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EP0108780A1 - Nouvelles phenyloxoalcoyle piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents

Nouvelles phenyloxoalcoyle piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant

Info

Publication number
EP0108780A1
EP0108780A1 EP83901601A EP83901601A EP0108780A1 EP 0108780 A1 EP0108780 A1 EP 0108780A1 EP 83901601 A EP83901601 A EP 83901601A EP 83901601 A EP83901601 A EP 83901601A EP 0108780 A1 EP0108780 A1 EP 0108780A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
radical
cyano
lower alkyl
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP83901601A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Pierre-Jean Cornu
Claude Perrin
Bernard Dumaitre
Gilles Streichenberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BOUCHARA, EMILE DR.
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP0108780A1 publication Critical patent/EP0108780A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to new piperidines substituted for nitrogen by a phenyloxoalkyl group and the methods for obtaining them.
  • a more particular subject of the invention is new phenyloxoalkyl piperidines, the piperidine ring of which is also substituted by an alkylguanidine or alkylisourea group.
  • X 1 and X 2 identical or different, represent hydrogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, a halogen or a trifluoromethyl radical or together form an alkylene dioxy residue.
  • K represents the oxygen of a cstone function or the group in which R 1 and R 2 are lower alkyl radicals or together form a lower alkylene chain.
  • Y is chosen from the group consisting of a radical ZR 5 (in which Z is oxygen or sulfur and R 5 is a lower alkyl radical) and by a radical in which R 3 represents a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, a lower cycloalkyl radical or a heterocyclanyl radical having 5, 6 or 7 members.
  • R 4 represents hydrogen, a lower alkyl radical or the acyl residue of an organic carboxylic acid or R 3 and R 4 together form the alkylene residue of a nitrogenous heterocycle which may include another heteroatom.
  • n is equal to 1, 2 or 3 and n 'is equal to O or 1
  • the general formula I represents one of the possible structures of cycnogu ⁇ nidines.
  • any of the nitrogen atoms of the guanidine function can be protonated.
  • the compounds according to the invention can exist in the two tautomeric forms imino-cyanoamine and (amino-cyano) imine.
  • the invention also relates to the addition salts with a mineral or organic acid, preferably a therapeutically compatible acid, of a compound of general formula I.
  • the invention also relates to the optically active forms of the compounds of general formula I as well as to the diastereoisomers of the compounds of general formula I.
  • hydrochlorides hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates, thiosulphates, formates, acetates, maledtes, fumarates, benzoates, dichloro 2,6-benzoates, citrates, tartrates, (methoxy salicylates), 3, 4, 5 - trimethoxy benzoates, vanill ⁇ tes, O-carbethoxy syringoates, n ⁇ phtoates, benzene sulfonates, methane sulfonates, isethionates, nicotinates, isonicotinates, embonates and glucose phosphates.
  • R 3 and R 4 together form the olene alkylene residue of a nitrogen heterocycle, they can form, with the nitrogen atom to which they are linked, a pyrolidinyl, piperidinyl, hexamethylene imino, heptamethylene imino residue or when they include in in addition to another heteroatom, a residue, morpholinyl, tetrahydrothiazinyl, hexohydropyrimidinyl, hexdhydropyrazinyl, pyrazolidinyl or imidazolidinyl.
  • An acyl radical is derived from an organic carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, for example an alkyl carboxylic acid, an arylcarboxylic acid, an arylalkyl carboxylic acid, a cycloalkyl carboxylic acid or a heteroaryl carboxylic acid. Mention may be made in this regard of an acetyl, a butyryl, a benzoyl, a 3, 4, 5 - trimetho ⁇ y benzoyl, a cyclopropylcarbonyl or a nicotinoyl.
  • n and n ' are important and plays a significant role in the pharmacological properties of the compounds of general formula I.
  • the intensity or the duration of action of the compounds, according to the invention, can be modulated by modifying the length of the carbon chain of either part of the molecule.
  • a lower alkyl radical is a hydrocarbon-based chain having from 1 to 6 carbon atoms, in straight or branched chain, such as for example methyl, ethyl, isopropyl, secbutyl , terbutyl, pentyl, neopentyl and n-hexyl.
  • a lower alkoxy radical has from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl chain which may be straight or branched such as methoxy, ethoxy, isopropoxy, terbutoxy or pentyloxy.
  • R 1 and R 2 are lower alkyl radicals or together form a lower alkylene chain and the substituents X 1 , X 2 , Z, R 5 , n and n have the same meanings as above
  • the compounds according to the invention are distinguished by their advantageous pharmacological properties and in particular by their anti-hypertensive and vasodilatory properties associated with a sedative action on the CNS. Due to their high level of activity, the compounds of general formula I or their addition salts find use in human or animal therapy as active principles of medicaments intended to combat or reduce the effects of hypertensive disease, or to treat peripheral or brain vascular conditions.
  • compositions intended for administration by the line, buccal, rectal or sublingual route.
  • compositions contain, as active principle, at least one compound of general formula I or one of its addition salts with a mineral or organic acid, in combination or in mixture with an excipient or an inert pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions according to the invention can be used. in addition to contain one or more active principles of similar, complementary or synergistic action. It will thus be possible to add a diuretic of the thiazide type or of the triaminopterididine type; or a beta blocker such as propranolol, pindolol or atenolol.
  • the daily dosage can vary between wide limits depending on the therapeutic indication, the route of administration, the patient and the duration of the hypertensive disease. As a rule, in adults the dosage ranges between 0.1 and 50 mg per dose and between 0.1 and 150 mg per day.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention contain between 0.1 and 20 mg per unit dose.
  • the invention also includes a process for preparing the compounds of general formula I characterized in that a 4-amino-piperidine of general formula II is reacted
  • R 1 and R 2 are lower alkyl radicals or together form a lower alkylene chain with a cyanoimination reagent chosen from the group consisting of cyanoimino isodithiocarbonates of alkyl of general formula III in which R 5 and R 6 are lower alkyl radicals and the mixed alkyl cyanoimino isothiocarbonates of general formula IV in which R 5 and R 6 are defined as above to form the isothiourea or the isourea of general formula (Ic).
  • a cyanoimination reagent chosen from the group consisting of cyanoimino isodithiocarbonates of alkyl of general formula III in which R 5 and R 6 are lower alkyl radicals and the mixed alkyl cyanoimino isothiocarbonates of general formula IV in which R 5 and R 6 are defined as above to form the isothiourea or the isourea of general formula (Ic).
  • R 3 and R 4 together form the alkylene residue of a nitrogen heterocycle which can be hydrolyzed in an acid medium to form the carbonyl derivative of general formula IA
  • X 1 , X 2 , R 3 , R 4 , n and n have the internal meanings which can, if desired, when R 4 is hydrogen, be acylated by the action of a functional derivative of carboxylic acid to form an N '- acyl N-cyano-guanidine of general formula IA
  • R 3 , n and n have the previous definitions and R 4 the acyl residue of a carboxylic acid having from 1 to 12 carbon atoms or else split by the action of an optically active organic acid in its optical somers or still salt well by adding a mineral or organic acid
  • the compounds of formula Ia can easily be hydrolyzed to ketone derivatives Ib with a mineral or organic acid, preferably in the presence of a carbonyl derivative.
  • the 4-umino piperidines of general formula II can be obtained - when n 'is equal to zero - by a process which consists in condensing a reactive phenyl (oxoalkyl) ester of general formula V
  • R 6 and R 7 are identical or different lower alkyl radicals, or else together form an alkylene chain having 2 to 4 carbon atoms to form a blocked phenyl (oxoalkyl) piperidone from which the ketone function is selectively released from the piperidone by functional exchange with an ⁇ -ketonic acid to form a piperidone of formula VII
  • the 4-amino piperidines of general formula II can be obtained - when not equal to 1 - by a process which consists in condensing a reactive ester of phenyloxoalkyl V with 4-carboxamido piperidine, then in reducing by the action of a hydride mixed alkali metal phenyloxoalkyl - piperidino-carboxamide to (alkyl) piperidinyl methylamine of general formula III
  • the reactive phenyloxoalkyl ester is preferably a chloride, a bromide, an iodide, a methane sulfonate or a p. toluene sulfonate.
  • the condensation reaction with piperidone or carboxamidopiperidine is carried out in a polar medium, preferably in the presence of an alkali metal iodide.
  • the polar solvent is generally pyridine, dimethyl form ⁇ mide, methyl ethyl ketone or hexamethyl phosphoro triamide.
  • the mixed alkali metal hydride is a sodium or lithium alumino hydride, sodium or potassium borohydride, lithium trimethoxy borohydride or lithium cyano-borohydride.
  • the hydrolysis of the blocked piperidone is carried out by exchange of function with an ⁇ -ketonic acid such as pyruvic acid, tartronic acid, mesoxalic acid or the acid
  • an ⁇ -ketonic acid such as pyruvic acid, tartronic acid, mesoxalic acid or the acid
  • the mixture is then brought to the boiling point of the solvent for one hour. After cooling, the excess reagent is hydrolyzed by careful addition of water and the alumina precipitate is filtered through Celite. The clear solution is concentrated to dryness; the residue is taken up in ether, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • reaction mixture is then concentrated to dryness and the oily product obtained is treated with isopropyl ether to make it crystallize.
  • reaction mixture After absorption of 25 g of methylamine, the reaction mixture is stirred at room temperature. It is possible to follow the reaction by thin layer chromatography, eluting in the chloroform-isopropylamine mixture: 1-1.
  • the crystals are separated by filtration, washed with the minimum of water and then with cyclohexane.
  • the crystals are quickly heated to boiling for 1 minute with 50 ml of normal Hcl and 50 ml of ethanol and the mixture rapidly cooled.
  • the editorial solution is then treated with sodium hydroxide until basic reaction and the aqueous solution is exhausted with chloroform.
  • Stage B The selective hydrolysis of the ketal is carried out by (dissolving this product in 150 ml of a normal hydrochloric acid solution and 50 ml of water. The mixture is left to stand for 17 hours at room temperature.
  • Example VII 1 - [(4-p.fluorophenyl 4-oxo butyl -1] 4 - [(N-cyano N'-morpholyl guanidinyl) methyl] piperidine.
  • N 'morpholyl guanidinyl) methyl] piperidine precipitates. It is collected by filtration, washed with cold water and dried under vacuum. It melts around 225-227 °.
  • the oxalate is converted to the base by redissolution in dio ⁇ ane, alkalization by addition of sodium carbonate and exhaustion with methylene chloride.
  • the methylene chloride solution is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • the oily residue is taken up in hot ethanol. It crystallizes on cooling.
  • LD 50 lethal dose
  • mice At high doses (60 mg / kg) there is significant hypothermia in mice, ptosis of the eyelids, reduced motor skills and arousal reactions.
  • the test was carried out on batches of alert male rats rendered hypertensive by ligation of the abdominal aorta.
  • the products according to the invention were administered orally at doses of 2.5 or 10 mg / kg. They cause a clear and prolonged pressure drop.
  • these same compounds also cause very marked hypotension for doses of 100 and 500 ⁇ g / kg when they are administered intravenously to normotensive rats or to anesthetized normoteridus dogs.
  • the compounds according to the invention cause a peripheral vasodilator effect which is observed in the rat, particularly in the hind legs, for which an increase in the skin temperature is observed from 3 to 4 ° C. This effect is manifested , depending on the product, for doses varying from 10 to 20 mg / kg.
  • This vasodilator effect is accompanied by a very marked inhibitory effect on diuresis.

Landscapes

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

Nouvelles pipéridines substituées à l'azote par un groupe (phényloxoalcoyle) ainsi que leurs procédés d'obtention. Elle concerne spécifiquement les composés de formule générale (I) dans laquelle X1 et X2 sont des substituants, K est le reste d'une fonction cétone libre ou bloquée, Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ZR5 (R5 est un radical alcoyle inférieur) et un reste aminé, n et n' sont des paramètres variant de 0 à 3. Les composés de formule générale (I) ainsi que leurs sels servent comme principe actif de médicaments.

Description

NOUVELLES PHENYLOXOALCOYL PIPERTDINES, LEURS PROCEDES D'OBTENTION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention a pour objet de nouvelles piperidines substituées à l'azote par un groupe phényloxoalcoyle ainsi que les procédés pour les obtenir.
L'invention a plus particulièrement pour objet de nouvelles phényloxoalcoyl piperidines dont le cycle pipéridine est en outre substitué par un groupe alcoylguanidine ou alcoylisourée.
tlle a spécifiquement pour objet les phényloxoalcoyl piperidines de formule générale I
dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un reste alcoylène dioxy.
K représente l'oxygène d'une fonction cstone ou le groupe dcns lequel R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur.
Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ZR5 (dans lequel Z est de l'oxygène ou de soufre et R5 est un radical alcoyle inférieur) et par un radical dans lequel R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 chaînons.
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide orgcnique carboxylique ou R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome. n est égal à 1 ,2 ou 3 et n' est égal à O ou à 1
Lorsque Y représente un radical amino-N la formule générale I représente une des structures possibles des cycnoguσnidines. En milieu acide l'un quelconque des azotes de la fonction guanidine peut être protoné. Il en résulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister sous les deux formes tautomères imino-cyanoamine et (amino-cyano) imine.
En outre, le groupe cyano peut se trouver d'un côté ou de l'autre du plan déterminé par la double liaison - C = N. Il en résulte une possibilité d'isomérie syn et anti.
Les formes tautomères et lès formes isomères font partie de l'invention.
L'invention se rapporte aussi aux sels d'addition avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible, d'un composé de formule générale I.
L'invention se rapporte encore aux formes optiquement actives des composés de formule générale I ainsi qu'aux diastéréoisomères des composés de formule générale I.
Parmi les sels d'addition des composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement les chlorhydrates, bromhydrctes, sulfates, nitrates, phosphates, thio sulfates, les formiates, acétates, malédtes, fumarates, benzoates, dichloro 2,6- benzoates, citrates, tartrates, (méthoxy salicylates), 3, 4, 5 - triméthoxy benzoates, les vanillσtes, les O-carbéthoxy syringoates, les nσphtoates, les benzène sulfonates, les méthane sulfonates, les isethionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embonates et les glucose phosphates. Lorsque R3 et R4 forment ensemblo le reste olcoy lène d'un hétérocycle azoté, ils peuvent former avec l'atome d'azote auxquels ils sont reliés, un reste pyrolidinyl, pipéridinyl, hexaméthylène imino, héptaméthylène imino ou lorsqu'ils englobent en outre un autre hétéroatome, un reste, morpholinyl, tétrσhydrothiazinyl, hexohydropyrimidinyl, hexdhydropyrazinyl, pyrazolidinyl ou imidazolidinyl.
Un radical acyle est dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone, corroie par exemple un acide alcoyl carboxylique, un acide arylcarboxylique, un acide arylalcoyl carboxylique, un acide cycloalcoyl-carboxylique ou un acide hétéroaryl carboxylique. On pourra citer à cet égard un acétyle, un butyryle, un benzoyle, un 3, 4, 5 - triméthoκy benzoyle, un cyclopropylcarbonyle ou un nicotinoyle.
La signification des paramètres n et n' est importante et joue un rôle significatif dans les propriétés pharmacologiques des composés de formule générale I. L'intensité ou la durée d'action des composés, selon l'invention, peut être modulée en modifiant la longueur de la chaîne carbonée de l'une ou l'autre partie de la molécule.
Pour autant que l'invention soit concernée, un radical alcoyle inférieur est une chaîne hydroca rboné e ayant de 1 à 6 atomes de Carbone, en chaîne droite ou ramifiée, comme par exemple le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le secbutyle, le terbutyle, le pentyle, le néopentyle et le n- hexyle.
Un radical alcoxy inférieur a de 1 à 6 atomes de Carbone dans la chaîne alcoyle qui peut être droite ou ramifiée comme un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy, un terbutoxy ou un pentyloxy.
Parmi les composés de formule générale I on distingue plus précisément quatre sous-groupes actuellement préférés : - les (N-cyano N '-alcoylguanidinyl) piperidines de formule générale IA .
dans laquel le l es substi tuants X1 , X2 , R3 , R4 , n et n ' son t dé finis comme précédemment
- l es N-cyano i sourées et i sothiourées de f ormule géné ral e I B
- dans laquelle les substituants X1 , X2, R5, n et n' ont les significations fournies antérieurement et Z est de l'oxygène ou du soufre
- les cétσls de N- cyano Z-R5 isoureyl pipéridine ayant la formule générale I C
dans laquelle R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur et les substituants X1 , X2 , Z, R5 , n et n' ont les mêmes significations que ci-ddssus
- les cétals de cyanoguanidinyl piperidines de formule générale I d
dans laquelle les substituants X1 , X2 , R1 , R2 , R3 , R4 n et n' ont les significations fournies antérieurement. Parmi les composés de l'invention on citera plus particulièrement :
- la 1-[4p-fluorophényl 4- oxobutyl -1) 4-[(N-cyano N'- méthyl guanidinyl)méthyl] pipéridine - la 1-[4-p.fluorophényl 4-oxobutyl -1) 4-[(N- cyano N'-allyl guanidinyl) méthyl] pipéridine
- la 1-[4-p.fluorophényl 4-oxobutyl -1) 4-[(N- cyano N' cyclo propyl guanidinyl) méthyl] pipéridine
- la 1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-1] 4-[(N-cyano N-allyl guanidinyl) méthyl] pipéridine.
- la 1-[(4- p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl-l]
4- (N-cyano S- méthylisothiouréido) méthyl] pipéridine
Les composés selon l'invention se distinguent par leurs propriétés pharmqcologiques intéressantes et notamment par leurs propriétés anti-hypertensives et vaso-dilatatrices associées à une action sédative sur le SNC. Du fait de leur haut niveau d'activité, les composés de formule générale I ou leurs sels d'addition trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale comme principes actifs de médicaments destinés à combattre ou à réduire les effets de la maladie hypertensive, ou à traiter des affections vasculaires périphériques ou cérébrales.
A ces fins ils sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parenté raie, buccale, rectale ou sublinguale.
Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte pharmσceutiquement acceptable.
On pourra citer comme formes d'administration préférées les comprimés nus ou enrobés, les capsules, les gélules, les dragées, les comprimés à noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables ; les solutés ou suspensions injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables ; les suppositoires ; les comprimés sublinguaux. Les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, peuvênt. en outre renfermer un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique. On pourra ainsi ajouter un diurétique du type thiazidique ou du type triaminoptéridine ; ou un agent beta bloqueur comme le propranolol, le pindolol ou l'aténolol.
La posologie journalière peut varier entre des limites larges en fonction de l'indication thérapeutique, de la voie d'administration, du malade et de l'ancienneté de la maladie hypertensive. En règle générale, chez l'adulte la posologie s'échelonne entre 0,1 et 50 mg par prise et entre 0,1 et 150 mg par jour.
D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, renferment entre 0,1 et 20 mg par prise unitaire.
L'invention comprend aussi un procédé pour préparer les composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4- amino-pipéridine de formule générale II
dans laquelle les substituants X1 , X2 , n et n' ont les signifîcations fournies antérieurement.
R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur avec un réactif de cyano imination choisi dans le groupe constitué parmi les cyano-imîno isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale III dans laquelle R5 et R6 sont des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale IV dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment pour former l'isothiourée ou l'isourée de formule générale (Ic).
dans laquelle les substituants X1 , X2 , R1, R2 , R5 , n et n' sont définis comme précédemment et Z est de l'oxygène ou du soufre, que l'on peut si désiré faire réagir avec une amine primaire ou secondaire de formule R3 NH R4 pour obtenir la cyanoguanidine de formule générale Id
dans laquelle X1 , X2 , R1, R2 , R3 , n et n' sont définis comme précédemment et R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur
ou bien R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté que l'on peut hydrolyser en milieu acide pour former le dérivé carbonylé de formule générale IA
dans laquelle X1 , X2 , R3 , R4 , n et n' ont les significations entérieures que l'on peut, si désiré, lorsque R4 est de l'hydrogène, acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N' - acyl N-cyano-guanidine de formule générale I A
dans laquelle R3 , n et n' ont les définitions antérieures et R4 le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou bien encore dédoubler par action d'un acide organique optiquement actif en ses somères optiques ou bien encore salifier par addition d'un acide minéral ou organique
Les composés de formule le peuvent aisément être hydrolyses en dérivés cétoniques Ib par un acide minéral ou organique de préférence en présence d'un dérivé carbonylé.
Les 4-umino piperidines de formule générale II peuvent être obtenues - lorsque n' est égal à zéro - par un procédé qui consiste à condenser un ester réactif de phényl (oxoalcoyle) de formule générale V
dans laquelle X1 , X2 , R1 , R2 et n ont. les significations fournies antérieurement et Z1 est un ester aisément clivable, avec une pipéridone bloquée de formule générale VI
dans laquelle R6 et R7 sont des radicaux alcoyle inférieur, identiques ou différents, ou bien forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 a 4 atomes de Carbone pour former une phényl (oxoalcoyle) pipéridone bloquée dont on libère sélectivement la fonction cétone de la pipéridone par échange fonctionnel avec un acide α-cétonique pour former une pipéridone de formule VII
dons laquelle les substituants X1 , X2 , R1 , R2 et n ont les mêmes significations que ci-dessus, condense celle-ci avec 1'hydroxylamine ou un de ses sols pour former une oxime que l'on réduit au moyen d'un hydrure mixte en l'aminé correspon dante.
Les 4-amino piperidines de formule générale II peuvent être obtenus - lorsque n'est égal à 1 - par un procédé qui consiste à condenser un ester réactif de phényloxoalcoyle V avec la 4-carboxamido pipéridine, puis à réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin la phényloxoalcoyl - pipéridino-carboxamide en (alcoyl) pipéridinyl méthylamine de formule générale III
dans laquelle la définition des substituants X, X2 , R1 , R2, et n demeure inchangée.
L'ester réactif de phényloxoalcoyle est de préférence un chlorure, un bromure, un iodure, un méthane sulfonate ou un p. toluène sulfonate.
La réaction de condensation avec la pipéridone ou la carboxamidopipéridine s'effectue en milieu polaire, de pré fé rence en présence d'un iodure de métal alcalin. Le solvant polaire est en général la pyridine, le diméthyl formσmide, la méthyl éthyl cétone ou l'hexaméthyl phosphoro triamide.
L'hydrure mixte de métal alcalin est un alumino hydrure de sodium ou de lithium, le borohydrure de sodium ou de potassium, le triméthoxy borohydrure de lithium ou le cyano-borohydrure de lithium.
L'hydrolyse de la pipéridone bloquée est effectuée par échange de fonction avec un acideαcétonique comme l'acide pyruvique, l'acide tartronique, l'acide mésoxalique ou l'acide Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne 1a limitent en aucune façon.
Exemple.1
1-[(4-p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl - 1] 4-[(N- cyano S-méthylthiouréîdo) méthyl] pipéridine
Stade A
1 - [(4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) but - 1 yl] pipéridine
4- carboxamide
On porte 18 heures à l'ébullition sous agitation un mélange de 66 grcmmes de pipéridine -4 carboxamide, 130 grammes de 4- p.fluorophényl 4,4-éthylènedioxy 1-chloro butane, 75 grammes de carbonate de potassium et de 1000 ml d'éthanol.
Après filtration, la solution est concentrée à sec et la pâte obtenue est traitée avec de l'acétonitrile.
Les cristaux obtenus sont ensuite lavés abondamment àl'eau et séchés sous vide. On obtient ainsi 82 grammes de produit pur sous forme de cristaux blancs, assez purs pour être utilisés sans autre traitement dans la suite de la synthèse. Fi = 145°.
Stade 8
1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) but 1yl]
4-amincméthyl pipéridine
On met en suspension 25 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofurann ; on y coule sous agitation et à la température ordinaire, une solution de 80 grammes de 1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) but-1yl] pipéridine 4-carboxamide dans 600 ml de tétrahydrofurann.
Le mélange est ensuite porté une heure à l'ébullition du solvant. Après refroidissement, on hydrolyse l'excès de réectif par addition ménagée d'eau et filtre sur célite le précipité d'alumine. La solution claire est concentrée à sec ; le résidu est repris à l'éther, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec.
On obtient ainsi 66 grammes de l'aminé cherchée sous forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle pour la suite de la synthèse.
Stade C 1- [(4-fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl -1]
4-[(N- cyano S- méthylisothiouréïdo) méthyl]pipéridine
On porte 2h30 a l'ébullition du solvant une solution de
66 grammes de 1 - [(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) but lyl] 4-aminométhyl pipéridine et de 29 grammes de cyano imido dithiocarbenate de diméthyle dans 500 ml d'éthanol.
On concentre ensuite le mélangé réactionnel à sec et le produit huileux obtenu est traité par l'éther isopropylique pour la faire cristalliser.
Après filtration des cristaux, lavage à l'éther isopropylique et séchage, on obtient 78 grammes du produit cherché sous forme de cristaux blancs. Fi = 124°.
Exemple II
1-[(4- fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl] 4-[(N-cyano N' - méthyl) guanidinylméthyl] pipéridine. On prépare une solution de 10 grammes de 1-[(4-fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl]4-[(N-cyano S-méthyliso thiouréïdo) méthyl] pipéridine dans 100 ml de méthanol et on y fait barbotter de la méthylamine gazeuse en maintenant la température vers 25°.
Après absorption de 25 g de méthylamine, on agite à la température ambiante le mélange réactionnel. Il est possible de suivre la réaction par chromatographie en couche mince en éluant dans le mélange chloroforme -isopro- pylamine : 1-1.
Après 3 heures, la réaction est terminée et on concentre a sec pour obtenir une pσte épaisse qui cristallise par traitement à l'éther éthylique. On laisse reposer une nuit puis on sépare les cristaux par filtration, on les rince à l'éther et on les sèche sous vide.
On obtient ainsi 8,5 grammes de cristaux blancs qui peuvent être recristallisés pour l'analyse dans l'acétate d'éthyle. Fi = 152°.
Exemple III
1 -[(4-p.fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl]
4-[(N-cyano N'méthyl) quanidinométhyl] pipéridine et son chlorhydrate
On utilise une solution faite de 3 , 5 grammes de 1-[(4-fluorophényl 4 éthylènedioxy)- 1 butyl]- 4-[(N-cyano N' méthyl) guanidin ométhyljpipéridine dans 60 ml d'acide chlorhydrique normal et on laisse reposer le mélange à la température ordinaire. :
Après environ ½ heure, il y a cristallisation.
Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec le minimum d'eau puis au cyclohexane.
Après recristallisation dans l'acétonitrile on obtient 2,6 grammes de cristaux blancs.
Le chlorhydrate de 1-[(4-fluorophényl 4-oxo) 1 butyl] 4-[N-(cyano N' - méthyl) guanidinylméthyl] pipéridine cristallise avec une molécule d'eau.
Il fond à 214°. Il peut être aisément transformé en base par dissolution dans l'eau, alcalinisation de la solution aqueuse par addition ce carbonate de soude et épuisement à l'éther. La phase éthérée est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, décolorée au charbon, filtrée et évaporée à sec.
La 1-[(4-fluorophényl 4-oxo) -1 butyl]4-[N- (N-cyano N' - méthyl) guanidinylméthyl] pipéridine se présente sous forme d'un produit huileux.
Exemple IV 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl) 4-[(N-cyano _N' - propyl) quanidinylméthyl] pipéridine
Stade A
On porte 17 heures à l'ébullition 5 grammes de 1-[(4- p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl ]4-[(N-cyano S- méthylisothîouréîdo) méthyl] pipéridine avec 20 ml de pipéridine et 40 ml de n. propylamine.
Après concentration à sec et traitement à l'éther isopropylique, on obtient 4,8 g de 1-(4-p.fluorophényl
4- éthylènedioxy butyl-1) 4-[N-cyano N'- propylguanidinyl) méthyl] pipéridine sous forme de cristaux blancs PFi = 85°.
Stade B
Les cristaux sont chauffés rapidement à l'ébullition pendant 1 minute avec 50 ml d'Hcl normal et 50 ml d'éthanol et le mélange refroidi rapidement.
On chasse l'éthanol, refroidi par l'eau, rend la solution alcaline par le soude et extrait au chloroforme. On obtient ainsi un produit huileux qui par traitement dans l'éther isopropylique cristallise et fournit 3,2 grammes du produit cherche sous formé de cristaux blancs Fi≃84º.
Exemple V 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxobutyl -1) 4- [(N-cycno N'- allyl) quanidinylméthyl] pipéridine
Stade A
1-[(4-p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl] 4-[(N-cyano N'- allyl) guanidinylméthyl]pipéridine On porte 3h30 à l'ébullition un mélange de 5 grammes de 1 -[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) - 1 butyl] 4[(N-cyano S- méthylisothicuréïdo) méthyllpipéridine 10 grammes de pyridine et 30 grammes d'allylamine.
Après concentration, on obtient une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther isopropylique.
Après filtration de la solution éthérée puis lavage et séchage des cristaux, on obtient 4,7 grammes d'éthylène cétal sous forme de cristaux blancs. Fi = 85°.
Stade B 1-[(4-p.fluorophényl 4- oxo)- 1 butyl] 4-[(N-cyano
N'-allyl) guanidinylméthyl] pipéridine.
On met en solution a froid 5 grammes de
1 -[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) - 1 butyl]
4-[(N-cyano N-'allyl) guanidinométhyl]pipéridine dans 250 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et laisse reposer
17 heures à la température ambiante.
On traite ensuite par la soude la solution rédactionnelle jusqu'à réaction basique et épuise au chloroforme la solution aqueuse.
Après lavage à l'eau et concentration de la solution chloroformique, on obtient un produit huileux qui est cristallisé de l'éther isopropylique pour fournir 2,5 grammes de cristaux blancs Fi = 90°. Exemple VI
1-[(4- p.fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl]4 [(N-cyono N' -cyclopropyl) guαnidinylméthyl] pipéridine
Stade A 1 -[(4-p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl -1]
4-[(N-cyano N'-cyclopropyl) guanidinylméthyl] pipéridine
On porte 17 heures à l'ébullition un mélange de 6 grammes de 1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) - 1 butyl]4-[(N-cyano S- méthylisothlouréîdo) méthyl] pipéridine, de 10 ml de pyridine et de 20 ml de cyclopropylamine.
On concentre ensuite à sec et traite par l'éther isopropylique ce qui donne des cristaux qui sont filtrés, lavés à l'éther isopropylique et séchés. Fi = 120°.
Stade B L'hydrolyse sélective du cétal est réalisée par (dissolution de ce produit dans 150 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et 50 ml d'eau. On laisse reposer 17 heures à température ambiante.
Après alcalinisation du milieu et extraction a l'acétate d'éthyle, on obtient 3,5 grammes de 1-[4-(p.fluorophényl) 4-oxo butyl -1] 4-(N-cyano N'cyclopropyl guanidinyl)méthyl] pipéridine cherchée qui peut être recristallisée dans l'acétonitrile. Fi = 153-4°.
Exemple VII 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl -1] 4-[(N-cyano N'-morpholyl guanidinyl) méthyl]pipéridine.
Stade A
1 - [(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-1]
4-[(N-cyano N'-morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine On prépare un mélange de 6 g do 1 -[( 4-p .fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-1]4-[(N- cyano S-méthylisothiouréîdo) rnéthyl]pipéridine, 5 ml de diméthyl formamide et de 30 ml de morpholine que l'on porte à 100° pendant 4 heures. Au bout de ce délai on laisse refroidir le milieu réactionnel et on distille l'excès de réactif et le solvant sous pression réduite. Le résidu huileux est repris par 25 ml d'éther isopropylique et on amorce la cristallisation par grattage. Après une nuit de repos en glacière on sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'éther isopropylique et on les sèche.
On obtient ainsi 3g75 de N-cyano N' morpholyl guanidine fondant à 107°.
Stade B
1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) butyl - 1]4-[(N cyano N' niorpholyl guanidinyl méthyl]pipéridine
On dissout 3 g de 1 -[4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl - 1] 4[(N cycno N' - morpholyl) guanidinyl) méthyl] pipéridine dans 100 ml d'eau et Og95 d'acide oxalique. On laisse en contact à température ordinaire pendant 12 heures. L'oxalate de 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo)butyl - 1] 4- N- cyano
N' morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine précipite. On le recueille par filtration, le lave à l'eau froide et le sèche sous vide. Il fond vers 225-227°.
L'oxalate est converti en base par redissolution dans le dioκane, alcalinisation par addition de carbonate de sodium et épuisement au chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Lo résidu huileux est repris par l'éthanol chaud. Il cristallise par refroidissement.
La 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl)- 1] 4-[(N-cyano N' - morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine se présente sous forme de cristaux blancs fondant à 121-122°.
Exemple VIII
1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano N-cyclohexyl, guanidinyl) méthyl] pipéridine et son chlorhydrate.
Stade A 1-[(4-p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl - 1]
4-t(N-cyono N' - cyclohexyl guanidinyl) méthyl] pipéridine
On chauffe un mélange de 5 g de 1[(4 - p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl - 1] 4-[(N- cyano S- méthyl isothiou réïdo) méthyl]pipéridine, 10 g de pyridine et 35 ml de cyclo hexylamine au reflux pendant 6 heures. Après distillation de l'excès d'amine on recueille un produit huileux qui cristallise par reprise par le minimum d'éther isopropylique.
On laisse reposer quelques heures puis on sépare les cristaux par filtration, on les essore, les rince avec un peu d'eau puis d'éther isopropylique et enfin on les sèche sous vide.
On obtient ainsi 2g85 de 1 [(4-fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-1] 4-[(N-cyano N' - cyclohexyl gucnidinyl) méthyl]pipéridine que l'on recristallise du méthanol par chaud et froid. F = 131-132°.
Stade B
1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano N-cyclohexyl guanidinyl) méthyl] pipéridine
On dissout 2g4 de 1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl - 1] 4-[(N-cyano N' - cyclohexyl guanidinyl) méthyl] pipéridine dans 100 ml d'eau et 15 ml d'acide acétique. On laisse en contact à température ambiante pendant 12 heuros. On neutralise ensuite le milieu réactionnel puis on l'épuisé au chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques sont séparées, lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec.
Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle à chaud. Il cristallise par refroidissement. On recueille après essorage et séchage 1g65 de 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl)-1] 4-[(N-cyano N' - cyclohexyl guanidinyl) rnéthyl] pipéridine sous forme de cristaux incolores fondant à 145-146°.
Exemple IX De la même manière on a préparé les composés suivants :a) 1-(4-phényl 4-oxobutyl-1) 4-(N-cyano N'-allyl guanidinyl) pipéridine (solvatée avec une molécule d'eau) F = 110° Spectre IR conforme à la structure b) 1-(4-p.fluorophényl 4-dxobutyl-1) 4-(N-cyano N'- allyl guanidinyl) pipéridine) pipéridine F = 160° Spectre IR conforme à la structure c) 1-(4-p.fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-(N-cyano N'-méthyl guanidinyl) pipéridine F = 215° Spectre IR conforme à la structure
Exemple X
Comprimés à 5 mg de 1 -[(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl)- 1 ] 4-[(N-cyano N'- méthylguanidinyl) méthyl]pipéridine
Principe actif 5 g
Amidon de blé 47 g 50 Lactose 40 g Phosphate tricalcique 35 g
Ethyl Cellulose 5 g
Talc 10 g
Stéarate de magnésium 7 g 50 pour 1000 comprimés terminés à 0g150 en moyenne.
Exemple XI
Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) Détermination de la toxicité aiguë
Une dose léthale moyenne (DL50) approchée a été déterminée après administration par voie orale des composés, selon l'invention, à doses croissantes à des lots de 10 souris femelles EOPS d'élevage CESAL, par la méthode de D.E.J. Campbell et W. Richter (Acta Pharmacol. and Toxicol. 25 (1967) 345).
Les animaux ont été gardés en observation pendant 5 jours. Les morts quand il y en a sont dénombrés. Les doses léthales moyennes s'échelonnent entre 600 et 1780 mg/kg selon les produits essayés. Recherche d'un effet sur le système nerveux central
Aux doses élevées (60 mg/kg) on constate chez les souris une hypothermie importante, une ptôse des paupières, une diminution de la motricité et des réactions d'éveil.
Determination de l'effet anti-hypertensif
L'essai a été réalisé sur des lots de rats mâles vigiles rendus hypertendus par ligature de l'aorte abdominale.
Les produits, selon l'invention, ont été administrés par voie orale aux doses de 2,5 ou 10 mg/kg. Ils entraînent une baisse de pression nette et prolongée.
Par ailleurs, ces mêmes composés entraînent en outre une très nette hypotension pour des doses de 100 et 500 μg/kg lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des rats normotendus ou a des chiens normoteridus anesthésiés.
Mise en évidence d'un effet vasodilatateur
Les composés, selon l'invention, provoquent un effet vasodilatateur périphérique que l'on constate chez le rat, particulièrement au niveau des pattes postérieures pour lesquelles on observe parallèlement une augmentation de la température cutanée de 3 à 4° C. Cet effet se manifeste, selon les produits, pour des doses variant de 10 à 20 mg/kg.
Cet effet vaso-dilatateur s'accompagne d'un effet inhibiteur très marqué sur la diurèse.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
L'invention a pour objet :
1°) Les phényloxoalcoyl piperidines de formule générale I
dans laquelle X1 et X2 , identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un reste alcoylènedioxy
K représente l'oxygène d'une fonction cétone ou le groupe dans lequel R1 et R2 sont des radxcaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur. Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ZR5 - dans lequel Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R5 est un radical alcoyle inférieur-et un radical amino dans lequel
R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 chaînons
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique.
ou bien R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome.
n est égal à 1,2 ou 3 et n' est égal à 0 ou 1 sous forme racémique ou sous forme optiquement active 2°) Les (N-cyαno N'-alcoyl guanidinyl) piperidines de formule générale IA selon la revendication 1°)
dans laquelle les substituants X1 , X2 , R3 , R4 , n, et n' ont les significations fournies antérieurement
3°) Les N- cyano N'-ZR5 isoureyl piperidines de formule générale IB selon la revendication 1°)
dans laquelle les substituants X1, X2 , n et n' sont définis comme précédemment
Z représente de l'oxygène ou du soufre et R5 représente un radical alcoyle inférieur
4°) Les cétals de N-cyano - ZR5 isoureyl pipéridine de formule générale IC selon la revendication 1°)
dans laquelle X1, X2, R1, R2, Z, R5, n et n' sont définis comme précédemment
5°) Les cyanoguanidines de formule générale Id selon la revendication 1°)
dans laquelle X1 , X2, R1 , R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment. 6°) Les sels d'addition des composés selon l'une des revondica tions 1°) à 5°) avec un acide minéral ou organique
7°) Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendica tions 1° à 6° en association ou en mélange avec un excipient.
8°) Les compositions pharmaceutiques, selon la revendication 7°, dans lesquelles le véhicule ou l'excipient inerte est un de ceux adaptés pour l'administration par voie buccale, parentérale, rectale, percutanée ou sublinguale.
9°) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 7° ou 8° qui renferment en outre un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique.
10°) Les compositions pharmaceutiques, selon l'une des revendications 7° ou 8° dans lesquelles la teneur en principe actif selon la revendication 1° s'échelonne de C,1 à 20 mg par prise unitaire.
11°) Un procédé d'obtention des composés selon la revendication 1° caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4-aminopipéridine de formule générale II
dans laquelle les substituants X1, X2 , n et n' ont les significations fournies antérieurement et R1 et R2 représentent des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur avec un réactif de cyanoimination choisi dans le groupe constitué par les (cyanoimino) isodithiocarbonctes d'alcoyle de formule générale III
dans laquelle R5 et R6 représentent des radicaux alcoyle inférieur
et les cyσnoirnino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale IV
dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment pour former une isothiourée ou une isourée de formule générale IC dans laquelle X1, X2, R1, R2, R5, Z, n et n' sont définis comme précédemment que l'on peut, si désiré faire réagir avec une amine primaire ou secondaire de formule dans laquelle R3 possède les significations antérieures et R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical aryl alcoyle inférieur pour former une cyanoguanidine de formule générale Id
dans laquelle X1, X2, R1, R2 , R3 , n et n' sont définis comme précédemment et R4 est de l'hydrogène un reste alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur que l'on peut, si désiré, hydrolyser en milieu acide pour former le dérivé carbonylé de formule générale la
dans laquelle X1 , X2 , R3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement 12°) Un procédé, selon la revendication 11°) qui comporte l'étape supplémentaire, lorsque R4 est de l'hydrogène, d'acylation par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N-cyano N'-acylguanidine de formule générale I
dans laquelle X1, X2 , R3, n et n' sont définis comme précédemment et R4 représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone.
13°) Un procédé, selon la revendication 11°) qui comporte l'étape supplémentaire de dédoublement d'un composé de formule générale I par action d'un acide organique optiquement actif.
14°) Un procédé, selon la revendication 11°) qui comporte l'étape supplémentaire de salification d'un composé de formule générale I par addition d'un acide minérol ou organique.
15°) Un procédé, selon la revendication 11°) qui comporte l'étape supplémentaire d'hydrolyse du composé de formule générale IC en milieu acide, pour former un composé cetonique de formule générale IB.
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