EA048291B1

EA048291B1 - 2-гидроксициклоалкан-1-карбамоильные производные

Info

Publication number: EA048291B1
Application number: EA202290347
Authority: EA
Inventors: Мартин БОЛЛИ; Джон Гэтфилд; Коринна Гризостоми; Любош Ремень; Кристоф Загер; Корнелия ЦУМБРУНН
Original assignee: Идорсия Фармасьютиклз Лтд
Priority date: 2019-08-15
Filing date: 2020-08-14
Publication date: 2024-11-15

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются ингибиторами галектина-3, и их применению для предотвращения/профилактики или лечения заболеваний и нарушений, которые имеют отношение к связыванию галектина-3 с природными лигандами. Изобретение также касается родственных аспектов, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I), и их медицинское применение в качестве ингибиторов галектина-3. Соединения формулы (I), в особенности, можно применять в качестве отдельных средств или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами.

Галектины определяют как семейство белков на основе консервативных Р-галактозид-связывающих сайтов, обнаруженных в их характеристических ~130 аминокислотных (ак) доменах распознавания углеводов (CRD) (Barondes SH и др., Cell 1994; 76, 597-598). Последовательности геномов человека, мыши и крысы показывают существование по меньшей мере 16 консервативных галектинов и галектинподобных белков в одном геноме млекопитающего (Leffler H. и др., Glycoconj. J. 2002, 19, 433-440). До настоящего времени было идентифицировано три подкласса галектинов: прототипические галектины, содержащие один домен распознавания углеводов (CRD); химерный галектин, состоящий из необычных тандемных повторов богатых пролином и глицином коротких участков, слитых с CRD; и галектины типа тандемных повторов, содержащие два отдельных CRD в тандеме, соединенных линкером (Zhong X., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203). Поскольку галектины могут связываться либо двухвалентно, либо мультивалентно, они могут, например, поперечно сшивать гликоконъюгаты клеточной поверхности, запуская клеточные сигнальные события. Благодаря этому механизму, галектины модулируют широкий спектр биологических процессов (Sundblad V. и др., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265).

Галектин-3 (Gal-3), единственный химерный тип в семействе галектинов, имеет у человека молекулярную массу 32-35 кДа и состоит из 250 аминокислотных остатков, высококонсервативного CRD и атипичного N-терминального домена (ND). Галектин-3 является мономерным вплоть до высоких концентраций (100 мкМ), но может агрегировать с лигандами при гораздо более низких концентрациях, чему способствует его N-терминальная не-CRD область посредством механизма олигомеризации, который еще не полностью понятен (Johannes, L. и др., Journal of Cell Science 2018; 131, jcs208884).

Gal-3 широко распространен в организме, но уровень экспрессии различается в разных органах. В зависимости от его внеклеточной или внутриклеточной локализации, он может проявлять широкий спектр биологических функций, включая иммуномодуляцию, взаимодействие хозяин-патоген, ангиогенез, миграцию клеток, заживление ран и апоптоз (Sundblad V. и др., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265). Gal-3 экспрессируется на высоком уровне во многих опухолях и типах клеток человека, таких как миелоидные клетки, воспалительные клетки (макрофаги, тучные клетки, нейтрофилы, Т-клетки, эозинофилы и т. д.), фибробласты и кардиомиоциты (Zhong X. и др., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203), что указывает на то, что Gal-3 вовлечен в регуляцию воспалительных и фиброзирующих процессов (Henderson NC. и др., Immunological Reviews 2009; 230: 160-171; Sano H. и др., J Immunol. 2000; 165(4):2156-64). Кроме того, уровни экспрессии белка Gal-3 повышающе регулируются при определенных патологических состояниях, таких как новообразования и воспаление (Chiariotti L. и др., Glycoconjugate Journal 2004 19, 441-449; Farhad М. и др., Oncolmmunology 2018, 7:6, е1434467).

Существует несколько линий доказательств, подтверждающих функциональное вовлечение Gal-3 в развитие воспалительных/аутоимунных заболеваний, таких как астма (Gao P. и др. Respir Res. 2013, 14:136; Rao SP и др. Front Med (Lausanne) 2017; 4:68), ревматоидный артрит, множественный склероз, диабет, бляшковидный псориаз (Lacina L. и др. Folia Biol (Praha) 2006; 52(1 -2): 10-5), атопический дерматит (Saegusa J. и др. Am J Pathol. 2009, 174(3):922-31), эндометриоз (Noel JC и др. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011 19(3):253-7) или вирусный энцефалит (Liu FT и др., Ann N Y Acad Sci. 2012; 1253:80-91; Henderson NC, и др., Immunol Rev. 2009;230(l):160-71; Li P и др.^И 2016; 167:973-984). Недавно было обнаружено, что Gal-3 является ключевым элементом хронического воспаления и развития фиброгенеза в органах, например, печени (Henderson NC и др., PNAS 2006; 103: 5060-5065; Hsu DK и др. Int J Cancer. 1999, 81(4):519-26), почке (Henderson NC и др., Am. J. Pathol. 2008; 172:288-298; Dang Z. и др. Transplantation. 2012, 93(5):477-84), легком (Mackinnon AC и др., Am. J. Respir. Crit. Care Med 2012, 185: 537-546; Nishi Y. и др. Allergol Int. 2007, 56(l):57-65), сердце (Thandavarayan RA и др. Biochem Pharmacol. 2008, 75(9): 1797-806; Sharma U. и др. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294(3):H1226-32), а также нервной системе (Burguillos MA и др. Cell Rep. 2015, 10(9): 1626-1638), и неоваскуляризации роговицы (Chen WS. И др., Investigative Ophthalmology & Visual Science 2017, Vol.58, 9-20). Кроме того, было обнаружено, что Gal-3 ассоциирован с кожными утолщениями келоидных тканей (Arciniegas E. и др., The American Journal of dermatopathology 2019; 41(3): 193-204) и системным склерозом (SSc), в особенности, с фиброзом кожи и пролиферативной васкулопатией, наблюдаемыми при таком состоянии (Taniguchi Т. и др. J Rheumatol. 2012, 39(3):539-44). Было обнаружено, что Gal-3 повышающе регулируется у пациентов, страдающих ассоциированной с хроническим заболеванием почек (CKD) почечной недостаточностью, и, в особенности, у пациентов, страдающих диабетом. Интересно, что данные, полученные от этой популяции пациентов, показали корреляцию между повышающей регуляцией Gal-3 в клубочках и наблюдаемым выделением белка с мочой (Kikuchi Y. и др. Nephrol Dial Transplant. 2004, 19(3):602-7). Кроме того, недавнее проспективное исследование, проводимое с 2018 г, продемонстрировало, что более

- 1 048291 высокие уровни Gal-3 в плазме ассоциированы с повышенным риском развития CKD, особенно в популяции, страдающей гипертонией (Rebholz CM. и др. Kidney Int., янв. 2018; 93(1): 252-259). Gal-3 сильно повышен при сердечно-сосудистых заболеваниях (Zhong X. и др. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019, 46(3): 197-203), таких как атеросклероз (Nachtigal М. и др. Am J Pathol. 1998; 152(5): 1199-208), коронарная болезнь сердца (Falcone С. и др. Int J Immunopathol Pharmacol 2011, 24(4):905-13), сердечная недостаточность и тромбоз (Nachtigal М. и др., Am J Pathol. 1998; 152(5): 1199-208; Gehlken С. и др., Heart Fail Clin. 2018,14(1):75-92; DeRoo ЕР. и др., Blood. 2015, 125(11): 1813-21). Концентрация Gal-3 в крови повышена у пациентов с ожирением и диабетом и ассоциирована с более высоким риском микро- и макрососудистых осложнений (таких как сердечная недостаточность, нефропатия/ретинопатия, периферическая артериальная болезнь, цереброваскулярное нарушение или инфаркт миокарда) (Qi-hui-Jin и др. Chin Med J (Англ.). 2013,126(11):2109-15). Gal-3 оказывает влияние на онкогенез, прогрессирование злокачественного новообразования и метастазирование (Vuong L. и др., Cancer Res 2019 (79) (7) 1480-1492), и было показано, что он играет роль проопухолевого фактора, действуя в пределах микросреды опухоли для подавления иммунного надзора (Ruvolo PP. и др. Biochim Biophys Acta. 2016 Mar,1863(3):427-437; Farhad M. и др. Oncoimmunology 2018 Feb 20;7(6):e1434467). Среди злокачественных новообразований, которые экспрессируют высокий уровень Gal-3, выявлены рак щитовидной железы, центральной нервной системы, языка, молочной железы, желудка, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, мочевого пузыря, почки, печени, паращитовидной железы, слюнных желез, а также лимфома, карцинома, немелкоклеточный рак легкого, меланома и нейробластома (Sciacchitano S. и др. Int J Mol Sci, 26 января 2018 г, 19(2):379).

Помимо этого предполагается, что ингибирование Gal-3 полезно при лечении COVID-19 (Caniglia JL и др. PeerJ 2020, 8:е9392) и гриппа H5N1 (Chen YJ и др. Am. J. Pathol. 2018, 188(4), 1031-1042), возможно, благодаря противовоспалительному действию.

Недавно было показано, что ингибиторы Gal-3 оказывают положительные эффекты при применении в комбинированной иммунотерапии (Galectin Therapeutics. Press Release, 7 февраля 2017 г.) и при идиопатическом пульмональном фиброзе (Galecto Biotech. Press Release, 10 марта 2017 г.), а также при NASH циррозе (05 декабря 2017 г.). WO 20180209276, WO 2018209255 и WO 20190890080 раскрывают соединения, обладающие определенной аффинностью связывания с галектиновыми белками, для лечения системных нарушений резистентности к инсулину. Таким образом, ингибиторы Gal-3, отдельно или в комбинации с другими видами терапии, могут быть полезными для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, таких как фиброз органов, сердечно-сосудистые заболевания и нарушения, острое почечное повреждение и хроническое заболевание почек, заболевания и нарушения печени, интерстициальные заболевания и нарушения легких, глазные заболевания и нарушения, клеточнопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования, воспалительные и аутоиммунные заболевания и нарушения, заболевания и нарушения желудочно-кишечного тракта, заболевания и нарушения поджелудочной железы, заболевания и нарушения, ассоциированные с аномальным ангиогенезом, заболевания и нарушения головного мозга, невропатическая боль и периферическая невропатия, и/или отторжение трансплантата.

Несколько публикаций и заявок на патент описывают синтетические ингибиторы Gal-3, которые изучаются в качестве антифибротических агентов (см., например, WO 2005113568, WO 2005113569, WO 2014067986, WO 2016120403, US 20140099319, WO 2019067702, WO 2019075045, WO 2014078655, WO 2020078807 и WO 2020078808).

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения формулы (I), которые являются ингибиторами галектина-3. Соединения настоящего изобретения, таким образом, могут быть полезными для предотвращения/профилактики или лечения заболеваний и нарушений, при которых показана модуляция связывания Gal-3 с его природными углеводными лигандами.

1. В первом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы (I)

Аг¹

Формула (I), где n представляет собой целое число 1 или 2 (в особенности, n означает 1);

- 2 048291

Ar¹ представляет собой арил (в особенности, фенил), который является моно-, ди-, три-, тетра-или пентазамещенным (в особенности, моно-, ди-, или тризамещенным), где заместители независимо выбирают из галогена; метила; циано; метокси; трифторметила; трифторметокси; NRⁿ¹¹Rⁿ¹², где RN¹¹ представляет собой водород и Rⁿ¹² представляет собой гидрокси-С_2-3-алкил (в особенности, 3-гидроксипроп-1-ил), или Rⁿ¹¹ и Rⁿ¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, выбранный из морфолин-4-ила, азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила (в особенности, морфолин-4ила), где указанный 4-6-членный гетероциклил незамещен или монозамещен гидрокси (в частности, выбирают из галогена, метила, циано и метокси);

(где, в частности, по меньшей мере, один из указанных заместителей присоединен в мета- или в пара-положении указанного фенила; где, если присутствует, такой заместитель в пара-положении предпочтительно выбирают из галогена, метила, циано и метокси; и, если присутствует, такой заместитель в мета-положении предпочтительно означает галоген);

5- или 6-членный гетероарил (в особенности, тиазолил), где указанный 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из галогена, метила, циано и метокси; или

9- или 10-членный гетероарил (в особенности, бензотиазолил), где указанный 9- или 10-членный гетероарил независимо незамещен или монозамещен метилом;

R¹ представляет собой гидрокси;

С_1-3-алкокси (в особенности, метокси);

- О-СО-С_1-3-алкил;

- О-СН2-СН2-ОН; или

- O-CH₂-CO-R^1x, где R^1x представляет собой

- гидрокси;

морфолин-4-ил; или

- NR^N21R^N22, где RN²¹ и RN²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6членный гетероциклил, выбранный из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, где указанный 4-6-членный гетероциклил монозамещен гидрокси;

L представляет собой прямую связь, метилен или этилен (в особенности, прямую связь или метилен); и

Ar² представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил (в особенности, фуранил, тиофенил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил), где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, или моно-, ди- или тризамещенным (в частности, моно- или дизамещенным), где заместители независимо выбирают из C_1-6-алкила, С_3-6циклоалкила, -СН₂-С_3-6-циклоалкила, С_1-3-фторалкила, С_1-3-фторалкокси, С_1-3-алкокси, галогена, морфолин-4-ила, амино, этинила и циано;

9-членный бициклический гетероарил (в особенности, индолил или бензотиофенил, бензотиазолил или бензоимидазолил) или 10-членный бициклический гетероарил (в особенности, хинолинил или хиноксалинил), где указанный 9- или 10-членный бициклический гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из метила, метокси и галогена (в особенности, фтора, хлора); или нафтил.

Соединения формулы (I) содержат пять стереогенных или асимметричных центров, которые расположены на тетрагидропирановом фрагменте, и два стереогенных или асимметричных центра, которые расположены на циклоалкановом фрагменте и которые находятся в абсолютной ^^-конфигурации, как изображено для формулы (I). Кроме того, соединения формулы (I) могут содержать еще один и, возможно, большее число стереогенных или асимметричных центров, таких как один или несколько дополнительных асимметричных атомов углерода. Таким образом, соединения формулы (I) могут присутствовать в виде смесей стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с помощью способа, известного специалисту в данной области техники.

В случае, когда отдельное соединение (или родовую структуру) обозначают как находящуюся в определенной абсолютной конфигурации, например, в виде (R)- или (Ъ)-энантиомера, такое обозначение следует понимать как относящееся к соответствующему соединению (или родовой структуре) в обогащенной, в особенности, по существу чистой энантиомерной форме. Подобным образом, в случае, когда конкретный асимметричный центр в соединении обозначают как находящийся в (R)- или (S)конфигурации или как находящийся в определенной относительной конфигурации, такое обозначение следует понимать как относящееся к соединению, которое находится в обогащенной, в особенности, по существу чистой форме, что касается соответствующей конфигурации указанного асимметричного центра. По аналогии, два стереогенных центра, например, в циклической группе, могут присутствовать в определенной относительной конфигурации. Соответственно, цис- или транс-обозначения (или (R*,R*)

- 3 048291 обозначения, используемые, например, для определенных промежуточных соединений для получения соединений настоящего изобретения) следует понимать как относящиеся к соответствующему стереоизомеру соответствующей относительной конфигурации в обогащенной форме, в особенности, в по существу чистой форме. Таким образом, для приведенной молекулы или группы, обозначение (R*,R*), если явно не указано иное, включает соответствующий (К.К)-энантиомер. (ЪА)-энантиомер. и любую смесь этих двух энантиомеров, включая рацемат.

Термин обогащенный, при использовании в контексте стереоизомеров, следует понимать в контексте настоящего изобретения в значении, что соответствующий стереоизомер присутствует в соотношении по меньшей мере 70:30, в особенности, по меньшей мере 90:10 (т.е., с чистотой по меньшей мере 70 мас.%, в особенности, по меньшей мере 90 мас.%), по отношению к соответствующему другому стереоизомеру/совокупности соответствующих других стереоизомеров.

Термин по существу чистый, при использовании в контексте стереоизомеров, следует понимать в рамках настоящего изобретения в значении, что соответствующий стереоизомер присутствует с чистотой по меньшей мере 95 мас.%, в особенности, по меньшей мере 99 мас.%, по отношению к соответствующему другому стереоизомеру/совокупности соответствующих других стереоизомеров.

Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые, в особенности, ²Н (дейтерий) меченые соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-36), причем такие соединения являются идентичными соединениям формулы (I) за исключением того, что один или каждый из большего числа атомов заменен на атом, имеющий тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречаемой в природе. Изотопно-меченые, в особенности, ²Н (дейтерий) меченые соединения формул (I), (II) и (III) и их соли включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к повышенному in-vivo периоду полувыведения или сниженной необходимой дозировке, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например, улучшается профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) не являются изотопно-меченными, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления, соединения формулы (I) вообще не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формулы (I) можно получить по аналогии со способами, описанными в настоящем изобретении далее, но с использованием подходящего изотопного варианта пригодных реагентов или исходных веществ.

В данном изобретении на патент, связь, начерченная в виде пунктирной линии, показывает точку присоединения изображенного радикала. Например, изображенный ниже радикал

представляет собой 3-фторфенильную группу.

Если для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п. используется форма множественного числа, то подразумевается также одно единственное соединение, соль, или т.п.

Любую ссылку на соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-20) следует понимать как относящуюся также к солям (и, в особенности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, в зависимости от конкретного случая и целесообразности.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения изобретения и демонстрируют минимальные нежелательные токсические воздействия. Такие соли включают соли присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований, в зависимости от присутствия основных и/или кислотных групп в соединении изобретения. В качестве справочной информации см., например, Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use., P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (ред.), Wiley-VCH, 2008; и Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters and Luc Quere (ред.), RSC Publishing, 2012.

Определения, представленные в настоящем изобретении, предназначены для применения равным образом как к соединениям формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-18), так и, с учетом соответствующих изменений, по всему описанию и формуле изобретения, если только иное недвусмысленным образом изложенное определение не обеспечивает более широкое или более узкое определение. Совершенно ясно, что определение или предпочтительное определение термина определяет и может заменять соответствующий термин независимо от (и в комбинации с) любого(-ым) определения(-ем) или предпочтительного(-ым) определения(-ем) любого или всех других терминов, как определено в настоящем изобретении.

В данном изобретении на патент соединения названы с использованием номенклатуры IUPAC, но также могут быть названы и с использованием тривиальной номенклатуры углеводов. Таким образом, фрагмент:

- 4 048291

может быть назван (2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-gurugpoKCu-6-(rugpoKCUMeTua)-4-(4^eHun-1H-1,2,3-Tpua3o л-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонил или, альтернативно, 1,3-дидезокси-3-[4-фенил-1Н-1,2,3-триазол1-ил]-в^-галактопиранозид-1-карбонил, где абсолютная конфигурация атома углерода, несущего карбонильную группу, которая является точкой присоединения к остальной части молекулы, соответствует (2R)-, соответственно, бета-конфигурации. Например, соединение (2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидpокси-N((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиме тил)-3-метокси^-((1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил)-4(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид следует понимать как также относящееся к 1,3-дидезокси-2-(')-метид-3-[4-(3,4,5-трифторфе11ид)-1Н-1,2,3-триазод-1-ид]-(\((1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)метил)^-((1S,2S )-2-гидроксициклогексил))- β -D-галактопираноза-1 -карбоксамиду.

В случаях, когда заместитель указывается в качестве необязательного, следует понимать, что такой заместитель может отсутствовать (т.е. соответствующий остаток является незамещенным, если говорить о таком необязательном заместителе), и в этом случае все положения, имеющие свободную валентность (к которым такой необязательный заместитель мог бы быть присоединен, такие как, например, кольцевые атомы углерода и/или кольцевые атомы азота в ароматическом кольце, которые имеют свободную валентность) замещены водородом при необходимости. Подобным образом, в случае, если термин необязательно используется в контексте (кольцевого) гетероатома(-ов), термин означает, что либо соответствующий^) необязательный(-е) гетероатом(-ы), или т.п., отсутствует(-ют) (т.е. определенный фрагмент не содержит гетероатом(-ы)/представляет собой карбоцикл/или т.п.), либо соответствующий(-е) необязательный(-е) гетероатом(-ы), или т.п., присутствует(-ют), как это определено явным образом. Если явно не указано иное в соответствующем варианте осуществления или формуле изобретения, группы, определенные в настоящем изобретении, являются незамещенными.

Термин галоген означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор.

Термин алкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода. Термин С_х-у-алкил (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от х до у атомов углерода. Например, С_1-6-алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Репрезентативными примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, 3-метилбутил, 2,2диметилпропил и 3,3-диметилбутил. Предпочтительным является метил. Во избежание неверного толкования следует отметить, что в случае, если группа называется, например, пропил или бутил, то подразумевается н-пропил, соответственно н-бутил. В случае заместителя для Ar² (являющегося фенилом или 5или 6-членным гетероарилом), представляющего собой Cl-6-алкил, термин, в особенности, относится к метилу, этилу или изопропилу; в частности, к метилу.

Термин -С_х-у-алкилен-, используемый отдельно или в комбинации, относится к двухвалентно присоединенной алкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от х до у атомов углерода. Термин -С_0-у-алкилен- относится к прямой связи, или к -(С_1-у)алкилену- согласно приведенному выше определению. Предпочтительно, точки присоединения -С_1-у-алкиленовой группы соответствуют 1,1-диильной, или 1,2-диильной, или 1,3-диильной схеме. Предпочтительно, точки присоединения -С_2-у-алкиленовой группы соответствуют 1,2-диильной или 1,3-диильной схеме. В случае, если С_0-уалкиленовая группа используется в комбинации с другим заместителем, термин означает, что либо указанный заместитель присоединен через С_1-у-алкиленовую группу к остальной части молекулы, либо к остальной части молекулы он присоединен непосредственно (т.е. С₀-алкиленовая группа представляет собой прямую связь, присоединяющую указанный заместитель к остальной части молекулы). Алкиленовая группа -С₂Н₄- (или этилен) относится к -СН2-СН2-, если явно не указано иное.

Термин алкенил, используемый отдельно или в комбинации, относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей от двух до пяти атомов углерода и одну углерод-углеродную двойную связь. Термин С_х-у-алкенил (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкенильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от х до у атомов углерода. Например, С_2-5-алкенильная группа содержит от двух до пяти атомов углерода.

- 5 048291

Термин фторалкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) из атомов водорода заменены на фтор. Термин С,._-у-фторалкил (х и у каждый представляет собой целое число) относится к фторалкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от х до у атомов углерода. Например, С_1-3-фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, и в ней от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Репрезентативные примеры фторалкильных групп включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными является трифторметил.

Термин фторалкокси, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкокси группе согласно приведенному выше определению, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) из атомов водорода заменены на фтор. Термин Сх_-у-фторалкокси (х и у каждый представляет собой целое число) относится к фторалкокси группе согласно приведенному выше определению, содержащей от х до у атомов углерода. Например, С_1-3-фторалкокси группа содержит от одного до трех атомов углерода, и в ней от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Репрезентативные примеры фторалкокси групп включают трифторметокси, дифторметокси, 2фторэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси.

Термин циклоалкил, используемый отдельно или в комбинации, относится, в особенности, к насыщенному моноциклическому, или к конденсированному, мостиковому или спиробициклическому углеводородному кольцу, содержащему от трех до восьми атомов углерода. Термин Сх_-у-циклоалкил (х и у каждый представляет собой целое число), относится к циклоалкильной группе согласно приведенному выше определению, содержащей от х до у атомов углерода. Например, С_3-б-циклоалкильная группа содержит от трех до шести атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительными является циклопропил.

Термин алкокси, используемый отдельно или в комбинации, относится к группе алкил-О-, где алкильная группа соответствует приведенному выше определению. Термин Сх_-у-алкокси (х и у каждый представляет собой целое число) относится к алкокси группе согласно приведенному выше определению, содержащей от х до у атомов углерода. Предпочтительными являются этокси и, в особенности, метокси. В случае, если R¹ представляет собой С1-3-алкокси, термин, в особенности, относится к метокси. В случае заместителя для Ar² (являющегося фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом), представляющего собой С1-3-алкокси, термин, в особенности, относится к метокси.

Термин гетероциклил, используемый отдельно или в комбинации, и если он явно не определен более широким или более узким образом, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода (в особенности, один атом кислорода, один атом серы, один атом азота, два атома азота, два атома кислорода, один атом азота и один атом кислорода). Термин Сх_-у-гетероциклил относится к такому гетероциклу, содержащему от х до у кольцевых атомов. Гетероциклильные группы являются незамещенными или замещенными, как это определено явным образом.

Термин арил, используемый отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил, где указанная арильная группа является незамещенной или замещенной, как это определено явным образом.

Термин гетероарил, используемый отдельно или в комбинации, и если он явно не определен более широким или более узким образом, означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы. Репрезентативными примерами таких гетероарильных групп являются 5-членные гетероарильные группы, такие как фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил; 6-членные гетероарильные группы, такие как пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил; и 8-10-членные бициклические гетероарильные группы, такие как индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, тиенопиридинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пирролопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиридазинил и имидазотиазолил. Вышеупомянутые гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными, как это определено явным образом. В случае заместителя Ar², представляющего собой 5- или 6-членный гетероарил, термин, в особенности, означает фуранил, тиофенил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил; в частности, фуран-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 1Н-пиррол-2-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, изоксазол-4-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-5-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или пиримидин-5-ил. В случае заместителя Ar², представляющего собой 9-членный бициклический гетероарил, термин, в особенности, означает индолил; или, в дополнение к этому, бензотиофенил, бензотиазолил или бензоимидазолил; в частности, 1Н-индол-2-ил; или, в дополнение к этому, бензотиофен-6-ил, бензотиазол-6-ил, бензотиазол-5-ил или

- 6 048291 бензоимидазол-6-ил; где указанный 9-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещенным, как это определено явным образом; отдельным примером является 1-метил-1Н-индол-2-ил. В случае заместителя Ar², представляющего собой 10-членный бициклический гетероарил, термин, в особенности, означает хинолинил или хиноксалинил; в частности, хинолин-2-ил или хиноксалин-5-ил.

Термин циано относится к группе -CN.

В случаях, когда для описания области числовых значений применяют слово между, то его следует понимать значащим то, что конечные точки указанного диапазона явно включены в такой диапазон. Например: если температурный диапазон описывается между 40°С и 80°С, то это означает, что конечные точки 40°С и 80°С включены в диапазон; или если переменная определена как целое число между 1 и 4, это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4.

Если не используют в отношении температур, то термин приблизительно, находящийся перед числовым значением X в данном изобретении относится к интервалу, который распространяется от X минус 10 % X до X плюс 10 % X, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от X минус 5 % X до X плюс 5 % X. В отдельном случае, касающемся температур, термин приблизительно, находящийся перед температурой Y в данном изобретении относится к интервалу, который распространяется от температуры Y минус 10°С до Y плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от Y минус 5°С до Y плюс 5°С. Кроме того, термин комнатная температура, как используется в настоящем изобретении, относится к температуре приблизительно 25°С.

Дополнительные варианты осуществления изобретения представлены ниже.

2. Второй вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где Ar¹ представляет собой фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из галогена, метила, циано и метокси;

где по меньшей мере один из указанных заместителей присоединен в мета-или в пара-положении указанного фенила, где, если присутствует, заместитель в пара-положении предпочтительно выбирают из галогена, метила, циано и метокси; и где, если присутствует, заместитель в мета-положении предпочтительно означает галоген.

3. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где Ar¹ представляет собой фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным, где один из указанных заместителей присоединен в мета-положении указанного фенила, где указанный заместитель представляет собой галоген; и оставшийся(-еся) заместитель(-и), если присутствует(-ют), означает(-ют) галоген (в особенности, фтор); или один из указанных заместителей присоединен в пара-положении указанного фенила, где указанный заместитель независимо выбирают из метила, циано и метокси; и оставшийся(-еся) заместитель(-и), если присутствует(-ют), означает(-ют) галоген (в особенности, фтор).

4. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где Ar¹ представляет собой фенильную группу структуры

(Аг-0), где R^o1 представляет собой водород, фтор, метил, метокси или трифторметил;

R^ml представляет собой водород или галоген;

Rp представляет собой водород, галоген, метил, циано, 3-гидроксипроп-1-ил или морфолин-4-ил; и

R^m2 представляет собой водород, галоген, метил, метокси или трифторметокси.

5. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где Ar¹ представляет собой фенильную группу структуры

F (Аг-1), где Rm² представляет собой водород или фтор; и

R^p представляет собой независимо галоген (в особенности, фтор или хлор), метил, циано или метокси (в частности, R^p представляет собой фтор, хлор, или метил); или

R^m2 представляет собой водород или фтор; и

- 7 048291

Rp представляет собой водород.

6. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где Ar¹ представляет собой фенильную группу структуры

где R^m2 представляет собой галоген (в особенности, фтор); и

Rp представляет собой водород, галоген (в особенности, фтор или хлор), метил, циано или метокси (в частности, Rp представляет собой фтор, хлор, или метил).

7. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где Ar¹ представляет собой

А) в особенности,

B)

C)

- 8 048291

где каждая из групп А)-С) образуют отдельный подвариант осуществления; и где группа А) образуют другой подвариант осуществления.

8. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-7), где R¹ представляет собой гидрокси;

метокси; или

-O-CH2-CO-R^1X, где R^1X представляет собой

-гидрокси;

морфолин-4-ил; или

9. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-7), где R¹ представляет собой гидрокси.

10. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-7), где R¹ представляет собой метокси.

11. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-10), где L представляет собой метилен.

12. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-10), где L представляет собой прямую связь.

13. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-12), где Ar² представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из С_1-4-алкила (в особенности, метила), С_1-3-фторалкила (в особенности, трифторметила), С_1-3алкокси (в особенности, метокси), галогена (в особенности, фтора или хлора), этинила и циано; или

5- или 6-членный гетероарил (в особенности, фуранил, тиофенил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил), где указанный 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из ^л-алкила (в особенности, метила), -СН₂-С_3-6-циклоалкила (в особенности, -СН₂циклопропила), С_1-3-фторалкила (в особенности, трифторметила), С_1-3-алкокси (в особенности, метокси), галогена (в особенности, фтора или хлора), морфолин-4-ила и амино.

14. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-12), где Ar² представляет собой:

фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из С_1-4-алкила (в особенности, метила), С_1-3-фторалкила (в особенности, трифторметила), С_1-3алкокси (в особенности, метокси), галогена (в особенности, фтора или хлора) и циано; или

5- или 6-членный гетероарил (в особенности, тиофенил, пирролил, изотиазолил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил), где указанный 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из С_1-4-алкила (в особенности, метила), -СН₂-С_3-6-циклоалкила (в особенности, -СН₂-циклопропила), С_1-3-фторалкила (в особенности, трифторметила), С_1-3-алкокси (в особенности, метокси), галогена (в особенности, фтора или хлора) и морфолин-4-ила.

15. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-12), где Ar² представляет собой:

фенил, который является моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из С_1-3фторалкила (в особенности, трифторметила) и галогена; или

5- или 6-членный гетероарил (в особенности, тиофенил, пирролил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил), где указанный 5- или 6-членный гетероарил независимо является моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из ^^-алкила (в особенности, метила) и С_1-3-фторалкила (в особенности, трифторметила).

16. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-10), где фрагмент -L-Ar² представляет собой:

- 9 048291

А)

В)

С)

D)

E)

- 10 048291

F)

G)

Н)

где каждая из групп А)-Н) образуют отдельный подвариант осуществления; и где другой подвариант осуществления относится к группам А), В) и/или С).

17. Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-16), где n представляет собой целое число 1.

18. Изобретение, таким образом, относится к соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), или к таким соединениям, дополнительно ограниченным характерными признаками любого из вариантов осуществления 2)-17), при рассмотрении их соответствующих зависимостей; к их фармацевтически приемлемым солям; и к применению таких соединений, как дополнительно описано ниже. Во избежание неверного толкования следует отметить, в особенности, что следующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы (I), таким образом возможны и подразумеваются и настоящим конкретно раскрываются в индивидуализированной форме:

1, 2+1, 3 + 1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 8+2+1, 8+3 + 1, 8+4+1, 8+5+1, 8+6+1, 8+7+1, 9+1, 9+2+1, 9+3 + 1, 9+4+1, 9+5+1, 9+6+1, 9+7+1, 10+1, 10+2+1, 10+3 + 1, 10+4+1, 10+5+1, 10+6+1, 10+7+1, 11 + 1, 11+2+1, 11+3 + 1, 11+4+1, 11+5+1, 11+6+1, 11+7+1, 11+8+1, 11+8+2+1, 11+8+3 + 1, 11+8+4+1, 11+8+5+1, 11+8+6+1, 11+8+7+1, 11+9+1, 11+9+2+1, 11+9+3 + 1, 11+9+4+1, 11+9+5+1, 11+9+6+1, 11+9+7+1, 11 + 10+1, 11+10+2+1, 11+10+3+1, 11+10+4+1, 11+10+5+1, 11+10+6+1, 11+10+7+1, 12+1, 12+2+1, 12+3 + 1, 12+4+1, 12+5+1, 12+6+1, 12+7+1, 12+8+1, 12+8+2+1, 12+8+3 + 1, 12+8+4+1, 12+8+5+1, 12+8+6+1, 12+8+7+1, 12+9+1, 12+9+2+1, 12+9+3+1, 12+9+4+1, 12+9+5+1, 12+9+6+1, 12+9+7+1, 12+10+1, 12+10+2+1, 12+10+3 + 1, 12+10+4+1, 12+10+5+1, 12+10+6+1, 12+10+7+1, 13 + 1, 13+2+1, 13+3+1, 13+4+1,

- 11 048291

13+5+1, 13+6+1, 13+7+1, 13+8+1, 13+8+2+1, 13+8+3 + 1, 13+8+4+1, 13+8+5+1, 13+8+6+1, 13+8+7+1, 13+9+1, 13+9+2+1, 13+9+3 + 1, 13+9+4+1, 13+9+5+1, 13+9+6+1, 13+9+7+1, 13 + 10+1, 13 + 10+2+1, 13 + 10+3 + 1, 13 + 10+4+1, 13 + 10+5+1, 13 + 10+6+1, 13 + 10+7+1, 13 + 11 + 1, 13 + 11+2+1, 13 + 11+3 + 1, 13 + 11+4+1, 13 + 11+5+1, 13 + 11+6+1, 13 + 11+7+1, 13 + 11+8+1, 13 + 11+8+2+1, 13 + 11+8+3 + 1, 13 + 11+8+4+1, 13 + 11+8+5+1, 13 + 11+8+6+1, 13 + 11+8+7+1, 13 + 11+9+1, 13+11+9+2+1, + 11+9+3 + 1, 13 + 11+9+4+1, 13 + 11+9+5+1, 13 + 11+9+6+1, 13 + 11+9+7+1, + 11 + 10+1, 13 + 11 + 10+2+1, 13 + 11 + 10+3 + 1, 13+11 + 10+4+1, 13 + 11 + 10+5+1, 13 + 11 + 10+6+1, 13 + 11 + 10+7+1, 13 + 12+1, 13 + 12+2+1, 13 + 12+3 + 1, 13 + 12+4+1, 13 + 12+5+1, 13 + 12+6+1, 13 + 12+7+1, 13 + 12+8+1, 13 + 12+8+2+1, 13 + 12+8+3 + 1, 13 + 12+8+4+1, 13 + 12+8+5+1, 13 + 12+8+6+1, 13 + 12+8+7+1, 13 + 12+9+1, + 12+9+2+1, 13 + 12+9+3 + 1, 13 + 12+9+4+1, 13 + 12+9+5+1, 13 + 12+9+6+1, + 12+9+7+1, 13 + 12+10+1, 13 + 12+10+2+1, 13 + 12+10+3 + 1, 13 + 12+10+4+1, 13 + 12+10+5+1, 13 + 12+10+6+1, 13 + 12+10+7+1, 14+1, 14+2+1, 14+3 + 1, 14+4+1, 14+5+1, 14+6+1, 14+7+1, 14+8+1, 14+8+2+1, 14+8+3 + 1, 14+8+4+1, 14+8+5+1, 14+8+6+1, 14+8+7+1, 14+9+1, 14+9+2+1, 14+9+3 + 1, 14+9+4+1, 14+9+5+1, 14+9+6+1, 14+9+7+1, 14+10+1, 14+10+2+1, 14+10+3 + 1, 14+10+4+1, 14+10+5+1, 14+10+6+1, 14+10+7+1, 14+11 + 1, 14+11+2+1, 14+11+3 + 1, 14+11+4+1, 14+11+5+1, 14+11+6+1, 14+11+7+1, 14+11+8+1, 14+11+8+2+1, 14+11+8+3+1, 14+11+8+4+1, 14+11+8+5+1, 14+11+8+6+1, 14+11+8+7+1, 14+11+9+1, 14+11+9+2+1,

14+11+9+3+1, 14+11+9+4+1, 14+11+9+5+1, 14+11+9+6+1, 14+11+9+7+1,

14+11+10+1, 14+11+10+2+1, 14+11+10+3+1, 14+11+10+4+1, 14+11+10+5+1, 14+11 + 10+6+1, 14+11 + 10+7+1, 14+12+1, 14+12+2+1, 14+12+3 + 1, 14+12+4+1, 14+12+5+1, 14+12+6+1, 14+12+7+1, 14+12+8+1, 14+12+8+2+1, 14+12+8+3 + 1, 14+12+8+4+1, 14+12+8+5+1, 14+12+8+6+1, 14+12+8+7+1, 14+12+9+1,

14+12+9+2+1, 14+12+9+3+1, 14+12+9+4+1, 14+12+9+5+1, 14+12+9+6+1, 14+12+9+7+1, 14+12+10+1, 14+12+10+2+1, 14+12+10+3+1, 14+12+10+4+1, 14+12+10+5+1, 14+12+10+6+1, 14+12+10+7+1, 15+1, 15+2+1, 15+3 + 1, 15+4+1, 15+5+1, 15+6+1, 15+7+1, 15+8+1, 15+8+2+1, 15+8+3 + 1, 15+8+4+1, 15+8+5+1, 15+8+6+1, 15+8+7+1, 15+9+1, 15+9+2+1, 15+9+3 + 1, 15+9+4+1, 15+9+5+1, 15+9+6+1, 15+9+7+1, 15+10+1, 15+10+2+1, 15+10+3 + 1, 15+10+4+1, 15+10+5+1, 15+10+6+1, 15+10+7+1, 15+11 + 1, 15+11+2+1, 15+11+3 + 1, 15+11+4+1, 15+11+5+1, 15+11+6+1, 15+11+7+1, 15+11+8+1, 15+11+8+2+1, 15+11+8+3 + 1, 15+11+8+4+1, 15+11+8+5+1, 15+11+8+6+1, 15+11+8+7+1, 15+11+9+1, 15+11+9+2+1,

- 12 048291

15+11+9+3 + 1, 15+11+9+4+1, 15+11+9+5+1, 15+11+9+6+1, 15+11+9+7+1,

15+11 + 10+1, 15+11 + 10+2+1, 15+11 + 10+3 + 1, 15+11 + 10+4+1, 15+11 + 10+5+1, 15+11 + 10+6+1, 15+11 + 10+7+1, 15+12+1, 15+12+2+1, 15+12+3 + 1, 15+12+4+1, 15+12+5+1, 15+12+6+1, 15+12+7+1, 15+12+8+1, 15+12+8+2+1, 15+12+8+3 + 1, 15+12+8+4+1, 15+12+8+5+1, 15+12+8+6+1, 15+12+8+7+1, 15+12+9+1,

15+12+9+2+1, 15+12+9+3+1, 15+12+9+4+1, 15+12+9+5+1, 15+12+9+6+1, 15+12+9+7+1, 15+12+10+1, 15+12+10+2+1, 15+12+10+3+1, 15+12+10+4+1, 15+12+10+5+1, 15+12+10+6+1, 15+12+10+7+1, 16+1, 16+2+1, 16+3 + 1, 16+4+1, 16+5+1, 16+6+1, 16+7+1, 16+8+1, 16+8+2+1, 16+8+3 + 1, 16+8+4+1, 16+8+5+1, 16+8+6+1, 16+8+7+1, 16+9+1, 16+9+2+1, 16+9+3 + 1, 16+9+4+1, 16+9+5+1, 16+9+6+1, 16+9+7+1, 16+10+1, 16+10+2+1, 16+10+3 + 1, 16+10+4+1, 16+10+5+1, 16+10+6+1, 16+10+7+1, 17+1, 17+2+1, 17+3 + 1, 17+4+1, 17+5+1, 17+6+1, 17+7+1, 17+8+1, 17+8+2+1, 17+8+3 + 1, 17+8+4+1, 17+8+5+1, 17+8+6+1, 17+8+7+1, 17+9+1, 17+9+2+1, 17+9+3 + 1, 17+9+4+1, 17+9+5+1, 17+9+6+1, 17+9+7+1, 17+10+1, 17+10+2+1, 17+10+3 + 1, 17+10+4+1, 17+10+5+1, 17+10+6+1, 17+10+7+1, 17+11 + 1, 17+11+2+1, 17+11+3 + 1, 17+11+4+1, 17+11+5+1, 17+11+6+1, 17+11+7+1,

17+11+8+1, 17+11+8+2+1, 17+11+8+3 + 1, 17+11+8+4+1, 17+11+8+5+1, 17+11+8+6+1, 17+11+8+7+1, 17+11+9+1, 17+11+9+2+1, 17+11+9+3 + 1, 17+11+9+4+1, 17+11+9+5+1, 17+11+9+6+1, 17+11+9+7+1, 17+11 + 10+1,

17+11 + 10+2+1, 17+11 + 10+3+1, 17+11 + 10+4+1, 17+11 + 10+5+1, 17+11 + 10+6+1, 17+11 + 10+7+1, 17+12+1, 17+12+2+1, 17+12+3 + 1, 17+12+4+1, 17+12+5+1, 17+12+6+1, 17+12+7+1, 17+12+8+1, 17+12+8+2+1, 17+12+8+3+1, 17+12+8+4+1, 17+12+8+5+1, 17+12+8+6+1, 17+12+8+7+1, 17+12+9+1, 17+12+9+2+1,

17+12+9+3+1, 17+12+9+4+1, 17+12+9+5+1, 17+12+9+6+1, 17+12+9+7+1,

17+12+10+1, 17+12+10+2+1, 17+12+10+3+1, 17+12+10+4+1, 17+12+10+5+1, 17+12+10+6+1, 17+12+10+7+1, 17+13 + 1, 17+13+2+1, 17+13+3 + 1, 17+13+4+1, 17+13+5+1, 17+13+6+1, 17+13+7+1, 17+13 + 8+1, 17+13+8+2+1, 17+13+8+3 + 1, 17+13+8+4+1, 17+13+8+5+1, 17+13+8+6+1, 17+13+8+7+1, 17+13+9+1,

17+13+9+2+1, 17+13+9+3 + 1, 17+13+9+4+1, 17+13+9+5+1, 17+13+9+6+1, 17+13+9+7+1, 17+13 + 10+1, 17+13 + 10+2+1, 17+13 + 10+3 + 1, 17+13 + 10+4+1, 17+13 + 10+5+1, 17+13 + 10+6+1, 17+13 + 10+7+1, 17+13 + 11 + 1, 17+13 + 11+2+1, 17+13 + 11+3 + 1, 17+13 + 11+4+1, 17+13 + 11+5+1, 17+13 + 11+6+1, 17+13 + 11+7+1, 17+13 + 11+8+1, 17+13 + 11+8+2+1, 17+13 + 11+8+3 + 1, 17+13 + 11+8+4+1,

17+13 + 11+8+5+1, 17+13 + 11+8+6+1, 17+13 + 11+8+7+1, 17+13 + 11+9+1,

- 13 048291

17+13 + 11+9+2+1, 17+13 + 11+9+3+1, 17+13 + 11+9+4+1, 17+13 + 11+9+5+1, 17+13 + 11+9+6+1, 17+13 + 11+9+7+1, 17+13 + 11 + 10+1, 17+13 + 11 + 10+2+1, 17+13 + 11 + 10+3 + 1, 17+13 + 11 + 10+4+1, 17+13 + 11 + 10+5+1, 17+13 + 11 + 10+6+1, 17+13+11+10+7+1, 17+13+12+1, 17+13+12+2+1, 17+13+12+3+1, 17+13+12+4+1, 17+13 + 12+5+1, 17+13 + 12+6+1, 17+13 + 12+7+1, 17+13 + 12+8+1, 17+13 + 12+8+2+1, 17+13+12+8+3+1, 17+13+12+8+4+1, 17+13+12+8+5+1, 17+13+12+8+6+1, 17+13+12+8+7+1, 17+13+12+9+1, 17+13+12+9+2+1, 17+13+12+9+3+1, 17+13+12+9+4+1, 17+13+12+9+5+1, 17+13+12+9+6+1, 17+13+12+9+7+1, 17+13+12+10+1, 17+13+12+10+2+1, 17+13+12+10+3+1, 17+13+12+10+4+1, 17+13+12+10+5+1, 17+13+12+10+6+1, 17+13+12+10+7+1, 17+14+1, 17+14+2+1, 17+14+3 + 1, 17+14+4+1, 17+14+5+1, 17+14+6+1, 17+14+7+1, 17+14+8+1, 17+14+8+2+1, 17+14+8+3+1, 17+14+8+4+1, 17+14+8+5+1, 17+14+8+6+1, 17+14+8+7+1, 17+14+9+1, 17+14+9+2+1, 17+14+9+3 + 1, 17+14+9+4+1, 17+14+9+5+1, 17+14+9+6+1, 17+14+9+7+1, 17+14+10+1, 17+14+10+2+1, 17+14+10+3+1, 17+14+10+4+1, 17+14+10+5+1, 17+14+10+6+1, 17+14+10+7+1, 17+14+11+1, 17+14+11+2+1, 17+14+11+3+1, 17+14+11+4+1, 17+14+11+5+1, 17+14+11+6+1, 17+14+11+7+1, 17+14+11+8+1, 17+14+11+8+2+1, 17+14+11+8+3+1, 17+14+11+8+4+1, 17+14+11+8+5+1, 17+14+11+8+6+1, 17+14+11+8+7+1, 17+14+11+9+1, 17+14+11+9+2+1, 17+14+11+9+3+1, 17+14+11+9+4+1, 17+14+11+9+5+1, 17+14+11+9+6+1, 17+14+11+9+7+1, 17+14+11+10+1, 17+14+11+10+2+1, 17+14+11+10+3+1, 17+14+11+10+4+1, 17+14+11+10+5+1, 17+14+11+10+6+1, 17+14+11+10+7+1, 17+14+12+1, 17+14+12+2+1, 17+14+12+3+1, 17+14+12+4+1, 17+14+12+5+1, 17+14+12+6+1, 17+14+12+7+1, 17+14+12+8+1, 17+14+12+8+2+1, 17+14+12+8+3+1, 17+14+12+8+4+1, 17+14+12+8+5+1, 17+14+12+8+6+1, 17+14+12+8+7+1, 17+14+12+9+1, 17+14+12+9+2+1, 17+14+12+9+3+1, 17+14+12+9+4+1, 17+14+12+9+5+1, 17+14+12+9+6+1, 17+14+12+9+7+1, 17+14+12+10+1, 17+14+12+10+2+1, 17+14+12+10+3+1, 17+14+12+10+4+1, 17+14+12+10+5+1, 17+14+12+10+6+1, 17+14+12+10+7+1, 17+15+1, 17+15+2+1, 17+15+3 + 1, 17+15+4+1, 17+15+5+1, 17+15+6+1, 17+15+7+1, 17+15+8+1, 17+15+8+2+1, 17+15+8+3+1, 17+15+8+4+1, 17+15+8+5+1, 17+15+8+6+1, 17+15+8+7+1, 17+15+9+1, 17+15+9+2+1, 17+15+9+3+1, 17+15+9+4+1, 17+15+9+5+1, 17+15+9+6+1, 17+15+9+7+1, 17+15+10+1, 17+15+10+2+1, 17+15+10+3+1, 17+15+10+4+1, 17+15+10+5+1, 17+15+10+6+1, 17+15+10+7+1, 17+15+11+1,

- 14 048291

17+15+11+2+1, 17+15+11+3 + 1, 17+15+11+4+1, 17+15+11+5+1, 17+15+11+6+1, 17+15+11+7+1, 17+15+11+8+1, 17+15+11+8+2+1, 17+15+11+8+3 + 1, 17+15+11+8+4+1, 17+15+11+8+5+1, 17+15+11+8+6+1, 17+15+11+8+7+1, 17+15+11+9+1, 17+15+11+9+2+1, 17+15+11+9+3+1, 17+15+11+9+4+1, 17+15+11+9+5+1, 17+15+11+9+6+1, 17+15+11+9+7+1, 17+15+11+10+1, 17+15+11+10+2+1, 17+15+11+10+3+1, 17+15+11+10+4+1, 17+15+11+10+5+1, 17+15+11 + 10+6+1, 17+15+11 + 10+7+1,17+15+12+1, 17+15+12+2+1, 17+15+12+3 + 1 17+15+12+4+1, 17+15+12+5+1, 17+15+12+6+1, 17+15+12+7+1, 17+15+12+8+1, 17+15+12+8+2+1, 17+15+12+8+3+1, 17+15+12+8+4+1, 17+15+12+8+5+1, 17+15+12+8+6+1, 17+15+12+8+7+1, 17+15+12+9+1, 17+15+12+9+2+1, 17+15+12+9+3+1, 17+15+12+9+4+1, 17+15+12+9+5+1, 17+15+12+9+6+1, 17+15+12+9+7+1, 17+15+12+10+1, 17+15+12+10+2+1, 17+15+12+10+3+1, 17+15+12+10+4+1, 17+15+12+10+5+1, 17+15+12+10+6+1, 17+15+12+10+7+1, 17+16+1, 17+16+2+1, 17+16+3 + 1, 17+16+4+1, 17+16+5+1, 17+16+6+1, 17+16+7+1, 17+16+8+1, 17+16+8+2+1, 17+16+8+3+1, 17+16+8+4+1, 17+16+8+5+1, 17+16+8+6+1, 17+16+8+7+1, 17+16+9+1, 17+16+9+2+1, 17+16+9+3+1, 17+16+9+4+1, 17+16+9+5+1, 17+16+9+6+1, 17+16+9+7+1, 17+16+10+1, 17+16+10+2+1, 17+16+10+3+1, 17+16+10+4+1, 17+16+10+5+1, 17+16+10+6+1, 17+16+10+7+1.

В приведенном выше списке числа относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, в то время как + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуализированные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, 17+16+7+1, например, относится к варианту осуществления 17), зависимому от варианта осуществления 16), зависимого от варианта осуществления 7), зависимого от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления 17+16+7+1 соответствует соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), дополнительно ограниченным всеми признаками вариантов осуществления 7), 16) и 17).

19. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые выбирают из следующих соединений:

- 15 048291 (2R,3R,4S,5R,6R)-N-6eH3ил-3,5-дигидpoKCH-N-(( l 8,28)-2-гидроксициклогек сил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5 -трифторфенил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)^-(3-хлорбензил)-3,5-дигидрокси^-((18,28)-2-гидроксиц иклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил )тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S, 5R,6R)-N-(3-этинил бенз ил)-3,5-дигидрокси-18Г-(( 18,28)-2-гидрокс ициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-3,5-дигидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дроксиметил)-18Г-фенэтил-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетра гидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(4-xлopбeнзил)-3,5-дигидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидроксиц иклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил )тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(2-xлopбeнзил)-3,5-дигидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидроксиц иклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил )тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-3,5-дигидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дрокси метил )-Ν-(2-(τρπφτορ метил )бензил )-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)- 1Н-1,2,3-т риазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-((3-xлopπиpидин-4-ил)мeτил)-3,5-дигидpoκcи-N-((l S,2S )-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-3,5-дигидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дрокси метил )-Ν-((2-(τρπφτορ метил )пир ид ин-3-ил) метил )-4-(4-(3,4,5 -трифторфен ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-3,5-дигидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дрокси метил )-М-((4-(трифтор метил )пир ид ин-3-ил) метил )-4-(4-(3,4,5 -трифторфен ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил )-3-метокси-М-(2-(трифтор метил )бенз ил )-4-(4-(3,4,5-тр ифторфенил )-1 Н1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 16 048291 (2К,ЗК,48,5К,6К)-18Г-(2-хлорбензил)-5-гидрокси-18Г-((1 8,28)-2-гидроксицикло гексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Η-1,2,3-триазо л-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-3,5-дигидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дроксиметил)-18Г-((3-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5 -трифторфен ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-3,5-дигидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дроксиметил)-18Г-((2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-18Г-((2-амино-4-хлортиазол-5-ил)метил)-3,5-дигидрокси-18Г((1S,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-3,5-дигидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дроксиметил)-18Г-(изоксазол-4-илметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триа зол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-Т4-((5-хлорфуран-2-ил)метил)-3,5-дигидрокси-181-((18,28)2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-3,5-дигидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дроксиметил)-18Г-(изотиазол-4-илметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триа зол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-3,5-дигидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дроксиметил)-18Г-(( 1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-18Г-((2-бромтиазол-4-ил)метил)-3,5-дигидрокси-18Г-((1 S,2S)2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-3,5-дигидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дроксиметил)-18Г-((2-морфолинотиазол-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н -1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-((5-хлортиофен-2-ил)метил)-3,5-дигидрокси-М-((18,28) -2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 17 048291 (2К,ЗК,48,5К,6К)-Т\Г-((5-хлортиазол-2-ил)метил)-3,5-дигидрокси-Т\Г-((1 S,2S)2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидpoKCH-N-(( l S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дрокси метил )-Ν-((Ι -метил-1 Н-пиразол-3-ил) метил )-4-(4-(3,4,5-трифторфен ил )-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3 R,4S, 5 R,6R)-5-гид рокси-Т4-((1 S,2S)-2-гидрокси циклогексил )-6-(гидрок симетил )-3-метокси-]Ч-((3-(трифтор метил )пирид ин-2-ил) метил )-4-(4-(3,4,5-трифт орфенил)-1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил )-3-метокси-Т4-((2-(трифтор метил )пирид ин-3-ил) метил )-4-(4-(3,4,5 -трифт орфенил)-1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-3,5-дигидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дрокси метил )-Ν-((4-(τρπφτορ метил )пир и мид ин-5-ил )метил )-4-(4-(3,4,5 -трифтор фенил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-((4,6-димeτoκcиπиpимидин-5-ил)мeτил)-3,5-дигидрокси -N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфени л)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-3,5-дигидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дрокси метил )-N-((4-метил пир и мид ин-5-ил )метил )-4-(4-(3,4,5-трифторфен ил )-1 Н -1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил )-3 - метокси-18Г-((5 - метил-1 Н-имидазол-4-ил ) мети л )-4-(4-(3,4,5 -трифторф енил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-((4-xлopизoτиaзoл-5-ил)мeτил)-5-гидpoκcи-N-((l S,2S)-2 -гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил)-3-MeTOKCH-N-(( l -метил-1 Н-пиразол-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфен ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил )-3-метокси-М-((3-метилтиофен-2-ил)метил )-4-(4-(3,4,5-трифторф енил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 18 048291 (2R,3 R,4S, 5 R,6R)-5-гид рокси-Т\Г-(( 1 S,2S )-2-гидрокси циклогексил )-6-(гидрок симетил)-3-метокси-Т4-((1 -метил- 1Н-пиррол-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5 -трифторфен ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-((3-xлopτиoφeн-2-ил)мeτил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-г идроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил)-3-метокси-]Ч-((4-метилтиазол-5-ил) метил )-4-(4-(3,4,5-трифторфен ил )-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил)-3-метокси-18Г-((1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил ) метил )-4-(4-(3,4,5 -трифторф енил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил)-3-метокси-]Ч-((2-метилтиофен-3-ил )метил )-4-(4-(3,4,5-трифторф енил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил)-3-метокси-Т4-(2-метоксибензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-тр иазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(2,6-димeτoκcибeнзил)-5-гидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидрок сициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-3,5-дигидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(ги дрокси метил )-Ν-((Ι -метил-1 Н-имидазол-2-ил) метил )-4-(4-(3,4,5-трифторфен ил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-2-(((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)((l-мeτил1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторф енил )-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-((l-эτил-lH-πиpaзoл-5-ил)мeτил)-5-гидpoκcи-N-((l S,2S )-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфени л)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 19 048291 (2R,3R,4S,5R,6R)-5-riigpoKCii-N-((l S, 2 S )-2-гидрокси циклогексил)-6-(гидрок си метил )-N-(( 1 -изопропил- 1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифто рфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-((l-(циκлoπpoπилмeτил)-lH-πиpaзoл-5-ил)мeτил)-5-гид poKcn-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4 , 5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R, 4S,5R,6R)-N-(( 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-5-гидрокси-18Г-(( 18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифто рфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил)-3-метокси-18Г-((1 -метил-1 Н-индол-2-ил)метил )-4-(4-(3,4,5-трифторфен и л)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокс и-2-(((18,28)-2-гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамо ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлop-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-г идрокси-2-(((18,28)-2-гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)ка рбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5 -гидрокси-2-(((18,28)-2-гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил) карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-2-( ((18,28)-2-гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамоил)-6 -(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлopбeнзил)-5-гидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидроксицикло гексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5 -гидрокси-2-(((18,28)-2-гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамо ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-2-(((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)(2-(τpиφτo рметил)бензил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2, 3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

- 20 048291 (2R, 3R,4S, 5 R,6R)-N-(3,4-дифторфенил )-5-гидрокси-Т4-((1 8,28)-2-гидроксиц иклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-тр иазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлo гексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид; и (2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-три азол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.

20) В дополнение к соединениям, перечисленным в варианте осуществления 19), дополнительные соединения в соответствии с вариантом осуществления 1) выбирают из следующих соединений:

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-2-( ((18,28)-2-гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(гидрок симетил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокс и-2-(((18,28)-2-гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(ги дроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-((6-φτop-3-мeτoκcиxинoκcaлин-5-ил)мeτил)-5-гидрокси -N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-тр ифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-((3-xлopxинoлин-2-ил)мeτил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3,5 -дигидрокси-Т4-((1 S,2 8)-2-гид рокси ци клогексил )-6-( гидрокс и метил )-1Ч-(2-(трифт орметил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлop-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3,5 -дигидрокси-Т4-((1 S,2 8)-2-гид рокси ци клогексил )-6-( гидрокс и метил )-1Ч-(2-(трифт орметил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлop-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-г идрокси-2-(((18,28)-2-гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил )-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

- 21 048291 (2R, 3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3,5-дифторфенил)-1 Η-1,2,3-триазол-1-ил)-3, 5-дигидрокси-Т\Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-Т4-(2-(триф торметил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3,5-ди гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-18Г-(2-(трифторм етил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R, 4S,5R,6R)-4-(4-(4-xnopTHa3on-2-Hn)-lH-1,2,3 -триазол- 1-ил)-3,5-диги дрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-18Г-(2-(трифтормет ил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1 -ил )-5-гидрокси-М-((1 8,28)-2-гидрокси циклогексил )-6-(гидрокси метил )-3-мет окситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-У((1S, 2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-18Г-(3-метоксифен ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-тр иазол-1-ил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3-φτop-2-мeτилφeнил)-lH -1,2,3 -триазол-1 -ил)-5-гидрокси-18Г-(( 1S, 2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидрокси метил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(5-φτop-2-мeτoκcиφeнил)-l Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)-5-гидрокси-18Г-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидрокс иметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-N-(3-бром-5-цианофенил)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-тр иазол-1-ил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-тр иазол-1-ил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокс h-N-((1 S, 2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-18Г-(3-метокс ифенил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 22 048291 (2R, 3R, 4S, 5R, 6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1 Η-1,2, 3 -триазол- 1-ил)-5-гидрокси-Т4-(( 1S, 2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксимети л)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-метилфенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2 , 3 -триазол-1 -ил)-5-гидрокси-Т4-(( 1S, 2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксимет ил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-метоксифенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н1,2,3 -триазол- 1-ил)-5-гидрокси-18Г-(( 1S, 2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксим етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R, 6R)-N-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-Т4-(( 1S,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксимети л)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoмφeнил)-4-(4-(3,5-диφτopφeнил)-lH-1,2,3-триазо л-1-ил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет окситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлopφeнил)-4-(4-(3,5-диφτopφeнил)-lH-1,2,3-триазо л-1-ил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет окситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-циaнoφeнил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триаз ол-1-ил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-ме токситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-(метокси-03)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκ сициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(5-xлop-2-мeτилφeнил)-5-гидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидрок сициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-4-φτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκc ициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 23 048291 (2К,ЗК,48,5К,6К)^-(3-хлор-4-(трифторметил)фенил)-5-гидрокси-Т\|-((1 S,2S) -2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфени л)-1 Η-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-(3-бром-4-фторфенил)-5-гидрокси-Т4-((18,28)-2-гидрокс ициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-Т4-(бензо[с1]тиазол-6-ил)-5-гидрокси-181-((18,28)-2-гидрокс ициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3 R,4S, 5 R,6R)-5-гид pokch-N-((1 S,2S)-2-гидрокси циклогексил )-6-(гидрок симетил)-3-метокси-М-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил )-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-(τpиφτopмeτил)φeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S) -2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфени л)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-5-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκc ициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-дибpoмφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcиц иклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-тр иазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,4-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-три азол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-4-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκc ициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((lS,2S)-2-rHflpoKCHpHKfloreKCHfl)-6-(rHflpoK симетил )-3-метокси-М-фенил-4-(4-(3,4,5-трифторфен ил )-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил )т етрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((lS,2S)-2-rHflpoKCHpHKfloreKCHfl)-6-(rHflpoK симетил )-3-метокси-М-(3-метоксифен ил )-4-(4-(3,4,5-трифторфен ил )-1 Н-1,2,3-три азол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 24 048291 (2К,ЗК,48,5К,6К)-1\|-(бензо[Ь]тиофен-6-ил)-5-гидрокси-Т\|-((18,28)-2-гидрокс ициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3 R,4S, 5 R,6R)-N-(3-бромфен ил )-5-гид pokch-N-((1 S,2S)-2-гидроксицикло гексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-мeτoκcиφeнил)-5-гидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидр оксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1, 2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(5-xлop-2-φτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκc ициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(2,5-димeτилбeнзo[d]τиaзoл-6-ил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S )-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфени л)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(2-xлopбeнзo[d]τиaзoл-6-ил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-г идроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R,4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-метоксифенил)-5-гидрокси-18Г-(( 1S,2 8)-2-гид роксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(5-бpoм-2-мeτилφeнил)-5-гидpoκcи-N-((l 8,28)-2-гидрок сициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(4-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлo гексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-5-циaнoφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκ сициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-циaнo-5-φτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκ сициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 25 048291 (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-c])Topc])eHHn)-5-rHgpoKCH-N-(( l 8,28)-2-гидроксицикло гексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Η-1,2,3-триазо л-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-18Г-(3-цианофенил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксицикл огексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триаз ол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R,4S, 5 R,6R)-5-гид pokch-N-((1 S,2S)-2-гидрокси циклогексил )-6-(гидрок симетил )-3-метокси-М-(3-(трифтор метил )фен ил )-4-(4-(3,4,5-трифторфен ил )-1 Н-1 ,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диφτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcиц иклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-тр иазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-φτop-5-мeτoκcиφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидp оксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1, 2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-φτop-5-мeτилφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκ сициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-5-φτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκc ициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-φτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκc ициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил)-3-метокси-М-(л/-тол ил )-4-(4-(3,4,5 -трифторфенил)-1 Н-1,2,3 -триазол-1 -и л)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидpoκ симетил )-3 - метокси-М-(2-метил-1 Н-бензо[с1] им идазол-6-ил )-4-(4-(3,4,5-трифторф енил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-4,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N(3,5-дихлорфен ил )-5-гид рокси-М-((1 S,2S )-2-гидрокси циклогексил )-6-( гидрокси м етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 26 048291 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1 Η-1,2,3-триазол-1-ιιπ)-Ν(3,4-дифторфенил)-5-гидрокси-Т\Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксим етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(бeнзo[d]τиaзoл-6-ил)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1 Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)-5-гидрокси-18Г-(( 1S, 2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидрокс иметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-4,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N(3-хлор-5-цианофенил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-Т4-(( 1S, 2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксим етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,4дифторфенил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил )-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3 -хлор-5-фторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)-18Г-(3-ц иано-5-фторфенил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксим етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-5-фторфенил)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1, 2,3 -триазол-1 -ил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиме тил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R, 4S,5R,6R)-N-(3-бром-5-цианофенил)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н1,2,3 -триазол- 1-ил)-5-гидрокси-18Г-(( 1S, 2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксим етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S,5R,6R)-N-(3-бpoмφeнил)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-три азол-1-ил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,5дихлорфенил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил )-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R, 48,5R,6R)-4-(4-(3 -хлор-5-фторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)-У-(3-ц иано-5-метилфенил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидрокси метил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 27 048291 (2R,3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1 Η-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г-(3-ц иано-5-метоксифен ил )-5 - гидрокси-]Ч-((1 S,2S )-2-гидроксициклогексил)-6-(гид рок симетил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-Т4-(3-ц ианофенил)-5-гидрокси-18Г-((1 S,2S )-2-гидрокси циклогексил )-6-(гид рокси метил )-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-Т4-(3-х лорфенил)-5-гидрокси-18Г-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-бpoм-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,5д их лорфен ил )-5-гидрокси-М-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил )-6-( гидрокси метил )-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г-(3-х лор-5-цианофен ил )-5 - гидрокси-]Ч-((1 S,2S )-2-гидрокси циклогексил )-6-( гидрокси м етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г-(3-ц иано-5-метилфенил )-5-гидрокси-]Ч-((1 S, 2 S)-2-гидрокси циклогексил )-6-(гид рокси метил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г-(3-х лор-5-фторфен ил )-5-гидрокси-М-((1 S,2S)-2-гидрокси циклогексил )-6-(гидроксиме тил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г-(3-ц ианофенил)-5-гидрокси-М-((1 S,2S )-2-гидрокси циклогексил )-6-(гид рокси метил )-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г-(3-х лорфенил)-5-гидрокси-18Г-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г-(3-ц иано-5-метоксифен ил )-5 - гидрокси-]Ч-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гид рок симетил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бpoм-3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N(3,5-дихлорфенил)-5-гидpoKCH-N-(( l S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксим етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 28 048291 (2R,3 R,4S, 5 R,6R)-4-(4-(4-6poM-3,5-дифторфенил )-1 H-l ,2,3-триазол-1 -ил )-N(3,4-дифторфенил)-5-гидрокси-М-((1 S, 2 S )-2-гидрокси ци клогексил )-6-( гидрокси м етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-Т\Г-(бензо[с1]тиазол-5-ил)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1 Η-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-18Г-(( 1S,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидрокс иметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г(3 -хлор-5-цианофен ил )-5-гид рокси-М-((1 S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г(3-циано-5-фторфенил)-5-гидpoKCH-N-(( l S,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г(3,5-дихлорфенил)-5-гидpoKCH-N-(( l S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксим етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-18Г(3-хлор-5-цианофенил)-5-гидpoKCH-N-(( l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-18Г-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил )-5-гид poKCH-N-((l S, 2 S)-2-гидрокси циклогексил )-6-(гид рокси м етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S, 5 R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофен ил )-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфен ил) - I Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-5-гидрокси-М-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-181-(3-бром-5-фторфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил) - I Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-5-гидрокси-М-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R, 4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-фторфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил )-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил )-5-гидрокси-М-((1 S,2S)-2-гидроксициклогексил )-6-( гидр оксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,4-дифторфенил)-1Н-1,2,3-тр иазол-1 -ил )-5-гид poKCH-N-((l S,2S )-2-гидроксициклогексил )-6-( гидрокси метил )-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 29 048291 (2R, 3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3-фторфенил)-1 Η-1,2,3-триазол-1-ιιπ)-Ν-(3,5д их лорфен ил )-5-гидрокси-Т4-((1 S,2S )-2-гидроксициклогексил )-6-( гидрокси метил )-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бpoм-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,4дифторфенил)-5-гидрокси-М-((1 S,2S )-2-гид рокси цикло гексил )-6-(гид рокси метил )-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R, 4S,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-Т4-(3-х лор-5-цианофен ил )-5 - гидрокси-]Ч-((1 S,2S )-2-гидрокси циклогексил )-6-( гидрокси м етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-диxлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N(3,5-дихлорфенил)-5-гидpoKCn-N-(( l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксим етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-диxлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N(3,4-дифторфенил)-5-гидрокси-М-((1 S, 2 S )-2-гидрокси ци клогексил )-6-( гидрокси м етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(бeнзo[d]τиaзoл-6-ил)-4-(4-(3,4-диxлop-5-φτopφeнил)-l Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-Т4-(( 1S,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидрокс иметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3,4-диxлop-5-φτopφeнил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-Т4-(( 1S,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидрок симетил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3-φτop-4-мeτилφeнил)-lH -1,2,3-триазол-1 -ил )-5-гидрокси-]Ч-((1 8,28)-2-гидрокси циклогексил )-6-( гидрокси метил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(2,3-диφτop-4-мeτилφeнил) - I Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-5-гидрокси-]Ч-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

2-(((2R,3R,4 S,5R,6R)-2-((3-хлор-5-цианофенил)((18,28)-2-гидроксициклогек сил)карбамоил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидро кси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)уксусная кислота;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(2,3-диφτop-4-мeτилφeнил) - I Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-5-гидрокси-М-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 30 048291 (2R,3R,4S, 5 R,6R)-N-(3 -хлор-5-цианофен ил )-4-(4-(4,5-дифтор-2-метоксифен ил )-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил )-5-гидрокси-М-((1 8,28)-2-гид рокси циклогексил )-6-(ги дроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бpoм-2,3-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N(3-хлор-5-цианофенил)-5-гидpoKCH-N-(( l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)^(3-циано-5-фторфенил)-5-гидpoKCH-N-(( l S,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бpoм-2,3-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N(3,5-дихлорфенил)-5-гидpoKCH-N-(( l S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксим етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлop-2,3-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N(3-хлор-5-цианофенил)-5-гидpoKCn-N-(( l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлop-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,5д их лорфен ил )-5-гидрокси-М-((1 S,2S)-2-гидроксициклогексил )-6-( гидрокси метил )-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-4-(4-(3-φτop-4-(τpиφτopмeτил)φeни л )-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил )-5-гидрокси-М-((1 S,2S)-2-гидроксициклогексил )-6-( гид роксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R, 4S,5R,6R)-N-(3 -хлор-5-цианофенил)-4-(4-(4-циано-3-фторфенил)- 1Н -1,2,3-триазол-1 -ил )-5-гидрокси-М-((1 8,28)-2-гидрокси циклогексил )-6-( гидрокси метил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлop-2,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N(3-хлор-5-цианофенил)-5-гидpoKCH-N-(( l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-18Г-(( 1S,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидрокс иметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3 R,4S, 5 R,6R)-4-(4-(4-x лор-3-метоксифенил )-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил )-N-( 3-хлор-5-цианофен ил )-5 - гидрокси-М-((1 S,2S )-2-гидроксициклогексил)-6-(гид рок симетил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 31 048291 (2К,ЗК,48,5К,6К)-4-(4-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)-1 Η-1,2,3-триазолI -ил )-Ν-(3-хлор-5-цианофенил )-5-гидрокси-М-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R, 4S, 5R, 6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2, З-триазол-1 -ил)-5-гидpoKCH-N-(( l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксимети л)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R, 3R,4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-фторфенил)-4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2, З-триазол-1 -ил)-5-гидpoKCH-N-(( l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксимети л)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-циaнo-5-мeτoκcиφeнил)-4-(4-(3,4-диxлopφeнил)-lH1,2, З-триазол-1 -ил )-5-гид poKCH-N-((l S, 2 S)-2-гидрокси циклогексил )-6-(гид рокси м етил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-три азол-1 -ил )-5-гид рокси-]Ч-((1 8,28)-2-гид рокси циклогексил )-6-(гид рокси метил )-3метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R, 4S,5R,6R)-N-(3 -хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3-фтор-5-метилфенил)- 1Н -1,2,3-триазол-1 -ил )-5-гидрокси-М-((1 8,28)-2-гидрокси циклогексил )-6-( гидрокси метил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-4-(4-(4-φτopнaφτaлин-l-ил)-lH-l,2, З-триазол-1 -ил)-5-гидpoKCH-N-(( l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксимети л)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xnopTHa3on-2-Hn)- l Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-М-(2,3-ди фторфен ил )-5-гид poKCH-N-((l S,2S )-2-гидроксициклогексил )-6-( гидрокси метил )-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((lS,2S)-2-rHflpoKCHpHiaioreKCHfl)-6-(rHflpoK симетил)-3 - MeTOKCH-N-( пир ид и н-2-ил )-4-(4-(3,4,5 -трифторфенил)- 1Н-1,2,3 -триаз ол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((lS,2S)-2-rHflpoKCHpHKfloreKCHfl)-6-(rHflpoK симетил)-3-метокси-N-! нафталин-2-ил )-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)- 1Н-1,2,3-триа зол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 32 048291 (2R,3 R,4S, 5 R,6R)-5-гид рокси-Т\Г-((1 S,2S )-2-гидрокси циклогексил )-6-(гидрок си метил )-3-метокси-М-(нафтал и н-1 -ил )-4-(4-(3,4,5-трифторфен ил )-1 H-l ,2,3-триа зол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(l,5-димeτил-lH-πиpaзoл-3-ил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил )- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3-φτop-4-мeτилφeнил)-lH -1,2,3-триазол-1 -ил )-5-гидрокси-]Ч-((1 8,28)-2-гидрокси циклогексил )-6-( гидрокси метил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(4-xлopφeнил)-lH-l,2,3-τp иазол-1 -ил )-5-гид poKCH-N-((l S,2S )-2-гидроксициклогексил )-6-( гидрокси метил )-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2К,ЗК,48,5К,6К)-4-(4-(4-бромфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-М-(3-хлор-5-ц ианофенил)-5-гидрокси-М-((1 S,2S )-2-гидрокси циклогексил )-6-(гид рокси метил )-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-циaнo-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3циано-5 - метоксифенил )-5-гидрокси-М-((1 8,28)-2-гид рокси циклогексил )-6-(гидро ксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-циaнo-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3циано-5-метилфен ил )-5 - гидрокси-]Ч-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гид роке иметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлo гептил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогептил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-три азол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-4-(4-(3,4,5-трифто рфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-(2-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэток си)-4-(4-(3,4,5 -трифторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-кар боксамид;

- 33 048291 (2R, 3R,4S, 5 R,6R)-N-(3,5-дихлорфен и л )-5-гид рокси-Т\Г-((1 S,2S )-2-гидрокси ци клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-(2-(^)-3-гидроксипирролидин- 1-ил)-2-оксоэток си)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-кар боксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)-4 -(4-(3,4,5 -трифторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбокс амид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-(3-гидроксиаз етиди н-1 -ил )-2-okco3tokch)-N-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гид рокси мети л )-4-(

4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксам ид;

2-(((2R,ЗR,4S,5R,6R)-2-((3,5-диxлopφeнил)((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил) карбамоил)-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3-т риазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)окси)уксусная кислота;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогексил)-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-4-(4-(3,5-диφτop-4-мopφoлинoφeни

л)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гид роксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид; и (2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-4-(4-(3,5-диφτop-4-((3-гидpoκcиπpo пил)амино)фенил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-18Г-((18,28)-2-гидроксицикл огексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.

Соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-20) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального (такого как, в особенности, пероральное, например, в форме таблетки или капсулы) или парентерального введения (включая местное нанесение или ингаляцию).

Изготовление фармацевтических композиций можно осуществлять способом, известным любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание (2005), часть 5, Pharmaceutical Manufacturing [опубликовано Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими веществами-носителями и, при необходимости, обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения/профилактики или лечения заболевания или расстройства, упомянутого в настоящем изобретении, включающему введению субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-20). В подварианте осуществления изобретения, вводимое количество находится в диапазоне от 1 мг до 1000 мг в сутки.

Во избежание неверного толкования следует отметить, что если соединения описываются как пригодные для предотвращения/профилактики или лечения определенных заболеваний, такие соединения также пригодны для применения для приготовления лекарственного средства для предотвращения/профилактики или лечения указанных заболеваний. Подобным образом, такие соединения также пригодны для способа предотвращения/профилактики или лечения таких заболеваний, включающего введение субъекту (млекопитающему, в особенности, человеку), нуждающемуся в этом, эффективного количества такого соединения.

21. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-20), которые являются пригодными для предотвращения/профилактики или лечения заболеваний и нарушений, которые имеют отношение к связыванию галектина-3 с природ

- 34 048291 ными лигандами.

Такими заболеваниями и нарушениями, которые имеют отношение к связыванию Gal-3 с природными лигандами, являются, в особенности, заболевания и нарушения, при которых является полезным ингибирование физиологической активности Gal-3, такие как заболевания, в которых Gal-3 рецептор принимает участие, является вовлеченным в этиологию или патологию заболевания, или же каким-либо иным образом ассоциирован с по меньшей мере одним симптомом заболевания.

Заболевания или нарушения, которые имеют отношение к связыванию галектина-3 с природными лигандами, в частности, могут быть определены как включающие:

фиброз органов, включающий:

все формы фиброза легких/пульмонального фиброза, включая все формы фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких, в особенности, идиопатический пульмональный фиброз (альтернативно называемый криптогенный фиброзирующий альвеолит); пульмональный фиброз, вторичный к системному воспалительному заболеванию, такому как ревматоидный артрит, склеродермия (системный склероз, SSc), волчанка (системная красная волчанка, SLE), полимиозит, или смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD); пульмональный фиброз, вторичный к саркоидозу; ятрогенный пульмональный фиброз, включая вызванный радиоактивным облучением фиброз; индуцированный кремнеземом пульмональный фиброз; индуцированный асбестом пульмональный фиброз; и фиброз плевры;

ренальный фиброз/фиброз почек, включая ренальный фиброз, вызванный/ассоциированный с хроническим заболеванием почек (CKD), (острой или хронической) почечной недостаточностью, тубулоинтерстициальным нефритом и/или хроническими нефропатиями, такими как (первичный) гломерулонефрит и гломерулонефрит, вторичный к системным воспалительным заболеваниям, таким как SLE или SSc, диабетом, фокально-сегментарным гломерулосклерозом, IgA-нефропатией, гипертензией, почечным аллотрансплантатом и синдром Альпорта;

все формы фиброза печени/гепатического фиброза (ассоциированного или не ассоциированного с портальной гипертензией), включая цирроз, алкогольный фиброз печени, неалкогольный стеатогепатит, повреждение желчных протоков, первичный билиарный цирроз (также известный как первичный билиарный холангит), индуцированный инфекцией или вирусом фиброз печени (например, индуцированный хронической ВГС инфекцией), и аутоиммунный гепатит;

все формы фиброза сердца/кардиального фиброза, включая фиброз сердца/кардиальный фиброз, ассоциированный с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью, болезнью Фабри, CKD; диабетом, гипертензией или гиперхолестеринемией;

фиброз кишечника, включая фиброз кишечника, вторичный к SSc, и вызванный радиоактивным облучением фиброз кишечника;

фиброз кожи, включая SSc и рубцы кожи;

фиброз головы и шеи, включая вызванный радиоактивным облучением фиброз головы и шеи;

фиброз глаза/фиброз роговицы, включая рубцы (например, последствия лазерной кератопластики in situ или трабекулэктомии);

гипертрофические рубцы и келоиды, включая вызванные ожогом или операционные гипертрофические рубцы и келоиды;

фиброзные осложнения после трансплантации органов (включая трансплантацию роговицы);

и другие фиброзирующие заболевания, включая эндометриоз, фиброз спинного мозга, миелофиброз, периваскулярный и артериальный фиброз; а также формирование рубцовой ткани, болезнь Пейрони, спайки брюшной полости или кишечника, фиброз мочевого пузыря, фиброз полости носа, и фиброз, опосредованный фибробластами;

(острые или хронические) заболевания и нарушения печени, включая острый и хронический вирусный гепатит; цирроз, вызванный/ассоциированный с артритом и васкулитом; метаболические заболевания печени, вызванные/ассоциированные с артритом, миокардитом, диабетом или неврологическими симптомами; холестатические заболевания, вызванные/ассоциированные с гиперлипидемией, воспалительным заболеванием кишечника (IBD) или неспецифическим язвенным колитом; опухоли печени; аутоиммунный гепатит и цирроз, вызванные/ассоциированные с глютеновой болезнью, аутоиммунной гемолитической анемией, IBD, аутоиммунным тиреоидитом, неспецифическим язвенным колитом, диабетом, гломерулонефритом, перикардитом, аутоиммунным тиреоидитом, гипертироидизмом, полимиозитом, синдром Шегрена, панникулитом, альвеолитом или алкогольным стеатозом; цирроз, ассоциированный с деменцией; цирроз, ассоциированный с периферической невропатией; цирроз, вызванный/ассоциированный с раком ротовой полости или пищевода; неалкогольную жировую болезнь печени (в особенности, неалкогольный стеатогепатит), вызванную/ассоциированную с ожирением, метаболическим синдромом или диабетом 2 типа; заболевания кровеносных сосудов печени (включая синдром Бадда-Киари, тромбоз воротной вены, синдром синусоидальной обструкции); острую и хроническую печеночную недостаточность (ассоциированную или не ассоциированную с портальной гипертензией); гипофункцию печени;

острое почечное повреждение и хроническое заболевание почек (CKD) [в особенности CKD стадий

- 35 048291

1-5 в соответствии с определением Правил Международного консорциума по улучшению глобальных результатов лечения болезней почек (KDIGO)], в частности, CKD (в частности, этих стадий), вызванное/ассоциированное с заболеваниями сердца (также называемое кардиоренальным синдромом типа 1 и типа 2), или вызванное/ассоциированное с гипертензией, или вызванное/ассоциированное с диабетом (также называемое диабетическая болезнь почек (DKD), включая DKD, ассоциированную с гипертензией), где такой диабет, в особенности, является диабетом 1 или 2 типа), или вызванное/ассоциированное с воспалительными заболеваниями и нарушениями (такое как гломерулонефрит и гломерулонефрит, вторичный к системным воспалительным заболеваниям, таким как SLE или SSc, тубулоинтерстициальный нефрит, васкулит, сепсис, инфекция мочевыводящих путей), или вызванное/ассоциированное с поликистозной болезнью почек, или вызванное/ассоциированное с нефропатией, обусловленной затруднением оттока мочи (включая камни, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, рак предстательной железы, ретроперитонеальную опухоль малого таза), или вызванное/ассоциированное с симптомами, ассоциированными с нейрогенным мочевым пузырем); а также острая и хроническая почечная недостаточность;

сердечно-сосудистые заболевания и нарушения (включая атеросклероз, вызванный/ассоциированный с гипертензией, гиперхолестеринемией, диабетом, воспалением, ожирением, преклонным возрастом; периферическую артериальную болезнь, вызванную/ассоциированную с гипертензией, гиперхолестеринемией, диабетом, преклонным возрастом; тромбоз глубоких вен; эмболию легочной артерии, вызванную/ассоциированную с ожирением или злокачественным новообразованием; аневризму и расслоение стенки аорты, вызванные/ассоциированные с преклонным возрастом, гипертензией, синдромом Марфана, врожденными пороками сердца, воспалительными или инфекционными заболеваниями; цереброваскулярную болезнь, вызванную/ассоциированную с гипертензией, фибрилляцией предсердий, гиперхолестеринемией, диабетом, преклонным возрастом; коронарную болезнь сердца, вызванную/ассоциированную с гипертензией, гиперхолестеринемией, диабетом, преклонным возрастом, или CKD (в особенности, CKD стадий 1 - 5 в соответствии с определением Правил Международного консорциума по улучшению глобальных результатов лечения болезней почек (KDIGO)); ревматическая болезнь сердца, вызванная/ассоциированная с бактериальной инфекцией; опухоли сердца и сосудов; кардиомиопатия и аритмия; порок клапана сердца (включая кальциноз клапана и дегенеративный аортальный стеноз); воспалительное заболевание сердца, вызванное/ассоциированное с инфекцией, кардитом, гломерулонефритом, злокачественным новообразованием; сердечная недостаточность (HF) определяемая как включающая, в особенности, застойную HF, включая, в частности, систолическую HF/HF со сниженной фракцией выброса (HFrEF), и диастолическую HF/HF с сохраненной фракцией выброса (HFpEF);

интерстициальные заболевания и нарушения легких (включая связанное с курением интерстициальное заболевание легких; интерстициальное заболевание легких, ассоциированное с/вызванное хроническим обструктивным заболеванием легких; интерстициальную пневмонию, ассоциированную с коллагенозом сосудов (включая обычную интерстициальную пневмонию) или пневмонией);

клеточно-пролиферативные заболевания и злокачественные новообразования (включая солидные опухоли, метастазы солидных опухолей, карциномы, саркомы, миелому (и множественную миелому), лейкоз, лимфому, смешанные типы злокачественных новообразований, сосудистую фиброму, саркому Капоши, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), опухоли спинного мозга и инвазивные метастазы раковых клеток);

воспалительные и аутоиммунные заболевания и нарушения, включая хронические и острые воспалительные и аутоиммунные заболевания и нарушения (в частности, включая сепсис, Q-риккетсиоз, астму, ревматоидный артрит, множественный склероз, SLE, SSc, полимиозит, бляшковидный псориаз (включая псориаз, вызванный/ассоциированный с NASH), атопический дерматит, воспалительные ренальные заболевания/заболевания почек, такие как нефропатия (включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит), воспалительные кардиальные заболевания/заболевания сердца, воспалительные заболевания легких/связанные с легкими воспалительные заболевания; воспалительные заболевания печени/связанные с печенью воспалительные заболевания; диабет (тип 1 или тип 2) и связанные с диабетом заболевания, такие как диабетическая васкулопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая периферическая невропатия или связанные с кожей состояния; вирусный энцефалит; и COVID-19 и его последствия);

заболевания и нарушения желудочно-кишечного тракта (включая синдром раздраженного кишечника (IBS), воспалительное заболевание кишечника (IBD), гастрит и аномальную секрецию поджелудочной железы);

заболевания и нарушения поджелудочной железы (включая панкреатит, например, ассоциированный с кистозным фиброзом);

заболевания и нарушения, ассоциированные с аномальным ангиогенезом (включая окклюзию артерий);

заболевания и нарушения головного мозга (включая удар и кровоизлияние в мозг);

невропатическая боль и периферическая невропатия;

- 36 048291 глазные заболевания и нарушения (включая болезнь сухого глаза (синдром сухого глаза), макулярную дегенерацию (AMD, ассоциированная с возрастом, заболевание, связанное с диабетом (диабетическая ретинопатия), пролиферативную витреоретинопатию (PVR), рубцующийся пемфигоид и глаукому (включая глаукому, ассоциированную с повышенным внутриглазным давлением, и рубцы на глазах после фильтрационного хирургического лечения глаукомы), и ангиогенез/неоваскуляризацию роговицы); и отторжение трансплантата, включая отторжение трансплантированных органов, таких как почки, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, роговица и кожа; болезни трансплантат против хозяина, обусловленные трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток; хроническое отторжение аллотрансплантата и хроническая васкулопатия аллотрансплантата; и последствия такого отторжения трансплантата.

22. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения фиброза органов, включая фиброз печени/гепатический фиброз, ренальный фиброз/фиброз почек, фиброз легких/пульмональный фиброз, фиброз сердца/кардиальный фиброз, фиброз глаза/фиброз роговицы, и фиброз кожи; а также фиброза кишечника, фиброза головы и шеи, гипертрофических рубцов и келоидов; и фиброзных осложнений после трансплантации органов.

23. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений.

24. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения острого почечного повреждения и хронического заболевания почек (CKD).

25. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения (острых или хронических) заболеваний и нарушений печени.

26. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения интерстициальных заболеваний и нарушений легких.

27. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения глазных заболеваний и нарушений.

28. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований.

29. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения хронических или острых воспалительных и аутоиммунных заболеваний и нарушений.

30. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения заболеваний и нарушений желудочно-кишечного тракта.

31. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения заболеваний и нарушений поджелудочной железы.

32. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения заболеваний и нарушений, ассоциированных с аномальным ангиогенезом.

33. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения заболеваний и нарушений головного мозга.

34. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для предотвращения/профилактики или лечения невропатической боли и периферической невропатии.

35. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) для применения

- 37 048291 в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанные соединения предназначены для применения для лечения отторжения трансплантата.

Получение соединений формулы (I)

Соединения формулы (I) можно получить с помощью хорошо известных литературных методов, с помощью методов, приведенных ниже, с помощью методов, приведенных в экспериментальном разделе ниже, или с помощью аналогичных методов. Оптимальные условия реакций могут варьироваться в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителей, но такие условия может определить специалист в данной области с помощью рутинных методик оптимизации. В некоторых случаях порядок проведения нижеследующих реакционных схем и/или стадий конкретной реакции можно варьировать для того, чтобы содействовать протеканию реакции или избежать нежелательных побочных продуктов. В общей последовательности реакций, изложенной ниже, целое число n и родовые группы R¹, L, Ar¹ и Ar² являются такими, как определено для формулы (I). Другие сокращения, используемые в настоящем изобретении, определены явным образом или являются такими, как определено в экспериментальном разделе. В некоторых случаях родовые группы R¹, L, Ar¹ и Ar² могут быть несовместимыми с совокупностью других групп, проиллюстрированной на схемах ниже, и поэтому будут требовать использования защитных групп (Pg). Использование защитных групп хорошо известно в данной области техники (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Для целей настоящего обсуждения будет предполагаться, что такие защитные группы при необходимости находятся на своих местах. В некоторых случаях конечный продукт можно дополнительно модифицировать, например, путем манипулирования с заместителями с получением нового конечного продукта. Эти манипуляции могут включать, без ограничения перечисленными, восстановление, окисление, алкилирование, ацилирование, гидролиз и катализируемые переходным металлом реакции кросс-сочетания, которые широко известны специалистам в данной области техники. Полученные соединения также можно превратить в соли, в особенности, фармацевтически приемлемые соли, с помощью способа, известно го per se.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения можно получить в соответствии с общей последовательностью реакций, изложенной ниже. Описаны лишь некоторые из возможных путей синтеза, приводящих к соединениям формулы (I).

Соединения формулы (I) получают путем сочетания соединения структуры 1, где R означает либо водород, подходящую защитную группу (Pg), либо R¹ (как определено для формулы (I)) с соединением структуры 2 с получением соединения структуры 3. Реакцию сочетания выполняют с использованием стандартных условий пептидного сочетания, таких как применение DCC, НОВТ или Т3Р в присутствии основания, такого как TEA или DIPEA, в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА или их смеси. Альтернативно, можно использовать POCl₃ с пиридином в качестве основания. В структурах 2 и 3, Pg означает подходящую защитную группу, такую как ацетильная, триметилсилильная (TMS) или трет-бутилдиметилсилильная (TBS) группа, или бензильная группа, которые хорошо известны специалисту в данной области техники. Гидрокси группы в положении 4 и 6 структуры 1 могут быть защищены циклическими защитными группами, такими как изопропилиденильные, бензилиденильные или бистрет-бутилсилильные группы. R означает либо водород, подходящую защитную группу (Pg), либо R¹(как определено для формулы (I)). Затем с соединений структуры 3 можно снять защиту с получением соединений формулы (I).

В случае, когда Pg представляет собой ацильную защитную группу, такую защитную группу можно отщепить в стандартных условиях, например, водой или спиртом в присутствии или отсутствие дополнительных растворителей, таких как ТГФ, диоксан и т.п. и в присутствии основания, такого как K2CO3, NaOH, LiOH. В случае, когда такая защитная группа представляет собой бензильную группу, защитную группу можно отщепить, например, водородом в присутствии катализатора, такого как Pd/C, PtO₂ в метаноле, ЭА, ТГФ и т.п., или их смеси, или BBr₃ в растворителе, таком как ДХМ. В случае, когда такая защитная группа представляет собой TMS или TBS, защитную группу отщепляют с использованием фторид-ионов, например, TBAF или HF в пиридине. Альтернативно, силильные защитные группы удаляют в слабокислых условиях, таких как водный раствор уксусной кислоты, при температуре от к.т. до температуры дефлегмации. В случае, когда Pg означает циклическую защитную группу, такую как изо- 38 048291 пропилиденильная, бензилиденильная и бис-трет-бутилсилиленильная группы, отщепление можно выполнить в кислых условиях с использованием водного раствора уксусной кислоты или ТФУ.

Соединения структуры 1 получают путем гидролиза нитрильной функции в структуре 4 до карбоновой кислоты в водных кислотных (конц. HCl) или основных (NaOH) условиях при температурах между 20 и 100°С, с последующей подходящей защитой или модификацией свободных гидроксильных групп. Соединения структуры 4 в свою очередь получают, например, по реакции соединения структуры 5 с соединением структуры 6 в присутствии CuI и DIPEA в растворителях, таких как ТГФ или ДМФА (Click Chemistry in Glycoscience: New Development and Strategies, 1-е издание, 2013, John Wiley& Sons), альтернативно реакцию можно провести в доступном для приобретения реакторе непрерывного действия (Vapourtec), используя медную спираль, в растворителе, таком как ТГФ. Соединения структуры 6 либо доступны для приобретения, либо можно получить в соответствии с методиками, известными специалисту в данной области техники (Synthesis 2011, 22, 3604-3611). Соединения структуры 5 можно получить из соответствующих производных гулофуранозы с помощью способов, хорошо известных специалисту в данной области техники (Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67; Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 19112013).

Структура 7

Соединения структуры 2 получают путем защиты соединений структуры 7 подходящей защитной силильной группой в стандартных условиях. Соединения структуры 7 получают с помощью функционализации (1 S,2S)-транс-2-аминоциклогексанола или (^^)-транс-2-аминоциклогептанола, например, путем восстановительного аминирования с использованием подходящего карбонильного компонента и восстановителя, такого как NaB(OAc)₃H или NaCNBH₃, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, МеОН, ТГФ, ДМФА или их смеси. Альтернативно, соединения структуры 7 получают по реакции циклогексеноксида или циклогептеноксида с амином. Эта реакция приводит к образованию либо рацемических транс-аминоспиртов, либо, при ее проведении с подходящим катализатором, таким как описанный в Org. Lett. 2014, 16, 2798-2801, обеспечивает энантиомерно обогащенные производные. В случае, когда соединения структуры 7 используют в рацемической форме, диастереомеры структуры 3 или формулы 1 могут быть разделены после сочетания с соединениями структуры 1, используя методы, которые хорошо известны специалисту в данной области техники, такие как хиральная препаративная ВЭЖХ или колоночная хроматография на SiO₂.

В случаях, когда соединения формулы (I) получают в виде смесей стереоизомеров, стереоизомеры могут быть разделены с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием ахиральных или хиральных неподвижных фаз, таких как колонка Waters XBridge C18, 10 мкм OBD, 30x75 мм, или Daicel ChiralCel OJ-H (5-10 мкм), колонка Daicel ChiralPak IH (5 мкм) или AS-H (5 мкм) или IB (5 мкм), соответственно. Типичные условия хиральной ВЭЖХ представляют собой изократическую смесь элюента А (СО₂) и элюента В (ДХМ/МеОН, 0.1% Et₂NH в EtOH, MeOH, EtOH), при скорости потока от 0.8 до 160 мл/мин).

Экспериментальный раздел.

Следующие ниже примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его объем.

Все температуры указаны в °С. Доступные для приобретения исходные вещества использовали в том виде, как они были получены, без дополнительной очистки. Если не указано иное, все реакции проводили в атмосфере азота или аргона. Соединения очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (Biotage), с помощью преп. ТСХ (ТСХ-пластины от Merck, силикагель 60 F₂₅₄) или с помощью препаративной ВЭЖХ. Характеристики соединений, описанные в изобретении, определяли с помощью 1HЯМР (Bruker Avance II, 400 МГц, Ultra ShieldTM или Brooker Avance III HD, Ascend, 500 МГц), химические сдвиги приведены в м.д. относительно используемого растворителя; мультиплетности: s=синглет, d=дублет, t=триплет, q=квадруплет, quint=квинтуплет, hex=гексет, hept=гептет, m=мультиплет, Ьг=широкий, константы взаимодействия приведены в Гц); и/или с помощью ЖХМС (время удержания t_Rприведено в мин; молекулярная масса, полученная для масс-спектра, приведена в г/моль), используя пе

- 39 048291 речисленные ниже условия.

Используемые методы определения характеристик:

Значения ЖХ-МС времени удержания были получены с использованием следующих условий элюирования:

А. ЖХ-МС (А):

Колонка Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8 мкм, 2.1x50 мм, термостатированная при 40°С. Два растворителя для элюирования были следующими: растворитель А= вода + 0.04% ТФУ; растворитель В=ацетонитрил. Скорость потока элюента составляла 0.8 мл/мин, а характеристики состава элюирующей смеси в функции времени t от начала элюирования обобщены в таблице ниже (между двумя последовательными временными точками использовался линейный градиент):___________________________________

t (мин)	0	0.01	1.20	1.90	2.10
Растворитель А (%)	95	95	5	5	95
Растворитель в (%)	5	5	95	95	5

Детектирование: УФ на 210 нм.

В. ЖХ-МС (В):

Колонка Waters ВЕН С18, 1.8 мкм, 1.2*50 мм, термостатированная при 40°С. Два растворителя для элюирования были следующими: растворитель А= вода +13 мМ NH4OH; растворитель В=ацетонитрил. Скорость потока элюента составляла 0.8 мл/мин, а характеристики состава элюирующей смеси в функции времени t от начала элюирования обобщены в таблице ниже (между двумя последовательными временными точками использовался линейный градиент):

t (мин)	0	0.01	1.20	1.90	2.00
Растворитель А (%)	95	95	5	5	95
Растворитель в (%)	5	5	95	95	5

Детектирование: УФ на 210 нм.

D. ЖХ-МС (D):

Колонка Acquity UPLC CSH C18 1.7 мкм, 2.1x50 мм от Waters, термостатированная при 60°С. Два растворителя для элюирования были следующими: растворитель А= вода + 0.05% муравьиной кислоты; растворитель В=ацетонитрил. Скорость потока элюента составляла 1 мл/мин, а характеристики состава элюирующей смеси в функции времени t от начала элюирования обобщены в таблице ниже (между двумя последовательными временными точками использовался линейный градиент):

t (мин)	0	1.50	1.90	1.95	4.90	5.00
Растворитель А (%)	98	5	5	98	98	50
Растворитель в (%)	2	95	95	2	2	50

Детектирование: УФ 214 нм.

Е. ЖХ-МС (Е):

Колонка Acquity UPLC CSH C18 1.7 мкм, 2.1x50 мм от Waters, термостатированная при 60°С. Два растворителя для элюирования были следующими: растворитель А= вода + 0.05% муравьиной кислоты; растворитель В=ацетонитрил + 0.045% муравьиной кислоты. Скорость потока элюента составляла 1 мл/мин, а характеристики состава элюирующей смеси в функции времени t от начала элюирования обобщены в таблице ниже (между двумя последовательными временными точками использовался линейный градиент):

Детектирование: УФ 214 нм

Операции очистки с помощью препаративной ЖХ-МС были выполнены с использованием условий, описанных ниже.

С. Препаративная ЖХ-МС (I):

Использовали колонку Waters (Waters XBridge С18, 10 мкм OBD, 30x75 мм). Два растворителя для элюирования были следующими: растворитель А=вода + 0.5% раствора 25% NH4OH в воде; растворитель В=ацетонитрил. Скорость потока элюента составляла 75 мл/мин, а характеристики состава элюирующей смеси в функции времени t от начала элюирования обобщены в таблицах ниже (между двумя последовательными временными точками использовался линейный градиент):

- 40 048291

t (мин)	0	0.01	4.0	6.0	6.2	6.6
Растворитель А (%)	90	90	5	5	90	90
Растворитель в (%)	10	10	95	95	10	10

Детектирование 210 нм.

Сокращения (в контексте настоящего изобретения).

ABTS	2,2'-азино-бис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновая кислота
АсОН	уксусная кислота
води.	водный
Ви	бутил (такой как в nBuLi = н-бутиллитий)
прибл.	приблизительно
КХ	колоночная хроматография на силикагеле
КОНЦ.	концентрированный
CSA	10-камфорсульфоновая кислота
DBU	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДХМ	дихлорметан
DEAD	диэтил азодикарбоксилат
DIPEA	А-этилдиизопропиламин
DMAP	4-диметил аминопиридин
ДМФА	диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
ЭА	этилацетат

- 41 048291

EDC HC1	гидрохлорид Х-(3-диметиламинопропил)-Х'-этилкарбодиимида
ЭКВ.	(молярный(-е)) эквивалент(-ы)
Et	этил
EtOH	этанол
Et₂O	диэтиловый эфир
ΦΧ	флэш-хроматография
4	час(-ы)
HATU	гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметил амино)метилен]-1Н-1,2,3-триазол о[4,5-Ь] пиридиния
Гепт.	гептан
HOBt	гидрат 1-гидроксибензотриазола
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
B.B.	высокий вакуум
LAH	алюмогидрид лития
LDA	диизопропиламид лития
ЖХ	жидкостная хроматография
M	молярность [моль л’¹]
Me	метил
MeCN	ацетонитрил
MeOH	метанол
MC	масс-спектроскопия
мин	минута(-ы)
H.	нормальность
NaOMe	метилат натрия
NaO/Bu	от/?еот(третичный)-бутилат натрия
on	оптическая плотность
b/h	в течение ночи

орг. p-ABSA Pd(Ph₃)₄PPh₃	органический и-ацетамидобензолсульфонилазид тетракис(трифенилфосфии)иалладий(0) трифенилфосфин
Ph	фенил

- 42 048291

PTSA	и-толуолсульфоновая кислота
к.т.	комнатная температура
насыщ.	насыщенный
ТВМЕ	от/?еот-бутилметиловый эфир
TBTU	тетрафторборат
	О-бензотриазол-1 -ил-Ν,Ν,Ν’ ,Ν’ -тетраметилурония
tBu	/77/7С/77-буТИЛ = третичный бутил
TEA	триэтиламин
Tf	трифторметансульфонат
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
TMS	триметилсилил
ТЗР	пропилфосфоновый ангидрид
tR	время удержания

А - Получение предшественников и промежуточных соединений.

Для синтеза соединений были получены следующие предшественники:

Промежуточное

Промежуточное соединение 2 соединение 1 L _1

Аг¹

Промежуточное соединение 3

Промежуточное соединение 1:

(3R,4S,5R,6R)-6-(ацетоксиметил)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-2,3,5-триил триацетат.

(3R,4S,5R,6R)-6-(ацетоксиметил)-4-азидотетрагидро-2Н-пиран-2,3,5-триил триацетат синтезируют из (3aR,5S,6S,6Ar)-5-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола, следуя литературным методикам из ссылки Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67 и приведенной в ней ссылочной литературы.

Промежуточное соединение 2:

(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-циано-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)тетрагидро-2Н-пиран-3,5 - диил диацетат.

Промежуточное соединение 1 (10000 мг, 26.5 ммоль, 1 экв.) растворяют в нитрометане (4 об.) (40 мл) и порциями добавляют триметилсилилцианид 98% (10.2 мл, 79.6 ммоль, 3 экв.) и диэтилэфират трифторида бора (3.93 мл, 31.8 ммоль, 1.2 экв.) в течение 30 мин. Температуру поддерживают ниже 35°С с помощью водяной бани. Смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Смесь распределяют между водой (400 мл), насыщ. водн. раствором бикарбоната (100 мл) и ТВМЕ (300 мл). Водн. фазу еще один раз экстрагируют с помощью ТВМЕ (200 мл) и орг. фазы два раза промывают смесью вода/соляной раствор (прибл. 5:1) и соляным раствором, и сушат над MgSC₄. ТВМЕ упаривают на роторном вакуумном испарителе при 20°С. Сырое промежуточное соединение очищают путем фильтрования на SiO₂ (150 мл картридж, наполненный на 3/4, ДХМ/ТВМЕ 10:1). Промежуточное соединение незамедлительно используют на следующей стадии.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ: 5.47 (dd, J¹=0.7 Гц, J2=3.2 Гц, 1Н), 5.17 (t, J=10.3 Гц, 1Н), 5.04 (d, J=10.1 Гц, 1Н), 4.22 (dd, J¹=3.2 Гц, J2=10.4 Гц, 1Н), 4.15 (ddd, J¹=0.8 Гц, J2=4.5 Гц, J³=7.2 Гц, 1Н), 4.03-4.08 (m, 1Н), 3.97 (dd, J1=7.4 Гц, J²= 11.7 Гц, 1Н), 2.18 (s, 3 Н), 2.15 (m, 3 Н), 2.04 (s, 3 Н)

Промежуточное соединение 3а:

Промежуточное соединение 2 растворяют в ДМФА (80 мл) и добавляют 5-этинил-1,2,3трифторбензол (312 мг, 21.2 ммоль, 0.8 экв.), DIPEA (13.6 мл, 79.6 ммоль, 3 экв.) и CuI (505 мг, 2.65 ммоль, 0.1 экв.) в атмосфере N2. Желтую смесь перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Наблюдают экзотермическую реакцию. Желтый раствор медленно выливают на воду (800 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Бежевый осадок отфильтровывают и фильтрат отбрасывают. Бежевое твердое вещество промывают МеОН и затем растворяют в ЭА (300 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Тонкодисперсные Cu остатки отфильтровывают и фильтрат промывают раствором NH₄Cl (полунасыщенный) и соляным раствором, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток растирают с МеОН (прибл. 100 мл), отфильтровы

- 43 048291 вают и сушат в в.в. с получением целевого промежуточного соединения 3а в виде бежевого твердого ве щества.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ: 8.85 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2Н), 5.91 (m, 1H), 5.64 (dd, J1= 3.1 Гц, J2=11.0 Гц, 1Н), 5.51 (dd, J1=0.7 Гц, J2=3.0 Гц, 1Н), 5.24 (d, J=9.9 Гц, 1Н), 4.43-4.46 (m, 1Н), 4.03-4.12 (m, 2Н), 2.10 (s, 3Н), 2.04 (m, 3Н), 1.94 (m, 3Н). ЖХМС (A): tR=0.86 мин; [М+Н]+=577.28

Промежуточное соединение 3b:

(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-циано-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3,5-диил диацетат.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 3 а, используя подходящее производное алкина (доступное для приобретения). ЖХМС (A): t_R=0.95 мин; [М+Н]⁺=479.23.

Промежуточное соединение 3с:

(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(ацетоксиметил)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-6цианотетрагидро-2Н-пиран-3,5-диил диацетат.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 3 а, используя подходящее производное алкина (доступное для приобретения). ЖХМС (A): t_R=1.00 мин; [М+Н]⁺=513.28.

Промежуточное соединение 3d:

(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-циано-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил) -1Н-1,2,3-триазол-1ил)тетрагидро-2Н-пиран-3,5 - диил диацетат.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 3 а, используя подходящее производное алкина (доступное для приобретения). ЖХМС (A): t_R=0.98 мин; [М+Н]⁺=493.26

Промежуточное соединение 3е:

(2R,3R,4R,5R,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-циано-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро2Н-пиран-3,5-диил диацетат.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 3 а, используя подходящее производное алкина (доступное для приобретения). ЖХМС (A): t_R=0.91 мин; [М+Н]⁺=461.18.

Промежуточные соединения 3 дополнительно функционализируют, как показано на схеме ниже

Промежуточное соединение 4а:

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфени л)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 3а (2800 мг, 5.64 ммоль, 1 экв.) суспендируют в 25% HCl (20.6 мл, 169 ммоль, 30 экв.) и нагревают с обратным холодильником в течение 1.5 ч. Раствор наносят на силикагелевую колонку MCI® (прибл. 100 мл силикагеля) с водой. Колонку элюируют водой до нейтрального рН (5 фракций по 40 мл). Соединение затем элюируют смесью H₂O/MeCN (3:1). Фракции по 40 мл отбирают. Содержащие продукт фракции сперва концентрируют в вакууме для удаления MeCN и затем подвергают сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХМС (A): t_R=0.59 мин; [М+Н]⁺=390.22.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ: 12.88-12.90 (br, 1Н), 8.79 (s, 1Н), 7.86 (dd, 11=6.8 Гц, J²=9.1 Гц, 2Н), 5.43-5.46 (m, 1Н), 5.30 (d, J=6.2 Гц, 1Н), 4.84 (dd, J1=3.0 Гц, J²=10.8 Гц, 1Н), 4.72 (d, J=0.5 Гц, 1Н), 4.36 (t,

- 44 048291

J=10.0 Гц, 1Н), 3.94 (dd, J1=3.0 Гц J2 6.01ц. 1Н), 3.85 (d, 3=9.4Гц 1H), 3.71 (t, 3=6.5Гц 1H), 3.48-3.55 (m, 2Н)

Промежуточное соединение 4b:

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 4а. ЖХМС (A): t_R=0.55 мин; [М+Н]+=371.90

Промежуточное соединение 4с:

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3,5-дигидрокси-6(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 4а. ЖХМС (A): t_R=0.64 мин; [М+Н]+=406.20

Промежуточное соединение 4d:

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)те1рагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 4а. ЖХМС (A): t_R=0.61 мин; [М+Н]+=386.17

Промежуточное соединение 4е:

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 4а. ЖХМС (A): t_R=0.50 мин; [М+Н]+=354.11

Промежуточное соединение 5а:

(4Лг^^^)-7-гидрокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3,2Д][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 4а (1780 мг, 4.57 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТГФ (80 мл) и добавляют 2,2-диметоксипропан (1.17 мл, 9.14 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением моногидрата PTSA (16.1 мг, 0.0914 ммоль, 0.02 экв.) при к.т.

Смесь нагревают до 75°С в течение 1.5 ч и 20-25 мл растворителя отгоняют с использованием прибора Дина-Старка. Раствор охлаждают до к.т. и затем разбавляют ЭА и промывают 10% раствором лимонной кислоты, водой и соляным раствором. Орг. слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде бежевого твердого вещества.

ЖХМС (A): tR=0.8 мин; [М+Н]+=430.20.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ: 12.85-13.10 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88 (dd, J1= 9.1 Гц, J²=6.8 Гц, 2Н), 5.45-5.59 (m, 1Н), 4.98 (dd, J1=10.7 Гц, J²= 3.4 Гц, 1Н), 4.32-4.38 (m, 2Н), 4.01-4.03 (m, 1Н), 3.94 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 3.71-3.76 (m, 2Н), 1.32 (s, 3 Н), 1.21 (s, 3 Н)

Промежуточное соединение 5b:

(4Лr,6R,7R,8R,8Лr)-8-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-7-гидрокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2Д][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 5а. ЖХМС (A): t_R=0.76 мин; [М+Н]+=412.29

Промежуточное соединение 5с:

(4Λr,6R,7R,8R,8Λr)-8-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-7-гидрокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2Д][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 5а. ЖХМС (A): t_R=0.84 мин; [М+Н]+=446.24

Промежуточное соединение 5d:

(4Λr,6R,7R,8R,8Λr)-8-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-7-гидрокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2Д][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 5а. ЖХМС (A): t_R=0.81 мин; [М+Н]+=426.27

Промежуточное соединение 5е:

(4Λr,6R,7R,8R,8Λr)-8-(4-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-7-гидрокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2Д][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота.

Получают по аналогии с промежуточным соединением 5а. ЖХМС (A): t_R=0.72 мин; [М+Н]+=394.19

Промежуточное соединение 6а:

(4Λr,6R,7R,8R,8Λr)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3,2Д][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота.

Стадия 1: метил (4аК,6К7^8^8аК)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)гексагидропирано [3,2-d] [ 1,3]диоксин-6-карбоксилат.

Раствор промежуточного соединения 5а (3180 мг, 7.41 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (сухой) (14.8 мл) и ТГФ (сухой) (29.6 мл) охлаждают до 0°С и добавляют диметилсульфат* 99.8% (1.44 мл, 15.2 ммоль, 2.05 экв.) с последующим добавлением NaH (55% дисперсия в минеральном масле) (622 мг, 15.6 ммоль, 2.1 экв.). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при к.т. в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°С снова и гасят путем добавления насыщ. раствора NH4C1. Смесь разбавляют водой и ЭА и слои разделяют. Орг. слой промывают водой и соляным раствором, и водн. слой один раз повторно экстрагируют с

- 45 048291 помощью ЭА. Объединенные орг. слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток осаждают из смеси ТВМЕ/Г епт. и бесцветное твердое вещество отфильтровывают и промывают небольшим количеством ТВМЕ и сушат в в.в. Целевой сложный метиловый эфир выделяют в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХМС (A): t_R=0.98 мин; [М+Н]+=458.22.

* В качестве реагента можно использовать йодметан, с таким же успехом обеспечивающим тот же самый продукт.

Стадия 2:

(4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)гексагидропирано[3,2^][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение со стадии 1 (1546 мг, 3.38 ммоль, 1 экв.) растворяют в смеси ТГФ/МеОН/Н₂О 3:2:1 (34.1 мл) и добавляют моногидрат гидроксид лития (217 мг, 5.07 ммоль, 1.5 экв.) при к.т.

Смесь перемешивают при к.т. в течение 4 ч. Смесь разбавлять водой, подкисляют 0.1 н. HCl и два раза экстрагируют с помощью ЭА. Орг. слои промывают соляным раствором, объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток растирают в ТВМЕ. Белое твердое вещество отфильтровывают и промывают ТВМЕ и сушат в в.в. с получением целевого промежуточного соединения в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХМС (A): t_R=0.87 мин; [М+Н]+=444.25.

Промежуточное соединение 6b:

(4Aг,6R,7R,8S,8Aг)-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-7-((триметилсилил)окси)гексагидропирано[3,2^][1,3]диоксин-6-карбо новая кислота.

К раствору промежуточного соединения 5а (2000 мг, 4.66 ммоль, 1 экв.) и 2,6-лутидина (0.192 мл, 1.63 ммоль, 3.5 экв.) в сухом ДХМ (5 мл) по каплям добавляют триметилсилил трифторметансульфонат (0.255 мл, 1.4 ммоль, 3 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 4.5 ч. Снова добавляют 2,6лутидин (1.09 мл, 9.32 ммоль, 2 экв.) и триметилсилил трифторметансульфонат (1.69 мл, 9.32 ммоль, 2 экв.) при 0°С, и перемешивание продолжают при 0°С. Снова добавляют 2,6-лутидин (1.09 мл, 9.32 ммоль, 2 экв.) и триметилсилил трифторметансульфонат (0.506 мл, 2.79 ммоль, 0.6 экв.), и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Смесь разбавляют ДХМ и гасят водой при 0°С. Слои разделяют и орг. слой один раз промывают водой и соляным раствором. Орг. слой фильтруют через фазоразделитель и упаривают. Сырое вещество сушат в в.в. и используют без очистки из-за его нестабильности.

Промежуточное соединение 6с:

(4Аг^^^,8Аг)-7-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3,2^][1,3]диокси н-6-карбоновая кислота.

К раствору промежуточного соединения 5а (50 мг, 0.116 ммоль, 1 экв.) в сухом ДХМ (1 мл) в атмосфере N2 при 0°С добавляют 2,6-лутидин (0.0274 мл, 0.233 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфоната (0.03 мл, 0.128 ммоль, 1.1 экв.). Оранжевый раствор затем перемешивают при 0°С в течение 1.5 ч. Смесь перемешивают при к.т. в/н. Снова добавляют третбутилдиметилсилил трифторметансульфонат (0.0267 мл, 0.116 ммоль, 1 экв.) и 2,6-лутидин (0.0271 мл, 0.233 ммоль, 2 экв.) при 0°С, и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Смесь гасят 10% раствором лимонной кислоты и два раза экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные орг. слои сушат с использованием фазоразделителя и затем концентрируют при пониженном давлении. Реакционную смесь растворяют в смеси MeCN/вода 1/1 (1 мл) и обрабатывают НСООН (0.5 мл). Суспензию перемешивают при к.т. в течение 1 ч и затем фильтруют. Твердое вещество очищают с помощью ФХ, используя CombiFlash (4 г SiO₂ колонка; градиент: от Гепт. до Гепт./ЭА 1/2 за 15 мин) с получением целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХМС (A): t_R=1.07 мин; [М+Н]+=544.30.

Промежуточное соединение 6d:

(4Аг^^^,8Аг)-7-ацетокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3,2^][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота.

К раствору промежуточного соединения 5а (500 мг, 1.16 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (11.6 мл) и TEA (0.648 мл, 4.66 ммоль, 4 экв.) добавляют Ас₂О (0.22 мл, 2.33 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением DMAP (14.2 мг, 0.116 ммоль, 0.1 экв.). Смесь перемешивают при к.т. в/н. Смесь разбавляют водой и ДХМ. Значение рН осторожно доводят до 5-6 с помощью 10% раствора лимонной кислоты и слои разделяют. Водн. слой один раз повторно экстрагируют с помощью ДХМ и объединенные орг. слои сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток осаждают из смеси ТВМЕ/Гепт. + небольшое количество МеОН. Бесцветное твердое вещество отфильтровывают и промывают ТВМЕ с получением целевого промежуточного соединения в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХМС (A): t_R=0.87 мин; [М+Н]+=472.11.

Промежуточное соединение 6е:

(4Aг,6R,7R,8S,8Aг)-7-ацетокси-8-(4-(3,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2,2-диметилгекса

- 46 048291 гидропирано[3.2д|[1.3|диоксин-6-карбоновая кислота.

Получают из 5b по аналогии с промежуточным соединением 6d. ЖХМС (А): t_R=0.83 мин; [М+Н|+=454.01

Промежуточное соединение 6f:

(4Аг.6К.7й^.8Лг)-7-ацетокси-8-(4-(4-хлор-.3.5-ди(|)тор(|)енил)-1Н-1.2..3-триазол-1-ил)-2.2диметилгексагидропирано[3.2д|[1.3|диоксин-6-карбоновая кислота.

Получают из 5с по аналогии с промежуточным соединением 6d. ЖХМС (А): t_R=0.90 мин; [М+Н|+=487.96.

Промежуточное соединение 6g:

(4Λr.6R.7R.8S.8Ar)-7-ацетокси-8-(4-(3.5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1.2.3-триазол-1-ил)-2.2-диметилгексагидропирано[3,2-d][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота.

Получают из 5d по аналогии с промежуточным соединением 6d. ЖХМС (А): t_R=0.88 мин; [М+Н|+=468.09.

Промежуточное соединение 6h:

(4Λr.6R.7R.8S.8Ar)-7-ацетокси-8-(4-(3-фторфенил)-1H-1.2.3-триазол-1-ил)-2.2-диметилгексагидропирано[3,2-d][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота.

Получают из 5е по аналогии с промежуточным соединением 6d. ЖХМС (А): t_R=0.79 мин; [М+Н|+=436.04.

Промежуточное соединение 7а:

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-диацетокси-6-(ацетоксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфени л)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота.

К суспензии промежуточного соединения 4а (1500 мг. 3.85 ммоль. 1 экв.) в Ас₂О (2.04 мл. 21.2 ммоль. 5.5 экв.) добавляют 70% раствор перхлорной кислоты в воде (0.00831 мл. 0.0963 ммоль. 0.025 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин и затем дают нагреться до к.т. и перемешивают в/н. Смесь охлаждают до 0°С и разбавляют водой (50 мл) и ТГФ (5 мл). Смеси дают нагреться до к.т. (26°С. экзотермический гидролиз).

Смесь охлаждают до 0-5°С и осажденный продукт от(ильтровывают. промывают водой и сушат в в.в. в/н с получением продукта в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (A): t_R=0.85 мин; [М+Н]⁺=516.13.

1Н ЯМР(500МГц. ДМСОО δ: 13.38 (d. 1Н). 8.84 (s. 1Н). 7.70-7.95 (m. 2Н). 5.73 (dd. J^!=11.0 Гц. J²=9.5 Гц).Гц. 1Н). 2.08 (s 5.67 (dd. J¹=11.1 Гц. J2=3.2 Гц). 5.42-5.45 (m. 1Н). 4.37-4.42 (m. 1Н). 4.36 (d. J=9.5 Гц. 1Н). 4.08 (dd. J¹=11.5 Гц. J²=5.6 Гц. 1Н). 4.04 (dd. J¹=11.5 Гц. J²=7.0.3 Н). 2.01 (s. 3 Н). 1.82 (s. 3 Н).

Промежуточное соединение 8а:

(^.4Аг.6й.7й.8й.8Аг)-7-гидрокси-2-(()енил-8-(4-(3.4.5-три(()тор(()енил)-1Н-1.2.3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3.2д|[1.3|диоксин-6-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 4а (1 г. 2.57 ммоль) растворяют в MeCN (50 мл). Добавляют диметилацеталь бензальдегида (1 мл) с последующим добавлением PTSA (0.035 г. 0.07 экв.). Смесь перемешивают при к.т. в течение 16 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между ЭА и насыщ. раствором NH4C1. Орг. (азу сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением целевого промежуточного соединения в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХМС (A): t_R=0.89 мин; [М+Н|+=478.17.

Ή ЯМР (500 МГц. ДМСО-46) δ: 12.17-13.30 (m. 1H). 8.89 (s. 1H). 7.84 (dd. J¹=9.0 Гц. J²=6.8 Гц. 2Н). 7.32-7.36 (m. 4 Н). 5.54 (s. 1H). 5.15 (dd. J¹=10.7 Гц. J²=3.5 Гц. 1Н). 4.45-4.52 (m. 2Н). 4.08-4.16 (m. 2Н). 4.02 (d. J=9.4 Гц. 1Н). 3.93 (m. 1Н).

Промежуточное соединение 9а:

(2S.4Ar.6R.7R.8S.8Λr)-7-ацетокси-2-фенил-8-(4-(3.4.5-трифторфенил)-1H-1.2.3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3.2-d][1.3]диоксин-6-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение 8а (1.13 г. 2.37 ммоль. 1 экв.) растворяют в ДХМ (30 мл) и добавляют TEA (1.3 мл. 9.47 ммоль. 4 экв.) и ангидрид уксусной кислоты (0.447 мл. 4.73 ммоль. 2 экв.). Смесь перемешивают при к.т. в/н. Добавляют насыщ. раствор NH4C1 (20 мл) и полученную в результате смесь перемешивают при к.т. в течение 10 мин. Полученный в результате осадок от(ильтровывают и промывают ДХМ и водой. Сырой продукт. высушенный в в.в.. все еще содержит некоторое количество солей. В связи с этим твердое вещество промывают раствором лимонной кислоты (10%) и водой и снова сушат в в.в. ЖХМС (A): t_R=0.94 мин; [М+Н|+=520.16.

Получение промежуточных соединений структуры 7 и структуры 2 Промежуточные соединения структуры 7 получают с помощью а) реакции восстановительного аминирования 2-аминоциклогексанола или

2-аминоциклогептанола с альдегидом. b) реакции алкилирования алкилгалогенидом или с) реакции раскрытия эпоксидного цикла. как показано ниже

- 47 048291

Промежуточное соединение 10:

(^^)-2-((3-хлорбензил)амино)циклогексан-1-ол.

К раствору гидрохлорида цис-2-аминоциклогексанола (100 мг, 0.868 ммоль, 1 экв.) в смеси ДХМ/МеОН 4/1 (2.5 мл) добавляют 3-хлорбензальдегид (0.109 мл, 0.955 ммоль, 1.1 экв.) при к.т. К полученному в результате раствору в атмосфере азота добавляют цианоборогидрид натрия (68.9 мг, 1.04 ммоль, 1.2 экв.) при к.т., и раствор перемешивают при к.т. в течение 4 ч. Снова добавляют цианоборогидрид натрия (28.7 мг, 0.434 ммоль, 0.5 экв.) при к.т., и смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Смесь гасят водой и подщелачивают 25% водн. раствором NH4OH. Смесь два раза экстрагируют с помощью ДХМ и объединенные орг. слои упаривают. Остаток повторно растворяют в MeCN и подщелачивают 25% водн. раствором NH4OH. Продукт очищают с помощью преп. ЖХМС (I). Содержащие продукт фракции подвергают сублимационной сушке с получением целевого аминоспирта в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХМС (A): t_R=0.58 мин; [М+Н]+=240.25.

Следующие промежуточные соединения получают по аналогии с методикой получения Промежуточного соединения 10:

Промежут. соединение	Соединение	t_R [мин] (ЖХ-МС)	Данные МС m/z [М+Н] ⁺
11	(18,28)-2-((3-этинилбензил)амино)циклогексан-1-ол	0.58 (А)	230.33
12	(18,28)-2-(фенэтиламино)циклогексан-1-ол	0.56 (А)	220.38
13	(18,28)-2-((4-хлорбензил)амино)циклогексан-1-ол	0.57 (А)	240.27
14	(18,28)-2-((2-хлорбензил)амино)циклогексан-1-ол	0.56 (А)	240.28
15	(18,28)-2-((2-(трифторметил)бензил)амино)циклогексан-1 -ол	0.6 (А)	274.01
16	(IS,28)-2-(((3 -хлорпиридин-4-ил)метил)амино)циклогекса н-1-ол	0.44 (А)	241.26
17	(IS, 2 8)-2-(((2-(трифторметил)пир идин-3-ил) метил)амино)циклогексан-1-ол	0.49 (А)	275.23
18	(IS, 2 8)-2-(((4-(трифторметил)пир идин-3-ил) метил)амино)циклогексан-1-ол	0.49 (А)	275.23
19	(IS,28)-2-(((3 -(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексан-1-ол	0.55 (А)	275.24
20	(IS, 2 8)-2-(((2-метил-1Н-имидазо л-4-ил)метил)амино)циклогексан-1-ол	0.46 (В)	210.35
21	(IS, 2 8)-2-(((2-амино-4-хлортиазо л-5-ил)метил)амино)циклогексан-1-ол	0.6 (В)	262.16
22	(18,28)-2-((изоксазол-4-илметил)амино)циклогексан-1-ол	0.53 (В)	197.36
23	(IS,28)-2-(((5-хлорфуран-2-ил)метил)амино)циклогексан1-ол	0.8 (В)	230.22
24	(18,28)-2-((изотиазол-4-илметил)амино)циклогексан-1-ол	0.57 (В)	213.17
25	(1S,28)-2-(((1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)амино)циклогексан-1-ол	0.49 (В)	210.26
26	(1S, 28)-2-(((2-бромтиазо л-4-ил)метил)амино)циклогексан1-ол	0.71 (В)	291.13
27	(IS, 2 8)-2-(((2-морфолинотиазо л-5-ил)метил)амино)циклогексан-1-ол	0.53 (В)	298.17
28	(1S,28)-2-(((5-хлортиофен-2-ил)метил)амино)циклогексан -1-ол	0.91 (В)	246.12
29	(1S,28)-2-(((5-хлортиазол-2-ил)метил)амино)циклогексан1-ол	0.77 (В)	247.12
30	(1S,28)-2-(((1 -метил-1Н-пир азол-3-ил)метил)амино)цикло гексан-1-ол	0.52 (В)	210.34

Получение соединений структуры 2, защищенных силильной защитной группой:

Соединения структуры 7 можно дополнительно защитить по гидрокси группе, следуя приведенным ниже методикам.

Промежуточное соединение 31:

(1S,2S)-N-(2-(трифторметил)бензил)-2-((триметилсилил)окси)циклогексан-1-амин

К раствору промежуточного соединения 15 (556 мг, 2.03 ммоль, 1 экв.) и 2,6-лутидина (0.479 мл, 4.07 ммоль, 2 экв.) в сухом ДХМ (10 мл) при 0°С по каплям добавляют 99% триметилсилил трифторметансульфонат (0.558 мл, 3.05 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин и затем дают нагреться до к.т. Смесь гасят водой и два раза экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные орг. слои сушат с использованием фазоразделителя и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество абсорбируют на изолюте и очищают с помощью ФХ CombiFlash (12 г колонка RediSep, 0100% ЭА в гепт. в течение 10 мин) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (545 мг) в виде бесцветного масла.

ЖХМС (В): t_R=1.41 мин; [М+Н]⁺=346.23.

- 48 048291

Промежуточное соединение 32:

(1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(2-(трифторметил)бензил)цик логексан-1-амин.

К раствору промежуточного соединения 15 (2000 мг, 7.32 ммоль, 1 экв.) и 2,6-лутидина (1.7 мл, 14.6 ммоль, 2 экв.) в сухом ДХМ (80 мл) при 0°С по каплям добавляют трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (2.52 мл, 11 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин и затем дают нагреться до к.т. Смесь гасят водой и два раза экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные орг. слои сушат с использованием фазоразделителя и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество абсорбируют на изолюте и очищают с помощью ФХ CombiFlash (40 г колонка RediSep, 0-100% ЭА в гепт. в течение 10 мин) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде желтоватого масла.

ЖХМС (A): t_R=0.96 мин; [М+Н]+=388.27.

Следующие промежуточные соединения получают аналогичным образом:

Промежут. соед.	Соединение	t_R [мин] (ЖХ-М С)	Данные МС m/z [М+Н]⁺
33	(18,28)-М-(2-хлорбензил)-2-((триметилсилил)окси)циклогексан-1-амин	1.37 (В)	312.31
34	(18,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)-Н-((3-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)циклогекс ан-1-амин	0.96 (А)	389.28
35	(IS, 2 S)-N-((4,6-диметоксипиримидин-5-ил)метил)-2-((триметилсилил)окси)циклогексан-1-амин	1.16 (В)	340.27
36	(18,28)-М-((4-метилпиримидин-5-ил)метил)-2-((триметилсилил)окси)циклогексан-1-амин	0.98 (В)	294.29
37	трет -бутил 4-((((18,28)-2-((пг/>ет-бутилдиметилсилил)ок- си)циклогексил)амино)метил)-5-метил-1Н-имидазол-1-карбоксилат	0.98 (А)	424.43
38	(18,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)-М-((4-хлоризотиазо л-5 -ил)метил)циклогексан-1 -амин	0.87 (А)	361.22
39	(1 8.28)-2-((/»/н^>/»-бутилдимстилсилил)окси)-К-((3 -метилтиофен-2-ил)метил)циклогексан-1-амин	0.93 (А)	340.30
40	(18,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)-М-((1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил)циклогексан-1-амин	0.92 (А)	323.37
41	(1 8.28)-2-((/»/н^>/»-бутилдимстилсилил)окси)-К-((3 -хлортио фен-2-ил)метил)циклогексан-1-амин	0.94 (А)	360.23
42	(IS, 2 S)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)-М-((4-метилтиазол-5-ил)метил)циклогексан-1-амин	0.84 (А)	341.30
43	(1 8.28)-2-((/»/н^>/»-бутилдимстилсилил)окси)-К-((1 -метил-1Н-имидазол-2ил)метил)циклогексан-1-амин	0.79 (А)	324.36
44	(IS, 2 S)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)-М-((2-метилтиофен-3 -ил)метил)циклогексан-1 -амин	0.94 (А)	340.31
45	(18,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)-М-(2-метоксибензил)циклогексан-1-амин	0.96 (А)	350.22
46	(18,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)-М-(2,6-диметоксибензил)циклогексан-1-амин	1.00 (А)	380.21
47	(1 8.28)-2-((/»/?с/»-бутилдимстилсил ил)окси)-К-((1 -этил-111-пиразо л-5 -ил)метил)циклогексан-1 -амин	0.85 (А)	337.74
48	(1 8.28)-2-((/»/н^>/»-бутилдимстилсил ил)окси)-К-((1 -июпропил-111-пиразо л-5-ил) метил) циклогексан-1-амин	0.89 (А)	352.31
49	(1 8.28)-2-((/»/н^>/»-бутилдимстилсилил)окси)-К-((1 -(циклопропилмстил)1Н-пиразол-5-ил)метил)циклогексан-1-амин	0.90 (А)	364.15
50	(1 8.28)-2-((/»/н^>/»-бутилдимстилсил ил)окси)-К-((1.3-димстил-111-пиразол-5 -ил)метил)циклогексан-1 -амин	0.85 (А)	338.02
51	(1 8.28)-2-((/»/н^>/»-бутилдимстилсил ил)окси)-К-((1 -мстил-111-индол-2-и л) метил)циклогексан-1-амин	0.99 (А)	373.33
52	(18,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)-М-(3-хлорбензил)циклогексан-1-амин	0.95 (А)	353.96

Промежуточное соединение 53:

(1S,2S)-2-(((4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)амино)циклогексан-1-ол.

Стадия 1: (4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол.

4-(Трифторметил)пиримидин-5-карбоновую кислоту (1000 мг, 5.21 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТГФ (26 мл, 26 ммоль, 5 экв.) и охлаждают до -10°С (баня с сухим льдом). Добавляют 4-метилморфолин (1.17 мл, 10.4 ммоль, 2 экв.) при температуре от -15 до -10°С с последующим добавлением этилхлорформиата (0.77 мл, 7.81 ммоль, 1.5 экв.) при внутренней температуре от -20 до -10°С. Медленно добавляют ТГФ (10 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -10°С, для улучшения перемешивания. Смесь выдерживают при -10°С в течение 30 мин. Спустя 30 мин добавляют борогидрид натрия (761 мг, 19.5 ммоль, 3 экв.) при -10°С и перемешивание при этой температуре продолжают в течение 5 мин. Затем баню с сухим льдом заменяют на ледяную баню, и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой (30 мл), подкисляют с помощью 10% раствора лимонной кислоты до рН 4-5 и затем экстрагируют н-бутанолом (3х). Орг. слои объединяют, сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением сырого оранжевого масла, которое все еще содержит некоторое количество солей. Смесь суспендируют в ДХМ и соли отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью ФХ CombiFlash (12 г колонка RediSep, 10-100% ЭА в гепт.). Промежуточный спирт выделяют в виде желтого масла.

ЖХМС (A): t_R=0.49 мин; [М+Н]⁺=220.3.

- 49 048291

Стадия 2: 4-(трифторметил)пиримидин-5-карбальдегид.

Вышеупомянутый спирт (365 мг, 2.05 ммоль, 1 экв.) растворяют в ДХМ (15 мл) и добавляют активированный оксид марганца([У). (3001 мг, 29.3 ммоль, 14.32 экв.) при к.т. Смесь перемешивают при к.т. в/н. Смесь фильтруют через стекловолоконный фильтр и фильтрат упаривают с получением указанного в заголовке альдегида в виде желтого масла.

Стадия 3:

(^^)-2-(((4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)амино)циклогексан-1-ол.

(^^)-2-Аминоциклогексанол (150 мг, 1.26 ммоль, 1 экв.) и вышеупомянутый альдегид (245 мг, 1.39 ммоль, 1.1 экв.) растворяют в смеси ДХМ/МеОН 4/1 (5 мл) и порциями добавляют цианоборогидрид натрия (100 мг, 1.52 ммоль, 1.2 экв.) при к.т. Смесь перемешивают при к.т. в течение 3 ч. Смесь разбавляют ДХМ и осторожно гасят водой. Смесь подщелачивают 25% раствором NH4OH и слои разделяют (фазоразделитель). Органический слой концентрируют и сырой продукт очищают с помощью ФХ (CombiFlash, 4 г колонка RediSep, 0-10% МеОН в ЭА) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде желтого масла.

ЖХМС (A): t_R=0.46 мин; [М+Н]+=276.27

Промежуточное соединение 54:

рац-N-((1R*,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-циклогексил)-3,4-дифторанилин.

Стадия 1: рац-(^*^*)-2-((3,4-дифторфенил)амино)циклогексан-1-ол.

Циклогексеноксид (0.258 мл, 2.5 ммоль, 1 экв.) и 3,4-дифторанилин (391 мг, 3 ммоль, 1.2 экв.) смешивают с водой (4 мл) и нагревают при 90°С в/н. Смесь разбавляют водой и ЭА и орг. фазу сушат над MgSO₄ и концентрируют. Продукт очищают с помощью ФХ (Гепт./ЭА 4:1-1:1) с получением целевого аминоспирта в виде коричневого масла.

ЖХМС (A): tR=0.71 мин; [М+Н]+=228.24.

Стадия 2: рац-N-((1R*,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-циклогексил)-3,4-дифторанилин

К раствору промежуточного соединения со стадии 1 (320 мг, 1.41 ммоль, 1 экв.) и 2,6-лутидина (0.328 мл, 2.82 ммоль, 2 экв.) в сухом ДХМ (14.1 мл) по каплям добавляют трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (0.485 мл, 2.11 ммоль, 1.5 экв.) при 0°С в течение 5 мин. Смесь разбавляют 10 мл воды. Слои разделяют (фазоразделитель) и водн. фазу два раза повторно экстрагируют с помощью 5 мл ДХМ. Орг. слой упаривают и сушат в в.в. в/н. Сырой продукт очищают с помощью ФХ (CombiFlash, 12 г колонка RediSep, 0-50% ЭА в гепт.) с получением целевого промежуточного соединения в виде оранжевого масла.

ЖХМС (A): tR=1.27 мин; [М+Н]+=342.00.

Следующие соединения получают по аналогии с промежуточным соединением 54, стадии 1 и 2.

- 50 048291

Промежут. соед.	Соединение	t_R [мин] (ЖХ-МС А)	Данные МС m/z [М+Н]⁺
55	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((»г/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-хлоранилин	1.30	340.17
56	/>аг/-М-((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил) -3,5 -дихлоранилин	1.33	374.12
57	N-((l 8,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-метоксианилин	1.17	336.17
58	3-((( 18,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)амино)-5-хлорбензо нитрил	1.27	365.15
59	3-бром-5-(((18,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)амино)бензонитрил	1.27	408.94
60	/>аг/-3-(((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)амино)-5-метилбензонитрил	1.26	345.2
61	3-((( 18,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)амино)-5-метоксибензо нитрил	1.26	361.1
62	/>аг/-М-((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3 -хлор-5 -метиланилин	1.30	353.92
63	3-6poM-N-((l 8,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)анилин	1.31	358.64
64	/>аг/-3-(((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)амино)бензонитрил	1.24	331.17
65	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-5-хлор-2-метиланилин	1.32	354.13
66	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-хлор-4-фторанилин	1.29	358.12
67	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-хлор-4-(трифторметил)анилин	1.32	408.09
68	/>α!/-3-6ρθΜ-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-4-фторанилин	1.28	402.06
69	/>аг/-М-((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)бензо[<1]тиазо л-6-амин	1.25	363.13
70	/>аг/-М-((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-2-метилбензо[<1] тиазол-6-амин	1.23	377.14
71	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-хлор-5-(трифторметил)анилин	1.31	408.13
72	/>аг/-3-бром-М-((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-5-хлоранилин	1.33	420.01
73	/>аг/-3,5-дибром-М-((1 К,2К)-2-((»г/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)анилин	1.34	463.92
74	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3,4-дихлоранилин	1.32	374.06
75	/>α!/-3-6ρθΜ-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-4-хлоранилин	1.32	419.99

- 51 048291

76	/>аг/-М-((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)анилин	1.12	306.18
77	М-((18,28)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)бензо[Ь]тиофен-6-амин	1.2	362.04
78	М-((18,28)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3 -хлор-5 -метоксианилин	1.29	369.81
79	N-((l 8,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-5-хлор-2-фторанилин	1.31	357.91
80	/>аг/-М-((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-2,5-диметилбензо[с1] тиазол-6-амин	1.25	391.18
81	/;«г/-К-((1И.2И)-2-((/«/;с/»-бутилдимстилсилил)окси)циклогексил)-2-хлорбензо[<1]тиазо л-6-амин	1.29	397.11
82	/>α!/-5-6ρθΜ-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-2-метиланилин	1.31	400.1
83	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-4-хлоранилин	1.27	340.07
84	/>аг/-3-(((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)амино)-5-фторбензонитрил	1.24	349.18
85	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-фторанилин	1.26	324.21
86	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-(трифторметил)анилин	1.29	374.2
87	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3,5-дифторанилин	1.27	342.15
88	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-фтор-5-метоксианилин	1.25	353.95
89	/>α!/-Ν-((1 К,2К)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-фтор-5-метиланилин	1.28	337.95
90	3-6poM-N-((l К8,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-5-фторанилин	1.3	401.8
91	М-((1К8,28)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3 -хлор-5 -фторанилин	1.3	358.18
92	/>аг/-М-((1К,2К)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-метиланилин	1.12	320.25
93	/>аг/-М-((1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-2-метил-1Н-бензо[с1] имидазо л-6-амин	0.91	360.23
94	N-((l 8,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-2,3-дифторанилин	1.26	342.14
95	М-((18,28)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-амин	0.98	420.18
96	М-((18,28)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-3-хлорхинолин-2-амин	1.01	405.14
97	М-((18,28)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пир идин-2-амин	0.87	307.12
129	N-((l 8,28)-2-((т/>ет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)нафталин-2-амин	1.28	356.13
130	М-((18,28)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)нафталин-1 -амин	1.29	356.13
131	М-((18,28)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-1,5-диметил-1Н-пиразо л-3-амин	0.88	324.17
132 *	/>аг/-(1К,2К)-2-((т/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)-М-(3-хлорфенил) циклотептан-1-амин	1.36	353.82
133 *	/>аг/-(1К,2К)-2-((»г/>е»г-бутилдиметилсилил)окси)-М-(3,5-дихлорфе нил)циклотептан-1-амин	1.39	388.20

* получен из циклогептеноксида.

Промежуточное соединение 98: метил (4Ar,6R,7R,8R,8Ar)-7-гидрокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3,2^][1,3]диоксин-6-карбоксилат.

К раствору промежуточного соединения 5а (120 мг 0.279 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (2.4 мл) добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 11.3 мг, 0.282 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 0.5 ч при к.т. Добавляют диметилсульфат (0.029 мл, 0.307 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при к.т. Смесь охлаждают и гасят водой, два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные орг. слои промывают насыщ. водн. раствором NaCl (10 мл), сушат с помощью MgSO₄ и упаривают. Продукт очищают с помощью CombiFlash, 24 г колонка RediSep, 0 - 100% этилацетат в гексане. Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (A): t_R=0.88 мин; [М+Н]+=444.20.

Промежуточное соединение 99: метил (4Ar,6R,7R,8R,8Ar)-7-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-2,2-диметил-8-(4-(3,4, 5-трифторфенил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3,2^][1,3]диокси н-6-карбоксилат.

К раствору промежуточного соединения 98 (650 мг, 1.47 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (15 мл) при к.т. добавляют трет-бутил бромацетат (409 мг, 2.05 ммоль) и NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 78 мг, 2.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2.5 ч при к.т. Смесь охлаждают и гасят водой, два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные орг. слои промывают насыщ. водн. раствором NaCl (10 мл), сушат с помощью MgSO4 и упаривают. Продукт очищают с помощью CombiFlash, 24 г колонка RediSep, 0 - 100% этилацетат в гексане. Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (A): t_R=1.05 мин; [М+Н]⁺=558.01.

- 52 048291

Промежуточное соединение 100а:

(4аК,6К,7К,8К,8аК)-7-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфенил)-Ш1,2,3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3,2^|[1,3|диокси н-6-карбоновая кислота.

К раствору промежуточного соединения 99 (673 мг, 1.21 ммоль, 1 экв.) в ТГФ, МеОН, Н₂О (21 мл, 3:2:1) при 0°С добавляют LiOH (44 мг, 1.81 ммоль), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют дополнительное количество LiOH (44 мг, 1.81 ммоль), и смесь перемешивают в течение 0.5 ч. Для поддержания рН 4 добавляют 1 н. водн. раствор HCl, и смесь два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные орг. слои промывают насыщ. водн. раствором NaCl (10 мл), сушат с помощью MgSO₄ и упаривают. Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (A): t_R=0.96 мин; [М+Н]+=543.99.

Промежуточное соединение 100b:

(4Аг,6^7^8^8Аг)-7-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-8-(4-(2,3-дифтор-4-ме тилфенил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)-2.2-диметилгексагидропирано[.3.2^|[1..3|д иоксин-6-карбоновая кислота.

Это соединение получают по аналогии с Промежуточным соединением 100а из соответствующей кислоты.

Промежуточное соединение 101: трет-бутил

2-(((4Аг^^^,8Аг)-6-((Щ^)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-циклогексил)(3,5дихлорфенил)карбамоил)-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3,2^][1,3]диоксин-7-ил)окси) ацетат.

Соединение получают из промежуточного соединения 100а и Промежуточного соединения 56 в соответствии с общей методикой В.

ЖХМС (A): tR=1.43 мин; [М+Н]+=899.17.

Промежуточное соединение 102: трет-бутил

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3,5-дихлорфенил)((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-5-гидрокси6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)ацетат.

К раствору промежуточного соединения 101 (450 мг, 0.50 ммоль) в 1,4-диоксане (24 мл) и воде (12 мл) при 0°С по каплям добавляют ТФУ (3.1 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 16 ч. Для поддержания рН 8 добавляют насыщ. водн. раствор NaHCO₃, и смесь два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные орг. слои промывают насыщ. водн. раствором NaCl (10 мл), сушат с помощью MgSO₄ и упаривают. Продукт выделяют в виде желтоватого масла. ЖХМС (A): t_R=1.10 мин; [М+Н]+=745.19.

Следующие промежуточные соединения получают по 2-х стадийной методике из соответствующих исходных веществ по аналогии с кислотой 6а.

- 53 048291

Προмежут. соед.	Соединение	t_R [мин] (ЖХ-М С А)	Данные МС m/z [М+Н]⁺
103а	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)-7 -метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-<1] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.89	460.09
103b	метил (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3 -хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазо л-1-ил)-7 -гидрокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-б] [1,3] диоксин-6-карбоксилат	0.91	460.06
104а	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)-7 -метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-б] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.90	460.01
104b	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)-7 -гидрокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-б] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.83	445.96
104с	(4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-aцeτoκcи-8-(4-(4-xлop-3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиазол-1-ил)-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-б][ 1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.90	487.96
105а	(4aR, 6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазо л-1-ил)-7 -метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-б] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.90	503.91
105b	(4aR, 6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазо л-1-ил)-7 -гидрокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-б] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.83	491.85
106а	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-бpoм-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7метокси-2,2-диметилгексаг идропирано[3,2-d] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.87	487.92
106b	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-бpoм-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7гидрокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-с1] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.80	473.91
107	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-φτop-2-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7метокси-2,2-диметилгексаг идропирано[3,2-d] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.83	421.91
108	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(5-φτop-2-мeτoκcиφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7метокси-2,2-диметилгексаг идропирано[3,2-d] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.81	437.75
109	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3 -бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3 -триазо л-1-ил)-7 -метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-с1] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.88	486.02
ПО	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3,4-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7-мeтокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-с1] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.81	425.99
111	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-φτop-4-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7метокси-2,2-диметилгексаг идропирано[3,2-d] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.83	421.97
112	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)7-метокси-2,2-диметилгексагидропир ано [3,2-d] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.87	440.12
113	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4,5-диφτop-2-мeτoκcиφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-lил)-7-метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-б] [1,3] диоксин-6-карбонова я кислота	0.85	456.09
114	(4aR, 6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-бром-2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазо л-1-ил)-7 -метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-б] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.89	505.92
115	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)-7 -метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-б] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.89	460.03
116	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-xлop-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7метокси-2,2-диметилгексаг идропирано[3,2-d] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.86	441.86
117	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол1-ил)-7-метокси-2,2-диметилгексаг идропир ано [3,2-d] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.91	476.09
118	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-циано-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)-7метокси-2,2-диметилгексаг идропирано[3,2-d] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.82	433.02

- 54 048291

119	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазо л-1-ил)-7 -метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-<1] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.88	460.06
120	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3,4-диφτop-5-мeτoκcиφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-lил)-7-метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-с1] [1,3] диоксин-6-карбо нова я кислота	0.86	456.08
121	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-xлop-3-мeτoκcиφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-с1] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.83	453.69
122	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)-7-метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-с1] [1,3]диоксин-6карбоновая кислота	0.94	508.00
123	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(3-φτop-5-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-с1] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.83	422.00
124	(4aR.6R.7R.8R.8aR)-7-MCTOKCn-2.2-jnMCTn.i-8-(4-(2-MCTn.i6cH3o\|d\|Tna3O.i-6ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)гексагидропирано[3,2-с1] [1,3]диоксин-6-карбонова я кислота	0.80	461.08
125	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-φτopнaφτaлин-l-ил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-с1] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.87	458.01
126а	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-xnopTna3on-2-Hn)-lH-l,2,3-TpHa3on-l-Hn)-7метокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-с1] [1,3] диоксин-6-карбоновая кислота	0.73	430.98
126b	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-xnopTna3on-2-Hn)-lH-l,2,3-TpHa3on-l-Hn)-7гидрокси-2,2-диметилгексагидропирано[3,2-с1] [1,3] диоксин-6-карбо новая кислота	0.64	416.90
127	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-xлopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-7-мeτoκcи-2, 2-диметилгексагидропирано[3,2-сГ\|[ 1,3]диоксин-6-карбоновая кислота	0.84	424.02
128	(4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-6pox^eHHn)-lH-l,2,3-TpHa3on-l-Hn)-7-MeTOKCH-2, 2-диметилгексагидропирано[3,2-с1][1,3]диоксин-6-карбоновая кислота	0.86	469.54

В - Получение соединений примеров.

Общая методика А: амидное сочетание с помощью Т3Р.

К раствору кислотного компонента (1 экв.) и аминного промежуточного соединения (1.1 экв.) в ДМФА (5 мл/ммоль) добавляют DIPEA (1.5 экв.) и Т3Р (50% раствор в ЭА, 1.5 экв.), и смесь перемешивают при к.т. до полного превращения. После обработки водой (ЭА/разб. HCl) продукты очищают, как описано в общих методах.

Общая методика В: амидное сочетание с помощью РОС1₃/пиридин К раствору кислотного компонента (1 экв.) и промежуточного соединения -амина (1.2 экв.) в ДХМ (10 мл/ммоль) при 0°С по каплям добавляют оксихлорид фосфора(У) (1М раствор в пиридине, 0.451 мл, 0.451 ммоль, 1 экв.) в течение 2-3 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и затем дают медленно нагреться до к.т. После завершения реакции, смесь гасят с помощью 10% раствора лимонной кислоты и два раза экстрагируют с помощью ЭА. Орг. слои промывают соляным раствором. Объединенные орг. слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Продукты очищают, как описано в общих методах.

Общая методика С: снятие защиты с помощью води, раствора АсОН.

Защищенное промежуточное соединение (ацетальная и/или силильная Pg) (1 экв.) нагревают с обратным холодильником в смеси АсОН/Н2О 1:1 (5 мл/ммоль) до полного завершения реакции. Продукты очищают, как описано в общих методах.

Общая методика D: снятие защиты с помощью CSA в МеОН.

CSA (0.1 экв.) добавляют к изопропилиден-защищенному промежуточному соединению (1 экв.) в МеОН (5 мл/ммоль), и нагревают с обратным холодильником до полного завершения реакции. Продукты очищают, как описано в общих методах.

Общая методика Е: снятие ацетатной защиты с помощью K2CO3 в МеОН.

K2CO3 (0.1 экв.) добавляют к ацетат-защищенному промежуточному соединению (1 экв.) в МеОН (5 мл/ммоль), и перемешивают при к.т. до полного завершения реакции. Продукты очищают, как описано в общих методах.

Соединения примеров, которые перечислены в таблице 1 ниже, получают путем использования любой из вышеупомянутых методик А или В в сочетании с кислотами 1-9, 98-128 и аминами 10-97, 129-133. Конечные соединения получают путем снятия защиты с использованием методик С, D или Е.

- 55 048291

Таблица 1

Пр им.	Соединение	ίκ [мин ] (ЖХМС)	Дан-н ые МС m/z [М+Н] +
1	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-бензил-3,5-дигидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5 -трифторфенил)- 1Н-1,2,3 -тр иазол-1 -ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид	0.86 (А)	577.23
2	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-(3-хлорбензил)-3,5-дигидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил) -6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид	0.90 (А)	611.01
3	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-(3-этинилбензил)-3,5-дигидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил) -6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид	0.89 (А)	601.22
4	(2R, 3R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил) -М-фенэтил-4-(4-(3,4,5 -трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран2-карбоксамид	0.89 (А)	591.26
5	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(4-xnop6eH3Hn)-3,5-flHrHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHiiHKnoreKCHn) -6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид	0.90 (А)	611.03
6	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-xnop6eH3Hn)-3,5-flHrHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHiiHKnoreKCHn)-6-( гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-к арбоксамид	0.90 (А)	611.25

- 56 048291

7	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -(2-(трифторметил)бензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	0.94 (А)	645.28
8	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-xnopnHpHflHH-4-Hn)MeTHn)-3,5-flHrHflpoKCH-N-((l 8,28)-2-гидроксици клогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.76 (А)	612.22
9	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3-триазо л-Гил )тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.85 (А)	646.10
10	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -((4-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3-триазо л-Гил )тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.84 (А)	646.09
11	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет о kch-N-(2-(трифторметил)бензил)-4-(4-(3,4,5-трифтор фенил)-1 Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетр аг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.00 (А)	659.32
12	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-xnop6eH3Hn)-5-rHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHHHKnoreKCHn)-6-(rHfl роксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-Гил)тетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	0.97 (А)	625.28
13	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -((3-(трифторметил)пир идин-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифтор фенил)-1 Н-1,2,3 -триазо л- Гил )тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.89 (А)	646.08
14	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -((2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-Гил)тетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.61 (А)	582.10
15	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((2-aMHHO-4-xnopTHa3on-5-Hn)MeTHn)-3,5-flHrHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflp оксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-Гил)тет рагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.76 (А)	633.24
16	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -(изоксазол-4-илметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-Гил)тетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	0.75 (А)	568.28
17	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-((5-xлopφypaн-2-ил)мeτил)-3,5-дигидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκл огексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-Гил)тетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	0.88 (А)	601.26
18	(2R, 3R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -(изотиазол-4-илметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-Гил)тетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	0.77 (А)	584.28
19	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -((Гметил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-Гил)тетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.61 (А)	582.15
20	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((2-6poMTHa3on-4-Hn)MeTHn)-3,5-flHrHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHHHK логексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифтор фенил)-1 Н-1,2,3-триазо л-Гил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксамид	0.85 (А)	661.99
21	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -((2-морфолинотиазол-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-Гил)тетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.67 (А)	669.36
22	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-((5-xлopτиoφeн-2-ил)мeτил)-3,5-дигидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκ логексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифтор фенил)-1 Н-1,2,3-триазо л-Гил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксамид	0.91 (А)	617.23
23	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((5-xnopTHa3on-2-Hn)MeTHn)-3,5-flHrHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHHHK логексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифтор фенил)-1 Н-1,2,3-триазо л-Гил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксамид	0.85 (А)	618.25
24	(2R, 3R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -((Гметил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-Гил)тетра гидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.76 (А)	582.09
25	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет окси-М-((3-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3 -триаз о л-Гил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.95 (А)	660.33
26	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет окси-М-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3 -триаз о л-Гил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.92 (А)	660.36
27	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -((4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.84 (А)	647.37
28	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-N-((4,6-диметоксипир имидин-5-ил)метил)-3,5-дигидрокси-М-((18,2 8)-2-г идроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Н-1,2,3-триазо л-Нил) тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.82 (А)	639.4
29	(2R, 3 R, 4 8,5R,6R)-3,5-дигидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N -((4-метилпиримидин-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.72 (А)	593.37
30	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет	0.6	595.38

- 57 048291

	okcii-N-((5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	(А)8
31	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-((4-хлоризотиазол-5-ил)метил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксицикл огексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)те трагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.88 (А)	632.30
32	(2К,ЗК,48,5К,6К)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет okch-N-((1-метил-1Н-пиразо л-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-и л)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид [ 1,3-дидезокси-2-О-метил-3-[4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-(N-((l-метил1Н-пиразо л-5 -ил)метил)-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил))-р-0-галактопираноза-1 -карбо кс амид]	0.81 (А)	595.18
33	(2К,ЗК,48,5К,6К)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет okch-N-((3-метилтиофен-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тет рагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.95 (А)	611.36
34	(2К,ЗК,48,5К,6К)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет окси-М-((1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил )тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид [ 1,3-дидезокси-2-О-метил-3-[4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-(N-((l-метил1Н-пиррол-2-ил)метил)-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил))-р-0-галактопираноза-1 -карбо кс амид]	0.91 (А)	594.38
35	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-((3-хлортиофен-2-ил)метил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклоге ксил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетра гидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.96 (А)	631.31
36	(2Н,ЗН,48,5Н,6Н)-5-гидрокси-КГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет окси-М-((4-метилтиазол-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.80 (А)	612.36
37	(2К,ЗК,48,5К,6К)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет okch-N-((1-метил-1Н-имидазо л-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.68 (А)	595.18
38	(2К,ЗК,48,5К,6К)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет okch-N-((2-метилтиофен-3-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тет рагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.96 (А)	611.37
39	(2К,ЗК,48,5К,6К)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет окси-М-(2-метоксибензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н -пиран-2-карбоксамид	0.95 (А)	621.18
40	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-(2,6-диметоксибензил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил) -6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.96 (А)	651.19
41	(2К,ЗК,48,5К,6К)-3,5-дигидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-М -((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.63 (А)	581.24
42	(2К,ЗК,48,5К,6К)-5-гидрокси-2-(((18,28)-2-гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-имидазол-2 -ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил )тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат	0.69 (А)	623.14
43	(2К,ЗК,48,5К,6К)-5-гидрокси-2-(((18,28)-2-гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-и л)метил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)т етрагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат	0.80 (А)	623.14
44	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксици клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил) тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.84 (А)	609.30
45	(2К,ЗК,48,5К,6К)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-М-((1изопропил-1Н-пиразо л-5-ил)метил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол -1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.86 (А)	623.29
46	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-((1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1, 2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.88 (А)	635.29
47	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидро ксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л -1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.79 (А)	609.27
48	(2К,ЗК,48,5К,6К)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет окси-М-((1-метил-1Н-индол-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил) тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.99 (А)	644.29
49	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-2-((( IS,28)-2гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тет рагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат	0.77 (А)	605.16
50	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-2-(((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксиме тил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат	0.83 (А)	639.14
51	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-диφτop-4-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-гидpoκcи-2-((( 18,28)-2-гидроксициклогексил) ((1 -метил- 1Н-пиразо л-5 -ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксим	0.81 (А)	619.22

- 58 048291

	етил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат
52	(2R,3R,4 S,5R,6R)-4-(4-(3-фторфенил) - 1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-2-(((18,28)-2-гидр оксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагид ро-2Н-пиран-3-ил ацетат	0.74 (А)	587.18
53	(2 R.3R.4 8.5 Κ.6Κ)-Ν-(3-χ.ιορδειΐ3ΐι л )-5-гндро1<сн-М-(( 1 8.28)-2-гидрокси цн клогс ксн л )-6-( гид роксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	0.98 (А)	624.96
54	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-диφτop-4-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-гидpoκcи-2-((( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил) (2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тет рагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат [1,3-дидезокси-2-О-ацетил-3-[4-(4-метил-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-(КГ-(3-т рифторметилфенил)-ЬГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил))-р-0-галактопираноза-1-карбокса мид]	1.00 (А)	683.20
55	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-5-гидpoκcи-2-(((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)(2-(τpиφτopмeτил)бeнзил )карбамоил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагид ро-2Н-пиран-3-ил ацетат	0.99 (А)	687.02
56	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,4-диφτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-( гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид [ 1,3-дидезокси-2-О-метил-3-[4-(3,4,5 -трифторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил]-(ЪГ-(3,4-дифто рфенил)-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил))-р-0-галактопираноза-1-карбоксамид]	0.96 (А)	612.99
Cc ыл. Пр им. 57	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,4-диφτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lR,2R)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-( гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	0.92 (А)	612.99
58	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидp оксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид [ 1,3-дидезокси-2-О-метил-3-[4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]-(N-(3-хлорфен ηπ)-Ν-((1 8,2 8)-2-гидроксициклогексил))-р-0-галактопираноза-1 -карбоксамид]	0.97 (А)	611.01
Сс ыл. Пр им. 59	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lR,2R)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидp оксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид	0.94 (А)	611.02
60	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(г идроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид [ 1,3-дидезокси-2-О-метил-3-[4-(3,4,5 -трифторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил]-(ЪГ-(3,5-дихло рфенил)-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил))-р-0-галактопираноза-1 -карбоксамид]	1.01 (А)	645.01
Сс ыл. Пр им. 61	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lR,2R)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-( гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	0.98 (А)	644.92
62	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-гидpoκcи-2-(((lS,2S)-2-гидp оксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-п иран-3-ил ацетат	1.10 (D)	651.50
63	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-гидpoκcи-2-(((lS,2S)-2гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро2Н-пиран-3-ил ацетат	1.13 (D)	669.50
64	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((6^Top-3-MeTOKCHXHHOKcanHH-5-Hn)MeTHn)-5-rmipoKCH-N-((l 8,28)-2-г идроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-тр иазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.11 (Е)	691.37
65	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-xnopxHHonHH-2-Hn)MeTHn)-5-rHflpoKCH-N-((l 8,28)-2-гидроксициклог ексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.20 (D)	676.32
66	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-4,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-3,5-дигидpoκcи-N -((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-КГ-(2-(трифторметил)бензил)тетрагид ро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.13 (D)	661.26
67	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлop-3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-3,5-дигидpoκcи-N -((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-КГ-(2-(трифторметил)бензил)тетрагид ро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.14 (D)	661.50
68	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлop-3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-гидpoκcи-2-(((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетр агидро-2Н-пиран-3-ил ацетат	1.20 (Е)	703.39
69	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бpoм-3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-3,5-дигидpoκcи-N -((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-М-(2-(трифторметил)бензил)тетрагид ро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.14 (D)	706.60

- 59 048291

70	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3,5-дигидрокси-М-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-М-(2-(трифторметил)бензил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксамид	1.11 (D)	688.36
71	(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xnopTHa3on-2-Hn)-lH-l,2,3-TpHa3on-l-Hn)-3,5-flHrHflpoKCH-N-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-КГ-(2-(трифторметил)бензил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид	0.96 (Е)	632.28
72	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)-5-гидро kch-N-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран -2-карбоксамид	1.16 (Е)	610.18
73	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидp оксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-КГ-(3-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран2-карбоксамид	1.03 (Е)	571.30
74	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-г идрокси-КГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид [1,3-дидезокси-2-О-метил-3-[4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил]-(М-(3-хлор-5-цианоф енил)-М-((18,2 8)-2-гидроксицикло гексил))-р-0-галактопираноза-1-карбоксамид]	1.06 (Е)	600.27
75	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3-φτop-2-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл1-ил)-5-гидрокси-КГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетраги дро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.09 (Е)	614.28
76	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)-5-гидрокси-КГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетра гидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.09 (Е)	630.20
77	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3-бром-5-цианофенил)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-г идрокси-КГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	1.08 (Е)	644.51
78	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-4-(4-(3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-г идрокси-КГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	1.21 (Е)	628.05
79	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-КГ-(3-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид [1,3-дидезокси-2-О-метил-3-(4-(3,5-дифторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазо л-1 -ил]-(М-(3-метоксифе ηηπ)-Ν-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил))-р-0-галактопираноза-1 -карбоксамид]	1.08 (Е)	589.24
80	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил) -5-гидрокси-КГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.11 (Е)	618.28
81	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3-циано-5-метилфенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-и л)-5-гидрокси-КГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.09 (Е)	598.30
82	(2R, 3 R, 4 S, 5R,6R)-N-(3-циано-5-метоксифенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1ил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.08 (Е)	614.30
83	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил) -5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.19 (Е)	607.30
84	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoмφeнил)-4-(4-(3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-гидpo kch-N-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран -2-карбоксамид	1.15 (Е)	639.00
85	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлopφeнил)-4-(4-(3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-гидpo kch-N-((1 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран -2-карбоксамид	1.13 (Е)	593.20
86	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-циaнoφeнил)-4-(4-(3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-гидp okch-N-((1 8,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пира н-2-карбоксамид	1.04 (D)	584.40
87	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(г идроксиметил)-3-(метокси-б₃)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.24 (Е)	648.20
88	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил) -6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.11 (Е)	636.10
89	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(5-xлop-2-мeτилφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил) -6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.22 (Е)	625.33
90	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-4-φτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.19 (Е)	629.26
91	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-4-(τpиφτopмeτил)φeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил) тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.26 (D)	679.22

- 60 048291

92	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-(3-бром-4-фторфенил)-5-гидрокси-М-(( 18,28)-2-гидроксициклогексил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.19 (Е)	675.11
93	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(6eH3o[d]THa3on-6-iin)-5-riiflpoKCii-N-((18,2S)-2-riiflpoKCimiiKnoreKCiM)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.05 (D)	634.33
94	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-riiflpoKCii-N-((lS,2S)-2-riiflpoKCimiiKnoreKCiin)-6-(riiflpoKCHMeTiin)-3-MeT о kch-N-(2-метилбензо [d] тиазол-6-ил)-4-(4-(3,4,5-трифтор фенил)-1 Η-1,2,3-триазо л-1-ил)тет рагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.09 (Е)	648.27
95	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-(τpиφτopмeτил)φeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcици клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил) тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.26 (Е)	679.31
96	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-5-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.25 (Е)	690.67
97	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-дибpoмφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-( гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.27 (Е)	735.05
98	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,4-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(г идроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид	1.23 (Е)	645.79
99	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-4-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.24 (Е)	691.16
100	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHiiHKnoreKCHn)-6-(rHflpoKCHMeTHn)-3-MeT окси-М-фенил-4-(4-(3,4,5 -трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ка рбоксамид	1.04 (Е)	577.20
101	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHiiHKnoreKCHn)-6-(rHflpoKCHMeTHn)-3-MeT okch-N-(3-метоксифенил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид	1.12 (Е)	607.31
102	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(бeнзo[b]τиoφeн-6-ил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.18 (Е)	633.25
103	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoмφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидp оксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид	1.17 (D)	657.14
104	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-мeτoκcиφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκc ил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетраги дро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.19 (Е)	641.20
105	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(5-xлop-2-φτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.17 (Е)	629.27
106	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2,5-flHMeTHn6eH3o[d]THa3on-6-Hn)-5-rHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHiiH клогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил) тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.10 (Е)	662.24
107	(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-xnop6eH3o[d]THa3on-6-Hn)-5-rHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHiiHKnore ксил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетра гидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.18 (Е)	668.10
108	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-циaнo-5-мeτoκcиφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκ сил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.10 (Е)	632.31
109	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(5-бpoм-2-мeτилφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил )-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.23 (Е)	671.15
111	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(4-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидp оксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид	1.18 (D)	611.40
112	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-5-циaнoφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил )-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.15 (Е)	681.00
113	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-циaнo-5-φτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил )-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.10 (Е)	620.23
114	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-φτopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гидp оксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид	1.11 (Е)	595.20
115	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-циaнoφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(гид роксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	1.07 (Е)	602.24
	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHiiHKnoreKCHn)-6-(rHflpoKCHMeTHn)-3-MeT

- 61 048291

116	okcii-N-(3-(трифторметил )фенил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил )тетраги дро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.19 (Е)	645.20
117	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-( гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.15 (D)	613.40
118	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-(3-фтор-5-метоксифенил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогекс ил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетраги дро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.16 (D)	625.40
119	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-(3-фтор-5-метилфенил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил )-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.17 (Е)	609.28
120	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-(3-бром-5-фторфенил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил) -1Н-1,2,3 -триазо л- 1-ил)тетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.21 (D)	675.40
121	(2К,ЗК,48,5К,6К)-М-(3-хлор-5-фторфенил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил) -1Н-1,2,3 -триазо л- 1-ил)тетрагидро -2Н-пиран-2-карбоксамид	1.20 (D)	629.40
122	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет okch-N-(a/-to лил)-4-(4-(3,4,5 -трифтор фенил) -1Н-1,2,3 -триазо л- 1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2 -карбоксамид	1.15 (Е)	591.20
123	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((l 8,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет о kch-N-(2-метил-1Н-бензо[<1] имидазо л-6-ил)-4-(4-(3,4,5-трифтор фенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.72 (D)	631.40
129	(2R, 3R, 4 8,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)-М-(3,5-дихлорфен ил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.28 (Е)	663.18
130	(2R,3R, 4 8,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)-М-(3,4-дифторфен ил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.19 (D)	629.29
131	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(6eH3o[d]THa3on-6-nn)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л -1-ил)-5-гидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З-метокситетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.09 (Е)	650.12
132	(2R, 3R, 4 8,5R, 6R)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)-М-(3-хлор-5-циан офенил)-5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З-метокситетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.19 (Е)	653.29
133	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-lил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.17 (Е)	634.83
134	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,4-диφτopφeнил)5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.17 (Е)	611.27
135	(2R, 3R, 4 8,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3-циано-5-фторфен ил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.13 (Е)	618.40
136	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-5-φτopφeнил)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-lил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.22 (Е)	673.22
137	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-lил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.18 (Е)	680.16
138	(2R,3R, 4 8,5R,6R)-N-(3-бpoмφeнил)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазо л-1-ил)-5-ги дрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид	1.21 (Е)	655.26
139	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,5-диxлopφeнил)5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.27 (Е)	643.20
140	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3-циaнo-5-мeτилφe нил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагид ро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.14 (D)	614.29
141	(2R, 3R, 4 8,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3-циано-5-метокси фенил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.14 (D)	630.32
142	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3-циaнoφeнил)-5-г идрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	1.10 (D)	600.25
143	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-xлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3-xлopφeнил)-5-ги дрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид	1.20 (Е)	609.20
144	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3-бpoм-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,5-диxлopφeнил)5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2	1.28	689.18

- 62 048291

	Н-пиран-2-карбоксамид	(D)
145	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-М-(3-хлор-5-цианофен ил)-5-гидрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.19 (D)	680.22
146	(2R,3R, 4 8,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)-М-(3 -циано-5-метилфе нил)-5-гидрокси-кГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагид ро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.16 (Е)	659.47
147	(2R, 3R, 4 8,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)-М-(3-хлор-5-фторфен ил)-5-гидрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.24 (D)	673.30
148	(2R, 3R, 4 8,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)-М-(3-цианофенил)-5-г идрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	1.11 (D)	646.16
149	(2R,3R, 4 8,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)-М-(3-хлорфенил)-5-ги дрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид	1.21 (D)	655.26
150	(2R, 3R, 4 8,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)-М-(3 -циано-5-метокси фенил)-5-гидрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.15 (Е)	676.18
151	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ηπ)-Ν-(3,5-дихлорфен ил)-5-гидрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.29 (Е)	707.06
152	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бpoм-3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,4-диφτopφeн ил)-5-гидрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.20 (D)	675.11
153	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(бeнзo[d]τиaзoл-5-ил)-4-(4-(4-бpoм-3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл -1 -ил)-5-гидрокси-кГ-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З-метокситетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.10 (Е)	695.90
154	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ηπ)-Ν-(3-хлор-5-циан офенил)-5-гидрокси-кГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокситетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.21 (Е)	698.24
155	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ηπ)-Ν-(3-циано-5-фто рфенил)-5-гидрокси-кГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З -метокситетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.16 (Е)	681.66
156	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлop-3,5-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,5-диxлopφeн ил)-5-гидрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.29 (Е)	662.30
157	(2R, 3R, 4 8,5R, 6R)-4-(4-(4-xnop-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)-М-(3-хлор-5-циан офенил)-5-гидрокси-кГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З -метокситетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.19 (D)	652.98
158	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-4-(4-(3,5-диφτop-4-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l -ил)-5-гидрокси-кГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокситетрагид ро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.26 (D)	642.43
159	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3,5-диφτop-4-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиa зол-1-ил)-5-гидрокси-кГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З-метокситет рагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.16 (Е)	632.22
160	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3-бром-5-фторфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триаз о л-1 -ил)-5-гидрокси-кГ-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокситетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.23 (D)	671.40
161	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-циaнo-5-φτopφeнил)-4-(4-(3,5-диφτop-4-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиa зол-1-ил)-5-гидрокси-кГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З-метокситет рагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.12 (Е)	616.36
162	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-4-(4-(3,4-диφτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-г идрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	1.19 (D)	627.30
163	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бpoм-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,5-диxлopφeнил)5-гидрокси-кГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.25 (Е)	689.10
164	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бpoм-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,4-диφτopφeнил)5-гидрокси-кГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.16 (D)	657.21
165	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ηπ)-Ν-(3-хлор-5-цианофен ил)-5-гидрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.16 (Е)	680.27
166	(2R, 3R, 4 8,5R, 6R)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3 -триазо л- 1-ил)-М-(3,5-дихлорфен ил)-5-гидрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.34 (Е)	679.13
167	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-диxлop-5-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,4-диφτopφeн ил)-5-гидрокси-кГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.24 (D)	646.27

- 63 048291

168	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(6en3O [<1]тиазол-6-ил)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфенил)-1H-1,2,3-триазо л -1-ил)-5-гидрокси-М-(( 18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З-метокситетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.14 (Е)	667.44
169	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)-5-гидрокси-КГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетра гидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.24 (Е)	669.18
170	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3-φτop-4-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл1-ил)-5-гидрокси-КГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетраги дро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.11 (Е)	614.32
171	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(2,3-диφτop-4-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиa зол-1-ил)-5-гидрокси-КГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З-метокситет рагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.14 (Е)	632.25
172	2-(((2R,ЗR,4S,5R,6R)-2-((3-xлop-5-циaнoφeнил)((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)κapбaмoил )-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)тет рагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)уксусная кислота	1.00 (D)	677.30
173	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(2,3-диφτop-4-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиa зол-1-ил)-5-гидрокси-КГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-(2-морфо ли но-2-оксоэтокси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.03 (Е)	745.43
174	(2R,3R, 4 8,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)- 1Н-1,2,3-тр иазо л-1-ил)-5-гидрокси-КГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-б-(гидроксиметил)-3-метоксит етрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.13 (Е)	648.40
175	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-Ы-(3-хлор-5-циан офенил)-5-гидрокси-КГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З -метокситетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.19 (Е)	698.20
176	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-Ы-(3-циано-5-фто рфенил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З -метокситетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.15 (Е)	682.27
177	(2R,3R,4 8,5R,6R)-4-(4-(4-6poM-2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-Ы-(3,5-дихлорфен ил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.28 (Е)	706.84
178	(2R, 3R, 4 8,5R, 6R)-4-(4-(4-xnop-2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)-М-(3-хлор-5-циан офенил)-5-гидрокси-Ы-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З -метокситетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.18 (Е)	652.26
179	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлop-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3,5-диxлopφeнил)5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.24 (Е)	645.06
180	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-4-(4-(3-φτop-4-(τpиφτopмeτил)φeнил)-lH-l,2,3-τpи азол-1-ил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситет рагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.28 (Е)	677.80
181	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(4-циaнo-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл1-ил)-5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетраги дро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.07 (D)	625.33
182	(2R, 3R, 4 8,5R, 6R)-4-(4-(4-xnop-2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)-М-(3-хлор-5-циан офенил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З -метокситетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.18 (Е)	653.02
183	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)-5-гидрокси-И-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетра гидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.21 (Е)	657.90
184	(2R, 3R, 4 8,5R, 6R)-4-(4-(4-xnop-3-метоксифенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)-М-(3-хлор-5-циано фенил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.11 (Е)	646.90
185	(2R,3R, 4 8,5R, 6R)-4-(4-(4-xnop-3-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,3 -триазол- 1-ил)-М-(3-хло р-5-циано фенил)-5-гидрокси-Ы-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-мет окситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.26 (D)	700.30
186	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил) -5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.20 (Е)	651.88
187	(2R,3R,4 8,5R,6R)-N-(3-циано-5-фторфенил)-4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-Нил) -5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.16 (Е)	634.33
188	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-циaнo-5-мeτoκcиφeнил)-4-(4-(3,4-диxлopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-lил)-5-гидрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидр о-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.16 (D)	646.93
189	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-4-(4-(3,4-диxлopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-ги дрокси-М-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид	1.30 (D)	661.30
190	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3-φτop-5-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл1-ил)-5-гидрокси-М-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетраги дро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.92 (D)	614.40
	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeκcил)-6-(г

- 64 048291

191	идроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2-метилбензо[<1]тиазол-6-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетраг идро-2Н-пиран-2-карбоксамид	1.11 (Е)	664.00
192	(2R, 3R, 4 S, 5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(4-фторнафталин- 1-ил)-1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил) -5-гидрокси-КГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.25 (Е)	661.00
193	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-xлopτиaзoл-2-ил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(2,3-диφτopφeнил)-5гидрокси-КГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид	0.97 (Е)	600.10
194	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHnHKnoreKCHn)-6-(rHflpoKCHMeTHn)-3-MeT окси-М-(пиридин-2-ил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид	1.01 (Е)	578.20
197	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHnHKnoreKCHn)-6-(rHflpoKCHMeTHn)-3-MeT окси-М-(нафталин-2-ил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	1.00 (А)	627.15
198	(2R,3R,4S,5R,6R)-5-rHflpoKCH-N-((18,2S)-2-rHflpoKCHnHKnoreKCHn)-6-(rHflpoKCHMeTHn)-3-MeT окси-М-(нафталин-1-ил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	0.99 (А)	627.14
199	(2 R.3 R.4S.5 R.6R)-N-( 1.5-днмстнл-1 Н-пиразол-З-нл)-5-г11дроксн-М-(( 1 8.2 8)-2-г11дро1<С11цнкл огексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)те трагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.88 (А)	595.14
200	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-бpoм-5-циaнoφeнил)-4-(4-(3-φτop-4-мeτилφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл1-ил)-5-гидрокси-КГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетраги дро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.96 (А)	657.91
201	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-4-(4-(4-xлopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-5-г идрокси-КГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	0.92 (А)	616.02
202	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бpoмφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3-xлop-5-циaнoφeнил)-5-г идрокси-КГ-((18,28)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-п иран-2-карбоксамид	0.95 (А)	661.95
205	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-циaнo-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3-циaнo-5-мeτoκc ифенил)-5-гидрокси-КГ-((18,2 8)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокситетр агидро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.91 (А)	620.99
206	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-4-(4-(4-циaнo-3-φτopφeнил)-lH-l,2,3-τpиaзoл-l-ил)-N-(3-циaнo-5-мeτилφ енил)-5-гидрокси-КГ-(( 1S, 2 S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-З-метокситетраги дро-2Н-пиран-2-карбоксамид	0.91 (А)	605.00
207	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3-xлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeπτил)-6-(гидp оксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2Н-пи ран-2-карбоксамид	1.00 (А)	625.08
208	(2R,ЗR,4S,5R,6R)-N-(3,5-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-N-((lS,2S)-2-гидpoκcициκлoгeπτил)-6-( гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазо л-1-ил)тетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид	1.04 (А)	659.00

Пример 195:

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3,5-дихлорфенил)((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-5-гидрокси6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)уксусная кислота.

К раствору промежуточного соединения 102 (373 мг, 0.5 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (3 мл) при к.т. добавляют 2М ТФУ (1.20 мл), и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 3 ч. Растворитель упаривают. Продукт выделяют в виде ТФУ соли. ЖХМС (A): t_R=0.90 мин; [М+Н]+=689.18.

Пример 196:

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид

К раствору соединения примера 195 (54 мг, 0.067 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют 2М раствор ВН₃.Me₂S в ТГФ (0.14 мл, 4.2 экв.), и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 24 ч. Добавляют МеОН (1 мл) и насыщ. водн. раствор NH4O (15 мл), и смесь два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные орг. слои промывают насыщ. водн. раствором NaCl (10 мл) и упаривают. Продукт очищают с помощью ЖХ-МС (I). Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (A): t_R=0.90 мин; [М+Н]⁺=689.17.

Пример 124:

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-4-(4-(3,4,5-трифто рфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксамид.

К раствору соединения примера 195 (50 мг, 0.049 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (1 мл) при к.т. добавляют HATU (0.040 мл, 2 экв.), морфолин (9 мкл, 2 экв.) и DIPEA (42 мкл, 5 экв.), и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 0.5 ч. Реакционную смесь очищают с помощью ЖХ-МС (I). Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (A): t_R=0.95 мин; [М+Н]+=757.99.

Следующие соединения получают по аналогии с примером 124 из соединения примера 195 и соответствующего амина.

Пример 125:

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -(2-((S)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)-2-оксоэто кси)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)- 1Н-1,2,3триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.

ЖХМС (A): t_R=0.86 мин; [М+Н]⁺=758.19.

Пример 126:

- 65 048291 (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-З -(2-((Ц)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтокси)-4-(4-(3.4.5-трифторфенил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.

ЖХМС (A): t_R=0.86 мин; [М+Н]+=758.18.

Пример 127:

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-З -(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.

Стадия 1:

(2R,3R,4S,5R,6R)-3-(2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-№((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2 Н-пиран-2-карбоксамид получают из соединения примера 195 и 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидина в соответствии с методикой, описанной для примера 124.

ЖХМС (A): t_R=1.23 мин; [М+Н]+=886.36.

Стадия 2: к раствору описанного выше силилового эфира (28 мг, 0.032 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1.45 мл) добавляют ТФУ (0.4 мл), и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 1.5 ч. Для поддержания рН 8 добавляют этил ацетат (10 мл) и насыщ. водн. раствор NaHCO₃ (15 мл), водную фазу отделяют и два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные орг. слои упаривают. Продукт очищают с помощью ЖХ-МС (I). Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (A): t_R=0.88 мин; [М+Н]+=772.17.

Пример 128:

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтокси)№((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.

Это соединение получают по 2-стадийной методике по аналогии с примером 127. ЖХМС (A): t_R=0.85 мин; [М+Н]+=744.09.

Пример 203:

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-морфолинофенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-5-гидрокси-№((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид

Стадия 1: к раствору промежуточного соединения 6а ((0.100 мг, 0.226 ммоль, 1 экв.), K₂CO₃ (0.156 мг, 1.13 ммоль) в ДМСО (4 мл) при к.т. добавляют морфолин (0.100 мл, 1.13 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 130°С в течение 40 ч. Добавляют морфолин (0.100 мл), и смесь перемешивают в течение 5 дней. Для поддержания рН 6-7 добавляют этилацетат и насыщ. водн. раствор NH4C1, водную фазу отделяют и два раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные орг. слои упаривают. Продукт очищают с помощью ЖХ-МС (I). Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС (A): t_R=0.86 мин; [М+Н]⁺=511.03.

Стадия 2: амидное сочетание кислоты со стадии 1 с амином 56 выполняют в соответствии с методикой В.

ЖХМС (A): t_R=1.42 мин; [М+Н]+=866.09.

Стадия 3: защиту с продукта со стадии 2 снимают в соответствии с методикой, описанной для примера 127, стадия 2.

ЖХМС (A): t_R=1.00 мин; [М+Н]+=712.03.

Пример 204:

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-((3-гидроксипропил)амино)фенил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил)-5 -гидрокси-№(( 1 S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.

Соединение примера 204 получают по аналогии с примером 203, используя азетидин взамен морфолина на стадии 1.

ЖХМС (A): t_R=0.93 мин; [М+Н]+=700.01.

II. Биологические анализы.

Определение ингибирующей активности соединений (IC₅₀)

Ингибирующую активность соединений определяют в анализах конкурентного связывания. Этот спектрофотометрический анализ обеспечивает измерение связывания биотинилированного Gal-3 человека (hGal-3) или Gal-1 человека (hGal-1), соответственно, с адсорбированным на микропланшете гликопротеином, асиалофетуином (ASF) (Proc Natl Acad Sci USA., 26 марта 2013 г.; 110(13):5052-7.). Альтернативно, и предпочтительно, можно использовать версию Gal-1 человека, в которой все шесть цистеинов заменены на серины.

Вкратце, соединения последовательно разводят в ДМСО (рабочие разведения). 384-луночные планшеты с ASF-покрытием дополняют 22.8 мкл/лунку биотинилированного hGal-3 или hGal-1 в буфере для анализа (т.е. 300-1000 нг/мл биотинилированного hGal-3 или hGal-1), и к смеси добавляют 1.2 мкл рабочих разведений соединения и перемешивают.

- 66 048291

Планшеты инкубируют в течение 3 ч при 4°С, затем промывают холодным буфером для анализа (3x50 мкл) и инкубируют в течение 1 ч с 25 мкл/лунку раствора стрептавидин-пероксидазы (разбавленного в буфере для анализа до 80 нг/мл) при 4°С с последующими дополнительными стадиями промывки буфером для анализа (3x50 мкл). В заключение, добавляют 25 мкл/лунку субстрата ABTS. Через 30 - 45 мин регистрируют ОП (410 нм), и рассчитывают значения IC50.

Рассчитанные значения IC50 могут колебаться в зависимости от дня проведения анализа. Колебания такого рода известны специалистам в данной области техники. Значения IC50 из нескольких измерений приведены в виде средних значений.

Таблица 2

Активность в отношении hGal-3 (IC₅₀ в мкМ)

Пример	Gal-3 1С₅о [мкМ]	Пример	Gal-3 IC50 [мкМ]	Пример	Gal-3 IC50 [мкМ]	Пример	Gal-3 IC50 [мкМ]
1	0.154	2	0.301	3	0.471	4	0.677
5	0.174	6	0.071	7	0.057	8	0.169
9	0.147	10	0.122	11	0.055	12	0.052
13	0.255	14	0.564	15	0.419	16	0.476
17	0.281	18	0.179	19	0.403	20	0.352
21	0.112	22	0.167	23	0.403	24	0.294
25	0.280	26	0.159	27	0.264	28	0.165
29	0.232	30	0.575	31	0.311	32	0.122
33	0.127	34	0.069	35	0.210	36	0.231
37	0.337	38	0.207	39	0.224	40	0.199
41	0.464	42	0.212	43	0.076	44	0.179
45	0.421	46	0.160	47	0.151	48	0.344
49	0.129	50	0.053	51	0.058	52	0.191
53	0.868	54	0.020	55	0.031	56	0.042
Ссыл. Прим.57	1.37	58	0.021	Ссыл. Прим. 59	0.679	60	0.016
Ссыл. Прим.61	0.511	62	0.141	63	0.138	64	0.123
65	0.196	66	0.095	67	0.042	68	0.044
69	0.084	70	0.090	71	0.143	72	0.031
73	0.069	74	0.044	75	0.050	76	0.042
77	0.037	78	0.026	79	0.062	80	0.025
81	0.073	82	0.017	83	0.026	84	0.025
85	0.035	86	0.111	87	0.007	88	0.013
89	0.010	90	0.026	91	0.147	92	0.018
93	0.020	94	0.031	95	0.016	96	0.014
97	0.013	98	0.033	99	0.032	100	0.073
101	0.036	102	0.043	103	0.025	104	0.019
105	0.014	106	0.056	107	0.317	108	0.024
109	0.017	111	0.158	112	0.008	113	0.018
114	0.049	115	0.025	116	0.026	117	0.038
118	0.026	119	0.030	120	0.021	121	0.019
122	0.043	123	0.085	124	0.012
125	0.009	126	0.016	127	0.012	128	0.013
129	0.032	130	0.053	131	0.034	132	0.013

- 67 048291

133	0.022	134	0.063	135	0.052	136	0.025
137	0.024	138	0.043	139	0.027	140	0.033
141	0.056	142	0.077	143	0.024	144	0.061
145	0.018	146	0.050	147	0.071	148	0.081
149	0.085	150	0.062	151	0.037	152	0.062
153	0.025	154	0.023	155	0.024	156	0.014
157	0.019	158	0.015	159	0.012	160	0.011
161	0.025	162	0.032	163	0.018	164	0.058
165	0.034	166	0.022	167	0.064	168	0.025
169	0.014	170	0.018	171	0.012	172	0.011
173	0.009	174	0.040	175	0.013	176	0.015
177	0.013	178	0.026	179	0.010	180	0.011
181	0.029	182	0.035	183	0.009	184	0.029
185	0.232	186	0.017	187	0.037	188	0.044
189	0.011	190	0.017	191	0.041	192	0.021
193	0.143	194	0.011	195	0.009	196	0.021
197	0.097	198	0.117	199	0.321	200	0.008
201	0.020	202	0.021	203	0.024	204	0.021
205	0.087	206	0.126	207	0.049	208	0.062

Таблица 3

Активность в отношении hGal-1 (IC50 в мкМ)

Пример	Gal-1 1С₅₀[мкМ]	Пример	Gal-1 1С₅₀[мкМ]	Пример	Gal-1 1С₅₀[мкМ]	Пример	Gal-1 IC50 \|мкМ\|
1	6.495	2	22.8	3	>100	4	>100
5	18.2	6	1.920	7	1.235	8	2.49
9	1.64	10	1.69	11	0.497	12	0.497
13	7.25	14	40.6	15	3.181	16	28.3
17	23.1	18	11.6	19	37.6	20	11.7
21	10.7	22	86.6	23	22.7	24	25.9
25	4.92	26	0.338	27	3.20	28	3.97
29	4.405	30	10.4	31	1.48	32	0.905
33	0.962	34	0.863	35	1.63	36	1.03
37	5.77	38	1.68	39	2.96	40	4.67
41	12.350	42	34.5	43	2.67	44	0.974
45	1.43	46	0.497	47	1.04	48	2.24
49	1.94	50	7.58	51	11.2	52	1.60
53	10.8	54	2.66	55	0.828	56	0.417
Ссыл. Прим.57	13.2	58	0.729	Ссыл. Прим. 59	6.65	60	0.665
Ссыл. Прим.61	6.41	62	0.939	63	1.020	64	0.980
65	6.770	66	0.534	67	0.610	68	1.170
69	2.570	70	0.615	71	1.310	72	0.058
73	1.545	74	0.161	75	0.259	76	0.901
77	0.140	78	0.192	79	2.110	80	0.383

- 68 048291

81	1.320	82	1.160	83	2.320	84	1.900
85	1.690	86	1.850	87	0.173	88	0.157
89	0.076	90	0.358	91	1.540	92	0.340
93	0.163	94	0.254	95	0.398	96	0.403
97	0.266	98	0.169	99	0.377	100	18.630
101	0.800	102	1.240	103	0.238	104	1.185
105	0.136	106	0.143	107	1.200	108	1.575
109	0.100	111	4.220	112	0.150	113	0.520
114	2.010	115	1.000	116	1.950	117	0.978
118	1.480	119	1.830	120	0.422	121	0.449
122	4.750	123	5.880	124	0.226
125	0.134	126	0.134	127	0.181	128	0.177
129	0.141	130	0.924	131	0.224	132	0.140
133	0.184	134	0.761	135	0.270	136	0.323
137	0.318	138	0.935	139	0.860	140	0.671
141	1.560	142	1.670	143	1.410	144	0.726
145	0.218	146	0.751	147	0.530	148	0.343
149	0.707	150	0.671	151	1.130	152	3.140
153	1.079	154	0.957	155	1.505	156	1.380
157	0.709	158	0.798	159	0.528	160	1.765
161	2.170	162	0.134	163	1.275	164	1.940
165	0.792	166	1.340	167	1.240	168	0.672
169	0.333	170	0.569	171	0.238	172	0.421
173	0.5089	174	0.750	175	0.386	176	0.682
177	0.852	178	0.123	179	0.591	180	1.200
181	0.618	182	0.267	183	0.516	184	0.282
185	1.370	186	0.210	187	0.359	188	1.120
189	0.257	190	0.239	191	1.140	192	1.140
193	0.605	194	2.740	195	0.096	196	0.161
197	6.830	198	>100	199	18.000	200	0.158
201	0.242	202	0.341	203	0.678	204	0.273
205	1.820	206	1.340	207	1.790	208	0.586

Claims

1. Соединение формулы (I)

где n представляет собой целое число 1 или 2;

Ar¹ представляет собой арил, который является моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным, где заместители независимо выбирают из галогена; метила; циано; метокси; трифторметила; трифторметокси; NRⁿ¹¹Rⁿ¹², где R^N11представляет собой водород и RN¹² представляет собой гидрокси-С₂.3-алкил, или RN¹¹ и RN¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, выбранный из морфолин-4-ила, азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, где указанный 4-6-членный гетероциклил незамещен или монозамещен гидрокси;

R¹ представляет собой гидрокси;

С1.3-алкокси;

-O-СО-С₁.₃-алкил;

- 69 048291

- О-СН2-СН2-ОН; или

- O-CH2-CO-R^1X, где R^1X представляет собой

- гидрокси;

морфолин-4-ил; или

- NRN²¹RN²², где RN²¹ и RN²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6членный гетероциклил, выбранный из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, где указанный 4-6-членный гетероциклил монозамещен гидрокси;

L представляет собой прямую связь, метилен или этилен; и

Ar² представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, выбранный из фуранила, тиофенила, пирролила, тиазолила, изотиазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиримидинила, где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, или моно-, ди- или тризамещенным; где заместители независимо выбирают из _С1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила, -СН₂-С_3-6циклоалкила, С_1-3-фторалкила, С_1-3-фторалкокси, С_1-3-алкокси, галогена, морфолин-4-ила, амино, этинила и циано;

9-членный бициклический гетероарил, выбранный из индолила, бензотиофенила, бензотиазолила и бензоимидазолила; или 10-членный бициклический гетероарил, выбранный из хинолинила и хиноксалинила, где указанный 9- или 10-членный бициклический гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из метила, метокси и галогена; или нафтил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1; где Ar¹ представляет собой фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбирают из галогена, метила, циано и метокси;

где по меньшей мере один из указанных заместителей присоединен в мета-или в пара-положении указанного фенила, где, если присутствует, заместитель в пара-положении предпочтительно выбирают из галогена, метила, циано и метокси; и где, если присутствует, заместитель в мета-положении предпочтительно означает галоген;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1; где Ar¹ представляет собой фенильную группу структуры (Аг-1), где R^m2 представляет собой галоген; и

Rp представляет собой водород, галоген, метил, циано или метокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из п.1-3; где R¹ представляет собой метокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из п.1-4; где L представляет собой прямую связь;

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из п.1-5; где Ar² представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из С_1-4-алкила, С_1-3-фторалкила, С_1-3-алкокси, галогена, этинила и циано; или

5- или 6-членный гетероарил, выбранный из фуранила, тиофенила, пирролила, тиазолила, изотиазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиримидинила, где указанный 5- или 6членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из С_1-4-алкила, -СН₂-С_3-6-циклоалкила, С_1-3-фторалкила, С_1-3-алкокси, галогена, морфолин-4-ила и амино;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из п.1-5; где Ar² представляет собой фенил, который является моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из С_1-3фторалкила и галогена; или

5- или 6-членный гетероарил, выбранный из фуранила, тиофенила, пирролила, тиазолила, изотиазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиримидинила, где указанный 5- или 6членный гетероарил независимо является моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбирают из ^^-алкила и С_1-3-фторалкила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из п.1-4; где фрагмент -L-Ar² представляет собой:

- 70 048291

- 71 048291

или или его фармацевтически приемлемая соль.

- 72 048291

9. Соединение по любому из п.1-8; где n представляет собой целое число 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой: (2R,3R,4S,5R,6R)-N-бензил3,5-дигидрокси-Ы-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлорбензил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-этинилбензил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-фенэтил-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(4-хлорбензил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-хлорбензил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-(2-(трифторметил)бензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-хлорпиридин-4-ил)метил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((2(трифторметил)пиридин-3 -ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((4(трифторметил)пиридин-3 -ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N(2-(трифторметил)бензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-хлорбензил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((3(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((2-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((2-амино-4-хлортиазол-5-ил)метил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-(изоксазол-4-илметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((5-хлорфуран-2-ил)метил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-(изотиазол-4-илметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((2-бромтиазол-4-ил)метил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((2-морфолинотиазол-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((5-хлортиофен-2-ил)метил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((5-хлортиазол-2-ил)метил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбок

- 73 048291 самид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N((3-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((4(1рифторметил)пиримидин-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((4,6-диметоксипиримидин-5-ил)метил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((4метилпиримидин-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((4-хлоризотиазол-5-ил)метил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N((3-метилтиофен-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N((1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-хлортиофен-2-ил)метил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гuдроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гuдрокси-N-((1S,2S)-2-гuдроксициклогексил)-6-(гuдроксиметил)-3-метокси-N((4-метилтиазол-5-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гuдрокси-N-((1S,2S)-2-гuдроксициклогексил)-6-(гuдроксиметил)-3-метокси-N((1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гuдрокси-N-((1S,2S)-2-гuдроксициклогексил)-6-(гuдроксиметил)-3-метокси-N((2-метилтиофен-3-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гuдрокси-N-((1S,2S)-2-гuдроксициклогексил)-6-(гuдроксиметил)-3-метокси-N(2-метоксибензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2,6-диметоксибензил)-5-гuдрокси-N-((1S,2S)-2-гuдроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигuдрокси-N-((1S,2S)-2-гuдроксициклогексил)-6-(гuдроксиметил)-N-((1метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((1метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-2-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-3-ил ацетат;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)метил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2

- 74 048291 гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-N-((1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3 -метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1-(циклопропилметил)-1H-пирαзол-5-ил)метил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((1,3-диметил-1H-пирαзол-5-ил)метил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N((1-метил-1Н-индол-2-ил)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-2-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)(( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 ил ацетат;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-2-(((1S,2S)-2гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Нпиран-3-ил ацетат;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-Ίриазол-1-ил)-5-гидрокси-2-(((1S,2S)-2гидроксициклогексил)((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Нпиран-3-ил ацетат;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триαзол-1-ил)-5-гидрокси-2-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)(( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлорбензил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-Ίриазол-1-ил)-5-гидрокси-2-(((1S,2S)-2гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-2-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н- 1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ацетат;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,4-дифторфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триαзол-1-ил)-5-гидрокси-2-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-2-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((6-фтор-3-метоксихиноксαлин-5-ил)метил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-((3-хлорхинолин-2-ил)метил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триaзол-1-ил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-Н-(2-(трифторметил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триaзол-1-ил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-Н-(2-(трифторметил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триaзол-1-ил)-5-гидрокси-2-(((1S,2S)-2гидроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ацетат;

- 75 048291 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3,5-дигидрокси-N((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-Н-(2-(трифторметил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-Н-(2-(три(()торметил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлортиазол-2-ил)-1Н-1,2,3-Ίриазол-1-ил)-3,5-дигидрокси-N-((1S,2S)-2гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-Н-(2-(три(()торметил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-N((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3 -фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-5-гидрокси-Ы-(( 1 S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-Н-(3-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси№((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3-фтор-2-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-5-цианофенил)-4-(4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси№((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси№((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-Н-(3-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-метилфенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-метоксифенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-метилфенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бромфенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-N((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлорфенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-N((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-цианофенил)-4-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-N((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-(метокси^3)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(5-хлор-2-метилфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-4-(трифторметил)фенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-4-фторфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2

- 76 048291 карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N(2-метилбензоЩ|тиазол-6-ил)-4-(4-С3.4.5-три(()тор(()енил)-1Н-1.2.3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-5-хлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дибромфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-1риазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-4-хлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-Nфенил-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N(3-метоксифенил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(бензо[b]тиофен-6-ил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бромфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-метоксифенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(5-хлор-2-фторфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2,5-диметилбензо[d]тиазол-6-ил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(2-хлорбензо[d]тиазол-6-ил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-метоксифенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-З -метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(5-бром-2-метилфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-5-цианофенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-З -метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-фторфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-фторфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-цианофенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N

- 77 048291 (3-(трифторметил)фенил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-фтор-5-метоксифенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-фтор-5-метилфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-5-фторфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-фторфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N(м-толил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)те1рагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N(2-метил-1Н-бензоЩ|имидазол-6-ил)-4-(4-(3.4.5-три(|)тор(|)енил)-1Н-1.2.3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,4-дифторфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(бензо[d]тиазол-6-ил)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-цианофенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,4-дифторфенил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-циано-5-фторфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-5-фторфенил)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-5-цианофенил)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бромфенил)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидроксиН-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-циано-5-метилфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-циано-5-метоксифенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-цианофенил)-5-гидроксиН-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 78 048291 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлорфенил)-5-гидрокси№((^^)-2-гвдроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагвдро-2Н-пиран-2-карбоксамвд;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-циано-5-метилфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-фторфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фτорфенил)-1Н-1,2,3-τриазол-1-ил)-N-(3-цианофенил)-5-гидроксиН-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлорфенил)-5-гидроксиН-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-бром-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-циано-5-метоксифенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,4-дифторфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(бензо[d]тиазол-5-ил)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-цианофенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-циано-5-фторфенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-цианофенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-5-фторфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-фторфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,4-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидроксиН-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,4-дифторфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

- 79 048291 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,4-дифторфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(бензо[d]тиазол-6-ил)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3-фтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3-хлор-5-цианофенил)((1S,2S)-2-гuдроксициклогексил)карбамоил)-4-(4(2,3-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран3-ил)окси)уксусная кислота;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-5тидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -(2-морфолино-2-оксоэтокси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-1Н-1,2,3-Ίриазол-1ил)-5тидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-2,3-дифτорфенил)-1Н-1,2,3-Ίриазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-цианофенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3-Ίриазол-1-ил)-N-(3-циано-5-фторфенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3-Ίриазол-1-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-uл)-N-(3-хлор-5-цианофенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3,5-дихлорфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(4-циано-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-цианофенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-3-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н

- 80 048291 пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-фторфенил)-4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-циано-5-метоксифенил)-4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-триαзол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,4-дихлорфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-гидрокси№((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(3-фтор-5-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2-метилбензоЩтиазол-6-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(4-фторнафталин-1-ил)-1Н-1,2,3-триαзол-1-ил)-5-гидPOkcu-N-((1S, 2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-хлортиазол-2-ил)-1Н-1,2,3-триαзол-1-ил)-N-(2,3-дифторфенил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N(пиридин-2-ил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N(нафталин-2-ил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-N(нафталин-1-ил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(l,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-бром-5-цианофенил)-4-(4-(3-фтор-4-метилфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-4-(4-(4-хлорфенил)-1Н-1,2,3-триαзол-1-ил)-5-гидрокси№((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-бромфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-хлор-5-цианофенил)-5-гидрокси№((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-циано-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-циано-5-метоксифенил)5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-циано-3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(3-циано-5-метилфенил)-5гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3-хлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогептил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогептил)-6-(гидроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-(2-морфолино-2-оксоэтокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3-(2-(^)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -(2-(^)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1

- 81 048291 ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтокси)Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(.3.4.5-трифторфенил)-1Н-1.2..3-триазол-1ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((3,5-дихлорфенил)((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-5-гидрокси6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-1рифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)окси)уксусная кислота;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-5-гидрокси-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(гидроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид;

(2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-морфолинофенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)-5-гидрокси-Н-((^^)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-.3-метокситетрагидро-2Н-пиран-2карбоксамид; или (2R,3R,4S,5R,6R)-N-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-((3-гидроксипропил)амино)фенил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил)-5 -гидрокси-Ы-(( 1 S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-(гидроксиметил)-3 -метокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Применение соединения по любому из пп.1-10, или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве лекарственного средства, обладающего активностью ингибиторов галектина-3.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10, или его фармацевтически приемлемой соли, для предотвращения или лечения заболеваний и нарушений, при которых показана модуляция связывания галектина-3 (Gal-3) с его природными углеводными лигандами, где заболевания и нарушения выбраны, из фиброза органов; заболеваний и нарушений печени; сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений; клеточно-пролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований; воспалительных и аутоиммунных заболеваний и нарушений; заболеваний и нарушений мочевыводящих путей; удара; невропатической боли и периферической невропатии; глазных заболеваний и нарушений; острого почечного повреждения и хронического заболевания почек; или отторжения трансплантата.

14. Применение соединения по любому из пп.1-10, или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний и нарушений, при которых показана модуляция связывания галектина-3 (Gal-3) с его природными углеводными лигандами, где заболевания и нарушения выбраны из фиброза органов; заболеваний и нарушений печени; сердечнососудистых заболеваний и нарушений; клеточно-пролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований; воспалительных и аутоиммунных заболеваний и нарушений; удара; невропатической боли и периферической невропатии; глазных заболеваний и нарушений; острого почечного повреждения и хронического заболевания почек; или отторжения трансплантата.