EA047337B1

EA047337B1 - Замещенные бициклические соединения в качестве модуляторов фарнезоидного х-рецептора

Info

Publication number: EA047337B1
Application number: EA202192276
Authority: EA
Inventors: Дин А. Уокер; Сушил Джетхананд Нара; Сринивас Черуку; Кандхасами Саркунам; Фироз Али Джайпури; Соодамани Тхангавел; Ришикеш Нарайян; Субба Редди Бандредди; Сринивас Джоги; Паван Кальян Катхи
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2019-02-15
Filing date: 2020-02-14
Publication date: 2024-07-05

Abstract

Раскрыты соединения формулы (I) или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где все переменные являются такими, как определено в настоящем документе. Эти соединения модулируют активность фарнезоидного Х-рецептора (FXR), например, в качестве агонистов. Также, раскрыты фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и применение указанных соединений для лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с нарушением регуляции FXR, такого как патологический фиброз, отторжение трансплантата, рак, остеопороз и воспалительные нарушения.

Description

Настоящее изобретение в целом относится к соединениям, применимым в качестве модуляторов фарнезоидного Х-рецептора (FXR), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в терапии, особенно в лечении или профилактике заболеваний, нарушений и состояний, для которых показан модулятор FXR.

FXR или NR1H4 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа Н, член 4) представляет собой ядерный рецептор, который может активировать экспрессию конкретных генов-мишеней лиганд-зависимым образом. FXR экспрессируется в печени, во всех отделах желудочно-кишечного тракта, толстой кишке, яичниках, надпочечниках, почках, а также в желчном пузыре и желчном дереве у людей. FXR образует гетеродимер с ретиноидным Х-рецептором (RXR) и связывается со специфическими элементами ответа в целевых генах, чтобы регулировать транскрипцию генов (В. М. Forman et al., Cell 1995; 81: 687; W. Seol et al., Mol. Endocrinol. 1995; 9: 72). Гетеродимер FXR/RXR обычно связывается с инвертированным повтором консенсусной гексануклеотидной последовательности (AGGTCA), разделенной одним нуклеотидом, то есть последовательностью IR-1. Соответствующими физиологическими лигандами FXR являются желчные кислоты, включая хенодезоксихолевую кислоту и ее конъюгат с таурином (D. J. Parks et al., Science 1999; 284: 1365; M. Makishima et al., Science 1999; 284: 1362). Активация FXR регулирует экспрессию нескольких генов, которые кодируют ферменты и переносчики, участвующие в синтезе, притоке и оттоке желчных кислот из печени и кишечника, что приводит к общему снижению общего количества эндогенных желчных кислот в петле отрицательной обратной связи. FXR участвует в паракринной и эндокринной передаче сигналов, повышая экспрессию цитокина Fibroblast Growth Factor 15 (грызуны) или 19 (приматы), что также может способствовать регуляции концентраций желчных кислот (Holt et al., Genes Dev. 2003; 17: 1581; Inagaki et al., Cell Metab 2005; 2: 217). Следовательно, FXR считается главным регулятором гомеостаза желчных кислот.

Одним из применений агонистов FXR является лечение заболеваний, при которых нарушена регуляция желчных кислот, включая холестатические заболевания (например, первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит), которые могут приводить к фиброзу, циррозу, холангиокарциноме, гепатоцеллюлярной карциноме, печеночной недостаточности и смерти. Хотя повышенные концентрации желчных кислот в печени оказывают вредное воздействие, желчные кислоты также влияют на микрофлору и целостность тонкого кишечника. Нарушение оттока желчи у людей или грызунов вызывает распространение кишечных бактерий и повреждение слизистой оболочки, что может привести к бактериальной транслокации через слизистый барьер и системной инфекции (Berg, Trends Microbiol. 1995; 3: 149-154). У мышей, лишенных FXR, повышен уровень бактерий в подвздошной кишке и нарушен эпителиальный барьер, в то время как активация кишечного FXR играет важную роль в предотвращении избыточного бактериального роста и поддержании целостности кишечного эпителия (Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci 2006; 103: 3920-3925). Co временем у мышей с нулевым FXR спонтанно развивается гепатоцеллюлярная карцинома, и это может быть устранено путем избирательной повторной активации FXR в кишечнике (Degirolamo et al., Hepatology 61: 161-170). Фармакологическая активация FXR с помощью низкомолекулярного агониста или трансгенная экспрессия FXR в кишечнике может нормализовать концентрацию желчных кислот, уменьшать клеточную пролиферацию в желчных протоках печени и уменьшать инфильтрацию воспалительных клеток, область некроза и фиброз печени в моделях холестаза на грызунах (Liu et al., J. Clin. Invest. 2003; 112:1678-1687; Modica et al., Gastroenterology. 2012; 142: 355365). Некоторые из этих положительных эффектов, наблюдаемых в доклинических моделях холестаза, были транслированы на пациентов-людей, и агонист FXR, обетихолевая кислота (ОСА или OCALIVA™), был одобрен для лечения первичного билиарного цирроза (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ ucm503964.htm).

Помимо контроля гомеостаза желчных кислот, агонисты FXR регулируют печеночную экспрессию сотен генов, кодирующих белки, участвующие в метаболизме и транспорте холестерина и липидов, гомеостазе глюкозы, воспалении, хемотаксисе и апоптозе среди других путей (Zhan et al., PLoS One 2014; 9: e105930; Ijssennagger et al., J Hepatol 2016; 64: 1158-1166). В соответствии с этими широкими эффектами на экспрессию генов, агонисты FXR также исследовали на доклинических моделях фиброза, рака, воспалительных заболеваний и метаболических нарушений, включая дислипидемию, ожирение, диабет 2 типа, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD) и метаболический синдром (Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010; 20:1047-1057).

Агонисты FXR также изучали в клинических испытаниях на людях для лечения NAFLD, более запущенной формы жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH) и связанных с ними осложнений. NAFLD является одной из наиболее частых причин хронического заболевания печени в современном мире (Vernon et al., Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274-285). Факторы риска развития NAFLD включают ожирение, сахарный диабет 2 типа (T2DM), резистентность к инсулину, гипертензию

- 1 047337 и дислипидемию. В 6-недельном клиническом исследовании у T2DM пациентов с NAFLD агонист FXR ОСА статистически значимо улучшила чувствительность к инсулину и снизила массу тела, продемонстрировав благоприятные эффекты на некоторые из этих факторов риска (Mudaliar et al., Gastroenterology 2013; 145: 574-582). NASH является наиболее тяжелой и прогрессирующей формой NAFLD и включает гистологические данные о стеатозе печени, воспалении и баллонирующей дегенерации с различной степенью перицеллюлярного фиброза (Sanyal et al., Hepatology 2015; 61:1392-1405). В 72-недельном клиническом исследовании с участием пациентов с NASH OCA статистически значимо улучшила стеатоз печени, лобулярное воспаление, баллонирование гепатоцитов и фиброз по данным оценки с помощью гистологических анализов образцов ткани печени, взятых методом биопсии (Neuschwander-Tetri et al., Lancet 2015; 385: 956-965). Эти данные также дают основание предположить, что агонисты FXR могут оказывать положительное влияние на клинические результаты, учитывая, что NASH является второй ведущей причиной гепатоцеллюлярной карциномы (НСС) и трансплантации печени в США (Wong et al., Hepatology 2014; 59: 2188-2195).

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения для лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с активностью фарнезоидного X-рецептора (FXR), у пациента, нуждающегося в этом.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), а также их подроды и виды, включая их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными в качестве модуляторов FXR.

В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей.

Соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с активностью фарнезоидного X-рецептора (FXR), у пациента, нуждающегося в таком лечении, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли. Заболевание, нарушение или состояние могут быть связаны с патологическим фиброзом. Соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно, в сочетании с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению, или в сочетании с одним или несколькими, например, одним или двумя другими терапевтическими агентами.

Соединения по настоящему изобретению можно применять либо в виде одного агента, либо в комбинации с другими агентами при лечении заболевания, нарушения или состояния, выбранного из неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), хронической болезни почек, диабетической болезни почек, первичного склерозирующего холангита (PSC) и первичного билиарного цирроза (РВС). Соединения по настоящему изобретению можно применять либо в качестве отдельного агента, либо в комбинации с другими агентами при лечении идиопатического фиброза легких (IPF).

Соединения по настоящему изобретению можно применять для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения или состояния у пациента, нуждающегося в таком лечении.

Другие особенности и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

Изобретение проиллюстрировано путем обращения на сопровождающие чертежи, описанные ниже. На фиг. 1 показана общая схема 12 реакции.

На фиг. 2 показана общая схема 13 реакции.

На фиг. 3 показана общая схема 15 реакции.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении обеспечены соединения, включая все их стереоизомеры, сольваты, пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли и сольватные формы, в соответствии с формулой (I). В настоящей заявке также обеспечены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и необязательно по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент. Кроме того, в настоящей заявке обеспечены способы лечения пациента, страдающего FXR-модулированным заболеванием или нарушением, таким как, например, билиарный фиброз, фиброз печени, почечный фиброз, неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), первичный склерозирующий холангит (PSC), первичный билиарный цирроз (РВС) и фиброз поджелудочной железы, путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и необязательно в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом.

Первый аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение формулы (I):

- 2 047337

или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

Q представляет собой фенил, замещенный 0-1 R¹;

X¹ представляет собой СН;

X² представляет собой СН или N;

X³ представляет собой СН или N;

X⁴ представляет собой СН; при условии, что 0 или 1 из X² и X³ представляют собой N;

Z¹ и Z² независимо представляют собой CH₂ или О; при условии, что по меньшей мере один из Z¹ и Z² представляет собой CH₂;

А представляет собой оксадиазолил или пиридинил, замещенный R^4a;

а равно 1;

b равно 1;

d равно 1;

каждый R¹ независимо представляет собой С_1-4-алкил, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CH₂CHF₂, -С(СНз)2ОН, -CH2OCH3, -С(СНз)2ОСНз, -ОСНз, -ОСН2СН3, -ОС(СНз)₂С№, -Ci ОНИ )CI IF, -С(О)ОСНз, -C(O)OCH₂CH₃, -СН₂(циклопропил), ^(О)₂СН₃, ^(О)₂(циклопропил), =O, дифторциклобутил, фторбицикло[1.1.1]пентил, оксетанил, метилоксетанил, пиридинилтетрагидропиранил или циклопропил, замещенный 0-1 заместителем, выбранным из гидроксила, -СН₃, -ОСН₃ и -NHC(O)CH₃;

R² представляет собой:

(i) С_1-4 алкил, C_1-5 алкокси или -NH(C_1-6 алкил), где каждый из указанных алкила и алкокси замещен 0-4 R^2a; или (ii) C_3-5 циклоалкил, замещенный 0-3 R^2b;

R^2a независимо представляет собой галоген, циано или гидроксил;

R^2b независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси, где алкил замещен 0-6 R^2a;

R^3a представляет собой водород или -СН3; и

R^3b представляет собой водород; и

R^4a представляет собой циано, -СН3, -СН(СНз)2, -С(СНз)з, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -С(СНзЖ -С(СН₃)₂ОН, -C(CH₃)₂CN, -ОСН₃, -C(O)N(CH₃)₂, -СН₂(циклопропил), циклопропил, фторциклопропил, метилциклопропил, цианоциклопропил, трифторметилциклопропил, дифторциклопропил, метилоксетанил, тетрагидропиранил или фторбицикло[1.1.1]пентил.

В одном варианте осуществления обеспечено соединение или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру:

В одном варианте осуществления обеспечено соединение или его стереоизомер или фармацевтиче ски приемлемая соль, имеющее структуру:

- 3 047337

В одном варианте осуществления обеспечено соединение или его стереоизомер ски приемлемая соль, где А представляет собой пиридинил, замещенный R^4a.

или фармацевтичеВ одном варианте осуществления обеспечено соединение или ски приемлемая соль, имеющее структуру:

его стереоизомер или фармацевтиче-

В одном варианте осуществления обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления обеспечено применение соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли для лечения патологического фиброза, рака, воспалительных нарушений, метаболических или холестатических нарушений.

В одном варианте осуществления обеспечено применение соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, где патологический фиброз представляет собой фиброз печени, фиброз почек, фиброз желчных путей или фиброз поджелудочной железы.

В одном варианте осуществления обеспечено применение соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли для лечения неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), хронической болезни почек, диабетической болезни почек, первичного склерозирующего холангита (PSC) и первичного билиарного цирроза (РВС).

В одном варианте осуществления обеспечено применение соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли для лечения идиопатического фиброза легких (IPF).

Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, при этом указанное соединение представляет собой:

- 4 047337

или

- 5 047337

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение или его стерео изомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, при этом указанное соединение представляет собой:

- 6 047337

Т4-((4-(4-циклопропилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)изобутирамид (1);

Т4-((4-(4-циклопропилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид (2);

Т4-(3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-Т4-((4-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (3);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3(дифтор метил)-М-(3 -(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамид (4);

(18,38)-Н-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (5);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (6);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)Т4-(3-(2-этоксиоксазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид (7);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (8);

(18,38)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -гидрокси-3 (трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (9);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3 -дифторциклобутан-1 карбоксамид (10);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3 -дифторциклопентан-1 карбоксамид (11);

этил 2-(3-(3-фтор-Т4-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)фенил)оксазол-4-карбоксилат (12);

этил 2-(3-(Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамидо)фенил)оксазол-4-карбоксилат (13);

N-(3 -(4-(хлорметил)оксазол-2-ил)фенил)-М-((4-(3 -циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (14);

- 7 047337

18Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (15);

18Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3 -д πφτορ-Ν-(3 -(4-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-2-ил)фенил)циклобутан-1 карбоксамид (16);

Ν -((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)· 3 -(дифторметил)-М-(З -(4-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-2-ил)фенил)циклобутан-1 карбоксамид (17);

18Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3 -д πφτορ-Ν-(3 -(4-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-2-ил)фенил)циклопентан-1 карбоксамид (18);

(18,38)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-Н-(3-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (19);

18Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид (20);

(18,38)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (21);

^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)18Г-(3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксамид (22);

18Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)Ν-(3 -(2-циклопропилоксазол- 5 -ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан-1 -карбоксамид (23);

18Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-3-(дифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (24);

18Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3-(5-этоксиизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (25);

18Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-пропилоксазол-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (26);

- 8 047337 ^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3-дифтор-М-(3-(2-пропилоксазол-5-ил)фенил)циклобутан-1-карбоксамид (27);

^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3(дифторметил)-М-(3-(2-пропилоксазол-5-ил)фенил)циклобутан-1-карбоксамид (28);

этил 4-(3-(18Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамидо)фенил)тиазол-2-карбоксилат (29);

М-(3-(2-(хлорметил)тиазол-4-ил)фенил)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1 -карбоксамид (30);

^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (31);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(2метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (32);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5-ил)фенил)-3,3-д πφτορ-Ν-((4-(2метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклопентан-1-карбоксамид (33);

3-Φτορ-Ν-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)18Г-(3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (34);

^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (35);

^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3 -д πφτορ-Ν-(3 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5 -ил)фенил)циклобутан-1 карбоксамид (36);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 метилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (37);

(18,38)-М-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-гидрокси-М-((4-(5метилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(трифторметил)циклобутан-1карбоксамид (38);

- 9 047337

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5-ил)фенил)-3,3-д πφτορ-Ν-((4-(5метилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклопентан-1-карбоксамид (39);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (40);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)-3,3-дифторциклобутан-1 -карбоксамид (41);

(15,35)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(4-(дифтор мети л )оксазол-2-ил )фен ил )-3-гид рокси-3-(трифтор мети л)циклобутан-1-карбоксамид (42);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3(дифторметил)-М-(З -(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамид (43);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)-3,3 -дифторциклопентан-1 -карбоксамид (44);

М-(3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-метилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (45);

(цис)-М-(3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)-3-гидрокси-М-((4-(5метилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(трифторметил)циклобутан-1карбоксамид (46);

Т\Г-((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-М(3 -(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло [ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (47);

М-((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-М(3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид (48);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3-дифтор-М-((4-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1карбоксамид (49);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (50);

- 10 047337

М-((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-М(3-(2-этоксиоксазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (51);

3-фтор-Л-(3-(2-пропилоксазол-5-ил)фенил)-Л-((4-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (52);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикл [2.2.2]октан-1-ил)метил)-Л(3 -(5 -этокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан-1 -карбоксамид (53);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3-(5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид (54);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -этокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,3 -дифтор циклопентан-1 -карбоксамид (55);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3(дифторметил)-М-(З -(5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамид (56);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропилизоксазол-3 -ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (57);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропилизоксазол-3 -ил)фенил)-3-(дифторметил)циклобутан-1 карбоксамид (58);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропилизоксазол-3 -ил)фенил)-3,3 -дифторциклопентан-1 -карбоксамид (59);

И-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)фенил)-3,3-дифторциклобутан-1 -карбоксамид (60);

Т\Г-((4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3 -(3 -(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (61);

Т\Г-((4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3 -(3 -(циклопропилметил)-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)фенил)-3,3 дифтор циклопентан-1 -карбоксамид (62);

- 11 047337

Т4-((4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3 -(3 -(циклопропилметил)-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)фенил)-3,3 дифторциклобутан-1 -карбоксамид (63);

Т4-((4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3 -(3 -(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид (64);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(3 -(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (65);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид (66);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(3 -(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3 -дифторциклопентан-1 карбоксамид (67);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5-ил)фенил)-М-((4-(3 (циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (68);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5-ил)фенил)-М-((4-(3 (циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бицикл о[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3,3 дифтор циклопентан-1 -карбоксамид (69);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5-ил)фенил)-М-((4-(3 (циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бицикл о[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3,3 дифтор циклобутан-1 -карбоксамид (70);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5-ил)фенил)-М-((4-(3 (циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамид (71);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(2-(метоксиметил)тиазол-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (72);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 (дифтор метил)-М-(3 -(2-(метоксиметил)тиазол-4-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамид (73);

- 12 047337

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3 -д πφτορ-Ν-(3 -(2-(метоксиметил)тиазол-4-ил)фенил)цикл опентан-1 -карбоксамид (74);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1 -метил- 1Н-пиразол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (75);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1 -метил- 1Н-пиразол-3 -ил)фенил)-3,3 -дифтор циклобутан-1 карбоксамид (76);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1 -метил- 1Н-пиразол-3 -ил)фенил)-3,3 -дифтор циклопентан-1 карбоксамид (77);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1 -метил- 1Н-пиразол-3 -ил)фенил)-3 -(дифторметил)циклобутан-1 карбоксамид (78);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(4-(2-метоксипропан-2-ил)оксазол-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (79);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(3 -этил-2-оксо-2,3 -дигидрооксазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (80);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(3 -этил-2-оксо-2,3 -дигидрооксазол-5 -ил)фенил)-3,3 -дифторциклобутан-1 карбоксамид (81);

М-((4-(4-циклопропилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (82);

М-((4-(4-циклопропилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксамид (83);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3 -д πφτορ-Ν-(3 -(4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)фенил)цикл обутан-1 -карбоксамид (84);

- 13 047337

А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3 -(4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (85);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (86);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,3 -дифторциклобутан-1 карбоксамид (87);

М-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4· (3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (88);

N-(3-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(3 -изопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (89);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (90);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)пирролидин-1 -карбоксамид (91);

1-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-неопентилмочевина (92);

(8)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)фенил)-3 -(д иметиламино)пирролидин-1-карбоксамид (93);

1-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -(1 -метилциклопропил)мочевина (94);

1-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-этилмочевина (95);

1-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-(4-метоксифенил)мочевина (96);

- 14 047337 и(3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)фенил)А-((4-(4-циклопропилтиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (97);

М-(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)-М-((4-(4-циклопропилтиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3,3-дифторциклобутан-1-карбоксамид (98);

М-(3-(2-циклопропилоксазол-4-ил)фенил)-М-((4-(4-циклопропилтиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3,3-дифторциклопентан-1-карбоксамид (99);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(4циклопропилтиазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (100);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(4циклопропилтиазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3,3 -дифторциклобутан-1 карбоксамид (101);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(5-(3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикло· [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (102);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -(3,3 -дифтор циклобутил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (103);

N-(3 -(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-М-((4-(3 -циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (104);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (105);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(5-( 1 -метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (106);

N-(3-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)фенил)-М-((4-(3 -циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (107);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (108);

- 15 047337

А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3 -(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (109);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3 -(5-( 1 -гидроксициклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (ПО);

N-(3 -(5-(1 -ацетамидоциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил )-N-((4-(3 циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (111);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -(1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (112);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-Т4-(3-(5-(3-метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (113);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 -(3 фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (114);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 -(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (115);

М-((4-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (116);

М-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(5-(дифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (117);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 -(1(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (118);

М-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (119);

- 16 047337

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 -изопропил1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ] пентан-1 карбоксамид (120);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-У ((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)· 1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (121);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 -(3 метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (122);

Т4-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(5-(2,2дифторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фторбицикло[ 1.1.1] пентан-1 -карбоксамид (123);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(5-циклопропил-1 метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан1-карбоксамид (124);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(5-циклопропил-1 метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3,3 -дифтор циклобутан-1 карбоксамид (125);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(3 -циклопропил-1 метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан1-карбоксамид (126);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(3 -циклопропил-1 метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3,3 -дифтор циклобутан-1 карбоксамид (127);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((1 -(4метоксифенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (128);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3 -дифтор-М-(( 1 -(4метоксифенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)циклобутан-1-карбоксамид (129);

Н-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(2-циклопропил-1 -метил- 1Н-имидазол-4-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан1-карбоксамид (130);

- 17 047337

Х((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(2-циклопропил-1 -метил- 1Н-имидазол-4-ил)фенил)-3,3 -дифтор циклобутан-1 карбоксамид (131);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (132);

М-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,3 -дифторциклопентан-1 карбоксамид (133);

М-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -(дифтор метил)циклобутан-1 карбоксамид (134);

М-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,3 -дифторциклобутан-1 карбоксамид (135);

М-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (136);

N-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(5-циклопропил-1,3,4· оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (137);

N-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(5-циклопропил-1,3,4· оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3,3 -дифтор циклобутан-1 карбоксамид (138);

N-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-М-((4-(5-циклопропил-1,3,4· оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -(д ифторметил)циклобутан-1 карбоксамид (139);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((1 -(2метоксипиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (140);

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -(дифтор метил)циклобутан-1 карбоксамид (141);

- 18 047337

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3 -дифторциклобутан-1 карбоксамид (142);

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (143);

N-((l-(4-(1 -Цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)N-(3 -(5 -циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -(дифтор метил)циклобутан-1 карбоксамид (144);

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3 -дифторциклобутан-1 карбоксамид (145);

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (146);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3 -(5-( 1 -метоксициклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (147);

N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(2метоксипиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (148);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил-3φτορ-Ν-(3 -(1 -(оксетан-3 -ил)- 1Н-пиразол-3 -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (149);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3 -(1 -(оксетан-3 -ил)- 1Н-пиразол-4-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (150);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(4-метилтиазол-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (151);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3 -(1 -(пиридин-3 -ил)- 1Н-пиразол-4-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (152);

- 19 047337

Т\Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3 -(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (153);

N-(3 -(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 -(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (154);

N-(3 -(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 -(3 метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (155);

М-(3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-М-((4-(5-(дифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (156);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3 -(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (157);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(1 -(циклопропил сульфонил)-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (158);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(1-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (159);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(1 -(дифторметил)- 1Н-пиразол-4-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (160);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(1 -(2,2-дифторэтил)- 1Н-пиразол-4-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (161);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(1 -(2,2,2-трифторэтил)- 1Н-пиразол-4-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (162);

N-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-М-(3-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1 карбоксамид (163);

- 20 047337

N-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-М-(3-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (164);

N-(3 -(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)фенил)-М-((4-(3 -циклопропил-1 метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан1-карбоксамид (165);

N-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-М-(3-(5-(1-метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (166);

N-(3 -(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-М-((4-(5-циклопропил-1 метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан1-карбоксамид (167);

N-((4-(5 -циклоиропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-М-(3 -(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (168);

N-((4-(5 -циклоиропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-М-(3-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1 карбоксамид (169);

N-(3 -(5-циклоиропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-М-((4-(5-циклопропил-1 метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан1-карбоксамид (170);

Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3 -(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (171);

N-(3 -(5-циклоиропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-М-((4-(3 -(дифторметил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (172);

Т4-((4-(3-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3 -φτορ-Ν-(3 -(5-(3 -метил оксетан-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (173);

Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(5-(3-метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (174);

- 21 047337

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3 -(5-(1 -метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикл о[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (175);

Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(5-( 1 -метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (176);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(5-( 1 -метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (177);

Т4-((4-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3 -φτορ-Ν-(3 -(5-(1 -метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (178);

М-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-М-(3-(5-(1 -метил циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (179);

-φτορ-Ν-(3 -(5-(1 -метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил )-N-((4-(5 (3-метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил) метил)· бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (180);

N-(3 -(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((1-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (181);

Ν-(3 -(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((1-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (182);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3 -(5 -(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (183);

Т4-((4-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (184);

N-(3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 (трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (185);

- 22 047337

-φτορ-Ν-(3 -(5-(1 -метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З - ил )фе нил )-N-((4-(5 (трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (186);

3-фтор-М-(3-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-М-((4-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (187);

М-(3-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (188);

N-(3 -(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 (трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1. 1]пентан-1карбоксамид (189);

М-(3-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (190);

Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-метилоксетан-3-карбоксамид (191);

(18,38)-Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)фенил)-3 -метоксициклобутан-1 карбоксамид (192);

Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-1 -(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3 карбоксамид (193);

^-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3-(Ι -(метилсульфонил)-! Н-пиразол-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (194);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(1-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамид (195);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил )-N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1]пентан-1-карбоксамид (196);

- 23 047337

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил )-N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3 -дифторциклобутан-1 карбоксамид (197);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил )-N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)фенил)-3 -(дифтор метил)циклобутан-1-карбоксамид (198);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-М-(3-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (199);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил )-N-(3 -(5 -циклопропилизоксазол-3 -ил)фенил)-3,3 -дифторциклобутан-1 карбоксамид (200);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил )-N-(3 -(5 -циклопропилизоксазол-3 -ил)фенил)-3 -(д ифторметил)циклобутан-1 карбоксамид (201);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил )-N-(3 -(5 -циклопропилизоксазол-3 -ил)фенил)-3,3 -дифторциклопентан-1 карбоксамид (202);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-М-(3-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (203);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил )-N-(3-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (204);

N-(5-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пир идин-3 -ил)-М-((4-(3 циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (205);

М-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М· (5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамид (206);

М-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М· (5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамид (207);

- 24 047337

Л-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3 -(1 -(циклопропилсульфонил)-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (208);

N-(3-(l Н-пиразол-4-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)· 1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ] пентан-1 карбоксамид (209);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан1-карбоксамид (210);

М-(4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-М-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (211);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан-1 карбоксамид (212);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3 -(3 -(трет-бутил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан-1 карбоксамид (213);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3 -(5 -(трет-бутил)-1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан-1 карбоксамид (214);

N-(l-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)этил)М-(3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (215-216);

Х-(1-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)этил)N-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (217-218);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(4-циклопропил- 1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)фенил)-3 -фторбицикло [ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (219);

3,3 -Дифтор-М-(3 '-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-М-((4-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоксамид (220);

3-фтор-М-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-Л-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (221);

- 25 047337

N-((l-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (222);

М-((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-М (3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид (223);

М-((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-М (3 -(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)циклопентанкарбоксамид (224);

18Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)18Г-(3-(4-этоксипиридин-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (225);

^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)18Г-(3-(2-этоксипиридин-4-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (226);

3-фтор-М-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-((4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (227);

3-фтор-М-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5· ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (228);

^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (229);

3-фтор-М-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-((4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2· ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (230);

N-(3 -(2-метоксил ир ид ин-4-ил )фен ил )-Ν-((4-(5 - метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамид (231);

3-фтор-М-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-((4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1 -карбоксамид (232);

N-(3 -(2-метоксил ир ид ин-4-ил )фен ил )-Ν-((4-(5 - метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклопентанкарбоксамид (233);

3,3-дифтор-М-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-((4-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоксамид (234);

3,3-дифтор-М-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-((4-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)циклопентан-1 -карбоксамид (235);

(18,38)-3-гидрокси-Т\Г-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-Т\Г-((4-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамид (236);

- 26 047337

3,3-дифтор-М-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-((4-(2-метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоксамид (237);

3-фтор-М-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-((4-(2-метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (238);

3-фтор-Т4-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-Т4-((4-(6-метилпиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (239);

Т4-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-((4-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамид (240);

3-фтор-М-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-М-((4-(4-(трифторметил)пиридин2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1 -карбоксамид (241);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(2-метоксипиримидин-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (242);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3 -дπφτορ-Ν-(3 -(2-метоксипиримидин-4-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамид (243);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(3-(2-метоксипиримидин-4-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид (244);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3-дπφτορ-Ν-(3-(2-метоксипиримидин-4-ил)фенил)циклопентан-1 -карбоксамид (245);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (246);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3 -(6-фтор-5-метилпир идин-3 -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (247);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (248);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (249);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)Т4-(3',5'-дихлор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид (250);

- 27 047337

А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4'-(трифторметокси)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (251);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 '-(трифторметил)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (252);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4'-(трифторметил)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (253);

М-(3'-ацетамидо[1,Г-бифенил]-3-ил)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (254);

Ν-(3 -(бензо[с1] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)фенил)-М-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол5 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан-1 -карбоксамид (255);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 '-(метилсульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (256);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3'-сульфамоил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (257);

Ν-(3 '-циано-[ 1,1 '-бифенил]-3-ηπ)-Ν-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (258);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-Т4-(3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (259);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4'-фтор-3'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (260);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(2-оксо-2,3 -дигидробензо|Хоксазол-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (261);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (262);

- 28 047337 и((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(8-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (263 );

Ν-((4- (3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)· 3 -φτορ-Ν-(3 -(8-метокси-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (264);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(3-(2,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид (265);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(8-метил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (266);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4'-((трифторметил)сульфонамидо)-[1, Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамид (267);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(4'-(( 1 -метилэтил)сульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (268);

Т\Г-(4'-(циклопропансульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-М-((4-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (269);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(6-(метил сульфонамид о)пиридин-3-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (270);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (271);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(2-(метил сульфонамид о)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (272);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4'-(метоксиметил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид (273);

- 29 047337

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3 -(6-(метоксиметил)пиридин-3-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (274);

Ν-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 фтор-М-(3-(2-метилбензо[с!]оксазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (275);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(3-(2-циклопропилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамид (276);

М-(3-(бензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)-Н-((4- (3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (277);

Ν-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 фтор-М-(3-(2-метилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (278);

Ν-(4'-( 1 -цианоциклопропил)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ππ)-Ν-((4-(3 -циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (279);

Ν-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3 -(б-(трифторметил)пир идин-3 -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (280);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3-(6-этоксипиридин-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (281);

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 фтор-М-(4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (282);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(6-этоксипиридазин-З -ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (283);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(2,2-дифторбензо[<1] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (284);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)Т4-(4'-этил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (285);

- 30 047337

А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3',4'-дихлор-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (286);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-Т4-(3-(5-фторпиридин-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (287);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(имид азо[1,2-а]пир ид ин-7-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид (288);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (289);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(4'-3tokch-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (290);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (291);

М-(3-(6-цианопиридин-2-ил)фенил)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (292);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3 -φτορ-Ν-(3 -(3 -фтор-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (293);

N-(3 '-циано-4'-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-М-((4-(3 -циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (294);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-№-(3-(6-метилпиридазин-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (295);

А(3'-циано-4'-метокси-[ 1,Г-бифенил]-3-ил)А-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (296);

М-(3-(5-цианопиридин-2-ил)фенил)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (297);

N-(3 -([ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-7-ил)фенил)-М-((4-(3 -циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (298);

- 31 047337

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 '-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (299);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(4-метилпиримидин-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (300);

ТЧ-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 ',4'-диметокси-[ 1, Г-бифенил]-3 -ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (301);

Т\Г-(4'-циано-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-М-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (302);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-1Ч-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (303);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(1 -метил-1 Н-инд азол-5 -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1] пентан-1 -карбоксамид (304);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-метилбензо[с!]оксазол-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (305);

N-(3 -(3 -цианоимидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-6-ил)фенил )-N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4· оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (306);

N-(3 -([ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-7-ил)фенил)-М-((4-(3 -циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (307);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)Ν-(4'-(λ ифторметокси)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (308);

М-(3-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)фенил)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (309);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(5-метилпиразин-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (310);

- 32 047337

М-(3-(8-цианохинолин-5-ил)фенил)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (311);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(3-(7,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид (312);

М-(3-(5-циано-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил)-М-((4-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (313);

N-(3 -(7-цианоимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)фенил )-N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4· оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (314);

N-(3 -(2-хлор пирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4-ил )фенил )-N-((4-(3 -циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (315);

М-(3-(6-цианотиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (316);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(8-фторимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (317);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (318);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(7-метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (319);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)Ν-(3 -(2,7-диметилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (320);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-метил-8-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (321);

- 33 047337

Н-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(2,8-диметилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (322);

N-(3 -([ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-6-ил)фенил)-М-((4-(3 -циклоиропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (323);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(2-метил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (324);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(5-метилпиридин-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (325);

Т4-(3-(6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)фенил)-Т4-((4-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (326);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-Т4-(3-(7-метилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (327);

М-(3-(3-циано-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-Ь]пиридин-2-ил)фенил)-М-((4-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (328);

Ν-(3 -(7-хлоримидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)фенил)-М-((4-(3 -циклоиропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (329);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(имид азо[1,2-а]пир ид ин-8-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид (330);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-гидроксихинолин-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (331);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3-(2-оксоиндолин-5-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (332);

Х-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -этоксипиримидин-2-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (333);

- 34 047337

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-илметил)-3фтор-М-(3-(5-метоксипиримидин-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (334);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(5 -(дифторметокси)пиримидин-2-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (335);

Т4-(3-(2-ацетамидоимидазо[ 1,2-Ь]пир ид аз ин-6-ил)фенил)-М-((4-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (336);

N-(3-(2-циклопропоксипир имидин-4-ил)фенил)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (337);

N-(3-(2-циклопропоксипир имидин-4-ил)фенил)-М-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3,3 -дифтор циклобутан-1 карбоксамид (338);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-М-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (339);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(2'-метокси-[4,4'-бипиридин]-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (340);

Т4-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-Ы-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (341);

Т4-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (342);

Т4-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (343);

Т4-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3 фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (344);

N-((l-(4-(1-Цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)3-фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (345);

- 35 047337

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(2-метилбензо[с!]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (346);

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(2-метилбензо[<1]оксазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (347);

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3 φτορ-Ν-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (348);

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3 φτορ-Ν- (4'-метокси-[1,1 '-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (349);

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (350);

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3 фтор-М-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (351);

N-((l-(4-(1 -цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)N-(3 -(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (352);

Т4-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил )-N-(3-(2 -этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1карбоксамид (353);

М-(4'-(циклопропансульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (354);

3-фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-М-((4-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (355);

3-фтор-Т4-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)-Т4-((4-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (356);

Т\Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (357);

- 36 047337

Т\Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(2-циклопропилпир имид ин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (358);

Т\Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4'-этокси-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (359);

Т\Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(6-этоксипиридин-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (360);

^-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (361);

^-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (362);

^-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (363);

^-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(6-(метил сульфонамид о)пиридин-3-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (364);

^-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-метилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (365);

^-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (366);

^-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(2-(метил сульфонамид о)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (367);

Т\Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4'-(дифторметокси)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (368);

- 37 047337

1Ч-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(5-метоксипиримидин-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (369);

Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(5-этоксипиримидин-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (370);

Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (371);

Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4'-((трифторметил)сульфонамидо)-[1, Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамид (372);

Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (373);

М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (374);

М-(4'-этокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5· ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (375);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (376);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (377);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3 -(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (378);

М-(4'-(циклопропансульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(3изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (379);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4-(4'-(трифторметил)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (380);

- 38 047337

Т4-(3-(6-этоксипиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (381);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3-(6-метоксипир идин-3-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (382);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (383);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (384);

М-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (385);

N-(3 -(2,2-д ифторбензо [d] [1,3 ] диоксол-5 -ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(3 -изопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (386);

М-(4'-(дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (387);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-Ν-(3-(б-(трифторметил)пир идин-3-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1карбоксамид (388);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-метилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (389);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4-(4'-((трифторметил)сульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (390);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-Ν-(3-(б-(метоксиметил)пир идин-3-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ] пентан-1карбоксамид (391);

- 39 047337

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4-(4'-(метоксиметил)-[1, Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (392);

3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(5-метилпиримидин-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (393);

Т4-(3-(5-этилпиримидин-2-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (394);

Т4-(3-(5-этоксипиримидин-2-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (395);

М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(1-метилциклопропил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ] пентан-1 карбоксамид (396);

М-(4'-(циклопропансульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(5-(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (397);

3-φτορ-Ν-((4-(5-(1 -метилциклопропил )-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (398);

М-(4'-этокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(5-(1 -метилциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (399);

3-фтор-М-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)-М-((4-(5-(1-метилциклопропил) -1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (400);

Т4-(3-(6-этоксипиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(1-метилциклопропил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ] пентан-1 карбоксамид (401);

-φτορ-Ν-(3 -(2-метилбе изо [с!]тиазол-6-ил )фе ηππ)-Ν-((4-(5 -(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (402);

- 40 047337

Л-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-Л-((4-(5-(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (403 );

3-φτορ-Ν-((4-(5-(Ι -метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (404);

Л-(4'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-фтор-Л-((4-(5-(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (405);

Ν-((4-(5 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[1, Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1 карбоксамид (406);

Ν-((4-(5 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-М-(3-(2 -этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1карбоксамид (407);

Ν-((4-(5 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-М-(4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (408);

Ν-((4-(5 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-М-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (409);

Ν-((4-(5 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-М-(3-(2-циклопропилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид (410);

Ν-((4-(5 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-М-(3-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (411);

Ν-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[1, Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1 карбоксамид (412);

Ν-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-М-(3-(2 -этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1карбоксамид (413);

- 41 047337

N-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-Т4-(4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (414);

N-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-М-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (415);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3· φτορ-Ν-(3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (416);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3· φτορ-Ν-(3-морфолинофенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (417);

Т\Г-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (418);

3-фтор-Н-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-Н-((1-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (419);

3-фтор-М-(4'-метокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-М-((1-(2-(трифторметил)пиримидин5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (420);

3-фтор-Т4-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)-Т4-((1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (421);

Т\Г-(4'-этокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((1-(2-(трифторметил)пиримидин-5ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (422);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)Т\Г-(5-(2-этоксипиримидин-5-ил)пир идин-3 -ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (423);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)Т\Г-(5-(4-этоксифенил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (424);

Т\Г-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3· фтор-М-(5-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)пиридин-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (425);

- 42 047337 ^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(6'-этокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (426);

^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-Д-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (427);

^-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-Д-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (428);

М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-изопропил-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (429);

3-фтор-М-((4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4-(4'-(метилсульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (430);

М-(4'-этокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3· ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (431);

М-(3-(6-этоксипиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-изопропил-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (432);

3-фтор-М-((4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3 -(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (433);

Т4-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-изопропил-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (434);

3-фтор-М-((4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (435);

М-(4'-(дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(5-изопропил-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (436);

Д-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (437);

- 43 047337

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (438);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4'-этокси-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (439);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(6-этоксипиридин-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (440);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-метилбензо[с!]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (441);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(2-циклопропилпир имид ин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (442);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (443);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4'-(дифторметокси)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (444);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-Т4-(4'-(трифторметил)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (445);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4'-((трифторметил)сульфонамидо)-[1, Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамид (446);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(3 -(2-оксо-2,3 -дигидробензо[(1]оксазол-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (447);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3φτορ-Ν-(4'-(( 1 -метилэтил)сульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (448);

- 44 047337

Н-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-метилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (449);

Н-((4-(5-(трет-бутил )-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-Н-(3-(5-метоксипиримидин-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (450);

А((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-А (3-(5-этоксипиримидин-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (451);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4(3-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (452);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4(3-(5-этилпиримидин-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (453);

Ц-((4-(5-(трет-бутил )-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(5-метилпиримидин-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (454);

Н-((4-(5-(трет-бутил )-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Н(3-(5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (455);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4(4'-этил-[1, Г-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (456);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4(3 -(2,2-дифторбензо[<1] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (457);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4(4'-этил-[1, Г-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (458);

Н-((4-(5-(трет-бутил )-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Н(3 -(2,2-дифторбензо[<1] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (457);

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4(3-(2-циклопропилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (458);

- 45 047337

М-((4-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (459);

М-((4-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3-фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (460);

М-((4-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(4'-3tokch-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (460);

М-((4-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3 -φτορ-Ν-(3 -(2-метилбензо[<1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (462);

Т4-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-М-((4-(5-(дифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (463);

М-((4-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3-фтор-М-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (464);

Ν- (4'- (дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-М-((4-(5-(дифторметил)-1,2,4· оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (465);

Т4-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-М-((4-(3-(дифторметил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (466); Т\Г-((4-(3-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-фтор-М-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (467);

М-(4'-(д ифторметокси)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-М-((4-(3 -(дифтор метил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (468);

ТЧ-((4-(3-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3-фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (469);

- 46 047337

А((4-(3-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)N-(3 -(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (470);

М-((4-(3-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3 -φτορ-Ν-(3 -(2-метилбензо[<1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (471);

М-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(5-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (472);

М-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (473);

М-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(5-(2-метилбензо[с!]тиазол-6-ил)пиридин-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (474);

М-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(5-(4-(метилсульфонамидо)фенил)пирид ин-3-ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1карбоксамид (475);

М-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(5-(4-этоксифенил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (476);

М-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(6'-этокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (477);

М-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(5-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (478);

М-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-Ф*Г-(5-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6-ил)пиридин-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (479);

У1-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(5-(2-циклопропилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (480); Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло· [2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-Н-(5-(4-(метилсульфонамидо)фенил)пиридин-3-ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (481);

- 47 047337 ^((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Н (5-(4-этоксифенил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (482);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М· (5-(4-(дифторметокси)фенил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (483);

14-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(5-(2-метилбензо[с!]тиазол-6-ил)пиридин-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (484);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М· (5-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ] пентан-1 карбоксамид (485);

^((4-(5-(трет-бутил )-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Н (5-(дифторметокси)-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (486);

Т\Г-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (487);

3-фтор-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-М-((4-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1· карбоксамид (488);

М-(4'-этокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (489);

М-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (490);

3-фтор-М-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (491);

М-(3-(6-этоксипиридин-3-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (492);

Т4-(4'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-фтор-Т4-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (493);

- 48 047337

3-фтор-М-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)-М-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (494);

18Г-(3-(5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2 октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ] пентан-1 -карбоксамид (495);

М-(3-(5-этилпиримидин-2-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(трифторметил)пир идин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (496);

Т4-(4'-этил-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (497);

Т\Г-(3-(5-этоксипиримидин-2-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (498);

N-(3 -(5 -(дифторметокси)пиримид ин-2-ил)фенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5 (трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (499);

3-фтор-М-(3-(5-метоксипиримидин-2-ил)фенил)-М-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (500);

18Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидроксициклобутан-1 -карбоксамид (501);

(18,38)-18Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-метоксициклобутан-1 -карбоксамид (502);

18Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-метилоксетан-3-карбоксамид (503);

(18,38)-18Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидрокси-3-метилциклобутан-1карбоксамид (504);

трет-бутил (3-(((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (505);

- 49 047337

3-ημηηο-Ν-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (506);

(18,38)-18Г-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (507);

(цис)-М-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидрокси-3-метилциклобутан-1карбоксамид (508);

(1S, 38)^-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)· метил)-М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (509);

18Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-метилоксетан-3-карбоксамид (510);

(18,38)-18Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-метоксициклобутан-1-карбоксамид (5И);

(цис)-М-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3-метил-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)циклобутан-1-карбоксамид (512);

(18,38)-18Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (513);

(18,38)-18Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-метокси-М-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)циклобутан-1карбоксамид (514);

18Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4'-(дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-метилоксетан-3-карбоксамид (515);

(18,38)-18Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(4'-(дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (516);

- 50 047337 (18,38)-Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(4'-(дифторметокси)-[ 1, Г-бифенил]-3-ил)-3-гидрокси-3-метил циклобутан-1карбоксамид (517);

(цис)-М-(З -(2-этоксипиримидин-5 -ил)фенил)-3 -метокси-N-((4-(5 -(3 метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоксамид (518);

(18,38)-М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидрокси-3-метил-М-((4-(5-(3метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1 -карбоксамид (519);

(18,38)-М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидрокси-М-((4-(5-(3метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (520);

Т4-(4'-этокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор-18Г-((4-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (521);

М-(4'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-фтор-М-((4-(5-(1-(трифторметил)· циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (522);

3-фторА-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)А-((4-(5-(1(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (523);

-φτορ-Ν-(3 -(2-метилбе нзо [с!]тиазол-6-ил )фе ηππ)-Ν-((4-(5 -(1 -(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (524);

М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (525);

М-(3-(2-циклопропилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(1(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (526);

М-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(4'-3tokch-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (527);

- 51 047337

Т\Г-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-М-(4'-(дифторметокси)-[1, Г-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (528);

Т\Г-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил )-N-(3-(2 -этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1карбоксамид (529);

М-(3-(2-циклопропилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенил)-М-((4-(5-(1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (530);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (531);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4-(4-этоксифенил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (532);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4-(4-(дифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (533);

^-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4-(4-(метил сульфонамид о)фенил)пиридин-2-ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (534);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4-(2-циклопропилтиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1] пентан-1-карбоксамид (535);

Т\Г-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(6-этокси-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (536);

^-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4-(2-метилбензо[с!]тиазол-6-ил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (537);

^-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (538);

- 52 047337

Н-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Н(4-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (539);

Н-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6-ил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (540);

М-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (541);

М-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(4-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (542);

Н-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Н(4-(5 -этилпиримидин-2-ил)пиридин-2-ил) -3 -фторбицикло[ 1.1.1] пентан-1 -карбоксамид (543);

М-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М(5-(дифторметокси)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (544);

N-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-М-(4-(4-(д ифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)-3 -фторбицикл о[ 1.1.1] пентан-1 карбоксамид (545);

N-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] -октан-1 ил)метил)-3-фтор-М-(4-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (546);

N-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло-[2.2.2] октан-1 ил)метил)-3-фтор-М-(4-(4-(метилсульфонамидо)фенил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (547);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)М-(4-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (548);

М-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(4-(2-метилбензо[<1]тиазол-6-ил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (549);

- 53 047337

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фторА-(4-(2-метилбензо[с1]оксазол-6-ил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (550);

Т4-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-Х-(4-(2-метилбензо[<1]тиазол-6-ил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1. 1]пентан-1карбоксамид (551);

М-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-метоксипиримидин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (552);

М-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(2 -этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1карбоксамид (553);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3-дифтор-М-(3-(2-метилбензо[<1]тиазол-6-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамид (554);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (555);

3-фтор-М-((1-(4-метоксифенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-М-(3-(2метилбензо[(1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (556);

3,3-дифтор-М-((1-(4-метоксифенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-М(3 -(2-метилбензо [<1]тиазол-6-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамид (557);

3-φτορ-Ν-((1 -(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-1Ч-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил) бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (558);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(5-фторбензо[<1]оксазол-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (559);

Т4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3 -д πφτορ-Ν-(3 -(5 -фторбензо [<1]оксазол-2-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамид (560);

Т4-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фтор-М-(3-(2-метилбензо[с!]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (561);

- 54 047337

1Ч-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3(дифторметил)-Ы-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамид (562);

Т\Г-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3,3 -д πφτορ-Ν-(3 -(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)цикл опентан-1 -карбоксамид (563);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-М-(3-(2-метилбензо[<1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (564);

N-((l- (3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)· метил)-3,3-дифтор-М-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)циклобутан-1карбоксамид (565);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-(дифторметил)-М-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)циклобутан-1карбоксамид (566);

М-((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3,3-дифтор-М-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)цикл опентан-1карбоксамид (567);

Т\Г-((1-(4-цианофенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-М-(3-(2метилбензо[(1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (376);

М-((1-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3фтор-Д-(3-(2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (377);

Т\Г-циклопропил-4-((3 -φτορ-Ν-(3 -(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид (570);

Ν-(3 -циклопропилфенил)-1Ч-((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (571);

Ν-(3 -циклопропилфенил)-3 -фтор-Т\Г-((4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (572):

Ν-(3 -циклопропилфенил)-3 -φτορ-Ν-((4-(5-( 1 -фторциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (573);

- 55 047337

N-(3 -циклопропил-4-фторфенил )-N-((4-(5-(1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-З ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (574);

N-(3 -(азетидин-1 -ил)-4-фторфенил)-М-((4-(5-(1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бицикло[2.2,2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид (575);

(цис)-М-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-гидрокси-М-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (576);

(цис)-М-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-гидрокси-М-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3метилциклобутан-1 -карбоксамид (577);

(цис)-Н-(4'-(1-цианоциклопропил)-3'-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-Н-((4-(5-(1фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (578);

Т\Г-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(1фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (579);

М-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-М-((4-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (580);

(цис)-Н-(6-фтор-4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-Н-((4-(5-(1фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (581);

(unc)-N-(4 '-((2-цианопропан-2-ил)окси)-6-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-М-((4-(5 (2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (582);

(цис)-М-(4'-((2-цианопропан-2-ил) кси)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-М-((4-(5-( 1 фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (583);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бицикло[2.2,2]октан-1 -ил)метил)(4'-изопропокси-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)карбамат (584);

- 56 047337

3-циано-Т4-((4-(5-(1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 ил)метил)-Н-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид (585);

-(трет-бутил)-1 -(6-фтор-4'-изопропокси- [1,1 '-бифенил ] -3 -ил)-1-((4-(5-(1фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина (586);

(цис)-М-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-гидрокси-М-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,Гбифенил]-3-ил)-3-(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (587);

(цис)-М-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-М-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (588);

N-((4-(5-(l, 1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-М-(3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (589);

(цис)-М-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-гидрокси-М-(3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)спиро[3.3]гепт-1-ен-2-ил)фенил)-3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (590);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (4'-(1 -цианоциклопропил)-3 '-фтор-[ 1, Г бифенил]-3-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)карбамат (591);

(цис)-М-(3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)-М-((4-(5-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -гидрокси-3 (трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (592);

(цис)-М-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-гидрокси-М-(3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридазин-3-ил)фенил)-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (593);

3-фтор-М-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-М-(3 -(6-оксо-1,6-дигидропир идазин-4-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид (594);

(цис)-М-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-гидрокси-М-(6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)-3(трифторметил)циклобутан-!-карбоксамид (595);

- 57 047337

Т4-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Т4(2-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (596);

Х((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Х (2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид (597);

2-цианопропан-2-ил ((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил) (4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамат (598);

-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)[1,Г-бифенил]-3-ил)мочевина (599);

-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-(4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил)-1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)[1,1 '-бифенил]-3-ил)мочевина (600-601);

изопропил (4-(((цис)-3-гидрокси-М-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]3-ил)-3-(трифторметил)циклобутан)-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (602);

(цис)-М-(4'-(д ифторметокси)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)N-((4- ((трифторметил)сульфонамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1карбоксамид (603);

(цис)-3-гидрокси-Т4-(4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-Т4-((4-(3изопропилуреидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(трифторметил)циклобутан-1карбоксамид (604);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(1,1 -дифторэтил)пиридин-2- 1)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат (605);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-((2-цианопропан-2-ил)окси)фенил)пирид ин-2-ил)((4-(5 -(1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)карбамат (606);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат (607);

- 58 047337

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)карбамат (608);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-З ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2ил)карбамат (609);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5 -(1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-З ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)карбамат (610);

-(трет-бутил)-1 -(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-1 -((4-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина (611);

-(трет-бутил)-1 -(4'-(дифторметокси)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-1 -((4-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина (612);

3-(трет-бутил)-1 -(4'-(2-(дифторметокси)пропан-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-1 ((4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина (613);

1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-(спиро[2.3]гексан-5илметил)-1 -((4-(5 -(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)мочевина (614);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-(хлордифторметокси)фенил)пиридин-2ил) ((4-(5-(1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)карбамат (615);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(5-фтор-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин2-ил)карбамат (616);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(5-фтор-4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)карбамат (617);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(5-фтор-4-(3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат (618);

неопентил ((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 ил)метил)(5-фтор-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат (619);

- 59 047337

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (5-фтор-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)· пир ид ин-2-ил)((4-(5 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамат (620);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (5 -фтор-4-( 1 -(оксетан-3 -илметил)-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат (621);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4 -((2-цианопропан-2-ил)окси)фенил)· пир ид ин-2-ил)((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)карбамат (622);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамат (623);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-(дифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)· ((4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат (624);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-((2-цианопропан-2-ил)окси)фенил)· пиридин-2-ил)((4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)карбамат (625);

Т4-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид (626);

тетрагидро-2Н-пиран-4-ил ((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло· [2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)карбамат (627);

(цис)-М-(4'-(2,2-дифтор-1 -гидроксиэтил)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ηπ)-Ν-((4-(5-( 1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид (628);

(цис)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил(4-(4-(дифторметокси)фенил)-5фторпиридин-2-ил)((4-(5 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1-ил)метил)карбамат (629);

3,3-дифтор циклобутил (4-(4-(дифторметокси)фенил)-5-фторпиридин-2-ил)((4· (5 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)карбамат (630);

- 60 047337

4,4-дифторциклогексил (4-(4-(дифторметокси)фенил)-5-фторпиридин-2-ил)((4· (5 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)карбамат (631);

-(трифторметил)оксетан-З -ил ((4-(5 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-З ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил))метил)(4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамат (632);

-(бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -ил)-1 -((4-(5-(1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2 ] октан-1 -ил)метил)-1 -(4-фтор-З -(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Нпиразол-4-ил)фенил)мочевина (633);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол· 3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2ил)карбамат (634);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол· 3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиримидин-4-ил)карбамат (635);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол· 3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-изопропоксифенил)пиримидин-2-ил)карбамат (636);

№(4-(((цис)-ТЧ-(4'-(дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-4фторбензамид (637);

М-(циклопропилсульфонил)-4-(((цис)-М-(4'-(дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3ил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид (638);

(цис)-М-(4'-(дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-М-((4-(5-(4-фторфенил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (639);

(цис)-М-((4-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)3-(дифторметокси)-М-(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-метилциклобутан-1карбоксамид (640);

М-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамида 2,2-диоксид (641);

- 61 047337

-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-1 -(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3 -((1 -метилсульфонил)циклопропил)метил)мочевина (642);

Н-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-М-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(трифторметил)азетидин-1 -карбоксамид (643);

3-(1,1 -диоксид отетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1 -((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)[1,1 '-бифенил]-3-ил)мочевина (644);

-(2,2-дифтор-З -гидроксипропил)-1 -((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Гбифенил]-3-ил)мочевина (646);

-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1-(4'-(2гидроксипропан-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)мочевина (647);

-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -((1 -гидроксициклопропил)метил)-1 -(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)- [ 1, Гбифенил]-3-ил)мочевина (648);

-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-(2-морфолиноэтил)мочевина (649);

-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-(2-(1 -гидроксициклопентил )этил)-1 -(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[ 1, Гбифенил]-3-ил)мочевина (650);

Т4-(4'-((2-цианопропан-2-ил)окси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-М-((4-(5-(2-фторпропан2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1 -карбоксамид (651);

-((4-(5-( 1,1 -д ифторэтил)-1,2,4-оксад иазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-1 -(4'-изопропокси-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)мочевина (652);

3-((транс)-4-(дифторметокси)-4-метилциклогексил)-1-(6-фтор-4'-изопропокси[1,1 '-бифенил]-3-ил)-1 -((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)мочевина (653);

- 62 047337 (цис)-М-(4'-((1 -амино-2-метил-1 -оксопропан-2-ил)окси)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)-М((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (654);

(цис)-Н-(4'-((2-цианопропан-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-М-((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (654А);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3 -(1 -фторциклопропил)-1 -метил-1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамат (655);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(1,1 -дифторэтил)изоксазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамат (656);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3-(1,1 -дифторэтил)-1 -метил- 1Н-пиразол5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)карбамат (657);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)-1 -метил- 1Н-пиразол3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамат (658);

-(трет-бутил)-1-((4-(3-(1,1 -дифторэтил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1-(4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)мочевина (659);

-(трет-бутил)-1 -(5 -(4-(дифторметокси)фенил)пирид азин-3 -ил)-1 -((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина (660);

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил-) пир ид ин-2-ил)((4-(3 -изопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)карбамат (661);

(цис)-Н-(4'-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-М-((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид (662);

3-фтор-М-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 - ил) метил )-N-(3 -(1-(2 -гидрокси-2-метилпропил)-1,2,3,6-тетрагидропир идин-4ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид (663);

- 63 047337 трет-бутил 4-(3-(3 -φτορ-Ν-((4-(5 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)фенил)-3,6дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат (663С);

3-фтор-У-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М-(3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамид (663D);

1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-((28,48,68)-6гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)мочевина (664);

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-цианобицикло[2.2.2]октан-1-ил)пиримидин-2-ил)((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат (665); метил 4-(2-(((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)((( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)амино)пиримидин-4ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (665Е);

4-(2-(((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)((( 1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)амино)пиримид ин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота (665F);

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-карбамоилбицикло[2.2.2]октан-1-ил)пиримидин-2-ил)((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат (665G); или

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)пиримидин-2-ил)карбамат (666).

II. Фармацевтические композиции, терапевтическое применение и комбинации.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с активностью фарнезоидного Х-рецептора (FXR), у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, нарушения или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению, отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним другим типом терапевтического агента.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ вызывания агонистического эффекта на фарнезоидный Х-рецептор (FXR) у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления заболевание, нарушение или состояние, связанное с нарушением функции FXR, включает патологический фиброз, рак, воспалительные нарушения, метаболиче

- 64 047337 ские или холестатические нарушения.

В некоторых вариантах осуществления заболевание, нарушение или состояние связано с фиброзом, включая фиброз печени, желчных путей, почек, сердца, кожи, глаз и поджелудочной железы.

В других вариантах осуществления заболевание, нарушение или состояние связано с клеточнопролиферативными нарушениями, такими как рак. В некоторых вариантах осуществления рак включает рост солидной опухоли или неоплазию. В других вариантах осуществления рак включает метастазы опухоли. В некоторых вариантах осуществления рак поражает печень, желчный пузырь, тонкий кишечник, толстую кишку, почки, предстательную железу, мочевой пузырь, кровь, кость, головной мозг, молочную железу, центральную нервную систему, шейку матки, толстую кишку, эндометрий, пищевод, гениталии, мочеполовые пути, голову, гортань, легкое, мышечную ткань, шею, слизистая оболочка полости рта или носа, яичник, поджелудочную желез, кожу, селезенку, желудок, яичко или щитовидную железу. В других вариантах осуществления рак представляет собой карциному, саркому, лимфому, лейкоз, меланому, мезотелиому, множественную миелому или семиному.

Примеры заболеваний, нарушений или состояний, связанных с активностью FXR, которые можно предупредить, модулировать или лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, отторжение трансплантата, фиброзные нарушения (например, фиброз печени, фиброз почек), воспалительные нарушения (например, острый гепатит, хронический гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), синдром раздраженного кишечника (IBS), воспалительное заболевание кишечника (IBD)), а также клеточно-пролиферативные нарушения (например, рак, миелома, фиброма, гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальный рак, рак предстательной железы, лейкоз, саркома Капоши, солидные опухоли).

Фиброзные нарушения, воспалительные нарушения, а также клеточно-пролиферативные нарушения, которые можно предупредить или лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), алкогольный или неалкогольный стеатогепатит (NASH), острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, лекарственный гепатит, билиарный цирроз, портальную гипертензию, регенеративную недостаточность, гипофункцию печени, нарушение кровотока в печени, нефропатию, синдром раздраженного кишечника (IBS), воспалительное заболевание кишечника (IBD), нарушение секреции поджелудочной железы, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, нейропатическое заболевание мочевого пузыря, диабетическую нефропатию, фокальный сегментарный гломерулосклероз, IgA-нефропатию, нефропатию, индуцированную лекарственными средствами или трансплантацией, аутоиммунную нефропатию, волчаночный нефрит, фиброз печени, фиброз почек, хроническую болезнь почек (CKD), диабетическую болезнь почек (DKD), фиброз кожи, келоиды, системный склероз, склеродермию, вирусный фиброз, идиопатический фиброз легких (IPF), интерстициальное заболевание легких, неспецифическую интерстициальную пневмонию (NSIP), обычную интерстициальную пневмонию (UIP), радиационно-индуцированный фиброз, семейный фиброз легких, фиброз дыхательных путей, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), опухоль спинного мозга, грыжу межпозвонкового диска, стеноз позвоночного канала, сердечную недостаточность, сердечный фиброз, сосудистый фиброз, периваскулярный фиброз, ящур, рак, миелому, фиброму, гепатоцеллюлярную карциному, колоректальный рак, рак предстательной железы, лейкоз, хронический лимфолейкоз, саркому Капоши, солидные опухоли, инфаркт головного мозга, кровоизлияние в мозг, нейропатическую боль, периферическую нейропатию, возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), глаукому, глазной фиброз, рубцевание роговицы, диабетическую ретинопатию (PVR), рубцующийся пемфигоид, рубцевание после фильтрационного хирургического лечения глаукомы, болезнь Крона или системную красную волчанку; образование келоидов в результате неправильного заживления ран; фиброз, возникающий после трансплантации органов, миелофиброз и миому. В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения фиброзного нарушения, воспалительного нарушения или клеточнопролиферативного нарушения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению, отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним другим типом терапевтического агента.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в терапии.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в терапии для лечения фиброзного нарушения, воспалительного нарушения или клеточно-пролиферативного нарушения.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения фиброзного нарушения, воспалительного нарушения или клеточно-пролиферативного нарушения.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения фиброзного нарушения, воспалительного нарушения или клеточно-пролиферативного нарушения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества первого и

- 65 047337 второго терапевтических агентов, при этом первый терапевтический агент представляет собой соединение по настоящему изобретению.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинированный препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент(ы), для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинированный препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент(ы), для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении фиброзного нарушения, воспалительного нарушения или клеточно-пролиферативного нарушения.

Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом(ами), таким как один или несколько противофиброзных и/или противовоспалительных терапевтических агентов.

В одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент(ы), используемый в комбинированных фармацевтических композициях или комбинированных способах, или комбинированных применениях, выбирают из одного или нескольких, предпочтительно одного-трех, из следующих терапевтических агентов: ингибиторы рецептора TGFe (например, галунисертиб), ингибиторы синтеза TGFe (например, пирфенидон), ингибиторы киназ рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора роста фибробластов (FGF) (например, нинтеданиб), гуманизированное моноклональное антитело против интегрина ave6 (например, 3G9), рекомбинантный человеческий пентраксин-2, рекомбинантный сывороточный амилоид Р человека, рекомбинантное антитело человека против TGFe-1, -2 и -3, антагонисты рецепторов эндотелина (например, мацитентан), интерферон гамма, ингибитор амино-концевой киназы c-Jun (JNK) (например, 4-[[9-[^)-тетрагидро-3-фуранил]8-[(2,4,6-трифторфенил)амино]-9H-пурин-2-ил]aмино]транс-циклогексанол, 3-пентилбензолуксусная кислота (PBI-4050), тетразамещенное производное порфирина, содержащее марганец (III), моноклональное антитело, нацеленное на эотаксин-2, антитело к интерлейкину-13 (IL-13) (например, лебрикизумаб, тралокинумаб), биспецифическое антитело, нацеленное на интерлейкин 4 (IL-4) и интерлейкин 13 (IL13), агонист рецептора тахикинина NK1 (например, Sar⁹, Met(O₂)-Substance P), Cintredekin Besudotox, рекомбинантная ДНК человека, моноклональное антитело IgG1 каппа к фактору роста соединительной ткани и полностью человеческое антитело IgG1 каппа, селективное в отношении лиганда 2 СС-хемокина (например, карлумаб, ССХ140), антиоксиданты (например, N-ацетилцистеин), ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (PDE5) (например, силденафил), средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, такие как антагонисты мускариновых рецепторов (например, тиотропий, ипатропия бромид), агонисты β2 адренорецепторов (например, сальбутамол, салметерол), кортикостероиды (например, триамцинолон, дексаметазон, флутиказон), иммунодепрессанты (например, такролимус, рапамицин и пимецин) и терапевтические агенты, полезные для лечения фиброзных состояний, таких как фиброз печени, желчных путей и почек, безалкогольная жировая болезнь печени (NALFD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), сердечный фиброз, идиопатический фиброз легких (IPF) и системный склероз. Терапевтические агенты, полезные для лечения таких фиброзных состояний, включают, но без ограничения, агонисты FXR (например, ОСА, GS-9674 и LJN452), ингибиторы LOXL2 (например, симтузумаб), антагонисты LPA1 (например, BMS-986020 и SAR 100842), модуляторы PPAR (например, элафибринор, пиоглитазон и сароглитазар, IVA337), ингибиторы SSAO/VAP-1 (например, PXS-4728A и SZE5302), ингибиторы ASK-1 (например, GS-4997 или селонвертиб), ингибиторы АСС (например, СР-640186 и NDI-010976 или GS-0976), миметики FGF21 (например, LY2405319 и BMS-986036), ингибиторы каспаз (например, эмриказан), ингибиторы NOX4 (например, GKT137831), ингибитор MGAT2 (например, BMS-963272), ингибиторы интегрина aV (например, абитузумаб) и конъюгаты желчная кислота/жирная кислота (например, арамхол). Агонисты FXR различных вариантов осуществления настоящего изобретения также можно применять в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами, такими как ингибиторы CCR2/5 (например, ценикривирок), ингибиторы галектина-3 (например, TD-139, GR-MD-02), антагонисты лейкотриеновых рецепторов (например, типелукаст, монтелукаст), ингибиторы SGLT2 (например, дапаглифлозин, ремоглифлозин), агонисты рецепторов GLP-1 (например, лираглутид и семаглутид), ингибиторы FAK (например, GSK-2256098), обратные агонисты СВ1 (например, JD-5037), агонисты СВ2 (например, APD-371 и JBT-101), ингибиторы аутотаксина (например, GLPG1690), ингибиторы пролил-тРНК-синтетазы (например, галофугенон), агонисты FPR2 (например, ZK-994) и агонисты THR (например, MGL:3196). В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент(ы), используемый в комбинированных фармацевтических композициях или комбинированных способах, или комбинированных применениях, выбирают из одного или нескольких, предпочтительно одного-трех, иммунонкологических агентов, таких как алемтузумаб, атезолизумаб, ипилимумаб, ниволумаб, офатумумаб, пембролизумаб и ритуксимаб.

Соединения по настоящему изобретению для любого из описанных в настоящем документе применений можно вводить любым подходящим путем, например, перорально с помощью таблеток, капсул (каждая из которых включает составы с замедленным высвобождением или высвобождением в опреде

- 66 047337 ленное время), пилюль, порошков, гранул, эликсиров, настоек, суспензий, сиропов и эмульсий; сублингвально; буккально; парентерально, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутригрудной инъекции, или с помощью методов инфузии (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, включая введение в слизистые оболочки полости носа, например, с помощью ингаляционного спрея; местно, например, в форме крема или мази; или ректально, например, в форме суппозиториев. Их можно вводить отдельно, но обычно вводят с фармацевтическим носителем, выбранным исходя из выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.

Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, общепринятым в данной области для доставки биологически активных агентов животным, в частности, млекопитающим, включая, например, адъювант, вспомогательное вещество или носитель, такие как разбавители, консервирующие агенты, наполнители, регуляторы потока, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, отдушки, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и дозирующие агенты, в зависимости от характера режима введения и дозированных форм. Фармацевтически приемлемые носители составляют в соответствии с рядом факторов, хорошо известных специалистам в данной области. Они включают, но без ограничения: тип и природу составляемого активного агента; субъекта, которому должна быть введена содержащая агент композиция; предполагаемый путь введения композиции; и целевое терапевтическое показание. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, причем такие дополнительные ингредиенты включают в состав по множеству причин, например, для стабилизации активного агента, в качестве связывающих веществ и т.д., хорошо известных специалистам в данной области. Описание подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, влияющих на их выбор, можно найти в различных легкодоступных источниках, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990).

Используемые в настоящем документе термины лечить или лечение относятся к подходу для получения благоприятных или желательных результатов, включая клинические результаты, путем использования соединения или композиции по настоящему изобретению. В целях данного изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают, но без ограничения, одно или несколько из следующего: уменьшение тяжести и/или частоты одного или нескольких симптомов, возникающих в результате заболевания, нарушения или состояния; уменьшение степени или вызывание регресса заболевания, нарушения или состояния; стабилизацию заболевания, нарушения или состояния (например, предупреждение или замедление ухудшения заболевания, нарушения или состояния); задержку или замедление прогрессирования заболевания, нарушения или состояния; улучшение состояния заболевания, нарушения или состояния; уменьшение дозы одного или нескольких других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, нарушения или состояния; и/или повышение качества жизни.

Режим дозирования соединений по настоящему изобретению, разумеется, будет варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его режим и путь введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса тела реципиента; природа и степень симптомов; вид сопутствующего лечения; частота лечения; путь введения, функционирование почек и печени пациента и желаемый эффект.

В качестве общего руководства, суточная пероральная доза каждого активного ингредиента, в случае применения для указанных эффектов, будет находиться в диапазоне от около 0,01 до около 5000 мг в сутки, предпочтительно от около 0,01 до около 1000 мг в сутки, и наиболее предпочтительно от около 0,01 до около 250 мг в сутки. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от около 0,01 до около 10 мг/кг/мин во время инфузии с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде единой суточной дозы или общую суточную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза в сутки.

Соединения обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (в совокупности именуемые в настоящем документе фармацевтическими носителями), подходящим образом выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, например, в виде пероральных таблеток, капсул, эликсиров и сиропов, и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой.

Дозированные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от около 0,1 мг до около 2000 мг активного ингредиента на единицу дозирования. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве около 0,1-95% по массе в расчете на общую массу композиции.

Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений по

- 67 047337 настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 меш и упаковывают в желатиновую капсулу №1.

Типичный препарат для инъекций получают путем асептического помещения по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению (250 мг) во флакон, асептической сушки вымораживанием и герметизации. Для применения содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора, чтобы получить препарат для инъекций.

Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с фармацевтическим носителем. Необязательно, соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно, в комбинации с другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно однимтремя, другими терапевтическими агентами, например, ингибиторами ASK-1, антагонистами CCR2/5, ингибиторами аутотаксина, антагонистами рецептора LPA1 или другим фармацевтически активным веществом.

Вышеупомянутые другие терапевтические агенты, в случае использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, можно применять, например, в таких количествах, которые указаны в Physicians' Desk Reference, в патентах, изложенных выше, или как иным образом определено специалистом в данной области.

В частности, когда они представлены в виде единой дозированной единицы, существует вероятность химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. По этой причине, когда соединение по настоящему изобретению и второй терапевтический агент объединяют в единую дозированную единицу, их составляют таким образом, что несмотря на то, что активные ингредиенты объединены в единую дозированную единицу, физический контакт между активными ингредиентами сведен к минимуму (то есть снижен). Например, один активный ингредиент может иметь энтеросолюбильное покрытие. С помощью энтеросолюбильного покрытия одного из активных ингредиентов можно не только свести к минимуму контакт между объединенными активными ингредиентами, но также можно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте, таким образом, чтобы высвобождение одного из этих компонентов происходило не в желудке, а в кишечнике. Один из активных ингредиентов может быть также покрыт материалом, который влияет на замедленное высвобождение по всему желудочно-кишечному тракту, а также сводит к минимуму физический контакт между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильным покрытием с тем, чтобы высвобождение этого компонента происходило только в кишечнике. Еще один подход может заключаться в составление комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером с замедленным высвобождением и/или высвобождением в кишечнике, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) с низкой вязкостью, или другими подходящими материалами, известными в данной области, для дополнительного разделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит дополнительным барьером для взаимодействия с другим компонентом.

Эти, а также другие способы сведения к минимуму контакта между компонентами объединенных продуктов по настоящему изобретению, вводимых в единой дозированной форме или вводимых в отдельных формах, но в одно и то же время одним и тем же способом, будут очевидны для специалистов в данной области, ознакомленных с настоящим раскрытием.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, дополнительными терапевтическими агентами. Под введением в комбинации или комбинированной терапией подразумевается, что соединение по настоящему изобретению и один или несколько, предпочтительно один-три, дополнительных терапевтических агента вводят одновременно млекопитающему, подвергаемому лечению. При введении в комбинации каждый компонент можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Таким образом, каждый компонент можно вводить отдельно, но достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.

Соединения по настоящему изобретению также являются полезными в качестве стандартных или эталонных соединений, например, в качестве стандарта качества или контроля в тестах или анализах, в которых используют агонисты FXR. Такие соединения могут быть обеспечены в коммерческом наборе, например, для применения в фармацевтическом исследовании, связанном с активностью агониста FXR. Например, соединение по настоящему изобретению можно применять в качестве эталона в анализе для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это позволит экспериментатору выполнить анализ надлежащим образом и обеспечит основу для сравнения, особенно если тестируемое соединение является производным эталонного соединения. Соединения по настоящему изобретению можно использовать при разработке новых анализов или протоколов для тестирования их эффективности.

Настоящее изобретение также включает готовое изделие. Предполагается, что используемое в настоящем документе понятие готовое изделие включает, но без ограничения, наборы и упаковки. Гото

- 68 047337 вое изделие по настоящему изобретению содержит: (а) первый контейнер; (b) фармацевтическую композицию, помещенную в первый контейнер, при этом композиция содержит: первый терапевтический агент, содержащий соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую солевую форму; и (с) листок-вкладыш, на котором указывается, что фармацевтическую композицию можно применять для лечения дислипидемий и их последствий. В другом варианте осуществления на листкевкладыше указывается, что фармацевтическую композицию можно применять в комбинации (как определено ранее) со вторым терапевтическим агентом для лечения фиброза и его последствий. Готовое изделие может дополнительно содержать: (d) второй контейнер, при этом компоненты (а) и (b) расположены внутри второго контейнера, а компонент (с) расположен внутри или снаружи второго контейнера. Расположение внутри первого и второго контейнеров означает, что соответствующий контейнер удерживает предмет в своих границах.

Первый контейнер представляет собой емкость, используемую для содержания фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть предназначен для изготовления, хранения, транспортировки и/или индивидуальной/оптовой продажи. Предполагается, что первый контейнер охватывает бутылку, баночку, флакон, колбу, шприц, тубу (например, для препарата в виде крема) или любой другой контейнер, используемый для изготовления, содержания, хранения или распространения фармацевтического продукта.

Второй контейнер используется для содержания первого контейнера и, необязательно, листкавкладыша. Примеры второго контейнера включают, но без ограничения, коробки (например, картонные или пластиковые), ящики, картонные коробки, мешки (например, бумажные или пластиковые мешки), пакеты и мешочки. Листок-вкладыш может быть физически прикреплен к внешней стороне первого контейнера с помощью ленты, клея, скоб или другого метода прикрепления, или он может находиться внутри второго контейнера без каких-либо физических средств прикрепления к первому контейнеру. Альтернативно, листок-вкладыш находится снаружи второго контейнера. При размещении на внешней стороне второго контейнера предпочтительно, чтобы листок-вкладыш был физически прикреплен с помощью ленты, клея, скоб или другого метода крепления. Альтернативно, он может находиться рядом со вторым контейнером или касаться его внешней стороны, не будучи физически прикрепленным.

Листок-вкладыш представляет собой этикетку, бирку, маркер и т.д., на котором приводится информация, относящаяся к фармацевтической композиции, расположенной внутри первого контейнера. Приводимая информация обычно определяется регулирующим органом, контролирующим территорию, где будет продаваться изделие (например, Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США). Предпочтительно на листке-вкладыше конкретно изложены показания, для которых одобрена фармацевтическая композиция. Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, на котором человек может прочитать содержащуюся в нем или на нем информацию. Предпочтительно листок-вкладыш представляет собой печатный материал (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, бумагу с клейкой основой или пластик и т.д.), на котором сформирована желаемая информация (например, напечатана или нанесена).

III. Определения.

Признаки и преимущества изобретения могут быть более легко понятны специалистам в данной области техники после прочтения следующего подробного описания. Следует учесть, что некоторые признаки изобретения, которые по причинам ясности изложения описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены с образованием одного варианта осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые из соображений краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть объединены с образованием их субкомбинаций. Подразумевается, что варианты осуществления, определенные в настоящем документе как типичные или предпочтительные, являются иллюстративными и не ограничивающими.

Если в настоящем документе специально не указано иное, ссылки, сделанные в единственном числе, также могут включать множественное число. Например, термины, которые указывают на неопределенное количество, могут относиться либо к одному, либо к одному или более чем к одному.

Используемая в настоящем документе фраза соединения и/или их соли относится по меньшей мере к одному соединению, по меньшей мере к одной соли этих соединений или их комбинации. Например, соединения формулы (I) и/или их соли включают соединение формулы (I); два соединения формулы (I); соль соединения формулы (I); соединение формулы (I) и одну или несколько солей соединения формулы (I); и две или более солей соединения формулы (I).

Если не указано иное, предполагается, что любой атом с незаполненными валентностями имеет достаточное для заполнения валентности число атомов водорода.

Определения, сформулированные в настоящем документе, имеют преимущественное значение перед определениями, сформулированными в любом патенте, патентной заявке и/или публикации патентной заявки, которые могут быть включены в настоящий документ путем ссылки.

Ниже перечислены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения применяются к терминам, которые используются по всему описанию (если только не ограничены иным образом в специальных случаях) либо индивидуально, либо как часть боль

- 69 047337 шей группы.

На протяжении всего описания группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области, чтобы обеспечить стабильные фрагменты и соединения.

В соответствии с правилами, используемыми в данной области, используется в структурных формулах в настоящем документе для обозначения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к структуре ядра или основной цепи.

Термины галогено и галоген в контексте настоящего описания относятся к F, Cl, Br и I.

Термин циано относится к группе -CN.

Термин гидрокси относится к группе -ОН.

Термин амино относится к группе -NH2.

Термин оксо относится к группе =O.

Используемый в настоящем документе термин алкил относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам с разветвленной и прямой цепью, содержащим, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но без ограничения, метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), нгексил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, 3-метилпентил и 4-метилпентил. Когда числа появляются в нижнем индексе после символа С, нижний индекс более точно определяет количество атомов углерода, которое может содержать конкретная группа. Например, ’Д^-алкил обозначает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от одного до четырех атомов углерода.

Используемый в настоящем документе термин галогеналкил понимается как включающий насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с прямой цепью, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Например, Ci-4-галогеналкил понимается как включающий C1, C₂, С₃ и С₄ алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Типичные примеры галогеналкильных групп включают, но без ограничения, -CF₃, -CCl₃, -CHF2 и -CF2CC13.

Используемый в настоящем документе термин фторалкил понимается как включающий насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с прямой цепью, замещенные одним или несколькими атомами фтора. Например, ’Д^-фторалкил понимается как включающий C1, C₂, С₃ и С₄ алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора. Типичные примеры фторалкильных групп включают, но без ограничения, -CF₃ и -CH₂CF₃.

Используемый в настоящем документе термин гидроксиалкил понимается как включающий насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной или с прямой цепью, замещенные одной или несколькими гидроксильными группами. Например, C_1-4-гидроксиалкuл понимается как включающий C1, C2, С₃ и С₄ алкильные группы, замещенные одной или несколькими гидроксильными группами. Типичные примеры фторалкильных групп включают, но без ограничения, -CH2OH, -CH2CH2OH и -С(СН3)2ОН.

Термин алкенил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры таких групп включают этенил или аллил. Например, С_2-6-алкенил обозначает алкенильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от двух до шести атомов углерода.

Термин алкинил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Примеры таких групп включают этинил. Например, С_2-6-алкинил обозначает алкинильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от двух до шести атомов углерода.

Используемый в настоящем документе термин алкокси относится к алкильной группе, присоединенной к фрагменту исходной молекулы через атом кислорода, например, метоксигруппе (-ОСН3). Например, и^-алкокси обозначает алкоксигруппы с одним-тремя атомами углерода.

Термины галогеналкокси и -О(галогеналкил) представляют галогеналкильную группу, как определено выше, присоединенную через кислородную связь (-О-). Например, термин C_1-4галогеналкокси понимается как включающий C1, С₂, С₃ и С₄ галогеналкоксигруппы.

Термины фторалкокси и -О(фторалкил) представляют фторалкильную группу, как определено выше, присоединенную через кислородную связь (-О-). Например, термин C_1-4-фторалкокси понимается как включающий C1, C₂, С₃ и С₄ фторалкоксигруппы.

Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к группе, полученной из неароматической моноциклической или полициклической углеводородной молекулы путем удаления одного атома водорода от атома углерода насыщенного кольца. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Когда числа появляются в нижнем индексе после символа С, нижний индекс определяет более конкретно количество атомов углерода, которое может содержать конкретная циклоалкильная группа. Например, С_3-6-циклоалкил обозначает циклоалкильные группы с тремя-шестью атомами углерода.

- 70 047337

Термины карбоцикло, карбоциклический или карбоциклил могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к циклическим группам, имеющим по меньшей мере одно насыщенное или частично насыщенное неароматическое кольцо, при этом все атомы всех колец представляют собой углерод, и включает группы, имеющие одно или несколько мостиковых колец, в которых мостиковое кольцо возникает, когда один или несколько атомов углерода соединяют два несмежных атома углерода. Термин включает неароматические кольца, такие как, например, циклоалкил и циклоалкенил, бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.2.2]октанил, адамантил и тетрагидронафтил.

Используемый в настоящем документе термин бициклоалкил относится к карбоциклильной группе, имеющей по меньшей мере один мостик. Типичные примеры бициклоалкильных групп включают, но без ограничения, бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.2.2]октанил и адамантил.

Используемый в настоящем документе термин арил относится к группе атомов, полученных из молекулы, содержащей ароматическое кольцо(а), путем удаления одного атома водорода, который соединен с ароматическим кольцом(ами). Типичные примеры арильных групп включают, но без ограничения, фенил и нафтил. Арильное кольцо может быть незамещенным или может содержать один или несколько заместителей, если позволяет валентность.

Термин гетероатом относится к кислороду (О), сере (S) и азоту (N).

Термины гетероцикло, гетероциклический или гетероциклил могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к циклическим группам, имеющим по меньшей мере насыщенное или частично насыщенное неароматическое кольцо, и при этом одно или несколько колец имеют по меньшей мере один гетероатом (О, S или N), при этом указанное кольцо, содержащее гетероатом, предпочтительно имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и/или N. Кольцо такой группы, содержащей гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или меньше, и, кроме того, при условии, что кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Г етероциклогруппа может быть присоединена к любому доступному атому азота или углерода. Гетероцикло кольцо может быть незамещенным или может содержать один или несколько заместителей, если позволяет валентность.

Примеры моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, дигидроизоиндолил и тетрагидрохинолинил.

Термины спиробициклил и спиробицикло могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к бициклическим группам, в которых два кольца присоединены к одному атому углерода, который является членом каждого из двух колец. Термин включает как спиробициклоалкилы, в которых два кольца представляют собой циклоалкильные кольца, присоединенные к одному атому углерода, который является членом каждого из двух колец, так и спиробициклогетероалкилы, в которых одно кольцо представляет собой гетероциклильное кольцо, а другое кольцо представляет собой циклоалкильное кольцо, присоединенное к одному атому углерода, который является членом каждого из двух колец, или в котором оба кольца являются гетероциклильными кольцами, присоединенными к одному атому углерода, который является членом каждого из двух колец. Примеры спиробициклильных групп включают спиро[3.3]гептенил, спиро[3.4]октанил, азаспиро[3.3]гептанил, оксаазаспиро[3.3]гептанил, оксаазаспиро[3.3]гептанил и азаспиро[3.4]октанил.

Термин гетероарил относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим группам и 9- или 10-членным бициклическим группам, которые имеют по меньшей мере один гетероатом (О, S или N) по меньшей мере в одном из колец, при этом указанное гетероатомсодержащее кольцо предпочтительно имеет 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и/или N. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше, и каждое кольцо имеет по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные кольца, завершающие бициклическую группу, являются ароматическими и могут содержать только атомы углерода. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Бициклические гетероарильные группы должны включать только ароматические кольца. Гетероарильная группа может быть присоединена к любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Гетероарильная кольцевая система может быть незамещенной или может содержать один или несколько заместителей.

Примеры моноциклических гетероарильных групп включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил.

Типичные бициклические гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиок

- 71 047337 солил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил и пирролопиридил.

Термин гликозил означает одновалентный свободный радикал или замещающий фрагмент, полученный удалением гидроксильной группы полуацеталя из циклической формы моносахарида и, соответственно, низшего олигосахарида. В одном варианте осуществления гликозильная группа имеет следующую структуру:

нсд он .

Используемый в настоящем документе термин таутомер относится к каждому из двух или более изомеров соединения, которые существуют вместе в равновесии и легко взаимно превращаются путем миграции атома или группы внутри молекулы. Например, специалист в данной области легко поймет, что 1,2,3-триазол существует в двух таутомерных формах, как определено выше:

[-N И | 'N - - I NH

Η

1Н-1,2,3 -триазол 2H-1,2,3 -триазол,

Таким образом, данное раскрытие понимается как охватывающее всее возможные таутомеры, даже если структура отражается только один из них. Например, соединения формулы (Ia), в которых, когда R^5cпредставляет собой гидрокси, и каждый из R^5a, R^5b и R^5d представляет собой водород, могут существовать в таутомерных формах:

Фраза фармацевтически приемлемый используется в настоящем документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые, в рамках здравого медицинского заключения, подходят для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.

Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Если не указано иное, подразумевается, что ссылка на соединение по изобретению включает ссылку на одну или несколько его солей. Термин соль(и) означает кислые и/или основные соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин соль(и) может включать цвиттерионы (внутренние соли), например, когда соединение формулы (I) содержит как основной компонент, такой как аминовое или пиридиновое или имидазольное кольцо, так и кислый компонент, такой как карбоновая кислота. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, такие как, например, приемлемые соли металлов и аминов, в которых катион не вносит значительного вклада в токсичность или биологическую активность соли. Однако другие соли могут быть полезными, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут применяться при получении соединений, и, таким образом, они входят в объем изобретения. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, при реакции соединения формулы (I) с некоторым количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией. Списки подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), раскрытие которых включено в настоящий документе посредством ссылки.

- 72 047337

Примеры солей присоединения кислот включают ацетаты (например, образующиеся с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образующиеся с соляной кислотой), гидробромиды (образующиеся с бромистым водородом), гидроиодиды, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, метансульфонаты (образующиеся с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие как образующиеся с серной кислотой), сульфонаты (такие как упоминавшиеся в настоящем документе), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.

Примеры основных солей включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли органических оснований (например, органических аминов), таких как триалкиламины, такие как триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-в-фенетиламин, 1-эфенамин, N,N'дибензилэтилендиамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или аналогичные фармацевтически приемлемые амины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы под действием таких агентов, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие. Предпочтительные соли включают моногидрохлорид, гидросульфат, метансульфонат, фосфат или нитрат.

Соединения формулы (I) могут быть обеспечены в виде аморфных твердых веществ или кристаллических твердых веществ. Лиофилизацию можно использовать для получения соединений формулы (I) в виде твердого вещества.

Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения. Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения формулы (I) с одной или несколькими молекулами растворителя, органического или неорганического. Эта физическая ассоциация включает водородные связи. В некоторых случаях сольват можно будет выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя внедрены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват охватывает сольваты как в фазе раствора, так и нерастворимые сольваты. Примеры сольватов включают гидраты, этанолаты, метанолаты, изопропанолаты, сольваты ацетонитрила и сольваты этилацетата. Способы сольватации известны в данной области.

Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области и описаны в:

a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);

b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); и

d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

e) Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587, (2018).

Кроме того, соединения формулы (I) после их получения могут быть выделены и очищены с получением композиции, содержащей некоторое количество по массе, равное или больше 99% соединения формулы (I) (по существу чистое), которое затем используют или составляют, как описано в настоящем документе. Такие по существу чистые соединения формулы (I) также рассматриваются в настоящем документе как часть настоящего изобретения.

Стабильное соединение и стабильная структура указывают, что соединение является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и составление в эффективный терапевтический агент. Настоящее изобретение предназначено для воплощения стабильных соединений.

Подразумевается, что терапевтически эффективное количество включает некоторое количество соединения по настоящему изобретению, взятого отдельно, или некоторое количество комбинации заявленных соединений, или некоторое количество соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективно действующими в качестве агониста FXR, или эффективными для лечения или предупреждения нарушений, связанных с нарушением регуляции желчных кислот, таких как патологический фиброз, рак, воспалительные нарушения, метаболические или холестатические нарушения.

Подразумевается, что соединения по настоящему изобретению включают все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изото

- 73 047337 пы водорода включают дейтерий (D) и тритий (Т). Изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С. Меченые изотопами соединения по изобретению, как правило, могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в настоящем документе, с использованием подходящего меченого изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в других случаях. Такие соединения имеют множество потенциальных применений, например, в качестве стандартов и реагентов при определении способности потенциального фармацевтического соединения связываться с целевыми белками или рецепторами, или для визуализации соединений по настоящему изобретению, связанных с биологическими рецепторами in vivo или in vitro.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения по настоящему изобретению.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает промежуточное соединение для получения соединения по настоящему изобретению.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, как определено выше, дополнительно содержащую один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

Полезность.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с нарушением регуляции желчных кислот у пациента, нуждающегося в таком лечении, и способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, нарушения или состояния, связанного с активностью фарнезоидного Х-рецептора (FXR) у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, нарушения или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению, отдельно, или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним другим типом терапевтического агента.

В некоторых вариантах осуществления заболевание, нарушение или состояние, связанное с дисфункцией FXR, включает патологический фиброз, рак, воспалительные нарушения, метаболические или холестатические нарушения.

Примеры заболеваний, нарушений или состояний, связанных с активностью FXR, которые можно предупредить, модулировать или лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без

- 74 047337 ограничения, отторжение трансплантата, фиброзные нарушения (например, фиброз печени, фиброз почек), воспалительные нарушения (например, острый гепатит, хронический гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), синдром раздраженного кишечника (IBS), воспалительное заболевание кишечника (IBD)), а также клеточно-пролиферативные нарушения (например, рак, миелома, фиброма, гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальный рак, рак предстательной железы, лейкоз, саркома Капоши, солидные опухоли).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает также применение соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения фиброзного нарушения, воспалительного нарушения или клеточно-пролиферативного нарушения.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения фиброзного нарушения, воспалительного нарушения или клеточно-пролиферативного нарушения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтических агентов, при этом первый терапевтический агент представляет собой соединение по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент(ы), используемый в комбинированных фармацевтических композициях или комбинированных способах, или комбинированных применениях, выбирают из одного или нескольких, предпочтительно одного-трех, из следующих тера

- 75 047337 певтических агентов: ингибиторы рецептора TGFe (например, галунисертиб), ингибиторы синтеза TGFe (например, пирфенидон), ингибиторы киназ рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора роста фибробластов (FGF) (например, нинтеданиб), гуманизированное моноклональное антитело против интегрина ave6 (например, 3G9), рекомбинантный человеческий пентраксин-2, рекомбинантный сывороточный амилоид Р человека, рекомбинантное антитело человека против TGFe-1, -2 и -3, антагонисты рецепторов эндотелина (например, мацитентан), интерферон гамма, ингибитор амино-концевой киназы c-Jun (JNK) (например, 4-[[9-[^)-тетрагидро-3-фуранил]8-[(2,4,6-mрифторфенил)амино]-9H-пурин-2-ил]амино]транс-циклогексанол, 3-пентилбензолуксусная кислота (PBI-4050), тетразамещенное производное порфирина, содержащее марганец (III), моноклональное антитело, нацеленное на эотаксин-2, антитело к интерлейкину-13 (IL-13) (например, лебрикизумаб, тралокинумаб), биспецифическое антитело, нацеленное на интерлейкин 4 (IL-4) и интерлейкин 13 (IL13), агонист рецептора тахикинина NK1 (например, Sar⁹, Met(O₂)-Substance P), Cintredekin Besudotox, рекомбинантная ДНК человека, моноклональное антитело IgG1 каппа к фактору роста соединительной ткани и полностью человеческое антитело IgG1 каппа, селективное в отношении лиганда 2 СС-хемокина (например, карлумаб, ССХ140), антиоксиданты (например, N-ацетилцистеин), ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (PDE5) (например, силденафил), средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, такие как антагонисты мускариновых рецепторов (например, тиотропий, ипатропия бромид), агонисты β2 адренорецепторов (например, сальбутамол, салметерол), кортикостероиды (например, триамцинолон, дексаметазон, флутиказон), иммунодепрессанты (например, такролимус, рапамицин и пимецин) и терапевтические агенты, полезные для лечения фиброзных состояний, таких как фиброз печени, желчных путей и почек, безалкогольная жировая болезнь печени (NALFD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), сердечный фиброз, идиопатический фиброз легких (IPF) и системный склероз. Терапевтические агенты, полезные для лечения таких фиброзных состояний, включают, но без ограничения, агонисты FXR (например, ОСА, GS-9674 и LJN452), ингибиторы LOXL2 (например, симтузумаб), антагонисты LPA1 (например, BMS-986020 и SAR 100842), модуляторы PPAR (например, элафибринор, пиоглитазон и сароглитазар, IVA337), ингибиторы SSAO/VAP-1 (например, PXS-4728A и SZE5302), ингибиторы ASK-1 (например, GS-4997 или селонвертиб), ингибиторы АСС (например, СР-640186 и NDI-010976 или GS-0976), миметики FGF21 (например, LY2405319 и BMS-986036), ингибиторы каспаз (например, эмриказан), ингибиторы NOX4 (например, GKT137831), ингибитор MGAT2 (например, BMS-963272), ингибиторы интегрина aV (например, абитузумаб) и конъюгаты желчная кислота/жирная кислота (например, арамхол). Агонисты FXR различных вариантов осуществления настоящего изобретения также можно применять в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами, такими как ингибиторы CCR2/5 (например, ценикривирок), ингибиторы галектина-3 (например, TD-139, GR-MD-02), антагонисты лейкотриеновых рецепторов (например, типелукаст, монтелукаст), ингибиторы SGLT2 (например, дапаглифлозин, ремоглифлозин), агонисты рецепторов GLP-1 (например, лираглутид и семаглутид), ингибиторы FAK (например, GSK-2256098), обратные агонисты СВ1 (например, JD-5037), агонисты СВ2 (например, APD-371 и JBT-101), ингибиторы аутотаксина (например, GLPG1690), ингибиторы пролил-тРНК-синтетазы (например, галофугенон), агонисты FPR2 (например, ZK-994) и агонисты THR (например, MGL:3196). В другом варианте осуществления дополнительный терапевтический агент(ы), используемые в комбинированных фармацевтических композициях или комбинированных способах, или комбинированных применениях, выбирают из одного или нескольких, предпочтительно одного-трех, иммунонкологических агентов, таких как алемтузумаб, атезолизумаб, ипилимумаб, ниволумаб, офатумумаб, пембролизумаб и ритуксимаб.

Соединения по настоящему изобретению для любого из описанных в настоящем документе применений можно вводить любым подходящим путем, например, перорально с помощью таблеток, капсул (каждая из которых включает составы с замедленным высвобождением или высвобождением в определенное время), пилюль, порошков, гранул, эликсиров, настоек, суспензий, сиропов и эмульсий; сублингвально; буккально; парентерально, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутригрудной инъекции, или с помощью методов инфузии (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, включая введение в слизистые оболочки полости носа, например, с помощью ингаляционного спрея; местно, например, в форме крема или мази; или ректально, например, в форме суппозиториев. Их можно вводить отдельно, но обычно вводят с фармацевтическим носителем, выбранным исходя из выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.

Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, общепринятым в данной области для доставки биологически активных агентов животным, в частности, млекопитающим, включая, например, адъювант, вспомогательное вещество или носитель, такие как разбавители, консервирующие агенты, наполнители, регуляторы потока, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, отдушки,

- 76 047337 антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и дозирующие агенты, в зависимости от характера режима введения и дозированных форм. Фармацевтически приемлемые носители составляют в соответствии с рядом факторов, хорошо известных специалистам в данной области. Они включают, но без ограничения: тип и природу составляемого активного агента; субъекта, которому должна быть введена содержащая агент композиция; предполагаемый путь введения композиции; и целевое терапевтическое показание. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, причем такие дополнительные ингредиенты включают в состав по множеству причин, например, для стабилизации активного агента, в качестве связывающих веществ и т.д., хорошо известных специалистам в данной области. Описание подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, влияющих на их выбор, можно найти в различных легкодоступных источниках, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990).

Фармацевтически приемлемые носители составляют в соответствии с рядом факторов, хорошо известных специалистам в данной области. Они включают, но без ограничения: тип и природу составляемого активного агента; субъекта, которому должна быть введена содержащая агент композиция; предполагаемый путь введения композиции; и целевое терапевтическое показание. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, причем такие дополнительные ингредиенты включают в состав по множеству причин, например, для стабилизации активного агента, в качестве связывающих веществ и т.д., хорошо известных специалистам в данной области. Описание подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, влияющих на их выбор, можно найти в различных легкодоступных источниках, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990).

Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 меш и упаковывают в желатиновую капсулу №1.

Типичный препарат для инъекций получают путем асептического помещения по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению (250 мг) во флакон, асептической сушки выморажива

- 77 047337 нием и герметизации. Для применения содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора, чтобы получить препарат для инъекций.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, дополнительными терапевтическими агентами. Под введением в комбинации или комбинированной терапией подразумевается, что соединение по настоящему изобретению и один или несколько, предпочтительно один-три, дополнительных терапевтических агента вводят одновременно млекопитающему, подвергаемому лечению. При введении в комбинации каждый компонент можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Таким образом, каждый компонент можно вводить отдельно, но достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект

Подразумевается, что комбинированная терапия охватывает введение этих терапевтических агентов последовательным образом, то есть, когда каждый терапевтический агент вводят в разное время, а также введение этих терапевтических агентов или по меньшей мере двух терапевтических агентов по существу одновременно. По существу одновременное введение может быть выполнено, например, путем введения субъекту единичной дозированной формы, имеющей фиксированное соотношение каждого терапевтического агента, или в виде множества единичных дозированных форм для каждого из терапевтических агентов. Последовательное или по существу одновременное введение каждого терапевтического агента может осуществляться любым подходящим путем, включая, но без ограничения, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямое всасывание через ткани слизистой оболочки. Терапевтические агенты можно вводить одним и тем же путем или разными путями. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации можно вводить путем внутривенной инъекции, тогда как другие терапевтические агенты комбинации можно вводить перорально. Альтернативно, например, все терапевтические агенты можно вводить перорально или все терапевтические агенты можно вводить путем внутривенной инъекции. Комбинированная терапия также может охватывать введение терапевтических агентов, как описано выше, в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и немедикаментозными методами лечения (например, хирургическим вмешательством или луче

- 78 047337 вой терапией). Если комбинированная терапия дополнительно включает немедикаментозное лечение, немедикаментозное лечение может проводиться в любое подходящее время при условии, что достигается благоприятный эффект от совместного действия комбинации терапевтических агентов и немедикаментозного лечения. Например, в соответствующих случаях благоприятный эффект все же достигается, когда немедикаментозное лечение удалено по времени от введения терапевтических агентов, возможно, на дни или даже недели.

Настоящее изобретение также включает готовое изделие. Предполагается, что используемое в настоящем документе понятие готовое изделие включает, но без ограничения, наборы и упаковки. Готовое изделие по настоящему изобретению содержит: (а) первый контейнер; (b) фармацевтическую композицию, помещенную в первый контейнер, при этом композиция содержит: первый терапевтический агент, содержащий соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую солевую форму; и (с) листок-вкладыш, на котором указывается, что фармацевтическую композицию можно применять для лечения дислипидемий и их последствий. В другом варианте осуществления на листкевкладыше указывается, что фармацевтическую композицию можно применять в комбинации (как определено ранее) со вторым терапевтическим агентом для лечения фиброза и его последствий. Готовое изделие может дополнительно содержать: (d) второй контейнер, при этом компоненты (а) и (b) расположены внутри второго контейнера, а компонент (с) расположен внутри или снаружи второго контейнера. Расположение внутри первого и второго контейнеров означает, что соответствующий контейнер удерживает предмет в своих границах.

Способы получения.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы множеством способов, доступных специалистам в области органической химии. Общие схемы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методик, которые специалист в данной области может использовать для получения соединений, раскрытых в настоящем документе. Специалистам в данной области будут очевидны различные способы получения соединений по настоящему изобретению. Примеры соединений по

- 79 047337 настоящему изобретению, полученных способами, описанными в общих схемах, приведены в разделе примеров, изложенном ниже. Получение гомохиральных соединений по примерам может быть осуществлено методами, известными специалисту в данной области. Например, гомохиральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов или диастереомеров с помощью препаративной HPLC с применением хиральной фазы. Альтернативно, соединения по примерам могут быть получены с помощью способов, которые, как известно, дают продукты в энантиомерно или диастереомерно обогащенной форме.

Реакции и методы, описанные в данном разделе, осуществляют в растворителях, соответствующих используемым реагентам и веществам, и подходящих для проводимых превращений. Кроме того, следует понимать, что в описанных ниже способах синтеза все предлагаемые реакционные условия, включая выбор растворителя, реакционную атмосферу, температуру реакции, продолжительность эксперимента и методики обработки, выбраны так, чтобы соответствовать стандартным условиям той реакции, которые должны легко распознаваться специалистом в данной области. Специалист в области органического синтеза должен понимать, что функциональная группа, присутствующая на разных частях исходной молекулы, в реакции должна быть совместима с предлагаемыми реагентами и реакциями. Такие ограничения к заместителям, которые совместимы с условиями реакций, будут очевидны специалисту в данной области техники, и могут быть использованы альтернативные варианты, требуемые при наличии несовместимых заместителей. Иногда это потребует решения об изменении порядка следования стадий синтеза или выборе одной, а не другой конкретной схемы процесса для получения соединения по настоящему изобретению. Также следует признать, что другим важным соображением при планировании любого пути синтеза в этой области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетный обзор, описывающий многие альтернативные способы для квалифицированного специалиста, представлен в Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007).

Примеры

Следующие ниже примеры иллюстрируют конкретные и предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. Химические сокращения и символы, а также научные сокращения и символы имеют свои обычные и общепринятые значения, если не указано иное. Дополнительные сокращения, используемые в примерах и в других местах данной заявки, определены ниже. Общепринятые промежуточные соединения обычно используют для получения более чем одного соединения по примерам и идентифицируют последовательно (например, промежуточное соединение 1, промежуточное соединение 2) и обозначают аббревиатурой Int. 1 или I1, Int. 2 или I2. Соединения по примерам идентифицируют с помощью примера и стадии, на которой их получают (например, 1-А обозначает пример 1, стадия А), или только с помощью примера, когда соединение является указанным в заголовке соединением по примеру (например, 1 обозначает указанное в заголовке соединение по примеру 1). В некоторых случаях описаны альтернативные способы получения промежуточных соединений или примеров. Часто химики, квалифицированные в области синтеза, могут разработать альтернативные способы синтеза, которые могут быть желательными исходя из одного или нескольких соображений, таких как более короткое время реакции, менее дорогостоящие исходные материалы, простота эксплуатации или выделения, улучшенный выход, восприимчивость к катализу, избегание токсичных реагентов, доступность специализированной аппаратуры и уменьшение количества линейных стадий. Целью описания альтернативных способов синтеза является дополнительная возможность получения соединений по примерам по настоящему изобретению. В некоторых случаях некоторые функциональные группы в приведенных примерах и формуле изобретения могут быть заменены хорошо известными биоизостерическими заменами, известными в данной области, например, замена группы карбоновой кислоты тетразольным или фосфатным фрагментом. Данные 1H ЯМР, собранные в дейтерированном диметилсульфоксиде, использовали подавление воды при обработке данных. Представленные спектры не скорректированы на эффекты подавления воды. Протоны, прилегающие к частоте подавления воды 3,35 ppm, демонстрируют уменьшенную интенсивность сигнала.

Сокращения.

Используемые в настоящем документе сокращения определены следующим образом: 1 х для однократно, 2 х для двукратно, 3 х для трехкратно, °С для градусов по Цельсию, экв для эквивалента или эквивалентов, г для грамма или грамм, мг для миллиграмма или миллиграмм, L для литра или литров, мл для миллилитра или миллилитров, мкл для микролитра или микролитров, N для нормального, М для молярного, ммоль для миллимоля или миллимолей, мин для минуты или минут, ч для часа или часов, rt для комнатной температуры, RBF для круглодонной колбы, атм для атмосферы, psi для фунтов на квадратный дюйм, конц. для концентрированного, RCM для метатезиса с замыканием цикла, sat или sat'd для насыщенного, SFC для сверхкритической жидкостной хроматографии, MW для молекулярной массы, mp для температуры плавления, ее для энантиомерного избытка, MS или Mass Spec для масс-спектрометрии, ESI для масс-спектроскопии с ионизацией электрораспылением, HR для высокого разрешения, HRMS для масс-спектрометрии высокого раз

- 80 047337 решения, LCMS для жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, HPLC для жидкостной хроматографии высокого давления, RP HPLC для ВЭЖХ с обращенной фазой, TLC или tlc для тонкослойной хроматографии, ЯМР для спектроскопии ядерного магнитного резонанса, nOe для спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера, 1Н для протона, δ для дельты, s для синглета, d для дублета, t для триплета, q для квартета, m для мультиплета, br для широкого, Гц для герц, и α, β, R, S, Е и Z являются стереохимическими обозначениями, знакомыми для специалиста в данной области.

Следующие сокращения используются в схемах, примерах и в других местах в настоящем документе:

EtOAc = этилацетат;

РЕ = петролейный эфир;

DMF = диметилформамид;

THF = тетрагидрофуран;

K2CO3 = карбонат калия;

Na2CO₃ = карбонат натрия;

MgSO₄ = сульфат магния;

DCM = CH2Cl2 = метиленхлорид;

DCE = 1,2-дихлорэтан;

МеОН = метанол;

HCl = соляная кислота;

АсОН = уксусная кислота;

Cs₂CO₃ = карбонат цезия;

DMSO = диметилсульфоксид;

TEA = триэтиламин;

ВОР = (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат;

DMAc = диметилацетамид;

DMAP = 4-диметиламинопиридин;

2-DMAP = 2-диметиламинопиридин;

РСС = хлорхромат пиридиния;

PDC = дихромат пиридиния;

DIBAL-H = гидрид диизобутилалюминия;

rotovap = роторное испарение;

мин = минута(ы);

ч = час(ы);

d = день(дни);

rt = комнатная температура;

мл = миллилитр;

г = грамм(ы);

мг = миллиграмм(ы);

ммоль = миллимоль(и);

LRMS = масс-спектрометрия низкого разрешения;

ЯМР = ядерный магнитный резонанс;

HPLC = высокоэффективная жидкостная хроматография.

Синтез.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены рядом способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способов, описанных ниже, а также способов, известных в области синтетической органической химии, или их вариаций, которые принимаются во внимание специалистами в данной области. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, способы, описанные ниже. Все ссылки, цитируемые в настоящем документе, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

Новые соединения формулы I могут быть получены с использованием реакций и методик, описанных в этом разделе. Реакции осуществляют в растворителях, соответствующих используемым реагентам и веществам, и подходящих для проводимых превращений. Кроме того, следует понимать, что в описанных ниже способах синтеза все предлагаемые реакционные условия, включая выбор растворителя, реакционную атмосферу, температуру реакции, продолжительность эксперимента и методики обработки, выбраны так, чтобы соответствовать стандартным условиям той реакции, которые должны легко распознаваться специалистом в данной области. Специалист в области органического синтеза должен понимать, что функциональная группа, присутствующая на разных частях исходной молекулы, в реакции должна быть совместима с предлагаемыми реагентами и реакциями. Не все соединения формулы I, попадающие в данный класс, могут быть совместимы с некоторыми условиями реакции, требуемыми в неко

- 81 047337 торых из описанных способов. Такие ограничения заместителей, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидны для специалиста в данной области, и могут использоваться альтернативные способы.

Схема 1

На схеме 1 описан синтез соединений формулы I. Промежуточное соединение 3 может быть синтезировано путем обработки промежуточного соединения 1 и промежуточного соединения 2 в условиях восстановительного аминирования, которые являются известными способами, узнаваемыми специалистом в данной области. Синтез имина может происходить в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем полярном протонном растворителе (например, МеОН или EtOH) при комнатной температуре или температуре кипения с последующим восстановлением имина восстанавливающими агентами (например, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия) с получением промежуточного соединения 3. Промежуточное соединение 3 может быть подвергнуто множеству различных превращений с использованием многочисленных известных способов, признанных специалистом в данной области, включая, но без ограничения, следующие способы получения вариантов формулы I:

Амиды. Промежуточное соединение 4 может быть получено из коммерческих источников или может быть синтезировано известными способами, легко узнаваемыми специалистом в данной области. Промежуточное соединение 4 можно активировать для ацилирования, используя любое количество реагентов, узнаваемых специалистом в данной области (например, оксихлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид и метил- или этилхлорформиат), в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температуре в диапазоне от 130°С до 0°С. Промежуточное соединение активированной кислоты может затем вступать в реакцию с промежуточным соединением 3 в присутствии основания (например, 2-(диметиламино)пиридин, N-метилморфолин, пиридин или DMAP) с образованием соединений формулы I.

Мочевины. Промежуточное соединение 3 может быть подвергнуто обработке изоцианатами в присутствии основания (например, Et₃N, DIPEA или пиридин) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или DCE) при комнатной температуре с получением мочевины, представленной формулой I. Альтернативно, промежуточное соединение 3 можно обработать трифосгеном в присутствии основания (например, Et₃N или DIPEA) в растворителе (например, DCM или DCE) при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры с последующей обработкой амином в присутствии основания (например, Et3N или DIPEA) в растворителе (например, DCM или DCE) при комнатной температуре с получением мочевины, представленной формулой I.

Карбаматы. Промежуточное соединение 3 может быть обработано хлорформиатами (или спиртами, активированными как карбонаты) в присутствии основания (например, Et3N, DIPEA или пиридина) в полярном апротонном растворителе (например, DCM, DCE или THF) при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры с получением карбаматов, представленных формулой I.

Промежуточные соединения 1 (а-n) (схема 1) могут быть получены различными способами, как показано на схемах 2-10, с использованием многочисленных известных способов, признанных специалистом в данной области, включая, но без ограничения, следующие способы.

- 82 047337

Схема 2

На схеме 2 описан синтез промежуточного соединения 1а. Промежуточные соединения 5 и 6 могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы известными способами, легко узнаваемыми специалистом в данной области. Промежуточное соединение 5 или 6 можно подвергнуть сочетанию с различными замещенными оксимами амидов (полученными из соответствующих нитрилов путем реакции с гидроксиламином; см. Hirawat, S., et al. WO 2006/110483) с использованием связующего реагента для образования амидной связи (например, CDI, ВОР и EDC) в полярном апротонном растворителе (например, THF, 1,4-диоксан или DMF) при комнатной температуре. Затем ациклическое промежуточное соединение может быть циклизовано при повышенных температурах (от 60°С до 100°С) с получением промежуточного соединения 1а или промежуточного соединения 7. В качестве альтернативы, циклизацию in situ можно осуществить путем выполнения сочетания соединения 5 или 6 с оксимами амидов при повышенных температурах (от 60°С до 100°С). Полученное таким образом промежуточное нитросоединение 7 может быть восстановлено с использованием условий, признанных специалистом в данной области, включая, но без ограничения, восстановление в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода при давлении и температуре окружающей среды с получением промежуточного соединения 1а.

Схема 3

На схеме 3 описан синтез промежуточных соединений 1b. Промежуточное соединение 8 может быть получено из промежуточного соединения 6 с использованием любого количества реагентов, узнаваемых специалистом в данной области, но не ограничиваясь описанными в настоящем документе (например, оксихлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид, метилхлорформиат или этилхлорформиат), в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температуре от -30°С до температуры кипения. Промежуточное соединение 8 может быть обработано метилацетатом, предварительно обработанным основанием, таким как н-BuLi, в растворителе, таком как, но без ограничения, THF или простой эфир, с получением промежуточного соединения 9 (как описано Douglass, Т. et al. J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 7488-7494). Альтернативно, промежуточное соединение 9 можно синтезировать, как описано в работе France, S. et al. Org. Lett. 2016, 18, 4218-4221. Промежуточное соединение 9 можно обработать гидрохлоридом гидроксиламина в полярном протонном растворителе, таком как МеОН, EtOH или вода, в присутствии основания, такого как K₂CO₃, с получением промежуточных соединений, представленных формулой 10 (как описано в Wittman, M. D., et al. WO 2015/195880 A1). Промежуточное соединение 10 можно обработать реагентами, такими как POCl₃ и SOCl₂, в присутствии основания, такого как Et₃N или DIPEA, для хлорирования (как описано в Wittman, M. D., et al. WO 2015/195880 A1) с последующей обработкой алкоксидами металлов с получением соответствующих замещенных промежуточных соединений, которые могут быть восстановлены в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода при давлении и температуре окружающей среды с получением промежуточного соединения 1b.

- 83 047337

Схема 4

На схеме 4 описан синтез промежуточных соединений 1с. Промежуточное соединение 11 может быть получено из коммерческих источников или может быть синтезировано известными способами, легко узнаваемыми специалистом в данной области. Промежуточное соединение 11 может быть конденсировано со сложным эфиром серина в присутствии основания (например, Et₃N или DIPEA) и дегидратирующего агента, такого как MgSO₄, с получением промежуточного соединения 12. Промежуточное соединение 12 может быть превращено в промежуточное соединение 13 путем обработки BrCCl₃ и основанием, таким как DBU, в хлорированном растворителе (CH₂Cl₂ или DCE) при температуре окружающей среды, как описано в Graham, Т. Н., Org. Lett, 2010, 12, 3614-3617. Промежуточное нитросоединение 13 может быть восстановлено, используя условия, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, восстановление в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода при давлении и температуре окружающей среды, с получением промежуточных соединений 1с.

Схема 5

На схеме 5 описан синтез промежуточных соединений 1d. Промежуточные соединения 14 могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы известными способами, легко узнаваемыми специалистом в данной области. Промежуточные соединения 14 могут быть обработаны йодбензолдиацетатом в присутствии трифторметансульфоновой кислоты и замещенного нитрила с получением оксазолов, как описано в Varma, R. S. et al J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1533. Полученное таким образом промежуточное нитросоединение 15 может быть восстановлено, используя условия, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, восстановление в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода при давлении и температуре окружающей среды, с получением промежуточных соединений 1d.

Схема 6

На схеме 6 описан синтез промежуточных соединений 1е и 1f. Промежуточное соединение 16 может быть получено из коммерческих источников или синтезировано известными способами или их мо- 84 047337 дификациями, легко узнаваемыми специалистом в данной области (описано как в Bioorg. & Med. Chem. Lett, 2017, 27, 2192-2196). Промежуточное соединение 16 можно обработать метилтиооксаматом в условиях нагревания в протонном полярном растворителе (например, МеОН или EtOH) с получением соединений, представленных промежуточным соединением 17, как описано в Wright, S. W., J. Med. Chem. 2002, 45, 3865-3877. Полученное таким образом промежуточное нитросоединение 17 можно восстановить, используя условия, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, восстановление в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода при давлении и температуре окружающей среды, с получением промежуточных продуктов 1е. Альтернативно, промежуточное соединение 16 можно обработать амидином в полярном апротонном растворителе (MeCN или DMF) в присутствии основания, такого как K₂CO₃, в условиях нагревания с получением промежуточного соединения 18. Промежуточное соединение 18 может быть алкилировано, используя многочисленные известные способы, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, обработку в основных условиях в присутствии алкилирующего агента с получением промежуточного соединения Nалкилимидазола, которое может быть восстановлено в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода при давлении и температуре окружающей среды, с получением промежуточного соединения 1f.

Схема 7

Промежуточные соединения 1g, 1h или 1i могут быть синтезированы из промежуточного соединения 8, следуя методу синтеза, показанному на схеме 7. Промежуточное соединение 8 можно подвергнуть сочетанию с гидразидом кислоты в полярном апротонном растворителе (например, THF, 1,4-диоксан DMF или MeCN) и в присутствии основания (например, Et₃N или DIPEA) с получением промежуточного соединения 19. Промежуточное соединение 19 затем может быть циклизовано с 1,3,4-оксадиазолом или 1,3,4-тиадиазолом с использованием, соответственно, 4-толуолсульфоновой кислоты (Stabile, P. et al. Tetrahedron Lett. 2010, 57, 4801-4805) или реактива Лоусона (Kitamura, S., et al. PCT Int. Appl., 2008011130, 2008). Полученное таким образом циклизованное промежуточное соединение может быть восстановлено в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода при давлении и температуре окружающей среды, с получением промежуточного соединения 1g.

Метилкетоны могут быть предварительно обработаны основанием, а затем подвергнуты реакции с промежуточным соединением 8 с получением промежуточного соединения 20, как описано в France, S. et al. Org. Lett. 2016, 18, 4218-4221. Промежуточное соединение 20 может быть обработано солью гидрази

- 85 047337 на в полярном протонном растворителе (таком как МеОН и EtOH) в условиях нагревания с получением пиразола. (Как описано в Cadilla, R., et al. WO 03/074495 A1). Полученное таким образом промежуточное нитросоединение может быть восстановлено в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода, при давлении и температуре окружающей среды с получением промежуточного соединения 1 i.

Промежуточное соединение 20 также может быть подвергнуто реакции с хлористоводородной солью гидроксиламина в полярном протонном растворителе, таком как этанол, при температуре кипения с получением замещенного изоксазола (как описано в Cadilla, R., et al. WO 03/074495 A1). Полученное таким образом промежуточное нитросоединение может быть восстановлено в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода при давлении и температуре окружающей среды с получением промежуточного соединения 1h.

Схема 8

Промежуточное соединение 8 может быть подвергнуто сочетанию с гидратом гидразина в полярном апротонном растворителе (например, THF, 1,4-диоксан DMF или MeCN) и в присутствии основания (например, Et₃N или DIPEA) с получением промежуточного соединения 21. Промежуточное соединение 21 может быть подвергнуто реакции с замещенным амидом в присутствии ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и 2-фторпиридина в условиях нагревания с получением промежуточного соединения 22, как описано Charette, А. В. et al. Org. Lett., 2015, 77, 1184-1187. Полученное таким образом промежуточное соединение 22 может быть восстановлено, используя условия, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, восстановление в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода, при давлении и температуре окружающей среды с получением промежуточного соединения 1j.

Схема 9

На схеме 9 описан синтез промежуточных соединений 1k. Промежуточное соединение 16 может быть получено из коммерческих источников или может быть синтезировано известными способами или их модификациями, легко узнаваемыми специалистом в данной области (описано как в Bioorg. & Med. Chem. Lett, 2017, 27, 2192-2196). Промежуточное соединение 16 можно обработать тиазолидиндионом в полярных растворителях, таких как DMF или DMAc, в присутствии основания, такого как K2CO3 и Na₂CO₃, при комнатной температуре или в условиях нагревания с получением промежуточного соединения 24 (как описано в Brown, M. L. et al. WO 2004/032882 А2). Промежуточное соединение 24 можно обработать реагентами, такими как POCl₃ или SOCl₂, в присутствии основания, такого как Et₃N и DIPEA, для хлорирования (как описано в Brown, M. L. et al. WO 2004/032882 А2) с последующей обработкой

- 86 047337 алкоксидами металлов с получением соответствующих замещенных промежуточных соединений, которые после восстановления, как описано на схеме 3, дают промежуточное соединение 1k.

Схема 10А

На схеме 10А описан синтез промежуточных соединений 11 (где Y² представляет собой N''-атом). Промежуточные соединения 85 и 86 могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы известными способами, легко узнаваемыми специалистом в данной области. Промежуточные соединения 85 и 86 можно подвергнуть различным катализируемым металлами реакциям (включая, но без ограничения, такие реакции, как реакции Ульмана и Бухвальда) в присутствии металлического катализатора (например, CuI, CuBr, Cu(OAc)₂, Cu₂O, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ или Pd(dppf)Cl₂) и соответствующего лиганда (включая, но без ограничения, лиганды, такие как 1,10-фенантролин, L-пролин, трициклогексилфосфин, dppf или β-кетоэфиры) при необходимости. Реакции сочетания Ульмана и Бухвальда промежуточных соединений 85 и 86 могут быть осуществлены с различными партнерами сочетания, включая, но без ограничения, замещенный или незамещенный пиррол, пиразол, имидазол, триазол, индол, индазол, бензимидазол, бензотриазол и циклические амиды. Реакции сочетания могут быть осуществлены в присутствии основания, когда это необходимо (основания, включая, но без ограничения, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, K3PO4, NaOtBu или DBU), и растворителя (например, диоксана, THF, DME, MeCN, DMSO, DMF или МеОН) в условиях нагревания с получением промежуточного соединения 11 из промежуточного соединения 86. Подвергнутое сочетанию N-связанное гетероарильное промежуточное нитросоединение, полученное из 85, можно подвергнуть восстановлению, используя условия, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, восстановление в присутствии катализатора, такого как Pd, и газообразного водорода, или Zn и хлорида аммония, или Fe и уксусной кислоты с получением промежуточного соединения 11.

Схема 10В

1)сочетание

2)восстановление

^{1т 86 * * 89}

Промежуточное соединение 1 m может быть получено различными способами, как показано на схеме 10В. Промежуточные соединения 86, 88 и 89 могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы известными способами, легко узнаваемыми специалистом в данной области. Промежуточные соединения 86, 88 и 89 могут быть подвергнуты катализируемым металлами реакциям кросс-сочетания с использованием многочисленных известных способов, признанных специалистом в данной области, включая, но без ограничения, способы, описанные в книге Metal-Catalyzed CrossCoupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley-VCH и цитируемых в ней ссылках. Промежуточные соединения 86, 88 и 89 могут быть подвергнуты различным катализируемым металлами реакциям (включая, но без ограничения, такие реакции, как сочетание Ульмана, Бухвальда, Сузуки и Стилле). Эти реакции сочетания можно осуществлять в присутствии металлического катализатора (например, CuBr, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 или Pd(dppf)Cl2) и соответствующего лиганда (включая, но без ограничения, ли- 87 047337 ганды, такие как пролин, 1,10-фенантролин, трициклогексилфосфин и dppf), при необходимости. Реакции сочетания Ульмана и Бухвальда промежуточного соединения 86 могут быть осуществлены с различными партнерами сочетания, такими как гетероциклил или гетероариламины. Реакция сочетания Сузуки, Чана-Лама промежуточных соединений 88 и 89 может быть осуществлена с различными партнерами сочетания, такими как циклоалкенил, арилгалогениды, гетероарилгалогениды и трифлаты. Промежуточное соединение 86 может быть подвергнуто кросс-сочетанию Сузуки и Стилле с партнерами сочетания, такими как циклоалкил или алкенил, или арил, или гетероарилбороновые кислоты, сложные эфиры бороновой кислоты и оловоорганические реагенты. Реакции сочетания могут быть осуществлены в присутствии основания, по необходимости (включая, но без ограничения, Na2CO₃, K2CO3, NaHCO₃, K3PO4 или NaOtBu), и растворителя (например, диоксан, THF, DME, толуол, метанол, DMF или вода, или смеси двух или трех из этих растворителей) в условиях нагревания с получением промежуточного соединения 1m. В качестве альтернативы, промежуточное соединение 86 может быть превращено в оловоорганический реагент с использованием гексаметилолова в присутствии палладиевого катализатора и в растворителе (например, толуол или THF) при температуре кипения, который после сочетания с подходящими партнерами сочетания, такими как циклоалкенил, арил или гетероарилгалогениды, и трифлаты в реакции сочетания Стилле (Sherer, В., et al. PCT Int. Appl., 2016/039734, 2016) дает промежуточное соединение 1m. Промежуточное соединение 86 может быть превращено в борорганический реагент с использованием бис(пинаколато)дибора и бис(неопентилгликолато)дибора, например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(dppf)Cl2, и основания, такого как ацетат калия, в растворителе (например, диоксан или DMSO) при температуре кипения, который затем может быть подвергнут сочетанию с подходящими партнерами сочетания, такими как циклоалкенил, арилгалогениды, гетероарилгалогениды и трифлаты в реакции сочетания Сузуки с получением промежуточного соединения 1m. Промежуточное соединение 88 с последующими реакциями сочетания, как описано выше, обеспечило промежуточное нитросоединение, которое может быть восстановлено, используя условия, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, восстановление в присутствии катализатора, такого как Pd и газообразный водород, при давлении и температуре окружающей среды с получением промежуточного соединения 1m.

Схема 10С

На схеме 10С описан синтез промежуточных соединений 1n. Промежуточное соединение 11 может быть получено из коммерческих источников или может быть синтезировано известными способами, легко узнаваемыми специалистом в данной области. Промежуточное соединение 11 может быть подвергнуто реакции с алкил 2-(диметоксифосфорил)ацетатом в присутствии основания (например, K2CO3 или Na₂CO₃) в полярном протонном растворителе (например, вода, метанол или этанол) с получением промежуточного соединения 83. Промежуточное соединение 83 можно подвергнуть реакции циклопропанирования путем его обработки раствором диазометана при -78°С в смеси растворителей, содержащей диэтиловый эфир и DCM, в присутствии Pd(OAc)₂ с получением промежуточного нитросоединения, которое может быть восстановлено до промежуточного соединения 1n, используя условия, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, описанные условия, такие как нагревание в присутствии реагента, такого как хлорид олова(П), в полярном протонном растворителе. Промежуточное соединение 1n может быть превращено в соединения формулы I путем использования стадий, описанных на схеме 1.

Промежуточные соединения 2 (схема 1) могут быть получены различными путями, как показано на схеме 11, используя многочисленные известные способы, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, следующие способы.

- 88 047337

Схема 11

Синтез

На схеме 11 описан синтез промежуточного соединения 2. Коммерчески доступная 4(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота 25 может быть подвергнута синтезу гете роциклического кольца с получением соединений промежуточного соединения 26.

Образование гетероцикла (А). Фрагмент карбоновой кислоты соединения 25 может быть превращен в различные гетероциклы (А), используя многочисленные известные способы, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, следующие способы:

А = 1,2,4-оксадиазол. Промежуточное соединение 25 может быть подвергнуто сочетанию с различными амидоксимами (полученными из соответствующих нитрилов путем реакции с гидроксиламином; см. Hirawat, S., et al. WO 2006/110483) с использованием связующего реагента для образования амидной связи (например, CDI, ВОР или EDC) в полярном апротонном растворителе (например, THF, 1,4-диоксан или DMF) при комнатной температуре. Затем ациклическое промежуточное соединение можно подвергнуть циклизации при повышенных температурах (от 60°С до 100°С). Альтернативно, циклизацию in situ можно осуществить путем проведения сочетания кислоты 25 с амидоксимами при повышенных температурах (от 60°С до 100°С).

А = 1,2,5-оксадиазол. Промежуточное соединение 25 можно превратить в 1,2,5-оксадиазол, как описано в работе Brostrom, J. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 1817-1830 и содержащихся в ней ссылках.

А = 1,3,4-оксадиазол или А = 1,3,4-тиадиазол. Промежуточное соединение 25 можно подвергнуть сочетанию с гидразидом уксусной кислоты (описанным в WO 2014/071247, Bradner, JE, et al.), используя связующий реагент для образования амидной связи (например, CDI, ВОР или EDC) в полярном апротонном растворителе (например, THF, 1,4-диоксан DMF или MeCN). Промежуточный ациклический гидразид затем может быть циклизован до 1,3,4-оксадиазола или 1,3,4-тиадиазола, используя, соответственно, 4-толуолсульфоновую кислоту (Stabile, P. et al. Tetrahedron Lett. 2010, 57, 4801-4805) или реактив Лавессона (Kitamura, S., et al. PCT Int. Appl., 2008011130, 2008).

A = 3-замещенный 5-алкил-1-метил-Ш-пиразол. Метилкетоны можно обработать основанием и хлорангидридом промежуточного соединения 25 с получением дикетона, который после реакции с замещенной или незамещенной солью гидразина в полярном протонном растворителе, таком как этанол, при температуре кипения дает сложный эфир 26, где А представляет собой алкилзамещенный или незамещенный пиразол. (Как описано в Cadilla, R., et al. WO 03/074495 A1).

A = изоксазол. Дикетон, полученный из промежуточного соединения 25, как описано выше, может после реакции с хлористоводородной солью гидроксиламина в полярном протонном растворителе, таком как этанол, при температуре кипения дать сложный эфир 26, где А представляет собой алкилзамещенный изоксазол (как описано в Cadilla, R., et al. WO 03/074495 A1).

A = 5- (3-алкил-1-метил-Ш-пиразол). Дикетон, полученный из промежуточного соединения 25, как описано выше, может после реакции с алкилгидразином в полярном протонном растворителе, таком как этанол, при температуре кипения дать сложный эфир 26, где А представляет собой алкилзамещенный пиразол.

А = замещенный гетероарил. Промежуточное соединение 25 может быть подвергнуто реакции Миниски с замещенными гетероарильными соединениями (включая, но без ограничения, гетероарильные кольца, такие как пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, хинолин, пиразол) в присутствии нитрата серебра и персульфата калия или персульфата аммония в смеси DCM (или любые другие условия, которые могут быть использованы для образования углерод-центрированного радикала) и воды в качестве растворителя при температуре окружающей среды с получением сложного эфира 26 (как описано в LingBo, Qu et al. Org. Biomol. Chem., 2015, 73, 2750-2755 и Review: Duncton, M. A. J. Med. Chem. Commun., 2011, 2, 1135-1161, и содержащихся в них ссылках).

А = 2-бензотиазол. Метод А. Промежуточное соединение 25 можно подвергнуть сочетанию с замещенным 2-аминобензолтиолом (см. в целом Chedekel, M.R., et al. Synth. Commun. 1980, 10, 167-173; синтез различных 2-аминобензолтиолов) с использованием связующего реагента для образования амидной связи (например, ВОР, Т₃Р или EDC) в полярном апротонном растворителе (например, DCE или THF). Реакция сочетания может быть проведена при повышенных температурах (от 60°С до 80°С), тем самым

- 89 047337 обеспечивая образование циклизованного 2-бензотиазола in situ.

Метод В: Альтернативно, промежуточное соединение 25 можно подвергнуть сочетанию с замещенным 2-хлоранилином (коммерчески доступным) с использованием связующего реагента для образования амидной связи (например, Т3Р или ВОР) или путем активации промежуточного соединения 25 для ацилирования, используя любое количество реагентов (например, оксалилхлорида или POCl₃). Полученный карбоксамид можно обработать реактивом Лавессона при повышенной температуре (120°С), тем самым осуществляя циклизацию in situ до 2-бензотиазола.

А = 2-бензоксазол. Промежуточное соединение 25 можно подвергнуть сочетанию с замещенным 2аминофенолом (коммерчески доступным) с использованием связующего реагента для образования амидной связи (например, ВОР или EDC) в полярном апротонном растворителе (например, DMF или THF). Циклизацию можно осуществить при кипячении толуола с обратным холодильником в присутствии паратолуолсульфокислоты (tosic acid).

А = 2-бензимидазол. Промежуточное соединение 25 можно подвергнуть сочетанию с этил 3,4диаминобензоатом с использованием связующего реагента для образования амидной связи (например, TBTU, Т3Р или РуВОР) в полярном апротонном растворителе (например, DMF или NMP), затем циклизации до 2-бензимидазола в кислых условиях (чистая АсОН) при повышенных температурах (115°С).

А = 2-хиназолин. Промежуточное соединение 25 можно подвергнуть сочетанию с дигидрохлоридом 4-амино-3-(аминометил)бензоата (Pascal, R. et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 22, 3755-3761), используя связующий реагент для образования амидной связи (например, HBTU, EDC или РуВОР) в полярном апротонном растворителе (например, MeCN или THF). Циклизацию можно проводить в кислых условиях (чистая АсОН) при повышенных температурах (115°С). Полученное промежуточное соединение дигидрохиназолин может быть окислено до 2-хиназолина с помощью окисляющего агента, такого как DDQ.

А = 1-триазол. Промежуточное соединение 25 можно превратить в соответствующий амин посредством перегруппировки Курциуса (как описано в Shioiri, Т. et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205). Амин после обработки реагентом, таким как п-толуолсульфонилазид, можно превратить в соответствующий азид, который после реакции с подходящим алкином (как описано в Boren, В. С. et al J. Am. Chem. Soc, 2008, 130, 8923-8930) дает триазол.

A = Замещенный 1,2,4-триазол. Промежуточное соединение 25 можно превратить в соответствующий гидразид и можно подвергнуть реакции с замещенным карбоксамидом в присутствии ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и 2-фторпиридина в условиях нагревания, как описано в работе Charette, А. В. et al. Org. Lett, 2015, 17, 1184-1187.

А может представлять собой другие гетероциклы, такие как замещенные, а также незамещенные оксазолы, тиазолы, имидазолы, изоксазолы, триазолы, пиразолы, и их можно синтезировать, как описано в работе Wlochal, J. et al Org. Lett. 2014, 16, 4094-4097 и цитируемых в ней ссылках. Альтернативно, кислотная функциональная группа промежуточного соединения 25 может быть превращена в гетероциклы, как показано на схемах 2-9, с использованием описанных в них способов и литературных ссылок.

Промежуточное соединение 26 можно подвергнуть восстановлению восстанавливающим агентом (например, LAH, DIBAL-H или NaBH4) в хлорированном или эфирном растворителе (например, DCM, простой эфир, 1,4-диоксан или THF) с получением промежуточного соединения 27. Промежуточное соединение 27 может быть окислено способами, известными специалистам в данной области, используя условия окисления (например, периодинан Десса-Мартина, условия окисления по Сверну или PDC), с получением промежуточного соединения 2.

На схеме 12 (фиг. 1) описан альтернативный синтез соединений формулы I с измененной последовательностью стадий. Коммерчески доступная 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота 25 может быть подвергнута восстановлению в присутствии восстанавливающего агента на основе гидрида (например, LAH, DIBAL-H или NaBH4) с получением промежуточного соединения 28. Промежуточное соединение 28 может быть окислено до промежуточного соединения 29 по методикам, известным специалистам в данной области, с использованием условий окисления (например, периодинан Десса-Мартина, условия окисления по Сверну, PDC или РСС). Промежуточное соединение 1 и промежуточное соединение 29 могут взаимодействовать в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем полярном протонном растворителе (например, МеОН или EtOH) при комнатной температуре или температуре кипения с последующим восстановлением восстанавливающими агентами (например, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия) с получением промежуточного соединения 30. Промежуточное соединение 4 можно активировать для ацилирования, используя любое количество реагентов, узнаваемых специалистом в данной области (например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, метилхлорформиат или этилхлорформиат) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температурах в диапазоне от -30°С до 0°С.

Промежуточное соединение активированной кислоты может вступать в реакцию с промежуточным соединением 30 в присутствии основания с образованием соответствующего амида. Последующий гидролиз сложного метилового эфира основанием гидроксидом щелочного металла может обеспечить промежуточное соединение 31. Промежуточное соединение 31 можно превратить в различные гетероциклы (А), используя многочисленные известные способы, признанные специалистом в данной области, вклю

- 90 047337 чая, но без ограничения, способы, описанные на схеме 11, с получением соединений формулы I.

Альтернативно, промежуточное соединение 29 и промежуточное соединение 86 можно подвергнуть восстановительному аминированию, используя многочисленные известные способы, узнаваемые специалистом в данной области. Синтез имина в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем полярном протонном растворителе (например, МеОН или EtOH) при комнатной температуре или при температуре кипения с последующим восстановлением имина восстанавливающими агентами (например, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия) дает промежуточное соединение 30а. Промежуточное соединение 4 можно активировать для ацилирования, используя любое количество реагентов, узнаваемых специалистом в данной области (например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, метилхлорформиат или этилхлорформиат) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температурах в диапазоне от -30°С до 0°С. Промежуточное соединение активированной кислоты может вступать в реакцию с промежуточным соединением 30а в присутствии основания с образованием соответствующего амида. Последующий гидролиз сложного метилового эфира основанием гидроксидом щелочного металла может дать промежуточное соединение 31а. Промежуточное соединение 31а можно превратить в различные гетероциклы (А), используя многочисленные известные способы, узнаваемые специалистом в данной области, включая, но без ограничения, способы, описанные на схеме 11, с получением промежуточного соединения 31b. Промежуточное соединение 31b может быть подвергнуто катализируемым металлами реакциям кросс-сочетания, используя многочисленные известные способы, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, способы, описанные в Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley-VCH и содержащихся в нем ссылках.

Промежуточное соединение 31b также может быть подвергнуто различным катализируемым металлами реакциям (включая, но без ограничения, такие реакции, как сочетание Ульмана, Бухвальда, Сузуки и Стилле). Эти реакции сочетания можно проводить в присутствии металлического катализатора (например, CuBr, Pd(OAc)2, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂ или Pd(dppf)Cl₂) и соответствующего лиганда (включая, но без ограничения, лиганды, такие как пролин, 1,10-фенантролин, трициклогексилфосфин и dppf) по мере необходимости. Реакции сочетания Ульмана и Бухвальда промежуточного соединения 31b можно проводить с различными партнерами сочетания, такими как гетероциклиламины и гетероариламины. Промежуточное соединение 31b может быть подвергнуто реакциям кросс-сочетания Сузуки и Стилле с партнерами сочетания, такими как, например, циклоалкилбороновые кислоты, алкенилбороновые кислоты, арилбороновые кислоты, гетероарилбороновые кислоты, сложные эфиры бороновой кислоты и оловоорганические реагенты. Реакции сочетания можно проводить в присутствии основания, если необходимо (включая, но без ограничения, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃, K₃PO₄ или NaOtBu), и растворителя (например, диоксан, THF, DME, толуол, метанол, DMF или вода, или смесь двух или трех из этих растворителей) в условиях нагревания с получением соединений формулы I. Альтернативно, промежуточное соединение 31b можно превратить в оловоорганический реагент, используя гексаметилолово в присутствии палладиевого катализатора и в растворителе (например, толуол или THF) при температуре кипения, который после реакции сочетания с подходящими партнерами сочетания, такими как циклоалкенил, арил или гетероарилгалогениды, и трифлаты в реакции сочетания Стилле (Sherer, В., et al. PCT Int. Appl., 2016/039734, 2016) дает соединения, представленные формулой I. Промежуточное соединение 31b можно превратить в борорганический реагент, используя бис(пинаколато)дибор или бис(неопентилгликолато)дибор, например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(dppf)Cl₂, и основания, такого как ацетат калия, в растворителе (например, диоксан или DMSO) при температуре кипения, который при сочетании с подходящими партнерами сочетания, такими как циклоалкенил, арил или гетероарилгалогениды и трифлаты, в реакции сочетании Сузуки дает соединения, представленные формулой I.

На схеме 13 (фиг. 2) описан альтернативный синтез соединений формулы I с измененной последовательностью стадий.

Промежуточное соединение 30 (описанное на схеме 12) может быть подвергнуто гидролизу сложного метилового эфира основанием гидроксидом щелочного металла с получением промежуточного соединения 32. Промежуточное соединение 32 можно превратить в различные гетероциклы (А), используя многочисленные известные способы, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, способы, описанные на схеме 11, с получением соединений формулы 33. Промежуточное соединение 4 можно активировать для ацилирования, используя любое количество реагентов, узнаваемых специалистом в данной области (например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, метилхлорформиат или этилхлорформиат) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температуре от -30°С до 0°С. Промежуточное соединение активированной кислоты может вступать в реакцию с промежуточным соединением 33 в присутствии основания с образованием соединений формулы I.

Альтернативно, промежуточное соединение 30а (описанное на схеме 12) можно подвергнуть гидролизу сложного метилового эфира основанием гидроксидом щелочного металла с получением промежу

- 91 047337 точного соединения 32а. Промежуточное соединение 32а можно превратить в различные гетероциклы (А), используя многочисленные известные способы, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, способы, описанные на схеме 11, с получением соединений формулы 33а. Промежуточное соединение 4 можно активировать для ацилирования, используя любое количество реагентов, узнаваемых специалистом в данной области (например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, метилхлорформиат или этилхлорформиат) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) в диапазоне температур от -30°С до 0°С. Промежуточное соединение активированной кислоты может вступать в реакцию с промежуточным соединением 33а в присутствии основания с образованием промежуточного соединения 33b. Промежуточное соединение 33b может быть подвергнуто катализируемым металлами реакциям кросс-сочетания, используя многочисленные известные способы, признанные специалистом в данной области, включая, но без ограничения, способы, описанные в MetalCatalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley-VCH и цитируемых в нем ссылках. Промежуточный амид может быть подвергнут различным реакциям, катализируемым металлами (включая, но без ограничения, реакции сочетания Ульмана, Бухвальда, Сузуки и Стилле). Эти реакции сочетания можно проводить в присутствии металлического катализатора (например, CuBr, Pd(OAc)2, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂ или Pd(dppf)Cl₂) и соответствующего лиганда (включая, но без ограничения, лиганды, такие как пролин, 1,10-фенантролин, трициклогексилфосфин или dppf) по мере необходимости. Реакции сочетания Ульмана и Бухвальда промежуточного соединения 33b можно проводить с различными партнерами сочетания, такими как гетероциклиламины и гетероариламины. Промежуточное соединение 33b может быть подвергнуто реакциям кросс-сочетания Сузуки и Стилле с партнерами сочетания, такими как циклоалкил, алкенил, арил или гетероарилбороновые кислоты, сложные эфиры бороновой кислоты и оловоорганические реагенты. Реакции сочетания можно проводить в присутствии основания, если необходимо (включая, но без ограничения, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃, K₃PO₄ или NaOtBu), и растворителя (например, диоксан, THF, DME, толуол, метанол, DMF или вода, или смесь двух или трех из этих растворителей) в условиях нагревания с получением соединений формулы I. Альтернативно, промежуточное соединение 33b можно превратить в оловоорганический реагент, используя гексаметилдитин в присутствии палладиевого катализатора и в растворителе (например, толуол и THF) при температуре кипения, который после сочетания с подходящими партнерами сочетания, такими как циклоалкенилгалогениды, арилгалогениды, гетероарилгалогениды и трифлаты, в реакции сочетании Стилле (Sherer, В., et al. PCT Int. Appl., 2016/039734, 2016) дает соединения, представленные формулой I. Промежуточное соединение 33b можно превратить в борорганический реагент, используя бис(пинаколато)дибор или бис(неопентилгликолато)дибор, например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(dppf)Cl₂, и основания, такого как ацетат калия, в растворителе (например, диоксан или DMSO) при температуре кипения, который при взаимодействии с подходящими партнерами сочетания, такими как циклоалкенилгалогениды, арилгалогениды, гетероарилгалогениды и трифлаты, в реакции сочетания Сузуки дает соединения, представленные формулой I.

Схема 14

На схеме 14 описан синтез промежуточного соединения 40, где А представляет собой 3-(5замещенное-1,2,4-оксадиазолильное) кольцо. Коммерчески доступная 4(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота 25 может быть подвергнута амидному синтезу путем обработки активирующим агентом, таким как ВОР или HATU, в присутствии растворителя,

- 92 047337 такого как DCM и DMF, и органического основания, такого как в виде Et₃N или DIPEA, при температуре окружающей среды в присутствии хлорида аммония с получением промежуточного соединения 34. Промежуточное соединение 34 можно превратить в промежуточное соединение 35 путем обработки трифторуксусным ангидридом в пиридине при 0°С или путем обработки POCl₃ и основанием, таким как имидазол. Промежуточное соединение 36 может быть синтезировано путем реакции промежуточного соединения 35 с гидроксиламином; см. Hirawat, S., et al. WO 2006/110483. По-разному замещенные промежуточные соединения 37 могут быть подвергнуты реакции сочетания с промежуточными соединениями 36 с использованием связующего реагента для образования амидной связи (например, CDI, ВОР или EDC) в полярном апротонном растворителе (например, THF, 1,4-диоксане или DMF) при комнатной температуре. Затем ациклическое промежуточное соединение может быть циклизовано при повышенных температурах (от 60°С до 100°С). Альтернативно, циклизация in situ может быть осуществлена путем проведения сочетания кислот 37 с амидоксимами 36 при повышенных температурах (от 60°С до 100°С) с получением промежуточных соединений формулы 38. Последующий гидролиз промежуточного соединения 38 основанием гидроксидом щелочного металла может обеспечить кислоту, которая может быть подвергнута восстановлению в присутствии восстанавливающих агентов на основе гидрида (например, LAH, DIBALН или NaBH4) в хлорированном или эфирном растворителе, таком как DCM, простой эфир, 1,4-диоксан или THF, с получением промежуточного соединения 39 Промежуточное соединение 39 может быть окислено до промежуточного соединения 40 по методикам, известным специалистам в данной области, с использованием условий окисления (например, периодан Десс-Мартина, условия окисления Сверна, PDC или РСС). Промежуточные соединения 40 могут быть превращены в соединения формулы I с помощью стадий, описанных на схеме 1.

На схеме 15 (фиг. 3) описан синтез соединений формулы I (a-d). Промежуточные соединения, представленные формулой 31 (синтез описан на схеме 12), могут быть подвергнуты этерификации. Промежуточное соединение 31 может быть активировано для ацилирования с использованием любого количества реагентов, известных специалисту в данной области (например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, метилхлорформиат или этилхлорформиат) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температурах в диапазоне от -30°С до 0°С. Промежуточное соединение активированной кислоты может взаимодействовать со спиртами в присутствии основания с образованием соединений формулы Ia. Промежуточное соединение 31 может быть подвергнуто синтезу амида путем активации кислоты с помощью активирующего агента (например, ВОР, CDI или HATU) в растворителе (например, DCM или DMF) в присутствии основания (например, Et₃N или DIPEA) при температуре окружающей среды или в условиях нагревания в присутствии хлорида аммония или замещенного амина (например, алкил, циклоалкил, арил и гетероарил) с получением амидов формулы Ib. Промежуточное соединение 31 может быть подвергнуто синтезу первичного амида путем обработки активирующим агентом (например, ВОР, CDI или HATU) в растворителе (например, DCM или DMF) в присутствии основания (например, Et3N или DIPEA) и хлорида аммония при температуре окружающей среды. Полученный таким образом первичный амид может быть обработан i) трифторуксусным ангидридом в пиридине при 0°С или ii) POCl₃ и имидазолом с получением нитрилов формулы Ic. Промежуточное соединение 31 может быть активировано с использованием любого количества реагентов, известных специалисту в данной области (например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, метилхлорформиат и этилхлорформиат) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температурах в диапазоне от от -30°С до 0°С. Промежуточное соединение активированной кислоты может взаимодействовать с сульфонамидами в присутствии основания (например, пиридин, DMAP, 2(диметиламино)пиридин или N-метилморфолина) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температурах в диапазоне от 0°С до 90°С с образованием ацилсульфонамидов формулы Id.

- 93 047337

Схема 16

На схеме 16 описан синтез промежуточного соединения 2а. Промежуточное соединение 52 может быть синтезировано в соответствии со способами, описанными Singh, S. В. et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 609-614). Промежуточное соединение 53 может быть депротонировано с помощью n-BuLi в эфирном растворителе (например, THF и 1,4-диоксан) при температуре от -78°С до 0°С, а затем подвергнуто взаимодействию с промежуточным соединением 52 с получением промежуточного соединения 54. Промежуточное соединение 54 может быть циклизовано в присутствии основания гидроксида щелочного металла при повышенной температуре (70°С) с образованием промежуточного соединения 55. Депротекция тиоацеталя может быть выполнена с использованием любого количества реагентов (например, NCS, Hg(ClO₄)₂, или DDQ) с получением альдегида, который может быть окислен до кислоты с использованием окисляющего агента (NaClO2, PCC, PDC или KMnO₄), а затем этерифицирован реакцией с иодметаном с получением промежуточного соединения 56. Последующий гидролиз промежуточного соединения 56 с помощью основания гидроксида щелочного металла может дать промежуточное соединение 57. Промежуточное соединение 57 может быть превращено в различные гетероциклы (А) с использованием множества известных способов, признанных специалистом в данной области, включая, но без ограничения, способы, описанные на схеме 11, с получением соединений промежуточного соединения 58. Промежуточное соединение 58 может быть обработано солью ацетатом (например, CsOAc или KOAc) в полярном апротонном растворителе (например, DMF или NMP) при повышенных температурах (120°С) с получением соответствующего ацетата, который при последующем гидролизе в кислых условиях (HCl) дает промежуточное соединение 59. Промежуточное соединение 59 может быть окислено с помощью методов, признанных специалистом в данной области, с использованием условий окисления (например, периодинан Десса-Мартина, условия окисления по Сверну, PDC или РСС) с получением соединений формулы 2а. Промежуточные соединения 2а могут быть превращены в соединения формулы I, используя стадии, описанные на схеме 1.

- 94 047337

Схема 17

На схеме 17 описан альтернативный синтез промежуточного соединения 2b. Промежуточное соединение 52 может быть синтезировано в соответствии со способами, описанными Singh, S. В. et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 609-614). Галогенированные гетероциклы 60 (коммерчески доступные или полученные способами, известными специалистам в данной области) могут быть обработаны основанием (таким как, например, n-BuLi, s-BuLi или MeLi) в эфирном растворителе (например, THF или 1,4диоксан) при температуре в диапазоне от -78°С до 0°С, а затем подвергнуты реакции с кетоном 52 с получением промежуточного соединения 61. Промежуточное соединение 61 может быть циклизовано в присутствии основания гидроксида щелочного металла при повышенной температуре (70°С) с получением промежуточного соединения 62. Промежуточное соединение 62 может быть обработано солью ацетатом (например, CsOAc или KOAc) в полярном апротонном растворителе (например, DMF или NMP) при повышенных температурах (120°С) с получением соответствующего ацетата, который при последующем гидролизе в кислых условиях (HCl) дает промежуточное соединение 63. Промежуточное соединение 63 может быть окислено методами, известными специалистам в данной области, с использованием условий окисления (например, периодинан Десса-Мартина, условия окисления по Сверну, PDC или РСС) с получением промежуточного соединения 2b. Промежуточное соединение 2b превращают в соединения формулы I, используя стадии, описанные на схеме 1.

Схема 18А

На схеме 18А описан альтернативный синтез соединений формулы I. Промежуточное соединение 57 (синтез описан на схеме 16) подвергают восстановлению в присутствии восстанавливающего агента на основе гидрида (например, LAH, DIBAL-H или NaBH₄) с получением промежуточного соединения 64. Промежуточное соединение 64 может быть окислено до альдегида 65 по методикам, признанным специалистом в данной области, с использованием условий окисления (например, периодинан ДессаМартина, условия окисления по Сверну, PDC или РСС). Промежуточное соединение 1 и промежуточное соединение 65 подвергают восстановительному аминированию, используя многочисленные известные способы, узнаваемые специалистом в данной области, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем полярном протонном растворителе (например, МеОН или EtOH) при комнатной темпе

- 95 047337 ратуре или при температуре кипения кипячении с последующим восстановлением имина восстанавливающими агентами (например, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия) с получением промежуточного соединения 66. Промежуточное соединение 66 может быть обработано солью ацетатом (например, CsOAc или KOAc) в полярном апротонном растворителе (например, DMF или NMP) при повышенных температурах (120°С) с получением соответствующего ацетата, который при последующем гидролизе в кислых условиях (HCl) дает промежуточное соединение 67. Промежуточное соединение 67 может быть окислено до кислоты путем использования окисляющего агента (NaClO₂, РСС, PDC или KMnO) с последующим синтезом различных гетероциклов (А), используя многочисленные известные способы, узнаваемые специалистом в данной области, включая, но без ограничения, способы, описанные на схеме 11, с получением промежуточного соединения 68. Промежуточное соединение 4 может быть активировано для ацилирования с использованием любого количества реагентов, узнаваемых специалистом в данной области (например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, метилхлорформиат или этилхлорформиат) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температурах в диапазоне от -30°С до 0°С. Промежуточное соединение активированной кислоты может взаимодействовать с промежуточным соединением 68 в присутствии основания с образованием соединений формулы I.

Схема 18В

На схеме 18В описан альтернативный синтез соединений формулы I. Промежуточное соединение 86 и промежуточное соединение 65 (как показано на схеме 18А) можно подвергнуть восстановительному аминированию с использованием многочисленных известных способов, узнаваемых специалистом в данной области, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем полярном протонном растворителе (например, МеОН или EtOH) при комнатной температуре или температуре кипения с последующим восстановлением имина восстанавливающими агентами (например, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия) с получением промежуточного соединения 66а. Промежуточное соединение 66а может быть обработано ацетатной солью (например, CsOAc или KOAc) в полярном апротонном растворителе (например, DMF или NMP) при повышенных температурах (120°С) с получением соответствующего ацетата, который при последующем гидролизе в кислых условиях (HCl) дает промежуточное соединение 67а. Промежуточное соединение 67а может быть окислено до кислоты с помощью окисляющего агента (NaClO₂, PCC, PDC или KMnO₄) с последующим синтезом различных гетероциклов (А) с использованием многочисленных известных способов, узнаваемых специалистом в данной области, включая, но без ограничения, способы, описанные на схеме 11, с получением промежуточного соединения 68а. Промежуточное соединение 68а может быть превращено в соединения формулы I, следуя стадиям, описанным на схеме 13.

- 96 047337

Схема 19

На схеме 19 описан альтернативный синтез соединений формулы I. Промежуточное соединение 2 может быть подвергнуто обработке магниевыми органическими реагентами в эфирном растворителе (таком как Et₂O или THF) при температуре в диапазоне от -78°С до 0°С с получением промежуточного соединения 70. Промежуточное соединение 70 может быть окислено до промежуточного соединения 71 по методикам, признанными специалистом в данной области, в условиях окисления с использованием окисляющих агентов, таких как периодинан Десса-Мартина, PDC или РСС. Промежуточное соединение 71 и промежуточное соединение 1 в полярном протонном растворителе, таком как МеОН или EtOH, можно обработать триэтилсиланом и хлоридом индия при температуре окружающей среды с получением промежуточных соединений формулы 72. Промежуточное соединение 4 можно активировать для ацилирования с использованием любого количества реагентов, узнаваемых специалистом в данной области (например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, метилхлорформиат или этилхлорформиат) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температуре в диапазоне от -30°С до 0°С. Промежуточное соединение активированной кислоты может взаимодействовать с промежуточным соединением 72 в присутствии основания с образованием соединений формулы I.

Схема 20

- 97 047337

На схеме 20 описан синтез соединений формулы I (e-g) (где А представляет собой амид, сульфонамид, мочевину или карбамат). Промежуточное соединение 25 может быть превращено в промежуточное соединение 73 посредством перегруппировки Курциуса (как описано в Shioiri, Т. et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205). Промежуточное соединение 73 может быть подвергнуто восстановлению в присутствии восстанавливающего агента на основе гидрида (например, LAH, DIBAL-H или NaBH₄) с получением промежуточного соединения 74. Промежуточное соединение 74 может быть окислено до альдегида 75 по методикам, признанным специалистом в данной области, с использованием условий окисления (например, периодинан Десса-Мартина, условия окисления по Сверну, PDC или РСС). Промежуточное соединение 1 и промежуточное соединение 75 можно подвергнуть восстановительному аминированию с использованием многочисленных известных способов, узнаваемых специалистам в данной области, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем полярном протонном растворителе (например, МеОН или EtOH) при комнатной температуре или температуре кипения с последующим восстановлением имина восстанавливающими агентами (например, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия) с получением промежуточного соединения 76. Промежуточное соединение 4 можно активировать для ацилирования с использованием любого количества реагентов, узнаваемых специалистом в данной области (например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, метилхлорформиат или этилхлорформиат), в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температуре в диапазоне от -30°С до 0°С. Промежуточное соединение активированной кислоты может взаимодействовать с промежуточным соединением 76 в присутствии основания с образованием соответствующего амида. Амидное промежуточное соединение может быть подвергнуто удалению Вос-защиты в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) с помощью трифторуксусной кислоты при комнатной температуре с получением промежуточного соединения 77. Промежуточное соединение 77 может быть подвергнуто множеству различных превращений с использованием многочисленных известных способов, признанных специалистом в данной области, включая, но без ограничения, следующие способы, с получением вариантов формулы I.

Амиды. Промежуточное соединение 77 может вступать в реакцию с промежуточными соединениями активированной кислоты в присутствии основания (например, пиридин, DMAP, 2(диметиламино)пиридина или N-метилморфолин) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) с образованием амидов формулы Ie.

- 98 047337

Сульфонамиды. Промежуточное соединение 77 может быть обработано сульфонилхлоридами в присутствии основания (например, пиридин, DMAP, 2-(диметиламино)пиридин или N-метилморфолин) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температурах в диапазоне от 0°С до 90°С с образованием сульфонамидов формулы If.

Мочевины. Промежуточное соединение 77 может быть подвергнуто обработке изоцианатами в присутствии основания (например, Et₃N, DIPEA или пиридин) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или DCE) при комнатной температуре с получением мочевины, представленной формулой Ig. Альтернативно, промежуточное соединение 77 можно активировать обработкой трифосгеном в присутствии основания (например, Et₃N или DIPEA) в растворителе (например, DCM или DCE) при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. Затем активированное промежуточное соединение 3 может быть обработано замещенным алкиламином, ариламином или гетероариламином в присутствии основания (например, Et₃N или DIPEA) в растворителе (например, DCM или DCE) при комнатной температуре с получением мочевины, представленной формулой Ig.

Карбаматы. Промежуточное соединение 77 может быть обработано хлорформиатами в присутствии основания (например, Et3N, DIPEA или пиридин) в полярном апротонном растворителе (например, DCM, DCE или THF) при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры с получением карбаматов, представленных формулой Ih.

Схема 21

82

На схеме 21 описан синтез промежуточных соединений 82, где А представляет собой 3-(5замещенное-1,2,4-оксадиазолильное) кольцо. Промежуточное соединение 30а (синтезированное, как описано на схеме 12) может быть гидролизовано основанием гидроксидом щелочного металла с получением промежуточного соединения 78. Промежуточное соединение 78 может быть подвергнуто синтезу первичного амида путем активации кислоты с помощью активирующего агента (например, ВОР, CDI или HATU) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или DMF) в присутствии основания (например, Et3N или DIPEA) при температуре окружающей среды в присутствии хлорида аммония с получением промежуточного соединения 79. Промежуточное соединение 79 может быть превращено в промежуточное соединение 80 с использованием различных способов, узнаваемых специалистам в данной области, включая, но без ограничения, обработку реагентом (например, POCl₃, SOCl₂ или TFAA) и основанием (например, имидазол, Et₃N и DIPEA). Промежуточное соединение 81 может быть синтезировано путем реакции промежуточного соединения 80 с гидроксиламином; см. Hirawat, S., et al. WO 2006/110483. Промежуточное соединение 37 может быть получено из коммерческих источников или может быть синтезировано известными способами, легко узнаваемыми специалистом в данной области. Промежуточные соединения 37 могут быть подвергнуты сочетанию с промежуточными соединениями 81 с использованием связующего реагента для образования амидной связи (например, CDI, ВОР или EDC) в полярном апротонном растворителе (например, THF, 1,4-диоксан или DMF) при комнатной температуре. Затем ациклическое промежуточное соединение может быть подвергнуто циклизации при повышенных температурах (от 60°С до 100°С). Альтернативно, циклизация in situ может быть осуществлена путем выполнения сочетания промежуточных соединений 37 с промежуточными соединениями 81 при повышенных температурах (от 60°С до 100°С) с получением оксадиазолов 82. Промежуточные соединения 82 можно превратить в соединения формулы I посредством последовательного синтеза амида и сочетания, как описано на схеме 13.

- 99 047337

Схема 22

На схеме 22 описан синтез соединений формулы I (где А представляет собой арил). Коммерчески доступная 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота 25 может быть подвергнута реакции бромирования бромом в присутствии оксида ртути в дибромметане в качестве растворителя в условиях нагревания с получением промежуточного соединения 90 (как описано Owen et. al. PCT Int. Appl., 2014113485, 2014). Промежуточное соединение 90 можно превратить в промежуточное соединение 91 в бензоле в присутствии AlCl₃ в условиях, описанных Piyasena et. al. PCT Int. Appl., 2015005901, 2015. Промежуточное соединение 91 можно подвергнуть бромированию в присутствии трифторацетата серебра и брома в CHCl₃ при комнатной температуре с получением промежуточного соединения 92 (описано Piyasena et. al. PCT Int. Appl., 2015005901, 2015). Промежуточное соединение 92 можно подвергнуть восстановлению в присутствии восстанавливающего агента на основе гидрида (например, LAH, DIBALH или NaBH₄) с получением промежуточного соединения 93. Промежуточное соединение 93 можно окислить до альдегида 94 по методикам, признанным специалистом в данной области, с использованием условий окисления (например, периодинан Десса-Мартина, условия окисления по Сверну, PDC или РСС). Промежуточное соединение 1 и промежуточное соединение 94 можно подвергнуть восстановительному аминированию с использованием многочисленных известных способов, узнаваемых специалистом в данной области, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем полярном протонном растворителе (например, МеОН или EtOH) при комнатной температуре или температуре кипения с последующим восстановлением имина восстанавливающими агентами (например, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия) с получением промежуточного соединения 95. Промежуточное соединение 4 можно активировать для ацилирования с использованием любого количества реагентов, известных специалисту в данной области (например, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, метилхлорформиат или этилхлорформиат) в полярном апротонном растворителе (например, DCM или THF) при температуре в диапазоне от -30°С до 0°С. Промежуточное соединение активированной кислоты может взаимодействовать с промежуточным соединением 95 в присутствии основания с образованием промежуточного соединения 96. Промежуточное соединение 96 может быть подвергнуто различным катализируемым металлами реакциям (включая, но без ограничения, реакции, такие как реакции сочетания Ульмана, Сузуки, Бухвальда и Стилле) в присутствии металлического катализатора (например, CuBr, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂ или Pd(dppf)Cl₂) и соответствующего лиганда (включая, но без ограничения лиганды, такие как трициклогексилфосфин или dppf) при необходимости. Реакции сочетания Ульмана и Бухвальда промежуточного соединения 96 можно осуществлять с различными партнерами сочетания, такими как алкиламины, ариламины, гетероариламины, тиолы и спирты. Реакцию сочетания Сузуки или Стилле промежуточного соединения 96 можно осуществлять с различными партнерами сочетания, такими как алкенилбороновые кислоты, арилбороновые кислоты, гетероа

- 100 047337 рилбороновые кислоты, сложные эфиры бороновой кислоты и оловоорганические реагенты. Реакции сочетания можно осуществлять в присутствии основания, когда это необходимо (включая, но без ограничения, Na2CO₃, K2CO3, NaHCO₃, K3PO4 или NaOtBu), и растворителя (например, диоксан, THF, DME, толуол, метанол, DMF или вода, или смесь двух или трех из этих растворителей) в условиях нагревания с получением соединений формулы I.

На схеме 23 описан синтез промежуточных соединений 99. Коммерчески доступная 4(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота 25 может быть подвергнута бромированию с последующим арилированием по Фриделю-Крафтсу в присутствии подходящим образом замещенных аренов, как описано на схеме 22, с получением промежуточного соединения 97. Альтернативно, промежуточное соединение 97 может быть синтезировано посредством реакций декарбоксилирующего перекрестного сочетания типа Негиши или Сузуки. Промежуточное соединение 25 может быть активировано в виде сложного эфира N-гидроксифталимида или сложного эфира N-гидроксибензотриазола, в виде редокс-активного сложного эфира, и может быть обработано цинкорганическими или борорганическими кислотами, или реактивами Гриньяра по-разному замещенных арилов в присутствии металлических катализаторов (например, Fe(acac)₃, FeCl₃ или NiCl2-glyme), как описано в работе Torriyama, F. et al J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11132-11135, и цитированных в ней ссылок, с получением промежуточного соединения 97. Промежуточное соединение 97 можно подвергнуть восстановлению в присутствии восстанавливающего агента на основе гидрида (например, LAH, DIBAL-H или NaBH4) с получением промежуточного соединения 98. Промежуточное соединение 98 может быть окислено до альдегида 99 по методикам, признанным специалистом в данной области, с использованием условий окисления (например, периодинан Десса-Мартина, условия окисления по Сверну, PDC или РСС). Промежуточное соединение 99 можно превратить в соединения формулы I (где А представляет собой арил), используя стадии, описанные на схеме 1.

Последовательность стадий, включающих введение групп Q и А, может быть взаимозаменяемо осуществлена на схемах в зависимости от ситуации.

Пример 1.

№((4-(4-циклопропилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-№-(3 -(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)фенил)изобутирамид

Стадия А. Промежуточное соединение 1 А. Получение 3-метил-5-(3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазола

К раствору 3-нитробензойной кислоты (1 г, 5,98 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли (E)-N'гидроксиацетимидамид (0,887 г, 11,97 ммоль) (коммерчески доступный), ВОР (2,65 г, 5,98 ммоль) с последующим TEA (2,502 мл, 17,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получе

- 101 047337 нием неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-20% EtO Ac/РЕ). Фракции, содержащие соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 1,389 ммоль, выход 23%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.50-8.54 (m, 2H), 7.94 (t, J=8.00 Гц, 1H), 2.47 (s, 3Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 1В. Получение 3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)анилина

К раствору промежуточного соединения 1А (0,15 г, 0,731 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (0,2 мл) добавляли хлорид олова(П) (0,693 г, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в EtOAc (30 мл) и промывали 10% водным NaHCO₃ (10 мл) и солевым раствором (25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 0-20% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 0,705 ммоль, выход 96%) в виде грязно-белого твердого вещест ва.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.35-7.15 (m, 3H), 6.83 (ddd, J= 7.8, 2.3, 1.3 Гц, 1H), 5.54 (s, 2Н), 2.39 (s, 3Н). MS (ESI) 176 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 1С. Получение метил-4-бромбицикло[2.2.2]-октан-1карбоксилата

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (1 г, 4,71 ммоль) в CH₂Br₂ (10 мл) добавляли красный оксид ртути (1,735 г, 8,01 ммоль) и нагревали до 80°С. К указанной выше реакционной смеси по каплям добавляли бром (0,364 мл, 7,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и твердые вещества промывали дибромметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 4,05 ммоль, выход 86%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 3.56 (s, 3Н), 2.25-2.15 (m, 6H), 1.94-1.85 (m, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 1D. Получение метил 4-фенилбицикло[2.2.2]-октан-1карбоксилата

Н₃С-0 /—ч

Хлорид алюминия (2,70 г, 20,23 ммоль) переносили в двухгорлую круглодонную колбу на 50 мл в атмосфере азота и охлаждали до -10°С. В реакционную колбу добавляли бензол (12,72 мл, 142 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляли раствор промежуточного соединения 1С (1 г, 4,05 ммоль) в бензоле (12,72 мл, 142 ммоль) при -10°С, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в колотый лед и слои разделяли. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г, 2,097 ммоль, выход 52%).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7.34-7.30 (m, 4H), 7.21 (dt, J =5.8, 2.6 Гц, 1H), 3.73 (s, 3Н), 1.991.84 (m, 12H). MS (ESI) 445 (M+H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 1E. Получение метил-4-(4-бромфенил)бицикло[2.2.2]октан1-карбоксилата

Промежуточное соединение 1D (0,8 г, 3,27 ммоль) переносили в двухгорлую круглодонную колбу на 50 мл в атмосфере азота при комнатной температуре и добавляли CHCl₃ (20 мл). К перемешиваемой реакционной смеси добавляли трифторацетат серебра (0,868 г, 3,93 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли раствор Br₂ (0,169 мл, 3,27 ммоль) в CHCl₃ (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой целита, и слой целита промывали CHCl₃ (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и твердые вещества растирали с н-гексаном с получением указанного в заголовке соединения (0,74 г, 1,580 ммоль, выход 48%). МС (ESI) 323 (М + Н).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7.43 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.20 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 3.69 (s, 3Н), 1.991.78 (m, 12H).

- 102 047337

Стадия F. Промежуточное соединение 1F. Получение метил-4-(4циклопропилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 -карбоксилата

О /—ч /=\

Н₃С-С) '—'

Перемешиваемую суспензию промежуточного соединения 1E (500 мг, 1,547 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (199 мг, 2,320 ммоль) и трехосновного фосфата калия (985 мг, 4,64 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) дегазировали и снова заполняли аргоном в течение 10 мин. К этой смеси добавляли ацетат палладия(П) (34,7 мг, 0,155 ммоль) и трициклогексилфосфин (87 мг, 0,309 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в холодную воду. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл), и объединенные органические слои сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-20% ЕЮАс/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 0,580 ммоль, выход 38%). MS (ESI) 285 (М+Н).

Стадия G. Промежуточное соединение 1G. Получение (4-(4циклопропилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

Промежуточное соединение 1F (330 мг, 1,160 ммоль) помещали в двухгорлую круглодонную колбу в атмосфере азота и добавляли THF (10 мл). Раствор охлаждали до -78°С, а затем добавляли DIBAL-H (2,3 мл, 2,321 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл), и объединенные органические слои сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-20% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 0,975 ммоль, выход 84%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.17 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 6.96 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 4.34 (d, J=5.5 Гц, 1H), 3.07 (d, J=5.4 Гц, 2Н), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 6H), 1.49-1.36 (m, 6Н), 0.89 (dd, J=2.2, 8.4 Гц, 2Н), 0.65-0.51 (m, 2H).

Стадия Н. Промежуточное соединение 1H. Получение 4-(4циклопропилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 -карбальдегида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 1G (260 мг, 1,014 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (516 мг, 1,217 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-20% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,786 ммоль, выход 78%).

1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.61-9.42 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.02 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 1.91-1.83 (m, 7Н), 1.81-1.73 (m, 6Н), 0.95-0.91 (m, 2Н), 0.67 (dd, J=1.6, 5.0 Гц, 2Н).

Стадия I. Промежуточное соединение 1I. Получение N-((4-(4циклопропилфенил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)анилина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 1В (34,4 мг, 0,197 ммоль) и промежуточного соединения 1Н (50 мг, 0,197 ммоль) в МеОН добавляли АсОН (5,63 мкл, 0,098 ммоль), а затем молекулярные сита 4Λ (5 мг). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли цианоборгидрид натрия (37,1 мг, 0,590 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в EtOAc (10 мл). Раствор EtOAc выливали в холодную воду (5 мл), и водный слой экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией (картридж с силикагелем 4 г, градиент 0-30% EtOAC в гексане в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,074 ммоль, выход 38%). MS (ESI) 414 (М-Н).

Стадия J. Пример 1. Получение А((4-(4-циклопропилфенил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3- 103 047337 (3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)изобутирамида

К раствору промежуточного соединения 1I (15 мг, 0,036 ммоль) в безводном DCM (2 мл) добавляли Et₃N (0,020 мл, 0,145 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. К указанной выше реакционной смеси добавляли изобутирилхлорид (7,73 мг, 0,073 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 19 х 150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10-мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 40-80% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (4,9 мг, 10,1 мкмоль, 28%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 2H), 7.82-7.63 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 6.94 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 3.64 (br. s., 2H), 2.44 (s, 3Н), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 6Н), 1.49-1.30 (m, 6H), 1.02-0.76 (m, 9H), 0.64-0.47 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (nM) 1826; MS (ESI) 484 (М+Н).

Следующее соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 1, путем замены промежуточного соединения 1I и соответствующего хлорангидрида.

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR EC50 (hM)
2	О Ν-0	482	3063
2	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1Н), 8.01 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.75-7.62 (m, 1H), 7.20-7.02 (m, J= 8.1 Гц, 2H), 6.99-6.81 (m, J= 8.6 Гц, 2H), 3.71 (br. s., 2H), 2.44 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 6H), 1.47-1.32 (m, 7H), 0.92-0.79 (m, 4H), 0.66 (br. s., 2H), 0.61-0.53 (m, 2H)

Пример 3.

^(3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-Щ(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 3А. Получение метил 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксил ата

К раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (2 г, 9,42 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли (Е)-№-гидроксиацетимидамид (1,396 г, 18,85 ммоль), ВОР (4,17 г, 9,42 ммоль), а затем TEA (3,94 мл, 28,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем нагревали до 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Водный слой экстрагировали EtOAc (2х30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 2,277 ммоль, выход 24%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3Н), 1.95-1.86 (m, 6H), 1.86-1.78 (m, 6H).

Стадия В. Промежуточное соединение 3В. Получение (4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

- 104 047337

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединение 3А, там, где это необходимо. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 4 г, силикагель, 0-30% EtOAc/петролейный эфир) с получением желаемого продукта (0,58 г, 2,348 ммоль, выход 98%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.41 (br. s., 1H), 3.08 (s, 2H), 2.29 (s, 3Н), 1.90-1.80 (m, 6H), 1.50-1.40 (m, 6H).

Стадия С. Промежуточное соединение 3С. Получение 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

К раствору промежуточного соединения 3В (0,58 г, 2,61 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли периодинан Десс-Мартина (2,213 г, 5,22 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной флэшхроматографией (Combiflash, силикагель, 12 г, 0-20% EtOAc/РЕ). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г, 1,984 ммоль, выход 76%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 2.30 (s, H), 1.96-1.84 (m, 6H), 1.73-1.66 (m, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 3D. Получение 3-этил-5-(3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазола

NO₂

ИзсАгАчМ

N-C> \=/

К перемешиваемому раствору (Е)-У-гидроксипропионимидамида (0,522 г, 5,93 ммоль) и DIPEA (1,882 мл, 10,78 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 3-нитробензоилхлорид (1 г, 5,39 ммоль) при температуре 0°С, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт растворяли в EtOAc. Органический раствор промывали водой, а затем рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного выше остатка в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до 0°С. Раствор 1 М TBAF в THF (5,06 мл, 5,06 ммоль) добавляли в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-15% EtOAc/РЕ). Фракции, содержащие желаемое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 3,47 ммоль, выход 69%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.78-8.74 (m, 1H), 8.57-8.50 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 3Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 3Е. Получение 3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)анилина

NH₂ ^N(D \=/

К раствору промежуточного соединения 3D (1 г, 4,56 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли хлорид олова(П) (2,60 г, 13,69 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc и промывали 10% водным раствором NaHCO₃, а затем рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 2,85 ммоль, выход 63%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.78 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.28 (t, J=7.5 Гц, 3Н). MS (ESI) 190 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 3F. Получение 3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-У-((4-(3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

- 105 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I путем замены промежуточного соединения 3Е и промежуточного соединения 3С там, где это необходимо: (0,13 г, 0,297 ммоль, выход 52%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.34-7.24 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.92 (dd, J=7.9, 1.8 Гц, 1H), 5.99 (t, J=5.5 Гц, 1H), 2.89 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 2.78 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 2.30 (s, 3Н), 1.95-1.85 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 6Н), 1.28 (t, J=7.6 Гц, 3Н). MS (ESI) 394 (М+Н).

Стадия G. Пример 3. Получение Х(3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

К раствору промежуточного соединения 3F (20 мг, 0,051 ммоль) и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоновой кислоты (6,61 мг, 0,051 ммоль) (синтезированной, как описано в Organic & Biomolecular Chemistry, 2015, 73, 11597-11601) в дихлорметане (2 мл) добавляли пиридин (0,012 мл, 0,152 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли POCl₃ (9,47 мкл, 0,102 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC (колонка: Waters XBridge С18, 19x150 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 10-мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 1045% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,040 ммоль, выход 78%) в виде грязно-белого твердого вещества (40 мг, 0,079 ммоль, выход 89%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.15-8.08 (m, 1H), 8.06 (t, J=1.6 Гц, 1H), 7.79-7.67 (m, 2Н), 3.63 (br. s., 2H), 2.83 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.28 (s, 3Н), 1.89 (br. s., 6H), 1.85-1.73 (m, 6H), 1.53-1.37 (m, 6H), 1.31 (t, J=7.6 Гц, 3Н). FXR EC₅₀ (nM) 346; MS (ESI) 506 (M+H).

Пример 4.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(дифторметил)-№(3 -(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 4А. Получение метил 4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксил ата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты и (7)-№-гидроксициклопропанкарбоксимидамида (коммерчески доступный). Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (490 мг, 1,667 ммоль, выход 71%). MS (ESI) 277 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 4В. Получение (4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола /—у ОН

Т \\_Z-X—/ М-с/ \—/

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G путем замены промежуточного соединения 4А там, где это необходимо: (500 мг, 1,087 ммоль, выход 61%). MS (ESI) 249 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 4С. Получение 4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

- 106 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3C путем замены промежуточного соединения 4В там, где это необходимо: (350 мг, 1,421 ммоль, выход 71%). MS (ESI) 247 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 4D. Получение А((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 3Е и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (40 мг, 0,086 ммоль, выход 42%) в виде грязно-белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.35-7.22 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.91 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 1H), 5.95 (t, J=6.0 Гц, 1H), 2.87 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.77 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.631.52 (m, 6H), 1.28 (t, J=8.00 Гц, 3Н), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H). MS (ESI) 420 (М+Н).

Стадия Е. Пример 4. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-3 -(дифторметил)-№-(3 -(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)циклобутан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3 путем замены промежуточного соединения 4D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (17 мг, 0,031 ммоль, выход 64,6 %).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.08-7.94 (m, 2H), 7.81-7.57 (m, 2H), 6.23-5.68 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.16-2.96 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.30 (br. s., 1H), 2.16-1.95 (m, 2Н), 1.82-1.58 (m, 9H), 1.41 (d, J=7.1 Гц, 6Н), 1.31 (td, J=7.6, 0.7 Гц, 3Н), 1.09-0.93 (m, 2Н), 0.91-0.69 (m, 2Н). FXR ЕС₅₀ (nM) 322. MS (ESI) 552 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3 путем замены промежуточного соединения 4D и соответствующих кислот там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура & Название	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
5	ОН ^CF₃ oAAA y-L k/C N Νλ/С/ °~n НзС^Х-О	586	182

- 107 047337

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06 (br. s., 2H), 7.76 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 7.70 (t, J= 7.5 Гц, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.67 (br. s., 2H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.05 (td, J= 8.4, 3.8 Гц, 3H), 1.76 (d, J= 8.1 Гц, 6H), 1.41 (br. s., 6H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.08-0.94 (m, 2H), 0.91-0.72 (m, 2H). ^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.16-8.07 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.857.61 (m, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 2.83 (q, 7= 7.5 Гц, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.81-1.67 (m, 6H), 1.53-1.35 (m, 6H), 1.31 (t, 7= 7.6 Гц, 3H), 1.120.95 (m, 2H), 0.90-0.75 (m, 2H).

Пример 7.

У-((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-У-(3-(2этоксиоксазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 7А. Получение 5-(3-нитрофенил)оксазол-2(3Н)-она

К перемешиваемому раствору 2-бром-1-(3-нитрофенил)этан-1-она (5,0 г, 20,49 ммоль) и тиазолидин-2,4-диона (2,78 г, 23,77 ммоль) в DMF (22 мл) добавляли карбонат калия (3,96 г, 28,7 ммоль) и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (200 мл). Раствор фильтровали, твердые вещества промывали водой (100 мл) и сушили в высоком вакууме. Полученные твердые вещества растворяли в воде (45 мл) и THF (45 мл) и к нему добавляли моногидрат гидроксида лития (3,44 г, 82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь выливали в уксусную кислоту (4,69 мл, 82 ммоль) в ледяной воде (200 мл). Раствор фильтровали, твердые вещества промывали водой (50 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 10,67 ммоль, выход 52%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11.07 (br. s, 1H), 8.29 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H). MS (ESI) 205 (M-H).

Стадия В. Промежуточное соединение 7В. Получение 2-хлор-5-(3-нитрофенил)оксазола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 7А (1,0 г, 4,85 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли тетраэтиламмония хлорид (1,929 г, 11,64 ммоль) и ^№-диэтиланилин (0,724 г, 4,85 ммоль). Затем по каплям добавляли оксихлорид фосфора (4,61 г, 30,1 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Продукт вносили в колотый лед и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), затем насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 0,980 ммоль, выход 20%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.49 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.25 (dt, J=7.4, 1.6 Гц, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H),

- 108 047337

8.08 (s, 1H), 7.80 (t, J=8.0 Гц, 1Н). MS (ESI) 226 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 7С. Получение 2-этокси-5-(3-нитрофенил)оксазола

К охлажденному (0-5°С) и перемешиваемому раствору этоксида натрия (144 мг, 0,445 ммоль) в THF (1,0 мл) по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 7В (100 мг, 0,445 ммоль) в THF (1,0 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 0,342 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.34 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 4.49 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.39 (t, J=7.0 Гц, 3Н). MS (ESI) 235 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 7D. Получение 3-(2-этоксиоксазол-5-ил)анилина

Промежуточное соединение 7С (80 мг, 0,342 ммоль) растворяли в смеси этанола (0,8 мл), THF (0,4 мл) и воды (0,2 мл). К перемешиваемой реакционной смеси добавляли цинк (335 мг, 5,12 ммоль), а затем хлорид аммония (274 мг, 5,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (5 мл), затем рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,294 ммоль, выход 86%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.19 (s, 1H), 7.05 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 6.50 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Гц, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.43 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.38 (t, J=7.3 Гц, 3Н). MS (ESI) 205 (M+H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 7Е. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(2-этоксиоксазол- 5 -ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 7D и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (50 мг, 0,115 ммоль, выход 59%) в виде коричневого воска.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.25 (s, 1H), 7.07 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.56 (d, J=9.8 Гц, 1H), 5.61 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.43 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.84 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 6H), 1.62-1.51 (m, 6H), 1.37 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.07-0.98 (m, 2Н), 0.89-0.81 (m, 2Н). MS (ESI) 435 (М+Н).

Стадия F. Пример 7. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-№-(3 -(2-этоксиоксазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 7Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (12,8 мг, 0,023 ммоль, выход 25,4 %).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.64-7.54 (m, 3Н), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.47 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.57 (d, J=5.1 Гц, 2Н), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6Н), 1.82-1.67 (m, 6H), 1.51-1.30 (m, 9H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.92-0.79 (m, 2H). FXR EC₅₀ (nM) 22. MS (ESI) 547 (М+Н).

Пример 8.

А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

- 109 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 8А. Получение ил)анилина

-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены 3-аминобензойной кислоты и (Z)-N'гидроксициклопропанкарбоксимидамида там, где это необходимо: (2,3 г, 10,40 ммоль, выход 71%) в виде твердого вещества.

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.30-7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=8.3, 1.8 Гц, 1H), 5.95 (t, J=6.0 Гц, 1H), 2.86 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 6H), 1.621.52 (m, 6Н), 1.13-1.06 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H), MS (ESI) 432 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 8В. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (100 мг, 0,232 ммоль, выход 57%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.30-7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=8.3, 1.8 Гц, 1H), 5.95 (t, J=6.0 Гц, 1H), 2.86 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 6Н), 1.621.52 (m, 6H), 1.13-1.06 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2Н). MS (ESI) 432 (М+Н).

Стадия С. Пример 8. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-№-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 8В и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (15 мг, 0,028 ммоль, выход 59,5 %).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81-7.64 (m, 2Н), 3.63 (br. s., 2H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.69 (m, 6H), 1.54-1.31 (m, 6H), 1.14 (dd, J=8.4, 2.6 Гц, 2H), 1.08-0.92 (m, 4H), 0.88-0.77 (m, 2H).

FXR EC₅₀ (nM) 137. MS (ESI) 544 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 8В и соответствующих кислот.

- 110 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
9	ОН ^CF₃ θ'Ν Г** X ф Ν-°	598	153
10	О У Д л __°'N N'°	550	425
И	О ,Λ J0	564	282
9	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.12-7.94 (m, 2Н), 7.75 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 7.68 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.372.28 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 3H), 1.85-1.68 (m, 6H), 1.511.29 (m, 6H), 1.19-1.08 (m, 2H), 1.08-0.90 (m, 4H), 0.87-0.76 (m, 2H).
10	ΉΉΜΡ (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.13-7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.68 (t, J= 7.7 Гц, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 2.97-2.70 (m, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.88-1.65 (m, 6H), 1.53-1.28 (m, 6H), 1.17-1.08 (m, 2H), 1.07-0.88 (m, 4H), 0.87-0.79 (m, 2H).
И	ΉΉΜΡ (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.16-7.89 (m, 2H), 7.78 (d, J= 7.6 Гц, 1H),
	7.68 (t, ./= 7.6 Гц, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.98-2.80 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 3H), 1.94-1.69 (m, 8H), 1.65 (br. s., 1H), 1.50-1.29 (m, 6H), 1.12 (dd, J= 8.2, 2.6 Гц, 2H), 1.07-0.88 (m, 4H), 0.88-0.70 (m, 2H).

Пример 12.

Этил

2-(3-(3-фтор-№((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)фенил)оксазол-4-карбоксилат

Стадия А. Промежуточное соединение 12А. Получение этил ^)-3-гидрокси-2-((3нитробензилиден)амино)пропаноата

К перемешиваемому раствору гидрохлорида этилового эфира L-серина (2,81 г, 16,54 ммоль) в THF (160 мл) при комнатной температуре добавляли Et₃N (4,61 мл, 33,1 ммоль), сульфат магния (1,991 г,

- 111 047337

16,54 ммоль) и 3-нитробензальдегид (2,5 г, 16,54 ммоль) (коммерчески доступный). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и остаток промывали МТВЕ (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 8,28 ммоль, выход 50%), который использовали как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) 265 (М-Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 12В. Получение этил 2-(3-нитрофенил)оксазол-4карбоксилата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 12А (5 г, 18,78 ммоль) в DCM (160 мл) добавляли бромтрихлорметан (5,58 мл, 56,3 ммоль) и DBU (8,49 мл, 56,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в холодную воду и водный слой экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 120 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 11,33 ммоль, выход 60%). MS (ESI) 263 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 12C. Получение этил 2-(3-аминофенил)оксазол-4карбоксилата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 12В (1 г, 3,81 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 10% Pd на угле (0,203 г, 1,907 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в окружающей атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и остаток промывали этилацетатом. Раствор этилацетата концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 3,31 ммоль, выход 87%). MS (ESI) 233 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 12D. Получение этил 2-(3-(((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)амино)фенил)оксазол-4-карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 12С и промежуточного соединения 3С там, где это необходимо: (40 мг, 0,092 ммоль, выход 27%). MS (ESI) 437 (М+Н).

Стадия Е. Пример 12. Получение этил 2-(3-(3-фтор4У-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамидо)фенил)оксазол-4-карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 12D и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоновой кислоты там, где это необходимо: (3,5 мг, 6,38 мкмоль, выход 14%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.8 Гц, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 2Н), 4.35 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 3.65 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 2.28 (s, 3Н), 1.89 (br. s., 6H), 1.85-1.73 (m, 6H), 1.46 (d, J=8.1 Гц, 6Н), 1.33 (t, J=7.1 Гц, 3Н); FXR EC₅₀ (nM) 1714; MS (ESI) 549 (M+H).

Пример 13.

Этил 2-(3-(№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)фенил)оксазол-4-карбоксилат

Стадия А. Промежуточное соединение 13А. Получение этил 2-(3-(((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)фенил)-оксазол-4-карбоксилата

- 112 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза проме жуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 12С и промежуточного соединения

4С там, где это необходимо: (550 мг, 1,153 ммоль, выход 54%). MS (ESI) 463 (M+H).

Стадия В. Пример 13. Получение этил 2-(3-(№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)фенил)оксазол-4карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 13А и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 карбоновой кислоты там, где это необходимо: (13,9 мг, 0,24 ммоль, выход 55%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 2Н), 4.35 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.64 (br. s., 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.82-1.67 (m, 6H), 1.53-1.36 (m, 6H), 1.33 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.88-0.76 (m, 2H); FXR EC50 (nM) 512; MS (ESI) 575 (M+H).

Пример 14.

№(3-(4-(хлорметил)оксазол-2-ил)фенил)-№-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 14А. Получение (2-(3-(((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)фенил)оксазол-4-ил)метанола

ΗΝ^ΧΧι

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 13А (100 мг, 0,216 ммоль) в THF (5 мл), охлажденному до -78°С, добавляли DIBAL-H (0,432 мл, 0,432 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и водный слой экстрагиро вали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,110 ммоль, выход 51%). MS (ESI) 421 (M+H).

Стадия В. Пример 14. Получение №(3-(4-(хлорметил)оксазол-2-ил)фенил)-№-((4-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 14А (40 мг, 0,095 ммоль) и 3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (12,38 мг, 0,095 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (0,046 мл, 0,571 ммоль) и POCl₃ (0,027 мл, 0,285 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 мм x 19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 15% В, 15-70% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали по сигналу МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (5,6 мг, 10,03 мкмоль, выход 11%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.57 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.63 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.82-1.70 (m, 6H), 1.50-1.34 (m, 6H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H); FXR EC₅₀ (nM) 166; MS (ESI) 551 (M+H).

Пример 15.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3 -(4-(2гидроксипропан-2-ил)оксазол-2-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1 -карбоксамид

- 113 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 15А. Получение 2-(2-(3-(((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)фенил)оксазол-4-ил)пропан-2-ола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 13А (50 мг, 0,108 ммоль) в THF (2 мл) добавляли метилмагнийбромид (0,108 мл, 0,324 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,067 ммоль, выход 62%). MS (ESI) 449 (М+Н).

Стадия В. Пример 15. Получение Ы-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-фтор-Ы-(3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)оксазол-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 15А и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоновой кислоты там, где это необходимо: (3,0 мг, 5,14 мкмоль, выход 12%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.03-7.95 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.57(d, J=8.1 Гц, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.75-3.48 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.89 (br.s., 6H), 1.82-1.65 (m, 6H), 1.53-1.34 (m, 12H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) 88; MS (ESI) 561 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 15А и соответствующих кислот там, где это необходимо:

- 114 047337

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.97 (s, 1Η), 7.94 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 7.88 (s,

1H), 7.64-7.53(m, 2H), 5.15 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 2.94-2.73 (m, 3H),2.34 (d, J= 2.0 Гц, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.44-1.35 (m,6H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J= 5.9 Гц, 1H), 7.85

7.76 (m, 1H), 7.61-7.45 (m, 2H), 6.01 (t, J= 56 Гц,1Н), 5.14 (s, 1H), 3.63 (br.

s., 2H), 3.02 (d, 7= 9.0 Гц, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.76 (d, 7=8.8

Гц, 8H), 1.68 (br. s., 1H), 1.52-1.31 (m, 12H), 1.01 (dd,7= 8.2, 2.6 Гц, 2H), 0.89-0.78 (m, 2H)

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.00-7.92 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, 7 = 4.2 Гц, 2H), 5.15 (s, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 2.29 (br. s., 1H), 2.18-1.99 (m, 3H),

- 115 047337

1.92 (br. s., 1H), 1.89-1.59 (m, 9H), 1.52-1.32 (m, 12H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.89-0.76 (m, 2H)

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 3.60 (s, 1H), 19

2.76- 2.69 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.18-1.97 (m, 3H), 1.87-1.68 (m, 6H),

1.52- 1.28 (m, 12H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.89-0.72 (m, 2H)

Пример 20.

^((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)А-(3-(2циклопропилоксазол-5-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид

Ycou ^N 1^(20)

Стадия А. Промежуточное соединение 20А. Получение 2-циклопропил-5-(3-нитрофенил)оксазола Δ /°2 ϊΧ

К перемешиваемому раствору (диацетоксийод)бензола (1170 мг, 3,63 ммоль) в циклопропанкарбонитриле (50 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (2045 мг, 13,62 ммоль) и перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 1-(3-нитрофенил)этан-1он (500 мг, 3,03 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли DCM (100 мл) и промывали 10% солевым раствором (5x30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (Combiflash, 40 г, силикагель, 0-40% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 0,556 ммоль, выход 18%) в виде оранжево-красной жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.42 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.81-7.70 (m, 2Н), 1.93 (dd, J=7.8, 6.8 Гц, 1H), 1.16-1.01 (m, 2H), 0.97-0.88 (m, 2H). MS (ESI) 231 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 20В. Получение 3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)анилина A NH₂

Промежуточное соединение 20А (300 мг, 1,303 ммоль) растворяли в смеси этанола (8 мл), THF (2 мл) и воды (4 мл). К перемешиваемой реакционной смеси добавляли цинк (1278 мг, 19,55 ммоль), затем хлорид аммония (1046 мг, 19,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток суспендировали в воде (10 мл) и EtOAc (10 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), затем рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 1,099 ммоль, выход 84%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.29 (s, 1H), 7.07 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.52 (dt, J=8.0, 1.3 Гц, 1H), 5.21 (s, 2Н), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.11-1.02 (m, 2Н), 1.02-0.93 (m, 2Н). MS (ESI) 201 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 20С. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 20В и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (220 мг, 0,511 ммоль, выход 68%) в виде коричневого воска.

- 116 047337

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.34 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.5 Гц, 1H), 6.77 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.58 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1H), 5.62(t, J=5.8 Гц, 1H), 2.85 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 6H), 1.64-1.53 (m, 6H), 1.11-0.94 (m, 6H), 0.88-0.83 (m, 2Н). MS(ESI)431 (М+Н).

Стадия D. Пример 20. Получение Х-((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-циклобутанкарбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 20С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (11,5 мг, 0,022 ммоль, выход 47,8%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.65-7.54 (m, 3Н), 7.48 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.09 (d, J=7.6 Гц, 1H), 2.22-1.98 (m, 4H), 1.82-1.71 (m, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.46-1.34 (m, 6H), 1.12-0.94 (m, 6H), 0.87-0.78 (m, 2H). FXR EC₅₀ (nM) 138; MS (ESI) 513 (M+H).

Следующие соединения синтезированы в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 20С и соответствующих кислот там, где это необходимо.:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
21	О ^F3^cyZ I Л г, ^но (И ?Ν Гк Ν-Ζ J К Ν-^ О	597	80
22	О I LJ . о j3 U J к N·^ [>	549	133
23	jn, Г 1 » /,^N N-J k ΐΉ i>	543	72

- 117 047337

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.67 (s, 1Н), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.7 Гц, 1H), 7.35 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.34 (t, J= 11.4 Гц, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 3H), 1.84-1.67 (m, 6H), 1.41 (br. s., 6H), 1.12-0.98 (m, 6H), 0.87-0.79 (m, 2H).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.69 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.51 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.35 (d, J= 8.6 Гц, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.34 (br. s., 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 6H), 1.53-1.30 (m, 6H), 1.13-0.96 (m, 6H), 0.89-0.76 (m, 2H).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.76-7.60 (m, ЗН), 7.52 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.36 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.87 (s, 6H), 1.77 (t, J= 7.7 Гц, 6H), 1.54-1.27 (m, 6H), 1.16-0.93 (m, 6H), 0.89-0.74 (m, 2H).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.63-7.54 (m, 2H), 7.49 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 5.90 (d, 7= 3.9 Гц, 1H), 3.61 (br. s., 2H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.30 (d, 7= 8.8 Гц, 1H), 2.18 (d, J= 4.9 Гц, 1H), 2.11-2.00 (m, 3H), 1.82-1.72 (m, 6H), 1.68 (d, J= 11.5 Гц, 2H), 1.40 (m, 6H), 1.14-0.95 (m, 6H), 0.89-0.77 (m, 2H). (1H was buried under DMSO peak)

Пример 25.

А((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)А-(3-(5этоксиизоксазол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 25А. Получение 3-(3-нитрофенил)изоксазол-5(4Н)-она

К перемешиваемому раствору метил 3-(3-нитрофенил)-3-оксопропаноата (1,0 г, 4,48 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,342 г, 4,93 ммоль) в воде (8 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли водой (50 мл), а затем фильтровали. Твердые вещества промывали водой (50 мл) и сушили при пониженном давлении с получением соединения (800 мг, 3,88 ммоль, выход 87%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.58-8.50 (m, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.22 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.88-7.78 (m, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 4.44 (br. s., 1H). MS (ESI) 207 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 25В. Получение 5-хлор-3-(3-нитрофенил)изоксазола

- 118 047337

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 25А (0,8 г, 3,88 ммоль) в POCl₃ (2,170 мл, 23,28 ммоль) добавляли TEA (0,595 мл, 4,27 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток вносили в измельченный лед, а затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), затем насыщенным водным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 0,579 ммоль, выход 15%) в виде белого твердого вещества.

1HЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.41 (ddd, J=8.3, 2.3, 1.0 Гц, 1H), 8.34 (dt, J=7.9, 1.3 Гц, 1H), 7.87 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.60 (s, 1H). MS (ESI) 242 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 25С. Получение 5-этокси-3-(3-нитрофенил)изоксазола

К охлажденному (0-5°С) и перемешиваемому раствору этоксида натрия (151 мг, 2,226 ммоль) в THF (5 мл) по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 25В (500 мг, 2,226 ммоль) в THF (5 мл), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (5 мл), промывали водой (5 мл), а затем рассолом (5 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 1,921 ммоль, выход 86%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.58 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.34 (d, J=1.0 Гц, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.82 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.38 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.42 (t, J=7.0 Гц, 3Н). MS (ESI) 235 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 25D. Получение 3-(5-этоксиизоксазол-3-ил)анилина

Промежуточное соединение 25С (450 мг, 1,921 ммоль) растворяли в смеси этанола (4 мл), THF (1 мл) и воды (2 мл). К перемешиваемой реакционной смеси добавляли цинк (1884 мг, 28,8 ммоль) с последующим добавлением хлорида аммония (1542 мг, 28,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и слой целита промывали метанолом (5 мл). Объединенный фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли этилацетатом (10 мл). Последующий раствор промывали водой (2x5 мл), рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 1,077 ммоль, выход 56%) в виде коричневого воска.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.15-7.07 (m, 1H), 7.00 (t, J=2.0 Гц, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.32 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.42 (t, J=7.0 Гц, 3Н). MS (ESI) 205 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 25Е. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(5-этоксиизоксазол-3 -ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 25D и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (200 мг, 0,460 ммоль, выход 63%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 435 (М+Н).

Стадия F. Пример 25. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(3-(5-этоксиизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 25Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (2,1 мг, 3,84 мкмоль, выход 8%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.83 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.36 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.59 (s, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 6H), 1.81-1.67 (m, 6H), 1.52-1.36 (m, 9H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.88-0.76 (m, 2Н). FXR ЕС₅₀ (пМ) = 87; MS (ESI) 547 (М+Н).

Пример 26.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3 -(2- 119 047337 пропилоксазол-5-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 26А. Получение 5-(3-нитрофенил)-2-пропилоксазола

К перемешиваемому раствору (диацетоксийод)бензола (2,340 г, 7,27 ммоль) в бутиронитриле (10 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (4,09 г, 27,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(3нитрофенил)этан-1-он (1,0 г, 6,06 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли DCM (100 мл). Последующий органический раствор промывали 10% водным солевым раствором (3x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Comblash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ, градиентное элюирование) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 1,292 ммоль, выход 21%) в виде коричневой жидкости.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8.76 (s, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.24-8.11 (m, 2Н), 7.73 (t, J=8.0 Гц, 1H), 2.80 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 1.82-1.70 (m, 2Н), 0.97 (t, J=7.3 Гц, 3Н). MS (ESI) 233 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 26В. Получение 3-(2-пропилоксазол-5-ил)анилина

Промежуточное соединение 26А (300 мг, 1,292 ммоль) растворяли в смеси этанола (8 мл), THF (2 мл) и воды (4 мл). К перемешиваемой реакционной смеси добавляли цинк (1267 мг, 19,38 ммоль) с последующим хлоридом аммония (1036 мг, 19,38 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), затем рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 1,088 ммоль, выход 84%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.75 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 1.74 (q, J=7.4 Гц, 2Н), 0.96 (t, J=7.3 Гц, 3Н). MS (ESI) 203 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 26С. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-(2-пропилоксазол- 5 -ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 26В и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (140 мг, 0,324 ммоль, выход 66%) в виде коричневого воска.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.33 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.04 (d, J=5.5 Гц, 1H), 6.87 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.56 (dd, J=8.3, 1.8 Гц, 1H), 5.53 (t, J=6.0 Гц, 1H), 2.85 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 2.76 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 6H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.07-1.00 (m, 2Н), 0.96 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 0.89-0.83 (m, 2Н). MS (ESI) 433 (М+Н).

Стадия D. Пример 26. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(2-пропилоксазол-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 26С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (8,2 мг, 0,015 ммоль, выход 33%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.33 (d, J=7.1 Гц, 1H), 3.59 (br. s., 2Н), 2.79 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.87 (s, 6H), 1.82-1.69 (m, 8H), 1.52-1.35 (m, 6H), 1.04-0.92 (m, 5H), 0.87-0.79 (m, 2H). FXR EC₅₀ (nM) = 72; MS (ESI) 545 (М+Н).

- 120 047337

Указанные в заголовке соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 26С и соответствующих кислот, там, где это необходимо:

пр No

Структура

MS (ESI) (М+Н)

FXR ес₅₀(нМ)

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.59 (s, 1Н), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 7.33(d, J= 7.1 Гц, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.76 (q, J= 7.3 Гц, 8H), 1.481.36 (m, 6H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.3 Гц, 3H), 0.88-0.79 (m, 2H) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, 7= 6.1 Гц, 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.29 (dd, J= 14.7, 8.3 Гц, 1H), 6.2-5.7 (m, 1H), 3.61 (br. s., 2H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.78 (t, 7=7.3 Гц, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 3H), 1.84-1.55 (m, 10H), 1.49-1.33 (m, 6H), 1.08-0.90 (m, 5H), 0.89-0.79 (m, 2H)

Пример 29.

Этил 4-(3-А-((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)фенил)тиазол-2-карбоксилат

Стадия А. Промежуточное соединение 29А. карбоксилата

Получение этил 4-(3-нитрофенил)тиазол-2-

К перемешиваемому раствору 2-бром-1-(3-нитрофенил)этан-1-она (1,5 г, 6,15 ммоль) в EtOH (15 мл) при комнатной температуре добавляли этилтиооксамат (0,818 г, 6,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 2 ч при 90°С. Реакционную смесь концентрировали и остаток суспендировали в холодной воде. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл), и объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 4,23 ммоль, выход 69%). MS (ESI) 279 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 29В. Получение этил 4-(3-аминофенил)тиазол-2- 121 047337 карбоксилата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 29А (500 мг, 1,797 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли дигидрат хлорида олова(П) (1338 мг, 5,93 ммоль) и конц. HCl (1,8 мл, 59,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли холодную воду. Водный раствор подщелачивали 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x70 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 0,886 ммоль, выход 49%). MS (ESI) 249 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 29С. Получение этил 4-(3-(((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)фенил)-тиазол-2-карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 29В и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 0,466 ммоль, выход 58%). MS (ESI) 479 (М+Н).

Стадия D. Пример 29. Получение этил 4-(3-(№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)фенил)тиазол-2карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3 путем замены промежуточного соединения 29С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (15 мг, 0.025 ммоль, выход 60%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.99 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.44 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.66 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.83-1.70 (m, 6H), 1.46 (d, J=8.1 Гц, 6Н), 1.37 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.910.76 (m, 2H); FXR ЕС₅₀ (нМ) 1094; MS (ESI) 591 (М+Н).

Пример 30.

№(3-(2-(хлорметил)тиазол-4-ил)фенил)-№-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 30А. Получение (4-(3-(((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)фенил)тиазол-2-ил)метанола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 29С (110 мг, 0,230 ммоль) в THF (5 мл), охлажденному до -78°С, добавляли DIBAL-H (0,460 мл, 0,460 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в двухфазную смесь насыщенного водного раствора хлорида аммония и EtOAc (50 мл), и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 0,151 ммоль, выход 66%). MS (ESI) 437 (М+Н).

Стадия В. Пример 30. Получение №(3-(2-(хлорметил)тиазол-4-ил)фенил)-№-((4-(3-циклопропил

- 122 047337

1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 30А (40 мг, 0,092 ммоль) и 3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (11,92 мг, 0,092 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (0,044 мл, 0,550 ммоль) и POCl₃ (0,026 мл, 0,275 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 мм х 19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; градиент: 0-минутное удерживание при 15% В, 15-70% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (9,4 мг, 0,016 ммоль, выход 17%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.63 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.821.69 (m, 6Н), 1.46 (d, J=7.8 Гц, 6Н), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 2H); FXR ЕС₅₀ (нМ) 112; MS (ESI) 567 (M+H).

Пример 31.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3 -(2-(2гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1 -карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 31А. Получение 2-(4-(3-(((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)фенил)тиазол-2-ил)пропан-2-ола

HnXT

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 29С (60 мг, 0,125 ммоль) в THF (2 мл), охлажденному до 0°С, добавляли метилмагнийбромид (0,251 мл, 0,752 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и водный слой экстрагировали EtOAc (2х50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,067 ммоль, выход 54%). MS (ESI) 465 (М+Н).

Стадия В. Пример 31. Получение М((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-3 -фтор-№-(3 -(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 31А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (7,2 мг, 0,012 ммоль, выход 28%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.35 (d, J=5.1 Гц, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.60 (br. s., 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.82-1.68 (m, 6H), 1.58 (s, 6H), 1.50-1.35 (m, 6H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H); FXR EC50 (нМ) 260; MS (ESI) 577 (M+H).

Пример 32.

М(3-(3-циклопропан-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-У-((4-(2-метилпиридин-4ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

- 123 047337

Стадия А. Промежуточное соединение

ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата карбоксилата

32A1 и метил

32A2. Получение метил 4-(6-метилпиридин-24-(2-метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 &

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (2 г, 9,42 ммоль) и 2-метилпиридина (1,053 г, 11,31 ммоль) в DCM (60 мл) и воде (60 мл) добавляли нитрат серебра (0,320 г, 1,885 ммоль), затем персульфат калия (2,55 г, 9,42 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и органический слой промывали водой (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением промежуточного соединения 66А1 (200 мг, 0,771 ммоль).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.61-7.54 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Гц, 1H), 3.60 (s, 3Н), 2.43 (s, 3Н), 1.90-1.77 (m, 12H). MS (ESI) 260 (m+H) и промежуточное соединение 32А2 (650 мг, 2.506 ммоль).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.32 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=5.3, 1.8 Гц, 1H), 3.60 (s, 3Н), 2.43 (s, 3Н), 1.87-1.73 (m, 12H). MS (ESI) 260 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 32В1 и 32В2. Получение 4-(2-метилпиридин-4ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида и (4-(2-метилпиридин-4-ил)бицикло-[2.2.2]октан-1-ил)метанола

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 32А2 (650 мг, 2,506 ммоль) в DCM (20 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли DIBAL-H в гептане (5,22 мл, 6,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и перемешивали в течение 2 ч. Слой DCM отделяли, и водный слой экстрагировали DCM (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением промежуточного соединения 32В1 (110 мг, 0,480 ммоль, выход 19%) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 2.43 (s, 3Н), 1.83-1.77 (m, 6H), 1.73-1.66 (m, 6Н). MS (ESI) 230 (М+Н), и промежуточного соединения 32В2 (250 мг, 1,081 ммоль, выход 43%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.30 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.11 (dd, J=5.5, 1.5 Гц, 1H), 4.39 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.09 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 1.79-1.68 (m, 6Н), 1.51-1.39 (m, 6Н). MS (ESI) 232 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 32С. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-№((4-(2-метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 32В1 там, где это необходимо: (70 мг, 0,169 ммоль, выход 43%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8.31 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 2.87 (d, J=5.5 Гц, 2H), 2.44 (s, 3Н), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.77 (m,

- 124 047337

6H), 1.64-1.56 (m, 6H), 1.14-1.08 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 2H). MS (ESI) 415 (M+H).

Стадия D. Пример 32. Получение ^(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор^-((4(2-метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 32С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (8 мг, 0,0151 ммоль, выход 41%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.06 (dt, J=7.3, 1.5 Гц, 1H), 7.99 (t, J=1.6 Гц, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (dd, J=5.4, 1.5 Гц, 1H), 2.39 (s, 3Н), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.99-1.75 (m, 6H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.50-1.31 (m,6H), 1.07-0.91 (m, 4H). 2 Протона скрыты под пиком влажности. FXR EC₅₀ (нМ) = 756; MS (ESI) 527 (M+H).

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 32С и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
33	О f JL ГаЧаа f Ί Г N-Ο CH₃	547	4315
33	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J= 5.4 Гц, 1H), 8.12-7.89 (m, 2H), 7.79 (d, J= 8.1 Гц,1Н), 7.70 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 5.4, 1.5 Гц, 1H), 3.65 (br. s., 2H), 2.93 (t, J= 8.4 Гц, 1H), 2.44-2.35 (m, 3H), 2.352.16 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 4H), 1.95-1.77 (m,lH), 1.74-1.53 (m, 6H), 1.49-1.29 (m, 6H), 1.20-1.08 (m, 2H), 1.05-0.93 (m, 2H)

Пример 34.

3-фтор^-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№(3-(2-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)оксазол-5 -ил)фенил)бицикло [1.1.1]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 34А. Получение 5-(3-нитрофенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)оксазола

К перемешиваемому раствору (диацетоксийод)бензола (1170 мг, 3,63 ммоль) в оксан-4карбонитриле (10 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (2045 мг, 13,62 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли 1-(3нитрофенил)этан-1-он (500 мг, 3,03 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли DCM (100 мл) и промывали 10%-ным водным солевым раствором (3x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-60% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,729 ммоль, выход 24%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 275 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 34В. Получение 3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5ил)анилина

- 125 047337

Промежуточное соединение 34А (200 мг, 0,729 ммоль) растворяли в смеси этанола (4 мл), THF (2 мл) и воды (1 мл). К перемешиваемой реакционной смеси добавляли цинк (715 мг, 10,94 ммоль), затем хлорид аммония (585 мг, 10,94 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), затем 10%ным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-70% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,409 ммоль, выход 56%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 245 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 34С. Получение А((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 34В и промежуточного соединения 3С там, где это необходимо: (40 мг, 0,089 ммоль, выход 44%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 449 (М+Н).

Стадия D. Пример 34. Получение 3-фтор-№-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 34С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (6,4 мг, 0,011 ммоль, выход 26%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.73 (s, 2H), 7.69 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Гц, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.66 (d, J=13.9 Гц, 1H), 3.49 (td, J=11.3, 2.1 Гц, 2Н), 3.23-3.14 (m, 2Н), 2.28 (s, 3Н), 1.99 (d, J=11.2 Гц, 2Н), 1.88 (m, 6H), 1.85-1.74 (m, 8H), 1.46 (m, 6H); FXR EC50 (нМ) = 1523; MS (ESI) 561 (М+Н).

Пример 35.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3 -(2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 35А. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединение 1I, путем замены промежуточного соединения 34В и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (60 мг, 0,126 ммоль, выход 62%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 475 (М+Н).

Стадия В. Пример 35. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 35А и соответствующей кислоты там, где

- 126 047337 это необходимо: (4,2 мг, 7,16 мкмоль, выход 17%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 7.73 (s, 2H), 7.69 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.91 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 3.63 (br. s., 1H), 3.55-3.44 (m, 3Н), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 3Н), 1.88 (m, 6H), 1.82-1.72 (m, 8H), 1.44 (m, 6H), 1.05-0.98 (m, 2Н), 0.87-0.80 (m, 2Н); FXR EC₅₀ (нМ) = 251; MS (ESI) 587 (М+Н).

Пример 36.

А((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-3,3-дифторА-(3-(2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5-ил)фенил)циклобутан-1-карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 35А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (1,9 мг, 3,21 мкмоль, выход 8%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.54 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J=9.0 Гц, 1H), 3.91 (d, J=10.5 Гц, 2Н), 3.65 (br. s., 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.76 (d, J=18.3 Гц, 2Н), 2.34 (d, J=2.0 Гц, 1H), 2.08-1.90 (m, 3Н), 1.83-1.69 (m, 6H), 1.52-1.30 (m, 6H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 2H), Note: 2H merged in DMSO peak. FXR EC₅₀ (нМ) = 497. MS (ESI) 593 (M+H).

Пример 37.

№(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5-метилоксазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Ν

V⁰ _,N

О

CH₃ (37)

Стадия А. Промежуточное соединение 37А. Получение метил 4-((2гидроксипропил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

ОН

Н₃С

NH

О-СН₃

Раствор 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (1 г, 4,71 ммоль), 1гидроксибензотриазолгидрата (0,722 г, 4,71 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (1,806 г, 9,42 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-аминопропан-2-ол (0,369 мл, 4,71 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и EtOAc (30 мл), и слои разделяли. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 4,37 ммоль, выход 93%) из реакционной смеси. MS (ESI) 268 (М-Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 37В. Получение метил 4-((2оксопропил)карбамоил) бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

О О,

О-СН₃

Н₃С

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 37А (1,2 г, 4,46 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (1,701 г, 4,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (15 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (3x10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, выход 80%). MS (ESI) 268 (М+Н).

- 127 047337

Стадия С. Промежуточное соединение 37С. Получение Х(3-(2-метоксипиридин-4ил)фенил)пиримидин-2-амина

Раствор промежуточного соединения 37В (0,4 г, 1,496 ммоль) в DCM (10 мл) и POCl₃ (5,58 мл, 59,9 ммоль) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления всех летучих веществ. Остаток разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2x20 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения (0,25 г, 0,842 мм, выход 56%), который использовали в дальнейшем без какой-либо очистки.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 6.77 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 12H). MS (ESI) 250 (M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 37D. Получение (4-(5-метилоксазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 37С там, где это необходимо: (65 мг, 0,294 ммоль, выход 73%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.57 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.24 (s, 3Н), 1.9-1.7 (m, 12Н). MS (ESI) 222 (M+H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 37Е. Получение 4-(5-метилоксазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида ^нзС._о /—\ О

T/VCA

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1H путем замены промежуточного соединения 37D там, где это необходимо: (110 мг, 0,477 ммоль, выход 56%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.24 (s, 3Н), 1.87-1.83 (m, 6H), 1.68-1.65 (m, 6H). MS (ESI) 220 (M+H).

Стадия F. Промежуточное соединение 37F. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-№((4-(5-метилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина ^снз

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточное соединение 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 37Е там, где это необходимо: (105 мг, 0,259 ммоль, выход 81%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.29-7.08 (m, 3Н), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.33 (s, 3Н), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 6H), 1.57-1.53 (m, 6Н), 1.11 - 1.08 (m, 4Н). MS (ESI) 405 (М+Н).

Стадия G. Пример 37. Получение №(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-У-((4(5-метилоксазол-2-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 37F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (12,5 мг, 0,024 ммоль, выход 49%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.05 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.62 (m, 2Н), 6.60 (d, J=1.2 Гц, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 4H), 1.87 (br. s., 6H), 1.77-1.61 (m, 6H), 1.49-1.28 (m, 6H), 1.12 (dd, J=8.1, 2.4 Гц, 2Н), 1.05-0.94 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) 82; MS (ESI) 517 (М+Н).

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 74F и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

- 128 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ECso (нМ)
38	0 Γ-ί М уД ^РзСУ X YXctN X4 ^CH=	632	571
39	0 ; С ^x > X Д CH₃ N-0 ³	308	537
38	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.00 (br s, 2H), 7.76 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.68

(t, J= 8.1 Гц, 1Н), 6.62 (d, J= 1.2 Гц, 1Н), 6.56 (s, 1Н), 3.65 (m, 2Н), 2.73 (t, J = 8.7 Гц, 1Н), 2.40-2.30 (m, 2Н), 2.27-2.15 (m, 4Н), 2.09 (br. s., 2Н), 1.82-1.60 (m, 6Н), 1.50-1.29 (m, 6Н), 1.18-1.10 (m, 2Н), 1.05-0.96 (m, 2Н).

^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.11-7.94 (m, 2Н), 7.79 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 7.69 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 6.62 (d, J= 1.2 Гц, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.35-2.16 (m, 5H), 2.06 (dd, J= 10.8,4.6 Гц, 2H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.77-1.51 (m, 7H), 1.49-1.26 (m, 6H), 1.19-1.08 (m, 2H), 1.05-0.92 (m, 2H)

Пример 40.

Ы-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Ы-(3-(4(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Промежуточное соединение 40А. Получение (2-(3-нитрофенил)оксазол-4-ил)метанола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 12В (1 г, 3,81 ммоль) в THF (30 мл) при -78°С добавляли DIBAL-H (7,63 мл, 7,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и EtOAc (50 мл), и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 1,798 ммоль, выход 47%). MS (ESI) 221 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 40В. Получение 2-(3-нитрофенил)оксазол-4-карбальдегида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 40А (400 мг, 1,817 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°С добавляли периодинан Десс-Мартина (925 мг, 2,180 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, 1,594 ммоль, выход 88%). MS (ESI) 219 (М+Н).

- 129 047337

Стадия С. Промежуточное соединение 40С. Получение 4-(дифторметил)-2-(3-нитрофенил)оксазола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 40В (370 мг, 1,696 ммоль) в DCM (10 мл) при -78°С добавляли DAST (0,560 мл, 4,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили холодной водой, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 1,374 ммоль, выход 81%). 1H ЯМР; 400 МГц, DMSO-d₀: δ 8.91 (s, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 8.01 (d, J=4.00 Гц, 1H), 7.69 (t, J=16.00 Гц, 1H), 6.74 (t, J=54.00 Гц, 1Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 40D. Получение 3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)анилина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 40С (50 мг, 0,208 ммоль) в EtOH (2,5 мл) при 0°С добавляли дигидрат хлорида олова(П) (164 мг, 0,729 ммоль) и конц. HCl (0,190 мл, 6,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,131 ммоль, выход 63%). MS (ESI) 211 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 40Е. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 40D и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (290 мг, 0,658 ммоль, выход 69%). MS (ESI) 441 (М+Н).

Стадия F. Пример 40. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 40Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.70 (t, J=2.6 Гц, 1H), 8.03 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.16 (t J=54 Гц, 1H), 3.61 (d, J=15.9 Гц, 2Н), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.82-1.68 (m, 6H), 1.53-1.34 (m, 6H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.86-0.76 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) 243; MS (ESI) 553 (М+Н).

Указанные в заголовке соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 40Е и соответствующих кислот, где это необходимо:

- 130 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
41	XX	559	465
42	Hq^pF₃ A fVo	607	613
43	XX.	573	851
44		573	646
41	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.76-8.64 (m, 1Η), 8.10-7.89 (m, 2H), 7.727.56 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 53.1, 51.1 Гц, 1H), 3.67 (br. s., 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.34 (br. s., 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 6H), 1.52-1.30 (m, 6H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.89-0.70 (m, 2H)
42	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.69 (t, J= 2.7 Гц, 1H), 8.05-7.85 (m, 2H), 7.64 (d, 7= 4.4 Гц, 2H), 7.15 (dd,7= 55.3, 51.1 Гц, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.34 (br. s., 2H), 2.16-1.96 (m, 3H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.42 (d, 7= 7.8 Гц, 6H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.90-0.77 (m, 2H)

- 131 047337

43	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.68 (t, J= 2.7 Гц, 1H), 7.96 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 7.91 (d, 7= 8.3 Гц, 1H), 7.72-7.55 (m, 2H), 7.15 (t, 7= 54 Гц, 1H), 6.195.69 (m, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 3.07 (dt, 7= 18.6, 9.0 Гц, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.82-1.56 (m, 8H), 1.51-1.29 (m, 6H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.89-0.73 (m, 2H)
44	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.00 (br. s., 2H), 7.72-7.53 (m, 2H), 7.16 (dd, 7= 54.0, 52.6 Гц, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.161.98 (m, 3H),1.91 (br. s., 1H), 1.88-1.71 (m, 7H), 1.67 (br. s., 1H), 1.52-1.30 (m, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.09-0.92 (m, 2H), 0.91-0.71 (m, 2H)

Пример 45.

№(3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5-метилоксазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 45А. Получение 3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)А-((4-(5метилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 40D и промежуточного соединения 37Е там, где это необходимо: (45 мг, 0,109 ммоль, выход 57%). MS (ESI) 414 (М+Н).

Стадия В. Пример 45. Получение А(3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5метилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло [1.1.1] -пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 45А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (12,6 мг, 0,024 ммоль, выход 40%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.70 (t, J=2.6 Гц, 1H), 8.03 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.16 (t, J=54.0 Гц, 1H), 6.63 (d, J=1.2 Гц, 1H), 3.63 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 2.21 (d, J=1.2 Гц, 3Н), 1.89 (br. s., 6H), 1.78-1.61 (m, 6H), 1.50-1.29 (m, 6H); FXR EC₅₀ (нМ) 258; MS (ESI) 526 (M+H).

Пример 46.

(цис)А-(3-(4-(дифторметил)оксазол-2-ил)фенил)-3-гидрокси-№-((4-(5-метилоксазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид

НО CF₃

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 45А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (5,6 мг, 9,57 мкмоль, выход 16%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.73-8.64 (m, 1H), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.64 (d, J=4.2 Гц, 2Н), 7.15 (t, J=54.5 Гц, 1H), 6.62 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.65 (br. s., 2H), 2.74 (t, J=9.2 Гц, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.21 (d, J=1.0 Гц, 3Н), 2.09 (br. s., 2H), 1.80-1.60 (m, 6Н), 1.49-1.29 (m, 6Н); FXR EC50 (нМ) 437 MS (ESI) 580 (M+H).

- 132 047337

Пример 47.

№((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-4-ил)метил)А-(3 -(3 -этил-1,2,4оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 47А. Получение (4-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-4гидроксициклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфоната)

К перемешиваемому раствору 2-(4-бромфенил)-2-метилпропаннитрила (1,441 г, 6,43 ммоль) в THF (25 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,79 мл, 6,97 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. К указанной выше смеси по каплям добавляли раствор (4-оксоциклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4метилбензолсульфоната) (синтезированного, как описано в ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 609-614) (2,5 г, 5,36 ммоль) в THF (12 мл) и перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 2,93 ммоль, выход 55%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.83-7.81 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Гц, 6Н), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.45-2.42 (m, 3Н), 2.36 (s, 3Н), 1.70-1.65 (m, 6Н), 1.62-1.54 (m, 2Н), 1.34-1.21 (m, 6Н). MS (ESI) 629 (М+Н) Аддукт NH3.

Стадия В. Промежуточное соединение 47В. Получение (1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната н₃с АА /5А ^NCY\ /А /А ° /=\

Н₃С \=/ O-S-ά /-СН₃

О ^λ'

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 47А (3,6 г, 5,88 ммоль) в THF (100 мл) добавляли NaOH (0,706 г, 17,65 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 2,61 ммоль, выход 44%) в виде грязно-белого твердого вещества (1,4 г, 2,61 ммоль, выход 44%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.81-7.79 (m, 2Н), 7.50 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.45-7.37 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3Н), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.61-1.58 (m, 4Н). MS (ESI) 440 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 47С. Получение (1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил ацетата о

H₃c ^=/ ογ

CH₃

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 47В (1,35 г, 3,07 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли ацетат цезия (1,474 г, 7,68 ммоль) и нагревали до 120°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 2,93 ммоль, выход 95%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.46-7.40 (m, 4H), 3.81 (s, 4H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 3H) 1.88

- 133 047337

1.78 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.66 (s, 6H) MS (ESI) 345 (М+Н) Аддукт NH3.

Стадия D. Промежуточное соединение 47D. Получение 2-(4-(4-(гидроксиметил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)-2-метилпропаннитрила

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 47С (1,1 г, 3,36 ммоль) в THF (15 мл) добавляли метоксид натрия (0,073 г, 0,336 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (25 мл), и органический слой промывали водой (15 мл), а затем солевым раствором (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 2,081 ммоль, выход 62%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.43 (s, 4H), 4.53 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.80 (s, 2Н), 3.16 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 8Н), 1.56-1.50 (m, 2Н). MS (ESI) 286 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 47Е. Получение 2-(4-(4-формил-2-оксабицикло[2.2.2]октан1 -ил) фенил)-2-метилпропаннитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1H, путем замены промежуточного соединения 47D там, где это необходимо: (430 мг, 1,517 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 5Н), 4.00 (s, 2Н), 2.16-2.08 (m, 2Н), 1.921.85 (m, 6Н), 1.66 (s, 6Н). MS (ESI) 284 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 47F. Получение 2-(4-(4-(((3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5ил)фенил)амино)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)-2-метил пропаннитрила

А А]

Н₃С^? V° СН?

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 3Е и промежуточного соединения 47Е там, где это необходимо: (60 мг, 0,106 ммоль, выход 60%) в виде желтой смолистой жидкости.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.47-7.41 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.02 (t, J=5.8 Гц, 1H), 3.90 (s, 2Н), 2.95 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.881.72 (m, 6H), 1.67 (s, 6H), 1.31-1.26 (m, 3H). MS (ESI) 457 (М+Н).

Стадия G. Пример 47. Получение №((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан4-ил)метил)-№-(3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.Г1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 47F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (9 мг, 0,016 ммоль, выход 24%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.20-8.08 (m, 2H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H),7.40 (q, J=8.8 Гц, 4Н), 3.71 (s, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 2.83 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 2.07-1.96 (m, 2Н), 1.90 (br. s., 6H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 8H), 1.59 (d, J=12.7 Гц, 2Н), 1.31 (t, J=7.5 Гц, 3H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 299; MS (ESI) 569 (M+H).

Пример 48.

№((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-4-ил)метил)-№(3 -(3 -этил-1,2,4оксадиазол-5-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 47F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (0,7 мг).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.10-7.95 (m, 2H), 7.80-7.58 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 3.67 (br. s.,

- 134 047337

4H), 3.08 (br. s., 2H), 2.81 (q, J=7.6 Гц, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.98 (t, J=10.9 Гц,2Н), 1.72 (d, J=11.2 Гц, 3Н), 1.67-1.43 (m, 12H), 1.30 (t, J=7.5 Гц, 3Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 299; MS (ESI) 539 (M+H).

Пример 49.

№(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3-дифтор-№-((4-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)циклобутан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 49А. Получение метил 4-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (1 г, 4,71 ммоль) и 4-(трифторметил)пиридина (0,832 г, 5,65 ммоль) в смеси DCM (30 мл) и воды (30 мл) при комнатной температуре добавляли нитрат серебра (0,160 г, 0,942 ммоль), а затем персульфат калия (0,160 г, 0,942 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли DCM (25 мл) и фильтровали через целит. Органический слой отделяли и промывали рассолом (25 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 1,915 ммоль, выход 41%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.64 (d, J=1.0 Гц, 1H), 7.59 (d, J=5.0 Гц, 1H), 3.61 (s, 3Н), 1.96-1.88 (m, 6H), 1.88-1.81 (m, 6Н). MS (ESI) 314 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 49В. Получение (4-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

CF₃ \—' ν=7

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 49А там, где это необходимо: (370 мг, 1,271 ммоль, выход 80%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.78 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.62-7.51 (m, 2Н), 4.36 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.10 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 1.93-1.80 (m, 6Н), 1.52-1.41 (m, 6Н). MS (ESI) 286 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 49С. Получение 4-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида /—\ ^N=\

CF₃

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3C, путем замены промежуточного соединения 49В там, где это необходимо: (220 мг, 0,777 ммоль, выход 60%) в виде бесцветного смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 78 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 6H), 1.52-1.41 (m, 6H). MS (ESI) 284 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 49D. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-№((4-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 49С там, где это необходимо: (80 мг, 0,155 ммоль, выход 63%) в виде коричневого смолистого твердого

- 135 047337 вещества. MS (ESI) 469 (М+Н).

Стадия Е. Пример 49. Получение и(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3-дифтор-№((4-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3 путем замены промежуточного соединения 49D и 3,3-дифторциклобутан-1-карбоновой кислоты там, где это необходимо: (9,9 мг, 0,017 ммоль, выход 40%).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.74 (d, J=4.9 Гц, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.68 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 3.68 (br. s., 2Н), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 6H),1.18-1.08 (m, 2H), 1.05-0.93 (m, 2H). FXR ЕС50 (нМ) = 1374; MS (ESI) 587 (М+Н).

Следующее соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3 путем замены промежуточного соединения 49D и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
50	CO 0 C*	581	462
50	¹НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.76 (d, J= 5.1 Гц, 1H), 8.07 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81-7.65 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 2.262.20 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.85-1.72 (m, 6H), 1.46 (d, J= 8.3 Гц, 6H), 1.14 (dd, 7= 8.1, 2.4 Гц, 2H), 1.01 (d, 7= 2.2 Гц, 2H)

Пример 51.

№((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)А-(3-(2этоксиоксазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение

51А. Получение 2-(4-(4-(((3-(4-этоксиоксазол-2ил)фенил)амино)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)-2-метил пропаннитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза проме жуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 7D и промежуточного соединения 47Е там, где это необходимо: (30 мг, 0,064 ммоль, выход 45%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 471 (М+Н).

Стадия В. Пример 51. Получение и((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан4-ил)метил)-Х-(3-(2-этоксиоксазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3 путем замены промежуточного соединения 51А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (1,8 мг, 0,00308 ммоль, выход 6%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.62 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.51 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.45- 7.23 (m, 4Н), 4.46 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 3.70 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.88 (br.s., 6H), 1.80-1.70 (m, 2H),

- 136 047337

1.69-1.45 (m, 11Н), 1.43-1.33 (m, 3H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 25. MS (ESI) 584 (М+Н).

Пример 52.

3-фтор-№-(3-(2-пропилоксазол-5-ил)фенил)-№-((4-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 52А. Получение 3-(2-пропилоксазол-5-ил)-4-((4-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 26В и промежуточного соединения 49С там, где это необходимо: (78 мг, 0,158 ммоль, выход 64%) в виде коричневого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 470 (М+Н).

Стадия В. Пример 52. Получение 3-фтор-№-(3-(2-пропилоксазол-5-ил)фенил)-№-((4-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло [1.1.1] -пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 52А и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоновой кислоты там, где это необходимо: (17,5 мг, 0,03 ммоль, выход 40%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.76 (d, J=4.9 Гц, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.74 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.61-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.61 (s, 2Н), 2.79 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 1.88 (br. s., 6Н), 1.78 (td, J=15.0, 7.7 Гц, 8Н), 1.54-1.39 (m, 6Н), 0.98 (t, J=7.3 Гц, 3H). FXR EC₅₀ (нМ) = 242; MS (ESI) 582 (М+Н).

Пример 53.

№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(5-этокси-1,3,4оксадиазол-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

53А.

Стадия А. Промежуточное соединение карбоксилата

Получение этил 2-(3-нитробензил)гидразин-1-

К перемешиваемому раствору 1-(хлорметил)-3-нитробензола (2 г, 11,66 ммоль) и этилгидразинкарбоксилата (1,214 г, 11,66 ммоль) в DMF (40 мл) при комнатной температуре добавляли K₂CO₃ (1,772 г, 12,82 ммоль) с последующим йодидом натрия (0,349 г, 2,331 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем разбавляли этилацетатом (25 мл). Органический раствор промывали ледяной водой (2x50 мл), а затем солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/PE) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 4,39 ммоль, выход 38%) в виде бесцветного смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.53 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 5.22 (q, J=4.2 Гц, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H), 1.13 (t, J=7.1 Гц, 3Н). MS (ESI) 240 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 53В. Получение 2-этокси-5-(3-нитрофенил)-1,3,4оксадиазола

- 137 047337

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 53А (0,9 г, 3,76 ммоль) в MeCN (90 мл), нагретому до 40°С, добавляли диацетат йодбензола (2,67 г, 8,28 ммоль) и продолжали нагревание в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этил ацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (2x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 2,68 ммоль, выход 71%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.58-8.54 (m, 1H), 8.42 (dd, J=8.4, 1.1 Гц, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.88 (t, J=8.1 Гц, 1H), 4.60 (q, J=7.3 Гц, 3Н), 1.45 (t, J=7.20 Гц, 3Н). MS (ESI) 236 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 53С. Получение 3-(5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)анилина

IjOl ₀ Л-^СНзH2N^^Xf^U\_O

N-ν

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 53В (600 мг, 2,55 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли раствор хлорида аммония (2047 мг, 38,3 ммоль) в воде (6 мл) с последующим цинком (2502 мг, 38,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли DCM (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (10 мл), а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 2,199 ммоль, выход 86%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.17 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.73 (dt, J=8.0, 1.3 Гц, 1H), 5.44 (br. s., 2H), 4.53 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.42 (t, J=7.0 Гц, 3H). MS (ESI) 206 (M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 53D. Получение М((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза 1I, путем замены промежуточного соединения 53С и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (320 мг, 0,735 ммоль, выход 60%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.25-7.16 (m, 1H), 7.11 (d, J=1.7 Гц, 1H), 6.98 (d, J=6.8 Гц, 1H), 6.836.78 (m, 1H), 4.54 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.86 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 6H), 1.61-1.51 (m, 6H), 1.42 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 1.06-1.00 (m, 2Н), 0.89-0.82 (m, 2Н). MS (ESI) 206 (M+H).

Стадия Е. Пример 53. Получение М((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-У-(3-(5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 53D и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоновой кислоты там, где это необходимо: (7,9 мг, 0,014 ммоль, выход 18%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.89 (d, J=6.6 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.57 (m, 2Н), 4.58 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.60 (br. s., 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.81-1.68 (m, 6H), 1.54-1.32 (m, 9H), 1.24 (s, 1H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 81; MS (ESI) 548 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 53D и соответствующих кислот там, где это необходимо.:

- 138 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
54	О ^НзС~Л O~N м A ν-ν	518	215
55	0 ^fvJ A Wa λ oUU O-N /°~Ч и н₃с—/ NN	568	127
56	О 'OU /°~Ч Η н₃с—/ ν—ν	568	275
54	¹НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.82 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.677.53 (m, 2H), 4.58 (q, J= 7.1 Гц, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.05 (br. s., 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 6H), 1.64 (br. s., 4H), 1.51-1.31 (m, 9H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H)
55	¹НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.01-7.79 (m, 2H), 7.77-7.51 (m, 2H), 4.58 (q, J= 6.9 Гц, 2H), 3.79-3.50 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 1H), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.191.97 (m, 3H), 1.88-1.71 (m, 9H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.52-1.26 (m,9H), 1.070.94 (m, 2H), 0.89-0.74 (m, 2H)
56	¹НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.90-7.73 (m, 2H), 7.67-7.48 (m, 2H), 5.955.78 (m, 1H), 4.57 (q, J= 7.0 Гц, 2H), 3.62 (d, J= 5.6 Гц, 2H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.74 (d, J= 8.6 Гц, 6H), 1.67 (br. s., 2H), 1.50-1.27 (m, 9H), 1.00 (dd, J= 8.3, 2.4 Гц, 2H), 0.90-0.75 (m, 2H)

Пример 57.

№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-М3-(5циклопропилизоксазол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 57А. Получение 1-циклопропил-3-(3-нитрофенил)пропан1,3-диона

К перемешиваемому раствору LiHMDS в THF (1M раствор) при -78°С (23,78 мл, 23,78 ммоль) добавляли 1-циклопропилетан-1-он (1,0 г, 11,89 ммоль) и перемешивали в течение 45 мин. К реакционной смеси по каплям в течение 20 мин добавляли раствор 3-нитробензоилхлорида (2,101 г, 11,32 ммоль) в THF (11 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл).

- 139 047337

Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 6,86 ммоль, выход 61%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 16.16 (br. s., 1H), 8.75-8.60 (m, 1H), 8.43-8.27 (m, 1H), 8.20 (dt, J=7.9, 1.3 Гц, 1H), 7.65 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.36 (s, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 2H), 1.06 (dq, J=7.8, 3.7 Гц, 2Н). MS (ESI) 232 (М-Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 57В. Получение 5-циклопропил-3-(3-нитрофенил)изоксазола

Л no₂ °'N \=/

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 57А (0,8 г, 3,43 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиамина (0,953 г, 13,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 2,61 ммоль, выход 76%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.60-8.56 (m, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.17-1.11 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2Н). MS (ESI) 231 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 57С. Получение 3-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)анилина

Л nh₂

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 57В (700 мг, 3,04 ммоль) в смеси этанола (8 мл), THF (4 мл) и воды (2 мл) добавляли цинк (2982 мг, 45,6 ммоль) с последующим хлоридом аммония. (2440 мг, 45.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (10 мл). Раствор фильтровали через слой целита и остаток промывали этилацетатом (10 мл). Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,999 ммоль, выход 33%) в виде коричневого воска.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.10 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.64 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.12-1.04 (m, 2H), 0.96-0.88 (m, 2Н). MS (ESI) 201 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 57D. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 57С и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (350 мг, 0,813 ммоль, выход 81%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 431 (М+Н).

Стадия Е. Пример 57. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-Ы-(3-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 57D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (19,7 мг, выход 52%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.86 (br. s., 6H), 1.81-1.71 (m, 6H), 1.501.36 (m, 6H), 1.17-1.07 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 2Н), 0.88-0.79 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 19.80 MS (ESI) 543 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 57D и существующей кислоты там, где это необходимо:

- 140 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
58	О -А o-^N	563	39
59	О '+ΪΛ. O-Ν \|>	563	70
60	О -ΆΑ-ν, АГ	549	230
58	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.84-7.67 (m, 2Н), 7.60-7.40 (m, 2Н), 6.906.81 (m, 1Н), 6.18-5.81 (m, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.30 (br. s., 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65 (d, J = 10.3 Гц, 2H), 1.41 (d, J = 4.2 Гц, 6H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.88-0.75 (m, 2H) (1H- скрыт под пиком DMSO)
59	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.94-7.73 (m, 2H), 7.66-7.49 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.65 (br. s., 2H), 2.94 (t, J = 8.7 Гц, 1H), 2.29 (br. s., 1H), 2.20 (ddd, J = 13.4, 8.3, 5.1 Гц, 1H), 2.15-1.97 (m, 3H), 1.90-1.71 (m, 8H), 1.67 (m, 1H), 1.50-1.32 (m, 6H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.87-0.75 (m, 2H)
60	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.89-7.72 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.34 (d, J = 2.0 Гц, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 6H), 1.51-1.32 (m, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H)

Пример 61.

№((4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№(3-(3 (циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 61А.

Получение (Е)-2-циклопропил-№гидроксиацетимидамида

h₂n он

К перемешиваемому раствору 2-циклопропилацетонитрила (1,111 мл, 12,33 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли гидроксиламин (3,78 мл, 61,6 ммоль) и перемешивали при кипячении с обратным холо

- 141 047337 дильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1200 мг, 10,51 ммоль, выход 85%) в виде бледно-серого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 5.32 (br. s., 2H), 1.84 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.48-0.33 (m, 2H), 0.14-0.07 (m, 2Н). MS (ESI) 115 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 61В. Получение 3-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)анилина nh₂

А \=/

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1В путем замены промежуточного соединения 57А и 3-аминобензойной кислоты там, где это необходимо: (350 мг, 1,593 ммоль, выход 87%) в виде желтой смолистой жидкости.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7.31 (t, J=1.8 Гц, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.68 (d, J=6.80 Гц, 2Н), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.57-0.48 (m, 2H), 0.30-0.22 (m, 2H). MS (ESI) 216 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 57С. Получение метил 4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

1Н3С-О o-_N —У 1L А о ⁴—'

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1F путем замены промежуточного соединения 57А и 4(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты там, где это необходимо: (1000 мг, 2.411 ммоль, выход 68%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.60 (s, 3Н), 2.58 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 1.97-1.87 (m, 6H), 1.87-1.77 (m, 6H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.52-0.45 (m, 2Н), 0.23-0.16 (m, 2Н). MS (ESI) 291 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 61D. Получение (4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол5 -ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)метанола

НО /-х .O-_N ^λ—х h А

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G путем замены промежуточного соединения 61С там, где это необходимо: (650 мг, 2,478 ммоль, выход 80%). MS (ESI) 263 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 61E. Получение 4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол5 -ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбальдегидв

АА _Z°-N

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С путем замены промежуточного соединения 61D там, где это необходимо: (500 мг, 1,921 ммоль, выход 78%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.47 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 6H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 6Н), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.53-0.46 (m, 2H), 0.23-0.18 (m, 2H). MS (ESI) 261 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 61F. Получение 3-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол5 -bh)-N-((4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 61В и 61Е там, где это необходимо: (180 мг, 0,392 ммоль, выход 73%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.35-7.15 (m, 2H), 6.92 (dd, J=7.7, 2.1 Гц, 1H), 6.83 (ddd, J=7.6, 2.4, 1.5 Гц, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.89 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 2.68 (dd, J=7.0, 3.3 Гц, 2Н), 2.59 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 1.95-1.85 (m, 6H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 6H), 1.17-0.98 (m, 1H), 0.58-0.42 (m, 4Н), 0.30-0.17 (m, 4Н). MS (ESI) 460 (М+Н).

Стадия G. Пример 61. Получение №((4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Ы-(3-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соедине

- 142 047337 ния по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 61F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (9,6 мг, 0,017 ммоль, выход 26%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.10 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83-7.63 (m, 2Н), 3.62 (br s, 2H), 2.73 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.55 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 1.89 (br. s., 6H), 1.84-1.64 (m, 6H),1.59-1.33 (m, 6H), 1.14 (ddd, J=12.2, 7.4, 4.6 Гц, 1H), 1.06-0.88 (m, 1H), 0.64-0.40 (m,4H), 0.36-0.23 (m, 2H), 0.17 (q, J=4.6 Гц, 2H) FXR EC₅₀ (нМ) = 99; MS (ESI) 572 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 61F и существующих кислот там, где это необходимо:

Пр.

No.

MS	FXR
(ESI)	ec₅₀
(M+H)	(hM)

^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.12 (s, 1Н), 8.09 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Гц, 1H),7.72 (t, J= 7.7 Гц, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.73 (d, J= 7.1Гц, 2H), 2.56 (d, J= 6.8 Гц, 2H), 2.29 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 2H), 1.96-1.75 (m, 8H), 1.52-1.35 (m, 6H), 1.19-1.10 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.59-0.51(m, 2H), 0.51-0.42 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H), 0.23-0.15 (m, 2H) ^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.15-8.04 (m, 2H), 7.77 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 7.71 (t, J= 7.8 Гц,1Н), 3.68 (br. s., 2H), 2.91 (d, J= 5.9 Гц, 1H), 2.73 (d, J= 7.1 Гц, 3H), 2.56 (d, J= 7.1 Гц, 2H), 2.40-2.27 (m, 3H), 1.91-1.72 (m, 6H), 1.56-1.32 (m, 6H), 1.21-1.10 (m,lH), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.52-0.44 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H), 0.23-0.14 (m, 2H)

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.04 (d, J= 6.6 Гц, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.757.62 (m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.08 (br. s., 1H), 2.73 (d, J= 7.1 Гц, 2H), 2.56 (d, J = 7.1 Гц, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.90-1.75 (m, 6H), 1.65 (br. s., 4H), 1.49-1.32 (m, 6H), 1.19-1.09 (m, 1H), 1.06-0.91 (m, 1H),0.59-0.52 (m, 2H), 0.51-0.43 (m, 2H), 0.34-0.25 (m, 2H), 0.24-0.14 (m, 2H)

Пример 65.

Х-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Ы-(3-(3(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

- 143 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 65А. Получение М(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточных соединений 61В и 4С там, где это необходимо: (180 мг, 0,404 ммоль, выход 71%). MS (ESI) 446 (М+Н).

Стадия В. Пример 65. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)4У-(3-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 65А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (20,4 мг, 0,036 ммоль, выход 40%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82-7.64 (m, 2Н), 3.62(br. s., 2H), 2.74 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.90 (br. s., 6H),1.82-1.60 (m, 6H), 1.56-1.32 (m, 6H), 1.21-1.09 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.90-0.73 (m, 2H), 0.62-0.49 (m, 2H), 0.37-0.22 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 142; MS (ESI) 558 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 65А и существующих кислот там, где это необходимо:

Пр.

No.

MS (ESI) (M+H)

FXR

EC50 (hM)

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.04 (d, J= 6.6 Гц, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.767.63 (m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.07 (br. s., 1H), 2.73 (d, J= 7.1 Гц, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 6H), 1.65 (br. s., 4H), 1.47-1.30 (m, 6H), 1.18-1.08 (m, 1H), 1.07-0.95 (m, 2H),0.88-0.73 (m, 2H), 0.61-0.50 (m, 2H), 0.32-0.24 (m, 2H) ^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.18-8.01 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.72 (t, J= 7.8 Гц,1Н), 3.65 (br. s., 2H), 2.95 (t, J= 8.3 Гц, 1H), 2.73 (d, J= 6.8 Гц, 2H), 2.41-2.22 (m, 2H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.91 (br. s., 1H), 1.88-1.71 (m, 6H), 1.67 (br. s., 1H), 1.53-1.31 (m, 6H), 1.20-1.09 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.89-0.79 (m, 2H), 0.61-0.48 (m, 2H), 0.33-0.24 (m, 2H)

- 144 047337

Пример 68.

А(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-У-((4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 68А. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-У((4-(3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

HN'^W

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 61Е там, где это необходимо: (180 мг, 0,404 ммоль, выход 70%) в виде бледно-коричневого твердого ве щества.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.32-7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.8 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=8.2, 1.6 Гц, 1H), 5.98 (t, J=5.5 Гц, 1H), 2.88 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 6H), 1.651.53 (m, 6H), 1.13-1.06 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 1H), 0.53-0.45 (m, 2Н), 0.23-0.18 (m, 2Н). MS (ESI) 446 (М+Н).

Стадия В. Пример 68. Получение А(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-У-((4-(3(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 68А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (8,4 мг, 0,015 ммоль, выход 22%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.07 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.73- 7.64 (m, 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 2.56 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 2.22 (tt, J=8.6, 4.2 Гц, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.84-1.68 (m, 6H), 1.55-1.34 (m, 6H), 1.14 (dd, J=8.2, 2.6 Гц, 2H), 1.08-0.94 (m, 3H), 0.54-0.41 (m, 2H), 0.250.12 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 110. MS (ESI) 558 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 68А и соответствующих кислот там, где это необходимо:

- 145 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
69	О У/уМкк ^F J Дх kMM-O ill Υ ,Ν _ N.JkA Ν-4 Ν-Ο ' Υ	578	474
70	Ο ^Fk ιΎ Υ^Ν ιΥ V A '— Ν-0 X/	564	598
71	Ο ί 1 UN χ __ Ν-Α Ν-0 XJ	528	406
69	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.07 (s, 1Η), 8.03 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Гц, 1H),7.75-7.62 (m, 1H), 3.68 (br. s., 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.56 (d, J= 7.1 Гц, 2H), 2.33-2.18 (m,2H), 2.08 (br. s., 2H), 1.96-1.73 (m, 8H), 1.66 (br. s., 1H), 1.62-1.34 (m, 6H), 1.19-1.09 (m,2H), 1.07-0.94 (m, 3H), 0.55-0.41 (m, 2H), 0.29-0.10 (m, 2H)
70	^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.13-7.96 (m, 2H), 7.75 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.69 (t, 7= 7.7 Гц,1H), 3.67 (br. s., 2H), 3.18 (d,7= 5.4 Гц, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.56 (d, 7= 7.1 Гц, 2H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 6H), 1.56-1.30 (m,6H), 1.18-1.08 (m, 2H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.53-0.42 (m, 2H), 0.23-0.12 (m, 2H)
71	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.99 (d, 7= 7.1 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.747.59 (m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.07 (br. s., 1H), 2.56 (d, 7= 7.1 Гц, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.12 (d, 7 = 9.8 Гц, 2H),1.88-1.73 (m, 6H), 1.64 (br. s., 4H), 1.49-1.30

(m, 6H), 1.17-1.09 (m, 2H), 1.07-0.93 (m,3H), 0.53-0.41 (m, 2H), 0.23-0.14 (m, 2H)

Пример 72.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3 -(2(метоксиметил)тиазол-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 72А. Получение (4-(3-нитрофенил)тиазол-2-ил)метанола

- 146 047337

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 29А (750 мг, 2,70 ммоль) в THF (20 мл) при -78°С добавляли DIBAL-H (10,78 мл, 10,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в двухфазную смесь насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл) и EtOAc (50 мл), и слои разделяли. Водный слой затем экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 1,693 ммоль, выход 63%). MS (ESI) 237 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 72В. Получение 2-(метоксиметил)-4-(3-нитрофенил)тиазола

Н₃С no₂

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 72А (400 мг, 1,693 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли NaH (135 мг, 3,39 ммоль) и MeI (0,212 мл, 3,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили холодной водой, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 1,488 ммоль, выход 88%). MS (ESI) 251 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 72С. Получение 3-(2-(метоксиметил)тиазол-4-ил)анилина н₃с nh₂

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 72В (380 мг, 1,518 ммоль) в EtOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли дигидрат хлорида олова(П) (1199 мг, 5,31 ммоль) и конц. HCl (1,384 мл, 45,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч и концентрировали. Остаток подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (325 мг, 1,416 ммоль, выход 93%). MS (ESI) 221 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 72D. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-(2-(метоксиметил)тиазол-4-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 72С и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (250 мг, 0,388 ммоль, выход 43%). MS (ESI) 451 (М+Н).

Стадия Е. Пример 72. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-3 -фтор-№-(3 -(2-(метоксиметил)тиазол-4-ил)фенил)бицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 72D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (11.3 мг, 0,020 ммоль, выход 36%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.37 (d, J=9.0 Гц, 1H), 4.79 (s, 2Н), 3.60 (d, J=16.4 Гц, 2Н), 3.46 (s, 3Н), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 6H), 1.82-1.70 (m, 6H), 1.54-1.36 (m, 6H), 1.11-0.91 (m, 2Н), 0.88-0.77 (m, 2Н); FXR EC₅₀ (нМ) 166; MS (ESI) 563 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 8, путем замены промежуточного соединения 72D и соответствующих кислот там, где это необходимо:

- 147 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
73	О Γγ νΑΑ Ms UU-A f III /,^N [>	583	341
74	I co J Ζ==ξ λ p	583	220
7	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.25 (d, J= 7.1 Гц, 1H), 7.99-7.79 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.7 Гц, 1H), 7.33 (dd, J= 15.0, 7.9 Гц, 1H), 5.95-5.78 (m, 1H), 4.83-4.73 (m, 2H), 3.63 (br. s., 2H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.87 (d, J =9.5 Гц, 1H), 1.82-1.72 (m, 6H), 1.67 (d, J =8.8 Гц, 1H), 1.60 (d, 7= 7.1 Гц, 1H), 1.43 (d, J =3.7 Гц, 6H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.92-0.78 (m, 2H)
74	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 3.45 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.27 (d, J =9.3 Гц, 1H), 2.18-1.99 (m, 3H), 1.97-1.73 (m, 8H), 1.70 (br. s., 1H), 1.53-1.35 (m, 6H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.89-0.78 (m, 2H)

Пример 75.

Х-((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-Х-(3-(5циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

О

^нзС (75)

Стадия А. Промежуточное соединение 75А. Получение 5-циклопропил-3-(3-нитрофенил)-1Нпиразола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 57А (0,8 г, 3,43 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли гидразингидрат (0,343 г, 6,86 ммоль), уксусную кислоту (10 мл) и перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 3,05 ммоль, выход 89%) в виде

- 148 047337 твердого вещества желтого цвета. MS (ESI) 230 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 75В. Получение 5-циклопропил-1-метил-3-(3-нитрофенил)1Н-пиразола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 75А (700 мг, 3,05 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли Cs₂CO₃ (2985 мг, 9,16 ммоль) и метилиодид (0,382 мл, 6,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем разбавляли этилацетатом (20 мл). Органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (5x20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 1,850 ммоль, выход 61%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 244 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 75С. Получение 3-(5-циклопропил-1-метил-Ш-пиразол-3ил)анилина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 75В (450 мг, 1,850 ммоль) в смеси этанола (4 мл), THF (2 мл) и воды (1 мл) добавляли цинк (1814 мг, 27,7 ммоль), а затем хлорид аммоний (1484 мг, 27,7 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (10 мл). Органический раствор фильтровали через слой целита, и слой целита промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-60% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 1,641 ммоль, выход 89%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 214 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 75D. Получение и((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(5-циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 75С и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (230 мг, 0,518 ммоль, выход 55%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 444 (М+Н).

Стадия Е. Пример 75. Получение и((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(3-(5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 75D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (17,2 мг, 0,029 ммоль, выход 33%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.73 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.26 (d, J=7.8 Гц, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.89 (s, 3Н), 3.58 (br. s., 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 7H), 1.82-1.70 (m, 6H), 1.50-1.35 (m, 6H), 1.07-0.96 (m, 4H), 0.88-0.79 (m, 2Н), 0.74-0.64 (m, 2Н); FXR EC₅₀ (нМ) = 247; MS (ESI) 556 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 75D и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

- 149 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
76	Z jL\ °' ч А /=Z / / / ' V Υ^ΖΌ Illi ° λ ^τ	562	610
77	0 ичАич ^FX ΑΑ aJXa Гн /,^Ν /к /аА/ Ν-Χ ί>—< Τ \ N-ν ί> н₃с	576	429
78	ο ^F\-X Са \аао_ч F Г 1 » /,^N ^F N-? l>—f T \ n-n H₃C	576	607
76	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.71 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (br. s., 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 6H), 1.51-1.32 (m, 6H), 1.07-0.92 (m, 4H), 0.89-0.78 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2H)
77	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.79-7.57 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.30 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.98-3.80 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.022.81 (m, 1H), 2.25 (d, J= 13.7 Гц, 1H), 2.16-1.97 (m, 3H), 1.97-1.70 (m, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.41 (br. s., 6H), 0.99 (t, J= 8.3 Гц, 4H), 0.90-0.75 (m, 2H), 0.68 (d, J =4.9 Гц, 2H)
78	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.68 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.62 (d, J = 10.8 Гц, 1H), 7.41 (td, J= 7.9, 1.8 Гц, 1H), 7.28-7.14 (m, 1H), 6.45 (d, J =1.1Гц, 1H), 3.93-3.84 (m, 3H), 3.61 (br. s., 2H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 7H), 1.65 (d, J= 10.0 Гц, 1H), 1.42 (d, J = 4.9 Гц, 6H), 1.07-0.93 (m, 4H), 0.88-0.78 (m, 2H), 0.73-0.63 (m, 2H) (Примечание: 1H скрыт под пиком DMSO)

Пример 79.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -φτορ-Ν-(3 -(4-(2метоксипропан-2-ил)оксазол-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

- 150 047337

К перемешиваемому раствору соединения по примеру 15 (15 мг, 0,027 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С добавляли NaH (2,140 мг, 0,054 ммоль) и MeI (3,35 мкл, 0,054 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 мм х 19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 15% В, 15-60% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (9,1 мг, 0,016 ммоль, выход 59%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.53 (m, 2H), 3.66 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.06 (s, 3Н), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.83-1.65 (m, 6H), 1.50 (s, 6H), 1.44 (d, J=7.8 Гц, 6H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 2H); FXR ЕС₅₀ (нМ) 194; MS (ESI) 575 (M+H).

Пример 80.

У((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(3-этил-2-оксо2,3-дигидрооксазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Ay ν-~4 /—Ν 7\ н₃с у-оО ⁰(80)

Стадия А. Промежуточное соединение 80А. Получение 3-этил-5-(3-нитрофенил)оксазол-2(3Н)-она Ο₂Ν

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 7А (500 мг, 2,425 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли йодэтан (0,388 мл, 4,85 ммоль), а затем карбонат калия (670 мг, 4,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (440 мг, 1,879 ммоль, выход 77%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.26 (t, J=1.8 Гц, 1H), 8.11 (dt, J=8.2, 1.2 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.967.86 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 3.63 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.28 (t, J=4.00 Гц, 3Н). MS (ESI) 235 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 80В. Получение 5-(3-аминофенил)-3-этилоксазол-2(3Н)-она

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 80А (440 мг, 1,879 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли цинк (1842 мг, 28,2 ммоль) и хлорид аммония (1507 мг, 28,2 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл), фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 1,469 ммоль, выход 78%) в виде твердого вещества желтого цвета..

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.49 (s, 1H), 7.04 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.71-6.62 (m, 2Н), 6.48 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Гц, 1H), 5.23 (br. s., 2Н), 3.58 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.24 (t, J=7.3 Гц, 3Н). MS (ESI) 205 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 80С. Получение 5-(3-(((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол- 151 047337

5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)фенил)-3-этилоксазол-2(3Н)-она

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 80В и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (160 мг, 0,368 ммоль, выход 61%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.54 (s, 1H), 7.07 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.63 (t, J=6.0 Гц, 1H), 3.58 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.84 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 6H), 1.60-1.53 (m, 6H), 1.25 (t, J=13 Гц, 3Н), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H). MS (ESI) 435(M+H).

Стадия D. Пример 80. Получение ¥-((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-Х-(3-(3-этил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 80С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (18,7 мг, 0,034 ммоль, выход 50%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J=4.2 Гц, 3Н), 7.37-7.27 (m, 1H), 3.62 (q, J=7.4 Гц, 2Н), 3.57 (s, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.88 (s, 6H), 1.82-1.67 (m, 6Н), 1.51-1.35 (m, 6H), 1.32-1.22 (m, 3Н), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 265; MS (ESI) 547 (М+Н).

Следующее соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 80С и соответствующей кислоты, где это необходимо.:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
81	О Ή О Okxo, ПО и /—N 7 \ Н₃С у-0 О О	553	945
81	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.78 (s, 1Н), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 3.62(q, J= 7.2 Гц, 4H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.34 (br. s., 2H), 2.10-1.99 (m, 1H),1.89-1.67 (m, 6H), 1.53-1.33 (m, 6H), 1.32-1.23 (m, 3H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.90-0.76 (m,2H)

Пример 82.

№((4-(4-циклопропилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Х-(3-(2-циклопропилоксазол-5ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 82А. Получение метил 4-(4-циклопропилоксазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

- 152 047337

К раствору промежуточного соединения 206А (78 мг, 0,368 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли 2бром-1-циклопропилетан-1-он (50 мг, 0,307 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,091 ммоль, выход 30%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.68 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.91-1.71 (m, 12H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.80

0.62 (m, 4H).

Стадия В. Промежуточное ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола соединение 82В. Получение (4-(4-циклопропилоксазол-2-

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 139А там, где это необходимо: (40 мг, 0.162 ммоль, выход 56%). MS (ESI) 248 (М+Н).

Стадия С Промежуточное соединение ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

82С. Получение 4-(4-циклопропилоксазол-2-

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 82В там, где это необходимо: (35 мг, выход 71%). MS (ESI) 246 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 82D. Получение М((4-(4-циклопропилоксазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(2-циклопропилоксазол5-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза проме жуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 20В и промежуточного соединения 82С там, где это необходимо: (20 мг, 0,047 ммоль, выход 57%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.1-7.08 (m, 1H), 6.89-6.73 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.84-1.52 (m, 12H), 1.11-0.71 (m, 8H). MS (ESI) 430 (М+Н).

Стадия Е. Пример 82. Получение М((4-(4-циклопропилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-У-(3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 82D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (3,8 мг, 7,02 мкмоль, выход 30%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.78-7.59 (m, 4H), 7.52 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Гц, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 1H), 2.19 (ddd, J=13.0, 8.1, 5.1 Гц, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.78-1.57 (m, 7H), 1.41 (br. s., 6H), 1.14-1.00 (m, 4H), 0.84-0.71 (m, 2H), 0.64-0.50 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 48; MS (ESI) 542 (M+H).

Пример 83.

М((4-(4-циклопропилоксазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-№-(3 -(2-циклопропилоксазол-5ил)фенил)-3,3-дифторциклобутан-1 -карбоксамид

- 153 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 82D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (7 мг, 0,013 ммоль, выход 54%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 7.75-7.55 (m, 4Н), 7.50 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 2.89 (dd, J=8.2, 5.5 Гц, 1H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.33 (br. s., 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 7H), 1.50-1.23 (m, 6H), 1.15-0.93 (m, 4H), 0.84-0.69 (m, 2H), 0.66-0.46 (m, 2H).FXR EC₅₀ (нМ) 590; MS (ESI) 548 (M+H).

Пример 84.

№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3,3-дифтор-№-(3-(4(метоксиметил)оксазол-2-ил)фенил)циклобутан-1-карбоксамид

НзС-с/ Vo (84)

Стадия А. Промежуточное соединение 84А. Получение (2-(3-нитрофенил)оксазол-4-ил)метанола NO₂

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 12В (1 г, 3,81 ммоль) в THF (30 мл) при -78°С добавляли DIBAL-H (7,63 мл, 7,63 ммоль), а затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при - 78°С. Реакционную смесь выливали в двухфазную смесь водного раствора хлорида аммония (10 мл) и EtOAc (50 мл), и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 1,798 ммоль, выход 47%). MS (ESI) 221 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 84В. Получение 4-(метоксиметил)-2-(3-нитрофенил)оксазола .1%.

НзС-с/ Vo

NO₂

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 84А (370 мг, 1,680 ммоль) в DMF (6 мл) при 0°С добавляли NaH (134 мг, 3,36 ммоль) и MeI (0,210 мл, 3,36 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливали в холодную воду и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 1,464 ммоль, выход 87%). MS (ESI) 235 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 84С. Получение 3-(4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)анилина .1%.

НзС-о' Vo

NH₂

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 84В (360 мг, 1,537 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0°С добавляли дигидрат хлорида олова(П) (1214 мг, 5,38 ммоль) и конц. HCl (1,401 мл, 46,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 1,427 ммоль, выход 93%). MS (ESI) 205 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 84D. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)анилина

- 154 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 84С и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (260 мг, 0,592 ммоль, выход 61%). MS (ESI) 435 (М+Н).

Стадия Е. Пример 84. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3,3-дифтор-№-(3-(4-(метоксиметил)оксазол-2-ил)фенил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 84D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (15 мг, 0,027 ммоль, выход 47%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8.22 (s, 1H), 8.02-7.87 (m, 2H), 7.69-7.52 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.33 (s, 3H), 2.89 (d, J=6.4 Гц, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.861.70 (m, 6H), 1.51-1.33 (m, 6H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.88-0.76 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) 948; MS (ESI) 553 (M+H).

Следующее соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 84D и существующих кислот там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
85	О Г н » /,^N НзС-с/ [>	547	137
85	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.22 (s, 1Н), 7.97 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.57 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 3.33 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.80-1.72 (m, 6H), 1.481.36 (m, 6H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)

Пример 86.

№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(5циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-фторбицикло [1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 86А. Получение 3-нитробензогидразида

К перемешиваемому раствору метил 3-нитробензоата (5 г, 27,6 ммоль) в этаноле (75 мл) добавляли гидразингидрат (6,77 мл, 138 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Твердые вещества отфильтровывали, промывали этанолом (5 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 23,19 ммоль, выход 84%) в виде грязно-белого твердого вещества.1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 10.17 (br. s., 1H), 8.65 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.37 (ddd, J=8.3, 2.3, 1.0 Гц, 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 7.78 (t, J=8.0 Гц, 1H), 4.63 (s, 2H).

Стадия В. Промежуточное соединение нитробензогидразида

86В. Получение №-(циклопропанкарбонил)-3-

- 155 047337

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 86А (3 г, 16,56 ммоль) в DCM (45 мл) при 0°С добавляли пиридин (2,68 мл, 33,1 ммоль), затем циклопропанкарбонилхлорид (2,077 г, 19,87 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (25 мл) и промывали водой (2x25 мл), 1,5 N водным раствором HCl (2x25 мл) и солевым раствором (2x25 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 14,33 ммоль, выход 87%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 10.76 (d, J=1.5 Гц, 1H), 10.29 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.72-8.67 (m, 1H), 8.49-8.40 (m, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 7.83 (t, J=8.0 Гц, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 0.86-0.70 (m, 4Н). MS (ESI) 250 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 86С. Получение 2-циклопропил-5-(3-нитрофенил)-1,3,4оксадиазола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 86В (3,3 г, 13,24 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляли CCl₄ (1,533 мл, 15,89 ммоль), затем трифенилфосфин (7,29 г, 27,8 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (2x50 мл), а затем солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 6,49 ммоль, выход 49%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 232 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 86D. Получение 3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)анилина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 86С (1,5 г, 6,49 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли цинк (6,36 г, 97 ммоль), а затем раствор хлорида аммония (5,21 г, 97 ммоль) в воде (15 мл), и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 3,00 ммоль, выход 46%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.15-7.21 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.24-2.25 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 4H). MS (ESI) 202 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 86Е. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 86D и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (350 мг, 0,706 ммоль, выход 58%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.26-7.19 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 5.88 (t, J=6.0 Гц, 1H), 2.87 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2Н). MS (ESI) 432 (М+Н).

Стадия F. Пример 86. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-У-(3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 86Е и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоновой кислоты там, где это необходимо: (20 мг, 0,037 ммоль, выход 53%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.00-7.94 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 3.61 (br. s., 2H),

- 156 047337

2.37-2.27 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.83-1.68 (m, 6H), 1.53-1.33 (m, 6H), 1.29-1.11 (m, 4H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.88-0.75 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 123; MS (ESI) 544 (М+Н).

Следующее соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 86Е и соответствующих кислот там, где это необходимо:

Пр.

No.

¹НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.03-7.83 (m, 2Н), 7.65 (d, J = 4.9 Гц, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 3H), 2.10-

MS	FXR
(ESI)	ес₅₀
(М+Н)	(нМ)

2.00 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 6H), 1.52-1.31 (m, 6H), 1.25-1.11 (m, 4H), 1.070.92 (m, 2H), 0.89-0.76 (m, 2H).

Пример 88.

N-((4-(3 -(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-№-(3 -(3 -циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 88А. Получение метил 4(гидроксиметил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (10 г, 47,1 ммоль) в THF (100 мл) при 0°С добавляли BH₃.DMS (14,28 мл, 141 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили медленным добавлением метанола при 0°С и оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли водой. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 40 г, силикагель, 0-40% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 35,3 ммоль, выход 75%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 4.12 (dd, J=2.8, 4.0 Гц, 1H), 3.65 (s, 3Н), 3.29 (s, 2H), 1.82-1.77 (m, 6H), 1.47-1.42 (m, 6H)

Стадия В. Промежуточное соединение 88В. Получение метил 4-формилбицикло[2.2.2]октан-1карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С путем замены промежуточного соединения 88А там, где это необходимо: (900 мг, 4,59 ммоль, выход 91%) в виде смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 1H), 3.59 (s, 3Н), 1.78-1.57 (m, 12H). MS (ESI) 197 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 88С. Получение метил 4-(((3-(3-циклопропил-1,2,4- 157 047337 оксадиазол-5-ил)фенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 88В там, где это необходимо: (550 мг, 1,298 ммоль, выход 67%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 382 (M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 88D. Получение метил 4-((и(3-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамидо)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 88С и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоновой кислоты там, где это необходимо: (480 мг, 0,632 ммоль, выход 44%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 494 (M+H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 88Е. Получение 4-(А-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 88D (480 мг, 0,972 ммоль) в МеОН (5 мл) при комнатной температуре добавляли раствор NaOH (194 мг, 4,86 ммоль) в H2O (2 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водой. Водный раствор подкисляли 1,5 N водной HCl и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 0,751 ммоль, выход 77%) в виде белого пушистого твердого вещества. MS (ESI) 480 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 88F. Получение N'-гидроксипивалимидамида

К перемешиваемому раствору пивалонитрила (20 г, 241 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляли 50% водный раствор гидроксиламина (73,7 мл, 1203 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой. Смесь перемешивали в течение 15 мин и твердые частицы отфильтровывали. Продукт сушили в высоком вакууме с получением (Е)-Х'-гидроксипивалимидамида (22 г, 189 ммоль, выход 79%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 117 (М+Н).

Стадия G. Пример 88. Получение и((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А путем замены промежуточного соединения 88Е и промежуточного соединения 88F там, где это необходимо: (13 мг, 0,023 ммоль, выход 37%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.11-8.04 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.79-7.62 (m, 2H),3.63 (br. s., 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.84-1.69 (m, 6H), 1.53-1.35 (m, 6H), 1.33-1.20 (m, 9H), 1.14 (dd, J=8.2, 2.6 Гц, 2Н), 1.04-0.93 (m, 2H). FXR ЕС50 (нМ) = 86; MS (ESI) 560 (M+H).

- 158 047337

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 88Е и соответствующих амидоксимов, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
89	7) I co / \ 1^z о ΞΕ CO	546	47
90	A	588	121
89	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.12-8.04 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.807.73 (m, 1H),7.73-7.64 (m, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 2.99 (quin, J = 7.0 Гц, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.89 (br. s.,6H), 1.84-1.67 (m, 6H), 1.53-1.34 (m, 6H), 1.28-1.19 (m, 6H), 1.14 (dd, J = 8.2, 2.6 Гц, 2H), 1.06-0.93 (m, 2H)
90	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.07 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Гц, 1H),7.7O (t, J = 7.8 Гц, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.63 (br. s., 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.18 (d, J= 5.1Гц, 1H), 3.01 (tt, J= 11.2, 3.8 Гц, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 14H), 1.71-1.57 (m,2H), 1.54-1.34 (m, 6H), 1.14 (dd, J = 8.2, 2.3 Гц, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H)

Пример 91.

№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 8В (30 мг, 0,070 ммоль) в DCM (1 мл) при 0°С добавляли трифосген (22,69 мг, 0,076 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К перемешиваемой реакционной смеси добавляли раствор пирролидона (4,97 мг, 0,070 ммоль) в DCM (1 мл), а затем TEA (0,058 мл, 0,417 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 мм х 19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 30% В, 30-67% В в течение 20 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (18,8 мг, 0,034 ммоль, выход 49%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (t, J=7.9 Гц, 1H),7.31 (dd, J=8.2, 1.6 Гц, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H),1.97-1.74 (m, 6H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.59-1.39 (m, 6H), 1.17-1.06 (m, 2H), 1.06-0.92 (m,4H), 0.89-0.81 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 322;

- 159 047337

MS (ESI) 529 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 91 путем замены промежуточного соединения 8В и соответствующих аминов там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
92	О ^НзС СН3 ^Н Д. ЦА^Оч ill н /,^N Н А А к	545	420
93	н₃с N-СНз σ хк \/кк il 1 ” /,^Ν к* д к Ν'⁰ t>	572	2692
94	Ιίΐ ?Ν Γ. __Ν4 Ν-° Ь>	529	265
92	^ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.96 (s, 1Η), 7.89 (dt, J= 7.0, 1.5 Гц, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 5.72 (t, J = 6.3 Гц, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.83 (d, J = 6.0 Гц, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 6H), 1.44-1.33 (m, 6H), 1.16-1.08 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 4H), 0.85-0.74 (m, 11H).
93	^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.73 (d, J= 7.5 Гц, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 3.62 (d,J= 14.6 Гц, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.84 (br. s., 1H), 2.20 (ddd, J= 13.1, 8.0, 5.0 Гц, 1H), 2.11-1.99 (m, 6H), 1.85 (t, J = 7.8 Гц, 6H), 1.52 (d, J =6.5 Гц, 6H), 1.171.08 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 4H), 0.89-0.81 (m, 2H) (6 Protons are buried under solvent peaks).
94	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.87-7.80 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.01 (td, J= 8.7, 4.3 Гц, 1H), 1.78-1.68 (m, 6H), 1.40-1.32 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.14-1.07 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 4H), 0.84-0.78 (m, 2H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H).

Пример 95.

-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-1 -(3 -(3 -циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-этилмочевина

- 160 047337

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 8В (20 мг, 0,046 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли этилизоцианат (3,67 мкл, 0,046 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 мм х 19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 30% В, 30-60% В в течение 20 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (3,6 мг, 6,68 мкмоль, выход 14%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.95-7.83 (m, 2Н), 7.71-7.56 (m, 2Н), 6.00-5.92 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.02 (dt, J=13.1, 6.5 Гц, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 6H), 1.47-1.30 (m, 6H), 1.13 (dd, J=8.1, 2.2 Гц, 2H), 1.06-0.90 (m, 7H), 0.88-0.77 (m,2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 590; MS (ESI) 503 (M+H).

Пример 96.

-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-1 -(3 -(3 -циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-(4-метоксифенил)мочевина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 95, путем замены промежуточного соединения 8В и соответствующего изоцианата там, где это необходимо: (7,4 мг, 0,0127 ммоль, выход 18%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.00 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.86-6.73 (m, 2H), 3.70 (s, 3Н), 3.68 (s, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.831.69 (m, 6Н), 1.51-1.37 (m, 6H),1.18-1.10 (m, 2H), 1.07-0.95 (m, 4Н), 0.86-0.80 (m, 2Н). FXR EC50 (нМ) = 647; MS (ESI) 581 (М+Н).

Пример 97.

N-(3 -(2-циклопропилоксазол-5 -ил)фенил)-№-((4-(4-циклопропилтиазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил) -3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 97А. Получение метил 4-карбамотиоилбицикло[2.2.2]октан1-карбоксилата

О ι—у NH₂

Н₃С-С) \\

К раствору промежуточного соединения 213А (850 мг, 4,02 ммоль) в THF (10 мл) добавляли реактив Лавессона (976 мг, 2,414 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток разбавляли EtOAc (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, а затем рассолом. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, 2,86 ммоль, выход 71%). MS (ESI) 228 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 97В. Получение метил 4-(4-циклопропилтиазол-2

- 161 047337 ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

Промежуточное соединение 97А (150 мг, 0,660 ммоль) переносили в реакционный сосуд и добавляли толуол (3 мл). К этому раствору добавляли 2-бром-1-циклопропилетан-1-он (161 мг, 0,990 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали при той же температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-20% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,412 ммоль, выход 62%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 7.05 (s, 1H), 3.58 (s, 3Н), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 12Н), 0.870.67 (m, 4Н). MS (ESI) 292 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 97С. Получение (4-(4-циклопропилтиазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G путем замены промежуточного соединения 97В там, где это необходимо: (95 мг, 0,321 ммоль, выход 62%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.02 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.99 - 1.97 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 6Н), 1.46-1.41 (m, 6Н), 0.87-0.67 (m, 4Н). MS (ESI) 264 (M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 97D. Получение 4-(4-циклопропилтиазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С путем замены промежуточного соединения 97С там, где это необходимо: (50 мг, 0.191 ммоль, выход 72%). MS (ESI) 262 (M+H)

Стадия Е. Промежуточное соединение 97Е. Получение 3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)-М((4-(4циклопропил тиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 20В и промежуточного соединения 97D там, где это необходимо: из реакционной смеси получали (25 мг, 0,046 ммоль, выход 60%). MS (ESI) 446 (М+Н).

Стадия F. Пример 97. Получение М(3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-№-((4-(4циклопропилтиазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 97Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (4 мг, 7,17 мкмоль, выход 32%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.77-7.59 (m, 3Н), 7.52 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.65 (d,J=12.2 Гц, 1H), 3.51 (d, J=13.0 Гц, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6Н), 1.75 (t, J=1.1 Гц, 6Н), 1.57-1.28 (m, 6H), 0.90-0.79 (m, 2Н), 0.78-0.65 (m, 2Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) 70; MS (ESI) 558 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 97Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

- 162 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
98	О A A Ди. сД	513	564

99	J X	560	578
98	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.69 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.89 (br. s., 1H), 2.76 (d, J= 18.1 Гц, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 6H), 1.44 (d, J = 8.3 Гц, 6H), 0.84 (dd, J = 8.2, 2.3 Гц, 2H)
99	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.72 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.40 (d, J= 6.4 Гц, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.30 (d, J= 5.6 Гц, 1H), 2.18 (ddd, J= 13.2, 8.3, 4.9 Гц, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.82 (d, J = 10.0 Гц, 2H), 1.80-1.61 (m, 7H), 1.43 (br. s., 6H), 1.13-1.00 (m, 4H), 0.87-0.80 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2H).

Пример 100.

Х-(3-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-Х-((4-(4-циклопропилтиазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 100А. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)№((4-(4-циклопропилтиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединение 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 97D там, где это необходимо: (55 мг, 0,101 ммоль, выход 66%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.4-7.1 (m, 3Н), 7.05 (s, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.21-1.95 (m, 2H), 1.85-1.56 (m, 12H), 1.11-0.71 (m, 8H). MS (ESI) 447 (M+H).

Стадия В. Пример 100. Получение №(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-Х-((4-(4циклопропилтиазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

- 163 047337 ния по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 100А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (6,3 мг, 0,011 ммоль, выход 25%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.65 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.58 (m, 6H), 1.54-1.30 (m, 6H), 1.14 (dd, J=8.2, 2.3 Гц, 2H), 1.01 (d, J=2.7 Гц, 2H), 0.90-0.78 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H). FXR EC₅₀ (hM) 164; MS (ESI) 559 (M+H).

Указанное ниже соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 100А и соответствующей кислоты, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀ (hM)
101	О А Д Дли Ν⁰	565	635
101	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.10-7.99 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.69 (t, J = 8.1 Гц, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 3H), 2.34 (d, J = 2.0 Гц, 3H), 2.22 (ddd, J = 12.9, 8.3, 4.8 Гц, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 6H), 1.48-1.32(m, 6H), 1.17-1.09 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.88-0.76 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)

Пример 102.

А((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-3-фтор-А(3-(5-(3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 102А. Получение 3-(((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)амино)бензонитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-аминобензонитрила и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (600 мг, 1,636 ммоль, выход 67%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 349 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 102В. Получение №(3-цианофенил)-№-((4-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 102А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (300 мг, 0.619 ммоль, выход 86%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 461

- 164 047337 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 102С. Получение оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(№гидроксикарбамимидолил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (Z)-N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 102В там, где это необходимо: (250 мг, 0,481 ммоль, выход 85%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 494 (М+Н).

Стадия D. Пример 102. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(5-(3-фторбицикло[1.Е1]пентан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 102С и 3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты там, где это необходимо: (17 мг, 0,029 ммоль, выход 57%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.09-7.99 (m, 1H), 7.91 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.66 (d, J=5.4 Гц, 2Н), 3.63 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 2.70 (d, J=2.2 Гц, 6H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6H), 1.81-1.65 (m, 6H), 1.52-1.33 (m, 6H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 1040; MS (ESI) 588 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 102С и соответствующих кислот там, где это необходимо:

- 165 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
103	0 Ary. П » а ^F\>\ N-стХчХ ⁿ4 F^NZ—» V O'^N £>	594	227
104	z Α-Δ + ^:V / I	544	60
105	0 Уу n F^''' Ay г HI /,^N ^F\ NctXSX N-? /~X i> V F b'N 0	554	57
106	0 F^⁷ Ay kAx^O₄ П » /,^N A N-? /X к H₃C O'^N [>	558	58
107	XCA H»4 nJU Н3С-7-Д/ Y \ H₃C b-N [>	560	18
108	°' ?' V!, 0	572	144

- 166 047337

109	Аж. χ у Н₃С O-Ν )>	546	55
110	-Дж ^γθ у Ο^Ν £>	560	88
111	„; а °<yNH O'^N £> н₃с	601	120
112	Дх жуО 'Ч НзСо-N (д	568	68
ИЗ	Да °Μ^ΝΧθ Д Н₃С Ο'^Ν ί>	574	121
103	Τι ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.16-7.99 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.58 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.61 (br. s., 2H), 3.26-3.02 (m, 4H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.61 (m, 6H), 1.54-1.33 (m, 6H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.91-0.75 (m, 2H).
104	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.05-7.92 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.59 (m, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6H), 1.81-1.65 (m, 6H), 1.53-1.36 (m, 6H), 1.35-1.11 (m, 4H), 1.06-0.94 (m,

- 167 047337

	2Н), 0.89-0.78 (m, 2Н).
105	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.15-8.03 (m, 1Н), 7.99 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.821.66 (m, 6H), 1.54-1.34 (m, 6H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H).
106	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06-7.94 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.55 (m, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.83-1.65 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.51-1.30 (m, 8H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.90-0.77 (m, 2H).
107	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.01-7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.58 (m, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.84-1.65 (m, 6H), 1.56-1.27 (m, 15H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.88-0.74 (m, 2H).
108	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.09-8.05 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.82-1.65 (m, 6H), 1.55-1.33 (m, 6H), 1.01-0.99 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 2H).
109	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.02-7.99 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.67 (m, 6H), 1.53-1.32 (m, 12H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.89-0.75 (m, 2H).
110	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.04-7.94 (m, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 7.75-7.59 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6H), 1.83-1.66 (m, 6H), 1.56-1.29 (m, 10H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.89-0.74 (m, 2H).
111	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 1H), 8.05-7.93 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, J= 5.4 Гц, 2H), 3.62 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.94-1.83 (m,9H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.68 (br. s., 2H), 1.51-1.27 (m, 8H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H)
112	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.07 (br. s., 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 2H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 2.34-2.17 (m, 3H), 2.05 (d, J = 5.1 Гц, 2H), 1.89 (br. s., 6H), 1.77 (br. s., 6H), 1.59-1.34 (m, 6H), 1.02 (d, J = 2.7 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H)
ИЗ	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.11-8.00 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 5.01 (d, J= 6.1 Гц, 2H), 4.61 (d, J= 6.1 Гц, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 9H), 1.82-1.63 (m, 6H), 1.55-1.32 (m, 6H),
	1.08-0.92 (m, 2H), 0.90-0.72 (m, 2H)

Пример 114.

№(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

- 168 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 114А. Получение 4-(А-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 88Е (200 мг, 0,417 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (26,8 мг, 0,500 ммоль), TEA (0,174 мл, 1,251 ммоль) и ВОР (203 мг, 0,459 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,418 ммоль, выход 100%). MS (ESI) 479 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 114В. Получение №((4-цианобицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-№-(3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 114А (200 мг, 0,418 ммоль) в пиридине (5 мл) при 0°С добавляли TFAA (0,295 мл, 2,090 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли холодной водой и экстрагировали DCM (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-40% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 0,149 ммоль, выход 36%) в виде бледно-белого твердого вещества. MS (ESI) 461 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 114С. Получение (Е)-№-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-А-гидроксикарбамимидоил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 114В там, где это необходимо: (60 мг, 0,122 ммоль, выход 80%) в виде светло-серого твердого вещества. MS (ESI) 494 (М+Н).

Стадия D. Пример 114. Получение и(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенил)-3-фтор-№((4-(5-(3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 114С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (11,8 мг, 0,020 ммоль, выход 33%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.75 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Гц, 1H),7.39 (t, J=7.8

- 169 047337

Гц, 1H), 3.34 (br. s., 2H), 2.27 (d, J=2.2 Гц, 6H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.57 (br. s., 6H), 1.48-1.32 (m, 6H), 1.191.02 (m, 6H), 0.83 (dd, J=8.1, 2.7 Гц, 2H),0.75-0.67 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 177; MS (ESI) 588 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 114С и соответствующих кислот там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
115	О Y A UvN ?^Нзtil » W N-C) N°	558	35
116	О rA A^A\ H I П Y<4 к N-q N'°	544	117
117	0 /''/k^Yk F xk A+X N ,^F ί\| η » A x /Ya ⁿo ^f N°	554	12
118	0 F^^ xk ¥k^N /^С1=3\\ I U Yf> ^N'O A N'°	612	30

- 170 047337

119	0 км к__^N~o ^сн- M-J	560	15
120	0 Р^нз Гх/цДМ N-ljCHi ММ	546	15
121	р-АдХСи\| СНз Г\ /kQ N-r/k ММ	568	22
122	0 ι\,^ΝγΜ ⁿ'O N'O	574	28
123	n /чЛх N-o MM	580	73
115	'НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, 7= 7.6 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.817.74 (m, 1H), 7.73- 7.63 (m, 1H), 3.65 (br. s., 2H), 3.54 (d, J = 4.4 Гц, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H),1.79-1.60 (m, 6H), 1.49-1.28 (m, 6H), 1.26-1.19 (m, 3H), 1.14 (dd, 7= 8.2, 2.6 Гц, 2H), 1.08-0.93 (m, 4H)
116	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72-7.64(m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.24 (dd, J= 9.0, 4.9 Гц, 2H), 1.88 (br. s., 6H), 1.69 (d, 7= 8.6Гц, 6H), 1.41 (d,7= 6.4 Гц, 6H), 1.21-1.09 (m, 4H), 1.02 (d, 7= 3.9 Гц, 4H)

- 171 047337

117	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.07 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Гц,1Н), 7.70 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.59 (br. s., 2H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.89(br. s., 6H), 1.85-1.65 (m, 6H), 1.56-1.33 (m, 6H), 1.21-1.09 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H)
118	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J =7.8 Гц, lH),7.70(t, J =7.8 Гц, 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H),1.82-1.56 (m, 10H), 1.52-1.30 (m, 6H), 1.14 (dd, J = 8.4, 2.8 Гц, 2H), 1.07-0.95(m, 2H)
119	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J =8.6 Гц, lH),7.70(t, J =7.8 Гц, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.79- 1.61 (m, 6H), 1.46-1.36 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.19-1.10 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H)
120	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.01 (t, J = 1.7 Гц, 1H), 7.81-7.72 (m,lH), 7.72-7.65 (m, 1H), 3.65 (br. s., 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.88 (br. s.,6H), 1.78-1.57 (m, 6H), 1.53-1.33 (m, 6H), 1.32-1.20 (m, 6H), 1.14 (dd, J= 8.1, 2.7 Гц, 2H), 1.05-0.95 (m, 2H)
121	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.07 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.82-7.73 (m,lH), 7.73-7.65 (m, 1H), 3.65 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 2.272.20 (m, 1H), 2.14 (t, J = 19.7Гц, 3H), 1.89 (br. s., 6H), 1.84-1.60 (m, 6H), 1.57-1.31 (m, 6H), 1.14 (dd, J= 8.2, 2.6 Гц, 2H), 1.07-0.93 (m, 2H)
122	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.07 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.01 (t, J = 1.6 Гц, 1H), 7.79-7.74 (m,lH), 7.74-7.62 (m, 1H), 4.84 (d, J = 6.1 Гц, 2H), 4.52 (d, J = 6.1 Гц, 2H), 3.65 (br.s., 1H), 3.54 (br. s., 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.82-1.60 (m, 9H), 1.55-1.33(m, 6H), 1.20-1.07 (m, 2H), 1.06-0.92 (m, 2H)
123	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.15-7.93 (m, 2H), 7.84-7.56 (m, 2H), 3.763.48 (m, 4H),2.26-2.13 (m, 2H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.59 (m, 6H), 1.51-1.35 (m, 6H), 1.18- 1.08 (m, 2H), 1.07-0.91 (m, 2H)

Пример 124.

№(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-№-((4-(5-циклопропил-1-метил-Ш-пиразол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 124А. Получение метил 4(хлоркарбонил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоксилата

4-(Метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту поглощали в SOCl₂ и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч при 60°С. Протекание реакции контролировали с помощью TLC (небольшое количество гасили МеОН и проверяли TLC), которая показала расходование кислоты. Реак

- 172 047337 ционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт дважды перегоняли с использованием DCM с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 7,80 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества.

Стадия В. Промежуточное соединение 124В. Получение метил 4-(3-циклопропил-3оксопропаноил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

О

К перемешиваемому раствору LiHMDS (9,10 мл, 9,10 ммоль) в THF при -78°С добавляли 1циклопропилэтан-1-он (0,383 г, 4,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли раствор промежуточного соединения 124А (1 г, 4,33 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали еще 1 час при той же температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 2,73 ммоль, выход 63%) в виде масла. MS (ESI) 279 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 124С1 и 124С2. Получение метил 4-(5-циклопропил-1метил-1Н-пиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата и метил 4-(3-циклопропил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 124В (800 мг, 2,87 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли сульфат метилгидразина (1036 мг, 7,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; неочищенный продукт выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (колонка Combiflash, 24 г, силикагель), используя в качестве элюентов 0-20% EtOAc в петролейном эфире. Фракции, содержащие соединение, концентрировали с получением смеси соединений. Полученную смесь очищали препаративной HPLC с получением индивидуальных регио-изомеров. Выделение одного из изомеров подтверждено исследованиями ЯМР (NOE). Первый элюируемый изомер (RT = 4,31 мин или пик-1) относится к промежуточному соединению 124С1 (270 мг, 0,889 ммоль, выход 31%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5.65 (s, 1H), 3.71 (s, 3Н), 3.57 (s, 3Н), 1.69-1.81 (m, 13H), 0.88-0.91 (m, 2H), 0.52-0.57 (m, 2H). Второй элюируемый изомер (RT=4,90 мин или пик-2) относится к промежуточному соединению 124С2 (320 мг, 1,054 ммоль, выход 37%). MS (ESI) 289 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5.67 (s, 1H), 3.76 (s, 3Н), 3.59 (s, 3Н), 1.75-1.83 (m, 12H), 1.69-1.74 (m, 1H), 0.73-0.78 (m, 2H), 0.56-0.57 (m, 2H).

Стадия D. Промежуточное соединение 124D. Получение (4-(5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G путем замены промежуточного соединения 124С1 там, где это необходимо: (160 мг, 0,584 ммоль, выход 67%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5.63 (s, 1H), 4.30 (t, J=7.20 Гц, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.04 (d, J=7.20 Гц, 2Н), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 6H), 1.34-1.39 (m, 6H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 124Е. Получение 4-(5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

- 173 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 124D там, где это необходимо: (160 мг, 0,557 ммоль, выход 91%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.72 (s, 3Н), 1.59-1.76 (m, 13H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H).

Стадия F. Промежуточное соединение 124F. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)А((4-(5-циклопропил-1 -метил-1 И-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 124Е там, где это необходимо: (95 мг, 0,203 ммоль, выход 33%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 444 (М+Н).

Стадия G. Пример 124. Получение №(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенил)-Х-((4-(5циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[1.1.1]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 124F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (14 мг, 0,025 ммоль, выход 44%).

1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J=7.3 Гц, 1И), 7.98 (s, 1И), 7.78-7.65 (m, 2И), 5.59 (s, 1И), 3.69 (s, 3Н), 3.61 (br. s., 1И), 3.53 (br. s., 1И), 2.26-2.18 (m, 1И), 1.88 (br. s., 6И), 1.79-1.72 (m, 1И), 1.67-1.47 (m, 6H), 1.44-1.25 (m, 6H), 1.14 (dd, J=8.3, 2.7 Гц, 2Н), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.91-0.81 (m, 2И), 0.58-0.49 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 89; MS (ESI) 556.3 (M+И).

Следующее соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 124F и соответствующих кислот там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
125	О ^F/' xk ^F Η I Т N-СНз Ν'⁰	562	480
125	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.10-7.94 (m, 2Н), 7.74 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.68 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (br. s., 2H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.34 (d, J = 1.7 Гц, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.801.68 (m, 1H), 1.68-1.46 (m, 6H), 1.46-1.28 (m, 6H), 1.19-1.09 (m, 2H), 1.060.95 (m, 2H), 0.94-0.80 (m, 2H), 0.60-0.47 (m, 2H).

Пример 126.

№(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-Х-((4-(3-циклопропил-1-метил-1И-пиразол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

- 174 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 126А. Получение (4-(3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 124С2 там, где это необходимо: (120 мг, 0,438 ммоль, выход 42%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ΉЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 5.65 (s, 1H), 3.75 (s, 3Н), 3.05 (s, 2H), 1.68-1.79 (m, 7H), 1.35-1.44 (m, 6H), 0.72-0.78 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 2Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 126В. Получение 4-(3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 126А там, где это необходимо: (90 мг, 0,348 ммоль, выход 76%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.45 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.77 (s, 3Н), 1.68-1.79 (m, 7H), 1.55-1.61 (m, 6H), 0.73-0.79 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 126С. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)N-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 H-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 126В там, где это необходимо: (70 мг, 0,142 ммоль, выход 41%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 444 (М+Н).

Стадия D. Пример 126. Получение №(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенил)-№-((4-(3циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[1.1.1]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 126С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (20,5 мг, 0,037 ммоль, выход 65%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.70 (t, J=7.7 Гц, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.72 (s, 3Н), 3.63 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.78-1.58 (m, 7H), 1.41 (d, J=7.1 Гц, 6Н), 1.14 (dd, J=8.2, 2.8 Гц, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.79-0.69 (m, 2h), 0.59-0.48 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 87; MS (ESI) 556 (M+H).

Следующее соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 126С и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

- 175 047337

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.12-8.01 (m, 2Н), 7.75 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.69 (t, J= 8.1 Гц, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (br. s., 2H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.34 (d, J= 1.7 Гц, 2H), 2.21 (td, J= 8.6, 4.2 Гц, 1H), 1.81-1.57 (m, 7H), 1.50-1.26 (m, 6H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.81-0.70 (m, 2H), 0.57-0.48 (m, 2H).

MS	FXR
(ESI)	ес₅₀
(М+Н)	(нМ)

Пример 128.

№(3-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-Х-((1-(4-метоксифенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 128А. Получение (4-гидрокси-4-(4метоксифенил)циклогексан-1,1 -диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфоната)

К раствору (4-оксоциклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфоната) (0,5 г, 1,072 ммоль) в THF (15 мл) при -78°С добавляли (4-метоксифенил)магния бромид (3,21 мл, 3,21 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 0,992 ммоль, выход 93%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.81-7.71 (m, 4H), 7.37 (d, J=8.5 Гц, 4Н), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.906.83 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.84-3.77 (m, 5Н), 2.49-2.44 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 5H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.301.27 (m, 1H).

Стадия В. Промежуточное соединение 128В. Получение (1-(4-метоксифенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната

К раствору промежуточного соединения 128А (0,6 г, 1,044 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (20 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,125 г, 3,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 0,944 ммоль, выход 90%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 403 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 128С. Получение (1-(4-метоксифенил)-2

- 176 047337 оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метилацетата /=\

АсО '—' СН₃

К раствору промежуточного соединения 128В (0,4 г, 0,994 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли ацетат цезия (0,572 г, 2,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С и перемешивали в течение ночи в герметично запечатанной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 0,982 ммоль, выход 99%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 291 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 128D. Получение (1-(4-метоксифенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанола /⁼\ но ⁴—' сн₃

К раствору промежуточного соединения 128С (0,3 г, 1,033 ммоль) в метаноле (5 мл) при 0°С добавляли раствор карбоната калия (0,714 г, 5,17 ммоль) в воде (7 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и водный раствор экстрагировали EtOAc (содержащим 5% МеОН) (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 0,906 ммоль, выход 88%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 249 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 128Е. Получение 1-(4-метоксифенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбальдегида /⁼\ J °' о '—' сн₃

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 128D там, где это необходимо: (0,1 г, 0,386 ммоль, выход 96%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.51 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (s, 3Н), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 6H).

Стадия F. Промежуточное соединение 128F. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)№((1-(4-метоксифенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 128Е там, где это необходимо: (75 мг, 0,099 ммоль, выход 61%) в виде коричневого смолистого вещества. MS (ESI) 432 (М+Н).

Стадия G. Пример 128. Получение №(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенил)-3-фтор-№((1-(4-метоксифенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3 путем замены промежуточного соединения 128F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (11,6 мг, 0,021 ммоль, выход 37%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.08 (d, J=7.8 Гц, 1H), 8.05 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.767.67 (m, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 6.87-6.73 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 7Н), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.89 (br. s., 6H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.62 (br. s., 2H), 1.55 (d, J=7.3 Гц, 2H), 1.14 (dd, J=8.2, 2.6 Гц, 2H), 1.02 (dd, J=4.6, 2.4 Гц, 2Н); FXR EC₅₀ (нМ) = 403; MS (ESI) 544 (M+H).

Пример 129.

№(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,3-дифтор-№-((1-(4-метоксифенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)циклобутан-1-карбоксамид

- 177 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 128F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (13,8 мг, 0,025 ммоль, выход 43%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.30-7.14 (m, J=9.0 Гц, 2Н), 6.92-6.75 (m, J=9.0 Гц, 2Н), 3.79-3.59 (m, 7H), 2.96-2.71 (m, 3Н), 2.34 (br. s., 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.74 (br.s., 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 1.17-1.10 (m, 2H), 1.05-0.92 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 1136; MS (ESI) 550 (M+H).

Пример 130.

№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(2циклопропил-1 -метил-1 H-имидазол-4-ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 130А. Получение 2-циклопропил-4-(3-нитрофенил)-1Нимидазола

К перемешиваемому раствору 2-бром-1-(3-нитрофенил)этан-1-она (4 г, 16,39 ммоль) и гидрохлорида циклопропанкарбоксимидамида (2,372 г, 19,67 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли K2CO3 (6,80 г, 49,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 90°С в микроволновом реакторе. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 13,09 ммоль, выход 80%). MS (ESI) 230 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 130В. Получение 2-циклопропил-1-метил-4-(3-нитрофенил)1Н-имидазола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 130А (0,35 г, 1,527 ммоль) и NaH (0,073 г, 1,832 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли йодметан (0,099 мл, 1,527 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в ледяную воду и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,822 ммоль, выход 54%). MS (ESI) 244 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 130С. Получение 3-(2-циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4ил)анилина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 130В (250 мг, 1,028 ммоль) в EtOH (2 мл) при 0°С добавляли дигидрат хлорида олова(П) (812 мг, 3,60 ммоль) и конц. HCl (0,468 мл, 15,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь кон

- 178 047337 центрировали при пониженном давлении, остаток подщелачивали насыщенным водным NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 0,985 ммоль, выход 96%). MS (ESI) 214 (M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 130D. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(2-циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-ил)анилина

Н₃С

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 130С и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (220 мг, 0,496 ммоль, выход 71%). MS (ESI) 444 (М+Н).

Стадия Е. Пример 130. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(2-циклопропил-1-метил-Ш-имидазол-4-ил)-фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 130D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (6,4 мг, 0,012 ммоль, выход 17%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7.68 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.15 (d, J=8.1 Гц, 1H), 3.70 (s, 3Н), 3.56 (br. s., 2H), 2.11-1.96 (m, 2Н), 1.86 (br. s., 6H), 1.81-1.67 (m, 6H), 1.53-1.31 (m, 6H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.98-0.85 (m, 4H), 0.85-0.76 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) 585; MS (ESI) 556 (M+H).

Следующее соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 130D и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR EC₅o (hM)
131	О Λ Г 1 U . Ν ι>-<'Τ V N-^ L> H₃C	562	1440
131	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.70-7.53 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.91-2.69 (m, 3H), 2.412.28 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.92-1.64 (m, 6H), 1.55-1.28 (m, 6H), 1.070.97 (m, 2H), 0.94 (d, J = 8.1 Гц, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.86-0.76 (m, 2H)

Пример 132.

№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Х-(3-(5циклопропил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 132А. Получение N-метилциклопропанкарбоксамида

- 179 047337

К перемешиваемому раствору циклопропанкарбонилхлорида (2,174 мл, 23,92 ммоль) в THF (20 мл) при комнатной температуре добавляли метанамин (33,5 мл, 67,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл), и водный слой экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 16,14 ммоль, выход 68%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.96 (br. s., 1H), 2.58 (d, J=4.6 Гц, 3Н), 1.57-1.43 (m, 1H), 0.70-0.54 (m, 4H).

Стадия В. Промежуточное соединение 132В. Получение 3-циклопропил-4-метил-5-(3-нитрофенил)4Н-1,2,4-триазола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 86А (704 мг, 3,88 ммоль) в DCE (12 мл) при 0°С добавляли 2-фторпиридин (0,343 мл, 3,88 ммоль), ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,685 мл, 3,88 ммоль) и N-метилциклопропанкарбоксамид (350 мг, 3,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, а затем перемешивали в течение 2 ч при 140°С в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 2,252 ммоль, выход 64%). MS (ESI) 245 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 132С. Получение 3-(5-циклопропил-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)анилина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 132В (250 мг, 1,024 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0°С добавляли дигидрат хлорида олова(П) (808 мг, 3,58 ммоль) и конц. HCl (0,466 мл, 15,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,924 ммоль, выход 90%). MS (ESI) 215 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 132D. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(5-циклопропил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 132С и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (140 мг, 0,220 ммоль, выход 32%). MS (ESI) 445 (М+Н).

Стадия Е. Пример 132. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(5-циклопропил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 132D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (11,5 мг, 0,020 ммоль, выход 30%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.76-7.66 (m, 2H), 7.63 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 3Н), 3.59 (s, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 6H), 1.82-1.64 (m, 6H), 1.52-1.31 (m, 6h), 1.10-0.99 (m, 4H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.89-0.76 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) 4413; MS (ESI) 557 (M+H).

Пример 133.

А((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(5циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,3-дифторциклопентан-1-карбоксамид (рацемат)

- 180 047337

О

Стадия А. Промежуточное соединение 133А. Получение метил 4-(2(циклопропанкарбонил)гидразин-1-карбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 9,42 ммоль) в DMF (20 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропанкарбогидразид (1,038 г, 10,37 ммоль), DIPEA (4,94 мл, 28,3 ммоль), затем HATU (4,658 г, 12,25 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 40 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 7,47 ммоль, выход 79%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 295 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 133В. Получение метил 4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 133А (1.200 г, 4,08 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) добавляли CCl₄ (0,433 мл, 4,48 ммоль), затем трифенилфосфин (2,246 г, 8,56 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-80% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 2,90 ммоль, выход 71%) в виде серого твердого вещества. MS (ESI) 277 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 133С. Получение (4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 133В там, где это необходимо: (500 мг, 2,013 ммоль, выход 62%) в виде белого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 249 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 133D. Получение 4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 133С там, где это необходимо: (380 мг, 1,543 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 6H), 1.85-1.92 (m, 6H), 1.10-1.11 (m, 4H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 133Е. Получение 3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)№((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза проме- 181 047337 жуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 86D и промежуточного соединения 133D там, где это необходимо: (120 мг, 0,278 ммоль, выход 86%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 432 (М+Н).

Стадия F. Пример 133. Получение №((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Х-(3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,3дифторциклопентан-1-карбоксамида (рацемат)

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 133Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (4,8 мг, 8,02 мкмоль, выход 14%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.79-7.59 (m, 2Н), 3.62 (s, 2H), 2.93 (t, J=8.3 Гц, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 3H), 1.97-1.79(m, 2H), 1.79-1.66 (m, 6H), 1.60 (br. s., 1H), 1.52-1.30 (m, 6H), 1.24-1.11 (m, 4H), 1.11-1.01 (m, 2Н), 0.99-0.85 (m, 2Н); FXR EC₅₀ (нМ) = 293; MS (ESI) 564 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 133Е и соответствующих кислот там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
134	О xL LM\xO_x_x JuM N'N N'N	564	636

- 182 047337

135	О AJJ «А N'N	550	1109
136	О U _Л _Y'AxY k_N ^Z n-ν	544	141
134	Tl ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.00-7.84 (m, 2Η), 7.71-7.52 (m, 2Н), 6.165.96 (m, 1Н), 5.96-5.82 (m, 1H), 3.63 (d, J =3.7 Гц, 2H), 3.04 (dd,J= 19.1, 9.0 Гц, 1H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.85-1.57 (m, 8H), 1.40 (d, J =4.6 Гц, 6H), 1.24-1.11 (m,4H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.97-0.86 (m, 2H)
135	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.01-7.87 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.1 Гц, 2H), 3.77- 3.56 (m, 2H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.41-2.25 (m, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.86-1.63 (m,6H), 1.52-1.29 (m, 6H), 1.23-1.11 (m, 4H), 1.11-1.01 (m, 2H), 0.98-0.86 (m, 2H)
136	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.00-7.94 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.1 Гц, 2H), 3.60 (d, J= 16.9 Гц, 2H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.79- 1.62 (m, 6H), 1.52-1.33 (m, 6H), 1.29-1.11 (m, 4H), 1.11-1.02 (m, 2H), 0.98-0.87 (m, 2H)

Пример 137.

№(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-№-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 137А. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)Х-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 133D там, где это необходимо: (70 мг, 0,162 ммоль, выход 100%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 432 (М+Н).

Стадия В. Пример 137. Получение №(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-№-((4-(5циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 137А и соответствующей кислоты там, где

- 183 047337 это необходимо: (7,2 мг, 0,013 ммоль, выход 19%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Гц, 1H),7.69 (t, J=7.8 Гц, 1H),3.63 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.51-1.31 (m, 6H), 1.12 (dd, J=8.2, 2.6 Гц, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.95-0.82 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 43; MS (ESI) 544 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 137А и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
138	О ^Ff^ A ^F Π » ν-_ν Ν-0	550	158
139	О Γγ Ν'Χχ'ι ^F т⁷ А N-n Ν°	564	384
138	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.12-7.91 (m, 2Н), 7.75 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 7.69 (t, J = 7.9Гц,1Н), 3.66 (br. s., 2H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.25-2.17 (m, 1H),2.17-2.08 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 6H), 1.51-1.29 (m, 6H), 1.19-1.11 (m, 2H), 1.11-1.03 (m,2H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.97-0.83 (m, 2H)
139	ЯЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.10-7.87 (m, 2H), 7.80-7.54 (m, 2H), 6.18-5.65 (m, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 3.14-2.96 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.16- 1.98 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 7H), 1.64 (d, J =9.8 Гц, 1H), 1.49-1.35 (m, 6H), 1.32 (br. s., 1H),1.18-1.09 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.95-0.81 (m, 2H)

Пример 140.

У-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-А((1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 140А. Получение (4-гидрокси-4-(2-метоксипиримидин-5ил)циклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4-метилбензол-сульфоната)

К перемешиваемому раствору 5-бром-2-метоксипиримидина (1,519 г, 8,04 ммоль) в THF (50 мл)

- 184 047337 при -78°С добавляли н-бутиллитий (3,43 мл, 8,57 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. К указанной выше реакционной смеси добавляли раствор (4-оксоциклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4метилбензолсульфоната) (2,5 г, 5,36 ммоль) в THF (12 мл) и реакционную смесь перемешивали. при 78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 1,360 ммоль, выход 25%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 577 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 140В. Получение (1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 140А (1,35 г, 2,341 ммоль) в THF (40 мл) при комнатной температуре добавляли NaOH (0,281 г, 7,02 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,291 ммоль, выход 12%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 405 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 140С. Получение (1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метилацетата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 140В (120 мг, 0,297 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли ацетат цезия (142 мг, 0,742 ммоль), нагревали до 120°С и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 0,233 ммоль, выход 79%) в виде коричневого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 293 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 140D. Получение (1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2оксабицикло [2.2.2]октан-4-ил)метанола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 140С (70 мг, 0,239 ммоль) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метоксида натрия (5,48 мкл, 0,024 ммоль) в метаноле. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч ее разбавляли DCM (25 мл) и промывали водой (15 мл), а затем солевым раствором (25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,209 ммоль, выход 87%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 251 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 140Е. Получение 1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбальдегида

Ν-». цл ям фу-гм-л Н₃С Ν=/ (U О

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3C, путем замены промежуточного соединения 140D там, где это необходимо: (50 мг, 0,201 ммоль, выход 84%) в виде коричневого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 249 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 140F. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)№((1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)анилина

- 185 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 140Е там, где это необходимо: (20 мг, 0,046 ммоль, выход 38%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 8.59 (s, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 3.93-3.87 (m, 5H), 2.94 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 2.18-2.09 (m, 5H), 1.93-1.88 (m, 2Н), 1.75 (br. s., 2H), 1.14-1.07 (m, 2H), 1.00-0.96 (m, 2H). MS (ESI) 434 (M+H).

Стадия G. Пример 140. Получение №(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-фенил)-3-фтор-№((1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 140F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (11,3 мг, 0,021 ммоль, выход 44%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 2H), 8.15-7.98 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.71 (t, J=7.8 Гц, 1H), 3.88 (s, 3Н), 3.71 (br. s., 3Н), 3.61 (br. s., 1H), 2.27-2.17 (m, 1h), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.89 (br. s., 6H), 1.82 (br. s., 2H), 1.65 (br. s., 2H), 1.56 (d, J=6.1 Гц, 2H), 1.14 (dd, J=8.3, 2.7 Гц, 2H), 1.07-0.90 (m, 2H); FXR EC₅₀(нМ) = 582; MS (ESI) 546 (M+H).

Пример 141.

№((1-(4-(1-цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-№-(3-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-(дифторметил)циклобутан-1-карбоксамид

О

Γϊ ^νΟ6λ° ^Ν'° (141)

Стадия А. Промежуточное соединение 141А. Получение (4-(4-(1-цианоциклопропил)фенил)-4гидрокси циклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфоната)

К перемешиваемому раствору 1-(4-бромфенил)циклопропан-1-карбонитрила (1,785 г, 8,04 ммоль) в THF (25 мл), охлажденному до -78°С, добавляли н-бутиллитий (3,43 мл, 8,57 ммоль) и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 78°С и добавляли раствор (4-оксоциклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфоната) (2,5 г, 5,36 ммоль) в THF (12 мл). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 3,62 ммоль, выход 67%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 609 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.83 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.80-7.74 (m, 2Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 4Н), 7.277.19 (m, 4H), 4.81 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.45 (s, 3Н), 2.37 (s, 3Н), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2Н), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 6H).

Стадия В. Промежуточное соединение 141В. Получение (1-(4-(1-суапоциклопропил)фенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензол-сульфоната /⁼\ О

TsO^/ X—/ П/ с _N

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 141А (2,4 г, 3,94 ммоль) в THF (70 мл) при комнатной температуре добавляли NaOH (0,472 г, 11,81 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной

- 186 047337 флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 2,54 ммоль, выход 65%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.81 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.36 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.24 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 3.81 (s, 2H), 3.70 (s, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 2Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 141С. Получение (1-(4-(1-суапоциклопропил)фенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метилацетата <-О /=\

Асе/ ^-/ cn

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 141В (1,40 г, 3,20 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли ацетат цезия (1,535 г, 8,00 ммоль) и нагревали до 120°С. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 3,01 ммоль, выход 94%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 326 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.38 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.25 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 3.80 (s, 4H), 2.11-2.01 (m, 5H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 6H), 1.50-1.44 (m, 2H).

Стадия D. Промежуточное соединение 141D. Получение 1-(4-(4-(гидроксиметил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1 -ил)фенил)циклопропан-1 -карбонитрила

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 141С (1,2 г, 3,69 ммоль) в THF (15 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (0,084 мл, 0,369 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (25 мл) и промывали водой (15 мл), а затем солевым раствором (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 1,747 ммоль, выход 47%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.42-7.36 (m, J=9.0 Гц, 2Н), 7.28-7.23 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 4.54 (t, J=5.3 Гц, 1H), 3.79 (s, 2Н), 3.15 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 4Н), 1.65 (td, J=10.8, 4.0 Гц, 2Н), 1.59-1.44 (m, 4Н). MS (ESI) 284 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 141Е. Получение 1-(4-(4-формил-2-оксабицикло[2.2.2]октан1 -ил)фенил)циклопропан-1 -карбонитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 141D там, где это необходимо: (400 мг, 1,123 ммоль, выход 66%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 282 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.50 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.10 (d, J=11.7 Гц, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 4H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H).

Стадия F. Промежуточное соединение 141F. Получение 1-(4-(4-(((3-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)фенил)амино)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)циклопропан-1карбонитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 141Е там, где это необходимо: (70 мг, 0,120 ммоль, выход 84%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 467 (М+Н).

Стадия G. Пример 141. Получение А((1-(4-(1-цианоциклопропил)фенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-У-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3(дифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 141F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (7,3 мг, 0,012 ммоль, выход 28%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.08-7.96 (m, 2H), 7.82-7.61 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, J=8.6 Гц, 2Н), 7.277.14 (m, J=8.6 Гц, 2Н), 6.21-5.74 (m, 1H), 3.68 (br. s., 4H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.79-1.52 (m, 10H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.17-1.09

- 187 047337 (m, 2H), 1.01 (br. s., 2H). FXR EC50 (нМ) = 643; MS (ESI) 599 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 141F и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
142	О F -7М 1 У Ч х. ^F ril IN N/NXU CA/CN N'°	585	583
143	Λ Vo 0 z	579	89
142	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42-7.30 (m, J = 8.3 Гц, 2H), 7.277.14 (m, J = 8.3 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 4H), 2.96-2.71 (m, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 2H), 1.05-0.94 (m, 2H)
143	'НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.15-8.00 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.71 (t, J= 8.1 Гц, 1H), 7.39-7.28 (m, J= 8.3 Гц, 2H), 7.27-7.14 (m, J= 8.3 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 4H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.89 (br. s., 6H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.55 (br. s., 2H), 1.49-1.40 (m, 2H),
	1.14 (d, J = 8.3 Гц, 2H), 1.02 (br. s., 2H)

Пример 144.

У-(('1-(4-('1-цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-У-(3-(5циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-(дифторметил)циклобутан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение

144А. Получение 1-(4-(4-(((3-(5-циклопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)фенил)амино)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)циклопропан-1карбонитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 86D и промежуточного соединения 141Е там, где это необходимо: (65 мг, 0,116 ммоль, выход 81%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 467 (М+Н).

- 188 047337

Стадия В. Пример 144. Получение №((1-(4-(1-цианоциклопропил)фенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-№(3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3(дифторметил)циклобутан-1 -карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 144А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (7,2 мг, 0,012 ммоль, выход 28%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 7.91 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.59 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, J=8.6 Гц, 2Н), 7.27-7.14 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 6.24-5.72 (m, 1H), 3.76-3.60 (m, 4Н), 3.06 (dd, J=18.1, 9.0 Гц, 1H), 2.43

2.41 9m, 1H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.81-1.67(m, 6H), 1.67-1.48 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.29-1.05 (m, 4H); FXR EC₅₀ (нМ) = 2157; MS (ESI) 599 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 144А и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

Пр.

No.

MS	FXR
(ESI)	ЕС so
(М+Н)	(нМ)

^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.07-7.88 (m, 2Н), 7.76-7.58 (m, 2Н), 7.417.29 (m, J= 8.6 Гц, 2H), 7.28-7.17 (m, J= 8.3 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 4H), 2.972.72 (m, ЗН), 2.37-2.24 (m, ЗН), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.81-1.59 (m, 4H), 1.561.53 (m, J= 8.6 Гц, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.27-1.09 (m, 4H)

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.97 (s, 2Η), 7.69 (s, 2Н), 7.39-7.29 (m, J = 7.8 Гц, 2H), 7.29-7.17 (m, J= 8.3 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 2H), 3.62 (br. s., 2H), 2.33 (br. s., 1H), 1.98 (d, J= 9.8 Гц, 2H), 1.90 (br. s., 6H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.67-1.50 (m, 4H), 1.46 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 1.27-1.09 (m, 4H)

Пример 147.

№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№(3-(5-(1метоксициклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

К перемешиваемому раствору по примеру 110 (25 мг, 0,045 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С добавляли NaH (2,68 мг, 0,067 ммоль) и MeI (4,19 мкл, 0,067 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх 19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 15% В, 1560% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин;

- 189 047337 температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 0,014 ммоль, выход 31%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.05-7.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J=5.1 Гц, 2Н), 3.61(br. s., 2H), 3.49 (s, 3Н), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.84-1.65 (m, 6H), 1.59-1.38 (m, 10Н), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) 79; MS (ESI) 574 (M+H).

Пример 148.

№(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(2-метоксипиримидин-4ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 148А. Получение метил 4-(2-хлорпиримидин-4ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Н₃С-0

К перемешиваемому раствору 2-хлорпиримидина (1 г, 8,73 ммоль) и 4(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (1,483 г, 6,98 ммоль) в смеси DCM (50 мл) и H2O (50 мл) при комнатной температуре добавляли персульфат калия (2,360 г, 8,73 ммоль) и нитрат серебра (0,297 г, 1,746 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 12 ч ее выливали в EtOAc (100 мл) и слои разделяли. Водный слой затем экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 2,85 ммоль, выход 33%). MS (ESI) 281 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 148В. Получение (4-(2-хлорпиримидин-4ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

НО

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 148А там, где это необходимо: (1 г, 3,96 ммоль, выход 79%). MS (ESI) 253 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 148С. Получение 4-(2-хлорпиримидин-4ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 148В там, где это необходимо: (30 мг, 0,120 ммоль, выход 30%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.00 Гц, 1H), 7.54 (d, J=6.80 Гц, 1H), 1.83-1.89 (m, 6H), 1.66-1.71 (m, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 148D. Получение №((4-(2-хлорпиримидин-4-ил)бицикло [2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)анилина

HN

Ν.

v°

N^N

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 148С там, где это необходимо: (20 мг, 0,046 ммоль, выход 37%). MS (ESI) 436 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 148Е. Получение №((4-(2-хлорпиримидин-4

- 190 047337 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 148D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (20 мг, 0,036 ммоль, выход 64%). MS (ESI) 548 (М+Н).

Стадия F. Пример 148. Получение №(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4(2-метоксипиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 148Е (20 мг, 0,036 ммоль) в МеОН (2 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (15,77 мг, 0,073 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge C18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 метанол: вода с 10мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 метанол:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 2минутное удерживание при 18% В, 18-75% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 0,017 ммоль, выход 45%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.07 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.70 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.01 (d, J=5.4 Гц, 1H), 3.86 (s, 3Н), 3.67 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.79-1.63 (m, 6H), 1.52-1.32 (m, 6H), 1.14 (dd, J=8.4, 2.6 Гц, 2H), 1.070.95 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 687; MS (ESI) 544 (M+H).

Пример 149.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3-(1(оксетан-3 -ил) -1 Н-пиразол-3 -ил)фенил)бицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 149А. Получение 3-бром-№-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (700 мг, 1,740 ммоль, выход 86%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.02-6.92 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 2Н), 5.80-5.70 (m, 1H), 2.79 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.05 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 6H), 1.59-1.48 (m, 6H), 1.02 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H). MS (ESI) 402 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 149В. Получение №(3-бромфенил)-№-((4-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 149А и соответствующей кислоты там, где

- 191 047337 это необходимо: (320 мг, 0,603 ммоль, выход 38%) в виде белого твердого вещества.

1HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 3.56 (br. s., 1H), 3.48 (br. s., 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86 (br. s., 6H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.40 (br. s., 6H), 1.01 (m, 2H), 0.860.79 (m, 2H). MS (ESI) 514 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 149С. Получение ^((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

О

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 149В (50 мг, 0,097 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли бис(неопентилгликолато)дибор (43,9 мг, 0,194 ммоль), а затем ацетат калия (42,9 мг, 0,437 ммоль). Затем реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном и добавляли PdCl₂(dppf) (3,56 мг, 4,86 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали водой (2x50 мл), а затем солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 4 г, силикагель, 050% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,082 ммоль, выход 85%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.052.00 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 12Н), 1.41 (br. s., 6H), 1.01-1.00 (m, 2H), 0.97 (s, 6H), 0.87-0.80 (m, 2H) (2 протона скрыты под пиком растворителя).

Стадия D. Промежуточное соединение 149D. Получение 3-бром-1-(оксетан-3-ил)-Ш-пиразола

К перемешиваемому раствору 3-бром-Ш-пиразола (50 мг, 0,340 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли карбонат цезия (149 мг, 0,680 ммоль), 3-йодоксетан (62,6 мг, 0,340 ммоль) и нагревали при температуре 150°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5 мл), промывали водой (2x5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 4 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,123 ммоль, выход 36%) в виде белого твердого вещества, MS (ESI) 205 (М+2Н).

Стадия Е. Пример 149. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-3ил)фенил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамид

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 149С (30 мг, 0,055 ммоль) в 1,4диоксане (1 мл) добавляли промежуточное соединение 149D (11,13 мг, 0,055 ммоль), карбонат калия (15,15 мг, 0,110 ммоль) в воде (0,250 мл). Полученную реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (2,005 мг, 2,74 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом (5 мл), промывали водой (5 мл), а затем солевым раствором (5 мл).

Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 2-минутное удерживание при 18% В, 18-62% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (9,5 мг, 0,017 ммоль, выход 31%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.00 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.88 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.72-5.58 (m, 1H), 5.08-4.87 (m, 4Н), 3.60 (d, J=19.3 Гц, 2Н), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.84-1.63 (m, 6Н), 1.46 (d, J=7.6 Гц, 6Н), 1.09-0.94 (m,

- 192 047337

2H), 0.90-0.74 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) =111; MS (ESI) 558 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 149С и соответствующего гетероарила/арилгалогенидов там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
150	' / L	558	87
151	о F^^ As кА-V ί 1 » /,^N H₃C--<x T \ %-S £\.	533	79
152	0 F'j'' A AAA ί I » /,^N /ДАЧ ^νΆ \ y—N / \ N=/ [>	579	162
150	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75-7.57 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 5.59 (t, J = 7.1 Гц, 1H), 5.07-4.84 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6H), 1.83-1.59 (m, 6H), 1.55-1.31 (m, 6H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.90-0.76 (m, 2H)
151	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.91 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.63 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 2.45 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.44 (br. s., 6H), 1.01 (d, J= 7.7 Гц, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
152	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.5 Гц, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.77 (br. s., 2H), 7.60 (dd, J = 8.1,4.8 Гц, 1H), 7.50 (t, J =7.9 Гц, 1H), 7.29 (d, J =7.7 Гц, 1H), 3.61 (d, J = 9.2 Гц, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.83-1.73 (m, 6H), 1.53-1.39 (m, 6H), 1.01 (d, J = 7.8 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H).

Пример 153.

№((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Ы-(3-(5-циклопропил1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-фторбицикло [1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 153А. Получение метил 4-(((3-(5-циклопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)фенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

- 193 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 86D и промежуточного соединения 88В там, где это необходимо: (250 мг, 0,655 ммоль, выход 86%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 382 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 153В. Получение метил 4-(А-(3-(5-циклопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикл[2.2.2]октан-1карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 153А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (180 мг, 0,365 ммоль, выход 56%) в виде смолистого твердого вещества. MS (ESI) 494 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 153С. Получение 4-(А-(3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 153В (180 мг, 0,365 ммоль) в МеОН (5 мл) при комнатной температуре добавляли раствор NaOH (72,9 мг, 1,823 ммоль) в H₂O (2,5 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (10 мл). Водный раствор подкисляли 1,5 N водной HCl и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 0,334 ммоль, выход 91%) в виде белого рыхлого твердого вещества. MS (ESI) 480 (М+Н).

Стадия D. Пример 153. Получение №((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 153С и промежуточного соединения 88F там, где это необходимо: (3.4 мг, 6,07 мкмоль, выход 19%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.01-7.94 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 3.62(br. s., 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.55-1.32 (m, 6H), 1.32-1.22 (m, 9H), 1.22-1.09 (m, 4H); FXR EC₅₀ (нМ) = 73; MS (ESI) 560 (М+Н).

Пример 154.

№(3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5-(1-метилциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 154А. Получение 4-((№(3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол

- 194 047337

2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114А, путем замены промежуточного соединения 153С там, где это необходимо: (160 мг, 0,147 ммоль, выход 50%). MS (ESI) 479 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 154В. Получение к-((4-цианобицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-№-(3 -(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114В, путем замены промежуточного соединения 154А там, где это необходимо: (100 мг, 0,217 ммоль, выход 65%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI) 461 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 154С. Получение (Е)-№-(3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол2-ил)фенил)-3 -фтор-№-((4-(№-гидроксикарбамимидоил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 154В там, где это необходимо: (70 мг, 0,142 ммоль, выход 59%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 494 (М+Н).

Стадия D. Пример 154. Получение А(3-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-фенил)-3-фтор-№((4-(5-(1-метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 154С и 1-метилциклопропан-1карбоновой кислоты там, где это необходимо: (6,5 мг, 0,012 ммоль, выход 38%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.99-7.94 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.79-1.59 (m, 6H), 1.52-1.31 (m,9H), 1.26-1.10 (m, 6H), 1.07-1.00 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 27; MS (ESI) 558 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 154С и соответствующих кислот там, где это необходимо:

- 195 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
155	О и n-c? м ¢. II N-N	574	72
156	1 а >⁴	554	103
157	О Ди χΧ,/Ν /^СНз ί\| 1 π У-Д-снз ГК ΟγΑΧ ^N'O СНз n-n	560	43
155	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.99-7.95 (m, 1Н), 7.93 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.4 Гц, 2H), 4.84(d, J= 6.1 Гц, 2H), 4.52 (d, J= 6.1 Гц, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 2.36-2.31 (m, 1H),1.89 (br. s., 6H), 1.83-1.62 (m, 9H), 1.54-1.34 (m, 6H), 1.24-1.05 (m, 4H)
156	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.02-7.87 (m, 2H), 7.67 (d, 7=5.1 Гц, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.84-1.68 (m, 6H), 1.55-1.36(m, 6H), 1.30-1.07 (m, 4H)
157	^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.01-7.94 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 3.60 (d, 7= 7.8 Гц, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.811.62 (m, 6H), 1.49-1.36 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.23-1.09 (m, 4H)

Пример 158.

\-((4-(3-11ик.1О11ро11ил-1.2.4-оксадиазол-5-и.1)би11ик.ю[2.2.2]октан-1-ил)метил)-\-(3-(1(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

(158)

Стадия А. Промежуточное соединение 158А. Получение 1-(циклопропилсульфонил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 H-пиразола

К перемешиваемому раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (1 г, 5,15 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли NaH (0,309 г, 7,73 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси по каплям добавляли циклопропансульфонилхлорид

- 196 047337 (0,797 г, 5,67 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (2x50 мл). Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-80% EtOAc/РЕ) с получением 1(циклопропилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (750 мг, 2,52 ммоль, выход 49%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.17-0.00 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 14H), 1.211.17 (m, 2Н).

Стадия В. Пример 158. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-У-(3-(1-(циклопропилсульфонил)-Ш-пиразол-4-ил)-фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149 путем замены промежуточного соединения 149В и промежуточного соединения 158А там, где это необходимо: (17,9 мг, 0,029 ммоль, выход 30%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.48 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.36-7.24 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 2Н), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.87 (d, J=5.9 Гц, 6Н), 1.83-1.58 (m, 6H), 1.56-1.35 (m, 6H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 43; MS (ESI) 606 (М+Н).

Пример 159.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3-(1(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 159А. Получение 1-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразола ^НзС\?^Нз ^НзС>< 9

Н₃С 9 | N-S-СНз

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 158А путем замены 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола и метансульфонилхлорида там, где это необходимо: (2 г, 7,35 ммоль, выход 57%) в виде бесцветного масле.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).

Стадия В. Пример 159. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-У-(3-(1-(метилсульфонил)-Ш-пиразол-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149 путем замены промежуточного соединения 149В и промежуточного соединения 159А там, где это необходимо: (8,4 мг, 0,014 ммоль, выход 14%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.48 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Гц, 1H), 3.66-3.48 (m, 5Н), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6H), 1.83-1.61 (m, 6H), 1.55-1.33 (m, 6H), 1.06-0.95 (m, 2Н), 0.89-0.76 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 73; MS (ESI) 580 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 149В и соответствующих гетероарилборонатов там, где это необходимо:

- 197 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
160	О /д \/ДД_ \ AU ϊ-А⁴ /~N Т F Ή	552	43
161	О дС __ /— Ν Т ^v~~\ Ν=^ F	566	96
162	О Ά AU A Ν T	584	116
160	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00-7.65 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.34-7.22 (m, 1H), 3.59 (d, J = 6.8 Гц, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6H), 1.83-1.54 (m, 6H), 1.54-1.33 (m, 6H), 1.05- 0.96 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H).
161	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71-7.53 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.21 (d, J =7.6 Гц, 1H), 6.41 (t, J =3.7 Гц, 1H), 4.65 (td, J= 15.2,3.7Гц, 2H), 3.58 (d, J= 9.3 Гц, 2H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.991.83 (m, 6H), 1.83-1.58 (m, 6H), 1.57-1.33 (m, 6H), 1.10-0.93 (m, 2H), 0.900.75 (m, 2H).
162	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72-7.55 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 5.17 (q, J = 9.0 Гц, 2H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.58-3.43 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 6H), 1.83-1.59 (m, 6H), 1.55-1.33 (m, 6H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H)

Пример 163.

N-((4-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -φτορ-Ν-(3 -(5изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 163А. Получение 3-(((4-(3-циклопропил-1-метил-Шпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)бензонитрила

- 198 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-аминобензонитрила и промежуточного соединения 126В там, где это необходимо: (135 мг, 0,356 ммоль, выход 71%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 361 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 163В. Получение Х-(3-цианофенил)-Х-((4-(3-циклопропил-1метил-1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 163А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (110 мг, 0,221 ммоль, выход 61%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 473 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 163С. Получение (/)-№-((4-(3-циклопропил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-Х-(3-(Х'гидроксикарбамимидоил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 163В там, где это необходимо: (120 мг, 0,225 ммоль, выход 76%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 506 (М+Н).

Стадия D. Пример 163. Получение Х-((4-(3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-Х-(3-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 163С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (7,8 мг, 0,014 ммоль, выход 35%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.02-7.99 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.72 (s, 3Н), 3.58 (br. s., 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.79-1.59 (m, 7H), 1.50-1.31 (m, 12H), 0.74-0.72 (m, 2H), 0.53-0.51 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 156; MS (ESI) 558 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 163С и соответствующих кислот там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
164	О ^F'^z^^/ χρ yAyp/j ^F\ мУУ ,ν-ν^ )—</ Т ^Нз^с F O-N	566	104

- 199 047337

165	О ^Нз^с _х Νχ/ДД z^NN НзС-γ-Ζ/ Y н₃с Н₃С Q-N	572	124
166	О IX ,Ν-Ν Υ н₃с CH₃O^N	570	82
164	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.97 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.56 (t, J= 51.60 Гц, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 1.89 (br. s., 6H), 1.77-1.61 (m, 7H), 1.49-1.30 (m, 6H), 0.74-0.71 (m, 2H), 0.53-0.51 (m, 2H).
165	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (br. s., 2H), 1.89 (br. s., 6H), 1.801.57 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.28 (m, 6H), 0.76-0.71 (m, 2H), 0.54-0.50 (m, 2H).
166	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64-7.63 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (br. s., 2H), 1.88 (br. s., 6H), 1.781.61 (m, 7H), 1.58 (s, 3H), 1.47-1.31 (m, 8H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.74-0.71 (m, 2H), 0.53-0.51 (m, 2H).

Пример 167.

4-(3-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-4-((4-(5-циклопропил-'Гметил-'1Н-пиразол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 167А. Получение 3-(((4-(5-циклопропил-1-метил-1Ипиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)бензонитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-аминобензонитрила и промежуточного соединения 124Е там, где это необходимо: (130 мг, 0,361 ммоль, выход 72%) в виде грязно-белого твердого вещества. (ESI) 361 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 167В. Получение №(3-цианофенил)-№-((4-(5-циклопропил-1метил-1 И-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

- 200 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 167А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (95 мг, 0,201 ммоль, выход 56%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 473 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 167С. Получение (Е)-У-((4-(5-циклопропил-1-метил-1Нпиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-У-(3-(№гидроксикарбамимидоил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 167В там, где это необходимо: (100 мг, 0,188 ммоль, выход 93%) в виде грязно-белого твердого вещества. (ESI) 506 (М+Н).

Стадия D. Пример 167. Получение А(3-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-У-((4-(5циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[1.1.1]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединение 3А, путем замены промежуточного соединения 167С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (9,7 мг, 0,017 ммоль, выход 43%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.01 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.56 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.69 (s, 3Н), 3.57 (br. s., 2H), 1.88 (br. s., 6H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.41-1.29 (m, 6H), 0.94-0.82 (m, 2H), 0.60-0.45 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 69; MS (ESI) 572 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 167С и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
168	О F^/^^/ /Ах с ί I А у-О х/ХАА ⁿ-n J м сн₃ F O-^N	566	111
169	О F''^⁷ /Ах /1 _{и г} \\ 1 Η ^нзС___/N^Jx₄X Ν~_ν НзС^оА ^СНз	558	98

- 201 047337

170	О zk May \\ η п у-м A/NMLM n-_n' ΐ сн₃ O^N	556	74
168	ДЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.06-80.5 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.56 (t, J= 51.60 Гц, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.96-1.81 (m, 6H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 6H), 1.45-1.30 (m, 6H), 0.90-0.82 (m, 2H), 0.56-0.49 (m, 2H).
169	ДЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (br. s., 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 6H), 1.48-1.28 (m, 12H), 1.24 (s, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.54-0.52 (m, 2H).
170	ДЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.97-7.95 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.647.61 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 6H), 1.45-1.25 (m, 8H), 1.251.15 (m, 2H), 0.94-0.82 (m, 2H), 0.60-0.48 (m, 2H).

Пример 171.

А((4-(3-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-А(3-(5-циклопропил1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

171А.

Стадия А. Промежуточное соединение амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Получение метил 4-(((3-цианофенил)-

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-аминобензонитрила и промежуточного соединения 88В там, где это необходимо: (575 мг, 1,908 ммоль, выход 45%). MS (ESI) 299 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 171В. Получение метил 4-((А(3-цианофенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло-[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соедине ния по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 171А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (600 мг, 1,432 ммоль, выход 75%). MS (ESI) 411 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 171С. Получение метил (Ζ)-4-((3-Φτορ-Ν-(3-(Ν'гидроксикарбамимидоил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоксилата

- 202 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 171В там, где это необходимо: (470 мг, 1,060 ммоль, выход 95%). MS (ESI) 444 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 171D. Получение метил 4-((М(3-(5-циклопропил-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 171С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (300 мг, 0,583 ммоль, выход 70%). MS (ESI) 494 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 171Е. Получение 4-((М(3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол3-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 171D (250 мг, 0,507 ммоль) в смеси THF (5 мл), МеОН (5 мл) и воды (2 мл) добавляли LiOH (36,4 мг, 1,520 ммоль) при комнатной температуре, и затем реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток восстанавливали в холодной воде. Водный раствор подкисляли 1,5 N водной HCl до тех пор, пока раствор не достигал рН = 2. Водный раствор экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,400 ммоль, выход 96%). MS (ESI) 480 (М+Н).

Стадия F. Пример 171. Получение М((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-У-(3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 171Е и промежуточного соединения 88F там, где это необходимо: (17,7 мг, 0,031 ммоль, выход 60%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.97 (td, J=4.1, 2.1 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72-7.56 (m, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.84-1.68 (m, 6H), 1.54-1.37 (m, 6H), 1.36-1.28 (m, 2H), 1.28-1.13 (m, 11Н); FXR ЕС₅₀ (нМ) 37.58 MS (ESI) 560.1 (M+H).

Пример 172.

М(3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-У-((4-(3-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза проме

- 203 047337 жуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 171E и (Е)-2,2-дифтор-№гидроксиацетимидамида там, где это необходимо: (12,8 мг, 0,023 ммоль, выход 44%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.97 (td, J=4.5, 1.6 Гц, 1H), 7.88 (d, J=1.0 Гц, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 3.61 (br. s., 2Н), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.00-1.74 (m, 12Н), 1.58-1.37 (m, 6H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H); FXR ЕС₅₀ (нМ) 153.69 MS (ESI) 554.3 (M+H).

Пример 173.

№((4-(3-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(5-(3метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 173А. Получение метил 4-((3-фтор-№-(3-(5-(3-метилоксетан3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 171С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (100 мг, 0,189 ммоль, выход 56%). MS (ESI) 524 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 173В. Получение 4-((3-фтор-№-(3-(5-(3-метилоксетан-3-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил) карбоновой кислоты бицикло[2.2.2]октан-1-

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 171E, путем замены промежуточного соединения 173А там, где это необходимо: (100 мг, 0,192 ммоль, выход 40%). MS (ESI) 510 (М+Н).

Стадия С. Пример 173. Получение №((4-(3-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(5-(3-метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 173В и (Е)-2,2-дифтор-№гидроксиацетимидамида там, где это необходимо: (11,4 мг, 0,019 ммоль, выход 39%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.09-8.02 (m, 1H), 7.96 (d, J=1.0 Гц, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.00 (d, J=6.1 Гц, 2H), 4.61 (d, J=6.1 Гц, 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.00-1.75 (m, 15H), 1.56-1.39 (m, 6H); FXR EC₅₀ (нМ) 139; MS (ESI) 584.1 (M+H).

Пример 174.

№((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор<№-(3-(5-(3метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

- 204 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза Промежуточное соединение 3А путем замены промежуточного соединения 173В и промежуточного соединения 88F там, где это необходимо: (18,8 мг, 0,032 ммоль, выход 65%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.11-8.01 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76-7.55 (m, 2Н), 5.00 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.61 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.62 (br. s., 2H), 2.00-1.86 (m, 6H), 1.86-1.70 (m, 9H), 1.56-1.34 (m, 6H), 1.331.17 (m, 9H); FXR EC₅₀ (нМ) 40; MS (ESI) 590 (M+H).

Пример 175.

3-фтор-№-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)<№-(3-(5-(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 175А. Получение метил 4-((3-фтор-№-(3-(5-(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 171С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (260 мг, 0,512 ммоль, выход 87%) в виде смолистого твердого вещества. MS (ESI) 508 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 175В. Получение 4-((3-фтор-№-(3-(5-(1-метилциклопропил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 175А (260 мг, 0,512 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли раствор NaOH (102 мг, 2,56 ммоль) в H2O (1,5 мл) и перемешивали в течение 1 часа при 60°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (10 мл). Водный раствор подкисляли 1,5 N водной HCl и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 0,507 ммоль, выход 99%) в виде коричневатого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 494 (М+Н).

Стадия С. Пример 175. Получение 3-фтор-№-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(5-(1-метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 175В и (Z)-N'гидроксиизобутиримидамида там, где это необходимо: (22 мг, 0,039 ммоль, выход 78%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.99-7.96 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.00 Гц, 2Н), 3.60 (s, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 12H), 1.58 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 8H), 1.24-1.16 (m, 8H); FXR EC₅₀ (нМ) = 54; MS (ESI) 560 (M+H).

Следующее соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 175В и соответствующих N'гидроксиимидамидов там, где это необходимо:

- 205 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR EC50 (нМ)
176	О F^^ xks ,^снз П Г />Х^СНз ^нз^с, Ν-Χχ O-ν СН₃ ДХ II ΝΙ q-N	574	24
176	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.00-7.95 (m, 1Н), 7.87 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 1.88 (br. s., 6H), 1.84-1.73 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.53-1.31 (m, 8H),1.31-1.20 (m, 9H), 1.19-1.15 (m, 2H)

Пример 177.

\-((4-(5-(т].Ю1=бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)би11икло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(])тор-\-(3-(5-(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 177А. Получение 4-((3-фтор-Х-(3-(5-(1-метилциклопропил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоксамида

О

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114А, путем замены промежуточного соединения 175В там, где это необходимо:

(250 мг, 0,508 ммоль, выход 100%). MS (ESI) 493 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 175В. Получение У-((4-суапобицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-3-фтор-Х-(3-(5-(1-метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.Е1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114В путем замены промежуточного соединения 177А там, где это необходимо: (100 мг, 0,211 ммоль, выход 52%) в виде белого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 475 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 177С. Получение 3-фтор-№-((4-(№гидроксикарбамимидоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Х-(3-(5-(1-метилциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

- 206 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F путем замены промежуточного соединения 177В там, где это необходимо: (100 мг, 0,197 ммоль, выход 100%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 508 (М+Н).

Стадия D. Пример 177. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-3 -фтор-№-(3 -(5-( 1 -метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А путем замены промежуточного соединения 177С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (11,5 мг, 0,020 ммоль, выход 41%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.02-7.93 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 2Н), 3.60 (br. s., 2Н), 1.88 (br. s., 6H), 1.80-1.63 (m, 6H), 1.58 (s, 3Н), 1.46-1.36 (m,8H), 1.36-1.30 (m, 9H),1.20-1.12 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 33; MS (ESI) 574 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А путем замены промежуточного соединения 177С и соответствующих кислот там, где это необходимо:

- 207 047337

180	О H₃C N-дСо II \l q-N	588	83
178	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.98 (td, J = 4.5, 1.6 Гц, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.61 (br. s., 2H), 1.88 (br. s., 6H), 1.83-1.67 (m, 6H),1.58 (s, 3H), 1.53-1.32 (m, 8H), 1.20-1.12 (m, 2H)
179	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.98 (td, J = 4.4, 1.5 Гц, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 2.25-2.04 (m, 3H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.64 (m, 6H), 1.58 (s,3H), 1.51-1.31 (m, 8H), 1.20-1.12 (m, 2H)
180	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.98 (td, J = 4.4, 1.5 Гц, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 7.73-7.53 (m, 2H), 4.84 (d, J = 5.9 Гц, 2H), 4.52 (d, J= 6.1 Гц, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 1.88(br. s., 6H), 1.80-1.63 (m, 9H), 1.58 (s, 3H), 1.521.31 (m, 8H),1.21-1.12 (m,2H)

Пример 181.

У(3-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-3-фтор-№-((1-(2-(трифторметил)пиримидин-5ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение

181А. Получение (4-гидрокси-4-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)циклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфоната)

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141А путем замены 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина там, где это необходимо: (коричневое смолистое твердое вещество; 2,5 г, 1,139 ммоль, выход 27%). MS (ESI) 614 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 181В. Получение (1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метил-бензолсульфоната

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141В путем замены промежуточного соединения 181А там, где это необходимо: (грязно-белое твердое вещество; 450 мг, 1,017 ммоль, выход 28%). MS (ESI) 443 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 181С. Получение (1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метилацетата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141С путем замены промежуточного соединения 181В там, где это необходимо: (коричневое смолистое твердое вещество; 300 мг, 0,881 ммоль, выход 89%). MS (ESI) 331 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 2Н), 3.86 (d, J=11.5 Гц, 4Н), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.05 (s, 3Н), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H).

Стадия D. Промежуточное соединение 181D. Получение (1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанола

- 208 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141D путем замены промежуточного соединения 181С там, где это необходимо: (коричневое твердое вещество; 250 мг, 0,824 ммоль, выход 91%). MS (ESI) 289 (М+Н).

1HЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 9.07 (s, 2H), 4.59 (t, J=5.3 Гц, 1H), 3.85 (s, 2Н), 3.19 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.91 (d, J=4.0 Гц, 2Н), 1.76-1.66 (m, 2Н), 1.60 (d, J=8.0 Гц, 2Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 181E. Получение 1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбальдегида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С путем замены промежуточного соединения 181D там, где это необходимо: (коричневое твердое вещество; 150 мг, 0,524 ммоль, выход 60%). MS (ESI) 287 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 6H).

Стадия F. Промежуточное соединение 181F. Получение 3-(((1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)амино)бензонитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-аминобензонитрила и промежуточного соединения 181E там, где это необходимо: (коричневое твердое вещество; 60 мг, 0,057 ммоль, выход 33%). MS (ESI) 389 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.28-7.15 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.91 (s, 2Н), 2.96 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J=5.0 Гц, 4Н).

Стадия G. Промежуточное соединение 181G. Получение №(3-цианофенил)-3-фтор-№-((1-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 181F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (коричневое смолистое твердое вещество; 45 мг, 0,080 ммоль, выход 57%). MS (ESI) 501 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 6H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.58 (br. s., 2H) (2 протона скрыты под пиком растворителя)

Стадия Н. Промежуточное соединение 181Н. Получение 3-фтор-№-(3-(№гидроксикарбамимидоил)фенил)-№-((1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F путем замены промежуточного соединения 181G там, где это необходимо: (белое твердое вещество, 30 мг, 0,050 ммоль, выход 56%). MS (ESI) 534 (М+Н).

Стадия I. Пример 181. Получение №(3-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-3-фтор-№-((1(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил) бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

- 209 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А путем замены промежуточного соединения 181Н и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (6,7 мг, 10,84 мкмоль, выход 39%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.09-8.00 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 3.76 (s, 2Н), 3.66 (br. s., 2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 8H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 9H); FXR EC50 (нМ) = 828; MS (ESI) 600 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А путем замены промежуточного соединения 181Н и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
182	Йу м о со	594	2000
182	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2Н), 8.10 (dt, J= 7.0, 1.6 Гц, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.82-7.43 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.01-1.80 (m, 8H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H).

Пример 183.

Х-((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-Х-(3-(5-(трет-бутил)-

1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 183А. Получение 4-((Д-(3-карбамоилфенил)-3фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамидо)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты

К раствору промежуточного соединения 171В (200 мг, 0,487 ммоль) в смеси метанола (2 мл), тетрагидрофурана (2 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид натрия (195 мг, 4,87 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подкисляли 1,5 N водным раствором HCl ~рН=2 и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 0,369 ммоль, выход 76%) в виде бледно-желтого масла. MS (ESI) 415 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 183В. Получение 4-((Д-(3-карбамоилфенил)-3фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамидо)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоксамида

- 210 047337 жуточного соединения 114А путем замены промежуточного соединения 183А там, где это необходимо: (90 мг, 0,174 ммоль, выход 43%) в виде бледно желтого масла. MS (ESI) 414 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 183С. Получение У((4-суапобицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-№-(3-цианофенил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114В путем замены промежуточного соединения 183В там, где это необходимо: (90 мг, 0,227 ммоль, выход 62%). MS (ESI) 378 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 183D. Получение 3-фтор-№-((4-((Е)-№гидроксикарбамимидоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(к)-№гидроксикарбамимидоил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F путем замены промежуточного соединения 183С там, где это необходимо: (60 мг, 0,122 ммоль, выход 51%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 444 (М+Н).

Стадия Е. Пример 183. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(3-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.Г1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А путем замены промежуточного соединения 183D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (13,5 мг, 0,023 ммоль, выход 42%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.01 (dd, J=6.2, 2.6 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2Н), 3.61 (br. s., 2Н), 1.89 (br. s., 6H), 1.81-1.67 (m, 6H), 1.62 (s, 9H), 1.54-1.36 (m, 6H), 1.33 (s, 9H). FXR EC₅₀ (нМ) 18; MS (ESI) 576 (M+H).

Пример 184.

№((4-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(5(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил)-3-фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А путем замены промежуточного соединения 183D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (10,83 мг, 0,113 ммоль).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.07-8.05 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2Н), 7.56 (t, J=52.00 Гц, 1H), 7.40 (t, J=48.00 Гц, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.89-1.81 (m, 6H),

1.79-1.75 (m, 6H), 1.46-1.42 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) 58; MS (ESI) 564 (M+H).

Пример 185.

№(3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5-(трифторметил)-пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

- 211 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 185А. Получение метил 4-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

О /—\ ^N=\

НО/Λ # ^CF3Н₃С-О ⁴ ' '—'

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (3 г, 14,13 ммоль) и 3-(трифторметил)пиридина (2,495 г, 16,96 ммоль) в DCM (90 мл) и воде (90 мл) добавляли персульфат аммония (3,23 г, 14,13 ммоль), а затем нитрат серебра (0,480 г, 2,83 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли DCM (25 мл) и фильтровали через целит. Органический слой отделяли и промывали рассолом (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 40 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 6,95 ммоль, выход 49%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 314 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 185В. Получение (4-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола /—\ ^N=\ ^CFaно '—' ⁴—'

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G путем замены промежуточного соединения 258А там, где это необходимо: (1,6 г, 5,05 ммоль, выход 79%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 286 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 185С. Получение 4-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида /—у N=\

О '—' '—

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 185В там, где это необходимо: (1,2 г, 4,24 ммоль, выход 78%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 284 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.89 (dd, J=2.5, 1.0 Гц, 1H), 8.18-8.07 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 1H), 1.98-1.83 (m, 6Н), 1.76-1.65 (m, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 185D. Получение 3-(((4-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)амино)бензонитрила ^ΗΝ^Π/\1 jrj XX NCT^ ^(ЗЕз

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-аминобензонитрила и промежуточного соединения 185С там, где это необходимо: (180 мг, 0,462 ммоль, выход 66%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 386 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.91-8.86 (m, 1H), 8.10 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.85 (dt, J=7.5, 1.3 Гц, 1H), 6.01 (t, J=5.8 Гц, 1H), 2.87(d, J=5.5 Гц, 2H), 1.93-1.84 (m, 6H), 1.63-1.56 (m, 6H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 185Е. Получение №(3-цианофенил)-3-фтор-№-((4-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 185D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (190 мг, 0,378 ммоль, выход 81%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 498 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.88 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Гц, 1H), 3.61 (br. s., 2H), 1.94-1.84 (m, 6H), 1.84-1.75 (m, 6H), 1.481.37 (m, 6H).

Стадия F. Промежуточное соединение 185F. Получение 3-фтор-№-(3-(№гидроксикарбамимидоил)фенил)-№-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло-[2.2.2]октан-1- 212 047337 ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

О

NH₂

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 185Е там, где это необходимо (190 мг, 0,347 ммоль, выход 96%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 531 (М+Н).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.78 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.65 (t, J=1.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.723.65 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 12H), 1.45 (d, J=4.5 Гц, 6Н).

Стадия G. Пример 185. Получение М(3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-3-фтор-У((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 185F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (15,6 мг, 0,027 ммоль, выход 47%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.98 (ddd, J=5.3,3.5, 1.5 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Гц, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.85-1.63 (m, 6H), 1.57-1.36 (m, 6Н), 1.34-1.27(m, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H); FXR EC50 (нМ) = 508; MS (ESI) 581 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 185F и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

- 213 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
186	CH₃O--^N	595	625
187	О H₃CO'^N	583	605
188	О Н₃С O'^N	597	304
189	О F Ο'^Ν	591	691
190	О F %'N	605	281
186	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Гц, 1H), 8.03-7.94 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.6 Гц, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 1.88 (br. s., 6H), 1.85-1.65 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.53-1.33 (m, 8H), 1.20-1.11 (m, 2H)

- 214 047337

187	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77-7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.85-1.71 (m, 6H), 1.551.31 (m, 12H)
188	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.92-8.78 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 2.0 Гц, 1H), 8.04-7.96(m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.6 Гц, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 1.89 (br. s., 6H), 1.85-1.70 (m, 6H), 1.58-1.36 (m, 15H)
189	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.19-8.03 (m, 2H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.81-7.64 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.90 (br. s., 6H), 1.86-1.59 (m,6H), 1.57-1.35 (m, 6H)
190	^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.91-8.79 (m, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.79-7.62 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.25 (t, J = 19.8 Гц, 3H),1.90 (br. s., 6H), 1.86-1.59 (m, 6H), 1.55-1.34 (m, 6H)

Пример 191.

N-((4-(3 -(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-№-(3 -(3 -циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-метилоксетан-3-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 191А. Получение метил 4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты и промежуточного соединения 88F там, где это необходимо: (2,2 г, 7,52 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 293 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.61 (s, 3Н), 1.96-1.87 (m, 6H), 1.87-1.79 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).

Стадия В. Промежуточное соединение 191В. Получение (4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 191А там, где это необходимо: (1,5 г, 5,62 ммоль, выход 75%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 265 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.43 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.09 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 1.94-1.79 (m, 6H), 1.52

1.39 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).

Стадия С. Промежуточное соединение ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

191С. Получение 4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 191В там, где это необходимо:

- 215 047337 (1,1 г, 3,44 ммоль, выход 61%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 263 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.47 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 6H), 1.76-1.65 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).

Стадия D. Промежуточное соединение 191D. Получение А-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 191С там, где это необходимо: (3 г, 6,70 ммоль, выход 70%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 448 (М+Н).

Стадия Е. Пример 191. Получение №((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-Х-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-метилоксетан-3-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соедине ния по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 191D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (8 мг, 0,014 ммоль, выход 22%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.05 (t, J=1.7 Гц, 1H), 8.01 (dd, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.79 (d,J=8.6 Гц, 1H), 7.67 (t, J=7.9 Гц, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 3.74-3.44 (m, 4H), 2.27-2.15 (m, 1H),1.88-1.72 (m, 6H), 1.59 (s, 3Н), 1.48-1.34 (m, 6H), 1.32-1.16 (m, 9H), 1.16-1.08 (m, 2Н), 1.06-0.97 (m, 2Н); FXR EC₅₀ (нМ) = 824; MS (ESI) 546 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 191D и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
192	О Н₃С.₄0</ J. _Ν СНз Γη Т/уА-сн, Γκ,Νυ/ΥΑ θ'Ν СН₃ Ν'°	560	449
193	О АДя:·., O~N СН₃ Ν'°	627	4871
192	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.98 (t, J= 18.40 Гц, ЗН), 7.71-7.64 (m, 2Н), 3.63 (s, 2Н), 3.44-3.51 (ш,1Н), 3.02 (s, ЗН), 2.20 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 6H), 1.41-1.37 (m, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.13-1.11 (m, 2H), 1.02-0.99 (m, 2H).
193	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.14-7.90 (m, 2H), 7.79-7.60 (m, 2H), 4.55-

4.39 (m, 1H),4.20-3.95 (m, 2H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 2.28- 2.17 (m, 1H),1.88-1.68 (m, 6H), 1.54-1.30 (m, 6H), 1.30-1.17 (m, 9H), 1.17- 1.07 (m, 2H), 1.04-0.93 (m,2H)

4.39 (m, 1H),4.20-3.95 (m, 2H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 2.28·

2.17 (m, 1H),1.88-1.68 (m, 6H), 1.54-1.30 (m, 6H), 1.30-1.17 (m, 9H), 1.17·

1.07 (m, 2H), 1.04-0.93 (m,2H)

Пример 194.

№((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(1(метилсульфонил)-Ш-пиразол-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

- 216 047337

Промежуточное соединение 194А. Получение

Стадия А.

бромфенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата метил 4-(((3-

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 88В там, где это необходимо: (2,0 г, 5,68 ммоль, выход 81%) в виде коричневого воска, MS (ESI) 352 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 194В. Получение 4-(((3бромфенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 175В, путем замены промежуточного соединения 194А там, где это необходимо: (1,9 г, 5,62 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 338 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 194С. Получение 4-(((3бромфенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 184А, путем замены промежуточного соединения 194В там, где это необходимо: (2,0 г, 5,93 ммоль, выход 100%). MS (ESI) 338 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 194D. Получение 4-(((3бромфенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбонитрила

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 194С (2,0 г, 5,93 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли имидазол (1,009 г, 14,83 ммоль) и охлаждали до 0-5°С. К охлажденному раствору по каплям добавляли POCl₃ (0,608 мл, 6,52 ммоль) и оставляли для постепенного нагревания до комнатной температуры в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x70 мл). Объединенные органические слои промывали 1,5 N водным раствором HCl (4x50 мл), водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 40 г, силикагель, 0-60% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 3,13 ммоль, выход 53%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 336(M+18) (Аддукт NH3).

Стадия Е. Промежуточное соединение 194Е. Получение (7)-4-(((3-бромфенил)амино)метил)-№гидроксибицикло[2.2.2]октан-1 -карбоксимидамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 194D там, где это необходимо: (1,0 г, 2,84 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 352 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 194F. Получение 3-бром-№-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4- 217 047337 оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 194Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (900 мг, 2,151 ммоль, выход 95%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 420 (М+2).

Стадия G. Промежуточное соединение 194G. Получение А(3-бромфенил)-Н-((4-(5-(трет-бутил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 194F и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (300 мг, 0,566 ммоль, выход 49%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 530 (М+Н).

Стадия Н. Пример 194. Получение А((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-фтор-Н-(3-(1-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)-фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 194G и 1-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола там, где это необходимо: (4,8 мг, 8,06 мкмоль, выход 17%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.49 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.72-3.45 (m, 5H), 1.87 (br. s., 6H), 1.79-1.62 (m, 6Н), 1.56-1.37 (m, 6Н), 1.33 (s, 9Н). FXR EC50 (нМ) = 16; MS (ESI) 596 (M+H).

Следующее соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 194G и соответствующего гетероарилбороната там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
195	О ^N'° ^СНз О hr	622	20
195	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.98 (s, 1Н), 8.62-8.54 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J =8.1 Гц, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.64 (d,J= 13.4 Гц, 1H), 3.54 (d,J= 13.7 Гц, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 1.87 (d, J =6.6 Гц, 6H), 1.79-1.58 (m, 6H), 1.57-1.36 (m, 6H), 1.36-1.27 (m, 11H), 1.26-1.20 (m, 2H).

Пример 196.

N-((1-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-№-(3 -(3 циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

- 218 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 196А. Получение (4-(1,3-дитиан-2-ил)-4гидроксициклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфоната)

S НО

OTs .OTs

К перемешиваемому раствору 1,3-дитиана (4,33 г, 36,0 ммоль) в THF (60 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (15,60 мл, 39,0 ммоль) и оставляли нагреваться до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С, а затем добавляли раствор (4-оксоциклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4метилбензолсульфоната) (7,0 г, 15,00 ммоль) в THF (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), а затем насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 220 г, силикагель, 0-60% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, 9,37 ммоль, выход 63%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 604 (М+18) (Аддукт NH3).

Стадия В. Промежуточное соединение 196В. Получение (1-(1,3-дитиан-2-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141В, путем замены промежуточного соединения 196А там, где это необходимо: (2,5 г, 6,0 ммоль, 71%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 432 (М+18) (Аддукт NH3).

Стадия С. Промежуточное соединение 196С. Получение (1-формил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4ил)метил 4-метилбензолсульфоната

OTs

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 196В (2,3 г, 5,55 ммоль) в DCM (90 мл) добавляли раствор N-хлорсукцинимида (2,59 г, 19,42 ммоль) в H₂O (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и промывали водой (2x50 мл), а затем насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3 г, неочищенное) в виде белого воска. MS (ESI) 325 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 196D. Получение 4-((тосилокси)метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

НО

OTs

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 196С (2,0 г, 6,17 ммоль) в трет-бутаноле (60 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (1,297 г, 18,50 ммоль) с последующим хлоритом натрия (2,79 г, 30,8 ммоль) и затем добавляли раствор моногидрата дигидрофосфата натрия (8,51 г, 61,7 ммоль) в воде (20 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (50 мл). Водный раствор подкисляли 1,5 N водной HCl и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 4,41 ммоль, выход 72%). MS (ESI) 341 (М+Н).

Поскольку полученное таким образом промежуточное соединение 196D не было чистым, его подвергали этерификации на стадии Е и очистке. Промежуточное соединение 196Е затем подвергали гидролизу на стадии F с получением чистого кислотного промежуточного соединения 196F, как описано ниже.

Стадия Е. Промежуточное соединение 196Е. Получение метил 4-((тосилокси)метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

- 219 047337 н₃с-о

OTs

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 196D (2,5 г, 7,34 ммоль) в DMF (20 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (2,030 г, 14,69 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. К полученному раствору добавляли метилиодид (0,918 мл, 14,69 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (2x50 мл), а затем насыщенным солевым раствором (2x50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 3,95 ммоль, выход 54%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 372 (М+18) Аддукт NH3.

Стадия F. Промежуточное соединение 196F. Получение 4-((тосилокси)метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

НО

OTs

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 196Е (1 г, 2,82 ммоль) в смеси THF (4 мл) и МеОН (2 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0,226 г, 5,64 ммоль) в воде (1 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (40 мл). Водный раствор подкисляли 1,5 N водной HCl (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 2,64 ммоль, выход 94%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 358 (М+18) Аддукт NH3.

Стадия G. Промежуточное соединение 196G. Получение (Z)-(1((((амино(циклопропил)метилен)амино)окси)карбонил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4метилбензолсульфоната

N-0 // '

OTs

NH₂O

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 196F (800 мг, 2,350 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли TEA (1,310 мл, 9,40 ммоль), ^)-№-гидроксициклопропанкарбоксимидамид (706 мг, 7,05 ммоль), ВОР (1143 мг, 2,59 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2x5 мл), а затем солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, неочищенное), которое использовали как таковое для следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) 423 (M+1).

Стадия Н. Промежуточное соединение 196Н. Получение (1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната

OTs

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 196G (1,0 г, 2,367 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С добавляли раствор 1М TBAF в THF (14,20 мл, 14,20 ммоль) в следующие моменты времени: каждые 2 экв. в момент времени при 0, 4 ч и 8 ч. После перемешивания в течение дополнительных 8 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (50 мл). Органический раствор промывали водой (20 мл), а затем насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-60% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 1,483 ммоль, выход 63%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 405 (M+l).

Стадия I. Промежуточное соединение 196I. Получение (1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метилацетата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141С, путем замены промежуточного соединения 196Н там, где это необходимо: (420 мг, 1,437 ммоль, выход 89%) в виде коричневого масла. MS (ESI) 293 (M+1).

- 220 047337

Стадия J. Промежуточное соединение 196J. Получение (1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанола

ОН

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141D, путем замены промежуточного соединения 196I там, где это необходимо: (280 мг, 1,119 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 251 (M+1).

Стадия К. Промежуточное соединение 196K. Получение 1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)2-оксабицикло [2.2.2]октан-4-карбальдегида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 196J там, где это необходимо: (200 мг, 0,806 ммоль, выход 67%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 249.2(М+1), 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.47 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.101.01 (m, 2Н), 0.90-0.84 (m, 2H).

Стадия L. Промежуточное соединение 196L. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)А((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 8А и промежуточного соединения 196K там, где это необходимо: (24 мг, 0,053 ммоль, выход 65%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 434 (М+Н).

Стадия М. Пример 196. Получение А((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-№-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 196L и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (14,9 мг, 0,027 ммоль, выход 47%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.17-7.96 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.71 (t, J=7.8 Гц, 1H), 3.65 (br. s., 4H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 3Н), 2.02-1.76 (m, 8H), 1.65 (d, J=9.8 Гц, 2Н), 1.57 (d, J=13 Гц, 2Н), 1.14 (dd, J=8.2, 2.6 Гц, 2Н), 1.08-0.90 (m, 4H), 0.90-0.80 (m, 2H). FXR EC50 (нМ) 205; MS (ESI) 546 (М+Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 196L и соответствующих кислот там, где это необходимо:

- 221 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
197	О °'Ν Д A Ν'°	552	965
198	0 Ν-0	566	909
197	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1Η), 8.04 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 3.80-3.55 (m, 4H), 2.97-2.70 (m, 3H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Гц, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.090.95 (m, 4H), 0.93-0.78 (m, 2H).
198	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.10-7.95 (m, 2H), 7.82-7.55 (m, 2H), 6.25.7(m, 1H), 3.75-3.59 (m, 4H), 3.05 (dq, J = 16.9, 8.5 Гц, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.54 (d, J =8.3 Гц, 2H), 1.19-1.09 (m, 2H), 1.080.94 (m, 4H), 0.89-0.78 (m, 2H). (1H is buried under solvent peak)

Пример 199.

Х-(('1-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-Х-(3-(5циклопропилизоксазол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 199А. Получение №((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза проме жуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 57С и промежуточного соединения 196K там, где это необходимо: (20 мг, 0,046 ммоль, выход 46%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 433 (M+1).

Стадия В. Пример 199. Получение №((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-Х-(3-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

- 222 047337 ния по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 199А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (10,9 мг, 0,019 ммоль, выход 41%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.94-7.76 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.75-3.53 (m, 4H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 3H), 2.00-1.77 (m, 8H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 2H), 0.89-0.74 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 281; MS (ESI) 545 (M+H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 199А и соответствующей кислоты там, где это необходимо:

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
200	О __/\ К Αν Ο-Ν^ ОД II Ο^Ν	551	526
201	о γΧνΧχΟ c JJ X L>—< T O^N	565	384
202	oA <\ z =/ '—( ° Vo Ϊ	565	299
200	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.88-7.78 (m, 2H), 7.63-7.48 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.67 (d, J = 6.6 Гц, 4H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.262.16 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 3H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.56 (d, J = 5.9 Гц, 2H), 1.18-1.09 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H)
201	^ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.89-7.70 (m, 2H), 7.64-7.40 (m, 2H), 6.92- 6.76 (m, 1H), 3.74-3.56 (m, 4H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.44 (br. s., 1H), 2.34-

	2.27 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 4H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.65 (t, J= 10.0 Гц, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H),(1H is buried under DMSO peak).
202	ЯЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.97-7.75 (m, 2H), 7.60 (d, J = 4.4 Гц, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 2.94 (t, J= 8.3 Гц, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.161.99 (m, 5H), 1.99-1.76 (m, 4H), 1.66 (m, 3H), 1.56 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 1.171.09 (m, 2H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.89-0.76 (m, 2H)

Пример 203.

У-(('1-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)А-(3-(5циклопропилизоксазол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамид

- 223 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 203А. Получение 3-(((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)амино)бензонитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-аминобензонитрила и промежуточного соединения 196K там, где это необходимо: (30 мг, 0,086 ммоль, выход 25%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 351 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 203В. Получение А(3-цианофенил)А-(('1-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 203А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (30 мг, 0,065 ммоль, выход 76%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 463 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 203С. Получение ^)-№-((1-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-№(3-(№гидроксикарбамимидоил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 203В там, где это необходимо: (40 мг, 0,081 ммоль, выход 93%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 496 (М+Н).

Стадия D. Пример 203. Получение №((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-№-(3 -(5-циклопропилизоксазол-3-ил)фенил)-3 фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А путем замены промежуточного соединения 203С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (3,8 мг, 6,96 мкмоль, выход 17%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.03-7.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 3.75-3.52 (m, 4H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 3Н), 2.01-1.91 (m, 2Н), 2.0-1.88 (m, 6Н), 1.66-1.56 (m., 2Н), 1.60-1.49 (m, 2Н), 1.38-1.2 (m, 4Н), 1.09-0.99 (m, 2Н), 0.90-0.79 (m, 2Н) ; FXR ЕС₅₀ (нМ) = 74; MS (ESI) 546 (М+Н).

Пример 204.

№((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-№-(3-(5(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

- 224 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 203С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (9,3 мг, 0,017 ммоль, выход 42%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.14-8.05 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.79-7.44 (m, 3Н), 3.65 (d, J=10.0 Гц, 4Н), 2.18-2.03 (m, 3Н), 2.03-1.76 (m, 8H), 1.67-1.62 (m, 2Н), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.09-0.99 (m, 2H),0.900.75 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 371; MS (ESI) 556 (М+Н).

Пример 205.

4-(5-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-4-((4-(3-циклопропил-'1-метил-'1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 205А. Получение ил)пиридин-3 -амина

5-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены 5-аминоникотиновой кислоты (цис)-№-((4-(3-(третбутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-№-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-фенил)-3-метоксициклобутан-1-карбоксамида и (7)-№-гидроксициклопропан-карбоксимидамида там, где это необходимо: (700 мг, 3,46 ммоль, выход 80%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 203 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 205В. Получение 5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)№((4-(3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-3-амина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 205А и промежуточного соединения 126В там, где это необходимо: (20 мг, 0,045 ммоль, выход 30%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 445 (М+Н).

Стадия С. Пример 205. Получение №(5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-№((4-(3-циклопропил-1-метил-Ш-пиразол-5-ил)бицикло-[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 205В (20 мг, 0,045 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 2-диметиламинопиридин (16,49 мг, 0,135 ммоль) и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (8,78 мг, 0,067 ммоль). После охлаждения реакционной смеси до 0°С добавляли POCl₃ (8,39 мкл, 0,090 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (2 мл) и экстрагировали DCM (5 мл). Органический слой промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ-ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 15% В, 15-75% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли

- 225 047337 и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (4,7 мг, 8,11 мкмоль, выход 18%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.18 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.95 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.50 (t, J=2.3 Гц, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.72 (s, 5H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.76-1.64 (m, 7H), 1.54-1.27 (m, 6H), 1.19-1.10 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.80-0.69 (m, 2H), 0.59-0.45 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 218; MS (ESI) 557 (М+Н).

Пример 206.

Х((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-У-(5-(3-циклопропил-

1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3 -ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 206А. Получение метил 4-карбамоилбицикло[2.2.2]октан-1карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114А, путем замены 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты там, где это необходимо: (9,0 г, 42,6 ммоль, выход 90%). MS (ESI) 212 (M+1).

Стадия В. Промежуточное соединение 206В. Получение метил 4-цианобицикло[2.2.2]октан-1карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114В, путем замены промежуточного соединения 206А там, где это необходимо: (4,3 г, 22,25 ммоль, выход 47%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 211 (М+18) Аддукт NH3.

Стадия С. Промежуточное соединение 206С. Получение метил 4-(N'гидроксикарбамимидоил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 206В там, где это необходимо: (530 мг, 2,342 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 227 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 206D. Получение метил 4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 206С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (650 мг, 2,223 ммоль, выход 95%). MS (ESI) 293 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 280Е. Получение (4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 206D там, где это необходимо: (500 мг, 1,891 ммоль, выход 89%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 265 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 206F. Получение 4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

- 226 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 206Е там, где это необходимо: (390 мг, 1,487 ммоль, выход 82%) в виде бледно желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.45 (s, 1H), 1.88-1.84 (m, 6H), 1.70-1.66 (m, 6H), 1.35 (s, 9H),

Стадия G. Промежуточное соединение 206G. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-амина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 205А и промежуточного соединения 206F там, где это необходимо: (20 мг, 0,045 ммоль, выход 27%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 449 (М+Н).

Стадия Н. Пример 206. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 205, путем замены промежуточного соединения 206G и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (5,2 мг, 9,27 мкмоль, выход 21%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.19 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.96 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.51 (d, J=2.0 Гц, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.82-1.63 (m, 6Н), 1.52-1.36 (m, 6Н), 1.36-1.29 (m, 9Н), 1.15 (dd,J=8.1, 2.4 Гц, 2Н), 1.06-0.99 (m, 2H); FXR EC50 (нМ) = 49; MS (ESI) 561.3 (М+Н).

Пример 207.

№((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(5-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3 -ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 207А. Получение метил 4-(((5-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)пиридин-3-ил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 205А и промежуточного соединения 88В там, где это необходимо: (250 мг, 0,654 ммоль, выход 44%). MS (ESI) 383 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 207В. Получение 4-(((5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиридин-3 -ил)амино)метил)бицикло[2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 175В, путем замены промежуточного соединения 207А там, где это необходимо: (50 мг, 0,115 ммоль, выход 67%). MS (ESI) 369 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 207С. Получение Х-((4-(3-('тре'г-бу'гил)-'1,2,4-оксадиазол-5

- 227 047337 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-амина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 207В и промежуточного соединения 88F там, где это необходимо: (20 мг, 0,045 ммоль, выход 55%). MS (ESI) 449 (М+Н).

Стадия D. Пример 207. Получение У((4-(3-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-№-(5-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3 -ил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 207С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (1 мг, 1,784 мкмоль, выход 3%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.96 (d, J=2.7 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 3.3- 3.18 (s, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.84-1.77 (m, 6H), 1.45 (br. s., 6H), 1.26 (s, 9H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.03 (br. s., 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 571; MS (ESI) 561 (M+H).

Пример 208.

№((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(1(циклопропилсульфонил)-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 208А. Получение (1-(гидроксиметил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88А, путем замены промежуточного соединения 196F там, где это необходимо: (900 мг, 2,76 ммоль, выход 52%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 344 (М+18) Аддукт NH3.

Стадия В. Промежуточное соединение 208В. Получение (1-формил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4ил)метил 4-метилбензолсульфоната

О—ч

Q '—' OTs

К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (0,402 мл, 4,60 ммоль) в DCM (2 мл) при -78°С по каплям в течение 5 минут добавляли DMSO (0,326 мл, 4,60 ммоль) в DCM (1,7 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 15 мин раствор промежуточного соединения 208А (600,0 мг, 1,838 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. К указанной выше реакционной смеси добавляли по каплям в течение 5 мин TEA (1,794 мл, 12,87 ммоль), и реакционную смесь перемешивали еще 5 мин при -78°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали DCM (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 24 г, силикагель, 0-90% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (430 мг, 1,326 ммоль, выход 72%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 342 (М+18) аддукт NH3.

Стадия С. Промежуточное соединение 208С. Получение (1-(((3-бромфенил)амино)метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензол-сульфоната

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза проме- 228 047337 жуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 208В там, где это необходимо: (440 мг, 0,916 ммоль, выход 79%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 480 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 208D. Получение (1-((А-(3-бромфенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил метилбензолсульфоната

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 208С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (330 мг, 0,557 ммоль, выход 61%)) в виде коричневого воска. MS (ESI) 592 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 208Е. Получение (1-((А-(3-бромфенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метилацетата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141С, путем замены промежуточного соединения 208D там, где это необходимо: (230 мг, 0,479 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 480 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 208F. Получение №(3-бромфенил)-3-фтор-№-((4(гидроксиметил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141D, путем замены промежуточного соединения 208Е там, где это необходимо: (180 мг, 0,411 ммоль, выход 86%). MS (ESI) 438 (М+Н).

Стадия G. Промежуточное соединение 208G. Получение 1-((№(3-бромфенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 208F (160 мг, 0,365 ммоль) в ацетоне (2 мл) при 0°С добавляли триоксид хрома (0,365 мл, 0,730 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Реакционную смесь гасили изопропанолом (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 0,354 ммоль, выход 97%). MS (ESI) 452 (М+Н).

Стадия Н. Промежуточное соединение 208Н. Получение №(3-бромфенил)-№-((4-(3-(трет-бутил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 208G и (Z)-N'гидроксипивалимидамида там, где это необходимо: (130 мг, 0,244 ммоль, выход 69%) в виде коричневого

- 229 047337 воска. MS (ESI) 532 (М+Н).

Стадия I. Пример 208. Получение №((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(1-(циклопропилсульфонил)-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 208Н и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (4,5 мг, 7,05 мкмоль, выход 15%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 8.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89-7.71 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.85 (br. s., 2H), 3.72 (d, J=17.4 Гц, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.03 (br. s., 4H), 1.87 (br. s., 8H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.30-1.11 (m, 11H). FXR EC₅₀ (нМ) 618; MS (ESI) 624 (M+H).

Пример 209.

и(3-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 209А. Получение 3-бром-№-((4-(5-(1(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 194Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (450 мг, 0,957 ммоль, выход 96%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) 470 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 209В. Получение и(3-бромфенил)-3-фтор-№-((4-(5-(1(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 209А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (400 мг, 0,687 ммоль, выход 77%). MS (ESI) 582 (М+Н).

Стадия С. Пример 209. Получение ирфШ-пиразолМ-ил^енилА-фтор-ИфААА (трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 209В и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (7,9 мг, 0,0138 ммоль, выход 26%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.00 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.71-7.54 (m, 2H), 7.41 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Гц, 1H),3.67-3.49 (m, 2H),1.87 (br. s., 6H), 1.80-1.57 (m, 10H), 1.55-1.35 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) 152; MS (ESI) 570 (M+H).

Пример 210.

№((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

- 230 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 210А. Получение 4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиридин-2-амина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены 2-аминоизоникотиновой кислоты и N'гидроксициклопропанкарбоксимидамида там, где это необходимо: (200 мг, 0,920 ммоль, выход 25%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) 203 (М+Н).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.13 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (dd, J=5.0, 1.5 Гц, 1H), 6.42 (s, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 2H), 1.01-0.95 (m, 2H).

Стадия В. Промежуточное соединение 210В. Получение М((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-амина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 210А и промежуточного соединения 206F там, где это необходимо: (30 мг, 0,067 ммоль, выход 35%) в виде коричневого твердого вещест ва.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=4.5 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (dd, J=5.3, 1.3 Гц, 2Н), 4.38 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 6H), 1.57-1.49 (m, 3Н), 1.47-1.40 (m, 3Н), 1.35 (s, 9Н), 1.141.12 (m, 2Н), 1.00-0.95 (m, 2Н). MS (ESI) 449 (М+Н).

Стадия С. Пример 210. Получение М((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-У-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

К перемешиваемому раствору 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (17,40 мг, 0,134 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли промежуточное соединение 210В (30 мг, 0,067 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 4-метилморфолин (0,038 мл, 0,334 ммоль), а затем POCl₃(0,016 мл, 0,167 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), и органический раствор промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (25 мл), 10% водным раствором бикарбоната натрия (25 мл), а затем солевым раствором (2x20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; градиент: 2-минутное удерживание при 25% В, 25-70% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (6,2 мг, 0,011 ммоль, выход 17%). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 48; MS (ESI) 561 (М+Н).

Пример 211.

М(4-(Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-У-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

- 231 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 211А. Получение 4-бром-№-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)пиридин-2-амина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 4-бромпиридин-2-амина и промежуточного соединения 206F там, где это необходимо: (250 мг, 0,596 ммоль, выход 41%) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI) 419 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 211В. Получение А(4-бромпиридин-2-ил)А-((4-(5-(третбутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 210, путем замены промежуточного соединения 211А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (130 мг, 0,245 ммоль, 57 % выход) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI) 531 (М+Н).

Стадия С. Пример 211. Получение А(4-('1И-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)А-((4-(5-(тре'г-бу'гил)1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 211В и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (2,9 мг, 0,006 ммоль, выход 10%).

1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.25 (br. s., 1И), 8.55 (s, 1И), 8.45 (d, J=5.1 Гц, 1И), 8.21(s, 1И), 7.75 (s, 1И), 7.66 (dd, J=5.3, 1.6 Гц, 1И), 3.67 (s, 2И), 1.91 (d, J=2.7 Гц, 6Н), 1.80-1.60 (m, 6И), 1.50-1.35 (m, 6И), 1.33 (s, 9И). FXR ЕС50 (нМ) 17; MS (ESI) 519 (М+Н).

Пример 212.

№((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Х-(4-(1(дифторметил)-1 И-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 211В и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (22,9 мг, 0,0402 ммоль, выход 71%).

1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.09 (s, 1И), 8.63-8.46 (m, 2И), 7.90 (s, 2И), 7.84-7.67 (m, 1И), 3.69 (s, 2И), 1.91 (d, J=2.4 Гц, 6Н), 1.80-1.54 (m, 6Н), 1.52-1.36 (m, 6Н), 1.36-1.16 (m, 9Н). FXR EC₅₀ (нМ) 11; MS (ESI) 569 (m+H).

Пример 213.

№((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(3-(трет-бутил)1-метил-1И-пиразол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

- 232 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 213А. Получение 4,4-диметил-1-(3-нитрофенил)пентан-1,3 диона

К перемешиваемому раствору 1 М LiHMDS в THF (140 мл, 140 ммоль) при -78°С добавляли 3,3диметилбутан-2-он (7,0 г, 69,9 ммоль) и перемешивали в течение 45 мин. К полученному раствору по каплям в течение 20 минут добавляли раствор 3-нитробензоилхлорида (12,35 г, 66,6 ммоль) в THF (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 40 г, силикагель, 0-30% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, 32,1 ммоль, выход 48%) в виде твердого вещества желтого цвета. MS (ESI) 252 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 213В1 и 213В2. Получение 3-(трет-бутил)-1-метил-5-(3нитрофенил)-1 Н-пиразола и 5-(трет-бутил)-1 -метил-3 -(3-нитрофенил)-1 Н-пиразола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 213А (3,0 г, 12,04 ммоль) в МеОН (30 мл) при комнатной температуре добавляли сульфат метилгидразина (3,47 г, 24,07 ммоль) и нагревали до 80°С. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (50 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 40 г, силикагель, 0-50% EtOAc/РЕ) с получением смеси изомеров. Региоизомеры разделяли препаративной HPLC с получением промежуточного соединения 294В1 (900 мг, 3,47 ммоль, выход 29%) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.29-8.24 (m, 2H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.77 (t, J=8.00 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.83 (s, 3Н), 1.28 (s, 9H); MS (ESI) 260 (М+Н) в виде желтого твердого вещества, и промежуточного соединения 294В2 (800 мг, 3,09 ммоль, выход 26%) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.54-8.53 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.66 (t, J=8.00 Гц, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.98 (s, 3Н), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) 260 (М+Н) в виде желтого твердого вещества.

Стадия С. Промежуточное соединение 213С. Получение 3-(3-(трет-бутил)-1-метил-Ш-пиразол-5ил)анилина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 213В1 (700 мг, 2,70 ммоль) в смеси этанола (8 мл) и THF (4 мл) добавляли цинк (2,65 г, 40,5 ммоль), а затем раствор хлорида аммония (2,167 г, 40,5 ммоль) в воде (2 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (20 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), и объединенные органические слои промывали водой (20 мл), а затем насыщенным солевым раствором (20 мл). Затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (Combiflash, 12 г, силикагель, 0-80% EtOAc/РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 1,090 ммоль, выход 40%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 230 (М+Н).

- 233 047337

Стадия D. Промежуточное соединение 213D. Получение Х((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(3-(трет-бутил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 213С и промежуточного соединения 206F там, где это необходимо: (60 мг, 0,126 ммоль, выход 72%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 476 (М+Н).

Стадия Е. Пример 213. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-№-(3-(3 -(трет-бутил)-1 -метил-1 H-пиразол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 213D и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (14,2 мг, 0,024 ммоль, выход 19%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.63-7.49 (m, 3Н), 7.48-7.40 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.73 (d, J=15.4 Гц, 1H), 3.43 (d, J=13.2 Гц, 1H), 1.92 (br. s., 3H), 1.84 (br. s., 3Н), 1.74 (t, J=7.9 Гц, 6H), 1.57-1.36 (m, 6H), 1.36-1.30 (m, 9H), 1.30-1.20 (m, 9H); FXR EC₅₀ (нМ) = 198; MS (ESI) 588 (M+H).

Пример 214.

№((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-У-(3-(5-(трет-бутил)1 -метил- 1 Н-пиразол-3-ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 214А. Получение 3-(5-(трет-бутил)-1-метил-1H-пиразол-3ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 213С, путем замены промежуточного соединения 213В2 там, где это необходимо: (240 мг, 1,047 ммоль, выход 45%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 230 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 214В. Получение Х((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3-(5-(трет-бутил)-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза проме жуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 214А и промежуточного соединения 206F там, где это необходимо: (50 мг, 0,105 ммоль, выход 60%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 476 (М+Н).

Стадия С. Пример 214. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-№-(3-(5-(трет-бутил)-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)фенил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 214В и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (26 мг, 0,044 ммоль, выход 42%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7.76 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.71 (t, J=1.7 Гц, 1H), 7.45 (t, J=7.8 Гц, 1H),

- 234 047337

7.32-7.24 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.97 (s, 3Н), 3.62 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 1.87 (d, J=2.2 Гц, 6H), 1.78-1.67 (m, 6H), 1.51-1.41 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (s, 9H); FXR ЕС50 (нМ) = 89; MS (ESI) 588 (М+Н).

Примеры 215 и 216.

N-(1-(4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)этил)-№-(3 -(2циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)этан-1-ол (215-216)

215А. 1-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5соединение

Раствор промежуточного соединения 4С (1,5 г, 6,09 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) охлаждали до -78°С и добавляли 3 М метилмагнийбромид в диэтиловом эфире (3,04 мл, 9,13 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл). Водный раствор экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией (картридж с силикагелем 24 г, градиент 0-50% EtOAc в РЕ в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, 4,53 ммоль, выход 74%) в виде прозрачного масла. 1HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4.29 (d, J=6.80 Гц, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 6H), 1.35-1.58 (m, 6H), 1.05-1.10 (m, 2H), 0.94 (d, J=8.40 Гц, 3Н), 0.86-0.90 (m, 2H).

Стадия В. Промежуточное соединение 215В. 1-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)этан-1-он

К раствору промежуточного соединения 215А (1,2 г, 4,57 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (4,85 г, 11,43 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 10%-ным водным раствором NaHCO₃, а затем рассолом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении; неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (Combiflash, колонка с силикагелем 12 г), используя 0-30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюентов. Фракции, содержащие соединение, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 3,65 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.51 (s, 3Н), 2.502.51 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 6H), 1.71-1.76 (m, 6H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.84-0.88 (m, 2H).

Стадия С. Промежуточное соединение 215С. Получение №(1-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)этил)-3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)анилина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 20В (0,25 г, 0,960 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли промежуточное соединение 215В (0,192 г, 0,960 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли триэтилсилан (0,307 мл, 1,921 ммоль), а затем хлорид индия(Ш) (0,021 г, 0,096 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и раствор EtOAc промывали водой (10 мл), а затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г, градиент 0-40% EtOAc в РЕ в

- 235 047337 качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 0,534 ммоль, выход 56%) в виде бледно-желтого масла. MS (ESI) 445 (М+Н).

Стадия D. Примеры 215 и 216. Получение N-(1-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)этил)А-(3-(2-циклопропилоксазол-5-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

К раствору промежуточного соединения 215С (100 мг, 0,225 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляли свежеприготовленный раствор 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбонилхлорида (234 мг, 1,575 ммоль) в пиридине (1 мл). К указанной выше смеси добавляли DMAP (27,5 мг, 0,225 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали DCM (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г, градиент 0-40% EtOAc в РЕ в качестве элюента) с получением желаемого продукта в виде рацемата, который подвергали хиральной SFC с получением индивидуальных энантиомеров. Колонка: Lux Cellulose-4 (250x4,6) 5,0 мкм; изократический режим, сорастворитель: 0,2% NH4OH в MeOH+CAN (1:1); процентное содержание сорастворителя: 20%, температура колонки: 30°С; избыточное давление: 100 бар; общий расход: 4 г/мин. Пример 215Энантиомер 1 (24 мг, 0,041 ммоль, выход 18%): RT = 5,5 мин.; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.70-7.72 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.00 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.032.07 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 12H), 1.55 (s, 6H), 1.01-1.07 (m, 9H), 0.84-0.86 (m, 2Н), FXR EC50 (нМ) 269; MS (ESI) 557 (M+H). Пример 216-Энантиомер 2 (34 мг, 0,058 ммоль, выход 26%): RT=7,5 мин; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.70-7.72 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.00 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 12H), 1.55 (s, 6H), 1.01-1.07 (m, 9H), 0.84-0.86 (m, 2Н), FXR EC₅₀ (нМ) 511; MS (ESI) 557 (M+H).

Примеры 217 и 218.

N-(1-(4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)этил)-А(3 -(3 циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О СН₃ °N

A* n

N'° (217-218)

Стадия А. Промежуточное соединение 217А. Получение 3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)А(1-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)этил)анилина

СН₃

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 215С, путем замены промежуточного соединения 215В и промежуточного соединения 8А там, где это необходимо: (0,26 г, 0,584 ммоль, выход 61%) в виде бледно желтого масла. MS (ESI) 446.4 (М+Н).

Стадия В. Примеры 217 и 218. Получение А(1-(4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)этил)А-(3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 215, путем замены промежуточного соединения 217А и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбонилхлорида там, где это необходимо: Рацемат очищали хиральной SFC с получением индивидуальных энантиомеров. Колонка: Lux Cellulose-4 (250x4,6) 5,0 мкм; изократический режим, сорастворитель: 0,2%NH₄OH в MeOH+CAN (1:1); процентное содержание сорастворителя: 20%, температура колонки: 30°С; избыточное давление: 100 бар; общий расход: 4 г/мин.

Пример 217: Энантиомер 1 (21,6 мг, 0,037 ммоль, выход 17%): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8.128.14 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 4.78 (br. s., 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 12H), 1.53 (br. s., 6H), 1.12-1.15 (m, 2H), 1.01-1.12 (m, 7H), 0.84-0.86 (m, 2H), FXR EC₅₀ (нМ) 1435; MS (ESI) 558 (M+H).

Пример 218: Энантиомер 2 (16,8 мг, 0,028 ммоль, выход 12,35%): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.12-8.14 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 4.78 (br. s., 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.05-2.09 (m,

- 236 047337

1H), 1.74-1.83 (m, 12H), 1.53 (br. s., 6H), 1.12-1.15 (m, 2H), 1.01-1.12 (m, 7H), 0.84-0.86 (m, 2H), FXR EC₅₀(нМ) 1116; MS (ESI) 558 (M+H).

Пример 219.

¥-((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-¥-(3-(4циклопропил-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 219А. Получение 3-бром-№-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо: (700 мг, 1,740 ммоль, выход 86%) в виде коричневого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 402.2 (М+Н); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.02-6.92 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 2Н), 5.80-5.70 (m, 1H), 2.79 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.05 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 6H), 1.59-1.48 (m, 6Н), 1.02 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H).

Стадия В. Промежуточное соединение 219В. Получение №(3-бромфенил)-№-((4-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Следующие соединения синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 219А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (320 мг, 0,603 ммоль, выход 36%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 514.0 (М+Н); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 3.56 (br. s., 1H), 3.48 (br. s., 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86 (br. s., 6H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.40 (br. s., 6H), 1.01 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).

Стадия С. Промежуточное соединение 219С. Получение №(3-азидофенил)-№-((4-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 219В (100 мг, 0,194 ммоль) в DMF (0,6 мл) при комнатной температуре добавляли азид натрия (63,2 мг, 0,972 ммоль), аскорбат натрия (7,70 мг, 0,039 ммоль), транс-№,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (11,06 мг, 0,078 ммоль) и йодид меди(Г) (7,40 мг, 0,039 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при 60°С реакционную смесь выливали в двухфазную смесь воды (10 мл) и EtOAc (25 мл), и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2x50 мл), и объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,052 ммоль, выход 27%). MS (ESI) 477 (М+Н).

Стадия D. Пример 219. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-№-(3 -(4-циклопропил- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-3 фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 219С (20 мг, 0,042 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли этинилциклопропан (5,55 мг, 0,084 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давле

- 237 047337 нии. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge C18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 3-минутное удерживание при 19% В, 19-65% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг, 0,011 ммоль, выход 26%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 7.99-7.86 (m, 2H), 7.65 (t, J=8.3 Гц, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 3.61 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.91 (br. s., 6H), 1.83-1.67 (m, 6H), 1.55-1.33 (m, 6H), 1.080.93 (m, 4H), 0.89-0.74 (m, 4H). FXR EC₅₀ (нМ) 98.36 MS (ESI) 543.1 (М+Н).

Пример 220.

3,3-дифтор-№-(3'-метокси-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-№-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)циклобутан-1 -карбоксамид

К перемешиваемому раствору 1-бром-3-метоксибензола (0,5 г, 2,67 ммоль) в толуоле (5 мл) и этаноле (2 мл) добавляли (3-нитрофенил)бороновую кислоту (0,535 г, 3,21 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном. К реакционной массе добавляли раствор Na₂CO₃ (0,850 г, 8,02 ммоль) в воде (0,3 мл), дегазировали и снова заполняли аргоном. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,154 г, 0,134 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3х10 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 20 мин; от 0% В до 15% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,48 г, 1,885 ммоль, выход 70%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.44 (t, J=2.1 Гц, 1H), 8.23 (dt, J=8.3, 1.1 Гц, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.77 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.1, 2.4 Гц, 1H), 3.85 (s, 3Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 220В. Получение 3'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-амина

Раствор промежуточного соединения 220А (0,48 г, 2,094 ммоль) в метаноле (10 мл) продували и промывали азотом. К реакционной смеси добавляли Pd-C (0,111 г, 0,105 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм, баллон) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 20 мин; от 0% В до 20% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 1,812 ммоль, выход 87%) в виде масла.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.37-7.31 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 3Н), 6.90 (ddd, J=8.0, 2.5, 1.0 Гц, 1H), 6.84 (t, J=2.0 Гц, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.61-6.53 (m, 1H), 5.13 (s, 2Н), 3.81 (s, 3Н). MS (ESI) 200 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 220С. Получение 3'-метокси-№-((4-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-амина

- 238 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 220В и промежуточного соединения 3С там, где это необходимо: соединение (0,13 г, 0,29 ммоль, выход 51%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 404 (М+Н).

Стадия D. Пример 220. 3,3-дифтор-Х-(3'-метокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)<Х-((4-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3 путем замены промежуточного соединения 220С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (2 мг, 3,83 мкмоль, выход 7,74%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.97 (dd, J=8.3, 1.7 Гц, 1H), 3.83 (s, 3Н), 3.66 (br. s., 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.32 (d, J=1.7 Гц, 2Н), 2.26 (s, 3Н), 1.92-1.67 (m, 6H), 1.58-1.31 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) 547; MS (ESI) 522 (М+Н).

Соединение по следующему примеру получали в соответствии со способом, описанным для получения соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 220С и соответствующих хлорангидридов.

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
221	О fl A U^CH3 nvA °'^N	516	506
222	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.78-7.65 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.99 (dd, J = 7.8, 2.0 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 2.28 (s, 3H), 1.96-1.74 (m, 12H), 1.48 (d, J = 4.9 Гц, 6H).

Пример 222.

Х-(('1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-Х-(3-(2метоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 222А. Получение 3-(2-метоксипиридин-4-ил)анилина

К перемешиваемому раствору 4-бром-2-метоксипиридина (5 г, 26,6 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли (З-аминофенил)бороновую кислоту (4,4 г, 31,9 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном. Добавляли раствор Na₂CO₃ (0,85 г, 8,02 ммоль) в воде (0,5 мл), дегазировали и снова заполняли аргоном. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,536 г, 1,330 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 20 мин; от 0% В до 20% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 27 ммоль, выход 100%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.98-6.83 (m, 3Н), 6.66 (ddd,

- 239 047337

J=8.0, 2.0, 1.0 Гц, 1H), 5.23 (s, 2Н), 3.88 (s, 3Н). MS (ESI) 201 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 222В. Получение 2-(4-(4-(((3-(2-метоксипиридин-4ил)фенил)амино)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)-2-метилпропаннитрила

Указанное в заголовке соединение получали с помощью способа, описанного для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 222А и промежуточного соединения 47Е там, где это необходимо. (130 мг, 0,247 ммоль, выход 70%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 8.20 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.45 (s, 5H), 7.23 (dd, J=5.0, 1.5 Гц, 1H), 7.18 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.70-5.65 (m, 2Н), 3.92-3.88 (m, 3Н), 2.97 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.08 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 1.89-1.72 (m, 6Н), 1.67 (s, 6Н). MS (ESI) 468 (M+H).

Стадия С. Пример 222: №((1-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4ил)метил)-3-фтор-№-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 222В и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (10 мг, 0,017 ммоль, выход 32%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (br.s., 2Н), 3.64 (d, J=12.2 Гц, 2Н), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 6H), 1.82-1.72 (m,2H), 1.71-1.51 (m, 10Н). FXR EC50 (нМ) = 285; MS (ESI) 580 (M+H).

Следующие примеры получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 222В и соответствующих кислот там, где это необходимо.

- 240 047337

	1.62 (m, 12Н), 1.57 (d, J = 11.0 Гц, 2H).
224	¹НЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, J= 5.4 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.39 (q, J = 8.8 Гц, 5H), 7.22 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 2.65 (d, J = 6.1 Гц, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.65 (s, 8H), 1.62-1.48 (m, 7H), 1.36 (br. s., 2H).

Пример 225.

№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(4этоксипиридин-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 225А. Получение 2-хлор-4-этоксипиридина

К перемешиваемому раствору 4-бром-2-хлорпиридина (500 мг, 2,60 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли этоксид натрия в этаноле (1,4 г, 5,20 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; 20-минутный градиент; от 0% В до 20% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 1,45 ммоль, выход 56%) в виде бледно-желтого масла. MS (ESI) 158 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 225В. Получение 4-этокси-2-(3-нитрофенил)пиридина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 225А (270 мг, 1,71 ммоль) в толуоле (3 мл) и этаноле (3 мл) добавляли (З-нитрофенил)бороновую кислоту (286 мг, 1,71 ммоль) и Na₂CO₃ (545 мг, 5,14 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (98 мг, 0,085 ммоль), и полученную реакционную массу нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 20 мин; от 0% В до 20% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,778 ммоль, выход 45%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.96-8.92 (m, 1H), 8.59-8.52 (m, 2H), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.79 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.68 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.26 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.40 (t, J=7.0 Гц, 3Н). MS (ESI) 245 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 225С. Получение 3-(4-этоксипиридин-2-ил)анилина

Раствор промежуточного соединения 225В (200 мг, 0,819 ммоль) в метаноле (10 мл) продували и промывали азотом. К реакционной смеси добавляли Pd-C (43,6 мг, 0,041 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм, баллон) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,665 ммоль, выход 81%) в

- 241 047337 виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8.41 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.32 (t, J=2.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.88 (dd, J=5.5, 2.5 Гц, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.13 (s, 2Н), 4.19 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.37 (t, J=7.0 Гц, 3Н). MS (ESI) 215 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 225D. Получение 3-(4-этоксипиридин-2-ил)анилина

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 225С и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо. (110 мг, 0,235 ммоль, выход 58%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.67 (dt, J=7.8, 1.6 Гц, 1H), 5.52 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.19 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 2.88 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 6h), 1.63-1.53 (m, 6H), 1.37 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 1.06-0.98 (m, 2Н), 0.89-0.82 (m, 2Н). MS (ESI) 445 (М+Н).

Стадия Е. Пример 225. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-У-(3-(4-этоксипиридин-2-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 225D и соответствующей кислоты там, где это необходимо. (20 мг, 0,036 ммоль, выход 80%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J=5.6 Гц, 1H), 8.17-8.05 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.06 (br. s., 1H), 4.27 (q, J=7.3 Гц, 2H), 3.62 (d, J=17.1 Гц, 2Н), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.87 (s, 6H), 1.82-1.68 (m, 6Н), 1.53-1.34 (m, 9H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H). FXR ЕС50 (нМ) 241; MS (ESI) 557 (М+Н).

Пример 226.

А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-У-(3-(2этоксипиридин-4-ил)фенил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 226А. Получение 2-хлор-4-(3-нитрофенил)-пиридина

К перемешиваемому раствору 4-бром-2-хлорпиридина (0,25 г, 1,30 ммоль) в толуоле (5 мл) и этаноле (2 мл) добавляли (3-нитрофенил)бороновую кислоту (0,260 г, 1,56 ммоль) и Na₂CO₃ (0,413 г, 3,90 ммоль) в воде (0,2 мл). Реакционную массу дегазировали и снова заполняли аргоном. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (0,075 г, 0,065 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 20 мин; от 0% В до 20% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 0,607 ммоль, выход 47%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.65 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.90 (dd, J=5.3, 1.8 Гц, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Гц, 1Н). MS (ESI) 235 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 226В. Получение 2-этокси-4-(3-нитрофенил)пиридина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 226А (0,15 г, 0,639 ммоль) в этаноле (3

- 242 047337 мл) добавляли этоксид натрия в этаноле (0,29 г, 0,639 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 20 мин; от 0% В до 20% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,428 ммоль, выход 67%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.53 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.35-8.21 (m, 3Н), 7.80 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=5.3, 1.8 Гц, 1H), 7.22 (d, J=1.0 Гц, 1H), 4.37 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.35 (t, J=7.0 Гц, 3Н). MS (ESI) 245(M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 226С. Получение 3-(2-этоксипиридин-4-ил)анилина

Раствор промежуточного соединения 226В (100 мг, 0,409 ммоль) в метаноле (5 мл) продували и промывали азотом. К реакционной смеси добавляли Pd-C (21,79 мг, 0,020 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм, баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 0,355 ммоль, выход 87%) в виде бледно-желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.19-8.15 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.65 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Гц, 1H), 5.22 (s, 2Н), 4.34 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.34 (t, J=7.0 Гц, 3Н). MS (ESI) 215 (M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 226D. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(2-этоксипиридин-4-ил)анилина

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 226С и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо (60 мг, 0,121 ммоль, выход 60%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.17 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.71 (dd, J=8.3, 1.8 Гц, 1H), 5.61 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.35 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.90 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 6H), 1.64-1.51 (m, 6H), 1.34 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 1.07-0.99 (m, 2Н), 0.900.81 (m, 2Н). MS (ESI) 445 (М+Н).

Стадия Е. Пример 226. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(2-этоксипиридин-4-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.Е1]пентан-1карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 226D и соответствующей кислоты там, где это необходимо. (12,8 мг, 0,023 ммоль, выход 51,1%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.25 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.37 (q,J=7.1 Гц, 2Н), 3.673.54 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 12Н), 1.46 (d, J=5.6 Гц, 6Н), 1.36 (t, J =7.1 Гц, 3Н), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) 219; MS (ESI) 557 (М+Н).

Пример 227.

3-фтор-№-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-№-((4-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

О

(227)

Стадия А. Промежуточное соединение 227A. Получение метил 4-(((3-(2-тэтоксипиридин-4ил)фенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

- 243 047337

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 222А и промежуточного соединения 88В там, где это необходимо. (1,4 г, 3,24 ммоль, выход 71%) в виде коричневого твердого ве щества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.18 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.97 (d, J=1.0 Гц, 1H), 6.92 (t, J=2.0 Гц, 1H), 6.84 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.69 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1H), 5.56 (t, J=5.8 Гц, 1H), 3.90 (s, 3Н), 3.57 (s, 3Н), 2.84 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 1.77-1.65 (m, 6H), 1.53-1.44 (m, 6Н). MS (ESI) 381 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 227В. Получение метил 4-((3-фтор-№-(3-(2-метоксипиридин4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло-[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 227A и соответствующей кислоты там, где это необходимо. (220 мг, 0,447 ммоль, выход 85%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.89-7.75 (m, 2H), 7.57 (t, J=8.2 Гц, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.59 (br. s.,2H), 3.54 (s, 3Н), 1.83 (s, 3Н), 1.87 (s, 3Н), 1.72-1.53 (m, 6H), 1.44-1.28 (m, 6H). MS (ESI) 493 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 227C. Получение 4-((3-фтор-У-(3-(2-метоксипиридин-4ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло-[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 227В (330 мг, 0,66 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли NaOH (133 мг, 3,3 ммоль) в H2O (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли водной 1,5 N HCl (рН ~3) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. (8,2 мг, 0,0172 ммоль, выход 52%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.90-7.74 (m, 2Н), 7.58 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=5.4, 1.7 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.53(s, 1H)1.941.76 (m, 6H), 1.67-1.54 (m, 6H), 1.35 (d, J=5.1 Гц, 6H). MS (ESI) 479 (M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 227D. Получение №-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4карбоксимидамида

К перемешиваемому раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (0,988 мл, 9,00 ммоль) в этаноле (12 мл) добавляли 50% гидроксиламин в воде (2,76 мл, 45,0 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (15 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Осажденное твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г, 6,21 ммоль, выход 69%) в виде белого рыхлого твердого вещества. MS (ESI) 145 (M+H).

Стадия Е. Пример 227. Получение 3-фтор-У-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-У-((4-(3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

- 244 047337

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 227С и промежуточного соединения 227D там, где это необходимо. (7,1 мг, 0,012 ммоль, выход 39%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.91-7.77 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.50 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=5.5, 1.6 Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.61 (d, J=15.4 Гц, 2H), 3.43 (td, J=11.4, 2.0 Гц, 2Н), 3.06-2.95 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 12H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.48 (d, J=6.4 Гц, 6H), 1.25 (s, 2H). FXR EC50 (нМ) = 377; MS (ESI) 587 (M+H).

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
228	О Il η г /у-снз Ok	517	442
229	о \ о со т	543	154
228	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J= 5.6 Гц, 1H), 7.91-7.73 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.9Гц,1Н), 7.50 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.40 (dd,J=5.5, 1.3 Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64 (br. s.,2H), 2.28 (s, 3H), 1.96-1.71 (m, 12H), 1.46 (br. s., 6H)
229	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J= 5.4 Гц, 1H), 7.91-7.75 (m, 2H), 7.58 (t, J= 7.7Гц,1Н), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.40 (dd,J=5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (d, J= 15.4Гц, 2H), 2.05 (ddd, J= 13.4, 8.5, 5.5 Гц, 1H), 1.95-1.69 (m, 12H), 1.46 (d, J = 8.6 Гц, 6H), 1.06- 0.94 (m, 2H), 0.87-0.75
	(m, 2H)

Пример 230.

-фтор-Х-(3 -(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-Х-((4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 230А. Получение метил 4-(2-ацетилгидразин-1карбонил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (500 мг, 2,356 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли ацетогидразид (192 мг, 2,59 ммоль), DIPEA (1,234 мл, 7,07 ммоль), а затем HATU (1164 мг, 3,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной темпера

- 245 047337 туре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 20 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, 2,313 ммоль, выход 98%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.18 (br. s., 2H), 3.57 (s, 3Н), 1.82 (s, 3Н), 1.75-1.67 (m, 6Н), 1.31-1.20 (m, 6Н). MS (ESI) 269 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 230В. Получение метил 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

Раствор промежуточного соединения 230А (350 мг, 1,304 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 20 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 1,119 ммоль, выход 86%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.61 (s, 3Н), 2.45 (s, 3Н), 1.85 (m, 12H). MS (ESI) 251 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 230С. Получение (4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 230В (280 мг, 1,119 ммоль) в DCM (6 мл) охлаждали до -78°С. К реакционной смеси по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия в гептане (2,80 мл, 2,80 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили водной 1,5 N HCl, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали DCM (2x20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 20 мин; от 0% В до 60% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 0,701 ммоль, выход 63%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4.40 (br. s., 1H), 3.08 (s, 2H), 2.41 (s, 3Н), 1.88-1.77 (m, 6Н), 1.49-1.40 (m, 6Н). MS (ESI) 223 (M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 230D. Получение 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

Перемешиваемый раствор оксалилхлорида (0,217 мл, 2,479 ммоль) в DCM (4 мл) охлаждали до 78°С. К реакционной массе по каплям добавляли DMSO (0,15 мл, 2,02 ммоль) в DCM (0,1 мл) и перемешивали в течение 15 мин при той же температуре. Добавляли промежуточное соединение 230С (180 мг, 0,810 ммоль) в виде раствора в DCM (2 мл), а затем TEA (0,79 мл, 5,67 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (2x20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 20 мин; от 0% В до 20% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,454 ммоль, выход 56%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 6Н), 1.73-1.65 (m, 6Н). MS (ESI) 221 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 230Е. Получение 3-(2-метоксипиридин-4-ил)-№-((4-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

- 246 047337

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 222А и промежуточного соединения 230D там, где это необходимо. (110 мг, 0,245 ммоль, выход 60%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.20 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.16 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.00 (d, J=1.5 Гц, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.85 (d,J=8.0 Гц, 1H), 6.72 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1H), 5.65 (t, J=5.8 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.90 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 2.45 (s, 3Н), 1.90-1.82 (m, 6H), 1.63-1.55 (m, 6H). MS (ESI) 405 (М+Н).

Стадия F. Пример 230. Получение 3-фтор-Х-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-Х-((4-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло [1.1.1] -пентан-1 -карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 230Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо. (0,4 мг, 0,774 мкмоль, выход 1,5%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 1H),7.56 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=5.5, 1.6 Гц, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.91(s, 3Н), 3.58 (br. s., 2H), 2.42 (s, 3Н), 1.83-1.71 (m, 6H), 1.42-1.21 (m, 10Н), 0.86 (d,J=12.7 Гц, 2Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 988; MS (ESI) 517 (М+Н).

Пример 231.

№(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-Х-((4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)циклобутанкарбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 230Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо. (7,9 мг, 0,016 ммоль, выход 32%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.55 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.91 (s, 3Н), 3.65 (s,2H), 3.12 (d, J=7.3 Гц, 1H), 2.42 (s, 3Н), 2.12 (d, J=9.5 Гц, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.82-1.69 (m,6H), 1.62 (br. s., 2H), 1.49-1.35 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 592; MS (ESI) 487 (M+H).

Пример 232.

3-фтор-Х-(3-(2-тэтоксипиридин-4-ил)фенил)-Х-((4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 232А. Получение ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата метил 4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 230А (1,2 г, 4,47 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли реагент Лавессона (2 г, 4,92 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), а затем водой (10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока = 40 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного соединения (700 мг, 2,63 ммоль, выход 59%) в виде белого

- 247 047337 твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3.60 (s, 3Н), 2.69 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 12H). MS (ESI) 267 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 232В. Получение (4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 230С, путем замены промежуточного соединения 232А там, где это необходимо. (360 мг, 1,510 ммоль, выход 50%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 4.40 (t, J=5.3 Гц, 1H), 3.08 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 2.63 (s, 3Н), 1.90-1.82 (m, 6Н), 1.53-1.41 (m, 6Н). MS (ESI) 239 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 232С. Получение 4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида o^{z s}Ah₃

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 230D, путем замены промежуточного соединения 232В там, где это необходимо. (240 мг, 1,016 ммоль, выход 69%), 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.46 (s, 1H), 2.67 (s, 3Н), 1.971.89 (m, 6H), 1.76-1.67 (m, 6Н). MS (ESI) 237 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 232D. Получение 3-(2-метоксипиридин-4-ил)-№-((4-(5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 222А и промежуточного соединения 232С там, где это необходимо. (240 мг, 0,571 ммоль, выход 54%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.20 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.16 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.72 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.89 (s, 3Н), 2.90 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 2.70 (s, 3Н), 1.94-1.88 (m, 6Н), 1.66-1.58 (m, 6Н). MS (ESI) 421 (М+Н).

Стадия Е. Пример 232. 3-фтор-№-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-№-((4-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 232D и соответствующей кислоты там, где это необходимо. (5,6 мг, 0,01051 ммоль, выход 22,11%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Гц, 1H),7.59 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.41 (dd, J=5.5, 1.6 Гц, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.65 (s, 2H), 2.65 (s, 3Н), 1.92-1.77 (m, 12H), 1.49 (br. s., 6H). FXR EC50 (нМ) 465; MS (ESI) 533 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 232D и существующей кислоты там, где это необходимо.

- 248 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI)	FXR ec₅₀
		(M+H)	(hM)
233	О Дсу, ί 1 ' /,^Ν Н₃С >\| ' \ J J СН₃	517	1102
234	О ^FA Д ДА. Н₃С >\| ' \ J J СН₃	539	1756
235	О Ν ХХ ^F vA J. Pl ' X Act ^ct AY S a J J CH₃	553	895
236	0 AC.CTCT -y 'j¹ ]Д HO' Act <Х<Л \\ 1 T .N „АуД A JU ^CH3	587	1542
233	^ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Гц, 1H),7.62-7.53 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.67- 2.58 (m, 4H), 1.90-1.73 (m, 6H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.4 Гц, 4H), 1.52-1.40 (m,6H), 1.35 (br. s., 2H)
234	^ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Гц, 1H),7.58 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.41 (dd, J= 5.6, 1.5 Гц, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.69 (br. s., 2H), 2.65 (s, 3H), 1.87-1.71 (m, 6H), 1.55-1.37 (m, 6H), 1.40-1.27 (m, 4H), 1.15-1.04 (m, 1H)
235	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.25 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J =7.6 Гц, 1H),7.63-7.47 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 5.3, 1.1Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (br. s., 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.96- 1.72 (m, 8H), 1.55-1.37 (m, 6H).

- 249 047337

236

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.25 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J =7.6 Гц, 1H),7.60-7.51 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.53 (d,J= 6.8 Гц, 1H), 3.97-3.83 (m, 3H), 3.68 (br. s., 2H), 2.82 (t, J= 9.2 Гц, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.36 -2.31 (m, 2H), 2.03 (br. s., 2H), 1.85-1.68 (m, 6H), 1.52-1.39 (m, 6H)

Пример 237.

3,3-дифтор4№-(3 -(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-№-((4-(2-метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2] октан1 -ил)метил)циклобутан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 237А1 & 237А2. Получение метил 4-(6-метилпиридин-24-(2-метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата & метил карбоксилата

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (2 г, 9,42 ммоль) и 2-метилпиридина (1,053 г, 11,31 ммоль) в DCM (60 мл) и воде (60 мл) добавляли нитрат серебра (0,320 г, 1,885 ммоль), затем персульфат калия (2,55 г, 9,42 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и органический слой промывали водой (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 20% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 237А1 (200 мг, 0,771 ммоль), 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.61-7.54 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Гц, 1H), 3.60 (s, 3Н), 2.43 (s, 3Н), 1.901.77 (m, 12H). MS (ESI) 260 (M+H) и промежуточного соединения 237А2 (650 мг, 2,506 ммоль), 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.32 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=5.3, 1.8 Гц, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.87-1.73 (m, 12H). MS (ESI) 260 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 237В1 & 237В2. Получение 4-(2-метилпиридин-4ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида и (4-(2-метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

^снз(1-237В1) ^Снз(1-237В2)

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 237А2 (650 мг, 2,506 ммоль) в DCM (20 мл) охлаждали до -78°С и перемешивали в течение 5 мин. К реакционной массе добавляли DIBAL-H в гептане (5,22 мл, 6,27 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Реакцию гасили раствором хлорида аммония и перемешивали в течение 2 ч. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали DCM (2x25 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 4-(2-метилпиридин-4-ил)бицикло-[2.2.2]октан-1-карбальдегида (110 мг, 0,48 ммоль, выход 19%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 2.43 (s, 3Н), 1.83-1.77 (m, 6H), 1.73-1.66 (m, 6H). MS (ESI) 230 (М+Н). Промежуточное соединение 237В1 и (4-(2-метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанол (250 мг, 1,081 ммоль, выход 43%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 2.43 (s, 3Н), 1.83-1.77 (m, 6H), 1.73-1.66 (m, 6Н). MS (ESI) 230 (М+Н) Промежуточное соединение 237В2.

Стадия С. Промежуточное соединение 237С. Получение 3-(2-метоксипиридин-4-ил)А-((4-(2метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилин

- 250 047337

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 222А и промежуточного соединения 237В1, где это необходимо. (140 мг, 0,33 ммоль, выход 77%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8.31 (d, J=5.5 Гц, 1H), 8.20 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.24-7.11 (m, 4H), 7.00 (d, J=1.5 Гц, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.72 (d, J=9.5 Гц, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.63 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.89 (s, 3Н), 2.90 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.43 (s, 3H), 1.81-1.74 (m, 6Н), 1.65-1.57 (m, 6Н). MS (ESI) 414 (М+Н).

Стадия D. Пример 237. Получение 3,3-дифтор-№-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)-фенил)-№-((4-(2метилпиридин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)циклобутан-1 -карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 237С и 3,3-дифторциклобутан-1карбоновой кислоты, где это необходимо. (2 мг, 3,72 мкмоль, выход 8%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.32-8.23 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=5.5, 1.3 Гц, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J=5.4 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (br. s., 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.75 (br. s., 2H), 2.40 (s, 3Н), 2.34 (d, J=2.0 Гц, 1H), 1.74-1.56 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 541; MS (ESI) 532 (М+н).

Пример 238.

3-фтор-№-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-№-((4-(2-метилпиридин-4-ил) бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 237С и соответствующей кислоты там, где это необходимо. (2 мг, 3,72 мкмоль, выход 8%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.28 (dd, J=5.3, 3.5 Гц, 2Н), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.41 (dd, J=5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.23 (d, J=1.0 Гц, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J=5.4 Гц, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.41 (s, 3Н), 2.09 (s, 1H), 1.96-1.77 (m, 6H), 1.73-1.58 (m, 6H), 1.46 (d, J=5.4 Гц, 6Н). FXR ЕС50 (нМ) = 517. MS (ESI) 526 (М+Н).

Пример 239.

3-фтор-№-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-№-((4-(6-метилпиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 239А. Получение ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола (4-(6-метилпиридин-2-

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 237А1 там, где это необходимо. (120 мг, 0,514 ммоль, выход 83%) в виде коричневого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 232 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 239В. Получение 4-(6-метилпиридин-2

- 251 047337 ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 239А там, где это необходимо. (70 мг, выход 59%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.49 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Гц, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 6H), 1.74-1.64 (m, 6H). MS (ESI) 230 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 239С. Получение метилпиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)анилина

3-(2-метоксипиридин-4-ил)-№-((4-(6-

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 222А и промежуточного соединения 239В там, где это необходимо. (50 мг, 0,12 ммоль, выход 40%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=5.5, 1.5 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Гц, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.89 (s, 3Н), 2.89 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 1.90-1.81 (m, 6H), 1.64-1.56 (m, 6Н). MS (ESI) 414 (M+H).

Стадия D. Пример 239. Получение 3-фтор-№-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-№-((4-(6метилпиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 239С и соответствующей кислоты там, где это необходимо. (4,5 мг, 8,56 мкмоль, выход 24%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.63-7.47 (m, 3Н), 7.41 (dd, J=5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.00 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.65 (s, 2H), 2.40 (s, 3Н), 1.89 (br. s., 3Н), 1.84 (br. s., 3Н), 1.75 (t, J=8.1 Гц, 6Н), 1.46 (br. s., 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 1317; MS (ESI) 526 (M+H).

Пример 240.

№(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-№-((4-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)циклобутанкарбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 240А. Получение метил 4-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (1 г, 4,71 ммоль) в DCM (30 мл) и воде (30 мл) добавляли 4-(трифторметил)пиридин (0,83 г, 5,65 ммоль), нитрат серебра (0,16 г, 0,94 ммоль), а затем персульфат калия (0,160 г, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (25 мл) и фильтровали через целит. Органический слой отделяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 1,91 ммоль, выход 40%) в виде коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.64 (d, J=1.0 Гц, 1H), 7.59 (d, J=5.0 Гц, 1H), 3.61 (s, 3Н), 1.96-1.88 (m, 6Н), 1.88-1.81 (m, 6Н). MS (ESI) 314 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 240В. Получение (4-(4-(трифторметил)пиридин-2

- 252 047337 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 240А там, где это необходимо. (370 мг, 1,27 ммоль, выход 80%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.78 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 4.36 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.10 (d, J=5.5 Гц, 2H), 1.93-1.80 (m, 6H), 1.52-1.41 (m, 6H). MS (ESI) 286 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 240С. Получение 4-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 240В там, где это необходимо. (220 мг, 0,77 ммоль, выход 60%) в виде масляного раствора. MS (ESI) 284 (М+Н).

1HЯМР (300 МГц, DMSO-d₀) δ 9.45 (s, 1H), 78 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 6H), 1.52-1.41 (m, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 240D. Получение 3-(2-метоксипиридин-4-ил)-№-((4-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 222А и промежуточного соединения 240С там, где это необходимо (80 мг, 0,17 ммоль, выход 69%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J=5.5 Гц, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.5 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=5.5, 1.5 Гц, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J=5.0 Гц, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.64 (d, J=9.0 Гц, 1H), 3.88 (s, 3Н), 3.17 (d, J=5.0 Гц, 1H), 2.90 (d, J=5.5 Гц, 1H), 1.90-1.88 (m, 6Н), 1.61-1.59 (m, 6Н). MS (ESI) 468 (М+Н).

Стадия Е. Пример 240. Получение №(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-№-((4-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-циклобутанкарбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 240D и циклобутанкарбоновой кислоты там, где это необходимо. (10 мг, 0,018 ммоль, выход 43%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.74 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.25 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.627.48 (m, 3Н), 7.42 (d, J=6.8 Гц, 1H), 7.37 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.90 (s, 3Н), 3.66 (s, 2H), 3.13 (d, J=6.8 Гц, 1H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 6Н), 1.63 (br. s., 4Н), 1.51-1.32 (m, 6Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 2129; MS (ESI) 550 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 240D и соответствующих кислот, где это необходимо.

- 253 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
241	СО о С) г—XX ο=ζ LL /=²о о	580	1058
241	¹НЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.76 (d, J = 5.1 Гц, 1H), 8.27 (d, 7=5.4 Гц, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.41 (dd, J = 5.5, 1.6 Гц, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 1.89- 1.71 (m, 12H), 1.48 (d, J= 5.4 Гц, 6H)

Пример 242.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3 -(2метоксипиримидин-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 242А. Получение 2-хлор-4-(3-нитрофенил)пиримидина

К перемешиваемому раствору 2,4-дихлорпиримидина (1 г, 6,71 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) добавляли (3-нитрофенил)бороновую кислоту (1,12 г, 6,71 ммоль) и раствор бикарбоната натрия (1,13 г, 13,43 ммоль) в воде (1,5 мл). Реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном. К реакционной массе добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,776 г, 0,67 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 4,43 ммоль, выход 66%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт был подтвержден NOE.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.94-8.95 (m, 2H), 8.64 (d, J=7.60 Гц, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.36 (d, J=5.60 Гц, 1H), 7.89 (t, J=8.00 Гц, 1Н). MS (ESI) 236 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 242В. Получение 2-метокси-4-(3-нитрофенил)пиримидина

К раствору промежуточного соединения 242А (500 мг, 2,122 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли метоксид натрия в метаноле (1,38 г, 6,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл), промывали водой (15 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 1,23 ммоль, выход 58%) в виде твердого вещества MS (ESI) 232 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 242С. Получение 3-(2-метоксипиримидин-4-ил)анилина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 242В (0,3 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофу

- 254 047337 ране (2 мл) и этаноле (2 мл) добавляли цинк (1,27 г, 19,46 ммоль) и водный раствор хлорида аммония (1,0 г, 19,46 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 1,1 ммоль, выход 84%) в виде твердого вещества. MS (ESI) 202 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 242D. Получение М((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(2-метоксипиримидин-4-ил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 242С и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо (160 мг, 0,352 ммоль, выход 71%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) 432 (М+Н).

Стадия Е. Пример 242. Получение М((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-У-(3-(2-метоксипиримидин-4ил)фенил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 242D и соответствующей кислоты там, где это необходимо (17,3 мг, 0,032 ммоль, выход 55%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.72 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.22 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.83 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.62 (d, J=4.9 Гц, 2Н), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.68 (m, 6H), 1.52-1.36 (m, 6H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 276; MS (ESI) 544 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 242D и соответствующих кислот там, где это необходимо.

- 255 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
243	О А 1 HaC'VyA °'N	550	428
244	О Ду. kUyA у \|Г	514	576
245	О ^fUJ 1 ДуА и _p^o_nUL^ у \|Г ^NU	564	538
243	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.72 (d, J= 5.1 Гц, 1H), 8.25-8.11 (m, 2H), 7.82 (d, J= 5.1 Гц, 1H), 7.69-7.55 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.90 (br. s., 1H), 2.78 (d, J = 10.8 Гц, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.851.66 (m, 6H), 1.50-1.32 (m, 6H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.89-0.75 (m, 2H).
244	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.69 (d, J= 5.1 Гц, 1H), 8.14 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J =5.1 Гц, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.53 (d,J = 8.3 Гц, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.07 (br. s., 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 6H), 1.64 (br. s., 4H), 1.51-1.32 (m, 6H),
	1.06-0.94 (m, 2H), 0.87-0.75 (m, 2H).
245	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.72 (d, J= 5.1 Гц, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.83 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 7.74-7.57 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.67 (d, J = 11.0 Гц, 2H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.98-1.72 (m, 7H), 1.69 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.53-1.33 (m, 7H), 1.10-0.93 (m, 2H), 0.91-0.76 (m, 2H).

Пример 246.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(4'(метилсульфонамидо)-[1, Г-бифенил]-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид

О

^м (246)

Стадия А. Промежуточное соединение 246А. Получение 3-бром-Х-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

- 256 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо (700 мг, 1,74 ммоль, выход 86%) в виде коричневого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 402.2 (М+Н); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.02-6.92 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 2Н), 5.805.70 (m, 1H), 2.79 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.05 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 6H), 1.59-1.48 (m, 6Н), 1.02 (m, 2H), 0.890.80 (m, 2H).

Стадия В. Промежуточное соединение 246В. Получение А(3-бромфенил)Л-((4-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

О

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 246А и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты там, где это необходимо (320 мг, 0,603 ммоль, выход 35%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 514.0 (М+Н); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 3.56 (br. s., 1H), 3.48 (br. s., 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.86 (br. s., 6H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.40 (br. s., 6H), 1.01 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).

Стадия С. Пример 246. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-У-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3ил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 246В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо (16,1 мг, 0,027 ммоль, выход 46%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.90 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.00 Гц, 2Н), 7.66 (t, J=8.00 Гц, 2Н), 7.51 (t, J=7.60 Гц, 1H), 7.30-7.35 (m, 3Н), 3.58-3.59 (m, 2H), 3.03 (s, 3Н), 2.02-2.06 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 12H), 1.42-1.46 (m, 6H), 0.98-1.02 (m, 2H), 0.80-0.84 (m, 2H); FXR EC₅₀ (нМ) = 66; MS (ESI) 605 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 246В и соответствующих гетероарила/арилбороновых кислот/сложных эфиров (коммерчески доступных).

- 257 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
247	-п о АС V /=4 /° P 7	545	341
248	0 Ax AJ\_ zi °'N h₃cAM	544	154
249	Саз O=<f ^=4 4 w ^ш о / о ΞΕ	543	153
250	0 f^^ Αχ χΑγι_ οχ^ΜΑ °'Ν^ (ΓΎ CI	580	778
251	0 /Υ^ν'ΑΑι f^^ /А ΑΑ^ν^_>ι ί τ F₃CCT^	596	277
252	0 F'^ Αχ W^N _ ^F3Cx^AM Ο'Ν^ ΑΧ	580	833

- 258 047337

253	0 Хга л (ГТ F₃C^^	580	250
254	0 xT aTa^n yi ^H HI ' ^нзС-хАаЯаА\А °'N п ГТ о ЧА	569	241
255	ХлА-,^ Oy/AX-X °'N < Ύ J O^aX	556.3	69.80
256	0 ХдХ,. . ^H3^c N J J n АдАХХ °'N 0 % kJ	605	219
257	0 M o=s=o nh₂	591	521
258	0 Ха_ицт	537	479

- 259 047337

259	0 /ru XJ	596	268
260	0 Агси H_!C-⁰U °-N F''^	560	693
261	C'Ux/Ύ °'N X j H	569	48
247	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.45 (s, 1H), 8.32-8.18 (m, 1H), 7.84-7.65 (m, 2H), 7.57 (t, J =7.7 Гц, 1H), 7.44 (d, J =8.1 Гц, 1H), 3.69 (d, J = 13.9 Гц, 1H), 3.52 (d, J= 14.4 Гц, 1H), 2.34 (s,3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.89 (br. s., 3H), 1.87-1.61 (m, 9H), 1.45 (d, J= 6.1 Гц, 6H), 1.08 -0.95 (m, 2H), 0.89-0.76 (m, 2H)
248	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70-3.49 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H),1.97-1.68 (m, 12H), 1.57-1.30 (m, 6H), 1.08-0.91 (m, 2H), 0.90-0.79 (m, 2H)
249	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.6 Гц, 1H), 7.80 -7.63 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.2 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.95 (d, J =8.6 Гц, 1H), 3.91 (s,3H), 3.60 (d, J =2.7 Гц, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.97-1.68 (m, 12H), 1.57-1.35 (m, 6H), 1.08- 0.96 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H)
250	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.86 (d, J = 2.0 Гц, 3H), 7.79 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.64 (t, J = 1.8 Гц, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d,J=8.8 Гц, 1H), 3.74 (d,J= 13.7 Гц, 1H), 3.47 (d,J= 14.2 Гц, 1H), 2.10-1.99 (m,

- 260 047337

	1H), 1.93-1.85 (m, 3H), 1.84-1.71 (m, 9H), 1.44 (d, J = 8.8 Гц, 6H), 1.050.96 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
251	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-de) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.55 (t, J= 8.2 Гц, 1H), 7.51-7.45 (m, J= 8.1 Гц, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 3.68-3.51 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.94-1.69 (m, 12H), 1.50-1.38 (m, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.82 (dd, J = 4.8, 2.6 Гц, 2H).
252	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.12-8.04 (m, 2Η), 7.87-7.70 (m, 4Н), 7.58 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J =8.5 Гц, 1H), 3.73 (d,J= 13.1Гц, 1H), 3.50 (d, J= 13.6 Гц, 1H), 2.04 (td, J= 8.7, 4.3 Гц, 1H), 1.90-1.71 (m, 12H), 1.46 (d, J= 7.5 Гц, 6H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.89-0.78 (m, 2H).
253	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.99 (d, J= 8.0 Гц, 2H), 7.89-7.75 (m, 4H), 7.59 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 2.04 (td, J = 8.7, 4.3 Гц, 1H), 1.95-1.73 (m, 12H), 1.46 (br. s., 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H).
254	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 10.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67-7.51 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.71 (m, 6H), 1.46 (d, J= 8.0 Гц, 6H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.880.79 (m, 2H).
255	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.67-7.60 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.8 Гц, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.59 (d, J= 14.6 Гц, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.94-1.71 (m, 12H), 1.51-1.39 (m, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H).
256	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.85 (br. s., 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.617.53 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.26 (dt, J= 5.5, 2.8 Гц, 1H), 3.59 (br. s., 2H), 3.05 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.84-1.71 (m, 6H), 1.51-1.40 (m, 6H), 1.01 (dd, J = 8.5, 2.5 Гц, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).
257	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.61 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 7.42 (s, 2H), 3.72 (d, J = 14.1 Гц, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 2.04 (ddd, J= 13.1, 8.3,4.8 Гц, 1H), 1.90 (br. s., 3H), 1.88-1.73 (m, 9H), 1.46 (d, J = 7.0 Гц, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
258	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Гц, 1H),

- 261 047337

	7.90-7.77 (m, 3H), 7.70 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.55 (br. s., 1H), 2.04 (ddd, J = 13.2, 8.2,4.8 Гц, 1H), 1.90 (br. s., 3H), 1.87-1.71 (m, 9H), 1.46 (d, J =8.0 Гц, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H).
259	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.84-7.73 (m, 4H), 7.64 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 7.56 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 3.70 (d, J= 14.1Гц, 1H), 3.52 (d, J= 14.1 Гц, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.90 (br. s., 3H), 1.87-1.72 (m, 9H), 1.46 (d, J = 7.0 Гц, 6H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H).
260	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.76-7.69 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.90 (br. s., 3H), 1.87-1.72 (m, 9H), 1.46 (d, J =7.0 Гц, 6H), 1.01 (dd, J = 8.5, 2.5 Гц, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H).
261	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 11.74 (s, 1H), 7.78-7.60 (m, 3H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.19 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.98-1.71 (m, 12H), 1.47 (d, J = 4.9 Гц, 6H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.92 -0.75 (m, 2H)

Пример 262.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3 -(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 262А. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 149С, путем замены промежуточного соединения 246В там, где это необходимо (45 мг, 0,082 ммоль, выход 85%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.68 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.052.00 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 12H), 1.41 (br. s., 6H), 1.01-1.00 (m, 2H), 0.97 (s, 6H), 0.87-0.80 (m, 2H) (2 Протона скрыты под пиком растворителя).

Стадия В. Пример 262. Получение А((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 262А и соответствующего гетероарилгалогенида там, где это необходимо (14,6 мг, 0,025 ммоль, выход 69%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.50 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.67 (t, J=7.8 Гц, 1H),

- 262 047337

7.58 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 12H), 1.56-1.35 (m, 6H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.89-0.76 (m, 2H); FXR ЕС₅₀ (нМ) = 140; MS (ESI) 582 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 262А и соответствующих гетероарил/арилгалогенидов (коммерчески доступных).

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
263	О ^F j6 °-Ν CF₃	621	2708
264	О ^F 15 k °~N H₃C'°	583	1505
265	0 МД,, Ν,,χχ/ O-ri Η;Η J Д CH₃	581	510
266	О ^F 15 °-Ν сн₃	567	690.71
267	О Г/ иДД ММ учДкМ °'N ^F3^CM f J ^u H	659	46

- 263 047337

268	сн₃ /жАЧ o-n^ A/9 i \| ^НзС ^υ H	633	166
269	0 Дж к/ X ^υ H	631	142
270	,Дж._ °' ^u H	606	442
271	0 Мж Ж A A A J	554	23
272	Дм а/ Аг^ °'ⁿ/'n't ^u H	607	559
273	0 /Ж ₅„,Ж A °^AX	556	52

- 264 047337

274	0 АдУЖ °''	557	106
275	°'N H3C—ζ I\| J	567.3	58.68
276	0 Xk SAVAS' °-n Ml J	610.2	77.53
277	0 _Дч kxk^N^__>, S-^жСкх O'N И J N^A	569	35
278	0 /ж_и S^/4/\X °'N H3C—ζ ]\| J	584	83
279	0 /Жо, _0 IX NC^jyJ	577	125

- 265 047337

- 266 047337

- 267 047337

292	Лж,	538	148
293	О /Жл O'N^ Y Y	599.2	679.00
294	0 Хгж NC^YLY Ο^ν 1 τ F^^	555	579
295	0 /ХЖ A J H₃C^^	528	839
296	0 Хгж ₄ NC^^YLY O-n H₃cY J	567	294
297	0 Vrn,._ γ kk³Ya NC	538	1253

- 268 047337

298	^οΝ Лк	553	1685
299	:.:+ ³·-. ^{f f}	628	660
300	0 XaMv, H₃C^yV	528	413
301	0 XaMM _H c-OykU o-rN⁴ ^мз^ η Τ H₃C. А к J 0 АА	572	519
302	0 Мж.^ у. Л МГ³ A J	537	861
303	VrOv,^ N^/жЛж ^ο'Ν НзСЛ JI Τ	583	349

- 269 047337

304	Йа <x J H₃C	566	248
305	ΝαΛαΌ °~n ^нз^сН ji T	567	301
306	0 Ха >и NC П Г/><1 k'NyV 0-N	578.2	386
307	0 Vra^ NaV/A O'N N 1 I	553	832
308	0 ViA, , AJ A F^O^^J	578	15
309	-JJOvv^ o⁰ N ^XN N=/	553	221

- 270 047337

310	0 AM A J H₃C N	528	59
311	о z	588	662
312	°'N CH₃	581	916
313	0 ΑχΑνζ и₃с ί η г />-<1 мМцМ О-Д COC CN	592	194
314	-ЧМг-vZ _n/u_?jO О-Л^ Ϋ-Ν / Ν Ч-Д NC	578	504

- 271 047337

315 1 I —X o-_n II Ύ -л	587.2	913
0 Αν O'N О 1	594	138
АдЛ., . 317 fl J I V x* °~N nAJ F	570	887
Ага.»= ³¹⁸ Λτθ άΐν t-N Aa	553	172
319 _Ν/γΑ\Α °'N V-N / N Aa H₃C	567	161

- 272 047337

320	0 ХдАА, ..AU ЧГ¹ ^НзС \ А X м^Ч^снз	580	493
321	O-_n Из A J Ύ N^AA CF₃	635	1464
322	-Χθν·^ „А A Н₃С V 1 1 N^AA СН₃	580	270
323	О F^^ аЦ __<Н лСа °' νΑΧ	553	1626
324	О f^^ СУ ^ι^^Ν\—U N UU А ^мз^и \ Л А	567	250
325	О /NyV ОМ Н₃С	527	24

- 273 047337

326	°'N N ДМ N=/	631	782
327	0 CH₃	584	303
328	°A П Д. O^Z \=\ )=o Ί	594	339
329	.Дсси _N/yjO 0-A^ t-N Ч-Д Cl	587	222
330	0 ^N\_2/^N	552	392

- 274 047337

- 275 047337

	1H), 7.96 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.76 (d,J= 13.7 Гц, 1H), 3.52 (d,J= 13.7 Гц, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.981.89 (m, 3H), 1.89-1.68 (m, 9H), 1.47 (d, J = 8.3 Гц, 6H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.89-0.69 (m, 2H)
264	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.08 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J =7.8 Гц, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.46 (d, J =8.1 Гц, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.76 (d,J= 14.2 Гц, 1H), 3.51 (d,J= 13.7 Гц, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.89-1.64 (m, 9H), 1.47 (d, J = 8.6 Гц, 6H), 1.08-0.91 (m, 2H), 0.91-0.71 (m, 2H)
265	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J =8.1 Гц, 1H), 7.57 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.43 (d, J =7.8 Гц, 1H), 3.71 (d, J = 14.2 Гц, 1H), 3.53 (d, J = 14.7 Гц, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.88-1.65 (m, 9H), 1.46 (d, J =6.8 Гц, 6H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.89-0.75 (m, 2H)
266	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.30 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.937.89 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 3.73 (d,J= 13.7 Гц, 1H), 3.54 (d,J= 14.4 Гц, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.102.01 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.88-1.62 (m, 9H), 1.47 (d, J= 7.1 Гц, 6H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.91-0.77 (m, 2H)
267	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, J = 8.6 Гц, 2H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.45-7.29 (m, 3H), 3.60 (q, J= 13.6 Гц, 2H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.96-1.69 (m, 12H), 1.56-1.35 (m, 6H), 1.10-0.96 (m, 2H), 0.89-0.76 (m, 2H)
268	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 7.79-7.59 (m, 4H), 7.52 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.41- 7.25 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.59 (br. s., 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.87 (d, J = 8.8 Гц, 6H), 1.83-1.65 (m, 6H), 1.55-1.36 (m, 6H), 1.33-1.14 (m, 6H), 1.06-0.95 (m,2H), 0.88-0.77 (m, 2H)
269	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.88 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.53 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.46- 7.26 (m, 3H), 3.60 (d, J= 8.1 Гц, 2H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.112.00 (m, 1H), 1.87 (d, J =9.8 Гц, 6H), 1.83-1.61 (m, 6H), 1.56-1.34 (m, 6H), 1.12-0.89 (m, 6H), 0.88-0.74 (m, 2H)
270	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 10.75 (br. s., 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 2.7 Гц, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.39 (d, J = 7.6

- 276 047337

	Гц, 1Н), 7.10 (d, J =7.8 Гц, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.04 (ddd,J= 13.5,8.6,5.3 Гц, 1H), 1.96-1.67 (m, 12H), 1.55-1.36 (m, 6H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.90-0.76 (m, 2H)
271	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.04 (s, 2H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 3.60 (d, J = 7.3 Гц, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.10 -2.00 (m, 1H), 1.97-1.69 (m, 12H), 1.56-1.31 (m, 6H), 1.16-0.93 (m, 6H), 0.89-0.75 (m, 2H)
272	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.02-2.04 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 12H), 1.43-1.46 (m, 6H), 0.98-1.01 (m, 2H), 0.81-0.84 (m, 2H)
273	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.81-7.62 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J= 8.3 Гц, 2H), 7.38 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.63- 3.49 (m, 2H), 2.10 -2.00 (m, 1H), 1.96-1.71 (m, 12H), 1.47 (d, J= 5.6 Гц, 6H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H). 3H buried under moisture peak.
274	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.92 (d, J= 2.4 Гц, 1H), 8.19 (dd, J= 8.1, 2.4 Гц, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.53 (ф£=8.1Гц, 1H), 7.44 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.98-1.69 (m, 12H), 1.57-1.32 (m, 6H), 1.100.93 (m, 2H), 0.90-0.74 (m, 2H)
275	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.84-7.69 (m, 4H), 7.56 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 7H), 1.48 (d, J= 9.0 Гц, 6H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H).
276	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.837.81 (m, 2H), 7.60 (t, J= 8.2 Гц, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.67 (d,J= 13.9 Гц, 1H), 3.57 (d, J= 14.4 Гц, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.ΙΟΙ.99 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.83-1.65 (m, 6H), 1.51-1.47 (m, 6H), 1.37-1.17 (m, 4H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.89-0.73 (m, 2H).
277	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.48 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.90 (d, J = 10.3 Гц, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.42 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 3H), 1.84-1.61 (m, 7H), 1.49 (br. s., 6H), 1.01 (dd, J = 7.9, 2.6 Гц,

- 277 047337

	2H), 0.88-0.79 (m, 2Н).
278	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.61 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 7.47 (d, J= 7.1 Гц, 1H), 3.343.67 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.91-1.65 (m,12H), 1.47 -1.44 (m, 6H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H).
279	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.85-7.75 (m, J = 8.3 Гц, 2H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.50-7.41 (m, J = 8.6 Гц, 2H), 7.39 (d, J = 8.8Гц, 1H), 3.60 (d, J = 4.2 Гц, 2H),2.04 (td, J = 8.6, 4.2 Гц, 1H), 1.96-1.66 (m, 14H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.53-1.29 (m, 6H), 1.10- 0.96 (m, 2H), 0.89-0.72 (m, 2H)
280	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.19 (s, 1H), 8.48 (d, J= 6.8 Гц, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Гц, 1H),7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.53 (d, J= 8.1 Гц, 1H),3.65 (br. s., 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.96-1.67 (m, 12H), 1.46 (br. s., 6H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H)
281	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.56 (d, J= 2.4 Гц, 1H), 8.10 (dd, J= 8.9, 2.6 Гц, 1H), 7.82 -7.61 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Гц, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.97-1.67 (m, 12H), 1.46 (d, J = 8.1 Гц,6Н), 1.35 (t, J = 7.0 Гц, 3H), 1.08-0.94 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H)
282	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.78-7.58 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Гц,1Н), 7.06 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.49 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H),1.85 (s, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.83-1.61 (m, 7H), 1.47 (d, J = 8.1 Гц, 6H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.89- 0.74 (m, 2H)
283	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.28 (d, J= 9.3 Гц, 1H), 8.16-8.02 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.1 Гц,1Н), 7.52 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.34 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 4.56 (q,J=7.ir₄, 2H), 3.66(br. s., 1H), 3.56 (d, J = 17.4 Гц, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.89 (br. s., 5H), 1.86-1.60 (m, 7H),1.55-1.26 (m, 9H), 1.01 (dd, J= 8.3, 2.7 Гц, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)
284	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.86 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 12H), 1.45 (d, J =9.5 Гц, 6H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
285	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-de) δ 7.70-7.63 (m, 4Η), 7.52 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 3.59 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.04 (ddd, J =

- 278 047337

	13.3, 8.3, 5.0 Гц, 1Н), 1.85 (s, ЗН), 1.88 (s, ЗН), 1.82-1.74 (m, 6H), 1.47 (d,7 = 7.0 Гц, 6H), 1.22 (t, J = 7.8 Гц, ЗН), 1.05-0.97 (m, 2Н), 0.87-0.79 (m, 2Н).
286	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-de) δ 8.10-8.03 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 4H), 7.56 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J= 9.0 Гц, 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 1H), 2.092.00 (m, 1H), 1.89 (br. s., 3H), 1.86-1.72 (m, 9H), 1.45 (d, J = 6.5 Гц, 6H), 1.050.97 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H).
287	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.17 (dd, J= 9.0, 4.5 Гц, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.87 (td, J = 8.7, 3.3 Гц, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.497.41 (m, 1H), 3.54 (br. s., 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.95-1.73 (m, 12H), 1.46 (d, J = 8.5 Гц, 6H), 1.01 (d, J = 4.5 Гц, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H).
288	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.94 (d, J= 7.0 Гц, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.66 (t, J =8.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 3.63 (d, J = 17.6 Гц, 2H), 2.04 (ddd, J = 13.2, 8.4,5.0 Гц, 1H), 1.89 (d, J =9.0 Гц, 6H), 1.83-1.75 (m, 6H), 1.47 (d, 7=8.0 Гц, 6H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
289	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Гц, 2H), 3.66-3.53 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.94-1.73 (m, 12H), 1.51-1.41 (m, 6H), 1.38 (t, 7= 7.0 Гц, ЗН), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)
290	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.71-7.59 (m, 4H), 7.50 (t, 7 = 7.8 Гц, 1H), 7.31 (d, 7= 7.5 Гц, 1H), 7.04 (d, 7= 9.0 Гц, 2H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.59 (d, 7 = 4.5 Гц, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.86 (d, 7= 9.0 Гц, 6H), 1.83-1.73 (m, 6H), 1.51-1.41 (m, 6H), 1.36 (t, 7 = 6.8 Гц, ЗН), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).
291	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.33 (d, 7= 5.0 Гц, 1H), 8.44-8.38 (m, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 8.03 (d, 7 = 5.0 Гц, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.90 (br. s., 6H), 1.83-1.71 (m, 6H), 1.50-1.39 (m, 6H), 1.060.97 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H).
292	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.42 (d, 7 = 8.0 Гц, 1H), 8.19 (t, 7 = 8.0 Гц, 1H), 8.14 (d, 7 =7.5 Гц, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 8.05 (d, 7= 8.0 Гц, 1H), 7.63 (t, 7= 7.8 Гц, 1H), 7.56 (d, 7= 8.0 Гц, 1H), 3.65 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.46 (d,7= 7.5 Гц, 6H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).

- 279 047337

293	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.23-8.15 (m, 1Η), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Гц, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 1H), 2.04 (ddd,J = 13.3,8.3,5.0 Гц, 1H), 1.90-1.93 (m, 6H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.45 (br. s., 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H).
294	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.40 (dd, J= 6.3, 2.3 Гц, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.65 (t, J = 9.0 Гц, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 13.6 Гц, 1H), 3.52 (d, J = 13.1 Гц, 1H), 2.04 (td, J= 8.7, 4.3 Гц, 1H), 1.90 (br. s., 3H), 1.86-1.72 (m, 9H), 1.45 (d, J= 6.5 Гц, 6H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).
295	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.25 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 3.63 (d, J= 14.1 Гц, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.50-1.41 (m, 6H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
296	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.20 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Гц, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (d, J= 13.1 Гц, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89 (br. s., 3H), 1.86-1.73 (m, 9H), 1.46 (d, J =7.0 Гц, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.870.80 (m, 2H).
297	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.14 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 2.0 Гц, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Гц, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.931.81 (m, 6H), 1.81-1.73 (m, 6H), 1.50-1.38 (m, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.860.79 (m, 2H).
298	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.05 (d, J= 7.0 Гц, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.5 Гц, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 6H), 1.83-1.73 (m, 6H), 1.52-1.40 (m, 6H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
299	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.79-7.72 (m, ЗН), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.607.53 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.34 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90-6.71 (m, 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.90 (br. s., 3H), 1.87-1.73 (m, 9H), 1.46 (d, J= 8.0 Гц, 6H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H).

- 280 047337

300	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.79 (d, J = 5.0 Гц, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J= 5.0 Гц, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.49-1.39 (m, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
301	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.73-7.63 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.85-1.89 (m, 6H), 1.78 (t, .7 = 7.8 Гц, 6H), 1.46 (d, J= 6.5 Гц, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).
302	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.01-7.92 (m, 4H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Гц, 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.55 (d, J= 15.1 Гц, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 12H), 1.51-1.39 (m, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
303	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.28 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.57 (t, J= 8.0 Гц, 1H), 7.40 (d, J= 8.5 Гц, 1H), 3.62 (d, J =8.0 Гц, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 6H), 1.841.75 (m, 6H), 1.48 (d, J = 8.5 Гц, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
304	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.12 (d, J = 1.0 Гц, 2H), 7.83-7.70 (m, 4H), 7.54 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Гц, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.64 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 6H), 1.84-1.73 (m, 6H), 1.48 (d, J= 9.5 Гц, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).
305	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.03 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 7.79-7.69 (m, 4H), 7.55 (t, J= 8.0 Гц, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 6H), 1.83-1.74 (m, 6H), 1.47 (d, J = 4.0 Гц, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).
306	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J= 9.5 Гц, 1H), 8.24 (d, J =9.5 Гц, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.71 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.64 (d, J =8.0 Гц, 1H), 3.69 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 2.03 (td, J = 8.7, 4.3 Гц, 1H), 1.93 (br. s., 6H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.53-1.38 (m, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H).
307	'H ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.31 (s, 1H), 8.69 (d, J= 7.2 Гц, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 7.61 (t, J= 7.7 Гц, 1H), 7.51 (br. s., 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.95-1.72 (m, 12H), 1.53-1.39 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.2 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H).

- 281 047337

308	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.82 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.74-7.67 (m, 2Н), 7.54 (t, J= 7.6 Гц, 1H), 7.39 (d, J =7.7 Гц, 1H), 7.31 (t, J = 72.00 Гц, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 3.69-3.52 (m, 2H), 2.04 (dq, J = 8.4, 4.2 Гц, 1H), 1.941.72 (m, 12H), 1.52-1.37 (m, 6H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H).
309	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (d, J= 6.6 Гц, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J =7.8 Гц, 1H), 8.07 (d, J =7.3 Гц, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.50 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 7.35 (t, J = 7.1 Гц, 1H), 3.61 (d, J = 11.7 Гц, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.84-1.73 (m, 6H), 1.54-1.40 (m, 6H), 1.01 (d, J = 5.9 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H).
310	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J =7.6 Гц, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.72 (m, 6H), 1.52-1.37 (m, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.89-0.78 (m, 2H).
311	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.16 (d, J = 4.0 Гц, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 3.64 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.94 (br. s., 3H), 1.89 (br. s., 3H), 1.84-1.73 (m, 6H), 1.55-1.39 (m, 6H), 1.02 (d, J = 7.9 Гц, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H).
312	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 3.60 (d, J = 5.1 Гц, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 6H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.52-1.36 (m, 6H), 1.02 (d, J = 8.1 Гц, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H).
313	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.73-7.55 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Гц, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.05 (br. s., 1H), 2.00-1.87 (m, 6H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.46 (br. s., 6H), 1.02 (d, J= 6.2 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H).
314	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 7.50 (d, J =7.8 Гц, 1H), 3.66 (d, J= 12.5 Гц, 1H), 3.56 (d, J= 13.1 Гц, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.91 (br. s., 6H), 1.83-1.73 (m, 6H), 1.46 (br. s., 6H), 1.01 (d, J= 7.6 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H).
315	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J= 6.0 Гц, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 3.69 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.91 (br. s., 6H), 1.77 (d, J= 7.0 Гц, 6H),

- 282 047337

	1.46 (br. s., 6H), 1.01 (d, J= 6.2 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H).
316	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.27 (s, 1H), 8.58 (d, J= 5.5 Гц, 1H), 7.927.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.91 (br. s., 6H), 1.85-1.72 (m, 6H), 1.521.38 (m, 6H), 1.01 (d, J = 7.5 Гц, 2H), 0.84 (br. s., 2H).
317	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.99 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.83-7.73 (m, 4H), 7.59 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.082.01 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 6H), 1.79 (t, J = 7.6 Гц, 6H), 1.46 (d, J =5.5 Гц, 6H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H).
318	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.69 (d, J= 4.2 Гц, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 8.20 (br. s., 2H), 7.61 (t, J= 8.1 Гц, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.34 (dd, J =9.1,4.3 Гц, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.102.00 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.84-1.72 (m, 6H), 1.54-1.40 (m, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H).
319	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (t, J =7.9 Гц, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 3.67 (d, J= 13.3 Гц, 1H), 3.55 (d, J= 13.4 Гц, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.83-1.73 (m, 6H), 1.52-1.41 (m, 6H), 1.01 (d, J = 7.8 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H).
320	ΉЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 3.65 (d, J= 13.7 Гц, 1H), 3.52 (d, J= 13.9 Гц, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 6H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.49-1.39 (m, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H).
321	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 3.75 (d, J = 13.7 Гц, 1H), 3.52 (d,J= 14.1Гц, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.921.82 (m, 6H), 1.79 (t, J = 7.6 Гц, 6H), 1.47 (d, J =7.8 Гц, 6H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.83 (br. s., 2H).
322	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.77 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 3.72 (d, J= 13.8 Гц, 1H), 3.51 (d, J= 14.1 Гц, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 6H), 1.79 (t, J = 7.6 Гц, 6H), 1.46 (d, J = 7.3 Гц, 6H), 1.01 (d, J = 7.9 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H) (3 Protons are buried under solvent peak).

- 283 047337

323	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.29 (s, 1Η), 9.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.5 Гц, 1H), 7.85 (d, J = 9.8 Гц, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.47 (d, J= 7.9 Гц, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 6H), 1.82-1.74 (m, 6H), 1.51-1.40 (m, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H).
324	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.34 (s, 1H), 8.06 (d, J= 9.3 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (t, J = 9.1 Гц, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 6H), 1.82-1.74 (m, 6H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H) (3 Протоны скрыты под пиком растворителя).
325	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.55 (s, 1Н), 8.08 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J =8.1 Гц, 1H), 7.74 (d, J =7.8 Гц, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.87 (br. s., 6H), 1.82-1.72 (m, 6H), 1.50-1.39 (m, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.83 (br. s., 2H).
326	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 3.62 (d, J = 7.8 Гц, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.83-1.74 (m, 6H), 1.52-1.42 (m, 6H), 1.060.97 (m, 2H), 0.84 (br. s., 2H).
327	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J =7.9 Гц, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 2.81 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.78 (t, J= 7.5 Гц, 6H), 1.53-1.39 (m, 6H), 1.01 (d, J = 7.7 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H).
328	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.69-7.57 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.05 (t, J = 5.6 Гц, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.04 (br. s., 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.511.38 (m, 6H), 1.01 (d, J =7.6 Гц, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).
329	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.198.12 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 3.63 (br. s., 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.91 (br. s., 6H), 1.84-1.73 (m, 6H), 1.511.39 (m, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).
330	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.62 (d, J= 6.6 Гц, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.04 (t, J = 6.9 Гц, 1H), 3.66 (d, J = 13.7 Гц, 1H), 3.55 (d, 7=13.8

- 284 047337

	Гц, 1Н), 2.10-2.00 (m, 1Н), 1.93 (d, J = 9.0 Гц, 6Н), 1.79 (t, J = 7.7 Гц, 6Н), 1.48 (d, J = 4.9 Гц, 6Н), 1.01 (d, J = 7.6 Гц, 2Н), 0.89-0.79 (т, 2Н).
331	^LH ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 11.85 (br. s., 1Н), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J= 9.5 Гц, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.55 (t, J = ΊΧ Гц, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.41 (d, J= 8.6 Гц, 1H), 6.56 (d, J = 9.4 Гц, 1H), 3.713.61 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 6H), 1.79 (t, J - 7.5 Гц, 6H), 1.55-1.36 (m, 6H), 1.01 (d, J = 7.7 Гц, 2H), 0.83 (br. s., 2H).
332	^LH ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 10.49 (s, 1H), 7.70-7.44 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.93 (d, J =8.0 Гц, 1H), 3.69-3.51 (m, 4H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.97-1.67 (m, 12H), 1.58-1.30 (m, 6H), 1.02 (dd,J=8.0, 2.0 Гц, 2H), 0.89-0.74 (m, 2H)
333	^LH ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) 8.68 (s, 2H), 8.30 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 8.17 (t, J = 1.7 Гц, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.71-3.61 (m,2H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.84-1.71 (m, 6H),1.53-1.31 (m, 9H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.89-0.71 (m, 2H)
334	^LH ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 2H), 8.31 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.18 (t, J = 1.8 Гц, 1H), 7.68-7.54 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (br. s., 1H), 3.56 (d, J= 15.9 Гц, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.97-1.67 (m, 12H), 1.541.35 (m, 6H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H)
335	^LH ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 2H), 8.36 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.5-7.25 (m, 1H), 3.65 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 2.03 (td, J= 8.6, 4.3 Гц, 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.84-1.59 (m, 6H), 1.55-1.32 (m, 6H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H)
336	1НЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15-8.00 (m, 3H), 7.88 (d, J= 9.5 Гц, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.13 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.91 (s, 6H), 1.83-1.67 (m, 6H), 1.56-1.38 (m, 6H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H)

Пример 337.

Х-(3-(2-циклопропоксипиримидин-4-ил)фенил)-Х-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 337А. Получение 2-циклопропокси-4-(3нитрофенил)пиримидина

К перемешиваемому раствору гидрида натрия в минеральном масле (138 мг, 3,44 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли циклопропанол (100 мг, 1,722 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут, а затем добавляли промежуточное соединение 40А (406 мг, 1,722 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч.

- 285 047337

Реакцию гасили холодной водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением (0,3 г, 1,108 ммоль, выход 64%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI) 258 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 337В. Получение 3-(2-циклопропокси-пиримидин-4ил)анилина £Vo NH₂ |/ \ У

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 337А (300 мг, 1,166 ммоль) в смеси этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли цинк (1,2 г, 18 ммоль). К реакционной смеси добавляли раствор хлорида аммония (936 мг, 18 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 50% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением (200 мг, 0,836 ммоль, выход 72%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI) 228 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 337С. Получение 3-(2-циклопропоксипиримидин-4-ил)-Ы((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина hnAA

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 337В и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо (130 мг, 0,270 ммоль, выход 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI) 458 (М+Н).

Стадия D. Пример 337. Получение Ы-(3-(2-циклопропоксипиримидин-4-ил)фенил)-Ы-((4-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамид

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 337С и соответствующей кислоты там, где это необходимо (10,4 мг, 0,018 ммоль, выход 33%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.73 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.22 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.69-7.52 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.62 (d, J=16.4 Гц, 2Н), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.68 (m, 6H), 1.54-1.36 (m, 6H), 1.08-0.97 (m, 2Н), 0.90-0.71 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) 380; MS (ESI) 570 (М+Н).

Следующее соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 337С и соответствующей кислоты там, где это необходимо.

- 286 047337

Пример 339.

4-(('1-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-4-(3(2-тэтоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 339А. Получение №((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-(2-метоксипиридин-4-ил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 222А и промежуточного соединения 196K там, где это необходимо. (22 мг, 0,046 ммоль, выход 57%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 433.4 (М+Н).

Стадия В. Пример 339. Получение №((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 339А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (9,4 мг, 0,017 ммоль, выход 34%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.60 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.91 (s, 3Н), 3.68 (br. s., 2H), 3.63 (s, 2H), 2.18-2.01 (m, 3Н), 1.99-1.76 (m, 8H), 1.70 (br. s., 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.12-0.97 (m, 2H), 0.920.77 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) 378; MS (ESI) 545 (m+H).

Пример 340.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(2'метокси-[4,4'-бипиридин]-2-ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 340А. Получение 4-бром-№-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 4-бромпиридин-2-амина и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо (550 мг, 1,364 ммоль, выход 67%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 404 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 340В. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-2'-метокси-[4,4'-бипиридин]-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 340А и (2-метоксипиридин-4-ил)бороновой

- 287 047337 кислоты там, где это необходимо. (40 мг, 0,093 ммоль, выход 75%), в виде коричневой смолистой жидкости. MS (ESI) 432 (М+Н).

Стадия С. Пример 340. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-Х-(2'-метокси-[4,4'-бипиридин]-2-ил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 340В и соответствующей кислоты там, где это необходимо (2 мг, 3,68 мкмоль, выход 11%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.35 (d, J=5.9 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.53 (d, J=4.2 Гц, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.94 (s, 3Н), 3.72 (s, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.89 (d, J=2.4 Гц, 6Н), 1.50-1.30 (m, 6H), 1.17 (t, J=13 Гц, 6Н),1.07-0.95 (m, 2H), 0.82 (dd, J=4.5, 2.6 Гц, 2Н); FXR EC₅₀(нМ) = 398; MS (ESI) 544 (М+Н).

Пример 341.

¥-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3 -(2метоксипиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 341А. Получение 3-бром-Х-((4-(5-циклопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 133D там, где это необходимо (120 мг, 0,298 ммоль, выход 74%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 404 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 341В. Получение №(3-бромфенил)-Х-((4-(5-циклопропил1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 341А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (120 мг, 0,233 ммоль, выход 85%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 514 (М+Н).

Стадия С. Пример 341. Получение ¥-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-Х-(3-(2-метоксипиримидин-5ил)фенил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 341В и (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (8,9 мг, 0,015 ммоль, выход 39%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Гц, 1H), 3.99 (s, 3Н), 3.63 (br. s., 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 2.19 -2.09 (m, 1H), 1.85 (s, 3Н), 1.89 (s, 3Н), 1.75 (d, J=7.1 Гц, 6Н), 1.45 (br. s., 6H), 1.08 (dd, J=8.1, 2.4 Гц, 2H), 0.99-0.79 (m, 2H); FXR EC₅₀(нМ) = 287; MS (ESI) 544 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 341F и соответствующих бороновых кислот.

- 288 047337

Пр.	Название	MS	FXR
No.		(ESI) (M+H)	ec₅₀ (hM)
342	О ДД у	543	120
343	и н-с^А/¹ )>	543	154
344	О γγΥΜ о-? Н₃С, '? ГТ \ 1> ^и н	605	293
342	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 7.93-7.76 (m, 2H), 7.58 (t, J= 7.8Гц,1Н), 7.50 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.41 (dd, J =5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.80-1.59 (m, 6H),1.55-1.25 (m, 6H), 1.141.02 (m, 2H), 0.98-0.82 (m, 2H)
343	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 2.6 Гц, 1H), 7.80 -7.65 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 3.92 (s,3H), 3.60 (d, J = 7.6 Гц, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 6H),1.46 (d, J= 8.3 Гц, 6H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.98-0.86 (m, 2H)
344	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.717.63 (m, 2H), 7.53(t, J= 7.8 Гц, 2H), 7.39-7.27 (m, 2H), 3.59 (d, J= 10.3 Гц, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.19-2.10 (m,lH), 1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.81-1.58 (m, 6H), 1.46 (d, J= 8.1 Гц, 6H), 1.12-1.02 (m, 2H),0.98-0.87 (m, 2H)

Пример 345.

к-(('1-(4-('1-цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-к-(4'(метилсульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

- 289 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 345А. Получение 1-(4-(4-(((3-бромфенил)амино)метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1 -ил)фенил)циклопропан-1 -карбонитрила

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 141Е там, где это необходимо (250 мг, 0,57 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 437 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.40 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.26 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 5.81 (t, J=5.7 Гц, 1H), 3.85 (s, 2Н), 2.86 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 8H), 1.51-1.44 (m, 2H).

Стадия В. Промежуточное соединение 345В. Получение У(3-бромфенил)-№-((1-(4-(1цианоциклопропил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 345А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (190 мг, 0,33 ммоль, выход 73%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.76 (t, J=1.8 Гц, 1Н), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.89 (br. s., 6H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.67-1.50 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 2H). MS (ESI) 549 (M+H).

Стадия С. Пример 345. Получение У((1-(4-(1-цианоциклопропил)фенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-№-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3ил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 345В и 4(метилсульфониламино)фенилбороновой кислоты там, где это необходимо. (9,3 мг, 0,015 ммоль, выход 40%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 7.82-7.62 (m, 4H), 7.54 (t, J=8.2 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.36-7.28 (m, 4Н), 7.23 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 3.72 (br. s., 2H), 3.63 (d, J=4.2 Гц, 2Н), 3.04 (s, 3Н), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 6H), 1.80-1.64 (m, 6H), 1.60 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 1.49-1.41 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 264. MS (ESI) 640 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 345В и соответствующих гетероарилборонатов.

- 290 047337

- 291 047337

1H), 7.88 (dd, 7= 8.6, 1.7 Гц, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.58 (t, 7= 7.7 Гц,

346

1H), 7.44 (d, 7 = 7.3 Гц, 1H), 7.39-7.28 (m, 7 = 8.3 Гц, 2H), 7.27-7.13 (m, 7 = 8.3 Гц, 2H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.65 -3.52 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.08-1.81 (m, 8H), 1.79-1.64 (m, 6H), 1.59 (br. s., 2H), 1.49-1.38 (m, 2H)

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.10 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.57 (t, 7 = 7.7 Гц, 1H), 7.43 (d, 7 = 8.6 Гц, 1H), 7.38-7.29 (m, 7 =

- 292 047337

	8.6 Гц, 2Н), 7.27-7.14 (m, J= 8.6 Гц, 2Н), 3.74 (br. s., 2Н), 3.65 (d, J= 19.1 Гц, 2Н), 2.65 (s, ЗН), 2.05-1.83 (m, 8Н), 1.80-1.62 (m, 6Н), 1.59 (br. s., 2Н), 1.49-1.42 (m, 2Н)
348	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.42 (dd, J= 5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, 3H), 3.72 (br. s., 2H), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 6H), 1.80-1.63 (m, 6H), 1.58 (d, J= 8.6 Гц, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H)
349	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.81-7.59 (m, 4H), 7.52 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Гц,ЗН), 7.23 (d, J = 8.6 Гц, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (br. s., 2H),3.62 (d, J= 6.1 Гц, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.89 (d, J =9.8 Гц, 6H), 1.80-1.64 (m, 6H), 1.60 (d, J =9.3 Гц, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H)
350	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.6 Гц, 1H), 7.81 -7.67 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.41 (d,J=8.3 Гц, 1H), 7.38-7.28 (m, J= 8.6 Гц, 2H), 7.27- 7.14 (m, J= 8.3 Гц, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (br. s., 2H), 3.63 (d, J = 5.4Гц, 2H), 2.041.94 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.79-1.63 (m, 6H), 1.59 (br. s., 2H),1.49-1.41 (m, 2H)
351	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.3 Гц, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.39-7.29 (m, J = 8.6 Гц, 2H), 7.29-7.14 (m, J = 8.6 Гц,2Н), 3.99 (s, 3H), 3.78-3.63 (m, 3H), 3.633.51 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H),1.87 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.80-1.62 (m, 6H), 1.58 (br. s., 2H), 1.49-1.38 (m, 2H)
352	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.38-7.29 (m, J = 8.6 Гц, 2H), 7.28-7.15 (m, J = 8.3 Гц,2Н), 4.43 (q, J = 7.0 Гц, 2H), 3.73 (br. s., 2H), 3.69-3.53 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.94 -1.79 (m, 6H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.58 (br. s., 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.38 (t, J= 7.1 Гц, 2H)

Пример 353.

А(('1-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-А(3-(2этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 353А. Получение 3-romo-N-((l-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)анилина

- 293 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточ ного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 196K там, где это необ ходимо. (50 мг, 0,124 ммоль, выход 77%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 404 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 353В. Получение к-(3-бромфенил)-А(('1-(3-циклопропил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фторбицикло[1.Г1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 353А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (50 мг, 0,097 ммоль, выход 78%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 516 (М+Н).

Стадия С. Пример 353. Получение А((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-№-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 353В и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (1,5 мг, 2,68 мкмоль, выход 7%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 9.03 (s, 2Н), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.69 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.18 -2.03 (m, 3H), 2.01-1.77 (m, 8H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.60 (d, J=6.8 Гц, 2H), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.91-0.78 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 328. MS (ESI) 560 (M+H).

Пример 354.

А(4'-(циклопропансульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор-№-((4-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 354А. Получение 3-бром-№-((4-(4-(трифторметил)пиридин2-ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 240С там, где это необходимо (450 мг, 1,01 ммоль, выход 96%), в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 439 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 354В. Получение А(3-бромфенил)-3-фтор-№-((4-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло-[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 354А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (400 мг, 0,73 ммоль, выход 71%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.76 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62 (dt, J=6.9, 2.1 Гц, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 3.60 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 1H), 1.93-1.84 (m, 6H), 1.84-1.76 (m, 6H), 1.49-1.38 (m, 6H). MS (ESI) 553 (M+H).

Стадия С. Пример 354. Получение А(4'-(циклопропансульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор- 294 047337

Х-((4-(4-(трифггорметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло [1.1.1 ]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 354В и (4(циклопропансульфонамидо)фенил)бороновой кислоты там, где это необходимо. (18,4 мг, 0,03 ммоль, выход 61%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.88 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.9 Гц, 1H), 7.80-7.62 (m, 4H), 7.61-7.46 (m, 3Н), 7.44-7.29 (m, 3Н), 3.63 (d, J=7.3 Гц, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 12Н), 1.60-1.37 (m, 6H), 1.07-0.87 (m, 4H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 489. MS (ESl) 668 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 354В и соответствующих бороновых кислот.

Пр. No.	Название	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
355	т oj° ΙΖ ° )== У° ДА со V---У	642	780
356	о AL 1 j Т J АД ^нз^с A JI А £	620	800
355	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 8.76 (d, J= 5.1 Гц, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Гц, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.417.29 (m, 3H), 3.63 (br. s., 2H), 3.04 (s, 3H), 1.99-1.71 (m, 12H), 1.58-1.40 (m, 6H)
356	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.76 (d, J = 4.9 Гц, 1H), 8.47 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.86 (dd,J=8.6, 1.7 Гц, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 3.71 (d, J = 13.4 Гц, 1H), 3.59 (d, J= 13.2 Гц, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.01-1.74 (m, 12H), 1.50 (d, J = 5.6 Гц, 6H)

Пример 357.

№((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Х-(3-(2этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 357А. Получение метил 4-(((3бромфенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

- 295 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 88В там, где это необходимо (6,4 г, 18,17 ммоль, выход 79%), в виде коричневой смолистой жидкости. MS (ESI) 353 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 357В. Получение метил 4-((Ж(3-бромфенил)-3фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамидо)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоксилата

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 357А и соответствующей кислоты там, где это необходимо. (2,5 г, 5,38 ммоль, выход 54%), в виде коричневой смолистой жидкости, вместе с незначительным количеством примесей. MS (ESI) 464 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 357С. Получение 4-((Ж(3-бромфенил)-3фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамидо)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 175В, путем замены промежуточного соединения 357В там, где это необходимо (2,1 г, 4,66 ммоль, выход 98%), в виде коричневой смолистой жидкости. MS (ESI) 452 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 357D. Получение Ж(3-бромфенил)-№-((4-(3-(трет-бутил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 357С и (7)-№-гидроксипивалимидамида там, где это необходимо (200 мг, 0,377 ммоль, выход 68%), в виде коричневой смолистой жидкости. MS (ESI) 530 (М+Н).

Стадия Е. Пример 357. Получение Ж((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 357D и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (11,6 мг, 0,020 ммоль, выход 36%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.61 (d, J=8.6 Гц,2Н), 2.00-1.71 (m, 12H), 1.55-1.41 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.32-1.17 (m, 9H). FXR ЕС50 (нМ) = 83. MS (ESI) 574 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 357D и соответствующих арил/гетероарилборонатов.

- 296 047337

Пр. No.	Название	MS (ESI) (М+Н)	FXR ес₅₀(нМ)
358	О М СН₃jl 1 /~сн₃ /'Ν Н₃С	570	154
359	кдк к /Ч Л J /~СН₃ н₃с о^^ н₃с	572	151

- 297 047337

360	0 ^F А0 аЪ, . 11 J / сн₃ Н₃С 0 N Н₃с	573	147
361	0 F А^ \/v4 Π Η λ^Ν /А/X ^Ν4 CH u _r ρ ί\| дГ \/^СНз ^нзА Ι\| I /~СН₃ '/ Н₃С ^υ Η	621	843
362	0 F^^ As Χα^Ν /^СНз 1ι η гЯ^сн· °'N CH₃ H₃cy J J	599	204
358	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.04 (s, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.59(t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.50-7.31 (m, 1H), 3.61 (d, J = 2.9 Гц, 2H), 2.32 -2.23 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 12H), 1.56-1.33 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 9H), 1.18-0.97 (m, 4H)
359	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.75-7.63 (m, 3H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Гц, 2H), 3.60 (s,2H), 2.00-1.71 (m, 12H), 1.58-1.39 (m, 6H), 1.36 (t, J= 7.0 Гц, 3H), 1.31-1.18 (m, 9H)
360	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.56 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.6 Гц, 1H), 7.77 -7.62 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Гц, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 6.91 (d, J =8.6 Гц, 1H), 4.37 (q, J = 7.1Гц, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.95-1.72 (m, 12H), 1.57-1.40 (m, 6H), 1.35 (t, J= 7.1 Гц, 3H), 1.30 -1.15 (m, 9H)
361	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.717.59 (m, 2H), 7.53(t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.42-7.25 (m, 3H),3.60 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.98-1.73 (m,12H), 1.58-1.37 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 9H)
362	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.86 (dd, J= 8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.57 (t, J= 7.8 Гц, 1H),

7.40 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 3.68 (d, J= 13.9 Гц, 1H), 3.58 (d, J= 13.9 Гц, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.00-1.71 (m, 12H), 1.61 -1.45 (m, 6H), 1.33-1.15 (m, 9H)

Пример 363.

№((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(2метоксипиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

- 298 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 363А. Получение Д-((4-(3-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 149С, путем замены промежуточного соединения 357D там, где это необходимо (150 мг, 0,27 ммоль, выход 83%), в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 496 (М+Н) (масса бороновой кислоты).

Стадия В. Пример 363. Получение №((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил) бицикло [1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 363А и 5-бром-2-метоксипиримидина там, где это необходимо (6,7 мг, 0,012 ммоль, выход 22%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.04 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.58 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J=9.0 Гц, 1H), 3.99 (s, 3Н), 3.61 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 1.99 -1.69 (m, 12H), 1.59-1.36 (m, 6H), 1.35-1.17 (m, 9H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 70. MS (ESI) 560 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 363А соответствующих арил/ гетероарилгалогенидов.

- 299 047337

Пр. No.	Название	MS (ESI) (М+Н)	FXR ес₅₀(нМ)
364	M^NCH Ш _с' Ν N Н₃с ^мз^ η	622	509
365	0 Мгеи \\ I П . N S^/A/xX· Ν-A ри /° Al \ /^СН3 ^нзСД, II Ί Х-сн₃ ⁿ n н₃с	600	84
366	о F^^ Ди \Д\/О_Х \\ I Н . N /х ЛА N-Μ _гн N \/^СНз A J Г~СН₃ F₃C N Н₃С	598	454
367	АлМ \\ 1 Y ,N ДкУ N-Μ ри НС/⁰ fii \Д^Нз ^НзСЪ A J Асн₃ χ/ N N Н₃С ° Н	623	645

- 300 047337

- 301 047337

	7.10 (d,J = 8.8 Гц, 1Н), 3.91 (s, 3H),3.61 (s, 2Н), 1.97-1.69 (m, 12Н), 1.57- 1.37 (m, 6Н), 1.34-1.22 (m, 9Н)
365	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-de) δ 9.03 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.92-7.81 (m,2H), 7.61 (t, J = 8.2 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 3.64 (d, J= 19.3 Гц, 2H), 2.91(s, 3H), 2.00-1.71 (m, 12H), 1.49 (d, J= 7.3 Гц, 6H), 1.33-1.22 (m, 9H)
366	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.50 (s, 2H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.63 (d, J= 14.9 Гц, 2H), 2.02-1.72 (m,12H), 1.57-1.37 (m, 6H), 1.35-1.18 (m, 9H)
367	ΉЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 11.49 (br. s., 1H), 9.05 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3Гц, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J =7.8 Гц, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 3.42 (s,3H), 1.99-1.73 (m, 12H), 1.58-1.38 (m, 6H), 1.33-1.21 (m, 9H)
368	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.89-7.77 (m, 2H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Гц,1Н), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 3.61 (d, J= 10.5 Гц, 2H), 2.01-1.71 (m, 12H),1.57-1.35 (m, 6H), 1.33-1.16 (m, 9H)
369	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 2H), 8.31 (dt, J = 7.8, 1.3 Гц, 1H), 8.19 (t, J = 1.8Гц,1Н), 7.60 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.51 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.2 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66(br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 1.88 (d, J= 9.5 Гц, 6H), 1.84-1.62 (m, 6H), 1.59-1.34 (m, 6H),1.33-1.18 (m, 9H)
370	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 2H), 8.40-8.24 (m, 1H), 8.18 (t, J= 1.8 Гц, 1H), 7.65- 7.56 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 4.28 (q, J = 6.8 Гц, 2H), 3.65 (br. s., 1H), 3.58(br. s., 1H), 1.88 (d, J = 8.8 Гц, 6H), 1.84-1.60 (m, 6H), 1.571.32 (m, 9H), 1.31-1.12 (m, 9H)
371	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 2H), 8.36 (dt, J = 7.6, 1.4 Гц, 1H), 8.24 (t, J = 1.7Гц,1Н), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 1.89 (br. s., 6H), 1.86 -1.61 (m, 6H), 1.57-1.36 (m, 6H), 1.32-1.17 (m, 9H)
372	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.8 Гц,2Н), 7.44-7.30 (m, 3H), 3.60 (d, J= 8.8 Гц, 2H), 1.96-1.72 (m, 12H), 1.55-1.39(m, 6H), 1.31-1.19 (m, 9H)
373	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.61 (d, J= 2.7 Гц, 1H), 8.17 (d, J= 8.8 Гц, 1H), 8.09 (d, J = 7.8Гц, 1H), 8.05 (t, J = 1.8 Гц, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.9 Гц,
	1H), 7.65-7.52 (m, 1H), 7.52-7.42(m, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 1.88 (br. s., 6H), 1.85-1.59 (m, 6H), 1.56 -1.33 (m, 6H), 1.32-1.17 (m, 9H)

Пример 374.

Х-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-Х-((4-(3-изопропил-'1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

- 302 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 374А. Получение Д-(3-бромфенил)-3-ф'гор-Д-((4-(3изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло-[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 357С и (Z)-N'гидроксиизобутиримидамида там, где это необходимо (160 мг, 0,310 ммоль, выход 70%), в виде серой смолистой жидкости вместе с незначительным количеством примесей. MS (ESI) 518 (М+Н).

Стадия В. Пример 374. Получение Д-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-Д-((4-(3изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 374А и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (11 мг, 0,020 ммоль, выход 34%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.43 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 3.61 (d, J=13.7 Гц,2Н), 2.99 (dt, J=13.8, 7.0 Гц, 1H), 1.99-1.71 (m, 12H), 1.56-1.40 (m, 6H),

1.38 (t, J=7.0 Гц,3Н), 1.22 (d, J=6.8 Гц, 6Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 44. MS (ESI) 560 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 374А и соответствующих арил/гетероарилборонатов/бороновых кислот.

- 303 047337

Пр. No.	Название	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
375	CO X о z А о' Vu с к АЗ Ο=ζ ^Ш о < о со X	558	61
376	/ж, \\ I Т .Ν ^Ν~4 ^н ₃Сж° ί Т /~~СН₃ 4Н₃с ^υ н	607.3	32
377	со X о ;ζ о' Υ% А °=ζ ^ш о / о со X	544	52
378	0 Дх kkY-N_СИз S^^i^xJM θΊΜ⁴сн₃ ^Η3^Υ I I]	585	53

- 304 047337

379	Vzp гА °' ^СНз s. АД ^и н	633	132
380	о N __СНз 0-Ν^СН₃ J J	582	283
381	О ^f>^ A ^^Α^νΑ^Η3 ^руАД O-N CH₃ НзС^СГ IT	559	40
382	0 A ^vⁿA^H3 O-N CH₃ ^НзС\АХ	545	98
375	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.72-7.59 (m, 4H), 7.50 (t, 7=7.8 Гц, 1H), 7.31 (d, 7=7.8 Гц, 1H), 7.04 (d, 7=8.8 Гц, 2H), 4.09 (q, 7=6.9 Гц, 2H), 3.60 (d, 7=4.4 Гц, 2H), 2.99 (dt, 7=13.9, 6.9 Гц, 1H), 1.93-1.75 (m, 12H), 1.54-1.42 (m, 6H), 1.36 (t, 7=7.0 Гц, 3H), 1.27-1.18 (m, 6H)
376	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.90 (br. s., 1H), 7.74 (d, 7=8.7 Гц, 2H), 7.717.63 (m, 2H), 7.53 (t, 7=7.8 Гц, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 3.60 (d, 7=4.0 Гц, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 12H), 1.53-1.41 (m, 6H), 1.271.17 (m, 6H)
377	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.74-7.60 (m, 4H), 7.51 (t, 7=7.8 Гц, 1H), 7.32 (d, 7=8.2 Гц, 1H), 7.06 (d, 7=8.7 Гц, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (d, 7=5.7 Гц, 2H), 2.99 (dt, 7=13.8, 7.0 Гц, 1H), 1.94-1.73 (m, 12H), 1.55-1.42 (m, 6H), 1.28-1.17 (m, 6H)

- 305 047337

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.47 (d, 7=1.5 Гц, 1Н), 8.00 (d, 7=8.4 Гц, 1H), 7.86 (dd, 7=8.6, 1.8 Гц, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.57 (t, 7=7.8 Гц, 1H), 7.41 (d, 378 7=8.1 Гц, 1H), 3.68 (d, 7=13.2 Гц, 1H), 3.57 (d, 7=13.7 Гц, 1H), 2.99 (dt, 7=13.8, 7.0 Гц, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.97-1.76 (m, 12H), 1.56-1.40 (m, 6H), 1.271.18 (m, 6H)

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.88 (br. s., 1H), 7.77-7.63 (m, 4H), 7.53 (t, 7=7.8 Гц, 1H), 7.35 (d, 7=8.6 Гц, 3H), 3.68-3.52 (m, 2H), 2.99 (dt, 7=13.8, 7.0 379

Гц, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 12H), 1.55-1.39 (m, 6H), 1.27-1.17 (m, 6H), 1.02-0.92 (m, 4H)

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.99 (d, 7=8.1 Гц, 2H), 7.90-7.76 (m, 4H), 7.60 (t, 7=8.1 Гц, 1H), 7.48 (d, 7=7.6 Гц, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 380

2.99 (dt, 7=13.8, 7.0 Гц, 1H), 1.96-1.75 (m, 12H), 1.56-1.40 (m, 6H), 1.28-1.17 (m, 6H)

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.56 (d, 7=2.0 Гц, 1H), 8.10 (dd, 7=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.54 (t, 7=8.0 Гц, 1H), 7.37 (d, 7=7.0 Гц, 1H), 6.91 (d, 381 7=8.5 Гц, 1H), 4.37 (q, 7=7.0 Гц, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.99 (dt, 7=13.7, 7.0 Гц, 1H), 1.94-1.75 (m, 12H), 1.52-1.42 (m, 6H), 1.35 (t, 7=7.3 Гц, 3H), 1.26-1.18 (m, 6H)

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.58 (d, 7=2.5 Гц, 1H), 8.11 (dd, 7=8.5, 2.5 Гц, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.54 (t, 7=8.3 Гц, 1H), 7.38 (d, 7=8.0 Гц, 1H), 6.95 (d, 382

7=8.5 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.99 (dt, 7=13.7, 7.0 Гц, 1H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.53-1.42 (m, 6H), 1.26-1.19 (m, 6H)

Пример 383.

3-фтор-У-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)4У-(3-(2метоксипиримидин-5-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Ay _/^СНз _n^AaA СНз ^НзСмАы (₃₈3)

Стадия А. Промежуточное соединение 383А. Получение У-(3-(5,5-диметил-'1,3,2-диоксаборинан-2ил)фенил)-3 -фтор-У-((4-(3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 262А, путем замены промежуточного соединения 374А там, где это необходимо (90 мг, 0,164 ммоль, выход 70%), в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 482 (М+Н) (масса бороновой кислоты).

Стадия В. Пример 383. Получение 3-фтор-У-((4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-У-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил)бицикло-[1.1.1]пентан-1- 306 047337 карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 383А и 5-бром-2-метоксипиримидина там, где это необходимо (3,7 мг, 6,78 мкмоль, выход 12%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.58(t, J=7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.99 (s, 3Н), 3.61 (d, J=13.0 Гц, 2Н), 2.99 (quin, J=7.0 Гц, 1H), 1.98-1.69 (m, 12H), 1.57-1.36 (m, 6H), 1.28-1.15 (m, 6H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 47. MS (ESI) 545 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 383А и соответствующих арил/гетероарилгалогенидов.

Пр. No.	Название	MS (ESI) (М+Н)	FXR ес₅₀(нМ)
384	О хЦ Υ^Υγ^^Ν\__/^0Η3 Ο'Ν^ЗН₃ II \ Ε₃(7Ίν	584	184
385	О хЦ ^^^А^м\--7^СНз Ο'Ν^СНз II \ γχΧ	556	35
386	о хА ХаАах/^СНз Р OyyAz °'Ν СНз	594	274
387	о /ДХ^^ДАк Ху ΧΧΧαΙ__СН₃ _F О’/'СН₃	580	47
388	XX о LL?	583	906
389	О F^^ Ху __/^СНз O-N^СНз н₃с—I \|Т ^N^l<	586	61

- 307 047337

- 308 047337

	2.99 (quin, J= 7.0Гц, 1H), 2.00-1.71 (m, 12H), 1.59-1.37 (m, 6H), 1.31-1.12 (m, 6H)
385	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-de) δ 9.04 (s, 2H), 7.84 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Гц, 1H),7.59 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.61 (d, J = 7.1Гц, 2H), 2.99 (dt,7 = 13.9, 6.9 Гц, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 12H), 1.57-1.38 (m, 6H), 1.27-1.17 (m, 6H), 1.14 -0.99 (m, 4H)
386	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.87 (d, 7=2.0 Гц, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, 7=8.3, 1.8 Гц, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 3.64 (d, 7=13.6 Гц, 1H), 3.56 (d, 7=13.6 Гц, 1H), 2.98 (dt, 7=13.9, 6.8 Гц, 1H), 1.88 (br. s., 4H), 1.85-1.77 (m, 8H), 1.51-1.40 (m, 6H), 1.26-1.18 (m, 6H)
387	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.83-7.77 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.53 (t, 7=8.0 Гц, 1H), 7.48-7.11 (m, 4H), 3.66-3.53 (m, 2H), 2.97 (dt, 7=13.7, 7.0 Гц, 1H), 1.91-1.75 (m, 12H), 1.45-1.47 (m, 6H), 1.25-1.17 (m, 6H)
388	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.16 (d, 7=2.0 Гц, 1H), 8.45 (dd, 7=8.3, 2.3 Гц, 1H), 8.00 (d, 7=8.5 Гц, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.61 (t, 7=7.8 Гц, 1H), 7.51 (d, 7=8.0 Гц, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 2.96 (dt, 7=13.7, 7.0 Гц, 1H), 1.91-1.74 (m, 12H), 1.49-1.40 (m, 6H), 1.23-1.16 (m, 6H)
389	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (d, 7=2.5 Гц, 1H), 8.93 (d, 7=2.0 Гц, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (t, 7=8.0 Гц, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 3.67 (d, 7=13.6 Гц, 1H), 3.58 (d, 7=13.1 Гц, 1H), 2.98 (dt, 7=13.7, 7.0 Гц, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.951.76 (m, 12H), 1.46 (d, 7=10.5 Гц, ЗН), 1.48 (d, 7=9.5 Гц, ЗН), 1.25-1.18 (m, 6H)
390	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, 7=8.0 Гц, 2Н), 7.72-7.66 (m, 2Н), 7.54 (t, 7=7.5 Гц, 1Н), 7.40-7.33 (ш, ЗН), 3.59 (d, 7=12.5 Гц, 2Н), 2.98 (dt, 7=13.9, 6.8 Гц, 1Н), 1.93-1.75 (m, 12Н), 1.46 (d, 7=8.0 Гц, 6Н), 1.25-1.18 (m, 6Н)
391	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.91 (d, 7=2.5 Гц, 1Н), 8.19 (dd, 7=8.0, 2.5 Гц, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.57 (t, 7=7.8 Гц, 1H), 7.52 (d, 7=8.0 Гц, 1H), 7.44 (d, 7=7.5 Гц, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.66 (d, 7=13.1 Гц, 1H), 3.56 (d, 7=13.6 Гц, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.98 (dt, 7=13.7, 7.0 Гц, 1H), 1.93-1.77 (m, 12H), 1.51-1.42 (m, 6H), 1.25-1.18 (m, 6H)
392	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.73 (d, 7=8.0 Гц, ЗН), 7.69 (d, 7=5.5 Гц, 1Н), 7.53 (t, 7=7.8 Гц, 1H), 7.43 (d, 7=8.0 Гц, 2H), 7.37 (d, 7=9.0 Гц, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.65 (d, 7=14.1 Гц, 1H), 3.55 (d, 7=14.1 Гц, 1H), 2.98 (dt, 7=13.7, 7.0 Гц,

- 309 047337

	1Н), 1.93-1.76 (m, 12Н), 1.51-1.42 (m, 6Н), 1.25-1.17 (m, 6Н) (3 протона скрыты под растворителем)
393	^ХН ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 2Н), 8.37 (d, 7=7.5 Гц, 1Н), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 3.61 (d, 7=15.6 Гц, 2H), 2.97 (dt, 7=13.7, 7.0 Гц, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (br. s., 5H), 1.85-1.75 (m, 7H), 1.491.41 (m, 6H), 1.25-1.17 (m, 6H)
394	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 2H), 8.37 (d, 7=8.0 Гц, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 3.65 (d, 7=15.6 Гц, 2H), 2.97 (dt, 7=13.7, 7.0 Гц, 1H), 2.72-2.65 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 12H), 1.49-1.41 (m, 6H), 1.28-1.18 (m, 9H)
395	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 2H), 8.30 (d, 7=8.0 Гц, 1H), 8.17 (t, 7=1.8 Гц, 1H), 7.59 (t, 7=7.8 Гц, 1H), 7.50 (d, 7=7.5 Гц, 1H), 4.27 (q, 7=7.0 Гц, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 2.97 (dt, 7=13.9, 6.8 Гц, 1H), 1.93-1.75 (m, 12H), 1.49-1.43 (m, 6H), 1.39 (t, 7=7.0 Гц, ЗН), 1.26-1.18 (m, 6H)

Пример 396.

Х-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-Ы-((4-(5-(1-метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 396А. Получение 4-((Х-(3-бромфенил)-3фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 357С (1,65 г, 3,66 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли хлорид аммония (235 мг, 4,40 ммоль), TEA (1,5 мл, 10,99 ммоль) и ВОР (1,78 г, 4,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 3,56 ммоль, выход 97%). MS (ESI) 450 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 396В. Получение Х-(3-бромфенил)-Ы-((4цианобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 396А (1,6 г, 3,56 ммоль) в пиридине (15 мл) охлаждали до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли TFAA (2,51 мл, 17,80 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, 1,97 ммоль, выход 55%) в виде бледно-коричневой смолистой жидкости. MS (ESI) 431 (М+Н).

- 310 047337

Стадия С. Промежуточное соединение 396С. Получение (Е)-№-(3-бромфенил)-3-фтор-№-((4-(№гидроксикарбамимидоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамида

О

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточ ного соединения 227F, путем замены промежуточного соединения 396В там, где это необходимо (820 мг, 1,766 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 464 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 396D. Получение Д-(3-бромфенил)-3-фтор-Д-((4-(5-(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточ ного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 396С и соответствующей кислоты там, где это необходимо (850 мг, 1,608 ммоль, выход 91%), в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 528 (М+Н).

Стадия Е. Пример 396. Получение №(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5-(1метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 396D и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (20,7 мг, 0,035 ммоль, выход 62%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 2H), 7.82 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Гц, 1H),7.57 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.63 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 1.85 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.53-1.30 (m, 12H), 1.29 -1.18 (m, 2H), 1.11-0.96 (m, 2H). FXR EC50 (нМ) = 46. MS (ESI) 572 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 396D и соответствующих бороновых кислот/сложных эфиров.

- 311 047337

Пр. No.	Название	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
397	ч ί'ί^{υ υ} Η	645	183
398	Μ °=ζ ο. /^ζτJ⁰ CO □Ξ	619	93
399	ο А, ΜΥΥ /1 сп₃ [ιη^	570	58
400	1¾ ο / ο CO τ	558	51
401	^Ν~·ο ί τ HgC^O^N^	571	42
402	-lsk-Ч Sx/ΧχΜΜΜ Ν-Ο НзС^-у ]l J	597	35

- 312 047337

403	Aku _nAJ n^o CH₃ Yⁿ	568	100
404	0 x<s. N—г) N Y +/ ^u A J F₃C^N	596	221
405	0 VaOvA /%/U ^N~o Р₂НССУ+Д	592	53
397	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.87 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.52 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.36(d, J= 8.6 Гц, 3H), 3.59 (d, J= 17.9 Гц, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.88(s, 3H), 1.77-1.63 (m, 6H), 1.45 (s, 8H), 1.27-1.18 (m, 3H), 1.08-1.01 (m, 2H), 1.01-0.90(m, 4H)
398	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.8 Гц, 2H), 7.717.62 (m, 2H), 7.53(t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 3.59 (d, J = 12.5 Гц, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.86(s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.78-1.57 (m, 6H), 1.53-1.33 (m, 9H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.08-0.99(m, 2H)
399	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.73-7.56 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8,1.0 Гц, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 4.09 (q, J= 7.0 Гц, 2H), 3.693.47 (m, 2H), 1.86(d, J= 9.5 Гц, 6H), 1.78-1.57 (m, 6H), 1.57-1.38 (m, 9H), 1.36 (t, J= 7.0 Гц, 3H), 1.28-1.19(m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H).
400	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H),3.62 (br. s., 1H), 3.57 (br. s.,lH), 1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.77-1.57 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.07-0.98(m, 2H)
401	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.56 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 2.7

- 313 047337

	Гц, 1Н), 7.77 -7.62 (m, 2Н), 7.53 (t, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.36 (dd, J= 7.1, 1.2 Гц, 1Н), 6.91 (dd, J = 8.7, 0.6 Гц, 1Н),4.37 (q, J = 7.0 Гц, 2Н), 3.59 (d, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.85 (s, ЗН), 1.88 (s, ЗН), 1.78 -1.57 (m, 6Н), 1.57-1.38 (m, 9Н), 1.35 (t, J = 7.0 Гц, ЗН), 1.27-1.18 (m, 2Н), 1.09-0.96 (т,2Н)
402	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.79-1.59(m, 6H), 1.57-1.30 (m, 9H), 1.27-1.16 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 2H)
403	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.58(t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Гц, 1H), 3.68-3.51 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H),1.84 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.78-1.60 (m, 6H), 1.54-1.31 (m, 9H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.16 -0.93 (m, 6H)
404	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.49 (s, 2H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.70- 7.63 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H),3.66 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 1.86 (s, 3H),1.90 (s, 3H), 1.77-1.57 (m, 6H), 1.56-1.31 (m, 9H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H)
405	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.88-7.77 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J= 8.6 Гц, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.59-3.48(m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.79-1.56 (m, 6H), 1.56-1.29 (m, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H),1.07-0.98 (m, 2H)

Пример 406.

№((4-(5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-Ы-(4'(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 406А. Получение 3-бром-Ы-((4-(5-циклопропил-1-метил-Шпиразол-3-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены: 3-броманилина и промежуточного соединения 124Е там, где это необходимо (130 мг, 0,298 ммоль, выход 59%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 416 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 406В. Получение П-(3-бромфенил)-П-((4-(5-циклопропил-1метил-Ш-пиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены: промежуточного соединения 406А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (100 мг, 0,180 ммоль, выход 57%), в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 526

- 314 047337 (М+Н).

Стадия С. Пример 406. Получение Х-((4-(5-циклопропил-1-метил-Ш-пиразол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-Х-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3ил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 406В и (4(метилсульфонамидо)фенил)бороновой кислоты там, где это необходимо (203 мг, 0,032 ммоль, выход 68%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.87 (br. s., 1H), 7.78-7.71 (m, 2Н), 7.67 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Гц, 3Н), 5.59 (s, 1H), 3.69 (s, 3Н), 3.57 (d, J=11.5 Гц, 2Н), 3.04 (s, 3Н), 1.88-1.85 (m, 6H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 6H), 1.40-1.38 (m, 6H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.550.50 (m, 2Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) 203. MS (ESI) 618 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 406В и соответствующих бороновых кислот/сложных эфиров.

Пр. No.	Название	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
407	О /Ах, ΑΑΑ/Χχ /И vj ν J J ^СНз Н₃С О Ν	570	209
408	О н₃сДи Λ ^{3 х}о	554	160
409	О F^/t'~'⁷ дА ЗДуАх ⁿ'N H₃cV J\| J сн₃	595	73
410	о f^⁷ дА АААд\_/н Д^ДдЧ^ N-n ΙΑ—У Ji J СН₃	622	465
411	о f^⁷ /Ах, ААА/Х. /1 i \| П У<1 Ν-_ν Jl J СН₃ н	581	144
407	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 2Н), 7.79 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 7.76 (d,

- 315 047337

	J= 8.1 Гц, 1Н), 7.56 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.40 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 5.59 (s, 1Н), 4.43 (q, J= 7.1 Гц, 2Н), 3.69 (s, ЗН), 3.62-3.52 (m, 1Н), 1.98-1.78 (m, 7Н), 1.78-1.70 (m, 1Н), 1.67-1.51 (m, 6Н), 1.38-1.35 (m, 9Н), 0.87-0.85 (m, 2Н), 0.53-0.51 (m, 2Н).
408	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.72-7.62 (ш, ЗН), 7.61-7.57 (m, 1Н), 7.50 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.57 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 6H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 6H), 1.40-1.38 (m, 6H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.55-0.52 (m, 2H).
409	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.85 (dd, J= 8.6, 1.7 Гц, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 7.56 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.73-3.60 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 6H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 6H), 1.40 (d, J = 5.9 Гц, 6H), 0.870.83 (m, 2H), 0.54 -0.51 (m, 2H).
410	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.98 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.90-7.73 (m, 2H), 7.59 (t, J = 8.2 Гц, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.78 (s, 3H) 3.57 -3.52 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 6H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 6H), 1.48-1.28 (m, 8H), 1.28-1.19 (m, 2H), 0.93-0.80 (m, 2H), 0.57-0.46 (m, 2H).
411	'НЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 11.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 7.717.61 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.8 Гц, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63-3.51 (m, 2H), 1.99-1.78 (m, 6H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 6H), 1.39 (d, J= 6.1 Гц, 6H), 0.94-0.81 (m, 2H), 0.580.48 (m, 2H).

Пример 412.

Х-((4-(3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-Ы-(4'(метилсульфонамидо)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 412А. Получение 3-бром-Ы-((4-(3-циклопропил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 126В там, где это необходимо (140 мг, 0,321 ммоль, выход 64%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 414 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 412В. Получение Х-(3-бромфенил)-Ы-((4-(3-циклопропил-1метил-1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

- 316 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 412А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (100 мг, 0,180 ммоль, выход 57%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 528 (М+Н).

Стадия С. Пример 412. Получение Д-((4-(3-циклопропил-1-ме'гил-1И-пиразол-5-ил) бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3ил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 412В и (4(метилсульфонамидо)фенил)бороновой кислоты там, где это необходимо (5,3 мг, 8,59 мкмоль, выход 18%).

¹И ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.88 (s, 1И), 7.73 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.68 (d, J=8.1 Гц, 1И), 7.66-7.60 (m, 1И), 7.53 (t, J=7.8 Гц, 1И), 7.41-7.26 (m, 3Н), 5.62 (s, 1И), 3.72 (s, 3Н), 3.58-5.56 (m, 2И), 3.04 (s, 3Н), 1.88-1.86 (m, 6H), 1.77-1.60 (m, 7И), 1.45- 1.42 (m, 6H), 0.76-0.72 (m, 2И), 0.54-0.52 (m, 2И). FXR EC₅₀(нМ) 105. MS (ESI) 617 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 412В и соответствующих бороновых кислот/сложных эфиров.

- 317 047337

414	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.70-7.64 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.31 (dd, J= 7.8, 1.0 Гц, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64-3.47 (m, 2H), 1.87-1.81 (s, 6H), 1.76-1.59 (m, 7H), 1.45-1.41 (m, 6H), 0.76-0.73 (m, 2H), 0.54-0.52 (m, 2H).
415	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.91-1.73 (m, 6H), 1.73-1.65 (m, 7H), 1.50-1.44 (m, 6H), 0.74-0.72 (m, 2H), 0.54-0.52 (m, 2H).

Пример 416.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(3 -(4метилпиперазин-1-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

О

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 246В (20 мг, 0,039 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл) добавляли 1-метилпиперазин (7,79 мг, 0,078 ммоль), трет-бутоксид натрия (11 мг, 0,117 ммоль) и Xantphos (4,5 мг, 7,78 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном. К реакционной смеси добавляли Pd₂(dba)₃ (3,56 мг, 3,89 мкмоль) и флакон (флакон для сброса давления) герметично закрывали в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий (колонка. Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А. 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В. 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент. 5-минутное удерживание при 20% В, 20-58% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В;

скорость потока 15 мл/мин; температура колонки 25°С). Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 5,62 мкмоль, выход 14%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.26 (t, J=8.1 Гц, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.3 Гц, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.27-3.05 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 3Н), 2.33- 2.29 (m, 4H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.86-1.44 (m, 12H), 1.43-1.40 (m, 6Н), 1.03-0.99 (m, 2Н), 0.85-0.82 (m, 2Н). FXR EC50 (нМ) = 1058. MS (ESI) 534 (M+H).

Следующее соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 416, путем замены промежуточного соединения 246В и соответствующих аминов.

- 318 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
417	О °-N^Z	520	207
417	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.28 (t, J = 8.1 Гц, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.1 Гц, 1H), 6.90 (t, J = 2.0 Гц, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 3.75 (t, J = 4.8 Гц, 4H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.21-3.07 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 12H), 1.49-1.38 (m, 6H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 2H).

Пример 418.

А-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-А-(('1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 418А. Получение (трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)анилина

3-бром-Х-((1-(2-

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 181E там, где это необходимо (130 мг, 0,270 ммоль, выход 77%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 9.07 (s, 2Н), 7.00 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.80 (t, J=2.0 Гц, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 5.83 (t, J=5.8 Гц, 1H), 3.90 (s, 2Н), 2.91 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.821.69 (m, 4Н). MS (ESI) 443 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 418В. Получение Ж(3-бромфенил)-3-фтор-Х-((1-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

О

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 418А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (130 мг, 0,234 ммоль, выход 80%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.59 (d, J=14.1 Гц, 2Н), 2.20-2.10 (m, 2Н), 1.89 (br. s., 8Н), 1.68 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 2H). MS (ESI) 556 (M+H).

Стадия С. Пример 418. Получение Ж(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((1-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

- 319 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 418В и соответствующего галогенида там, где это необходимо (17 мг, 0,028 ммоль, выход 62%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=7.3 Гц, 4Н), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.43 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.78 (br. s., 2H), 3.66 (d, J=13.2 Гц, 2Н), 2.232.06 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 8H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.63 (d, J=9.3 Гц, 2Н), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н). FXR EC₅₀(нМ) = 2038. MS (ESI) 598 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 418В и соответствующих боронатов/бороновых кислот.

Пр. No.	Название	MS (ESI) (М+Н)	FXR ес₅₀(нМ)
419	О ^F х5 жгх Н,сА Г) ^{N CFs} /'Ν'^{44 υ} Η	645	523
420	0 ^F Λ /VS/ Xcf₃ НД з О ΑΑ	582	802
421	СО о 0 οχ ζ—АА °=/ о со X	623	2172

- 320 047337

422	О ^F /5 n^cf₃ НзС^СГ^	596	1517
419	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.87 (br. s., 1H), 9.01 (s, 2H), 7.84-7.61 (m, 4H), 7.59-7.48(m, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 3.78 (br. s., 2H), 3.65 (s, 2H), 3.10 -2.96 (m, 3H), 2.24-2.07 (m, 2H), 2.03-1.79 (m, 8H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H)
420	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2H), 7.79-7.62 (m, 4H), 7.53 (t, J = 8.2 Гц, 1H), 7.35 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.89 (d, J = 8.6 Гц, 8H), 1.73 (br. s., 2H), 1.64 (d, J = 13 Гц, 2H)
421	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2Η), 8.48 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.88 (dd, J =8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.683.60 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 4H), 1.74 (br. s., 2H), 1.63 (br. s., 2H)
422	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2H), 7.79-7.58 (m, 4H), 7.52 (t, J = 8.1 Гц, 1H), 7.35 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 7.10-6.97 (m, 2H), 4.09 (q, J= 7.1 Гц, 2H), 3.78 (br. s., 2H), 3.65 (s, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.89 (d, J = 8.6 Гц, 8H), 1.72 (br. s., 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.0Гц, 3H)

Пример 423.

М((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-М(5-(2этоксипиримидин-5-ил)пиридин-3 -ил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 423А. Получение 5-бром-№-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-3-амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 5-бромпиридин-3-амина и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо (300 мг, 0,744 ммоль, выход 43%). MS (ESI) 405 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 423В. Получение и(5-бромпиридин-3-ил)-№-((4-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

- 321 047337

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 423А (300 мг, 0,744 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (116 мг, 0,893 ммоль), а затем пиридин (0,301 мл, 3,72 ммоль) и POCl₃ (0,139 мл, 1,488 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл), промывали водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,361 ммоль, выход 48%). MS (ESI) 515 (М+Н).

Стадия С. Пример 423. Получение У-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-У-(5-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 423В и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (9,3 мг, 0,017 ммоль, выход 43%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.09 (s, 2H), 8.99 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.68 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.32 (t, J=2.2 Гц, 1H), 4.44 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.71 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.90 (br. s., 6H), 1.85-1.66 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H). FXR EC₅₀(нМ) 238. MS (ESI) 559 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 423В и соответствующих боронатов.

- 322 047337

427	О ХлЖ \\ 1 Т , N нд/ ί Т V ι> ⁰ н	606	671
428	0 /ж fl » Д N-? N \ JlJ К F₃C^N^ V	583	3549
424	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.88 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.15 (t, J = 2.2 Гц, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.16-7.01 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 6H), 1.84-1.58 (m, 6H), 1.46 (d, J =5.1 Гц, 6H), 1.38-1.29 (m, 3H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.90-0.76 (m, 2H)
425	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.55 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.30 (t, J = 2.2 Гц, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.94 (dd, J= 8.6, 2.0 Гц, 1H), 3.76 (d, J= 13.7 Гц, 1H), 3.55 (br. s., 1H), 2.942.78 (m, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.89 (s,3H), 1.93 (s, 3H), 1.85-1.66 (m, 6H), 1.59-1.31 (m, 6H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 2H)
426	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.24 (t, 7 = 2.1 Гц, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 2.6 Гц, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.38 (q, J = 6.9 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.90 (br. s., 6H), 1.85-1.57 (m, 6H), 1.55-1.38 (m, 6H), 1.36 (t, J= 7.1 Гц, 3H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.91-0.77 (m, 2H)
427	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.91 (d, J= 1.7 Гц, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.18 (t, J = 2.1 Гц, 1H), 7.90-7.75 (m, J = 8.8 Гц, 2H), 7.457.27 (m, J= 8.8 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 1H), 3.06 (s, 3H), 2.092.02 (m, 1H), 1.90 (br. s., 5H), 1.85 -1.58 (m, 7H), 1.45 (d, J = 8.6 Гц, 6H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H)
428	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.57 (s, 2H), 9.15 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.50 (t, J = 2.2 Гц, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 2.09-

2.01 (m, 1H), 1.92 (br. s., 6H), 1.87-1.60 (m, 6H), 1.60-1.32 (m, 6H),1.09-0.95 (m, 2H), 0.89 -0.78 (m, 2H)

Пример 429.

\-(3-(2-этокси11иримидин-5-ил)(])енил)-3-(])тор-\-((4-(5-изо11ро11ил-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

- 323 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 429А. Получение Х-(3-бромфенил)-3-фтор-Х-((4-(5 изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточ ного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 396С и соответствующей кислоты там, где это необходимо (190 мг, 0,368 ммоль, выход 85%). MS (ESI) 516 (М+Н).

Стадия В. Пример 429. Получение №(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5изопропил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 429А и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (10,5 мг, 0,019 ммоль, выход 39%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.57(t, J=7.8 Гц, 1H), 7.48-7.37 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.63 (br. s., 1H),3.60-3.46 (m, 1H), 3.20 (dt, J=13.9, 7.0 Гц, 1H), 1.85 (s, 3Н), 1.89 (s, 3H), 1.79-1.61 (m,6H), 1.56-1.40 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.32-1.24 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 46. MS (ESI) 560 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 429А и соответствующих бороновых кислот/сложных эфиров.

- 324 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
430	0 Αχ \A/N ,^снз III Y y-\ _n zvV ^N'O CH₃ ^H3^CA J J ^u H	607	40
431	0 Ε^3ΓΟγΝ CH₃ch₃ pJU N-Жснз	558	25
432	0 Yw CH₃ ^N'° ^СНз	559	51
433	0 As ,^CH3 \\ 1 Y γ\ 5^%/Ж ^N'O CH₃ H3C—ji j	585	37

- 325 047337

434	0 I ch₃ n~c) зн₃	556	57
435	0 Ay AAn /^СНз II T _n^A^A N'O CH₃ A J F₃C^I\F	584	240
436	0 CH₃ N-0⁷^CH₃ A J F₂HCCy^	580	46
430	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Гц, 2H), 7.707.61 (m, 2H), 7.53(t, J = 7.8 Гц, 2H), 7.40-7.23 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.5 Гц, 2H), 3.20 (dt, 7 = 13.9,7.0 Гц, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.79-1.58 (m, 6H), 1.56-1.31 (m, 6H), 1.31-1.20 (m, 6H)
431	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.74-7.58 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Гц,1Н), 7.12-6.98 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.59 (d, J = 9.3 Гц, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H),1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 6H), 1.57-1.39 (m, 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Гц, 3H), 1.31 -1.23 (m, 6H)
432	^XH ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.56 (d, J= 2.4 Гц, 1H), 8.10 (dd, 7= 8.7, 2.6 Гц, 1H), 7.83 -7.62 (m, 2H), 7.53 (t, 7= 8.1 Гц, 1H), 7.37 (d, 7= 8.1 Гц, 1H), 6.91 (d, 7= 8.6 Гц, 1H), 4.37 (q, 7= 7.1 Гц, 2H), 3.60 (d, 7= 7.8 Гц, 2H), 3.20 (dt, 7 = 13.9, 7.0 Гц, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H),1.80-1.61 (m, 6H), 1.46 (d, 7 =8.3 Гц, 6H), 1.35 (t, 7= 7.0 Гц, 3H), 1.31-1.20 (m, 6H)
433	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, 7 = 1.5 Гц, 1H), 8.00 (d, 7 = 8.3 Гц, 1H), 7.85 (dd, 7 = 8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.57 (t, 7 = 7.7 Гц, 1H), 7.40 (d, 7 = 8.3 Гц, 1H), 3.68 (d,7= 13.0 Гц, 1H), 3.55 (d,7= 13.2 Гц, 1H), 3.19 (dt, 7= 14.0, 7.1 Гц, 1H), 2.83 (s,3H), 1.86 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.75 (t, 7

- 326 047337

	= 7.7 Гц, 6Н), 1.47 (d, J= 5.1 Гц, 6Н), 1.27 (d, J= 7.1 Гц,6Н)
434	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2Н), 7.84 (s, 1Н), 7.79 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 3.70-3.47 (m, 3H), 2.322.22 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 6H), 1.80-1.61 (m, 6H), 1.56- 1.36 (m, 6H), 1.331.23 (m, 6H), 1.18-0.89 (m, 4H)
435	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.49 (s, 2H), 8.01 (t, J= 1.8 Гц, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Гц, 1H),7.73-7.62 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.23-3.15 (m, 1H),1.86 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.80-1.61 (m, 6H), 1.45 (d, J = 4.6 Гц, 3H), 1.47 (d, J = 4.6 Гц, 3H), 1.32-1.24 (m, 6H)
436	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.88-7.77 (m, 2H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.8 Гц,1Н), 7.39 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 3.63 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.20 (dt, J= 13.9, 7.0 Гц, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.81-1.61 (m, 6H), 1.46 (d, J =9.5 Гц, 6H), 1.33- 1.21 (m, 6H)

Пример 437.

¥-((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-¥-(3-(2этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 194G и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (12,9 мг, 0,022 ммоль, выход 47%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.43 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.60 (d,J=18.8 Гц,2Н), 1.85 (s, 3Н), 1.89 (s, 3Н), 1.79-1.63 (m, 6H), 1.57-1.40 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.33 (s, 9Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 39. MS (ESI) 574 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 194G и соответствующих бороновых кислот/сложных эфиров.

- 327 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
438	0 Дк M/A^N Р^Нз ί Ί Ύ V-V^CH3 _ ^N'° ^СНз h₃cJ j Τ ЛА/ ^ϋ Η	621	46
439	0 Yw _СНз AfA ^N~° ^СНз	572	70
440	0 Ύα ch₃ ^Ν'° ^СНз	573	103
441	co T °=ζ O^Z О co T	599	68
442	Ax _NkZ\/ NY CH₃ II J v/^In	570	71

- 328 047337

443	0 Τα χ/Ά P^h3 fl Ί Ύ Д-ДСНз N-o^Z CH₃ II J F₃C^I\F	598	357
444	0 'CsAw”. /AV ^N'O ch₃ П РгНССГ^	594	61
445	0 'ХдХук™. /AV n-q^z ch₃ A J F₃C^^	596	719
438	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Гц, 2H), 7.717.61 (m, 2H), 7.53(t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H),3.60 (d, J = 8.3 Гц, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.85 (s,3H), 1.88 (s, 3H), 1.81-1.63 (m, 6H), 1.53-1.37 (m, 6H), 1.37-1.26 (m, 9H)
439	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.76-7.56 (m, 4H), 7.50 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Гц, 2H), 3.59 (d, J = 6.8 Гц, 2H), 1.86(d, J= 9.3 Гц, 6H), 1.79-1.58 (m, 6H), 1.57-1.39 (m, 6H), 1.39-1.26 (m, 12H)
440	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.6 Гц, 1H), 7.79 -7.63 (m, 2H), 7.53 (t, J= 8.2 Гц, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 1H), 4.37 (q, J= 7.1 Гц,2Н), 3.60 (d, J = 5.4 Гц, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.79-1.59 (m, 6H), 1.57-1.38 (m, 6H),1.38-1.25 (m, 12H)
441	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.86 (dd, J= 8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.57 (t, J= 7.7 Гц, 1H), 7.40 (d, 7=7.3 Гц, 1H),3.68 (d, J= 13.9 Гц, 1H), 3.56 (d, J = 13.4 Гц, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.91 (s, 3H),1.75 (t, 7= 7.8 Гц, 6H), 1.47 (d, 7 = 5.6 Гц, 6H), 1.33 (s, 9H)

- 329 047337

442	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2Н), 7.88-7.82 (m, 1Н), 7.79 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.58(t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.46 (d, J =8.1 Гц, 1H), 3.60 (d, J= 12.0 Гц, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 6H), 1.55-1.36 (m, 6H),1.33 (s, 9H), 1.14-1.01 (m, 4H)
443	ДЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.49 (s, 2H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.67(t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 1.86(s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.66 (m, 6H), 1.57-1.37 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)
444	ДЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.88-7.76 (m, 2H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.8 Гц,1Н), 7.39 (dd, J= 7.1, 1.2 Гц, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H),1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.81-1.60 (m, 6H), 1.46 (d, J = 9.5 Гц, 6H), 1.33 (s, 9H)
445	ДЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.07-7.93 (m, J = 8.3 Гц, 2H), 7.91-7.82 (m, J = 8.3 Гц, 2H),7.82-7.71 (m, 2H), 7.60 (t, J = 8.2 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.56-1.37 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)

Пример 346.

А((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(4'((трифторметил)сульфонамидо)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 446А. Получение А((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 149С, путем замены промежуточного соединения 194G там, где это необходимо (270 мг, 0,480 ммоль, выход 91%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 496 (М+Н) (масса бороновой кислоты).

Стадия В. Пример 446. Получение А((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-3 -фтор-№-(4'-((трифторметил)сульфонамидо)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 446А и соответствующего галогенида там, где это необходимо (4,7 мг, 7,64 мкмоль, выход 17%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.54 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.447.29 (m, 3Н), 3.62 (s, 1H), 3.57 (br. s., 1H), 1.85 (s, 3Н), 1.88 (s, 3Н), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.46 (d, J=5.6 Гц, 6H), 1.33 (s, 9H). FXR EC₅₀ (нМ) = 225. MS (ESI) 675 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения

- 330 047337 по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 446А и соответствующих арил/гетероарилгалогенидов.

- 331 047337

454	-Aw N-o^Z CH₃ H3C	544	31
455	An _F ^N'O CH₃	595	17
456	ΛλΌγΐ·l£^h= JL J Й Υ n-q ch₃ н₃с^1Д	556	106
457	0 P OnJ/V ^N~0 CH₃ >A	608	144
458	^NO CH₃ ^N^bT	626	251
447	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 11.76 (br. s., 1H), 7.74 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H),7.61-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 3.65 (d, J= 13.7 Гц, 1H),3.55 (d, J= 13.9 Гц, 1H), 2.01-1.79 (m, 6H), 1.78-1.67 (m, 6H), 1.45 (d, J = 4.4 Гц, 6H), 1.33(s, 9H)
448	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.93 (s, 1H), 7.77-7.58 (m, 4H), 7.52 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.35(d, J= 8.6 Гц, 3H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.28 (dt, J= 13.6, 6.8 Гц, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.80-1.59 (m, 6H), 1.57-1.37 (m, 6H), 1.33 (s,

- 332 047337

	9Н), 1.29-1.20 (m, 6Н)
449	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.97-7.75 (m,2H), 7.61 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 3.733.61 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H),2.9O (s, 3H), 2.05-1.80 (m, 6H), 1.80-1.57 (m, 6H), 1.56-1.37 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)
450	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 2H), 8.31 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 8.18 (t, J = 1.7 Гц, 1H),7.65-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J =9.0 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 1.86(s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.79-1.59 (m, 6H), 1.55-1.36 (m, 6H), 1.36-1.28 (m, 9H)
451	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 2H), 8.30 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 8.238.13 (m, 1H), 7.60(t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.51 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 4.27 (q, J= 7.0 Гц, 2H), 3.65 (br. s., 1H),3.57 (br. s., 1H), 1.86 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.79-1.59 (m, 6H), 1.54-1.34 (m, 9H), 1.33 (s,9H)
452	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 2H), 8.36 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.24 (t, J = 1.7 Гц, 1H),7.69-7.51 (m, 3H), 3.65 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 1.87 (s, 3H),1.89 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 6H), 1.56-1.35 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)
453	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 2H), 8.38 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 8.26 (t, J = 1.8 Гц, lH),7.62(t, J =7.8 Гц, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 3.65 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 2.69 (q, J = 7.4Гц, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.79-1.56 (m, 6H), 1.55-1.36 (m, 6H), 1.36-1.28 (m, 9H),1.28-1.22 (m, 3H)
454	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 2H), 8.37 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 8.25 (t, J = 1.8 Гц, 1H),7.61 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 3.61 (d, J = 17.9 Гц, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (d, J =9.0 Гц, 6H), 1.78-1.57 (m, 6H), 1.551.36 (m, 6H), 1.36-1.28 (m, 9H)
455	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.61 (d, J= 2.7 Гц, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Гц, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 8.7, 2.8 Гц, 1H), 7.637. 20 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.88 (br. s., 6H), 1.79-1.65 (m, 6H), 1.55-1.37 (m, 6H), 1.33 (s, 9H).
456	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.76-7.58 (m, 4H), 7.53 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 3.60 (d, J = 11.2 Гц, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 1.88-1.85 (m, 6H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.56-1.38 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.6 Гц, 3H).
457	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.86 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H),

	7.61 (dd, J= 8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 1H), 3.63 (br. s., 1H), 3.57 (br. s.,lH), 1.89-1.84 (m, 6H), 1.79-1.64 (m, 6H), 1.56-1.38 (m, 6H), 1.33 (s, 9H).
458	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.99 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 3.673.57 (m, 2H), 2.62 -2.58 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 6H), 1.80-1.62 (m, 6H), 1.561.37 (m, 6H), 1.37-1.28 (m, 11H), 1.25 (dt, J = 7.5, 2.8 Гц, 2H).

Пример 459.

№((4-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-и(3-(2этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамид

- 333 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 459А. Получение №(3-бромфенил)-Ы-((4-(5-(дифторметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

О

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 396С и соответствующей кислоты там, где это необходимо (160 мг, 0,305 ммоль, выход 71%). MS (ESI) 524 (М+Н).

Стадия В. Пример 459. Получение №((4-(5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Ы-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 459А и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (8,7 мг, 0,014 ммоль, выход 29%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 2H), 7.82 (t, J=1.8 Гц, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Гц, 1H),7.62-7.50 (m, 1H), 7.50-7.33 (m, 2Н), 4.43 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 12H), 1.581.42 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.0 Гц, 3H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 192. MS (ESI) 568 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 459А и соответствующих бороновых кислот/сложных эфиров.

- 334 047337

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1Η), 7.74 (d, J = 8.6 Гц, 2H), 7.70460

7.60 (m, 2H), 7.57- 7.46 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 2H), 3.61 (d, J =

13.2 Гц, 2H), 3.04 (s,3H), 1.95-1.70 (m, 12H), 1.49 (d, J =8.3 Гц, 6H)

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.78-7.59 (m, 4H), 7.56-7.45 (m, 1H), 7.45-

461	7.35 (m, 1Н),7.34-7.27 (m, 1Н), 7.10-6.97 (m, 2Н), 4.17-3.99 (m, 2Н), 3.61 (d, J - 11.0 Гц, 2Н), 1.96 -1.70 (m, 12Н), 1.49 (фУ~8.6Гц, 6Н), 1.39-1.29 (m, ЗН) Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Гц,
462	1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.63-7.48 (m, 1H), 7.487.35 (m, 2H),3.70 (d, J = 13.9 Гц, 1H), 3.57 (d, J = 14.2 Гц, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.98-1.70 (m, 12H), 1.50 (d, J = 5.4 Гц, 6H) Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.04 (s, 2Η), 7.89-7.82 (m, 1Н), 7.80 (d, J =
463	7.6 Гц, 1H), 7.63- 7.51 (m, 1H), 7.51-7.34 (m, 2H), 3.74-3.51 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.96-1.69 (m,12H), 1.57-1.33 (m, 6H), 1.21-0.96 (m, 4H) Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.49 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Гц,
464	1H), 7.67(1, J =7.8 Гц, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.51-7.33 (m, 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.62 -3.54 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 12H), 1.58-1.34 (m, 6H)
465	'H ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.87-7.78 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.59- 7.51 (m, 1H),7.46-7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 6.8, 1.7 Гц, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 1.98 -1.70 (m, 12H), 1.57-1.37 (m, 6H)

Пример 466.

Д-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)А-((4-(3-(дифторметил)-'1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

- 335 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 466А. Получение А-(3-бромфенил)-А-((4-(3-(дифторметил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

О

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 357С и (Е)-2,2-дифтор-№гидроксиацетимидамида там, где это необходимо (200 мг, 0,381 ммоль, выход 57%) в виде белой смолистой жидкости. MS (ESI) 524 (М+Н).

Стадия В. Пример 466. Получение Ж(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-№-((4-(3(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 466А и 2-циклопропил-5-(5,5-диметил-1,3,2диоксаборинан-2-ил)пиримидина там, где это необходимо (4,1 мг, 6,55 мкмоль, выход 14%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2Н), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.53-7.35 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H),2.32-2.23 (m, 1H), 1.97-1.69 (m, 12H), 1.60-1.37 (m, 6H), 1.21-0.96 (m, 4H).

FXR EC₅₀ (нМ) = 349. MS (ESI) 564 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 466А и соответствующих арил/гетероарилборонатов.

- 336 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
467	О F^⁷ А=У ί I Η - Ν ДчУ N-Д' A J / ^F F₃C N F	592	2110
468	Xw П A . n AyXyX n-Д jf A /~^F F₂HCCr''^ F	588	184
469	0 Ay XAXy^N _T Y'N f °y/° f A h₃c [j	615	654
470	0 f^⁴^ Ay XAⁿ_ϊ _nAU <T-n f А J Η₃(ΑΑ> N	568	164

- 337 047337

471	О Да _х °'N F НзС^-у 1! J	593	135
467	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.49 (s, 2Η), 8.02 (t, J = 1.8 Гц, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Гц, 1H),7.73-7.64 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.61 (br. s., 1H),1.99-1.76 (m, 12H), 1.58-1.36 (m, 6H)
468	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.90-7.77 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.1 Гц,1Н), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 3.62 (d, J= 16.9 Гц, 2H), 2.02-1.75 (m, 12H),1.50 (d, J= 9.3 Гц, 6H)
469	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.66 (d, J= 2.0 Гц, 1H), 7.53 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.41-7.25 (m, 4H), 3.61 (d, J =7.1 Гц, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.87 (d, J =9.5 Гц, 12H), 1.62-1.39 (m, 6H)
470	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 2H), 7.82 (t, J = 1.8 Гц, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Гц, 1H),7.57 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.47-7.32 (m, 2H), 4.43 (q, J= 7.0 Гц, 2H), 3.73-3.48 (m, 2H), 2.04-1.76 (m, 12H), 1.60-1.40 (m, 6H), 1.38 (t, J= 7.0 Гц, 3H)
471	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.86 (dd, J= 8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.57 (t, J= 8.1 Гц, 1H), 7.48-7.19 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.04-1.78 (m, 12H), 1.51 (d, J = 5.4 Гц, 6H)

Пример 472.

М((4-(3-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-М(5-(2этоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 472А. Получение метил 4-(((5-бромпиридин-3ил)амино)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоксилата

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 5-бромпиридин-3-амина и промежуточного соединения 88В там, где это необходимо (800 мг, 2,061 ммоль, выход 36%). MS (ESI) 353 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 472В. Получение 4-(((5-бромпиридин-3ил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

- 338 047337

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 472А (1 г, 2,83 ммоль) в THF добавляли метанол (5 мл), воду (2,5 мл), а затем LiOH (0,40 г, 16,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали, разбавляли водой (10 мл), подкисляли водным 1,5 N раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 2,04 ммоль, выход 72%). MS (ESI) 339 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 472С. Получение 5-бром-№-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-3-амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 472В и (Е)-№-гидроксипивалимидамида там, где это необходимо. (600 мг, 1,431 ммоль, выход 69%). MS (ESI) 419 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 472D. Получение Ж(5-бромпиридин-3-ил)-№-((4-(3-(третбутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 323В, путем замены промежуточного соединения 472С и соответствующей кислоты там, где это необходимо (300 мг, 0,564 ммоль, выход 53%). MS (ESI) 531. (М+Н).

Стадия Е. Пример 472. Получение Ж((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(5-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 472D и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (19,1 мг, 0,033 ммоль, выход 70%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.10 (s, 2H), 8.99 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.68 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.44 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.72 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 1.91 (br. s., 5H), 1.87-1.68 (m, 7H), 1.54-1.33 (m, 9H), 1.33-1.09 (m, 9H). FXR EC₅₀ (нМ) 758. MS (ESI) 575 (m+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 472D и соответствующих боронатов.

- 339 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
473	0 СИз ί\|Ί Г/У-6^снз W-₄ O-N CH₃ JL J	571	501
474	0 xC АхЛ СПз Ο v /)-Ч-^снз °-N CH₃ H3C—J] J	600	541
475	О A An /СНз О Y/)—F^ch= _η /%/*\+^N Ο'Ν СНз ^НзС'/ 1 J /'N-« ^υ Η	622	1596
476	As д ο=ζ \=/ ^Ш о < о со ΞΕ	573	560
477	ΞΕ со о > о Сл ь /=4 /=° к □А с? А	574	485
473	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.11 (s, 2Н), 9.01 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.70 (d, J= 2.2 Гц, 1H), 8.35 (t, J= 2.0 Гц, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.90 (br. s., 5H), 1.87-1.57 (m, 7H), 1.55-1.36 (m, 6H), 1.341.19 (m, 9H), 1.16-1.03 (m, 4H)
474	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.30 (t, J = 2.1 Гц, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 2.0 Гц, 1H), 3.75 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 2.85 (s, 3H),

- 340 047337

	1.90 (s, ЗН), 1.93 (s, ЗН), 1.87-1.59 (m, 6Н), 1.57-1.45 (m, 5Н), 1.42 (br. s., 1Н), 1.35-1.17 (m, 9H)
475	'H ЯМР (400МГц, DMSO-de) δ 9.96 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.60 (d, J= 2.2 Гц, 1H), 8.18 (t, J= 2.1 Гц, 1H), 7.91-7.76 (m, J= 8.6 Гц, 2H), 7.447.28 (m, J= 8.8 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 3.06 (s, 3H), 1.90 (br. s., 5H), 1.87-1.59 (m, 7H), 1.57-1.35 (m, 6H), 1.34-1.15 (m, 9H)
476	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.87-7.72 (m, J = 8.8 Гц, 2H), 7.15-7.00 (m, J = 8.8 Гц, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 1.90 (br. s., 6H), 1.87-1.64 (m, 6H), 1.47 (br. s., 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Гц, ЗН), 1.30-1.10 (m, 9H)
477	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8, 2.7 Гц, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 1.90 (br. s., 5H), 1.87-1.59 (m, 7H), 1.59-1.39 (m, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.31-1.11 (m, 9H)

Пример 478.

Д-((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-Д-(5-(2этоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение ил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида

478А. Получение 4-(((5-бромпиридин-3-

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 144А, путем замены промежуточного соединения 472В хлорида аммония там, где это необходимо (199 мг, 0,59 ммоль, выход 100%). MS (ESI) 338 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 478В. Получение 4-(((5-бромпиридин-3-ил)амино)метил) бицикло[2.2.2]октан-1-карбонитрила

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 478А (200 мг, 0,591 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляли имидазол (403 мг, 5,91 ммоль), а затем POCl₃ (0,331 мл, 3,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в колотый лед. Водный раствор экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,31 ммоль, выход 52%). MS (ESI) 320 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 478С. Получение (7)-4-(((5-бромпиридин-3

- 341 047337 ил)амино)метил)-У-гидроксибицикло[2.2.2]октан-'1-карбоксимидамида νη₂

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 478В там, где это необходимо (100 мг, 0,275 ммоль, выход 88%). MS (ESI) 353 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 478D. Получение 5-бром-У-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-3-амина

СН₃(-СН₃Sh₃

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 478С и соответствующей кислоты там, где это необходимо (90 мг, 0,22 ммоль, выход 76%). MS (ESI) 419 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 478Е. Получение Ж(5-бромпиридин-3-ил)-У-((4-(5-(третбутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

СН₃£-СН₃сн₃

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 423В, путем замены промежуточного соединения 478D и соответствующей кислоты там, где это необходимо (80 мг, 0,104 ммоль, выход 48%). MS (ESI) 531 (М+Н).

Стадия F. Пример 478. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-У-(5-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 478Е и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (19,3 мг, 0,034 ммоль, выход 59%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 8.99 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.68 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.34 (t, J=2.1 Гц, 1H), 4.44 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 3.72 (br. s., 1H), 3.52 (d, J=12.7 Гц, 1H), 1.90 (d, J=9.0 Гц, 6Н), 1.811.64 (m, 6H), 1.56-1.40 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.33 (s, 9H). FXR EC₅₀ (нМ) 1095. MS (ESI) 575 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 478Е и соответствующих боронатов.

- 342 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI)	FXR EC₅o
		(M+H)	(hM)
479	0 ДА Дк \A/^N /^СНз ί\| η if —(-СНз Ν-ο СНз °Ν Ύ J Ν^ΑΧ Η	586	367
480	0 //^νΥΙί f^ Mx ΜΑ A ί\| Ί ιΓ —(СН₃ Ν-ο CH₃ >-ч Ύ Τ Ν'⁴!/	627	988
481	0 °γθjO-i^ ^{ν0 СНз} НзС й	622	580
482	О F^^ Mx, aMa^N P”³ί\| 1 \|T —(СНз /χΛγ^{Ν n}~o CH₃ Ji T H₃C^O^^	573	322
483	0 \Mv/N P^H3 π Ί if —(CH₃ _F /чД/N N'O ^CH3 _F YqAM	595.1	255
484	О F^^ Ma aAk^n Р^нз ί\|Ί ιΓ —(CH₃ S^/1^N N-o^Z CH₃ H₃C—( JI J	600	344
479	^XH ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 11.76 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.60 (d,

- 343 047337

	J =2.2 Гц, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d,J= 1.5 Гц, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 1H), 1.88 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.81-1.65 (m, 6H), 1.46 (br. s., 6H), 1.33 (s, 9H)
480	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.07 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.38 (t, J = 2.2 Гц, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 2.64 (td, J = 8.4, 3.9 Гц, 1H), 1.93 (br. s., 6H), 1.82-1.61 (m, 6H), 1.54-1.39 (m, 6H), 1.39-1.29 (m, 11H), 1.29-1.22 (m, 2H)
481	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92-7.72 (m, J = 8.6 Гц, 2H), 7.43-7.27 (m, J = 8.8 Гц, 2H), 3.71 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 1H), 3.06 (s, 3H), 1.90 (br. s., 6H), 1.81-1.58 (m, 6H), 1.57-1.37 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)
482	ЯЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.88 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.23-8.08 (m, 1H), 7.89-7.66 (m, 2H), 7.17-7.00 (m, J = 8.8 Гц, 2H), 4.10 (q, J= 6.8 Гц, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 1H), 1.90 (br. s., 6H), 1.801.60 (m, 6H), 1.57-1.39 (m, 6H), 1.39-1.29 (m, 12H)
483	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.31-8.17 (m, 1H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.44-7.15 (m, 3H), 3.72 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 1H), 1.91 (br. s., 6H), 1.81-1.61 (m, 6H), 1.58-1.38 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)
484	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.30 (t, J = 2.2 Гц, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 2.0 Гц, 1H), 3.75 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 2.85 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.81-1.59 (m, 6H), 1.46 (br. s., 6H), 1.33 (s, 9H)

Пример 485.

Д-((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-Д-(5-(5(дифторметокси)пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)-3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

О

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 478Е (20 мг, 0,038 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли 5-(дифторметокси)-2-(триметилстаннил)пиримидин (12 мг, 0,038 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном. К реакционной смеси добавляли тетракис (4,35 мг, 3,76 мкмоль) и реакционный сосуд герметично закрывали (сосуд для сброса давления). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий. (Колонка. Waters XBridge C18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ-ацетатом аммония; градиент: удерживание 0 минут при 20% В, 20-80% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока 15 мл/мин; температура колонки 25°С). Сбор фракций инициировали сигналами. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (1,2 мг, 1,97 мкмоль, выход 5%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.84 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.58 (t, J=2.1 Гц, 1H),

- 344 047337

7.64 (s, 1H), 7.46-7.28 (m, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 1.91 (br. s., 6H), 1.80-1.59 (m, 6H), 1.55-1.37 (m, 6H), 1.33 (s, 9H). FXR ЕС₅₀ (нМ) 41. MS (ESI) 597 (M+H).

Пример 486.

У-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-У-(5(дифторметокси)-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 486А. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(5-(триметилстаннил)-пиридин-3ил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 478Е (20 мг, 0,038 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли гексаметилдитин (0,016 мл, 0,075 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном. К реакционной массе добавляли 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен-палладий дихлорид (2,45 мг, 3,76 мкмоль) и реакционный сосуд герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 50% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 93%).1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, J=20.00 Гц, 2Н), 7.94 (s, 1H), 3.54 (d, J=12.00 Гц, 2Н), 1.71-1.81 (m, 12H), 1.40-1.43 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 0.42 (s, 9Н).

Стадия В. Пример 386. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(5-(дифторметокси)-[2,3'-бипиридин]-5'-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 486А (25 мг, 0,041 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли 2-бром-5-(дифторметокси)пиридин (18,2 мг, 0,081 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном. К реакционной массе добавляли тетракис (4,69 мг, 4,06 мкмоль) и реакционный сосуд герметично закрывали (сосуд для сброса давления). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях. (Колонка. Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 15% В, 15-65% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока 15 мл/мин; температура колонки 25°С). Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (3,5 мг, 5,88 мкмоль, выход 14%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.26 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.72 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.66 (d, J=2.9 Гц, 1H), 8.48 (t, J=2.2 Гц, 1H), 8.28 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=8.7, 3.1 Гц, 1H), 7.4 (t, J =72 Гц, 1H), 3.70 (br. s., 2Н), 3.58 (br. s., 1H), 1.90 (br. s., 6H), 1.81-1.64 (m, 6H), 1.56-1.37 (m, 6H), 1.33 (s, 9H). FXR EC50 (нМ) 89. MS (ESI) 596 (M+H).

Пример 487.

№(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

О

- 345 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 487А. Получение 3-бром-№-((4-(5-(трифторметил)пиридин2-ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 185С там, где это необходимо (430 мг, 0,959 ммоль, выход 91%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.91-8.85 (m, 1H), 8.10 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.78 (t, J=2.3 Гц, 1H), 6.64-6.58 (m, 2Н), 5.79-5.73 (m, 1H), 2.82 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 1.931.84 (m, 6Н), 1.63-1.54 (m, 6Н). MS (ESI) 439.2 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 487В. Получение А(3-бромфенил)-3-фтор-№-((4-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло-[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 487А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (300 мг, 0,539 ммоль, выход 55%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.88-8.82 (m, 1H), 8.08 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.61 (dt, J=7.4, 1.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 3.61 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.84-1.75 (m, 6Н), 1.50-1.39 (m, 6Н). MS (ESI) 553 (М+Н).

Стадия С. Пример 487. Получение А(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло-[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 487В и 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)-2-этоксипиримидина там, где это необходимо (18,3 мг, 0,031 ммоль, выход 68%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 2Н), 8.84 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.63-7.47 (m, 2Н), 7.43 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.76-3.59 (m, 2H), 1.991.71 (m, 12H), 1.49 (d, J=4.4 Гц, 6Н), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н). FXR EC50 (нМ) = 418. MS (ESI) 595 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 487В и соответствующих боронатов/бороновых кислот.

- 346 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
488	0 Α> Αν Ο 1A °γΡ J0A ^CF3 Н₃С Η	642	876
489	0 Α+ Α^Αμ-, ί J ¥ Ί Py ^^CF₃ H₃C^O^A	593	1636
490	о	591	334
491	0 f^^ А> A^Aⁿa л j ТА _NyyxA x_xa_CF3 F₃cA^	619	1632
492	0 /y^N'PX'l i H₃cWN	594	567
493	CO о ^z—n °y \=/ ^ш о A	615	552

- 347 047337

494	СО о о / о со I	581	516
488	'Н ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1Н), 8.84 (s, 1H), 8.07 (dd, J= 8.6, 2.2 Гц, 1H), 7.74(d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 3H), 3.62 (d, J= 11.2 Гц, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.00-1.70 (m, 12H), 1.58-1.35 (m, 6H)
489	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.84 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1H), 7.75-7.58 (m, 4H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 4.09 (q, J= 7.1 Гц, 2H), 3.62 (d, J= 10.8 Гц, 2H), 1.99-1.70 (m, 12H), 1.50 (d, J= 8.3 Гц, 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Гц, 3H)
490	'H ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.04 (s, 2Η), 8.85 (s, 1Н), 8.08 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.46 (d, 7.8 Гц, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 1H), 2.31- 2.23 (m, 1H), 2.00-1.73 (m, 12H), 1.49 (br. s., 6H), 1.19-0.95 (m, 4H)
491	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.49 (s, 2H), 8.93-8.79 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6,2.0 Гц, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.96 (d, J =8.1 Гц, 1H), 7.67 (t, J =7.8 Гц, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Гц, 1H), 3.71-3.50 (m, 2H), 2.00-1.73 (m, 12H), 1.49 (d, J = 4.6 Гц, 6H)
492	'H ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.89-8.80 (m, 1Η), 8.56 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.16-8.00 (m, 2H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.98-6.86 (m, 1H), 4.37 (q, J= 7.1 Гц, 2H), 3.62 (d, J= 12.5 Гц, 2H), 1.98-1.71 (m, 12H), 1.50 (d, J = 8.8 Гц, 6H), 1.35 (t, J = 7.0 Гц, 3H)
493	'H ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, 1Η), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Гц, 1H), 7.90-7.77 (m, 2H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.35-7.14 (m, 2H), 3.66 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 1H), 1.98-1.70 (m, 12H), 1.59-1.30 (m, 6H)
494	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (dd, J= 8.3, 2.4 Гц, 1H), 7.83 (d, J= 1.7 Гц, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Гц, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 2.05-1.76 (m, 12H), 1.49 (br. s.,6H)

Пример 495.

Х-(3-(5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)фенил)-3-фтор-Х-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

- 348 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 495А. Получение Х-(3-(5,5-диметил-'1,3,2-диоксаборинан-2ил)фенил)-3-фтор-У-((4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 149С, путем замены промежуточного соединения 487В там, где это необходимо (200 мг, 0,311 ммоль, выход 69%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.65-3.49 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 12Н), 1.45 (d, J=7.5 Гц, 6Н), 0.96 (s, 6H).

Стадия В. Пример 495. Получение №(3-(5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)фенил)-3-фтор-У-((4-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 495А и 2-бром-5-(дифторметокси)пиридина там, где это необходимо (4,6 мг, 7,17 мкмоль, выход 17%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.84 (d, J=2.7 Гц, 1H), 8.62 (d, J=2.7 Гц, 1H), 8.18 (d, J=8.6 Гц, 1H), 8.13-7.98 (m, 3H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.9 Гц, 1H), 7.65-7.20 (m, 4H), 3.65 (br. s., 2H), 1.89 (br. s., 6H), 1.85-1.62 (m, 6H), 1.58-1.35 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 271. MS (ESI) 616 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 495А и соответствующих арил/ гетероарилгалогенидов.

- 349 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
496	0 F^^ Y+ _ynYQ ly if ^^CF₃ ^h3^c\Auⁿ	579	539
497	0 /''/AYfY f^' A 1J T Y /АЖ ^^CF₃	577	989
498	co о о о co =E	595	524
499	0 ΛΥ^^ΝΧΥ\/\Ι F^^ Y> kYY% nJO XX r γ -⁷ '//f, AY f₂hco	617	135

- 350 047337

500	О nJO ul if ^^CF₃ h₃c_XoA^n	581	810
496	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, ЗН), 8.38 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.07 (dd, J= 8.2, 2.3 Гц, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.587.45 (m, 2H), 3.69 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 2.74-2.66 (m, 2H), 1.90 (br. s., 6H), 1.86-1.61 (m, 6H), 1.58-1.36 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 3H)
497	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 2.2 Гц, 1H), 7.77-7.61 (m, 4H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 3.62 (d, J = 14.7 Гц, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.00-1.70 (m, 12H), 1.50 (d, J= 8.3 Гц, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 Гц, ЗН)
498	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.84 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.31 (d, J =7.8 Гц, lH),8.19(t, J= 1.7 Гц, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 2.2 Гц, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H),4.28 (q, J= 6.9 Гц, 2H), 3.69 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 1.87 (s, 3H), 1.90 (s, ЗН), 1.84-1.62(m, 6H), 1.591.42 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Гц, ЗН)
499	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 2H), 8.84 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.43-8.33 (m, 1H), 8.25(t, J= 1.8 Гц, 1H), 8.07 (dd, J= 8.7,2.3 Гц, 1H), 7.72-7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.43(s, 1H), 3.70 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 1.90 (br. s., 5H), 1.86-1.57 (m, 7H),1.57-1.31 (m, 6H)
500	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.88-8.81 (m, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.36-8.28 (m, 1H), 8.20 (t, J= 1.8 Гц, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.6 Гц, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 3.98 (s,3H), 3.70 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 1.88 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.84-1.60 (m, 6H), 1.58 -1.39 (m, 6H)

Пример 501.

А((4-(3-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-А(3-(2этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидроксициклобутан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 501А. Получение оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

3-бром-Н-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 191С там, где это необходимо (1,1 г, 2,445 ммоль, выход 64%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 418 (М+Н).

- 351 047337

Стадия В. Промежуточное соединение 501В. Получение Ч-((4-(3-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(2-этоксипиримидин-5-ил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 501А и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (70 мг, 0,144 ммоль, выход 60%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 462 (М+Н).

Стадия С. Пример 501. Получение Ж((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-У-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидроксициклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 501В и соответствующей кислоты там, где это необходимо (6,6 мг, 0,012 ммоль, выход 17,87%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=3.2 Гц, 2H), 7.83-7.61 (m, 2H), 7.53 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.397.26 (m, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.42 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.71 (br. s., 1H), 3.65 (d, J=4.2 Гц, 2Н), 2.45 (d, J=7.8 Гц, 1H), 2.36 (dd, J=10.5, 5.9 Гц, 1H), 1.93 (t, J=8.3 Гц, 2H), 1.86-1.74 (m, 6H), 1.71 (br. s., 1H), 1.53-1.32 (m, 9H), 1.32-1.16 (m, 9H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 501В и соответствующих кислот.

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
502	О А /Х/Х /к ^Ν Γν1 ^НзСЖ^ A ЦА СН₃ II 1 Г/УЧ-снз _{СНз N\|}yU °'N СНз ЧАьг	574	689
503	Н₃С j? о-⁷ A Ιλ.ν р^нз СН₃ N^АА O-Ν СН₃ ^сАьг	560	1577
504	О X /Х/Х ^НзСхк7' 7 Г\1 НСГ' Ах kAx^N Р^нз СН₃ Ν γν °'N ^СН3	574	288
505	О BocHN^^ As kAxM\ /^CJ³u Π v />А^СНз CH₃ Ο-Ν СН₃ ί Λ J	671	621

- 352 047337

506	0 СНз -4% °-N СНз	571	2372
507	А ^РзСхГ7' ΐ^ΓλΙ НО''^⁷ Ау \A\ctN СИз Р] ^Г/Д-СНз СНз ну» O-Ν СНз	628	188
502	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.11-8.92 (m, 2Н), 7.76 (s, 1Н), 7.70 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Гц, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.52 (t, J = 7.3 Гц, 1H), 3.12-2.92 (m, 3H), 2.60 (t, J= 8.9 Гц, 1H), 1.94 (t, J =7.8 Гц, 4H), 1.87-1.65(m, 6H), 1.551.30 (m, 9H), 1.30-1.16 (m, 9H)
503	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, 7=8.1 Гц, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Гц, 2H), 4.42 (q, J= 7.1 Гц, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 1.90-1.67 (m, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.51-1.31 (m, 9H), 1.31 -1.16 (m, 9H)
504	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 7.53 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 4.42 (q,7=7.1 Гц, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.12 (t, J = 10.3 Гц, 2H), 1.941.68 (m, 6H), 1.62 (br. s., 2H), 1.51-1.31 (m, 9H), 1.30-1.19 (m, 9H), 0.99 (s, 3H)
505	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 4.43 (q, J= 7.1 Гц, 2H), 3.58 (br. s., 2H), 1.88-1.74 (m, 6H), 1.69 (d, J= 6.4 Гц, 6H), 1.53-1.40 (m, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.33-1.07 (m, 18H)
506	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2Η), 8.35 (br. s., 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 4.43 (q, 7=7.2 Гц, 2H), 3.65 -3.51 (m, 2H), 1.93-1.69 (m, 12H), 1.56-1.40 (m, 6H), 1.38 (t, J= 7.2 Гц, ЗН), 1.31-1.19 (m, 9H).
507	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, 7=8.1 Гц, 1H), 7.55 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 7.1Гц, 1H), 4.42 (q, 7=7.0 Гц, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 2.85 (quin, 7 = 9.0 Гц, 1H), 2.34 (t, 7 = 10.8 Гц, 2H), 2.06 (d, 7 = 11.7 Гц, 2H), 1.90-1.69 (m, 6H), 1.55-1.40 (m, 6H), 1.37 (t, 7= 7.0 Гц, ЗН), 1.31-1.16 (m, 9H)

Пример 508.

(цис)<Н-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)<Н-(3-(2этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидрокси-3-метилциклобутан-1-карбоксамид

- 353 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 508А. Получение оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

3-бром-№-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 206F там, где это необходимо (650 мг, 1,55 ммоль, выход 84%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 418 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 508В. Получение Д-((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(2-этоксипиримидин-5-ил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 508А и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (110 мг, 0,236 ммоль, выход 66%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 462 (М+Н).

Стадия С. Пример 508. Получение (цис)-№-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-гидрокси-3метилциклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 508В и соответствующей кислоты там, где это необходимо (12,2 мг, 0,021 ммоль, выход 49%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.65 (br. s., 2Н), 2.60 (t, J=8.4 Гц, 1H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 6H), 1.61 (br. s., 2H), 1.45-1.28 (m, 18H), 0.99 (s, 3H). FXR EC50 (нМ) = 210. MS (ESI) 574 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 508В и соответствующих кислот.

- 354 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
509	О ^РзСхГ7' Υ Γν НО''^⁷ /А AAn /^СНз \|\| Ί Ύ У-Дснз сн, ДА ^N-° ^снз	628	230
510	Н₃С ? °·-⁷ A LAn СИз Η Ί и У-Дснз СНз Ν-γΧ-Χ ^Ν'° ^СНз	560	974
511	О А Гу ^ν γνί Нз%х</ J. LA^N ,^СНз ίΐ Ί и У-Д^СН3 _СНз ^ΝΑ снз	574	411
509	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 2.85 (t, J= 9.0 Гц, 1H), 2.34 (t, J= 10.4 Гц, 2H), 2.05 (br. s., 2H), 1.86-1.58 (m, 6H), 1.58-1.28 (m, 18H).
510	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 4.54 (d, J = 5.4 Гц, 2H), 4.42 (q, J= 7.0 Гц, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.53 (br. s., 2H), 1.89-1.63 (m, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.49-1.28 (m, 18H).
511	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.07-8.96 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 7.54 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J= 8.8 Гц, 1H), 4.42 (q, J= 6.9 Гц, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.94 (t, J= 7.8 Гц, 4H), 1.83-1.60 (m, 6H), 1.46-1.28 (m, 18H).

Пример 512.

(цис)-М((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-3-гидрокси-3метил-Х-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)циклобутан-1 -карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 512А. Получение М(3'-(((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метансульфонамида

- 355 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 508А и (4(метилсульфонамидо)фенил)бороновой кислоты там, где это необходимо (130 мг, 0,253 ммоль, выход 71%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 509 (М+Н).

Стадия В. Пример 512. Получение (цис)-Х-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3-метил-№-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-3ил)циклобутан-1 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 512А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (5 мг, 7,72 мкмоль, выход 19%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.49 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.39-7.23 (m, 3Н), 4.90 (s, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 3.03 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.12 (t, J=10.5 Гц, 2H), 1.83-1.66 (m, 6Н), 1.62 (br. s., 2H), 1.49-1.35 (m, 6H), 1.33 (s, 9H). FXR EC50 (нМ) = 909. MS (ESI) 621 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 512А и соответствующих кислот.

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
513	О ^Н0' A рн₃ Н \| —£СН₃ О ZNzV ^N'O сн₃ Н₃С U	675	922
514	О A /х/. A kA^N СНз Η Ί Ύ у-к-снз О ZN/AZ N-o^Z СН₃ Н₃С U	621	2257
513	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1Н), 7.72 (d, J = 8.6 Гц, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.03 (s, 3H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.06 (d,J= 14.4 Гц, 2H), 1.83 -1.54 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 6H), 1.33 (s, 9H).
514	ДЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.86 (br. s., 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Гц, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.49 (t, J= 8.2 Гц, 1H), 7.36-7.21 (m, 3H), 3.63-3.49 (m, 3H), 3.09-2.96 (m, 6H), 2.05-1.87 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 6H), 1.42 (d, J = 7.6 Гц, 6H), 1.33 (s, 9H).

Пример 515.

А((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-Х-(4'- 356 047337 (дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метилоксетане-3-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 515А. Получение Х-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-4'-(дифторметокси)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 508А и (4-(дифторметокси)фенил)бороновой кислоты там, где это необходимо (130 мг, 0,267 ммоль, выход 74%) в виде коричневого твердого вещест ва.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.66-7.60 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3Н), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.63 (dd, J=7.8, 1.8 Гц, 1H), 5.53 (t, J=6.3 Гц, 1H), 2.88 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 1.891.80 (m, 6Н), 1.63-1.54 (m, 6Н), 1.36 (s, 9Н). MS (ESI) 482 (М+Н).

Стадия В. Пример 515. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-Х-(4'-(дифторметокси)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -метилоксетан-3 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 515А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (4,7 мг, 8,11 мкмоль, выход 19%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.87-7.77 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.53 -7.12 (m, 5Н), 4.55 (d, J=5.4 Гц, 2Н), 3.65 (br. s., 2H), 3.53 (br. s., 2H), 1.88-1.65 (m, 6H), 1.60 (s, 3Н), 1.51-1.36 (m, 6H), 1.33 (s, 9H). FXR EC₅₀ (нМ) = 357. MS (ESI) 580 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 515А и соответствующих кислот.

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (М+Н)	FXR ес₅₀(нМ)
516	О А ^РзЧЛ7' Ϊ ΓΊ НО''' /Ах, AAAzN /^СНз \|\| Ί н уАг^снз /хАА N-_O ^z СН₃ J т f₂hco^^^	648	94

- 357 047337

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.87-7.76 (m, 2Н), 7.71 (s, 1Н), 7.65 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.57-7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 3.67 (br. s., 2H), 2.84 (t, J = 8.9 Гц, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.04 (br. s., 2H), 1.80-1.64 (m, 6H), 1.55-1.35 (m, 6H),1.33 (s, 9H)

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.55-7.20 (m, 5H), 3.65 (br. s., 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 6H), 1.61 (br. s., 2H), 1.46-1.37 (m, 6H), 1.37-1.26 (m, 9H), 0.98 (s, 3H)

Пример 518.

(цис)-Д-(3 -(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-метокси-Д-((4-(5-(3 -метилоксетан-3 -ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоксамид

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены 3-броманилина и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (850 мг, 3,75 ммоль, выход 64%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 216 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 518В. Получение метил 4-(((3-(2-этоксипиримидин-5ил)фенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 518А и промежуточного соединения 88В там, где это необходимо (1,3 г, 3,12 ммоль, выход 79%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 396 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 518С. Получение 4-(((3-(2-этоксипиримидин-5ил)фенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

К раствору промежуточного соединения 518В (1,3 г, 3,29 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добав

- 358 047337 ляли раствор гидроксида натрия (0,39 г, 9,86 ммоль) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (20 мл), подкисляли (рН ~2) 1,5 мл водного раствора HCl и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 2,61 ммоль, выход 80%). MS (ESI) 382 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 518D. ил)фенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида

Получение 4-(((3-(2-этоксипиримидин-5-

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 518С (850 мг, 2,228 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли хлорид аммония (596 мг, 11,14 ммоль), ВОР (985 мг, 2,228 ммоль), а затем TEA (0,95 мл, 6,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 2,103 ммоль, выход 94%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 381 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 518Е.

ил)фенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбонитрила

Получение 4-(((3-(2-этоксипиримидин-5-

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 194D, путем замены промежуточного соединения 516D там, где это необходимо (110 мг, 0,288 ммоль, выход 18%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 363 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 518F. Получение (7)-4-(((3-(2-этоксипиримидин-5ил)фенил)амино)метил)-№-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-карбоксимидамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 518Е там, где это необходимо (120 мг, 0,288 ммоль, выход 95%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 396 (М+Н).

Стадия G. Промежуточное соединение 518G. Получение 3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-№-((4-(5-(3метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 518F и соответствующей кислоты там, где это необходимо (130 мг, 0,260 ммоль, выход 86%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 476 (М+Н).

Стадия Н. Пример 518. Получение (цис)-№-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-метокси-№-((4-(5(3 -метилоксетан-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)циклобутан-1 карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 518G и соответствующей кислоты там, где это

- 359 047337 необходимо (7 мг, 0,011 ммоль, выход 22%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 9.09-8.91 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.54 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.83 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.51 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.42 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.65 (s, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.66-2.53 (m, 1H), 1.94 (t, J=7.9 Гц, 4Н), 1.84-1.58 (m, 9H), 1.54-1.29 (m, 9H). FXR ЕС₅₀ (нМ) 1294. MS (ESI) 588 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 518G и соответствующих кислот.

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR EC₅₀(hM)
519	О НОР ДОукЦ СН₃ О \|ί Χ\η N-n VO CH₃ Ν ^υ ЧА^ЬГ	588	504
520	Ο ω ΞΕ >=+ Μ ΜΌ + Μ cr	642	449
519	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 2Η), 7.77 (s, 1Н), 7.70 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Гц, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.83 (d, J = 6.1 Гц, 2H), 4.52 (d, J= 6.1 Гц, 2H), 4.42 (q, J= 7.1 Гц, 2H), 3.67 (br. s., 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 9H), 1.62 (br. s., 2H), 1.53-1.30 (m, 9H), 0.99 (s, 2H).
520	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.83 (d, J = 5.9 Гц, 2H), 4.52 (d, J = 6.1 Гц, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Гц, 2H), 3.69 (br. s., 2H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.06 (d, J= 10.3 Гц, 2H), 1.851.72 (m, 6H), 1.71 (s, 3H), 1.54-1.40 (m, 6H), 1.37 (t, J= 7.0 Гц, 3H).

Пример 521.

№(4'-этокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор-Х-((4-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 521А. Получение 3-бром-Х-((4-(5-(1(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

- 360 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 194Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо (450 мг, 0,957 ммоль, выход 96%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) 470 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 521В. Получение Д-(3-бромфенил)-3-фтор-Д-((4-(5-(1(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 521А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (400 мг, 0,687 ммоль, выход 77%) в виде смолистой массы. MS (ESI) 582 (М+Н).

Стадия С. Пример 521. Получение №(4'-этокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фтор-№-((4-(5-(1(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 521В и 2-(4-этоксифенил)-5,5-диметил-1,3,2диоксаборинана там, где это необходимо (8,2 мг, 0,013 ммоль, выход 25%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.81-7.55 (m, 4H), 7.50 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Гц, 2H), 4.09 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.59 (d, J=10.0 Гц, 2Н), 1.85 (s, 3Н), 1.88(s, 3Н), 1.79-1.55 (m, 10Н), 1.55-1.39 (m, 6H), 1.36 (t, J=7.0 Гц, 3Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 112. MS (ESI) 624 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения 149, путем замены промежуточного соединения 521В и соответствующих арил/гетероарилбороновых кислот/сложных эфиров.

- 361 047337

- 362 047337

522	ΉЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.89-7.77 (m, 2Н), 7.76-7.64 (m, 2Н), 7.54 (t, J = 8.1 Гц,1Н), 7.39 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.63 (br. s., 1H),3.60-3.50 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.79-1.59 (m, 10H), 1.47 (d, J =9.5 Гц, 6H)
523	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.88 (s, 1Η), 7.74 (d, J= 8.6 Гц, 2H), 7.717.62 (m, 2H), 7.52(t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.41-7.24 (m, 3H), 3.60 (d, J= 11.5 Гц, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.79-1.54 (m, 10H), 1.47 (d, J = 8.1 Гц, 6H)
524	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.86 (dd, J =8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.1 Гц, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.79-1.57(m, 10H), 1.47 (d, J = 4.9 Гц, 6H)
525	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2Η), 7.82 (s, 1Н), 7.77 (d, J - 8.3 Гц, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 4.43 (q, J = 6.9 Гц, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 1.85 (s, 3H),1.88 (s, 3H), 1.79-1.56 (m, 10H), 1.46 (d, J = 9.0 Гц, 6H), 1.38 (t, J = 7.0 Гц, 3H)
526	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.99 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.94-7.70 (m,2H), 7.60 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 3.68 (d, J= 13.0 Гц, 1H), 3.57(d, J= 12.2 Гц, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.80-1.58 (m, 10H), 1.58 -1.38 (m, 6H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 2H)

Пример 527.

\Д(4-(5-(1,1-ди(])то].птил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)би11икло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-\-(4'-этокси-[1,1'бифенил]-3 -ил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 527A. Получение 3-бром-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены соединения по примеру 194Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо (380 мг, 0,882 ммоль, выход 89%) в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 426 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 527В. Получение Х-(3-бромфенил)-Х-((4-(5-(1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

- 363 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 527А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (400 мг, 0,687 ммоль, выход 77%) в виде смолистой массы MS (ESI) 538 (М+Н).

Стадия С. Пример 527. Получение Ж((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4'-этокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-фторбицикло-[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 527В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо (16,6 мг, 0,028 ммоль, выход 50%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.76-7.58 (m, 4H), 7.50 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.13-6.95 (m, 2Н), 4.09 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.60 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 2.14 (t, J=19.7 Гц, 3Н), 1.98-1.69 (m, 12H), 1.59-1.38 (m, 6H), 1.38-1.28 (m, 3H). FXR EC₅₀ (нМ) = 103. MS (ESI) 580 (M+H).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 527В и соответствующих арил/гетероарилбороновых кислот/сложных эфиров

- 364 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
528	О Ах CA^N Г Г 1 » ZvA ^NO ^CH3 П F₂HCC7^	602	73
529	0 F^^ Ax nA-Ν г [Μ Ύ yA^F _nAa n-o ch₃ II \	582	106
530	0 f^^ At, AA г П » A s^/vA ^NO CH₃ ΑΛΊΓ J ^NA	634	145
528	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 7.87-7.77 (m, 2H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.55 (t, J= 8.1 Гц,1Н), 7.40 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 7.35-7.21 (m, 3H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.14(t, J= 19.6 Гц, 3H), 1.98-1.70 (m, 12H), 1.49 (d, J =9.5 Гц, 6H)
529	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.57(t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 4.43 (q, J= 7.1 Гц, 2H), 3.71-3.51 (m,2H), 2.14 (t, J= 19.6 Гц, 3H), 2.00-1.70 (m, 12H), 1.47 (d, J= 5.9 Гц, 3H), 1.49 (d, J= 4.9 Гц,ЗН), 1.38 (t, J = 7.0 Гц, 3H)
530	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.99 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.94-7.77 (m,2H), 7.60 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 3.743.63(m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 3H), 1.991.70 (m, 12H), 1.59- 1.37 (m, 6H), 1.37-1.17 (m, 4H)

Пример 531.

¥-((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-к-(4-(2этоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 531А. Получение оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-2-амина

4-бром-Х-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4- 365 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 4-бромпиридин-2-амина и промежуточного соединения 206F там, где это необходимо (250 мг, 0,596 ммоль, выход 41%) в виде маслянистой жидкости. MS (ESI) 419 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 531В. Получение Д-(4-бромпиридин-2-ил)-Д-((4-(5-(третбутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

О

As kJVxN ,^снз

Ιίι π V-Д^СНз _Β AM ^Ν'Ο СНз

К перемешиваемому раствору 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (84 мг, 0,644 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) по каплям добавляли 1-хлор-№,^2-триметилпропениламин (0,086 мл, 0,644 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч до получения прозрачного раствора. Реакционную смесь охлаждали до -10°С. К реакционной смеси добавляли раствор промежуточного соединения 531А (180 мг, 0,429 ммоль) в ацетонитриле (1 мл), а затем раствор 4-метилморфолина (0,094 мл, 0,858 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли 10% водным раствором лимонной кислоты (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 20% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 0,245 ммоль, выход 57%) в виде маслянистой жидкости. MS (ESI) 531 (M+H).

Стадия С. Пример 531. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(4-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 531В и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (4,8 мг, 8,35 мкмоль, выход 15%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.63 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J=5.3, 1.6 Гц, 1H), 4.45 (q, J =7.1 Гц, 2Н), 3.71 (s, 2H), 1.91 (d, J=2.4 Гц, 6Н), 1.81-1.59 (m, 6Н), 1.58-1.29 (m, 16H), 1.24 (s, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 159. MS (ESI) 575 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 531В и соответствующих арил/гетероарилбороновых кислот/сложных эфиров.

- 366 047337

533	0 /AAA NY СНз Jf т F^CCT^	595	26
534	0 Xw? н 7 Ύ уЧдснз _ γγΧΧ ^νό ^СНз Η₃Χ ί J ^u H	622	77
535	0 ^ρΑΑθγΝ СНз Hi П YJCH₃ S^/αΛα N-o^Z CH₃ [>4 Ύ J	627	202
536	0 -Vw /чАС ^ν~Ό СН₃ Н₃С^С> NT	574	29
537	0 /Ά^Ν^ΥΧ] pAU aU \A\^N ,^CH3 Hl И W^CH3 ν-ό сн₃ Н₃С—JJ Т naa	600	67
538	0 F^AXTOyN CH’ Hi и —\ ^СНз _NyV NY СН₃ ^Η3°Ό^Λν^	561	121

- 367 047337

539	сн, Hi u жусн₃ _ΝγΛζ ^N-0 СН₃ II J уж	571	119
540	Дж- н 7 Ύ у-Д-снз ОАХ/Ж ^ν~Ό СНз Ά т т Н	586	71
532	^ХН ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, J= 5.1 Гц, 1H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73(dd, J= 5.3, 1.6 Гц, 1H), 7.15-7.01 (m, J =9.0 Гц, 2H), 4.12 (q, J= 7.0 Гц, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.90(d, J = 2.4 Гц, 6H), 1.79-1.54 (m, 6H), 1.52-1.28 (m, 18H)
533	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J = 5.4 Гц, 1H), 8.09-7.94 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.79(dd, J= 5.3, 1.6 Гц, 1H),7.45-7.26 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.90 (d, J= 2.4 Гц, 6H),1.80-1.58 (m, 6H), 1.51-1.36 (m, 6H), 1.36-1.26 (m, 9H)
534	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 10.06 (s, 1H), 8.57 (d, J= 5.4 Гц, 1H), 8.007.86 (m, J = 8.6Гц, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (dd,7=5.3, 1.6 Гц, 1H), 7.43-7.29 (m, J = 8.8 Гц, 2H),3.70 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.90 (d, J = 2.4 Гц, 6H), 1.801.58 (m, 6H), 1.49-1.35 (m, 6H), 1.35- 1.25 (m, 9H)
535	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.15 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 9.07 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.66 (d, J = 5.4Гц, 1H), 8.02 (d, J= 1.2 Гц, 1H), 7.92 (dd, 7=5.3, 1.6 Гц, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 1.92 (d, 7= 2.4 Гц, 6H),1.79-1.62 (m, 6H),1.48-1.38 (m, 6H), 1.38-1.30 (m, 10H), 1.30-1.19 (m, 3H)
536	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.76 (d, 7 = 2.2 Гц, 1H), 8.58 (d, 7 = 5.4 Гц, 1H), 8.27 (dd, 7= 8.7, 2.6 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (dd,7=5.3, 1.6 Гц, 1H), 6.97 (d, 7= 8.8 Гц, 1H), 4.39 (q, 7= 7.1 Гц, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.90 (d, 7= 2.7 Гц, 6H), 1.81-1.57 (m, 6H), 1.49 (s, 1H), 1.45 -1.28 (m, 17H)
537	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 7 = 1.2 Гц, 1H), 8.62 (d, 7 = 5.4 Гц, 1H), 8.11-7.98 (m,2H), 7.96 (d,7= 1.0 Гц, 1H), 7.86 (dd,7=5.3, 1.6 Гц, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.86 (s,3H), 1.92 (d, 7 = 2.4 Гц, 6H), 1.82-1.59 (m, 6H), 1.50-1.35

- 368 047337

	(m, 6Н), 1.33 (s, 9Н)
538	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.20 (s, 2Н), 8.63 (d, J= 5.1 Гц, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.4, 1.5 Гц, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.91 (d,J=2.7 Гц, 6H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.49 -1.35 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)
539	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 9.18 (s, 2H), 8.65 (d, J= 5.4 Гц, 1H), 8.00 (d, J= 1.0 Гц, 1H),7.89 (dd, J= 5.3, 1.6 Гц, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.90 (d,/=2.4 Гц, 6H), 1.81 -1.56 (m, 6H), 1.53-1.28 (m, 15H), 1.17-1.01 (m, 4H)
540	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 11.89 (s, 1H), 8.57 (d, J= 5.4 Гц, 1H), 7.96 (d,/ = 1.5 Гц, 1H),7.88 (d, J= 1.2 Гц, 1H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.24 (d,/= 8.1 Гц, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.96-1.82 (m, 6H), 1.81-1.59 (m, 6H), 1.52-1.34 (m,6H), 1.33 (s, 7H), 1.30-1.19 (m, 2H)

Пример 541.

Д-((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-Д-(4-(5(дифторметокси)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 541А. Получение Д-((4-(5-(трет-бутил)-'1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридин-2-ил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 149с, путем замены промежуточного соединения 531В там, где это необходимо MS (ESI) 497 (М+Н) (масса бороновой кислоты).

Стадия В. Пример 541. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(4-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 541А и 2-хлор-5-(дифторметокси)пиримидина там, где это необходимо (3,7 мг, 6,20 мкмоль, выход 12%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.75 (d, J=5.20 Гц, 1H), 8.25 (d, J=6.80 Гц, 1H), 8.23 (d, J=12.40 Гц, 1H),7.49 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.73-1.69 (m, 6Н), 1.41-1.39 (m, 6Н), 1.37 (s, 9Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 18. MS (ESI) 597 (м+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 541А и соответствующих арил/ гетероарилгалогенидов.

- 369 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
542	О /L aTa^N ,^СНз ίίι уЧг^снз А СНз λ АД Н₃С 0	575	22
543	0 аС Х/Cn ,^СНз i\| 7 hW^ch3 /^Ν<ΑαΤ ν-O СНз h₃c,Aaaⁿ	559	14
544	О Ам UAn СНз н 7 Т уА^снз /AVaV N-o^Z СНз г₂нссу^	596	20
542	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.76 (s, 2Н), 8.70 (d, J = 5.1 Гц, 1H), 8.20 (dd, J= 5.1, 1.5 Гц,1Н), 8.15 (s, 1H), 4.32 (q, J= 6.8 Гц, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.00-1.86 (m, 6H), 1.79-1.64 (m, 6H),1.48-1.34 (m, 9H), 1.32 (s, 9H)
543	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 2H), 8.73 (dd, J = 5.1, 0.5 Гц, 1H), 8.26 (dd,J=5.1, 1.5Гц, 1H), 8.22 (dd,J= 1.5, 0.7 Гц, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.73 (q, J =7.6 Гц, 2H), 1.93 (d, J = 2.4 Гц,6Н), 1.82-1.56 (m, 6H), 1.53-1.36 (m, 6H), 1.35-1.18 (m, 12H)
544	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.75-8.60 (m, 2H), 8.35 (d, J= 8.8 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09(dd, J= 5.1, 1.5 Гц, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.9 Гц, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.92 (d, J = 2.4Гц, 6H), 1.80-1.56 (m, 6H), 1.49-1.34 (m, 6H), 1.34-1.28 (m, 9H)

Пример 545.

А((4-(3-циклопропил-'1-метил-'1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)А-(4-(4(дифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)-3 -фторбицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 545А. Получение 4-бром-Х-((4-(3-циклопропил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-2-амина

- 370 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 4-бромпиридин-2-амина и промежуточного соединения 126В там, где это необходимо (320 мг, 0,770 ммоль, выход 66%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 415 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 545В. Получение Л(4-бромпиридин-2-ил)Л-((4-(3циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[1.1.1]пентан-1 карбоксамида

О

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 531В, путем замены промежуточного соединения 545А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (200 мг, 0,379 ммоль, выход 52%) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI) 527 (М+Н).

Стадия С. Пример 545. Получение №((4-(3-циклопропил-1-метил-Ш-пиразол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-У-(4-(4-(дифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 545В и 2-(4-(дифторметокси)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана там, где это необходимо (12 мг, 0,020 ммоль, выход 43%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.10-7.92 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.78 (dd, J=5.4, 1.7 Гц, 1H), 7.45-7.26 (m, 3Н), 5.62 (s, 1H), 3.80-3.63 (m, 5H), 1.91 (d, J=2.4 Гц, 6Н), 1.78-1.55 (m, 6H), 1.49-1.26 (m, 6H), 0.80-0.68 (m, 2H), 0.58-0.45 (m, 2H) Один протон скрыт под пиком влажности приблизительно при 2,5 ppm. FXR EC₅₀ (нМ) = 115. MS (ESI) 591 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 545В и соответствующих арил/гетероарилбороновых кислот/эфиров.

- 371 047337

Пр. No.	Структура	MS (ESI)	FXR ес₅₀
		(М+Н)	(нМ)
546	M 'o / .z-'A CO Y о co T	596	48
547	co /\ T z jLS Y CX ck° CO I	618	251
546	^ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.66 (d, 7=1.5 Гц, 1H), 8.62 (d, 7 = 5.4 Гц, 1H), 8.09-8.03 (m,lH), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (dd,7 = 5.3, 1.6 Гц, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.71 (s, 5H),2.86 (s, 3H), 1.92 (d, 7 = 2.4 Гц, 6H), 1.791.61 (m, 6H), 1.51-1.29 (m, 6H), 0.80-0.70 (m,2H), 0.58-0.46 (m, 2H) (Один протон скрыт под пиком влажности).
547	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 10.06 (s, 1Н), 8.57 (d, 7 = 5.4 Гц, 1H), 7.92 (d, 7 =8.8 Гц, 2H),7.83 (s, 1H), 7.75 (dd,7=5.4, 1.7 Гц, 1H), 7.36 (d, 7 =8.8 Гц, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.77-3.67 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 1.91 (d, 7= 2.7 Гц, 6H), 1.69 (dd, 7= 9.3, 4.4 Гц, 6H), 1.54 -1.26 (m, 6H), 0.81-0.68 (m, 2H), 0.60-0.47 (m, 2H). (Один протон скрыт под пиком влажности).

Пример 548.

А-((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-А-(4-(2этоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 548А. Получение оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-2-амина

4-бром-Х-((4-(3-циклопропил-1,2,4-

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 4-бромпиридин-2-амина и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо (400 мг, 0,992 ммоль, выход 49%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 404.0 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=5.5 Гц, 1H), 6.76 (d, J=1.5 Гц, 1H), 6.67 (t, J=6.3 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=5.5, 1.5 Гц, 1H), 3.10 (dd, J=16.8, 5.8 Гц, 2Н), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 6Н), 1.54-1.40 (m, 6H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H).

- 372 047337

Стадия В. Промежуточное соединение 548В. Получение У(4-бромпиридин-2-ил)У-((4-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

К перемешиваемому раствору 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (206 мг, 1,587 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли промежуточное соединение 548А (320 мг, 0,793 ммоль), а затем 4метилморфолин (0,446 мл, 3,97 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. К реакционной массе добавляли POCl₃ (0,185 мл, 1,984 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл), промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (25 мл), 10% водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; 30 мин градиент; от 0% В до 20% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,097 ммоль, выход 12%) в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 515 (М+Н).

Стадия С. Пример 548. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 548В и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (3,5 мг, 6,14 мкмоль, выход 16%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.18 (s, 2H), 8.62 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (dd, J=5.4, 1.5 Гц, 1H), 4.45 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.71 (s, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.90 (d, J=2.7 Гц, 6Н), 1.82-1.63 (m, 6H), 1.491.29 (m, 9H), 1.06-0.96 (m, 2Н), 0.87-0.77 (m, 2Н). FXR ЕС50 (нМ) = 111. MS (ESI) 559 (М+Н).

Пример 549.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-N-(4-(2метилбензо^] тиазол-6-ил)пиридин-2-ил)бицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 549А. Получение У((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)пиридин-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 548А и 6-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)-2-метилбензо^]тиазола там, где это необходимо (90 мг, 0,191 ммоль, выход 77%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 472 (М+Н).

Стадия В. Пример 549. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(4-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)пиридин-2ил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 549А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (0,9 мг, 1,459 мкмоль, выход 5%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.11-7.98 (m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.86 (d, J=5.1 Гц, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.85 (s, 3H),2.10-1.99 (m, 1H), 1.91 (d, J=2.2 Гц, 6Н), 1.83-1.66 (m, 6H), 1.581.28 (m, 6H),1.06-0.95 (m, 2H), 0.89-0.74 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 36. MS (ESI) 584 (М+Н).

- 373 047337

Пример 550.

N-((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фтор-№-(4-(2метилбензо^] оксазол-6-ил)пиридин-2-ил) бицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 550А. Получение 4-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил) бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4-(2-метилбензо^]оксазол-6-ил)пиридин-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 548А и 6-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)-2-метилбензо^]оксазола там, где это необходимо (70 мг, 0,154 ммоль, выход 62%) в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 456 (М+Н).

Стадия В. Пример 550. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(4-(2-метилбензо^]оксазол-6-ил)пиридин-2ил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 550А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (1,3 мг, 2,290 мкмоль, выход 3%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Гц, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.68 (s, 3Н), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.92 (d, J=2.4 Гц, 6Н), 1.83-1.67 (m, 6H), 1.50-1.35 (m, 6H), 1.07-0.98 (m, 2Н),0.89-0.80 (m, 2Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 70. MS (ESI) 568 (М+Н).

Пример 551.

№((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор<№-(4-(2метилбензо^]тиазол-6-ил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

соединение 551А. Получение

Стадия А. Промежуточное

4-бром-№-((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4 оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)пиридин-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 4-бромпиридин-2-амина и промежуточного соединения 191С там, где это необходимо (700 мг, 1,669 ммоль, выход 73%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 420 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 551В. Получение №(4-бромпиридин-2-ил)-№-((4-(3-(третбутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

- 374 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 531В, путем замены промежуточного соединения 551А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (70 мг, 0,132 ммоль, выход 34%) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI) 531 (М+Н).

Стадия С. Пример 551. Получение №((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-фтор-У-(4-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)пиридин-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 551В и 6-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)-2-метилбензо^]тиазола там, где это необходимо (13 мг, 0,021 ммоль, выход 38%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.62 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.11-8.00 (m,2H), 7.97 (d, J=1.0 Гц, 1H), 7.87 (dd, J=5.4, 1.7 Гц, 1H), 3.74 (s, 2Н), 2.86 (s,3H), 1.92 (d, J=2.4 Гц, 6H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.56-1.36 (m, 6H), 1.25 (s, 9H). FXR EC₅₀ (нМ) = 55. MS (ESI) 600 (M+H).

Пример 552.

№(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-У-((4-(5-метоксипиримидин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 552А. Получение метил 4-(5-бромпиримидин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата |Н₃С-О /—у N=\ ^Вг

О ' ' Ν—⁷

К перемешиваемому раствору 5-бромпиримидина (1 г, 6,29 ммоль) в DCM (55 мл) и воде (55 мл) добавляли 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (1,07 г, 5,03 ммоль), персульфат калия (1,70 г, 6,29 ммоль) и нитрат серебра (0,21 г, 1,258 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Органический слой отделяли, промывали водой (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 10% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 0,769 ммоль, выход 12%) и метил-4-(5-бромпиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоксилата (750 мг, 2,306 ммоль, выход 37%). MS (ESI) 325 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 552В. Получение (4-(5-бромпиримидин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

IHO /—у N=\ ^λ—(\ J—^Br\—f N—⁷

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G путем замены промежуточного соединения 552А там, где это необходимо (150 мг, 0,505 ммоль, выход 82%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 2Н), 4.35 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.09 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 1.91-1.82 (m, 6Н), 1.50-1.40 (m, 6H).

Стадия С. Промежуточное соединение 552С. Получение 4-(5-бромпиримидин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

IO ,—, N=\

ЧЗЧ /~^Вг

Ν ' №⁷

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 552В там, где это необходимо (130 мг, 0,440 ммоль, выход 87%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.47 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 1.90-1.95 (m, 6H), 1.66-1.71 (m, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 552D. Получение №((4-(5-бромпиримидин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(2-этоксипиримидин-5-ил)анилина

- 375 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 518А и промежуточного соединения 552С там, где это необходимо (70 мг, 0,142 ммоль, выход 40%). MS (ESI) 494 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 552Е. Получение А((4-(5-бромпиримидин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 552D и соответствующей кислоты там, где это необходимо (80 мг, 0,070 ммоль, выход 33%). MS (ESI) 606 (М+Н).

Стадия F. Пример 552. Получение А(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5метоксипиримидин-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)бицикло-[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 552Е (20 мг, 0,033 ммоль) в 1,4диоксане (3 мл) добавляли метанол (0,027 мл, 0,659 ммоль), Cs2CO₃ (16 мг, 0,049 ммоль) и 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (2,8 мг, 6,59 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном. К реакционной смеси добавляли Pd₂(dba)₃ (3,0 мг, 3,30 мкмоль) и реакционный сосуд герметично закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий. (Колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 25% В, 25-65% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока 15 мл/мин; температура колонки 25°С). Сбор фракций инициировали сигналами. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (5,6 мг, 9,14 мкмоль, выход 28%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2Н), 8.43 (s, 2H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Гц, 1H), 4.43 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.67 (br. s., 1H), 3.55 (d, J=7.6 Гц, 1H), 2.00-1.71 (m, 12Н), 1.59-1.40 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н). FXR EC₅₀ (нМ) 359. MS (ESI) 558 (M+H).

Пример 553.

N-((4-(3 -(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-№-(3 -(2этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 553А. Получение (1-(гидроксиметил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната °Л

НО⁷ 'М/ ^X ₀Ts

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88А, путем замены промежуточного соединения 196F там, где это необходимо (900 мг, 2,76 ммоль, выход 52%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 344 (М+Н). Аддукт NH3.

Стадия В. Промежуточное соединение 553В. Получение (1-формил-2-оксабицикло-[2.2.2]октан-4ил)метил 4-метилбензолсульфоната

- 376 047337 °k (У '--' OTs

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 208В, путем замены промежуточного соединения 553А там, где это необходимо (430 мг, 1,326 ммоль, выход 72%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 342 (М+Н). Аддукт NH3.

Стадия С. Промежуточное соединение 553С. Получение (1-(((3-бромфенил)амино)-метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-броманилина и промежуточного соединения 553В там, где это необходимо (440 мг, 0,916 ммоль, выход 79%) в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 480 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 553D. Получение (1-((У-(3-бромфенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил метилбензолсульфоната

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 553С и соответствующей кислоты там, где это необходимо (330 мг, 0,557 ммоль, выход 61%) в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 592 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 553Е. Получение (1-((У-(3-бромфенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метилацетата

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141С, путем замены промежуточного соединения 553D там, где это необходимо (230 мг, 0,479 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 480 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 553F. Получение №(3-бромфенил)-3-фтор-У-((4(гидроксиметил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141D, путем замены промежуточного соединения 553Е там, где это необходимо (180 мг, 0,411 ммоль, выход 86%). MS (ESI) 438 (М+Н).

Стадия G. Промежуточное соединение 553G. Получение 1-((№(3-бромфенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбоновой кислоты

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 553F (160 мг, 0,365 ммоль) в ацетоне (2 мл) охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли триоксид хрома (0,36 мл, 0,730 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакцию гасили изопропанолом (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и су

- 377 047337 шили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 0,354 ммоль, выход 97%. MS (ESI) 452 (М+Н).

Стадия Н. Промежуточное соединение 553Н. Получение Х-(3-бромфенил)-Х-((4-(3-(трет-бутил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 553G и (7)-№-гидроксипивалимидамида там, где это необходимо (130 мг, 0,244 ммоль, выход 69%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 532 (М+Н).

Стадия I. Пример 553. Получение №((4-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)фенил)-3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 553Н и (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты там, где это необходимо (10,8 мг, 0,018 ммоль, выход 38%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.98 (s, 2H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.53 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 4.42 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.09-1.98 (m,4H), 1.85 (s, 3Н), 1.87 (s, 4H), 1.82-1.70 (m, 3Н), 1.37 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 1.32-1.20 (m, 9H). FXR EC₅₀ (нМ) = 1594. MS (ESI) 576 (М+Н).

Пример 554.

№((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3,3-дифтор-№-(3-(2метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)циклобутан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 554А. Получение 3-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены 6-бром-2-метилбензо^]тиазола и (3-аминофенил)бороновой кислоты там, где это необходимо (60 мг, 0,250 ммоль, выход 57%), в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.21 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.157.09 (m, 1H), 6.90 (t, J=2.0 Гц, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.59 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Гц, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.82 (s, 3H). MS (ESI) 241 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 554В. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 554А и промежуточного соединения 4С там, где это необходимо (90 мг, 0,182 ммоль, выход 87%), в виде грязно-белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.25 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.0 Гц, 1H), 7.15 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.65 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.57 (t, J=6.0 Гц, 1H), 2.90 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.82 (s, 3Н), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 6H), 1.64-1.56 (m, 6Н), 1.07-1.00 (m, 2Н), 0.88-0.83 (m, 2Н). MS (ESI) 471 (М+Н).

Стадия С. Пример 554. Получение №((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) бицик

- 378 047337 ло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3,3-дифтор-Х-(3-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)-фенил)циклобутан-1карбоксамида

Указанные в заголовке соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 554В и соответствующих кислот там, где это необходимо (13,4 мг, 0,023 ммоль, выход 53,6%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8.46 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.56 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Гц, 1H), 3.69 (br. s., 2H), 2.98 (d, J=5.4 Гц, 1H), 2.84 (s, 3Н), 2.78 (d, J=12.0 Гц, 2Н), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 6H), 1.54-1.36 (m, 6H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.85-0.77 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 232; MS (ESI) 589 (М+Н).

Следующее соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 554В и соответствующей кислоты там, где это необходимо.

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
555	ΞΕ ω О ζ^ω / ° Р ί	583	55
555	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.47 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.86 (dd, J= 8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.57 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 3.68 (d, J= 14.7 Гц, 1H), 3.56 (d, J= 14.4 Гц, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.98-1.69 (m, 12H), 1.56-1.36 (m, 6H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.90-0.77 (m, 2H).

Пример 556.

-фтор-Х-(( 1 -(4-метоксифенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-4-ил)метил)-№-(3 -(2метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 556А. Получение Д-(('1-(4-метоксифенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 554А и промежуточного соединения 128Е там, где это необходимо (70 мг, 0,112 ммоль, выход 69%) в виде коричневого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 471 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.20-7.09 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89-6.82 (m, 3Н), 6.66 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 3.89 (s, 2Н), 3.73 (s, 3Н), 2.96 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.82 (s, 3Н), 2.42-2.41 (m, 2Н), 2.09-1.99 (m, 2Н), 1.83 (d, J=11.5 Гц, 2Н), 1.76 (br. s., 2H).

Стадия В. Пример 556. Получение 3-фтор-Х-((1-(4-метоксифенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4ил)метил)-№-(3 -(2-метилбензо^] тиазол-6-ил)фенил)бицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамида

- 379 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 556А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (14 мг, 0,024 ммоль, выход 37%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.88 (dd, J=8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.58 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 6.90-6.73 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 6H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.84 (s, 3Н), 2.03 -1.83 (m, 8Н), 1.75 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 1.67 (br. s., 2H), 1.57 (br. s., 2H). FXR ЕС50 (нМ) = 815.84. MS (ESI) 583 (М+Н).

Пример 557.

3,3-дифтор<№-((1-(4-метоксифенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-№-(3-(2метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)циклобутан-1-карбоксамид

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 556А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (16 мг, 0,027 ммоль, выход 42%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.48 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.30-7.11 (m, J=9.0 Гц, 2Н), 6.89-6.71 (m, 2H), 3.70 (s, 7H), 3.01 (dd, J=11.7, 8.3 Гц, 1H), 2.84 (s, 3Н), 2.77 (br. s., 1H), 2.34 (br. s., 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.76 (d, J=5.4 Гц, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.57 (d, J=12.0 Гц, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 1579. MS (ESI) 589 (M+H).

Пример 558.

3-фтор-№-((1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-№-(3-(2метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 558А. Получение и((1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-(2-метилбензо-^]тиазол-6-ил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 554А и промежуточного соединения 140Е там, где это необходимо (20 мг, 0,042 ммоль, выход 35%) в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 473 (М+Н).

Стадия В. Пример 558. Получение 3-фтор<№-((1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-№-(3-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 558А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (4 мг, 6,50 мкмоль, выход 15%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.53 (s, 2H), 8.48 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.88 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J =7.1 Гц, 1H), 3.88 (s, 3Н), 3.80-3.66 (m, 3Н), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.84 (s, 3Н), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 8H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.59 (br. s., 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 561. MS (ESI) 585 (М+Н).

Пример 559.

и((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(5фторбензо^]оксазол-2-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

- 380 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 559А. Получение Д-(5-фтор-2-гидроксифенил)-3нитробензамида

К перемешиваемому раствору 3-нитробензоилхлорида (2 г, 10,78 ммоль) в THF (40 мл) добавляли TEA (4,51 мл, 32,3 ммоль), а затем 2-амино-4-фторфенол (1,37 г, 10,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали 10% водным бикарбонатом натрия (2x25 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 5,48 ммоль, выход 51%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 277 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 559В. Получение 5-фтор-2-(3-нитрофенил)бензо^]оксазола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 559А (1,6 г, 5,79 ммоль) в ксилоле (35 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,220 г, 1,158 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в конденсаторе Дина-Старка в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, 4,70 ммоль, выход 81%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 259 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 559С. Получение 3-(5-фторбензо^]оксазол-2-ил)анилина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 559В (1,2 г, 4,65 ммоль) в этаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) добавляли цинк (4,56 г, 69,7 ммоль), а затем раствор хлорида аммония (3,73 г, 69,7 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 50% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 2,059 ммоль, выход 44%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 229 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 559D. Получение Д-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(5-фторбензо^]оксазол-2-ил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 559С и промежуточного соединения 4С

- 381 047337 там, где это необходимо (180 мг, 0,377 ммоль, выход 77%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7.82 (dd, J=9.0, 4.5 Гц, 1H), 7.68 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 3Н), 6.90 (dd, J=8.0, 1.0 Гц, 1H), 5.94 (t, J=6.0 Гц, 1H), 2.91 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 6H), 1.08-1.00 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H).

Стадия Е. Пример 559. Получение №((4-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-У-(3-(5-фторбензо^]оксазол-2ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 559D и соответствующей кислоты там, где это необходимо (15,2 мг, 0,027 ммоль, выход 41%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.26-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (dd, J=9.0, 4.4 Гц, 1H),7.80-7.66 (m, 3Н), 7.35 (td, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.91 (br. s.,6H), 1.82-1.65 (m, 6H), 1.551.36 (m, 6H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.88-0.74 (m, 2H). FXR EC50 (нМ) = 217. MS (ESI) 571 (M+H).

Следующее соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 559D и соответствующих кислот там, где это необходимо.

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
560	О Ж A F—	577	1508
560	¹НЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.24-8.09 (m, 2Η), 7.87 (dd 1Н), 7.79-7.63 (m, 3H), 7.34 (td, J = 9.3, 2.7 Гц, 1H), 3.69 ( 2.87 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.10-2.C 1.67 (m, 6H), 1.56-1.31 (m, 6H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.87-0.1	I, J = 9.0, 4.4 Гц, br. s., 2H), 2.97)0 (m, 1H), 1.86^r7 (m, 2H)

Пример 561.

Ч-((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -φτορ-Ν-(3 -(2метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 561А. Получение Ж((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 554А и промежуточного соединения 133D там, где это необходимо (90 мг, 0,191 ммоль, выход 67%) в виде смолистой жидкости. MS (ESI) 471 (М+Н).

Стадия В. Пример 561. Получение №((4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-У-(3-(2-метилбензо^]тиазол-6ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по

- 382 047337 примеру 3, путем замены промежуточного соединения 561А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (4,2 мг, 7,21 мкмоль, выход 11%).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.47 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.57 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Гц, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 2.84 (s, 3Н), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.92 (d, J=8.1 Гц, 3Н), 1.85 (d, J=8.8 Гц, 3Н), 1.80-1.67 (m, 6Н), 1.46 (d, J=4.6 Гц, 6Н), 1.11-1.03 (m,2H), 0.97-0.89 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 58. MS (ESI) 583 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 561А и соответствующих кислот там, где это необходимо.

Пр. No.

Структура

MS (ESI) (М+Н)

FXR ЕС so (нМ)

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.45 (dd, J= 7.1, 1.7 Гц, 1H), 8.00 (d, J= 8.3 Гц, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.4, 4.8, 2.0 Гц, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.45-7.29 (m, 1H),6.O3 (dd, 7= 10.4, 4.5 Гц, 1H), 5.96-5.81 (m, 1H), 3.67 (br. s., 2H), 2.84 (s, 3H), 2.29 (d,7= 9.5 Гц, 1H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.851.56 (m, 8H), 1.52-1.32 (m, 6H), 1.11-1.02 (m, 2H), 0.96-0.85 (m, 2H)5.965.81 (m, 1H),

Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.40 Гц, 1H), 7.827.86 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.00 Гц, 1H), 7.56 (t, J = 15.60 Гц, 1H), 7.44 (d, J = 7.60 Гц, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.02-3.04 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.14-2.15 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.74 (d, J = 15.20 Гц, 7H), 1.43 (s, 6H), 1.06 (d, J = 14.40 Гц, 2H), 0.92 (d, J = 15.60 Гц, 2H)

Пример 564.

Ж((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор<Х-(3(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 564А. Получение Ж((1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)анилина

- 383 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 554А и промежуточного соединения 196K там, где это необходимо (32 мг, 0,061 ммоль, выход 76%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 473 (М+Н).

Стадия В. Пример 564. Получение 4-(('1-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 564А и соответствующей кислоты там, где это необходимо (11,8 мг, 0,020 ммоль, выход 32%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.48 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.58 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Гц, 1h), 3.75-3.57 (m, 4H), 2.84 (s, 3Н), 2.172.02 (m, 3Н), 2.02-1.79 (m, 8H), 1.72 (br. s., 2H), 1.61 (d, J=9.3 Гц, 2Н), 1.10-0.99 (m, 2H), 0.91-0.77 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 207. MS (ESI) 585 (М+Н).

Следующие соединения получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 564А и соответствующих кислот там, где это необходимо.

- 384 047337

566	X lZ о со т	605	922
567	О ^Fy^Al^N/Y\0 ^F mJ 1 III » Д SaJ\Z N-Д НзС~Jj J V	605	432
565	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.47 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.77 (d, J =8.1 Гц, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.84-3.57 (m, 4H), 2.99 (td, J = 8.6, 2.8 Гц, 1H), 2.91-2.69 (m, 5H), 2.34 (br. s., 2H), 2.17-2.03 (m, 3H), 2.02 -1.86 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 2H)
566	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (dd, J = 7.3, 1.7 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.91-7.66 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.47-7.33 (m, 1H), 3.81-3.58 (m, 4H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.47 (br. s., 1H), 2.342.24 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 4H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 4H), 1.58 (d, J= 10.0 Гц, 2H), 1.11-0.98 (m, 2H), 0.92-0.72 (m, 2H). 1H buried under DMSO peak.
567	'H ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.6 Гц, 1H), 7.87 (d, J =2.7 Гц, 1H), 7.78 (d, J =8.1 Гц, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 5H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.85 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 1.69 (m., 3H), 1.57 (m, 2H), 1.11-0.96 (m, 2H), 0.92-0.70 (m, 2H)

Пример 568 и 569.

Д-(('1-(4-цианофенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-Д-(3-(2-метилбензо^]тиазол6-ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид (568)

Д-(('1-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-Д-(3-(2метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (569)

Стадия А. Промежуточное соединение 568А. Получение метил 4-(1-гидрокси-4,4бис((тосилокси)метил)циклогексил)бензоата

- 385 047337

Перемешиваемый раствор метил 4-иодбензоата (1,755 г, 6,70 ммоль) в THF (10 мл) охлаждали до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли изопропилмагнийхлорид (5,36 мл, 6,97 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор (4-оксоциклогексан-1,1диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфоната) (2,5 г, 5,36 ммоль) (см. ACS Medicinal Chemistry Letters, 5 (5), 609-614; 2014) в THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили раствором хлорида аммония (10 мл), оставляли нагреваться до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 50% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 2,78 ммоль, выход 52%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) 620 (М+Н+17).

Стадия В. Промежуточное соединение 568В. Получение 4-(4-((тосилокси)метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)бензойной кислоты /—Q /=\ ОН

Tso^ Ат/

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141В, путем замены промежуточного соединения 568А там, где это необходимо. MS (ESI) 434 (М+Н) (Аддукт NH3).

Стадия С. Промежуточное соединение 568С. Получение метил 4-(4-((тосилокси)метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)бензоата /=\ О-СНз

TsO^ Ат/ VJ⁷ X

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 568В (1,8 г, 4,32 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли K2CO3 (1,19 г, 8,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли MeI (0,540 мл, 8,64 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 100% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 2,044 ммоль, выход 47%) в виде белого твердого вещества. МС (ESI) 448 (М + Н) (аддукт NH3).

Стадия D. Промежуточное соединение 568D. Получение метил 4-(4-(ацетоксиметил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)бензоата /=\ О-СНз

Ат/ V+7 X

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141С, путем замены промежуточного соединения 568С там, где это необходимо (660 мг, 1,638 ммоль, выход 78%) в виде коричневого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.90 (dd, J=1.60, 6.80 Гц, 2Н), 7.53 (dd, J=1.60, 6.80 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.14-2.08 (m, 2Н), 2.04 (s, 3Н), 1.85-1.68 (m, 6Н). MS (ESI) 319 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 568Е. Получение метил 4-(4-(гидроксиметил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)бензоата >^О /=\ О-СНз

Нс/ хТТ/ V+7 X

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 141D, путем замены промежуточного соединения 568D там, где это необходимо (550 мг, 1,831 ммоль, выход 88%), в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.88 (dd, J=2.00, 5.20 Гц, 2Н), 7.53 (dd, J=4.80, 5.20 Гц, 2Н), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.83 (s, 3Н), 3.80 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.11-2.05 (m, 2Н), 1.82-1.54 (m, 6Н). MS (ESI) 277 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 568F. Получение метил 4-(4-формил-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)бензоата

- 386 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 568Е там, где это необходимо (170 мг, 0,471 ммоль, выход 65%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.52 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.40 Гц, 2Н), 7.55 (d, J=8.00 Гц, 2Н), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3Н), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 6H). MS (ESI) 275 (М+Н).

Стадия G. Промежуточное соединение 568G. Получение метил 4-(4-(((3-(2-метилбензо^]тиазол-6ил)фенил)амино)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)бензоата

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 554А и промежуточного соединения 568F там, где это необходимо (40 мг, 0,080 ммоль, выход 73%), в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 499 (М+Н).

Стадия Н. Промежуточное соединение 568Н. Получение метил 4-(4-((3-фтор-№-(3-(2метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1 -ил)бензоата

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 568G и соответствующей кислоты там, где это необходимо (30 мг, 0,049 ммоль, выход 64%) в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 611 (М+Н).

Стадия I. Промежуточное соединение 568I. Получение 4-(4-((3-фтор-№-(3-(2-метилбензо^]тиазол6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)бензойной кислоты

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 175Е, путем замены промежуточного соединения 568Н там, где это необходимо (25 мг, 0,036 ммоль, выход 73%) в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 597 (М+Н).

Стадия J. Промежуточное соединение 568J. Получение Д-((1-(4-карбамоилфенил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-№-(3-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114А, путем замены промежуточного соединения 568I там, где это необходимо (35 мг, неочищенное) в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 596 (М+Н).

Стадия K. Примеры 568 и 569. Получение №((1-(4-цианофенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4ил)метил)-3-фтор-№-(3-(2-метилбензо^]тиазол-6-ил)-фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида и N- 387 047337 (('1-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-фтор-к-(3-(2метилбензо^]тиазол-6-ил)-фенил)бицикло[ 1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114В, путем замены промежуточного соединения 568J там, где это необходимо.

Пример 568: (2,3 мг, 3,98 мкмоль, выход 7%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 8.00 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.62-7.49 (m, 3Н), 7.43 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.80-3.65 (m, 3Н), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.83 (s, 3Н), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 6H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 2445. MS (ESI) 578 (М+Н).

Пример 569: (5,4 мг, 8,66 мкмоль, выход 15%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.88 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.85-7.79 (m, 2Н), 7.59 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.41-7.35 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 7.33-7.27 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 3.80-3.66 (m, 3Н), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.96 (br. s., 3Н), 2.89 (br. s., 3H), 2.84 (s, 3H), 2.081.97 (m, 2Н), 1.97-1.85 (m, 6Н), 1.77 (d, J=11.7 Гц, 2Н), 1.69 (br. s., 2H), 1.61 (br. s., 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 2222. MS (ESI) 624 (М+Н).

Пример 570.

Ациклопропил-4-((3-фтор-№-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)бицикло[1.Е1]пентан-1карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза проме жуточного соединения 114А, путем замены промежуточного соединения 227C и циклопропиламина там, где это необходимо (7,2 мг, 0,014 ммоль, выход 33,0%): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.57 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=5.4, 1.5 Гц, 1H), 7.26-7.11 (m, 2Н), 3.92 (s, 3Н), 3.56(d, J=16.6 Гц, 2Н), 2.59-2.55 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 6H), 1.62-1.46 (m, 6H), 1.32 (br. s., 6H), 0.60-0.46 (m, 2H), 0.45-0.29 (m, 2H). FXR EC50 (нМ) = 926. MS (ESI) 518 (M+H).

Пример 571.

А(3-циклопропилфенил)-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил) -3 -фторбицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 571А. Получение А(3-бромфенил)-№-((4-(5-(1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 396С и соответствующей кислоты там, где это необходимо (9,6 мг, 0,017 ммоль, выход 55%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.74-7.68 (m, 1H), 7.61 (dt, J=7.3, 1.7 Гц, 1H), 7.49-7.36(m, 2H), 3.58 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.23-2.05 (m, 3Н), 1.88 (br. s., 6H), 1.82-1.69 (m, 6H), 1.53-1.33 (m, 6H).

Стадия В. Пример 571. Получение А(3-циклопропилфенил)-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 571А и циклопропилбороновой кислоты там, где это необходимо (7,7 мг, 0,015 ммоль, выход 27%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.38-7.25 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.62 -3.44 (m, 2H), 2.14 (t, J=19.7 Гц, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.77 (d, J=8.3 Гц, 6Н), 1.81 (d, J=7.3 Гц, 6H), 1.45 (d, J=9.0 Гц,

- 388 047337

6H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.72 (d, J=4.6 Гц, 2Н). FXR EC50 (нМ) = 47. MS (ESI) 500 (M+H).

Пример 572.

№(3-циклопропилфенил)-3-фтор-№-((4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 572А. Получение А(3-бромфенил)-3-фтор-А((4-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1 карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 396С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (1,2 г, 2,186 ммоль, выход 78%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.71 (t, J=1.8 Гц, 1H), 7.61 (dt, J=7.6, 1.7 Гц, 1H), 7.50 -7.37 (m, 2Н), 3.59 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 1H), 1.88 (br. s., 6H), 1.84-1.67 (m, 6H), 1.54-1.35 (m, 6H). MS (ESI) 543 (M+H).

Стадия В. Пример 572. Получение №(3-циклопропилфенил)-3-фтор-№-((4-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 572А и циклопропилбороновой кислоты там, где это необходимо (4,5 мг, 8,04 мкмоль, выход 15%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.35-7.27 (m, 1H), 7.12 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 7.04 (s, 1H), 3.61- 3.52 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 12H),1.56-1.34 (m, 6H), 1.00 (dd, J=8.2, 2.1 Гц, 2H), 0.72 (d, J=4.2 Гц, 2H). FXR EC50 (нМ) = 146. MS (ESI) 504 (M+H).

Пример 573.

№(3-циклопропилфенил)-3-фтор-№-((4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 573А. Получение Д-(3-бромфенил)-3-фтор-А((4-(5-(1фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 396С и соответствующей кислоты там, где это необходимо (450 мг, 0,845 ммоль, выход 65%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.75-7.67 (m, 1H), 7.61 (dt, J=7.3, 1.7 Гц, 1H), 7.50-7.36 (m, 2Н), 3.58 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H), 1.87 (br. s., 6H), 1.81-1.61 (m, 8H), 1.52-1.31 (m, 8H). MS (ESI) 533 (M+H).

Стадия В. Пример 573. Получение №(3-циклопропилфенил)-3-фтор-№-((4-(5-(1-фторциклопропил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 573А и циклопропилбороновой кислоты там, где это необходимо (5,3 мг, 10,74 мкмоль, выход 19%).

- 389 047337 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.38-7.24 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 1H), 3.63-3.41 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.93-1.67 (m, 14H), 1.55-1.25 (m, 8H), 1.08-0.91 (m, 2H), 0.72 (d, J=4.4 Гц, 2Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 44. MS (ESI) 494 (M+H).

Пример 574.

N-(3-циклопропил-4-фторфенил)-№-((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 574А. оксадиазол-3 -ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоксилата

Получение метил 4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1А, путем замены промежуточного соединения 206С и соответствующей кислоты там, где это необходимо (4,2 г, 11,75 ммоль, выход 53,2%), в виде бесцветного смолистого твердого вещества. MS (ESI) 301 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 574В. Получение (4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 574А там, где это необходимо (3000 мг, 10,58 ммоль, выход 76%), в виде бесцветной жидкости. MS (ESI) 273 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 574С. Получение 4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 574В там, где это необходимо (2000 мг, 7,40 ммоль, выход 67,2%), в виде бесцветного белого смолистого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.46 (br. s., 1H), 2.16 (t, J=19.6 Гц, 3H), 1.94-1.76 (m, 12H).

Стадия D. Промежуточное соединение 574D. Получение 3-бром-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-4-фторанилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 574С и 3-бром-4-фторанилина там, где это необходимо (500 мг, 0,416 ммоль, выход 28%) в виде коричневой смолы. MS (ESI) 444 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 574Е. Получение У(3-бром-4-фторфенил)У-((4-(5-('1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

- 390 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 574D там, где это необходимо (160 мг, 0,288 ммоль, выход 85%) в виде коричневой смолы. MS (ESI) 556 (М+Н).

Стадия F. Пример 574. Получение №(3-циклопропил-4-фторфенил)-Х-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -фторбицикло[ 1.1.1]пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 574Е и циклопропилбороновой кислоты там, где это необходимо (13 мг, 0,024 ммоль, выход 45%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.20 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 6.99 (d, J=7.3 Гц, 1H), 3.56 (d, J=13.2 Гц, 1H), 3.41 (d, J=13.9 Гц, 1H), 2.22-2.02 (m, 4H), 1.96-1.68 (m, 12H), 1.43 (d, J=7.8 Гц, 6Н), 1.02 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 0.85-0.72 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 244. MS (ESI) 518 (M+H).

Пример 575.

N-(3 -(азетидин-1 -ил)-4-фторфенил)-№-((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 574Е (30 мг, 0,054 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл) добавляли азетидин (9,24 мг, 0,162 ммоль), трет-бутоксид натрия (15,55 мг, 0,162 ммоль) и XantPhos (6,24 мг, 10,78 мкмоль). Полученную смесь вакуумировали и снова заполняли аргоном в течение 5 мин, а затем добавляли Pd₂(dba)₃ (4,94 мг, 5,39 мкмоль) в атмосфере аргона. После перемешивания при 110°С в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: Waters XBridge C18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 35% В, 35-85% В в течение 20 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (0,9 мг, 1,690 мкмоль, выход 3%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.07 (dd, J=8.4, 12.3 Гц, 1H), 6.71-6.60 (m, 1H), 6.45 (dd, J=2.6, 8.2 Гц, 1H), 4.00-3.84 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.14 (t, J=19.6 Гц, 3H), 1.99-1.82 (m, 6H), 1.82-1.70 (m, 6H), 1.55-1.36 (m, 6H). FXR ЕС50 (нМ) = 410. MS (ESI) 533 (M+H).

Пример 576.

(цис)-Х-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3гидрокси<Х-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-(трифторметил)циклобутан-1карбоксамид

Стадия А. Промежуточное карбоксилата соединение 576А. Получение метил 4-цианобицикло-[2.2.2]октан-1-

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (15

- 391 047337 г, 70,7 ммоль) в DCM (225 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (9,45 г, 177 ммоль), ВОР (37,5 г, 85 ммоль) и Et₃N (39,4 мл, 283 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в холодную воду (100 мл) и экстрагировали DCM (2x150 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт помещали в пиридин (150 мл) при 0°С и добавляли 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (50,1 мл, 353 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь выливали в холодную воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (250 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 120 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением метил-4-цианобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (12 г, 62,1 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ = 3.58 (s, 3Н), 1.93-1.83 (m, 6H), 1.78-1.68 (m, 6H).

Стадия В. Промежуточное соединение 576В. Получение метил (E)-4-(N'гидроксикарбамимидоил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Н₃С-О у—у NH₂

О⁷ '--' ⁴N

НО

К раствору метил 4-цианобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (12 г, 62,1 ммоль) в этаноле (120 мл) добавляли 50% водный гидроксиламина (19,17 мл, 310 ммоль). Реакционную смесь кипятили при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением метил (Е)-4-(№-гидроксикарбамимидоил)бицикло-[2.2.2]октан-1-карбоксилата (10 г, 44,2 ммоль, выход 71%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ = 8.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.57 (s, 3Н), 1.73-1.62 (m, 12H). MS (ESI) 227 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 576С. Получение метил 4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоксилата

Н₃С _F °а /ΣΣΧ ^N<Z^CH₃ / \ / о Н₃с-О '—' Ν^υ

К перемешиваемому раствору метил (7)-4-(№-гидроксикарбамимидоил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоксилата (10 г, 44,2 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли 2-фтор-2-метилпропановую кислоту (5,02 мл, 53,0 ммоль) и Et3N (18,48 мл, 133 ммоль), а затем ВОР (23,46 г, 53,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 120 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением метил 4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло-[2.2.2]октан1-карбоксилата (8,2 г, 27,7 ммоль, выход 63%) в виде бесцветного смолистого твердого вещества 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ = 3.60 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 15H), 1.76 (s, 3Н). MS (ESI) 297 (M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 576D. Получение (4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метанола

К перемешиваемому раствору метил 4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (7,5 г, 25,3 ммоль ) в THF (75 мл) добавляли по каплям DIBAL-H (63,3 мл, 76 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водным 1,5 N HCl (50 мл), и водный раствор экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением (4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метанола (6,5 г, 24,22 ммоль, выход 96%) в виде бесцветной жидкости.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ = 4.43 (t, J=5.4 Гц, 1H), 3.08 (d, J=5.4 Гц, 2Н), 1.88-1.71 (m, 12Н),

- 392 047337

1.50- 1.36 (m, 6Н). MS (ESI) 269 (M+H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 576Е. Получение 4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

К перемешиваемому раствору (4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола (3,00 г, 11,18 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°С добавляли периодинан Десса-Мартина (5,69 г, 13,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем разбавляли DCM (50 мл). Органический раствор промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия (3x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 25% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением 4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1карбальдегида (1,9 г, 7,13 ммоль, выход 64%) в виде бесцветного белого смолистого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ = 9.50-9.40 (m, 1H), 1.97-1.50 (m, 18H)

Стадия F. Промежуточное соединение 576F. Получение 3-бром-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

К перемешиваемому раствору 4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-карбальдегида (1,9 г, 7,13 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 3-броманилин (1,227 г, 7,13 ммоль) и АсОН (0,817 мл, 14,27 ммоль), а затем молекулярные сита 4 А (100 мг). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 60°С. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и к ней добавляли цианоборгидрид натрия (1,345 г, 21,40 ммоль), и реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в холодной воде (50 мл). Водный раствор экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали флэшхроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением 3-бром-№-((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина (2,3 г, 5,45 ммоль, выход 76%).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ =7.01-6.92 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 5.79 (t, J=5.9 Гц, 1H), 2.80 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 1.90-1.79 (m, 9H), 1.75 (s, 3Н), 1.62-1.48 (m, 6H). MS (ESI) 422 (М+Н).

Стадия G. Промежуточное соединение 576G. Получение (цис)4№-(3-бромфенил)-№-((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору 3-бром-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина (1,8 г, 4,26 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли (цис)-3гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоновую кислоту (0,942 г, 5,11 ммоль), а затем пиридин (1,724 мл, 21,31 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли POC13 (0,993 мл, 10,65 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при 0°С добавляли DCM (250 мл). Органический раствор промывали холодной водой (2x30 мл), а затем солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 50% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением (цис)-№-(3-бромфенил)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3-трифторметил)-циклобутан-1карбоксамида: (1,65 г, 2,80 ммоль, выход 66%).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ = 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.59 (br. s., 2H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.79-1.67 (m, 9Н), 1.45-

- 393 047337

1.33 (m, 6Н). MS (ESI) 588 (M+H).

Стадия Н. Пример 576. Получение (цис)4№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-31)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-№-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамида

К перемешиваемому раствору (цис)-№-(3-бромфенил)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамида (20 мг, 0,034 ммоль) и (4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)бороновой кислоты (6,12 мг, 0,034 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл)/Н₂О (0,1 мл) при комнатной температуре добавляли K2CO3 (9,39 мг, 0,068 ммоль). Через раствор барботировали газообразный аргон в течение 5 мин, а затем добавляли Pd(dppf)Cl₂ (2,5 мг, 0,340 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: Колонка: Waters XBridge С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ-ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 40-80% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением (цис)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-3-1)-бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-№-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида (12,9 мг, 0,019 ммоль, выход 56%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ = 7.71-7.60 (m, 4H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.51 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 2.85 (quin, J=9.0 Гц, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 12H), 1.55-1.35 (m, 12H); FXR EC₅₀ (нМ) = 19; MS (ESI) 644 (M+H).

Пример 577.

(цис)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3гидрокси4№-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-метилциклобутан-1-карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 576Е и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (14,2 мг, 0,024 ммоль, выход 51%); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.657.55 (m, 6H), 7.49 (t, J=15.60 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8.00 Гц, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.622.57 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 12H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 12h), 0.98 (s, 3H); FXR EC₅₀ (нМ) = 23; MS (ESI) 590 (M+H).

Пример 578.

(цис)-№-(4'-(1-цианоциклопропил)-3'-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-№-((4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 578А. Получение 3-бром-№-((4-(5-(1-фторциклопропил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 194Е и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (1,1 г, 2,62 ммоль, выход 77%). MS (ESI) 420 (М+2).

Стадия В. Промежуточное соединение 578В. Получение (цис)-№-(3-бромфенил)-№-((4-(5-(1

- 394 047337 фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 578А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (420 мг, 0,594 ммоль, выход 50%), в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 586 (М+Н).

Стадия С. Пример 578. Получение (цис)-Х-(4'-(1-цианоциклопропил)-3'-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)N-((4-(5-( 1 -фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло-[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -гидрокси-3 (трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 578В и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (9,8 мг, 0,015 ммоль, выход 43%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.81 (s, 1H), 7.72 (t, J=19.60 Гц, 2Н), 7.61 (d, J=9.60 Гц, 1H), 7.54 (q, J=22.00 Гц, 2Н), 7.43 (d, J=8.00 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.082.03 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 10Н), 1.52-1.44 (m, 10Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 92; MS (ESI) 667 (М+Н).

Пример 579.

№(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-Х-((4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамид

О

F xL· ДА/ Ν f

III V\7

N-o^{z V}

JL J r/V

V (579)

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 573А и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (9,8 мг, 0,017 ммоль, выход 30%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.46 (d, J=9.0 Гц, 1H), 3.60 (d, J=15.7 Гц, 2Н), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 6H), 1.79-1.67 (m, 8H), 1.54-1.36 (m, 8H), 1.11-1.05 (m, 4Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 45; MS (ESI) 572 (М+Н).

Пример 580.

№(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)фенил)-3-фтор-№-((4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 572А и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (2,2 мг, 3,48 мкмоль, выход 8%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.60 Гц, 1H), 7.58 (t, J=15.60 Гц, 1H), 7.46 (d, J=8.00 Гц, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.33-2.32 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 12H), 1.50-1.47 (m, 6H), 1.10-1.04 (m, 4H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 160; MS (ESI) 582 (М+Н).

Пример 581.

(цис)-Х-(6-фтор-4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-Х-((4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамид

- 395 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 581А. Получение метил 4-(((3-бром-4фторфенил)амино)метил)бицикло[2.2.2] октан-1 -карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-бром-4-фторанилина и промежуточного соединения 88В там, где это необходимо: (1,5 г, 4,05 ммоль, выход 77%). MS (ESI) 370 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 581В. Получение 4-(((3-бром-4фторфенил)амино)метил)бицикло[2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 175В, путем замены промежуточного соединения 581А там, где это необходимо: (1,2 г, 3,37 ммоль, выход 83%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 356 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 581С. Получение 4-(((3-бром-4фторфенил)амино)метил)бицикло[2.2.2] октан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 184А, путем замены промежуточного соединения 581В там, где это необходимо: (2 г неочищенный) в виде коричневого воска, который использовали как таковой на следующей стадии. MS (ESI) 355 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 581D. Получение 4-(((3-бром-4фторфенил)амино)метил)бицикло[2.2.2] октан-1 -карбонитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 194D, путем замены промежуточного соединения 581С там, где это необходимо; (1,6 г, 4,74 ммоль, выход 84%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 339 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 581E. Получение 4-(((6-фтор-4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]3 -ил)амино)метил)бицикло[2.2.2] октан-1 -карбонитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 581D там, где это необходимо: (500 мг, 1,274 ммоль, выход 86%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 393 (М+Н).

- 396 047337

Стадия F. Промежуточное соединение 581F. Получение (цис)-№-((4-цианобицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-№-(6-фтор-4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 581E и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (300 мг, 0,537 ммоль, выход 56%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 559 (М+Н).

Стадия G. Промежуточное соединение 581G. Получение (цис)-№-(6-фтор-4'-изопропокси-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-гидрокси-№-((4-((7)-№-гидроксикарбамимидоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88F, путем замены промежуточного соединения 581F там, где это необходимо: (240 мг, 0,406 ммоль, выход 60%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 592 (М+Н).

Стадия Н. Пример 581. Получение (цис)-№-(6-фтор-4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-№((4-(5-(1фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 581G и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (16,4 мг, 0,025 ммоль, выход 49%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.56 (dd, J=7.09, 2.45 Гц, 1H), 7.50 (d, J=7.58 Гц, 2Н), 7.42-7.29 (m, 2Н), 7.04 (d, J=8.80 Гц, 2Н), 6.52 (s, 1H), 4.69 (dt, J=12.10, 6.17 Гц, 1H), 3.74-3.50 (m, 2H), 2.84 (t, J=8.93 Гц, 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2Н), 1.83-1.68 (m, 8Н), 1.52-1.35 (m, 8Н), 1.30 (d, J=6.11 Гц, 6Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 74; MS (ESI) 660 (М+Н).

Пример 582.

(цис)Ж-(4'-((2-цианопропан-2-ил)окси)-6-фтор-[1,Г-бифенил]-3-ил)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 582А. Получение 3-бром-4-фторЖ-((4-(5-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены 3-бром-4-фторанилина и промежуточного соединения 576С там, где это необходимо: (590 мг, 1,340 ммоль, выход 85%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 440 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 582В. Получение (цис)-№-(3-бром-4-фторфенил)-№-((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3- 397 047337 (трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 582А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (240 мг, 0,396 ммоль, выход 58%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 608 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 582С. Получение 2-(4-бромфенокси)-2-метилпропаннитрила

К перемешиваемому раствору 2-(4-бромфенокси)-2-метилпропановой кислоты (2,0 г, 7,72 ммоль) и хлорида аммония (2,064 г, 38,6 ммоль) в DCM (20 мл) при комнатной температуре добавляли ВОР (5,12 г, 11,58 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли TEA (3,23 мл, 23,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в пиридине (20 мл) и охлаждали до 0°С. К этой реакционной смеси добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (2,432 г, 11,58 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл).

Объединенные органические слои промывали 1,5 N водным раствором HCl (2x50 мл), а затем рассолом (2x20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 80% В; скорость потока = 30 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 3,12 ммоль, выход 41%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.59-7.57 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 1.69 (s, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 582D. Получение 2-(4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)фенокси)-2-метилпропаннитрила

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 149С, путем замены промежуточного соединения 582С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (1,0 г, 3,66 ммоль, выход 63%) в виде белого рыхлого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.71 (d, J=8.00 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=8.00 Гц, 2Н), 3.75 (s, 4H), 1.71 (s, 6H), 0.96 (s, 6H).

Стадия Е. Пример 582. Получение (цис)-№-(4'-((2-цианопропан-2-ил)окси)-6-фтор-[1,Г-бифенил]-3ил)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло-[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 582В и промежуточного соединения 582D там, где это необходимо: (12,4 мг, 0,018 ммоль, выход 54%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.71-7.59 (m, 3Н), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 6.53 (s, 1H), 3.80-3.49 (m, 2H),2.91-2.80 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 18H), 1.54-1.37 (m, 6H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 48; MS (ESI) 687 (М+Н).

Пример 583.

(цис)-№-(4'-((2-цианопропан-2-ил)окси)-[1,1 '-бифенил] -3-ил)-\-((4-(5-( 1 -фторциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамид

- 398 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 578В и промежуточного соединения 582D там, где это необходимо: (5,8 мг, 8,03 мкмоль, выход 24%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.77 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.71 (s, 1H), 7.65 (br d, J=7.8 Гц, 1H), 7.51 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Гц, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 2Н), 1.81-1.62 (m, 14H), 1.51-1.33 (m, 8H). FXR EC₅₀ (нМ) = 49; MS (ESI) 667 (M+H).

Пример 584.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 584А. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(3бромфенил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 576D (200 мг, 0,474 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -50°С добавляли LiHMDS в THF (1,184 мл, 1,184 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли раствор пиридин-2-ил (1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбоната (236 мг, 0,947 ммоль) в 0,5 мл сухого THF при -50°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 35% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,247 ммоль, выход 52%) в виде грязнобелого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.62 (s, 1H), 7.46-7.28 (m, 3Н), 3.57 (s, 2H), 1.83-1.68 (m, 12H), 1.64 (s, 6H), 1.51-1.17 (m, 6H). MS (ESI) 576 (M+H).

Стадия В. Пример 584. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 584А и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (13 мг, 0,020 ммоль, выход 47%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.68-7.52 (m, 3Н), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.27 (br d, J=6.8 Гц, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.67 (td, J=5.9, 12.1 Гц, 1H), 3.63 (s, 2Н), 1.85-1.70 (m, 12Н), 1.65 (s, 6H), 1.50-1.36 (m, 6H), 1.29 (d, J=6.1 Гц, 6Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 31; MS (ESI) 632 (M+H).

Пример 585.

3-циано-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4'-(2гидроксипропан-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3 -ил)бицикло [1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

- 399 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 585А. Получение 3-бром-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 574С и 3-броманилина там, где это необходимо (150 мг, 0,334 ммоль, выход 68%), в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 426 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 585В. Получение метил 3-((3-бромфенил)((4-(5-(1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксилата

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 585А и 3(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты там, где это необходимо (120 мг, 0,197 ммоль, выход 84%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 578 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 585С. Получение 3-((3-бромфенил)((4-(5-(1,1-дифторэтил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамоил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоновой кислоты

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 145В, путем замены промежуточного соединения 585В там, где это необходимо (110 мг, 0,195 ммоль, выход 94%) в виде коричневого смолистого твердого вещества. MS (ESI) 564 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 585D. Получение У1-(3-бромфенил)-У1-((4-(5-(1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1,3дикарбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114А, путем замены промежуточного соединения 585С там, где это необходимо (100 мг, 0,169 ммоль, выход 87%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 563 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 585Е. Получение №(3-бромфенил)-3-циано-№-((4-(5-(1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамида

- 400 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114В, путем замены промежуточного соединения 585D там, где это необходимо (80 мг, 0,139 ммоль, выход 79%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.77-7.72 (m, 1H), 7.62 (br d, J=7.3 Гц, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 3.663.47 (m, 2H), 2.23-1.97 (m, 9H), 1.82-1.72 (m, 6H), 1.46-1.35 (m, 6Н). MS (ESI) 545 (M+H).

Стадия F. Пример 585. Получение 3-циано<№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3ил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 585Е и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (13 мг, 0,021 ммоль, выход 58%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.75-7.63 (m, 4H), 7.62-7.51 (m, 3Н), 7.38 (br d, J=7.3 Гц, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.65-3.49 (m, 2H), 2.20-1.93 (m, 9H), 1.86-1.72 (m, 6H), 1.58-1.28 (m, 12H). FXR EC₅₀ (нМ) = 18; MS (ESI) 601 (M+H).

Пример 586.

-(трет-бутил)-1-(6-фтор-4'-изопропокси-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)-1 -((4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина

Стадия А. Промежуточное соединение 586А. Получение 6-фтор-4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3 амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены 3-бром-4-фторанилина и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (1,0 г, 4,08 ммоль, выход 86%). MS (ESI) 246 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 586В. Получение метил 4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 206С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (2,4 г, 8,07 ммоль, выход 91%). MS (ESI) 295 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 586С. Получение (4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 586В там, где это необходимо: (1,6 г, 6,01 ммоль, выход 80%). MS (ESI) 267 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 586D. Получение 4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида

- 401 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 586С там, где это необходимо: (1,6 г, 6,05 ммоль, выход 77%). MS (ESI) 265 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 586Е. Получение 6-фтор-№-((4-(5-(1-фторциклопропил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 586D и промежуточного соединения 586А там, где это необходимо: (1,6 г, 3,24 ммоль, выход 88%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 494 (М+Н).

Стадия F. Пример 586. ПолучениеЗ-(трет-бутил)-1-(6-фтор-4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1((4-(5-( 1 -фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил)бицикло-[2.2.2] октан-1 -ил)метил)мочевины

К перемешиваемому и охлажденному раствору промежуточного соединения 586Е (30 мг, 0,061 ммоль) в DCM (1 мл) при 0°С добавляли трифосген (27,1 мг, 0,091 ммоль), а затем TEA (0,051 мл, 0,365 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при комнатной температуре добавляли 2-метилпропан-2-амин (4,45 мг, 0,061 ммоль) в THF (2 мл), а затем TEA (0,051 мл, 0,365 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 2-минутное удерживание при 15% В, 15-57% В в течение 25 минут, затем 5минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 0,034 ммоль, выход 56%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.49 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 7.42 (br d, J=6.8 Гц, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.75 (s, 1H), 4.68 (td, J=6.0, 12.0 Гц, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.87-1.65 (m, 8Н), 1.49-1.35 (m, 8Н), 1.30 (d, J=5.9 Гц, 6Н), 1.21 (s, 9H). FXR ЕС50 (нМ) = 36; MS (ESI) 593 (М+Н).

Пример 587.

(цис)-№((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 гидрокси-№-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-2',3 ',4',5'-тетрагидро-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 (трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 587А. Получение этил 3'-((цис)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1карбоксамидо)-2,3,4,5 -тетрагидро-[ 1,1 '-бифенил] -4-карбоксилата

OEt

- 402 047337 ния по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 576Е и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (44 мг, 0,066 ммоль, выход 78%); MS (ESI) 662 (М+Н).

Стадия В. Пример 587. Получение (цис)-У-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси<У-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,Гбифенил]-3 -ил)-3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамида

Раствор промежуточного соединения 587А (40 мг, 0,060 ммоль) в THF (2 мл) охлаждали до 0°С и добавляли метилмагнийбромид (0,201 мл, 0,604 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл). Водную смесь экстрагировали EtOAc (15 мл), и органический слой промывали рассолом (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 15% В, 15-65% В в течение 25 минут, затем 5минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (12,5 мг, 0,019 ммоль, выход 32%); ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.44-7.29 (m, 3Н), 7.26-7.15 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.31-6.17 (m, 1H), 4.23-3.99 (m, 1H), 3.76-3.50 (m, 2H), 2.80 -2.64 (m, 1H), 2.47-2.22 (m, 4H), 2.12-1.87 (m, 5Н), 1.83-1.64 (m, 12Н), 1.54-1.33 (m, 6Н), 1.31-1.16 (m, 2Н), 1.09 (d, J=3.7 Гц, 6Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 42; MS (ESI) 648 (M+H).

Пример 588.

(цис)-N-(3-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)фенил)-N-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)-циклобутан-1-карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 576Е и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (4,1 мг, 0,007 ммоль, выход 16%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.71-7.33 (m, 4H), 7.30-7.16 (m, 1H), 6.57-6.46 (m, 1H), 6.39-6.29 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.24 (br d, J=2.45 Гц, 1H), 3.83 (t, J=5.50 Гц, 1H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.01-2.83 (m, 1h), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 12H), 1.52-1.31 (m, 6H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 395; MS (ESI) 592 (M+H).

Пример 589.

№((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-У-(3-(4гидроксипиперидин-1 -ил)фенил)бицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -карбоксамид

Раствор, содержащий промежуточное соединение 527В (70 мг, 0,130 ммоль), пиперидин-4-ол (15,78 мг, 0,156 ммоль), карбонат цезия (127 мг, 0,390 ммоль) и (R)-(+)-BINAP (16,19 мг, 0,026 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл) дегазировали и снова заполняли аргоном три раза и добавляли Pd₂(dba)₃ (11,91 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 15% В, 15-50% В в течение 20 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин. Сбор фракций инициировали сигналами. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением Ч-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фтор-У-(3-(4-гидроксипиперидин-1

- 403 047337 ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида (1,0 мг, 1,679 мкмоль, выход 1%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.23 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.92 (dd, J=1.7, 8.6 Гц, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.736.65 (m, 1H), 4.68 (d, J=4.2 Гц, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 3Н), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.13 (t, J=19.7 Гц, 3Н), 1.95-1.72 (m, 14H), 1.54-1.37 (m, 8H). FXR EC50 (нМ) = 436; MS (ESI) 559 (М+Н).

Пример 590.

(цис)А-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 гидрокси-№-(3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)спиро[3.3]гепт-1 -ен-2-ил)фенил)-3 (трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 590А. (((трифторметил)сульфонил)окси)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата

Получение метил 6-

К перемешиваемому раствору LiHMDS (8,92 мл, 8,92 ммоль) в THF (2 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор метил 6-оксоспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (500 мг, 2,97 ммоль) в THF (2 мл) при 78°С и перемешивали в течение 45 мин. Затем по каплям добавляли раствор А(5-хлорпиридин-2-ил)1,1,1-трифтор-№-((трифторметил)-сульфонил)метансульфонамида (2,34 г, 5,95 ммоль) в THF (5 мл) при 78°С, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), а затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Г ексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 50% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением метил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)спиро[3.3]гепт-5-ен2-карбоксилата (500 мг, 1,665 ммоль, выход 56%) в виде желтого масла. MS (ESI) 318 (М+18).

Стадия В. Промежуточное соединение 590В. Получение метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3 ] гепт-5-ен-2-карбоксилата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 590А (300 мг, 0,999 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (507 мг, 1,998 ммоль) и ацетат калия (441 мг, 4,50 ммоль). Полученную реакционную смесь продували аргоном в течение 5 мин и добавляли Pd(dppf)Cl₂ (36,6 мг, 0,050 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (20 мл). Полученный раствор промывали водой (10 мл), а затем солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 80% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2карбоксилата (150 мг, 0,539 ммоль, выход 54%) в виде коричневого масла. MS (ESI) 214 (N-64, аддукт бороновой кислоты и воды).

Стадия С. Пример 590. Получение (цис)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидроксиА-(3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)спиро[3.3]гепт-1-ен-2ил)фенил)-3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 576Е и промежуточного соединения 590В там, где это необходимо: (7,1 мг, 10,76 мкмоль, выход 24%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.43-7.32 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2Н), 6.75 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.45 (s,

- 404 047337

1H), 4.10 (d, J=1.5 Гц, 1H), 3.81-3.43 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.32 (br t, J=10.9 Гц, 2Н), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2Н), 1.97-1.90 (m, 2Н), 1.84-1.65 (m, 12Н), 1.50-1.30 (m, 6H), 1.070.98 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 11; MS (ESI) 660 (M+H).

Пример 591.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (4'-(1-цианоциклопропил)-3 '-фтор-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-карбамат

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 584А и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (20 мг, 0,030 ммоль, выход 70%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.78-7.64 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3Н), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.82-1.71 (m, 14H), 1.69-1.60 (m, 6H), 1.53-1.47 (m, 2Н), 1.41 (br dd, J=7.1, 7.8 Гц, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 77; MS (ESI) 657 (M+H).

Пример 592.

(цис)-У-(3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)-У-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамид

Раствор, содержащий промежуточное соединение 576Е (25 мг, 0,042 ммоль), 2-окса-6азаспиро[3,3]гептана гемиоксалат (12,25 мг, 0,042 ммоль), X-PHOS (4,05 мг, 8,50 мкмоль) и Cs₂CO₃ (27,7 мг, 0,085 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) дегазировали и снова заполняли аргоном три раза и добавляли Pd₂(dba)₃ (3,89 мг, 4,25 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 35% В, 35-85% В в течение 20 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (14,9 мг, 0,025 ммоль, выход 58%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.24-7.14 (m, 1H), 6.62 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.41-6.31 (m, 2H), 4.72 (s, 3Н), 3.97 (s, 3H),3.69-3.43 (m, 4H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 12H), 1.53-1.27 (m, 6Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 970; MS (ESI) 607 (М+Н).

Пример 593.

(цис)-У-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3гидроксиЖ-(3 -(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридазин-3 -ил)фенил)-3 -(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамид

О

^снз (593)

Стадия А. Промежуточное соединение 593А. Получение (цис)Ж-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4

- 405 047337 оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-№-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(трифторметил)-циклобутан-1-карбоксамида

Раствор промежуточного соединения 576Е (100 мг, 0,170 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолана) (51,8 мг, 0,204 ммоль) и ацетата калия (41,7 мг, 0,425 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали и снова заполняли аргоном в течение 5 мин и добавляли PdCl₂(dppf) (9,95 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и слой целита промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 50% В; скорость потока = 24 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 0,118 ммоль, выход 69%). MS (ESI) 636 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 593В. Получение 2-(6-хлорпиридазин-3-ил)пропан-2-ола

К перемешиваемому раствору метилмагнийбромида (5,79 мл, 17,38 ммоль) в THF (2,5 мл) и толуоле (10 мл) при -20°С в атмосфере N2 по каплям добавляли раствор трет-бутанола (0,554 мл, 5,79 ммоль) в THF (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем порциями добавляли метил 6хлорпиридазин-3-карбоксилат (1 г, 5,79 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Реакцию гасили водной 1N HCl, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), а затем рассолом (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 40 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 2-(6-хлорпиридазин-3-ил)пропан-2-ола (800 мг, 4,63 ммоль, выход 80%). MS (ESI) 173 (М+Н)

Стадия С. Пример 593. Получение (цис)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси<№-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 593 А и промежуточного соединения 593 В там, где это необходимо: (20,5 мг, 0,032 ммоль, выход 58%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.34-8.28 (m, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 6.58 -6.53 (m, 1H), 5.59-5.54 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 12H), 1.61 -1.53 (m, 6H), 1.48-1.39 (m, 6H). FXR EC50 (нМ) = 566. MS (ESI) 646 (M+H).

Пример 594.

3-фтор-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1]пентан-1 -карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 594А. Получение 5-(3-аминофенил)-пиридазин-3(2Н)-она

- 406 047337

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены 5-хлорпиридазин-3(2Н)-она и (3-аминофенил)бороновой кислоты там, где это необходимо: (450 мг, 2,404 ммоль, выход 66%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 188 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 594В. Получение 5-(3-(((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)фенил)пиридазин-3(2Н)-она

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1F, путем замены промежуточного соединения 594А и промежуточного соединения 576С там, где это необходимо: (110 мг, 0,250 ммоль, выход 47%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 438 (М+Н).

Стадия С. Пример 594. Получение 3-фтор-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4ил)фенил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 594В и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (10,2 мг, 0,018 ммоль, выход 39%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.29-13.04 (m, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.65-7.49 (m, 2H), 7.28 (d, J=2.0 Гц, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.29 (d, J=2.7 Гц, 1H), 1.93-1.86 (m, 3H), 1.85-1.67 (m, 14H), 1.54-1.37 (m, 6h). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 1838. MS (ESI) 567 (M+NH4).

Пример 595.

(цис)-№((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 гидрокси-№-(6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)-3 -(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 595А. Получение 6-бром-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-2-амина

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 576С и 6-бромпиридин-2-амина там, где это необходимо: (170 мг, 0,402 ммоль, выход 41%). MS (ESI) 423 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 595В. Получение (цис)-№-(6-бромпиридин-2-ил)-№-((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 595А и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (200 мг, 0,339 ммоль, выход 72%). MS (ESI) 589 (М+Н).

Стадия С. Пример 595. Получение (цис)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3

- 407 047337 ил)бицикло[2.2.2]октан-'1-ил)метил)-3-гидроксиУ-(6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)ф)енил)пиридин-2-ил)-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 595В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (12,9 мг, 0,019 ммоль, выход 56%); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.94-8.06 (m, 3Н) 7.89 (d, J=7.83 Гц, 1Н) 7.60 (d, J=8.56 Гц, 2Н) 7.44 (d, J=7.83 Гц, 1Н) 6.53 (s, 1H) 5.10 (s, 1H) 3.82 (s, 2Н) 2.95-3.08 (m, 1Н) 2.25-2.38 (m, 2Н) 2.02-2.21 (m, 2Н) 1.78 (s, 3Н) 1.63-1.77 (m, 9Н) 1.46 (s, 6Н) 1.31-1.44 (m, 6Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 64; MS (ESI) 645 (М+Н).

Пример 596.

№((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(2-(2этоксипиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 596А. Получение 2-бром-№-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-4-амина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточ ного соединения 1I, путем замены 2-бромпиридин-4-амина и промежуточного соединения 206F там, где это необходимо: (350 мг, 0,793 ммоль, выход 62%). MS (ESI) 421 (М+2Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 596В. №(2-бромпиридин-4-ил)-№-((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-фторбицикло-[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соедине ния по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 596В и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (50 мг, 0,085 ммоль, выход 36%). MS (ESI) 533 (М+2Н).

Стадия С. Пример 596. Получение №((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-№-(2-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 596В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (9,1 мг, 0,015 ммоль, выход 32%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.33 (s, 2Н), 8.74 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.18 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=5.3, 1.8 Гц, 1H), 4.45 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.98 (d, J=2.4 Гц, 6H), 1.84-1.65 (m, 6H), 1.54-1.34 (m, 9H), 1.33 (s, 9H). FXR EC₅₀ (нМ) = 321; MS (ESI) 575 (M+H).

Пример 597.

№((4-(5-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(2-(2циклопропилпиримидин-5-ил)пиридин-4-ил)-3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 596В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (12,2 мг, 0,021 ммоль, выход 45%).

- 408 047337

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.35 (s, 2H), 8.77 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.21 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 1.8 Гц, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.30 (ddd, J=12.8, 7.9, 5.4 Гц, 1H), 1.97 (d, J=2.4 Гц, 6Н), 1.83-1.59 (m, 6H), 1.53-1.36 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.20-1.00 (m, 4Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 226; MS (ESI) 571 (M+H).

Пример 598.

2-цианопропан-2-ил((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 598А. Получение 2-цианопропан-2-ил карбонохлоридата н₃с.

NC .CL XI

СН₃ О

К перемешиваемому раствору фосгена (3,09 мл, 5,88 ммоль) в атмосфере азота при -15°С добавляли раствор 2-гидрокси-2-метилпропаннитрила (500 мг, 5,88 ммоль) в пиридине (1 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением 2-цианопропан-2илкарбонохлоридата (300 мг, 2,040 ммоль, выход 34%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1.48 (s, 6H).

Стадия В. Промежуточное соединение 598В. Получение 2-(3'-(((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ола

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 576D и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (160 мг, 0,301 ммоль, выход 64%), MS (ESI) 478 (М+Н).

Стадия С. Пример 598. Получение 2-цианопропан-2-ил ((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)карбамата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 598В (30 мг, 0,063 ммоль) в DCM (1 мл) при комнатной температуре добавляли промежуточное соединение 598А (9,27 мг, 0,063 ммоль), а затем пиридин (5,08 мкл, 0,063 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препара тивной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0-минутное удерживание при 20% В, 20-70% В в течение 20 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами МС. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (5,7 мг, 9,68 мкмоль, выход 15%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.70-7.60 (m, 3Н), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.46 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.40-7.29 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.68 (s,2H), 1.87-1.57 (m, 18H), 1.50-1.35 (m, 12H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 29. MS (ESI) 589 (M+H).

Пример 599.

1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-((транс)-4гидрокси-4-метилциклогексил)-1 -(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)мочевина

- 409 047337

НО

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 598В и (транс)-4-амино-1метилциклогексан-1-ола там, где это необходимо: (22,1 мг, 0,035 ммоль, выход 38%).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.63-7.60 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, J=11.00 Гц, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.58 Гц, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.53-3.46 (m, 1H), 1.79 (s, 3Н), 1.78-1.70 (m, 9H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.45-1.37 (m, 6H), 1.371.23 (m, 6Н), 0.99 (s, 3Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 30; MS (ESI) 633 (M+H).

Пример 600.

1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(4-гидрокси4-(трифторметил)циклогексил)-1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)мочевина (Изомер-1)

НО

^снз (600)

Стадия А. Промежуточное соединение 600А. Получение 8-(трифторметил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ола

К перемешиваемому раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (3 г, 19,21 ммоль) в THF (80 мл) при -10°С по каплям добавляли (трифторметил)триметилсилан (5,46 г, 38,4 ммоль) с последующим TBAF (1M раствор в THF) (38,4 мл, 38,4 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные эфирные экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 15,92 ммоль, выход 83%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5.83 (s, 1H), 3.87 (s, 4H), 1.71-1.80 (m, 4Н), 1.56-1.67 (m, 4Н). MS (ESI) 227 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 600В. Получение 4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексан1-она

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 600А (3 г, 13,26 ммоль) в THF (80 мл) при комнатной температуре добавляли водный 1,5N раствор HCl (44,2 мл, 66,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 12,08 ммоль, выход 91%) в виде грязно-белого полутвердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.30 (s, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 4H).

Стадия С. Промежуточное соединение 600С1 и 600С2. Получение 4-((4-метоксибензил)амино)-1(трифторметил)циклогексан-1-ола

- 410 047337

К раствору промежуточного соединения 600В (1,5 г, 8,24 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли (4-метоксифенил)метанамин (1,356 г, 9,88 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (5,24 г, 24,71 ммоль) и АсОН. (0,943 мл, 16,47 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и нейтрализовали добавлением 10% водного раствора NaOH (20 мл). Полученный раствор экстрагировали DCM (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 40 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 40 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 600С1 (800 мг, 2,64 ммоль, выход 64%), MS (ESI) 304 (М + Н) и промежуточного соединения 600С2 (900 мг, 2,97 ммоль, выход 72%) МС (ESI) 304 (М + Н) в виде ко ричневого масла.

Стадия D. Промежуточное соединение 600D. Получение 4-амино-1-(трифторметил)-циклогексан-1ола η₂ν· •CF₃ΌΗ

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 600С1 (0,8 г, 2,64 ммоль) в этаноле (20 мл) дегазировали и снова заполняли азотом три раза, и добавляли 10% Pd/C (0,281 г, 0,264 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре под баллоном с водородом (1 атм) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 2,184 ммоль, выход 83%) в виде грязнобелого твердого вещества. MS (ESI) 184 (М+Н).

Стадия Е. Пример 600. Получение 1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил)-1-(4'-(2гидроксипропан-2-ил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)мочевины

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 598В и 600D там, где это необходимо: (9,9 мг, 0,014 ммоль, выход 15%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.66-7.52 (m, 6H), 7.48 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.33 (br d, J=8.3 Гц, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.82-1.65 (m, 14Н), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 14H), 1.37-1.25 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 16; MS (ESI) 687 (M+H).

Пример 601.

-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-3 -(4-гидрокси4-(трифторметил)циклогексил)-1 -(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)мочевина (Изомер-2)

Стадия А. Промежуточное соединение 601А. Получение 4-амино-1-(трифторметил)-циклогексан-1ола η₂ν· •CF₃ΌΗ

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 600D, путем использования промежуточного соединения 600С2 там, где это необходимо. (0,42 г, 2,293 ммоль, выход 87%). MS (ESI) 184 (М+Н).

Стадия G. Пример 601. Получение 1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил)-1-(4'-(2гидроксипропан-2-ил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)мочевины

Указанное соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 598В и промежуточного соединения 601А там, где это необходимо: (5,2 мг, 7,27 мкмоль, выход 8%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.68-7.59 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.29 (br d,

- 411 047337

J=7.6 Гц, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.42 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 1.84-1.58 (m, 17H), 1.55-1.32 (m, 14H). FXR EC₅₀ (нМ) = 246; MS (ESl) 687 (M+h).

Пример 602.

Изопропил (4-(((цис)-3 -гидрокси-№-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 (трифторметил)циклобутан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат

О

X

ГЭ N О СН₃ f₃cV ϊ ίΐ ϊ I

НО' [|Я О СН₃

II J н

НзСуТА ^но Υ ^СН3 (602)

Стадия А. Промежуточное соединение 602А. Получение метил 4-((третбутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

О_ч /—у Н₃С СН₃

1^—(С ΝΗ )^СН₃

Н₃С-О '—^ζ Яо

О

К раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (5 г, 9,42 ммоль) в толуоле (50 мл) при 0°С добавляли дифенилфосфорилазид (5,06 мл, 23,56 ммоль), а затем TEA (3,28 мл, 23,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 110°С в течение 1 ч. Добавляли трет-бутанол (11,27 мл, 118 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток восстанавливали в смеси этилацетата (50 мл) и воды (30 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 80 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 25% В). Чистые фракции объединяли, концентри ровали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, 11,74 ммоль, выход 50%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.42 (br s, 1H), 3.58-3.38 (m, 3Н), 1.83-1.60 (m, 12H), 1.41-1.27 (m, 9H).

Стадия В. Промежуточное соединение 602В. Получение трет-бутил (4-формилбицикло[2.2.2]октан1-ил)карбамата

О

К раствору промежуточного соединения 602А (1,0 г, 3,50 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 78°С добавляли LAH (5,26 мл, 5,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и гасили водным насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и полученный раствор фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 24 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г, 1,618 ммоль, выход 46%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 1H), 6.51-6.43 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 6H), 1.63-1.57 (m, 6Н), 1.36 (s, 9H).

Стадия С. Промежуточное соединение 602С. Получение трет-бутил (4-(((3бромфенил)амино)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата

IBr /—\ H₃C CH₃ /—\ / ^NH / ^СНз

Я A—NH ' ' λ-Ο \=/ о

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем использования промежуточного соединения 602В и 3-броманилина там, где это необходимо: (0,32 г, 0,782 ммоль, выход 40%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.96-6.89 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.63-6.50 (m, 2Н), 6.32 (br s, 1H), 5.67 (t, J=5.5 Гц, 1H), 2.71 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 1.80-1.67 (m, 6H), 1.50-1.43 (m, 6Н), 1.36 (s, 9Н). MS (ESI) 409

- 412 047337 (M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 602D. Получение трет-бутил(4-(((цис)А-(3-бромфенил)-3гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата

О

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем использования промежуточного соединения 602С и соответствующей кислоты там, где это необходимо: (0,32 г, 0,528 ммоль, выход 72%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.69-7.61 (m, 1H), 7.53 (br d, J=6.5 Гц, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.29-6.18 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2Н), 1.70-1.57 (m, 12H), 1.45-1.14 (m, 9H). MS (ESI) 575 (M+H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 602Е. Получение трет-бутил (4-(((цис)-3-гидрокси-№(4'-(2гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(трифторметил)-циклобутан-1карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем использования промежуточного соединения 602D и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (0,21 г, 0,306 ммоль, выход 59%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 631 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 606F. Получение (цис)-№((4-аминобицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-3-гидрокси-№(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-(трифторметил)циклобутан1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 602Е (100 мг, 0,159 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) при 0°С добавляли раствор 4М HCl в 1,4-диоксане (0,198 мл, 0,793 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 0,053 ммоль, выход 33%) в виде грязно-белого твердого вещества MS (ESI) 531 (М+Н).

Стадия G: Пример 602. Получение изопропил (4-(((цис)-3-гидрокси-№(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамидо)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 ил)карбамата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 602F (50 мг, 0,094 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0,016 мл, 0,094 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли изопропилхлорформиат (11,55 мг, 0,094 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл), и органический раствор промывали водой (10 мл), а затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенное соединение очищали препаративной HPLC с использованием следующих условий: (колонка: Waters XBridge ВЕН С18 ХР (50x2,1 мм) 2,5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил 5:95: вода с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ NH4OAc; температура: 50°С; градиент: 0100% В в течение 3 минут; скорость потока: 1,1 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением изопропил (4-(((цис)-3-гидрокси-№(4'-(2гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил)]-3-ил)-3-(трифторметил)циклобутан-1- 413 047337 карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]-октан-1-ил)карбамата (9,6 мг, 0,016 ммоль, выход 17%).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.66-7.60 (m, 4H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.58-6.46 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.69-4.57 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 2H), 2.91-2.72 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 2Н), 1.70-1.58 (m, 6Н), 1.56-1.46 (m, 7Н), 1.40-1.31 (m, 6Н), 1.11 (d, J=6.11 Гц, 6Н). FXR EC50 (нМ) = 142; MS (ESI) 617 (М+Н).

Пример 603.

(цис)Ж-(4'-(дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)-Ж((4((трифторметил)сульфонамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 603А. Получение трет-бутил (дифторметокси)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (4-(((цис)-\-(4'-

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, с использованием промежуточного соединения 602D и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (350 мг, 0,449 ммоль, выход 53%) в виде грязнобелого твердого вещества. MS (ESI) 639 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 603В. Получение (цис)Ж-((4-аминобицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)Ж-(4'-(дифторметокси)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 606F, с использованием промежуточного соединения 603А и соответствующей бороновой кислоты так, где это необходимо: (200 мг, 0,260 ммоль, выход 55%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 539 (М+Н).

Стадия С. Пример 603. Получение (цис)-№-(4'-(дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-гидрокси-3(трифторметил)-Ж((4-((трифторметил)сульфонамидо)бицикло[2.2.2]-октан-1-ил)метил)циклобутан-1карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 603В (20 мг, 0,037 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляли бикарбонат натрия (3,12 мг, 0,037 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (11,52 мг, 0,041 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл), и органический раствор промывали водой (10 мл), а затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенное соединение очищали препаративной HPLC с использованием следующих условий: (колонка: Waters XBridge ВЕН С18 ХР (50x2,1 мм), 2,5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ NH₄OAc; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ NH₄OAc; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин; скорость потока: 1,1 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (8,2 мг, 0,012 ммоль, выход 33%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.54-7.09 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 3.72-3.50 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H),

- 414 047337

1.81- 1.61 (m, 6H), 1.51-1.32 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 1821; MS (ESI) 671 (M+H).

Пример 604.

(цис)-3-гидрокси-№-(4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-№-((4-(3-изопропилуреидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид

О

Стадия А. Промежуточное соединение 604А. Получение (цис)-№-((4-аминобицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-№-(3-бромфенил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 602D (100 мг, 0,174 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляли TFA (0,013 мл, 0,174 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 0,121 ммоль, выход 70%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.89-7.68 (m, 4H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.49-7.28 (m, 2H), 2.80-2.62 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 6H), 1.47-1.29 (m, 6Н). MS (ESI) 475 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 604В. Получение (цис)-№-(3-бромфенил)-3-гидрокси-№-((4(3 -изопропилуреидо)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 604А (0,12 г, 0,252 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре добавляли TEA (0,106 мл, 0,757 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2-изоцианатопропан (0,032 г, 0,379 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл), и органический раствор промывали водой (10 мл), а затем солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 4 г; А = Гексан, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 35% В). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 0,111 ммоль, выход 44%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 560 (М+Н).

Стадия С. Пример 604. Получение (цис)-3-гидрокси-№-(4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)-№-((4(3 -изопропилуреидо)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, с использованием промежуточного соединения 604В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (9 мг, 0,015 ммоль, выход 16%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.67-7.56 (m, 4H), 7.46 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 6.50 (s, 1H), 5.41 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.68 (td, J=6.0, 12.2 Гц, 1H), 3.64-3.49 (m, 3Н), 2.82 (t, J=8.9 Гц, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 6H), 1.40-1.27 (m, 12H), 0.96 (d, J=6.6 Гц, 6H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 968; MS (ESI) 616 (М+Н).

Пример 605.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)пиридин-2-1 )бицикло[2.2.2] -октан-1 ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат

- 415 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 605А. Получение 3-(1,1-дифторэтил)-пиридина

К перемешиваемому раствору 1-(пиридин-3-ил)этан-1-она (10,00 г, 83 ммоль) в DCM (100 мл) в реакционном сосуде с завинчивающейся крышкой добавляли трифторид диэтиламиносеры (32,7 мл, 248 ммоль). Реакционный сосуд закрывали завинчивающейся крышкой в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли к охлажденному водному 2N раствору NaOH, и экстрагировали DCM (2x300 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 120 г; А = гексаны, В = EtOAc; 30-минутный градиент; от 0% В до 30% В; скорость потока =120 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 48,9 ммоль, выход 59%) в виде бледно-желтой жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.81 (dd, J=1.0, 2.2 Гц, 1H), 8.72 (td, J=0.7, 4.9 Гц, 1H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 3Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 605В. Получение метил 4-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксил ата

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (2,224 г, 10,48 ммоль), N-гидроксифталимида (1,710 г, 10,48 ммоль) и DMAP (0,043 г, 0,349 ммоль) в DMSO (40 мл) добавляли 4№-диизопропилкарбодиимид (1,633 мл, 10,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. В другом сосуде промежуточное соединение 605А (1,00 г, 6,99 ммоль) растворяли в DMSO (20 мл) и добавляли TFA (1,076 мл, 13,97 ммоль). Эту смесь добавляли к указанной выше реакционной смеси, а затем 2,4,5,6-тетра(9Н-карбазол-9ил)изофталонитрил (4CZIPN) (0,055 г, 0,070 ммоль). Всю перемешанную реакционную смесь дегазировали и снова заполняли азотом, и облучали двумя синими светодиодами (34 Вт) в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором NaHCO₃, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (картридж с силикагелем 40 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 10% В; скорость потока = 40 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, 4,69 ммоль, выход 67%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8.70 (dd, J=0.9, 2.5 Гц, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.46 (dd, J=0.8, 8.3 Гц, 1H), 3.60 (s, 3Н), 2.10-1.94 (m, 3Н), 1.92-1.78 (m, 12H). MS (ESI) 310 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 605С. Получение (4-(5-(1,1-дифторэтил)-пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 605В (4,4 г, 14,22 ммоль) в THF (44 мл) по каплям при -78°С добавляли гидрид диизобутилалюминия в THF (1,0 М) (35,6 мл, 35,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x75 мл), промывали органический слой водным 1,5N раствором HCl (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (картридж с силикагелем 80 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока

- 416 047337 = 80 мл/мин).

Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 11,37 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.72 (br s, 1H), 7.88 (dd, J=2.5, 8.0 Гц, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 4.38 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.09 (d, J=5.5 Гц, 2H), 2.00 (t, J=19.1 Гц, 3Н), 1.87-1.78 (m, 6Н), 1.51-1.41 (m, 6Н). MS (ESI) 282 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 605D. Получение 4-(5-(1,1-дифторэтил)-пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 605С (3,20 г, 11,37 ммоль) в DCM (64 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (4,2 г, 11,37 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, разбавляли DCM (50 мл), промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (картридж с силикагелем 24 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 20% В; скорость потока = 24 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,25 г, 8,05 ммоль, выход 71%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.51-9.45 (m, 1H), 8.73-8.68 (m, 1H), 7.91 (dd, J=2.5, 8.5 Гц, 1H), 7.48 (d, J=7.5 Гц, 1H), 2.01 (t, J=18.8 Гц, 3Н), 1.92-1.87 (m, 6H), 1.75-1.67 (m, 6H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 605Е. 4-бром-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-пиридин-2ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)пиридин-2-амин

К раствору промежуточного соединения 605D (1,0 г, 3,58 ммоль) и 4-бромпиридин-2-амина (563 мг, 3,25 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли уксусную кислоту (0,373 мл, 6,51 ммоль), а затем молекулярные сита 4А. (100 мг). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли цианоборгидрид натрия (409 мг, 6,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и выливали в воду (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (колонка с силикагелем, 12 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 1,833 ммоль, выход 56%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.70 (dd, J=1.0, 2.5 Гц, 1H), 7.88 (dd, J=2.5, 8.0 Гц, 1H), 7.81 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.78 (d, J=1.5 Гц, 1H), 6.66 (t, J=6.0 Гц, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 3.15 (dd, J=5.8, 18.3 Гц, 2Н), 2.08-1.93 (m, 3Н), 1.88-1.80 (m, 6H), 1.55-1.47 (m, 6Н). MS (ESI) 436 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 605F. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(4бромпиридин-2-ил)((4-(5-(1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло-[2.2.2] октан-1 -ил)метил)карбамата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 605Е (0,25 г, 0,573 ммоль) в THF (2 мл), охлажденному до -50°С, по каплям добавляли гексаметилдисилазан лития в THF (1,0 М) (1,432 мл, 1,432 ммоль) в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 10 мин. К этой реакционной смеси добавляли раствор пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбоната (0,214 г, 0,859 ммоль) в THF (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл). Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом

- 417 047337 (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (колонка с силикагелем, 12 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, 0,390 ммоль, выход 68,0%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 590 (М+Н).

Стадия G. Пример 605. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(1,1дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата

Смесь промежуточного соединения 605F (30 мг, 0,051 ммоль), (4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)бороновой кислоты (9,15 мг, 0,051 ммоль) и K₂CO₃ (14,04 мг, 0,102 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и H2O (0,25 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через смесь барботировали газообразный аргон в течение 5 мин. Добавляли PdCl₂(dppf) (1,859 мг, 2,54 мкмоль) и через смесь барботировали газообразный аргон в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (10 мл). Органический слой промывали водой (5 мл), рассолом (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10-мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 28-85% В в течение 20 минут, затем удерживание 5 минут при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (18,7 мг, 0,029 ммоль, выход 56%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.65 (d, J=1.0 Гц, 1H), 8.45 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.84 (dd, J=2.2, 8.6 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Гц, 3Н), 7.62 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.57 (dd, J=1.3, 5.3 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.89 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 1.97 (t, J=19.0 Гц, 3Н), 1.80-1.68 (m, 12H), 1.46 (s, 6H), 1.44-1.33 (m, 6Н). FXR ЕС50 (нМ) = 52. MS (ESI) 646 (М+Н).

Пример 606.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-((2-цианопропан-2-ил)окси)фенил)пиридин-2-ил)((4-(5(1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат

CH₃ О ^РзСA X НзОЖУД

NC O'

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 605F и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (15,9 мг, 0,024 ммоль, выход 47%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.93-7.82 (m, 3Н), 7.81 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.5, 5.4 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 3.88 (s, 2H), 1.97 (t, J=19.0 Гц, 3Н), 1.83-1.68 (m, 18Н), 1.45-1.34 (m, 6Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 95. MS (ESI) 671 (M+H).

Пример 607.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-[2,4'-бипиридин]-2'-ил)карбамат

СН₃ О

Н₃С О N

Стадия А. Промежуточное соединение 607А. Получение 2-(6-бромпиридин-3-ил)-пропан-2-ола

К перемешиваемому раствору метил 6-бромоникотината (1 г, 4,63 ммоль) в THF (10 мл), охлажденному до -30°С, по каплям добавляли бромид метилмагния в диэтиловом эфире (3М) (6,17 мл, 18,52 ммоль) в течение 3 минут. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50

- 418 047337 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (колонка с силикагелем, 120 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 0,9 г, 4,17 ммоль, выход 90%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₀) δ 8.48 (dd, J=0.7, 2.6 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=2.6, 8.3 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=0.7, 8.3 Гц, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 1.44 (s, 6H).

Стадия В. Промежуточное соединение 607В. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата

Смесь промежуточного соединения 605F (150 мг, 0,254 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолана) (129 мг, 0,508 ммоль) и ацетата калия (112 мг, 1,143 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через смесь барботировали газообразный аргон в течение 5 мин. Добавляли аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (9,29 мг, 0,013 ммоль) и через смесь барботировали газообразный аргон в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали водой (15 мл), рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией (колонка с силикагелем, 4 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,180 ммоль, выход 71%) в виде коричневой смолистой массы. MS (ESI) 556 (М+Н).

Стадия С. Пример 607. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(1,1дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-[2,4'-бипиридин]2'-ил)карбамата

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 607А и промежуточного соединения 607В там, где это необходимо: (10,1 мг, 0,015 ммоль, выход 31%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.85 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.91(d, J=4.4 Гц, 1H), 7.84 (dd, J=2.0, 8.6 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.97 (t, J=19.1 Гц, 3Н), 1.83-1.66 (m, 12H), 1.50 (s, 6H), 1.44-1.32 (m, 6H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 96. MS (ESI) 647(M+H).

Пример 608.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(1,1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)(4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил) карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 608А. Получение 2-(2-хлорпиримидин-5-ил)пропан-2-ола

Н₃С но-)—/ ^С|

Н₃С \=N

К перемешиваемому раствору метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (1 г, 5,79 ммоль) в THF (20 мл) по каплям добавляли метилмагнийбромид в диэтиловом эфире (3 М) (5,79 мл, 17,38 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очи

- 419 047337 щали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (колонка с силикагелем, 24 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 750 мг, 4,35 ммоль, выход 75%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 2H), 5.33-5.30 (s, 1H), 1.47 (s, 6H).

Стадия В. Пример 608. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(1,1дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-2ил)пиридин-2-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 608А и промежуточного соединения 607В там, где это необходимо: (7,3 мг, 0,011 ммоль, выход 24%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 2H), 8.65 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.59 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (dd, J=1.3, 5.3 Гц, 1H), 7.84 (dd, J =2.2, 8.6 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.94 (s, 2H),1.97 (t, J=19.1 Гц, 3Н), 1.84-1.66 (m, 12H), 1.53 (s, 6H), 1.45-1.33 (m, 6H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 301. MS (ESI) 648 (М+Н).

Пример 609.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло [2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат

CH₃ О

A

НзСМт⁴ N

A кДж P^H3 li 7 xi H-f

ЖЖ ^N-0 F

НзС^АЧ

НоД ^снз (609)

Стадия А. Промежуточное соединение 609А. Получение метил 4-цианобицикло-[2.2.2]октан-1карбоксилата

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (5,0 г, 23,56 ммоль) в EtOAc (75 мл) добавляли хлорид аммония (2,52 г, 47,1 ммоль), DIPEA (20,57 мл, 118 ммоль) и 50% раствор пропилфосфонового ангидрида в EtOAc (45 г, 70,7 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли остаточную воду (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердые вещества фильтровали, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, 22,77 ммоль, выход 97%) в виде коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.60-3.55 (m, 3Н), 1.93-1.82 (m, 6H), 1.75-1.68 (m, 6H).

Стадия В. Промежуточное соединение 609В. Получение метил (E)-4-(N'гидроксикарбамимидоил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

О /—у NH₂

НзС-О⁷ '—^{7 X}N

НО

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 609А (7,6 г, 39,3 ммоль) в этаноле (160 мл) добавляли гидроксиламин (50% водный раствор, 12,05 мл, 197 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (100 мл). Твердые вещества фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8,3 г, 36,7 ммоль, выход 93%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 1H), 5.19-5.10 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 3Н), 1.73-1.63 (m, 12H).

- 420 047337

MS (ESI) 227 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 609С. Получение метил 4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Н₃С _F

О / \ Ν^γΑ-F / \ / о

Н₃с-О '—' Ν ^U

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 609В (2 г, 8,84 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли 2,2-дифторпропановую кислоту (1,459 г, 13,26 ммоль), бензотриазол-1-ил окситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (4,3 г,, 9,72 ммоль), а затем TEA (4,93 мл, 35,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали водой (25 мл), рассолом (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем, 40 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока = 40 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 6,99 ммоль, выход 79%) в виде коричневой смолистой массы.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.61 (s, 3Н), 2.16 (t, J=19.6 Гц, 3Н), 1.94-1.78 (m, 12H).

Стадия D. Промежуточное соединение 609D. Получение (4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил) бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)метанола н₃с _F гм / \ / V 0 но ^λ' Ι\Γ^υ

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 609С (2,1 г, 6,99 ммоль) в THF (20 мл) по каплям при -78°С в течение 5 минут добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,0 М) (17,48 мл, 17,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой промывали водным 1,5 N раствором HCl (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем, 40 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 60% В; скорость потока = 40 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 6,24 ммоль, выход 89%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4.41 (t, J=5.3 Гц, 1H), 3.09 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 2.15 (t, J=19.6 Гц, 3Н), 1.90-1.80 (m, 6H), 1.50-1.41 (m, 6H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 609Е. Получение 4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

Н₃С _F

Ί'⁰

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 609D (1,7 г, 6,24 ммоль) в DCM (35 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (3,178 г, 7,49 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл), промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия (3x 50 мл). Органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем, 24 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 25% В; скорость потока = 24 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 4,76 ммоль, выход 76%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 9.46 (s, 1H), 2.25-2.05 (m, 3Н), 1.95-1.83 (m, 6H), 1.74-1.63 (m, 6H).

Стадия F. Промежуточное соединение 609F. Получение 4-бром-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-2-амина

- 421 047337

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 609Е (10 г, 37 ммоль) и 4-бромпиридин2-амина (5,82 г, 33,6 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли уксусную кислоту (3,85 мл, 67,3 ммоль), а затем молекулярные сита. 4А (500 мг).

Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли цианоборгидрид натрия (4,23 г, 67,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией (колонка с силикагелем, 120 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (9,0 г, 21,06 ммоль, выход 63%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.79-7.83 (m, 1H), 6.70 (t, J=5.48 Гц, 1H), 6.76 (d, J=1.51 Гц, 1H), 6.60 (dd, J=5.48, 1.70 Гц, 1H), 3.12-3.19 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 3Н), 1.82-1.87 (m, 6H), 1.48-1.56 (m, 6Н). MS (ESI) 427 (М+Н).

Стадия G. Промежуточное соединение 609G. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(4бромпиридин-2-ил)((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 609F (6,0 г, 14,04 ммоль) в THF (60 мл) добавляли LiHMDS в THF (1,0 М) (35,1 мл, 35,1 ммоль) по каплям при -50 ° С в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 10 минут. К этой реакционной смеси добавляли раствор пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) карбоната (3,5 г, 14,04 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (колонка с силикагелем, 120 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке оединения (5,8 г, 9,98 ммоль, выход 71%) в виде блед но-желтого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.32-8.28 (m, 1H), 7.80 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=1.8, 5.3 Гц, 1H),

3.86-3.82 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 3Н), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.68 (s, 6Н), 1.41-1.30 (m, 6Н). MS (ESI) 581 (М+Н).

Стадия Н. Пример 609. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2ил)карбамата

Смесь промежуточного соединения 609G (25 мг, 0,043 ммоль), (4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил) бороновой кислоты (7,74 мг, 0,043 ммоль) и K2CO3 (11,89 мг, 0,086 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и H2O (0,25 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через смесь барботировали газообразный аргон в течение 5 мин. Добавляли PdCl₂(dppf) (1,573 мг, 2,150 мкмоль) и через смесь барботировали газообразный аргон в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (5 мл). Органический слой промывали водой (5 мл), рассолом (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS в сле

- 422 047337 дующих условиях: колонка: Waters XBridge С18, 150 ммх19 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 0-минутное удерживание при 28% В, 28-80% В в течение 20 минут, затем 5минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура колонки: 25°С. Сбор фракций инициировали сигналами. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (11,3 мг, 0,018 ммоль, выход 43%).

1H ЯМР (400 МГц DMSO-d₆) δ 8.44 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Гц, 3Н), 7.62 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.57 (dd, J=1.5, 5.1 Гц, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.12 (t, J=19.7 Гц, 3Н), 1.80-1.57 (m, 12H), 1.46 (s, 6h), 1.44-1.26 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 30. MS (ESI) 637 (M+H).

Пример 610.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)карбамат

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 609В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (8,0 мг, 0,013 ммоль, выход 29,2%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.40 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.86-7.68 (m, 3Н), 7.53 (dd, J=1.5, 5.4 Гц, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.72 (td, J=6.0,12.0 Гц, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.12 (t, J=19.7 Гц, 3Н), 1.84-1.72 (m, 6H), 1.70 (m, 6H), 1.46-1.34 (m, 6Н), 1.30 (d, J=6.1 Гц, 6Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 47. MS (ESI) 637 (M+H).

Пример 611.

3-(трет-бутил)-1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-((4-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина

^Снз (611)

Стадия А. Промежуточное соединение 611А. Получение метил 4-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октане-1-карбоксилата

О /—у N^y^CF3 / \ / о н₃с-о ⁴

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 206С (7 г, 30,9 ммоль) в DMF (70 мл) добавляли пиридин (5 мл, 61,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям в течение 10 минут добавляли трифторуксусный ангидрид (6,55 мл, 46,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ледяной водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х75 мл). Объединенные органические слои промывали водной 1N HC1 (2х25 мл), а затем рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (картридж с силикагелем, 80 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 80 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (бесцветная жидкость, 8 г, 26,3 ммоль, выход 85%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.61 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 12H).

Стадия В. Промежуточное соединение 611В. Получение (4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)метанола

ΖΣΣΧ Ny^CF3 / \ / Q но ⁴—' i\r^u

- 423 047337

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 611А там, где это необходимо: (бесцветная жидкость, 4 г, 14,48 ммоль, выход 55%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 4.44 (t, J=5.3 Гц, 1H), 3.09 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 1.88-1.82 (m, 6Н), 1.501.42 (m, 6Н). MS (ESI) 279 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 611С. Получение 4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2] октане-1 -карбальдегида

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 611В там, где это необходимо: (бесцветная жидкость, 1,6 г, 5,83 ммоль, выход 40%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 1.94-1.88 (m, 6H), 1.74-1.67 (m, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 611D. Получение 3-бром-№-((4-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 611С и 3-броманилина там, где это необходимо: (грязно-белое твердое вещество, 650 мг, 1,511 ммоль, выход 75%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.00-6.93 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 2Н), 5.81-5.74 (m, 1H), 2.81 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 1.91-1.82 (m, 6Н), 1.62-1.48 (m, 6Н). MS (ESI) 430 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 611E. Получение 1-(4-бромпиридин-2-ил)-3-(трет-бутил)-1((4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)мочевины

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 611D и соответствующего амина там, где это необходимо: (коричневая смола, 600 мг, 1.134 ммоль, выход 69%). MS (ESI) 529 (М+Н).

Стадия F. Пример 611. Получение 3-(трет-бутил)-1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-1-((4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло-[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевины

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 611E и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (7,1 мг, 10,81 мкмоль, выход 23%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.67-7.43 (m, 7H), 7.31 (d, J=7.8 Гц, 1H), 5.18-4.98 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.52-1.39 (m, 12Н), 1.21 (s, 9Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 41. MS (ESI) 585 (M+H).

Пример 612.

3-(трет-бутил)-1-(4'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-((4-(5-(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина

- 424 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 611E и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (10 мг, 0,016 ммоль, выход 35%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.80-7.72 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.37-7.10 (m, 4H), 4.75 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.84-1.68 (m, 6H),1.51-1.36 (m, 6Н), 1.20 (s, 9Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 65. MS (ESI) 593 (M+H).

Пример 613.

3-(трет-бутил)-1-(4'-(2-(дифторметокси)пропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-((4-(5-(трифторметил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)мочевина

Стадия А. Промежуточное соединение 613А. Получение 2-(4-бромфенил)пропан-2-ола

К перемешиваемому раствору метил-4-бромбензоата (3 г, 13,95 ммоль) в THF (30 мл) при -10°С по каплям добавляли метилмагнийбромид в THF (3M) (13,95 мл, 4,19 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (колонка с силикагелем, 40 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (желтая жидкость, 2,5 г, 11,62 ммоль, выход 83%).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.29-7.55 (m, 4Н), 5.11 (s, 1Н), 1.32-1.51 (m, 6Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 613В. Получение 1-бром-4-(2-(дифторметокси)пропан-2ил)бензола

К перемешиваемому раствору 2-(4-бромфенил)пропан-2-ола (1000 мг, 4,65 ммоль) в DCM (3 мл) и H2O (3 мл) добавляли фтороводород калия (2905 мг, 37,2 ммоль) и (бромдифторметил)триметилсилан (2,179 мл, 13,95 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали DCM (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (колонка с силикагелем, 24 г, условия: 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 1,320 ммоль, выход 28%) в виде бесцветной жидкости.

¹HЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.60 (d, J=8.59 Гц, 2 Н), 7.13-7.33 (m, 3H), 1.63 (s, 6H).

Стадия С. Промежуточное соединение 613С. Получение 2-(4-(2-(дифторметокси)пропан-2-ил) фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана

- 425 047337

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 607В, путем замены промежуточного соединения 613В там, где это необходимо: (0,3 г, 0,961 ммоль, выход 51%).

1HЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.65-7.73 (m, 2Н), 7.47 (d, J=8.26 Гц, 2Н), 6.27-6.83 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 6Н), 1.29 (s, 12Н).

Стадия D. Пример 613. Получение 3-(трет-бутил)-1-(4'-(2-(дифторметокси)пропан-2-ил)-[1,1 'бифенил] -3 -ил)-1 -((4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло-[2.2.2]октан-1 ил)метил)мочевины

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 611E и промежуточного соединения 613С там, где это необходимо: (5,2 мг, 7,87 мкмоль, выход 17%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.74 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Гц, 3Н), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.34 (br d, J=7.8 Гц, 1H), 6.80-6.39 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.68 (s, 6H), 1.50-1.36 (m, 6H), 1.21 (s, 9H). FXR EC₅₀ (нМ) = 79. MS (ESI) 635 (M+H).

Пример 614.

1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(спиро[2.3]гексан-5-илметил)-1-((4-(5(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина

Стадия А. Промежуточное соединение 614А. Получение 1-(3-бромфенил)-3-(спиро[2.3]гексан-5илметил)-1-((4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло-[2.2.2]октан-1-ил)метил) мочевины

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 611D и соответствующего амина там, где это необходимо: (смолистое твердое вещество, 80 мг, 0,141 ммоль, выход 76%). MS (ESI) 567 (М+Н).

Стадия В. Пример 614. Получение 1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3(спиро[2.3]гексан-5-илметил)-1-((4-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)мочевины

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 614А и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (5,6 мг, 8,99 мкмоль, выход 20,41%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.66-7.58 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.28 (br d, J=7.6 Гц, 1H), 5.66 (t, J=5.6 Гц, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 8Н), 1.48-1.39 (m, 12H), 0.40-0.17 (m, 4H). FXR EC₅₀ (нМ) = 171. MS (ESI) 623(M+H).

Пример 615.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(4-(4-(хлордифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)((4-(5-(1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат

- 426 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 615А. Получение 2-(4-(хлордифторметокси)-фенил)-5,5диметил-1,3,2-диоксаборинана

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 607В, путем замены 1-бром-4-(хлордифторметокси)бензола там, где это необходимо: (0,3 г, 1,033 ммоль, выход 53%) в виде белого рыхлого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.33 (dd, J=0.8, 7.8 Гц, 2Н), 3.77 (s, 4H), 0.96 (s, 6H).

Стадия В. Пример 615. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4(хлордифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 609В и промежуточного соединения 615А там, где это необходимо: (15,2 мг, 0,021 ммоль, выход 50%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.03-7.92 (m, 2Н), 7.85 (s, 1H), 7.61 (dd, J=1.6, 5.3 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 3.87 (s, 2H), 2.12 (t, J=19.7 Гц, 3Н), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.70 (m, 6H), 1.481.32 (m, 6H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 473. MS (ESI) 679 (М+Н).

Пример 616.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)(5-фтор-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-пиридин-2-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 616А. Получение У((4-(3-циклопропил-'1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-5-фтор-4-йодпиридин-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 4С и 5-фтор-4-йодпиридин-2амина там, где это необходимо: (светло желтое твердое вещество, 300 мг, 0,641 ммоль, выход 20%). MS (ESI) 469 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 616В. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(5-фтор-4-йодпиридин-2ил)карбамата

- 427 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 616А там, где это необходимо: (грязно-белое полутвердое вещество, 95 мг, 0,153 ммоль, выход 72%). MS (ESI) 623 (М+Н).

Стадия С. Пример 616. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(5-фтор-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин2-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 616В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (22,9 мг, 0,036 ммоль, выход 74%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ = 8.48 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.71 (d, J=5.9 Гц, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.68 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.42-1.33 (m, 6H), 1.050.94 (m, 2H), 0.86-0.72 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 21. MS (ESI) 631 (М+Н).

Пример 617.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан1-ил)метил)(5-фтор-4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)карбамат

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 616В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (7,3 мг, 10,70 мкмоль, выход 22%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 8.44 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.72 (td, J=6.2, 12.1 Гц, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 6H), 1.67 (s, 6H), 1.42-1.33 (m, 6H), 1.30 (d, J=5.9 Гц, 6Н), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 81. MS (ESI) 631 (М+Н).

Пример 618.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 ил)метил)(5-фтор-4-(3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 618А. Получение 2-(4-бром-2-фторфенил)пропан-2-ола

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 607А, путем замены метил 4-бром-2-фторбензоата там, где это необходимо: (желтая жидкость, 2,5 г, 11,62 ммоль, выход 83%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.60 (dd, J=7.5, 8.5 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=2.0, 11.0 Гц, 1H), 7.25 (dd, J=2.0, 8.5 Гц, 1H), 5.24 (s, 1H), 1.41 (s, 6H).

- 428 047337

Стадия В. Промежуточное соединение 618В. Получение 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 607В, путем замены промежуточного соединения 618А там, где это необходимо: (2,1 г, 6,37 ммоль, выход 59%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.69-7.61 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.25 (dd, J=1.0, 12.5 Гц, 1H), 5.29 (s, 1H), 1.47 (d, J=1.0 Гц, 6Н), 1.29 (s, 12H).

Стадия С. Пример 618. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(5-фтор-4-(3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 616В и промежуточного соединения 618В там, где это необходимо: (5,2 мг, 7,87 мкмоль, выход 17%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8.50 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.87-7.69 (m, 2H), 7.51 (td, J=1.5, 8.2 Гц, 1H), 7.45 (d, J=13.2 Гц, 1H), 5.46-5.39 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.03 (tt, J=4.9, 8.3 Гц, 1H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.68 (s, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.44-1.29 (m, 6H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.85-0.77 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 49. MS (ESI) 649 (М+Н).

Пример 619.

Неопентил ((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(5-фтор4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 619А. Получение Д-((4-(5-(1,'1-дифторэтил)-'1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-5-фтор-4-йодпиридин-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 574С и 5-фтор-4-йодпиридин-2амина там, где это необходимо: (коричневое твердое вещество, 850 мг, 1,727 ммоль, выход 62,2%). MS (ESI) 493 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 619В. Получение неопентил((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4 оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)(5-фтор-4-йодпиридин-2-ил)карбамата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 619А (150 мг, 0,305 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли пиридин (0,074 мл, 0,914 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли неопентилкарбонохлоридат (92 мг, 0,609 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (25 мл) и органический раствор промывали

10% водным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл), а затем рассолом (15 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с

- 429 047337 получением остатка. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (колонка с силикагелем, 4 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 130 мг, 0,214 ммоль, выход 70%). MS (ESI) 607 (М+Н).

Стадия С. Пример 619. Получение неопентил((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(5-фтор-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 619В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (10 мг, 0,016 ммоль, выход 40%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.48 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.72 (d, J=5.9 Гц, 1H), 7.68-7.54 (m, 4H), 5.13 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.12 (t, J=19.6 Гц, 3Н), 1.89-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.44-1.36 (m, 6H), 0.83 (s, 9H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 28. MS (ESI) 615 (М+Н).

Пример 620.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил(5-фтор-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)((4-(5(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил) карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 620А. Получение 5-фтор-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-4-йодпиридин-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 576Е и 5-фтор-4-йодпиридин-2амина там, где это необходимо: (светло желтое твердое вещество, 200 мг, 0,418 ммоль, выход 56%). MS (ESI) 489 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 620В. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(5-фтор4-йодпиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 620А там, где это необходимо: (грязно-белое полутвердое вещество, 140 мг, 0,218 ммоль, выход 79%). MS (ESI) 643 (М+Н).

Стадия С. Пример 620. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(5-фтор-4-(4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 620В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (12,2 мг, 0,019 ммоль, выход 40%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.48 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.72 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.68-7.54 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.82-1.70 (m, 12Н), 1.68 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.43-1.28 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 29. MS (ESI) 651 (М+Н).

Пример 621.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(5-фтор-4-(1-(оксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-2ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат

- 430 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 620В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (4,4 мг, 0,006 ммоль, выход 17%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.44 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.39 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.4 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=6.2, 7.7 Гц, 2Н), 4.51 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 4.44 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.76 (s, 2H), 3.44 (br d, J=7.6 Гц, 1H), 1.81-1.70 (m, 12H), 1.68 (s, 6H), 1.43-1.29 (m, 6H). FXR ЕС50 (нМ) = 84. MS (ESI) 653 (М+Н).

Пример 622.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил(4-(4-((2-цианопропан-2-ил)окси)фенил)пиридин-2-ил)((4-(3 циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 622А. Получение 4-бром-№-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 4С и 4-бромпиридин-2-амина там, где это необходимо: (белое твердое вещество, 1,0 г, 2,479 ммоль, выход 67%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J=5.0 Гц, 1H), 6.75 (d, 7=1.5 Гц, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.60 (dd, J=2.0, 5.5 Гц, 1H), 3.12 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.06 (tt, J=4.8, 8.3 Гц, 1H), 1.87-1.79 (m, 6H), 1.53-1.45 (m, 6H), 1.06-0.98 (m, 2Н), 0.88-0.81 (m, 2Н). MS (ESI) 403 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 622В. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(4бромпиридин-2-ил)((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 622А там, где это необходимо: (смола, 0,65 мг, 1,166 ммоль, выход 78%.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.31-8.27 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 6H), 1.71-1.66 (m, 6H), 1.38-1.30 (m, 6H), 1.03-0.98 (m, 2Н), 0.85-0.80 (m, 2Н). MS (ESI) 557 (М+Н).

Стадия С. Пример 622. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-((2-цианопропан-2ил)окси)фенил)пиридин-2-ил)((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 622В и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (12,1 мг, 0,019 ммоль, выход 42%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J=5.20 Гц, 1H), 7.88 (d, J=11.60 Гц, 2Н), 7.79 (s, 1H), 7.58 (dd,

- 431 047337

J=6.80 Гц, 1H), 7.34 (d, J=12.00 Гц, 2Н), 3.85 (s, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 12H), 1.70 (s, 6H), 1.39-1.37 (m, 6H), 1.03-1.01 (m, 2H), 0.82-0.80 (m, 2H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 34. MS (ESl) 638 (М+Н).

Пример 623.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 623А. Получение 3-бром-№-((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 4С и 3-броманилина там, где это необходимо: (коричневое твердое вещество, 0,78 г, 1,745 ммоль, выход 57%). MS (ESI) 403 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 623В. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(3бромфенил)((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 623А там, где это необходимо: (смола, 300 мг, 0,539 ммоль, выход 72%). MS (ESI) 556 (М+Н).

Стадия С. Пример 623. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 623В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (11 мг, 0,018 ммоль, выход 39,9%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.61 (d, J=8.40 Гц, 3Н), 7.53 (q, J=23.20 Гц, 3Н), 7.42 (t, J=15.60 Гц, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.41-1.37 (m, 6Н), 1.01-0.99 (m, 2Н), 0.82-0.80 (m, 2Н). FXR EC50 (нМ) = 50. MS (ESI) 612 (М+Н).

Пример 624.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(4-(4-(дифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)((4-(5-(1фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 624А. Получение 4-бром-№-((4-(5-(1-фторциклопропил)1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)пиридин-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза проме

- 432 047337 жуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 586D и 4-бромпиридин-2-амина там, где это необходимо: (грязно-белое твердое вещество, 100 мг, 0,237 ммоль, выход 63%). MS (ESI) 421 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 624В. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(4бромпиридин-2-ил)((4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 624А там, где это необходимо: (бледно-желтая жидкость, 0,39 г, 0,142 ммоль, выход 12%). MS (ESI) 575 (М+Н).

Стадия С. Пример 624. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(4-(4(дифторметокси)фенил)пиридин-2-ил)((4-(5-(1-фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 624В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (24,6 мг, 0,039 ммоль, выход 55%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 5.3 Гц, 1H), 7.55-7.11 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.81-1.61 (m, 14H), 1.48-1.29 (m, 8H). FXR EC₅₀ (нМ) = 50. MS (ESI) 639 (М+Н).

Пример 625.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил(4-(4-((2-цианопропан-2-ил)окси)фенил)пиридин-2-ил) ((4-(5-(1фторциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат

CH₃ О

АС ³χ

Н₃С О N

А -А н₃с сн₃Г| рр ^и _(И5)

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 624В и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (22,9 мг, 0,035 ммоль, выход 50%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 5.3 Гц, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.80-1.63 (m, 20H), 1.48-1.32 (m, 8H). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 18. MS (ESI) 656 (М+Н).

Пример 626.

№((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4-(4изопропоксифенил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение А. Получение №(4-бромпиридин-2-ил)-№-((4-(5-(1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соеди- 433 047337 нения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 609А и соответствующего амина там, где это необходимо: (смолистое твердое вещество, 100 мг, 0,185 ммоль, выход 99%). MS (ESI) 540 (М+Н).

Стадия В. Пример 626. Получение №((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 626А и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (6,5 мг, 10,91 мкмоль, выход 24%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.23 (dd, J=1.5, 5.4 Гц, 1H), 7.09-6.97 (m, 3Н), 4.69 (td, J=6.1, 12.0 Гц, 1H), 3.68 (s, 2Н), 3.51 (t, J=4.8 Гц, 4Н), 3.32-3.26 (m, 4H), 2.15 (t, J=19.7 Гц, 3Н), 1.93-1.81 (m, 6Н), 1.66-1.52 (m, 6Н), 1.29 (d, J=6.1 Гц, 6Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 72. MS (ESI) 596 (М+Н).

Пример 627.

тетрагидро-2Н-пиран-4-ил((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил) метил)(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 627А. Получение 4-нитрофенил (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)карбоната

К перемешиваемому раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (500 мг, 4,90 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TEA (2,047 мл, 14,69 ммоль), а затем порциями добавляли 4-нитрофенилкарбонохлоридат (1085 мг, 5,39 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (25 мл), промывали водой (2x15 мл). Органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографии (картридж с силикагелем, 12 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 12 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 2,99 ммоль, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8.29-8.35 (m, 2H) 7.55-7.61 (m, 2Н), 4.91 (dt, J=8.78, 4.49 Гц, 1H), 3.82 (dt, J=11.90, 4.63 Гц, 2Н), 3.49 (ddd, J=11.80, 8.97, 3.02 Гц, 2Н), 2.00 (dq, J=13.13, 3.68 Гц, 2Н), 1.68 (dtd, J=13.08, 8.95, 8.95, 4.15 Гц, 2Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 627В. Получение тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-(4бромпиридин-2-ил)((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены промежуточного соединения 627А и промежуточного соединения 622А там, где это необходимо: (желтая смола, 100 мг, 0,188 ммоль, выход 76%). MS (ESI) 531 (М+Н).

Стадия С. Пример 627. Получение тетрагидро-2Н-пиран-4-ил((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-изопропоксифенил)-пиридин-2-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 627В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (12,5 мг, 0,021 ммоль, выход 44%.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.38 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.49 (dd, J=1.7, 5.4 Гц, 1H), 7.14-6.97 (m, 2Н), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.95 -1.84 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 6H), 1.54 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 6H), 1.29 (d,

- 434 047337

J=6.1 Гц, 6Н), 1.05-0.93 (m, 2Н), 0.85-0.76 (m, 2Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 63. MS (ESI) 587 (М+Н).

Пример 628.

(цис)4У-(4'-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-У-((4-(5-(1,1 -дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 628А. Получение 3-бром-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 574С и 3-броманилина там, где это необходимо: (белое твердое вещество, 9,0 г, 21,06 ммоль, выход 63%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.98-6.92 (m, 1H), 6.76 (t, J=2.0 Гц, 1H), 6.62-6.55 (m, 2Н), 5.79-5.71 (m, 1H), 2.80 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.20-2.08 (m, 3Н), 1.90-1.81 (m, 6Н), 1.60-1.50 (m, 6Н). MS (ESI) 427 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 628В. Получение (цис)-У-(3-бромфенил)-№-((4-(5-(1,1дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 576G, путем замены промежуточного соединения 628А там, где это необходимо: (коричневое твердое вещество, 140 мг, 0,236 ммоль, выход 67%). MS (ESI) 592 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 628С. Получение 1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтан-1-ола (рацемат)

К перемешиваемому раствору 4-бромбензальдегида (500 мг, 2,70 ммоль) и (дифторметил)триметилсилана (671 мг, 5,40 ммоль) в DMF (13 мл) добавляли фторид цезия (82 мг, 0,540 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой реакционной смеси добавляли TBAF в H2O (2,97 мл, 8,11 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (колонка с силикагелем, 12 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (бесцветная смолистая масса, 300 мг, 1,266 ммоль, выход 47%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.61-7.56 (m, 2Н), 7.38 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 6.29 (d, J=5.0 Гц, 1H), 6.175.86 (m, 1H), 4.84-4.72 (m, 1H).

Стадия D. Промежуточное соединение 628D. Получение 2,2-дифтор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-ола (рацемат)

- 435 047337

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 607В, путем замены промежуточного соединения 628С там, где это необходимо: (серо-белое твердое вещество, 0,26 г, 0,915 ммоль, выход 72%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₀) δ 7.67 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.43 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.23 (d, J=5.0 Гц, 1H), 6.15-5.78 (m, 1H), 4.83-4.72 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 6Н), 1.20-1.11 (m, 6H).

Стадия Е. Пример 628. Получение (цис)-№-(4'-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-№((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение (рацемат) синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 628В и промежуточного соединения 628D там, где это необходимо. Изомеры разделяли методом SFC.

Условия препаративной SFC: колонка/размеры: Whelk (R,R) (250x21) мм, 5 мкм % CO2: 85% % сорастворитель: 15% 0,2% раствор аммиака в МеОН. Общая скорость потока: 80,0 г/мин, давление обратного потока: 100 бар; температура: 30°С. УФ-детекция: 240 нМ.

Первый элюируемый изомер (3,2 мг, 4,78 мкмоль, выход 6%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.70-7.69 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 3Н), 7.57-7.45 (m, 3Н), 7.42-7.24 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.26 (d, J=5.1 Гц, 1H),6.23-5.84 (m, 1H), 4.89-4.74 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 2H), 2.85 (br t, J=8.9 Гц, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.19-1.95 (m, 5H), 1.82-1.65 (m, 6H), 1.55-1.35 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 92. MS (ESI) 670 (М+Н). (RT = 8,2 мин или пик-1).

Второй элюируемый изомер (2,2 мг, 3,29 мкмоль, выход 3,89%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.81-7.70 (m, 3Н), 7.66 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.59-7.47 (m, 3Н), 7.38 (dd, J=1.0, 7.8 Гц, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.26 (br d, J=4.9 Гц, 1H), 6.21-5.88 (m, 1H), 4.89-4.74 (m, 1H), 3.69 (br dd, J=1.0, 3.2 Гц, 2H), 2.85 (br t, J=9.0 Гц, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.21-1.93 (m, 5H), 1.85-1.72 (m, 6H), 1.57-1.36 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 128. MS (ESI) 670 (M+H). (RT=10,3 мин или пик-2).

Пример 629.

(цис)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил (4-(4-(дифторметокси)фенил)-5-фторпиридин-2ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 629А. Получение (цис)-3-(бензилокси)-1(трифторметил)циклобутан-1-ола

К перемешиваемому раствору 3-(бензилокси)циклобутан-1-она (0,50 г, 2,84 ммоль) в THF (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляли (трифторметил)триметилсилан (2,128 мл, 4,26 ммоль), а затем TBAF в THF (0,851 мл, 0,851 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водн. 1,5N раствором HCl (15 мл), перемешивали в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной флэшхроматографией (15% этилацетата:гексан, колонка с силикагелем, 12 г) с получением указанного в заголовке соединения (490 мг, 1,990 ммоль, выход 70%) в виде коричневой жидкости.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.36 (d, J=2.5 Гц, 5Н), 4.47 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 2H).

Стадия В. Промежуточное соединение 629В. Получение (цис)-1-(трифторметил)циклобутан-1,3диол

НО,,, F₃cY

ОН

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 629А (450 мг, 1,828 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd-C (150 мг, 1,828 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 15 Psi в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 1,730 ммоль, выход 95%) в виде коричневого твердого вещества.

- 436 047337

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.49 (s, 1H), 5.35 (d, J=6.0 Гц, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 629С. Получение (цис)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутил(5-фтор-4-йодпиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)карбамата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 620А (450 мг, 0,922 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям при 0°С добавляли фосген (0,585 мл, 1,106 ммоль) и TEA (0,642 мл, 4,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой реакционной смеси добавляли DCM (5 мл), промежуточное соединение 629В (56,7 мг, 0,363 ммоль) и трет-бутоксид калия (102 мг, 0,908 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли DCM (15 мл), промывали водой (2x10 мл), затем рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (колонка с силикагелем, 12 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 0,063 ммоль, выход 17%). MS (ESI) 671 (М+Н).

Стадия D. Пример 629. Получение (цис)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутил-(4-(4(дифторметокси)фенил)-5-фторпиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 629С и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (6,4 мг, 9,32 мкмоль, выход 25%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.81 (d, J=5.9 Гц, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.577.10 (m, 3Н), 6.81 (s, 1H), 4.70 (t, J=7.1 Гц, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 12H), 1.49-1.30 (m, 6Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 99. MS (ESI) 687 (М+Н).

Пример 630.

3,3-дифторциклобутил(4-(4-(дифторметокси)фенил)-5-фторпиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 630А. Получение 3,3-дифторциклобутил(5-фтор-4йодпиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло-[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 629С, путем замены промежуточного соединения 620А и соответствующего спирта там, где это необходимо: (белое твердое вещество, 110 мг, 0,113 ммоль, выход 31%). MS (ESI) 623 (М+Н).

Стадия В. Пример 630. Получение 3,3-дифторциклобутил (4-(4-(дифторметокси)-фенил)-5фторпиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 630А и соответствующей боро

- 437 047337 новой кислоты там, где это необходимо: (12,1 мг, 0,019 ммоль, выход 47%).

1HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.83 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.587.15 (m, 3H), 4.91 (br dd, J=4.9, 7.8 Гц, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.81-2.63 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 12H), 1.48-1.31 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 160. MS (ESI) 639 (M+H).

Пример 631.

4,4-дифторциклогексил (4-(4-(дифторметокси)фенил)-5-фторпиридин-2-ил) ((4-(5-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 631А. Получение 4,4-дифторциклогексил(5-фтор-4йодпиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло-[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 629С, путем замены промежуточного соединения 620А и соответствующего спирта там, где это необходимо: (белое твердое вещество, 110 мг, 0,12 ммоль, выход 33%). MS (ESI) 651 (М+Н).

Стадия В. Пример 631. Получение 4,4-дифторциклогексил (4-(4-(дифторметокси)-фенил)-5фторпиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 631А и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (8,5 мг, 0,012 ммоль, выход 33%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.80 (d, J=5.9 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.577.11 (m, 3H), 4.86 (br dd, J=1.1, 2.1 Гц, 1H), 3.85 (s, 2H), 1.99-1.65 (m, 20H), 1.47-1.33 (m, 6H). FXR EC₅₀(нМ) = 117. MS (ESI) 667 (М+Н).

Пример 632 3-(трифторметил)оксетан-3-ил ((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 632А. Получение 3-бром-Х-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 576Е и 3-броманилина там, где это необходимо: (светло желтое твердое вещество, 200 мг, 0,418 ммоль, выход 56%). MS (ESI) 422 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 632В. Получение 3-(трифторметил)оксетан-3-ола

- 438 047337 |^но>По

К перемешиваемому раствору оксетан-3-она (2 г, 27,8 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли триметил(трифторметил)силан (13,88 мл, 13,88 ммоль) при 0°С. Медленно добавляли TBAF в THF (13,88 мл, 27,8 ммоль) в течение 10 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К этой реакционной смеси добавляли водный 1,5N раствор HCl (60 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2x 30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (колонка с силикагелем, 24 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 20,06 ммоль, выход 72%) в виде белого твердого вещества.

1HЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7.55-6.97 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 2H), 4.56 (qd, J=1.7, 8.6 Гц, 2Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 632С. Получение пиридин-2-ил (3-(трифторметил)оксетан-3ил)карбоната

Гидрид натрия в минеральном масле (60%) (141 мг, 3,52 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 632В (500 мг, 3,52 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. К указанной выше реакционной смеси добавляли раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (761 мг, 3,52 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 5 минут при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили льдом, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (колонка с силикагелем, 12 г, условия: 30% этилацетаат в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 1,710 ммоль, выход 49%) в виде бесцветной жидкости.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.45-8.39 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 4.86-4.77 (m, 2H), 4.70-4.64 (m, 2H).

Стадия D. Промежуточное соединение 632D. Получение 3-(трифторметил)оксетан-3-ил(3бромфенил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]-октан-1-ил)метил) карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены промежуточного соединения 632А и промежуточного соединения 632С там, где это необходимо: (грязно-белое твердое вещество, 120 мг, 0,193 ммоль, выход 82%). MS (ESI) 590 (М+Н).

Стадия Е. Пример 632. Получение 3-(трифторметил)оксетан-3-ил((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 632D и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (14 мг, 0,022 ммоль, выход 43%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.26-7.37 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.84-5.08 (m, 2H), 4.61-4.82 (m, 3Н), 3.58-3.76 (m, 2H), 1.631.82 (m, 12H), 1.35-1.51 (m, 6Н), 1.29 (d, J=6.1 Гц, 6H). FXR EC50 (нМ) = 222. MS (ESI) 646 (M+H).

Пример 633.

3-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан1 -ил)метил)-1 -(4-фтор-3 -(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)мочевина

- 439 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 633А. Получение 3-бром-У-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4-фторанилина

Указанное соединение получали в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 574С и 3-бром-4-фторанилина там, где это необходимо: (белое твердое вещество, 9,0 г, 21,06 ммоль, выход 63%). MS (ESI) 444 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 633В. Получение 3-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1-(3-бром-4фторфенил)-1-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил) метил)мочевины

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 633А и соответствующего амина там, где это необходимо: (100 мг, 0,181 ммоль, выход 80%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 553 (М+Н).

Стадия С. Пример 633. Получение 3-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1-(4-фтор-3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Шпиразол-4-ил)фенил)мочевины

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 633В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (8,3 мг, 0,013 ммоль, выход 23%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.15 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.6, 7.0 Гц, 1H), 7.24 (dd, J=8.8, 10.8 Гц, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.13 (t, J=19.7 Гц, 3Н), 1.89 (s, 6H), 1.81-1.69 (m, 6H), 1.48-1.34 (m, 6H), 1.09 (s, 6H). FXR EC50 (нМ) = 32. MS (ESI) 613 (М+Н).

Пример 634.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)-карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 634А. Получение 4-бром-У-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-2-амина

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 576Е и 4-бромпиридин-2-амина

- 440 047337 там, где это необходимо: (светло желтое твердое вещество, 200 мг, 0,418 ммоль, выход 56%). MS (ESI) 423 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 634В. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(4бромпиридин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 634А там, где это необходимо: (грязно-белое полутвердое вещество, 140 мг, 0,218 ммоль, выход 79%). MS (ESI) 577 (М+Н).

Стадия С. Пример 634. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 634В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (13,4 мг, 0,021 ммоль, выход 61%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 3Н), 7.62 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.57 (dd, J=1.3, 5.3 Гц, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.89-3.79 (m, 2Н), 1.89-1.62 (m, 18Н), 1.47 (s, 6Н), 1.39 (br dd, J=7.3, 8.1 Гц, 6Н). FXR EC50 (нМ) = 31. MS (ESI) 633 (M+H).

Пример 635.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиримидин-4-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 635А. Получение 2-хлор-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиримидин-4-амина

К перемешиваемому раствору 2-хлорпиримидин-4-амина (146 мг, 1,126 ммоль) и промежуточного соединения 576Е (300 мг, 1,126 ммоль) в THF (8 мл) добавляли изопропоксид титана (IV) (0,660 мл, 2,253 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали DCM (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (15% ЕА:гексан, колонка с силикагелем, 12 г) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,079 ммоль, выход 7%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 380 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 635В. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил-(2хлорпиримидин-4-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2

- 441 047337 ил)карбоната и промежуточного соединения 635А там, где это необходимо: (коричневая жидкость, 20 мг, 0,037 ммоль, выход 71%). MS (ESI) 534 (М+Н).

Стадия С. Пример 635. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиримидин4-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 635В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (12,5 мг, 0,020 ммоль, выход 42%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8.80 (d, J=5.9 Гц, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.64 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=5.6 Гц, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.84-1.70 (m, 18H), 1.54-1.37 (m, 12H). FXR EC₅₀ (нМ) = 1278. MS (ESI) 634 (М+Н).

Пример 636.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-изопропоксифенил)пиримидин-2-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 636А. Получение 4-хлор-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиримидин-2-амина ^ΗΝ^ΥΥ?1

Λ A/ р^нз

Ν^Ν — _(-F _riAM N-o^ CH₃

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 635А, путем замены промежуточного соединения 576Е и соответствующего анилина там, где это необходимо: (40 мг, 0,095 ммоль, выход 8%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 380 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 636В. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4хлорпиримидин-2-ил)((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 636А там, где это необходимо: (смолистое твердое вещество, 40 мг, 0,075 ммоль, выход 57%). MS (ESI) 534 (М+Н).

Стадия С. Пример 636. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-изопропоксифенил)пиримидин-2ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 636В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (6,2 мг, 9,78 мкмоль, выход 21%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.74 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.83 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.09 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.84-1.65 (m, 18H), 1.46-1.35 (m, 6H), 1.31 (d, J=6.1 Гц, 6Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) = 68. MS (ESI) 634 (М+Н).

Пример 637.

№(4-(((цис)-№-(4'-(дифторметокси)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)-циклобутан1 -карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)-4-фторбензамид

- 442 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 637А. Получение к-(4-(((цис)-А(3-бромфенил)-3-гидрокси3-(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)-4-фторбензамида

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 114А, путем использования промежуточного соединения 604А и 4-фторбензойной кислоты там, где это необходимо: (0,08 г, 0,082 ммоль, выход 19%) в виде бледно коричневой жидкости. MS (ESI) 597 (М+Н).

Стадия В. Пример 637. Получение А(4-(((цис)-№-(4'-(дифторметокси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-4фторбензамида

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем использования промежуточного соединения 637А и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (9,5 мг, 0,014 ммоль, выход 34%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.86-7.74 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55-7.10 (m, 7H), 6.52 (s, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 6H), 1.52-1.31 (m, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 384; MS (ESI) 661 (М+Н).

Пример 638.

А(циклопропилсульфонил)-4-(((цис)-№-(4'-(дифторметокси)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -гидрокси-3 (трифторметил)циклобутан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид

638А. Получение метил 4-(((3-бромфенил)-

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 88В и 3-броманилина там, где это необходимо: (900 мг, 2,044 ммоль, выход 33%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 6.99-6.91 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.58 (br d, J=7.9 Гц, 2Н), 5.77-5.65 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 2Н), 1.74-1.63 (m, 6Н), 1.51-1.38 (m, 6Н). MS (ESI) 352 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 638В. Получение метил 4-(((цис)-№-(3-бромфенил)-3гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамидо)метил)бицикло-[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 638А и (цис)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоновой кислоты там, где это необходимо: (480 мг, 0,694 ммоль, выход

- 443 047337

61%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 518 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 638С. Получение 4-(((цис)-№-(3-бромфенил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 638В (400 мг, 0,772 ммоль) в МеОН (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор LiOH (92 мг, 3,86 ммоль) в H₂O (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (10 мл). Водный раствор подкисляли водной 1,5N HCl и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 0,541 ммоль, выход 70%) в виде бледно-желтой жидкости. MS (ESI) 504 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 638D. Получение 4-(((цис)-№-(3-бромфенил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамидо)метил)-№-циклопропилсульфонил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 638С (0,2 г, 0,397 ммоль) и циклопропансульфонамида (48,0 мг, 0,397 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0,069 мл, 0,397 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ВОР (175 мг, 0,397 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл), и органический раствор промывали водой (10 мл), а затем рассолом (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (картридж с силикагелем, 4 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 35% В) с получением указанного в заголовке соединения (0,180 г, 0,142 ммоль, выход 36%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 607 (М+Н).

Стадия Е. Пример 638. Получение №(циклопропилсульфонил)-4-(((цис)-№-(4'-(дифторметокси)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем использования промежуточного соединения 638D и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (22,8 мг, 0,034 ммоль, выход 52%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11.02 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.56-7.06 (m, 5H), 6.58-6.43 (m, 1H), 3.64 (br s, 2H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 6H), 1.40-1.24 (m, 6Н), 1.06-0.96 (m, 4H). FXR EC₅₀ (нМ) = 2000; MS (ESI) 671 (М+Н).

Пример 639.

(цис)<№-(4'-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-№-((4-(5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 639А. Получение 3-бром-№-((4-(5-(4-фторфенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

- 444 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3А, путем замены промежуточного соединения 194Е и 4-фторбензойной кислоты там, где это необходимо: (0,27 г, 0,592 ммоль, выход 83%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 456 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 639В. Получение (цис)-№-(3-бромфенил)-№-((4-(5-(4 фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 3, путем замены промежуточного соединения 639А и (цис)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоновой кислоты там, где это необходимо: (120 мг, 0,193 ммоль, выход 80%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 622 (М+Н).

Стадия С. Пример 639. Получение и(циклопропилсульфонил)-4-(((цис)-№-(4'-(дифторметокси)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1 карбоксамидо)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем использования промежуточного соединения 639В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (22,8 мг, 0,034 ммоль, выход 52%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.17-8.05 (m, 2H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.56-7.09 (m, 7H), 6.53 (s, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 2.85 (br t, J=9.2 Гц, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 6Н), 1.57-1.34 (m, 6Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 221; MS (ESI) 686 (M+H).

Пример 640.

(цис)<№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(дифторметокси)№(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)-3-метилциклобутан-1-карбоксамид |н у °А^/ А ДДхМ.

Н₃С^О^^ ₍₆₄₀₎

Стадия А. Промежуточное соединение 640А. Получение бензил (цис)-3-(дифторметокси)-3метилциклобутан-1 -карбоксилата

К перемешиваемому раствору бензил (цис)-3-гидрокси-3-метилциклобутан-1-карбоксилата (2 г, 9,08 ммоль) в DCM (6 мл) и H2O (6 мл) добавляли гидрофторид калия (5,67 г, 72,6 ммоль), а затем (бромдифторметил)триметилсилан (3,55 мл, 22,70 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл), промывали водой (2x20 мл), затем рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (колонка с силикагелем, 24 г, условия: 5-15% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (бесцветная жидкость, 1,1 г, 4,07 ммоль, выход 45%).1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.42-7.30 (m, 5Н), 6.89-6.49 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2Н), 1.47 (s, 3Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 640В. Получение (цис)-3-(дифторметокси)-3метилциклобутан-1 -карбоновой кислоты

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 629В, путем использования промежуточного соединения 640А там, где это необ- 445 047337 ходимо: (0,55 г, 3,05 ммоль, выход 75%) в виде бесцветной жидкости.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.41-12.27 (m, 1H), 6.90-6.46 (m, 1H), 2.81 (quin, J=8.8 Гц, 1H), 2.36 (br dd, J=9.5, 12.0 Гц, 2Н), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 3Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 640С. Получение (цис)-А-(4-бромпиридин-2-ил)-А-((4-(5(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(дифторметокси)-3-метилциклобутан1-карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 605Е (100 мг, 0,229 ммоль) и промежуточного соединения 640В (49,5 мг, 0,275 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли DIPEA (0,200 мл, 1,146 ммоль), а затем раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc) (438 мг, 0,688 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл) и промывали рассолом (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией (10% ЕА: гексан, 24 г, колонка с силикагелем) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 0,142 ммоль, выход 62%) в виде коричневого твердого вещества.. MS (ESI) 598 (М+Н).

Стадия D. Пример 640. Получение (цис)-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)пиридин-2ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(дифторметокси)Ж-(4-(4-изопропоксифенил)-пиридин-2-ил)-3метил циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем использования промежуточного соединения 640С и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (120 мг, 0,184 ммоль, выход 73%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.20 Гц, 1H), 7.85 (d, J=8.80 Гц, 3Н), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J=6.40 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.40 Гц, 1H), 7.07 (d, J=9.20 Гц, 2Н), 6.61 (t, J=152.00 Гц, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.81 (s, 2Н), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.00 (t, J=19.20 Гц, 3Н), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.761.73 (m, 6H), 1.42-1.38 (m, 6H), 1.31-1.28 (m, 9H). FXR ЕС50 (нМ) = 27. MS (ESI) 654 (М+Н).

Пример 641.

Ж((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4'-(2гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид 2,2-диоксид

Стадия А. Промежуточное соединение 641А. Получение 2-(3'-(((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ола

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 632А и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (400 мг, 0,837 ммоль, выход 74%). MS (ESI) 478 (М+Н).

Стадия В. Пример 641. Получение Ж((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-2-тиа-6азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид 2,2-диоксида

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 641А и 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан 2,2-диоксида там, где это необходимо: (2 мг, 3,07 мкмоль, выход 7%).

- 446 047337

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.53-7.67 (m, 6Н) 7.44-7.51 (m, 1 Н) 7.27-7.34 (m, 1Н) 5.07 (s, 1Н) 4.24 (s, 4Н) 3.58-3.69 (m, 6Н) 1.79 (s, 3Н) 1.68-1.77 (m, 9Н) 1.36-1.50 (m, 12Н). FXR EC50 (нМ) = 1302. MS (ESI) 651 (М+Н).

Следующие ниже соединения синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 641А и соответствующих аминов там, где это необходимо.

Пр. No.	Структура	MS (ESI) (M+H)	FXR ec₅₀(hM)
642	°sV А /х^ 1-1 с X ^{N N} rAl Н₃С н 1 \ _гн Лх *х Дх ,3 f ] Ύ y-A^F ДдАА N-o^Z СН₃ н₃с. JL J -V	653	294
643	C~N nVa ^но“V /L L Αχ/Ν р^нз F₃C ί\| η \|f Ν—£-F ДдАА ^Ν'Ο СН₃ H₃c^JLV ^но1н₃	645	235

- 447 047337

644	0 °Cl a YAN'AN ^H A. ΙΛ.Ν СИз f I Ύ y-V ^жА-А ^N'O CH₃ H₃C. JL J	653	743
645	0 Ρ₃Ο^νΆ As, AAⁿ /^СНз II A y-v^F zYA N-q^Z ch₃ H₃C. JL J -ΪΑ	672	229
646	0 HO N N F ^{F H} A kA.N рНз Ii η Ύ yA^F хчАА ^νό ch₃ h₃c^X^J ^но1н₃	615	270
647	НО. 0 \ / ^Н А=х kXk/N СНз ⁰ ί Ί A Yv^F ЖуАкА ^N'O СН₃ HO^Jl^iJ ^НзССН₃	649	581
648	^нохуЛуу, Η Αϊ>. \Α\^Ν рНз [II Ύ у-А ^уА<А ^Ν'Ο СН₃ н₃с. AJ ^н°к/	591	509

- 448 047337

649	ι ί Γ°\ Ο ο \ / Μ < \=/ τζ \₄ )=ο Ο^-2 ? О Л Ζ^Ζ -Π'Ί^⁰Ο τ co	634	600
650	ο Μγγο ОН Η ϊ Cui Ν₄ \ \|Ι V /0 Ν=/ ΜΙ А~^снз H₃Cyx4Y H₃c F ^HO СНз	633	472
642	Ή ЯМР (400 МГц, DMS0-d₆) δ 7.62-7.66 (m, 2H) 7.54-7.61 (m, 4H) 7.50 (t, J= 7.70 Гц, 1H) 7.31 (d, J= 8.07 Гц, 1H) 5.86 (t, J= 6.11 Гц, 1H) 5.06 (s, 1H) 3.55-3.65 (m, 4H) 2.98 (s, 3H) 1.79 (s, 3H) 1.70-1.78 (m, 9H) 1.36-1.50 (m, 12H) 1.13-1.19 (m, 2H) 1.01-1.06 (m, 2H)
643	Ή ЯМР (400 МГц, DMS0-d₆) δ 7.63 (d, J= 8.56 Гц, 3H) 7.58 (s, 1H) 7.537.57 (m, 2H) 7.46-7.52 (m, 1H) 7.34 (d, J= 7.83 Гц, 1H) 7.06 (s, 1H) 5.07 (s, 1H) 3.61 (s, 2H) 3.51 (s, 4H) 1.79 (s, 3H) 1.68-1.77 (m, 9H) 1.39-1.50 (m, 12H)
644	Ή ЯМР (400 МГц, DMS0-d₆) δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J= 7.8 Гц, 3H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.28 (d, 7=8.1 Гц, 1H), 5.86 (d, 7=7.8 Гц, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.97 (br d, J= 11.5 Гц, 2H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.77-1.64 (m, 9H), 1.46 (s, 6H), 1.45-1.33 (m, 6H)
645	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.57 (s, 4H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04-6.91 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.23 (br d, J= 4.6 Гц, 4H), 3.13 (q, J= 10.3 Гц, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 9H), 1.76 (s, 3H), 1.63-1.52 (m, 6H), 1.46 (s, 6H)
646	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.69-7.61 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 4H), 7.547.46 (m, 1H), 7.32 (br d, J= 7.8 Гц, 1H), 5.95 (t, J= 6.0 Гц, 1H), 5.39 (t, J = 6.6 Гц, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.60-3.44 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.73 (s, 9H), 1.52-1.36 (m, 12H)

- 449 047337

647	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.69-7.60 (m, 2Н), 7.60-7.53 (m, 4Н), 7.537.43 (m, 1Н), 7.31 (br d, J= 7.8 Гц, 1H), 5.75 (t, J= 5.9 Гц, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.65 (t, J= 5.7 Гц, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.18 (dd, J= 1.7, 5.6 Гц, 2H), 3.11 (br d, J= 5.6 Гц, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.77-1.61 (m, 9H), 1.51-1.34 (m, 12H), 1.31-1.19 (m, 4H)
648	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.69-7.59 (m, 3H), 7.55 (d, J= 8.6 Гц, 3H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.33 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 5.51 (t, J= 5.6 Гц, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.17 (d, J= 5.6 Гц, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 9H), 1.45 (s, 6H), 1.44-1.36 (m, 6H), 0.55-0.28 (m, 4H)
649	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.64-7.47 (m, 7H), 7.35-7.30 (m, 1H), 5.545.47 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.35 (br s, 4H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 6H), 1.80-1.66 (m, 12H), 1.48-1.36 (m, 12H)
650	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.64-7.60 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 5H), 7.307.24 (m, 1H), 5.67-5.60 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.14 (q, J= 6.3 Гц, 2H), 1.80-1.67 (m, 12H), 1.65-1.51 (m, 4H), 1.50-1.34 (m, 18H)

Пример 651.

\-(4'-((2-цианопро11ан-2-ил)о1<си)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-У-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 651А. Получение этил 1-((3-бромфенил)((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-карбамоил) пиперидин-4карбоксилата

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586 путем замены промежуточного соединения 632А и этил пиперидин-4карбоксилата там, где это необходимо: (160 мг, 0,264 ммоль, выход 80%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 605 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 651В. Получение Ч-(3-бромфенил)-Ч-((4-(5-(2-фторпропан2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 651А (160 мг, 0,264 ммоль) в THF (2 мл) по каплям добавляли метилмагнийбромид в диэтиловом эфире (3М) (0,264 мл, 0,793 ммоль) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь

- 450 047337 гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (колонка с силикагелем, 4 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 120 мг, 0,203 ммоль, выход 77%). MS (ESI) 591 (М+Н).

Стадия С. Пример 651. Получение Д-(4'-((2-цианопропан-2-ил)окси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-Д-((4-(5(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]-октан-1-ил)метил)-4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1-карбоксамида

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 651В и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (3,4 мг, 4,91 мкмоль, выход 12%).

1H ЯМР (DMSO-d₆) δ 7.73-7.59 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.53- 3.42 (m, 2H), 2.53 (br s, 1H), 1.91-1.79 (m, 9H), 1.78-1.65 (m, 9H), 1.63-1.46 (m, 8H), 1.33-1.18 (m, 2H), 1.00-0.78 (m, 8H). FXR EC₅₀ (нМ) = 273. MS (ESI) 672 (М+Н).

Пример 652.

1-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1-(4'изопропокси- [1,1 '-бифенил] -3-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)мочевина

Стадия А. Промежуточное соединение 652А. Получение Д-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-амина

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 628А и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (210 мг, 0,386 ммоль, выход 93%). MS (ESI) 481 (М+Н).

Стадия В. Пример 652. Получение 1-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1-(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4 ил)мочевины

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 652А и тетрагидро-2Н-пиран-4-амина там, где это необходимо: (3,4 мг, 4,91 мкмоль, выход 12%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=8.56 Гц, 2 Н) 7.54 (s, 1H) 7.42-7.51 (m, 2Н) 7.25 (d, J=7.58 Гц, 1Н) 7.01 (d, J=8.80 Гц, 2H) 5.38 (d, J=7.83 Гц, 1Н) 4.67 (quin, J=5.99 Гц, 1H) 3.76 (br d, J=10.52 Гц, 2H) 3.59-3.70 (m, 3H) 3.29 (d, J=1.71 Гц, 1H) 3.27 (s, 1H) 2.18 (s, 1H) 2.13 (s, 1H) 2.08 (s, 1H) 1.71-1.80 (m, 6H) 1.60-1.69 (m, 2H) 1.31-1.46 (m, 8H) 1.29 (d, J=6.11 Гц, 6H). FXR EC₅₀ (нМ) = 379. MS (ESI) 609 (M+H).

Пример 653.

-((транс)-4-(дифторметокси)-4-метилциклогексил)-1 -(6-фтор-4'-изопропокси-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина —F

СН₃

- 451 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 653А. Получение 1-(3-бром-4-фторфенил)-1-((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-((транс)-4-гидрокси-4метилциклогексил)мочевины

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 582А и (транс)-4-амино-1метилциклогексан-1-ола там, где это необходимо: (400 мг, 0,672 ммоль, выход 75%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 595(M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 653В. Получение 1-(3-бром-4-фторфенил)-3-((транс)-4(дифторметокси)-4-метилциклогексил)-1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)мочевины

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 653А (150 мг, 0,252 ммоль) в MeCN (15 мл) добавляли иодид меди(£ (9,59 мг, 0,050 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С. По каплям в течение 5 минут добавляли раствор 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислоты (67,3 мг, 0,378 ммоль) в 2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и нерастворимое твердое вещество отфильтровывали. Полученный раствор EtOAc концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (колонка с силикагелем, 12 г, условия: 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (грязно-белое полутвердое вещество, 80 мг, 0,124 ммоль, выход 49%). MS (ESI) 645 (М+Н).

Стадия С. Пример 654. Получение 3-((транс)-4-(дифторметокси)-4-метилциклогексил)-1-(6-фтор-4'изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)мочевины

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 653В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (5,8 мг, 8,28 мкмоль, выход 18%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.62-7.44 (m, 2H), 7.40 (q, J=6.7 Гц, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.17-6.98 (m, 2H), 6.98-6.47 (m, 1H), 5.46-5.19 (m, 1H), 4.74-4.53 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 3H), 1.88-1.68 (m, 12H), 1.681.47 (m, 6H), 1.47-1.33 (m, 8H), 1.33-1.13 (m, 9Н). FXR EC₅₀ (нМ) = 145. MS (ESI) 701 (М+Н).

Пример 654.

(цис)<№-(4'-((1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)-[1,Г-бифенил]-3-ил)4№-((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 654А. Получение (цис)-№-(4'-((2-цианопропан-2-ил)окси)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 ил)метил)-3 -гидрокси-3 -(трифторметил)-циклобутан-1 -карбоксамида

- 452 047337

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 576G и соответствующего сложного боронатного эфира там, где это необходимо: (35 мг, 0,052 ммоль, выход 77%). MS (ESI) 669 (М+Н).

Стадия В. Пример 654. Получение (цис)<№-(4'-((1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)-[1,Гбифенил]-3-ил)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3гидрокси-3 -(трифторметил)циклобутан-1 -карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 654А (30 мг, 0,045 ммоль) в DMSO (1 мл) добавляли K₂CO₃ (18,60 мг, 0,135 ммоль), а затем Н₂О₂ (0,023 мл, 0,224 ммоль) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS с использованием следующих усло вий: колонка: Waters XBridge С18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 20-75% В в течение 25 минут, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (15,3 мг, 0,124 ммоль, выход 50%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.70-7.62 (m, 3Н), 7.60 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.76-3.57 (m, 2H), 2.84 (quin, J=8.9 Гц, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 12H), 1.53-1.36 (m, 12H). FXR EC₅₀ (нМ) = 169. MS (ESI) 687 (M+H).

Пример 655.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(3-( 1 -фторциклопропил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 655А. Получение метил 4-(1гидроксиэтил)бицикло[2.2.2]октане-1-карбоксилата

Н₃С /—< О но⁷ '—' О-СНз

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 88В (500 мг, 2,55 ммоль) в THF (5 мл) по каплям при 0°С добавляли метилмагнийбромид (3,4 М в диэтиловом эфире) (0,899 мл, 3,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (колонка с силикагелем, 12 г, условия: 40% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения (твердое вещество коричневого цвета, 350 мг, 1,649 ммоль, выход 64,7%).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 4.23 (d, J=5.10 Гц, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 1.63-2.00 (m, 6H), 1.30-1.44 (m, 6H), 0.92 (d, J=6.30 Гц, 3Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 655В. Получение метил 4-ацетилбицикло[2.2.2]октан-1карбоксилата |Н₃С /—\ О

О⁷ '—' О-СНз

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 655А там, где это необходимо: (250 мг, 1,189 ммоль, выход 70%) в виде грязно-белого твердого вещества.

- 453 047337

1HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.61-3.54 (s, 3Н), 2.06-2.01 (s, 3Н), 1.75-1.58 (m, 12H).

Стадия С. Промежуточное соединение 655С. Получение метил 4-(3-(1-фторциклопропил)-3оксопропаноил)бицикло[2.2.2]октане-1-карбоксилата

О

К перемешиваемому раствору 1-фторциклопропан-1-карбоновой кислоты (0,916 г, 8,80 ммоль) в THF (18,5 мл) добавляли 1-хлор-НН2-триметил-1-пропениламин (3,03 мл, 22,88 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт дважды подвергали совместной перегонке с DCM с получением 1-фторциклопропан-1-карбонилхлорида (1,5 г, 6,63 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества.

К перемешиваемому раствору LiHMDS (26,4 мл, 26,4 ммоль) в THF при -78°С добавляли промежуточное соединение 655В (1,85 г, 8,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли раствор 1-фторциклопропан-1-карбонилхлорида (1,5 г, 6,63 ммоль) в тетрагидрофуране (18,5 мл) и перемешивали еще в течение 1 ч при -78°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (картридж с силикагелем 12 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока =12 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 6,41 ммоль, выход 73%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.59 (s, 3Н), 3.58 (s, 2Н), 1.76-1.70 (m, 12H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.381.31 (m, 2H).

Стадия D. Промежуточное соединение 655D1 и 655D2. Получение метил 4-(5-(1фторциклопропил)-1-метил-Ш-пиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октане-1-карбоксилата (655D1) и метил 4-(3(1-фторциклопропил)-1 -метил-1 H-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2] -октан-1 -карбоксилата (655D2)

К раствору промежуточного соединения 655С (1,0 г, 3,37 ммоль) в IPA (10 мл) по каплям при 0°С добавляли сульфат метилгидразина (0,584, 4,05 ммоль), а затем TEA (1,411 мл, 10,12 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выливали в воду (15 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем, 12 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока = 12 мл/мин). Очищенные фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанных в заголовке соединений. Первый элюируемый изомер представлял собой метил 4-(5-(1-фторциклопропил)-1метил-1Н-пиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (655D1) (100 мг, 0,326 ммоль, выход 10%). МС (ESI) 307 (М + Н) (RT = 0,78 мин или пик-1).

Второй элюируемый изомер представлял собой метил 4-(3-(1-фторциклопропил)-1-метил-Шпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (655D2) (900 мг, 2,94 ммоль, выход 87%). МС (ESI) 307 (М + Н). (RT = 0,82 мин или пик-2).

Стадия Е. Промежуточное соединение 655Е. Получение (4-(3-(1-фторциклопропил)-1-метил-1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 655D2 там, где это необходимо: (720 мг, 2.59 ммоль, выход 79%) в виде грязно-белого твердого вещества.

- 454 047337

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.19-6.15 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 3Н), 3.09-3.02 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 6Н), 1.45-1.32 (m, 8Н), 1.10-0.99 (m, 2Н). MS (ESI) 279 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 655F. Получение 4-(3-(1-фторциклопропил)-1-метил-1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида

Н₃С

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 655Е там, где это необходимо: (470 мг, 1,701 ммоль, выход 68%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.45-9.42 (m, 1H), 6.20 (d, J=2.5 Гц, 1H), 3.84 (d, J=1.0 Гц, 3Н), 1.801.71 (m, 6H), 1.67-1.59 (m, 6H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 2H).

Стадия G. Промежуточное соединение 655G. Получение 3-бром-№-((4-(3-(1-фторциклопропил)-1метил-Ш-пиразол^-ил^ицикло^^^октан-ПилДетил^нилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 655F и 3-броманилин там, где это необходимо: (150 мг, 0.347 ммоль, выход 33%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 432 (М+Н).

Стадия Н. Промежуточное соединение 655Н. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (3бромфенил)((4-(3-(1-фторциклопропил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 655G там, где это необходимо: (коричневое твердое вещество, 60 мг, 0,102 ммоль, выход 74%). MS (ESI) 586 (М+Н).

Стадия I. Пример 655. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3-(1-фторциклопропил)-1метил-Ш-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,Г-бифенил]-3-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 655Н и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (10 мг, 0,016 ммоль, выход 31%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.64-7.51 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 6.12 (d, J=2.2 Гц, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.61 (s, 2H), 1.69-1.56 (m, 12H), 1.46-1.16 (m, 14Н), 1.08-0.98 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) 819; MS (ESI) 642 (М+Н).

Пример 656.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)изоксазол-3 -ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)(4'-изопропокси-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 656А. Получение метил 4-(4,4-дифтор-3оксопентаноил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

- 455 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 655С, путем замены промежуточного соединения 655В и 2,2дифторпропаноил хлорида там, где это необходимо: (500 мг, 1,654 ммоль, выход 87%), в виде смолистой жидкости.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.59 (s, 3Н), 1.85-1.58 (m, 15H), 2Н скрыт под пиком влажности. MS (ESI) 303 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 656В1 & 656В2. Получение метил 4-(5-(1,1-дифторэтил)-5гидрокси-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата 656В1 и метил 4-(3-(1,1дифторэтил)-5-гидрокси-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (656В2)

К раствору промежуточного соединения 656А (1,0 г, 3,31 ммоль) в IPA (10 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,276 г, 3,97 ммоль), а затем TEA (1,383 мл, 9,92 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали

EtOAc (2 х30 мл). Органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (картридж с силикагелем 12 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока = 12 мл/мин).

Первым изомером являлся метил 4-(5-(1,1-дифторэтил)-5-гидрокси-4,5-дигидроизоксазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (656В1) (основной пик) (830 мг, 2,62 ммоль, выход 79%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.50 (d, J=1.00 Гц, 1 Н) 3.58 (s, 3Н) 3.20 (d, J=18.57 Гц, 1Н) 2.82 (dd, J=18.32, 2.26 Гц, 1Н) 1.56-1.81 (m, 15Н). MS (ESI) 318 (М+Н).

Вторым изомером являлся 4-(3-(1,1-дифторэтил)-5-гидрокси-4,5-дигидроизоксазол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (656В2) (второстепенный пик) (100 мг, 0,315 ммоль, выход 10%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 6.87 (s, 1H) 3.52-3.64 (s, 3Н) 3.27 (s, 1Н) 2.69 (d, J=19.07 Гц, 1Н) 1.88 (t, J=19.07 Гц, 3Н) 1.65-1.73 (m, 6 Н) 1.48-1.56 (m, 6Н). MS (ESI) 318 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 656С. Получение метил 4-(5-(1,1-дифторэтил)изоксазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 656В1 (750 мг, 2,363 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли трифенилфосфин (1302 мг, 4,96 ммоль), а затем CCl₄ (0,684 мл, 7,09 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2х25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (картридж с силикагелем, 12 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока = 12 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения: (425 мг, 1,420 ммоль, выход 60%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.00-6.98 (m, 1H), 3.59 (s, 3Н), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 12H). MS (ESI) 300 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 656D. Получение (4-(5-(1,1-дифторэтил)изоксазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

- 456 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 656С там, где это необходимо: (140 мг, 0,516 ммоль, выход 52%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7.02-6.97 (m, 1H), 4.40 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.08 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 2.111.97 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.49-1.38 (m, 6H). MS (ESI) 272(M+H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 656Е. Получение 4-(5-(1,1-дифторэтил)изоксазол-3ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

ХХДу] урн₃YH^FN-o F

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 656D там, где это необходимо: (130 мг, 0,483 ммоль, выход 44%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.48-9.44 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 3Н), 1.90-1.81 (m, 6H), 1.72-1.63 (m, 6Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 656F. Получение 3-бром-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)изоксазол3 -ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 656Е и 3-броманилина там, где это необходимо: (60 мг, 0,141 ммоль, выход 58%) в виде грязно-белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.02-6.94 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.63-6.53 (m, 2H), 5.80-5.74 (m, 1H), 2.80 (d, J=5.9 Гц, 2H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 6H). MS (ESI) 427 (M+H).

Стадия G. Промежуточное соединение 656G. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(3бромфенил)((4-(5-(1,1-дифторэтил)изоксазол-3-ил)бицикло-[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 656F там, где это необходимо: (твердое вещество, 100 мг, 0,173 ммоль, выход 73%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.64-7.58 (m, 1H), 7.45-7.29 (m, 3Н), 6.97-6.91 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 2Н), 2.09-1.95 (m, 3Н), 1.79-1.68 (m, 6H), 1.65-1.59 (m, 6H), 1.42-1.31 (m, 6H). MS (ESI) 579 (M+H).

Стадия Н. Пример 656. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-(1,1дифторэтил)изоксазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 656G и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (17,7 мг, 0,028 ммоль, выход 54%.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.66-7.50 (m, 3Н), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.27 (br d, J=2.2 Гц, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 1H), 4.67 (td, J=6.1, 12.0 Гц, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.02 (t, J=19.2 Гц, 3Н), 1.79-1.54 (m, 12H), 1.51-1.35 (m, 6H), 1.29 (d, J=6.1 Гц, 6Н). FXR ЕС50 (нМ) 1063; MS (ESI) 635 (M+H).

Пример 657.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(3-(1,1-дифторэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2-ил)карбамат

- 457 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 657А1 и 657А2. Получение метил 4-(5-(1,1-дифторэтил)-1метил-1Н-пиразол-3 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -карбоксилата и метил 4-(3 -(1,1 -дифторэтил)-1 -метил-1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 656А (2,0 г, 6,62 ммоль) в IPA (15 мл) добавляли сульфат метилгидразина (1,144 г, 7,94 ммоль), а затем TEA (2,77 мл, 19,85 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (картридж с силикагелем, 40 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 минут; от 0% В до 10% В; скорость потока = 40 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанных в заголовке соединений.

Первым элюируемым изомером являлся метил 4-(5-(1,1-дифторэтил)-1-метил-Ш-пиразол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (657А1) (550 мг, 1,761 ммоль, выход 27%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.46-6.37 (m, 1H), 3.83 (s, 3Н), 3.64-3.54 (m, 3Н), 2.09-1.95 (m, 3Н), 1.77 (s, 12H). MS (ESI) 313 (M+H) (RT = 1,72 мин или пик-1).

Вторым элюируемым изомером являлся метил 4-(3-(1,1-дифторэтил)-1-метил-Ш-пиразол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (657А2) (950 мг, 3,04 ммоль, выход 46%). 1H NMR (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.21 (s, 1H), 3.91 (s, 3Н), 3.60 (s, 3Н), 1.91 (s, 3Н), 1.88-1.75 (m, 12H). MS (ESI) 313 (M+H) (RT = 1,65 мин или пик-2).

Стадия В. Промежуточное соединение 657В. Получение (4-(3-(1,1-дифторэтил)-1-метил-1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанола

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 657А2 там, где это необходимо: (0,42 г, 1,477 ммоль, выход 49%) в виде бесцветной жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.20-6.16 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.91 (s, 3Н), 3.08 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 6H), 1.49-1.40 (m, 6H).

Стадия С. Промежуточное соединение 657С. Получение 4-(3-(1,1-дифторэтил)-1-метил-1Н-пиразол5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 657В там, где это необходимо: (0,4 г, 1,417 ммоль, выход 50%) в виде белого смолистого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.48-9.44 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.92 (s, 3Н), 1.99-1.91 (m, 3Н), 1.901.81 (m, 6H), 1.72-1.65 (m, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 657D. Получение 4-бром-К-((4-(3-(1,1-дифторэтил)-1-метил1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 -ил)метил)пиридин-2-амина

- 458 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 657С и 4-бромпиридин-2амина там, где это необходимо: (290 мг, 0,660 ммоль, выход 93%) в виде грязно-белого твердого вещест ва.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.94-7.87 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.59 (d, J=1.5 Гц, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 3Н), 3.10 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.11-1.99 (m, 3Н), 1.98-1.88 (m, 6H), 1.67-1.53 (m, 6H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 657Е. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4бромпиридин-2-ил)((4-(3-(1,1-дифторэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 657D там, где это необходимо: (твердое вещество, 0,1 г, 0,169 ммоль, выход 74%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.32-8.28 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.873.82 (m, 5H), 1.89-1.84 (m, 3Н), 1.79-1.72 (m, 6H), 1.69 (s, 6H), 1.38-1.31 (m, 6H). MS (ESI) 593 (М+Н).

Стадия F. Пример 657. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3-(1,1-дифторэтил)-1метил-1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-изопропоксифенил)пиридин-2ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 657Е и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (15,9 мг, 0,025 ммоль, выход 49%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.40 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.81-7.63 (m, 3Н), 7.52 (dd, J=1.5, 5.4 Гц, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 6.11 (s, 1H), 4.72 (td, J=6.0, 12.0 Гц, 1H), 3.89-3.73 (m, 5H), 1.88 (t, J=18.7 Гц, 3Н), 1.79-1.62 (m, 12Н), 1.44-1.33 (m, 6H), 1.30 (d, J=5.9 Гц, 6Н). FXR EC50 (нМ) 67; MS (ESI) 649 (М+Н).

Пример 658.

1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((4-(5-( 1,1 -дифторэтил)-1 -метил-1Н-пиразол-3 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 658А. Получение (4-(5-(1,1-дифторэтил)-1-метил-1Нпиразол-3-ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

НО'ДуД < А /к Р^нз пу-А N-n F

СН₃

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 657А1 там, где это необходимо: (0,41 г, 1,442 ммоль, выход 85%) в виде бесцветной жидкости.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6.43-6.37 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.83 (s, 3Н), 3.06 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 2.04 (t, J=19.1 Гц, 3Н), 1.77-1.66 (m, 6H), 1.45-1.36 (m, 6H).

Стадия В. Промежуточное соединение 658В. Получение 4-(5-(1,1-дифторэтил)-1-метил-1Н-пиразол3 -ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

- 459 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединение 3C, путем замены промежуточного соединения 658А там, где это необходимо: (0,22 г, 0,779 ммоль, выход 55%) в виде смолистого белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.47-9.44 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 3.85 (s, 3Н), 2.10-1.98 (m, 3Н), 1.81-1.74 (m, 6H), 1.69-1.60 (m, 6H).

Стадия С. Промежуточное соединение 658С. Получение 3-бром-№-((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1-метилШ-пиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 658В и 3-броманилин там, где это необходимо: (162 мг, 0,370 ммоль, выход 87%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 438 (М+Н).

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.04-6.98 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.55-6.48 (m, 1H), 6.17 (t, J=1.5 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.09-1.96 (m, 3H), 1.91-1.84 (m, 6H), 1.63-1.55 (m, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 658D. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (3бромфенил)((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 658С там, где это необходимо: (твердое вещество, 100 мг, 0,169 ммоль, выход 74%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.60 (br s, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.62-3.51 (m, 2H), 2.02 (t, J=19.0 Гц, 3Н), 1.74-1.55 (m, 12H), 1.41-1.25 (m, 6H). MS (ESI) 592 (M+H).

Стадия Е. Пример 658. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(5-(1,1-дифторэтил)-1метил-1Н-пиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 658D и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (13 мг, 0,020 ммоль, выход 40%.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.67-7.50 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.07-6.88 (m, 2H), 6.36 (s, 1H),4.67 (m, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.61 (s, 2H), 2.01 (t, J=19.0 Гц, 3Н), 1.761.52 (m, 12H), 1.44-1.32 (m, 6Н), 1.29 (d, J=5.9 Гц, 6H). FXR EC50 (нМ) 917; MS (ESI) 648 (M+H).

Пример 659.

3-(трет-бутил)-1-((4-(3-(1,1-дифторэтил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-1-(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)мочевина

Стадия А. Промежуточное соединение 659А. Получение 3-бром-№-((4-(3-(1,1-дифторэтил)-1-метил1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)анилина

- 460 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 657С и 3-броманилина там, где это необходимо: (290 мг, 0,660 ммоль, выход 93%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 438 (M+H).

Стадия В. Промежуточное соединение 659В. Получение 1-(3-бромфенил)-3-(трет-бутил)-1-((4-(3(1,1 -дифторэтил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)мочевины

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 659А и 2-метилпропан-2-амина там, где это необходимо: (90 мг, 0,167 ммоль, выход 92%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 537 (М+Н).

Стадия С. Пример 659. Получение 3-(трет-бутил)-1-((4-(3-(1,1-дифторэтил)-1-метил-Ш-пиразол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1-(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)мочевины

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 659В и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (14,4 мг, 0,024 ммоль, выход 44%.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.65-7.58 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2Н), 7.26 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 6.13 (s, 1H), 4.76-4.63 (m, 2H), 3.86 (s, 3Н), 3.58 (s, 2H), 1.96-1.82 (m, 3Н), 1.79-1.70 (m, 6H), 1.47-1.36 (m, 6Н), 1.29 (d, J=6.1 Гц, 6Н), 1.20 (s, 9H). FXR EC50 (нМ) 53; MS (ESI) 593 (М+Н).

Пример 660.

3-(трет-бутил)-1-(5-(4-(дифторметокси)фенил)пиридазин-3-ил)-1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)мочевина

Стадия А. Промежуточное соединение 660А. Получение 2-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 576D (500 мг, 1,863 ммоль) в THF (10 мл) добавляли изоиндолин-1,3-дион (0,302 г, 2,050 ммоль), трифенилфосфин (0,977 г, 3,73 ммоль), а затем DIAD (1,087 мл, 5,59 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (картридж с силикагелем 40 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 12 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения: (0,5 г, 1,258 ммоль, выход 68%). MS (ESI) 398 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 660В. Получение (4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метанамина

- 461 047337

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 660А (500 мг, 1,258 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли гидразингидрат (0,611 мл, 12,58 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали этанолом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (335 мг, 1,25 ммоль, выход 67%) в виде полутвердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.28-2.22 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 6H), 1.47-1.35 (m, 6H), 1.22-1.05 (m, 6H).

Стадия С. Промежуточное соединение 660С. Получение 3-хлор-5-(4(дифторметокси)фенил)пиридазина

F CI

ДдудЧ \=/ \=_N

К перемешиваемому раствору 3,5-дихлорпиридазина (100 мг, 0,671 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли (4-(дифторметокси)фенил)бороновую кислоту (107 мг, 0,571 ммоль) и фосфат калия (285 мг, 1,343 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном и добавляли бис(тритрет-бутилфосфин)-палладий(0) (34,3 мг, 0,067 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x15 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (картридж с силикагелем, 12 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока =12 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентри ровали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения: (25 мг, 0,097 ммоль, выход 15%). MS (ESI) 257 (М+Н).

Стадия D. Промежуточное соединение 660D. Получение 5-(4-(дифторметокси)-фенил)-№-((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридазин-3-амина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 660С (100 мг, 0,390 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли промежуточное соединение 660В (104 мг, 0,390 ммоль) и трет-бутоксид натрия (112 мг, 1,169 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали и снова заполняли аргоном и добавляли Pd₂(dba)₃ (35,7 мг, 0,039 ммоль) и t-Bu Xphos (33,1 мг, 0,078 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x15 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (картридж с силикагелем, 12 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока =12 мл/мин). Чистые фракции объединя ли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения: (80 мг, 0,164 ммоль, выход 42%). MS (ESI) 488 (М+Н).

Стадия Е. Пример 660. Получение Х((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-2-тиа-6азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид 2,2-диоксида

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 660D и 2-метилпропан-2-амина там, где это необходимо: (2,8 мг, 4,58 мкмоль, выход 7%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.27 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.61-7.13 (m, 2H), 7.07 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.80-6.69 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.91-1.69 (m, 8H), 1.611.54 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 6H), 1.32 (s, 9H). FXR ЕС50 (нМ) = 2188. MS (ESI) 587 (М+Н).

Пример 661.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)пиридин-2-ил)((4-(3изопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат

- 462 047337

Стадия А. Промежуточное соединение 661А. Получение охопентаноил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата метил

4-(4-метил-3-

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 655С, путем замены промежуточного соединения 655В и изобутирилхлорида там, где это необходимо: (650 мг, 2,318 ммоль, выход 49%) в виде смолы.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.58-3.55 (m, 3Н), 2.56-2.51 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 12Н), 1.06 (d, J=7.0 Гц, 6H), 2Н скрыты под пиком влажности.

Стадия В. Промежуточные соединения 661В1 и 661В2. Получение метил 4-(5-изопропил-1-метил1Н-пиразол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -карбоксилата и метил 4-(3-изопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 124С, путем замены промежуточного соединения 661А там, где это необходимо. Фракции, содержащие соединение, концентрировали с получением смеси соединений. Смесь очищали с помощью SFC с получением индивидуальных региоизомеров. Колонка: Lux Cellulose С4 (250x4,6) мм, 5 мкм, скорость потока: 3 мл/мин, сорастворитель: 15% Vial No: LA5, сорастворитель: 0,2% аммиак в метаноле; объем введения: 10 мкл, давление на выходе: 100 бар, температура: 40°С.

Первым элюируемым изомером являлся метил 4-(5-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (661В1) (120 мг, 0,413 ммоль, выход 24%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 5.82-5.79 (m, 1H), 3.64 (s, 3Н), 3.58 (s, 3H), 2.91 (td, J=6.8, 13.6 Гц, 1H), 1.79-1.68 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.5 Гц, 6Н). MS (ESI) 291 (M+H) (RT = 1,68 мин или пик-1).

Второй элюируемый изомер представлял собой метил 4-(3-изопропил-1-метил-Ш-пиразол-5ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат (661В2) (190 мг, 0,654 ммоль, выход 37%). MS (ESI) 291 (M+H).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5.79 (s, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.59 (s, 3Н), 2.74 (td, J=6.8, 13.9 Гц, 1H), 1.87-1.76 (m, 12H), 1.13 (d, J=7.0 Гц, 6H). MS (ESI) 291 (M+H). (RT=1,71 мин или пик-2).

Стадия С. Промежуточное соединение 661С. Получение (4-(3-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанола

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1G, путем замены промежуточного соединения 661В2 там, где это необходимо: (0,1 г, 0,381 ммоль, выход 58%) в виде бесцветной жидкости.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5.79-5.75 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 3Н), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 6Н), 1.48-1.39 (m, 6H), 1.17-1.08 (m, 6H).

Стадия D. Промежуточное соединение 661D. Получение 4-(3-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбальдегида

- 463 047337

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 3С, путем замены промежуточного соединения 661С там, где это необходимо: (50 мг, 0,192 ммоль, выход 50%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.52-9.49 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.91 (s, 3Н), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 6H), 1.81-1.74 (m, 6Н), 1.23 (d, J=7.0 Гц, 6H).

Стадия Е. Промежуточное соединение 661E. Получение 4-бром-№-((4-(3-изопропил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)пиридин-2-амина

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 661D и 4-бромпиридин-2амина там, где это необходимо: (15 мг, 0,036 ммоль, выход 37%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ESI) 417 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 661F. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4бромпиридин-2-ил)((4-(3-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 661Е там, где это необходимо: (твердое вещество, 22 мг, 0,038 ммоль, выход 56%). MS (ESI) 571 (М+Н).

Стадия G. Пример 661. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)пиридин-2-ил)((4-(3-изопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)бицикло[2.2.2] октан-1 ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 661F и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (5,4 мг, 0,008 ммоль, выход 24%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.44 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.79-7.68 (m, 3Н), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.56 (dd, J=1.6, 5.3 Гц, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (s, 3Н), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 12H), 1.46 (s, 6H), 1.40-1.29 (m, 6Н), 1.09 (d, J=6.8 Гц, 6Н). FXR ЕС₅₀ (нМ) 53; MS (ESI) 627 (М+Н).

Пример 662.

(цис)Ж-(4'-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 662А. Получение (7)-4-бром-№-гидроксибензимидоил цианида

К перемешиваемому раствору 2-(4-бромфенил)ацетонитрила (3 г, 15,30 ммоль) в DMF (75 мл) до

- 464 047337 бавляли трет-бутоксид калия (18,36 мл, 18,36 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли трет-бутилнитрит (3,16 г, 30,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили 1,5 N HCl (5 мл). Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографии на силикагеле (картридж с силикагелем, 12 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 80 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (бесцветная жидкость, 3,1 г, 13,78 ммоль, выход 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.93 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H).

Стадия В. Промежуточное соединение 662В. Получение 4-(4-бромфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-амина

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 662А (3,25 г, 14,44 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли гидроксиламин (0,954 г, 28,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и перегоняли с дихлорметаном (3 мл). Полученное твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли CDI (3,51 г, 21,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (картридж с силикагелем, 12 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 12 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения: (2,0 г, 8,33 ммоль, выход 58%).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.79-7.69 (m, 4H), 6.27 (s, 2H).

Стадия С. Пример 662. Получение (цис)Ж-(4'-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)Ч-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бицикло-[2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -гидрокси-3(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамида

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 662В и промежуточного соединения 593 А там, где это необходимо: (7,2 мг, 0,0107 ммоль, выход 26%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.03-7.91 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 2Н), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 6.54 (s, 1h), 6.27 (s, 2Н), 3.80-3.54 (m, 2Н), 3.01-2.77 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.13-1.91 (m, 2Н), 1.85-1.65 (m, 12Н), 1.56-1.37 (m, 6Н). FXR EC₅₀ (нМ) 574; MS (ESI) 669 (M+H).

Пример 663.

3-фтор-У-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-У-(3(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)бицикло[1.1.1 ]пентан-1 карбоксамид

Стадия А. Промежуточное соединение 663А. Получение дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата трет-бутил 4-(3-аминофенил)-3,6-

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены 3-броманилина и 5-трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата там, где это необходимо: (бледно желтая жидкость, 1,1 г, 4,01 ммоль, выход 69%).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 6.97 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.64-6.52 (m, 2H), 6.50-6.41 (m, 1H), 5.99 (br s, 1H), 5.08-4.96 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (br t, J=5.6 Гц, 2H), 2.37 (br s, 2H), 1.46-1.35 (m, 9H). MS (ESI) 275 (M+H).

- 465 047337

Стадия В. Промежуточное соединение 663В. Получение трет-бутил 4-(3-(((4-(5-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)-фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1I, путем замены промежуточного соединения 576Е и 663А там, где это необходимо: (бледно коричневая жидкость, 620 мг, 1,087 ммоль, выход 58%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7.26 (s, 1H), 7.13 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 4.05 (br s, 3H), 3.65-3.57 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.01-1.92 (m, 6H), 1.86 (s, 3Н), 1.79 (s, 3Н), 1.66-1.56 (m, 6H), 1.49 (s, 9Н). MS (ESI) 525 (M+H).

Стадия С. Промежуточное соединение 663С. Получение трет-бутил 4-(3-(3-фтор-№-((4-(5-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1карбоксамидо)фенил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 576G, путем замены промежуточного соединения 663В там, где это необходимо. (смолистая жидкость, 0,18 г, 0,260 ммоль, выход 68%). MS (ESI) 637(M+H).

Стадия D. Промежуточное соединение 663D. Получение 3-фтор-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)фенил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 663С (100 мг, 0,157 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,06 мл, 0,785 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 0,130 ммоль, выход 70%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.50-7.36 (m, 3Н), 7.27 (br d, J=7.6 Гц, 1H), 6.34 (br s, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.46 (br d, J=1.2 Гц, 3Н), 3.00 (br t, J=5.7 Гц, 2H), 2.46-2.31 (m, 2H), 1.96-1.68 (m, 18H), 1.53-1.38 (m, 6H). MS (ESI) 537 (M+H).

Стадия Е. Пример 663. Получение 3-фтор-№-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-№-(3-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)фенил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -карбоксамида

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 663D (20 мг, 0,037 ммоль) в изобутиленоксиде (2 мл) добавляли карбонат цезия (1,214 мг, 3,73 мкмоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в микроволновой печи при 70 Вт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: Waters XBridge С18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 28-85% В в течение 20 минут, затем 5минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 15 мл/мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и сушили путем центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (9,1 мг, 0,015 ммоль, выход 40%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.50-7.32 (m, 3Н), 7.24 (br d, J=7.6 Гц, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.26 (br s, 2H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.37-2.24

- 466 047337 (m, 2H), 1.93-1.65 (m, 18H), 1.54-1.34 (m, 6H), 1.12 (s, 6H). FXR EC50 (нМ) = 159. MS (ESI) 609 (M+H).

Пример 664.

1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1-(4'-(2гидроксипропан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-(^^^)-6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)мочевина

Стадия А. Промежуточное соединение 664А. Получение 1-(3-бромфенил)-1-((4-(5-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(^^^)-6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2ил)мочевины

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 586, путем замены промежуточного соединения 632А и (2S,4S,6S)-6аминоспиро[3.3]гептан-2-ола гидрохлорида там, где это необходимо: (50 мг, 0,087 ммоль, выход 61,2%) в виде коричневого воска. MS (ESI) 575 (М+Н).

Стадия В. Пример 664. Получение 1-((4-(5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-1-(4'-(2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-((2S,4S,6S)-6гидроксиспиро[3.3 ] гептан-2-ил)мочевины

Указанное соединение получали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза соединения по примеру 149, путем замены промежуточного соединения 664А и соответствующей бороновой кислоты там, где это необходимо: (13,2 мг, 0,021 ммоль, выход 30%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.64-7.60 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 4Н), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.8 Гц, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.84 (d, J=6.4 Гц, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 2Н), 1.91-1.81 (m, 2Н), 1.79 (s, 4Н), 1.76-1.70 (m, 10Н), 1.46 (s, 6Н), 1.43-1.36 (m, 6Н). FXR EC50 (нМ) = 47. MS (ESI) 631 (М+Н).

Пример 665.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4-цианобицикло[2.2.2]октан-1-ил)пиримидин-2-ил)((4-(3циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 665А. Получение метил 4-(2-хлорпиримидин-4ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксилата

К перемешиваемому раствору 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (1 г, 4,71 ммоль) и 2-хлорпиримидина (0,594 г, 5,18 ммоль) в DCM (183 мл) и воде (183 мл) добавляли персульфат аммония (1,075 г, 4,71 ммоль), а затем нитрат серебра (0,480 г, 2,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и фильтровали через целит. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (картридж с силикагелем, 24 г; А = гексаны, В = EtOAc; гра

- 467 047337 диент 30 мин; от 0% В до 30% В; скорость потока = 24 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения: (800 мг, 2,85 ммоль, выход 61%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 281 (М+Н).

Стадия В. Промежуточное соединение 665В. Получение 2-((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)изоиндолин-1,3-диона

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 4В (1,1 г, 4,43 ммоль) в THF (22 мл) добавляли фталимид (0,782 г, 5,32 ммоль), а затем трифенилфосфин (1,394 г, 5,32 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям DEAD (0,842 мл, 5,32 ммоль) в течение 2 минут. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл), а затем рассолом (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией (25% ЕА:гексан, 24 г, колонка с силикагелем) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 3,18 ммоль, выход 72%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 378 (М+Н).

Стадия С. Промежуточное соединение 665С. Получение (4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метанамина

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 660В, путем замены промежуточного соединения 665В там, где это необходимо: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.31 (s, 2H), 2.06 (tt, J=8.3, 4.8 Гц, 1H), 1.88-1.76 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 6H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H).

Стадия D. Промежуточное соединение 665D. Получение метил 4-(2-(((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)-пиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октане-1карбоксилата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 665А (600 мг, 2,137 ммоль) в 2пропаноле (12 мл) добавляли промежуточное соединение 665С (529 мг, 2,137 ммоль), а затем DIPEA (1,120 мл, 6,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (картридж с силикагелем, 12 г; А = гексаны, В = EtOAc; градиент 30 мин; от 0% В до 40% В; скорость потока = 12 мл/мин). Чистые фракции объединяли, концен трировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соедине ния (250 мг, 0,509 ммоль, выход 24%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 492 (М+Н).

Стадия Е. Промежуточное соединение 665Е. Получение метил 4-(2-(((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)окси)карбонил)амино)пиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза

- 468 047337 промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 665D там, где это необходимо: (белое твердое вещество, 150 мг, 0,232 ммоль, выход 76%). MS (ESI) 646 (М+Н).

Стадия F. Промежуточное соединение 665F. Получение 4-(2-(((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(((1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)окси)карбонил)амино)пиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 88Е, путем замены промежуточного соединения 665Е там, где это необхо димо (бесцветная жидкость, 5,4 мг, 8,55 мкмоль, выход 37%.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.66 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.28 (d, J=5.4 Гц, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 12H), 1.77-1.69 (m, 12Н), 1.64 (s, 6H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.86-0.76 (m, 2H). MS (ESI) 632(M+H).

Стадия G. Промежуточное соединение 665G. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4карбамоилбицикло[2.2.2]октан-1-ил)пиримидин-2-ил)((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114А, путем замены промежуточного соединения 665F там, где это необхо димо: (белое твердое вещество, 7 мг, 10,8 мкмоль, выход 46%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.65 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.28 (d, J=5.4 Гц, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 18H), 1.65 (s, 6H), 1.37-1.22 (m, 6H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.860.77 (m, 2H). MS (ESI) 631 (M+H).

Стадия Н. Промежуточное соединение 665. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (4-(4цианобицикло[2.2.2]октан-1-ил)пиримидин-2-ил)((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 114В, путем замены промежуточного соединения 665G там, где это необходимо: (8 мг, 0,013 ммоль, выход 28%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.28 (d, J=5.1 Гц, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.10-1.95 (m, 7H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.79-1.68 (m,6H), 1.64 (s, 6H), 1.32- 1.28 (m, 6H), 1.06-0.93 (m, 2h), 0.86-0.70 (m, 2H)). FXR EC₅₀ (нМ) = 2000. MS (ESI) 613 (M+H).

Пример 666.

1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)пиримидин-2-ил)карбамат

Стадия А. Промежуточное соединение 666А. Получение 2-(4-(2-(((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)амино)пиримидин-4-ил)бицикло[2.2.2]октан-1- 469 047337 ил)пропан-2-ола

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 607А, путем замены промежуточного соединения 665D там, где это необ ходимо: (белое твердое вещество, 35 мг, 0,071 ммоль, выход 50%). MS (ESI) 492 (М+Н).

Стадия В. Пример 666. Получение 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((4-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)(4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)пиримидин-2-ил)карбамата

Указанное соединение синтезировали в соответствии с общим способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 584А, путем замены пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)карбоната и промежуточного соединения 666А там, где это необходимо: (белое твердое вещество, 13 мг, 0,020 ммоль, выход 33%).

¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.63 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.26 (d, J=5.4 Гц, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 12H), 1.64 (s, 6H), 1.59-1.49 (m, 6H), 1.38-1.21 (m, 6H), 1.07-0.93 (m, 8H), 0.86-0.72 (m, 2H). FXR EC₅₀ (нМ) = 496. MS (ESI) 646 (М+Н).

Биологическая опенка

Приведенные в качестве примера соединения по настоящему изобретению тестировали в анализе репортерного гена люциферазы с применением транзиентной конструкции человеческого FXR/Gal4, и результаты анализа представлены в табл. 1. Репортерную систему слитой конструкции Gal4-hFXR использовали в качестве первичного анализа для характеристики активности соединения. Конструкция, включающая 5 копий промотор GaU-чувствительного элемента перед репортерной кДНК люциферазы светлячка, стабильно экспрессировалась в клетках HEK293. Эту репортерную клеточную линию поддерживали в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM; Gibco) с добавлением 1% раствора пенициллина-стрептомицина (P/S), 500 мкг/мл зеоцина и 10% фетальной бычьей сыворотки, обработанной смесью древесный уголь/декстран (cs-FBS) при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2. Была сконструирована другая плазмида, в которой промотор цитомегаловируса человека в векторе pcDNA3.1 управляет экспрессией кДНК, кодирующей слитый белок, состоящий из ДНКсвязывающего домена из фактора транскрипции Gal4, слитого с лиганд-связывающим доменом из человеческого FXR.

За день до трансфекции репортерные клетки в культуре снимали с планшета с помощью трипсина и помещали в колбу Т75 при плотности, достаточной для достижения приблизительно 90% конфлюэнтности на следующее утро. Реагенты для трансфекции получали путем раздельного разбавления 25 мкг плазмиды pcDNA3.1-Gal4-FXR в 1,87 мл Opti-MEM (Thermo-Fisher) и 40 мкл Lipofectamine 2000 (Thermo-Fisher) в 1,87 мл Opti-MEM, а затем добавления разбавленного раствора ДНК в разбавленный раствор Lipofectamine 2000 и инкубации при комнатной температуре в течение 15-20 минут. Смесь затем разбавляли 10 мл раствора, содержащего DMEM, 10% cs-FBS и 1% P/S, непосредственно перед переносом в клетки. Поддерживающую культуральную среду аспирировали из клеток, и конечную смесь для трансфекции добавляли перед инкубацией клеток в течение ночи при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2. Этот протокол может быть масштабирован, и транзиентно трансфицированные клетки могут быть криоконсервированы в формате, готовом к анализу.

Для тестирования соединений 100 нл соединений (серийные разведения в DMSO) распределяли с помощью акустического дозатора Echo (Labcyte) в лунки 384-луночного белого планшета Corning/Costar с прозрачным дном. Трансфицированные клетки собирали, подсчитывали и разводили таким образом, чтобы 10-25000 клеток в 25 мкл внести в каждую лунку 384-луночного планшета для анализа соединений. Клетки, обработанные соединением, инкубировали в течение ночи при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2. На следующее утро в каждую лунку планшета вносили 25 мкл Steady-Glo (Promega), смесь инкубировали в течение 15 мин при встряхивании и люминесценцию измеряли на планшет-ридере Envision (Perkin Elmer). Фоновые подсчеты клеток, обработанных одним DMSO, вычитали из всех грубых показателей, и скорректированные значения конвертировали в процент контрольного ответа, достигнутого с 8 мкМ GW-4064. Эти данные соответствуют 4-параметрическому уравнению log агонист-ответ для расчета значения EC₅₀.

Анализ острого заболевания у мышей in vivo:

Самцов мышей C57BL6/NTac массой 25-28 г приобретали у Taconic Labs (Hudson, NY) и содержали на 18% белковой диете для грызунов Teklad Global (Harlan Laboratories). После 1 недели акклиматизации мышей разделяли на группы в зависимости от массы тела. Мышам вводят однократную пероральную

- 470 047337 дозу носителя или экспериментального соединения. Системное воздействие соединения оценивали в плазме, полученной из крови, взятой через поднижнечелюстную вену, через 1 час после введения дозы и по окончании исследования (6 ч). По окончании исследования животных умерщвляли и быстро вскрывали. Медиальную долю печени разделяли: одну половину гомогенизировали и анализировали на предмет воздействия соединения, а другую половину сохраняли в RNAlater (Thermo-Fisher Scientific). Подвздошную кишку также рассекали и сохраняли в RNAlater. Образцы тканей в RNAlater гомогенизировали с помощью шариков МР Biomedicals. РНК экстрагировали с использованием набора MagMax-96 Total RNA Isolation kit (Thermo-Fisher Scientific) в соответствии с протоколом производителя. Концентрацию РНК определяли с помощью спектрофотометра Nano-Drop 8000 (Thermo Fisher). Обратную транскрипцию выполняли с помощью набора для синтеза кДНК Superscript® VILO от Invitrogen в соответствии с протоколом производителя. ПЦР в реальном времени проводили с мастер-смесью Taqman PCR от Applied Biosystems в соответствии с протоколом производителя. Все праймеры приобретали у Thermo-Fisher Scientific. Анализируемые гены мыши включают Nr0b2 (который кодирует малый гетеродимерный партнер, SHP), Abcb11 (который кодирует насос экспорта желчных солей, BSEP), Сур7а1 и Сур8Ы в печени, и Fgf15, Fabp6 (который кодирует белок, связывающий желчные кислоты в подвздошной кишке, IBABP), Slc51a (который кодирует альфа-субъединицу переносчика органических растворенных веществ, OSTA) и Slc51b (который кодирует бета-субъединицу переносчика органических растворенных веществ, OSTB) в подвздошной кишке. Статистически значимые изменения в экспрессии гена FGF15 выражены в виде кратного увеличения, а экспрессия CYP_7A1 в виде процентного снижения относительно контроляносителя.

Другие особенности изобретения должны стать очевидными в ходе приведенного выше описания иллюстративных вариантов осуществления, которые представлены для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения. Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отклонения от его сущности или существенных атрибутов. Это изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, отмеченных в настоящем документе. Понятно, что любой и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты вместе с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также понятно, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления представляет собой свой собственный независимый вариант осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления предназначен для объединения с любыми или всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.

Биологическая оценка

Приведенные в качестве примера соединения по настоящему изобретению тестировали в анализе репортерного гена люциферазы с применением транзиентной конструкции человеческого FXR/Gal4, и результаты анализа описаны в настоящем документе выше в разделе примеров.

Репортерную систему слитой конструкции Gal4-hFXR использовали в качестве первичного анализа для характеристики активности соединения. Конструкция, включающая 5 копий промотор Gal4чувствительного элемента перед репортерной кДНК люциферазы светлячка, стабильно экспрессировалась в клетках HEK293. Эту репортерную клеточную линию поддерживали в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM; Gibco) с добавлением 1% раствора пенициллина-стрептомицина (P/S), 500 мкг/мл зеоцина и 10% фетальной бычьей сыворотки, обработанной смесью древесный уголь/декстран (cs-FBS) при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО₂. Была сконструирована другая плазмида, в которой промотор цитомегаловируса человека в векторе pcDNA3.1 управляет экспрессией кДНК, кодирующей слитый белок, состоящий из ДНК-связывающего домена из фактора транскрипции Gal4, слитого с лиганд-связывающим доменом из человеческого FXR.

Для тестирования соединений 100 нл соединений (серийные разведения в DMSO) распределяли с помощью акустического дозатора Echo (Labcyte) в лунки 384-луночного белого планшета Corning/Costar с прозрачным дном. Трансфицированные клетки собирали, подсчитывали и разводили таким образом, чтобы 10-25000 клеток в 25 мкл внести в каждую лунку 384-луночного планшета для анализа соединений. Клетки, обработанные соединением, инкубировали в течение ночи при 37°С в увлажненной атмо

- 471 047337 сфере, содержащей 5% СО2. На следующее утро в каждую лунку планшета вносили 25 мкл Steady-Glo (Promega), смесь инкубировали в течение 15 мин при встряхивании и люминесценцию измеряли на планшет-ридере Envision (Perkin Elmer). Фоновые подсчеты клеток, обработанных одним DMSO, вычитали из всех грубых показателей, и скорректированные значения конвертировали в процент контрольного ответа, достигнутого с 8 мкМ GW-4064. Эти данные соответствуют 4-параметрическому уравнению log агонист-ответ для расчета значения EC₅₀.

Пример тестирования in vivo: PK/PD у мышей с острым заболеванием Самцов мышей C57BL6/NTac массой 25-28 г приобретали у Taconic Labs (Hudson, NY) и содержали на 18% белковой диете для грызунов Teklad Global (Harlan Laboratories). После 1 недели акклиматизации мышей разделяли на группы в зависимости от массы тела. Мышам вводят однократную пероральную дозу носителя или экспериментального соединения. Системное воздействие соединения оценивали в плазме, полученной из крови, взятой через поднижнечелюстную вену, через 1 час после введения дозы и по окончании исследования (6 ч). По окончании исследования животных умерщвляли и быстро вскрывали. Медиальную долю печени разделяли: одну половину гомогенизировали и анализировали на предмет воздействия соединения, а другую половину сохраняли в RNAlater (Thermo-Fisher Scientific). Подвздошную кишку также рассекали и сохраняли в RNAlater. Образцы тканей в RNAlater гомогенизировали с помощью шариков МР Biomedicals. РНК экстрагировали с использованием набора MagMax-96 Total RNA Isolation kit (Thermo-Fisher Scientific) в соответствии с протоколом производителя. Концентрацию РНК определяли с помощью спектрофотометра Nano-Drop 8000 (Thermo Fisher). Обратную транскрипцию выполняли с помощью набора для синтеза кДНК Superscript® VILO от Invitrogen в соответствии с протоколом производителя. ПЦР в реальном времени проводили с мастер-смесью Taqman PCR от Applied Biosystems в соответствии с протоколом производителя. Все праймеры приобретали у Thermo-Fisher Scientific. Анализируемые гены мыши включают Nr0b2 (который кодирует малый гетеродимерный партнер, SHP), Abcb11 (который кодирует насос экспорта желчных солей, BSEP), Сур7а1 и Сур8Ы в печени, и Fgf15, Fabp6 (который кодирует белок, связывающий желчные кислоты в подвздошной кишке, I-BABP), Slc51a (который кодирует альфасубъединицу переносчика органических растворенных веществ, OSTA) и Slc51b (который кодирует бетасубъединицу переносчика органических растворенных веществ, OSTB) в подвздошной кишке. Статистически значимые изменения в экспрессии гена FGF15 выражены в виде кратного увеличения, а экспрессия CYP_7A1 в виде процентного снижения относительно контроля-носителя.

Claims

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

Q представляет собой фенил, замещенный 0-1 R¹;

X¹ представляет собой СН;

X² представляет собой СН или N;

X³ представляет собой СН или N;

Z¹ и Z² независимо представляют собой CH2 или О; при условии, что по меньшей мере один из Z¹ и Z² представляет собой CH2;

- 472 047337 а равно 1;

b равно 1;

d равно 1;

каждый R¹ независимо представляет собой С1.₄-алкил, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CH2CHF2, -С(СНз)2ОН, -CH2OCH3, -С(СНз)2ОСНз, -ОСНз, -ОСН2СН3, -OCCH^CN, -CCCHbOCH^, -С(О)ОСНз, -С(О)ОСН₂СН_з, -СН₂(циклопропил), -S(O)₂CH₃, ^(О)₂(циклопропил), =O, дифторциклобутил, фторбицикло[1.1.1]пентил, оксетанил, метилоксетанил, пиридинилтетрагидропиранил или циклопропил, замещенный 0-1 заместителем, выбранным из гидроксила, -СН₃, -ОСН₃ и -NHC(O)CH₃;

R² представляет собой:

(i) C_1-4 алкил, С_1-5 алкокси или -NH(C_1-6 алкил), где каждый из указанных алкила и алкокси замещен 0-4 R^2a; или (ii) C₃.₅ циклоалкил, замещенный 0-3 R^2b;

R^3a представляет собой водород или -СН3; и

R^3b представляет собой водород; и

R^4a представляет собой циано, -СН3, -СН(СНз)2, -С(СНз)з, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -С(СНзЖ -С(СН_з)₂ОН, -C(CH₃)₂CN, -ОСН_з, -C(O)N(CH₃)₂, -СН₂(циклопропил), циклопропил, фторциклопропил, метилциклопропил, цианоциклопропил, трифторметилциклопропил, дифторциклопропил, метилоксетанил, тетрагидропиранил или фторбицикло[1.1.1]пентил.

2. Соединение структуру по

п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, имеющее

3. Соединение структуру по

п.1 или

4. Соединение структуру по

п.1 или

5. Соединение структуру по

п.1

его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, имеющее

фармацевтически его стереоизомер или

фармацевтически или его стереоизомер или приемлемая приемлемая соль, соль, имеющее имеющее

- 473 047337

6. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой пиридинил, замещенный R^4a.

7. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

8. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-8 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.

10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли для лечения патологического фиброза, рака, воспалительных нарушений, метаболических или холестатических нарушений.

11. Применение по п.10, где патологический фиброз представляет собой фиброз печени, фиброз почек, фиброз желчных путей или фиброз поджелудочной железы.

12. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли для лечения неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), хронической болезни почек, диабетической болезни почек, первичного склерозирующего холангита (PSC) и первичного билиарного цирроза (РВС).

13. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли для лечения идиопатического фиброза легких (IPF).