, 5,34 g (0,033 mol) Carbonyldiimidazol und 170 g (2 mol) Piperidin erhalten. Die chromatographische Trennung erfolgt mit Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5.
    Ausbeute: 0,8 g (11,7% der Theorie)
    Fp.: 125°C (farblose Kristalle)
    In Analogie zu den oben aufgeführten Herstellungsvorschriften können die in Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt werden:
    Figure imgb0031
    Figure imgb0032
    Figure imgb0033
    • Beispiel 21 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cyclohexylacetamid
  • Figure imgb0034
    1,8 g (0,004 mol) 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cyclohexylessigsäure und 9,65 g (0,004 mol) N,N'-Carbonyl-diimidazol werden in 30 ml abs. THF gelöst und über Nacht bei 50°C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 50 ml Essigester auf und schüttelt zweimal mit 50 ml Wasser aus. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Rekristallisation erfolgt am Diisopropylether.
    Ausbeute: 1,45 g (76,3 % der Theorie) farblose Kristalle.
  • Man löst 1,55 g (0,003 mol) des so hergestellten Imidazolids in 20 ml absolutem THF, versetzt mit einer Spatelspitze Ammoniumchlorid und leitet bei 50° einen trockenen Ammoniakstrom ein (ca. 5 h). Die gesättigte Mischung läßt man über Nacht stehen. Es fällt ein farbloser Niederschlag an. Man dampft alles zur Trockne ein und rekristallisiert den Rückstand aus Diisopropylether.
    Ausbeute: 0,7 g (54,3% der Theorie) farblose Kristalle; Fp.: 193-5°C.
    • Beispiel 22 N,N-Dimethyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cycloheptylacetamid
  • Figure imgb0035
    Die Titelverbindung wird in Ananlogie zur Vorschrift des Beispiels 21 aus 4,0 g (0,0091 mol) 2-[2-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptylessigsäure (Beispiel VIII), 1,8 g (0,0111 mol) N,N'-Carbonyldiimidazol und Dimethylamingas hergestellt. Die Trennung des Reaktionsgemisches erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Toluol/Essigester/Eisessig = 8/1/1; Rf = 0,4).
    Ausbeute: 0,8 g (21 % der Theorie) farblose Kristalle; Fp.: 114°C.
    • Beispiel 23 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptylacetamid
  • Figure imgb0036
    Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 21 aus 4,6 g (0,0104 mol) 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptylessigsäure (Beispiel VIII), 2,2 g (0,013 mol) N,N'-Carbonyldiimidazol und Ammoniak hergestellt. Rekristallisation erfolgt aus Toluol; farblose Kristalle, Fp.: 193°C.
    Ausbeute: 2,9 g (63 % der Theorie).
    • Beispiel 24 N-Methyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cycloheptylacetamid
  • Figure imgb0037
    In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 21 wird die Titelverbindung aus 3,0 g (0,00674 mol) 2-[3-Isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-2-cycloheptylessigsäure, 1,4 g (0,0082 mol) N,N'-Carbonyldiimidazol und Methylamingas (50-60°C, 5 h) hergestellt. Die Rekristallisation erfolgt aus Diisopropylether; farblose Kristalle, Fp.: 141°C.
    Ausbeute: 2,5 g (81 % der Theorie).

Claims (10)

  1. Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide der allgemeinen Formel
    Figure imgb0038
     in welcher
    A, B, D, E, G, L und M   unabhängig voneinander
    für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder
    für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist,
    R¹   für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    R² und R³   gleich oder verschieden sind und
    für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Benzyl stehen, oder
    für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
    R² und R³   zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure imgb0039
     oder
    Figure imgb0040
     bilden, worin
    R⁴   geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind
    oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
    gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
  2. Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide nach Anspruch 1, worin
    A, B, D, E, G, L und M   unabhängig voneinander
    für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder
    für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist,
    R¹   für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
    R² und R³   gleich oder verschieden sind und
    für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Benzyl stehen, oder
    für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder:
    R² und R³   zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure imgb0041
     oder
    Figure imgb0042
     bilden, worin
    R⁴   geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind
    oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
    gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
  3. Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide nach Anspruch 1, wobei
    A, B, D, E, G, L und M   unabhängig voneinander
    für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
    R¹   für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
    R² und R³   gleich oder verschieden sind und
    für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
    für Benzyl stehen, oder
    für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
    R² und R³   zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring der Formel
    Figure imgb0043
     oder
    Figure imgb0044
     bilden, worin
    R⁴   geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
    gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
  4. Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide nach Anspruch 1, wobei
    A, B, D, E und G für Wasserstoff stehen.
  5. Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide nach Anspruch 1 zur therapeutischen Behandlung.
  6. Verfahren zur Herstellung von Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    [A] Säuren der allgemeinen Formel (II)
    Figure imgb0045
     in welcher
    A, B, D, E, G, L, M und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    nach Aktivierung der Carbonsäurefunktion, beispielsweise über die Säurehalogenide-, Anhydride oder Imidazolide, in organischen Lösemitteln mit Aminen der allgemeinen Formel (III)



            HNR2'R3'   (III),



    in welcher
    R2' und R3'   die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung von R² und R³ haben, aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base amidiert, oder
    mit Ammoniak/Ammoniumchlorid umsetzt, oder
    [B] Cyano-Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    Figure imgb0046
     in welcher
    A, B, D, E, G, L, M und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, umsetzt,
    und im Fall, daß R² und/oder R³ nicht Wasserstoff bedeuten,
    gegebenenfalls auch eine Alkylierung der Aminogruppe anschließt,
    und gegebenenfalls die Substituenten A, B, D, E, G, L und M nach üblichen Methoden variiert.
  7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamid nach Anspruch 1.
  8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamide gegebenenfalls mit Hilfe von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform bringt.
  9. Verwendung von Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamiden nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
  10. Verwendung von Chinolylmethoxyphenyl-essigsäureamiden nach Anspruch 1 zur Herstellung von Leukotriensynthesehemmern.
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