EA048679B1

EA048679B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF A CHEWABLE TABLET OF DIOSMIN OR FLAVONOID FRACTION

Info

Publication number: EA048679B1
Application number: EA202190269
Authority: EA
Inventors: Стефани МАРСА; Жан-Манюэль Пеан
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2018-07-20
Filing date: 2019-07-19
Publication date: 2024-12-25

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде жевательной таблетки с высокой дозой микронизированного диосмина.The present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a chewable tablet with a high dose of micronized diosmin.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в виде жевательной таблетки с высокой дозой очищенной и микронизированной флавоноидной фракции (MPFF).The present invention also relates to a pharmaceutical composition in the form of a chewable tablet with a high dose of purified and micronized flavonoid fraction (MPFF).

Флавоноидную фракцию получают из экстракта рутовых. Используемая в изобретении очищенная и микронизированная флавоноидная фракция содержит одновременно от 87% до 93% диосмина и других флавоноидов. Эти другие флавоноиды в количестве примерно 10% содержат от 2,5% до 5,0% гесперидина, от 0,9% до 2,8% изорхоифолина, от 0,9% до 2,8% линарина и менее 1% диосметина.The flavonoid fraction is obtained from the rue extract. The purified and micronized flavonoid fraction used in the invention contains simultaneously from 87% to 93% diosmin and other flavonoids. These other flavonoids in an amount of approximately 10% contain from 2.5% to 5.0% hesperidin, from 0.9% to 2.8% isorchoifolin, from 0.9% to 2.8% linarin and less than 1% diosmetin.

В соответствии с изобретением диосмин и флавоноидная фракция микронизированы. Микронизация действующего вещества значительно увеличивает его биодоступность. Микронизация флавоноидов, включая диосмин, является особенно ценной для улучшения пищеварительной абсорбции этих веществ, которые плохо растворимы в воде и поэтому плохо всасываются слизистой оболочкой пищеварительного тракта. Следовательно, предпочтительно разрабатывать галеновые формы, содержащие микронизированный диосмин или микронизированную флавоноидную фракцию, чтобы улучшить биодоступность.According to the invention, diosmin and the flavonoid fraction are micronized. Micronization of the active substance significantly increases its bioavailability. Micronization of flavonoids, including diosmin, is particularly valuable for improving the digestive absorption of these substances, which are poorly soluble in water and therefore poorly absorbed by the mucous membrane of the digestive tract. Therefore, it is preferable to develop galenic forms containing micronized diosmin or micronized flavonoid fraction in order to improve bioavailability.

Кроме того, флавоноидную фракцию в соответствии с изобретением вводят в суточных дозах от 1000 до 3000 мг для лечения проявлений хронической венозной недостаточности нижних конечностей. При лечении основных терапевтических показаний из-за увеличения суточных дозировок флавоноидной фракции и диосмина эти действующие вещества должны иметь высокую дозировку при каждом их введении. Помимо этого, лечение, основанное на флавоноидной фракции, представляет собой долгосрочное лечение, требующее легкого приема, чтобы способствовать соблюдению пациентом режима лечения. Соответственно, предпочтительно разрабатывать лекарственные формы, которые позволяют легко принимать их пожилым людям и без добавления воды пациентам, потребляющим их вне дома.In addition, the flavonoid fraction according to the invention is administered in daily doses of 1000 to 3000 mg for the treatment of manifestations of chronic venous insufficiency of the lower extremities. In the treatment of the main therapeutic indications, due to the increase in the daily dosages of the flavonoid fraction and diosmin, these active substances must have a high dosage at each administration. In addition, the treatment based on the flavonoid fraction is a long-term treatment that requires easy administration in order to promote patient compliance. Accordingly, it is preferable to develop dosage forms that allow easy administration by the elderly and without adding water for patients consuming them outside the home.

Терапевтическое применение флавоноидной фракции, экстрагированной из рутовых согласно изобретению, описано в патенте ЕР 0 711 560. В этом патенте описана композиция шипучих гранул с высокой дозой флавоноидной фракции в 1000 мг. Перед употреблением эти шипучие гранулы следует развести в воде.The therapeutic use of the flavonoid fraction extracted from Rutaceae according to the invention is described in patent EP 0 711 560. This patent describes a composition of effervescent granules with a high dose of flavonoid fraction of 1000 mg. Before use, these effervescent granules should be diluted in water.

Фармацевтические формы жевательных, рассасываемых таблеток или таблеток для жевания, содержащих диосмин, описаны в международной заявке на патент WO 2004/032942. Фармацевтические формы согласно заявке WO 2004/032942 не содержат высоких доз диосмина и не используют действующее вещество в микронизированной форме.Pharmaceutical forms of chewable, disintegrating or chewable tablets containing diosmin are described in the international patent application WO 2004/032942. The pharmaceutical forms according to the application WO 2004/032942 do not contain high doses of diosmin and do not use the active substance in micronized form.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям в виде жевательной таблетки с высокой дозой микронизированного диосмина или очищенной и микронизованной флавоноидной фракции (MPFF).Thus, the present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of a chewable tablet with a high dose of micronized diosmin or purified and micronized flavonoid fraction (MPFF).

Фармацевтическая композиция жевательной таблетки в соответствии с изобретением должна обладать определенными функциональными свойствами, чтобы соответствовать технологическим трудностям, связанным с жевательными таблетками с высокой дозой микронизированного действующего вещества.The pharmaceutical composition of the chewable tablet according to the invention must have certain functional properties in order to meet the technological difficulties associated with chewable tablets with a high dose of micronized active substance.

Действительно, необходимо, чтобы фармацевтическая композиция была достаточно спрессовываемой, избегая явлений расщепления и хрупкости. Очень высокое содержание действующего вещества и низкая доля содержания наполнителей, чтобы не увеличивать конечную массу жевательной таблетки, отрицательно влияют на желаемые механические свойства жевательной таблетки.Indeed, it is necessary for the pharmaceutical composition to be sufficiently compressible, avoiding the phenomena of splitting and brittleness. A very high content of active substance and a low proportion of fillers, so as not to increase the final mass of the chewable tablet, negatively affect the desired mechanical properties of the chewable tablet.

Кроме того, микронизация порошков действующих веществ приводит к снижению свойств сыпучести указанных порошков, учитывая увеличение сил между частицами. Размер частиц является важным фактором сыпучести порошков, на которую равным образом могут влиять форма частиц и/или влажность.In addition, micronization of active substance powders leads to a decrease in the flow properties of these powders, given the increase in interparticle forces. Particle size is an important factor in the flow properties of powders, which can be equally affected by particle shape and/or humidity.

Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в виде жевательной таблетки с высокой дозой очищенной и микронизированной флавоноидной фракцией, содержащей диосмин, гесперидин, изорхоифолин, линарин и диосметин.The object of the present invention is a pharmaceutical composition in the form of a chewable tablet with a high dose of purified and micronized flavonoid fraction containing diosmin, hesperidin, isorchoifolin, linarin and diosmetin.

Под жевательной таблеткой в соответствии с изобретением подразумевают фармацевтическую форму, известную в англо-саксонской терминологии под термином chewable tablet. Жевательная таблетка или таблетка для жевания в данном контексте означают эквивалентные фармацевтические формы.A chewable tablet according to the invention is understood to mean a pharmaceutical form known in Anglo-Saxon terminology as a chewable tablet. A chewable tablet or a tablet for chewing in this context means equivalent pharmaceutical forms.

Жевательные лекарственные формы очень хорошо воспринимаются пациентами и улучшают соблюдение режима лечения, несмотря на то что эти жевательные формы представляют собой большие таблетки с единичной массой не менее 3000 мг.Chewable dosage forms are very well accepted by patients and improve compliance with the treatment regimen, despite the fact that these chewable forms are large tablets with a unit weight of at least 3000 mg.

В фармацевтических композициях согласно изобретению диосмин и флавоноидная фракция являются микронизированными. Микронизация представляет собой способ, позволяющий уменьшить размер частиц порошка. Микронизацию действующего вещества, такого как диосмин или флавоноидная фракция, можно осуществлять с помощью различных систем микронизации. Эти системы микронизации могут представлять собой мельницу, воздушно-струйный микронайзер или шаровой микронайзер, где давление воздушной струи или скорость подачи порошка варьируются в зависимости от ожидаемого размера частиц микронизированного действующего вещества.In the pharmaceutical compositions according to the invention, diosmin and the flavonoid fraction are micronized. Micronization is a method for reducing the particle size of a powder. Micronization of an active substance, such as diosmin or a flavonoid fraction, can be carried out using various micronization systems. These micronization systems can be a mill, an air-jet micronizer or a ball micronizer, where the air jet pressure or the powder feed rate varies depending on the expected particle size of the micronized active substance.

- 1 048679- 1 048679

Размер зерен является особенно важной характеристикой порошкообразных материалов, таких как порошки. Размер частицы определяется по ее диаметру или диаметру эквивалентных сфер, если частица имеет неправильную форму. Диаметр зерен, определенный с помощью лазерного дифракционного анализатора размера частиц, позволяет охарактеризовать гранулометрический состав или размер частиц d₅₀, d₉₀ (распределение по размерам частиц).Grain size is a particularly important characteristic of powdered materials such as powders. The particle size is determined by its diameter or the diameter of equivalent spheres if the particle has an irregular shape. The grain diameter, determined using a laser diffraction particle size analyzer, allows characterizing the granulometric composition or particle size d ₅₀ , d ₉₀ (particle size distribution).

В настоящем изобретении dso менее X мкм означает, что по меньшей мере 50% частиц микронизата имеют размер менее X мкм. В настоящем изобретении d₉₀ менее X мкм означает, что по меньшей мере 90% частиц микронизата имеют размер менее X мкм.In the present invention, dso less than X μm means that at least 50% of the micronised particles have a size less than X μm. In the present invention, _d90 less than X μm means that at least 90% of the micronised particles have a size less than X μm.

В одном варианте осуществления d90 микронизированного действующего вещества составляет менее 5 мкм. Значение d₉₀ менее 5 мкм включает в себя d₅₀ менее 4 мкм, 3 мкм, 2 мкм, 1,8 мкм, 1,6 мкм, 1,5 мкм.In one embodiment, the d90 of the micronized active ingredient is less than 5 μm. A _d90 value of less than 5 μm includes a _d50 of less than 4 μm, 3 μm, 2 μm, 1.8 μm, 1.6 μm, 1.5 μm.

В одном варианте осуществления d50 микронизированного действующего вещества составляет менее 5 мкм. Значение d50 менее 5 мкм включает в себя d50 менее 4 мкм, 3 мкм, 2 мкм, 1,8 мкм, 1,6 мкм, 1,5 мкм.In one embodiment, the d50 of the micronized active ingredient is less than 5 μm. A d50 value of less than 5 μm includes a d50 of less than 4 μm, 3 μm, 2 μm, 1.8 μm, 1.6 μm, 1.5 μm.

В некоторых вариантах осуществления микронизированный диосмин или очищенная и микронизированная флавоноидная фракция характеризуются следующей гранулометрией:In some embodiments, the micronized diosmin or purified and micronized flavonoid fraction is characterized by the following granulometry:

d₅₀ менее 2 мкм, предпочтительно менее 1,6 мкм и/или d₉₀ менее 5 мкм, предпочтительно менее 2 мкм, более предпочтительно менее 1,6 мкм.d ₅₀ less than 2 μm, preferably less than 1.6 μm and/or d ₉₀ less than 5 μm, preferably less than 2 μm, more preferably less than 1.6 μm.

Средний диаметр частиц микронизированного действующего вещества в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением составляет строго менее 5 мкм, предпочтительно строго менее 1,6 мкм.The average particle diameter of the micronized active substance in the pharmaceutical composition according to the invention is strictly less than 5 μm, preferably strictly less than 1.6 μm.

Процент содержания микронизированного диосмина или очищенной и микронизированной флавоноидной фракции в фармацевтической композиции составляет от 20% до 80% от общей массы композиции. Предпочтительно процент содержания микронизированного действующего вещества составляет от 30% до 60% от общей массы композиции. Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции обеспечивают пероральное введение большого количества флавоноидов для каждой стандартной дозы. Под высокодозированными фармацевтическими композициями понимают композиции, содержащие по меньшей мере 20% действующего вещества. Количество диосмина или флавоноидной фракции в фармацевтической композиции составляет от 1000 мг до 3000 мг, включая 2000 мг, 1500 мг, 2500 мг.The percentage of micronized diosmin or purified and micronized flavonoid fraction in the pharmaceutical composition is from 20% to 80% of the total weight of the composition. Preferably, the percentage of micronized active substance is from 30% to 60% of the total weight of the composition. The pharmaceutical compositions proposed in the invention provide oral administration of a large amount of flavonoids for each standard dose. High-dose pharmaceutical compositions are understood to mean compositions containing at least 20% of the active substance. The amount of diosmin or flavonoid fraction in the pharmaceutical composition is from 1000 mg to 3000 mg, including 2000 mg, 1500 mg, 2500 mg.

Фармацевтические композиции в форме жевательных таблеток с высокой дозой содержат от 30% до 60% по весу микронизированного диосмина или очищенной и микронизированной флавоноидной фракции от общей массы композиции и от 40% до 70% по весу полиолов от общей массы композиции.Pharmaceutical compositions in the form of high-dose chewable tablets contain from 30% to 60% by weight of micronized diosmin or purified and micronized flavonoid fraction based on the total weight of the composition and from 40% to 70% by weight of polyols based on the total weight of the composition.

Чтобы удовлетворить промышленные ограничения, присущие производству жевательной таблетки, содержащей микронизированное и высокодозированное действующее вещество, необходимо выбрать вспомогательные вещества, которые помогают преодолеть указанные промышленные ограничения. Под вспомогательным веществом следует понимать любое соединение, входящее в состав препарата, которое должно действовать как простой носитель, то есть не должно иметь биологической активности.In order to meet the industrial limitations inherent in the production of a chewable tablet containing a micronized and high-dose active substance, it is necessary to select excipients that help overcome these industrial limitations. An excipient is any compound included in the composition of the drug that is intended to act as a simple carrier, i.e., should not have biological activity.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением содержат по меньшей мере один полиол, выполняющий функцию разбавителя.The pharmaceutical compositions according to the invention contain at least one polyol that functions as a diluent.

Разбавитель служит для получения для получения объема порошка, достаточного для изготовления таблетки желаемого размера, физические характеристики которой совместимы с производственными процессами, например, путем прямого прессования. В качестве разбавителя используют один или несколько полиолов. Предпочтительно используемый полиол представляет собой сорбит. Преимущественно можно использовать два разных полиола и предпочтительно смесь маннита и сорбита. Преимущество полиолов в качестве разбавителей состоит в том, что они обеспечивают сладкий аромат и обладают превосходными свойствами связывания и сжимаемости. Маннит или сорбит можно заменить другим полиолом, в частности ксилитом или мальтитом.The diluent serves to obtain a volume of powder sufficient for the manufacture of a tablet of the desired size, the physical characteristics of which are compatible with the manufacturing processes, for example by direct compression. One or more polyols are used as a diluent. Preferably, the polyol used is sorbitol. Advantageously, two different polyols can be used, and preferably a mixture of mannitol and sorbitol. The advantage of polyols as diluents is that they provide a sweet aroma and have excellent binding and compressibility properties. Mannitol or sorbitol can be replaced by another polyol, in particular xylitol or maltitol.

В фармацевтической композиции в соответствии с изобретением соотношение массы полиола или полиолов к массе действующего вещества составляет строго менее 2, предпочтительно соотношение меньше 1,6.In the pharmaceutical composition according to the invention, the ratio of the mass of the polyol or polyols to the mass of the active substance is strictly less than 2, preferably the ratio is less than 1.6.

Помимо микронизированного действующего вещества и полиола или полиолов фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Например, объектом изобретения может быть фармацевтическая композиция, содержащая микронизированное действующее вещество, полиол(ы) и связующее вещество или же фармацевтическая композиция, содержащая микронизированное действующее вещество, полиол(ы), связующее вещество и смазывающее вещество.In addition to the micronized active substance and the polyol or polyols, the pharmaceutical composition according to the invention contains one or more pharmaceutically acceptable excipients. For example, the subject of the invention may be a pharmaceutical composition containing a micronized active substance, polyol(s) and a binder, or a pharmaceutical composition containing a micronized active substance, polyol(s), a binder and a lubricant.

Связующие вещества или вяжущие вещества представляют собой средства, роль которых заключается в связывании различных частиц фармацевтической композиции. Среди связующих веществ можно упомянуть мальтодекстрин и повидон. Смазывающие вещества предназначены для предотвращения явлений схватывания, адгезии и когезии во время различных производственных процессов. Смазывающее вещество, среди прочего, выбирают из стеариновой кислоты, стеарата магния или талька.Binders or astringents are agents whose role is to bind the various particles of a pharmaceutical composition. Among the binders, maltodextrin and povidone can be mentioned. Lubricants are intended to prevent the phenomena of seizure, adhesion and cohesion during various manufacturing processes. The lubricant is selected from, among others, stearic acid, magnesium stearate or talc.

К фармацевтической композиции в соответствии с изобретением могут быть добавлены другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как ароматизаторы или подсластители.Other pharmaceutically acceptable excipients, such as flavoring agents or sweeteners, may be added to the pharmaceutical composition according to the invention.

- 2 048679- 2 048679

В качестве примера вспомогательных веществ можно упомянуть ароматизирующие вещества или ароматизаторы, цель которых состоит в том, чтобы замаскировать неприятный вкус и смягчить землистую консистенцию: апельсиновый ароматизатор, лимонный ароматизатор, ароматизатор мягкой карамели, ароматизатор ванили/лимона;Examples of excipients include flavoring agents or aromas, the purpose of which is to mask unpleasant tastes and soften earthy textures: orange flavor, lemon flavor, soft caramel flavor, vanilla/lemon flavor;

подсластители, усиливающие сладкий вкус композиции: аспартам, ацесульфам калия, сахарин натрия, цикламат калия; и средства, повышающие сыпучесть, такие как коллоидный безводный диоксид кремния.sweeteners that enhance the sweet taste of the composition: aspartame, acesulfame potassium, sodium saccharin, potassium cyclamate; and flow-promoting agents such as colloidal anhydrous silicon dioxide.

Композиция в соответствии с изобретением может представлять собой фармацевтическую композицию с немедленным, пролонгированным или отсроченным высвобождением. Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением представляет собой композицию с немедленным высвобождением.The composition according to the invention may be a pharmaceutical composition with immediate, prolonged or delayed release. Preferably, the composition according to the invention is a composition with immediate release.

Изобретение относится к способу получения путем влажной грануляции описанной выше жевательной таблетки, включающему в себя по меньшей мере, следующие стадии:The invention relates to a method for producing the chewable tablet described above by wet granulation, comprising at least the following steps:

а) смешивание микронизированного диосмина или очищенной и микронизированной флавоноидной фракции, полиолов, связующих веществ, ароматизаторов и подсластителей;a) mixing micronized diosmin or purified and micronized flavonoid fraction, polyols, binders, flavors and sweeteners;

б) после смешивания осуществляют смачивание. Полученную таким образом влажную массу затем гранулируют, сушат и затем калибруют;b) after mixing, wetting is carried out. The wet mass obtained in this way is then granulated, dried and then calibrated;

в) смазывание гранул, полученных на стадии б) с помощью коллоидного диоксида кремния и стеарата магния;c) lubrication of the granules obtained in step b) with colloidal silicon dioxide and magnesium stearate;

г) прессование смазанной смеси.d) pressing the lubricated mixture.

В предпочтительном варианте осуществления жевательную таблетку в соответствии с изобретением получают в соответствии со способом прямого прессования, включающего в себя по меньшей мере следующие стадии:In a preferred embodiment, the chewable tablet according to the invention is obtained according to a direct compression process comprising at least the following steps:

б) смазывание полученной на стадии а) смеси с помощью коллоидного диоксида кремния и стеарата магния;b) lubrication of the mixture obtained in stage a) using colloidal silicon dioxide and magnesium stearate;

в) прямое прессование смазанной смеси.c) direct pressing of the lubricated mixture.

В столь же предпочтительном варианте осуществления жевательную таблетку в соответствии с изобретением получают в соответствии со способом грануляции уплотнением или сухой грануляции, включающим в себя по меньшей мере следующие стадии:In an equally preferred embodiment, the chewable tablet according to the invention is obtained according to a compaction granulation or dry granulation process comprising at least the following steps:

б) после смешивания осуществляют уплотнение в гранулы;b) after mixing, compaction into granules is carried out;

в) смазывание полученных на стадии б) гранул с помощью коллоидного диоксида кремния и стеарата магния;c) lubrication of the granules obtained in step b) using colloidal silicon dioxide and magnesium stearate;

Предпочтительно в конце способа получают жевательные таблетки, твердость которых, измеренная путем диаметрального раздавливания, составляет от 180 до 220 Н (Н = ньютоны). Предпочтительно жевательные таблетки имеют твердость от 180 до 200 Н.Preferably, at the end of the process, chewable tablets are obtained whose hardness, measured by diametric crushing, is from 180 to 220 N (N = Newtons). Preferably, the chewable tablets have a hardness of from 180 to 200 N.

Равным образом настоящее изобретение относится к применению предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций в лечении заболеваний вен, в частности венозной недостаточности, такой как тяжесть в ногах, боли, синдром беспокойных ног, ломкость капилляров и лечение геморроидального криза. Эти фармацевтические композиции используют в качестве венотонизирующего средства и протектора сосудов.The present invention also relates to the use of the pharmaceutical compositions according to the invention in the treatment of venous diseases, in particular venous insufficiency, such as heaviness in the legs, pain, restless leg syndrome, capillary fragility and the treatment of hemorrhoidal crisis. These pharmaceutical compositions are used as a venotonic and vascular protector.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.The following examples illustrate the invention but do not limit it.

Пример 1. Фармацевтические композиции жевательных таблеток.Example 1. Pharmaceutical compositions of chewable tablets.

Ингредиенты Ingredients Количество (мг) Quantity (mg) Содержание (%) Content (%) MPFF MPFF 1000.0 1000.0 33.3 33.3 - Диосмин 90%- Diosmin 90% 900.0 900.0 30 30 - Флавоноиды 10%- Flavonoids 10% 100.0 100.0 3.3 3.3 Маннит Mannitol 409.13 409.13 13.6 13.6 Сорбит Sorbitol 1227.37 1227.37 40.9 40.9 Мальтодекстрин Maltodextrin 300 300 10 10 Апельсиновый ароматизатор Orange flavoring 33 33 1.1 1.1 Ацесульфам калия Acesulfame potassium 2 2 0.06 0.06 Стеарат магния Magnesium stearate 22.5 22.5 0.75 0.75 Коллоидный безводный диоксид кремния Colloidal anhydrous silicon dioxide 6 6 0.2 0.2 Конечная масса Final mass 3000.0 3000.0

- 3 048679- 3 048679

Микронизированный диосмин Micronized diosmin 1000.0 1000.0 33.3 33.3 маннит mannitol 409.13 409.13 13.6 13.6 Сорбит Sorbitol 1227.37 1227.37 40.9 40.9 Мальтодекстрин Maltodextrin 300 300 10 10 Апельсиновый ароматизатор Orange flavoring 33 33 1.1 1.1 Ацесульфам калия Acesulfame potassium 2 2 0.06 0.06 Стеарат магния Magnesium stearate 22.5 22.5 0.75 0.75 Коллоидный безводный диоксид кремния Colloidal anhydrous silicon dioxide 6 6 0.2 0.2 Конечная масса Final mass 3000.0 3000.0

Производство жевательных таблеток из примера 1.Production of chewable tablets from example 1.

Микронизированный диосмин или очищенную и микронизированную флавоноидную фракцию осторожно смешивают со вспомогательными веществами внутренней фазы, т.е. с маннитом, сорбитом, мальтодекстрином, апельсиновым ароматизатором, ацесульфамом калия. Смесь смачивают очищенной водой в сосуде под давлением, а затем гранулируют.Micronized diosmin or purified and micronized flavonoid fraction is carefully mixed with internal phase excipients, i.e. mannitol, sorbitol, maltodextrin, orange flavor, acesulfame potassium. The mixture is moistened with purified water in a pressure vessel and then granulated.

Гранулы сушат, чтобы получить остаточную влажность в соответствии со спецификациями, то есть около 2% остаточной влажности. Затем гранулы калибруют, гомогенизируют и смазывают стеаратом магния. Наконец, гранулы просеивают через сито с размером ячеек 0,8 мм и затем прессуют с помощью штампов.The granules are dried to obtain a residual moisture content in accordance with the specifications, i.e. about 2% residual moisture. The granules are then calibrated, homogenized and lubricated with magnesium stearate. Finally, the granules are sieved through a 0.8 mm mesh size and then pressed using stamps.

Жевательные таблетки микронизированного диосмина и очищенной и микронизированной флавоноидной фракции согласно примеру 1 соответственно имеют твердость от 196 до 192 Н (Н = ньютон).The chewable tablets of micronized diosmin and purified and micronized flavonoid fraction according to example 1 have a hardness of 196 to 192 N (N = Newton), respectively.

Пример 2. Свойства сыпучести фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.Example 2. Flowability properties of pharmaceutical compositions according to the invention.

Сыпучесть порошка является его способностью свободно сыпаться, равномерно и постоянно в виде отдельных частиц. Таким образом, сыпучесть порошков обуславливает производительность и правильное функционирование производственных процессов и имеет значение для качества конечного продукта. Таким образом, порошок с хорошей сыпучестью сыпется без посторонней помощи. Напротив, когезионный порошок имеет слабую сыпучесть и для облегчения его перемещения необходимо обеспечить механическое (перемешивание, вибрация) или химическое (покрытие) устройство.Powder flowability is its ability to flow freely, evenly and continuously in the form of individual particles. Thus, powder flowability determines the productivity and correct functioning of production processes and is important for the quality of the final product. Thus, a powder with good flowability flows without any outside help. In contrast, a cohesive powder has poor flowability and to facilitate its movement, it is necessary to provide a mechanical (stirring, vibration) or chemical (coating) device.

Сыпучесть порошков и гранул высокодозированной микронизированного диосмина и очищенной микронизированной флавоноидной высокодозированной фракции в соответствии с изобретением, измеренная различными методами (индекс Карра, коэффициент Хауснера и функция сыпучести Шульце), показывает, что фармацевтические композиции в соответствии с изобретением очень эффективны в способах производства жевательных таблеток. Несмотря на факторы, которые очень неблагоприятны для продуктивности производственных процессов, таких как микронизация действующего вещества и/или высокая доза действующего вещества, сыпучесть фармацевтических композиций в соответствии с изобретением соответствует промышленным и нормативным требованиям.The flowability of powders and granules of high-dose micronized diosmin and purified micronized flavonoid high-dose fraction according to the invention, measured by various methods (Carr index, Hausner coefficient and Schulze flowability function), shows that the pharmaceutical compositions according to the invention are very effective in methods for producing chewable tablets. Despite factors that are very unfavorable for the productivity of production processes, such as micronization of the active substance and/or high dose of the active substance, the flowability of the pharmaceutical compositions according to the invention meets industrial and regulatory requirements.

Индекс Карра (Ic) характеризует сыпучесть порошкового слоя как функцию плотности. Это определяется уравнением ниже:The Carr index (Ic) characterizes the flowability of a powder bed as a function of density. It is defined by the equation below:

(рнасыпная”руобъемная)/Рнасыпная где ρ представляет собой плотность, а Ic безразмерную физическую величину.(bulk”volume)/Pbulk where ρ is the density and Ic is a dimensionless physical quantity.

Значения индекса Карра интерпретируют следующим образом:The Carr index values are interpreted as follows:

Ic < 0,15 хорошая сыпучестьIc < 0.15 good flowability

0,15 < Ic < 0,25 умеренная сыпучесть0.15 < Ic < 0.25 moderate flowability

Ic > 0,25 плохая сыпучестьIc > 0.25 poor flowability

Коэффициент Хауснера (Hr) определяет сжимаемость и сыпучесть порошка на основе измерений плотности (ρ). Её рассчитывают как отношение насыпной плотности (р_{насыпная}) к объемной плотности (р_{объемная}) в соответствии с уравнением:The Hausner coefficient (Hr) determines the compressibility and flowability of a powder based on density (ρ) measurements. It is calculated as the ratio of the bulk density (p _bulk ) to the bulk density (p _bulk ) according to the equation:

НГ Рнасыпная/РобъемнаяNG Bulk/Volumetric

Hr представляет собой безразмерную физическую величину. Если Hr составляет от 1,0 до 1,2, то порошок имеет малую способность к сжиманию, является мало когезионным и хорошую сыпучесть; если Hr составляет от 1,2 до 1,4, то порошок является сжимаемым, когезионным и проявляет плохую сыпучесть.Hr is a dimensionless physical quantity. If Hr is between 1.0 and 1.2, the powder has low compressibility, is slightly cohesive and has good flowability; if Hr is between 1.2 and 1.4, the powder is compressible, cohesive and exhibits poor flowability.

Наконец, аппарат Шульце представляет собой ячейку сдвига для измерения функции сыпучести (FFC). Легкая сыпучесть характеризуется FFC в пределах от 4 до 10, а свободная сыпучесть характеризуется FFC более 10.Finally, the Schulze apparatus is a shear cell for measuring the flowability function (FFC). Free flowability is characterized by an FFC between 4 and 10, and free flowability is characterized by an FFC greater than 10.

- 4 048679- 4 048679

Методы Methods Порошки или гранулы Powders or granules Микронизированный диосмин Micronized diosmin Очищенная и микронизированная флавоноидная фракция Purified and micronized flavonoid fraction 1с 1s 0.12-0.25 (сыпучесть от средней до хорошей) 0.12-0.25 (flowability from average to good) Нг Ng 1.1-1.3 (сыпучесть от хорошей до довольно хорошей) 1.1-1.3 (flowability from good to fairly good) FFC FFC 7-13 (сыпучесть от легкой до свободной) 7-13 (flowability from light to free)

Claims

1. A pharmaceutical composition in the form of a chewable tablet containing 1000 mg of micronized diosmin as an active substance, characterized in that d ₅₀ of the micronized diosmin, determined using a laser diffraction particle size analyzer, is less than 5 μm, the composition contains at least one polyol, the composition contains from 30 to 60 wt.% of micronized diosmin based on the total mass of the composition, and the ratio of the mass of the polyol or polyols to the mass of the active substance is less than 2.

2. A pharmaceutical composition in the form of a chewable tablet containing, as an active substance, 1000 mg of a purified and micronized flavonoid fraction obtained from a rue extract, characterized in that d ₅₀ of the purified and micronized flavonoid fraction, determined using a laser diffraction particle size analyzer, is less than 5 μm, the composition contains at least one polyol, the composition contains from 30 to 60 wt.% of the purified and micronized flavonoid fraction based on the total weight of the composition, wherein the flavonoid fraction simultaneously contains from 87 to 93% of diosmin and from 2.5 to 5.0% of hesperidin, from 0.9 to 2.8% of isorchoifolin, from 0.9 to 2.8% of linarin and less than 1% of diosmetin, and the ratio of the weight of the polyol or polyols to the weight of the active substance is less than 2.

3. A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it contains from 40 to 70% by weight of polyols based on the total weight of the composition.

4. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the polyol is sorbitol.

5. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, containing a polyol and a binder.

6. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, containing a polyol, a binder and a lubricant.

7. A method for producing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it is a method of wet granulation, dry granulation or direct compression.

8. Use of a pharmaceutical composition according to any of claims 1-6 for the treatment of venous insufficiency and hemorrhoidal crisis.