EA048956B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING MELFLUFEN - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING MELFLUFEN Download PDFInfo
- Publication number
- EA048956B1 EA048956B1 EA202192845 EA048956B1 EA 048956 B1 EA048956 B1 EA 048956B1 EA 202192845 EA202192845 EA 202192845 EA 048956 B1 EA048956 B1 EA 048956B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- melflufen
- pharmaceutical composition
- salt
- composition according
- amino
- Prior art date
Links
- YQZNKYXGZSVEHI-VXKWHMMOSA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C1=CC=C(F)C=C1 YQZNKYXGZSVEHI-VXKWHMMOSA-N 0.000 title claims description 228
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 125
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 190
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 83
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 73
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 71
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 53
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- -1 at least 10 Chemical compound 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 18
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 16
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- ZCMWSKHHXLCVHI-VROPFNGYSA-N ethyl (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate hydrochloride Chemical class Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C1=CC=C(F)C=C1 ZCMWSKHHXLCVHI-VROPFNGYSA-N 0.000 description 7
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 7
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 3
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- RNFBCJJCMLRNIG-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 RNFBCJJCMLRNIG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000012505 colouration Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHUVSBBFFSLTHN-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 LHUVSBBFFSLTHN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950009924 melphalan flufenamide Drugs 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 159000000010 radium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
Область изобретенияField of invention
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим мелфлуфен или его соль, и их применению. Настоящее изобретение также относится к наборам и способам получения новых фармацевтических композиций по изобретению.The present invention relates to new pharmaceutical compositions containing melflufen or a salt thereof and their use. The present invention also relates to kits and methods for preparing the new pharmaceutical compositions according to the invention.
Уровень техникиState of the art
Мелфлуфен (также известный как мелфалан флуфенамид и этиловый эфир L-мелфαланил-4-фтор-Lфенилаланина) является противоопухолевым средством, используемым в лечении злокачественной опухоли, в частности в лечении множественной миеломы. Мелфлуфен описан в WO 01/96367 и WO 2014/065751. Структура гидрохлоридной соли мелфлуфена представлена ниже:Melflufen (also known as melphalan flufenamide and L-melphalanyl-4-fluoro-L-phenylalanine ethyl ester) is an antineoplastic agent used in the treatment of malignant tumors, in particular in the treatment of multiple myeloma. Melflufen is described in WO 01/96367 and WO 2014/065751. The structure of the hydrochloride salt of melflufen is shown below:
Мелфлуфен является сильнодействующим и высоко липофильным алкилирующим средством, которое обеспечивает направленную доставку алкилирующих метаболитов к опухолевым клеткам. В отличие от других гидрофильных алкилирующих средств, высокая липофильность мелфлуфена обеспечивает его быстрое проникновение в ткани и клетки. Попав внутрь клетки, мелфлуфен может непосредственно связываться с ДНК, или он может быть легко гидролизован внутриклеточными пептидазами до мелфалана или гидролизован внутриклеточными эстеразами до дезэтилмелфлуфена (это соединение может альтернативно называться L-мелфαланил-4-фтор-L-фенилαланин), который также обладает алкилирующими свойствами. Преполагается, что высокая активность эстераз и пептидаз в опухолях человека приводит к быстрому образованию метаболитов мелфлуфена в этих клетках, что затем приводит к притоку большего количества мелфлуфена (Gullbo, J., et al, J Drug Target, (2003) Vol 11, pages 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381-1290). Поскольку дезэтилмелфлуфен и мелфалан являются относительно гидрофильными, существует возможность внутриклеточного захвата этих средств.Melflufen is a potent and highly lipophilic alkylating agent that provides targeted delivery of alkylating metabolites to tumor cells. Unlike other hydrophilic alkylating agents, the high lipophilicity of melflufen ensures its rapid penetration into tissues and cells. Once inside the cell, melflufen can directly bind to DNA, or it can be readily hydrolyzed by intracellular peptidases to melphalan or hydrolyzed by intracellular esterases to desethylmelflufen (this compound may alternatively be called L-melphalanyl-4-fluoro-L-phenylalanine), which also has alkylating properties. It is believed that the high activity of esterases and peptidases in human tumors leads to the rapid formation of melflufen metabolites in these cells, which then leads to the influx of more melflufen (Gullbo, J., et al, J Drug Target, (2003) Vol 11, pages 355-363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, pages 2381-1290). Since desethylmelflufen and melphalan are relatively hydrophilic, there is potential for intracellular uptake of these agents.
Мелфлуфен обычно получают в кристаллической форме после синтеза. Кристаллическая форма может быть растворена только в сильнокислых водных растворах, которые часто непригодны для производственных и фармацевтических целей. В предшествующих фармацевтических препаратах, кристаллическая форма растворялась в растворе диметилацетамида (ДМА) и глюкозы. Однако этот препарат был нестабильным и легко образовывал нежелательные димеры мелфлуфена. Органические растворители, такие как ДМА, также могут быть опасны для пациентов и могут повредить медицинские устройства, используемые для введения. Стабильные лиофилизированные препараты мелфлуфена описаны в WO 2014/065751 и демонстрируют благоприятные характеристики стабильности и растворения.Melflufen is usually obtained in crystalline form after synthesis. The crystalline form can only be dissolved in highly acidic aqueous solutions, which are often unsuitable for manufacturing and pharmaceutical purposes. In previous pharmaceutical preparations, the crystalline form was dissolved in a solution of dimethylacetamide (DMA) and glucose. However, this preparation was unstable and easily formed undesirable melflufen dimers. Organic solvents such as DMA can also be hazardous to patients and can damage medical devices used for administration. Stable lyophilized preparations of melflufen are described in WO 2014/065751 and show favorable stability and dissolution characteristics.
До сих пор существует неудовлетворенная потребность в жидких фармацевтических препаратах мелфлуфена или его солей, которые демонстрируют эффективную стабильность и удобство обращения.There remains an unmet need for liquid pharmaceutical formulations of melflufen or its salts that demonstrate effective stability and ease of handling.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую (или состоящий в основном из) следующие компоненты:The present invention provides a pharmaceutical composition comprising (or consisting essentially of) the following components:
i) мелфлуфен или его соль;i) melflufen or its salt;
ii) пропиленгликоль;ii) propylene glycol;
iii) необязательно один или несколько физиологически приемлемых водных растворителей; и iv) необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств.iii) optionally one or more physiologically acceptable aqueous solvents; and iv) optionally one or more additional therapeutic agents.
Предпочтительно мелфлуфен или его соль, содержащиеся в фармацевтической композиции по изобретению, растворены в фармацевтической композиции. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что мелфлуфен и его соли неожиданно являются растворимыми в пропиленгликоле, в результате чего можно получить более концентрированные растворы, чем с ранее используемыми растворителями. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда мелфлуфен или его соль хранится в форме фармацевтической композиции, содержащей пропиленгликоль, мелфлуфен или его соль, являются неожиданно стабильными и легко не образуют нежелательные продукты распада. Примечательно, что в исследовании стабильности было обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлоридную соль мелфлуфена (OPD-5) и пропиленгликоль, сохраняет чистоту мелфлуфена, составляющую больше 95% (относительно чистоты мелфлуфена до хранения композиции) при хранении при температуре около 5°C (т.е. 5±3°C (от 2 до 8°C)) в течение более 50 дней. В дополнительном исследовании стабильности было обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлоридную соль мелфлуфена (OPD-5) и пропиленгликоль, стабильна в течение, поPreferably, melflufen or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the invention is dissolved in the pharmaceutical composition. The inventors of the present invention have found that melflufen and its salts are unexpectedly soluble in propylene glycol, as a result of which more concentrated solutions can be obtained than with previously used solvents. In addition, the inventors of the present invention have found that when melflufen or a salt thereof is stored in the form of a pharmaceutical composition containing propylene glycol, melflufen or a salt thereof is unexpectedly stable and does not easily form undesirable degradation products. Notably, in a stability study, it was found that a pharmaceutical composition containing melflufen hydrochloride salt (OPD-5) and propylene glycol retains a purity of melflufen greater than 95% (relative to the purity of melflufen before storage of the composition) when stored at a temperature of about 5 ° C (i.e. 5 ± 3 ° C (from 2 to 8 ° C)) for more than 50 days. In an additional stability study, a pharmaceutical composition containing melflufen hydrochloride salt (OPD-5) and propylene glycol was found to be stable for,
- 1 048956 крайней мере, 6 месяцев при хранении при -20°C и, по крайней мере, 8 месяцев при хранении при температуре -70°C. Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что фармацевтические композиции, содержащие этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту или хлористоводородная соль мелфлуфена и пропиленгликоля, сохраняют чистоту мелфлуфена более 90% (относительно чистоты мелфлуфена перед хранением композиции) при хранении при комнатной температуре (т.е. 20-25°C) в течение 4 недель (28 дней) и сохранял чистоту мелфлуфена больше 85% после 7 недель (49 дней) хранения при комнатной температуре.- 1 048956 at least 6 months when stored at -20°C and at least 8 months when stored at -70°C. In addition, the inventors of the present invention also found that pharmaceutical compositions containing ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or melflufen hydrochloride and propylene glycol retain a melflufen purity of more than 90% (relative to the melflufen purity before storing the composition) when stored at room temperature (i.e. 20-25°C) for 4 weeks (28 days) and retained a melflufen purity of more than 85% after 7 weeks (49 days) of storage at room temperature.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую (или в основном состоящую из) следующих компонентов:The present invention provides a pharmaceutical composition comprising (or essentially consisting of) the following components:
i) мелфлуфен или его соль;i) melflufen or its salt;
ii) полиэтиленгликоль (ПЭГ);ii) polyethylene glycol (PEG);
iii) необязательно один или несколько физиологически приемлемых водных растворителей; и iv) необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств.iii) optionally one or more physiologically acceptable aqueous solvents; and iv) optionally one or more additional therapeutic agents.
Предпочтительно, мелфлуфен или его соль, содержащиеся в фармацевтической композиции по изобретению, растворены в фармацевтической композиции. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что мелфлуфен и его соли являются неожиданно растворимыми в ПЭГ, в результате чего можно получить более концентрированные растворы, чем с ранее используемыми растворителями. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда мелфлуфен или его соль хранятся в форме фармацевтической композиции, содержащей ПЭГ, мелфлуфен или его соль неожиданно являются стабильными и с трудом образуют нежелательные продукты распада. Примечательно, что в исследовании стабильности было обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая ПЭГ, сохраняет чистоту мелфлуфена более 95% (относительно чистоты мелфлуфена перед хранением композиции) при хранении при температуре около 5°C (т.е. 5±3°C (2 до 8°C)) более 50 дней.Preferably, melflufen or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the invention is dissolved in the pharmaceutical composition. The inventors of the present invention have found that melflufen and its salts are unexpectedly soluble in PEG, as a result of which more concentrated solutions can be obtained than with previously used solvents. In addition, the inventors of the present invention have found that when melflufen or a salt thereof is stored in the form of a pharmaceutical composition containing PEG, melflufen or a salt thereof is unexpectedly stable and does not easily form undesirable degradation products. Notably, in a stability study, it was found that the pharmaceutical composition containing PEG retains a purity of melflufen greater than 95% (relative to the purity of melflufen before storing the composition) when stored at a temperature of about 5 ° C (i.e. 5 ± 3 ° C (2 to 8 ° C)) for more than 50 days.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции изобретения для применения в качестве лекарственного средства.The present invention also relates to a pharmaceutical composition of the invention for use as a medicine.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию по изобретению для применения в лечении или профилактике заболевания или состояния, которое можно лечить обычными химиотерапевтическими средствами, например, алкилятором (например, мелфаланом, циклофосфамидом и бендамустином).Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition of the invention for use in the treatment or prevention of a disease or condition that can be treated with conventional chemotherapeutic agents, such as an alkylator (e.g., melphalan, cyclophosphamide and bendamustine).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении или профилактике злокачественной опухоли, например злокачественной опухоли, выбранной из перечня, состоящего из множественной миеломы, злокачественной опухоли груди, злокачественной опухоли легких, злокачественной опухоли яичников, лейкоза и лимфом.The present invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention for use in the treatment or prevention of a malignant tumor, for example a malignant tumor selected from the list consisting of multiple myeloma, malignant breast tumor, malignant lung tumor, malignant ovarian tumor, leukemia and lymphomas.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении или профилактике амилоидоза.The present invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention for use in the treatment or prevention of amyloidosis.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента, который включает стадию введения субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.The present invention also relates to a method of treating a patient, which comprises the step of administering to the subject a pharmaceutically effective amount of the pharmaceutical composition of the invention.
Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить непосредственно субъекту, например, без необходимости предварительного разбавления, например, предварительного разбавления физиологически приемлемым растворителем или разбавителем. Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция вводится пациенту непосредственно. В альтернативном варианте осуществления, фармацевтическая композиция вводится пациенту после разбавления, например, после разбавления физиологически приемлемым растворителем или разбавителем, например физиологическим раствором, раствором глюкозы или их смесью.The pharmaceutical compositions of the invention can be administered directly to a subject, for example, without the need for prior dilution, for example, prior dilution with a physiologically acceptable solvent or diluent. Thus, in one preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is administered to the patient directly. In an alternative embodiment, the pharmaceutical composition is administered to the patient after dilution, for example, after dilution with a physiologically acceptable solvent or diluent, such as a saline solution, a glucose solution, or a mixture thereof.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции по изобретению, включающему стадию растворения мелфлуфена или его соли в пропиленгликоле.The present invention also relates to a method for producing a pharmaceutical composition according to the invention, comprising the step of dissolving melflufen or a salt thereof in propylene glycol.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции по изобретению, включающему стадию растворения мелфлуфена или его соли в ПЭГ.The present invention also relates to a method for producing a pharmaceutical composition according to the invention, comprising the step of dissolving melflufen or a salt thereof in PEG.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ хранения мелфлуфена или его соли, включающий стадии получения фармацевтической композиции по изобретению и хранения фармацевтической композиции при температуре от -90 до 25°C. Предпочтительно фармацевтическая композиция по изобретению хранится при температуре около 5°C или ниже, например, около от 0 до 4°C, около -20°C и около -80°C.The present invention further provides a method for storing melflufen or a salt thereof, comprising the steps of preparing a pharmaceutical composition of the invention and storing the pharmaceutical composition at a temperature of -90 to 25°C. Preferably, the pharmaceutical composition of the invention is stored at a temperature of about 5°C or lower, such as about 0 to 4°C, about -20°C and about -80°C.
Настоящее изобретение также относится к набору, включающему мелфлуфен или его соль; пропиленгликоль; необязательно один или несколько физиологически приемлемых водных растворителей; и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств.The present invention also relates to a kit comprising melflufen or a salt thereof; propylene glycol; optionally one or more physiologically acceptable aqueous solvents; and optionally one or more additional therapeutic agents.
Настоящее изобретение также относится к набору, включающему мелфлуфен или его соль; ПЭГ; необязательно один или несколько физиологически приемлемых водных растворителей; и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств.The present invention also relates to a kit comprising melflufen or a salt thereof; PEG; optionally one or more physiologically acceptable aqueous solvents; and optionally one or more additional therapeutic agents.
- 2 048956- 2 048956
Описание чертежейDescription of drawings
На фиг. 1 показан внешний вид фармацевтической композиции, состоящей в основном из мелфлуфена (ODP-5) и пропиленгликоля (PG композиция) после хранения в течение 31 дня (T1) при температуре 2-8°C, 25°C или 40°C. Образцы, хранящиеся при температуре 2-8°C, не имеют видимой окраски. Образцы, хранящиеся при температуре 25°C и 40°C, имеют окраску от желтого до коричневого цвета.Fig. 1 shows the appearance of a pharmaceutical composition consisting essentially of melflufen (ODP-5) and propylene glycol (PG composition) after storage for 31 days (T1) at 2-8°C, 25°C or 40°C. Samples stored at 2-8°C have no visible color. Samples stored at 25°C and 40°C have a yellow to brown color.
На фиг. 2, 3 и 4 показан внешний вид PG композиции после хранения при температуре 2-8°C или 25°C в течение 59 дней (T2), 98 дней (T3) и 168 дней (T4), соответственно. Образцы, хранящиеся при температуре 2-8°C, не имеют видимой окраски, а образцы, хранящиеся при температуре 25°C, имеют окраску от желтого до коричневого цвета, интенсивность которой увеличивается со временем (T2 - T4).Fig. 2, 3 and 4 show the appearance of the PG composition after storage at 2-8°C or 25°C for 59 days ( T2 ), 98 days (T3) and 168 days ( T4 ), respectively. The samples stored at 2-8°C have no visible coloration, while the samples stored at 25°C have a yellow to brown coloration, the intensity of which increases with time ( T2 - T4).
На фиг. 5 и 6 показано изменение концентрации мелфлуфена (OPD-5) в PG композиции с течением времени (дни) при хранении при температуре 25°C и 2-8°C соответственно.Fig. 5 and 6 show the change in the concentration of melflufen (OPD-5) in the PG formulation over time (days) when stored at 25°C and 2-8°C, respectively.
На фиг. 7 и 8 показано изменение чистоты мелфлуфена (OPD-5) в PG композиции с течением времени (дни) при хранении при температуре 25°C и 2-8°C соответственно.Fig. 7 and 8 show the change in purity of melflufen (OPD-5) in PG formulation over time (days) when stored at 25°C and 2-8°C, respectively.
На фиг. 9 показан внешний вид фармацевтической композиции, состоящей в основном из мелфлуфена (ODP-5) и полиэтиленгликоля (ПЭГ композиция), после хранения в течение 26 дней (T1a) при температуре 2-8°C, 25°C или 40°C. Образцы, хранящиеся при температуре 2-8°C, имеют светло желтый цвет. Образцы, хранящиеся при температуре 25°C и 40°C, имеют окраску от желтого до коричневого цвета.Fig. 9 shows the appearance of a pharmaceutical composition consisting mainly of melflufen (ODP-5) and polyethyleneglycol (PEG composition) after storage for 26 days (T 1a ) at 2-8°C, 25°C or 40°C. Samples stored at 2-8°C are light yellow in color. Samples stored at 25°C and 40°C are yellow to brown in color.
На фиг. 10, 11 и 12 показан внешний вид ПЭГ композиции после хранения при температуре 2-8°C или 25°C в течение 54 дней (T2a), 94 дней (T3a) и 164 дней (T4a) соответственно. Образцы, хранящиеся при температуре 2-8°C, имеют светло желтый цвет, интенсивность которого со временем усиливается. Образцы, хранящиеся при температуре 25°C, имеют окраску от желтого до коричневого цвета, интенсивность которой увеличивается со временем (T2a - T4a). В каждый момент времени интенсивность окраски меньше для образцов, хранящихся при температуре 2-8°C, по сравнению с образцами, хранящимися при температуре 25°C.Figs. 10, 11 and 12 show the appearance of the PEG composition after storage at 2-8°C or 25°C for 54 days (T 2a ), 94 days (T 3a ) and 164 days (T 4a ), respectively. The samples stored at 2-8°C have a light yellow color, the intensity of which increases with time. The samples stored at 25°C have a yellow to brown color, the intensity of which increases with time (T 2a - T 4a ). At each time point, the color intensity is less for the samples stored at 2-8°C compared to the samples stored at 25°C.
На фиг. 13 и 14 показано изменение концентрации мелфлуфена (OPD-5) в ПЭГ композиции с течением времени (дни) при хранении при температуре 25°C и 2-8°C соответственно.Fig. 13 and 14 show the change in the concentration of melflufen (OPD-5) in the PEG formulation over time (days) during storage at 25°C and 2-8°C, respectively.
На фиг. 15 и 16 показано изменение чистоты мелфлуфена (OPD-5) в ПЭГ композиции с течением времени (дни) при хранении при температуре 25°C и 2-8°C соответственно.Fig. 15 and 16 show the change in purity of melflufen (OPD-5) in PEG formulation over time (days) when stored at 25°C and 2-8°C, respectively.
На фиг. 17 и 18 показано изменение концентрации мелфлуфена (OPD-5) в PG композиции с течением времени (месяцы) при хранении при -20°C и при -70°C соответственно. Планка погрешностей представляет собой стандартное отклонение 2 параллельных анализов. Центральная пунктирная линия представляет собой целевую концентрацию мелфлуфена в форме OPD-5 (приблизительно 20 мг/мл, исключая массу противоиона). Верхняя и нижняя пунктирные линии соответствуют +10% и -10% целевой концентрации соответственно.Figures 17 and 18 show the change in the concentration of melflufen (OPD-5) in the PG formulation over time (months) when stored at -20°C and -70°C, respectively. The error bars represent the standard deviation of 2 replicate assays. The central dotted line represents the target concentration of melflufen as OPD-5 (approximately 20 mg/mL excluding the mass of the counterion). The upper and lower dotted lines represent +10% and -10% of the target concentration, respectively.
Подробное описаниеDetailed description
Как более подробно описано ниже, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям мелфлуфена и его солей, которые являются неожиданно стабильными и демонстрируют эффективные технологические свойства.As described in more detail below, the present invention relates to pharmaceutical compositions of melflufen and its salts that are unexpectedly stable and exhibit effective processing properties.
Мелфлуфен и его соли.Melflufen and its salts.
Во избежание сомнений в этом документе, в случае использования термина мелфлуфен, он также подразумевает включение его соли(ей), даже если это не указано явно.For the avoidance of doubt, in this document, whenever the term melflufen is used, it is also meant to include its salt(s), even if not explicitly stated.
Также, во избежание неоднозначного толкования, в настоящем документе, в случае использования термина мелфлуфен, он включает изотопные производные мелфлуфена, если не указано иное. Конкретными примерами изотопных производных мелфлуфена, подходящих для использования в настоящем изобретении, являются дейтерированные производные мелфлуфена. Примеры дейтерированных производных мелфлуфена и способы получения дейтерированных производных мелфлуфена описаны в PCT/EP2019/078250, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.Also, for the avoidance of doubt, in this document, when the term melflufen is used, it includes isotopic derivatives of melflufen, unless otherwise specified. Specific examples of isotopic derivatives of melflufen suitable for use in the present invention are deuterated derivatives of melflufen. Examples of deuterated derivatives of melflufen and methods for preparing deuterated derivatives of melflufen are described in PCT/EP2019/078250, the contents of which are incorporated herein by reference.
Например, дейтерированное производное мелфлуфена, подходящее для использования в настоящем изобретении, может быть соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью,For example, a deuterated melflufen derivative suitable for use in the present invention may be a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- 3 048956- 3 048956
Формула (I) где каждый R1-R30 независимо выбран из группы, состоящей из H и дейтерия, и, по крайней мере, один из R1-R30 представляет собой дейтерий с уровнем содержания выше естественного содержания дейтерия (например, где, по крайней мере, один из R1-R30 имеет уровень содержания дейтерия, по крайней мере, 1, 5, 10, 50, 90 или 98 мол.% дейтерия, например, по меньшей мере, 10, 50, 90 или 98 мол.% дейтерия). Например, по крайней мере, один из R1-R8 представляет собой дейтерий с уровнем содержания, по крайней мере, 5 мол.%; или, по крайней мере, один из R9-R15 представляет собой дейтерий с уровнем содержания, по крайней мере, 5 мол.%; или, по крайней мере, один из R16-R18 представляет собой дейтерий с уровнем содержания, по крайней мере, 5 мол.%; или, по крайней мере, один из R19-R25 представляет собой дейтерий с уровнем содержания, по крайней мере, 5 мол.%; или, по крайней мере, один из R26-R30 представляет собой дейтерий с уровнем содержания, по крайней мере, 5 мол.% (например, по крайней мере, два из R26-R30 представляют собой дейтерий, например, где два из r26-R30 представляют собой дейтерий; или где три из R26-R30 представляют собой дейтерий; или четыре из R26-R30 представляют собой дейтерий; или каждый из R26-R30 представляет собой дейтерий).Formula (I) wherein each R1- R30 is independently selected from the group consisting of H and deuterium, and at least one of R1- R30 is deuterium at a level above the natural abundance of deuterium (e.g., wherein at least one of R1- R30 has a deuterium content of at least 1, 5, 10, 50, 90, or 98 mol% deuterium, such as at least 10, 50, 90, or 98 mol% deuterium). For example, at least one of R1- R8 is deuterium at a level of at least 5 mol%; or at least one of R9- R15 is deuterium at a level of at least 5 mol%; or at least one of R 16 - R 18 is deuterium in a content of at least 5 mol%; or at least one of R 19 - R 25 is deuterium in a content of at least 5 mol%; or at least one of R 26 - R 30 is deuterium in a content of at least 5 mol% (e.g., at least two of R 26 - R 30 are deuterium, such as where two of R 26 - R 30 are deuterium; or where three of R 26 - R 30 are deuterium; or four of R 26 - R 30 are deuterium; or each of R 26 - R 30 is deuterium).
Предпочтительно, дейтерированное производное мелфлуфена формулы (I) и/или дейтерированное производное мелфлуфена, описанное ниже, имеет стереохимию мелфлуфена, показанную в структуре мелфлуфена на странице 1 настоящего описания.Preferably, the deuterated melflufen derivative of formula (I) and/or the deuterated melflufen derivative described below has the melflufen stereochemistry shown in the melflufen structure on page 1 of this specification.
В некоторых вариантах осуществления, дейтерированное производное мелфлуфена, подходящее для использования в настоящем изобретении, имеет структурную формулу, выбранную из следующей группы:In some embodiments, a deuterated melflufen derivative suitable for use in the present invention has a structural formula selected from the following group:
или структурную формулу, выбранную из следующей группы:or a structural formula selected from the following group:
- 4 048956- 4 048956
или структурную формулу, выбранную из следующей группы:or a structural formula selected from the following group:
или структурную формулу, выбранную из следующей группы:or a structural formula selected from the following group:
В некоторых вариантах осуществления, дейтерированное производное мелфлуфена, подходящее для использования в настоящем изобретении, представляет собой OPD-5, который имеет следующую структуру:In some embodiments, a deuterated derivative of melflufen suitable for use in the present invention is OPD-5, which has the following structure:
В некоторых вариантах осуществления, дейтерированное производное мелфлуфена, подходящее для использования в настоящем изобретении, выбрано из следующей группы:In some embodiments, a deuterated melflufen derivative suitable for use in the present invention is selected from the following group:
Также, во избежание неоднозначного толкования, в случае, когда в настоящем документе упоминается масса мелфлуфена, масса мелфлуфена соответствует массе молекулы мелфлуфена, исключая массу любого противоиона, если явно не указано иное. Молекулярная масса мелфлуфена, не содержащего противоион (с природным изотопным составом), составляет 498,42 г/моль. Мелфлуфен и его соли, в частности его гидрохлоридная соль, известны, например, из WO 01/96367 и WO 2014/065751, и аналогичные соли подходят для использования в настоящем изобретении.Also, for the avoidance of doubt, when the mass of melflufen is referred to in this document, the mass of melflufen corresponds to the mass of the melflufen molecule excluding the mass of any counterion, unless explicitly stated otherwise. The molecular mass of melflufen without a counterion (with natural isotopic composition) is 498.42 g/mol. Melflufen and its salts, in particular its hydrochloride salt, are known, for example, from WO 01/96367 and WO 2014/065751, and similar salts are suitable for use in the present invention.
Соли мелфлуфена, подходящие для использования в настоящем изобретении, представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Подходящие соли включают соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами. В частности, подходящие соли, образованные кислотами по изобретению, включают соли, образованные минеральными кислотами, сильными органическими карбоновыми кислотами, такие как алканкарбоновые кислоты с 1-4 атомами углерода, которые не замещены или замещены, например, галогеном, такие как насыщенные илиSalts of melflufen suitable for use in the present invention are those in which the counterion is pharmaceutically acceptable. Suitable salts include those formed with organic or inorganic acids. In particular, suitable salts formed with acids of the invention include those formed with mineral acids, strong organic carboxylic acids such as alkanecarboxylic acids with 1-4 carbon atoms that are unsubstituted or substituted, for example, by halogen, such as saturated or
- 5 048956 ненасыщенные дикарбоновые кислоты, такие как гидроксикарбоновые кислоты, такие как аминокислоты, или органическими сульфоновыми кислотами, такими как (C1-C4) алкил- или арилсульфоновые кислоты, которые незамещены или замещены, например, галогеном. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, образованные из соляной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, янтарной, перхлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, молочной, салициловой, щавелевой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, изетионовой, аскорбиновой, яблочной, фталевой, аспарагиновой и глутаминовой кислоты, лизина и аргинина.- 5 048956 unsaturated dicarboxylic acids, such as hydroxycarboxylic acids, such as amino acids, or organic sulphonic acids, such as (C 1 -C 4 )alkyl or arylsulphonic acids, which are unsubstituted or substituted, for example, by halogen. Pharmaceutically acceptable acid addition salts include those formed from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, citric, tartaric, acetic, phosphoric, lactic, pyruvic, acetic, trifluoroacetic, succinic, perchloric, fumaric, maleic, glycolic, lactic, salicylic, oxalic, oxaloacetic, methanesulfonic, ethanesulfonic, p-toluenesulfonic, formic, benzoic, malonic, naphthalene-2-sulfonic, benzenesulfonic, isethionic, ascorbic, malic, phthalic, aspartic and glutamic acids, lysine and arginine.
Предпочтительные соли мелфлуфена включают соли присоединения кислоты, такие как соли, образованные соляной, бромистоводородной, уксусной, п-толуолсульфоновой, винной, серной, янтарной, фосфорной, щавелевой, азотной, метансульфоновой, яблочной, малеиновой и лимонной кислотами. Более предпочтительно, соль мелфлуфена для использования по настоящему изобретению представляет собой гидрохлоридную соль (т.е. аддитивную соль, образованную соляной кислотой).Preferred salts of melflufen include acid addition salts such as those formed with hydrochloric, hydrobromic, acetic, p-toluenesulfonic, tartaric, sulfuric, succinic, phosphoric, oxalic, nitric, methanesulfonic, malic, maleic and citric acids. More preferably, the salt of melflufen for use in the present invention is the hydrochloride salt (i.e., an addition salt formed with hydrochloric acid).
Другие предпочтительные соли мелфлуфена включают хлористоводородную, бромистоводородную, азотную, метансульфоновую, серную, фосфорную, трифторуксусную, паратолуолсульфоновую, 2-мезитилен-сульфоновую, лимонную, уксусную, винную, фумаровую, молочную, янтарную, яблочную, малоновую, малеиновую, 1,2-этандисульфоновую, адипиновую, аспарагиновую, бензолсульфоновую, бензойную, этансульфоновую или никотиновую кислоты.Other preferred salts of melflufen include hydrochloric, hydrobromic, nitric, methanesulfonic, sulfuric, phosphoric, trifluoroacetic, paratoluenesulfonic, 2-mesitylene sulfonic, citric, acetic, tartaric, fumaric, lactic, succinic, malic, malonic, maleic, 1,2-ethanedisulfonic, adipic, aspartic, benzenesulfonic, benzoic, ethanesulfonic or nicotinic acids.
В другом варианте осуществления, предпочтительные соли мелфлуфена включают соли присоединения кислоты, такие как соли, образованные из соляной, бромистоводородной, уксусной, птолуолсульфоновой, винной, серной, янтарной, фосфорной, щавелевой, азотной, метансульфоновой, яблочной, малеиновой, лимонной или этансульфоновой кислоты. Предпочтительно соль мелфлуфена для использования по настоящему изобретению представляет собой гидрохлоридную соль (т.е. аддитивную соль, образованную из хлороводородной кислоты), этансульфонатную соль (т.е. аддитивную соль, образованную из этансульфоновой кислоты), гидробромидную соль (т.е. аддитивную соль, образованную из бромистоводородной кислоты), малеатную соль (т.е. аддитивная соль, образованная из малеиновой кислоты) или п-толуолсульфонатную соль (аддитивная соль, образованная из п-толуолсульфоновой кислоты).In another embodiment, preferred salts of melflufen include acid addition salts such as those formed from hydrochloric, hydrobromic, acetic, ptoluenesulfonic, tartaric, sulfuric, succinic, phosphoric, oxalic, nitric, methanesulfonic, malic, maleic, citric or ethanesulfonic acid. Preferably, the salt of melflufen for use in the present invention is a hydrochloride salt (i.e. an addition salt formed from hydrochloric acid), an ethanesulfonate salt (i.e. an addition salt formed from ethanesulfonic acid), a hydrobromide salt (i.e. an addition salt formed from hydrobromic acid), a maleate salt (i.e. an addition salt formed from maleic acid) or a p-toluenesulfonate salt (an addition salt formed from p-toluenesulfonic acid).
В другом предпочтительном варианте осуществления, соль мелфлуфена для использования по настоящему изобретению представляет собой гидрохлоридную соль (т.е. аддитивную соль, образованную из бромистоводородной кислоты), этансульфонатную соль (т.е. аддитивную соль, образованную из этансульфоновой кислоты), малеатную соль (т.е. соль, образованная из малеиновой кислоты) или п-толуолсульфонатную соль (аддитивная соль, образованная из п-толуолсульфоновой кислоты) (например, гидрохлоридная соль, этансульфонатная соль или п-толуолсульфонатная соль).In another preferred embodiment, the salt of melflufen for use in the present invention is a hydrochloride salt (i.e., an addition salt formed from hydrobromic acid), an ethanesulfonate salt (i.e., an addition salt formed from ethanesulfonic acid), a maleate salt (i.e., a salt formed from maleic acid), or a p-toluenesulfonate salt (an addition salt formed from p-toluenesulfonic acid) (e.g., a hydrochloride salt, an ethanesulfonate salt, or a p-toluenesulfonate salt).
Более предпочтительно, соль мелфлуфена представляет собой этансульфонатную соль или гидрохлоридную соль.More preferably, the melflufen salt is the ethanesulfonate salt or the hydrochloride salt.
Специалистам в области органической химии будет понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как сольваты. Например, комплекс с водой известен как гидрат. Комплекс может включать растворитель в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Сольваты описаны в Water-Insoluble Drug Formulation, 2nd ed R. Lui CRC Press, page 553 и Byrn et al Pharm Res 12(7), 1995, 945-954. Перед его приготовлением в растворе, мелфлуфен или его соль, для использования в настоящем изобретении, могут быть в форме сольвата. Сольваты мелфлуфена, которые подходят для использования в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой сольваты, в которых связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Например, гидрат представляет собой фармацевтически приемлемый сольват.Those skilled in the art of organic chemistry will appreciate that many organic compounds can form complexes with solvents in which they react or from which they precipitate or crystallize. These complexes are known as solvates. For example, a complex with water is known as a hydrate. The complex may include the solvent in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Solvates are described in Water-Insoluble Drug Formulation, 2 nd ed R. Lui CRC Press, page 553 and Byrn et al Pharm Res 12(7), 1995, 945-954. Prior to its preparation in solution, melflufen or a salt thereof, for use in the present invention, may be in the form of a solvate. Solvates of melflufen that are suitable for use in accordance with the present invention are solvates in which the bound solvent is pharmaceutically acceptable. For example, a hydrate is a pharmaceutically acceptable solvate.
Композиции.Compositions.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, как определено выше.The present invention relates to a pharmaceutical composition as defined above.
Фармацевтические композиции по изобретению в частности подходят для длительного хранения мелфлуфена и его солей. Под длительным хранением понимается то, что фармацевтическая композиция может храниться от 1 до 3 месяцев, от 3 до 6 месяцев, от 6 до 9 месяцев, от 9 до 12 месяцев или дольше без снижения чистоты мелфлуфена более чем на 0% до 5%, от 5% до 10%, от 10% до 15% или от 15% до 20% относительно чистоты мелфлуфена композиции в начале хранения.The pharmaceutical compositions according to the invention are particularly suitable for long-term storage of melflufen and its salts. Long-term storage means that the pharmaceutical composition can be stored for 1 to 3 months, 3 to 6 months, 6 to 9 months, 9 to 12 months or longer without a decrease in the purity of melflufen by more than 0% to 5%, 5% to 10%, 10% to 15% or 15% to 20% relative to the purity of melflufen of the composition at the beginning of storage.
Для длительного хранения фармацевтическую композицию по изобретению хранят при температуре ниже 10°C, например 5°C (например, 5 ± 3°C) или ниже. Предпочтительно фармацевтическая композиция по изобретению хранится при температуре ниже 0°C, например от 0 до 30°C, от -30 до -60°C или от -60 до -90°C. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция по изобретению хранится при температуре от -15 до -25°C или от -75 до -85°C.For long-term storage, the pharmaceutical composition of the invention is stored at a temperature below 10°C, such as 5°C (for example, 5 ± 3°C) or lower. Preferably, the pharmaceutical composition of the invention is stored at a temperature below 0°C, such as from 0 to 30°C, from -30 to -60°C or from -60 to -90°C. More preferably, the pharmaceutical composition of the invention is stored at a temperature of from -15 to -25°C or from -75 to -85°C.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по изобретению включает (или в основном состоит из) мелфлуфен или его соль и пропиленгликоль.In a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the invention comprises (or consists essentially of) melflufen or a salt thereof and propylene glycol.
- 6 048956- 6 048956
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в основном состоит из мелфлуфена или его соли и пропиленгликоля.In another preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention consists essentially of melflufen or a salt thereof and propylene glycol.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает (или в основном состоит из) мелфлуфен или его соль и ПЭГ.In another preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention comprises (or consists essentially of) melflufen or a salt thereof and PEG.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в основном состоит из мелфлуфена или его соли и ПЭГ.In another preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention consists essentially of melflufen or a salt thereof and PEG.
Предпочтительно ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 150 до 650 Да, например от 150 до 250, от 250 до 350, от 350 до 450, 450 до 550 и от 550 до 650 Да. Например, ПЭГ может представлять собой ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400 или ПЭГ 600, как определено в национальных фармакопеях. Более предпочтительно, ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от 250 до 350 Да. Еще более предпочтительно ПЭГ представляет собой ПЭГ 300.Preferably, the PEG has an average molecular weight of 150 to 650 Da, such as 150 to 250, 250 to 350, 350 to 450, 450 to 550 and 550 to 650 Da. For example, the PEG may be PEG 200, PEG 300, PEG 400 or PEG 600, as defined in national pharmacopeias. More preferably, the PEG has an average molecular weight of 250 to 350 Da. Even more preferably, the PEG is PEG 300.
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает (или в основном состоит из) мелфлуфен или его соль и ПЭГ, причем состав ПЭГ образован смесью двух или больше различных соединений ПЭГ, например, смесь, содержащая один или несколько из следующего: ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400 и ПЭГ 600.In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention comprises (or consists essentially of) melflufen or a salt thereof and PEG, wherein the PEG composition is formed by a mixture of two or more different PEG compounds, for example, a mixture containing one or more of the following: PEG 200, PEG 300, PEG 400 and PEG 600.
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению состоит в основном из мелфлуфена или его соли и ПЭГ, причем состав ПЭГ образован смесью двух или более различных соединений ПЭГ, например, смеси, содержащей один или несколько ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400 и ПЭГ 600.In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention consists essentially of melflufen or a salt thereof and PEG, wherein the PEG composition is formed by a mixture of two or more different PEG compounds, for example, a mixture containing one or more PEG 200, PEG 300, PEG 400 and PEG 600.
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит (или в основном состоит из) мелфлуфен или его соль, пропиленгликоль и ПЭГ.In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention comprises (or consists essentially of) melflufen or a salt thereof, propylene glycol and PEG.
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению состоит в основном из мелфлуфена или его соли, пропиленгликоля и ПЭГ.In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention consists essentially of melflufen or a salt thereof, propylene glycol and PEG.
В вариантах осуществления изобретения, где фармацевтическая композиция содержит ПЭГ и пропиленгликоль, состав ПЭГ может быть образован одним ПЭГ соединением, как описано выше, или образован смесью двух или более различных соединений ПЭГ, как описано выше.In embodiments of the invention where the pharmaceutical composition comprises PEG and propylene glycol, the PEG composition may be formed from a single PEG compound as described above, or formed from a mixture of two or more different PEG compounds as described above.
Для фармацевтических композиций по изобретению, содержащих ПЭГ и пропиленгликоль, массовое соотношение (масса/масс.) содержания ПЭГ и пропиленгликоля может составлять, например, около 0,5:1, 1:1, 1:2, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:0.5, 2:1, 5:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1 или 50:1.For pharmaceutical compositions of the invention containing PEG and propylene glycol, the weight ratio (w/w) of the PEG and propylene glycol content can be, for example, about 0.5:1, 1:1, 1:2, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:0.5, 2:1, 5:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1 or 50:1.
Пропиленгликоль и ПЭГ, подходящие для использования в соответствии с изобретением, легко доступны из коммерческих источников.Propylene glycol and PEG suitable for use in accordance with the invention are readily available from commercial sources.
Предпочтительные варианты осуществления фармацевтических композиций по настоящему изобретению не содержат дополнительного физиологически приемлемого растворителя (iii).Preferred embodiments of the pharmaceutical compositions of the present invention do not contain an additional physiologically acceptable solvent (iii).
Фармацевтические композиции по изобретению могут необязательно содержать один или несколько физиологически приемлемых водных растворителей. Подходящие водные растворители включают нетоксичные парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как вода, раствор Рингера, раствор глюкозы и растворы хлорида натрия (например, изотонические растворы хлорида натрия).The pharmaceutical compositions of the invention may optionally contain one or more physiologically acceptable aqueous solvents. Suitable aqueous solvents include non-toxic parenterally acceptable diluents or solvents such as water, Ringer's solution, glucose solution, and sodium chloride solutions (e.g., isotonic sodium chloride solutions).
Фармацевтические композиции по изобретению могут необязательно дополнительно содержать дополнительные компоненты, такие как антиоксиданты, буферные вещества, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают фармацевтическую композицию по изобретению изотонической с кровью предполагаемого реципиента.The pharmaceutical compositions of the invention may optionally further contain additional components such as antioxidants, buffering agents, bacteriostats and solutes that make the pharmaceutical composition of the invention isotonic with the blood of the intended recipient.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в основном не содержит органических растворителей, которые не являются ПЭГ или пропиленгликолем. Термин в основном не содержащий органических растворителей используется в настоящем документе для обозначения того, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит только следовые количества органического растворителя, отличного от пропиленгликоля и ПЭГ. Например, меньше чем около 1% мас./об. органического растворителя, отличного от пропиленгликоля или ПЭГ. Предпочтительно меньше чем 0,5% мас./об. и более предпочтительно меньше чем 0,1% мас./об. органического растворителя, отличного от пропиленгликоля и ПЭГ.In one preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention is substantially free of organic solvents that are not PEG or propylene glycol. The term substantially free of organic solvents is used herein to mean that the pharmaceutical composition of the present invention contains only trace amounts of an organic solvent other than propylene glycol and PEG. For example, less than about 1% w/v of an organic solvent other than propylene glycol or PEG. Preferably, less than 0.5% w/v and more preferably less than 0.1% w/v of an organic solvent other than propylene glycol and PEG.
В одном предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в основном не содержит соли щелочноземельного металла. Соли щелочноземельных металлов включают соли бериллия, магния, кальция, стронция, бария и радия. Предпочтительно, фармацевтическая композиция по изобретению в основном не содержит соли кальция и/или магния. Анион соли щелочноземельного металла может быть глюконатом, ацетатом хлорида, лактатом или бромидом. Например, солями щелочноземельных металлов могут быть хлорид кальция или хлорид магния. Термин в основном не содержащий соль щелочноземельного металла используется в настоящем документе для обозначения того, что фармацевтическая композиция по изобретению содержит только следовые количества солей щелочноземельного металла. Например, меньше, чем около 1% масса/об. соли щелочноземельного металла. Предпочтительно меньше, чем 0,5% масса/об. и болееIn one preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is substantially free of an alkaline earth metal salt. Alkaline earth metal salts include beryllium, magnesium, calcium, strontium, barium and radium salts. Preferably, the pharmaceutical composition of the invention is substantially free of a calcium and/or magnesium salt. The anion of the alkaline earth metal salt may be a gluconate, chloride acetate, lactate or bromide. For example, the alkaline earth metal salts may be calcium chloride or magnesium chloride. The term substantially free of an alkaline earth metal salt is used herein to mean that the pharmaceutical composition of the invention contains only trace amounts of an alkaline earth metal salt. For example, less than about 1% w/v of an alkaline earth metal salt. Preferably, less than 0.5% w/v and more
- 7 048956 предпочтительно меньше чем 0,1% мас./об. соли щелочноземельного металла.- 7 048956 preferably less than 0.1% w/v alkaline earth metal salt.
Фармацевтические композиции по изобретению содержат мелфлуфен в концентрации от около 1 мг/мл до около 50 мг/мл. Например, от 1 до 5, от 5 до 10, от 10 до 15, от 15 до 20, от 20 до 25, от 25 до 30, от 30 до 35, от 35 до 40 до 45 и от 45 до 50 мг/мл. Предпочтительно мелфлуфен находится в концентрации около от 10 до 30 мг/мл. Более предпочтительно от 15 до 25 мг/мл, например 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 и 25 мг/мл.The pharmaceutical compositions of the invention comprise melflufen in a concentration of about 1 mg/ml to about 50 mg/ml. For example, from 1 to 5, from 5 to 10, from 10 to 15, from 15 to 20, from 20 to 25, from 25 to 30, from 30 to 35, from 35 to 40 to 45 and from 45 to 50 mg/ml. Preferably, melflufen is in a concentration of about 10 to 30 mg/ml. More preferably, from 15 to 25 mg/ml, such as 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 and 25 mg/ml.
Вследствие неожиданно высокой растворимости мелфлуфена в пропиленгликоле и ПЭГ, можно получить фармацевтическую композицию по изобретению, которая имеет терапевтически эффективную концентрацию мелфлуфена или его соли. Таким образом, одним из преимуществ настоящего изобретения является то, что мелфлуфен или его соль находятся в концентрации, которая позволяет вводить высокую дозу (например, однократную высокую дозу от около 150 до 800 мг (исключая массу любого противоиона)) мелфлуфена или его соли субъекту в объеме, который физиологически приемлем и хорошо переносится субъектом.Due to the unexpectedly high solubility of melflufen in propylene glycol and PEG, it is possible to obtain a pharmaceutical composition of the invention that has a therapeutically effective concentration of melflufen or a salt thereof. Thus, one of the advantages of the present invention is that melflufen or a salt thereof is in a concentration that allows a high dose (e.g., a single high dose of about 150 to 800 mg (excluding the mass of any counterion)) of melflufen or a salt thereof to be administered to a subject in a volume that is physiologically acceptable and well tolerated by the subject.
Хотя мелфлуфен или его соль могут присутствовать в композиции по настоящему изобретению в качестве единственного активного ингредиента, также возможно, чтобы фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержала одно или несколько дополнительных терапевтических средств. Такие средства известны в данной области. Примеры дополнительных терапевтических средств для использования в настоящем изобретении включают стероиды (преднизон, преднизолон и дексаметазон), иммуномодуляторы (IMiD) (талидомид, леналидомид и помалидомид), ингибиторы протесом (PI) (бортезомиб, карфилзомиб и иксазомиб), ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) (панобиностат), обычные химиотерапевтические средства (алкиляторы (например, мелфалан, циклофосфамид, бендамустин), доксорубицин), антитела против CD38 (даратумумаб) и антитела против SLAMF7 (элотузумаб).Although melflufen or a salt thereof may be present in the composition of the present invention as the only active ingredient, it is also possible for the pharmaceutical composition of the present invention to further comprise one or more additional therapeutic agents. Such agents are known in the art. Examples of additional therapeutic agents for use in the present invention include steroids (prednisone, prednisolone and dexamethasone), immunomodulators (IMiD) (thalidomide, lenalidomide and pomalidomide), protesome inhibitors (PI) (bortezomib, carfilzomib and ixazomib), histone deacetylase (HDAC) inhibitors (panobinostat), conventional chemotherapeutic agents (alkylators (e.g. melphalan, cyclophosphamide, bendamustine), doxorubicin), anti-CD38 antibodies (daratumumab) and anti-SLAMF7 antibodies (elotuzumab).
Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит (или в основном состоит из) мелфлуфен или его соль, пропиленгликоль и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств.Thus, in one embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention comprises (or consists essentially of) melflufen or a salt thereof, propylene glycol, and optionally one or more additional therapeutic agents.
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция изобретения состоит в основном из мелфлуфена или его соли, пропиленгликоля и необязательно одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the invention consists essentially of melflufen or a salt thereof, propylene glycol and optionally one or more additional therapeutic agents.
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит (или в основном состоит из) мелфлуфен или его соль, ПЭГ и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств.In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention comprises (or consists essentially of) melflufen or a salt thereof, PEG, and optionally one or more additional therapeutic agents.
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в основном состоит из мелфлуфена или его соли, пропиленгликоля, ПЭГ и необязательно одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention consists essentially of melflufen or a salt thereof, propylene glycol, PEG and optionally one or more additional therapeutic agents.
Точное количество и концентрация дополнительного терапевтического средства, которое может присутствовать в фармацевтической композиции по изобретению, может изменяться в зависимости от схемы дозирования, эффективности конкретного выбранного средства, возраста, размера, пола и состояния субъекта (обычно млекопитающее, например человек), характера и серьезности заболевания или состояния и других соответствующих медицинских и физических факторов. Специалист может легко определить количество и концентрацию мелфлуфена или его соли и, возможно, одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, подходящих для использования в соответствии с настоящим изобретением.The precise amount and concentration of the additional therapeutic agent that may be present in the pharmaceutical composition of the invention may vary depending on the dosage regimen, the potency of the particular agent selected, the age, size, sex and condition of the subject (usually a mammal, such as a human), the nature and severity of the disease or condition and other relevant medical and physical factors. The skilled artisan can readily determine the amount and concentration of melflufen or a salt thereof and, optionally, one or more additional therapeutic agents suitable for use in accordance with the present invention.
Терапии.Therapies.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению находят применение в качестве лекарственных средств.The pharmaceutical compositions of the present invention find use as medicines.
В одном варианте осуществления изобретения, фармацевтические композиции по настоящему изобретению находят применение в лечении и/или профилактике заболеваний или состояний, которые можно лечить с помощью обычных химиотерапевтических средств, например, с помощью алкилятора (например, мелфалана, циклофосфамида и бендамустина).In one embodiment of the invention, the pharmaceutical compositions of the present invention find use in the treatment and/or prevention of diseases or conditions that can be treated with conventional chemotherapeutic agents, such as an alkylator (e.g., melphalan, cyclophosphamide, and bendamustine).
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтические композиции по изобретению находят применение в лечении и/или профилактике злокачественнойй опухои, уменьшении роста опухоли и/или уничтожении опухолевых клеток. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения и/или продления выживаемости пациентов со злокачественными опухолями.In another embodiment of the invention, the pharmaceutical compositions of the invention find use in the treatment and/or prevention of malignant tumors, reducing tumor growth and/or killing tumor cells. Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be used to treat and/or prolong the survival of patients with malignant tumors.
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтические композиции по изобретению находят применение в лечении и/или профилактике амилоидоза.In another embodiment of the invention, the pharmaceutical compositions of the invention find use in the treatment and/or prevention of amyloidosis.
Количество мелфлуфена, необходимое для достижения терапевтического эффекта, будет изменяться в зависимости от конкретного способа введения и характеристик пациента, подвергаемого лечению, например вида, возраста, массы, пола, состояния здоровья, конкретного заболевания и его тяжести, и других соответствующих медицинских и физических факторов. Обычный квалифицированный врач может легко определить и ввести эффективное количество мелфлуфена,The amount of melflufen required to achieve a therapeutic effect will vary with the particular route of administration and the characteristics of the patient being treated, such as species, age, weight, sex, health status, the specific disease and its severity, and other relevant medical and physical factors. An ordinarily qualified physician can readily determine and administer an effective amount of melflufen,
- 8 048956 необходимое для лечения или профилактики злокачественной опухоли.- 8 048956 necessary for the treatment or prevention of malignant tumors.
Фармацевтические композиции по изобретению находят применение в способе лечения субъекта, который включает введение субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению. Предпочтительно фармацевтическую композицию по изобретению вводят непосредственно субъекту, например, без предварительного разбавления, например, без предварительного разбавления физиологически приемлемым растворителем или разбавителем.The pharmaceutical compositions of the invention find use in a method of treating a subject, which comprises administering to the subject a pharmaceutically effective amount of the pharmaceutical composition of the invention. Preferably, the pharmaceutical composition of the invention is administered directly to the subject, for example, without prior dilution, for example, without prior dilution with a physiologically acceptable solvent or diluent.
Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить субъекту сразу после приготовления или после хранения, например, после хранения в течение от 1 до 3 месяцев, от 3 до 6 месяцев, от 6 до 9 месяцев, от 9 до 12 месяцев или дольше, как описано в настоящем документе.The pharmaceutical compositions of the invention can be administered to a subject immediately after preparation or after storage, such as after storage for 1 to 3 months, 3 to 6 months, 6 to 9 months, 9 to 12 months, or longer, as described herein.
Экстемпоральные растворы для инъекции и инфузий, и суспензии могут быть приготовлены с использованием фармацевтической композиции по изобретению. Примеры композиций для парентерального введения включают растворы или суспензии для инъекций, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, физиологически приемлемые растворители или разбавители (например, парентерально приемлемые растворители или разбавители), такие как маннит, глюкоза, 1,3бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие вещества, включая синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту или кремафор.Extemporaneous injection and infusion solutions and suspensions can be prepared using the pharmaceutical composition of the invention. Examples of compositions for parenteral administration include injection solutions or suspensions, which may contain, for example, suitable non-toxic, physiologically acceptable solvents or diluents (e.g., parenterally acceptable solvents or diluents), such as mannitol, glucose, 1,3-butanediol, water, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution or other suitable dispersing or wetting and suspending agents, including synthetic mono- or diglycerides and fatty acids, including oleic acid or cremaphor.
В одном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция по изобретению вводится субъекту после разбавления, например, после разбавления физиологически приемлемым растворителем или разбавителем (например, парентерально приемлемым растворителем или разбавителем), таким как физиологический раствор, раствор глюкозы или их смесь. Предпочтительно, физиологически приемлемый растворитель представляет собой раствор глюкозы (такой как примерно 4,5-5,5% по массе глюкозы, например, примерно 5% по массе глюкозы), физиологический раствор (такой как примерно 0,9% по массе NaCl) или их смесь. Любой такой раствор может быть необязательно буферизован. Например, фармацевтическая композиция может быть разбавлена физиологически приемлемым растворителем, например, до концентрации мелфлуфена, составляющей примерно от 0,001 мг/мл до 1,2 мг/мл (например, от 0,01 мг/мл до 1,2 мг/мл, от 0,05 мг/мл до 1,2 мг/мл, от 0,05 мг/мл до 1,0 мг/мл, от 0,05 мг/мл до 0,5 мг/мл, от 0,1 мг/мл до 0,4 мг/мл или от 0,1 мг/мл до 0,3 мг/мл), например, примерно 0,2 мг/мл, перед введением субъекту.In one embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the invention is administered to a subject after dilution, for example after dilution with a physiologically acceptable solvent or diluent (e.g., a parenterally acceptable solvent or diluent), such as a saline solution, a glucose solution, or a mixture thereof. Preferably, the physiologically acceptable solvent is a glucose solution (such as about 4.5-5.5% by weight glucose, for example about 5% by weight glucose), a saline solution (such as about 0.9% by weight NaCl), or a mixture thereof. Any such solution may optionally be buffered. For example, the pharmaceutical composition can be diluted with a physiologically acceptable solvent, such as to a concentration of melflufen of from about 0.001 mg/mL to 1.2 mg/mL (e.g., from 0.01 mg/mL to 1.2 mg/mL, from 0.05 mg/mL to 1.2 mg/mL, from 0.05 mg/mL to 1.0 mg/mL, from 0.05 mg/mL to 0.5 mg/mL, from 0.1 mg/mL to 0.4 mg/mL, or from 0.1 mg/mL to 0.3 mg/mL), such as about 0.2 mg/mL, prior to administration to a subject.
Стандартные дозы.Standard doses.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть предоставлены в виде стандартных доз. Предпочтительными стандартными дозами являются те, которые содержат необходимую дозу мелфлуфена или его соли, подходящую для использования в соответствии с настоящим изобретением.The pharmaceutical compositions of the invention may be provided in unit dose form. Preferred unit doses are those that contain the required dose of melflufen or a salt thereof suitable for use in accordance with the present invention.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтические композиции по изобретению могут быть предоставлены в сосуде, содержащем стандартную дозу мелфлуфена или его соли. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть предоставлена в сосуде, содержащем стандартную дозу от 10 до 800 мг мелфлуфена (исключая массу любого противоиона), например, сосуд может содержать стандартную дозу, составляющую от 50 до 150 мг, от 150 до 250, от 250 до 350, от 350 до 450, от 450 до 550, от 550 до 650 или от 650 до 750 мг мелфлуфена (исключая массу любого противоиона). Предпочтительно сосуд содержит стандартную дозу, составляющую от 75 до 125, от 125 до 175 или от 175 до 225 мг мелфлуфена, например 100, 150 и 200 мг мелфлуфена (исключая массу любого противоиона). Более предпочтительно сосуд содержит стандартную дозу мелфлуфена, составляющую 100 мг (исключая массу любого противоиона). В одном из вариантов осуществления, сосуд содержит стандартную дозу мелфлуфена, составляющую 20 мг (исключая массу любого противоиона). В одном из вариантов осуществления, сосуд содержит стандартную дозу мелфлуфена, составляющую 40 мг (исключая массу любого противоиона).In a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical compositions of the invention may be provided in a container containing a unit dose of melflufen or a salt thereof. For example, the pharmaceutical composition of the present invention may be provided in a container containing a unit dose of 10 to 800 mg melflufen (excluding the weight of any counterion), for example, the container may contain a unit dose of 50 to 150 mg, 150 to 250, 250 to 350, 350 to 450, 450 to 550, 550 to 650, or 650 to 750 mg melflufen (excluding the weight of any counterion). Preferably, the container contains a unit dose of 75 to 125, 125 to 175, or 175 to 225 mg melflufen, such as 100, 150, and 200 mg melflufen (excluding the mass of any counterion). More preferably, the container contains a unit dose of 100 mg melflufen (excluding the mass of any counterion). In one embodiment, the container contains a unit dose of 20 mg melflufen (excluding the mass of any counterion). In one embodiment, the container contains a unit dose of 40 mg melflufen (excluding the mass of any counterion).
Способы получения и хранения.Methods of obtaining and storing.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения фармацевтической композиции по изобретению.The present invention provides a method for producing a pharmaceutical composition according to the invention.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, способ получения фармацевтической композиции по изобретению включает стадию растворения мелфлуфена или его соли в пропиленгликоле.In a preferred embodiment of the invention, the method for producing the pharmaceutical composition of the invention comprises the step of dissolving melflufen or its salt in propylene glycol.
В одном из вариантов осуществления изобретения, способ по изобретению включает дополнительную стадию растворения одного или нескольких дополнительных терапевтических средств в пропиленгликоле, так что фармацевтическая композиция содержит (или в основном состоит из) мелфлуфен или его соль, пропиленгликоль и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, как описано в настоящем документе.In one embodiment of the invention, the method of the invention comprises the additional step of dissolving one or more additional therapeutic agents in propylene glycol such that the pharmaceutical composition comprises (or consists essentially of) melflufen or a salt thereof, propylene glycol, and one or more additional therapeutic agents as described herein.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, способ получения фармацевтической композиции изобретения включает стадию растворения мелфлуфена или его соли в ПЭГ. ПЭГ предпочтительно представляет собой соединение ПЭГ, как описано в настоящем документе, или смесь двух или больше различных соединений ПЭГ, как описано в настоящем документе.In another preferred embodiment of the invention, the method for producing the pharmaceutical composition of the invention comprises the step of dissolving melflufen or a salt thereof in PEG. The PEG is preferably a PEG compound as described herein or a mixture of two or more different PEG compounds as described herein.
В одном из вариантов осуществления изобретения, способ по изобретению включает дополнительную стадию растворения одного или нескольких дополнительных терапевтических средств вIn one embodiment of the invention, the method of the invention comprises the additional step of dissolving one or more additional therapeutic agents in
- 9 048956- 9 048956
ПЭГ, так что фармацевтическая композиция содержит (или в основном состоит из) мелфлуфен или его соль, ПЭГ и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, как описано в настоящем документе.PEG, such that the pharmaceutical composition comprises (or consists essentially of) melflufen or a salt thereof, PEG, and one or more additional therapeutic agents as described herein.
В другом варианте осуществления изобретения, способ получения фармацевтической композиции по изобретению включает стадию растворения мелфлуфена или его соли в пропиленгликоле и ПЭГ. ПЭГ предпочтительно представляет собой соединение ПЭГ, как описано в данном документе, или смесь двух или более различных соединений ПЭГ, как описано в настоящем документе.In another embodiment of the invention, the method for producing the pharmaceutical composition of the invention comprises the step of dissolving melflufen or a salt thereof in propylene glycol and PEG. The PEG is preferably a PEG compound as described herein or a mixture of two or more different PEG compounds as described herein.
В другом варианте осуществления изобретения, способ по изобретению включает дополнительную стадию растворения одного или нескольких дополнительных терапевтических средств в пропиленгликоле и PEG, так что фармацевтическая композиция содержит (или в основном состоит из) мелфлуфен или его соль, пропиленгликоль, ПЭГ и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, как описано в настоящем документе.In another embodiment of the invention, the method of the invention comprises the additional step of dissolving one or more additional therapeutic agents in propylene glycol and PEG, such that the pharmaceutical composition comprises (or consists essentially of) melflufen or a salt thereof, propylene glycol, PEG and one or more additional therapeutic agents as described herein.
Настоящее изобретение также относится к способу хранения мелфлуфена или его соли, включающему стадии приготовления фармацевтической композиции по изобретению и хранения фармацевтической композиции при температуре около от -90 до 25°C. Предпочтительно фармацевтическая композиция по изобретению хранится при температуре около 5°C (например, 5±3°C или 5±1°C) или ниже, например от 0 до 4°C.The present invention also relates to a method for storing melflufen or a salt thereof, comprising the steps of preparing a pharmaceutical composition according to the invention and storing the pharmaceutical composition at a temperature of about -90 to 25°C. Preferably, the pharmaceutical composition according to the invention is stored at a temperature of about 5°C (for example, 5±3°C or 5±1°C) or lower, for example, from 0 to 4°C.
В одном из вариантов осуществления изобретения, фармацевтическая композиция хранится при температуре от -30 до -10°C, например, от -30 до -25, от -25 до -15 и от -15 до -10°C. Предпочтительно от -25 до -5°C, например, около -20°C (например, -20±3°C или -20±1°C).In one embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is stored at a temperature of -30 to -10°C, such as -30 to -25, -25 to -15, and -15 to -10°C. Preferably -25 to -5°C, such as about -20°C (for example, -20±3°C or -20±1°C).
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция хранится при температуре около от -90 до -60°C, например, от -90 до -85°C, от -85 до -75°C (например, около -70°C, например, -70±3°C) или -70±1°C), от -75 до -60°C. Предпочтительно от -85 до -75°C, например, около 80°C (например, -80±3°C или -80±1°C).In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is stored at a temperature of about -90 to -60°C, such as -90 to -85°C, -85 to -75°C (for example, about -70°C, such as -70±3°C or -70±1°C), -75 to -60°C. Preferably, -85 to -75°C, such as about 80°C (for example, -80±3°C or -80±1°C).
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция хранится при температуре около от 5 до 25°C, например, около от 5 до 12°C, от 12 до 18, от 18 до 25°C, от 20 до 25°C. В частности, от 18 до 25°C или от 20 до 25°C, например, около 25°C (например, 25±3°C).In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is stored at a temperature of about 5 to 25°C, such as about 5 to 12°C, 12 to 18, 18 to 25°C, 20 to 25°C. In particular, 18 to 25°C or 20 to 25°C, such as about 25°C (for example, 25±3°C).
Наборы.Sets.
Настоящее изобретение обеспечивает набор, подходящий для приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению.The present invention provides a kit suitable for preparing the pharmaceutical composition of the present invention.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, набор по настоящему изобретению включает мелфлуфен или его соль(соли) и пропиленгликоль.In a preferred embodiment of the invention, the kit of the present invention comprises melflufen or a salt(s) thereof and propylene glycol.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, набор по настоящему изобретению включает мелфлуфен или его соль(соли) и одно или несколько соединений ПЭГ. Одно или несколько соединений ПЭГ предпочтительно представляют собой одно или несколько соединений ПЭГ, описанных в настоящем документе.In another preferred embodiment of the invention, the kit of the present invention comprises melflufen or a salt(s) thereof and one or more PEG compounds. The one or more PEG compounds are preferably one or more PEG compounds as described herein.
В одном из вариантов осуществления изобретения, набор по настоящему изобретению включает мелфлуфен или его соль(соли), пропиленгликоль и одно или несколько соединений ПЭГ. Одно или несколько соединений ПЭГ предпочтительно представляют собой одно или несколько соединений ПЭГ, описанных в настоящем документе.In one embodiment of the invention, the kit of the present invention comprises melflufen or a salt(s) thereof, propylene glycol, and one or more PEG compounds. The one or more PEG compounds are preferably one or more PEG compounds as described herein.
Во избежание разночтений, пропиленгликоль и/или ПЭГ присутствуют в наборе по изобретению в форме и количестве, подходящих для получения фармацевтической композиции по изобретению. Специалист может легко определить количество пропиленгликоля и ПЭГ, подходящее для получения фармацевтической композиции по изобретению.For the avoidance of doubt, propylene glycol and/or PEG are present in the kit of the invention in a form and amount suitable for preparing the pharmaceutical composition of the invention. A person skilled in the art can readily determine the amount of propylene glycol and PEG suitable for preparing the pharmaceutical composition of the invention.
В одном из вариантов осуществления изобретения, набор по настоящему изобретению дополнительно включает одно или несколько дополнительных терапевтических средств, как описано в настоящем документе.In one embodiment of the invention, the kit of the present invention further comprises one or more additional therapeutic agents as described herein.
В другом варианте осуществления изобретения, набор согласно настоящему изобретению дополнительно включает один или несколько физиологически приемлемых водных растворителей, как описано в настоящем документе.In another embodiment of the invention, the kit of the present invention further comprises one or more physiologically acceptable aqueous solvents as described herein.
Во избежание двусмысленного толкования, мелфлуфен или его соль, и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств, присутствуют в наборе по настоящему изобретению в форме и количестве, подходящем для получения фармацевтической композиции по изобретению. Квалифицированный специалист может легко определить количество мелфлуфена или его соли и, необязательно, одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, подходящих для использования в соответствии с настоящим изобретением.To avoid ambiguity, melflufen or a salt thereof, and optionally one or more additional therapeutic agents, are present in the kit of the present invention in a form and amount suitable for preparing the pharmaceutical composition of the invention. A skilled person can easily determine the amount of melflufen or a salt thereof, and optionally one or more additional therapeutic agents, suitable for use in accordance with the present invention.
Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.The following examples illustrate the present invention.
ПримерыExamples
Мелфлуфен, используемый в примерах 1, 2 и 3, представляет собой дейтерированное соединение мелфлуфена OPD-5 в форме гидрохлоридной соли. OPD-5 в форме гидрохлоридной соли имеет следующую структуру:Melflufen used in Examples 1, 2 and 3 is the deuterated compound melflufen OPD-5 in the form of the hydrochloride salt. OPD-5 in the form of the hydrochloride salt has the following structure:
- 10 048956- 10 048956
ClCl
Мелфлуфен, используемый в примере 5, представляет собой мелфлуфен в одной из следующих солевых форм: гидрохлорид, этансульфонат, малеат или п-толуолсульфонат. Структуры мелфлуфена в форме гидрохлоридной соли, форме этансульфонатной соли, форме малеатной соли и форме птолуолсульфонатной соли показаны ниже в примере 4, который обеспечивает синтез этих солевых форм мелфлуфена.Melflufen used in Example 5 is melflufen in one of the following salt forms: hydrochloride, ethanesulfonate, maleate or p-toluenesulfonate. The structures of melflufen in the hydrochloride salt form, the ethanesulfonate salt form, the maleate salt form and the p-toluenesulfonate salt form are shown below in Example 4, which provides a synthesis of these salt forms of melflufen.
Пример 1. Исследование стабильности композиций, содержащих мелфлуфен (OPD-5) и пропиленгликоль, при температуре 2-8, 25 и 40°C.Example 1. Study of the stability of compositions containing melflufen (OPD-5) and propylene glycol at temperatures of 2-8, 25 and 40°C.
Материалы и методы.Materials and methods.
Сосуды (стеклянные 2R сосуды типа 1, Gerresheimer, # 35601558) промывали очищенной водой (<0,2 мкмСм/см, <10 частей на миллиард общего количества органического углерода (TOC)). Затем сосуды сушили и подвергали термообработке при температуре 300°C в течение 2 ч. Резиновые пробки обрабатывали в автоклаве при температуре 121°C и давлении 2 бара в течение 15 мин.The vessels (glass 2R vessels type 1, Gerresheimer, #35601558) were rinsed with purified water (<0.2 μmS/cm, <10 ppb total organic carbon (TOC)). The vessels were then dried and heat treated at 300°C for 2 h. The rubber stoppers were autoclaved at 121°C and 2 bar for 15 min.
Композицию получали растворением мелфлуфена (OPD-5) в концентрации приблизительно 20 мг/мл (исключая массу противоиона) в пропиленгликоле (1,2-пропандиол, EMPROVE® exp Ph Eur, BP, USP, Merck Chemicals, #K49954578). В каждый сосуд добавляли 1 мл раствора мелфлуфена. Затем заполненные сосуды закрывали резиновой пробкой и укупоривали обжимным колпачком. Образцы объемом 1 мл анализировали в момент Т0 (т.е. перед хранением) и после хранения в течение приблизительно 4 недель (Ti), 8 недель (T2), 12 недель (T3) и 24 недель (T4) при температуре 2-8°C, 25°C или 40°C.The composition was prepared by dissolving melflufen (OPD-5) at a concentration of approximately 20 mg/mL (excluding the mass of the counterion) in propylene glycol (1,2-propanediol, EMPROVE® exp Ph Eur, BP, USP, Merck Chemicals, #K49954578). 1 mL of the melflufen solution was added to each vial. The filled vials were then stoppered with a rubber stopper and sealed with a crimp cap. 1 mL samples were analyzed at T 0 (i.e., before storage) and after storage for approximately 4 weeks (Ti), 8 weeks ( T2 ), 12 weeks ( T3 ), and 24 weeks ( T4 ) at 2-8°C, 25°C, or 40°C.
Анализ методом ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ ВЭЖХ) выполняли с использованием системы жидкостной хроматографии Agilent серии 1100 и колонки XBridge® Shield (RP18, 3,5 мкм, 4,6 х 150 мм). В методе использовали градиент B 0-80% в течение 20 мин и поток 1,0 мл/мин (подвижная фаза A: 10 мМ ацетат аммония, pH 5,0/ацетонитрил 86/14 об./об.; подвижная фаза B: ацетонитрил), температуру колонки, составляющую 20°C, температуру дозатора 5°C и УФ-детекцию при 262 нм. Перед проведением анализа методом ОФ ВЭЖХ, фармацевтические композиции разбавляли до концентрации мелфлуфена 0,8 мг/мл с использованием разбавителя этанол/ацетонитрил (3:7 об./об.).Reversed-phase HPLC (RP-HPLC) analysis was performed using an Agilent 1100 Series Liquid Chromatography System and an XBridge® Shield column (RP18, 3.5 μm, 4.6 x 150 mm). The method used a 0-80% B gradient over 20 min and a flow rate of 1.0 mL/min (mobile phase A: 10 mM ammonium acetate, pH 5.0/acetonitrile 86/14 v/v; mobile phase B: acetonitrile), a column temperature of 20 °C, a dispenser temperature of 5 °C, and UV detection at 262 nm. Before RP-HPLC analysis, the pharmaceutical formulations were diluted to a melflufen concentration of 0.8 mg/mL using ethanol/acetonitrile (3:7 v/v) diluent.
Результаты.Results.
Композицию получали согласно описанному выше способу. Примечательно, что мелфлуфен хорошо растворяется в пропиленгликоле. Концентрация мелфлуфена в композиции составляла приблизительно 20 мг/мл.The composition was prepared according to the method described above. It is noteworthy that melflufen is well soluble in propylene glycol. The concentration of melflufen in the composition was approximately 20 mg/ml.
На фиг. 1 показано изображение композиции после хранения в течение приблизительно 4 недель (T1-31 день) при температуре 2-8°C и 25°C и в условиях ускоренного хранения при 40°C. На фиг. 2 показано изображение композиции после хранения в течение приблизительно 8 недель (Т2-59 дней) при температуре 2-8°C и 25°C; На фиг. 3 показано изображение композиции после хранения в течение приблизительно 12 недель (Т3-98 дней) при температуре 2-8°C и 25°C; и на фиг. 4 показано изображение композиции после хранения в течение приблизительно 24 недель (Т4-168 дней) при температуре 2-8°C и 25°C. Примечательно, что в каждый момент времени (T1, T2, T3 и T4) образцы, хранящиеся при температуре 2-8°C, не показывали видимого окрашивания. Образцы, хранящиеся при температуре 25°С и 40°C, имели окраску от желтого до коричневого, интенсивность которой со временем увеличивалась. Предполагается, что окрашивание вызвано окислением мелфлуфена.Fig. 1 shows an image of the composition after storage for about 4 weeks (T1-31 days) at a temperature of 2-8°C and 25°C and under accelerated storage conditions at 40°C. Fig. 2 shows an image of the composition after storage for about 8 weeks (T2-59 days) at a temperature of 2-8°C and 25°C; Fig. 3 shows an image of the composition after storage for about 12 weeks (T3-98 days) at a temperature of 2-8°C and 25°C; and Fig. 4 shows an image of the composition after storage for about 24 weeks ( T4-168 days) at a temperature of 2-8°C and 25°C. Notably, at each time point (T1, T2 , T3 and T4 ), the samples stored at a temperature of 2-8°C showed no visible coloration. Samples stored at 25°C and 40°C showed a yellow to brown colouration that increased in intensity over time. The colouration is thought to be due to oxidation of melflufen.
Концентрацию мелфлуфена в композиции исследовали методом ОФ ВЭЖХ (табл. 1). Перед хранением (т.е. T0), концентрация мелфлуфена в композиции составляла приблизительно 20 мг/мл. Для образцов, хранящихся при температуре 25°C, концентрация мелфлуфена снижалась с течением времени (табл. 1 и фиг. 5). Для образцов, хранящихся при температуре 2-8°C, не наблюдалось значительное изменение концентрации мелфлуфена (табл. 1 и фиг. 6).The concentration of melflufen in the formulation was analyzed by RP HPLC (Table 1). Before storage (i.e., T 0 ), the concentration of melflufen in the formulation was approximately 20 mg/mL. For samples stored at 25°C, the concentration of melflufen decreased over time (Table 1 and Fig. 5). For samples stored at 2-8°C, no significant change in the concentration of melflufen was observed (Table 1 and Fig. 6).
Таблица 1Table 1
Анализ концентрации мелфлуфена (OPD-5) в композиции, содержащей мелфлуфен (OPD-5) и пропиленгликоль, методом ОФ ВЭЖХAnalysis of the concentration of melflufen (OPD-5) in a composition containing melflufen (OPD-5) and propylene glycol by RP HPLC
- 11 048956- 11 048956
Чистоту мелфлуфена (% относительной площади пика) в композиции исследовали методом ОФ ВЭЖХ (табл. 2). Перед хранением (т.е. Т0) чистота мелфлуфена в композиции составляла приблизительно 99%. Для образцов, хранящихся при температуре 25°C, чистота мелфлуфена снижалась со временем, при этом чистота 49,9% (образец № 1) и 48,7% (образец № 2) наблюдалась после хранения в течение 168 дней (Т4) (табл. 2 и фиг. 7). Для образцов, хранящихся при температуре 2-8°C, наблюдалось только незначительное снижение чистоты мелфлуфена с чистотой 95,4% (образец № 1) и 95,8% (образец № 2) после хранения в течение 168 дней (Т4) (табл. 2 и фиг. 8).The purity of melflufen (% relative peak area) in the formulation was analyzed by RP HPLC (Table 2). Before storage (i.e., T0 ), the purity of melflufen in the formulation was approximately 99%. For the samples stored at 25°C, the purity of melflufen decreased with time, with a purity of 49.9% (sample #1) and 48.7% (sample #2) observed after 168 days of storage ( T4 ) (Table 2 and Fig. 7). For the samples stored at 2-8°C, only a slight decrease in the purity of melflufen was observed, with a purity of 95.4% (sample #1) and 95.8% (sample #2) after 168 days of storage ( T4 ) (Table 2 and Fig. 8).
Таблица 2Table 2
Анализ методом ОФ ВЭЖХ чистоты мелфлуфена (OPD-5) в композиции, содержащей мелфлуфен (OPD5) и пропиленгликольRP HPLC analysis of the purity of melflufen (OPD-5) in a composition containing melflufen (OPD5) and propylene glycol
Пример 2. Исследование стабильности композиции, содержащей мелфлуфен (OPD-5) и PEG, при температуре 2-8°C, 25°C и 40°C.Example 2. Stability study of a composition containing melflufen (OPD-5) and PEG at 2-8°C, 25°C and 40°C.
Материалы и методы.Materials and methods.
Сосуды (стеклянные 2R сосуды типа 1, Gerresheimer, # 35601558) промывали очищенной водой (<0,2 мкмСм/см, <10 частей на миллиард общего количества органического углерода (TOC)). После этого сосуды сушили и подвергали термообработке при 300°C в течение 2 ч. Резиновые пробки обрабатывали в автоклаве при 121°C и давлении 2 бар в течение 15 мин.The vessels (glass 2R vessels type 1, Gerresheimer, #35601558) were rinsed with purified water (<0.2 μmS/cm, <10 ppb total organic carbon (TOC)). The vessels were then dried and heat treated at 300°C for 2 h. The rubber stoppers were autoclaved at 121°C and 2 bar for 15 min.
Композицию получали растворением мелфлуфена (OPD-5) в концентрации около 20 мг/мл (исключая массу противоиона) в полиэтиленгликоле (полиэтиленгликоль 300, Emprove exp., Ph. Eur, Merck Chemicals, # K47544702). В каждый сосуд добавляли по 1 мл раствора мелфлуфена. Затем заполненные сосуды закрывали резиновой пробкой и укупоривали обжимным колпачком. Образцы объемом 1 мл анализировали в момент T0 (т.е. перед хранением), а также после хранения в течение приблизительно 4 недель (Tia), 8 недель (Т2а), 12 недель (Т3а) и 24 недель (Т4а) при температуре 2-8°C, 25°C или 40°C.The composition was prepared by dissolving melflufen (OPD-5) at a concentration of about 20 mg/mL (excluding the mass of the counterion) in polyethylene glycol (polyethylene glycol 300, Emprove exp., Ph. Eur, Merck Chemicals, # K47544702). 1 mL of the melflufen solution was added to each vial. The filled vials were then sealed with a rubber stopper and crimped with a cap. Samples of 1 mL were analyzed at T0 (i.e., before storage) and after storage for approximately 4 weeks (Tia), 8 weeks ( T2a ), 12 weeks ( T3a ), and 24 weeks ( T4a ) at 2-8°C, 25°C, or 40°C.
Анализ методом ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ ВЭЖХ) осуществляли с использованием системы жидкостной хроматографии Agilent серии 1100 и колонки XBridge® Shield (RP18, 3,5 мкм, 4,6*150 мм). В методе использовали градиент B 0-80% в течение 20 мин и поток 1,0 мл/мин (подвижная фаза A: 10 мМ ацетат аммония, pH 5,0/ацетонитрил 86/14 об./об.; подвижная фаза B: ацетонитрил), температуру колонки 20°C, температуру дозатора 5°C и УФ-обнаружение при 262 нм. Перед проведением анализа методом ОФ ВЭЖХ фармацевтические композиции разбавляли до концентрации мелфлуфена 0,8 мг/мл с использованием разбавителя этанол/ацетонитрил (3:7 об./об.).Reversed-phase HPLC (RP-HPLC) analysis was performed using an Agilent 1100 Series Liquid Chromatography System and an XBridge® Shield column (RP18, 3.5 μm, 4.6*150 mm). The method used a 0-80% B gradient over 20 min and a flow rate of 1.0 mL/min (mobile phase A: 10 mM ammonium acetate, pH 5.0/acetonitrile 86/14 v/v; mobile phase B: acetonitrile), column temperature of 20 °C, dispenser temperature of 5 °C, and UV detection at 262 nm. Before RP-HPLC analysis, the pharmaceutical formulations were diluted to a melflufen concentration of 0.8 mg/mL using ethanol/acetonitrile (3:7 v/v) diluent.
Результаты.Results.
Композицию получали согласно способу, описанному выше. В частности, было обнаружено, что мелфлуфен легко растворим в ПЭГ 300. Концентрация мелфлуфена в композиции составлялаThe composition was prepared according to the method described above. In particular, it was found that melflufen is readily soluble in PEG 300. The concentration of melflufen in the composition was
- 12 048956 приблизительно 20 мг/мл.- 12 048956 approximately 20 mg/ml.
На фиг. 9 показано изображение композиции после хранения в течение приблизительно 4 недель (T1a - 26 дней) при температуре 2-8°C, 25°C и в условиях ускоренного хранения при 40°C. На фиг. 10 показано изображение композиции после хранения в течение приблизительно 8 недель (T2a - 54 дня) при температуре 2-8°C и 25°C; на фиг. 11 показано изображение композиции после хранения в течение приблизительно 12 недель (T3a - 94 дня) при температуре 2-8°C и 25°C; на фиг. 12 показано изображение композиции после хранения в течение приблизительно 24 недель (T4a - 164 дня) при температуре 2-8°C и 25°C. Образцы, хранящиеся при температуре 2-8°C, показали светло-желтую окраску примерно через 4 недели (T1a), и с течением времени наблюдалось незначительное увеличение интенсивности желтой окраски. Образцы, хранящиеся при температуре 25°C и 40°C, имели окраску от желтого до коричневого цвета, интенсивность которой со временем увеличивалась. Как указано выше, предполагается, что окрашивание вызвано окислением мелфлуфена.Fig. 9 shows an image of the composition after storage for about 4 weeks (T 1a - 26 days) at a temperature of 2-8°C, 25°C and under accelerated storage conditions at 40°C. Fig. 10 shows an image of the composition after storage for about 8 weeks (T 2a - 54 days) at a temperature of 2-8°C and 25°C; Fig. 11 shows an image of the composition after storage for about 12 weeks (T 3a - 94 days) at a temperature of 2-8°C and 25°C; Fig. 12 shows an image of the composition after storage for about 24 weeks (T 4a - 164 days) at a temperature of 2-8°C and 25°C. The samples stored at a temperature of 2-8°C showed a light yellow color after about 4 weeks (T 1a ), and a slight increase in the intensity of the yellow color was observed over time. Samples stored at 25°C and 40°C showed yellow to brown coloration that increased in intensity over time. As stated above, the coloration is assumed to be due to oxidation of melflufen.
Концентрацию мелфлуфена в композиции исследовали методом анализа ОФ ВЭЖХ (табл. 3). Перед хранением (т.е. T0) концентрация мелфлуфена в композиции составляла приблизительно 20 мг/мл. Для образцов, хранящихся при 25°C, концентрация мелфлуфена снижалась с течением времени (табл. 3 и фиг. 13). Для образцов, хранящихся при температуре 2-8°C, не наблюдалось значительного изменения концентрации мелфлуфена (табл. 3 и фиг. 14).The concentration of melflufen in the formulation was analyzed by RP HPLC (Table 3). Before storage (i.e., T 0 ), the concentration of melflufen in the formulation was approximately 20 mg/mL. For samples stored at 25°C, the concentration of melflufen decreased over time (Table 3 and Fig. 13). For samples stored at 2-8°C, no significant change in the concentration of melflufen was observed (Table 3 and Fig. 14).
Таблица 3Table 3
Анализ чистоты мелфлуфена (OPD-5) в композиции, содержащей мелфлуфен (OPD-5) и ПЭГ, методом ОФ ВЭЖХAnalysis of the purity of melflufen (OPD-5) in a composition containing melflufen (OPD-5) and PEG by RP HPLC
Чистоту мелфлуфена (% относительной площади пика) в композиции исследовали методом ОФ ВЭЖХ (табл. 4). Перед хранением (т.е. T0) чистота мелфлуфена (% относительной площади пика) композиции составляла приблизительно 99%. Для образцов, хранящихся при температуре 25°C, чистота мелфлуфена (% относительной площади пика) со временем снижалась, при этом чистота 70% (образец № 1) и 68,1% (образец № 2) наблюдалась после хранения в течение 164 дней (T4a) (табл. 4 и фиг. 15). Для образцов, хранившихся при 2-8°C, наблюдалось только незначительное снижение чистоты мелфлуфена, с чистотой 91,4% (образец № 1) и 91,3% (образец № 2) после хранения в течение 164 дней (T4a) (табл. 4 и фиг. 16).The purity of melflufen (% relative peak area) in the formulation was analyzed by RP HPLC (Table 4). Before storage (i.e., T0 ), the purity of melflufen (% relative peak area) of the formulation was approximately 99%. For samples stored at 25°C, the purity of melflufen (% relative peak area) decreased over time, with purities of 70% (sample #1) and 68.1% (sample #2) observed after storage for 164 days ( T4a ) (Table 4 and Fig. 15). For samples stored at 2-8°C, only a slight decrease in melflufen purity was observed, with purity of 91.4% (sample #1) and 91.3% (sample #2) after storage for 164 days (T 4a ) (Table 4 and Fig. 16).
Таблица 4Table 4
Анализ чистоты мелфлуфена (OPD-5) в композиции, содержащей мелфлуфен (OPD-5) и ПЭГ, методом ОФ ВЭЖХAnalysis of the purity of melflufen (OPD-5) in a composition containing melflufen (OPD-5) and PEG by RP HPLC
- 13 048956- 13 048956
Пример 3. Исследование стабильности композиции, содержащей мелфлуфен (OPD-5) и пропиленгликоль, при температуре -20 и -70°C.Example 3. Study of the stability of a composition containing melflufen (OPD-5) and propylene glycol at temperatures of -20 and -70°C.
Материалы и методы.Materials and methods.
В мерную колбу объемом 20 мл дозировали 536,25 мг мелфлуфена (OPD-5). Затем колбу наполняли пропиленгликолем (W294004-1Kg-K, номер партии: MKCD8681, Sigma-Aldrich). Полученную смесь перемешивали с завихрением в течение 3 минут. Далее смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 28°C, периодически перемешивая с завихрением, с получением прозрачного раствора, имеющего концентрацию мелфлуфена около 20 мг/мл (исключая массу противоиона). Раствор аликвотировали в сосуды объемом 1 мл и хранили при температуре -70°C или -20°C.Melflufen (OPD-5) (536.25 mg) was dosed into a 20 mL volumetric flask. The flask was then filled with propylene glycol (W294004-1Kg-K, lot number: MKCD8681, Sigma-Aldrich). The resulting mixture was mixed with vortexing for 3 min. The mixture was then stirred for 15 min at 28°C with occasional vortexing to obtain a clear solution having a melflufen concentration of about 20 mg/mL (excluding the mass of the counterion). The solution was aliquoted into 1 mL vials and stored at -70°C or -20°C.
Концентрацию и чистоту (% относительной площади пика) мелфлуфена в композиции пропиленгликоля анализировали в момент времени 0 (T0b), и затем каждый месяц посредством ОФ ВЭЖХ. Для каждого контрольного момента времени анализировали два реплицированных образца (то есть два отдельных сосуда с композицией). В каждый контрольный момент времени сосуды визуально проверяли на изменение цвета или выпадение осадка.The concentration and purity (% relative peak area) of melflufen in the propylene glycol formulation were analyzed at time 0 (T 0b ) and then monthly by RP HPLC. For each time point, two replicate samples (i.e., two separate formulation vials) were analyzed. At each time point, vials were visually inspected for color change or precipitation.
Анализ методом ОФ ВЭЖХ осуществляли с использованием системы жидкостной хроматографии Agilent серии 1100 и колонки XBridge® C18 (2,1^100 мм, 3,5 мкм). В методе использовали градиент B 595% в течение 6 минут и поток 0,8 мл/мин (подвижная фаза A: 0,1% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле), температуру колонки 55°C, температуру дозатора 25°С и УФ-обнаружение при 262 нм. Затем образцы разбавляли до концентрации 200 мкг/мл в ДМА перед введением в систему ОФ ВЭЖХ. Использовали объем введения, составляющий 5 мкл.RP HPLC analysis was performed using an Agilent 1100 Series Liquid Chromatography System and an XBridge® C18 column (2.1^100 mm, 3.5 μm). The method used a 595% B gradient over 6 min and a flow of 0.8 mL/min (mobile phase A: 0.1% formic acid in water; mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile), column temperature of 55 °C, dispenser temperature of 25 °C, and UV detection at 262 nm. Samples were then diluted to a concentration of 200 μg/mL in DMA before injection onto the RP HPLC system. An injection volume of 5 μL was used.
Результаты.Results.
Исследовали стабильность гидрохлоридной соли мелфлуфена (OPD-5) в растворе пропиленгликоле (PG) при -70°C и -20°C. Не наблюдалось какого-либо изменения цвета или выпадения осадков ни в одном из образцов в течение 6-8-месячного периода исследования. Как показано на фиг. 17, мелфлуфен (OPD-5) в композиции пропиленгликоля был стабильным при температуре -20°C в течение, по меньшей мере, 6 месяцев без значительного изменения концентрации мелфлуфена (OPD-5) в течение 6-месячного периода исследования. Как показано на фиг. 18, мелфлуфен (OPD-5) в композиции пропиленгликоля был стабильным при температуре -70°C в течение, по меньшей мере, 6 месяцев без значительного изменения концентрации мелфлуфена (OPD-5) в течение 8-месячного периода исследования. Было обнаружено, что мелфлуфен (OPD-5) сохраняет чистоту мелфлуфена, составляющую больше 99,5% (относительно чистоты мелфлуфена до хранения композиции) при хранении при температуре -20°C в течение 6 месяцев и при хранении при температуре -70°C в течение 8 месяцев.The stability of melflufen hydrochloride salt (OPD-5) in propylene glycol (PG) solution was studied at -70°C and -20°C. No color change or precipitation was observed in any of the samples during the 6-8 month study period. As shown in Fig. 17, melflufen (OPD-5) in propylene glycol formulation was stable at -20°C for at least 6 months without significant change in melflufen (OPD-5) concentration during the 6 month study period. As shown in Fig. 18, melflufen (OPD-5) in propylene glycol formulation was stable at -70°C for at least 6 months without significant change in melflufen (OPD-5) concentration during the 8 month study period. Melflufen (OPD-5) was found to retain a melflufen purity greater than 99.5% (relative to the melflufen purity before storage of the formulation) when stored at -20°C for 6 months and when stored at -70°C for 8 months.
Пример 4. Получение солей мелфлуфена.Example 4. Obtaining melflufen salts.
Гидрохлоридная соль мелфлуфена может быть получена способом, описанным в WO 01/96367, которая включена в настоящем документе посредством ссылки. Этансульфонатные, малеатные и птолуолсульфонатные соли мелфлуфена получали обработкой свободного основания мелфлуфена одним эквивалентом соответствующей кислоты в дихлорметане или этилацетате. При необходимости добавляли гептан для инициирования осаждения соли. Все соли выделяли в виде белого твердого вещества при соотношении мелфлуфена и противоиона 1:1 и сушили в высоком вакууме.The hydrochloride salt of melflufen can be prepared by the process described in WO 01/96367, which is incorporated herein by reference. The ethanesulfonate, maleate and ptoluenesulfonate salts of melflufen were prepared by treating the free base of melflufen with one equivalent of the appropriate acid in dichloromethane or ethyl acetate. Heptane was added when necessary to initiate precipitation of the salt. All salts were isolated as a white solid at a 1:1 ratio of melflufen to counterion and dried under high vacuum.
Свободное основание мелфлуфена получали из гидрохлорида мелфлуфена с использованием NaHCO3 и дихлорметана (DCM). Гидрохлорид мелфлуфена суспендировали в 100 мл дихлорметана перед добавлением охлажденного льдом раствора(водн.) NaHCO3. Смесь встряхивали в течение 30 секунд и фазы оставляли отстаиваться. Перед удалением растворителя в вакууме при температуре 0°C, органическую фазу собирали и сушили над MgSO4. Свободное основание мелфлуфена выделяли в виде бесцветного масла. Анализ методом ВЭЖХ не показал распад мелфлуфена, и масло было стабильным при комнатной температуре в течение нескольких дней.Melflufen free base was prepared from melflufen hydrochloride using NaHCO 3 and dichloromethane (DCM). Melflufen hydrochloride was suspended in 100 mL dichloromethane before adding ice-cold NaHCO 3 (aq). The mixture was shaken for 30 s and the phases were allowed to settle. The organic phase was collected and dried over MgSO 4 before removing the solvent in vacuo at 0 °C. Melflufen free base was isolated as a colourless oil. HPLC analysis showed no degradation of melflufen and the oil was stable at room temperature for several days.
4.1. Получение соли этансульфоновой кислоты мелфлуфена (этансульфоновая кислота; этил (2S)-2[[^)-2-амино-3-[4-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил]пропаноил]амино]-3-(4-фторфенил)пропаноат).4.1. Preparation of ethanesulfonic acid salt of melflufen (ethanesulfonic acid; ethyl (2S)-2[[^)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate).
ОABOUT
Свободное основание мелфлуфена (120 мг, 0,24 ммоль) растворяли в DCM (1 мл) и добавляли этансульфоновую кислоту (26,4 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (DCM) (200 мкл). Добавляли гептан (500Melflufen free base (120 mg, 0.24 mmol) was dissolved in DCM (1 mL) and ethanesulfonic acid (26.4 mg, 0.24 mmol) in dichloromethane (DCM) (200 µL) was added. Heptane (500
- 14 048956 мкл) и смесь перемешивали в течение 10 мин перед концентрированием в вакууме с получением твердого вещества белого цвета. Твердое вещество белого цвета растирали с гептаном (1 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. Выход 97 мг (66%). ЯМР показывает образование соли 1:1 (моль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 8,94 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,12-7,95 (м, 2H), 7,35-7,21 (м, 2H), 7,19-7,04 (м, 4H), 6,77-6,64 (м, 2H), 4,61-4,51 (м, 1H), 4,07 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,93 (с, 1H), 3,71 (с, 8H), 3,14-2,92 (м, 3H), 2,80 (дд, J=14,3, 8,2 Гц, 1H), 2,38 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,13 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H).- 14 048956 µl) and the mixture was stirred for 10 min before concentration in vacuo to give a white solid. The white solid was triturated with heptane (1 ml) and dried in vacuo to give the title compound as a white solid. Yield 97 mg (66%). NMR showed formation of a 1:1 (mol) salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSOL6) δ 8.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.12-7.95 (m, 2H), 7.35-7.21 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 4H), 6.77-6.64 (m, 2H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.07 (kv, J=7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.71 (s, 8H), 3.14-2.92 (m, 3H), 2.80 (dd, J=14.3, 8.2 Hz, 1H), 2.38 (kv, J=7.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H).
4.2. Получение соли малеиновой кислоты мелфлуфена (этил ^)-2-[[^)-2-амино-3-[4-[бис(2хлорэтил)амино] фенил] пропаноил] амино] -3 -(4-фторфенил)пропаноат; малеиновая кислота).4.2. Preparation of the maleic acid salt melflufen (ethyl ^)-2-[[^)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate; maleic acid).
Свободное основание мелфлуфена (108 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 1080 мкл EtOAc и порциями добавляли малеиновую кислоту (25 мг, 0,22 ммоль) при перемешивании. Через 5-10 мин образовывался тяжелый осадок, и смесь разбавляли 1 мл EtOAc и перемешивали в течение еще 30 мин. Осадок собирали фильтрованием с отсасыванием, промывали 300 мкл EtOAc и сушили в вакууме. Выход 104 мг (78%). Чистота по ВЭЖХ 95%. МС m/z 498 [M+H]+. ЯМР показывает образование соли 1:1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,92 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,97 (с, 3H), 7,35-7,22 (м, 2H), 7,18-7,05 (м, 4H), 6,78-6,65 (м, 2H), 6,02 (с, 2H), 4,55 (тд, J=8,0, 6,2 Гц, 1H), 4,12-4,05 (м, 2H), 3,92 (дд, J=8,4, 5,0 Гц, 1H), 3,71 (с, 8H), 3,11-2,93 (м, 3H), 2,78 (дд, J=14,3, 8,4 Гц, 1H), 1,13 (т, J=7,1 Гц, 3H).Melflufen free base (108 mg, 0.22 mmol) was dissolved in 1080 µL EtOAc and maleic acid (25 mg, 0.22 mmol) was added portionwise with stirring. After 5-10 min, a heavy precipitate formed and the mixture was diluted with 1 mL EtOAc and stirred for an additional 30 min. The precipitate was collected by suction filtration, washed with 300 µL EtOAc and dried in vacuo. Yield 104 mg (78%). HPLC purity 95%. MS m/z 498 [M+H]+. NMR showed formation of a 1:1 salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-46) δ 8.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 4H), 6.78-6.65 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.55 (td, J=8.0, 6.2 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.92 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 8H), 3.11-2.93 (m, 3H), 2.78 (dd, J=14.3, 8.4 Hz, 1H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H).
4.3. Получение соли п-толуолсульфоновой кислоты мелфлуфена (этил ^)-2-[[^)-2-амино-3-[4[бис(2-хлорэтил)амино]фенил]пропаноил]амино]-3-(4-фторфенил)пропаноат; 4-метилбензолсульфоновая кислота).4.3. Preparation of p-toluenesulfonic acid salt melflufen (ethyl ^)-2-[[^)-2-amino-3-[4[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate; 4-methylbenzenesulfonic acid).
Свободное основание мелфлуфена (100,8 мг, 0,20 ммоль) растворяли в 1008 мкл EtOAc и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (41 мг, 0,20 ммоль) в EtOAc (850 мкл). Через 5-10 мин образовывался тяжелый осадок и смесь разбавляли 2 мл EtOAc и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали отсасыванием. Осадок промывали EtOAc (500 мкл) и сушили в вакууме с получением 65 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. Чистота в соответствии с ВЭЖХ составляет 95%. MS m/z 498[M+H]+. ЯМР показывает образование соли 1:1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,94 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,10-7,95 (м, 3H), 7,55-7,44 (м, 2H), 7,33-7,24 (м, 2H), 7,19-7,06 (м, 6H), 6,76-6,65 (м, 2H), 4,55 (тд, J=8,0, 6,2 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,94 (с, 1H), 3,71 (с, 8H), 3,11-2,92 (м, 3H), 2,79 (дд, J=14,3, 8,3 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,13 (т, J=7,1 Гц, 3H).Melflufen free base (100.8 mg, 0.20 mmol) was dissolved in 1008 µL EtOAc and p-toluenesulfonic acid monohydrate (41 mg, 0.20 mmol) in EtOAc (850 µL) was added. After 5-10 min, a heavy precipitate formed and the mixture was diluted with 2 mL EtOAc and stirred for 1 h. The precipitate was collected by suction. The precipitate was washed with EtOAc (500 µL) and dried in vacuo to give 65 mg (48%) of the title compound as a white solid. The purity by HPLC was 95%. MS m/z 498[M+H]+. NMR showed formation of a 1:1 salt. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-46) δ 8.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.10-7.95 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 6H), 6.76-6.65 (m, 2H), 4.55 (td, J=8.0, 6.2 Hz, 1H), 4.07 (kv, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.71 (s, 8H), 3.11-2.92 (m, 3H), 2.79 (dd, J=14.3, 8.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Пример 5. Исследование растворимости и стабильности жидких композиций, содержащих соль мелфлуфена и пропиленгликоль.Example 5. Study of solubility and stability of liquid compositions containing melflufen salt and propylene glycol.
Материалы и методы.Materials and methods.
Исследовали растворимость и стабильность солей этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и хлористоводородной кислоты мелфлуфена в пропиленгликоле. В прозрачный сосуд объемом 4 мл переносили 10 мг каждой соли мелфлуфена и добавляли пропиленгликоль (Merck Lot # K51750378936, 1.07478.2500) до концентрации 20 мг/мл. Сосуды кратковременно встряхивали и хранили при комнатной температуре (RT, 20-25°C).The solubility and stability of ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and hydrochloric acid salts of melflufen in propylene glycol were studied. Ten mg of each melflufen salt was transferred to a 4 mL transparent vial and propylene glycol (Merck Lot # K51750378936, 1.07478.2500) was added to a concentration of 20 mg/mL. The vials were shaken briefly and stored at room temperature (RT, 20-25°C).
Стабильность растворов солей мелфлуфена анализировали в еженедельные контрольные моменты времени методом аналитической ВЭЖХ-МС с использованием жидкостного хроматографа Agilent серии 1100/масс-селективного детектора (MSD) (одноквадрупольный), снабженного электрораспылительным интерфейсом и УФ-детектором с диодной матрицей. Анализ осуществляли с использованием колонкиThe stability of melflufen salt solutions was analyzed at weekly time points by analytical HPLC-MS using an Agilent 1100 Series liquid chromatograph/mass selective detector (MSD) (single quadrupole) equipped with an electrospray interface and a UV diode array detector. The analysis was performed using a column
- 15 048956- 15 048956
ACE 3 C8 (3,0^50 мм) с градиентом ацетонитрила 10-97% в 0,1% водном растворе ТФУ в течение 3 минут и потоком 1 мл/мин. Осуществляли УФ-детекцию при 305 нм. В каждый контрольный момент времени (0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7 недель) 10 мкл раствора мелфлуфена разбавляли 490 мкл ацетонитрила перед проведением анализа методом ВЭЖХ-МС.ACE 3 C8 (3.0 ^ 50 mm) with a gradient of 10-97% acetonitrile in 0.1% aqueous TFA over 3 min and a flow rate of 1 ml/min. UV detection was performed at 305 nm. At each control time point (0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7 weeks), 10 μl of melflufen solution were diluted with 490 μl of acetonitrile before analysis by HPLC-MS.
Растворимость и стабильность соли малеиновой кислоты мелфлуфена исследовали с использованием аналогичного протокола, который описан выше в отношении солей этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и соляной кислоты мелфлуфена.The solubility and stability of the maleate salt of melflufen were investigated using a similar protocol as described above for the ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and hydrochloric acid salts of melflufen.
Результаты.Results.
Композиции получали в соответствии с описанным выше методом. Было обнаружено, что каждая из солей мелфлуфена обладает хорошей растворимостью в пропиленгликоле, при этом легко получить раствор мелфлуфена с концентрацией 20 мг/мл.The compositions were prepared according to the method described above. It was found that each of the melflufen salts had good solubility in propylene glycol, and a melflufen solution with a concentration of 20 mg/ml was easily obtained.
Таблица 5Table 5
Анализ чистоты мелфлуфена в жидкой композиции, содержащей соль мелфлуфена и пропиленгликоль, ____________________________методом ОФ ВЭЖХ_____________________________Analysis of the purity of melflufen in a liquid composition containing melflufen salt and propylene glycol, ____________________________by RP HPLC method_____________________________
Было обнаружено, что каждая из солей этансульфоновой, п-толуолсульфоновой и хлористоводородной кислот мелфлуфена обладает хорошей стабильностью в течение 7 недель при хранении при комнатной температуре (RT). Было обнаружено, что каждый из растворов имел чистоту мелфлуфена больше 90% после 4 недель хранения при комнатной температуре и, по меньшей мере, 85% после 7 недель хранения при комнатной температуре. Для каждого раствора основным продуктом распада был продукт N-монодезалкиланилин, который имеет следующую структуру:Each of the ethanesulfonic, p-toluenesulfonic, and hydrochloric acid salts of melflufen were found to have good stability for 7 weeks when stored at room temperature (RT). Each of the solutions was found to have a melflufen purity greater than 90% after 4 weeks of storage at RT and at least 85% after 7 weeks of storage at RT. For each solution, the major degradation product was an N-monodealkylaniline product that has the following structure:
Для раствора гидрохлоридной соли мелфлуфена следовое (т.е. меньше, чем 0,5% относительной площади пика) количество N-бис-деалкилированного продукта распада было обнаружено после 7 недель хранения при комнатной температуре. N-бис-деалкилированный продукт распада имеет следующую структуру:For melflufen hydrochloride salt solution, trace amounts (i.e., less than 0.5% relative peak area) of N-bis-dealkylated degradation product were detected after 7 weeks of storage at room temperature. The N-bis-dealkylated degradation product has the following structure:
Пример 6. Синтез OPD5 в килограммовом масштабе.Example 6. Synthesis of OPD5 on a kilogram scale.
OPD-5 можно синтезировать, например, в килограммовом масштабе, используя следующий метод:OPD-5 can be synthesized, for example, on a kilogram scale using the following method:
Стадия (i). Получение гидрохлорида (2Н5)этил^)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропаноата этерификацией п-фтор-Ь-фенилаланина с этанолом (d6).Step (i). Preparation of ( 2H5 )ethyl( 3 )-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoate hydrochloride by esterification of p-fluoro-L-phenylalanine with ethanol ( d6 ).
- 16 048956- 16 048956
п-Фтор-Г-фенилаланин (1,0 кг, номер CAS 1132-68-9) суспендировали в смеси этанола-06 (2,5 л, номер CAS: 1516-08-1) и 1,2-дихлорэтана (2,0 л). Скруббер, содержащий NaOH (5 М раствор), подсоединяли к выпускному отверстию реактора после конденсатора. Для наблюдения за распадом скрубберной жидкости, добавляли бромотимольный синий краситель (1-2 мг).p-Fluoro-G-phenylalanine (1.0 kg, CAS number 1132-68-9) was suspended in a mixture of ethanol- 0.6 (2.5 L, CAS number: 1516-08-1) and 1,2-dichloroethane (2.0 L). A scrubber containing NaOH (5 M solution) was connected to the outlet of the reactor after the condenser. To monitor the decomposition of the scrubber liquid, bromothymol blue dye (1-2 mg) was added.
Реактор нагревали до внутренней температуры, составляющей 60°C. Когда внутренняя температура достигала 60°C, начинали добавление тионилхлорида (600 мл) с низкой скоростью. Первоначально образовывался очень густой осадок. В процессе реакции, первоначально очень густая взвесь разжижалась. Общее время добавления составляло около 3 ч. Внутренняя температура достигала максимального значения, составляющего 70°C, и соответственно контролировалась регулированием температуры обшивки. После полного добавления, температуру обшивки доводили, чтобы поддерживать внутреннюю температуру в диапазоне 65-70°C.The reactor was heated to an internal temperature of 60°C. When the internal temperature reached 60°C, the addition of thionyl chloride (600 ml) was started at a slow rate. Initially, a very thick precipitate was formed. During the reaction, the initially very thick slurry liquefied. The total addition time was about 3 h. The internal temperature reached a maximum of 70°C and was controlled accordingly by adjusting the jacket temperature. After complete addition, the jacket temperature was adjusted to maintain the internal temperature in the range of 65-70°C.
Полное превращение в желаемый гидрохлорид (2Н5)этил^)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропаноата достигалось через 3 ч после момента полного добавления тионилхлорида. После подтверждения полного превращения (анализ методом ЖХ-МС в следующих условиях: колонка ACE 3 C8 (3,0*50 мм) с градиентом B 10-90% в течение 3 мин; подвижная фаза A, вода+0,1% ТФУ, подвижная фаза B, чистый ацетонитрил, поток 1 мл/мин, УФ-детекция при 215-395, 254 и 220 нм), реакционную смесь охлаждали (внутренняя температура около 45°C) и добавляли трет-бутилметиловый эфир (12,5 л), получая продукт в виде осадка белого цвета. Смесь перемешивали до получения гомогенной смеси.Complete conversion to the desired ( 2H5 )ethyl( 3 )-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoate hydrochloride was achieved 3 h after complete addition of thionyl chloride. After confirmation of complete conversion (LC-MS analysis under the following conditions: ACE 3 C8 column (3.0*50 mm) with a gradient of B 10-90% over 3 min; mobile phase A, water+0.1% TFA, mobile phase B, pure acetonitrile, flow 1 ml/min, UV detection at 215-395, 254 and 220 nm), the reaction mixture was cooled (internal temperature ca. 45 °C) and tert-butyl methyl ether (12.5 L) was added, yielding the product as a white solid. The mixture was stirred until a homogeneous mixture was obtained.
Затем смесь охлаждали до внутренней температуры 0°C и выдерживали при этой температуре в течение около 30 мин перед фильтрованием. Твердый гидрохлорид (2H5)этил(2S)-2-амино-3-(4фторфенил)пропаноата промывали приблизительно 1 л трет-бутилметилового эфира и потом сушили при максимальной температуре 30°C при пониженном давлении. В случае присутствия комков, продукт тщательно просеивали для их удаления. Фактический выход гидрохлорида (2H5)этил(2S)-2-амино-3-(4фторфенил)пропаноата составлял 92%. ЖХ-МС: tR 1,43 мин, m/z [M+H] 217.The mixture was then cooled to an internal temperature of 0°C and maintained at this temperature for about 30 min before filtration. The solid ( 2H5 )ethyl(2S)-2-amino-3-(4fluorophenyl)propanoate hydrochloride was washed with approximately 1 L of tert-butyl methyl ether and then dried at a maximum temperature of 30°C under reduced pressure. If lumps were present, the product was carefully sieved to remove them. The actual yield of ( 2H5 )ethyl(2S)-2-amino-3-(4fluorophenyl)propanoate hydrochloride was 92%. LC-MS: t R 1.43 min, m/z [M+H] 217.
Стадия (ii). Получение (2Н5)этил ^)-2-[^)-3-{4-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил}-2-{[(третбутокси)карбонил]амино}пропанамидо]-3-(4-фторфенил)пропаноата в килограммовом масштабе.Step (ii): Preparation of ( 2H5 )ethyl (^)-2-[^)-3-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}-2-{[(tert - butoxy)carbonyl]amino}propanamido]-3-(4-fluorophenyl)propanoate on a kilogram scale.
Мелфалан (1,663 кг, 5,45 моль, 1 экв.) добавляли к смеси очищенной воды (16,0 кг), NaOH (32%, водный, 1,04 кг) и тетрагидрофурана (10,0 кг) при температуре 10-15°C. Добавляли смесь ди-третбутилдикарбоната (1,308 кг, 5,99 моль, 1,1 экв.) и тетрагидрофурана (4,75 кг) при температуре 10-15°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 4-5 ч при температуре 18-23°C до достижения минимального 97,0% (ВЭЖХ) превращения мелфалана. Температуру доводили до 15-20°C, и, поддерживая эту температуру, pH доводили до значения 2,5-3,0 с помощью 1,5 M HCl. Добавляли этилацетат (7,34 кг) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (7,34 кг). Объединенные органические фазы сушили сульфатом магния, фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Растворители удаляли отгонкой в вакууме, и остаток, содержащий (2S)-3-{4[бис(2-хлорэтил)амино]фенил}-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пропановую кислоту, сушили в вакууме не менее 12 ч при температуре 20-25°C. ВЭЖХ: время удерживания 11,9 мин. (Условия ВЭЖХ были следующие: растворитель пробы ацетонитрил:вода, 1:1 (об./об.), колонка Waters, Atlantic T3 (3 мкм, 4,6 * 150 мм), градиент B 10-90-10% в течение 23 мин, поток 1 мл/мин, подвижная фаза A: 500 мкл 85% фосфорной кислоты в 1,0 л MQ-воды, подвижная фаза B: 500 мкл 85% фосфорной кислоты в 1,0 ацетонитриле, с УФ-детекцией при 262 нм).Melphalan (1.663 kg, 5.45 mol, 1 equiv) was added to a mixture of purified water (16.0 kg), NaOH (32%, aqueous, 1.04 kg), and tetrahydrofuran (10.0 kg) at 10-15 °C. A mixture of di-tert-butyl dicarbonate (1.308 kg, 5.99 mol, 1.1 equiv) and tetrahydrofuran (4.75 kg) was added at 10-15 °C. The reaction mixture was stirred for 4-5 h at 18-23 °C until a minimum of 97.0% (HPLC) conversion of melphalan was achieved. The temperature was brought to 15-20 °C and, while maintaining this temperature, the pH was adjusted to 2.5-3.0 with 1.5 M HCl. Ethyl acetate (7.34 kg) was added and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (7.34 kg). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and the filter cake was washed with ethyl acetate. The solvents were removed by distillation in vacuo and the residue containing (2S)-3-{4[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}propanoic acid was dried in vacuo for at least 12 h at 20-25°C. HPLC: retention time 11.9 min. (HPLC conditions were as follows: sample solvent acetonitrile:water, 1:1 (v/v), column Waters, Atlantic T3 (3 μm, 4.6 * 150 mm), gradient B 10-90-10% over 23 min, flow 1 ml/min, mobile phase A: 500 μl 85% phosphoric acid in 1.0 l MQ water, mobile phase B: 500 μl 85% phosphoric acid in 1.0 acetonitrile, with UV detection at 262 nm).
Остаток (2S)-3-{4-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил}-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пропановойThe residue of (2S)-3-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}propanoic
- 17 048956 кислоты повторно растворяли в дихлорметане (44,0 кг). Добавляли 4-метилморфолин (1,378 кг, 13,63 моль, 2,5 экв.), затем гидрохлорид (2H5)этил(2S)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропаноата (1,377 кг, 5,45 моль, 1,0 экв.), 1-гидроксибензотриазол, H2O (0,083 кг, 0,54 моль, 0,1 экв.) и Н-(3-диметиламинопропил)N'-этилкарбодиимид, HCl (1,045 кг, 5,45 моль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3-4 ч при 18-23°C до достижения минимального 97,0% (ВЭЖХ) превращения (2S)-3-{4-[6uc(2хлорэтил)амино]фенил}-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пропановой кислоты в (2Н5)этил (2S)-2-[(2S)3-{4-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил}-2-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}пропанамидо] -3 -(4фторфенил)пропаноат (условия ВЭЖХ были следующими: растворитель пробы ацетонитрил, колонка Waters, Atlantic T3 (3 мкм, 4,6*150 мм), 10-90-10% градиент B в течение 23 мин, поток 1 мл/мин, подвижная фаза A: 500 мкл 85% фосфорной кислоты в 1,0 л MQ-воды, подвижная фаза B: 500 мкл 85% фосфорной кислоты в 1,0 ацетонитриле, с УФ-детекцией при 262 нм).- 17 048956 acids were redissolved in dichloromethane (44.0 kg). 4-Methylmorpholine (1.378 kg, 13.63 mol, 2.5 equiv) was added, followed by ( 2 H5)ethyl(2S)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoate hydrochloride (1.377 kg, 5.45 mol, 1.0 equiv), 1-hydroxybenzotriazole, H2O (0.083 kg, 0.54 mol, 0.1 equiv), and N-(3-dimethylaminopropyl)N'-ethylcarbodiimide, HCl (1.045 kg, 5.45 mol, 1.0 equiv). The reaction mixture was stirred for 3-4 h at 18-23°C until a minimum of 97.0% (HPLC) conversion of (2S)-3-{4-[6uc(2-chloroethyl)amino]phenyl}-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}propanoic acid to ( 2H5 )ethyl (2S)-2-[(2S)3-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}-2-{ [(tert-butoxy)carbonyl]amino}propanamido]-3-(4-fluorophenyl)propanoate was achieved (HPLC conditions were as follows: sample solvent acetonitrile, column Waters, Atlantic T3 (3 μm, 4.6*150 mm), 10-90-10% gradient B over 23 min, flow 1 ml/min, mobile phase A: 500 µl 85% phosphoric acid in 1.0 l MQ water, mobile phase B: 500 µl 85% phosphoric acid in 1.0 acetonitrile, with UV detection at 262 nm).
Значение pH доводили до 3,0-4,0 с помощью 5% KHSO4 (водн.). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (29,0 кг). Первую органическую фазу промывали 6% NaHCO3. Органическую фазу отделяли и оставшуюся водную фазу реэкстрагировали второй органической фазой. Объединенные органические фазы сушили сульфатом магния, фильтровали и промывали дихлорметаном. Высушенную органическую фазу концентрировали перегонкой в вакууме до 22-26 л. Восстановленную органическую фазу использовали для колоночной хроматографии (силикагель (40-63 мкм, 22,4 кг), н-гептан (6,7 кг) и дихлорметан (52,2 кг)). Колонку элюировали 6% этилацетатом/дихлорметаном. Фракции, содержащие (Х^тил ^)-2-[^)-3-{4-[бис(2хлорэтил)амино]фенил}-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пропанамидо]-3-(4-фторфенил)пропаноат (ТСХ), объединяли и упаривали при пониженном давлении до объема 26-28 л. Добавляли этилацетат (5,8 кг), и упаривание продолжали до объема 26-28 л. Эту процедуру повторяли. После добавления этилацетата начиналось осаждение (2И5)этил (2S)-2-|(2S)-3-{4-|бис(2-хлорэтил)амино|фенил;-2-{|(третбутокси)карбонил]-амино}пропанамидо]-3-(4-фторфенил)пропаноата. Для облегчения осаждения необязательно могут добавляться затравочные кристаллы (2И5)этил (28)-2-[(28)-3-{4-[бис(2хлорэтил)амино] фенил} -2-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}пропанамидо] -3 -(4-фторфенил)пропаноата. Вновь добавляли этилацетат (5,8 кг), и необязательная стадия затравливания может повторяться. Смесь упаривали при пониженном давлении до объема 19-21 л и добавляли н-гептан (22,1 кг) при температуре 35-45°С. Суспензию охлаждали до -2-2°C и перемешивали в течение 2-18 часов. Твердое вещество выделяли центрифугированием, и осадок на фильтре промывали н-гептаном. Твердое вещество сушили в вакууме при 30°C с получением (2И5)этил ^)-2-[^)-3-{4-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил}-2-{[(третбутокси)карбонил]амино}пропанамидо]-3-(4-фторфенил)пропаноата (2,6 кг, 80%) в виде твердого вещества от белого до слегка желтого цвета. ВЭЖХ: время удерживания 13,4 мин.The pH was adjusted to 3.0-4.0 with 5% KHSO4 (aq). The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (29.0 kg). The first organic phase was washed with 6% NaHCO3 . The organic phase was separated and the remaining aqueous phase was re-extracted with the second organic phase. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and washed with dichloromethane. The dried organic phase was concentrated by distillation in vacuo to 22-26 L. The recovered organic phase was used for column chromatography (silica gel (40-63 μm, 22.4 kg), n-heptane (6.7 kg) and dichloromethane (52.2 kg)). The column was eluted with 6% ethyl acetate/dichloromethane. Fractions containing (2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}propanamido]-3-(4-fluorophenyl)propanoate (TLC) were combined and evaporated under reduced pressure to a volume of 26-28 L. Ethyl acetate (5.8 kg) was added and evaporation was continued to a volume of 26-28 L. This procedure was repeated. After adding ethyl acetate, precipitation of ( 2S )-2-|(2S)-3-{4-|bis(2-chloroethyl)amino|phenyl;-2-{|(tert-butoxy)carbonyl]amino}propanamido]-3-(4-fluorophenyl)propanoate began. To facilitate precipitation, seed crystals of ( 2H5 )ethyl (2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2chloroethyl)amino]phenyl}-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}propanamido]-3-(4-fluorophenyl)propanoate may optionally be added. Ethyl acetate (5.8 kg) was again added and the optional seeding step may be repeated. The mixture was evaporated under reduced pressure to a volume of 19-21 L and n-heptane (22.1 kg) was added at a temperature of 35-45 °C. The suspension was cooled to -2-2 °C and stirred for 2-18 h. The solid was isolated by centrifugation and the filter cake was washed with n-heptane. The solid was dried in vacuo at 30°C to give ( 2 and 5 )ethyl (^)-2-[^)-3-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}propanamido]-3-(4-fluorophenyl)propanoate (2.6 kg, 80%) as a white to slightly yellow solid. HPLC: retention time 13.4 min.
Стадия (iii). Получение OPD5 в форме своей соли HCl (гидрохлорида (2И5)этил (2S)-2-[(2S)-2амино-3-{4-[бис(2-хлорэтил)амино] фенил}пропанамидо] -3 -(4-фторфенил)пропаноата) в килограммовом масштабе.Step (iii): Preparation of OPD5 in the form of its HCl salt (( 2I5 )ethyl (2S)-2-[ ( 2S)-2amino-3-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}propanamido]-3-(4-fluorophenyl)propanoate hydrochloride) on a kilogram scale.
Раствор СИфтил ^)-2-[^)-3-{4-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил}-2-{ [(третбутокси)карбонил]амино}пропанамидо]-3-(4-фторфенил)пропаноата (3,10 кг, 5,14 моль) в 1,3 М HCl в ацетонитриле, полученный из хлороводорода (1,31 кг, 35,9 моль) и ацетонитрила (21,7 кг), перемешивали в течение 12-24 часов при температуре 29-33°C. Осуществлялось превращение, не менее 99,0% (ВЭЖХ), бЩэтил ^)-2-[^)-3-{4-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил}-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пропанамидо]-3-(4-фторфенил)пропаноата в гидрохлорид (Х^тил ^)-2-[^)-2-амино-3-{4-[бис(2хлорэтил)амино]фенил}пропанамидо]-3-(4-фторфенил)пропаноата (условия ВЭЖХ были следующие: растворитель пробы ДМСО ацетонитрил, 1:9 (об./об.), колонка Waters, Atlantic T3 (3 мкм, 4,6*150 мм), градиент 10-90-10% B в течение 23 мин, поток 1 мл/мин, подвижная фаза A: 500 мкл фосфорной кислоты 85% в 1,0 л MQ-воды, подвижная фаза B: 500 мкл фосфорной кислоты 85% в 1,0 ацетонитриле с УФдетекцией при 262 нм).A solution of SIphthal (^)-2-[^)-3-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}propanamido]-3-(4-fluorophenyl)propanoate (3.10 kg, 5.14 mol) in 1.3 M HCl in acetonitrile, prepared from hydrogen chloride (1.31 kg, 35.9 mol) and acetonitrile (21.7 kg), was stirred for 12-24 hours at 29-33°C. The conversion of (ethyl (3-(2-chloroethyl)amino)-2-[3-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}propanamido]-3-(4-fluorophenyl)propanoate to (ethyl (3-(2-chloroethyl)amino)-2-[3-{4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}propanamido]-3-(4-fluorophenyl)propanoate hydrochloride was carried out, with an efficiency of at least 99.0% (HPLC) (HPLC conditions were as follows: sample solvent DMSO acetonitrile, 1:9 (v/v), column Waters, Atlantic T3 (3 μm, 4.6*150 mm), gradient 10-90-10% B for 23 min, flow 1 ml/min, mobile phase A: 500 µl phosphoric acid 85% in 1.0 l MQ water, mobile phase B: 500 µl phosphoric acid 85% in 1.0 l acetonitrile with UV detection at 262 nm).
Реакционную смесь подвергали окончательной фильтрации и разбавляли ацетонитрилом (68,9 кг). Затем проводили отгонку при пониженном давлении, используя температуру рубашки 45°C. Когда объем реакционной смеси составил 86 л, добавляли ацетонитрил (22,7 кг) и перегонку продолжали. Когда оставалось 86 л реакционной смеси, добавляли ацетонитрил (22,7 кг) и перегонку продолжали. Когда объем в реакторе составлял 86 л, добавляли ацетонитрил (22,7 кг) и перегонку продолжали доThe reaction mixture was subjected to a final filtration and diluted with acetonitrile (68.9 kg). Distillation was then carried out under reduced pressure using a jacket temperature of 45 °C. When the volume of the reaction mixture was 86 L, acetonitrile (22.7 kg) was added and distillation was continued. When 86 L of the reaction mixture remained, acetonitrile (22.7 kg) was added and distillation was continued. When the volume in the reactor was 86 L, acetonitrile (22.7 kg) was added and distillation was continued until
--
Claims (29)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1905477.4 | 2019-04-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA048956B1 true EA048956B1 (en) | 2025-02-07 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7642560B2 (en) | Novel formulations | |
| US8026271B2 (en) | Formulations of indol-3-yl-2-oxoacetamide compounds | |
| CN100558351C (en) | The method of chemical compound and delivery of prostacyclin analogs | |
| JP7603199B2 (en) | Deuterium-containing compounds | |
| KR20240057384A (en) | Protease inhibitors as antiviral agents | |
| CA3152264A1 (en) | Pyrazole compounds, formulations thereof, and a method for using the compounds and/or formulations | |
| JP2021014404A (en) | Triazolopyrazine derivative salt and crystal | |
| EA048956B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING MELFLUFEN | |
| CA2932560A1 (en) | Crystalline forms of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine pharmaceutically acceptable salts and uses thereof | |
| EP3508478B1 (en) | Salt derivative of tetrahydroisoquinoline and crystalline thereof and preparation method therefor and application thereof | |
| US5888531A (en) | Freeze-dried preparation for pharmaceutical use | |
| EA045396B1 (en) | COMPOUNDS CONTAINING DEUTERIUM | |
| US20150259364A1 (en) | Crystalline bortezomib process | |
| JP2021514353A (en) | Benzodiazepine derivative hydrochloride and crystalline form, its production method and application | |
| US11964993B2 (en) | Crystalline bortezomib process | |
| EP4431515A1 (en) | Novel crystal forms of peptide boric acid compound and preparation methods therefor | |
| JP2024526865A (en) | Novel compounds and compositions for targeted treatment of renal cancer | |
| EP4157266A1 (en) | Crystalline forms of solvates of tryptophan derivatives, compositions comprising them and uses thereof | |
| PL220880B1 (en) | New melphalan derivatives, method of their preparation, pharmaceutical agent containing them and medical application |