EA047275B1

EA047275B1 - ПИРИДО[2,3-е]ОКСАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

Info

Publication number: EA047275B1
Application number: EA202292011
Authority: EA
Inventors: Виктория Элизабет Джексон; Линда Джордан; Райан Нил Бургин
Original assignee: Глобахем Нв
Priority date: 2020-01-28
Filing date: 2021-01-27
Publication date: 2024-06-26

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиколиновой кислоты, которые являются пригодными в лечении грибкового заболевания.

Учитывая повсеместное увеличение потребности в пище, существует потребность на международном уровне в новых средствах обработки для снижения потерь урожая продовольственных культур, причиняемых заболеваниями, насекомыми и сорняками. В мире более 40% урожая становится утерянным перед сбором и 10% после сбора. Фактически потери возросли с середины 1990-х годов.

Новой угрозой, которая вносит свой вклад в данную ситуацию, является появление организмов, обладающих устойчивостью к химическим препаратам, например, устойчивых к глифосату сорняков в США и устойчивых к стробилурину штаммов видов грибка, относящихся к септориям.

Последние исследования также свидетельствуют о том, что географическое распространение многих вредителей и заболеваний сельскохозяйственных культур расширяется, вероятно, в результате глобального потепления.

Целью определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является обеспечение пестицидов (например, фунгицидов), которые характеризуются либо неизбирательной активностью, т.е. активностью широкого спектра, либо которые являются избирательно активными в отношении конкретных целевых организмов.

Целью определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые после применения являются менее устойчивыми в окружающей среде, чем соединения, известные из уровня техники. В качестве альтернативы или дополнения, соединения по настоящему изобретению могут быть в меньшей степени подвержены биоаккумуляции после попадания в пищевую цепь, чем соединения, известные из уровня техники.

Другой целью некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые являются менее вредными для людей, чем соединения, известные из уровня техники. В качестве альтернативы или дополнения, соединения по настоящему изобретению могут быть менее вредными, чем соединения, известные из уровня техники, в отношении одной или более групп из следующих: амфибий, рыб, млекопитающих (в том числе одомашненных животных, таких как собаки, кошки, коровы, овцы, свиньи, козы и т.д.), рептилий, птиц и полезных беспозвоночных (например, пчел и прочих насекомых или червей), полезных нематод, полезных грибов и азотфиксирующих бактерий.

Соединения по настоящему изобретению могут быть столь же активными как соединения, известные из уровня техники, или более активными, чем таковые. Они могут характеризоваться активностью в отношении организмов, у которых выработалась устойчивость к соединениям, известным из уровня техники. Однако настоящее изобретение может также относиться к соединениям, которые характеризуются более низким или сходным уровнем активности по сравнению с таковым у соединений, известных из уровня техники. Такие соединения со сниженной активностью продолжают оставаться эффективными в качестве фунгицидов, но могут обладать другими преимуществами по сравнению с существующими соединениями, такими как, например, сниженное негативное воздействие на окружающую среду.

Соединения по настоящему изобретению могут быть более селективными, чем соединения, известные из уровня техники, т.е. они могут характеризоваться лучшей, сходной или даже немного более низкой активностью, чем соединения, известные из уровня техники, в отношении целевых видов, однако характеризоваться в значительной степени более низкой активностью в отношении нецелевых видов (например, сельскохозяйственных культур, подлежащих защите).

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения предусматривают соединения, которые обеспечивают достижение одной или более из вышеперечисленных целей. Соединения могут быть активными сами по себе или могут метаболизироваться или вступать в реакцию в водной среде с получением активного соединения.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы I или его агрономически приемлемые соль или N-оксид

где каждый из X¹ и X² независимо выбран из атома углерода и атома азота; Y¹ независимо выбран из О и S; =Y независимо выбран из =O и =S;

Z¹ отсутствует или независимо выбран из C(O)O, OC(O), О, S, S(O), S(O)₂, C(O)NR⁵, NR⁵C(O), S(O)2NR⁵, NR⁵S(O)2, S(O)NR⁵, NR⁵S(O), CR⁶R⁷, C(O), C(S), C=NOR⁸, ^-^алкилена и NR⁵;

каждое из R¹ и R¹² независимо в каждом случае выбрано из ^-^алкила, С₁-С₆галогеналкила, С3-С6циклоалкила, галогена, нитро, OR⁹, SR¹⁰, OS(O)2R¹⁰, S(O)2R¹⁰, C(O)OR¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)R¹⁰, S(O)2NR¹⁰R¹⁰, S(O)(NR¹⁰)R¹⁰, S(O)R¹⁰, циано, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила и NR¹⁰R¹¹;

- 1 047275

R² независимо в каждом случае выбран из С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С3-С6циклоалкила, галогена, нитро, OR⁹, SR¹⁰, OS(O)2R¹⁰, S(O)2R¹⁰, C(O)OR¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)R¹⁰, S(O)2NR¹⁰R¹⁰, S(O)(NR¹⁰)R¹⁰, S(O)R¹⁰, циано, С₂-С6алкенила, С₂-С6алкинила, NR¹⁰R11 и фенила, необязательно замещенного с помощью 1-5 групп R¹²;

R3 независимо в каждом случае выбран из С3-С8алкила и С^С^лкилен^³? где R^3a независимо в каждом случае выбран из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 5-, 6-, 7- или 8-членного гетероциклоалкила и С3-С8циклоалкила; указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является моноциклической или бициклической; указанная гетероарильная или фенильная группа является необязательно замещенной с помощью 1-5 групп R¹², или указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является необязательно замещенной с помощью 1-4 групп R¹³; указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является необязательно сочлененной с фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, указанная гетероарильная или фенильная группа необязательно замещена с помощью 1-4 групп R¹²;

R⁴ независимо в каждом случае выбран из ^-С^лкила, С₃-С₆циклоалкила и ^-С^алогеналкила;

каждое из R⁵ и R¹⁰ независимо в каждом случае выбрано из Н, С₃-С₆циклоалкила, ^-С^лкила и бензила;

или где две группы R¹⁰ присоединены к одному и тому же атому азота, при этом указанные группы R¹⁰ вместе с указанным атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R⁶ независимо в каждом случае выбран из Н, С₃-С₆циклоалкила, ^-С^лкила, фенила и 5- или 6членного гетероарила;

R⁷ независимо в каждом случае выбран из Н, галогена и OR⁸;

каждый R⁸ независимо в каждом случае выбран из Н, С₃-С₆циклоалкила, ^-С^лкила и ^-^алкилен^⁸? где R^8a независимо в каждом случае выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероарила;

R⁹ независимо в каждом случае выбран из Н, ^-С^лкила, С₀-С₃алкилен-С₃-С₆циклоалкила, С(О)-С1-С₆алкила и ^-С^алогеналкила;

R¹¹ независимо в каждом случае выбран из Н, ^-С^лкила, С(О)-С1-С₆алкила и S(O)₂-C₁-С₆алкила;

или где группа R¹⁰ и группа R¹¹ присоединены к одному и тому же атому азота, при этом указанные группы R¹⁰ и R¹¹ вместе с указанным атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R¹³ независимо в каждом случае выбрана из =O, =S, ^-С^лкила, ^-С^алогеналкила, С3С6циклоалкила, галогена, нитро, OR⁹, SR¹⁰, OS(O)2R¹⁰, S(O)2R¹⁰, S(O)2NR¹⁰R¹⁰, S(O)(NR¹⁰)R¹⁰, S(O)R¹⁰, циано, С2-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила и NR¹⁰R11;

y независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и где любые вышеуказанные алкил, алкилен, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил (в том числе случай, в котором две группы R¹⁰ или группа R¹⁰ и группа R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо), алкинил, С(О)алкил, S(O)^km и бензил являются необязательно замещенными, если это возможно с химической точки зрения, 1-4 заместителями, каждый из которых является независимо выбранным в каждом случае из группы, состоящей из =O; =NR^a, =NOR^a, С1-С4алкила, галогена, нитро, циано, С1-С4галогеналкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, NR^aR^b, S(O)2R^a, S(O)R^a, S(O)(NR^a)R^a, S(O)2NR^aR^a, CO2R^a, C(O)R^a, CONR^aR^a, OR^a и SR^a;

где R^a независимо выбран из Н и С1-С4алкила; и R^b независимо представляет собой Н, С1-С4алкил, СО-С^алкил, S(О)2-С1-С4алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы II

где Y¹, Y², R¹, R², R³, R⁴, m и y описаны выше для формулы I.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы III

где R², R³, R⁴ и m описаны выше для формулы I.

- 2 047275

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV

где Z¹, R², R³, R⁴ и m описаны выше для формулы I.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы V

где Z¹, R², R⁴, R¹² и m описаны выше для формулы I; и x представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI

где R², R⁴, R¹² и m описаны выше для формулы I; и x представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5.

Следующие варианты осуществления распространяются на соединения в соответствии с любой из формул (I)-(VI). Такие варианты осуществления являются независимыми и взаимозаменяемыми. Любой вариант осуществления может быть объединен с любым другим вариантом осуществления, где это допустимо с химической точки зрения. Другими словами, любые признаки, описанные в следующих вариантах осуществления, могут быть объединены (где это допустимо с химической точки зрения) с признаками, описанными в одном или более других вариантах осуществления. В частности, в случае, когда в данном описании соединение представлено в качестве примера или иллюстрации, любые два или более перечисленных ниже вариантов осуществления, выраженные на любом уровне обобщения, которые при этом охватывают такое соединение, могут быть объединены для обеспечения дополнительного варианта осуществления, который составляет часть данного описания.

R¹ в каждом случае может быть независимо выбран из С1-С₄алкила, галогена и OR⁹.

R⁴ может быть независимо выбран из С1-С4алкила, С3-С6циклоалкила и ^-С^алогеналкила. R⁴ может быть независимо выбран из ^-С^лкила и С3-С6циклоалкила. R⁴ может представлять собой метил или этил. R⁴ может представлять собой метил.

y может равняться 0.

Y¹ может представлять собой S. Y¹ может представлять собой О.

=Y² может представлять собой S. =Y² может представлять собой О.

Каждый из X¹ и X² может представлять собой атом углерода. По меньшей мере один из X¹ и X² может представлять собой атом азота. Один из X¹ и X² может представлять собой атом азота. X² может представлять собой атом азота. X² может представлять собой атом азота, и X¹ может представлять собой атом углерода. X¹ может представлять собой атом углерода, и X² независимо выбран из атома углерода и атома азота.

m может равняться 0. m может равняться 1.

Каждое из R¹, R² и R¹² в каждом случае может быть независимо выбрано из ^-С^лкила, С1-С6галогеналкила, С3-С6циклоалкила, галогена, нитро, OR⁹, SR¹⁰, OS(O)2R¹⁰, S(O)2R¹⁰, C(O)OR¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)R¹⁰, S(O)2NR¹⁰R¹⁰, S(O)(NR¹⁰)R¹⁰, S(O)R¹⁰, циано, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила и NR10R¹¹. R² в каждом случае может быть независимо выбран из ^-С^лкила, C1-С₆галогеналкила, С₃С6циклоалкила, галогена, нитро, OR⁹, SR¹⁰, OS(O)2R¹⁰, S(O)2R¹⁰, C(O)OR¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)R¹⁰, S(O)2NR¹⁰R¹⁰, S(O)(NR¹⁰)R¹⁰, S(O)R¹⁰, циано, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила и NR10R¹¹.

R² в каждом случае может быть независимо выбран из циано, нитро, С1-С4алкила, галогена, O-R⁹ и фенила, необязательно замещенного с помощью 1-5 групп R¹². R² в каждом случае может быть независимо выбран из циано, нитро, С1-С4алкила, галогена и O-R⁹.

- 3 047275

R² в каждом случае независимо может представлять собой фенил, необязательно замещенный с помощью 1-5 групп R¹².

R² может представлять собой фенил, замещенный одной R¹². R² может представлять собой фенил, замещенный с помощью R¹², где R¹² представляет собой галоген.

R² может представлять собой незамещенный фенил.

Z¹ может отсутствовать или может быть независимо выбран из С(О)О, ОС(О), О, S, S(O), S(O)2, К-иалкилена и К(СгС4алкил). Z¹ может отсутствовать или может быть независимо выбран из С(О)О, ОС(О), О, S, ^-^алкилена и ^С1-С4алкил). Z¹ может быть независимо выбран из К-^алкилена, S, \(С’|-С’4а1кил) и О. Z¹ может быть независимо выбран из С1алкилена, S, \(С’|-С’.|а1кил) и О. Z¹ может быть независимо выбран из S, К(С1-С4алкил) и О. Z¹ может быть независимо выбран из С1алкилена, S и О. Z¹ может отсутствовать или может быть независимо выбран из К-С^лкилена и О. Z¹ может отсутствовать или он может представлять собой О. Z¹ может представлять собой О. Z¹ может представлять собой группу, выбранную из S и О. Z¹ может отсутствовать. Z¹ может представлять собой С(О)О. Z¹ может представлять собой S. Z¹ может представлять собой С1-С3алкилен. Z¹ может представлять собой С1алкилен. Z¹ может представлять собой ^СгС4алкил), например N-Me. В качестве иллюстративного варианта, С1алкиленовые группы, которыми может являться Z¹, включают СН2, СН(ОН), C(NHOR^a) и С(О).

R³ может представлять собой CH₂R^3a. В качестве альтернативы, R³ может представлять собой R^3a.

R^3a может представлять собой необязательно замещенный фенил, например незамещенный фенил. R³ может представлять собой необязательно замещенный фенил, например незамещенный фенил.

R3 может характеризоваться структурой:

где x представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5. Z1-R³ может характеризоваться структурой:

где x представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5.

х может равняться по меньшей мере 1. x может равняться 0. x может равняться 1. x может равняться 2 или 3.

R¹² в каждом случае может быть независимо выбрана из циано, нитро, С1-С4алкила, C1-С4гαлогенαлкила, галогена и S-R¹⁰, O-R⁹. R¹² в каждом случае может быть независимо выбрана из циано, нитро, С1-С₄алкила, галогена и S-R¹ , O-R⁹. R¹² В каждом случае может быть независимо выбрана из С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила и галогена. R¹² в одном случае может находиться в пара-положении относительно Z¹. R¹² может представлять собой галоген, например хлор. R¹² в одном случае может находиться в орто-положении относительно Z¹. R¹² в одном случае может находиться в мета-положении относительно Z¹.

R⁹ в каждом случае может быть независимо выбран из Н, К-^алкила, С3-С6циклоалкила, С(О)-С1-С6алкила и К-С^алогеналкила. R⁹ в каждом случае может быть независимо выбран из К-^алкила и С0-С₃алкилен-С₃-С6циклоалкила. R³ может представлять собой необязательно замещенный гетероарил, например необязательно замещенный 6-членный гетероарил. R³ может представлять собой необязательно замещенный пиридин. R³ может быть независимо выбран из необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного пиридина.

R³ может быть необязательно замещен 5-, 6-, 7- или 8-членным гетероциклоалкилом. R³ может быть необязательно замещен 6-членным гетероциклоалкилом, например, пиперидином или пиперазином.

R³ может быть выбран из С3-С8алкила и Со-С^лкилен^Х где R^3a представляет собой С3-С₈циклоалкил. R³ может представлять собой С3-С8алкил. R³ может представлять собой С3-С₆алкил. R³может представлять собой С5-С8алкил. R³ может представлять собой С4алкил. R³ может быть выбран из бутила, изобутила, вторбутила и третбутила. R³ может быть выбран из изобутила и вторбутила. R³ может представлять собой изобутил. R³ может представлять собой Сц-Сллкилен-И³¹, где R^3a представляет собой С3-С8циклоалкил. R³ может представлять собой СгСзалкилен-К³^ где R^3a представляет собой С3-С₈циклоалкил. R³ может представлять собой CH2-R^3a, где R^3a представляет собой С3-С₈циклоалкил. R³может представлять собой С3-С8циклоалкил. Указанные группы R³ могут быть незамещенными. Указанные группы R³ могут быть замещены с помощью 1-4 групп, выбранных из F и К-С2алкила.

R³ может характеризоваться структурой, выбранной из

- 4 047275

Соединение формулы (I) может быть выбрано из

- 5 047275

- 6 047275

- 7 047275

- 8 047275

Настоящее изобретение дополнительно определено следующими пронумерованными пунктами. 1. Соединение формулы I или его агрономически приемлемые соль или N-оксид

где каждый из X¹ и X² независимо выбран из атома углерода и атома азота; Y¹ независимо выбран из О и S; =Y независимо выбран из =0 и =S;

Z¹ отсутствует или независимо выбран из C(O)O, OC(O), О, S, S(O), S(O)₂, C(O)NR⁵, NR⁵C(O), S(O)2NR⁵, NR⁵S(O)2, S(O)NR⁵, NR⁵S(O), CR⁶R⁷, C(O), C(S), C=NOR⁸, ^^алкилена и NR⁵;

каждое из R¹, R² и R¹² независимо в каждом случае выбрано из С1-С₆алкила, С1-С₆галогеналкила, С3-С6циклоалкила, галогена, нитро, OR⁹, SR¹⁰, OS(O)2R¹⁰, S(O)2R¹⁰, C(O)OR¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹⁰, C(O)R¹⁰, S(O)2NR¹⁰R¹⁰, S(O)(NR¹⁰)R¹⁰, S(O)R¹⁰, циано, C2-С6алкенила, С2-С6алкинила и NR10R¹¹;

R³ независимо в каждом случае выбран из С3-С8алкила и Со-Слалкилен-И³; где R^3a независимо в каждом случае выбран из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 5-, 6-, 7- или 8-членного гетероциклоалкила и С3-С₈циклоалкила; указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является моноциклической или бициклической; указанная гетероарильная или фенильная группа является необязательно замещенной с помощью 1-5 групп R¹², или указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является необязательно замещенной с помощью 1-4 групп R¹³; указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является необязательно сочлененной с фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, указанная гетероарильная или фенильная группа необязательно замещена с помощью 1-4 групп R¹²;

R⁴ независимо в каждом случае выбран из С1-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила и С1-С₆галогеналкила;

каждое из R⁵ и R¹⁰ независимо в каждом случае выбрано из Н, С₃-С₆циклоалкила, С1-С₆алкила и бензила;

или где две группы R¹ присоединены к одному и тому же атому азота, при этом указанные группы R¹⁰ вместе с указанным атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R⁶ независимо в каждом случае выбран из Н, С₃-С₆циклоалкила, С1-С₆алкила, фенила и 5- или 6членного гетероарила;

каждый R⁸ независимо в каждом случае выбран из Н, С₃-С₆циклоалкила, С1-С₆алкила и C₁-С₃алкилен-R^8a; где R^8a независимо в каждом случае выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероарила;

R⁹ независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, С(О)-С1-С₆алкила и C1 -С₆галогеналкила;

R¹¹ независимо в каждом случае выбран из Н, С1-С₆алкила, С(О)-С1-С₆алкила и S(O)₂-C₁-С₆алкила;

или где группа R¹⁰ и группа R¹¹ присоединены к одному и тому же атому азота, при этом указанные группы R¹⁰ и R¹¹ вместе с указанным атомом азота образуют 4-, 5-, 6-или 7-членное гетероциклоалкиль ное кольцо;

R¹³ независимо в каждом случае выбрана из =O, =S, С1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, Сз-С6циклоалкила, галогена, нитро, OR⁹, SR¹⁰, OS(O)2R¹⁰, S(O)2R¹⁰, S(O)2NR¹⁰R¹⁰, S(O)(NR¹⁰)R¹⁰, S(O)R¹⁰, циано, С2-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила и NR10R¹¹;

у независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и где любые вышеуказанные алкил, алкилен, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил (в том числе случай, в котором две группы R¹⁰ или группа R¹⁰ и группа R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо), алкинил, С(О)алкил, S(О)2алкил и бензил являются необязательно замещенными, если это возможно с химической точки зрения, 1-4 заместителями, каждый из которых является независимо выбранным в каждом случае из группы, состоящей из =O, =NR^a, =NOR^a, С1-С4алкила, галогена, нитро, циано, С1-С₄галогеналкила, С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, NR^aR^b, S(O)2R^a, S(O)R^a, S(O)(NR^a)R^a, S(OyNR^aR^a, CO2R^a, C(O)R^a, CONR^aR^a, OR^a и SR^a;

где R^a независимо выбран из Н и С1-С₄алкила; и

R¹ независимо представляет собой Н, С1-С₄алкил, С(О)-С1-С₄алкил, S(О)₂-С₁-С₄алкил.

2. Соединение по п.1, где R⁴ независимо выбран из С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила.

3. Соединение по п.1 или п.2, где у равняется 0.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y¹ представляет собой О.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где =Y* представляет собой =S.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где X¹ представляет собой атом углерода.

7. Соединение по п.6, где X² представляет собой атом углерода.

- 9 047275

8. Соединение по п.6, где X² представляет собой атом азота.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где Z¹ в каждом случае независимо выбран из О, S, С1алкилена и NR⁵, где R⁵ представляет собой П-С3алкил.

10. Соединение по п.9, где Z¹ представляет собой О.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где R3 представляет собой R^3a.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где R^3a представляет собой необязательно замещенный фе нил.

13. Соединение по любому из пп.1-10, где R³ представляет собой С₃-С₈алкил.

14. Соединение по любому из пп.1-13, где m равняется 0.

15. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) выбрано из

- 10 047275

- 11 047275

- 12 047275

- 13 047275

16. Способ контроля грибковых заболеваний, при этом способ предусматривает применение агрономически эффективного и по сути нефитотоксичного количества соединения по любому из пп.1-15 в отношении семян растений, самих растений или в отношении участка, на котором, как предполагается, эти растения будут произрастать.

17. Применение соединения по любому из пп.1-15 для контроля грибковых заболеваний растений.

18. Фунгицидная композиция, содержащая эффективное и нефитотоксичное количество активного соединения по любому из пп.1-15.

Подробное описание изобретения

Термин Cm-Cn означает группу с числом атомов углерода от m до n.

Термин алкил означает линейную или разветвленную насыщенную одновалентную углеводородную цепь. Например, ХС₆алкил может означать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Конкретные заместители для каждой алкильной группы независимо могут представлять собой фтор, OR^a или NHR^a.

Термин алкилен означает линейную насыщенную двухвалентную углеводородную цепь. Алкиленовые группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Конкретные заместители для каждой алкиленовой группы независимо могут представлять собой С₁-С₄алкил, фтор, OR^a или NHR^a.

Термин галогеналкил означает углеводородную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, независимо выбранным в каждом случае из фтора, хлора, брома и йода. Атом галогена может находиться в любом положении при углеводородной цепи. Например, термин и-С^алогеналкил может означать хлорметил, фторметил, трифторметил, хлорэтил, например, 1-хлорэтил и 2-хлорэтил, трихлорэтил, например, 1,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, фторэтил, например, 1-фторэтил и 2фторэтил, трифторэтил, например, 1,2,2-трифторэтил и 2,2,2-трифторэтил, хлорпропил, трихлорпропил, фторпропил, трифторпропил. Галогеналкильная группа может представлять собой фторалкильную группу, т.е. углеводородную цепь, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора. Таким образом, галогеналкильная группа может содержать любое количество заместителей, представляющих собой атомы галогена. Группа может содержать одиночный заместитель, представляющий собой атом галогена, она может содержать два или три заместителя, представляющих собой атомы галогена, или она может быть насыщена заместителями, представляющими собой атомы галогена.

Термин алкенил означает разветвленную или линейную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь. Двойная (двойные) связь (связи) может (могут) присутствовать в виде E- или Z-изомера. Двойная связь может находиться в любом возможном положении в углеводородной цепи; например, С₂-С₆алкенил может означать этенил, пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил и гексадиенил. Алкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Конкретными заместителями для любого насыщенного атома углерода в каждой алкенильной группе независимо могут быть фтор, OR^a или NHR^a.

Термин алкинил означает разветвленную или линейную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну тройную связь. Тройная связь может находиться в любом возможном положении в углеводородной цепи. Например, С₂-С₆алкинил может означать этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Алкинильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Конкретными заместителями для любого насыщенного атома углерода в каждой алкинильной группе независимо могут быть фтор, OR^a или NHR^a.

Термин циклоалкил означает насыщенную углеводородную кольцевую систему, содержащую, например, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Например, термин С₃-C₆-циклоалкил может означать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Конкретные заместители для каждой циклоалкильной группы независимо могут представлять собой фтор, OR^a или NHR^a.

- 14 047275

Термин гетероциклоалкил может означать моноциклическую или бициклическую насыщенную или частично насыщенную группу, характеризующуюся указанным числом атомов в кольцевой системе и содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в кольцевой системе (другими словами, 1 или 2 атома, образующие кольцевую систему, являются выбранными из О, S и N). Под частично насыщенным понимается то, что кольцо может содержать одну или две двойные связи. Это относится, в частности, к моноциклическим кольцам с числом членов от 5 до 6. Двойная связь обычно будет находиться между двумя атомами углерода, но может находиться между атомом углерода и атомом азота. Примеры гетероциклоалкильных групп включают пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидрофуран, тетрагидропиран, дигидропиран, диоксан, азепин. Г етероциклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями. Конкретные заместители для любого насыщенного атома углерода в каждой гетероциклоалкильной группе могут независимо представлять собой фтор, OR^a или NHR^a.

Арильные группы могут представлять собой любую ароматическую карбоциклическую кольцевую систему (т.е. кольцевую систему, содержащую 2(2ц+1)п-электронов). Арильные группы могут содержать от 6 до 12 атомов углерода в кольцевой системе. Арильные группы, как правило, будут представлять собой фенильные группы. Арильные группы могут представлять собой нафтильные группы или бифенильные группы.

В любом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления гетероарильные группы могут представлять собой любую ароматическую (т.е. кольцевую систему, содержащую 2(2п+1)п-электронов) 5-10-членную кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N (другими словами, от 1 до 4 атомов, образующих кольцевую систему, являются выбранными из О, S и N). Таким образом, любые гетероарильные группы могут быть независимо выбраны из 5-членных гетероарильных групп, в которых гетероароматическое кольцо замещено 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из О, S и N; и 6-членных гетероарильных групп, в которых гетероароматическое кольцо замещено 1-3 (например, 1-2) атомами азота; 9-членных бициклических гетероарильных групп, в которых гетероароматическая система замещена 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из О, S и N; 10членных бициклических гетероарильных групп, в которых гетероароматическая система замещена 1-4 атомами азота. В частности, гетероарильные группы могут быть независимо выбраны из пиррола, фурана, тиофена, пиразола, имидазола, оксазола, изоксазола, триазола, оксадиазола, тиадиазола, тетразола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, триазина, индола, изоиндола, бензофурана, изобензофурана, бензотиофена, индазола, бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, бензизоксазола, пурина, хинолина, изохинолина, циннолина, хиназолина, хиноксалина, птеридина, фталазина, нафтиридина.

В случае любой группы, которая является арильной или гетероарильной группой, такая арильная или гетероарильная группа может являться незамещенной или необязательно замещенной, где это возможно с химической точки зрения, 1-5 заместителями, каждый из которых независимо в каждом случае выбран из галогена, нитро, циано, NR^aR^a, NR^aS(O)2R^a, NR^aC(O)R^a, NR^aCONR^aR^a, NR^aCO2R^a, OR^a, SR^a, S(O)R^a, S(O)2OR^a, S(O)2R^a, S(O)2NR^aR^a. CO2R^a C(O)R^a, CONR^aR^a, CR^bR^bNR^aR^a, CR^bR^bOR^a, С1-С4алкила, С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила и С1-С₄галогеналкила; где R^a и R^b описаны выше для формулы I.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие один или более асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение по настоящему изобретению содержит двойную связь, такую как группу С=С или C=N, возможно существование геометрических цис-/транс- (или Z-/E-) изомеров. Если структурные изомеры являются взаимопревращающимися по причине низкого энергетического барьера, может возникать таутомерная изомерия (таутомерия). Данное явление может принимать форму таутомерии протона у соединений по настоящему изобретению, содержащих, например, имино-, кето- или оксимную группу, или так называемой таутомерии валентности в соединениях, которые содержат ароматический фрагмент. Из этого следует, что одно соединение может демонстрировать наличие более чем одного типа изомерии.

В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по настоящему изобретению, в том числе соединения, которые демонстрируют наличие более чем одного типа изомерии, и смеси одного или более из них.

Соединения по настоящему изобретению можно получать, хранить и/или применять в форме агрономически приемлемой соли. Подходящие соли включают без ограничения соли приемлемых неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, фосфорная, азотная, угольная, борная, сульфаминовая и бромистоводородная кислоты, или соли агрономически приемлемых органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, масляная, винная, малеиновая, гидроксималеиновая, фумаровая, яблочная, лимонная, молочная, муциновая, глюконовая, бензойная, янтарная, щавелевая, фенилуксусная, метансульфоновая, толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, салициловая, сульфаниловая, аспарагиновая, глутаминовая, этилендиаминтетрауксусная, стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, лауриновая, пантотеновая, дубильная, аскорбиновая и валериановая кислоты. Подходящие соли также включают соли неорганических и органических оснований, например, с такими противоионами, как Na, Ca, K, Li, Mg, аммоний, триметилсульфоний. Соединения также можно получать, хранить и/или применять в форме N

- 15 047275 оксида. Также включены соли присоединения кислоты или основные соли, где противоион является оптически активным, например, представляет собой d-лактат или l-лизин, или рацемическую смесь, например, dl-тартрат или dl-аргинин.

Цис/транс-изомеры можно разделять с помощью традиционных методик, общеизвестных специалистам в данной области техники, например, хроматографии и фракционной кристаллизации.

Традиционные методики для получения/выделения отдельных энантиомеров включают, в случае необходимости, хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC). Таким образом, хиральные соединения по настоящему изобретению (и их хиральные предшественники) можно получать в энантиомерно обогащенной форме с применением хроматографии, как правило HPLC, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% по объему изопропанола, обычно от 2% до 20%, и в случае конкретных примеров, 0-5% по объему алкиламина, например, 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата обеспечивает получение обогащенной смеси.

В качестве альтернативы, рацемат (или рацемический предшественник) можно вводить в реакцию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или если соединение по настоящему изобретению содержит кислотный или основный фрагмент, то с такими основанием или кислотой, как 1фенилэтиламин или винная кислота. Полученную в результате диастереомерную смесь можно разделять с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации и один или оба диастереомера преобразовывать в соответствующий (соответствующие) чистый (чистые) энантиомер (энантиомеры) с помощью средств, общеизвестных специалисту в данной области техники.

Если какой-либо рацемат кристаллизуется, возможно образование кристаллов двух разных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), которое упомянуто выше, при этом образуется одна гомогенная форма кристаллов, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, в которых две формы кристалла образуются в эквимолярных количествах, при этом каждая состоит из единственного энантиомера.

Несмотря на то, что обе кристаллические формы, присутствующие в рацемической смеси, характеризуются идентичными физическими свойствами, они могут характеризоваться отличающимися физическими свойствами по сравнению с истинным рацематом. Рацемические смеси можно разделять с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники - см., например, Stereochemistry of Organic Compounds за авторством Е. L. Eliel и S. H. Wilen (Wiley, 1994).

Активность соединений по настоящему изобретению можно оценить с помощью ряда in silico, in vitro и in vivo методик анализа. Было продемонстрировано, что анализ различных соединений in silica обладал прогностической силой в отношении окончательного результата in vitro и даже активности in vivo.

Настоящее изобретение также включает все приемлемые с экологической точки зрения изотопномеченые соединения формул I-VI и их пути синтеза, где один или более атомов заменены атомами, характеризующимися тем же атомным числом, но атомным весом или массовым числом, отличными от атомного веса или массового числа, обычно встречающихся в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такой как ³⁶Cl, фтора, такой как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵О, ¹⁷О и ¹⁸О, фосфора, такой как ³²Р, и серы, такой как ³⁵S.

Изотопно-меченые соединения обычно можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, аналогичных описанным, с применением подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее немеченого реагента.

Во всем тексте описания и формуле изобретения в данном описании слова содержат и включают и вариации этих слов, например, содержащий и содержит, означают включающий без ограничения, и не предусматриваются как исключающие (и не являются таковыми) другие фрагменты, добавки, компоненты, целые числа или стадии.

Во всем тексте описания и формуле изобретения в данном описании форма единственного числа охватывает форму множественного числа, если в контексте не требуется обратное. В частности, если используется единственное число, описание следует рассматривать как предусматривающее множественное число в той же мере, что и единственное число, если в контексте не требуется обратное.

Признаки, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные в сочетании с конкретным аспектом, вариантом осуществления или примером из настоящего изобретения, следует понимать как применимые к любому другому аспекту, варианту осуществления или примеру, описанному в данном документе, за исключением случаев, когда они являются несовместимыми.

В соответствующих случаях соединения по настоящему изобретению можно применять, при определенных значениях концентрации или нормах внесения, в качестве фунгицидов.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предусмотрен способ контроля грибко

- 16 047275 вых заболеваний, при этом способ предусматривает применение агрономически эффективного и по сути нефитотоксичного (для культурного растения) количества соединения по настоящему изобретению в отношении семян растений, самих растений или в отношении участка, на котором, как предполагается, эти растения будут произрастать.

Пестицид можно применять в виде протравливания семян, внекорневого внесения, применения в отношении стеблей, применения путем пропитывания или капельного орошения (внесение удобрений с поливной водой) в отношении семян, растения или плодов растения, или в отношении почвы или инертного субстрата (например, неорганических субстратов, таких как песок, минеральная вата, стекловата; вспученных минералов, таких как перлит, вермикулит, цеолит или керамзит), пемзы, пирокластических горных пород или материалов, синтетических органических субстратов (например, полиуретана), органических субстратов (например, торфа, компостов, продуктов из отходов древесного происхождения, таких как кокосовое волокно, древесное волокно или щепа, древесная кора) или жидкого субстрата (например, гидропонных систем с плавающей платформой, технологии питательной пленки, аэропоники).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится также к фунгицидной композиции, содержащей эффективное и нефитотоксичное количество активного соединения по настоящему изобретению. Композиция может дополнительно содержать один или более дополнительных фунгицидов.

Термин эффективное и нефитотоксичное количество означает количество пестицида в соответствии с настоящим изобретением, которое является достаточным для контроля или уничтожения любого из целевых вредителей, которые присутствуют или могут появиться на сельскохозяйственных культурах, и которое не оказывают какого-либо значимого негативного воздействия на сельскохозяйственные культуры или даже характеризуется благоприятным воздействием на жизнеспособность и урожайность растения при отсутствии целевого организма. При этом количество будет варьироваться в зависимости от вредителя, подлежащего контролю, типа сельскохозяйственной культуры, климатических условий и соединений, включенных в состав пестицидной композиции. Данное количество можно определить путем систематических полевых испытаний, что не выходит за пределы возможностей специалиста в данной области техники.

В зависимости от их конкретных физических и/или химических свойств, активные соединения по настоящему изобретению можно составлять в виде растворов, эмульсий, суспензий, порошков, пенистых материалов, пастообразных материалов, гранул, аэрозолей, микроинкапсуляций в полимерных веществах и в материалах для нанесения покрытий на семена, а также в виде составов для холодного и теплого получения мелкодисперсного аэрозоля для ULV.

Активные соединения можно применять без примесей или в форме состава, например, готовых к применению растворов, эмульсий, суспензий на водной или на масляной основе, порошков, смачиваемых порошков, пастообразных материалов, растворимых порошков, пылевидных препаратов, растворимых гранул, гранул для разбросного внесения, концентратов суспоэмульсий, природных веществ, пропитанных активным соединением, синтетических веществ, пропитанных активным соединением, удобрений, а также микроинкапсуляций в полимерных веществах. Применение можно проводить, например, путем орошения, опрыскивания, пульверизации, разбросного внесения, опыливания, покрытия пеной, распределения и т.д. Также можно применять активные соединения посредством ультрамалообъемного способа внесения или впрыскивать препарат на основе активного соединения или активное соединение само по себе в почву. Также можно обрабатывать семена растений.

Составы, содержащие соединения по настоящему изобретению, производят известным способом, например, путем смешивания соединений с разбавителями (например, жидкими растворителями и/или твердофазными носителями), необязательно с применением поверхностно-активных веществ (например, эмульгаторов, и/или диспергирующих средств, и/или пенообразователей). Составы получают либо на фабриках/промышленных предприятиях, либо, в качестве альтернативы, перед применением или во время него.

Вспомогательные средства представляют собой вещества, которые являются подходящими для того, чтобы придавать композиции как таковой и/или получаемым из нее препаратам (например, жидкостям для опрыскивания, протравливания семян) специфические свойства, такие как определенные технические свойства и/или также конкретные биологические свойства. Типичными подходящими вспомогательными средствами являются разбавители, растворители и носители.

Подходящими разбавителями являются, например, вода, полярные и неполярные органические химические жидкости, например, относящиеся к классам ароматических и неароматических углеводородов (такие как парафины, алкилбензолы, алкилнафталины, хлорбензолы), спирты и полиолы (которые, при необходимости, также могут быть замещенными, превращенными в простой эфир и/или этерифицированными), кетоны (такие как ацетон, циклогексанон), сложные эфиры (в том числе жиры и масла) и простые (поли)эфиры, незамещенные и замещенные амины, амиды, лактамы (такие как Nалкилпирролидоны) и лактоны, сульфоны и сульфоксиды (такие как диметилсульфоксид).

В случае если применяемым разбавителем является вода, также возможно применение, например, органических растворителей в качестве вспомогательных растворителей. Фактически подходящими жидкими растворителями являются: ароматические соединения, такие как ксилол, толуол или алкилнаф

- 17 047275 талины; хлорированные ароматические соединения и хлорированные алифатические углеводороды, такие как хлорбензолы, хлорэтилены или метиленхлорид; алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины, например, нефтяные дистилляты; спирты, такие как бутанол или гликоль, а также их простые эфиры и сложные эфиры; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон; высокополярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид.

Подходящими твердофазными носителями являются, например, соли аммония и измельченные природные минералы, такие как каолины, глины, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомовая земля, и измельченные синтетические минералы, такие как тонкоизмельченный оксид кремния, оксид алюминия и силикаты; подходящими твердофазными носителями для гранул являются, например, размолотые и разделенные на фракции естественные горные породы, такие как кальцит, мрамор, пемза, сепиолит и доломит, а также синтетические гранулы из неорганических и органических тонкоизмельченных материалов, и гранулы из органических материалов, таких как бумага, опилки, скорлупа кокосового ореха, сердцевины кукурузных початков и стебли табака; подходящими эмульгаторами и/или пенообразователями являются, например, неионогенные и анионные эмульгаторы, такие как сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов, например, простые эфиры алкиларилполигликолей, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты, а также гидролизаты белков; подходящие диспергирующие средства представляют собой неионогенные и/или ионогенные вещества, например, относящиеся к классам простых эфиров спирт-РОЕ и/или -POP, сложных эфиров кислоты и/или POP-РОЕ, простых эфиров алкиларила и/или РОР-РОЕ, аддуктов жир- и/или POP-РОЕ, производных РОЕ- и/или РОР-полиол, аддуктов РОЕ-и/или РОР-сорбитан или -сахар, алкилили арилсульфатов, алкил- или арилсульфонатов и алкил- или арилфосфатов, или соответствующих аддуктов РО-простой эфир. Далее, подходящие олиго- или полимеры, например, такие, которые получают из виниловых мономеров, из акриловой кислоты, из ЕО и/или РО, взятых отдельно или в комбинации, например, с (многоатомными) спиртами или (поли)аминами. Также можно применять лигнин и его производные с сульфоновой кислотой, немодифицированные и модифицированные формы целлюлозы, ароматические и/или алифатические сульфоновые кислоты и их аддукты с формальдегидом.

В составах можно применять вещества, придающие клейкость, такие как карбоксиметилцеллюлоза и природные и синтетические полимеры в виде порошков, гранул или решеток, такие как аравийская камедь, поливиниловый спирт и поливинилацетат, а также природные фосфолипиды, таких как кефалины и лецитины, и синтетические фосфолипиды.

Дополнительные добавки могут представлять собой минеральные и растительные масла. Также можно добавлять красители, такие как неорганические пигменты, например, оксид железа, оксид титана и берлинскую лазурь, и органические красящие вещества, такие как ализариновые красящие вещества, красящие вещества на основе азосоединений и красящие вещества на основе металлофталоцианинов, и микроэлементы, такие как соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена и цинка. Другими возможными добавками являются ароматизирующие вещества, минеральные или растительные, необязательно модифицированные масла и воски.

Составы могут также содержать стабилизаторы, например, низкотемпературные стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы или другие средства, которые улучшают химическую и/или физическую стабильность.

Составы обычно содержат от 0,01 до 98% по весу активного соединения, предпочтительно от 0,1 до 95%, и особенно предпочтительно от 0,5 до 90%.

Активные соединения по настоящему изобретению также можно применять в виде смеси с другими известными фунгицидами, например, для улучшения спектра активности или для снижения или замедления развития устойчивости. Также является возможной смесь с другими известными активными соединениями, такими как нематоциды, гербициды, инсектициды, акарициды или бактерициды, или с удобрениями и регуляторами роста, антидотами или сигнальными химическими веществами.

Иллюстративные нормы внесения активных соединений в соответствии с настоящим изобретением составляют при обработке листьев: от 0,1 до 10000 г/га, предпочтительно от 10 до 1000 г/га, особенно предпочтительно от 50 до 300 г/га (если внесение проводят путем орошения или капельного орошения, возможно даже снизить норму внесения, особенно если применяют инертные субстраты, такие как минеральная вата или перлит); при обработке семян: от 2 до 200 г на 100 кг семян, предпочтительно от 2,5 до 150 г на 100 кг семян, и особенно предпочтительно от 2,5 до 25 г на 100 кг семян, наиболее предпочтительно от 2,5 до 12,5 г на 100 кг семян; при обработке почвы: от 0,1 до 10000 г/га, предпочтительно от 1 до 5000 г/га.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением являются подходящими для защиты любого сорта растения, которое используется в земледелии, в теплицах, в лесах или в садоводстве, и, в частности, злаковых культур (например, пшеницы, ячменя, ржи, проса и овса), маиса, хлопчатника, сои, риса, картофеля, подсолнечника, бобов, кофе, свеклы (например, свеклы сахарной и свеклы кормовой), арахиса, овощей (например, видов томата, видов огурца, лука и салата-латук), газонной травы, фруктовых и ореховых деревьев (например, видов яблони, видов груши, видов персика, видов нектарина, видов абрикоса, лещины, ореха пекан, макадамии, фисташкового дерева), ягодной культуры (например, клубники,

- 18 047275 ежевики, черной смородины, красной смородины), виноградной лозы, видов банана, дерева какао и декоративных растений.

Активные соединения по настоящему изобретению в сочетании с надлежащей переносимостью растениями, и приемлемой токсичностью в отношении теплокровных животных, и надлежащей переносимостью окружающей средой, являются подходящими для защиты растений и органов растений, для повышения урожайности, для улучшения качества собранного материала и для контроля вредителей, в частности, грибковых заболеваний, которые встречаются в сельском хозяйстве, в садоводстве, в животноводстве, в лесах, в садах и на объектах для проведения досуга, в защите находящихся на хранении продуктов и материалов, и в секторе гигиены. Они могут предпочтительно использоваться в качестве средств защиты сельскохозяйственных культур.

Применение в качестве фунгицидов.

Соединения по настоящему изобретению характеризуются активностью в качестве фунгицидов.

Ниже перечислены иллюстративные примеры сельскохозяйственных вредителей, которых можно контролировать с помощью фунгицидных соединений:

заболевания, относящиеся к настоящей мучнистой росе, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Blumeria, например, Blumeria graminis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Podosphaera, например, Podosphaera leucotheca; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sphaerotheca, например, Sphaerotheca fuliginea; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Uncinula, например, Uncinula necator; ржавчинные заболевания, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Gymnosporangium, например, Gymnosporangium sabinae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Hemileia, например, Hemileia vastatix;

заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phakopsora, например, Phakopsora pachyrhizi или Phakopsora meibomiae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Puccinia, например, Puccinia recondita; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Uromyces, например, Uromyces appendiculatus; заболевания, вызываемые возбудителями из класса Oomycetes, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Albugo, например, Albugo Candida;

заболевания, вызываемые возбудителями из рода Bremia, например, Bremia lactucae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Peronospora, например, Peronospora pisi или P. brassicae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phytophthora, например, Phytophthora infestans; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Plasmopara, например, Plasmopara viticola;

заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pseudoperonospora, например, Pseudoperonospora humuli или Pseudoperonospora cubensis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pythium, например, Pythium ultimum;

заболевания пятнистости листьев, окаймленной пятнистости листьев и ожога листьев, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Altemaria, например, Alternaria solani; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cercospora, например, Cercospora beticola; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cladosporium, например, Cladosporium cucumerinum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cochliobolus, например, Cochliobolus sativus; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Colletotrichum, например, Colletotrichum lindemuthanium; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cycloconium, например, Cycloconium oleaginum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Diaporthe, например, Diaporthe citri; Drechslera, син.: Helminthosporium) или Cochliobolus miyabeanus; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Elsinoe, например, Elsinoe fawcettii; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Gloeosporium, например, Gloeosporium laeticolor; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Glomerella, например, Glomerella cingulata; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Guignardia, например, Guignardia bidwelli; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Leptosphaeria, например, Leptosphaeria maculans; Leptosphaeria nodorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Magnaporthe, например, Magnaporthe grisea; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Mycosphaerella, например, Mycosphaerella graminicola; Mycosphaerella arachidtola; Mycosphaerella fibensis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phaeosphaeria, например, Phaeosphaera nodorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pyrenophora, например, Pyrenophora teres; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Ramularia, например, Ramularia collo-cygni; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhynchosporium, например, Rhynchosporium secalis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Septoria, например, Septoria apii или Septoria lycopercisi; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Typhula, например, Typhula incarnata; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Venturia, например, Venturia inaequalis;

заболевания корней и побегов, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Corticium, например, Corticium graminearum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Fusarium, например, Fusarium oxysporum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Gaeumannomyces, например, Gaeumannomyces graminis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizoctonia, например, Rhizoctonia solani; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sarocladium, например, Sarocladium oryzae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sclerotium, например, Sclerotium oryzae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Tapesia, например, Tapesia acuformis; заболевания, вызывае

- 19 047275 мые возбудителями из рода Thielaviopsis, например, Thielaviopsis basicola;

заболевания, поражающие колос и метелку, в том числе початок кукурузы, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Altemaria, например, Alternaria spp.; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Aspergillus, например, Aspergillus flavus;

заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cladosporium, например, Cladosporium spp.; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Claviceps, например, Claviceps purpurea; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Fusarium, например, Fusarium culmorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Gibberella, например, Gibberella zeae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Monographella, например, Monographella nivalis;

головневые заболевания, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sphacelotheca, например, Sphacelotheca reiliana; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Tilletia, например, Tilletia caries;

заболевания, вызываемые возбудителями из рода Urocystis, например, Urocystis occulta; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Ustilago, например, Ustilago nuda;

заболевания, вызывающие плодовую гниль, и плесневые заболевания, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Aspergillus, например, Aspergillus flavus; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Botrytis, например, Botrytis cinerea; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Penicillium, например, Penicillium expansum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizopus, например, Rhizopus stolonifer; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sclerotinia, например, Sclerotinia sclerotiorum;

заболевания, вызываемые возбудителями из рода Verticilium, например, Verticilium alboatrum;

гниль, передающаяся через семена, гниль, передающаяся через почву, плесневые заболевания, увядание, гниль и заболевания черная ножка, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Alternaria, например, Altemaria brassicicola; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Aphanomyces, например, Aphanomyces euteiches; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Ascochyta, например, Ascochyta lentis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Aspergillus, например, Aspergillus flavus; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cladosporium, например, Cladosporium herbarum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cochliobolus, например, Cochliobolus sativus (конидиальная стадия: Drechslera, Bipolaris син.: Helminthosporium); заболевания, вызываемые возбудителями из рода Colletotrichum, например, Colletotrichum coccodes; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Fusarium, например, Fusarium culmorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Gibberella, например, Gibberella zeae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Macrophomina, например, Macrophomina phaseolina;

заболевания, вызываемые возбудителями из рода Monographella, например, Monographella nivalis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Penicillium, например, Penicillium expansum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phoma, например, Phoma lingam; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phomopsis, например, Phomopsis sojae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phytophthora, например, Phytophthora cactorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pyrenophora, например, Pyrenophora graminea; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pyricularia, например, Pyricularia oryzae;

заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pythium, например, Pythium ultimum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizoctonia, например, Rhizoctonia solani; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizopus, например, Rhizopus oryzae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sclerotium, например, Sclerotium rolfsii; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Septoria, например, Septoria nodorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Typhula, например, Typhula incarnata; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Verticillium, например, Verticillium dahliae;

заболевания, связанные с образованием раковых наростов, наростов типа ведьминых метел и отмиранием верхушек, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Nectria, например, Nectria galligena;

заболевания, характеризующиеся завяданием, гниением или прекращением роста, такие как:

заболевания, вызываемые возбудителями из рода Monilinia, например, Monilinia laxa;

заболевания, вызывающие пузырчатость листьев или курчавость листьев, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Exobasidium, например, Exobasidium vexans; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Taphrina, например, Taphrina deformans; некротические заболевания древесных растений, такие как:

эска винограда, вызываемая, например, Phaemoniella clamydospora, Phaeomoniella clamydospora, Phaeoacremonium aleophilum и Fomitiporia mediterranea;

эутипоз, вызываемый, например, Eutypa lata; голландская болезнь вязов, вызываемая, например, Ceratocystis ulmi; заболевания, вызываемые грибами-трутовиками из рода Ganoderma, например, Ganoderma boninense;

заболевания, поражающие цветы и семена, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Botrytis, например, Botrytis cinerea;

- 20 047275 заболевания, поражающие клубни, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizoctonia, например, Rhizoctonia solani, заболевания, вызываемые возбудителями из рода Helminthosporium, например, Helminthosporium solani;

заболевания, поражающие клубни, такие как:

заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizoctonia, например, Rhizoctonia solani; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Helminthosporium, например, Helminthospohum solani;

заболевания, представляющие собой килу, например, заболевания, вызываемые возбудителями из рода Plasmodiophora, например, Plamodiophora brassicae.

Соединения по настоящему изобретению могут быть активными в отношении широкого спектра грибковых заболеваний растений. В качестве альтернативы, они могут быть специфически активными в отношении некоторых конкретных грибковых заболеваний.

Конкретные грибковые заболевания, в отношении которых соединения по настоящему изобретению могут быть пригодными, включают: септориозную пятнистость листьев пшеницы (Septoria tritici), бурую ржавчину пшеницы (Puccinia triticina), желтую ржавчину пшеницы (Puccinia striiformis), паршу яблок (Venturia inaequalis), мучнистую росу винограда (Uncinula necator), ринхоспориозную пятнистость листьев ячменя (Rhynchosporium secalis), поражение риса (Magnaporthe grisea), ржавчину сои (Phakopsora pachyrhizi), септориоз колосковой чешуи пшеницы (Leptosphaeria nodorum), мучнистую росу пшеницы (Blumeria graminis f. sp. tritici), мучнистую росу ячменя (Blumeria graminis f. sp. hordei), мучнистую росу тыквенных (Erysiphe dehor acearum), антракноз тыквенных (Glomerella lagenarium), церкоспорозную пятнистость листьев свеклы (Cercospora beticola), бурую пятнистость пасленовых у томата (Altemaria solani) и темно-бурую пятнистость у ячменя (Cochliobolus sativus).

В дополнение к их фунгицидной активности, соединения по настоящему изобретению также могут обладать активностью в отношении других микроорганизмов, например, бактерий.

Фунгицидные соединения по настоящему изобретению также могут применяться в лечении грибковых заболеваний людей и животных (например, млекопитающих). Подобным образом, бактерицидные соединения по настоящему изобретению могут применяться в лечении бактериальных заболеваний людей и животных. Таким образом, настоящее изобретение включает способ лечения грибкового или бактериального заболевания, при этом способ предусматривает введение терапевтического количества противогрибкового средства по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом (например, субъекту, который является человеком). Соединение можно составлять для местного применения на зараженном участке тела или его можно составлять для перорального или парентерального введения.

Синтез.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что в изготовлении соединений по настоящему изобретению можно применять адаптацию способов, известных в уровне техники.

Так, например, специалисту в данной области техники будут непосредственно знакомы стандартные руководства, такие как Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations, RC Larock, Wiley-VCH (1999 или более поздние издания); March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure, MB Smith, J. March, Wiley (5-е издание или более поздние издания); Advanced Organic Chemistry, Part В, Reactions and Synthesis, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications (2001 или более поздние издания); Organic Synthesis -The Disconnection Approach, S Warren (Wiley) (1982 или более поздние издания); Designing Organic Syntheses, S Warren (Wiley) (1983 или более поздние издания); Heterocyclic Chemistry, J. Joule (Wiley, издание 2010 г. или более поздние издания); (Guidebook To Organic Synthesis, RK Mackie и DM Smith (Longman) (1982 или более поздние издания) и т.д., и ссылки в них в качестве справочных материалов.

Специалисту в данной области техники известны различные стратегии синтезирования органических и, в частности, гетероциклических молекул, и эти стратегии представляет собой общедоступные сведения в известном уровне техники, изложенные в таких руководствах, как Warren Organic Synthesis: The Disconnection Approach; Mackie и Smith Guidebook to Organic Chemistry; и Clayden, Greeves, Warren и Wothers Organic Chemistry.

Специалист в данной области техники проявит его/ее рассудительность и навыки в отношении определения наиболее эффективной последовательности реакций для синтеза данного целевого соединения и при необходимости будет прибегать к использованию защитных групп. Это будет зависеть, среди прочего, от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате. Безусловно, тип рассматриваемой химической структуры будет влиять на выбор реагента, который применяется в указанных стадиях синтеза, наличие потребности и тип защитных групп, которые будут использовать, и последовательность действий для завершения стадий введения/удаления защитных групп. Эти и прочие параметры реакции специалисту в данной области техники станут очевидны при ознакомлении со стандартными руководствами и приведенными в данном документе примерами.

Чувствительные функциональные группы, возможно, нуждаются во введении и удалении защитных групп в ходе синтеза соединения по настоящему изобретению. Это может быть достигнуто с помощью традиционных способов, например, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene и PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999), и приведенных в них ссылках.

- 21 047275

Во всем тексте данного описания указанные сокращения имеют следующие значения:

TFAA - трифторуксусный ангидрид;

NaHMDS - натрий бис(триметилсилил)амид;

DMSO - диметилсульфоксид;

водн. - водный;

конц. - концентрированный;

DCM - дихлорметан;

DMF - Ν,Ν-диметилформамид;

ч - час;

колич. - количественный;

HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография;

мин - минута;

РЕ - простой петролейный эфир;

к.т. - комнатная температура;

насыщ. - насыщенный;

TFA - трифторуксусная кислота;

THF - тетрагидрофуран.

Некоторые соединения по настоящему изобретению можно получать в соответствии с изложенными ниже общими схемами синтеза, или аналогичным образом. Некоторые соединения по настоящему изобретению можно получать в соответствии с изложенными ниже примерами 1-50 или аналогичным образом.

Общие схемы синтеза.

Соединения формулы I можно получать в соответствии со схемами А-D. Спирт А может вступать в реакцию с трифосгеном (например, в присутствии пиридина и DCM при к.т.) с получением соединений формулы В (подгруппа соединений формулы I).

Схема А.

Спирт А может вступать в реакцию с тиофосгеном (например, в присутствии пиридина и DCM при к.т.) с получением соединений формулы С (подгруппа соединений формулы I).

Схема В.

Соединения формулы А можно получать в соответствии со способами, описанными в документе

- 22 047275

WO2019/141980, и в соответствии со схемой С. Карбоновая кислота D может вступать в реакцию с кетоном, например, ацетоном или бензофеноном (например, в присутствии TFA и TFAA) с получением кеталя Е. Реакция с анионом амина F (например, анионом, образованным там, где F был депротонирован с помощью NaHMDS) в подходящих условиях (например, THF при температуре от -40°С до 0°С) может обеспечить получение соединения А.

Схема С.

где R^x выбран из Me и Ph.

Может быть предусмотрено несколько путей получения амина F. Некоторый из них показаны на схемах D-H. Аминобромид G может быть преобразован в тиомочевину Н (например, с применением бензоилхлорида, NH4SCN, Br₂ в ацетоне с обратным холодильником, а затем 10% водного раствора NaOH с обратным холодильником), которая может быть преобразована в амин F, например, с применением CuI, Cs₂CO3, 1,10-фенантролина в диоксане с обратным холодильником.

Схема D.

Тиомочевина J может быть преобразована в амин F, например, с применением либо Br₂ в CHCl₃ при 0°С с обратным холодильником, либо Br₂, АсОН и LiBr.

Схема Е.

Тиоцианат K может быть преобразован в амин F, например, с применением либо H₂, Pd/C в уксусной кислоте при комнатной температуре, либо Fe/AcOH при комнатной температуре.

Схема F.

- 23 047275

Бицикл L может быть подвержен аминированию с образованием амина F, например, с применением tBu₂Zn(TMP)Li, THF при комнатной температуре, а затем цианида меди и BnONH2 при комнатной температуре.

Схема G.

Аминотиол М может вступать в реакцию с соединением N с образованием амина F, например, в THF с обратным холодильником.

Схема Н.

Подгруппа амина F, амины формулы R (в которой x представляет собой целое число от 0 до 5) могут быть образованы в соответствии со схемой I. Реакция нитрофтористого соединения О с фенолом Р в присутствии основания (например, K2CO3 или NaH в DMF) может обеспечить получение простого эфира Q. Восстановление (например, с помощью Pd/C и H2 в этаноле при комнатной температуре или Fe, NH4Cl в THF/метаноле при 60°С) с последующим проведением реакции с KSCN или NaSCN (например, в присутствии Br₂ в АсОН или метаноле при температуре от 0°С до комнатной температуры) может обеспечить получение аминов R (подгруппа аминов F).

Схема I.

Примеры

Общие способы.

Флэш-хроматографию проводили с применением Biotage Isolera 4, с картриджами Biotage® SNAP KP-Sil, заполненными частицами диоксида кремния размером 50 мкм с площадью поверхности 500 м²/г, или альтернативными картриджами (например, Puriflash, изготовленными Interchim), где указано, или с применением силикагеля (частицы размером 40-63 мкм). Визуализацию проводили с помощью УФ-света (254 нм) и путем окрашивания перманганатом калия, фосфорномолибденовой кислотой (РМА) или рас

- 24 047275 творами нингидрина.

Все ¹Н ЯМР-спектры получали на Bruker AVIII 400 с квадратурным ядерным датчиком 5 мм или Bruker AVI 500 с квадратурным ядерным датчиком 5 мм. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (8) и представлены относительно растворителя. Константы взаимодействия J выражены в герцах (Гц).

MS проводили на масс-спектрометре Waters Alliance ZQ с применением колонки для LC YMC-Triart

С18, 50x2 мм, 5 микрон (растворитель: градиент от 5 до 90% ацетонитрила в воде (с 1% по объему 28% (по весу) водного раствора аммиака)) в соответствии со способом А, или (растворитель: градиент от 5 до 90% ацетонитрила в воде (с 1% муравьиной кислоты)) в соответствии со способом В. Расход: 0,8 мл/мин. Значения длины волны составляли 254 и 210 нм.

Способ А (5 мин, основный pH).

Колонка: YMC-Triart С18, 50x2 мм, 5 мкм. Расход: 0,8 мл/мин. Объем введения: 5 мкл.

Подвижная фаза.

А Н₂О.

В CH3CN.

С 50% Н2О/50% CH₃CN+1,0% аммиака (водн.).

Время (мин)	А(%)	В (%)	с (%)
0	95	0	5
4,0	0	95	5
4,4	0	95	5
4,5	95	5	0
4,5	СТОП

Способ В (5 мин, кислотный pH).

Подвижная фаза.

A Н2О.

В CH3CN.

С 50% Н₂О/50% CH₃CN+1,0% муравьиной кислоты.

В качестве альтернативы, MS проводили на системе UPLC-QDA UV-MS Waters Acquity с применением способа С (высокий pH) или способа D (низкий pH).

Способ С (3,5 мин, основный pH).

Подвижные фазы: вода (А)/ацетонитрил (В), обе с 0,1% (об./об.) аммиака.

Время	%А	%В	Расход (мл/мин)
Исходное значение	98	2	1,0
0,2	98	2	1,0
2,5	2	98	1,0
3,0	2	98	1,0
3,1	98	2	1,0
3,5	98	2	1,0

Колонка: ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм при 50°С.

- 25 047275

Способ D (3,5 мин, кислотный pH).

Подвижные фазы: вода (А)/ацетонитрил (В), обе с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты.

Время	% А	%В	Расход (мл/мин)
Исходное значение	98	2	1,0
0,2	98	2	1,0
2,5	2	98	1,0
3,0	2	98	1,0
3,1	98	2	1,0
3,5	98	2	1,0

Колонка: CSH С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм при 50°С.

Все реагенты были получены от коммерческих поставщиков и применялись в том виде, в котором они были получены, если не указано иное.

Все соединения названы с использованием ChemBioDraw Ultra 14.0.

Промежуточное соединение А: 2-хлор-1-(2-хлорфенокси)-4-нитробензол.

3-Хлор-4-фторнитробензол (4,0 г, 23 ммоль) и 2-хлорфенол (2,36 мл, 22,8 ммоль) растворяли в DMF (10 мл). Добавляли карбонат калия (3,15 г, 22,8 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 48 ч. Обеспечивали охлаждение суспензии до к.т., и добавляли воду. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, и объединенные экстракты высушивали (MgSO₄) и выпаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (6,47 г, колич.). ¹H ЯМР δ_H (500 МГц, DMSO-d₆) 8,48 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8,17 (dd, J=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,40 (ddd, J=8,3, 6,7, 1,6 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=9,1 Гц, 1Н).

Промежуточные соединения B-I.

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в отношении промежуточного соединения А, из коммерческих материалов.

№ промежуточного соединения	Соединение	’Н ЯМР/LCMS
В	1-(2-метоксиэтокси)-2-(4питрофенокси)бензол O₂N /X Ύ Ί Г j)	*Н ЯМР δ_Η (500 МГц, DMSO-i?) 8,21 (d, J = 9,2 Гц, 2Н), 7,32-7,25 (m, 1Н), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,097,01 (m, 1H), 7,00 (d, J = 9,2 Гц, 2H), 6,79-6,67 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,32 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,16 мин (290,1, ΜΗ ).
С	2-((2-хлорфенил)тио)-5нитропиридин Ο₂Ν Т1 £ 1 Cl	'Η ЯМР би (500 МГц , CDC1₃) 9,24 (dd, J = 2,7, 0,6 Гц, 1H), 8,26 (dd, J = 8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,76 (dd, J = Ί,Ί, 1,6 Гц, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 1H), 6,99 (dd, .7 = 8,9, 0,6 Гц, 1H); LCMS (способ A): 3,51 мин (267,0, MH ).
D	1-(4-нитрофенокси)-2-	*H ЯМР διι (500 МГц , DMSO-<76)

- 26 047275

	(трифторметокси)бензол Т JL £ 1 %F₃	8,27 (d, J = 9,3 Гц, 2H), 7,62 (dt, J = 8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,53 (td, J = 7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,15 (d, ./=9,3 Гц, 2H).
Е	1-(циклопропилметокси)-2(4-нитрофенокси)бензол °2^ΝΧ\ ζΧ	*H ЯМР διι (500 МГц , DM SO-0/6) 8,21 (d, J = 9,3 Гц, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,21 (ddd, J = 8,2, 4,0, 1,6 Гц, 2H), 7,04 (dd, J = 6,9, 1,0 Гц, 1H), 7,00 (d, J = 9,3 Гц, 2H), 3,81 (m, 2H), 1,03-0,89 (m, 1H), 0,40-0,31 (m, 2H), 0,13-0,03 (m, 2H); LCMS (способ В): 3,64 мин, без ионизации.
F	(2-метоксифенил) (4нитрофенил)сулъфан °^2Nmx JO	Ή ЯМР διι (500 МГц , DMSO-c/6) 8,11 (d, J = 9,1 Гц, 2H), 7,61-7,43 (m, 2Н), 7,25 (d, ./ = 1,0 Гц, 1Н), 7,19 (d, ./ = 9,1 Гц, 2H), 7,14-7,04 (m, 1Н), 3,78 (s, ЗН); LCMS (способ В): 3,46 мин, без ионизации.
G	2-(2-хлор-4- (трифторметил)фенокси)~ 5-нитропиридин Xm^CF3 a	*Н ЯМР διι (500 МГц , DMSO-c/6) 9,04 (dd, J = 2,8, 0,5 Гц, 1Н), 8,71 (dd,./ = 9,1, 2,8 Гц, 1 Η), 8,13 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,92-7,81 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,50 (dd, J = 9,1, 0,5 Гц, 1H).
Н	J-jmoKcu-2-(4нитрофенокси)бензол °2^Ν\Χ\ XX 11 £j xx-cxy	*H ЯМР δΐ! (500 МГц , DMSO-Z) 8,21 (d, J = 9,2 Гц, 2H), 7,29 (t,./ = 7,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,04 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,00 (d, J = 9,2 Гц, 2H), 4,01 (q, J = 6,9 Гц, 2H), 1,10 (d, ./ = 6,9 Гц, ЗН); LCMS (способ В): 4,10 мин (260,1, ΜΗ ).
I	1-(дифторметокси)-2-(4нитрофенокси) бензол o₂n xx^q^xx	LCMS (способ В): 3,85 мин (282,0, МН ).

Промежуточное соединение J: 2-хлор-Ы-метил-Ы-(4-нитрофенил)анилин.

Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (198 мг, 4,96 ммоль) суспендировали в DMF (5 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Добавляли 2-хлор-Ы-метиламин (0,436 мл г, 3,54 ммоль), а затем 4фторнитробензол (0,50 г, 3,54 ммоль) в DMF (5 мл). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 18 ч. После добавления реакционной смеси к воде (~25 мл) суспензию перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (1,13 г, колич.). ¹Н ЯМР δн (500 МГц , CDCl3) 8,11 (d, J=9,5 Гц, 2Н), 7,58 (dd, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,45-7,30 (m, 3Н), 6,52 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 3,38 (s, 3H); LCMS (способ А): 3,65 мин (263,1, МН+).

Промежуточные соединения K-Р.

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в

- 27 047275 отношении промежуточного соединения J, из коммерческих материалов.

№ промежуточного соединения	Соединение	’Η ЯМР/LCMS
К	4-x;iop-N-Memu.i-N-(4нитрофени.1)анилин Y 2 ГТ 1	LCMS (способ А): 3,75 мин (263,1, МН ).
L	5-χ;ιορ-Ν-(4- нитрофени;1)пиридин-3-амин Cl ⁰2^Nx/\ JL αΰ Η	LCMS (способ А): 2,95 мин (250,0, МН ).
М	2-(2-хлорфенокси)-5нитропиридин	‘Н ЯМР бц (500 МГц , DMSOе/’) 9,03 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 8,67 (dd, J = 9,1, 2,9 Гц, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,52-7,34
	О К) Р	(m, 4H); LCMS (способ A): 3,12 мин (250,9, MH ).
N	2-хлор-3-((5-нитропиридин-2u.i) окси) пиридин wy·	‘H ЯМР бц (500 МГц , DMSOί/’) 9,04 (dd, J = 2,8, 0,4 Гц, 1H), 8,71 (dd, J = 9,1, 2,9 Гц, 1H), 8,41 (dd, J = 4,7, 1,6 Гц, 1H), 7,99 (dd, ./ = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 4,7 Гц, 1H), 7,49 (dd, J = 9,1, 0,4 Гц, 1H); LCMS (способ A): 2,79 мин (251,9, MH ).
О	2-(2-метоксифенокси)-5нитропиридин O₂N ЧАгу	‘H ЯМР бн (500 МГц , CDC1₃) 9,04 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 8,48 (dd, ./= 9,0, 2,8 Гц, 1H), 7,32 (dd, ./ = 8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 3,78 (s, 3H); LCMS (способ В): 2,90 мин (247,0, ΜΗ ).
Р	2-хлор-3-((4нитрофенил)тио)пиридин O₂N /X έι	‘Η ЯМР бц (500 МГц , DMSOί/⁶) 8,35 (dd, ./= 4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,31-8,23 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,87-7,70 (m, 2H), 7,33 (dd, ./ = 8,0, 4,7 Гц, 1H); LCMS (способ A): 3,96 мин (267,0, MH ).

Промежуточное соединение Q: 2-(циклопропилметокси)фенол.

Раствор 1,2-дигидроксибензола (5,0 г, 45,4 ммоль) в DMF (20 мл) обрабатывали карбонатом калия (7,53 г, 54,5 ммоль) и (бромметил)циклопропаном (4,40 мл, 45,4 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. и затем ее гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические вещества промывали солевым раствором, высушивали (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Остаток очищали посредством хроматографии (SiO₂, 0-5% EtOAc в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (2,2 г, 30%). 1Н ЯМР δн (500 МГц, CDCl3) 6 6,96-6,92 (m, 1H), 6,92-6,80 (m, 3H), 5,78 (s, 1H), 3,87 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,36-1,22 (m, 1H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,35 (q, J=5,2 Гц, 2Н); LCMS (способ В): 2,54 мин, без ионизации.

- 28 047275

Промежуточное соединение R: 5-хлор-Н-метил-Н-(4-нитрофенил)пиридин-3-амин.

Ледяной раствор промежуточного соединения L (754 мг, 3,02 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали с помощью гидрида натрия (60% в минеральном масле) (145 мг, 3,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли йодметан (0,282 мл, 4,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические вещества промывали солевым раствором, высушивали (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества (773 мг, 97%). LCMS (способ А): 3,10 мин (264,1, МН⁺).

Промежуточное соединение S: 3-хлор-4-(2-хлорфенокси)анилин.

Промежуточное соединение А (6,47 г, 23,5 ммоль) растворяли в EtOH (20 мл). Насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) добавляли к реакционной смеси вместе с железом (6,65 г, 117 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через dicalite®, промывая с помощью EtOAc, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой и DCM. Органические экстракты высушивали (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (5,37 г, 90%). ¹Н ЯМР δ_H (500 МГц, DMSO-d₆) 7,51 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (m, 1Н), 7,04 (td, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,61 (dd, J=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 6,57 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 5,38 (s, 2H); LCMS (способ А): 3,35 мин (254,0, МН⁺).

Промежуточные соединения Т-АН.

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в отношении промежуточного соединения S, из подходящих промежуточных соединений.

- 29 047275

№ промежуточного соединения	Соединение	*Н ЯМР/LCMS
Т	4-(2-(2- метоксиэтокси)фенокси)анилин H₂N . ΤΊ JO	‘Н ЯМР бц (500 МГц , DMSOZ) 7,08 (d, ./=1,5 Гц, 1Н), 7,02-6,96 (m, 1Н), 6,886,83 (т, 1Н), 6,75-6,71 (т, 1Н), 6,68 (d, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 6,55 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 4,88 (s, 2Н), 4,14-4,06 (т, 2Н), 3,65-3,57 (т, 2Н), 3,27 (s, ЗН); LCMS (способ В): 1,89 мин (260,1, МН ).
и	6-((2-хлорфенил)тио)пиридин-3OMUH Χλφ)	Ή ЯМР бц (500 МГц , CDC1₃) 8,14 (d, 7 = 2,9 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (т, 1Н), 7,267,13 (т, 4Н), 6,99 (dd, ./=8,4, 2,9 Гц, 1Н), 4,00 (br s, 2Н); LCMS (способ А): 2,73 мин (237,0, МН ).
V	4-(2-(трифторметокси)фенокси) анилин H₂N ТХ JO °CF₃	‘Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-J⁶) 7,49-7,38 (т, 1Н), 7,30 (ddd, J= 8,3, 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,18-7,05 (т, 1Н), 6,84 (dd, 7=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,8Ιό,73 (т, 2Н), 6,68-6,55 (т, 2Н), 5,05 (s, 2Н).
W	4-(2-(циклопропил.четокси) фенокси)анилин	‘Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-7⁶) 7,03 (dd, ./ = 8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,00-6,93 (т, 1Н), 6,83 (td, ./= 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,74 (dd, 7= 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,67 (d, 7= 8,8 Гц, 2Н), 6,54 (d, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 4,87 (br s, 2Н), 3,82 (d, 7 = 6,9 Гц, 1Н), 3,16 (d, 7 = 5,2 Гц, 1Н), 1,14 (т, 1Н), 0,59-0,41 (т, 2Н), 0,24 (т, 2Н); LCMS (способ В): 2,33 мин (256,1, МН).

- 30 047275

X	4-((2-мепюксифенил)тио)анилин ^Η2Ν^\ ΎΊ JL1	‘H ЯМР διι (500 МГц , DMSO-7⁶) δ 7,13 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,93 (dd, 7= 8,1, 1,1 Гц, 1H), 6,77 (td, J = 7,6, 1,2 Гц, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 6,50 (dd, ./= 7,8, 1,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), NH₂ не наблюдали; LCMS (способ В): 2,80 мин (232,1, ΜΗ ).
Y	Н1-(2-хлорфенил)-М1метилбензол-1,4-диамин ^H2^NS^	LCMS (способ A): 3,07 мин (233,1 ΜΗ).
ζ	М1-(4-хлорфенил)-1У1мепшлбензол-1,4-диамин ^H2NX\ Tj £Т 1	LCMS (способ А): 3,38 мин (233,1, МН ).
ΑΑ	Nl-(5-x.iopnupudun-3-ui)-Nlметилбензол-1,4-диамин CI 'ιχώ 1	LCMS (способ А): 2,67 мин (234,1, МН ).
ΑΒ	6-(2-хлорфенокси)пиридин-3амин Η₂Ν Ύ JL JL J Cl	‘Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-J⁶) 7,52 (dd, J = 8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,47 (dd, ./= 2,9, 0,5 Гц, 1Н), 7,32 (ddd, 7= 8,4, 7,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,21-7,13 (т, 1Н), 7,08 (ddd, 7 = 9,6, 8,4, 2,2 Гц, 2Н), 6,82 (dd, 7 = 8,6, 0,5 Гц, 1Н), 5,08 (s, 2Н); LCMS (способ А): 2,54 мин (221,0, МН).
AC	6-((2-хлорпиридин-3-ил)окси) пиридин-3-амин H₂N^. /х. XXaj 6l	‘Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-7⁶) 8,21 (dd, J = 4,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (dd, ./= 8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,53-7,37 (т, 2Н), 7,13 (dd, 7= 8,6, 2,9 Гц, 1Н), 6,90 (d, 7 = 8,6 Гц, 1Н), 5,14 (s, 2Н); LCMS (способ А): 1,95 мин (222,0, МН ).

- 31 047275

AD	6-(2-мепюксифенокси)пиридин-3амин Ta XJ	'Η ЯМР διι (500 МГц , CDC1₃) 7,74 (d, J = Гц, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 7,10 (dd, ./ = 8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,01 (dd, ./= 8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,006,95 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (br s, 2H); LCMS (способ A): 2,12 мин (217,0, MH ).
AE	4-((2-хлорпиридин-3-ил)тио) анилин	'H ЯМР бц (500 МГц , DMSO-t/’) 8,23 (dd, J = 4,7, 1,5 Гц, 1H), 7,82 (dd, ./= 7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,67-6,56 (m, 2H), 5,51 (s, 2H); LCMS (способ A): 3,01 мин (237,0, MH ).
AF	6-(2-хлор-4-(трифторметил) фенокси)пиридин-3-амин H₂N όι	Ή ЯМР бн (500 МГц , DMSO-J⁶) 7,97 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,68 (ddd, J = 2,8, 1,8, 0,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,14 (dd, ./= 8,6, 2,9 Гц, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 5,24 (s, 2H); LCMS (способ A): 3,28 мин (289,0, MH).
AG	4-(2-эпюксифенокси)анилин Τι £j	'H ЯМР бц (500 МГц , DMSO-J⁶) 7,05 (dd, J = 8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,83 (td, ./= 7,6, 1,6 Гц, 1H), 6,74 (dd, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 6,66 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 6,54 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,0 Гц, 2H), 1,26 (t, J = 7,0 Гц, ЗН); LCMS (способ В): 2,56 мин (231,0, ΜΗ).
AH	4-(2-(дифтормепюкси)фенокси) анилин ΤΙ	‘Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-J⁶) 7,26 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,16 (td, ./ = 7,4, 6,7, 1,6 Гц, 2H), 7,05 (td, ./= 7,8, 1,5 Гц, 1H), 6,81 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 6,77 (dd, ./= 8,7, 2,0 Гц, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,99 (br s, 2H); LCMS (способ В): 2,90 мин (252,0, ΜΗ ).

Промежуточное соединение AI: \6-(2-х.юрфенил-\6-метилоензо[с1]тиазол-2.6-диа\1ин.

Тиоцианат натрия (575 мг, 7,09 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл)и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям бром (0,219 мл, 4,25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли промежуточное соединение Y (825 мг, 3,55 ммоль) в МеОН (10 мл), обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и перемешивали ее в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли между DCM и нас. водн. раствором NaHCO₃. Водн. слой дополнительно экстрагировали с помощью DCM, и объединенные органические вещества высушивали (MgSO₄) и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии (SiO₂, 0-50% EtOAc в РЕ) с получением указанного в - заголовке соединения в виде серого пенистого материала (719 мг, 70%). ¹Н ЯМР δ_H(500 МГц , DMSO-06) 7,55 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7.43-7,38 (m, 1Н), 7,34 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,30-7,24

- 32 047275 (m, 1Н), 7,14 (d, J=8,7 Гц, 3Н), 6,98 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,45 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 3,19 (s, 3Н); LCMS (способ А): 3,05 мин (290,0 МН⁺).

Промежуточные соединения AJ-AY.

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в отношении промежуточного соединения AI, из подходящего промежуточного соединения или коммерческого материала._______________________________________________________________________

№ промежуточного соединения	Соединение	‘Н ЯМР/LCMS
AJ	Ν6-(4-χ.ιορφβΗΐι;ι)-Ν6мепшлбензо[(1]тиазол-2,6диамин -лХАХГ 1	Ή ЯМР διι (500 МГц , DMSOX) 7,51 (d, .7=2,3 Гц, 1Н), 7,45 (br s, 2Н), 7,33 (d, .7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,21-7,16 (m, 2Н), 7,01 (dd, J = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,756,69 (т, 2Н), 3,22 (s, ЗН); LCMS (способ А): 3,25 мин (290,0, МН).
АК	N6-(5-x.iopnupudun-3-ui)-N6-	'Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-
	метилбензо{(1]тиазол-2,6диамин CI 1	А 7,94 (d, .7=2,5 Гц, 1Н), 7,91 (d, J= 1,9 Гц, 1Н), 7,62 (d, .7 = 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (br s, 2Н), 7,38 (d, .7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,10 (dd, .7= 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,087,04 (т, 1Н), 3,27 (s, ЗН); LCMS (способ А): 2,60 мин (291,0, МН ).
AL	7-хлор-6-(2-хлорфенокси) бензолупшазол-2-амин ^лХАХр	Смесь региоизомеров LCMS (способ А): 3,26 мин (311,0, 313,0 МН (изотопы С1)).
	CI 01 5-хлор-6-(2-хлорфенокси) бензо[(1]тиазол-2-амин
	АОС9
АМ	6-(2-(2-метоксиэтокси) фенокси)бензо[(1]тиазол-2амин	Ή ЯМР бц (500 МГц, DMSOX) 7,32 (s, 1Н), 7,24 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,15-7,06 (т, 2Н), 6,91 (d, J = 3,6 Гц, 2Н), 6,80 (dd, .7 = 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 4,154,03 (т, 2Н), 3,60-3,47 (т, 2Н), 3,19 (s, ЗН). NH₂ не наблюдали; LCMS (способ А): 2,25 мин (317,0, МН ).
AN	5-((2-хлорфенил)тио) тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2амин ^НХХАХ^	Ή ЯМР бц (500 МГц , DMSOX) 7,92 (br s, 2Н), 7,62-7,57 (т, 2Н), 7,40-7,29 (т, ЗН), 7,15 (d, .7= 8,3 Гц, 1Н); LCMS (способ В): 2,68 мин (294,0, МН).
АО	6-(2-(трифторметокси) фенокси)бензо/(1/тиазол-2- амин ^Η4ΧΧΌ Хгз	'Н ЯМР бц (500 МГц , DMSOX) 8,64 (s, 2Н), 7,59-7,47 (т, 2Н), 7,48-7,35 (т, 2Н), 7,27 (td, J = 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,07 (td, .7 = 8,4, 2,0 Гц, 2Н); LCMS (способ А): 3,35 мин (327,0, МН).
АР	5-(2-хлорфенокси)пшазоло [5,4-Ь]пиридин-2-амин	Ή ЯМР бц (500 МГц , CDCI3) 7,72 (dt, J = 8,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (т, 1Н), 7,35-7,24

- 33 047275

	^h2ⁿalI 1 Л Ί Cl	(m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,76 (s, 2H); LCMS (способ A): 2,74 мин (278,0, MH).
AQ	5-((2-хлорпиридин-3ил)окси)тиазоло[5,4Ь]пиридин-2-амин N /X XXXXJ Cl	‘H ЯМР 6ц (500 МГц , DMSOe/’) 8,31 (dd, J = 4,7, 1,6 Гц, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,52 (dd, J = 8,0, 4,7 Гц, 1H), 7,05 (d, .7= 8,6 Гц, 1H); LCMS (способ A): 2,21 мин (279,0, MH ).
AR	5-(2-метоксифенокси) тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2амин ^h2n^zOl jO	'H ЯМР διι (500 МГц , DMSOX) 7,67 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,52 (br s, 2H), 7,21 (ddd, J = 8,2, 7,3, 1,6 Гц, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H); LCMS (способ A): 2,43 мин (274,0, MH*).
AS	6-(2-(циклопропилмепюкси) фенокси)бензо[(1]тиазол-2амин h₂nx τ 1 Г j	'H ЯМР бц (500 МГц , DMSOί/’) δ 7,32 (s, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,926,89 (m, 1H), 6,80 (dd, .7 = 8,7, 2,6 Гц, 1H), 3,82 (d, .7= 6,8 Гц, 2H), 0,90-0,74 (m, 1H), 0,490,37 (m, 2H), 0,22-0,09 (m, 2H), NH₂ не наблюдали; LCMS (способ В): 2,76 мин (313,1, ΜΗ ).
AT	6-((2-метоксифенил)пшо) бензо1(1]тиазол-2-амин ^HAxxip	‘Н ЯМР бц (500 МГц , DMSOί/’) δ 8,57 (s, 2Η), 7,84 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,22 (ddd, .7 = 8,2, 7,3, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2, 1,0 Гц, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,85-6,73 (m, 1H), 3,83 (s, 3H).
AU	6-изобутоксибензо[(1]тиазол2-амин h₂n—\| \|1 s--X>Xo^xX\|^/Z	'H ЯМР бц (500 МГц , DMSOX) 7,27 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,6 Гц, 1H), 3,71 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 2,05-1,94 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,7 Гц, 6H); LCMS (способ В): 2,34 мин (223,0, MH+).
AV	6-((2-хлорпиридин-3-ил)тио)	'Н ЯМР διι (500 МГц , DMSO-

- 34 047275

	бензо{(1]тиазол-2-амин	Υ) 8,23 (dd, .7 = 4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,02-7,81 (m, 2Н), 7,71 (s, 2Н), 7,50-7,29 (т, 2Н), 7,18 (dd, .7=7,9, 4,7 Гц, 1Н); LCMS (способ А): 2,93 мин (294,0, МН+).
AW	5- (2-хлор-4- (трифторметил) фенокси)тиазоло[5,4Ь]пиридин-2-а.чин ·4ΙΧΥ	Ή ЯМР 5н (500 МГц , DMSO/’) 8,05 (d, J = 1,7 Гц, 1Н), 7,82-7,74 (т, 2Н), 7,69 (s, 2Н), 7,44 (d, .7 =8,5 Гц, 1Н), 7,08 (d, J= 8,5 Гц, 1Н); LCMS (способ В): 3,62 мин (346,0, МН+).
АХ	6-(2-этоксифепокси) бензо[(1]пшазол-2-амин НХиф	Ή ЯМР 5ц (500 МГц , DMSO/’) 7,13 (dd, J = 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,05 (dd, .7 = 8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,02-6,96 (т, 1Н), 6,876,82 (т, 1Н), 6,75 (dd, .7= 8,1, 1,6 Гц, 1Н), 6,68-6,65 (т, 1Н), 6,57-6,54 (т, 1Н), 4,87 (br s, 2Н), 4,03 (q, .7 = 6,8 Гц, 2Н), 1,27 (t, У =7,0 Гц, ЗН).
AY	6-(2-(дифторметокси) фенокси)бензо[(1]тиазол-2амин чху9	'Н ЯМР бн (500 МГц , DMSOY) 7,43 (br s, 1Н), 7,39 (d, .7 = 2,5 Гц, 1Н), 7,32 (d, J= 8,6 Гц, 2Н), 7,22 (td, У = 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,15 (td, У = 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,95 (dd, У = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,91 (dd, J = 8,7, 2,6 Гц, 1Н), NH₂ не наблюдали; LCMS (способ В): 3,07 мин (307,1, МН+).

Промежуточное соединение AZ: ^(6-((2-хлорфенил)(метил)амино)бензо^]тиазол-2-ил)-3гидрокси-4 -метоксипиколинамид.

Смесь промежуточного соединения AI (250 мг, 0,863 ммоль) и 8-метокси-2,2-диметил-4Н[1,3]диоксино[5,4-Ь]пиридин-4-она 2,2,2-трифторацетата (418 мг, 1,29 ммоль) растворяли в DMF (3 мл). Добавляли раствор NaHMDS (2 М в THF) (2,16 мл, 4,31 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 7 дней. Реакционную смесь гасили водой и перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, суспендировали в EtOH и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (224 мг, 59%). ¹Н ЯМР <L (500 МГц, DMSO-d₆) 7,63 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,49-7,36 (m, 3Н), 7,35-7,28 (m, 1Н), 7,15 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 6,54 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,25 (s, 3Н). NH/OH не наблюдали; LCMS (способ А): 1,88 мин (441,0, МН+).

Промежуточные соединения ВА-ВР.

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в отношении промежуточного соединения AZ, из подходящего промежуточного соединения.

- 35 047275

№ промежуточного соединения	Соединение	*Н ЯМР/LCMS
ВА	N-(6-((4- хлорфенил)(метил)амино)бенз о[(1]тиазол-2-ил)-3-гидрокси-4метоксипиколинимш) d ^он >=( hn-C⁷ jf jL jl У	'Н ЯМР бн (500 МГц , DMSOΥ’) 7,67 (d,.7 = 4,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, 7= 2,1 Гц, 1Н), 7,60 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (m, 2Н), 7,10 (dd, .7 = 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,81-6,74 (т, ЗН), 5,74 (s, 1Н), 3,76 (s, ЗН), 3,26 (s, ЗН). Ни одного из пиков NH/OH не наблюдали; LCMS (способ А): 1,98 мин (441,0, МН ).
ВВ	N-(6-((5-x.iopnupudun-3ил) (метил)амино) бензо[(1]тиа зол-2-ил)-3-гидрокси-4метоксипиколинамид CI	'Н ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSOY’) 7,97 (d, .7= 2,5 Гц, 1Н), 7,91 (d, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,76 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,66 (d, .7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,19 (dd, .7 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,13-7,08 (т, 1Н), 6,80 (d, .7 = 4,9 Гц, 1Н), 5,75 (s, 1Н), 3,77 (s, ЗН). Ни одного из пиков OH/NH не наблюдали. Один пик СН₃ перекрывался пиком воды; LCMS (способ А): 1,65 мин (442,0, МН ).
ВС	Ν-(7-χ,ιορ-6-(2- хлорфенокси)бензо[(1]тиазол-	Смесь региоизомеров *Н ЯМР бн (500 МГц , DMSO-

- 36 047275

	2-ил)-3-гидрокси-4.чепюксипико.шнамид d OH /7¾. HAZa A J \=N О (L\| (t\| М-(5-х.1ор-6-(2-х.1орфенокси) 6eH3o[(l]mu(i3o;i-2-u;i)-3гидрокси-4метоксипико.шнамид OH N./T/A¹ /4.	(?) 7,86-7,74 (m, 1,5H), 7,70 (s, 0,5H), 7,59 (dd, .7 = 8,1, 5,6 Гц, 2H), 7,29 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 18,9, 5,0 Гц, 1H), 6,81 (t, .7 = 8,4 Гц, 1H), 3,81 (d, J =6,7 Гц, ЗН); LCMS (способ В): 3,00 мин (462,0, ΜΗ*).
BD	З-гидрокси-4-MemoKcu-N- (6-(2(2-.четоксиэтокси)фенокси) бензо[(1]тиазол-2u.i)nuKo.iunaMU() ύ OH N..../ /¾.. ηα^ναχα a Ζ σ 7—V S-'^Ч/^О''^'у	Ή ЯМР διι (500 МГц , DMSOJ⁶) 7,66 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,56 (dd, J = 9,1, 1,3 Гц, 1H), 7,397,35 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,99-6,91 (m, 3H), 6,76 (dd, .7 = 6,0, 1,3 Гц, 1H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ В): 2,43 мин (468,1, ΜΗ ).
BE	Ν-(5-((2-χ.ιορφβιια:ι)ηιαο) mu(i3o;io[5,4-b]nupudun-2-u:i)З-гидрокси-4метоксипико.шнамид d ОН /4. нала a A J \=N О (L\|	‘Н ЯМР δπ (500 МГц , DMSOJ⁶) 7,85 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 7,657,55 (m, 2H), 7,44-7,29 (m, 4H), 7,15 (dd, .7 = 8,3, 4,6 Гц, 1H), 6,90 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H); LCMS (способ A): 1,21 мин (444,9, MH’).
BF	З-гидрокси-4-MemoKcu-N- (6-(2(трифтор.чепюкси)фенокси)б ензо[(11тиазол-2- U.l)nUKO.lUH(l.4U() J OH /¾. OF₃	‘H ЯМР би (500 МГц , DMSOJ⁶) 7,71 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,57 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,247,18 (m, 1H), 7,03 (dd, .7 = 8,6, 2,6 Гц, 2H), 6,80 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ A): 2,93 мин (478,0, ΜΗ ).
BG	!Ч-(5-(2-хлорфепокси)тиазоло [5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3гидрокси-4.четоксипиколинамид	‘H ЯМР би (500 МГц , DMSOJ⁶) 7,94 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,70 (d, .7 = 4,9 Гц, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,36-7,32 (m,

- 37 047275

	с/ ОН НГтЛЛ 1 JU \=Ν Ο (k\|	1Н), 7,29-7,15 (m, 2Н), 6,98 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 3,73 (s, ЗН), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ А): 1,86 мин (429,0, МН ).
вн	1У-(5-((2-хлорпиридин-3ил)окси)пшазоло[5,4Ь/пиридин-2-ил)-3-гидрокси-4мепюксипиколинамид	'Н ЯМР бц (500 МГц , DMSOс/⁶) 8,33 (dd, .7= 4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,04 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,86 (dd, .7 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,79 (d, .7 = 4,9 Гц, 1Н), 7,55 (dd, .7 = 8,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,14 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 3,80 (s, ЗН), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ А): 1,58 мин (430,0, МН ).
BI	3-гидрокси-4-метокси-№-(5-(2метоксифенокси)тиаз();1()15,4Ь]пиридин-2-ил)пико;шнамид	'Н ЯМР бц (500 МГц , DMSOJ⁶) 7,92 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,73 (d, J = 4,9 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (т, 1Н), 7,19-7,13 (т, 2Н), 7,026,96 (т, 1Н), 6,88 (d, .7= 8,6 Гц, 1Н), 6,82 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 3,77 (s, ЗН), 3,69 (s, ЗН), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ А): 1,70 мин (425,0, МН).
BJ	3-гидрокси-Н-(6- изобутоксибензо[(1]тиаз(>л-2ил)-4-метоксипиколинамид ОН Χύ	'Н ЯМР би (500 МГц , DMSOt/’) 7,63 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,50 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,42 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,73 (d, .7 = 4,8 Гц, 1H), 3,78 (d, J = 6,5 Гц, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,00 (d, .7 = 6,7 Гц, 6H), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ В): 2,72 мин (374,0, ΜΗ ).
вк	№(6-(2-(циклопропилметокси) фе11окси)бензо{(1]тиазол-2-ил)З-гидрокси-4метоксипиколинамид d ОН /X	'Н ЯМР би (500 МГц , DMSOе/’) 7,66 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,36 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,99 (d, .7 = 7,5 Гц, 1H), 6,966,90 (m, 2H), 6,75 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 3,84 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,14-1,03 (m, 1H), 0,46-0,38 (m, 2H), 0,21-0,13 (m, 2H), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ В): 2,88 мин (464,1, ΜΗ ).

- 38 047275

BL	3-zudpoKcu-4-MemoKcu-N-(6((2- метоксифенил)тио)бензо[(1]т u(i3ai-2-u.i)nuKo.iuHiiMU()	'Н ЯМР δπ (500 МГц , DMSOJ⁶) 7,87 (d, J= 1,7 Гц, 1Н), 7,68 (d, 7 = 4,9 Гц, 1Н), 7,58 (d, .7 = 8,3 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,16-7,04 (m, 1Н), 6,97 (d, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,826,72 (т, 2Н), 6,66 (dd, .7 = 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 3,79 (s, ЗН), 3,72 (s, ЗН), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ А): 1,77 мин (440,0, МН ).
ВМ	№-(6-((2-хлорпиридин-3ил)тио)бензо[Л]тиазол-2-ил)- З-гидрокси-4- метоксипиколинамид	'Н ЯМР 6ц (500 МГц , DMSOJ⁶) 8,24 (ddd, J= 8,0, 4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,04 (d, .7 = 1,6 Гц, 1Н), 7,92-7,83 (т, 2Н), 7,75 (d, .7 = 4,9 Гц, 1Н), 7,71-7,65 (т, 1Н), 7,44 (dd, .7 = 8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,35 (dt, .7 = 8,3, 5,0 Гц, 1Н), 7,21-7,15 (т, 1Н), 6,84 (d, .7 = 4,9 Гц, 1Н), 3,80 (s, ЗН); LCMS (способ В): 3,18 мин (445,0, МН).
BN	№-(5-(2-хлор-4(трифторметил) фепокси)тиазоло[5,4Ь]пиридин-2-ил)-3-гидрокси-4мепюксипиколинамид d ^0Н N^rx. X^x/^CF3 GUAM?	'Н ЯМР διι (500 МГц , DMSOе/’) 8,04-7,93 (т, 2Н), 7,76-7,68 (т, 2Н), 7,43 (d, .7= 8,5 Гц, 1Н), 7,10 (d, J= 8,6 Гц, 1Н), 6,80 (d, .7 = 5,0 Гц, 1Н), 3,74 (s, ЗН), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ А): 1,87 мин (497,0, МН).
ВО	№(6-(2-этоксифенокси) бензо[(1]тиазол-2-ил)-3гидрокси-4метоксипиколинамид ОН /=х т^чХ)3?	'Н ЯМР διι (500 МГц , DMSOJ⁶) 7,68 (т, 1Н), 7,61-7,52 (т, 1Н), 7,40-7,33 (т, 1Н), 7,177,09 (т, 2Н), 6,96 (т, ЗН), 6,79 (т, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,77 (s, ЗН), 1,20 (т, ЗН), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ В): 3,16 мин (438,1, МН*).
ВР	№(6-(2-(дифторметокси) фенокси)бензо[(1]тиазол-2-ил)З-гидрокси-4метоксипиколииамид	‘Н ЯМР διι (500 МГц , DMSOJ⁶) 7,69 (т, 1Н), 7,65-7,59 (т, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,27-7,13 (т, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 3,77 (s, ЗН), NH/OH не наблюдали; LCMS (способ В): 3,07 мин (460,1, МН ).
	^0Н Ν_<χ. Х^5х Ш^лз33?

Пример 1. 3-(6-(2-Хлор-4-фторфенокси)бензо[0]тиазол-2-ил)-8-метокси-2Н-пиридо[2,3-е][1,3]оксазин2,4(3Н)-дион.

- 39 047275

К раствору Х-(6-(2-хлор-4-фторфенокси)бензо[0]тиазол-2-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамида (40 мг, 0,09 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли трифосген (53,2 мг, 0,179 ммоль). Добавляли пиридин (0,109 мл, 1,35 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в РЕ), и указанное в заголовке соединение выделяли в виде желтого смолистого вещества (10 мг, 25%). ¹Н ЯМР δ_H (500 МГц , DMSO-06) 8,58 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,10 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,59 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,38 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 4,06 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,72 мин (472,1, MH⁺).

Примеры 2-5.

Следующие примеры получали с применением общего способа, описанного в отношении примера 1, из подходящего промежуточного соединения (получение описано выше или в документе WO/2019/141980).________________________________________________________________________

№ примера	Соединение	‘н ЯМР/LCMS
2	8-Мепюкси-З- (6-((5(трифторметил)пиридин-3ил)окси)бензо[(1]тиазол-2-ил)-2Нпиридо[2,3-е][1,3]оксазин-2,4(ЗН)дион	*Н ЯМР διι (500 МГц , DMSO-i?) 8,84 (br s, 1 Η), 8,80 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 8,59 (d, .7= 5,4 Гц, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,60 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,48 (dd, .7 = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,07 (s,
	о ο=ζ о \=/ \	3H); LCMS (способ В): 3,36 мин (489,1, ΜΗ ).
3	3-(6-(4- Фторфенокси)бензо[Л]тиазол-2ил)-8-мепюкси-2Н-пиридо[2,3е][1,3]оксазин-2,4(ЗН)-дион АА ъ	'Η ЯМР би (500 МГц , DMSO-t/’) 8,58 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,81 (d, .7 = 2,5 Гц, 1H), 7,59 (d, .7=5,5 Гц, 1H), 7,347,27 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 2H), 4,06 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,53 мин (438,1, ΜΗ ).
4	8-Метокси-З- (6- феш)ксибензо[^тиазол-2-ил)-2Нпиридо[2,3-е][1,3]оксазин-2,4(ЗН)дион ⁰ °. АА ь	‘Η ЯМР διι (500 МГц , DMSO-c?) 8,58 (d, .7= 5,4 Гц, 1Η), 8,10 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 7,44 (t, .7 = 7,4 Гц, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,20 (t, .7= 7,4 Гц, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 4,06 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,48 мин (420,1, ΜΗ ).
5	3-(6-(2- Хлорфенокси)бензо[с1]тиазол-2ил)-8-метокси-2Н-пиридо[2,3е]\| 1,3\|оксазин-2,4(ЗН)-дион О О Аа	*Η ЯМР бн (500 МГц , DMSO-t/’) 8,66-8,61 (m, 1Η), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 3,94 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,76 мин (454, ΜΗ).

- 40 047275

Пример 6. 3-(6-(2-Хлор-4-фторфенокси)бензо[0]тиазол-2-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-4Н пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он.

К раствору ^(6-(2-хлор-4-ф)торф)енокси)бензо^]тиазол-2-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамида (40 мг, 0,09 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли тиофосген (20,6 мг, 0,179 ммоль). Добавляли пиридин (0,109 мл, 1,35 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, 0-100% EtOAc в РЕ), и указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-оранжевого твердого вещества (22 мг, 50%). 1Н ЯМР δ_H (500 МГц, DMSO-de) 8,61 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,09 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,62 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=9,1, 5,3 Гц, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,30 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,09 (s, 3H); LCMS (способ В): 4,05 мин (488,1, МН+).

Примеры 7-50.

Следующие примеры получали с применением общего способа, описанного в отношении примера 6, из подходящего промежуточного соединения (получение описано выше или в документе WO/2019/141980).________________________________________________________________________

№ примера	Соединение	’НЯМР/LCMS
7	3-(6-((5-Хлорпиридин-3ил)окси)бензо[0/пшазол-2-ил)-8метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро4Н-пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он ⁰ Yr Y	‘Н ЯМР διι (500 МГц , DMSO-6?) 8,61 (d, .7 = 5,4 Гц, 1Н), 8,50 (dd, .7 = 5,9, 2,1 Гц, 2Н), 8,14 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,99 (d, .7 = 2,4 Гц, 1Н), 7,86-7,83 (m, 1Н), 7,62 (d, .7 = 5,5 Гц, 1Н), 7,43 (dd, .7 = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 4,09 (s, ЗН); LCMS (способ D): 2,04 мин (471,0, МН ).
8	8-Метокси-2-ти оксо-3- (6-((5(трифтормепшл)пиридин-Зил)окси)бензо{(1]тиазол-2-ил)-2,3- дигидро-4Н-пиридо[2,3- еЦ1,3]оксазин-4-он	'Н ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-J⁰) 8,84 (br s, 1Н), 8,82 (d, J = 2,6 Гц, 1Н), 8,61 (d, .7= 5,4 Гц, 1Н), 8,16 (d, .7 = 8,8 Гц, 1Н), 8,08-8,03 (т, 1Н), 8,02 (d, .7= 2,5 Гц, 1Н), 7,63 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,46 (dd, .7 = 8,9, 2,6 Гц, 1Н), 4,09 (s, ЗН);

- 41 047275

	СО О Ζ=/ ω ~Н ο=ς о \=/ \	LCMS (способ D): 2,08 мин (505,0, МН ).
9	3-(6-(3- Хлорфенокси)бензо[(1]пшазо.1-2ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо12,3еЦ1,3]оксазин-4-он ° __ £у_С1	'Н ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-J⁰) 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 8,12 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,487,44 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,7 Гц, 1H), 4,09 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,45 мин (470,0, ΜΗ ).
10	3-(6-(4- Фторфенокси)бензо[(1]тиазол-2ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3е][1,3]оксазин-4-он ^{0 N} \ / °\__ /МЧА/ θ γΑοΆ ' γ	‘Η ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-J⁰) 8,61 (d, ,7= 5,3 Гц, 1Н), 8,09 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (d, ,7 = 5,4 Гц, 1H), 7,37-7,25 (m, 3H), 7,25-7,14 (m, 2H), 4,09 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,23 мин (454,0, ΜΗ ).
И	3-(6-(3- Фторфенокси)бензо[(1]тиазол-2ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3е][1,3]оксазин-4-он о Ν-ΛΛ-0 4AcA_s	'Η ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-J⁰) 8,61 (d, ,7 = 5,4 Гц, 1Н), 8,12 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,94 (d, .7 = 2,5 Гц, 1H), 7,62 (d, J= 5,5 Гц, 1H), 7,507,44 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 1H), 4,09 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,25 мин (454,0, ΜΗ ).
12	3- (6- (2-Хл ор-4-фторфенокси)-5- (2хлорфенил)бензо[(1]тиазол-2-ил)8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро4Н-пиридо[2,3-еЦ1,3]оксазин-4-он	'Η ЯМР би (500 МГц , DMSO-i/’) 8,61 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63-7,54 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 4,09 (s, 3H); LCMS (способ В):

- 42 047275

	о nA у- 0 N JI Ji /=⁷ )=\ ί il ^{s Cl} vD* γ	3,86 мин (598,0, МН ).
13	3- (6- (2-X.i ор-4-фторфенокси)-4фенилбензо[(1]тиазол-2-ил)-8метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро4Н-пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он ⁰ м—°. Ν Я JI )=⁷ /=\ i ι Ϊ ^{s cle}W	'Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-i/’) 8,59 (d, J = 5,3 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,627,58 (m, 1H), 7,52-7,27 (m, 6H), 4,07 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,96 мин (564,0, ΜΗ ).
14	3-(5- (2-Хл op-4- фторфенокси)тиазоло[5,4(1]пиримидин-2-ил)-8-метокси-2- тиоксо-2,3-дигидро-4Н- пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он О ^N^f ^Х)“^О\ (ϋχ -Ь	'Η ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-i/’) 9,47 (s, 1Η), 8,62 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 3,0 Гц, 1H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 4,09 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,11 мин (489,9, ΜΗ ).
15	Изопропил-2-(8-метокси-4-оксо-2тиоксо-2Н-пиридо[2,3е][1,3]оксазип-3(4Н)ил)бензо1(1]тиазол-6-карбоксилат лЛ.Х IAAs	‘Η ЯМР бц (500 МГц , DMSO-Y’) 8,91 (dd, ./ = 1,7, 0,5 Гц, 1H), 8,62 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,21 (dd, J = 8,6, 0,4 Гц, 1H), 8,14 (dd, J = 8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,63 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 5,26-5,17 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,2 Гц, 6H); LCMS (способ В): 3,08 мин (430,0, ΜΗ ).
16	фторфенил)(л1етил)амино)бензо[ й]тиазол-2-ил)-8-метокси-2тиоксо-2,3-дигидро-4Н-	'Η ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-i/’) 8,60 (d, ./= 5,3 Гц, 1Н), 7,81 (d,./ = 9,0 Гц, 1H), 7,68 (dd, J = 8,6, 2,8 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 5,4 Гц,

- 43 047275

	пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он F ⁰ Ν'-'Λ/^- ν Ν JL ύί / ⁴ yx^o^s	1Н), 7,54 (dd, ./= 8,7, 5,8 Гц, 1Н), 7,41-7,35 (m, 1Н), 7,35-7,29 (т,1Н), 6,71 (dd, J = 9,0, 2,2 Гц, 1Н), 4,08 (s, ЗН), 3,29 (s, ЗН); LCMS (способ В): 3,40 мин (501,0, МН ).
17	8-Метокси-3-(6- фешжсибензо1(1]тиазол-2-ил)-2- тиоксо-2,3-дигидро-4Н- пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он О ⁰ ЛЛЮ b	‘Н ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-i/’) 8,60 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 8,08 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,83 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,61 (d, ./ = 5,5 Гц, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 7,4 Гц, 2H), 7,30 (dd, ./ = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,20 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3, 1,4 Гц, 2H), 4,07 (s, ЗН); LCMS (способ D): 2,14 мин (436,1, MH ).
18	3-(6-(2- Хлорфенокси)бензо[(1]тиазол-2ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3е][1,3]оксазин-4-он О ⁰ yx^oX^s	*H ЯМР бц (500 МГц , DMSO-J⁰) 8,60 (dd, ./= 5,4, 2,2 Гц, 1H), 8,09 (dd, J = 8,9, 1,8 Гц, 1H), 7,74 (t, J = 2,2 Гц, 1H), 7,66 (d,./ = 8,2 Гц, 1H), 7,61 (dd,./ = 5,4, 1,9 Гц, 1H), 7,43 (t, J = 7,0 Гц, 1H), 7,29 (q, J = 8,2 Гц, ЗН), 4,08 (s, ЗН); LCMS (способ В): 3,32 мин (469,9/472,0, ΜΗ).
19	3-(6-Бензоилбензо[й]тиазол-2-ил)8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро4Н-пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он ° ⁿ'^~X— yx^O^S	‘Н ЯМР δπ (500 МГц , DMSO-J⁰) 8,75 (s, 1H), 8,67 (d, J = 1,1 Гц, 1H), 8,61 (d,./ = 5,4 Гц, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,84 (dd, J = 8,2, 1,1 Гц, 2H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,61 (d, ./ = 6,9 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,01 мин (448,0, ΜΗ ).
20	8-Метокси-2-тиоксо-3- (6-(2(трифторметил)фенокси)бензо{(1 ]тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-	‘Η ЯМР бц (500 МГц , DMSO-J⁶) 8,60 (d, J = 5,4 Гц, 1 Η), 8,12 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,91 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,70

- 44 047275

	пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он ⁰ ОсА (^ΝτΥ· О	(d, .7 = 8,5 Гц, 1Н), 7,61 (d, .7 = 5,5 Гц, 1Н), 7,39 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,36-7,32 (m, 1Н), 7,23 (d, .7 = 8,5 Гц, 1Н), 4,08 (s, ЗН); LCMS (способ D): 2,17 мин (503,9, МН ).
21	3-(6-(3,5- Дифторфепокси)бензо[(1]тиазол2-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3е][1,3]оксазин-4-он ⁰ N—А”V- 0 N JL.Ae/ / Ay ί O~^F \АоА /	'Н ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-i/’) 8,61 (d, .7 = 5,4 Гц, 1Н), 8,14 (d, .7 = 8,9 Гц, 1Н), 8,00 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7,63 (d, .7= 5,5 Гц, 1Н), 7,40 (dd, .7 = 8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 7,08 (tt, J = 9,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,92 (dd, .7= 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 4,09 (s, ЗН); LCMS (способ D): 2,16 мин (472,0, МН ).
22	3-(6- (Циклогексилокси)бензо[(1]тиазол2-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3- еЦ1,3]оксазин-4-он о ⁰ АЪ	‘Н ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-Y) 8,59 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 7,93 (d, .7 = 8,9 Гц, 1Н), 7,79 (d, .7 = 2,6 Гц, 1Н), 7,60 (d, .7= 5,5 Гц, 1Н), 7,16 (dd, .7 = 8,9, 2,6 Гц, 1Н), 4,42 (s, 1Н), 4,07 (s, ЗН), 1,74 (m, 2Н), 1,59-1,22 (т, 8Н); LCMS (способ D): 2,24 мин (442,1, МН*).
23	3-(6- (Циклопентилокси)бензо[(1]тиазо л-2-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3- еЦ1,3]оксазин-4-он ⁰ n-A”У^- °_х γΑΑ	‘Н ЯМР би (500 МГц , DMSO-Y) 8,61 (s, 1Н), 7,95 (s, 2Н), 7,59 (s, 2Н), 4,94 (т, 1Н), 4,08 (s, ЗН), 1,84-1,69 (т, 2Н), 1,63 (т, 4Н), 0,88-0,74 (т, 2Н); LCMS (способ D): 2,14 мин (436,1, МН ).
24	3-(6-Бензилбензо1(1]тиазол-2-ил)8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро4Н-пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он	'Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-i/’) 8,59 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,47 (dd, .7 = 8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,32-7,28 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 4,13 (s, 2H),

- 45 047275

	⁰ —\ ΑγΑΑ/ θ xA₀A_s	4,07 (s, ЗН); LCMS (способ В): 3,23 мин (434,0, МН ).
25	3-(6-(4- Хлорфенокси)бензо[(1]пшазол-2ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3еЦ1,3]оксазин-4-он ⁰ °_χ (Ул ь	LCMS (способ В): 3,46 мин 469,9/472,0.
26	3-(6-(2- Хлорфенокси)бензо[(1]пшазол-2ил)-8-метокси-2Н-пиридо[2,3е][1,3]оксазип-2,4(ЗН)-дитион бл -b	'Н ЯМР бн (500 МГц , DMSO-t/’) 8,57 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 8,05 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,71 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 7,66 (dd, ./= 8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,59 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 7,43 (td, J = 8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,32-7,24 (m, 3H), 4,07 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,46 мин (485,9/487,9, ΜΗ ).
27	8-Метокси-3-(6- (фенилтио)бензо1(1]тиазол-2-ил)2-тиоксо-2,3-дигидро-4Нпиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он о XU (УлЬ	'Η ЯМР бн (500 МГц , DMSO-t/’) 8,60 (d,./ = 5,4 Гц, 1Н), 8,23 (d,./ = 1,6 Гц, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,61 (d, ./ = 5,5 Гц, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,42 (d, J = 4,5 Гц, 4H), 7,36 (dd, J = 9,4, 4,1 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,44 мин (453,1, MH ).
28	3- (6- (2-Хл ор-4- фторбензил)бензо[(1]тиазол-2-ил)8-метокси-2-пшоксо-2,3-дигидро4Н-пиридо[2,3-еЦ1,3]оксазин-4-оп	'Η ЯМР δπ (500 МГц , DMSO-t/’) 8,61 (d,./ = 5,4 Гц, 1Н), 8,02 (d,./ = 8,4 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, ./= 5,5 Гц, 1H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,28-7,21 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,08 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,56 мин (485,9, ΜΗ ).

- 46 047275

	\ /=\ ο )=ο и
29	3-(6-(2- Хлорбензил)бензо/(1/пшазол-2-ил)8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро4Н-пиридо[2,3-еЦ1,3]оксазин-4-он ⁰ —\ ί 11 ^Cl vJ	'Н ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-rl) 8,61 (d, J= 5,3 Гц, 1Н), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,62 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,38-7,28 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,08 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,44 мин (468,0, ΜΗ ).
30	8-Метокси-3-(6-(2- метоксифенокси)бензо[(1]тиазол- 2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4Н- пиридо[2,3-е][1,3]оксазип-4-он / ^S ДДО.О	'Η ЯМР δπ (500 МГц , DMSO-t/’) 8,59 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,00 (d, ,7 = 8,9 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,57 (d, .7= 2,6 Гц, 1H), 7,297,20 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,06-6,98 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,09 мин (466,0, ΜΗ ).
31	3-(6-((2- Хлорфенил)(метил)амино)бензо[(1 ]тиазол-2-11л)-8-метокси-2пшоксо-2,3-дигидро-4Нпиридо12,3-е][1,3]оксазин-4-он / ^s	‘Η ЯМР бц (500 МГц , DMSO-i/³) 8,60 (d, .7 = 5,4 Гц, 1Н), 7,81 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,35 (d, .7 = 2,5 Гц, 1H), 6,69 (dd, .7 = 9,1, 2,5 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,32 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,21 мин (483,1, ΜΗ ).
32	3-(6-((4- Хлорфенил)(метил)амино)бензо[(1 ]пшазол-2-ил)-8-метокси-2тиоксо-2,3-дигидро-4Нпиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он / ^s	'Η ЯМР бц (500 МГц , DMSO-i/’) 8,61 (d, .7 = 5,4 Гц, 1Н), 7,95 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,62 (d, .7 = 5,5 Гц, 1H), 7,407,33 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,37 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,38 мин (483,0, ΜΗ).
33	3-(6-((5-Хлорпиридин-3- ил)(метил)амино)бензо[(11тиазол-	'Η ЯМР διι (500 МГц , DMSO-i/’) 8,62 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,24 (d, J

- 47 047275

	2-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3- е][1,3]оксазин-4-он S ^С\| ΒΚαώ	= 2,5 Гц, 1Н), 8,12 (d, .7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,09-8,03 (m, 2Н), 7,62 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (т, 1Н), 7,43 (dd, .7= 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,09 (s, ЗН), 3,42 (s, ЗН); LCMS (способ В): 2,71 мин (484,1, МН ).
34	3-(6-((2- Хлорфенил)тио)бензо[(1]тиазол-2ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3е][1,3]оксазин-4-он / ^S	‘Н ЯМР 0ц (500 МГц , DMSO-J⁰) 8,62 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 8,35 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 8,15 (d, .7= 8,5 Гц, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 4,09 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,45 мин (486,0, ΜΗ ).
35	3-(7-Хлор-6-(2- хлорфенокси)бензо[(1]тиазол-2ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3еЦ1,3]оксазин-4-он / ^s 3-(5-Хлор-6-(2- хлорфепокси)бепз<>[(1]тиазол-2ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3е1[1,3]оксазин-4-он / ^S О О—χ^ ΆθΖ	Неразделимая смесь региоизомеров. 'Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-t/’) 8,62 (dd, J = 8,1, 5,4 Гц, 1 Η), 8,41 (s, 0,6H), 8,12 (d, .7 = 8,9 Гц, 0,4H), 7,85 (s, 0,6Н), 7,70-7,66 (т, 1Н), 7,63 (dd, J = 9,2, 5,5 Гц, 1Н), 7,42 (ddd, J = 12,8, 9,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (т, 1Н), 7,25 (d, .7= 8,9 Гц, 0,4Н), 7,22 (dd, J= 8,1, 1,5 Гц, 0,6Н), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,5 Гц, 0,4Н), 4,09 (d, J = 5,4 Гц, ЗН); LCMS (способ В): 3,67 мин и 3,76 мин (504,0, МН ).
36	3- (6- ((2-Хлорпиридин-Зил)окси)бензо[(1/пшазол-2-ил)-8метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро4Н-пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он / ^S	'Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-J⁰) 8,61 (dd,.7= 5,4, 2,3 Гц, 1Н), 8,32 (d, .7 = 2,3 Гц, 1Н), 8,13 (d, .7 = 8,9 Гц, 1Н), 7,87 (d, .7 = 2,5 Гц, 1Н), 7,75 (d, .7= 8,1 Гц, 1Н), 7,62 (d, .7 = 5,3 Гц, 1Н), 7,52 (dd, .7 = 8,1, 4,6 Гц, 1Н), 7,43-7,34 (т, 1Н), 4,09 (s, ЗН); LCMS (способ В): 2,84 мин (471,0, МН ).

- 48 047275

37	8-Метокси-3-(6-(2-(2- метоксиэтокси)фенокси)бензо{(1] тиазол-2-ил)-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3- еЦ1,3]оксазин-4-он / ^S	'Н ЯМР διι (500 МГц , DMSO-t/’) 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 8,02 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,11 (s, 3H).
38	-?-(5-((2- Хлорфенил)тио)тиазоло!5,4Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-2тиоксо-2,3-дигидро-4Нпиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он / ^S	'H ЯМР бц (500 МГц , DMSO-t/’) 8,61 (d, ./ = 5,4 Гц, 1H), 8,41 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,83 (dd, J = 7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,75 (dd, J = 8,0, 1,3 Гц, 1H), 7,60 (ddd, ./= 9,7, 8,1, 3,6 Гц, 2H), 7,51 (td, J = 7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 4,09 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,99 мин (486,9, ΜΗ ).
39	8-Метокси-2-тиоксо-3- (6-(2(трифторметокси) фенокси) бензо [(1]тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-4Нпиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он / ^s CF₃	'Η ЯМР бц (500 МГц , DMSO-t/’) 8,60 (d,./ = 5,4 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,85 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,607,56 (m, 1H), 7,46 (ddd, ./ = 8,1, 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,38-7,27 (m, 3H), 4,08 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,99 мин (520,0, ΜΗ).
40	3-(5-(2-Хлорфенокси)тиазоло[5,4- Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси-2- тиоксо-2,3-дигидро-4Н- пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он / ^S	'Η ЯМР бц (500 МГц , DMSO-t/’) 8,62 (d, ./= 1,1 Гц, 1Н), 8,60 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,62 (d, ./= 5,5 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 4,08 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,23 мин (471,0, ΜΗ ).
41	3-(5-((2-Хлорпиридин-3ил)окси)тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо!2,3- е][1,3]оксазин-4-он	'Η ЯМР δ_π (500 МГц , DMSO-t/’) 8,67 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 8,41 (d,./ = 8,8 Гц, 1H), 8,38 (dd, J = 4,5, 1,3 Гц, 1H), 7,69 (dd, ./ = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 4,7 Гц, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,23 (d, ./= 5,4 Гц, 1H), 4,12 (s, 3H); LCMS (способ В): 2,79 мин (472,0, ΜΗ ).

- 49 047275

	/ ^S dhW
42	8-Метокси-3-(5-(2- метоксифепокси)тиазоло15,4Ь]пиридип-2-ил)-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3- еЦ1,3]оксазип-4-он / ^S	'Н ЯМР διι (500 МГц , DMSO-J⁰) 8,60 (m, 1Н), 8,52 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,267,18 (m, 2H), 7,09-6,99 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,00 мин (467,0, MH ).
43	3- (6-Изобутокси бепзо[(1]тиазол-2ил)-8-метокси-2-пшоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо[2,3- e][J ,3]оксазип-4-оп / ^S	'Η ЯМР бц (500 МГц , DMSO-t/’) 8,60 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 7,61 (d, .7 = 5,5 Гц, 1H), 7,19 (dd, J = 9,0, 2,6 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,86 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 2,152,03 (m, 1H), 1,02 (d, .7 = 6,7 Гц, 6H); LCMS (способ В): 3,29 мин (416,0, ΜΗ ).
44	3-(6-(2- (Циклопропилметокси)фенокси)б ензо[(1]тиазол-2-ил)-8-метокси-2тиоксо-2,3-дигидро-4Нпирид<)[2,3-е][1,3]оксазип-4-он / ^S	'Η ЯМР δ_Η (500 МГц , DMSO-i/’) 8,60 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,25-7,14 (m, 4H), 7,06-6,97 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,85 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 1,05-1,00 (m, 1H), 0,44-0,34 (m, 2H), 0,19-0,07 (m, 2H); LCMS (способ В): 4,05 мин (506,1, ΜΗ ).
45	8-Мепюкси-3-(6-((2- метоксифенил)тио)бензо[(1]тиазо л-2-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4Нпиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он / ^S	'Η ЯМР би (500 МГц , DMSO-i/’) 8,61 (d, .7 = 5,4 Гц, 1 Η), 8,13 (dd, J = 1,9, 0,5 Гц, 1H), 8,05 (dd, J = 8,6, 0,4 Гц, 1H), 7,62 (d, .7 = 5,6 Гц, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,38 (ddd, J= 8,3, 7,4, 1,7 Гц, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 6,98 (td, .7 = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,90 мин (482,0, MH ).
46	8-Метокси-2-пшоксо-3- (6-(4(трифторметил)фенокси)бензо!(1	‘Η ЯМР δπ (500 МГц , DMSO-6?) 8,61 (d, J= 5,4 Гц, 1Н), 8,15 (d, J

- 50 047275

	]тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-4Нпиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он / θ	= 8,8 Гц, 1Н), 8,01 (d, .7 = 2,5 Гц, 1Н), 7,78 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,62 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J = 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (d, .7 = 8,4 Гц, 2Н), 4,09 (s, ЗН); LCMS (способ В): 4,17 мин (504,0, МН ).
47	3- (6- ((2-Хлорпиридин-Зил)тио)бензо[(1/тиазол-2-ил)-8метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро4Н-пиридо[2,3-е][1,3]оксазин-4-он / ^S	'Н ЯМР 0ц (500 МГц , DMSO-X) 8,62 (d, .7 = 5,4 Гц, 1Н), 8,49 (d, .7 = 1,3 Гц, 1Н), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,17 (d, .7 = 8,9 Гц, 1Н), 7,96 (dd, .7= 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (dd, .7= 8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,63 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,25 (dd, J = 8,0, 4,7 Гц, 1Н), 4,10 (s, ЗН); LCMS (способ В): 3,95 мин (486,9, МН).
48	3-(5-(2-Хлор-4- (трифторметил) фенокси) тиазол о[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-8-метокси2-тиоксо-2,3-дигидро-4Нпиридо[2,3-е][1,3!оксазин-4-он / ® mW	'Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-c?) 8,66 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,62 (d, .7 = 5,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 4,08 (s, 3H); LCMS (способ В): 4,23 мин (539,0, ΜΗ ).
49	3-(6-(2- Этоксифенокси)бензо[(1]тиазол-2ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3дигидро-4Н-пиридо!2,3- еЦ1,3]оксазин-4-он / ^S	'Η ЯМР би (500 МГц , DMSO-i/’) 8,61 (m, 1Η), 8,02 (m, 1H), 7,647,59 (m, 2H), 7,26-7,15 (m, 4H), 7,02 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,084,03 (m, 2H), 1,18 (t, .7 = 7,0 Гц, ЗН); LCMS (способ В): 3,87 мин (480,0, ΜΗ ).
50	3-(6-(2- (Дифторметокси)фенокси)бензо[ (1]тиазол-2-ил)-8-метокси-2тиоксо-2,3-дигидро-4Нпиридо[2,3-еЦ1,3!оксазин-4-он	'Н ЯМР бц (500 МГц , DMSO-ί/’) 8,61 (d, .7 = 5,4 Гц, 1Н), 8,09 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 7,62 (d, .7 = 5,5 Гц, 1H), 7,457,40 (m, 1H), 7,36-7,24 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 4,09 (s, 3H); LCMS (способ В): 3,74 мин (502,1, MH ).
	/ ^S Ш сад?

Пример 51. Испытание фунгицидной активности соединений по настоящему изобретению.

Соединения подвергали скринингу в 96-луночных планшетах по 10 соединений на планшет. Каждое соединение подвергали скринингу с применением агара с поправками на 20, 2, 0,2 и 0,02 ppm тестируемого материала. Применяли пролин с концентрацией 50 и 10 ppm и 0,2% DMSO соответственно в качестве положительного и отрицательного контролен. Каждую тестируемую концентрацию и стандарт

- 51 047275 тестировали дважды на планшете.

Соединения подвергали скринингу в отношении следующих трех видов грибковых патогенов Bolrytis cinerea, Allemaria alternala и Zymoseploria tritici. Применяемый в тесте агар варьировался в зависимости от патогена: среду N применяли для В. cinerea и A. alternata, а 1% картофельный агар с декстрозой - для Z. tritici. Для каждого патогена в соответствующий агар добавляли достаточное количество спор с получением 1000 спор A. alternata/мл агара, 5000 спор В. cinerea/мл агара и 10000 спор Z. tritici/мл агара.

Для каждой дозы, т.е. 200, 20, 2 и 0,2 ppm, получали 10-кратный исходный раствор в 2% DMSO, и 10 мкл этого раствора добавляли в соответствующие лунки на планшете. Для контролей добавляли эквивалентное количество 2% DMSO и исходного раствора пролина в концентрации 500 и 100 ppm. В каждую лунку добавляли 90 мкл соответствующей агаровой суспензии спор с получением конечных концентраций в лунках, указанных в первом абзаце.

Планшеты инкубировали при комнатной температуре (18°С) и оценивали спустя следующие промежутки времени:

a) 3-4 дня в случае A. alternata и В. cinerea;

b) 7 дней в случае Z. Tritici.

Степень роста грибка в каждой лунке сравнивали с контролем DMSO и оценивали в соответствии со следующими условными обозначениями:

А - ЕС₅₀<2 ppm.

В - 2<ЕС₅₀<20.

С-ЕС50>20.

D - активность не обнаружена при самой высокой тестируемой дозе.

NT - не тестировали.

Рейтинг в таблице является следующим.

Пример	Botrytis	Alternaria	Zymoseptoria
1	В	В	A
2	В	В	A
3	В	В	A
4	в	В	A
5	в	В	A
6	в	В	A
7	в	В	A
8	в	В	A
9	в	В	A
10	в	А	A
И	в	В	В
12	NT	NT	A
13	NT	NT	A
14	NT	NT	A
15	NT	NT	A
16	NT	NT	A
17	В	В	A
18	NT	NT	A
19	NT	NT	В
20	В	В	A
21	В	В	A

- 52 047275

22	В	c	в
23	В	c	A
24	NT	NT	В
25	NT	NT	A
26	NT	NT	A
27	С	В	A
28	В	В	A
29	с	С	A
30	NT	NT	A
31	NT	NT	A
32	NT	NT	A
33	NT	NT	В
34	NT	NT	A
35	NT	NT	A
36	C	C	A
37	NT	NT	В
38	C	C	A
39	c	c	A
40	c	c	A
41	c	c	C
42	c	c	В
43	NT	NT	A
44	NT	NT	В
45	NT	NT	В
46	NT	NT	A
47	c	C	A
48	c	c	A
49	c	c	A
50	c	c	A

Claims

1. Соединение формулы I или его агрономически приемлемые соль или N-оксид,

где каждый из X¹ и X² независимо выбран из атома углерода и атома азота;

Y¹ независимо выбран из О и S;

=Y² независимо выбран из =O и =S;

Z¹ отсутствует или независимо выбран из C(O)O, OC(O), О, S, S(O), S(O)₂, ^-^алкилена и ^С_гС₄-алкил);

- 53 047275

R¹ независимо в каждом случае выбран из С^Сщлкила, галогена и OR⁹;

R² независимо в каждом случае выбран из циано, нитро, С₁-С₄алкила, галогена, OR⁹ и фенила, необязательно замещенного с помощью 1-2 групп R¹²;

R³ независимо в каждом случае выбран из С’|-С’6алкила и С’0-С’3алкилен-К^3:|; где R^3a независимо в каждом случае выбран из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 5-, 6-, 7- или 8-членного гетероциклоалкила и С3-С₈циклоалкила; указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является моноциклической; указанная гетероарильная или фенильная группа является необязательно замещенной с помощью 1-5 групп R¹², или указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является необязательно замещенной с помощью 1-4 групп R¹³; указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является необязательно конденсированной с фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, указанная гетероарильная или фенильная группа необязательно замещена с помощью 1-4 групп R¹²;

R⁴ независимо в каждом случае выбран из С₁-С₃алкила, С₃циклоалкила и С₁-С₃галогеналкила;

R¹⁰ независимо в каждом случае выбран из Н, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₆алкила и бензила;

R⁹ независимо в каждом случае выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₀-С₃алкилен-С₃-С₆циклоалкила, С(О)-С₁-С₆алкила и С₁-С₆галогеналкила;

R¹² и R¹³ независимо в каждом случае выбраны из: циано, нитро, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, галогена, SR¹⁰ и OR⁹;

у независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

m представляет собой 0 или 1; и где любые вышеуказанные алкил, алкилен, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкинил, С(О)алкил, S(O)₂алкил и бензил являются необязательно замещенными, если это возможно с химической точки зрения, 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из =O, =NR^a, =NOR^a, С1-С4алкила, галогена, нитро, циано, С1-С4галогеналкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, NR^aR^b, S(O);R^a. S(O)R^a, S(O)(NR^a)R^a, S(O)2NR^aR^a, CO2R^a, C(O)R^a, CONR^aR^a, OR^a и SR^a;

где R^a независимо выбран из Н и С1-С4алкила; и R^b независимо представляет собой Н, С1-С₄алкил, С(О)-С₁-С₄алкил, S(О)₂-С₁-С₄алкил;

где любой 5- или 6-членный гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N; и где любой 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклоалкил содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N.

2. Соединение по п.1, где R⁴ независимо выбран из С₁-С₃алкила и С₃циклоалкила.

3. Соединение по п.1 или 2, где у равняется 0.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где =Y² представляет собой =S.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где Z¹ независимо в каждом случае выбран из О, S, С₁-алкилена и К(С₁-С₃алкил).

11. Соединение по любому из пп.1-10, где R³ представляет собой R^3a.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где R^3a представляет собой необязательно замещенный фенил.

13. Соединение по любому из пп.1-10, где R³ представляет собой С1-С₆алкил.

15. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) выбрано из:

N S ci

N S

- 54 047275

- 55 047275

- 56 047275

- 57 047275

16. Способ контроля грибкового патогена, при этом способ предусматривает применение агрономически эффективного и по сути нефитотоксичного количества соединения по любому из пп.1-15 в отношении семян растений, самих растений или в отношении участка, на котором, как предполагается, эти растения будут произрастать.