EA049473B1 - Композиции трофинетида - Google Patents
Композиции трофинетидаInfo
- Publication number
- EA049473B1 EA049473B1 EA202290490 EA049473B1 EA 049473 B1 EA049473 B1 EA 049473B1 EA 202290490 EA202290490 EA 202290490 EA 049473 B1 EA049473 B1 EA 049473B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrate
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 189
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 248
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 142
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 33
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 30
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 28
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 28
- -1 (S)-1-(((benzyloxy)carbonyl)glycyl)-2-methylpyrrolidine-2-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 22
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 69
- BUSXWGRAOZQTEY-SDBXPKJASA-N trofinetide Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@]1(C)CCCN1C(=O)CN BUSXWGRAOZQTEY-SDBXPKJASA-N 0.000 description 66
- 229950005756 trofinetide Drugs 0.000 description 61
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 22
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- WSCWXNZWFZXKEH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WSCWXNZWFZXKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1C WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 5
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- KAHVZNKZQFSBFW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylmethanamine Chemical compound CN(C)[Si](C)(C)C KAHVZNKZQFSBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 5
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 5
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- KFYRJJBUHYILSO-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-dimethylarsanylsulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound C[As](C)SC(C)(C)[C@@H](N)C(O)=O KFYRJJBUHYILSO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHIMQSCHTGNBCG-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyl-1,3-oxazolidin-2-id-4-one Chemical compound C[Si](N1[CH-]OCC1=O)(C)C PHIMQSCHTGNBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023122 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710081889 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N ethyl (2e)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям и способам получения, включающим трофинетид (глицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовая кислота, или G-2-MePE). Композиции получают с использованием новых способов получения, и они содержат трофинетид и другие продукты способов синтеза.
Уровень техники
Трофинетид представляет собой синтетическое соединение, имеющее сходную центральную структуру с глицил-пролил-глутаминовой кислотой (или GPE). Было обнаружено, что трофинетид является пригодным для лечения нейродегенеративных состояний, и недавно было обнаружено, что он является эффективным для лечения расстройств аутистического спектра и связанных с развитием нервной системы нарушений.
Сущность изобретения
Авторы изобретения идентифицировали новую проблему в данной области, а именно, что современные способы получения композиций, содержащих трофинетид, трудно масштабировать до коммерческих количеств.
Для решения этой проблемы авторы изобретения идентифицировали новые композиции и способы получения, в которых соединение, или его соль, или стереоизомер, или гидрат, получают с использованием технологии силилирования. Использование этой новой стратегии обеспечивает получение новых композиций и существенно более высоких количеств трофинетида, и приводит к композициям, наборам и продуктам, содержащим трофинетид, которые являются коммерчески полезными.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I)
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II): О г——·\
он (II), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (III):
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где Rb R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1.4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из Ri, R2, R3 и R4 представляет собой Ci.4 алкил.
Также настоящее изобретение относится к соединению формулы (1а) (трофинетид)
- 1 049473
или его гидрату или фармацевтически приемлемой соли.
Также настоящее изобретение относится к композиции, содержащей трофинетид, причем указанная композиция получена посредством:
а) реакции сочетания между Н-МеРго-ОН и Z-Gly-OH в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя, или
Ь) реакции сочетания между Z-Gly-OH и Suc-OH, а затем реакции сочетания между полученным ZGly-OSu и Н-МеРго-ОН в отсутствии или в присутствии активирующего реагента, растворителя, и в отсутствии или в присутствии силилирующего агента;
с) реакции сочетания между полученным Z-Gly-MePro-OH и H-Glu-OH в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя;
d) получения Z-Gly-MePro-Glu-OH; и
е) удаления защитной группы из Z-Gly-MePro-Glu-OH с получением композиции, содержащей трофинетид.
Также настоящее изобретение относится к способу производства композиции, содержащей трофинетид, включающему стадии:
а) реакции сочетания между Н-МеРго-ОН и Z-Gly-OH в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя, или
Ь) реакции сочетания между Z-Gly-OH и Suc-OH, а затем реакции сочетания между полученным ZGly-OSu и Н-МеРго-ОН в отсутствии или в присутствии активирующего реагента, растворителя, и в отсутствии или в присутствии силилирующего агента;
с) реакции сочетания между полученным Z-Gly-MePro-OH и H-Glu-OH в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя;
d) получения Z-Gly-MePro-Glu-OH; и
е) удаления защитной группы из Z-Gly-MePro-Glu-OH с получением композиции, содержащей трофинетид.
Также настоящее изобретение относится к набору, содержащему дозированную форму, содержащую соединение трофинетид и соединение формулы (Па)
о (Па) (Z-Gly-MePro-Glu-OH), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и инструкции по применению.
Также настоящее изобретение относится к набору, содержащему дозированную форму, содержащую соединение формулы (1а) и соединение формулы (Па), и одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (III), формулы (Ша), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII) и формулы (IX).
Подробное описание
Синтез пептидов с использованием персилилирования в основном вовлекает выбор пептида или аминокислоты, после чего следует несколько стадий. На первой стадии пептид или аминокислоту подвергают реакции с агентом персилилирования, необязательно в органическом растворителе. Может быть желательным использование агентов персилилирования, выбранных из группы, состоящей из N, Обис(триметилсилил)ацетамида (BSA), N, О-бис(триметилсилил)трифторацетамида, гексаметилдисилазана, И-метил-М-(триметилсилил)ацетамида (ТМА), М.-метил-М-(триметилсилил)трифторацетамида, N(триметилсилил)ацетамида, И-(триметилсилил)диэтиламина, И-(триметилсилил)диметиламина, 1(триметилсилил)имидазола и 3-(триметилсилил)2-оксазолидона.
Применимость
Было показано, что трофинетид является пригодным для лечения нейродегенеративных состояний, связанных с развитием нервной системы нарушений и расстройств аутистического спектра.
Определения
Следующие определения следует понимать как указано ниже, если только они не определены кон
-2049473 кретно где-либо еще в настоящем описании.
Термины Cbz и Z означают бензилоксикарбонильную защитную группу, и они являются взаимозаменяемыми и имеют следующую структуру:
Термин трофинетид означает глицил-Т-2-метилпролил-Т-глутаминовую кислоту формулы (1а) или G-2-MePE, или H-Gly-MePro-Glu-OH, или Gly-MePro-Glu-OH, где хиральные центры имеют S, S-конфигурацию
(1а).
Наименованием трофинетида согласно ШРАС является (28)-2-[[(28)-1-(2-аминоацетил)-2метилпирролидин-2-карбонил]амино]пентандиовая кислота.
Термин приблизительно означает среднюю величину переменной ±20% от средней величины переменной.
Термин экв. означает эквивалент. Если конкретно не указано иное, все эквиваленты (экв.) приводятся относительно лимитирующего реагента в расчете на количество моль.
Термин об. означает объем и объемы.
Термин DIPEA означает N, N-диизопропилэтиламин, или основание Хунига.
Термин DMAC означает N, N-диметилацетамид.
Термин NMT означает не более чем.
Термин ТМА означает Х-метил-Ы-(триметилсилил)ацетамид.
Термин BSA означает N, О-бис(триметилсилил)ацетамид.
Термин Oxyma Pure означает этил 2-циано-2-(гидроксиимино)ацетат, или этил(гидроксиимино)цианоацетат.
Термин IPE означает изопропиловый эфир или диизопропиловый эфир.
Термин ACN означает ацетонитрил.
Термин NLT означает не менее чем.
Термин МТВЕ означает 2-метокси-2-метилпропан, или метил-трет-бутиловый эфир.
Термин iPrOH означает пропан-2-ол, или изопропиловый спирт, или изопропанол.
Термин iPrOAc означает изопропилацетат.
Термин СВЭЖХ означает сверхвысокоэффективную жидкостную хроматографию.
Термин Piv-Cl означает пивалоилхлорид.
Термин EtOAc или AcOEt означают этилацетат.
Термин ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию.
Термин МеОН означает метиловый спирт или метанол.
Термин Pd/C означает катализатор палладий на угле.
Термин Pd/Si означает катализатор палладий на диоксиде кремния.
Термин к.т. означает температуру окружающей среды, как правило, приблизительно 25°С.
Термин LC означает жидкостную хроматографию.
Термин RRT означает относительное время удержания.
Термин TFA означает трифторуксусную кислоту.
Термин Н-МеРго-ОН означает (28)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту либо в форме основания, либо в форме соли хлористоводородной кислоты.
Термин МеРго.НСГ означает гидрохлорид (28)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
Термин Z-Gly-OH означает бензилоксикарбонил-глицин, или Cbz-глицин.
Термин H-Glu-OH означает (2S)-2-аминопентандиовую кислоту, или L-глутаминовую кислоту.
Термин EDC.HC1 означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламино пропил)карбо диимида или гидрохлорид N-(3диметиламинопропил)-Х'-этилкарбодиимида.
Термин Z-Gly-MePro-OH означает ((8)-1-(((бензилокси)карбонил)глицил)-2-метилпирролидин-2карбоновую кислоту) или Х-бензилоксикарбонил-глицил-Е-2-метилпролин.
Термин 'Z-Gly-MePro-Glu-OH' метилпирролидин-2-карбонил)-Е-глутаминовую означает ((8)-1-(((бензилокси)карбонил)глицил)-2кислоту, или 18Г-бензилоксикарбонил-глицил-Е-2
-3 049473 метилпролил-Е-глутаминовую кислоту.
Термин Et-Gly-MePro-Glu-OH означает ((8)-1-(этилглицил)-2-метилпирролидин-2-карбонил)-Ьглутаминовую кислоту, или Ы-этилглицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовую кислоту.
Термин Me-Gly-MePro-Glu-OH означает (ф)-1-(метилглицил)-2-метилпирролидин-2-карбонил)-Еглутаминовую кислоту, или метил-глицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовую кислоту.
Термин Me2-Gly-MePro-Glu-OH означает (ф)-1-(диметилглицил)-2-метилпирролидин-2карбонил)-Е-глутаминовую кислоту, или N, Ы-диметилглицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовую кислоту.
Термин Gly-MePro-Glu(OiPr)-OH означает 5-изопропиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Еглутаминовой кислоты, или γ-изопропиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовой кислоты.
Термин Gly-MePro-Glu-OiPr означает 1-изопропиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Еглутаминовой кислоты, или α-изопропиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовой кислоты.
Термин Gly-MePro-Glu(OiPr)-OiPr означает 1,5-диизопропиловый эфир глицил-Е-2-метилпролилЕ-глутаминовой кислоты.
Термин Gly-MePro-Glu(OMe)-OH означает 5-метиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Еглутаминовой кислоты, или γ-метиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовой кислоты.
Термин Gly-MePro-Glu-OMe означает 1-метиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Еглутаминовой кислоты, или α-метиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовой кислоты.
Термин Gly-MePro-Glu(OMe)-OMe означает 1,5-диметиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Еглутаминовой кислоты.
Термин Gly-MePro-Glu(OEt)-OH означает 5-этиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Еглутаминовой кислоты, или γ-этиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовой кислоты.
Термин Gly-MePro-Glu-OEt означает 1-этиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовой кислоты, или α-этиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовой кислоты.
Термин Gly-MePro-Glu(OEt)-OEt означает 1,5-диэтиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Еглутаминовой кислоты.
Термин Suc-OH означает N-гидроксисукцинимид.
Термин Z-Gly-OSu означает N-сукцинимидиловый эфир бензилоксикарбонилглицина.
Термин DCC означает N, N'-дициклогексилкарбодиимид.
Термин DCU означает 1,3-дициклогексилмочевину.
Термин TEA означает триэтиламин.
Термин CH2Cl2 означает DCM, или дихлорметан.
Термин NaHCO3 означает бикарбонат натрия.
Термин iButOH означает бутан-2-ол, или изобутиловый спирт или изобутанол.
Термин DMAPA означает диметиламинопропиламин.
Термин KHSO4 означает бисульфат калия.
Термин H2O означает воду.
Термин NaCl означает хлорид натрия, или соль.
Термин DMA означает N, N-диметилацетамид.
Термин DMF означает N, N-диметилформамид
Термин HCl означает хлористоводородную кислоту.
Термин HOBt означает 1-гидрокси-бензотриазол.
Термин HOAt означает 1-гидроксиазабензотриазол.
Термин TBTU означает тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния.
Термин NMM означает N-метилморфолин.
Термин ICH означает Международную комиссию по гармонизации.
Термин ЯМР означает ядерный магнитный резонанс.
Термин УФ означает ультрафиолетовое излучение.
Термин MS означает масс-спектрометрию.
Термин г означает грамм.
Термин мкл означает микролитр.
Термины активирующий реагент и активирующий карбоксильную группу реагент означает реагент, который способствует связыванию двух аминокислот и/или пептидов путем формирования амидной связи. Примеры активирующих агентов и активирующих карбоксильную группу агентов включают карбодиимиды, ацилгалогениды, соли фосфония и соли урония или гуанидиния, ацилгалогениды, такие как изобутилхлорформиат, или пивалоилхлорид, или карбодиимид, такие как EDC.HCl или DCC.
Термин содержащий означает включает, но не ограничивается ими.
Термин состоящий из означает включает только указанный материал.
Термин по существу состоящий из означает включает указанный материал и его эквиваленты.
Термины % мас./мас. и мас.% используют в настоящем описании взаимозаменяемо.
Термин заданное количество означает количество соединения, выраженное в единицах мас
- 4 049473 са/объем или масса/масса, которое, как подразумевается, присутствует в продукте. Фактическое количество соединения может превышать 100 мас.% от заданного количества, если оно содержит избыток для компенсации потери соединения при хранении, например, посредством разрушения или деградации соединения.
Термин агент персилилирования или силилируюгций агент означает соединение, которое добавляет атомы кремния к пептиду или аминокислоте.
Термин персилилированный означает соединение, в котором группы, имеющие активный атом водорода, который может реагировать с силилирующим агентом, являются достаточно силилированными, чтобы гарантировать достижение однородной реакционной среды.
Под термином функциональные группы, подлежащие си лидированию подразумевают указание на конкретные группы, имеющие атом водорода, который реагирует с силилирующим агентом, такие как амино, гидроксильная, меркапто или карбоксильная группы.
Термин побочный продукт(ы) означает соединения формул (II), (Па), (III), (Ша), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX).
Общее описание
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I), соединений и композиций, включающих соединения формулы (I) и соединения формулы (II), и/или формулы (III), и/или формулы (IV), и/или формулы (V), и/или формулы (VI), и/или формулы (VII), и/или формулы (VIII), и/или формулы (IX), и к продуктам, содержащим композиции, содержащие одно или несколько соединений этих формул. Основной подход, описанный в настоящем описании, вовлекает синтез соединений с использованием силилирующих агентов. На основе хиральности исходных материалов могут быть получены смеси соединений, где большинство соединений обладают хиральностью исходных материалов, и некоторых дополнительных соединений, имеющих отличающуюся хиральность.
Эти соединения и композиции являются пригодными для лечения различных нейродегенеративных нарушений, расстройств аутистического спектра и связанных с развитием нервной системы нарушений.
Соединения по настоящему изобретению
Следующие соединения следует считать независимыми друг от друга, однако их можно комбинировать с любыми другими соединениями. Они включают соединения формулы (I) и соединения формул (II), (Па), (III), (Ша), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX).
Соединение формулы (I) h2n
он (I), или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центры имеют конфигурации S, S, S, R, R, S или R, R и где хиральный центр обозначен * в формуле (I). Хиральные центры соединений формул (la), (II), (Па), (III), (Ша), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX) являются такими же, как и для формулы (I).
Соединение формулы (1а)
ЗН υΗ (la) (трофинетид), или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центр имеют конфигурации S, S.
-5049473
Соединение формулы (II)
или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центры имеют конфигурацию S, S, S, R, R, S или R, R.
Соединение формулы (Па)
™ (Па) Z-Gly-MePro-Glu-OH, или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центры имеют конфигурации S, S.
Соединение формулы (III) о
о / Rj (Ш), или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центры имеют конфигурации S, S, S, R, R, S или R, R, и где R|. R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и Ci-4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из Rb R2, R3 и R4 представляет собой С1.4 алкил.
Соединение формулы (III), содержащее Gly-MePro-Glu(OMe)-OH, что означает 5-метиловый эфир глицил-Ь-2-метилпролил-Ь-глутаминовой кислоты или γ-метиловый эфир глицил-Ь-2-метилпролил-Ьглутаминовой кислоты.
Соединение формулы (III), содержащее Gly-MePro-Glu-Ome, что означает 1-метиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Е-глутаминовой кислоты или α-метиловый эфир глицил-Ь-2-метилпролил-Ьглутаминовой кислоты.
Соединение формулы (III), содержащее Gly-MePro-Glu(OMe)-Ome, что означает 1,5-диметиловый эфир глицил-Ь-2-метилпролил-Ь-глутаминовой кислоты.
Соединение формулы (III), содержащее Gly-MePro-Glu(OEt)-OH, что означает 5-этиловый эфир глицил-Ь-2-метилпролил-Ь-глутаминовой кислоты, или γ-этиловый эфир глицил-Ь-2-метилпролил-Ьглутаминовой кислоты.
Соединение формулы (III), содержащее Gly-MePro-Glu-OEt, что означает 1-этиловый эфир глицилЕ-2-метилпролил-Е-глутаминовой кислоты, или ос-этиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Ьглутаминовой кислоты.
Соединение формулы (III), содержащее Gly-MePro-Glu(OEt)-OEt, что означает 1,5-диэтиловый эфир глицил-Е-2-метилпролил-Ь-глутаминовой кислоты.
-6049473
Соединение формулы (Ша)
он (Ша) Et-Gly-MePro-Glu-OH, или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центры имеют конфигурацию S, S.
Соединение формулы (IV)
(IV) (Me-Gly-MePro-Glu), или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центры имеют конфигура цию S, S, S, R, R, S или R, R.
Соединение формулы (V)
он (V) (Me2-Gly-MePro-Glu), или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центры имеют конфигурации S, S, S, R, R, S или R, R.
Соединение формулы (VI)
X (VI) (Gly-MePro-Glu(OiPr)-OH), или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центры имеют конфигурацию S, S, S, R, R, S или R, R.
-7 049473
Соединение формулы (VII)
(VII) (Gly-MePro-Glu-OiPr), или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центры имеют конфигурацию S, S, S, R, R, S или R, R.
Соединение формулы (VIII)
\ (VIII) (Gly-MePro-Glu-(OiPr)2), или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где хиральные центры имеют конфигурацию S, S, S, R, R, S или R, R.
Соединение формулы (IX)
или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль где хиральные центры имеют конфигурацию S, S, S, R, R, S или R, R.
Соединения формул (II), (Па), (III), (Ша), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX), каждый раз, когда они присутствуют, являются побочными продуктами в композициях, описанных в настоящем описании.
Композиции, получение и продукты по настоящему изобретению
Продукты по настоящему изобретению относятся к невыделенным материалам, выделенным материалам, химическим промежуточным соединениям, составам, дозированным форам, наборам, инструкциям и т.п. для применения, которое включает композиции по настоящему изобретению. Композиции и продукты по настоящему изобретению включают следующие:
композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемле мую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (III), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (IX), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (1а) (трофинетид), его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере соединение формулы (Па), его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (1а) (трофинетид) и соединение формулы (Па).
-8049473
Композиция, содержащая соединение формулы (1а) (трофинетид), его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (Па), его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (Ша), его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (1а) (трофинетид), его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (Па), его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (III), его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (1а) (трофинетид) и соединение формулы (II) и/или соединение формулы (III).
Композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (IV), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (V), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (VI), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (VII), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (VHI), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (III).
Композиция, содержащая соединение формулы (1а), его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (Ша).
Набор, содержащий дозированную форму, содержащую соединение формулы (1а) (трофинетид) и соединение формулы (Па), и инструкции по применению.
Набор, кроме того, может содержать одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (III), формулы (Ша), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII) и формулы (IX).
Варианты осуществления
Композиция согласно любому из следующих вариантов осуществления, содержащая соединение формулы (I)
о или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II):
-9049473
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (III):
Ri
(III), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где Rb R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и Ci.4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из Ri, R2, R3 и R4представляет собой Ci.4 алкил.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение согласно формуле (I) представляет собой соединение формулы (1а).
(la) (трофинетид), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция по любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль отсутст вует или присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мае.%; и соединение формулы (III) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль отсутствует или присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мас.%, при условии, что присутствует по меньшей мере одно из соединений формулы (II) или (III), или их стереоизомеров, гидратов или фармацевтически приемлемых солей.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,3±0,06 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,1±0,02 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1,5±0,3 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1±0,2 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,7±0,14 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,5±0,1 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,3±0,06 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,2±0,04 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (Па):
-10049473
он (Па) (Z-Gly-MePro-Glu-OH), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль отсутствует.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (III) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2,0±0,4 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанная композиция содержит соединение формулы (III), где соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (IX),
или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, содержащая соединение формулы (III), где соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (Ша):
он он (Ша) (Et-Gly-MePro-Glu-OH), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (Ша) или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2,0±0,4 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (Ша) или его гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2,0±0,4 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1,5±0,3 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1±0,2 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,7±0,14 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,5±0,1 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,3±0,06 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,2±0,04 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, содержащая от приблизительно 97 мас.% до приблизительно 100 мас.% соединения формулы (1а), альтернативно от приблизительно 98 мас.% до 100 мас.%, или от приблизительно 99 мас.% до 100 мас.% в расчете по безводному веществу.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (IV):
-11 049473 ''Ν
Η
он о» (IV) (Me-Gly-MePro-Glu), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (IV) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1,5±0,3 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1±0,2 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,7±0,14 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,5±0,1 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,3±0,06 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,2±0,04 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (V):
Η 011 (V) (Me2-Gly-MePro-Glu), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (V) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1,5±0,3 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1±0,2 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,7±0,14 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,5±0,1 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,3±0,06 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,2±0,04 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (VI):
Η
χ (VI) (Gly-MePro-Glu(OiPr)-OH), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (VI) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1,5±0,3 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1±0,2 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,7±0,14 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,5±0,1 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,3±0,06 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,2±0,04 мас.%.
-12049473
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (VII):
CD 11 (VII) (Gly-MePro-Glu-OiPr), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (VII) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1,5±0,3 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1±0,2 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,7±0,14 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,5±0,1 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,3±0,06 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,2±0,04 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (VIII):
HjN
(VIII) (Gly-MePro-Glu-(OiPr)2), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (VIII) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1,5±0,3 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1±0,2 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,7±0,14 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,5±0,1 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,3±0,06 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,2±0,04 мас.%.
Композиция, содержащая соединение согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления
(1а) (трофинетид), причем указанная композиция получена посредством:
а) реакции сочетания между Н-МеРто-ОН и Z-Gly-OH в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя, или
Ь) реакции сочетания между Z-Gly-OH и Suc-OH, а затем реакции сочетания между полученным ZGly-OSu и Н-МеРто-ОН в отсутствии или в присутствии активирующего реагента, растворителя, и в отсутствии или в присутствии силилирующего агента;
с) реакции сочетания между полученным Z-Gly-MePro-OH и H-Glu-OH в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя;
d) получения Z-Gly-MePro-Glu-OH; и
е) удаления защитной группы из Z-Gly-MePro-Glu-OH с получением композиции, содержащей соединение формулы (1а).
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления,
-13 049473 где полученная композиция растворена или суспендирована в растворителе.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанная композиция дополнительно содержит соединение формулы (II):
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль; и необязательно содержит соединение формулы (III):
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где Rb R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С].4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из Ri, R2, R3 и R4представляет собой Ci.4 алкил.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль отсутствует или присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мае.%; и соединение формулы (III) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль отсутствует или присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мас.% при условии, что по меньшей мере оно из соединений формулы (II) или (III) или их стереоизомеров, гидратов или фармацевтически приемлемых солей присутствует.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,3±0,06 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,1±0,02 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2±0,4 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1,5±0,3 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 1±0,2 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,7±0,14 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,5±0,1 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,3±0,06 мас.%, или от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 0,2±0,04 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (Па):
он (IIa)(Z-Gly-MePro-Glu-OH), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления,
-14049473 где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль отсутствует.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где соединение формулы (III) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001±0,0002 мас.% до приблизительно 2,0±0,4 мас.%.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный силилирующий агент не содержит цианогруппу.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный силилирующий агент выбран из группы, состоящей из N, Oбис(триметилсилил)ацетамида, N, О-бис(триметилсилил)трифторацетамида, гексаметилдисилазана, Nметил-Ы-(триметилсилил)ацетамида, №-метил-Ю(триметилсилил)трифторацетамида, N(триметилсилил)ацетамида, №(триметилсилил)диэтиламина, Ю(триметилсилил)диметиламина, 1(триметилсилил)имидазола и 3-(триметилсилил)2-оксазолидона.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный растворитель на стадии а) представляет собой полярный органический растворитель или полярный апротонный органический растворитель.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный растворитель на стадии b) представляет собой полярный органический растворитель или полярный апротонный органический растворитель.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный растворитель на стадии с) представляет собой полярный органический растворитель или полярный апротонный органический растворитель.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где растворитель выбран из группы, состоящей из алкилацетатов, хлорированных углеводородов, алкилцианидов и растворителей амидного типа, или их смеси.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный активирующий реагент выбран из группы, состоящей из карбодиимидов, ацилгалогенидов, солей фосфония, солей урония и солей гуанидиния.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где удаления защитной группы достигают посредством гидрогенизации.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где гидрогенизацию проводят в присутствии катализатора Pd/C.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где гидрогенизацию проводят в присутствии катализатора Pd/Si.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где гидрогенизацию проводят при температуре приблизительно 10-40°C, или при температуре приблизительно 20-30°C, или при температуре приблизительно 25°C.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где гидрогенизацию проводят при давлении от приблизительно 0 до приблизительно 6 бар.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где гидрогенизацию проводят с использованием по меньшей мере одного растворителя, выбранного из группы, состоящей из воды, этилацетата, изопропилацетата, метанола, этанола, изопропанола или их смесей.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, содержащая по меньшей мере 90 мас.%, как например, по меньшей мере 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.% и 97 мас.%, соединения формулы (I) или его стереоизомера, гидрата или фармацевтически приемлемой соли в расчете по безводному веществу.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, содержащая по меньшей мере 90 мас.%, как например, по меньшей мере 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.%, и 97 мас.% соединения формулы (Ia) или его гидрата, или фармацевтически приемлемой соли в расчете по безводному веществу.
Композиция, содержащая по меньшей мере 90 мас.%, как например, по меньшей мере 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.% и 97 мас.% соединения формулы (I) или его стереоизомера, гидрата или фармацевтически приемлемой соли в расчете по безводному веществу.
Композиция, содержащая по меньшей мере 90 мас.%, как например, по меньшей мере 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.% и 97 мас.% соединения формулы (Ia) или его гидрата или фармацевтически приемлемой соли в расчете по безводному веществу.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, содержащая соединение формулы (I)
- 15 049473
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II):
(П), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (III):
r4 (III), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где R|. R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1.4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из Ri, R2, R3 и R4представляет собой С1.4 алкил, и где композиция содержит по меньшей мере 90 мас.%, как например, 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.% или 97 мас.% соединения формулы (I) в расчете по безводному веществу.
Композиция согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, содержащая соединение формулы (1а)
ин (1а) (трофинетид), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II): о
(П), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (III):
-16049473
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где R|. R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С].4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из Ri, R2, R3 и R | представляет собой С].4 алкил, и где композиция содержит по меньшей мере 90 мас.%, как например, 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.% или 97 мас.% соединения формулы (1а) в расчете по безводному веществу.
Композиция, содержащая соединение формулы (I)
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II):
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (III):
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где R|. R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и Cj.4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из Ri, R2, R3 и R | представляет собой С].4 алкил, и где композиция содержит по меньшей мере 90 мас.%, как например, 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.% или 97 мас.% соединения формулы (I) в расчете по безводному веществу.
Композиция, содержащая соединение формулы (1а)
(1а) (трофинетид), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II):
- 17049473
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (III):
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где R|. R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С].4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из Ri, R2, R3 и Ri представляет собой С].4 алкил, и где композиция содержит по меньшей мере 90 мас.%, как например, 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.% или 97 мас.% соединения формулы (1а) в расчете по безводному веществу.
Способ производства композиции, содержащей трофинетид, согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, включающий стадии:
а) реакции сочетания между Н-МеРго-ОН и Z-Gly-OH в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя, или
Ь) реакции сочетания между Z-Gly-OH и Suc-OH, а затем реакции сочетания между полученным ZGly-OSu и Н-МеРго-ОН в отсутствии или в присутствии активирующего реагента, растворителя, и в отсутствии или в присутствии силилирующего агента;
с) реакции сочетания между полученным Z-Gly-MePro-OH и H-Glu-OH в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя;
d) получения Z-Gly-MePro-Glu-OH; и
е) удаления защитной группы из Z-Gly-MePro-Glu-OH, тем самым получая трофинетид, где трофинетид растворен или суспендирован в растворителе.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный силилирующий агент не содержит циано группу.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный силилирующий агент выбран из группы, состоящей из N, О-бис(триметилсилил)ацетамида, N, О-бис(триметилсилил)трифторацетамида, гексаметилдисилазана, М-метил-М-(триметилсилил)ацетамида (ТМА), М.-метил-М-(триметилсилил)трифторацетамида, М-(триметилсилил)ацетамида, N(триметилсилил)диэтиламина, М-(триметилсилил)диметиламина, 1-(триметилсилил)имидазола и 3(триметилсилил)2-оксазолидона.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный растворитель на стадии а) представляет собой полярный органический растворитель или полярный апротонный органический растворитель.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный растворитель на стадии Ь) представляет собой полярный органический растворитель или полярный апротонный органический растворитель.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный растворитель на стадии с) представляет собой полярный органический растворитель или полярный апротонный органический растворитель.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где растворитель выбран из группы, состоящей из алкилацетатов, хлорированных углеводородов, алкилцианидов и растворителей амидного типа, или их смеси.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где указанный активирующий реагент выбран из группы, состоящей из карбодиимидов, ацилгалогенидов, солей фосфония, солей урония и солей гуанидиния.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где
-18049473 удаления защитной группы достигают посредством гидрогенизации.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где гидрогенизацию проводят в присутствии катализатора Pd/C.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где гидрогенизацию проводят в присутствии катализатора Pd/Si.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где гидрогенизацию проводят при температуре приблизительно 10-40°С, или при температуре приблизительно 20-30°С, или при температуре приблизительно 25°С.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где гидрогенизацию проводят од давлением от приблизительно 0 до приблизительно 6 бар.
Способ согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где гидрогенизацию проводят по меньшей мере в одном растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, этилацетата, изопропилацетата, метанола, этанола, изопропанола или их смесей.
Продукт, содержащий композицию согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления.
Продукт согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, где продукт представляет собой набор.
Набор, содержащий дозированную форму согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, содержащую соединение формулы (1а),
(1а) (трофинетид) или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль и соединение формулы (Па):
(Па) (Z-Gly-MePro-Glu-OH), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и инструкции по введению индивидууму, нуждающемуся в этом.
Набор согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, дополнительно содержащий одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (III), формулы (Ша), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII) и формулы (IX).
Продукт согласно любому из предшествующих или следующих ниже вариантов осуществления, включающий набор, содержащий дозированную форму с инструкциями по применению, содержащую соединение формулы (1а)
(1а) (трофинетид), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (Па)
-19049473
OH (IIa)(Z-Gly-MePro-Glu-OH), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где продукт содержит от 95 мас.% до 105 мас.%, как например, 96 мас.%, 97 мас.%, 98 мас.%, 99 мас.%, 100 мас.%, 101 мас.%, 102 мас.%, 103 мас.% или 104 мас.% от заданного количества соединения формулы (1а) в продукте.
Продукт согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, включающий набор, содержащий дозированную форму с инструкциями по применению, содержащий соединение формулы (1а):
ин (1а) (трофинетид), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (Па)
ОН он (IIa)(Z-Gly-MePro-Glu-OH), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и дополнительно содержащей одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (III), формулы (Ша), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII) и формулы (IX), где композиция содержит от 95 мас.% до 105 мас.%, как например, 96 мас.%, 97 мас.%, 98 мас.%, 99 мас.%, 100 мас.%, 101 мас.%, 102 мас.%, 103 мас.% или 104 мас.% от заданного количества соединения формулы (1а) в продукте.
Продукт, включающий набор, содержащий дозированную форму с инструкциями по применению, содержащий соединение формулы (1а)
(1а) (трофинетид), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (Па)
он °н (IIa)(Z-Gly-MePro-Glu-OH) или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где продукт содержит от 95 мас.% до 105 мас.%, как например, 96 мас.%, 97 мас.%, 98 мас.%, 99 мас.%, 100 мас.%, 101 мас.%, 102 мас.%, 103 мас.% или 104 мас.% от заданного количества соединения формулы (1а) в продукте.
Продукт, включающий набор, содержащий дозированную форму с инструкциями по применению, содержащий соединение формулы (1а)
-20049473
(la) (трофинетид), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (Па)
или его гидрат или фармацевтически приемлемую он (IIa)(Z-Gly-MePro-Glu-OH), соль и дополнительно содержащий одно или не сколько соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (III), формулы (Ша), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII) и формулы (IX), где композиция содержит от 95 мас.% до 105 мас.%, как например, 96 мас.%, 97 мас.%, 98 мас.%, 99 мас.%, 100 мас.%, 101 мас.%, 102 мас.%, 103 мас.% или 104 мас.% от заданного количества соединения формулы (1а) в продукте.
Получение соединений и композиций формулы (I)
В ходе получения соединений по настоящему изобретению образуются соединения, имеющие стереохимию, определяемую реагентами и хорошо понятную специалистам в данной области. В ситуациях, когда реагенты имеют смешанную стереохимию, например, рацематы, или другие их перестановки стереоизомеров, полученные соединения будут иметь соответственно смешенную стереохимию. В определенных вариантах осуществления и аспектах, касающихся соединений и композиций, описанных в настоящем описании, стереохимия указывается, а в других не указывается. Когда в формуле или химической структуре не указана стереохимия соединений, следует понимать, что они касаются всех возмож ных аспектов стереохимии.
Следует понимать, что способы, описанные в настоящем описании, представляют собой только конкретные стадии. Для получения соединений формулы I могут быть разработаны другие схемы.
Получение трофинетида (формула (1а))
Способ получения композиции, содержащей трофинетид, в основном включает стадии:
а) реакции сочетания между Н-МеРго-ОН и Z-Gly-OH в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя, или
Ь) реакции сочетания между Z-Gly-OH и Suc-OH, а затем реакции сочетания между полученным ZGly-OSu и Н-МеРго-ОН в отсутствии или в присутствии активирующего реагента, растворителя, и в отсутствии или в присутствии силилирующего агента;
с) реакции сочетания между полученным Z-Gly-MePro-OH и H-Glu-OH в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя;
d) получения Z-Gly-MePro-Glu-OH с конвертированием по меньшей мере 95%; и
е) удаления защитной группы из Z-Gly-MePro-Glu-OH, где Z-Gly-MePro-Glu-OH растворен или суспендирован в растворителе, с получением трофинетида.
Эти основные стадии более подробно описаны в примерах ниже.
Получение других соединений
Помимо соединения формулы (I) могут быть получены определенные другие продукты, и они могут присутствовать в композиции, описанной в настоящем описании. Примером соединения или стереоизомера формулы (I) является соединение формулы (1а) (трофинетид). Другие продукты включают соединения (II), (Па), (III), (Ша), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) и (IX), как описано выше.
Дополнительные продукты включают наборы, содержащие дозированную форму, содержащую соединение формулы (1а) (трофинетид) и соединение формулы (Па) и инструкции по применению.
Набор, кроме того, может содержать одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (III), формулы (Ша), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), формулы (VHI) и формулы (IX).
-21 049473
Примеры
Получение композиций, включающих трофинстид. иллюстрируется ниже. Может быть понятно, что для получения трофинетида могут использоваться другие схемы.
Пример 1: Способ получения трофинетида
Главным образом, трофинетид и родственные соединения могут быть получены из пептида или аминокислоты, являющихся предшественниками, которые подвергнуты реакции с силилирующим агентом или агентом персилилирования, за одну или несколько стадий. В рамках настоящего изобретения можно использовать силилирующие агенты, такие как N-триалкилсилиламины или N триалкилсилиламиды, не содержащие циано группу.
Примеры таких силилирующих реагентов включают N, О-бис(триметилсилил)ацетамид (BSA), N, О-бис(триметилсилил)трифторацетамид, гексаметилдисилазан, М-метил-М-(триметилсилил)ацетамид (ТМА), М-метил-М-(триметилсилил)трифторацетамид, М-(триметилсилил)ацетамид, N(триметилсилил)диэтиламин, М-(триметилсилил)диметиламин, 1-(триметилсилил)имидазол, 3 (триметилсилил)-2-оксазолидон.
Стадия 1: Получение Z-Gly-OSu
Для этой стадии может использоваться несколько альтернативных методик. Методика 1А
1. SucOH
2. EDC.HCI
2-Gly-OH
Мсикнуляркая форьсула: C.1cH , 1N О + то формул*: 209.19864 iPrOH
Z-Gly-OSu
Молекулярная формула: CuH^Nj-Og Масса по формуле: 306.27076
Один (1) экв. Z-Gly-OH и 1,1 экв. Suc-OH солюбилизировали в 27 экв. iPrOH и 4 экв. СН2С12 при 21 °C. Смесь охлаждали и, когда температура достигала -4°С, постепенно добавляли 1,1 экв. EDC.HC1, поддерживая температуру ниже 10°С. В ходе реакции появлялось плотное твердое вещество. После добавления EDC.HC1 смеси позволяли нагреться до 20°С. Суспензию охлаждали до 11 °C и фильтровали. Остаток на фильтре промывали 4,9 экв. холодного iPrOH и 11 экв. IPE, а затем сушили при 34°С (высушенный продукт Z-Gly-OSu - чистота: 99,5%; анализ ЯМР: 96%; выход: 84%).
Методика 1В
Эта методика является вариантом методики 1А и отличается заменой iPrOH на ACN. Один (1) экв. Z-Gly-OH и 1,1 экв. Suc-OH солюбилизировали в 22 экв. в ACN при 35°С. Смесь охлаждали на ледяной бане. Когда температура достигала 1°С постепенно добавляли 0,9 экв. DCC в 5,5 экв. ACN для поддержания температуры ниже 5°С. Реакция сочетания протекала в течение приблизительно 20 часов. В ходе реакции DCU выпадала в осадок, и его удаляли фильтрацией в конце реакции сочетания. После фильтрации DCU промывали ACN для выделения продукта. Затем смесь Z-Gly-OSu концентрировали для достижения 60% по массе. Добавляли iPrOH (17 экв.) для инициации кристаллизации. Вскоре после добавления iPrOH появлялось плотное твердое вещество. Дополнительные 17 экв. iPrOH требовались для разжижения суспензии. Суспензию охлаждали на ледяной бане и фильтровали. Твердое вещество промывали 9 экв. iPrOH, а затем сушили при 45°С (высушенный продукт Z-Gly-OSu - чистота: 99,2%; анализ ВЭЖХ: 99,6%; выход: 71%).
Стадия 2: Получение Z-Gly-MePro-OH
Для этой стадии может использоваться несколько альтернативных методик.
Методика 2А
MePro.HCI ZSIyHePro
С-вукяркм ф&ртсуга. С _Н -Μ.ΰ. Моиачтяримфррв^та: Ο,Η-.ΝΟι, Мшквугафиая форыуга: С.,Н.13О_
Масса га формуле: Масса по формуле: 125.15704 Масса то формуле: 320.34-04
Один (1) экв. MePro.HCl частично солюбилизировали в 29 экв. СН2С12 при 35°С с 1,04 экв. TEA и 1,6 экв. ТМА. Смесь нагревали при 35°С в течение 2 ч для проведения силилирования. Затем к смеси добавляли 1,02 экв. Z-Gly-OSu. Смесь поддерживали при 35°С в течение 3 ч, а затем добавляли 0,075 экв. бутиламина для гашения реакции. Смеси позволяли вернуться к комнатной температуре и перемешивали в течение по меньшей мере 15 мин. Z-Gly-MePro-OH экстрагировали один раз 5% мае./мае. NaHCO3 в 186 экв. воды, затем последовательно три раза 5% мае./мае. NaHCO3 в 62 экв. воды. Водные слои объединяли и pH доводили до 2,2 добавлением 34 экв. НО в качестве 12 Н НО при комнатной температуре. При этом значении pH, Z-Gly-MePro-OH образовывал густое твердое вещество, которое солюбилизировалось при 45° с приблизительно 33 экв. EtOAc и 2,3 экв. iButOH. Z-Gly-MePro-OH экстрагировали в ор
-22049473 ганический слой и промывали 62 экв. деминирализованной воды. Затем органический слой сушили посредством азеотропной дистилляции с 11,5 экв. ЕЮ Ас до тех пор, пока пептид не начинал выпадать в осадок. К смеси добавляли циклогексан (12 экв.) для завершения выпадения в осадок. Суспензию охлаждали при 5°С в течение 2 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали 10 экв. циклогексана, а затем сушили при 45°С (высушенный продукт Z-Gly-MePro-OH - чистота: 100%; анализ ВЭЖХ: 100%; выход 79%).
Методика 2В
Эта методика является вариантом методики 2А. Один (1) экв. MePro.HCl частично солюбилизировали в 36,6 экв. СН2С12 при 34°С с 1,01 экв. TEA и 0,1 экв. ТМА. Затем к смеси добавляли 1,05 экв. ZGly-OSu, а затем 1,0 экв. TEA. Смесь поддерживали при 35°С в течение приблизительно 1 ч, охлаждали до 25-30°С и добавляли 0,075 экв. DMAPA для остановки реакции. К смеси добавляли сто (100) экв. воды, 8,6 экв. НС1 в качестве 12 Н НС1 и 0,3 экв. KHSO4 (не наблюдали выпадения в осадок, рН=1,7). ZGly-MePro-OH экстрагировали в органический слой и промывали два раза 97 экв. деминерализованной воды с 0,3 экв. KHSO4, затем 100 экв. деминерализованной воды, соответственно. К смеси добавляли ЕЮ Ас (23 экв.) и СН2С12 удаляли путем отгонки до тех пор, пока пептид не начинал выпадать в осадок. К смеси добавляли циклогексан (25 экв.) для завершения выпадения в осадок. Суспензию охлаждали при 2°С в течение ночи и фильтровали. Твердое вещество промывали 21 экв. циклогексана, а затем сушили при 39°С (высушенный продукт Z-Gly-MePro-OH - чистота: 98,7%; анализ ЯМР: 98%; выход 86%).
Методика 2 С
Пиридин. DIPEA, Ριν-Cl
2. MePro.HCl· DIPEA: ТМА
ЕЮАс
В реакторе 1 MePro.HCl (1 экв.) суспендировали в ЕЮАс (приблизительно 7 экв.). Добавляли DIPEA (1 экв.) и ТМА (2 экв.) и смесь нагревали для растворения твердых веществ. После растворения раствор охлаждали до 0°С. В реакторе 2 Z-Gly-OH (1 экв.) суспендировали в ЕЮАс (приблизительно 15 экв.). Добавляли DIPEA (1 экв.) и пиридин (1 экв.). После перемешивания получали раствор и охлаждали до -5°С. В реактор 2 добавляли Piv-Cl (1 экв.) и содержимое реактора 1 добавляли в реактор 2. После завершения добавления содержимое реактора 2 доводили до комнатной температуры. Мониторинг конвертирования Z-Gly-OH в Z-Gly-MePro-OH проводили посредством ВЭЖХ. Когда реакция завершалась, реакционную смесь гасили DMAPA (0,1 экв.) и промывали водным раствором, содержавшим KHSO4, (приблизительно 2,5 мас.%), NaCl (приблизительно 4 мас.%) и конц. НС1 (приблизительно 6 мас.%) в 100 экв. Н2О. Водный слой повторно экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои промывали водным раствором, содержавшим KHSO4 (приблизительно 2,5 мас.%) и NaCl (приблизительно 2,5 мас.%) в 100 экв. Н2О, а затем водой (100 экв.). Остаточную воду удаляли из органического раствора Z-GlyMePro-ΟΗ посредством вакуумной отгонки с ЕЮАс. Полученную суспензию разбавляли гептаном (приблизительно 15 экв.) и охлаждали до 0°С. Продукт выделяли фильтрацией, промывали холодным гептаном (приблизительно 7 экв.) и сушили в вакууме при 45°С. Получали Z-Gly-MePro-OH (выход 85%).
Стадия 3: Получение Z-Gly-MePro-Glu-OH
На этой стадии может использоваться несколько альтернативных методик.
Методика ЗА
Glu
Молекулярная формула: C.HLNOL· Масса по формуле: 147.1232?
H-Glu-OH (1,05 экв.) подвергали силилированию в 2 экв. СН2С12 с 3,5 экв. ТМА при 65°С. Силилирование завершалось через 2 ч. Пока происходило силилирование, 1,0 экв. Z-Gly-MePro-OH и 1,0 экв. Oxyma Pure солюбилизировали в 24 экв. СН2С12 и 1,0 экв. DMA при комнатной температуре в другом реакторе. Добавляли EDC.HC1 (1,0 экв.). Уровень активации достигал 97% через 15 мин. Затем к силилированному H-Glu-OH добавляли активированный раствор Oxyma Pure, при 40°С и охлаждали при комнатной температуре. Длительность реакции сочетания составляла приблизительно 15 мин, причем уровень присоединения достигал 97%. Проводили добавление 8,2% мас./мас. ИаНСОз в 156 экв. воды к смеси при комнатной температуре (с выделением СО2) для достижения pH 8. Z-Gly-MePro-Glu-OH экстраги
-23 049473 ровали в воде. Водный слой промывали два раза 29 экв. CH2Cl2. Остаточный CH2Cl2 удаляли посредством концентрирования. pH доводили до 2,5 посредством 2,5 Н HCl, а затем добавляли 1,4 экв. твердого KHSO4 для выпадения Z-Gly-MePro-Glu-OH в осадок. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали 3x52 экв. воды. Отфильтрованное твердое вещество добавляли к 311 экв. деминерализованной воды и нагревали до 55-60°C. Постепенно добавляли iPrOH (29 экв.) до полной солюбилизации продукта. Смесь медленно охлаждали до 10C при умеренном перемешивании в течение 40 мин для запуска кристаллизации. Пептид фильтровали и промывали 2x52 экв. воды, а затем сушили при 45°C (высушенный продукт Z-Gly-MePro-Glu-OH - чистота: 99,5%; анализ ЯМР: 96%; выход 74%).
Методика 3B
Один (1) экв. Z-Gly-MePro-OH и 1,05 экв. Suc-OH солюбилизировали в 40 экв. ACN и 30 экв. CH2Cl2 при комнатной температуре. Смесь охлаждали на ледяной бане, и, когда температура была близкой к 0°C, постепенно добавляли 1,05 экв. DCC, растворенного в 8 экв. ACN, поддерживая температуру ниже 5°C. После добавления DCC смесь постепенно нагревали от 0°C до 5°C на протяжении 1 ч, затем до 20°C от 1 до 2 ч, а затем до 45°C от 2 до 5 ч. Через 5 ч смесь охлаждали до 5°C и поддерживали в течение ночи. Уровень активации достигал 98% через приблизительно 24 ч. DCU удаляли путем фильтрации и промывали 13,5 экв. ACN. В ходе стадии активации 1,1 экв. H-Glu-OH силилировали в 30 экв. ACN с 2,64 экв. TMA при 65°C. Силилирование завершалось через 2 ч. Затем к силилированному H-Glu-OH постепенно добавляли Z-Gly-MePro-OSu при комнатной температуре с добавлением 0,4 экв. TMA для поддержания растворимости H-Glu-OH. Смесь нагревали при 45°C и добавляли 0,7 экв. TMA, если происходило выпадение в осадок. Длительность реакции сочетания составляла приблизительно 24 ч, достигая скорости присоединения приблизительно 91%. Реакцию гасили добавлением 0,15 экв. бутиламина и 2,0 экв. TEA. Добавляли воду (233 экв.) и смесь концентрировали до тех пор, пока не произойдет гелеобразование. Z-Gly-MePro-Glu-OH экстрагировали водой добавлением 5% мас./мас. NaHCO3 в 233 экв. воды и 132 экв. CH2Cl2. Водный слой промывали два раза 44 экв. CH2Cl2. Остаточный CH2Cl2 удаляли путем отгонки. pH доводили до 2,0 посредством 24 экв. HCl в качестве 12 Н HCl, а затем посредством 75 экв. HCl в качестве 4 Н HCl. При этом значении pH Z-Gly-MePro-Glu-OH выпадал в осадок. Смесь охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч и фильтровали. Твердый остаток промывали 186 экв. холодной воды, а затем сушили при 45°C (высушенный продукт Z-Gly-MePro-Glu-OH - чистота ВЭЖХ: 98,4%; анализ ЯМР: 100%; выход 55%).
Методика 3C
Эта методика представляла собой вариант методики 3A. H-Glu-OH (1,05 экв.) подвергали силилированию в 3,7 экв. CH2Cl2 с 3,5 экв. TMA при 62°C. Силилирование завершалось приблизительно через 1,5-2 ч, о чем свидетельствовала солюбилизация. В ходе стадии силилирования 1,0 экв. Z-Gly-MePro-OH и 1,0 экв. Oxyma Pure солюбилизировали в 31,5 экв. CH2Cl2 при 22°C. Добавляли один (1,06) экв. EDC.HCl для завершения активации. Затем силилированный H-Glu-OH добавляли к раствору активированного Oxyma Pure. Температуру контролировали в ходе добавления так, чтобы она оставалась ниже 45°C. Десилилирование проводили добавлением смеси 2,5% мас./мас. KHSO4 в 153 экв. воды и 9 экв. iPrOH для достижения pH 1,65. Остаточный CH2Cl2 удаляли путем концентрирования. Смесь охлаждали до 12°C для выпадения Z-Gly-MePro-Glu-OH в осадок. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали 90 экв. воды, а затем сушили при 36°C.
Методика 3D
Эта методика является вариантом методики 3A. H-Glu-OH (1,05 экв.) силилировали в 3,9 экв. CH2Cl2 посредством 3,5 экв. TMA при 62°C. Силилирование завершалось через 2 ч, о чем свидетельствовала солюбилизация. В ходе стадии силилирования, 1 экв. Z-Gly-MePro-OH и 1 экв. Oxyma Pure солюбилизировали в 25 экв. CH2Cl2 при 23°C. Добавляли один (1) экв. EDC.HCl. Для завершения реакции добавляли дополнительные 0,07 экв. EDC. HCl. Затем к раствору активированного Oxyma Pure добавляли силилированный H-Glu-OH. Температуру контролировали в ходе добавления так, чтобы она оставалась ниже 45°C. Десилилирование проводили добавлением смеси 2,5% мас./мас. KHSO4 в 160 экв. воды и 9,6 экв. iPrOH для достижения pH 1,63.
Остаточный CH2Cl2 удаляли посредством концентрирования. Смесь охлаждали до 20°C для выпадения Z-Gly-MePro-Glu-OH в осадок. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали 192 экв. воды, а затем сушили при приблизительно 25°C в течение 2,5 суток. Затем твердое вещество солюбилизировали при 64°C добавлением 55 экв. воды и 31 экв. iPrOH. После солюбилизации смесь разбавляли 275 экв. воды и охлаждали до 10°C для кристаллизации. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали 60 экв. воды, а затем сушили при 27°C (высушенный продукт Z-Gly-MePro-Glu-OH - чистота: 99,6%; анализ ЯМР: 98%; выход 74%).
- 24 049473
Методика ЗЕ
В реакторе 1 H-Glu-OH (1,05 экв.) суспендировали в ACN (приблизительно 2,2 экв.). Добавляли ТМА (приблизительно 3,5 экв.) и смесь нагревали для растворения твердых веществ. После растворения раствор охлаждали до комнатной температуры. В реакторе 2 Z-Gly-MePro-OH (1 экв.) суспендировали в ACN (14 экв.). Добавляли Oxyma Pure (1 экв.) и EDC.HC1 (1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока твердые вещества не растворялись. Содержимое реактора 2 добавляли к реактору 1. Мониторинг конвертирования Z-Gly-MePro-OH в Z-Gly-MePro-Glu-OH проводили посредством ВЭЖХ. После завершения реакционную смесь добавляли в водный раствор, содержавший KHSO4 (приблизительно 2,5 мас.%), растворенный приблизительно в 100 экв. Н2О. ACN удаляли из водной суспензии Z-Gly-MePro-Glu-OH посредством вакуумной отгонки с Н2О. После перемешивания при комнатной температуре продукт в полученной суспензии выделяли путем фильтрации и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в водном растворе, содержавшем NaHCO, (приблизительно 5 мас.%) в ПО экв. Н2О, и перекристаллизовывали добавлением водного раствора, содержавшего KHSO4 (приблизительно 10 мас.%) в 90 экв. Н2О. Продукт выделяли посредством фильтрации, промывали водой и сушили в вакууме при 45°С. Получали Z-Gly-MePro-Glu-OH (выход 75%).
Стадия 4: удаление защитной группы и выделение трофинетида
На этой стадии может использоваться несколько альтернативных методик.
Методика 4А
Z-Gly-MePro-Glu-OH (1 экв.) суспендировали в воде (приблизительно 25 экв.) и EtOAc (приблизительно 15 экв.). Добавляли Pd/C (0,025 экв. по массе и содержавший 10% Pd по массе) и реакционную смесь гидрогенизировали путем барботирования водорода через реакционную смесь при комнатной температуре. Мониторинг конвертирования Z-Gly-MePro-Glu-OH в трофинетид проводили посредством ВЭЖХ, и после завершения реакции катализатор удаляли путем фильтрации и слои разделяли. Из водного раствора, содержавшего трофинетид, удаляли остаточный EtOAc путем барботирования азота или промывания гептаном. Водный раствор сушили распылительной сушкой для выделения продукта. Получали трофинетид (выход 90%). Альтернативно, удаление защитной группы можно проводить с использованием только МеОН или комбинации iPrOH и МеОН, или с использованием этилацетата в воде.
Методика 4В
Эта методика является вариантом методики 4А, за исключением EtOAc. Z-Gly-MePro-Glu-OH (1 экв.) суспендировали в воде (приблизительно 50 экв.). Добавляли Pd/C (0,05 экв., 5% Pd по массе) и реакционную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре под давлением 5 бар. Мониторинг конвертирования Z-Gly-MePro-Glu-OH в трофинетид проводили посредством ВЭЖХ. После завершения реакции катализатор удаляли посредством фильтрации и водный слой промывали EtOAc (приблизительно 5 экв.). Из водного раствора, содержавшего трофинетид, удаляли остаточный EtOAc путем барботирования азотом или промывания гептаном. Водный раствор сушили распылительной сушкой для выделения продукта. Получали трофинетид (выход 90%).
Методика 4 С
Эта методика является вариантом методики 4А с заменой EtOAc на МеОН. Z-Gly-MePro-Glu-OH (1 экв.) суспендировали в МеОН (100 экв.) и воде (12 экв.). Добавляли Pd/Si (0,02 экв. по массе) и смесь нагревали при 23 С для гидрогенолиза. В ходе удаления защитной группы происходила солюбилизация пептида. Мониторинг конвертирования Z-Gly-MePro-Glu-OH в трофинетид проводили посредством ВЭЖХ, и после завершения реакции катализатор удаляли фильтрацией и слои промывали МеОН и iPrOH. Растворители концентрировали в вакууме при 45°С, и трофинетид выпадал в осадок. Осадок отфильтровывали и сушили при 45°С с получением трофинетида.
-25 049473
Методика 4D
Эта методика является вариантом методики 4A с заменой Pd/C на Pd/Si. Один (1,0) экв. Z-GlyMePro-Glu-OH частично солюбилизировали в 105 экв. MeOH и 12 экв. воды. Добавляли Pd/Si (0,02 экв. по массе) и смесь нагревали при 23°C для гидрогенолиза. В ходе удаления защитной группы происходила солюбилизация пептида. В конце удаления защитной группы (уровень конвертирования приблизительно 99% через 1 ч), катализатор отфильтровывали и промывали 20-30 экв. MeOH. Добавляли iPrOH (93 экв.) и MeOH заменяли iPrOH путем концентрирования при 45°C в вакууме. Пептид концентрировали до тех пор, пока он не начинал выпадать в осадок. Пептид отфильтровывали и сушили при 45°C (высушенный продукт H-Gly-MePro-Glu-OH: чистота: 98,1%; анализ ЯМР: 90%; выход 81%).
Методика 4E
Эта методика является вариантом методики 4A с удалением H2O и заменой Pd/C на Pd/Si. Один (1,0) экв. Z-Gly-MePro-Glu-OH частично солюбилизировали в 44 экв. MeOH. Добавляли Pd/Si типа 340 (0,02 экв. по массе) и смесь поддерживали при 20°C для гидрогенолиза. В ходе удаления защитной группы происходила солюбилизация пептида. В конце удаления защитной группы (уровень конвертирования приблизительно 99,9%, через 3-3,5 ч), катализатор отфильтровывали и промывали 8 экв. MeOH. Затем пептид с удаленной защитной группой преципитировали в 56 экв. iPrOH. После 30 мин при 5°C пептид отфильтровывали и промывали три раза 11 экв. iPrOH, а затем сушили при 25°C (высушенный продукт H-Gly-MePro-Glu-OH: чистота: 99,4%; анализ ВЭЖХ: ~98%; выход: 81%).
Методика 4F
Эта методика является вариантом методики 4A. Один (1) экв. Z-Gly-MePro-Glu-OH частично солюбилизировали в 14 экв. EtOAc и 25 экв. воды. Добавляли Pd/C (0,01 экв. по массе) и смесь поддерживали при 20°C для гидрогенолиза. В ходе удаления защитной группы происходила солюбилизация пептида. В конце удаления защитной группы (уровень конвертирования приблизительно 100%, после приблизительно 3,5 ч), катализатор отфильтровывали и промывали смесью 3,5 экв. EtOAc и 6 экв. воды. Затем водный слой был готов для распылительной сушки (водный раствор пептида H-Gly-MePro-Glu-OH: чистота: 98,6%; выход: ~95%).
Методика 4G
Эта методика является вариантом методики 4A с заменой Pd/C на Pd/Si, EtOAc на MeOH и удалением H2O. Pd/Si типа 340 (0,02 экв. по массе) добавляли к 2,9 об. MeOH для предварительного восстановления в течение 30 мин. Один (1,0) экв. Z-Gly-MePro-Glu-OH частично солюбилизировали в 34 экв. MeOH. Затем восстановленный палладий переносили в смесь пептидов. Смесь поддерживали при 20°C для гидрогенолиза. В ходе удаления защитной группы происходила солюбилизация пептида. К смеси добавляли Pd/C типа 39 (0,007 экв. по массе) для повышения кинетики реакции. В конце удаления защитной группы катализатор отфильтровывали и промывали 13,6 экв. MeOH. Затем пептид с удаленной защитной группой преципитировали в 71 экв. iPrOH. Приблизительно через 40 мин пептид отфильтровывали и промывали 35 экв. iPrOH. Пептид сушили при температуре ниже 20°C, а затем он был готов для солюбилизации в воде и распылительной сушки.
Методика 4H
Эта методика является вариантом методики 4A. Один (1,0) экв. Z-Gly-MePro-Glu-OH частично солюбилизировали в 24,8 экв. воды и 13,6 экв. EtOAc. К пептидной смеси добавляли Pd/C типа 39 (0,025 экв. по массе). Смесь поддерживали при 20°C для гидрогенолиза. В ходе удаления защитной группы происходила солюбилизация пептида. В конце удаления защитной группы (19 ч) катализатор удаляли фильтрацией и промывали 5,3 экв. воды и 2,9 экв. EtOAc. Затем двухфазную смесь декантировали для удаления верхнего органического слоя. Водный слой разбавляли водой для достижения концентрации HGly-MePro-Glu-OH, пригодной для распылительной сушки раствора.
Пример 2: Альтернативный способ получения трофинетида
Альтернативный способ синтеза трофинетида основан на патенте США № 8546530, адаптированном для трипептида, следующим образом.
Персилилированные соединения, используемые для синтеза соединения формулы (Ia) (трофинетид), получают путем силилирования соответствующего пептида или аминокислоты посредством реакции с силилирующим агентом, необязательно в органическом растворителе. При желании персилилированный пептид или аминокислота могут быть выделены и очищены. Можно использовать персилилированный пептид или аминокислоту in situ, например, путем комбинирования раствора, содержащего персилилированный пептид или аминокислоту, с раствором, содержащим необязательно активированный пептид или аминокислоту.
На стадии 2 персилилированное соединение аминокислоты получают путем силилирования соответствующей аминокислоты (например, H-MePro-OH) посредством реакции с силилирующим агентом, необязательно в органическом растворителе. При желании персилилированная аминокислота может быть выделена и очищена. Можно использовать персилилированную аминокислоту in situ, например, путем комбинирования раствора, содержащего персилилированную аминокислоту, с раствором, содержащим необязательно активированную аминокислоту (например, Z-Gly-OH).
На стадии 3 персилилированное соединение аминокислоты получают путем силилирования соот
- 26 049473 ветствующей аминокислоты (например, H-Glu-OH) посредством реакции с силилирующим агентом, необязательно в органическом растворителе. При желании персилилированная аминокислота или пептид могут быть выделены и очищены. Однако, является пригодным применение персилилированной аминокислоты или пептида in situ, например, путем комбинирования раствора, содержащего персилилированную аминокислоту, с раствором, содержащим необязательно активированный (например, с использованием EDC.HCl и Oxyma Pure) пептид (например, Z-Gly-MePro-OH).
В рамках настоящего изобретения является пригодным применение силилирующих агентов, таких как N-триалкилсилиламины или N-триалкилсилиламиды, не содержащих цианогруппу. Примеры таких силилирующих реагентов включают N, O-бис(триметилсилил)ацетамид (BSA), N, Oбис(триметилсилил)трифторацетамид, гексаметилдисилазан, №метил-Ы-(триметилсилил)ацетамид (TMA), №метил-Ы-(триметилсилил)трифторацетамид, №(триметилсилил)ацетамид, N(триметилсилил)диэтиламин, №(триметилсилил)диметиламин, 1-(триметилсилил)имидазол, 3(триметилсилил)-2-оксазолидон.
Реакцию стадии 2, как правило, проводят при температуре от 0°C до 100°C, необязательно от 10°C до 40°C, и необязательно от 15°C до 30°C.
Реакцию стадии 3, как правило, проводят при температуре от 0°C до 100°C, необязательно от 10°C до 60°C, необязательно от 15°C до 50°C.
В реакции стадии 2, как правило, используют от 0,5 до 5 эквивалентов, необязательно от 1 до 3 эквивалентов, необязательно приблизительно от 1,5 до 2,5 эквивалента силилирующего агента относительно молярного количества функциональных групп, подлежащих силилированию. Также является возможным использование от 2 до 4 эквивалентов силилирующего агента относительно молярного количества функциональных групп, подлежащих силилированию. Выражение функциональные группы, подлежащие силилированию означает конкретные группы, имеющие активный атом водорода, которые могут реагировать с силилирующим агентом, такие как амино, гидроксил, меркапто или карбоксильные группы.
На стадии 3 реакции, как правило, используют от 0,5 до 5 эквивалентов, необязательно от 2 до 4,5 эквивалента, необязательно приблизительно от 3 до 4 эквивалентов силилирующего агента относительно молярного количества функциональных групп, подлежащих силилированию. Также является возможным использование от 2,5 до 4,5 эквивалента силилирующего агента относительно молярного количества функциональных групп, подлежащих силилированию.
Понятно, что персилилированный означает аминокислоту, или пептид, или аналог аминокислоты, или аналог пептида, в которых группы, имеющие активный атом водорода, который может реагировать с силилирующим агентом, являются достаточно силилированными, чтобы гарантировать получение однородной реакционной среды для стадии реакции сочетания.
В способе согласно изобретению реакцию между аминокислотой или пептидом и персилилированной аминокислотой или пептидом часто проводят в присутствии активирующего карбоксильную группу агента. В этом случае активирующий карбоксильную группу реагент в подходящем случае выбирают из карбодиимидов, ацилгалогенидов, солей фосфония и солей урония или гуанидиния. В большей степени необязательно, активирующий карбоксильную группу реагент представляет собой ацилгалогенид, такой как изобутилхлорформиат, или пивалоилхлорид, или карбодиимид, такой как EDC.HCl или DCC.
Хороших результатов часто достигают при использовании дополнительных активирующих карбоксильную группу реагентов, которые уменьшают побочные реакции и/или повышают эффективность реакции. Например, соли фосфония и урония могут, в присутствии третичного основания, например, N, Nдиизопропилэтиламина (DIPEA) и триэтиламина (TEA), конвертировать защищенные аминокислоты в активированные формы. Другие реагенты помогают предотвратить рацемизацию путем предоставления защитного реагента. Эти реагенты включают карбодиимиды (например, DCC) с дополнительным вспомогательным нуклеофилом (например, 1-гидрокси-бензотриазол (HOBt), 1-гидроксиазабензотриазол (HOAt) или Suc-OH) или его производными. Другой реагент, который может использоваться, представляет собой TBTU. Также используется способ смешанных ангидридов с использованием изобутилхлорформиата с дополнительным вспомогательным нуклеофилом или без него, также как и способ азидов, вследствие низкой рацемизации, ассоциированной с ним. Эти типы соединений также могут повышать уровень опосредуемого карбодиимидом присоединения. Типичные дополнительные реагенты также включают основания, такие как N, N-диизопропилэтиламин (DIPEA), триэтиламин (TEA) или Nметилморфолин (NMM).
Когда силилирование проводят в присутствии растворителя, указанный растворитель необязательно представляет собой полярный органический растворитель, еще более конкретно, необязательно полярный апротонный органический растворитель. Можно использовать растворитель амидного типа, такой как N, N-диметилформамид (DMF) или N, N-диметилацетамид (DMAC). В рамках настоящего изобретения для стадии 2 можно использовать алкилацетатный растворитель, в частности, более конкретным необязательным вариантом является этилацетат.
В рамках настоящего изобретения для стадии 3 можно использовать хлорированный углеводородный растворитель или алкилцианидный растворитель, в частности, более конкретным необязательным
- 27 049473 вариантом является дихлорметан или ацетонитрил.
В другом варианте осуществления силилирование проводят в жидкой среде для силилирования, по существу состоящей из силилирующего агента и аминокислоты или пептида.
В рамках настоящего изобретения под аминокислотой или пептидом понимают указание, в частности, на аминокислоту, или пептид, или аминокислотный аналог, или пептидный аналог, которые связаны на их N-конце или необязательно в другом положении с карбоксильной группой аминокислоты или пептида с защищенной аминогруппой.
Пример 3: Описания композиций, содержащих соединения формулы (I)___________
| Анализы | Описание |
| Внешний вид | Порошок от белого до не совсем белого |
| Идентификация согласно LC | RRT 1,00+/-0,02 против референтного стандарта |
| Анализ посредством LC в расчете на массу сухого вещества | 97% - 100% масс./масс. |
| Общее количество примесей | NMT 2% масс./масс. |
| Единичные неидентифицированные примеси | <0,05% масс./масс. |
| Единичные идентифицированные примеси | <0,05% или квалификационный уровень (% масс./масс.) |
| Z-Gly-MePro-Glu-OH | <0,3% масс./масс. |
| Содержание воды | NMT 7,5% масс./масс. |
| Остаточные растворители | Соответствует ICH Q3C1 |
1 Руководство Q3C ICH по примесям: руководство по остаточным растворителям
Пример 4: Альтернативная методика 4В стадии 4 примера 1 для получения трофинетида
Эта методика является вариантом методики 4В стадии 4. Z-Gly-MePro-Glu-OH (1 экв.) порционно добавляли к Pd/C (0,027 экв. по массе и содержащий 5% Pd по массе) приблизительно в 50 экв. воды. Реакционную смесь гидрогенизировали при 20°С под давлением 5 бар в течение по меньшей мере 4 циклов по 4 ч каждый. Между циклами при необходимости добавляли Pd/C (0,0027 экв. по массе) для ускорения реакции. Мониторинг конвертирования Z-Gly-MePro-Glu-OH в трофинетид проводили посредством ВЭЖХ. После завершения реакции катализатор удаляли посредством фильтрации, промывали водой (12,5 экв.) и водный слой промывали ЕЮАс (приблизительно 14 экв.). После разделения фаз остаточный ЕЮАс удаляли из водного раствора, содержавшего трофинетид, путем барботирования азота в вакууме при 20°С в течение приблизительно 3 ч. Водный раствор фильтровали. Конечная концентрация трофинетида составляла приблизительно 25 мас.% и после этого раствор был готов для распылительной сушки для выделения продукта.
Пример 5: Альтернативный состав трофинетида Композиция, содержащая соединение формулы (I)
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II):
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (ΠΙ):
-28049473
‘ (ΠΙ), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где R|. R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С].4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из Ri, R2, R3 и R | представляет собой С].4 алкил, и где композиция содержит по меньшей мере 90 мас.%, как например, 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.% или 97 мас.% соединения формулы (I) в расчете по безводному веществу.
Пример 6: Альтернативная композиция трофинетида
Композиция, содержащая соединение формулы (1а)
(1а) (трофинетид), или его гидрат, или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (II):
он (П), или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение формулы (III):
R
или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где R|. R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С].4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из Ri, R2, R3 и R| представляет собой С].4 алкил, и где композиция содержит по меньшей мере 90 мас.%, как например, 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.% или 97 мас.% соединения формулы (1а) в расчете по безводному веществу.
Пример 7: Продукт трофинетида
Продукт, включающий набор, содержащий дозированную форму с инструкциями по применению, содержащую соединение формулы (1а)
ОН (1а) (трофинетид), или его гидрат, или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (Па)
-29049473
он (Па) (Z-Gly-MePro-Glu-OH), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, где продукт содержит от 95 мас.% до 105 мас.%, как например, 96 мас.%, 97 мас.%, 98 мас.%, 99 мас.%, 100 мас.%, 101 мас.%, 102 мас.%, 103 мас.% или 104 мас.% от заданного количества соединения формулы (1а) в продукте.
Пример 8: Продукт трофинетида
Продукт, включающий набор, содержащий дозированную форму с инструкциями по применению, содержащий соединение формулы (1а)
(1а) (трофинетид), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и соединение формулы (Па) о г—А
он (Па) (Z-Gly-MePro-Glu-OH), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль и дополнительно содержащий одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (III), формулы (Ша), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII) и формулы (IX), где композиция содержит от 95 мас.% до 105 мас.%, как например, 96 мас.%, 97 мас.%, 98 мас.%, 99 мас.%, 100 мас.%, 101 мас.%, 102 мас.%, 103 мас.%, или 104 мас.% от заданного количества соединения формулы (1а) в продукте.
Пример 9: Анализ продуктов и композиций
Продукты и композиции, описанные в настоящем описании, можно анализировать посредством жидкостной хроматографии, подходящего хроматографического способа с использованием СВЭЖХ, например, с использованием материалов и условий, таких как Waters Acquity CSH С18, 1,7 мкм, колонка 150x2,1 мм, вода с 0,1% TFA (подвижная фаза А), и вода/ACN 70/30+0,1% TFA (подвижная фаза В), в диапазоне (от 4% фазы А/6% фазы В до 100% фазы В и промывание 4% фазой А/6% фазой В). Скорость потока: 0,35 мл/мин, температура колонки: 40°С, температура автоматического пробоотборника: 4°С, инжектируемый объем: 4 мкл (например, полученный путем отвешивания приблизительно 10 мг порошка в 10-мл мерную колбу и разбавления до требуемого объема водой). Примерами детекторов являются УФ (ультрафиолетовый, УФ 220 нм) и MS (масс-спектрометрический).
Промышленная применимость
Настоящее изобретение является применимым в фармацевтической, медицинской и других областях здравоохранения.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I)или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 2 мас.% соединения формулы (II):или его стереоизомера, гидрата или фармацевтически приемлемой соли.
- 2. Композиция по п.1, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 1 мас.%.
- 3. Композиция по п.1 или 2, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 0,5 мас.%.
- 4. Композиция по любому из пп.1-3, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 0,3 мас.%.
- 5. Композиция по любому из пп.1-4, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 0,2 мас.%.
- 6. Композиция по любому из пп.1-5, где соединение формулы (II) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 0,1 мас.%.
- 7. Композиция по любому из пп.1-6, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia)или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
- 8. Композиция по п.7, содержащая соединение формулы (Ia) в виде безводного вещества.
- 9. Композиция по любому из пп.1-8, где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIa):- 31 049473«” (Па), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
- 10. Композиция по п.7 или 8, содержащая соединение формулы (Ia), где указанная композиция получена путем:а) реакции сочетания между (28)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой и бензилоксикарбонил-глицином в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя, илиb) реакции сочетания между бензилоксикарбонил-глицином и N-гидроксисукцинимидом, а затем реакции сочетания между полученным N-сукцинимидиловым эфиром бензилоксикарбонилглицина и (28)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой в отсутствии или в присутствии активирующего реагента, растворителя, и в отсутствии или в присутствии силилирующего агента;с) реакции сочетания между полученной ((8)-1-(((бензилокси)карбонил)глицил)-2метилпирролидин-2-карбоновой кислотой) и (28)-2-аминопентандиовой кислотой в присутствии активирующего реагента, силилирующего агента и растворителя;d) получения ((S)-1 -(((бензилокси)карбонил)глицил)-2-метилпирролидин-2-карбонил)-Ь- глутаминовой кислоты; ие) удаления защитной группы из (^)-1-(((бензилокси)карбонил)глицил)-2-метилпирролидин-2карбонил)-Ь-глутаминовой кислоты с получением композиции, содержащей соединение формулы (Ia).
- 11. Композиция по п.10, где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIa):0,1 (Па), или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
- 12. Композиция по п.11, где соединение формулы (IIa) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 1 мас.%.
- 13. Композиция по п.11 или 12, где соединение формулы (IIa) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 0,5 мас.%.
- 14. Композиция по любому из пп.11-13, где соединение формулы (IIa) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 0,3 мас.%.
- 15. Композиция по любому из пп.11-14, где соединение формулы (IIa) или его стереоизомер, гидрат или фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 0,1 мас.%.
- 16. Композиция по любому из пп.10-15, где удаления защитной группы достигают путем гидрогенизации.
- 17. Композиция по п.16, где гидрогенизацию проводят в присутствии катализатора Pd/C.
- 18. Композиция по п.16, где гидрогенизацию проводят в присутствии катализатора Pd/Si.
- 19. Композиция по любому из пп.16-18, где гидрогенизацию проводят с использованием по меньшей мере одного растворителя, выбранного из группы, состоящей из воды, этилацетата, изопропилацетата, метанола, этанола, изопропанола или их смесей.
- 20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ia)- 32 049473или его гидрат или фармацевтически приемлемую соль, и от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 0,2 мас.% соединения формулы (IIa):или его гидрата или фармацевтически приемлемой соли.Евра Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/882,998 | 2019-08-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA049473B1 true EA049473B1 (ru) | 2025-03-27 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101474405B1 (ko) | 방법 및 중간체 | |
| CN113056475B (zh) | 用于肽化合物或酰胺化合物的脱保护方法和在固相反应中的树脂脱除方法以及用于生产肽化合物的方法 | |
| AU2007327344B2 (en) | Crystalline D-isoglutamyl-D-tryptophan and the mono ammonium salt of D-isoglutamyl- D-tryptophan | |
| CN102241739A (zh) | 肽的生产和纯化方法 | |
| JP2012525392A (ja) | 方法および中間体 | |
| JP7625531B2 (ja) | 立体障害の大きなアミノ酸を含むペプチド化合物の製造方法 | |
| WO2022234864A1 (ja) | Ｎ－置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 | |
| US20240109841A1 (en) | Compositions of trofinetide | |
| TW202235429A (zh) | 含ｎ－置換－胺基酸殘基之胜肽化合物的製備方法 | |
| EA049473B1 (ru) | Композиции трофинетида | |
| JP7165289B1 (ja) | Ｎ－置換アミノ酸残基を含む環状化合物の製造方法 | |
| KR20160120345A (ko) | H-inp-(d)bal-(d)trp-phe-apc-nh2의 액체상 합성을 위한 공정, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 | |
| JP7430297B2 (ja) | Ｎ－アルキルアミノ酸、およびｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドの製造方法 | |
| WO2023275410A1 (en) | Peptide synthesis method involving sterically hindered mixed anhydride intermediate | |
| Hong | Structure-activity relationships of 13-and 14-membered cyclic partial retro-inverso pentapeptides related to enkephalin | |
| WO2024080333A1 (ja) | Ｎ－置換アミノ酸残基を含む環状ペプチド化合物の製造方法 | |
| CN117279928A (zh) | 包含n-取代氨基酸残基的环状化合物的制备方法 | |
| AU2013213755A1 (en) | Crystalline d-isoglutamyl-d-tryptophan and the mono ammonium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan |