EA047127B1 - Конъюгаты, содержащие мутеины интерлейкина-21, и способы лечения - Google Patents

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящим заявляется приоритет согласно §119(e) раздела 35 U.S.C. по предварительной заявке на патент США № 62/540692, поданной 3 августа 2017 года, и по предварительной заявке на патент США № 62/616733, поданной 12 января 2018 года, и их раскрытие настоящим включено в данный документ посредством ссылки.

Включение посредством ссылки материала, поданного в электронном виде

Машиночитаемый перечень нуклеотидных/аминокислотных последовательностей, включенный посредством ссылки во всей своей полноте, подается одновременно с настоящей заявкой и обозначен следующим образом: ASCII-файл (текстовый) размером 975000 байт под названием 51633_Seqlisting.txt, созданный 25 июля 2018 года.

Уровень техники

Сигнальная ось PD-1/PD-L1 участвует в подавлении T-клеточных иммунных ответов при раке. Антагонисты данного пути прошли клиническую валидацию при ряде показаний, представляющих собой солидные опухоли. Ниволумаб и пембролизумаб являются двумя такими ингибиторами, которые нацеливаются на путь PD-1, и каждый из них был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения метастатической меланомы. Недавно исследователи протестировали парадигму ингибирования контрольных точек при других типах опухолей. Хотя были достигнуты некоторые успехи, терапия путем ингибирования контрольных точек все еще остается в тени других вариантов лечения рака.

Исследования ингибиторов контрольных точек в комбинации с другими средствами проводятся в настоящее время или недавно были завершены. Комбинацию ниволумаба и ипилимумаба, антитела, блокирующего рецептор CTLA-4, например, тестировали в клиническом испытании фазы III с участием пациентов с неоперабельной меланомой III или IV стадии. В данном исследовании процентная доля пациентов, достигших полного ответа, была наивысшей среди тех, кто получал комбинацию ниволумаба и ипилимумаба, что превосходит результат, продемонстрированный в группе, получавшей одно из двух лекарственных средств отдельно. Другие комбинации также в настоящее время исследуются.

Интерлейкин-21 (IL-21) представляет собой T-клеточный плейотропный цитокин, который регулирует активность клеток как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. IL-21 может повышать выживаемость и эффекторную функцию T-клеток. Поскольку он играет ключевую роль в противоопухолевых и противовирусных ответах, в дополнение к тому, что он оказывает значительные эффекты на воспалительные ответы, которые приводят к развитию аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, IL-21 был привлекательной мишенью для нескольких терапевтических средств.

Однако, разработка терапевтических средств на основе IL-21 была сложной. Изучение было осложнено исследованиями, демонстрирующими, что усиление или, наоборот, ингибирование действия IL-21 приводит к терапевтическому эффекту. Дополнительные проблемы существуют из-за широкой экспрессии рецептора IL-21 (IL-21R). IL-21R экспрессируется не только на поверхности T-клеток, но также на поверхности B-клеток, NK-клеток и миелоидных клеток. Соответственно, необходимо позаботиться о том, чтобы ограничить широкую активацию IL-21 в лейкоцитах и избежать потенциальной токсичности. Ограничение передачи сигнала с помощью IL-21 должно быть сбалансированным и селективным. Запуск эффектов IL-21 необходимо предусмотреть так, чтобы он происходил в нужное время и в нужном месте.

В действительности любой успех, особенно клинический успех с фрагментами IL-21 в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами контрольных точек, был сдержанным. Таким образом, остается необходимость в применении способов лечения с помощью IL-21, в том числе способов с комбинацией фрагментов IL-21 и ингибиторов контрольных точек. Также остается необходимость в комбинации терапевтических средств на основе IL-21 с ингибированием контрольных точек иммунного ответа.

Краткое описание

В настоящем изобретении предусмотрены мутеины IL-21, содержащие аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2, где SEQ ID NO: 2 представляет собой

QGQDX НМХХМ ХХХХХ XVDXL KNXVN DLVPE FLPAP EDVET NCEWS

AFSCF QKAQL KSANT GNNEX XIXXX XXXLX ХХХХХ TNAGRRQKHRLTCPS CDSYE

ККРРК EFLXX FXXLL ХХМХХ QHXSS RTHGS EDS (SEQ Ш NO: 2), и X представляет собой любую аминокислоту, и где аминокислотная последовательность мутеина IL-21 отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) по меньшей мере 1 аминокислотой.

Таким образом, в одном аспекте в настоящем изобретении также предусмотрены мутеины IL-21, содержащие только одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 дикого типа, которая предусмотрена в данном документе под SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах аминокислотная замена находится в аминокислотном положении, выбранном из группы, состоящей из 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 68, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 119, 120 или 123 в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1.

- 1 047127

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены мутеины IL-21, содержащие только две аминокислотные замены по сравнению с SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах аминокислотные замены находятся в двух аминокислотных положениях, выбранных из группы, состоящей из 5, 9, 15, 70, 71, 72, 73 и 76 в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеины IL-21 связываются с рецептором IL-21 (IL21R) со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 дикого типа к рецептору IL-21. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 связывается с IL-21R человека с KD, которая превышает или равняется приблизительно 0,04 нМ. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 связывается с IL-21R яванского макака с KD, которая превышает или равняется приблизительно 0,055 нМ.

В настоящем изобретении также предусмотрены конъюгаты, содержащие мутеин IL-21 по настоящему изобретению, связанный с гетерологичным фрагментом. В иллюстративных аспектах гетерологичный фрагмент представляет собой полипептид, так что конъюгат представляет собой слитый белок. Следовательно, в настоящем изобретении предусмотрены слитые белки, содержащие мутеин IL-21 по настоящему изобретению. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мутеин IL-21 по настоящему изобретению, связанный с антигенсвязывающим белком, таким как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент антитела.

В конкретных вариантах осуществления слитый белок содержит мутеин IL-21, связанный с антигенсвязывающим белком для PD-1 (например, антигенсвязывающим антителом к PD-1) по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении также предусмотрены антигенсвязывающие белки для PD-1, а также конъюгаты и слитые белки, содержащие антигенсвязывающий белок для PD-1.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены нуклеиновые кислоты, содержащие нуклеотидную последовательность, кодирующую мутеин IL-21, антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антигенсвязывающее антитело к PD-1) или слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антигенсвязывающее антитело к PD-1) по настоящему изобретению. В иллюстративных аспектах молекула нуклеиновой кислоты содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую конъюгат или слитый белок по настоящему изобретению. Кроме того, в данном документе предусмотрены векторы, содержащие нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению, и клетки-хозяева, содержащие нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены наборы, содержащие мутеин IL-21, антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антигенсвязывающее антитело к PD-1), конъюгат, слитый белок (например, слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антигенсвязывающее антитело к PD-1)), нуклеиновую кислоту, вектор или клетку-хозяина по настоящему изобретению или их комбинацию.

В данном документе предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие мутеин IL-21, антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антигенсвязывающее антитело к PD-1), конъюгат, слитый белок (например, слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антигенсвязывающее антитело к PD-1)), нуклеиновую кислоту, вектор или клетку-хозяина по настоящему изобретению или их комбинацию.

В данном документе предусмотрены способы получения мутеина IL-21, антигенсвязывающего белка для PD-1 (например, антигенсвязывающего антитела к PD-1) и слитого белка, содержащего мутеин IL21 и антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антигенсвязывающее антитело к PD-1). В иллюстративных вариантах осуществления способ включает культивирование клетки-хозяина по настоящему изобретению для экспрессии мутеина IL-21, антигенсвязывающего белка для PD-1 (например, антигенсвязывающего антитела к PD-1) или слитого белка, содержащего мутеин IL-21 и антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антигенсвязывающее антитело к PD-1), и сбор экспрессирующегося мутеина IL-21, антигенсвязывающего белка для PD-1 (например, антигенсвязывающего антитела к PD-1) или слитого белка, содержащего мутеин IL-21 и антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антигенсвязывающее антитело к PD-1).

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения. В иллюстративных вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве, эффективном для лечения субъекта. В иллюстративных аспектах субъект имеет опухоль (например, солидную опухоль, гемобластоз или лимфолейкоз), и фармацевтическую композицию вводят субъекту в количестве, эффективном для лечения опухоли у субъекта. В других иллюстративных аспектах опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) (например, NSCLC III или IV стадии), мелкоклеточный рак легкого (SCLC), рак головы и шеи, рак почки, рак молочной железы, меланому, рак яичника, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярную карциному, виды рака с высокой микросателлитной нестабильностью (т.е. виды рака с высокой MSI), лимфому или лейкоз.

- 2 047127

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1A представлен график зависимости объема опухоли (мм³) от времени (дней) у мышей линии BALB/c, которым имплантировали клетки CT26/3E5 карциномы толстой кишки. В день 12 опухоли измеряли, и мышам вводили внутрибрюшинную (IP) инъекцию 300 мкг антитела изотипического контроля (mIgG1) в дни 12, 15 и 18.

На фиг. 1B представлен график зависимости объема опухоли (мм³) от времени (дней) у мышей линии BALB/c, которым имплантировали клетки CT26/3E5 карциномы толстой кишки. В день 12 опухоли измеряли, и мышам вводили IP-инъекцию 300 мкг антитела к PD-1 в дни 12, 15 и 18.

На фиг. 1C представлен график зависимости объема опухоли (мм³) от времени (дней) у мышей линии BALB/c, которым имплантировали клетки CT26/3E5 карциномы толстой кишки. В день 12 опухоли измеряли, и мышам вводили 50 мкг рекомбинантного IL-21 мыши (rmIL-21) три раза в неделю в течение 3 недель. Введение доз завершали в день 33.

На фиг. 1D представлен график зависимости объема опухоли (мм³) от времени (дней) у мышей линии BALB/c, которым имплантировали клетки CT26/3E5 карциномы толстой кишки. В день 12 опухоли измеряли, и мышам вводили 300 мкг антитела к PD-1 в дни 12, 15 и 18 и 50 мкг rmIL-21 три раза в неделю в течение 3 недель. Введение доз завершали в день 33.

На фиг. 2 представлен график процентной выживаемости четырех групп мышей линии BALB/c, которым имплантировали клетки CT26/3E5 карциномы толстой кишки. Мышам группы 1 вводили внутрибрюшинную (IP) инъекцию 300 мкг антитела изотипического контроля (mIgG1) в дни 12, 15 и 18. Мышам группы 2 вводили IP-инъекцию 300 мкг антитела к PD-1 в дни 12, 15 и 18. Мышам группы 3 вводили 50 мкг rmIL-21 три раза в неделю в течение 3 недель. Мышам группы 4 вводили 300 мкг антитела к PD-1 в дни 12, 15 и 18 и 50 мкг rmIL-21 три раза в неделю в течение 3 недель. Введение комбинации антитела к PD-1 и rmIL-21 в значительной степени увеличивает выживаемость по сравнению с монотерапией с помощью rmIL-21 или антитела к PD-1.

Фиг. 3 представляет собой иллюстрацию гипотетического механизма действия слитого белка, содержащего блокирующее антитело к PD-1, слитое с мутеином IL-21 (αPD-1:мутеин IL-21). Без ограничения конкретной теорией полагают, что слитый белок связывается с IL-21R на поверхности CD8+ Tклеток, одновременно блокируя передачу сигнала между PD-1 и PD-L1.

Фиг. 4A представляет собой иллюстрацию слитого белка, содержащего антитело к PD-1, слитое с гомодимером мутеина IL-21. Слитый белок не имеет линкера. Антитело может содержать константные области, которые снижают или устраняют ассоциированные с Fc связывание и эффекторные функции (например, не обладают способностью к взаимодействию с FcY-рецепторами (например, SEFL2-2)).

Фиг. 4B представляет собой иллюстрацию слитого белка, содержащего антитело к PD-1, слитое с гомодимером мутеина IL-21. Слитый белок может содержать линкер GGGGS (G4S) между константной областью тяжелой цепи антитела и мутеином IL-21. Антитело может также содержать модификации SEFL2-2.

Фиг. 4C представляет собой иллюстрацию слитого белка, содержащего антитело к PD-1, слитое с мономером мутеина IL-21. Слитый белок может содержать линкер G4S между константной областью тяжелой цепи антитела и мутеином IL-21. Тяжелые цепи антитела содержат мутации с заменой пар заряженных аминокислот (cpm; например, V1, V4, V103 или V131), способствующие преимущественной ассоциации гетеродимерных Fc-областей. Антитело может также содержать модификации SEFL2-2.

На фиг. 5A представлен график передачи сигнала с помощью STAT3 в T-клетках Hut78 PD-1^-ve, подвергнутых воздействию (i) рекомбинантного IL-21 человека (rhIL-21) отдельно (сплошная линия с закрашенными кругами), (ii) антитела mAb к PD-1 отдельно (сплошная линия с закрашенными ромбами), (iii) антитела mAb к PD-1, слитого с гомодимером IL-21, без линкера (сплошная линия с закрашенными треугольниками), (iv) антитела mAb к PD-1, слитого с гомодимером IL-21, с линкером (штриховая пунктирная линия с незакрашенными треугольниками), (v) антитела mAb к PD-1, слитого с мономером IL-21, без линкера (сплошная линия с закрашенными квадратами) или (vi) антитела mAb к PD-1, слитого с мономером IL-21, с линкером (штриховая пунктирная линия с незакрашенными квадратами).

На фиг. 5B представлен график передачи сигнала с помощью STAT3 в T-клетках Hut78 PD-1^+ve, подвергнутых воздействию (i) рекомбинантного IL-21 человека (rhIL-21) отдельно (сплошная линия с закрашенными кругами), (ii) антитела mAb к PD-1 отдельно (сплошная линия с закрашенными ромбами), (iii) антитела mAb к PD-1, слитого с гомодимером IL-21, без линкера (сплошная линия с закрашенными треугольниками), (iv) антитела mAb к PD-1, слитого с гомодимером IL-21, с линкером (штриховая пунктирная линия с незакрашенными треугольниками), (v) антитела mAb к PD-1, слитого с мономером IL-21, без линкера (сплошная линия с закрашенными квадратами) или (vi) антитела mAb к PD-1, слитого с мономером IL-21, с линкером (штриховая пунктирная линия с незакрашенными квадратами).

На фиг. 6 представлен график изменения концентраций в сыворотке крови слитого белка на основе гомодимера, содержащего IL-21 WT, слитый с антителом mAb к PD-1, который внутривенно вводили 6 животным в низкой дозе (250 мкг/кг) либо в высокой дозе (1000 мкг/кг). Домен антитела IgG (150 мкг/кг) анализировали в качестве контроля.

- 3 047127

На фиг. 7 представлен график кратности снижения активности IL-21 (относительно активности rhIL-21) в клетках Hut78 PD-1^-ve (незакрашенные столбцы) или клетках Hut78 PD-1^+ve (закрашенные столбцы), подвергнутых воздействию мутеинов IL-21 со сниженной аффинностью к IL-21Ra.

На фиг. 8 представлен график кратности снижения активности IL-21 (относительно активности rhIL-21) в клетках Hut78 PD-1^-ve (незакрашенные столбцы) или клетках Hut78 PD-1^+ve (закрашенные столбцы), подвергнутых воздействию мутеинов IL-21 со сниженной аффинностью к IL-21Ry.

На фиг. 9A представлен график передачи сигнала с помощью STAT3 в T-клетках Hut78 PD-1^-ve, подвергнутых воздействию (i) рекомбинантного IL-21 человека (rhIL-21) отдельно (сплошная линия с закрашенными кругами), (ii) антитела mAb к PD-1, слитого с гомодимером IL-21 WT (штриховая пунктирная линия с незакрашенными кругами), (iii) антитела mAb к PD-1, слитого с мономером IL-21 WT (штриховая пунктирная линия с закрашенными кругами), и (iv) антитела mAb к PD-1, слитого с гомодимером мутеина 51 IL-21 (R65P) (точечная пунктирная линия с закрашенными треугольниками).

На фиг. 9B представлен график передачи сигнала с помощью STAT3 в T-клетках Hut78 PD-1^+ve, подвергнутых воздействию (i) рекомбинантного IL-21 человека (rhIL-21) отдельно (сплошная линия с закрашенными кругами), (ii) антитела mAb к PD-1, слитого с гомодимером IL-21 WT (штриховая пунктирная линия с незакрашенными кругами), (iii) антитела mAb к PD-1, слитого с мономером IL-21 WT (штриховая пунктирная линия с закрашенными кругами), и (iv) антитела mAb к PD-1, слитого с гомодимером мутеина 51 IL-21 (R65P) (точечная пунктирная линия с закрашенными треугольниками).

На фиг. 10 представлен график изменения концентраций в сыворотке крови слитого белка, содержащего (i) антитело mAb к PD-1, слитое с гомодимером мутеина IL-21 R76E (точечная пунктирная линия с закрашенными кругами), (ii) антитело mAb к PD-1, слитое с гомодимером мутеина IL-21 R76A (штриховая пунктирная линия с закрашенными треугольниками), (iii) антитело mAb к PD-1, слитое с гомодимером мутеина IL-21 D15N (штриховая пунктирная линия с X), (iv) антитело к PD-1 (8,25 мг/кг; штриховая пунктирная линия с незакрашенными ромбами) и (v) антитело mAb к PD-1, слитое с гомодимером мутеина IL-21 WT (сплошная линия с закрашенными квадратами).

На фиг. 11 представлен график зависимости концентрации IL-2 (пг/мл), секретируемого клетками в реакции смешанной культуры лимфоцитов, от концентрации антитела для (i) антитела к PD-1 (сплошная линия с закрашенными кругами), (ii) слитого белка, содержащего гомодимер двойного мутеина IL-21 R5Q/R76E (штриховая пунктирная линия с незакрашенными кругами), (iii) комбинации антитела mAb к PD-1 и rhIL-21 (точечная пунктирная линия с незакрашенными квадратами), (iv) слитого белка, содержащего гомодимер одинарного мутеина IL-21 R76E (закрашенные квадраты), (v) контрольного IgG (точечная пунктирная линия с незакрашенными ромбами) и (vi) rhIL-21 (прерывистая линия с незакрашенными треугольниками).

На фиг. 12A представлен график зависимости сравнительной кратности изменения активности STAT3 по средней интенсивности флуоресценции (MFI) в клетках, подвергнутых воздействию (i) слитого белка, содержащего двойной мутеин IL-21 R5E/R76A (линия с незакрашенными треугольниками), (ii) контрольного IgG1 (точечная пунктирная линия с закрашенными ромбами), (iii) rhIL-21 (штриховая пунктирная линия с незакрашенными квадратами), (iv) антитела mAb к PD-1 (сплошная линия с незакрашенными овалами), (v) комбинации rhIL-21 и антитела mAb к PD-1 (штриховая пунктирная линия с закрашенными овалами) или (vi) слитого белка, содержащего одинарный мутеин IL-21 R76E (линия с незакрашенными ромбами).

На фиг. 12B представлен график зависимости сравнительной кратности изменения активности STAT3 по MFI в клетках, подвергнутых воздействию (i) слитого белка, содержащего двойной мутеин IL21 R5Q/R76E (линия с незакрашенными треугольниками), (ii) контрольного IgG1 (точечная пунктирная линия с закрашенными ромбами), (iii) rhIL-21 (штриховая пунктирная линия с незакрашенными квадратами), (iv) антитела mAb к PD-1 (сплошная линия с незакрашенными овалами), (v) комбинации rhIL-21 и антитела mAb к PD-1 (штриховая пунктирная линия с закрашенными овалами) или (vi) слитого белка, содержащего одинарный мутеин IL-21 R76E (линия с незакрашенными ромбами).

На фиг. 12C представлен график зависимости сравнительной кратности изменения активности STAT3 по MFI в клетках, подвергнутых воздействию (i) слитого белка, содержащего двойной мутеин IL21 R9E/R76A (линия с незакрашенными треугольниками), (ii) контрольного IgG1 (точечная пунктирная линия с закрашенными ромбами), (iii) rhIL-21 (штриховая пунктирная линия с незакрашенными квадратами), (iv) антитела mAb к PD-1 (сплошная линия с незакрашенными овалами), (v) комбинации rhIL-21 и антитела mAb к PD-1 (штриховая пунктирная линия с закрашенными овалами) или (vi) слитого белка, содержащего одинарный мутеин IL-21 R76E (линия с незакрашенными ромбами).

На фиг. 13A представлен график зависимости % специфического лизиса, опосредованного CTL (ось γ), от соотношений эффекторных клеток и клеток-мишеней (ось x) при воздействии (i) rhIL-21 (сплошная линия с закрашенными кругами), (ii) контрольного антитела hIgG4 (штриховая пунктирная линия с незакрашенными кругами), (iii) антитела mAb к PD-1 (штриховая пунктирная линия с закрашенными треугольниками), (iv) комбинации rhIL-21 и антитела mAb к PD-1 (точечная пунктирная линия с незакрашенными треугольниками) или (v) слитого белка, содержащего IL-21 R5E/R76A (прерывистая линия с X).

- 4 047127

На фиг. 13B представлен график % специфического лизиса, опосредованного CTL, при воздействии (i) rhIL-21 (сплошная линия с закрашенными кругами), (ii) контрольного антитела hIgG4 (штриховая пунктирная линия с незакрашенными кругами), (iii) антитела mAb к PD-1 (штриховая пунктирная линия с закрашенными треугольниками), (iv) комбинации rhIL-21 и антитела mAb к PD-1 (точечная пунктирная линия с незакрашенными треугольниками) или (v) слитого белка, содержащего IL-21 R5Q/R76E (прерывистая линия с X).

На фиг. 13C представлен график % специфического лизиса, опосредованного CTL, при воздействии (i) rhIL-21 (сплошная линия с закрашенными кругами), (ii) контрольного антитела hIgG4 (штриховая пунктирная линия с незакрашенными кругами), (iii) антитела mAb к PD-1 (штриховая пунктирная линия с закрашенными треугольниками), (iv) комбинации rhIL-21 и антитела mAb к PD-1 (точечная пунктирная линия с незакрашенными треугольниками) или (v) слитого белка, содержащего IL-21 R9E/R76A (прерывистая линия с X).

На фиг. 14 представлены концентрации в сыворотке крови (i) антитела mAb к PD-1 (сплошная линия с закрашенными квадратами), (ii) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и гомодимер IL21 R5Q/R76E (сплошная линия с закрашенными кругами), (iii) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и гомодимер IL-21 R76E (сплошная линия), (iv) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и гомодимер IL-21 R5E/R76A (штриховая пунктирная линия с X), (v) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и гомодимер IL-21 R76A (штриховая пунктирная линия с закрашенными ромбами) или (vi) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и мономер IL-21 R76E (сплошная линия с закрашенными треугольниками).

На фиг. 15A представлена временная шкала отбора образцов клеток (незакрашенные стрелки) и введений (закрашенные стрелки).

На фиг. 15B представлен график кратности изменения количества клеток PD-17CD4' (относительно дня -5), измеренного в день 7 у животных, которым вводили дозу (i) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и мутеин IL-21 R76E (столбец с горизонтальными линиями), (ii) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и мономер одинарного мутеина IL-21 R76E (столбец с вертикальными линиями), или (iii) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и гомодимер двойного мутеина IL-21 R5Q/R76E (незакрашенный столбец) (каждую дозу вводили в день 0).

На фиг. 15C представлен график кратности изменения количества клеток PD-17CD8' (относительно дня -5), измеренного в день 7 у животных, которым вводили дозу (i) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и мутеин IL-21 R76E (столбец с горизонтальными линиями), (ii) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и мономер одинарного мутеина IL-21 R76E (столбец с вертикальными линиями), или (iii) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и гомодимер двойного мутеина IL-21 R5Q/R76E (незакрашенный столбец) (каждую дозу вводили в день 0).

На фиг. 15D представлен график кратности изменения количества клеток PD-17CD8' (относительно дня -5), измеренного в день 21 у животных, которым вводили первую дозу (i) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и мутеин IL-21 R76E (столбец с горизонтальными линиями), (ii) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и мономер одинарного мутеина IL-21 R76E (столбец с вертикальными линиями), или (iii) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и гомодимер двойного мутеина IL-21 R5Q/R76E (незакрашенный столбец) (первую дозу вводили в день 0, а вторую дозу вводили в день 8).

На фиг. 16 представлен график зависимости размножения клеток PD-17CD8' (относительно дня -5) от занятости рецепторов PD-1 (RO) на поверхности клеток PD-17CD8'. Одинарные мутантные варианты IL-21 (801, 802, 807 и 808) показаны внутри синего круга, а двойные мутантные варианты IL-21 (803, 804, 805 и 806) показаны в розовом круге. Эти данные демонстрируют, что превосходящие фармакокинетические свойства двойных мутантных вариантов обеспечивают возможность лучшего охвата мишеней и коррелируют с лучшими фармакодинамическими ответами, измеренными по размножению популяциимишени PD-1+. Синяя линия указывает на общее разграничение между одинарными и двойными мутантными вариантами.

На фиг. 17 представлены диаграммы проточной цитометрии для отдельных животных, обработанных конструкциями с одинарным мутантным гомодимером (животные 801 и 802), конструкциями с двойным мутантным гомодимером (животные 803-806) либо конструкциями с одинарным мутантным мономером (животные 807 и 808). T-клетки PD-1+ выявляли с помощью неконкурентных или конкурентных детектирующих антител. Процентный охват мишеней рассчитывается в виде процентного соотношения между конкурентными и неконкурентными антителами к PD-1. Данные показывают, что все конструкции демонстрируют стойкий охват мишеней после повторного введения доз в день 21.

На фиг. 18A представлен график кратности изменения (относительно rhIL-21 (сплошная линия с X в кругах)) активности STAT3 в T-клетках Hut78 PD-1^-ve, подвергнутых воздействию слитого белка, содержащего одно из десяти различных антител mAb к PD-1 и гомодимерный мутеин IL-21 R5Q/R76E. Десять антител mAb к PD-1 включают 20A2.003 (линия с ромбами), 20C1.006 (красные квадраты), 20C1.009 (линия с треугольниками) и 22D4.006 (линия с незакрашенными кругами).

На фиг. 18B представлен график кратности изменения (относительно rhIL-21 (сплошная линия с X в

- 5 047127 кругах)) активности STAT3 в T-клетках Hut78 PD-1^+ve, подвергнутых воздействию слитого белка, содержащего одно из десяти различных антител mAb к PD-1 и гомодимерный мутеин IL-21 R5Q/R76E. Десять антител mAb к PD-1 включают 20A2.003 (линия с ромбами), 20C1.006 (красные квадраты), 20C1.009 (линия с треугольниками) и 22D4.006 (линия с незакрашенными кругами). Сравнение фиг. 18A и фиг. 18B указывает на то, что нацеливание на PD-1 необходимо для передачи сигнала с помощью pSTAT3, и что активность мутеинов является сходной при слиянии с различными антителами mAb к PD-1.

На фиг. 19A представлен график кратности изменения (относительно rhIL-21 (сплошная линия с X в кругах)) активности STAT3 в T-клетках Hut78 PD-1^-ve, подвергнутых воздействию слитого белка, содержащего одно из семи различных антител mAb к PD-1 и гомодимерный мутеин IL-21 R9E/R76A. Семь антител mAb к PD-1 включают 20A2.003 (линия с незакрашенными треугольниками), 20C1.006 (линия с незакрашенными квадратами), 20C1.009 (линия с незакрашенными ромбами) и 22D4.006 (линия с незакрашенными кругами).

На фиг. 19B представлен график кратности изменения (относительно rhIL-21 (сплошная линия с X в кругах)) активности STAT3 в T-клетках Hut78 PD-1^+ve, подвергнутых воздействию слитого белка, содержащего одно из семи различных антител mAb к PD-1 и гомодимерный мутеин IL-21 R9E/R76A. Сравнение фиг. 19A и фиг. 19B указывает на то, что нацеливание на PD-1 необходимо для передачи сигнала с помощью pSTAT3, и что активность мутеинов является сходной при слиянии с различными антителами mAb к PD-1. Семь антител mAb к PD-1 включают 20A2.003 (линия с незакрашенными треугольниками), 20C1.006 (линия с незакрашенными квадратами), 20C1.009 (линия с незакрашенными ромбами) и 22D4.006 (линия с незакрашенными кругами).

На фиг. 20A-20D представлена величина передачи сигнала с помощью pSTAT3, наблюдаемая при использовании различных продуктов слияния мономерных или димерных двойных мутеинов IL-21 с антителами mAb к PD-1. Сплошная линия с закрашенными кругами (в верхней части графиков) означает rhIL-21; штриховая пунктирная линия с незакрашенными кругами (в нижней части графиков) означает контрольный IgG1; линия с X (в нижней части графиков) означает контрольный IgG2; точечная пунктирная линия с закрашенными квадратами (в нижней части графиков) означает антитело mAb 22D4.006 к PD-1 (присутствует в виде mAb; т.е. не в виде продукта слияния), применяемое в продуктах слияния на основе мутеинов IL-21; штриховая пунктирная линия с незакрашенными квадратами и точечная пунктирная линия с незакрашенными ромбами (в нижней части графиков) означают контрольные антитела mAb к PD-1; остальные линии означают продукты слияния мономерных или димерных двойных мутеинов IL-21 с антителами mAb к PD-1 (22D4.006) (с различными мутациями с заменой пар заряженных аминокислот), где двойные мутантные варианты представляют собой R5E/R76A; R9E/R76A; R5A/R76E или R5Q/R76E. rhIL-21 демонстрирует активность как в клетках PD-1^-ve, так и в клетках PD-1^+ve, продукты слияния на основе мономерных и гомодимерных двойных мутеинов неспособны демонстрировать активность pSTAT3 (на основе IL-21) в клетках PD-1^-ve, и продукты слияния на основе мономерных и гомодимерных двойных мутеинов способны демонстрировать активность pSTAT3 (обусловленную IL21) в клетках PD-1^+ve. Таким образом, мономерные продукты слияния на основе двойных мутантных вариантов IL-21 демонстрируют уровни ослабления активности IL-21 в клетках PD-1^-ve и сохранения активности IL-21 в клетках PD-1^+ve, сходные с соответствующими им димерными продуктами слияния. На фиг. 20A и 20B изображены прогоны анализа pSTAT3 в клетках PD-1^-ve в двух повторностях. На фиг. 20C и 20D изображены прогоны анализа pSTAT3 в клетках PD-1^+ve в двух повторностях.

На фиг. 21A-21D представлены результаты анализа репортерного гена PD-1 (RGA; фиг. 21A и 21B) и анализа MLR (фиг. 21C и 21D) с теми же продуктами слияния мономерных или димерных двойных мутеинов IL-21 с антителами mAb к PD-1 (22D4.006), которые оцениваются на фиг. 20A-20D. На фиг. 21A-21D продемонстрировано, что продукты слияния мономерных и димерных двойных мутеинов IL-21 с антителами mAb к PD-1 (22D4.006) способны индуцировать активность PD-1. Сплошная линия с закрашенными кругами (в нижней части графиков) означает rhIL-21; линия с незакрашенными кругами (в нижней части графиков) означает контрольный IgG1; линия с X (в нижней части графиков) означает контрольный IgG2; штриховая пунктирная линия с закрашенными квадратами (в верхней части графиков) означает антитело mAb 22D4.006 к PD-1 (присутствует в виде mAb; т.е. не в виде продукта слияния), применяемое в продуктах слияния на основе мутеинов IL-21; штриховая пунктирная линия с незакрашенными квадратами и точечная пунктирная линия с незакрашенными ромбами (в верхней части графиков) означают контрольные антитела mAb к PD-1; остальные линии означают продукты слияния мономерных или димерных двойных мутеинов IL-21 с антителами mAb к PD-1. На фиг. 21A и 21B изображены прогоны анализа RGA PD-1 в двух повторностях. На фиг. 21C и 21D изображены прогоны анализа MLR в двух повторностях.

На фиг. 22A-22D представлены результаты анализов pSTAT3, в которых тестируют те же конструкции, которые изображены на фиг. 20A-20D, если не считать того, что в продуктах слияния мономерных и димерных двойных мутеинов IL-21 с антителами mAb к PD-1 применяют другое антитело mAb к PD-1 (20A2.003). Результаты на фиг. 22A-22D аналогичны результатам, наблюдаемым на фиг. 20A-20D. Сплошная линия с закрашенными кругами (в верхней части графиков) означает rhIL-21; штриховая пунктирная линия с незакрашенными кругами (в нижней части графиков) означает контрольный IgG1;

- 6 047127 линия с X (в нижней части графиков) означает контрольный IgG2; точечная пунктирная линия с закрашенными квадратами (в нижней части графиков) означает антитело mAb 20A2.003 к PD-1 (присутствует в виде mAb; т.е. не в виде продукта слияния), применяемое в продуктах слияния на основе мутеинов IL21; штриховая пунктирная линия с незакрашенными квадратами и точечная пунктирная линия с незакрашенными ромбами (в нижней части графиков) означают контрольные антитела mAb к PD-1; остальные линии означают продукты слияния мономерных или димерных двойных мутеинов IL-21 с антителами mAb (20A2.003) к PD-1 (с различными мутациями с заменой пар заряженных аминокислот), где двойные мутантные варианты представляют собой R5E/R76A; R9E/R76A; R5A/R76E или R5Q/R76E. На фиг. 22A и 22B изображены прогоны анализа pSTAT3 в клетках PD-1^-ve в двух повторностях. На фиг. 22C и 22D изображены прогоны анализа pSTAT3 в клетках PD-1^+ve в двух повторностях.

На фиг. 23A-23D представлены результаты анализов репортерного гена PD-1 (фиг. 23A и 23B) и анализов MLR (фиг. 23C и 23D), в которых тестируют те же конструкции, которые изображены на фиг. 21A-21D, если не считать того, что в продуктах слияния мономерных и димерных двойных мутеинов IL21 с антителами mAb к PD-1 применяют другое антитело mAb к PD-1 (20A2.003). Результаты на фиг. 23A-23D аналогичны результатам, наблюдаемым на фиг. 21A-21D. Сплошная линия с закрашенными кругами (в нижней части графиков) означает rhIL-21; штриховая пунктирная линия с незакрашенными кругами (в нижней части графиков) означает контрольный IgG1; линия с X (в нижней части графиков) означает контрольный IgG2; точечная пунктирная линия (в верхней части графиков) означает антитело mAb 20A2.003 к PD-1 (присутствует в виде mAb; т.е. не в виде продукта слияния), применяемое в продуктах слияния на основе мутеинов IL-21; штриховая пунктирная линия с незакрашенными квадратами и точечная пунктирная линия с незакрашенными ромбами (в верхней части графиков) означают контрольные антитела mAb к PD-1; остальные линии означают продукты слияния мономерных или димерных двойных мутеинов IL-21 с антителами mAb к PD-1 (20A2.003). На фиг. 23A и 23B изображены прогоны анализа RGA PD-1 в двух повторностях. На фиг. 23C и 23D изображены прогоны анализа MLR в двух повторностях.

На фиг. 24 представлен график зависимости активности NFAT/люциферазы под действием очищенных антител к PD-1 от концентрации mAb.

На фиг. 25A представлен график кратности изменения количества клеток Ki67+/CD3+/CD4+ относительно исходного уровня при воздействии слитого белка [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) или антитела к PD-1 [22D4.017].

На фиг. 25B представлен график кратности изменения количества клеток Ki67+/CD3+/CD8+ относительно исходного уровня при воздействии слитого белка [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) или антитела к PD-1 [22D4.017].

На фиг. 25C представлен график кратности изменения количества клеток pSTAT3+/CD3+/CD4+ относительно исходного уровня при воздействии слитого белка [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) или антитела к PD-1 [22D4.017].

На фиг. 25D представлен график кратности изменения количества клеток pSTAT3+/CD3+/CD8+ относительно исходного уровня при воздействии слитого белка [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) или антитела к PD-1 [22D4.017].

На фиг. 25E представлен график кратности изменения количества клеток CD3+/CD4+ относительно исходного уровня при воздействии слитого белка [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) или антитела к PD-1 [22D4.017].

На фиг. 25F представлен график кратности изменения количества клеток CD3+/CD8+ относительно исходного уровня при воздействии слитого белка [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) или антитела к PD-1 [22D4.017].

На фиг. 25G представлен график кратности изменения количества клеток PD-1+/CD3+/CD4+ относительно исходного уровня при воздействии слитого белка [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) или антитела к PD-1 [22D4.017].

На фиг. 25H представлен график кратности изменения количества клеток PD-1+/CD3+/C84+ относительно исходного уровня при воздействии слитого белка [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) или антитела к PD-1 [22D4.017].

На фиг. 25I представлен график кратности изменения количества перфорина сыворотки крови относительно исходного уровня после 72 часов воздействия слитого белка [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) или антитела к PD-1 [22D4.017].

На фиг. 25J представлен график зависимости % клеток Ki67+ относительно исходного уровня от кратности увеличения количества перфорина после 72 часов воздействия слитого белка [22D4.017][R9E:R76A] (мономер) или антитела к PD-1 [22D4.017].

На фиг. 26A представлен график зависимости оптического поглощения (нм) от времени (c), применяемый для определения указанной K_D антитела 22D4.017 в отношении антигена PD-1 человека.

На фиг. 26B представлен график зависимости оптического поглощения (нм) от времени (c), применяемый для определения указанной K_D антитела 20C1.009 в отношении антигена PD-1 человека.

На фиг. 26C представлен график зависимости оптического поглощения (нм) от времени (c), приме

- 7 047127 няемый для определения указанной K_D антитела 20A2.003 в отношении антигена PD-1 человека.

На фиг. 26D представлен график зависимости оптического поглощения (нм) от времени (c), применяемый для определения указанной K_D антитела mAb IgG1 к PD-1 в отношении антигена PD-1 человека.

На фиг. 26E представлен график зависимости оптического поглощения (нм) от времени (c), применяемый для определения указанной K_D антитела mAb IgG4 к PD-1 в отношении антигена PD-1 человека.

На фиг. 26F представлен график зависимости оптического поглощения (нм) от времени (c), применяемый для определения указанной K_D 22D4.017 в отношении антигена PD-1 яванского макака.

На фиг. 26G представлен график зависимости оптического поглощения (нм) от времени (c), применяемый для определения указанной K_D антитела 20C1.009 в отношении антигена PD-1 яванского макака.

На фиг. 26H представлен график зависимости оптического поглощения (нм) от времени (c), применяемый для определения указанной K_D антитела 20A2.003 в отношении антигена PD-1 яванского макака.

На фиг. 26I представлен график зависимости оптического поглощения (нм) от времени (c), применяемый для определения указанной KD антитела mAb IgG1 к PD-1 в отношении антигена PD-1 яванского макака.

На фиг. 26J представлен график зависимости оптического поглощения (нм) от времени (c), применяемый для определения указанной K_D антитела mAb IgG4 к PD-1 в отношении антигена PD-1 яванского макака.

На фиг. 27 представлен график зависимости Cp (ккал/моль/°C) от температуры для антител 22B4.017 и 20C1.009 к PD-1.

На фиг. 28 представлен график вязкости, отложенной в зависимости от скорости сдвига, для антител 22D4.017 и 20C1.009 к PD-1.

На фиг. 29A-29D представлена серия графиков, на которых сигнал отложен в зависимости от концентрации антитела в (фиг. 29A) вариантной линии T-клеток Hut78, которая является положительной по PD-1, (фиг. 29B) вариантной линии T-клеток Hut78, которая является положительной по TIGIT, (фиг. 29C) вариантной линии T-клеток Hut78, которая является положительной по LAG3, и (фиг. 29D) родительской линии T-клеток Hut78, которая не экспрессирует эндогенно PD-1, TIGIT или LAG3.

Подробное описание

Остается потребность в новых подходах к стимуляции иммунитета, которые могут направлять иммунную систему против раковых клеток безопасным и эффективным способом, особенно в свете того, что современные иммунотерапевтические подходы эффективны только для меньшинства пациентов и могут характеризоваться значительной и часто непредсказуемой токсичностью. В одном аспекте новый класс бифункциональных слитых молекул, содержащих антитело, нацеливающееся на PD-1, которое может блокировать взаимодействие PD-1/PD-L1, слитое со сконструированным мутеином интерлейкина-21 с ослабленной аффинностью, раскрытым в данном документе, удовлетворяет данную потребность. Продукты слияния антител и цитокинов, описанные в данном документе, преодолевают значительные барьеры, связанные с терапевтическими средствами на основе цитокинов, что позволяет осуществлять, помимо прочего, введение доз подобно антителам и селективную доставку цитокина IL-21 с нацеливанием на PD-1. При слиянии с антителом к PD-1 мутеины IL-21 могут селективно активировать T-клетки, экспрессирующие PD-1, и обеспечивать их размножение in vivo. Соответственно, продукты слияния антител и цитокинов, описанные в данном документе, могут улучшать и расширять применимость терапевтических средств на основе антител к PD-1, тестируемых в настоящее время в клинических условиях.

Комбинация цитокина и совместно ингибирующих агонистов или антагонистов рецепторов остается проблемной из-за рисков возрастающей токсичности и необходимости разработки сложного клинического испытания (см., например, Ott et al., J Immunother Cancer 5, 16 (2017); и Hermel et al., Cancer Metastasis Rev 36, 43-50 (2017)). Что касается цитокинов, существует также возможность активации путей ингибирования по принципу обратной связи, которые могут приводить к подавлению иммунных ответов (см., например, Portielje et al, Clin Cancer Res 9, 76-83 (2003); Wan et al., Immunity 38, 514-527 (2013); и Mooradian et al., Oncoimmunology 7, e1423172 (2018)). Интерлейкин-21 (IL-21) является цитокином I типа и представителем семейства цитокинов с общей гамма-цепью (cg-цепью) рецепторов цитокинов, который появился в качестве перспективного иммунотерапевтического средства для лечения рака. IL-21 продуцируется активированными CD4 T-клетками и T-клетками, являющимися естественными киллерами (NKT), и передает сигналы с помощью гетеродимерного рецепторного комплекса, состоящего из отдельной субъединицы рецептора IL-21 (IL-21R), связанной с общей гамма-цепью (см., например, Spolski et al., Nat Rev Drug Discov 13, 379-395 (2014)). Активация комплекса IL-21R приводит к активации сигнального пути JAK/STAT. IL-21R широко экспрессируется в гемопоэтических клетках, в том числе T- и Bлимфоцитах, естественных клетках-киллерах (NK) и миелоидных клетках. Хотя он не является существенным фактором роста или дифференцировки, IL-21 является сильным митогеном и фактором выживания для NK-клеток и активированных T-клеток. IL-21 может обеспечивать дифференцировку CD4 (+) Tхелперов 17 (Th17), а также клеток, являющихся фолликулярными T-хелперами (Tfh), и может проявлять антагонистическое действие в отношении дифференцировки регуляторных T-клеток (Treg). Более того, IL-21 может повышать выживаемость CD8 T-клеток и сохраняет менее активированный, но более устойчивый фенотип T-клеток, который позволяет усиливать контроль опухолей и вирусов. Проблемным ас

- 8 047127 пектом иммунотерапии цитокинами является то, что в дополнение к активации клеток иммунной системы для стимуляции иммунных ответов, тот же цитокин может также активировать контррегуляторные пути. Например, IL-2 и IFNy могут соответственно активировать защитные иммунные ответы, а также ответы, опосредованные регуляторными T-клетками, и ингибирующие пути (такие как PD-L1). В дендритных клетках (DC) IL-21 может ингибировать как созревание, так и активацию DC, может индуцировать апоптоз обычных DC, может сильно ингибировать примирование T-клеток в смешанных культурах и может играть роль в индукции толерантности. У людей IL-21 был протестирован в качестве ненацеливающегося свободного цитокина при нескольких раковых показаниях, но, несмотря на перспективные доклинические данные и ранние клинические данные фазы I, разработка данного подхода не продвинулась дальше тестирования в фазе II (см., например, Thompson et al., J Clin Oncol 26, 2034-2039 (2008); и Davis et al., Clin Cancer Res 15, 2123-2129 (2009)). В более поздних доклинических моделях с применением комбинации рекомбинантного цитокина IL-21 с совместно ингибирующими антагонистами рецепторов (например, антителами к CTLA-4 и антителами к PD-1) было продемонстрировано, что IL-21 может увеличивать эффективность этих средств лечения. Такие комбинации в настоящее время тестируются в клинических условиях, хотя клиническая эффективность еще не была продемонстрирована (Lewis et al., Oncoimmunology 7, e1377873 (2017)).

Без ограничения какой-либо теорией, продукты слияния антител и цитокинов, описанные в данном документе, разрабатывают для использования иммуностимулирующей активности IL-21 (которая может быть необходимым условием для решения проблем с токсичностью и подавления нецелевых иммунных ответов), для максимального увеличения эффективности и улучшения осуществимости введения доз в клинических условиях.

IL-21 и мутеины IL-21.

Интерлейкин-21 (IL-21) представляет собой цитокин, экспрессирующийся в T-клетках, B-клетках, NK-клетках и миелоидных клетках и регулирующий активность клеток как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, а также улучшающий выживаемость и эффекторную функцию T-клеток. IL-21 включен в несколько клинических испытаний фазы I и II в качестве исследуемого препарата для лечения видов рака, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, в том числе меланомы, почечноклеточной карциномы, острого миелоидного лейкоза, неходжкинской лимфомы, рака яичника, колоректального рака, системной красной волчанки, болезни Крона и ревматоидного артрита.

IL-21 имеет структуру четырехспирального пучка и существует в виде мономера. У людей известны две изоформы IL-21, каждая из которых происходит из молекулы-предшественника. Первая изоформа IL-21 содержит 162 аминокислоты (аа), первые 29 из которых составляют сигнальный пептид; а вторая изоформа IL-21 содержит 153 aa, первые 29 из которых составляют сигнальный пептид, как и в первой изоформе. Аминокислотные последовательности первой и второй изоформ IL-21 (в том числе сигнального пептида) предусмотрены в данном документе под SEQ ID NO: 258 и под SEQ ID NO: 259 соответственно.

IL-21 связывается с гетеродимерным рецептором IL-21 (IL-21R), экспрессирующимся на поверхности T-, B- и NK-клеток. IL-21R сходен по структуре с рецептором IL-2 и рецептором IL-15 тем, что каждый из этих рецепторов цитокинов содержит общую гамма-цепь (yc). В дополнение к yc, IL-21R содержит альфа-цепь, которая важна для связывания с IL-21. Существует две изоформы альфа-цепи рецептора IL-21 человека: изоформа 1 и изоформа 2. Аминокислотные последовательности изоформы 1 и изоформы 2 предусмотрены в данном документе под SEQ ID NO: 256 и 261 соответственно. Аминокислотная последовательность общей гамма-цепи человека предусмотрена в данном документе под SEQ ID NO: 257.

Когда IL-21 связывается с IL-21R, то активируется сигнальный путь Jak/STAT с активацией геновмишеней. Хотя индуцированная IL-21 передача сигнала может быть терапевтически желаемой, необходимо тщательное изучение временных рамок и местоположения передачи сигнала с учетом широкого профиля экспрессии IL-21 и ввиду того, что IL-21 обладает способностью к стимуляции ответов, опосредованных CD8 T-клетками, а также к подавлению презентации антигенов и примирования T-клеток. Данные, представленные в данном документе, впервые подтверждают применение тщательно разработанных мутеинов IL-21 для достижения передачи сигнала с помощью IL-21 в подходящее время и в подходящем месте.

В настоящем изобретении предусмотрены мутеины IL-21, содержащие по меньшей мере одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 дикого типа, которая предусмотрена в данном документе под SEQ ID NO: 1. Например, мутеин IL-21 содержит по меньшей мере одну и не более 34 аминокислотных замен. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит по меньшей мере одну и не более X аминокислотных замен, где X равняется 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 или 34. В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) не более чем 10 аминокислотами, 15 аминокислотами, 20 аминокислотами или 25 аминокислотами. В иллюстративных вариантах

- 9 047127 осуществления мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) не более чем 7 аминокислотами или не более чем 5 аминокислотами. В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) 3, 4, 5 или 6 аминокислотами. В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) 3-6 аминокислотами или 1-5 аминокислотами. В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) одной или двумя аминокислотами.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2, где SEQ ID NO: 2 представляет собой

QGQDX НМХХМ ХХХХХ XVDXL KNXVN DLVPE FLPAP EDVET NCEWS

AFSCF QKAQL KSANT GNNEX XIXXX XXXLX ХХХХХ TNAGR RQKHR LTCPS CDSYE

ККРРК EFLXX FXXLL ХХМХХ QHXSS RTHGS EDS (SEQ ID NO: 2), где X представляет собой любую аминокислоту, и где аминокислотная последовательность мутеина IL21 отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) по меньшей мере 1 аминокислотой.

Таким образом, в иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит последовательность под SEQ ID NO: 2, где SEQ ID NO: 2 отличается от SEQ ID NO: 1 по меньшей мере одной аминокислотой в положении, обозначенном X в SEQ ID NO: 2. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21, содержащий SEQ ID NO: 2, характеризуется по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризующуюся более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 1.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 дикого типа, и при этом аминокислотная(аминокислотные) замена(замены) имеет(имеют) место в пределах N-концевой половины аминокислотной последовательности. Например, аминокислотная(аминокислотные) замена(замены) имеет(имеют) место в положении в пределах положений 5-25 или 8-23 (в обоих случаях включительно) в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 дикого типа, и при этом аминокислотная(аминокислотные) замена(замены) имеет(имеют) место в пределах C-концевой половины аминокислотной последовательности. Например, аминокислотная(аминокислотные) замена(замены) имеет(имеют) место в положении в пределах положений 100-133 или 109-123 (в обоих случаях включительно) в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 дикого типа, и при этом аминокислотная(аминокислотные) замена(замены) имеет(имеют) место в средней трети аминокислотной последовательности. Например, аминокислотная(аминокислотные) замена(замены) имеет(имеют) место в положении в пределах положений 55-85 или 65-80 (в обоих случаях включительно) в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1.

В настоящем изобретении также предусмотрены мутеины IL-21, содержащие только одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 дикого типа, которая предусмотрена в данном документе под SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах аминокислотная замена находится в аминокислотном положении, выбранном из группы, состоящей из 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 119, 120 или

- 10 047127

123 в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1. В других иллюстративных аспектах аминокислотная замена находится в аминокислотном положении, выбранном из группы, состоящей из 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 68, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 119, 120 или 123 в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1. В еще нескольких других иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит любую из аминокислотных последовательностей под SEQ ID NO: 3-21 и 23-37.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены мутеины IL-21, содержащие только две аминокислотные замены по сравнению с SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах аминокислотные замены находятся в двух аминокислотных положениях, выбранных из группы, состоящей из 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 119, 120 или 123 в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1. В других иллюстративных аспектах аминокислотные замены находятся в двух аминокислотных положениях, выбранных из группы, состоящей из 5, 9, 15, 70, 71, 72, 73 и 76 в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1. В еще нескольких других иллюстративных аспектах аминокислотные замены находятся в двух аминокислотных положениях, выбранных из группы, состоящей из 5, 9, 73 и 76 в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах по меньшей мере одна из двух аминокислотных замен находится в положении 76 в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит любую из аминокислотных последовательностей под SEQ ID NO: 199-208 и 210-212.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 дикого типа, и аминокислотная(аминокислотные) замена(замены) является/являются консервативной(консервативными) аминокислотной(аминокислотными) заменой(заменами). Используемый в данном документе термин консервативная аминокислотная замена означает замену одной аминокислоты другой аминокислотой, имеющей аналогичные свойства, например, размер, заряд, гидрофобность, гидрофильность и/или ароматичность, и включает замены в пределах одной из следующих пяти групп:

I. Небольшие алифатические неполярные или слабополярные остатки: Ala, Ser, Thr, Pro, Gly.

II. Полярные отрицательно заряженные остатки и их амиды и сложные эфиры: Asp, Asn, Glu, Gln, цистеиновая кислота и гомоцистеиновая кислота.

III. Полярные, положительно заряженные остатки: His, Arg, Lys; орнитин (Orn).

IV. Крупные алифатические неполярные остатки: Met, Leu, Ile, Val, Cys, норлейцин (Nle), гомоцистеин.

V. Крупные ароматические остатки: Phe, Tyr, Trp, ацетилфенилаланин.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 дикого типа, и аминокислотная(аминокислотные) замена(замены) является/являются неконсервативной(неконсервативными) аминокислотной(аминокислотными) заменой(заменами). Используемый в данном документе термин неконсервативная аминокислотная замена определяется в данном документе как замена одной аминокислоты другой аминокислотой, имеющей другие свойства, например, размер, заряд, гидрофобность, гидрофильность и/или ароматичность, и включает замены за пределами вышеуказанных пяти групп.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 дикого типа, и при этом заменяющая аминокислота является аминокислотой, встречающейся в природе. Под встречающейся в природе аминокислотой, или стандартной аминокислотой, или канонической аминокислотой подразумевают одну из 20 альфа-аминокислот, обнаруживаемых у эукариот и кодируемых непосредственно кодонами универсального генетического кода (Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Gly, Pro, Arg, His, Lys, Asp, Glu). В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 дикого типа, и заменяющая аминокислота является нестандартной аминокислотой или аминокислотой, которая не включается в состав белков в ходе трансляции. Нестандартные аминокислоты включают без ограничения: селеноцистеин, пирролизин, орнитин, норлейцин, β-аминокислоты (например, β-аланин, βаминоизомасляную кислоту, β-фенилаланин, β-гомофенилаланин, β-глутаминовую кислоту, β-глутамин, β-гомотриптофан, β-лейцин, β-лизин), гомоаминокислоты (например, гомофенилаланин, гомосерин, гомоаргинин, моноцистеин, гомоцистин), N-метиламинокислоты (например, L-абрин, N-метилаланин, Nметилизолейцин, N-метиллейцин), 2-аминокаприловую кислоту, 7-аминоцефалоспорановую кислоту, 4аминокоричную кислоту, альфа-аминоциклогексанпропионовую кислоту, амино(4гидроксифенил)уксусную кислоту, 4-аминоникотиновую кислоту, 3-аминофенилуксусную кислоту и т. п.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную

- 11 047127 последовательность с по меньшей мере одной аминокислотной заменой по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1), при этом аминокислотная замена имеет место в одном или нескольких из положений 5, 8, 9, 12, 14, 15, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 80, 116, и 119 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая(заменяющие) аминокислота(аминокислоты) является/являются алифатическими аминокислотами. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с только одной аминокислотной заменой по сравнению с SEQ ID NO: 1, при этом аминокислотная замена имеет место в положении 5, 8, 9, 12, 14, 15, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 80, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая аминокислота является алифатической аминокислотой.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с по меньшей мере одной аминокислотной заменой по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1), при этом аминокислотная замена имеет место в одном или нескольких из положений 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 110, 112, 116, 117, 119, 120 или 123 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая(заменяющие) аминокислота(аминокислоты) является/являются кислыми аминокислотами. В иллюстративных аспектах мутеин IL21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с только одной аминокислотной заменой по сравнению с SEQ ID NO: 1, при этом аминокислотная замена имеет место в положении 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 110, 112, 116, 117, 119, 120 или 123 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая аминокислота является кислой аминокислотой.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с по меньшей мере одной аминокислотной заменой по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1), при этом аминокислотная замена имеет место в одном или нескольких из положений 5, 9, 73, 76, 109, 113 или 116 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая(заменяющие) аминокислота(аминокислоты) является/являются основными аминокислотами. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с только одной аминокислотной заменой по сравнению с SEQ ID NO: 1, и аминокислота в положении 5, 9, 73, 76, 109, 113 или 116 в SEQ ID NO: 1 является основной аминокислотой.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с по меньшей мере одной аминокислотной заменой по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1), при этом аминокислотная замена имеет место в одном или нескольких из положений 5, 8, 9, 70 или 76 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая(заменяющие) аминокислота(аминокислоты) является/являются ароматическими аминокислотами. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с только одной аминокислотной заменой по сравнению с SEQ ID NO: 1, при этом аминокислотная замена имеет место в положении 5, 8, 9, 70 или 76 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая аминокислота является ароматической аминокислотой.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с по меньшей мере одной аминокислотной заменой по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1), при этом аминокислотная замена имеет место в одном или нескольких из положений 5, 8, 9, 12, 15, 73, 76, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая(заменяющие) аминокислота(аминокислоты) является/являются аминокислотами, содержащими амидную группу в боковой цепи. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с только одной аминокислотной заменой по сравнению с SEQ ID NO: 1, при этом аминокислотная замена имеет место в положении 5, 8, 9, 12, 15, 73, 76, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая аминокислота является аминокислотой, содержащей амидную группу в боковой цепи.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с по меньшей мере одной аминокислотной заменой по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1), при этом аминокислотная замена имеет место в одном или нескольких из положений 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 73, 76, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая(заменяющие) аминокислота(аминокислоты) является/являются аминокислотами, содержащими гидроксильную группу в боковой цепи. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с только одной аминокислотной заменой по сравнению с SEQ ID NO: 1, при этом аминокислотная замена имеет место в положении 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 73, 76, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая аминокислота является аминокислотой, содержащей гидроксильную группу в боковой цепи.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с по меньшей мере одной аминокислотной заменой по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1), при этом аминокислотная замена имеет место в одном или нескольких из положений 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77 или 80 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая(заменяющие) аминокислота(аминокислоты) является/являются иминокислотами. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с

- 12 047127 только одной аминокислотной заменой по сравнению с SEQ ID NO: 1, при этом аминокислотная замена имеет место в положении 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77 или 80 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая аминокислота является аминокислотой, содержащей иминокислоту.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с по меньшей мере одной аминокислотной заменой по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1), при этом аминокислотная замена имеет место в одном или нескольких из положений 5, 9, 15, 76, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая(заменяющие) аминокислота(аминокислоты) является/являются аминокислотами, содержащими серосодержащую боковую цепь. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с только одной аминокислотной заменой по сравнению с SEQ ID NO: 1, при этом аминокислотная замена имеет место в положении 5, 9, 15, 76, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая аминокислота является аминокислотой, содержащей серосодержащую боковую цепь.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с по меньшей мере одной аминокислотной заменой по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1), где по меньшей мере одна аминокислотная замена показана в табл. A.

Таблица A

Аминокислотное положение в SEQ IDNO: 1	Примеры заменяющих аминокислот (в виде однобуквенного кода)	Иллюстративная SEQ Ш NO:
5	A, D, Е, G, Η, I, К, L, Μ, N, Q, S, Т, V, Y	38
8	A, D, Е, G, N, S	39
9	A, D, Е, G, Η, I, К, L, Μ, N, Q, S, Т, V, Y	40
И	D, S	41
12	A, D, Е, N, S, Т, V	42
13	D	43
14	A, D, S	44
15	А, Е, I, Μ, N, Q, S, Т, V	45
16	D, Е	46
19	D	47
23	D	48
65	D, G, Р	49
66	D, G, Р	50
68	Q	51
69	D, G, Р	52
70	Е, G, Р, Y, Т	53
71	L	54
72	A, D, G, Р	55
73	A, D, Е, G, Η, I, Ν, Р, Q, S, V	56
75	D, G, Р	58
76	A, D, Е, G, Η, I, К, L, Μ, Ν, Р, Q, S, Т, V, Y	59
77	D, G, Р	60

- 13 047127

78	D	61
79	D	62
80	G, Р	63
109	К	64
110	D	65
112	D	66
ИЗ	К	67
116	A, D, Е, I, К, L, Μ, N, S, Т, V	68
117	D	69
119	A, D, Е, Μ, N, Q, S, Т	70
120	D	71
123	D	72

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с только одной аминокислотной заменой по сравнению с SEQ ID NO: 1, и аминокислотная замена является одной из замен, показанных в табл. A. В других вариантах осуществления мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность с двумя аминокислотными заменами по сравнению с SEQ ID NO: 1, и аминокислотные замены являются двумя из замен, показанных в табл. A.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность, показанную в табл. B.

Таблица В

Аминокис лотная замена	Аминокис лотное положени е в SEQ IDNO: 1	Заменяю щая аминоки слота	SEQ ID NO:		Аминокис лотная замена	Аминокис лотное положени е в SEQ ID NO: 1	Заменяю щая аминокис лота	SEQ ID NO:
R5A	5	А	73		S70E	70	Е	136
R5D	5	D	74	S70G	70	G	137
R5E	5	Е	75	S70P	70	Р	138
R5G	5	G	76	S70Y	70	Y	139
R5H	5	Н	77	S70T	70	Т	140
R5I	5	I	78	K72D	72	D	141
R5K	5	К	79	K72G	72	G	142
R5L	5	L	80	К72Р	72	Р	143

- 14 047127

R5M	5	M	81		K72A	72	A	144
R5N	5	N	82	K73A	73	A	145
R5Q	5	Q	83	K73D	73	D	146
R5S	5	s	84	K73E	73	E	147
R5T	5	T	85	K73G	73	G	148
R5V	5	V	86	K73H	73	H	149
R5Y	5	Y	87	K73I	73	I	150
I8A	8	A	88	K73N	73	N	151
I8D	8	D	89	K73P	73	P	152
I8E	8	E	90	K73Q	73	Q	153
I8G	8	G	91	K73S	73	s	154
I8N	8	N	92	K73V	73	V	155
18 S	8	S	93	K75D	75	D	156
R9A	9	A	94	K75G	75	G	157
R9D	9	D	95	K75P	75	P	158
R9E	9	E	96	R76A	76	A	159
R9G	9	G	97	R76D	76	D	160
R9H	9	H	98	R76E	76	E	161
R9I	9	I	99	R76G	76	G	162
R9K	9	К	100	R76H	76	H	163
R9L	9	L	101		R76I	76	I	164
R9M	9	M	102	R76K	76	К	165
R9N	9	N	103	R76L	76	L	166
R9Q	9	Q	104	R76M	76	M	167
R9S	9	s	105	R76N	76	N	168
R9T	9	T	106	R76P	76	P	169
R9V	9	V	107	R76Q	76	Q	170
R9Y	9	Y	108	R76S	76	s	171
RI ID	11	D	109	R76T	76	T	172
RIIS	11	s	110	R76V	76	V	173
Q12A	12	A	111	R76Y	76	Y	174
Q12D	12	D	249	K77D	77	D	175
Q12E	12	E	250	K77G	77	G	176
Q12N	12	N	251	K77P	77	P	177

- 15 047127

Q12S	12	S	252		P78D	78	D	61
Q12T	12	Т	253	P79D	79	D	62
Q12V	12	V	254	S80G	80	G	178
L13D	13	D	112	S80P	80	Р	179
I14A	14	А	114	Е109К	109	К	64
I14D	14	D	115	R110D	110	D	65
I14S	14	S	116	K112D	112	D	66
D15A	15	А	117	S113K	ИЗ	К	67
D15E	15	Е	118	Q116A	116	А	180
D15I	15	I	119	Q116D	116	D	181
D15M	15	м	120	Q116E	116	Е	182
D15N	15	N	121	Q116I	116	I	183
D15Q	15	Q	122	Q116K	116	К	184
D15S	15	S	123	Q116L	116	L	185
D15T	15	т	283	Q116M	116	М	186
D15V	15	V	124	Q116N	116	N	187
Il 6D	16	D	125	Q116S	116	S	188
Il 6Е	16	Е	126	Q116T	116	т	189
Q19D	19	D	47	Q116V	116	V	190
Y23D	23	D	48	K117D	117	D	69
R65D	65	D	127	I119A	119	А	191
R65G	65	G	128	I119D	119	D	192
R65P	65	Р	129		I119E	119	Е	193
I66D	66	D	130	I119M	119	М	194
I66G	66	G	131	I119N	119	N	195
I66P	66	Р	132	I119Q	119	Q	196
N68Q	68	Q	51	I119S	119	S	197
V69D	69	D	133	I119T	119	т	198
V69G	69	G	134	H120D	120	D	71
V69P	69	Р	135	L123D	123	D	72

В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 47, 48, 51, 61, 62, 64-67, 69, 71-112, 114198, 249-254 или 283. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризующуюся более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с одной из последовательностей под SEQ ID NO: 47, 48, 51, 61, 62, 64-67, 69, 71-112, 114-198, 249-254 или 283.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены мутеины IL-21, содержащие только две аминокислотные замены по сравнению с SEQ ID NO: 1, и при этом две аминокислотные замены имеют место в двух из положений 5, 9, 15, 70, 71, 72, 73 и 76 в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит только две аминокислотные замены по сравнению с SEQ ID NO: 1, и при этом две замены имеют место в паре аминокислотных положений, выбранных из группы, состоящей из 5 и 76; 9 и 76; 15 и 70; 15 и 71; 15 и 72; 15 и 73; 70 и 73; 70 и 76; 71 и 73; 71 и 76; 72 и 73; 72 и 76 и 73 и 76. В иллюстративных аспектах IL-21 содержит любую из аминокислотных последовательностей под SEQ ID NO: 199-208 и 210-212. В других аспектах в настоящем изобретении дополнительно предусмотрены мутеины IL-21, содержащие только две аминокислотные замены по сравнению с SEQ ID NO: 1, и при этом две аминокислотные замены имеют место в двух из положений 5, 9, 73 и 76 в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах одна из замен имеет место в положении 76 в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах

- 16 047127 заменяющая аминокислота в положении 76 в SEQ ID NO: 1 является алифатической аминокислотой или кислой аминокислотой. В иллюстративных аспектах алифатическая аминокислота представляет собой аланин. В иллюстративных аспектах кислая аминокислота представляет собой аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту. В иллюстративных аспектах кислая аминокислота представляет собой глутаминовую кислоту. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит заменяющую аминокислоту в положении 76 и алифатическую аминокислоту или кислую аминокислоту в положении 5, 9 или 73 в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах заменяющая аминокислота в положении 5, 9 или 73 является алифатической аминокислотой, кислой аминокислотой или аминокислотой с амидной группой в боковой цепи. В иллюстративных аспектах алифатическая аминокислота представляет собой аланин, кислая аминокислота представляет собой глутаминовую кислоту, и аминокислота с амидной группой в боковой цепи представляет собой глутамин. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит заменяющую аминокислоту в положении 76 в SEQ ID NO: 1 (необязательно алифатическую аминокислоту или кислую аминокислоту) и заменяющую аминокислоту в положении 5 или 9 (в соответствии с нумерацией в SEQ ID NO: 1).

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 по настоящему изобретению содержит аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO, показанных в табл. C.

Таблица C

Аминокисло тные замены	Ее аминокислотно е положение в SEQ Ш NO: 1	1-я заменяющая аминокислота	2'е аминокислотн ое положение в SEQ Ш NO: 1	2-я заменяющая аминокислота	SEQ ID NO:
R5E, R76E	5	Е	76	Е	239
R5E, R76A	5	Е	76	А	238
R5A, R76A	5	А	76	А	236
R5Q, R76A	5	Q	76	А	240
R5A, R76E	5	А	76	Е	237
R5Q, R76E	5	Q	76	Е	241
R9E, R76E	9	Е	76	Е	245
R9A, R76E	9	А	76	Е	243
R9E, R76A	9	Е	76	А	244
R9A, R76A	9	А	76	А	242
D15N, S70T	15	N	70	Т	213
D15N, 171L	15	N	71	L	214
D15N, К72А	15	N	72	А	215
D15N, К73А	15	N	73	А	216
S70T, K73Q	70	Т	73	Q	219
S70T, R76A	70	Т	76	А	246
S70T, R76D	70	т	76	D	247
S70T, R76E	70	т	76	Е	248
I71L, K73Q	71	L	73	Q	217
17IL, R76A	71	L	76	А	227
17IL, R76D	71	L	76	D	228
17IL, R76E	71	L	76	Е	229
К72А, K73Q	72	А	73	Q	218
К72А, R76A	72	А	76	А	230
К72А, R76D	72	А	76	D	231
К72А, R76E	72	А	76	Е	232
К73А, R76A	73	А	76	А	233
К73А, R76D	73	А	76	D	234
К73А, R76E	73	А	76	Е	235

- 17 047127

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 213-219 и 227-248. В иллюстративных аспектах IL-21 содержит аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризующуюся более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с одной из последовательностей под SEQ ID NO: 213-219 и 227-248.

Длина пептида.

Мутеины IL-21, описанные в данном документе, могут содержать пептидный остов из любого количества аминокислот, т.е. могут иметь любую длину пептида. В некоторых вариантах осуществления пептиды, описанные в данном документе, имеют приблизительно такую же длину, как SEQ ID NO: 1, т.е. имеют длину 133 (± от приблизительно 1 до приблизительно 20, ± от приблизительно 1 до приблизительно 15, ± от приблизительно 1 до приблизительно 10 или ± от приблизительно 1 до приблизительно 5) аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления раскрытый в настоящем изобретении пептид имеет длину более 133 аминокислот благодаря тому, что он слит с другой полипептидной цепью, например, тяжелой цепью антитела, содержащей от приблизительно 400 до приблизительно 600 аминокислот, легкой цепью антитела, содержащей от приблизительно 150 до приблизительно 300 аминокислот, как далее описано в данном документе.

Дополнительные модификации пептидов.

В альтернативных или дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения мутеин IL-21 является липидизированным (например, миристоилированным, пальмитоилированным), гликозилированным, амидированным, карбоксилированным, фосфорилированным, этерифицированным, ацилированным, ацетилированным, циклизированным или превращенным в соль присоединения кислоты и/или необязательно димеризованным или полимеризованным или конъюгированным, как далее описано в данном документе.

Фармацевтически приемлемые соли.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 находится в форме соли, например, фармацевтически приемлемой соли. Такие соли можно получать in situ во время конечного выделения и очистки мутеина IL-21 или получать отдельно посредством реакции свободной основной функциональной группы с подходящей кислотой. Примеры кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, включают, например, неорганическую кислоту, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту, и органическую кислоту, например, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту.

Иллюстративные соли присоединения кислоты включают без ограничения ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат.

Соли присоединения основания также можно получать in situ во время конечного выделения и очистки мутеина IL-21 или посредством реакции фрагмента, содержащего карбоновую кислоту, с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают без ограничения соли на основе катионов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т. п., и нетоксичных катионов четвертичного аммония и аминов, в том числе, помимо прочего, аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, триэтиламмония, диэтиламмония и этиламмония. Другие иллюстративные органические амины, применимые для образования солей присоединения основания, включают, например, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и т. п.

Дополнительно, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать с помощью таких активных средств, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды, и другие. Таким образом получают продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле.

- 18 047127

Очистка.

Мутеины IL-21 по настоящему изобретению можно очищать. Используемый в данном документе термин очищенный означает имеющий повышенную чистоту, где чистота является относительным термином и не обязательно подразумевает абсолютную чистоту. В иллюстративных аспектах чистота соединения (например, в композиции) составляет по меньшей мере или приблизительно 50%, по меньшей мере или приблизительно 60%, по меньшей мере или приблизительно 70%, по меньшей мере или приблизительно 80%, по меньшей мере или приблизительно 90%, по меньшей мере или приблизительно 95% или по меньшей мере или приблизительно 98% или составляет приблизительно 100%.

Пептидомиметики.

В некоторых аспектах мутеин IL-21 представляет собой пептидомиметик, или по меньшей мере часть мутеина представляет собой пептидомиметик. Пептидомиметики, а также способы их получения известны из уровня техники. См., например, Advances in Amino Acid Mimetics and Peptidomimetics, Volumes 1 и 2, ed., Abell, A., JAI Press Inc., Greenwich, CT, 2006. В некоторых аспектах пептидомиметик представляет собой D-пептидный пептидомиметик, содержащий D-изомеры аминокислот. В некоторых аспектах пептидомиметик представляет собой пептоид, в котором боковая цепь аминокислоты присоединена к альфа-атому азота пептидного остова. Способы получения пептоидов известны из уровня техники. См., например, Zuckermann et al., JACS 114(26): 10646-10647 (1992) и Design, Synthesis, and Evaluation of Novel Peptoids, Fowler, Sarah, University of Wisconsin-Madison, 2008. В некоторых аспектах пептидомиметик представляет собой β-пептид, содержащий β-аминокислоты, аминогруппы которых связаны с β-атомом углерода, а не с альфа-атомом углерода. Способы получения β-пептидов известны из уровня техники. См., например, Seebach et al., Helvetica Chimica Acta 79(4): 913-941 (1996).

Характеристики связывания.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеины IL-21 связываются с рецептором IL-21 (IL21R) со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 дикого типа к IL-21R. В иллюстративных вариантах осуществления мутеины IL-21 связываются с IL-21R человека со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 человека дикого типа к IL-21R человека. В иллюстративных вариантах осуществления мутеины IL-21 связываются с альфа-цепью IL-21R человека со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 человека дикого типа к альфа-цепи IL-21R человека. В конкретных вариантах осуществления мутеины IL-21, которые связываются с альфа-цепью IL-21R человека со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 человека дикого типа к альфа-цепи IL-21R человека, содержат одну, две или более замен, находящихся в аминокислотном положении, выбранном из группы, состоящей из 5, 8, 9, 12, 13, 16, 19, 23, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79 и 80, в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1. Конкретные аминокислотные замены, которые можно осуществлять в таких положениях, обсуждаются в данном документе (см., например, табл. A, B и C).

В иллюстративных вариантах осуществления мутеины IL-21 связываются с гамма-цепью IL-21R человека со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 человека дикого типа к гаммацепи IL-21R человека. В конкретных вариантах осуществления мутеины IL-21, которые связываются с гамма-цепью IL-21R человека со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 человека дикого типа к гамма-цепи IL-21R человека, содержат одну, две или более замен, находящихся в аминокислотном положении, выбранном из группы, состоящей из 11, 14, 15, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 119, 120 и 123 в соответствии с нумерацией аминокислотных положений в SEQ ID NO: 1. Конкретные аминокислотные замены, которые можно осуществлять в таких положениях, обсуждаются в данном документе (см., например, табл. A, B и C).

В иллюстративных вариантах осуществления мутеины IL-21 связываются с гамма-цепью IL-21R человека со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 человека дикого типа к альфацепи IL-21R человека. В иллюстративных вариантах осуществления мутеины IL-21 связываются с IL21R яванского макака со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 яванского макака дикого типа к IL-21R яванского макака. В иллюстративных вариантах осуществления мутеины IL-21 связываются с альфа-цепью IL-21R яванского макака со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 яванского макака дикого типа к альфа-цепи IL-21R яванского макака. В иллюстративных вариантах осуществления мутеины IL-21 связываются с гамма-цепью IL-21R яванского макака со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 яванского макака дикого типа к гамма-цепи IL21R яванского макака. В иллюстративных вариантах осуществления мутеины IL-21 связываются с гамма-цепью IL-21R яванского макака со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 яванского макака дикого типа к альфа-цепи IL-21R яванского макака.

Мутеины IL-21, предусмотренные в данном документе, связываются с IL-21R нековалентным и обратимым способом. В иллюстративных вариантах осуществления прочность связывания мутеинов с IL21R может быть описана с точки зрения их аффинности, меры прочности взаимодействия между связывающим участком мутеина и IL-21R. В иллюстративных аспектах мутеины IL-21, предусмотренные в данном документе, характеризуются высокой аффинностью к IL-21R и, таким образом, будут связывать

- 19 047127 большее количество IL-21R за более короткий период времени, чем мутеины IL-21 с низкой аффинностью. В иллюстративных аспектах мутеины IL-21, предусмотренные в данном документе, характеризуются низкой аффинностью к IL-21R и, таким образом, будут связывать меньшее количество IL-21R за более длительный период времени, чем мутеины IL-21 с высокой аффинностью. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 имеет равновесную константу ассоциации KA, которая составляет по меньшей мере 10⁵ М^-1, по меньшей мере 10⁶ М^-1, по меньшей мере 10⁷ М^-1, по меньшей мере 10⁸ М^-1, по меньшей мере 10⁹ М^-1 или по меньшей мере 10¹⁰ М^-1. Как понятно среднему специалисту в данной области, КА может быть подвержена влиянию факторов, в том числе pH, температуры и состава буфера.

В иллюстративных вариантах осуществления прочность связывания мутеина IL-21 с IL-21R может быть описана с точки зрения его чувствительности. K_D представляет собой равновесную константу диссоциации, соотношение koff/kon между мутеином IL-21 и IL-21R. K_D и KA обратно пропорциональны друг другу. Значение K_D относится к концентрации мутеина (количеству мутеина, необходимому для конкретного эксперимента), и, таким образом, чем ниже значение K_D (чем ниже необходимая концентрация), тем выше аффинность мутеина. В иллюстративных аспектах прочность связывания мутеина IL-21 с IL21R может быть описана с точки зрения K_D. В иллюстративных аспектах K_D мутеинов IL-21, предусмотренных в данном документе, составляет приблизительно 10^-1 М, приблизительно 10^-2 М, приблизительно 10^-3 М, приблизительно 10^-4 М, приблизительно 10^-5 М, приблизительно 10^-6 М или меньше. В иллюстративных аспектах KD мутеинов IL-21, предусмотренных в данном документе, является микромолярной, наномолярной, пикомолярной или фемтомолярной. В иллюстративных аспектах KD мутеинов IL-21, предусмотренных в данном документе, находится в пределах диапазона от приблизительно 10^-4 до 10^-6 М, или от 10^-7 до 10^-9 М, или от 10^-10 до 10^-12 М, или от 10^-13 до 10^-15 М. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 связывается с IL-21R человека с KD, которая превышает или равняется приблизительно 0,04 нМ. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 связывается с IL-21R человека с KD, составляющей от приблизительно 0,01 нМ до приблизительно 20 нМ, от 0,02 нМ до 20 нМ, от 0,05 нМ до 20 нМ, от 0,05 нМ до 15 нМ, от 0,1 нМ до 15 нМ, от 0,1 нМ до 10 нМ, от 1 нМ до 10 нМ или от 5 нМ до 10 нМ. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 связывается с IL-21R яванского макака с K_D, которая превышает или равняется приблизительно 0,055 нМ. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 связывается с IL-21R яванского макака с K_D, составляющей от приблизительно 0,01 нМ до приблизительно 20 нМ, от 0,02 нМ до 20 нМ, от 0,05 нМ до 20 нМ, от 0,05 нМ до 15 нМ, от 0,1 нМ до 15 нМ, от 0,1 нМ до 10 нМ, от 1 нМ до 10 нМ или от 5 нМ до 10 нМ.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 демонстрирует снижение аффинности связывания с α-цепью IL-21R. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 представляет собой мутеин (например, одинарный или двойной), который демонстрирует приблизительно 2-, 5-, 10-, 15-, 20-, 25-, 30-, 35-, 40-, 45-, 50-, 55-, 60-, 65-, 70-, 75-, 80-, 85-, 90-, 95-, 100-, 105-, 110-, 115-, 120-, 125-, 130-, 135-, 140-, 145-, 150-, 175-, 200-, 225-, 250-, 275-, 300-, 325-, 350-, 375-, 400-, 425-, 450-, 475-, 500-, 525-, 550-, 575-, 600-, 625-, 650-, 675-, 700-, 725-, 750-, 775-, 800-, 825-, 850-, 875-, 900-, 925-, 950-, 975-кратное, 1000кратное или большее снижение аффинности связывания с α-цепью IL-21R. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 представляет собой двойной мутеин, демонстрирующий снижение аффинности связывания с α-цепью IL-21R.

В иллюстративных аспектах вышеуказанное снижение аффинности связывания мутеина IL-21 (например, одинарного или двойного мутеина) приводит к снижению аффинности к α-цепи IL-21R по сравнению с аффинностью IL-21 человека дикого типа к α-цепи IL-21R, составляющей приблизительно 0,025 нМ. Соответственно, 2-кратное снижение аффинности, рассмотренное выше, будет приводить к тому, что аффинность мутеина IL-21 к α-цепи IL-21R будет составлять приблизительно 0,05 нМ. Таким образом, в иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 (например, одинарный или двойной) характеризуется аффинностью к α-цепи IL-21R, составляющей приблизительно 0,05, 0,125, 0,25, 0,375, 0,5, 0,625, 0,75, 0,875, 1,0, 1,125, 1,25, 1,375, 1,5, 1,625, 1,75, 1,875, 2,0, 2,125, 2,25, 2,375, 2,5, 2,625, 2,75, 2,875, 3,0, 3,125, 3,25, 3,375, 3,5, 3,625, 3,75, 4,375, 5, 5,625, 6,25, 6,875, 7,5, 8,125, 8,75, 9,375, 10,0, 10,625, 11,25, 11,875, 12,5, 13,125, 13,75, 14,375, 15,0, 15,625, 16,25, 16,875, 17,5, 18,125, 18,75, 19,375, 20,0, 20,625, 21,25, 21,875, 22,5, 23,125, 23,75, 24,375, 25 нМ или больше. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 представляет собой двойной мутеин, демонстрирующий сниженную аффинность связывания с αцепью IL-21R.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 демонстрирует снижение активности, измеренное с помощью анализа фосфорилирования STAT3 in vitro. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 представляет собой мутеин (например, одинарный или двойной), который демонстрирует приблизительно 2-, 5-, 10-, 15-, 20-, 25-, 30-, 35-, 40-, 45-, 50-, 55-, 60-, 65-, 70-, 75-, 80-, 85-, 90-, 95-, 100-, 105-, 110-, 115-, 120-, 125-, 130-, 135-, 140-, 145-, 150-, 175-, 200-, 225-, 250-, 275-, 300-, 325-, 350-, 375-, 400-, 425-, 450-, 475-, 500-, 525-, 550-, 575-, 600-, 625-, 650-, 675-, 700-, 725-, 750-, 775-, 800-, 825-, 850-, 875-, 900-, 925-, 950-, 975-кратное, 1000-кратное или большее снижение активности, измеренное с помощью анализа фосфорилирования STAT3. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 представляет собой двойной мутеин, демонстрирующий снижение активности, измеренное с помощью анализа фосфорилирова

- 20 047127 ния STAT3.

Конъюгаты мутеина IL-21.

В настоящем изобретении также предусмотрены конъюгаты, содержащие один или несколько мутеинов IL-21 по настоящему изобретению, связанных с гетерологичным фрагментом. Используемый в данном документе термин гетерологичный фрагмент синонимичен термину конъюгированный фрагмент и относится к любой молекуле (химической или биохимической, встречающейся в природе или некодируемой), которая отличается от мутеинов IL-21, описанных в данном документе. Иллюстративные конъюгированные фрагменты, которые могут быть связаны с любым из мутеинов IL-21, описанных в данном документе, включают без ограничения гетерологичный пептид или полипептид (в том числе, например, иммуноглобулин или его часть (например, вариабельную область, CDR или Fc-область)), нацеливающееся средство, диагностическую метку, такую как радиоактивный изотоп, флуорофор или ферментативная метка, полимер, в том числе водорастворимые полимеры, или другие терапевтические или диагностические средства. В некоторых вариантах осуществления предусмотрен конъюгат, содержащий мутеин IL-21 по настоящему изобретению и иммуноглобулин. Конъюгат в некоторых вариантах осуществления содержит один или несколько мутеинов IL-21, описанных в данном документе, и один или несколько из: пептида (который отличаются от мутеинов IL-21, описанных в данном документе), полипептида, молекулы нуклеиновой кислоты, антитела или его фрагмента, полимера, квантовой точки, малой молекулы, токсина, диагностического средства, углевода, аминокислоты.

В иллюстративных вариантах осуществления конъюгат по настоящему изобретению содержит мутеин IL-21, описанный в данном документе, и гетерологичный фрагмент, который представляет собой полипептид (например, полипептид, отличающийся от любого из мутеинов IL-21, описанных в данном документе), и конъюгат представляет собой слитый полипептид, или слитый белок, или химерный белок, или химерный полипептид. Дополнительные описания таких конъюгатов предусмотрены в данном документе в разделе Слитые белки.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный фрагмент присоединен посредством нековалентного или ковалентного связывания к мутеину IL-21 по настоящему изобретению. В иллюстративных аспектах связь между мутеином IL-21 и гетерологичным фрагментом достигается посредством ковалентных химических связей, например, пептидных связей, дисульфидных связей и т. п., или посредством физических сил, таких как электростатические, водородные, ионные, ван-дер-ваальсовы или гидрофобные или гидрофильные взаимодействия. Можно применять множество систем нековалентного связывания, в том числе, например, биотин-авидин, лиганд/рецептор, фермент/субстрат, нуклеиновая кислота/белок, связывающий нуклеиновую кислоту, липид/липидсвязывающий белок, партнеры молекул клеточной адгезии или любые партнеры по связыванию или их фрагменты, которые характеризуются аффинностью друг к другу.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 связывается с конъюгированным фрагментом с помощью прямой ковалентной связи посредством реакции целевых аминокислотных остатков мутеина IL-21 с органическим дериватизирующим средством, которое способно реагировать с выбранными боковыми цепями или N- или C-концевыми остатками этих целевых аминокислот. Реакционноспособные группы мутеина IL-21 или конъюгированного фрагмента включают, например, альдегидную группу, аминогруппу, сложноэфирную, тиольную, а-галогенацетильную, малеимидную или гидразиновую группу. Дериватизирующие средства включают, например, малеимидобензоилсульфосукцинимидный сложный эфир (конъюгирование посредством остатков цистеина), N-гидроксисукцинимид (посредством остатков лизина), глутаровый альдегид, янтарный ангидрид или другие средства, известные из уровня техники. В качестве альтернативы, конъюгированные фрагменты могут быть связаны с мутеином IL-21 опосредованно посредством промежуточных носителей, таких как полисахаридные или полипептидные носители. Примеры полисахаридных носителей включают аминодекстран. Примеры подходящих полипептидных носителей включают полилизин, полиглутаминовую кислоту, полиаспарагиновую кислоту, их сополимеры и смешанные полимеры этих аминокислот и других, например, остатков серина, для придания желаемых свойств растворимости полученному в результате нагруженному носителю.

Цистеинильные остатки наиболее часто подвергают реакции с а-галогенацетатами (и соответствующими аминами), такими как хлоруксусная кислота, хлорацетамид, с получением карбоксиметильных или карбоксиамидометильных производных. Цистеинильные остатки также дериватизируют посредством реакции с бромтрифторацетоном, альфа-бром-в(5-имидазоил)пропионовой кислотой, хлорацетилфосфатом, N-алкилмалеимидами, 3-нитро-2-пиридилдисульфидом, метил-2-пиридилдисульфидом, пхлорртутьбензоатом, 2-хлорртуть-4-нитрофенолом или хлор-7-нитробензо-2-окса-1,3-диазолом.

Гистидильные остатки дериватизируют посредством реакции с диэтилпирокарбонатом при pH 5,57,0, так как данное средство является относительно специфичным для боковой цепи гистидила. Также применимым является пара-бромфенацилбромид; реакцию предпочтительно проводят в 0,1 М какодилата натрия при pH 6,0.

Лизинильные и аминоконцевые остатки подвергают реакции с ангидридами янтарной или других карбоновых кислот. Дериватизация этими средствами имеет эффект изменения заряда лизинильных остатков на противоположный. Другие подходящие реагенты для дериватизации остатков, содержащих

- 21 047127 альфа-аминогруппу, включают сложные имидоэфиры, такие как метилпиколинимидат; пиридоксальфосфат; пиридоксаль, хлорборогидрид; тринитробензолсульфоновую кислоту; О-метилизомочевину; 2,4пентандион и глиоксилат в реакции, катализируемой трансаминазой.

Аргинильные остатки модифицируют посредством реакции с одним или несколькими традиционными реагентами, среди которых фенилглиоксаль, 2,3-бутандион, 1,2-циклогександион и нингидрин. Для дериватизации остатков аргинина необходимо, чтобы реакцию проводили в щелочных условиях из-за высокого значения pKa гуанидиновой функциональной группы. Кроме того, эти реагенты могут реагировать с группами лизина, а также с эпсилон-аминогруппой аргинина.

Специфическую модификацию тирозильных остатков можно проводить с особым интересом к введению спектральных меток в тирозильные остатки посредством реакции с ароматическими соединениями диазония или с тетранитрометаном. Для образования O-ацетилтирозильных соединений и 3нитропроизводных чаще всего применяют соответственно N-ацетилимидизол и тетранитрометан.

Боковые карбоксильные группы (аспартильные или глутамильные) селективно модифицируют посредством реакции с карбодиимидами (R-N=C=N-R'), где R и R' представляют собой различные алкильные группы, такие как 1-циклогексил-3-(2-морфолинил-4-этил)карбодиимид или 1-этил-3-(4-азоний-4,4диметилпентил)карбодиимид. Кроме того, аспартильные и глутамильные остатки превращают в аспарагинильные и глутаминильные остатки посредством реакции с ионами аммония.

Другие модификации включают гидроксилирование пролина и лизина, фосфорилирование гидроксильных групп серильных или треонильных остатков, метилирование альфа-аминогрупп боковых цепей лизина, аргинина и гистидина (T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983)), дезамидирование аспарагина или глутамина, ацетилирование Nконцевого амина и/или амидирование или этерификация C-концевой группы карбоновой кислоты.

Другой тип ковалентной модификации включает химическое или ферментативное связывание гликозидов с мутеином IL-21. Сахар(сахара) может(могут) быть присоединен(присоединены) к (a) аргинину и гистидину, (b) свободным карбоксильным группам, (c) свободным сульфгидрильным группам, таким как свободные сульфгидрильные группы цистеина, (d) свободным гидроксильным группам, таким как свободные гидроксильные группы серина, треонина или гидроксипролина, (e) ароматическим остаткам, таким как ароматические остатки тирозина или триптофана, или (f) амидной группе глутамина. Эти способы описаны в WO87/05330, опубликованной 11 сентября 1987 г., и в Aplin и Wriston, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306 (1981).

В иллюстративных аспектах гетерологичный фрагмент присоединен к мутеину IL-21 по настоящему изобретению посредством линкера. В некоторых аспектах линкер содержит цепь атомов длиной от 1 до приблизительно 60 или от 1 до 30 атомов или длиннее, от 2 до 5 атомов, от 2 до 10 атомов, от 5 до 10 атомов или от 10 до 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления все атомы цепи представляют собой атомы углерода. В некоторых вариантах осуществления атомы цепи остова линкера выбраны из группы, состоящей из C, O, N и S. Атомы цепи и линкеры можно выбирать в соответствии с их ожидаемой растворимостью (гидрофильностью) таким образом, чтобы получить более растворимый конъюгат. В некоторых вариантах осуществления в линкере предусмотрена функциональная группа, которая подвергается расщеплению посредством фермента или другого катализатора или гидролитических условий, обнаруживаемых в ткани-мишени, или органе-мишени, или клетке-мишени. В некоторых вариантах осуществления длина линкера является достаточно большой для уменьшения возможности стерического несоответствия. Если линкер представляет собой ковалентную связь или пептидильную связь, а конъюгат представляет собой полипептид, то весь конъюгат может представлять собой слитый белок. Такие пептидильные линкеры могут иметь любую длину. Иллюстративные пептидильные линкеры имеют длину от приблизительно 1 до 50 аминокислот, имеют длину от 5 до 50, от 3 до 5, от 5 до 10, от 5 до 15 или от 10 до 30 аминокислот и являются гибкими или жесткими. В иллюстративных аспектах линкер представляет собой пептид, содержащий от приблизительно 2 до приблизительно 20 аминокислот. В иллюстративных аспектах линкер представляет собой пептид, содержащий от приблизительно 2 до приблизительно 15 аминокислот, от приблизительно 2 до приблизительно 10 аминокислот или от приблизительно 2 до приблизительно 5 аминокислот. Подходящие пептидные линкеры известны из уровня техники. См., например, Chen et al., Adv Drug Delivery Reviews 65(10): 1357-1369 (2013); Arai et al., Protein Eng Des Sel 14(8): 529-532 (2001); и Wriggers et al., Curr Trends in Peptide Science 80(6): 736-746 (2005). В иллюстративных аспектах линкер представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность GGGGS (SEQ ID NO: 262).

Слитые белки.

В иллюстративных вариантах осуществления мутеин IL-21 связан с полипептидом, который отличается от любого из мутеинов IL-21, описанных в данном документе, и конъюгат представляет собой слитый полипептид, или слитый белок, или химерный белок, или химерный полипептид. Соответственно, в настоящем изобретении предусмотрены слитые полипептиды или слитые белки, содержащие мутеин IL-21 по настоящему изобретению и гетерологичный полипептид или пептид. В иллюстративных аспектах слитый белок по настоящему изобретению содержит мутеин IL-21 по настоящему изобретению, связанный с антигенсвязывающим белком. В иллюстративных аспектах антигенсвязывающий белок

- 22 047127 представляет собой антитело или иммуноглобулин, или его антигенсвязывающий фрагмент антитела, или белковый продукт на основе антитела.

В совокупности антитела образуют семейство белков плазмы крови, известных как иммуноглобулины, и содержат домены иммуноглобулинов. (Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 4^th ed., Elsevier Science Ltd./Garland Publishing, 1999.) Используемый в данном документе термин антитело относится к белку в традиционном формате иммуноглобулина, содержащему тяжелые и легкие цепи и содержащему вариабельные и константные области. Например, антитело может представлять собой IgG, который имеет Y-образную структуру из двух идентичных пар полипептидных цепей, при этом каждая пара имеет одну легкую (как правило, имеющую молекулярную массу, составляющую приблизительно 25 кДа) и одну тяжелую цепь (как правило, имеющую молекулярную массу, составляющую приблизительно 50-70 кДа). Антитело имеет вариабельную область и константную область. В форматах IgG вариабельная область обычно имеет приблизительно 100-110 или больше аминокислот, содержит три области, определяющие комплементарность (CDR), в первую очередь отвечает за распознавание антигена и существенно отличается среди других антител, которые связываются с различными антигенами. Константная область позволяет антителу привлекать клетки и молекулы иммунной системы. Вариабельная область состоит из N-концевых областей каждой легкой цепи и тяжелой цепи, тогда как константная область состоит из C-концевых частей каждой из тяжелых и легких цепей. (Janeway et al., Structure of the Antibody Molecule and the Immunoglobulin Genes, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 4^th ed. Elsevier Science Ltd./Garland Publishing, (1999)).

Общая структура и свойства CDR антител были описаны в уровне техники. Вкратце, в остове антитела CDR заключены в пределах каркасной области в вариабельной области тяжелой и легкой цепей, где они составляют области, главным образом отвечающие за связывание и распознавание антигена. Вариабельная область, как правило, содержит по меньшей мере три CDR тяжелой или легкой цепей (Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, Md.; см., также Chothia и Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-883) в пределах каркасной области (обозначенной как каркасные области 1-4, FR1, FR2, FR3 и FR4 согласно Kabat et al., 1991; см. также Chothia и Lesk, 1987, выше).

Антитела могут содержать любую константную область, известную из уровня техники. Легкие цепи человека классифицируют как легкие каппа- и лямбда-цепи. Тяжелые цепи классифицируют как мю-, дельта-, гамма-, альфа- или эпсилон-цепи, и они определяют изотип антитела как IgM, IgD, IgG, IgA и IgE соответственно. IgG имеет несколько подклассов, в том числе без ограничения IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. IgM имеет подклассы, в том числе без ограничения IgM1 и IgM2. Варианты осуществления настоящего изобретения включают все такие классы или изотипы антител. Константная область легкой цепи может представлять собой, например, константную область легкой цепи каппа- или лямбда-типа, например, константную область легкой цепи каппа- или лямбда-типа человека. Константная область тяжелой цепи может представлять собой, например, константные области тяжелой цепи альфа-, дельта-, эпсилон-, гамма- или мю-типа, например, константную область тяжелой цепи альфа-, дельта-, эпсилон-, гамма- или мю-типа человека. Соответственно, в иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой антитело изотипа IgA, IgD, IgE, IgG или IgM, в том числе любое из IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.

Антитело может представлять собой моноклональное антитело или поликлональное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело содержит последовательность, которая является существенно сходной с встречающимся в природе антителом, продуцируемым млекопитающим, например, мышью, кроликом, козой, лошадью, курицей, хомяком, человеком и т. п. В этом отношении антитело можно рассматривать как антитело млекопитающего, например, антитело мыши, антитело кролика, антитело козы, антитело лошади, антитело курицы, антитело хомяка, антитело человека и т. п. В определенных аспектах антитело представляет собой антитело человека. В определенных аспектах антитело представляет собой химерное антитело или гуманизированное антитело. Термин химерное антитело относится к антителу, содержащему домены из двух или более различных антител. Химерное антитело может, например, содержать константные домены от одного вида и вариабельные домены от второго или, в более общем случае, может содержать участки аминокислотной последовательности от по меньшей мере двух видов. Химерное антитело также может содержать домены двух или более различных антител от одного и того же вида. Термин гуманизированное при использовании в отношении антител относится к антителам, имеющим по меньшей мере области CDR из источника, отличного от человека, сконструированные таким образом, чтобы они имели структуру и иммунологическую функцию, более сходные с таковыми у настоящих антител человека, чем у антител из исходного источника. Например, гуманизация может включать прививание CDR из антитела, отличного от антитела человека, такого как антитело мыши, на антитело человека. Гуманизация также может включать селективные аминокислотные замены для получения последовательности, отличной от последовательности человека, более сходной с последовательностью человека.

Антитело можно расщеплять на фрагменты с помощью ферментов, таких как, например, папаин и пепсин. Папаин расщепляет антитело с образованием двух Fab-фрагментов и одного Fc-фрагмента. Пеп

- 23 047127 син расщепляет антитело с образованием Е(аЬ')2-(|)рагмента и pFc' -фрагмента. В иллюстративных аспектах настоящего изобретения слитый белок по настоящему изобретению содержит антигенсвязывающий фрагмент антитела. Используемый в данном документе термин антигенсвязывающий фрагмент антитела относится к части молекулы антитела, которая способна к связыванию антигена антитела и также известна как антигенсвязывающий фрагмент или антигенсвязывающая часть. В иллюстративных примерах антигенсвязывающий фрагмент антитела представляет собой Fab-фрагмент или F(ab')2фрагмент.

Архитектуру антител использовали для создания растущего спектра альтернативных форматов, который охватывает диапазон молекулярных масс по меньшей мере приблизительно 12-150 кДа и характеризуется диапазоном валентности (n) от мономерных (n=1), до димерных (n=2), до тримерных (n=3), до тетрамерных (n=4) и потенциально более высокого порядка; такие альтернативные форматы в данном документе называются белковыми продуктами на основе антител. Белковые продукты на основе антител включают белковые продукты на основе структуры полного антитела и белковые продукты, которые имитируют фрагменты антитела, сохраняющие полную антигенсвязывающую способность, например, scFv, Fab и VHH/VH (обсуждаемые ниже). Наименьшим антигенсвязывающим фрагментом антитела, который сохраняет свой полный антигенсвязывающий участок, является Fv-фрагмент, который полностью состоит из вариабельных (V) областей. Растворимый гибкий аминокислотный пептидный линкер используют для соединения V-областей в scFv-фрагмент (одноцепочечный вариабельный фрагмент) для стабилизации молекулы, или к V-областям добавляют константные (C) домены с получением Fabфрагмента [антигенсвязывающего фрагмента]. Как scFv-, так и Fab-фрагменты могут быть легко получены в клетках-хозяевах, например, прокариотических клетках-хозяевах. Другие белковые продукты на основе антител включают scFv, стабилизированный дисульфидными связями (ds-scFv), одноцепочечный Fab (scFab), а также ди- и мультимерные форматы антител, такие как диа-, триа- и тетратела, или миниантитела (мини-Ab), которые включают различные форматы, состоящие из scFv, связанных с олигомеризационными доменами. Наименьшие фрагменты представляют собой VHH/VH из тяжелой цепи Ab верблюда, а также однодоменные Ab (sdAb). Структурным элементом, который чаще всего используется для создания новых форматов антитела, является фрагмент антитела, представляющий собой одноцепочечный вариабельный (V) домен (scFv), который содержит V-домены из тяжелой и легкой цепей (домен VH и VL), связанные с помощью пептидного линкера из ~ 15 аминокислотных остатков. Пептидное антитело или продукт слияния пептид-Fc представляют собой еще один белковый продукт на основе антитела. Структура пептидного антитела состоит из биологически активного пептида, привитого на Fc-домен. Пептидные антитела хорошо описаны в уровне техники. См., например, Shimamoto et al., mAbs 4(5): 586591 (2012).

Другие белковые продукты на основе антител включают одноцепочечное антитело (SCA); диатело; триатело; тетратело; биспецифические или триспецифические антитела и т. п. Биспецифические антитела можно разделить на пять основных классов: BsIgG, присоединенные IgG, фрагменты BsAb, биспецифические слитые белки и конъюгаты BsAb. См., например, Spiess et al., Molecular Immunology 67(2) Part A: 97-106 (2015).

В иллюстративных аспектах слитый белок по настоящему изобретению содержит любой из таких белковых продуктов на основе антител. В иллюстративных аспектах слитый белок по настоящему изобретению содержит любое из scFv, Fab, VHH/VH, Fv-фрагмента, ds-scFv, scFab, димерного антитела, мультимерного антитела (например, диатела, триатела, тетратела), мини-Ab, пептидного антитела, VHH/VH тяжелой цепи антитела верблюда, sdAb, диатела; триатела; тетратела; биспецифического или триспецифического антитела, BsIgG, присоединенного IgG, фрагмента BsAb, биспецифического слитого белка и конъюгата BsAb.

В иллюстративных примерах слитый белок по настоящему изобретению содержит белковый продукт на основе антитела в мономерной форме или полимерной, олигомерной или мультимерной форме. В определенных вариантах осуществления, в которых антитело содержит две или более различные области, представляющие собой антигенсвязывающие фрагменты, антитело считается биспецифическим, триспецифическим или мультиспецифическим или двухвалентным, трехвалентным или поливалентным в зависимости от количества различных эпитопов, которые распознаются и связываются антителом.

В иллюстративных вариантах осуществления антитело, антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела связываются с опухолевым антигеном. В иллюстративных аспектах опухолевый антиген представляет собой антиген, полученный из вирусного белка, антиген, полученный в результате точечных мутаций, или антиген, кодируемый раковым геном зародышевого типа. В иллюстративных аспектах опухолевый антиген представляет собой p53, KRAS, NRAS, MAGEA, MAGEB, MAGEC, BAGE, GAGE, LAGE/NY-ESO1, SSX, тирозиназу, gp100/pmel17, Melan-A/MART-1, gp75/TRP1, TRP2, CEA, RAGE-1, HER2/NEU, WT1. В иллюстративных аспектах антитело, антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела в слитом белке по настоящему изобретению связываются со средством иммунотерапии или представляют собой средство иммунотерапии, как описано в данном документе. В иллюстративных аспектах антитело, антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела в слитом белке по настоящему изобрете

- 24 047127 нию связываются с цитокином, лимфокином, фактором роста или гемопоэтическим фактором, как описано в данном документе.

В иллюстративных вариантах осуществления слитый белок по настоящему изобретению содержит цитокин (например, мутеин IL-21, описанный в данном документе) и антитело, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела, которые связываются с белком сигнального пути контрольной точки иммунного ответа, опухолевым антигеном, цитокином, лимфокином, фактором роста или другим гемопоэтическим фактором, в том числе без ограничения любым из факторов, описанных в данном документе. В иллюстративных вариантах осуществления слитый белок по настоящему изобретению содержит цитокин (например, мутеин IL-21, описанный в данном документе) и антитело, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела, которые связываются с белком сигнального пути контрольной точки иммунного ответа, выбранным из группы, состоящей из CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CEACAM-1, TIGIT, LAG3, CD112, CD112R, CD96, TIM3, BTLA, или костимулирующим рецептором ICOS, OX40, 41BB, CD27, GITR.

В других вариантах осуществления слитый белок по настоящему изобретению содержит цитокин и антитело (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела), который связывается с белком сигнального пути контрольной точки иммунного ответа. Подходящие цитокины включают, например, цитокины, которые усиливают ответы по ТЫ-типу; и цитокины, которые активируют STAT 1, 3, 4 или 5. В некоторых вариантах осуществления цитокин представляет собой интерлейкин. В других вариантах осуществления цитокин представляет собой интерлейкин, который усиливает T-клеточную активность, такой как, например, IL-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15 или IL-21. Такие цитокины могут быть модифицированы (например, посредством мутаций) для ослабления их аффинности в отношении их соответствующего рецептора. Такие мутеины могут демонстрировать улучшенные профили безопасности благодаря уменьшению нецелевых и нежелательных взаимодействий. Таким образом, цитокины могут быть модифицированы с получением мутеинов IL-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15 или IL-21. В конкретном варианте осуществления цитокин представляет собой мутеин IL-21, описанный в данном документе. Подходящие антитела (или их антигенсвязывающие фрагменты антител), которые связываются с белком сигнального пути контрольной точки иммунного ответа, включают, например, антитела, которые связывают CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, TIGIT, LAG3, CD112, TIM3, BTLA или костимулирующий рецептор ICOS, OX40, 41BB или GITR. В конкретном варианте осуществления антитело (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) связывается с PD-1 (например, с PD-1 человека).

В других вариантах осуществления слитый белок по настоящему изобретению представляет собой полиспецифический слитый белок, который содержит цитокин, антитело (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) и по меньшей мере один дополнительный нацеливающий фрагмент. Например, слитый белок по настоящему изобретению может представлять собой триспецифический слитый белок, который содержит цитокин, антитело (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) и один дополнительный нацеливающий фрагмент.

В иллюстративных вариантах осуществления слитый белок по настоящему изобретению содержит мутеин IL-21, описанный в данном документе, и антагонист связывания PD-1. Термин антагонист связывания PD-1 относится к молекуле, которая уменьшает, блокирует, ингибирует, прекращает передачу сигнала, происходящую в результате взаимодействия PD-1 с одним или несколькими его партнерами по связыванию, такими как PD-L1, PD-L2, или препятствует ей. В некоторых вариантах осуществления антагонист связывания PD-1 представляет собой молекулу, которая ингибирует связывание PD-1 с одним или несколькими его партнерами по связыванию. В конкретном аспекте антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 с PD-L1 и/или PD-L2. Например, антагонисты связывания PD-1 включают антитела к PD-1, их антигенсвязывающие фрагменты антител, иммуноадгезины, слитые белки, олигопептиды и другие молекулы, которые уменьшают, блокируют, ингибируют, прекращают передачу сигнала, происходящую в результате взаимодействия PD-1 с PD-L1 и/или PD-L2, или препятствует ей. В одном варианте осуществления антагонист связывания PD-1 ослабляет отрицательный костимулирующий сигнал, опосредуемый или передаваемый белками клеточной поверхности, экспрессирующимися на Tлимфоцитах и опосредующими передачу сигнала с помощью PD-1, так, что он делает дисфункциональную T-клетку менее дисфункциональной (например, с усилением ответов эффекторов на распознавание антигена). В некоторых вариантах осуществления антагонист связывания PD-1 представляет собой антитело к PD-1. Примеры антител к PD-1 включают ниволумаб (BMS-936558), пембролизумаб (MK-3475), BMS 936558, BMS-936559, TSR-042 (Tesaro), ePDR001 (Novartis) и пидилизумаб (CT-011). Дополнительные конкретные примеры антагонистов связывания PD-1 представлены ниже.

В иллюстративных вариантах осуществления антагонист связывания PD-1 содержит антигенсвязывающий белок, который связывается с PD-1, по сути состоит из него или состоит из него. В иллюстративных аспектах антигенсвязывающий белок представляет собой антитело, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела, которые связываются с PD-1.

В иллюстративных аспектах слитый белок по настоящему изобретению содержит мутеин IL-21, описанный в данном документе, и антитело к PD-1 (описанное в данном документе), его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1. В иллюстративных приме- 25 047127 рах антитело к PD-1 представляет собой моноклональный IgG. В иллюстративных примерах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 являются одновалентными или двухвалентными. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 связываются с PD1 человека, который имеет аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 263. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 связываются с PD-1 яванского макака, который имеет аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 264. В иллюстративных примерах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 связываются как с PD-1 человека, так и с PD-1 яванского макака. В иллюстративных примерах слитый белок по настоящему изобретению содержит мутеин IL-21 (описанный в данном документе) и антитело к PD-1 (описанное в данном документе).

В иллюстративных вариантах осуществления прочность связывания антитела к PD-1, его антигенсвязывающего фрагмента антитела или белкового продукта на основе антитела к PD-1 с PD-1 может быть описана с точки зрения KD. В иллюстративных аспектах KD антитела к PD-1, его антигенсвязывающего фрагмента антитела или белкового продукта на основе антитела к PD-1, предусмотренных в данном документе, составляет приблизительно 10^-1 М, приблизительно 10^-2 М, приблизительно 10^-3 М, приблизительно 10^-4 М, приблизительно 10^-5 М, приблизительно 10^-6 М, приблизительно 10^-7 М, приблизительно 10^-8 М, приблизительно 10^-9 М или меньше. В иллюстративных аспектах KD антитела к PD-1, его антигенсвязывающего фрагмента антитела или белкового продукта на основе антитела к PD-1, предусмотренных в данном документе, является микромолярной, наномолярной, пикомолярной или фемтомолярной. В иллюстративных аспектах KD антитела к PD-1, его антигенсвязывающего фрагмента антитела или белкового продукта на основе антитела к PD-1, предусмотренных в данном документе, находится в диапазоне от приблизительно 10^-4 до 10^-6 М, или от 10^-7 до 10^-9 М, или от 10^-10 до 10^-12 М, или от 10^-13 до 10^-15 М. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 характеризуются высокой аффинностью в отношении PD-1 человека, PD-1 яванского макака или их обоих. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 имеют KD в отношении PD-1 человека, составляющую менее 100 пМ, необязательно от приблизительно 1 пМ до приблизительно 50 пМ. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 имеют KD в отношении PD-1 человека, находящуюся в диапазоне от приблизительно 1 пМ до приблизительно 20 пМ или составляющую менее чем приблизительно 10 пМ. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 имеет KD в отношении PD-1 яванского макака, составляющую менее 100 пМ, необязательно от приблизительно 1 пМ до приблизительно 75 пМ. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 имеют KD в отношении PD-1 яванского макака, находящуюся в диапазоне от приблизительно 1 пМ до приблизительно 20 пМ или составляющую менее чем 10 пМ.

В иллюстративных примерах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 являются антагонистом связывания PD-1, который уменьшает, блокирует, ингибирует, прекращает передачу сигнала, происходящую в результате взаимодействия PD-1 с одним или несколькими его партнерами по связыванию, такими как PD-L1, PD-L2, или препятствует ей. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 блокируют связывание PD-1 с его лигандом PD-L1 или PDL2. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 ингибируют по меньшей мере 50% связывающих взаимодействий между PD-1 и PD-L1 или PD-L2. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 демонстрируют по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, или по меньшей мере приблизительно 70% ингибирование связывающего взаимодействия между PD-1 и PD-L1 или PD-L2.

В иллюстративных примерах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 ингибируют опосредованное PD-1 продуцирование IL-2 Tклетками в реакции смешанной культуры лимфоцитов (MLR).

В иллюстративных аспектах IC₅₀ антитела к PD-1, его антигенсвязывающего фрагмента антитела или белкового продукта на основе антитела к PD-1 в MLR находится в диапазоне от приблизительно 0,1 нМ до приблизительно 5 нМ. В иллюстративных аспектах IC= антитела к PD-1, его антигенсвязывающего фрагмента антитела или белкового продукта на основе антитела к PD-1 в MLR составляет менее 2 нМ или менее 1 нМ. В иллюстративных аспектах IC50 антитела к PD-1, его антигенсвязывающего фрагмента антитела или белкового продукта на основе антитела к PD-1 в MLR составляет от приблизительно 0,5 нМ до приблизительно 2 нМ.

В иллюстративных примерах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит (a) аминокислотную последовательность области 1, определяющей комплементарность (CDR),

- 26 047127 тяжелой цепи (HC), выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372 и 382 (см. табл. D), или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (b) аминокислотную последовательность CDR2 HC, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 313, 323, 333, 343, 353, 363, 373 и 383 (см. табл. D), или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (c) аминокислотную последовательность CDR3 HC, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 314, 324, 334, 344, 3545, 364, 374 и 384 (см. табл. D), или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (d) аминокислотную последовательность CDR1 легкой цепи (LC), выбранную из группы, состоящей из 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375 и 385 (см. табл. D), или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (e) аминокислотную последовательность CDR2 LC, выбранную из группы, состоящей из 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376 и 386 (см. табл. D), или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (f) аминокислотную последовательность CDR3 LC, выбранную из группы, состоящей из: 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377 и 387 (см. табл. D), или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (g) комбинацию любых двух, трех, четырех, пяти или шести из (a)-(f). В некоторых вариантах осуществления белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержит такие CDR.

Таблица D

	20А 2	20С 1	22D 4	20С1.006	20С1.009	20А2.003	22D4.006	22D4.017
CDR1 НС	312	322	332	342	352	362	372	382
CDR2 НС	313	323	333	343	353	363	373	383
CDR3 НС	314	324	334	344	354	364	374	384
CDR1LC	315	325	335	345	355	365	375	385
CDR2LC	316	326	336	346	356	366	376	386
CDR3 LC	317	327	337	347	357	367	377	387

Число означает соответствующий SEQ ID NO.

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит аминокислотную последовательность CDR1 LC, аминокислотную последовательность CDR2 LC и аминокислотную последовательность CDR3 LC, приведенные в табл. D, и по меньшей мере 1 или 2 из аминокислотных последовательностей CDR HC, приведенных в табл. D. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит аминокислотную последовательность CDR1 HC, аминокислотную последовательность CDR2 HC и аминокислотную последовательность CDR3 HC, приведенные в табл. D, и по меньшей мере 1 или 2 из аминокислотных последовательностей CDR LC, приведенных в табл. D. В некоторых вариантах осуществления белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержит такие CDR.

В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит 3, 4, 5 или все 6 аминокислотных последовательностей, представленных под SEQ ID NO: в одном столбце табл. D. В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит каждую из аминокислотных последовательностей CDR LC, представленных под SEQ ID NO: в одном столбце табл. D, и по меньшей мере 1 или 2 из аминокислотных последовательностей CDR HC, представленных под SEQ ID NO: в том же одном столбце или другом одном столбце табл. D. В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит каждую из аминокислотных последовательностей CDR HC, представленных под SEQ ID NO: в одном столбце табл. D, и по меньшей мере 1 или 2 из аминокислотных последовательностей CDR LC, представленных под SEQ ID NO: в том же одном столбце или другом одном столбце табл. D. В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит шесть аминокислотных последовательностей CDR, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 312-317; (b) SEQ ID NO: 322-327; (c) SEQ ID NO: 332-337; (d) SEQ ID NO: 342-347; (e) SEQ ID NO: 352-357; (f) SEQ ID NO: 362-367; (g) SEQ ID NO: 372-377; и (h) SEQ ID NO: 382-387. В конкретных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит все 6 аминокислотных последовательностей CDR в

- 27 047127 табл. D в случае с любым из антител 20A2, 20C1, 22D4, 20C1.006, 20C1.009, 20A2.003, 22D4.006 или 22D4.017. В некоторых вариантах осуществления белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержит такие CDR.

В иллюстративных примерах аминокислотные последовательности из табл. D разделены по меньшей мере одной или несколькими (например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или больше) промежуточными аминокислотами. В иллюстративных примерах между последовательностями CDR1 LC и CDR2 LC находится от приблизительно 10 до приблизительно 20 аминокислот, и между последовательностями CDR2 LC и CDR3 LC находится от приблизительно 25 до приблизительно 40 аминокислот. В иллюстративных примерах между последовательностями CDR1 LC и CDR2 LC находится от приблизительно 14 до приблизительно 16 аминокислот, и между последовательностями CDR2 LC и CDR3 LC находится от приблизительно 30 до приблизительно 35 аминокислот. В иллюстративных примерах между последовательностями CDR1 HC и CDR2 HC находится от приблизительно 10 до приблизительно 20 аминокислот, и между последовательностями CDR2 HC и CDR3 HC находится от приблизительно 25 до приблизительно 40 аминокислот. В иллюстративных примерах между последовательностями CDR1 HC и CDR2 HC находится от приблизительно 14 до приблизительно 16 аминокислот, и между последовательностями CDR2 HC и CDR3 HC находится от приблизительно 30 до приблизительно 35 аминокислот.

В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит (a) аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из 318, 328, 338, 348, 358, 368, 378 и 388 (см. табл. E), или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (b) аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379 и 389 (см. табл. E), или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (c) обе из (a) и (b). В некоторых вариантах осуществления белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержит такие вариабельные области.

Таблица E

	20А 2	20С 1	22D 4	20С1.00 6	20С1.00 9	20А2.00 3	22D4.00 6	22D4.01 7
ВАРИАБЕЛЬ
НАЯ	318	328	338	348	358	368	378	388
ОБЛАСТЬ НС
ВАРИАБЕЛЬ	319	329	339	349	359	369	379	389
НАЯ ОБЛАСТЬ LC НС (полноразмер ная)	320	330	340	350	360	370	380	390
LC (полноразмер ная)	321	331	341	351	361	371	381	391

Число означает соответствующий SEQ ID NO.

В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 318 и 319; (b) SEQ ID NO: 328 и 329; (c) SEQ ID NO: 338 и 339; (d) SEQ ID NO: 348 и 349; (e) SEQ ID NO: 358 и 359; (f) SEQ ID NO: 368 и 369; (g) SEQ ID NO: 378 и 379 и (h) SEQ ID NO: 388 и 389.

В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит (a) аминокислотную последовательность тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380 и 390 (см. табл. E), или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (b) аминокислотную последовательность легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из 321, 331, 341, 351, 361, 371, 381 и 391 (см. табл. E), или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (c) обе из (a) и (b). В некоторых вариантах

- 28 047127 осуществления белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержит такие вариабельные области.

В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 320 и 321; (b) SEQ ID NO: 330 и 331; (c) SEQ ID NO: 340 и 341; (d) SEQ ID NO: 350 и 351; (e) SEQ ID NO: 360 и 361; (f) SEQ ID NO: 370 и 371; (g) SEQ ID NO: 380 и 381; и (h) SEQ ID NO: 390 и 391. В некоторых вариантах осуществления белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержит такие области.

В иллюстративных аспектах аминокислотные последовательности тяжелых цепей антитела к PD-1 (или его антигенсвязывающего фрагмента антитела) содержат совокупность мутаций с заменой пар заряженных аминокислот, описанных в данном документе. В конкретных аспектах аминокислотные последовательности тяжелых цепей антитела к PD-1 (или его антигенсвязывающего фрагмента антитела) содержат мутации с заменой пар заряженных аминокислот, выбранные из мутаций с заменой пар заряженных аминокислот V1, V103 и V131.

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат аминокислотную последовательность, сходную с указанной выше аминокислотной последовательностью, при этом антигенсвязывающий белок по сути сохраняет свою биологическую функцию, например, свою способность связываться с PD-1, например, PD-1 человека, PD-1 яванского макака, или уменьшать, блокировать, ингибировать, прекращать передачу сигнала, происходящую в результате взаимодействия PD-1 с одним или несколькими его партнерами по связыванию, такими как PD-L1 или PD-L2, или препятствовать ей.

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат аминокислотную последовательность, которая отличается лишь 1, 2, 3, 4, 5, 6 или больше аминокислотами по сравнению с указанной(указанными) выше аминокислотной(аминокислотными) последовательностью(последовательностями). В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат последовательность, являющуюся вариантной по отношению к указанной последовательности, при этом данная вариантная последовательность отличается лишь одной или двумя аминокислотами по сравнению с указанной последовательностью. В иллюстративных аспектах антигенсвязывающий белок содержит одну или несколько аминокислотных замен, которые имеют место за пределами CDR, например, одна или несколько аминокислотных замен имеют место в пределах каркасной(каркасных) области(областей) тяжелой или легкой цепи. В иллюстративных аспектах антитело к PD1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат одну или несколько аминокислотных замен, при этом в антигенсвязывающем белке сохраняются аминокислотные последовательности шести CDR. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат аминокислотную последовательность, которая имеет лишь 1, 2, 3, 4, 5, 6 или больше консервативных аминокислотных замен по сравнению с указанной(указанными) выше аминокислотной(аминокислотными) последовательностью(последовательностями).

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат аминокислотную последовательность, которая характеризуется превышающей или равняющейся приблизительно 30%, превышающей или равняющейся приблизительно 50% или превышающей или равняющейся приблизительно 70% идентичностью последовательности с указанной(указанными) выше аминокислотной(аминокислотными) последовательностью(последовательностями). В иллюстративных аспектах антигенсвязывающий белок содержит аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или характеризуется более 90% идентичностью последовательности с указанной выше аминокислотной последовательностью. В иллюстративных аспектах антигенсвязывающий белок содержит аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или характеризуется более 90% идентичностью последовательности по всей длине указанной выше аминокислотной последовательности. В иллюстративных аспектах антигенсвязывающий белок содержит аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью последовательности по всей длине указанной выше аминокислотной последовательности.

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат последовательность, являющуюся вариантной по отношению к указанной последовательности, при этом данная вариантная последовательность характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности по сравнению с указанной выше последовательностью. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат последовательность, являющуюся вариантной по отношению к указанной последовательности, при этом данная вариантная последовательность характеризуется по меньшей мере или приблизительно 80% идентичностью

- 29 047127 последовательности по сравнению с указанной выше последовательностью. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат последовательность, являющуюся вариантной по отношению к указанной последовательности, при этом данная вариантная последовательность характеризуется по меньшей мере или приблизительно 90% идентичностью последовательности по сравнению с указанной выше последовательностью. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат последовательность, являющуюся вариантной по отношению к указанной последовательности, при этом данная вариантная последовательность характеризуется по меньшей мере или приблизительно 95% идентичностью последовательности по сравнению с указанной выше последовательностью.

В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит одну, две, три, четыре или пять последовательностей под SEQ ID NO: в одном столбце табл. D и по меньшей мере одну вариантную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 312-387. В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит одну, две, три, четыре или пять последовательностей из совокупности последовательностей, выбранных из (a) SEQ ID NO: 312-317; (b) SEQ ID NO: 322-327; (c) SEQ ID NO: 332-337; (d) SEQ ID NO: 342-347; (e) SEQ ID NO: 352-357; (f) SEQ ID NO: 362-367; (g) SEQ ID NO: 372-377; и (h) SEQ ID NO: 382-387, где антитело или его фрагмент дополнительно содержат по меньшей мере одну вариантную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с по меньшей мере одной из последовательностей в совокупности. Например, в иллюстративных аспектах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит четыре последовательности под SEQ ID NO: 312-317, а именно, SEQ ID NO: 312-315, где антитело или его фрагмент содержат две вариантные последовательности: одну вариантную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 316, и другую вариантную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 317. В некоторых вариантах осуществления белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержит такие области.

В иллюстративных вариантах осуществления продукт на основе антитела к PD-1 (или его антигенсвязывающего фрагмента антитела) содержит пару вариантных последовательностей, характеризующихся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 318, 319, 328, 329, 338, 339, 348, 349, 358, 359, 368, 369, 378, 379, 388 и 389. В иллюстративных примерах антитело или его фрагмент содержат пару вариантных последовательностей, которые характеризуются по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с (a) SEQ ID NO: 318 и 319; (b) SEQ ID NO: 328 и 329; (c) SEQ ID NO: 338 и 339; (d) SEQ ID NO: 348 и 349; (e) SEQ ID NO: 358 и 359; (f) SEQ ID NO: 368 и 369; (g) SEQ ID NO: 378 и 379 и (h) SEQ ID NO: 388 и 389. В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит пару последовательностей: одну последовательность из табл. E и другую последовательность, которая представляет собой вариантную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 318, 319, 328, 329, 338, 339, 348, 349, 358, 359, 368, 369, 378, 379, 388 и 389. В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит пару последовательностей: одну последовательность, выбранную из (a) SEQ ID NO: 318 и 319; (b) SEQ ID NO: 328 и 329; (c) SEQ ID NO: 338 и 339; (d) SEQ ID NO: 348 и 349; (e) SEQ ID NO: 358 и 359; (f) SEQ ID NO: 368 и 369; (g) SEQ ID NO: 378 и 379 и (h) SEQ ID NO: 388 и 389, и другую последовательность, которая представляет собой вариантную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с последовательностью из (a) -(и). Например, в иллюстративных аспектах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит последовательность под SEQ ID NO: 318 и дополнительно содержит вариантную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 319. В некоторых вариантах осуществления белковый продукт на основе ан

- 30 047127 титела к PD-1 содержит такие области.

В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит пару вариантных последовательностей, характеризующихся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 320, 321, 330, 331, 340, 341, 350, 351, 360, 361, 370, 371, 380, 381, 390 и 391. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит пару вариантных последовательностей, которые характеризуются по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с (a) SEQ ID NO: 320 и 321; (b) SEQ ID NO: 330 и 331; (c) SEQ ID NO: 340 и 341; (d) SEQ ID NO: 350 и 351; (e) SEQ ID NO: 360 и 361; (f) SEQ ID NO: 370 и 371; (g) SEQ ID NO: 380 и 381 и (h) SEQ ID NO: 390 и 391. В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит пару последовательностей: одну последовательность из табл. E и другую последовательность, которая представляет собой вариантную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 320, 321, 330, 331, 340, 341, 350, 351, 360, 361, 370, 371, 380, 381, 390 и 391. В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит пару последовательностей: одну последовательность, выбранную из (a) SEQ ID NO: 320 и 321; (b) SEQ ID NO: 330 и 331; (c) SEQ ID NO: 340 и 341; (d) SEQ ID NO: 350 и 351; (e) SEQ ID NO: 360 и 361; (f) SEQ ID NO: 370 и 371; (g) SEQ ID NO: 380 и 381 и (h) SEQ ID NO: 390 и 391, и другую последовательность, которая представляет собой вариантную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с последовательностью из (a) - (u). Например, в иллюстративных аспектах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит последовательность под SEQ ID NO: 320 и дополнительно содержит вариантную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере или приблизительно 70% (например, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 321. В некоторых вариантах осуществления белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержит такие области.

В дополнительных иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат одну или несколько аминокислотных модификаций по сравнению со встречающимся в природе аналогом для улучшения периода полувыведения/стабильности или для того, чтобы сделать антитело более подходящим для осуществления экспрессии/возможности изготовления (например, в виде слитого белка с мутеином IL-21). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 разработано с возможностью предотвращения или снижения взаимодействия между антителом к PD-1 и Fc-рецепторами. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 представляет собой стабильное антитело без эффекторных функций (SEFL), содержащее константную область, которая не обладает способностью к взаимодействию с FcY-рецепторами. Антитела SEFL известны из уровня техники. См., например, Liu et al., J Biol Chem 292: 1876-1883 (2016); и Jacobsen et al., J. Biol. Chem. 292: 1865-1875 (2017). В иллюстративных аспектах антитело SEFL содержит одну или несколько из следующих мутаций, нумерация которых указана в соответствии с системой EU: L242C, A287C, R292C, N297G, V302C, L306C и/или K334C. В иллюстративных аспектах антитело SEFL содержит N297G. В иллюстративных аспектах антитело SEFL содержит A287C, N297G и L306C. В других иллюстративных аспектах антитело SEFL содержит R292C, N297G и V302C (т.е. SEFL2-2).

Антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 могут содержать другие модификации для увеличения периода полувыведения (FILE). В иллюстративных примерах модификация HLE имеет место в константной области тяжелой цепи и включает одну или несколько из следующих мутаций, нумерация которых указана в соответствии с системой EU: M252Y, S254T и T256E. В иллюстративных примерах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат одну или две из M252Y, S254T и T256E. В иллюстративных примерах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат все три из M252Y, S254T и T256E. В иллюстративных аспектах константная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 545, или SEQ ID NO: 547, или SEQ ID NO: 549 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 545, или SEQ ID NO: 547,

- 31 047127 или SEQ ID NO: 549. В иллюстративных примерах модификация HLE имеет место в константной области тяжелой цепи и включает одну или несколько из следующих мутаций, нумерация которых указана в соответствии с системой EU: L309D, Q311H и N434S. В иллюстративных примерах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат одну, две или три из L309D, Q311H и N434S. В иллюстративных примерах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат все три из L309D, Q311H и N434S. В иллюстративных аспектах константная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 544, или SEQ ID NO: 546, или SEQ ID NO: 548 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 544, или SEQ ID NO: 546, или SEQ ID NO: 548.

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат модификации SEFL2-2 и модификации HLE. В некоторых случаях модификации HLE включают одну, или две, или все три из M252Y, S254T и T256E. В иллюстративных аспектах константная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 551, или SEQ ID NO: 553, или SEQ ID NO: 555 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 551, или SEQ ID NO: 553, или SEQ ID NO: 555. В некоторых случаях модификации HLE включают одну, или две, или все три из L309D, Q311H и N434S. В иллюстративных аспектах константная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 550, или SEQ ID NO: 552, или SEQ ID NO: 554 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 550, или SEQ ID NO: 552, или SEQ ID NO: 554. В иллюстративных аспектах тяжелая цепь дополнительно содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот, описанные ниже.

В эукариотических клетках встречаются два типа реакций гликозилирования: (1) N-связанное гликозилирование, при котором гликаны присоединяются к аспарагину последовательности распознавания Asn-X-Thr/Ser, где X представляет собой любую аминокислоту, за исключением пролина, и (2) Oсвязанное гликозилирование, при котором гликаны присоединяются к серину или треонину. N-связанное гликозилирование начинается в эндоплазматическом ретикулуме (ER), где сложная совокупность реакций приводит в результате к присоединению сердцевинной структуры гликана, образованной главным образом из двух остатков GlcNAc и трех остатков Man. Гликановый комплекс, образующийся в ER, модифицируется под действием ферментов в аппарате Гольджи. Если сахарид является относительно недоступным для ферментов, он, как правило, остается в исходной HM-форме. Если ферменты могут получать доступ к сахариду, то затем многие остатки Man отщепляются, и сахарид дополнительно модифицируется с образованием в результате N-гликановой структуры комплексного типа. Например, маннозидаза-1, локализованная в цис-отделе аппарата Гольджи, может расщеплять или гидролизировать HMгликан, тогда как фукозилтрансфераза FUT-8, локализованная в медиальном отделе аппарата Гольджи, фукозилирует гликан (Hanrue Imai-Nishiya (2007), BMC Biotechnology, 7:84). В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 является N-гликозилированным, например, содержит один или несколько сахарных фрагментов (например, гликанов, сахаридов), ковалентно присоединенных к специфической аминокислоте тяжелой цепи. В альтернативных аспектах антитело к PD-1 не является гликозилированным или не содержит каких-либо сахарных фрагментов (например, гликанов, сахаридов), ковалентно присоединенных к специфической аминокислоте тяжелой цепи.

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 284 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизитель

- 32 047127 но 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 284. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 284 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 284, и дополнительно содержит линкер. В иллюстративных примерах линкер содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 262. Таким образом, в некоторых иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит аминокислотную последовательность константной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 287 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 287. В иллюстративных аспектах антитело к PD1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 284 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 284, с отсеченным или удаленным C-концевым Lys. В этом отношении в некоторых аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, в которой отсутствует Cконцевой Lys, и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 285 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 285. Как правило, C-концевой лизин антитела подвергается отщеплению под действием карбоксипептидазы во время экспрессии. Константная область тяжелой цепи, в которой отсутствует C-концевой Lys, преимущественно предотвращает воздействие карбоксипептидазы на тяжелую цепь антитела к PD-1. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, в которой отсутствует Cконцевой Lys, и дополнительно содержит линкер. В иллюстративных примерах линкер содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 262. Таким образом, в некоторых иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит аминокислотную последовательность константной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 286 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 286. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 284 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 284, и имеющую одну или несколько мутаций SEFL, которые предотвращают или снижают взаимодействие между антителом к PD-1 и Fc-рецепторами, в том числе без ограничения L242C, A287C, R292C, N297G, V302C, L306C и/или K334C. В иллюстративных аспектах мутации SEFL представляют собой мутации SEFL2-2: R292C, N297G и V302C, так что антитело к PD-1 содержит аминокислотную последовательность константной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 265 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизи

- 33 047127 тельно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 265. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи с мутациями SEFL2-2 и отсеченным или удаленным C-концевым Lys. Такая константная область тяжелой цепи может содержать последовательность под SEQ ID NO: 266. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи с мутациями SEFL2-2 и отсеченным или удаленным C-концевым Lys и линкер. Такая константная область тяжелой цепи может содержать последовательность под SEQ ID NO: 267. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи с мутациями SEFL2-2 без отсечения C-концевого Lys и линкер. Такая константная область тяжелой цепи может содержать последовательность под SEQ ID NO: 282.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 присоединен к Fc антитела к PD-1. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 присоединен к одной из двух тяжелых цепей антитела. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 присоединен к C-концу одной из двух тяжелых цепей антитела.

В иллюстративных аспектах слитый белок содержит только один мутеин IL-21 (т.е. слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21). В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 присоединен к C-концу одной из двух тяжелых цепей антитела. В иллюстративных аспектах, если слитый белок содержит только один мутеин IL-21, Fc антитела содержит модификации, разработанные для управления гетеродимеризацией двух тяжелых цепей (одной тяжелой цепи, слитой с мутеином IL-21, и одной тяжелой цепи без мутеина IL-21). Такие модификации включают мутации Fc, такие как выступы во впадины, DuoBody, Azymetric, замены пар заряженных аминокислот, HA-TF, SEEDbody и модификации с дифференциальной аффинностью к белку A. См., например, Spiess et al., Molecular Immunology, 67(2, Part A), 2015, pp. 95-106. Мутации по типу выступы во впадины включают T366W в первой тяжелой цепи и T366S, L368A и/или Y407V во второй тяжелой цепи. См., например, Ridgway et al., Protein Eng., 9 (1996), pp. 617-621; и Atwell et al., J. Mol. Biol., 270 (1997), pp. 26-35. Мутации DuoBody включают F405L в первой тяжелой цепи и K409R во второй тяжелой цепи. См., например, Labrijn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 110 (2013), pp. 5145-5150. Мутации Azymetric включают T350V, L351Y, F405A и/или Y407V в первой тяжелой цепи и T350V, T366L, K392L и/или T394W во второй тяжелой цепи. См., например, Von Kreudenstein et al., mAbs, 5 (2013), pp. 646-654. Мутации HA-TF включают S364H и/или F405A в первой тяжелой цепи и Y349T и/или T394F во второй тяжелой цепи. См., например, Moore et al., mAbs, 3 (2011), pp. 546-557. Мутации SEEDbody включают мутации химеризации IgG/A в первой тяжелой цепи и мутации химеризации IgG/A во второй тяжелой цепи. См., например, Davis et al., Protein Eng. Des. Sel., 23 (2010), pp. 195-202. Мутации с дифференциальной аффинностью к белку A включают H435R в одной тяжелой цепи и отсутствие мутаций в другой тяжелой цепи. См., например, патент США №8586713.

В конкретном примере мутации представляют собой мутации с заменой пар заряженных аминокислот. Далее приведены примеры таких мутаций с заменой пар заряженных аминокислот, нумерация которых указана в соответствии с системой EU. Мутации с заменой пар заряженных аминокислот включают K409D в первой тяжелой цепи и D399K во второй тяжелой цепи; K392D в первой тяжелой цепи и E356K во второй тяжелой цепи; или обе из K409D и K392D в первой тяжелой цепи и обе из D399K и E356K во второй тяжелой цепи (последнее обозначено как V1 в данном документе). См., например, Gunasekaran et al., J Biol Chem 285: 19637-19646 (2010). В другом конкретном примере мутации с заменой пар заряженных аминокислот включают K439D, K392D и K409D в первой тяжелой цепи; а также E356K и D399K во второй тяжелой цепи (что обозначено как V103 в данном документе). В еще одном конкретном примере мутации с заменой пар заряженных аминокислот включают K360E, K370E, K392E и K409D в первой тяжелой цепи; а также E357K и D399K во второй тяжелой цепи (что обозначено как V131 в данном документе). Мутации с заменой пар заряженных аминокислот также могут включать K370D в первой тяжелой цепи и E357K во второй тяжелой цепи; или все три из K409D, K392D и K370D в первой тяжелой цепи и все три из D399K, E357K и E356K во второй тяжелой цепи (последнее обозначено как V4 в данном документе). Дополнительные мутации с заменой пар заряженных аминокислот также включают D221E, P228E и/или L368E в первой тяжелой цепи и D221R, P228R и/или K409R во второй тяжелой цепи. См., например, Strop et al., J. Mol. Biol., 420 (2012), pp. 204-219.

В вариантах осуществления, где слитый белок содержит только один мутеин IL-21 (т.е. слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21), а тяжелая цепь содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1, мутеин IL-21 может быть присоединен к тяжелой цепи, содержащей мутации K409D и K392D (например, мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 294, 296 или 298), или тяжелой цепи, содержащей мутации D399K и E356K (например, мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 295, 297 или 299). В конкретном варианте осуществления мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей мутации D399K и E356K.

В вариантах осуществления, где слитый белок содержит только один мутеин IL-21 (т.е. слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21), а тяжелая цепь содержит мутации с заменой пар заряженных

- 34 047127 аминокислот V4, мутеин IL-21 может быть присоединен к тяжелой цепи, содержащей мутации K409D, K392D и K370D (например, мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 288, 290 или 292), или тяжелой цепи, содержащей мутации D399K, E357K и E356K (например, мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 289, 291 или 293). В конкретном варианте осуществления мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей мутации D399K, E357K и E356K.

В вариантах осуществления, где слитый белок содержит только один мутеин IL-21 (т.е. слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21), а тяжелая цепь содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103, мутеин IL-21 может быть присоединен к тяжелой цепи, содержащей мутации K439D, K392D и K409D (например, мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 472, 474 или 476), или тяжелой цепи, содержащей мутации E356K и D399K (например, мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 473, 475 или 477). В конкретном варианте осуществления мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей мутации E356K и D399K.

В вариантах осуществления, где слитый белок содержит только один мутеин IL-21 (т.е. слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21), а тяжелая цепь содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131, мутеин IL-21 может быть присоединен к тяжелой цепи, содержащей мутации K360E, K370E, K392E и K409D (например, мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 478, 480 или 482), или тяжелой цепи, содержащей мутации E357K и D399K (например, мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 479, 481 или 483). В конкретном варианте осуществления мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей мутации E357K и D399K.

Таким образом, в иллюстративных аспектах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит совокупность мутаций с заменой пар заряженных аминокислот, описанных в данном документе. В конкретных аспектах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот, выбранные из мутаций с заменой пар заряженных аминокислот V1, V103 и V131.

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 284 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 284, с одной или несколькими мутациями с заменой пар заряженных аминокислот, например, мутациями с заменой пар заряженных аминокислот V1, V4, V103 или V131. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 284 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 284, с мутациями с заменой пар заряженных аминокислот V1, где константная область первой тяжелой цепи содержит мутации K409 и K392D, и константная область второй тяжелой цепи содержит мутации D399K и E356K. Такая константная область первой тяжелой цепи может содержать последовательность под SEQ ID NO: 294, и такая константная область второй тяжелой цепи может содержать последовательность под SEQ ID NO: 295. Такие константные области первой и второй тяжелой цепей могут иметь отсеченный или удаленный C-концевой Lys, так что константные области первой и второй тяжелой цепей могут содержать SEQ ID NO: 296 и 297 соответственно. Такие константные области первой и второй тяжелой цепей могут иметь отсеченный или удаленный C-концевой Lys и линкер, так что константные области первой и второй тяжелой цепей могут содержать SEQ ID NO: 298 и 299 соответственно. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 и мутации SEFL2-2. Такая константная область первой тяжелой цепи, содержащая мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 и мутации SEFL2-2, может содержать последовательность под SEQ ID NO: 306, и такая константная область второй тяжелой цепи, содержащая мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 и мутации SEFL2-2, может содержать последовательность под SEQ ID NO: 307. Рассматриваются дополнительные варианты таких первой и второй тяжелых цепей, в том числе, например, тяжелые цепи с отсеченным или удаленным C-концевым Lys (SEQ ID NO: 308 и 309) и с отсеченным или удаленным C-концевым Lys и с линкером (SEQ ID NO: 310 и 311).

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 284 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно

- 35 047127

60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 284, с мутациями с заменой пар заряженных аминокислот V4, где константная область первой тяжелой цепи содержит мутации K409, K392D и K370D, и константная область второй тяжелой цепи содержит мутации D399K, E356K и E357K. Такая константная область первой тяжелой цепи может содержать последовательность под SEQ ID NO: 288, и такая константная область второй тяжелой цепи может содержать последовательность под SEQ ID NO: 289. Такие константные области первой и второй тяжелой цепей могут иметь отсеченный или удаленный C-концевой Lys, так что константные области первой и второй тяжелой цепей могут содержать SEQ ID NO: 290 и 291 соответственно. Такие константные области первой и второй тяжелой цепей могут иметь отсеченный или удаленный C-концевой Lys и линкер, так что константные области первой и второй тяжелой цепей могут содержать SEQ ID NO: 292 и 293 соответственно. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую мутации с заменой пар заряженных аминокислот V4 и мутации SEFL2-2. Такая константная область первой тяжелой цепи, содержащая мутации с заменой пар заряженных аминокислот V4 и мутации SEFL2-2, может содержать последовательность под SEQ ID NO: 300, и такая константная область второй тяжелой цепи, содержащая мутации с заменой пар заряженных аминокислот V4 и мутации SEFL2-2, может содержать последовательность под SEQ ID NO: 301. Рассматриваются дополнительные варианты таких первой и второй тяжелых цепей, в том числе, например, тяжелые цепи с отсеченным C-концевым Lys (SEQ ID NO: 302 и 303) и с отсеченным или удаленным C-концевым Lys и с линкером (SEQ ID NO: 304 и 305).

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 284 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 284, с мутациями с заменой пар заряженных аминокислот V103, где константная область первой тяжелой цепи содержит последовательность под SEQ ID NO: 484, и константная область второй тяжелой цепи содержит последовательность под SEQ ID NO: 485. Такие константные области первой и второй тяжелой цепей могут иметь отсеченный или удаленный C-концевой Lys, так что константные области первой и второй тяжелой цепей могут содержать SEQ ID NO: 486 и 487 соответственно. Такие константные области первой и второй тяжелой цепей могут иметь отсеченный или удаленный C-концевой Lys и линкер, так что константные области первой и второй тяжелой цепей могут содержать SEQ ID NO: 488 и 489 соответственно. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 и мутации SEFL2-2. Такая константная область первой тяжелой цепи, содержащая мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 и мутации SEFL2-2, может содержать последовательность под SEQ ID NO: 484, и такая константная область второй тяжелой цепи, содержащая мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 и мутации SEFL2-2, может содержать последовательность под SEQ ID NO: 485. Рассматриваются дополнительные варианты таких первой и второй тяжелых цепей, в том числе, например, тяжелые цепи с отсеченным C-концевым Lys (SEQ ID NO: 486 и 487) и с отсеченным или удаленным C-концевым Lys и с линкером (SEQ ID NO: 488 и 489).

В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 284 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 284, с мутациями с заменой пар заряженных аминокислот V131, где константная область первой тяжелой цепи содержит последовательность под SEQ ID NO: 478, и константная область второй тяжелой цепи содержит последовательность под SEQ ID NO: 479. Такие константные области первой и второй тяжелой цепей могут иметь отсеченный или удаленный C-концевой Lys, так что константные области первой и второй тяжелой цепей могут содержать SEQ ID NO: 480 и 481 соответственно. Такие константные области первой и второй тяжелой цепей могут иметь отсеченный или удаленный C-концевой Lys и линкер, так что константные области первой и второй тяжелой цепей могут содержать SEQ ID NO: 482 и 483 соответственно. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область тяжелой цепи, содержащую мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 и мутации SEFL2-2. Такая константная область первой тяже

- 36 047127 лой цепи, содержащая мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 и мутации SEFL2-2, может содержать последовательность под SEQ ID NO: 490, и такая константная область второй тяжелой цепи, содержащая мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 и мутации SEFL2-2, может содержать последовательность под SEQ ID NO: 491. Рассматриваются дополнительные варианты таких первой и второй тяжелых цепей, в том числе, например, тяжелые цепи с отсеченным C-концевым Lys (SEQ ID NO: 492 и 493) и с отсеченным или удаленным C-концевым Lys и с линкером (SEQ ID NO: 494 и 495).

В альтернативных аспектах слитый белок содержит более одного мутеина IL-21 (т.е. слитый белок содержит димерный мутеин IL-21 или мультимерный мутеин IL-21). В иллюстративных альтернативных аспектах слитый белок содержит 2, 3 или 4 (или больше) мутеина IL-21. В иллюстративных аспектах, если слитый белок содержит более одного мутеина IL-21, каждый мутеин IL-21 имеет одну и ту же структуру, например, одну и ту же аминокислотную последовательность. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимерный IL-21 или гомомультимерный IL-21. В альтернативных аспектах каждый мутеин IL-21 слитого белка имеет отличающуюся структуру, например, отличающуюся аминокислотную последовательность. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гетеродимерный IL-21 или гетеромультимерный IL-21. В иллюстративных примерах слитый белок содержит два мутеина IL-21, где первый мутеин IL-21 связан с C-концом первой тяжелой цепи антитела, и второй мутеин IL-21 связан с C-концом второй тяжелой цепи антитела. В иллюстративных аспектах каждый мутеин IL-21 имеет одну и ту же аминокислотную последовательность (например, они образуют гомодимерный мутеин IL-21). В иллюстративных аспектах первый мутеин IL-21 имеет отличающуюся аминокислотную последовательность по сравнению со вторым мутеином IL-21 (например, они образуют гетеродимерный мутеин IL-21).

Что касается слитых белков, содержащих один или несколько мутеинов IL-21, каждый мутеин IL-21 может быть присоединен к одной из тяжелых цепей антитела с помощью линкера или без него. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 присоединен к C-концу одной из тяжелых цепей антитела посредством линкера, и линкер представляет собой пептид. В иллюстративных примерах пептид содержит аминокислотную последовательность GGGGS (SEQ ID NO: 262). В альтернативных аспектах мутеин IL-21 непосредственно присоединен к C-концу одной из тяжелых цепей антитела без линкера.

В иллюстративных аспектах слитый белок содержит только один мутеин IL-21, который непосредственно присоединен к C-концу одной из тяжелых цепей антитела к PD-1. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену, указанную в табл. 4, или последовательность под SEQ ID NO:, указанным в табл. 4. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену, указанную в табл. 5, или последовательность под SEQ ID NO:, указанным в табл. 5. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены, указанные в табл. 7, или последовательность под SEQ ID NO:, указанным в табл. 7. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены, указанные в любой из табл. 6 и 8-14, или последовательность под SEQ ID NO:, указанным в этих таблицах. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 159, 161, 238, 241, 242 или 244. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 непосредственно присоединен к антителу к PD-1 и не содержит пептидного линкера.

В иллюстративных аспектах слитый белок содержит два мутеина IL-21, каждый из которых непосредственно присоединен к C-концу тяжелой цепи антитела к PD-1 и каждый из которых имеет одну и ту же аминокислотную последовательность. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену, указанную в табл. 4, или последовательность под SEQ ID NO:, указанным в табл. 4. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену, указанную в табл. 5, или последовательность под SEQ ID NO:, указанным в табл. 5. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены, указанные в табл. 7, или последовательность под SEQ ID NO:, указанным в табл. 7. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены, указанные в любой из табл. 6 и 8-14, или последовательность под SEQ ID NO:, указанным в этих таблицах. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 159, 161, 237, 238, 241 и 244. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 непосредственно присоединен к антителу к PD-1 и не содержит пептидного линкера.

В иллюстративных аспектах слитый белок содержит аминокислотную последовательность константной области антитела, описанной в данном документе, слитую с аминокислотной последовательностью любого мутеина IL-21, описанного в данном документе. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит аминокислотную последовательность константной области антитела, описанной в данном документе, которая не является гликозилированной, слитую с аминокислотной последовательностью любого мутеина IL-21, описанного в данном документе. В иллюстративных примерах слитый белок содержит константную область, содержащую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 265-267, 282, 284-311, 472-495 и 544-555 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно

- 37 047127

95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 265-267, 282, 284-311, 472-495 и 544-555, слитую с мутеином IL-21, содержащим любую из SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114-208, 210-222, 224-255, и 283 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114-208, 210-222, 224-255 и 283. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 268-281 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 268-281.

В иллюстративных вариантах осуществления слитый белок содержит конструкцию, описанную на фиг. 4A, 4B или 4C. В иллюстративных вариантах осуществления слитый белок содержит (i) антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела), описанное в данном документе; и (ii) мутеин IL21, описанный в данном документе. В дополнительных иллюстративных вариантах осуществления слитый белок содержит (i) антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела), описанное в данном документе; (ii) мутацию с заменой пар заряженных аминокислот, описанную в данном документе; и (iii) мутеин IL-21, описанный в данном документе (см., например, фиг. 4C). В других иллюстративных вариантах осуществления слитый белок содержит (i) антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела), описанное в данном документе, где последовательности тяжелой цепи указанного антитела к PD-1 (или его антигенсвязывающего фрагмента антитела) не содержат C-концевой лизин; (ii) мутацию с заменой пар заряженных аминокислот, описанную в данном документе; и (iii) мутеин IL-21, описанный в данном документе.

В иллюстративных примерах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит (a) аминокислотную последовательность области 1, определяющей комплементарность (CDR), тяжелой цепи (HC), приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372 и 382, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (b) аминокислотную последовательность CDR2 HC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 313, 323, 333, 343, 353, 363, 373 и 383, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (c) аминокислотную последовательность CDR3 HC, приведенную в таблице D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 314, 324, 334, 344, 354, 364, 374 и 384, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (d) аминокислотную последовательность CDR1 легкой цепи (LC), приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375 и 385, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (e) аминокислотную последовательность CDR2 LC, приведенную в таблице D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376 и 386, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (f) аминокислотную последовательность CDR3 LC, приведенную в таблице D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377 и 387, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (g) комбинацию любых двух или более из (a)-(f). В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит аминокислотную последовательность CDR1 LC, аминокислотную последовательность CDR2 LC и аминокислотную последовательность CDR3 LC, приведенные в табл. D, и по меньшей мере 1 или 2 из аминокислотных последовательностей CDR HC, приведенных в табл. D. В иллюстративных вариантах осуществления антигенсвязывающий белок содержит 3, 4, 5 или 6 аминокислотных последовательностей, представленных под SEQ ID NO: в одном столбце табл. D. В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1, его антигенсвязывающий

- 38 047127 фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат шесть аминокислотных последовательностей CDR, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 312-317; (b) SEQ ID NO: 322-327; (c) SEQ ID NO: 332-337; (d) SEQ ID NO: 342-347; (e) SEQ ID NO: 352-357; (f) SEQ ID NO: 362367; (g) SEQ ID NO: 372-377; и (h) SEQ ID NO: 382-387. В некоторых вариантах осуществления белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержит такие области.

В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит (a) аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, приведенную в табл. E, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 318, 328, 338, 348, 358, 368, 378 и 388, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (b) аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, приведенную в табл. E, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379 и 389, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (c) обе из (a) и (b). В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1 (или его антигенсвязывающий фрагмент антитела) содержит пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 318 и 319; (b) SEQ ID NO: 328 и 329; (c) SEQ ID NO: 338 и 339; (d) SEQ ID NO: 348 и 349; (e) SEQ ID NO: 358 и 359; (f) SEQ ID NO: 368 и 369; (g) SEQ ID NO: 378 и 379 и (h) SEQ ID NO: 388 и 389. В иллюстративных примерах константная область антитела содержит аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 265-267, 282 и 284-311 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 265-267, 282 и 284-311, слитую с мутеином IL21, содержащим любую из SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114-208, 210-222, 224-255 и 283 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114-208, 210-222, 224-255 и 283. В иллюстративных вариантах осуществления антигенсвязывающий белок содержит пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 320 и 321; (b) SEQ ID NO: 330 и 331; (c) SEQ ID NO: 340 и 341; (d) SEQ ID NO: 350 и 351; (e) SEQ ID NO: 360 и 361; (f) SEQ ID NO: 370 и 371; (g) SEQ ID NO: 380 и 381 и (h) SEQ ID NO: 390 и 391. В иллюстративных вариантах осуществления слитый белок содержит (I) пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 320 и 321; (b) SEQ ID NO: 330 и 331; (c) SEQ ID NO: 340 и 341; (d) SEQ ID NO: 350 и 351; (e) SEQ ID NO: 360 и 361; (f) SEQ ID NO: 370 и 371; (g) SEQ ID NO: 380 и 381 и (h) SEQ ID NO: 390 и 391, и (II) мутеин IL-21, содержащий любую из SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114-208, 210-222, 224-255 и 283 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114-208, 210-222, 224-255 и 283.

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4A, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2 (например, SEQ ID NO: 265 или 266), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 358 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 359. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 360 или легкую цепь под SEQ ID NO: 361. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 361 и 562 или SEQ ID NO: 361 и 563. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две тяжелые цепи анти

- 39 047127 тела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 562). В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 563).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4A, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2 (например, SEQ ID NO: 265 или 266), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 358 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 359. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 360 или легкую цепь под SEQ ID NO: 361. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 361 и 564 или SEQ ID NO: 361 и 565. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 564). В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 565).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4B, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2, и линкер (например, SEQ ID NO: 267), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 358 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 359. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 360 или легкую цепь под SEQ ID NO: 361. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 361 и 566. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 566).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4B, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2, и линкер (например, SEQ ID NO: 267), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 358 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 359. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 360 или легкую цепь под SEQ ID NO: 361. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 361 и 567. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 567).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 (например, SEQ ID NO: 306 и 307 или SEQ ID NO: 308 и 309), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей любую из SEQ ID NO: 309), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 358 и вариабельную область легкой цепи

- 40 047127 под SEQ ID NO: 359. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 360 или легкую цепь под SEQ ID NO: 361. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 361 и 568. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 568, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 574).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 (например, SEQ ID NO: 484 и 485 или SEQ ID NO: 486 и 487), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 E356K и D399K (например, т.е. мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 487), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 358 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 359. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 360 или легкую цепь под SEQ ID NO: 361. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 361 и 569. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 569, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 575).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 (например, SEQ ID NO: 490 и 491 или SEQ ID NO: 492 и 493), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 E357K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 493), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 358 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 359. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 360 или легкую цепь под SEQ ID NO: 361. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 361 и 570. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 570, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 576).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 (например, SEQ ID NO: 306 и 307 или SEQ ID NO: 308 и 309), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 309), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 358 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 359. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 360 или легкую цепь под SEQ ID NO: 361. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 361 и 571. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 571, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 574).

- 41 047127

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 (например, SEQ ID NO: 484 и 485 или SEQ ID NO: 486 и 487), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 487), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 358 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 359. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 360 или легкую цепь под SEQ ID NO: 361. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 361 и 572. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 572, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 575).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 (например, SEQ ID NO: 490 и 491 или SEQ ID NO: 492 и 493), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 E357K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 493), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 358 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 359. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 360 или легкую цепь под SEQ ID NO: 361. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 361 и 573. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 573, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 576).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4A, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2 (например, SEQ ID NO: 265 или 266), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 388 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 389. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 390 или легкую цепь под SEQ ID NO: 391. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 389 и 496 или SEQ ID NO: 389 и 519. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 496). В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 519).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4A, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2 (например, SEQ ID NO: 265 или 266), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 388 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 389. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 390 или легкую

- 42 047127 цепь под SEQ ID NO: 391. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 389 и 497 или SEQ ID NO: 389 и 498. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 497). В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 498).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4B, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2, и линкер (например, SEQ ID NO: 267), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 388 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 389. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 390 или легкую цепь под SEQ ID NO: 391. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 389 и 499. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 499).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4B, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2, и линкер (например, SEQ ID NO: 267), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 388 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 389. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 390 или легкую цепь под SEQ ID NO: 391. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 389 и 500. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 500).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 (например, SEQ ID NO: 306 и 307 или SEQ ID NO: 308 и 309), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 309), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 388 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 389. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 390 или легкую цепь под SEQ ID NO: 391. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 389 и 501. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 501, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 556).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 (например, SEQ ID NO: 484 и 485 или SEQ ID NO: 486 и 487), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряжен

- 43 047127 ных аминокислот V103 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 487), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 388 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 389. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 390 или легкую цепь под SEQ ID NO: 391. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 389 и 502. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 502, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 557).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 (например, SEQ ID NO: 490 и 491 или SEQ ID NO: 492 и 493), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 E357K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 493), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 388 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 389. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 390 или легкую цепь под SEQ ID NO: 391. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 389 и 503. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 503, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 558).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 (например, SEQ ID NO: 306 и 307 или SEQ ID NO: 308 и 309), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 309), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 388 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 389. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 390 или легкую цепь под SEQ ID NO: 391. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 389 и 504. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 504, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 556).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 (например, SEQ ID NO: 484 и 485 или SEQ ID NO: 486 и 487), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 487), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 388 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 389. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 390 или легкую цепь под SEQ ID NO: 391. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 389 и 505. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых

- 44 047127 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 505, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 557).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 (например, SEQ ID NO: 490 и 491 или SEQ ID NO: 492 и 493), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 E357K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей любую из SEQ ID NO: 493), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 388 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 389. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 390 или легкую цепь под SEQ ID NO: 391. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 389 и 506. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 558).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4A, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2 (например, SEQ ID NO: 265 или 266), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 368 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 369. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 370 или легкую цепь под SEQ ID NO: 371. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 и 507 или SEQ ID NO: 369 и 508. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 507). В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4A, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2 (например, SEQ ID NO: 265 или 266), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 368 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 369. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 370 или легкую цепь под SEQ ID NO: 371. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 и 509 или SEQ ID NO: 369 и 510. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 509). В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 510).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4B, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2, и линкер (например, SEQ ID NO: 267), где каждый

- 45 047127 из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 368 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 369. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 370 или легкую цепь под SEQ ID NO: 371. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 и 511. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 511).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, показанный на фиг. 4B, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364), и каждая тяжелая цепь содержит последовательность константной области, содержащую мутации SEFL2-2, и линкер (например, SEQ ID NO: 267), где каждый из двух мутеинов IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. каждый содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 368 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 369. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 370 или легкую цепь под SEQ ID NO: 371. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 и 512. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит гомодимер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 512).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 (например, SEQ ID NO: 306 и 307 или SEQ ID NO: 308 и 309), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей любую из SEQ ID NO: 309), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 368 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 369. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 370 или легкую цепь под SEQ ID NO: 371. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 и 513. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 513, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 559).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 (например, SEQ ID NO: 484 и 485 или SEQ ID NO: 486 и 487), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 487), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 368 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 369. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 370 или легкую цепь под SEQ ID NO: 371. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 и 514. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 514, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 560).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367),

- 46 047127 три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 (например, SEQ ID NO: 490 и 491 или SEQ ID NO: 492 и 493), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 E357K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 493), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76A (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 244). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 368 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 369. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 370 или легкую цепь под SEQ ID NO: 371. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 и 515. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 515, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 561).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 (например, SEQ ID NO: 306 и 307 или SEQ ID NO: 308 и 309), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 309), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 368 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 369. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 370 или легкую цепь под SEQ ID NO: 371. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 и 516. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 516, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 559).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 (например, SEQ ID NO: 484 и 485 или SEQ ID NO: 486 и 487), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V103 E356K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 487), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 368 и вариабельную область легкой цепи под SEQ ID NO: 369. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 370 или легкую цепь под SEQ ID NO: 371. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 и 517. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 517, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 560).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364) и пару тяжелых цепей, содержащих последовательности константных областей, содержащие мутации SEFL2-2 и мутации с заменой пар заряженных аминокислот V131 (например, SEQ ID NO: 490 и 491 или SEQ ID NO: 492 и 493), где мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, которая содержит мутации с заменой пар заряженных аминокислот V1 E357K и D399K (например, мономерный мутеин IL-21 присоединен к тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 493), и где мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены R9E и R76E (т.е. содержит последовательность под SEQ ID NO: 245). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи под SEQ ID NO: 368 и вариабельную область легкой цепи

- 47 047127 под SEQ ID NO: 369. В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь под SEQ ID NO: 370 или легкую цепь под SEQ ID NO: 371. В иллюстративных примерах слитый белок содержит мономер, содержащий аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 и 518. В иллюстративных аспектах слитый белок содержит мономер, содержащий две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 518, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 561).

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4A или 4B, или мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, и антитело к PD-1, содержащее три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364) и последовательность константной области тяжелой цепи, включающую в себя любую из SEQ ID NO: 544-555. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4A или 4B, или мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 365-367), три CDR тяжелой цепи антитела 20A2.003 (SEQ ID NO: 362-364) и последовательность константной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 525 или 527.

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4A или 4B, или мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384) и последовательность константной области тяжелой цепи, включающую в себя любую из SEQ ID NO: 544-555. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4A или 4B, или мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 385-387), три CDR тяжелой цепи антитела 22D4.017 (SEQ ID NO: 382-384) и последовательность константной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 529 или 531.

В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4A или 4B, или мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354) и последовательность константной области тяжелой цепи, включающую в себя любую из SEQ ID NO: 544-555. В иллюстративных примерах слитый белок содержит гомодимерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4A или 4B, или мономерный мутеин IL-21, показанный на фиг. 4C, где антитело к PD-1 содержит три CDR легкой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 355-357), три CDR тяжелой цепи антитела 20C1.009 (SEQ ID NO: 352-354) и последовательность константной области тяжелой цепи под SEQ ID NO: 521 или 523.

Антигенсвязывающие белки.

В настоящем изобретении предусмотрены антигенсвязывающие белки для PD-1. В иллюстративных аспектах антигенсвязывающий белок для PD-1 представляет собой антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1, описанные в данном документе. В иллюстративных примерах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат (a) аминокислотную последовательность области 1, определяющей комплементарность (CDR), тяжелой цепи (НС), приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372 и 382, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (b) аминокислотную последовательность CDR2 HC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 313, 323, 333, 343, 353, 363, 373 и 383, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (c) аминокислотную последовательность CDR3 HC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 314, 324, 334, 344, 3545, 364, 374 и 384, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (d) аминокислотную последовательность CDR1 легкой цепи (LC), приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375 и 385, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (e) аминокислотную последовательность CDR2 LC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376 и 386, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (f) аминокислотную последовательность CDR3 LC,

- 48 047127 приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из: 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377 и 387, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (g) комбинацию любых двух или более из (a)-(f). В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат аминокислотную последовательность CDR1 LC, аминокислотную последовательность CDR2 LC и аминокислотную последовательность CDR3 LC, приведенные в табл. D, и по меньшей мере 1 или 2 из аминокислотных последовательностей CDR HC, приведенных в табл. D. В иллюстративных вариантах осуществления антигенсвязывающий белок содержит по меньшей мере 3, 4 или 5 аминокислотных последовательностей, представленных под SEQ ID NO: в одном столбце табл. D.

В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат шесть аминокислотных последовательностей CDR, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 312-317; (b) SEQ ID NO: 322-327; (c) SEQ ID NO: 332-337; (d) SEQ ID NO: 342-347; (e) SEQ ID NO: 352-357; (f) SEQ ID NO: 362-367; (g) SEQ ID NO: 372-377; и (h) SEQ ID NO: 382-387. В иллюстративных примерах аминокислотные последовательности из табл. D разделены по меньшей мере одной или несколькими (например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или больше) промежуточными аминокислотами. В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат (a) аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, приведенную в табл. E, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 318, 328, 338, 348, 358, 368, 378 и 388, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (b) аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, приведенную в табл. E, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 319, 329, 339, 349, 359, 369, 379 и 389, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (c) обе из (a) и (b). В иллюстративных вариантах осуществления антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 318 и 319; (b) SEQ ID NO: 328 и 329; (c) SEQ ID NO: 338 и 339; (d) SEQ ID NO: 348 и 349; (e) SEQ ID NO: 358 и 359; (f) SEQ ID NO: 368 и 369; (g) SEQ ID NO: 378 и 379 и (h) SEQ ID NO: 388 и 389. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1 содержат (I) пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 318 и 319; (b) SEQ ID NO: 328 и 329; (c) SEQ ID NO: 338 и 339; (d) SEQ ID NO: 348 и 349; (e) SEQ ID NO: 358 и 359; (f) SEQ ID NO: 368 и 369; (g) SEQ ID NO: 378 и 379 и (h) SEQ ID NO: 388 и 389, и (II) константную область, содержащую любую из SEQ ID NO: 265-267, 282, 284-311, 472-495 и 544-555. В иллюстративных вариантах осуществления антигенсвязывающий белок содержит пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 320 и 321; (b) SEQ ID NO: 330 и 331; (c) SEQ ID NO: 340 и 341; (d) SEQ ID NO: 350 и 351; (e) SEQ ID NO: 360 и 361; (f) SEQ ID NO: 370 и 371; (g) SEQ ID NO: 380 и 381 и (h) SEQ ID NO: 390 и 391. В иллюстративных вариантах осуществления антигенсвязывающий белок содержит аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с одной или несколькими SEQ ID NO:, представленными выше.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий белок, описанный выше, представляет собой антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент антитела.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены конъюгаты, содержащие антигенсвязывающий белок для PD-1, описанный в данном документе, и гетерологичный фрагмент. Гетерологичный фрагмент может представлять собой любую молекулу, которая отличается от антигенсвязывающего белка для PD-1, описанного в данном документе. Гетерологичный фрагмент, в иллюстративных аспектах, представляет собой гетерологичный пептид или полипептид, нацеливающее средство, диагностическую метку, полимер, нуклеиновую кислоту, квантовую точку, малую молекулу, токсин, углевод, аминокислоту или другое терапевтическое или диагностическое средство. В иллюстративных аспектах гетерологичный фрагмент представляет собой мутеин IL-21, описанный в данном документе.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены слитые белки, содержащие антигенсвязывающий белок для PD-1, описанный в данном документе, и гетерологичный полипептид или пептид. В иллюстративных аспектах гетерологичный полипептид представляет собой мутеин IL-21, описанный в

- 49 047127 данном документе.

Способы получения антител

Подходящие способы получения антител, антигенсвязывающих фрагментов антител и белковых продуктов на основе антител известны из уровня техники. Например, стандартные гибридомные способы получения антител описаны, например, в Harlow and Lane (eds.), Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press (1988), и CA. Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 5^th Ed., Garland Publishing, New York, NY (2001)). Иллюстративный способ получения моноклональных антител к PD-1 по настоящему изобретению предусмотрен в данном документе в разделе ПРИМЕРЫ.

В зависимости от вида хозяина можно применять различные адъюванты для усиления иммунного ответа, что приводит к большему продуцированию антител хозяином. Такие адъюванты включают без ограничения адъювант Фрейнда, минеральные гели, такие как гидроксид алюминия, и поверхностноактивные вещества, такие как лизолецитин, полиолы Pluronic, полианионы, пептиды, масляные эмульсии, гемоцианин фиссуреллы и динитрофенол. BCG (бацилла Кальмета-Герена) и Corynebacterium parvum представляют собой потенциально применимые адъюванты для человека.

Другие способы получения антител обобщены в табл. F.

Таблица F

Методика	Иллюстративные литературные источники
Способы с применением EBVтрансформированной гибридомы и систем экспрессии на основе бактериофаговых векторов	Haskard and Archer, J. Immunol. Methods, 74(2), 361-67 (1984), Roder et al., Methods Enzymol., 121, 140-67 (1986), и Huse et al., Science, 246, 1275-81 (1989)).
Способы получения антител у животных, отличных от человека	Патенты США 5545806, 5569825 и 5714352 и публикация заявки на патент США № 2002/0197266
Индуцирование продуцирования in vivo в популяции лимфоцитов или путем скрининга рекомбинантных библиотек иммуноглобулинов или панелей высокоспецифичных связывающих реагентов	Orlandi et al (Proc Natl Acad Sci 86: 3833-3837; 1989), и Winter G and Milstein C (Nature 349: 293299, 1991).
Способы получения рекомбинантных белков	Protein production and purification Nat Methods 5(2): 135-146 (2008).
Фаговый дисплей	Janeway et al., выше, Huse et al., выше, и патент
	США 6265150. Сходные способы также описаны в патенте США № 5403484; патенте США № 5571698; патенте США № 5837500; патенте США № 5702892. Методики описаны в патенте США № 5780279; патенте США № 5821047; патенте США № 5824520; патенте США № 5855885; патенте США № 5858657; патенте США № 5871907; патенте США № 5969108; патенте США № 6057098 и патенте США № 6225447.
Антитела могут продуцироваться трансгенными мышами	Патенты США №№ 5545806 и 5569825 и Janeway et al., выше.

Способы тестирования антител в отношении способности связываться с PD-1 независимо от того,

- 50 047127 каким образом получены антитела, известны из уровня техники и включают любой анализ связывания антитела и антигена, такой как, например, радиоиммунологический анализ (RIA), ELISA, вестернблоттинг, иммунопреципитация, SPR и анализы конкурентного ингибирования (см., например, Janeway et al., ниже, и публикацию заявки на патент США № 2002/0197266, а также представленный выше раздел, относящийся к конкурентным анализам). Другие анализы связывания, например, анализы конкурентного связывания или конкурентные анализы, в которых тестируют способность антитела конкурировать со вторым антителом за связывание с антигеном или с его эпитопом, известны из уровня техники и могут применяться для тестирования способности антитела связываться с PD-1. См., например, публикацию заявки на патент США № US20140178905, Chand et al., Biologicals 46: 168-171 (2017); Liu et al., Anal Biochem 525: 89-91 (2017); и Goolia et al., J Vet Diagn Invest 29(2): 250-253 (2017). Также из уровня техники известны другие способы сравнения двух антител, и они включают, например, поверхностный плазмонный резонанс (SPR). SPR можно применять для определения констант связывания антитела и второго антитела, и две константы связывания можно сравнивать.

Гетерологичные фрагменты: полимеры, углеводы, липиды и терапевтические средства

В иллюстративных вариантах осуществления конъюгат по настоящему изобретению содержит мутеин IL-21, связанный с полимером. В некоторых вариантах осуществления полимер выбран из группы, состоящей из полиамидов, поликарбонатов, полиалкиленов и их производных, в том числе полиалкиленгликолей, полиалкиленоксидов, полиалкилентерефталатов, полимеров акриловых и метакриловых сложных эфиров, в том числе поли(метилметакрилата), поли(этилметакрилата), поли(бутилметакрилата), поли(изобутилметакрилата), поли(гексилметакрилата), поли(изодецилметакрилата), поли(лаурилметакрилата), поли(фенилметакрилата), поли(метилакрилата), поли(изопропилакрилата), поли(изобутилакрилата) и поли(октадецилакрилата), поливиниловых полимеров, в том числе поливиниловых спиртов, поливиниловых простых эфиров, поливиниловых сложных эфиров, поливинилгалогенидов, поли(винилацетата) и поливинилпирролидона, полигликолидов, полисилоксанов, полиуретанов и их сополимеров, разновидностей целлюлозы, в том числе алкилцеллюлозы, разновидностей гидроксиалкилцеллюлозы, простых эфиров целлюлозы, сложных эфиров целлюлозы, разновидностей нитроцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксибутилметилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, пропионата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, ацетофталата целлюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, триацетата целлюлозы и натриевой соли сульфатной целлюлозы, полипропилена, полиэтиленов, в том числе поли(этиленгликоля), поли(этиленоксида) и поли(этилентерефталата), и полистирола. В конкретных вариантах осуществления полимер представляет собой полиалкиленгликоль, в том числе, например, полиэтиленгликоль (PEG).

В иллюстративных вариантах осуществления конъюгат по настоящему изобретению содержит мутеин IL-21, связанный с углеводом. В некоторых вариантах осуществления углевод представляет собой моносахарид (например, глюкозу, галактозу, фруктозу), дисахарид (например, сахарозу, лактозу, мальтозу), олигосахарид (например, раффинозу, стахиозу) или полисахарид (например, крахмал, амилозу, амилопектин, целлюлозу, хитин, каллозу, ламинарии, ксилан, маннан, фукоидан или галактоманнан).

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный фрагмент представляет собой липид. Липид в некоторых вариантах осуществления представляет собой жирную кислоту, эйкозаноид, простагландин, лейкотриен, тромбоксан, N-ацилэтаноламин, глицеролипид (например, моно-, ди-, тризамещенные глицерины), глицерофосфолипид (например, фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин), сфинголипид (например, сфингозин, церамид), стериновый липид (например, стероид, холестерин), преноловый липид, сахаролипид или поликетид, масло, воск, холестерин, стерин, жирорастворимый витамин, моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид.

В иллюстративных вариантах осуществления конъюгат по настоящему изобретению содержит мутеин IL-21, связанный с терапевтическим средством. Терапевтическое средство может представлять собой любое терапевтическое средство, известное из уровня техники. В иллюстративных аспектах терапевтическое средство представляет собой средство иммунотерапии в том смысле, что данное средство стимулирует иммунный ответ. В иллюстративных аспектах средство иммунотерапии представляет собой противораковую вакцину. В иллюстративных аспектах средство иммунотерапии представляет собой моноклональное антитело. В иллюстративных аспектах средство иммунотерапии представляет собой ингибитор контрольной точки иммунного ответа, например, ингибитор CTLA4, PD-1, PD-L1. В иллюстративных примерах моноклональное антитело является специфичным к белку в сигнальном пути контрольной точки иммунного ответа. Белок сигнального пути контрольной точки иммунного ответа может представлять собой, например, CTLA4, PD-1, PD-L1, B7-H3, B7H4 или TIM3. Например, антигенсвязывающие белки по настоящему изобретению могут быть конъюгированы с атезолизумабом, авелумабом, ипилимумабом, тремелимумабом, BMS-936558, MK3475, СТ-011, AM-224, MDX-1105, IMP321, MGA271.

В иллюстративных аспектах терапевтическое средство представляет собой цитокин, лимфокин, фактор роста или гемопоэтический фактор, эффективный в ингибировании метастазирования опухоли и/или обладающий антипролиферативным эффектом в отношении по меньшей мере одной популяции клеток. Такой цитокины, лимфокины, факторы роста или другие гемопоэтические факторы включают без ограничения M-CSF, GM-CSF, TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12,

- 51 047127

IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, TNFa, TNF1, TNF2, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, тромбопоэтин, фактор роста стволовых клеток и эритропоэтин. Дополнительные факторы роста для применения в данном документе включают ангиогенин, костный морфогенетический белок 1, костный морфогенетический белок 2, костный морфогенетический белок 3, костный морфогенетический белок 4, костный морфогенетический белок 5, костный морфогенетический белок 6, костный морфогенетический белок 7, костный морфогенетический белок 8, костный морфогенетический белок 9, костный морфогенетический белок 10, костный морфогенетический белок 11, костный морфогенетический белок 12, костный морфогенетический белок 13, костный морфогенетический белок 14, костный морфогенетический белок 15, рецептор IA костного морфогенетического белка, рецептор IB костного морфогенетического белка, нейротрофический фактор головного мозга, цилиарный нейротрофический фактор, рецептор α цилиарного нейротрофического фактора, цитокин-индуцируемый хемотаксический фактор нейтрофилов 1, цитокининдуцируемый хемотаксический фактор нейтрофилов 2 α, цитокин-индуцируемый хемотаксический фактор нейтрофилов 2 β, β-фактор роста эндотелиальных клеток, эндотелии 1, эпителиальный аттрактант нейтрофилов, рецептор α 1 нейротрофического фактора линии глиальных клеток, рецептор α 2 нейротрофического фактора линии глиальных клеток, белок, связанный с ростом, белок α, связанный с ростом, белок β, связанный с ростом, белок γ, связанный с ростом, гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, фактор роста гепатоцитов, рецептор фактора роста гепатоцитов, инсулиноподобный фактор роста I, рецептор инсулиноподобного фактора роста, инсулиноподобный фактор роста II, белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста, фактор роста кератиноцитов, фактор, ингибирующий лейкоз, рецептор α фактора, ингибирующего лейкоз, фактор роста нервов, рецептор фактора роста нервов, нейротрофин-3, нейротрофин-4, фактор, стимулирующий рост пре-В-клеток, фактор роста стволовых клеток, рецептор фактора роста стволовых клеток, трансформирующий фактор роста α, трансформирующий фактор роста β, трансформирующий фактор роста β1, трансформирующий фактор роста β1.2, трансформирующий фактор роста β2, трансформирующий фактор роста β3, трансформирующий фактор роста β5, латентный трансформирующий фактор роста β1, белок I, связывающий трансформирующий фактор роста β, белок II, связывающий трансформирующий фактор роста β, белок III, связывающий трансформирующий фактор роста β, рецептор фактора некроза опухоли I типа, рецептор фактора некроза опухоли II типа, рецептор активатора плазминогена урокиназного типа, а также химерные белки на их основе и их биологически или иммунологически активные фрагменты. В иллюстративных вариантах осуществления терапевтическое средство включает в себя антитело, специфичное к любому из вышеуказанных цитокинов, лимфокинов, факторов роста или других гемопоэтических факторов.

Нуклеиновые кислоты.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены нуклеиновые кислоты, содержащие нуклеотидную последовательность, кодирующую мутеин IL-21 по настоящему изобретению, конъюгат, содержащий мутеин IL-21, или слитый белок, содержащий мутеин IL-21. Например, нуклеиновая кислота может содержать нуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую цепь антитела к PD-1, за которой расположена нуклеотидная последовательность, кодирующая мутеин IL-21 по настоящему изобретению. Нуклеотидная последовательность, кодирующая тяжелую цепь, и нуклеотидная последовательность, кодирующая мутеин IL-21, могут фланкировать нуклеотидную последовательность, кодирующую пептидный линкер, содержащий аминокислотную последовательность GGGGS (SEQ ID NO: 262). В альтернативных аспектах нуклеиновая кислота не содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую пептидный линкер, и нуклеотидная последовательность, кодирующая тяжелую цепь антитела к PD-1, находится в тандеме с нуклеотидной последовательностью, кодирующей мутеин IL-21 по настоящему изобретению.

В иллюстративных аспектах нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую мутеин IL-21, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114-208, 210-222, 224-255 и 283 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58112, 114-208, 210-222, 224-255 и 283.

В иллюстративных аспектах нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую пептидный линкер под SEQ ID NO: 262 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно

- 52 047127

99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 262.

В иллюстративных аспектах нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую слитый белок, содержащий аминокислотную последовательность константной области антитела, описанной в данном документе, слитую с аминокислотной последовательностью любого мутеина IL-21, описанного в данном документе. В иллюстративных примерах нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую слитый белок, содержащий аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 265-267 и 282 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 265-267 и 282, слитую с любой из SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114-208, 210-222, 224-255 и 283 или аминокислотной последовательностью, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114-208, 210-222, 224-255 и 283. В иллюстративных аспектах нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую слитый белок, содержащий аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 268-281 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 268-281.

В иллюстративных аспектах нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую антитело к PD-1, содержащее аминокислотную последовательность константной области тяжелой цепи под любым из SEQ ID NO: 265-267, 282, 284-311, 472-495 и 544-555 или аминокислотную последовательность, которая характеризуется по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90% или характеризуется более чем приблизительно 90% (например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%) идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NO: 265-267, 282, 284-311, 472-495 и 544-555.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены нуклеиновые кислоты, содержащие нуклеотидную последовательность, кодирующую антигенсвязывающий белок для PD-1 по настоящему изобретению. В иллюстративных аспектах нуклеотидная последовательность содержит последовательность, кодирующую CDR тяжелой цепи или CDR легкой цепи, вариабельную область тяжелой цепи или вариабельную область легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или последовательность легкой цепи. См. табл. G ниже. В иллюстративных примерах нуклеотидная последовательность содержит любую из SEQ ID NO: 392-471. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены пары нуклеотидных последовательностей, содержащие (a) SEQ ID NO: 398 и 399, (b) SEQ ID NO: 408 и 409, (c) SEQ ID NO: 418 и 419, (d) SEQ ID NO: 428 и 429, (e) SEQ ID NO: 438 и 439, (f) SEQ ID NO: 448 и 449, (g) SEQ ID NO: 458 и 459 или (h) SEQ ID NO: 468 и 469. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены пары нуклеотидных последовательностей, содержащие (a) SEQ ID NO: 400 и 401, (b) SEQ ID NO: 410 и 411, (c) SEQ ID NO: 420 и 421, (d) SEQ ID NO: 430 и 431, (e) SEQ ID NO: 440 и 441, (f) SEQ ID NO: 450 и 451, (g) SEQ ID NO: 460 и 461 или (h) SEQ ID NO: 470 и 471.

- 53 047127

Таблица G

	20А2	20С1	22D4	20С1.00	20С1.00	20А2.00	22D4.00	22D4.01
				6	9	3	6	7
CDR1 НС	392	402	412	422	432	442	452	462
CDR2 НС	393	403	413	423	433	443	453	463
CDR3 НС	394	404	414	424	434	444	454	464
CDR1LC	395	405	415	425	435	445	455	465
CDR2LC	396	406	416	426	436	446	456	466
CDR3 LC	397	407	417	427	437	447	457	467
ВАРИАБ	398	408	418	428	438	448	458	468
ЕЛЬНАЯ
ОБЛАСТ
Ь
НС
ВАРИАБ	399	409	419	429	439	449	459	469
ЕЛЬНАЯ
ОБЛАСТ
Ь
LC
ПОЛНОР	400	410	420	430	440	450	460	470
АЗМЕРН
АЯНС
ПОЛНОР	401	411	421	431	441	451	461	471
АЗМЕРН
АЯ LC

В иллюстративных аспектах молекула нуклеиновой кислоты содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую конъюгат или слитый белок по настоящему изобретению. Термин нуклеиновая кислота, используемый в данном документе, включает полинуклеотид, олигонуклеотид и молекулу нуклеиновой кислоты и, как правило, означает полимер ДНК или РНК или их модифицированные формы, которые могут быть однонитевыми или двухнитевыми, синтезированными или полученными (например, выделенными и/или очищенными) из природных источников, которые могут содержать природные, неприродные или измененные нуклеотиды и которые могут содержать природную, неприродную или измененную межнуклеотидную связь, такую как фосфорамидатная связь или фосфотиоатная связь, вместо фосфодиэфирной, находящейся между нуклеотидами немодифицированного олигонуклеотида. Нуклеиновая кислота может содержать любую нуклеотидную последовательность, которая кодирует любой из антигенсвязывающих белков или полипептидов по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления нуклеиновая кислота не содержит каких-либо вставок, делеций, инверсий и/или замен. В других вариантах осуществления нуклеиновая кислота содержит одну или несколько вставок, делеций, инверсий и/или замен.

В некоторых аспектах нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению являются рекомбинантными. Используемый в данном документе термин рекомбинантный относится к (i) молекулам, конструируемым вне живых клеток путем соединения сегментов природной или синтетической нуклеиновой кислоты с молекулами нуклеиновой кислоты, которые могут реплицироваться в живой клетке, или (ii) молекулам, образующимся в результате репликации молекул, описанных в (i) выше. Для целей данного документа репликация может представлять собой репликацию in vitro или репликацию in vivo.

Нуклеиновые кислоты в некоторых аспектах конструируют на основе реакций химического синтеза и/или ферментативного лигирования с применением процедур, известных из уровня техники. См., например, Sambrook et al., выше; и Ausubel et al., выше. Например, нуклеиновую кислоту можно синтезировать химическим путем с использованием встречающихся в природе нуклеотидов или различным образом модифицированных нуклеотидов, разработанных для повышения биологической стабильности молекулы или для повышения физической стабильности дуплекса, образующегося при гибридизации

- 54 047127 (например, фосфотиоатных производных и акридинзамещенных нуклеотидов). Примеры модифицированных нуклеотидов, которые можно использовать для получения нуклеиновых кислот, включают без ограничения 5-фторурацил, 5-бромурацил, 5-хлорурацил, 5-йодурацил, гипоксантин, ксантин, 4ацетилцитозин, 5-(карбоксигидроксиметил)урацил, 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридин, 5карбоксиметиламинометилурацил, дигидроурацил, бета-О-галактозилквеуозин, инозин, N⁶изопентениладенин, 1-метилгуанин, 1-метилинозин, 2,2-диметилгуанин, 2-метиладенин, 2-метилгуанин, 3-метилцитозин, 5-метилцитозин, N-замещенный аденин, 7-метилгуанин, 5-метиламинометилурацил, 5метоксиаминометил-2-тиоурацил, бета-О-маннозилквеуозин, 5'-метоксикарбоксиметилурацил, 5метоксиурацил, 2-метилтио-Х⁶-изопентениладенин, урацил-5-оксиуксусную кислоту (v), вибутоксозин, псевдоурацил, квеуозин, 2-тиоцитозин, 5-метил-2-тиоурацил, 2-тиоурацил, 4-тиоурацил, 5-метилурацил, метиловый сложный эфир урацил-5-оксиуксусной кислоты, 3-(3-амино-3-Ы-2-карбоксипропил)урацил и 2,6-диаминопурин. В качестве альтернативы, одна или несколько нуклеиновых кислот по настоящему изобретению могут быть приобретены у компаний, таких как Macromolecular Resources (Форт-Коллинс, Колорадо) и Synthegen (Хьюстон, Техас).

Векторы.

В некоторых аспектах нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению включены в состав вектора. В этом отношении в настоящем изобретении предусмотрены векторы, содержащие любую из раскрытых в настоящем изобретении нуклеиновых кислот. В иллюстративных аспектах вектор представляет собой рекомбинантный вектор экспрессии. Для целей данного документа термин рекомбинантный вектор экспрессии означает генетически модифицированную олигонуклеотидную или полинуклеотидную конструкцию, которая обеспечивает экспрессию мРНК, белка, полипептида или пептида в клеткехозяине, если конструкция содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую мРНК, белок, полипептид или пептид, и вектор приводят в контакт с клеткой в условиях, достаточных для экспрессии мРНК, белка, полипептида или пептида в клетке. Векторы по настоящему изобретению не являются целиком и полностью встречающимися в природе. Однако, части векторов могут быть встречающимися в природе. Раскрытые в настоящем изобретении векторы могут содержать любой тип нуклеотидов, в том числе без ограничения ДНК и РНК, которые могут быть однонитевыми или двухнитевыми, синтезированными или полученными частично из природных источников и которые могут содержать природные, неприродные или измененные нуклеотиды. Векторы могут содержать встречающиеся в природе или не встречающиеся в природе межнуклеотидные связи или оба этих типа связей. В некоторых аспектах измененные нуклеотиды или не встречающиеся в природе межнуклеотидные связи не служат помехой для транскрипции или репликации вектора.

Вектор по настоящему изобретению может представлять собой любой подходящий вектор и может применяться для трансформации или трансфекции любого подходящего хозяина. Подходящие векторы включают векторы, разработанные для воспроизводства и размножения или для экспрессии или как для того, так и для другого, такие как плазмиды и вирусы. Вектор может быть выбран из группы, состоящей из серии pUC (Fermentas Life Sciences), серии pBluescript (Stratagene, Ла-Хойя, Калифорния), серии pET (Novagen, Мэдисон, Висконсин), серии pGEX (Pharmacia Biotech, Уппсала, Швеция) и серии pEX (Clontech, Пало-Альто, Калифорния). Также могут применяться бактериофаговые векторы, такие как λGTЮ, λGT 1, λZapII (Stratagene), λEMBL4 и λΝΜΙ 149. Примеры векторов экспрессии в клетках растений включают pBIOI, pBI101.2, pBI101.3, pBI121 и pBIN19 (Clontech). Примеры векторов экспрессии в клетках животных включают pEUK-CI, pMAM и pMAMneo (Clontech). В некоторых аспектах вектор представляет собой вирусный вектор, например, ретровирусный вектор.

Векторы по настоящему изобретению могут быть получены с применением стандартных методик рекомбинантных ДНК, описанных, например, в Sambrook et al., выше, и Ausubel et al., выше. Конструкции векторов экспрессии, которые являются кольцевыми или линейными, могут быть получены так, чтобы они содержали систему репликации, функциональную в прокариотической или эукариотической клетке-хозяине. Системы репликации могут быть получены, например, из ColEI, плазмиды размером 2 мкм, λ, SV40, вируса папилломы крупного рогатого скота и т. п.

В некоторых аспектах вектор содержит регуляторные последовательности, такие как кодоны инициации и терминации транскрипции и трансляции, которые являются специфичными в отношении типа хозяина (например, бактерии, гриба, растения или животного), в организм которого должен быть введен вектор, в случае необходимости и с учетом того, лежит ли в основе вектора ДНК или РНК.

Вектор может содержать один или несколько маркерных генов, которые обеспечивают возможность отбора трансформированных или трансфицированных хозяев. Маркерные гены включают гены, отвечающие за устойчивость к биоцидам, например, устойчивость к антибиотикам, тяжелым металлам и т. д., комплементацию у ауксотрофного хозяина для обеспечения прототрофности и т. п. Подходящие маркерные гены для раскрытых в настоящем изобретении векторов экспрессии включают, например, гены устойчивости к неомицинуЮ418, гены устойчивости к гигромицину, гены устойчивости к гистидинолу, гены устойчивости к тетрациклину и гены устойчивости к ампициллину.

Вектор может содержать нативный или ненативный промотор, функционально связанный с нуклео

- 55 047127 тидной последовательностью, кодирующей полипептид (в том числе его функциональные части и функциональные варианты), или с нуклеотидной последовательностью, которая является комплементарной нуклеотидной последовательности, кодирующей IL-21, конъюгат или слитый белок, или которая гибридизируется с ней. Выбор промоторов, например, сильных, слабых, индуцируемых, тканеспецифичных и специфичных для стадии развития, находится в пределах компетенции среднего специалиста в данной области. Аналогично, объединение нуклеотидной последовательности с промотором также находится в пределах компетенции специалиста в данной области. Промотор может представлять собой невирусный промотор или вирусный промотор, например, промотор цитомегаловируса (CMV), промотор SV40, промотор RSV и промотор, находящийся в длинном концевом повторе вируса стволовых клеток мышей.

Клетки-хозяева

В данном документе предусмотрены клетки-хозяева, содержащие нуклеиновую кислоту или вектор по настоящему изобретению. Используемый в данном документе термин клетка-хозяин относится к любому типу клетки, которая может содержать раскрытый в настоящем изобретении вектор и способна к продуцированию продукта экспрессии, кодируемого нуклеиновой кислотой (например, мРНК, белка). Клетка-хозяин в некоторых аспектах представляет собой адгезивную клетку или суспендированную клетку, т.е. клетку, которая растет в суспензии. Клетка-хозяин в иллюстративных аспектах представляет собой культивируемую клетку или первичную клетку, т.е. выделенную непосредственно из организма, например, человека. Клетка-хозяин может относиться к любому типу клеток, может происходить из любого типа ткани и может находиться на любой стадии развития.

В иллюстративных аспектах клетка представляет собой эукариотическую клетку, в том числе без ограничения клетку дрожжей, клетку нитчатого гриба, клетку простейшего, клетку водоросли, клетку насекомого или клетку млекопитающего. Такие клетки-хозяева описаны в уровне техники. См., например, Frenzel, et al., Front Immunol 4: 217 (2013). В иллюстративных аспектах эукариотические клетки представляют собой клетки млекопитающих. В иллюстративных аспектах клетки млекопитающих представляют собой клетки млекопитающих, отличных от человека. В некоторых аспектах клетки представляют собой клетки яичника китайского хомячка (CHO) и их производные (например, CHO-K1, CHO pro3, CS9), клетки миеломы мыши (например, NS0, GS-NS0, Sp2/0), клетки, сконструированные с дефицитом активности дигидрофолатредуктазы (DHFR) (например, DUKX-X11, DG44), клетки эмбриональной почки человека 293 (HEK293) или их производные (например, HEK293T, HEK293-EBNA), клетки почки африканской зеленой мартышки (например, клетки COS, клетки VERO), раковые клетки шейки матки человека (например, HeLa), эпителиальные клетки остеосаркомы кости человека U2-OS, базальные клетки альвеолярного эпителия аденокарциномы человека A549, клетки фибросаркомы человека HT1080, клетки опухоли головного мозга мыши CAD, клетки эмбриональной карциномы P19, эмбриональные фибробластные клетки мыши NIH 3T3, фибробластные клетки мыши L929, клетки нейробластомы мыши N2a, раковые клетки молочной железы человека MCF-7, клетки ретинобластомы Y79, клетки ретинобластомы человека SO-Rb50, раковые клетки печени человека Hep G2, клетки B-клеточной миеломы мыши J558L или клетки почки новорожденного хомяка (BHK) (Gaillet et al. 2007; Khan, Adv Pharm Bull 3(2): 257-263 (2013)). В конкретном варианте осуществления клетка-хозяин представляет собой CS9 (линия клеток CHO).

В некоторых аспектах для целей амплификации или репликации вектора клетка-хозяин представляет собой прокариотическую клетку, например, бактериальную клетку.

Также в настоящем изобретении предусмотрена популяция клеток, содержащая по меньшей мере одну клетку-хозяина, описанную в данном документе. Популяция клеток в некоторых аспектах представляет собой неоднородную популяцию, содержащую клетку-хозяина, которая содержит описанные векторы, в дополнение к по меньшей мере одной другой клетке, которая не содержит какого-либо вектора. В качестве альтернативы, в некоторых аспектах популяция клеток представляет собой по сути однородную популяцию, в случае с которой популяция содержит главным образом клетки-хозяева (например, по существу состоит из них), содержащие вектор. Популяция в некоторых аспектах представляет собой клональную популяцию клеток, в которой все клетки популяции являются клонами одной клеткихозяина, содержащей вектор, так что все клетки популяции содержат вектор. В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения популяция клеток представляет собой клональную популяцию, содержащую клетки-хозяева, которые содержат вектор, описанный в данном документе.

Фармацевтические композиции.

В данном документе предусмотрены композиции, содержащие мутеин IL-21, конъюгат, содержащий мутеин IL-21, слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и полипептид, антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антитело к PD-1), конъюгат, содержащий антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антитело к PD-1), слитый белок, содержащий антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антитело к PD-1), нуклеиновую кислоту, вектор или клетку-хозяина по настоящему изобретению или их комбинацию. Композиции в некоторых аспектах содержат мутеин IL-21, антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антитело к PD-1), конъюгат, слитый белок, нуклеиновую кислоту, вектор или клеткухозяина по настоящему изобретению или их комбинацию в выделенной и/или очищенной форме. В некоторых аспектах композиция содержит один тип (например, структуру) мутеина IL-21, антигенсвязы

- 56 047127 вающего белка для PD-1 (например, антитела к PD-1), конъюгата, слитого белка, нуклеиновой кислоты, вектора или клетки-хозяина по настоящему изобретению или содержит комбинацию двух или более различных типов (например, различных структур) мутеинов IL-21, антигенсвязывающих белков для PD-1, конъюгатов, слитых белков, нуклеиновых кислот, векторов или клеток-хозяев по настоящему изобретению.

В иллюстративных аспектах композиция содержит средства, которые усиливают физикохимические свойства мутеина IL-21, антигенсвязывающего белка для PD-1 (например, антитела к PD-1), конъюгата, слитого белка, нуклеиновой кислоты, вектора или клетки-хозяина, например, посредством стабилизации, например, мутеина IL-21 или слитого белка при определенных температурах (например, комнатной температуре), увеличения срока годности, уменьшения разложения, например, окислительного разложения, опосредованного протеазами, увеличения периода полувыведения, например, мутеина IL21 или слитого белка и т. д. В некоторых аспектах композиция содержит любое из средств, раскрытых в данном документе, в качестве гетерологичного фрагмента или конъюгированного фрагмента, необязательно в смеси с мутеинами IL-21, конъюгатами, слитыми белками, нуклеиновыми кислотами, векторами или клетками-хозяевами по настоящему изобретению.

В иллюстративных аспектах настоящего изобретения композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавители или наполнитель. В некоторых вариантах осуществления мутеины IL-21, антигенсвязывающие белки для PD-1 (например, антитела к PD-1), конъюгаты, слитые белки, нуклеиновые кислоты, векторы или клетки-хозяева, раскрытые в настоящем изобретении (далее в данном документе называемые активными средствами), составлены в виде фармацевтической композиции, содержащей активное средство наряду с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. В этом отношении в настоящем изобретении дополнительно предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие активное средство (т.е. любое из мутеинов IL-21, антигенсвязывающих белков для PD-1 (например, антител к PD-1), конъюгатов, слитых белков, нуклеиновых кислот, векторов или клеток-хозяев по настоящему изобретению), при этом данная фармацевтическая композиция предназначена для введения субъекту, например, млекопитающему.

В некоторых вариантах осуществления активное средство присутствует в фармацевтической композиции при уровне чистоты, подходящем для введения пациенту. В некоторых вариантах осуществления активное средство характеризуется уровнем чистоты, составляющим по меньшей мере приблизительно 90%, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%, с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или наполнителем. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат активное средство в концентрации от приблизительно 0,001 до приблизительно 30,0 мг/мл.

В иллюстративных аспектах фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой из стандартных фармацевтических носителей, таких как фосфатно-солевой буферный раствор, вода, эмульсии, такие как эмульсия типа масло в воде или вода в масле, и различные типы смачивающих средств. Термин также охватывает любое средство, одобренное регуляторным органом федерального правительства США или упомянутое в Фармакопее США для применения у животных, в том числе у людей.

Фармацевтическая композиция может содержать любые фармацевтически приемлемые ингредиенты, в том числе, например, подкисляющие средства, добавки, адсорбенты, аэрозольные пропелленты, средства для вытеснения воздуха, подщелачивающие средства, противослеживающие средства, антикоагулянты, противомикробные консерванты, антиоксиданты, антисептики, основания, связующие средства, буферные средства, хелатообразующие средства, средства для нанесения покрытий, окрашивающие средства, высушивающие средства, детергенты, разбавители, дезинфицирующие средства, разрыхлители, диспергирующие средства, средства для усиления растворения, красители, смягчающие средства, эмульгирующие средства, стабилизаторы эмульсий, заполнители, пленкообразующие средства, усилители вкуса и запаха, ароматизирующие средства, средства, препятствующие слеживанию и комкованию, гелеобразующие средства, гранулирующие средства, увлажняющие средства, смазывающие вещества, мукоадгезивные средства, основы для мазей, мази, маслянистые среды, органические основания, основы для пастилок, пигменты, пластификаторы, полирующие средства, консерванты, секвестранты, средства, способствующие проникновению через кожу, солюбилизирующие средства, растворители, стабилизаторы, основы для суппозиториев, поверхностно-активные средства, поверхностно-активные вещества, суспендирующие средства, подсластители, терапевтические средства, загустители, средства, регулирующие тоничность, противотоксические средства, средства, повышающие вязкость, водопоглощающие вещества, совместные растворители, смешивающиеся с водой, водосмягчающие вещества или смачивающие средства. См., например, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe (Pharmaceutical Press, London, UK, 2000), которая включена посредством ссылки во всей своей полноте. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

- 57 047127

В иллюстративных аспектах фармацевтическая композиция содержит материалы для составления, которые являются нетоксичными для получающих их пациентов в используемых дозах и концентрациях. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат активное средство и одно или несколько из фармацевтически приемлемых солей; полиолов; поверхностно-активных веществ; средств, регулирующих осмотический баланс; средств, регулирующих тоничность; антиоксидантов; антибиотиков; противогрибковых средств; объемообразующих средств; лиопротекторов; пеногасителей; хелатообразующих средств; консервантов; окрашивающих средств; обезболивающих средств или дополнительных фармацевтических средств. В иллюстративных аспектах фармацевтическая композиция содержит один или несколько полиолов и/или одно или несколько поверхностно-активных веществ, необязательно в дополнение к одному или нескольким наполнителям, в том числе без ограничения фармацевтически приемлемым солям; средствам, регулирующим осмотический баланс (средствам, регулирующим тоничность); антиоксидантам; антибиотикам; противогрибковым средствам; объемообразующим средствам; лиопротекторам; пеногасителям; хелатообразующим средствам; консервантам; красящим веществам и обезболивающим средствам.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать материалы для составления, предназначенные для модификации, поддержания или сохранения, например, pH, осмолярности, вязкости, прозрачности, цвета, изотоничности, запаха, стерильности, стабильности, скорости растворения или высвобождения, адсорбции или проникающей способности композиции. В таких вариантах осуществления подходящие материалы для составления включают без ограничения аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин); противомикробные вещества; антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота, сульфит натрия или гидросульфит натрия); буферы (такие как боратный, бикарбонатный, Tris-HCl, цитратные, фосфатные буферы или буферы на основе других органических кислот); объемообразующие средства (такие как маннит или глицин); хелатирующие средства (такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA)); комплексообразующие средства (такие как кофеин, поливинилпирролидон, бета-циклодекстрин или гидроксипропил-бета-циклодекстрин); заполнители; моносахариды; дисахариды и другие углеводы (такие как глюкоза, манноза или декстрины); белки (такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины); окрашивающие, ароматизирующие и разбавляющие средства; эмульгирующие средства, гидрофильные полимеры (такие как поливинилпирролидон); низкомолекулярные полипептиды; солеобразующие противоионы (такие как ион натрия); консерванты (такие как хлорид бензалкония, бензойная кислота, салициловая кислота, тимеросал, фенетиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, сорбиновая кислота или пероксид водорода); растворители (такие как глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль); сахарные спирты (такие как маннит или сорбит); суспендирующие средства; поверхностно-активные вещества или смачивающие средства (такие как Pluronic, PEG, сорбитановые сложные эфиры, полисорбаты, такие как полисорбат 20, полисорбат, Triton, трометамин, лецитин, холестерин, тилоксапол); средства, увеличивающие стабильность (такие как сахароза или сорбит); средства, увеличивающие тоничность (такие как галогениды щелочных металлов, предпочтительно хлорид натрия или калия, маннит, сорбит); среды для доставки; разбавители; наполнители и/или фармацевтические вспомогательные средства. См. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18 Edition, (A. R. Gennaro, ed.), 1990, Mack Publishing Company.

Фармацевтические композиции можно составлять так, чтобы достичь физиологически совместимого значения pH. В некоторых вариантах осуществления значение pH фармацевтической композиции может составлять, например, от приблизительно 4 или приблизительно 5 до приблизительно 8,0, или от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5, или от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,5. В иллюстративных вариантах осуществления значение pH фармацевтической композиции составляет от 5,5 до 7,5.

Пути введения.

Что касается настоящего изобретения, активное средство или фармацевтическую композицию, содержащую его, можно вводить субъекту посредством любого подходящего пути введения. Например, активное средство можно вводить субъекту посредством парентерального, назального, перорального, легочного, местного, вагинального или ректального введения. Следующее обсуждение путей введения предусмотрено лишь для демонстрации иллюстративных вариантов осуществления и не должно быть истолковано как ограничивающее объем каким-либо образом.

Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества, и растворы, которые делают состав изотоническим по отношению к крови предполагаемого пациента, получающего его, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие средства, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Термин парентеральный означает вводимый посредством не пищеварительного канала, а какого-либо другого пути, такого как подкожный, внутримышечный, интраспинальный или внутривенный. Активное средство по настоящему изобретению можно вводить с физиологически приемлемым разбавителем в фармацевтическом носителе, таком как стерильная жидкость или смесь жидкостей, которые включают воду, солевой раствор, водные растворы декстрозы и родственных Сахаров, спирт, такой как этанол или гексадециловый спирт, гликоль, такой как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, диметилсульфок

- 58 047127 сид, глицерин, кетали, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, эфиры, поли(этиленгликоль) 400, масла, жирные кислоты, сложные эфиры или глицериды жирных кислот или ацетилированные глицериды жирных кислот, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностноактивного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующего средства, такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующих средств и других фармацевтических вспомогательных средств.

Масла, которые можно применять в составах для парентерального введения, включают нефтяные, животные, растительные или синтетические масла. Конкретные примеры масел включают арахисовое, соевое, кунжутное, хлопковое, кукурузное, оливковое масло, вазелин и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты для применения в составах для парентерального введения включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Этилолеат и изопропилмиристат являются примерами подходящих сложных эфиров жирных кислот.

Подходящие виды мыла для применения в составах для парентерального введения включают соли жирных кислот и щелочных металлов, аммония и триэтаноламина, и подходящие детергенты включают (a) катионные детергенты, такие как, например, диметилдиалкиламмонийгалогениды и алкилпиридинийгалогениды, (b) анионные детергенты, такие как, например, алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, эфир- и моноглицеридсульфаты и сульфосукцинаты, (c) неионогенные детергенты, такие как, например, оксиды аминов жирного ряда, алканоламиды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полипропилена, (d) амфотерные детергенты, такие как, например, алкил-в-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, и (e) их смеси.

Составы для парентерального введения в некоторых вариантах осуществления содержат от приблизительно 0,5% до приблизительно 25% по весу активного средства по настоящему изобретению в растворе. Можно применять консерванты и буферы. С целью сведения до минимума или устранения раздражения в месте инъекции такие композиции могут содержать одно или несколько неионогенных поверхностно-активных веществ, характеризующихся гидрофильно-липофильным балансом (HLB), составляющим от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таких составах будет, как правило, находиться в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 15% по весу. Подходящие поверхностно-активные вещества включают сорбитановые сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, такие как сорбитанмоноолеат, и высокомолекулярные аддукты этиленоксида и гидрофобного основания, образованные путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем. Составы для парентерального введения в некоторых аспектах представлены в однодозовых или многодозовых запечатанных контейнерах, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном путем сублимации (лиофилизированном) состоянии, которое требует лишь добавления стерильного жидкого наполнителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного применения в некоторых аспектах получают из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее типа.

Инъекционные составы представляют собой составы в соответствии с настоящим изобретением. Требования к эффективным фармацевтическим носителям для инъекционных композиций хорошо известны средним специалистам в данной области (см., например, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982), и ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)).

Дозы.

Считается, что активные средства по настоящему изобретению являются применимыми в способах ингибирования передачи сигнала с помощью PD-1 с обеспечением при этом передачи сигнала с помощью IL-21, как описано в данном документе, и, таким образом, считаются применимыми в способах лечения или предупреждения одного или нескольких заболеваний, например, рака. Для целей настоящего изобретения количество или доза вводимого активного средства должны быть достаточными для достижения эффекта, например, терапевтического или профилактического ответа, у субъекта или животного в течение разумного интервала времени. Например, доза активного средства по настоящему изобретению должна быть достаточной для лечения рака, как описано в данном документе, в течение периода от приблизительно 1 до 4 минут, от 1 до 4 часов или от 1 до 4 недель или дольше, например, от 5 до 20 или больше недель, начиная с момента времени введения. В некоторых вариантах осуществления период времени может быть даже более длинным. Доза будет определяться в соответствии с эффективностью конкретного активного средства и состоянием животного (например, человека), а также массой тела животного (например, человека), подлежащего лечению.

Из уровня техники известно множество анализов для определения вводимой дозы. Для целей данного документа анализ, который включает сравнение степени, в которой рак подвергается лечению после введения млекопитающему указанной дозы активного средства по настоящему изобретению, среди совокупностей млекопитающих, каждой совокупности которых дают отличающуюся дозу активного средства, можно применять для определения начальной дозы, которая должна быть введена млекопитающему. Степень, в которой рак подвергается лечению после введения определенной дозы, может быть представлена, например, в виде цитотоксичности активного средства или степени регрессии опухоли, достигае

- 59 047127 мой при использовании активного средства в мышиной ксенотрансплантатной модели. Способы измерения цитотоксичности слитых белков и способы анализа регрессии опухоли известны из уровня техники.

Доза активного средства по настоящему изобретению также будет определяться в соответствии с наличием, природой и степенью тяжести каких-либо нежелательных побочных эффектов, которые могут сопутствовать введению конкретного активного средства по настоящему изобретению. Как правило, лечащий врач будет определять дозу активного средства по настоящему изобретению, с использованием которой он будет лечить каждого отдельного пациента, принимая во внимание множество факторов, таких как возраст, масса тела, общее состояние здоровья, рацион, пол, активное средство по настоящему изобретению, которое должно вводиться, путь введения и тяжесть состояния, лечение которого осуществляется. В качестве примера и без намерения ограничить настоящее изобретение, доза активного средства по настоящему изобретению может составлять от приблизительно 0,0001 до приблизительно 1 г/кг массы тела получающего лечение субъекта/день, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 0,001 г/кг массы тела/день или от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1 г/кг массы тела/день.

Составы с контролируемым высвобождением

В некоторых вариантах осуществления активные средства, описанные в данном документе, могут быть модифицированы в виде депо-формы, так, чтобы способ высвобождения активного средства по настоящему изобретению в организме, в который его вводят, контролировался с точки зрения времени и местоположения в организме (см., например, патент США № 4450150). Депо-формы активных средств по настоящему изобретению могут представлять собой, например, имплантируемую композицию, содержащую активные средства и пористый или непористый материал, такой как полимер, где активное средство инкапсулировано в материале или рассредоточено в нем, и/или предусматривающую разложение непористого материала. Депо-форму затем имплантируют в желаемое местоположение в организме субъекта, и активное средство высвобождается из имплантата с предварительно определенной скоростью.

Фармацевтическая композиция, содержащая активное средство, в определенных аспектах модифицирована так, чтобы она имела любой тип профиля высвобождения in vivo. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция представляет собой состав с немедленным высвобождением, контролируемым высвобождением, замедленным высвобождением, пролонгированным высвобождением, отсроченным высвобождением или двухфазным высвобождением. Способы составления пептидов для контролируемого высвобождения известны из уровня техники. См., например, Qian et al., J Pharm 374: 46-52 (2009) и публикации международных заявок на патент №№ WO 2008/130158, WO2004/033036; WO2000/032218 и WO 1999/040942.

Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать, например, мицеллы или липосомы или некоторую другую инкапсулированную форму или могут вводиться в форме с пролонгированным высвобождением для обеспечения эффекта длительного хранения и/или доставки.

Комбинации.

В некоторых вариантах осуществления слитые белки или антигенсвязывающие белки (например, антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1), описанные в данном документе, вводят отдельно и, в альтернативных вариантах осуществления, вводят в комбинации с другим терапевтическим средством, например, другим активным средством по настоящему изобретению другого типа (например, структуры). В некоторых аспектах другое терапевтическое средство направлено на лечение или предупреждение рака. В некоторых вариантах осуществления другое терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство, применяемое в лучевой терапии для лечения рака. Соответственно, в некоторых аспектах слитые белки или антигенсвязывающие белки (например, антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент антитела или белковый продукт на основе антитела к PD-1), описанные в данном документе, вводят в комбинации с одним или несколькими координационными соединениями платины, ингибиторами топоизомераз, антибиотиками, антимитотическими алкалоидами и дифторнуклеозидами. В иллюстративных аспектах слитый белок на основе IL-21, описанный в данном документе (например, антитело к PD-1, слитое с мутеином IL-21), применяют в комбинации с антигенсвязывающим белком (например, антителом к PD-1, его антигенсвязывающим фрагментом антитела или белковым продуктом на основе антитела к PD-1).

В конкретных вариантах осуществления любое из антител 20A2, 20C1, 22D4, 20C1.006, 20C1.009, 20A2.003, 22D4.006, 22D4.017 вводят в комбинации со слитым белком на основе IL-21, описанным в данном документе, в том числе, например, слитым белком, содержащим гомодимер или мономер, выбранный из:

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 496);

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с му

- 60 047127 теином IL-21, и продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 497);

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 498);

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 499);

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 500);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 501, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 555);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 502, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 556);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 503, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 557);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 504, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 555);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 505, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 556);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 557);

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 507);

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508);

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 509);

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 510);

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с му

- 61 047127 теином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 511);

гомодимера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две тяжелые цепи антитела (каждая из которых слита с мутеином IL-21, и каждый продукт слияния тяжелая цепь-мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 512);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 513, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 558);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 514, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 559);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 515, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 560);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 516, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 558);

мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 517, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 559); или мономера, содержащего две легкие цепи антитела (каждая из которых содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 371) и две различные тяжелые цепи антитела (одна из которых слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 518, и одна из которых не слита с мутеином IL-21 и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 560).

Наборы.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены наборы, содержащие мутеин IL-21, антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антитело к PD-1), конъюгат, слитый белок, нуклеиновую кислоту, вектор или клетку-хозяина по настоящему изобретению или их комбинацию. В иллюстративных аспектах набор содержит по меньшей мере один мутеин IL-21, антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антитело к PD-1), конъюгат, слитый белок, нуклеиновую кислоту, вектор или клетку-хозяина по настоящему изобретению или их комбинацию в контейнере. В иллюстративных аспектах по меньшей мере один мутеин IL-21, антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антитело к PD-1), конъюгат, слитый белок, нуклеиновая кислота, вектор или клетка-хозяин по настоящему изобретению предусмотрены в наборе в виде однократной дозы. Для целей данного документа однократная доза относится к дискретному количеству, диспергированному в подходящем носителе. В иллюстративных аспектах однократная доза представляет собой количество, достаточное для обеспечения у субъекта желаемого эффекта, например, лечения рака. В иллюстративных аспектах набор содержит несколько однократных доз, например, недельный или месячный запас однократных доз, при этом необязательно каждая из которых упакована по отдельности или иным образом отделена от других однократных доз. В некоторых вариантах осуществления компоненты набора/разовой дозы упакованы вместе с инструкцией по введению пациенту. В некоторых вариантах осуществления набор содержит одно или несколько устройств для введения пациенту, например, иглу и шприц и т. п. В некоторых аспектах по меньшей мере один мутеин IL21, антигенсвязывающий белок для PD-1 (например, антитело к PD-1), конъюгат, слитый белок, нуклеиновая кислота, вектор или клетка-хозяин по настоящему изобретению или их комбинация предварительно упакованы в готовой к применению форме, например, шприце, пакете для внутривенного введения и т. д. В иллюстративных аспектах готовая к применению форма предназначена для однократного применения. В иллюстративных аспектах набор содержит несколько готовых к применению форм для однократного применения по меньшей мере одного мутеина IL-21, антигенсвязывающего белка для PD-1 (например, антитела к PD-1), конъюгата, слитого белка, нуклеиновой кислоты, вектора или клетки-хозяина по настоящему изобретению. В некоторых аспектах набор дополнительно содержит другие терапевтиче

- 62 047127 ские или диагностические средства или фармацевтически приемлемые носители (например, растворители, буферы, разбавители и т. д.), в том числе любые из описанных в данном документе.

Способы изготовления.

Мутеины IL-21 по настоящему изобретению можно получать с помощью способов, известных из уровня техники. Подходящие способы синтеза полипептидов de novo описаны, например, в Chan et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2005; Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker, Inc., 2000; Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2000; и патенте США № 5449752. Дополнительные иллюстративные способы получения пептидов по настоящему изобретению изложены в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления мутеины IL-21, описанные в данном документе, коммерчески синтезируются такими компаниями, как Synpep (Дублин, Калифорния), Peptide Technologies Corp. (Гейтерсберг, Мэриленд), Multiple Peptide Systems (Сан-Диего, Калифорния), Peptide 2.0 Inc. (Шантильи, Вирджиния) и American Peptide Co. (Саннивейл, Калифорния). В данном отношении мутеины IL-21 могут быть синтетическими, рекомбинантными, выделенными и/или очищенными.

Также в некоторых аспектах мутеины IL-21 получают рекомбинантным путем с использованием нуклеиновой кислоты, кодирующей аминокислотную последовательность пептида, с применением стандартных рекомбинантных способов. См., например, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY 2001; и Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994.

Способы получения мутеина IL-21 предусмотрены в данном документе. В иллюстративных вариантах осуществления способ включает культивирование клетки-хозяина по настоящему изобретению с обеспечением экспрессии мутеина IL-21 и сбор экспрессирующегося мутеина IL-21.

Способы получения слитого белка, содержащего мутеин IL-21, также предусмотрены в данном документе. В иллюстративных вариантах осуществления способ включает культивирование клетки-хозяина по настоящему изобретению с обеспечением экспрессии слитого белка и сбор экспрессирующегося слитого белка.

В иллюстративных вариантах осуществления способ включает культивирование клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую мутеин IL-21 или слитый белок, описанные в данном документе, в целях обеспечения экспрессии мутеина IL-21 или слитого белка. Клетка-хозяин может представлять собой любую из клеток-хозяев, описанных в данном документе. В иллюстративных аспектах клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из клеток CHO, клеток NS0, клеток COS, клеток VERO и клеток BHK. В иллюстративных аспектах стадия культивирования клетки-хозяина включает культивирование клетки-хозяина в среде для роста для поддержания роста и размножения клетки-хозяина. В иллюстративных аспектах среда для роста обеспечивает своевременное увеличение плотности клеток, жизнеспособности и продуктивности культуры. В иллюстративных аспектах среда для роста содержит аминокислоты, витамины, неорганические соли, глюкозу и сыворотку крови в качестве источника факторов роста, гормонов и факторов прикрепления. В иллюстративных аспектах среда для роста представляет собой среду с полностью химически определенным составом, состоящую из аминокислот, витаминов, следовых элементов, неорганических солей, липидов и инсулина или инсулиноподобных факторов роста. В дополнение к питательным веществам, среда для роста также способствует поддержанию pH и осмоляльности. Несколько сред для роста являются коммерчески доступными и описаны в уровне техники. См., например, Arora, Cell Culture Media: A Review MATER METHODS 3:175 (2013).

В иллюстративных аспектах способ получения мутеина IL-21 или слитого белка по настоящему изобретению включает культивирование клетки-хозяина в питательной среде. В иллюстративных аспектах способ включает культивирование в питательной среде в периодическом режиме с подпиткой. Способы получения рекомбинантных белков известны из уровня техники. См., например, Li et al., Cell culture processes for monoclonal antibody production MAbs 2(5): 466-477 (2010).

Способ получения мутеина IL-21 или слитого белка может включать одну или несколько стадий очистки мутеина или белка из культуры клеток или ее надосадочной жидкости и предпочтительно извлечение очищенного белка. В иллюстративных аспектах способ включает одну или несколько стадий осуществления хроматографии, например, аффинной хроматографии (например, аффинной хроматографии с белком A), ионообменной хроматографии, хроматографии гидрофобных взаимодействий. В иллюстративных аспектах способ включает очистку белка с помощью смолы для аффинной хроматографии с белком A.

В иллюстративных вариантах осуществления способ дополнительно включает стадии составления очищенного белка и т. д. с получением таким образом состава, содержащего очищенный белок. Такие стадии описаны в Formulation and Process Development Strategies for Manufacturing, eds. Jameel и Hershenson, John Wiley & Sons, Inc. (Hoboken, NJ), 2010.

Способы применения.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения. В иллюстративных вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по настоящему

- 63 047127 изобретению в количестве, эффективном для лечения субъекта.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются применимыми для ингибирования передачи сигнала с помощью PD-1 и/или активации передачи сигнала с помощью IL-21. Без ограничения конкретной теорией, [1] активность ингибирования PD-1 с помощью композиций, предусмотренных в данном документе, позволяет таким объектам быть применимыми в способах усиления Tклеточной активности и усиления иммунного ответа и, в частности, иммунного ответа против опухоли или рака; и/или [2] активность активации IL-21 с помощью композиций, предусмотренных в данном документе, позволяет таким объектам увеличивать выживаемость и эффекторную функцию T -клеток, ограничивать терминальную дифференцировку и утрату репликативного потенциала, способствовать продолжительному существованию T -клеток путем сдвига фенотипа активированных эффекторных клеток в сторону менее обученных T-клеток (например, путем усиления экспрессии CCR7) и усиливать цитотоксичность в отношении клетки-мишени (например, раковой клетки) (например, путем увеличения продуцирования IFNy и гранзима B).

Соответственно, в данном документе предусмотрены способы усиления T-клеточной активности у субъекта, увеличения выживаемости и эффекторной функции T-клеток, ограничения терминальной дифференцировки и утраты репликативного потенциала, способствования продолжительному существованию T-клеток и усиления цитотоксичности в отношении клеток-мишеней (например, раковых клеток). В иллюстративных вариантах осуществления способы включают введение субъекту фармацевтической композиции по настоящему изобретению в эффективном количестве. В иллюстративных аспектах Tклеточная активность или иммунный ответ направлены против раковой клетки, или раковой ткани, или опухолевой клетки, или опухоли. В иллюстративных аспектах иммунный ответ представляет собой гуморальный иммунный ответ. В иллюстративных аспектах иммунный ответ представляет собой врожденный иммунный ответ. В иллюстративных аспектах усиленный иммунный ответ представляет собой иммунный ответ, опосредованный T-клетками.

Используемый в данном документе термин усиливать и слова, происходящие от него, могут не означать 100% или полное усиление или увеличение. Они скорее означают различные степени усиления, которые средний специалист в данной области признает в качестве обладающих потенциальной пользой или терапевтическим эффектом. В данном отношении фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут усиливать, например, T-клеточную активность или усиливать иммунный ответ до любой величины или уровня. В иллюстративных вариантах осуществления усиление, предусмотренное способами по настоящему изобретению, представляет собой по меньшей мере или приблизительно 10% усиление (например, по меньшей мере или приблизительно 20% усиление, по меньшей мере или приблизительно 30% усиление, по меньшей мере или приблизительно 40% усиление, по меньшей мере или приблизительно 50% усиление, по меньшей мере или приблизительно 60% усиление, по меньшей мере или приблизительно 70% усиление, по меньшей мере или приблизительно 80% усиление, по меньшей мере или приблизительно 90% усиление, по меньшей мере или приблизительно 95% усиление, по меньшей мере или приблизительно 98% усиление).

Способы измерения T-клеточной активности и иммунных ответов известны из уровня техники. Tклеточную активность можно измерить с помощью, например, анализа цитотоксичности, такого как описанный в Fu et al., PLoS ONE 5(7): e11867 (2010). Другие анализы T-клеточной активности описаны в Bercovici et al., Clin Diagn Lab Immunol. 7(6): 859-864 (2000). Способы измерения иммунных ответов описаны, например, в Macatangay et al., Clin Vaccine Immunol 17(9): 1452-1459 (2010), и Clay et al., Clin Cancer Res.7(5):1127-35 (2001).

Дополнительно в данном документе предусмотрены способы лечения субъекта с раком и способы лечения субъекта с солидной опухолью. В иллюстративных вариантах осуществления способ включает введение субъекту фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве, эффективном для лечения рака или солидной опухоли у субъекта. Рак, поддающийся лечению с помощью способов, раскрытых в данном документе, может представлять собой любую форму рака, например, любой злокачественный рост или опухоль, обусловленные аномальным и неконтролируемым делением клеток, которые могут распространяться в другие части тела посредством лимфатической системы или кровотока. В некоторых аспектах рак представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из острого лимфоцитарного рака, острого миелоидного лейкоза, альвеолярной рабдомиосаркомы, рака кости, рака головного мозга, рака молочной железы, рака анального отверстия, рака заднепроходного канала или аноректального рака, рака глаза, рака внутрипеченочного желчного протока, рака суставов, рака шеи, желчного пузыря или плевры, рака носа, носовой полости или среднего уха, рака ротовой полости, рака вульвы, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоидного рака, рака толстой кишки, рака пищевода, рака шейки матки, карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта, лимфомы Ходжкина, рака гортанной части глотки, рака почки, рака гортани, рака печени, рака легкого, злокачественной мезотелиомы, меланомы, множественной миеломы, рака носоглотки, неходжкинской лимфомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака брюшины, сальника и брыжейки, рака глотки, рака предстательной железы, рака прямой кишки, рака почки (например, почечноклеточной карциномы (RCC)), рака тонкой кишки, рака мягких тканей, рака желудка, рака яичка, рака щитовидной железы, рака мочеточника и рака

- 64 047127 мочевого пузыря. В конкретных аспектах рак выбран из группы, состоящей из форм рака головы и шеи, яичника, шейки матки, мочевого пузыря и пищевода, рака поджелудочной железы, желудочнокишечного тракта, форм рака желудка, молочной железы, эндометрия и колоректального рака, гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака мочевого пузыря, рака легкого, например, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), бронхиолоальвеолярной карциномы. В конкретных вариантах осуществления опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак головы и шеи, рак почки, трижды негативный рак молочной железы и рак желудка. В иллюстративных аспектах субъект имеет опухоль (например, солидную опухоль, гемобластоз или лимфолейкоз), и фармацевтическую композицию вводят субъекту в количестве, эффективном для лечения опухоли у субъекта. В других иллюстративных аспектах опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мелкоклеточный рак легкого (SCLC), рак головы и шеи, рак почки, рак молочной железы, меланому, рак яичника, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак желудка, лимфому или лейкоз, и фармацевтическую композицию вводят субъекту в количестве, эффективном для лечения опухоли у субъекта.

Используемый в данном документе термин лечить, а также слова, родственные ему, не обязательно подразумевают 100% или полное лечение. Они скорее означают различные степени лечения, которые средний специалист в данной области признает в качестве обладающих потенциальной пользой или терапевтическим эффектом. В данном отношении способы лечения рака по настоящему изобретению могут обеспечивать любую величину или любой уровень лечения. Кроме того, лечение, предусмотренное способом по настоящему изобретению, может включать лечение одного или нескольких состояний или симптомов или признаков рака, подвергаемого лечению. Также лечение, предусмотренное способами по настоящему изобретению, может охватывать замедление прогрессирования рака. Например, способы могут обеспечивать лечение рака благодаря усилению T-клеточной активности или иммунного ответа на рак, уменьшению роста опухоли или рака, уменьшению метастазирования опухолевых клеток, увеличению гибели клеток опухоли или раковых клеток и т. п. В иллюстративных аспектах способы обеспечивают лечение посредством задержки начала проявления или рецидива рака на 1 день, 2 дня, 4 дня, 6 дней, 8 дней, 10 дней, 15 дней, 30 дней, два месяца, 4 месяцев, 6 месяцев, 1 год, 2 года, 4 года или больше. В иллюстративных аспектах способы обеспечивают лечение посредством увеличения выживаемости субъекта.

Субъекты.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект является млекопитающим, включающим без ограничения млекопитающих из отряда Rodentia, таких как мыши и хомяки, и млекопитающих из отряда Lagomorpha, таких как кролики, млекопитающих из отряда Carnivora, в том числе кошачьих (кошек) и псовых (собак), млекопитающих из отряда Artiodactyla, в том числе бычьих (коров) и свиных (свиней), или отряда Perissodactyla, в том числе лошадиных (лошадей). В некоторых аспектах млекопитающие относятся к отряду Приматы, Цепкохвостые обезьяны или Обезьянообразные (нечеловекообразные обезьяны) или к отряду Человекообразные (люди и человекообразные обезьяны). В некоторых аспектах млекопитающее является человеком.

Иллюстративные варианты осуществления

В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен мутеин IL-21, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2,

QGQDX НМХХМ ХХХХХ XVDXL KNXVN DLVPE FLPAP EDVET NCEWS AFSCF QKAQL KSANT GNNEX XIXXX XXXLX ХХХХХ TNAGR RQKHR LTCPS CDSYE ККРРК EFLXX FXXLL ХХМХХ QHXSS RTHGS EDS (SEQ Ш NO: 2), где X представляет собой любую аминокислоту, и где аминокислотная последовательность мутеина IL21 отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) по меньшей мере 1 аминокислотой.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) не более чем 7 аминокислотами. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) 3, 4, 5 или 6 аминокислотами. В иллюстративных примерах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) 1 или 2 аминокислотами. В иллюстративных аспектах отличие(отличия) между аминокислотной последовательностью мутеина IL-21 и аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 1 находится/находятся в пределах аминокислот 10-15 включительно или аминокислот 105-123 включительно в SEQ ID NO: 2, где отличие(отличия) необязательно имеет(имеют) место по аминокислотам 11, 14, 15, 109, 110, 112, 113, 116, 119, 120 и/или 123 в SEQ ID NO: 2. В иллюстративных аспектах отличие(отличия) между аминокислотной последовательностью мутеина IL-21 и аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 1 находится/находятся в пределах аминокислот 5-25 включительно или аминокислот 65-80 включительно в SEQ ID NO: 2, где отличие(отличия) необязательно имеет(имеют) место по аминокислотам 5, 8, 9, 12, 13,

- 65 047127

16, 19, 23, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, и/или 80 в SEQ ID NO: 2.

В некоторых аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность с одной аминокислотной заменой по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1). В некоторых случаях аминокислотная замена имеет место в положении 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 119, 120 или 123 в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах аминокислотная замена имеет место в положении 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 68, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 119, 120 или 123 в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных примерах мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену:

a. в положении 5, 8, 9, 12, 14, 15, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 80, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, где заменяющая аминокислота является алифатической аминокислотой;

b. в положении 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 110, 112, 116, 117, 119, 120 или 123 в SEQ ID NO: 1, где заменяющая аминокислота является кислой аминокислотой;

c. в положении 5, 9, 73, 76, 109, 113 или 116 в SEQ ID NO: 1, где заменяющая аминокислота является основной аминокислотой;

d. в положении 5, 8, 9, 70 или 76 в SEQ ID NO: 1, где заменяющая аминокислота является ароматической аминокислотой;

e. в положении 5, 8, 9, 12, 15, 73, 76, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, где заменяющая аминокислота является аминокислотой, содержащей амидную группу в боковой цепи;

f. в положении 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 73, 76, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, где заменяющая аминокислота является неароматической аминокислотой, содержащей гидроксильную группу в боковой цепи;

g. в положении 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77 или 80 в SEQ ID NO: 1, где заменяющая аминокислота является иминокислотой;

h. в положении 5, 9, 15, 76, 116 или 119 в SEQ ID NO: 1, где заменяющая аминокислота является аминокислотой, содержащей серосодержащую боковую цепь; или

i. или в их комбинации.

В иллюстративных аспектах заменяющая аминокислота является встречающейся в природе аминокислотой. В некоторых случаях мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену аминокислотой в положении в соответствии с табл. A. Табл. A показана ниже.

______________________________Таблица А______________________________

Аминокислотное положение в SEQ Ш NO: 1	Аминокислота (в виде однобуквенного кода)		Аминокислотное положение в SEQ IDNO: 1	Аминокислота (в виде однобуквенного кода)
5	A, D, Е, G, Η, I, К, L, Μ, N, Q, S, Т, V, или Y	72	D, G, или Р
8	A, D, Е, N, S, Т, V, или Y	73	A, D, Е, G, Η, I, N, Р, Q, S, или V
9	A, D, Е, G, Η, I, К, L, Μ, N, Q, S, Т, V, или Y	75	D, G, или Р
И	D или S	76	A, D, Е, G, Η, I, К, L, Μ, N, Р, Q, S, Т, V, или Y
12	A, D, Е, N, S, Т, или V	77	D, G, или Р
13	D	78	D

- 66 047127

14	A, D, или S		79	D
15	А, Е, I, Μ, N, Q, S, Т, или V	80	G, или Р
16	D или Е	109	К
19	D	110	D
23	D	112	D
65	D, G, или Р	ИЗ	К
66	D, G, или Р	116	A, D, Е, I, К, L, Μ, N, S, Т, или V
68	Q		117	D
69	D, G, или Р	119	A, D, Е, Μ, N, Q, S, или Т
70	Е, G, Р, или Y	120	D
71	L	123	D

В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен мутеин IL-21, содержащий аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114208, 210-222, 224-255 и 283.

В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность с двумя аминокислотными заменами по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 человека (SEQ ID NO: 1). В иллюстративных аспектах аминокислотная замена имеет место в двух из положений 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 119, 120 или 123 в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных примерах аминокислотные замены имеют место в двух из положений 5, 9, 15, 70, 71, 72, 73 и 76 в SEQ ID NO: 1. Аминокислотные замены необязательно имеют место в двух из положений 5, 9, 73 и 76 в SEQ ID NO: 1. В некоторых аспектах одна из замен имеет место в положении 76 в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных примерах заменяющая аминокислота в положении 76 в SEQ ID NO: I является алифатической аминокислотой или кислой аминокислотой. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену в положении 5, 9 или 73 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая аминокислота является алифатической аминокислотой или кислой аминокислотой. В некоторых аспектах мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену в положении 5 в SEQ ID NO: 1, и заменяющая аминокислота является аминокислотой с амидной группой в боковой цепи. В некоторых случаях алифатическая аминокислота представляет собой аланин, кислая аминокислота представляет собой глутаминовую кислоту, или аминокислота с амидной группой в боковой цепи представляет собой глутамин. В настоящем изобретении в иллюстративных вариантах осуществления предусмотрен мутеин IL-21, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 208, 210-222, 224-248 и 255.

Что касается любого из вышеуказанных аспектов, мутеин IL-21 может связываться с рецептором IL-21 со сниженной аффинностью по сравнению с аффинностью IL-21 дикого типа к рецептору IL-21. В некоторых аспектах рецептор IL-21 имеет аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 256 или 261. В некоторых случаях мутеин IL-21 связывается с гамма-цепью рецептора IL-21, имеющей аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 257. В иллюстративных примерах мутеин IL-21 по настоящему изобретению связывается с рецептором IL-21 человека с Kd, которая превышает или равняется приблизительно 0,04 нМ.

Дополнительно предусмотрены конъюгаты. В иллюстративных аспектах конъюгат содержит мутеин IL-21 согласно любому из предыдущих абзацев и гетерологичный фрагмент. В иллюстративных примерах IL-21 непосредственно присоединен к гетерологичному фрагменту. В альтернативных примерах IL-21 присоединен к гетерологичному фрагменту посредством линкера. В некоторых аспектах линкер включает в себя пептид, например, содержащий аминокислотную последовательность Gly-Gly-Gly-GlySer (SEQ ID NO: 262). В иллюстративных аспектах гетерологичный фрагмент представляет собой полипептид, где полипептид необязательно представляет собой антигенсвязывающий белок. В некоторых случаях гетерологичный полипептид представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент антитела. В иллюстративных вариантах осуществления антитело представляет собой антитело к PD-1. В некоторых аспектах мутеин IL-21 непосредственно присоединен к Fc антитела. В иллюстративных аспектах мутеин IL-21 присоединен к Fc антитела посредством линкера. В некоторых аспектах конъюгат содержит один мутеин IL-21, где указанный один мутеин IL-21 связан с C-концом одной из двух тяжелых цепей антитела. В иллюстративных примерах конъюгат содержит два мутеина IL-21, где

- 67 047127 первый мутеин IL-21 связан с C-концом первой тяжелой цепи антитела, и второй мутеин IL-21 связан с C-концом второй тяжелой цепи антитела. Первый IL-21 необязательно имеет ту же аминокислотную последовательность, что и второй мутеин IL-21. В качестве альтернативы, первый IL-21 имеет отличающуюся аминокислотную последовательность по сравнению со вторым мутеином IL-21. В иллюстративных аспектах тяжелые цепи антитела содержат мутации с заменой пар заряженных аминокислот (например, мутации V1, V4, V103 или V131). В иллюстративных аспектах конъюгата согласно любому из предыдущих абзацев мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены в двух из положений 5, 9, 73 и 76 в SEQ ID NO: 1. В иллюстративных аспектах конъюгат содержит мутеин IL-21, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, если не считать того, что указанный мутеин IL-21 содержит аминокислотные замены в любых двух из положений 5, 9, 73 и 76 в SEQ ID NO: 1, и антитело к PD-1, где мутеин IL-21 связан с C-концом антитела к PD-1. В иллюстративных аспектах конъюгат содержит антитело к PD-1, содержащее (a) аминокислотную последовательность области 1, определяющей комплементарность (CDR), тяжелой цепи (HC), приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372 и 382, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (b) аминокислотную последовательность CDR2 HC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 313, 323, 333, 343, 353, 363, 373 и 383, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (c) аминокислотную последовательность CDR3 HC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 314, 324, 334, 344, 3545, 364, 374 и 384, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (d) аминокислотную последовательность CDR1 легкой цепи (LC), приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375 и 385, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (e) аминокислотную последовательность CDR2 LC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376 и 386, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (f) аминокислотную последовательность CDR3 LC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377 и 387, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (g) комбинацию любых двух или более из (a)-(f). В иллюстративных примерах антитело к PD-1 содержит шесть аминокислотных последовательностей CDR, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 312-317; (b) SEQ ID NO: 322-327; (c) SEQ ID NO: 332-337; (d) SEQ ID NO: 342347; (e) SEQ ID NO: 352-357; (f) SEQ ID NO: 362-367; (g) SEQ ID NO: 372-377 и (h) SEQ ID NO: 382-387. В некоторых аспектах антитело к PD-1 содержит пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 318 и 319; (b) SEQ ID NO: 328 и 329; (c) SEQ ID NO: 338 и 339; (d) SEQ ID NO: 348 и 349; (e) SEQ ID NO: 358 и 359; (f) SEQ ID NO: 368 и 369; (g) SEQ ID NO: 378 и 379 и (h) SEQ ID NO: 388 и 389. В иллюстративных аспектах антитело к PD-1 содержит константную область, содержащую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 265-267, 282, 284311. В определенных случаях антитело к PD-1 содержит пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 320 и 321; (b) SEQ ID NO: 330 и 331; (c) SEQ ID NO: 340 и 341; (d) SEQ ID NO: 350 и 351; (e) SEQ ID NO: 360 и 361; (f) SEQ ID NO: 370 и 371; (g) SEQ ID NO: 380 и 381 и (h) SEQ ID NO: 390 и 391.

В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен слитый полипептид или слитый белок, содержащий мутеин IL-21, описанный в данном документе, и гетерологичный полипептид или пептид. В некоторых аспектах слитый полипептид или слитый белок содержит иммуноглобулин или его антигенсвязывающий фрагмент антитела. В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрена нуклеиновая кислота, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую мутеин IL-21, описанный в данном документе. В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, описанную в данном документе. В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрена клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту или вектор, описанные в данном документе. В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен набор, содержащий мутеин IL-21, нуклеиновую кислоту, вектор, клетку-хозяина, конъюгат, слитый белок или их комбинацию, описанные в данном документе, и контейнер.

Дополнительно предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие мутеин IL-21, нуклеи

- 68 047127 новую кислоту, вектор, клетку-хозяина, конъюгат, слитый белок или их комбинацию по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

Также предусмотрены способы получения мутеина IL-21, включающие культивирование клеткихозяина по настоящему изобретению в целях обеспечения экспрессии мутеина IL-21 и сбор экспрессирующегося мутеина IL-21. Дополнительно предусмотрен способ лечения субъекта, нуждающегося в этом. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве, эффективном для лечения субъекта. В иллюстративных аспектах субъект имеет солидную опухоль, и фармацевтическую композицию вводят субъекту в количестве, эффективном для лечения солидной опухоли у субъекта. Солидная опухоль необязательно выбрана из группы, состоящей из форм рака головы и шеи, яичника, шейки матки, мочевого пузыря и пищевода, рака поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, форм рака желудка, молочной железы, эндометрия и колоректального рака, гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака мочевого пузыря, рака легкого, например, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), бронхиолоальвеолярной карциномы.

В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен антигенсвязывающий белок для PD-1, содержащий (a) аминокислотную последовательность области 1, определяющей комплементарность (CDR), тяжелой цепи (НС), приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 312, 322, 332, 342, 352, 362, 372 и 382, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (b) аминокислотную последовательность CDR2 HC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 313, 323, 333, 343, 353, 363, 373 и 383, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (c) аминокислотную последовательность CDR3 HC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 314, 324, 334, 344, 3545, 364, 374 и 384, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (d) аминокислотную последовательность CDR1 легкой цепи (LC), приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375 и 385, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (e) аминокислотную последовательность CDR2 LC, приведенную в табл. D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 316, 326, 336, 346, 356, 366, 376 и 386, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; (f) аминокислотную последовательность CDR3 LC, приведенную в таблице D, или последовательность, выбранную из группы, состоящей из 317, 327, 337, 347, 357, 367, 377 и 387, или последовательность, вариантную по отношению к ней, которая отличается только одной или двумя аминокислотами или которая характеризуется по меньшей мере или приблизительно 70% идентичностью последовательности; или (g) комбинацию любых двух или более из (a)-(f). В иллюстративных примерах антигенсвязывающий белок для PD-1 содержит шесть аминокислотных последовательностей CDR, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 312-317; (b) SEQ ID NO: 322-327; (c) SEQ ID NO: 332-337; (d) SEQ ID NO: 342-347; (e) SEQ ID NO: 352-357; (f) SEQ ID NO: 362-367; (g) SEQ ID NO: 372-377 и (h) SEQ ID NO: 382-387. В определенных аспектах антигенсвязывающий белок для PD-1 содержит пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 318 и 319; (b) SEQ ID NO: 328 и 329; (c) SEQ ID NO: 338 и 339; (d) SEQ ID NO: 348 и 349; (e) SEQ ID NO: 358 и 359; (f) SEQ ID NO: 368 и 369; (g) SEQ ID NO: 378 и 379 и (h) SEQ ID NO: 388 и 389. В иллюстративных примерах антигенсвязывающий белок для PD-1 содержит константную область, содержащую аминокислотную последовательность под любым из SEQ ID NO: 265-267, 282, 284-311. В некоторых аспектах антигенсвязывающий белок для PD-1 содержит пару аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из (a) SEQ ID NO: 320 и 321; (b) SEQ ID NO: 330 и 331; (c) SEQ ID NO: 340 и 341; (d) SEQ ID NO: 350 и 351; (e) SEQ ID NO: 360 и 361; (f) SEQ ID NO: 370 и 371; (g) SEQ ID NO: 380 и 381 и (h) SEQ ID NO: 390 и 391.

В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен конъюгат, содержащий антигенсвязывающий белок для PD-1, описанный в предыдущих абзацах, и гетерологичный фрагмент. В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен слитый полипептид или слитый белок, содержащий антигенсвязывающий белок для PD-1, описанный в предыдущих абзацах, и гетерологичный полипептид или пептид. В иллюстративных вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрена нуклеиновая кислота, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую антигенсвязывающий белок для PD-1, конъюгат, или слитый полипептид, или слитый белок, описанный в предыдущих абзацах. В иллюстративных примерах нуклеиновая кислота содержит последовательность под любым из SEQ ID NO: 392-471. В настоящем изобретении в иллюстра

- 69 047127 тивных вариантах осуществления предусмотрены вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, описанную выше, а также клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту или вектор, описанные выше. Также предусмотрен набор, содержащий антигенсвязывающий белок для PD-1, описанный в предыдущих абзацах, или конъюгат, слитый полипептид, слитый белок, нуклеиновую кислоту, вектор или клетку-хозяина или их комбинацию, и контейнер. В настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, которая в иллюстративных вариантах осуществления содержит антигенсвязывающий белок для PD1, описанный в предыдущих абзацах, или конъюгат, слитый полипептид, слитый белок, нуклеиновую кислоту, вектор или клетку-хозяина или их комбинацию и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ получения антигенсвязывающего белка для PD-1, где в иллюстративных вариантах осуществления способ включает культивирование клетки-хозяина, описанной в данном абзаце, в целях обеспечения экспрессии антигенсвязывающего белка для PD-1 и сбор экспрессирующегося антигенсвязывающего белка для PD-1. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ лечения субъекта, нуждающегося в этом, где в иллюстративных вариантах осуществления способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, описанной в данном абзаце, в количестве, эффективном для лечения субъекта. В иллюстративных аспектах субъект имеет солидную опухоль, и фармацевтическую композицию вводят субъекту в количестве, эффективном для лечения солидной опухоли у субъекта. Солидная опухоль необязательно выбрана из группы, состоящей из форм рака головы и шеи, яичника, шейки матки, мочевого пузыря и пищевода, рака поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, форм рака желудка, молочной железы, эндометрия и колоректального рака, гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака мочевого пузыря, рака легкого, например, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), бронхиолоальвеолярной карциномы.

Следующие примеры представлены лишь для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают каким-либо образом его объем.

Примеры

Пример 1.

В данном примере продемонстрировано, что комбинированная терапия, предусматривающая блокирующее антитело к PD-1 и рекомбинантный IL-21, является преимущественной по сравнению с соответствующей монотерапией.

В доклиническом исследовании эффекты комбинированного лечения с помощью моноклонального блокирующего антитела к PD-1 и рекомбинантного мышиного IL-21 (rmIL-21) сравнивали с эффектами лечения, представляющего собой монотерапию с помощью либо блокирующего антитела к PD-1, либо rmIL-21.

В день 1 клетки карциномы толстой кишки линии CT26/3E5 имплантировали мышам линии BALB/c для инициации роста опухоли. В день 12 измеряли опухоли и мышей рандомизировали на 4 группы (10 мышей на группу): группа 1 получала внутрибрюшинную (IP) инъекцию 300 мкг антитела изотипического контроля (mIgG1), группа 2 получала IP инъекцию 300 мкг блокирующего антитела к PD-1, группа 3 получала 50 мкг rmIL-21, и группа 4 получала оба из блокирующего антитела к PD-1 (300 мкг) и rmIL-21 (50 мкг). Группы 1, 2 и 4 получали антитела один раз каждые 3 дня, а группы 3 и 4 получали rmIL-213 раза в неделю в течение 3 недель. Введение доз завершали в день 33.

Объем опухоли отслеживали на протяжении всего исследования. Как показано на фиг. 1A-1D, размер опухоли увеличился в наибольшей степени в группе 1 и в наименьшей степени в группе 4.

Выживаемость, измеренная с помощью анализа Каплана-Мейера с применением логарифмического рангового критерия Мантеля-Кокса, представляла собой основную конечную точку в данном исследовании. Как показано на фиг. 2 и в табл. 1, процент выживаемости и медиана выживаемости были наибольшими в группе 4. Примечательно, что в группе 4 у двух субъектов не было опухолей (табл. 1).

Такие результаты демонстрируют, что комбинация моноклонального блокирующего антитела к PD1 и рекомбинантного mIL-21 обеспечивает значительное преимущество в отношении выживаемости по сравнению с любым компонентом, вводимым отдельно в качестве монотерапии.

Пример 2.

В данном примере продемонстрирована разработка и конструирование нескольких платформ, нацеленных на обеспечение комбинации ингибирования PD-1 и передачи сигнала с помощью IL-21.

- 70 047127

Результаты, полученные в примере 1, демонстрируют преимущества подхода, предусматривающего комбинирование передачи сигнала с помощью IL-21 и ингибирования PD-1, для лечения субъектов с опухолями. Однако требовалось тщательное изучение способа доставки IL-21, ввиду способности IL-21 как усиливать ответы T-клеток CD8, так и подавлять презентацию антигена и примирование T-клеток. Кроме того, IL-21R широко экспрессируется в тканях человека (например, антигенпрезентирующими клетками (APC), NK-, B- и T-клетками), что требует тщательного изучения во избежание побочных эффектов (например, активности IL-21 за пределами опухолевого окружения) и клиренса IL-21, поскольку он связывает свой рецептор в различных тканях.

Разработали двусторонний подход для решения вышеуказанных вопросов. Во-первых, были получены мутеины IL-21 с ослабленной активностью, где ослабленная активность обеспечивалась благодаря снижению уровня связывания мутеинов IL-21 с IL-21R. Предполагалось, что такие мутеины IL-21 будут характеризоваться пониженной активностью при распространении по всему организму, но такая активность будет восстанавливаться при концентрировании мутеинов IL-21 в T-клетках-мишенях (например, раковых). То есть мутеины IL-21, если они присутствуют и концентрируются в клетках-мишенях, будут в совокупности проявлять терапевтическую активность IL-21. Во-вторых, мутеины IL-21 подвергали слиянию с нацеливающим плечом, таким как моноклональное антитело, для нацеливания мутеинов IL-21 на соответствующие клетки (например, раковые клетки). С целью доставить мутеины IL-21 к раковой клетке-мишени, их подвергали слиянию с антителом mAb к PD-1. Применение антитела mAb к PD-1 имело дополнительное преимущество, состоящее в предотвращении передачи сигнала посредством PD-1/PD-L1 (таким образом, действуя в качестве ингибитора контрольной точки).

Без ограничения какой-либо конкретной теорией было выдвинуто предположение, что слитый белок, содержащий антитело к PD-1, слитое с мутеином IL-21, обеспечит более долговременный ответ в отношении клеток, являющихся мишенью для разрушения. Например, [1] CD8+ T-клетки, экспрессирующие PD-1, будут связываться с помощью антитела mAb к PD-1 слитого белка, и [2] одновременное связывание мутеина IL-21 слитого белка с рецептором IL-21, экспрессируемым CD8+ T-клетками, приведет к увеличению уровня пролиферации T-клеток, а также к большей выработке и секреции IFNy Tклетками, что обеспечит усиление общей цитотоксичности в отношении клеток-мишеней. Далее было высказано предположение, что внутриклеточные сигнальные пути, активируемые с помощью IL-21, будут предотвращать терминальную дифференцировку и связанную с этим потерю эффекторной функции и апоптоз. См. фиг. 3.

Дополнительные направления разработки включали валентность mAb (например, моновалентное или бивалентное mAb), потребность в Fc-эффекторной функции, сайт для слияния с цитокином (С- или N-конец mAb), включение линкера и устранение сайтов предсказанной вторичной модификации или отсечения.

В рамках экспериментальной проверки концепции изучали несколько форматов слитых белков, и четыре конструкции, представляющие собой продукты слияния, клонировали и экспрессировали. IL-21 дикого типа (WT) слили с C-концом IgG бивалентного антитела mAb к PD-1 в виде (1) гомодимера IL-21 без какого-либо линкера; (2) гомодимера IL-21 с линкером GGGGS (SEQ ID NO: 262); (3) мономера IL-21 без какого-либо линкера, но с мутациями с заменой пар заряженных аминокислот в Fc IgG для активизации гетеродимеризации; и (4) мономера IL-21, содержащего как линкер GGGGS (SEQ ID NO: 262), так и мутации с заменой пар заряженных аминокислот. Все четыре конструкции слитых белков содержали следующие модификации в Fc-области mAb, пронумерованные в соответствии с системой EU: N297G, R292C, V302C (мутации SEFL2-2). Примененные мутации с заменой пар заряженных аминокислот представляли собой мутации V1 (т.е. K409D и K392D в одной тяжелой цепи и D399K и E356K в другой тяжелой цепи). Все четыре конструкции слитых белков были разработаны с обеспечением удаления Cконцевого лизина для предотвращения отсечения.

Конструкции, представляющие собой продукты слияния, подвергали скринингу в отношении активности IL-21 в клеточных анализах с применением двух вариантов (PD-1^+ve и PD-1^-ve) IL-21Rположительных (IL-21R+) T-клеток линии Hut78. В каждой клеточной линии фосфорилирование STAT3 измеряли в качестве суррогатной меры активности IL-21. Оба варианта клеток линии Hut78 подвергали воздействию (i) отдельно рекомбинантного IL-21 человека (rhIL-21), (ii) отдельно антитела mAb к PD-1, (iii) антитела mAb к PD-1, слитого с гомодимером IL-21 с помощью линкера, (iv) антитела mAb к PD-1, слитого с гомодимером IL-21 без линкера, (v) антитела mAb к PD-1, слитого с мономером IL-21 с помощью линкера, или (vi) антитела mAb к PD-1, слитого с мономером IL-21 без линкера. Результаты анализа фосфорилирования STAT3 и значения EC50 каждой молекулы в отношении передачи сигнала с помощью STAT показаны на фиг. 5A и 5B и в табл. 2, соответственно.

- 71 047127

Таблица 2

Молекула	PD-lve	PD-l+ve
ЕС50 (пМ)	ЕС50 (пМ)
rhIL-21	153	204
Антитело шАЬ к PD-1	-	-
Продукт слияния антитела шАЬ к PD-1+гомодимера IL21, без линкера	1184	97
Продукт слияния антитела шАЬ к PD-1+гомодимера IL21, + линкер	1822	60
Продукт слияния антитела шАЬ к PD-1+мономера IL-21,	523	70
без линкера
Продукт слияния антитела шАЬ к PD-1+мономера IL-21, + линкер	392	58

Как показано на фиг. 5A и в табл. 2 (средний столбец), слитый белок, содержащий антитело mAb к PD-1 и гомодимер IL-21, проявлял в 10 раз меньшую молярную активность по сравнению с таковой rhIL21 в клетках PD-1^-ve. rhIL-21 также характеризовался большим значением молярной активности по сравнению со слитым белком, содержащим мономер IL-21. Несмотря на наличие только одного фрагмента IL-21, мономерный слитый белок показал большую молярную активность по сравнению с гомодимером, содержащим два фрагмента IL-21. Эти результаты предполагают, что мономер проявляет более высокую активность IL-21 в клетках PD-L'e, и/или предполагают, что слитый белок в формате гомо димера может обеспечивать частичное ослабление активности IL-21 (например, возможно, благодаря стерическим взаимодействиям между фрагментами IL-21).

Это исследование также позволило оценить влияние наличия линкера между частью, представляющей собой IL-21, и C-концом IgG. Как показано в табл. 2 (средний столбец) и на фиг. 5A и 5B (сплошная линия=нет линкера; точечная пунктирная линия=линкер есть), наличие линкера, по-видимому, не влияет на активность IL-21. Следовательно, все последующие конструкции получали без линкера с целью уменьшить количество ненативных последовательностей в слитых белках.

Эффект экспрессии PD-1 в отношении активности IL-21 оценивали путем сравнения результатов анализа фосфорилирования STAT3 для клеток PD-1-'^e и клеток PD-1 ^ve. Как показано на фиг. 5B, активность IL-21 каждого из слитых белков на основе гомодимера IL-21 и на основе мономера IL-21 в клетках PD-1 ^ve была по сути одинаковой.

В совокупности эти результаты демонстрируют, что передачу сигнала с помощью IL-21 в отсутствие экспрессии PD-1 в клетке-мишени можно ослаблять путем слияния IL-21 с антителом mAb к PD-1. Кроме того, передача сигнала с помощью IL-21 в случае IL-21, слитого с антителом mAb к PD-1, восстанавливается в клетках, экспрессирующих PD-1.

Пример 3.

В этом примере демонстрируется разработка, конструкция и определение характеристик нескольких мутеинов IL-21.

Чтобы получить представление о фармакокинетическом/фармакодинамическом (PK/PD) профиле слитого белка, слитый белок, содержащий IgG, слитый с гомодимером IL-21 WT, тестировали in vivo на яванских макаках.

Слитый белок на основе гомодимера, содержащий IL-21 WT, слитый с антителом mAb к PD-1, вводили внутривенно 6 животным либо в низкой дозе (250 мкг/кг), либо в высокой дозе (1000 мкг/кг). Домен антитела IgG (150 мкг/кг) анализировали в качестве контроля. Концентрации в сыворотке крови измеряли в динамике и определяли C_max, AUC^™., период полувыведения (t_1/2), V_SS и Cl. Результаты показаны на фиг. 6 и в табл. 3.

- 72 047127

Таблица 3

№ животно го	Доза (мкг/кг)	с v-ma\ (мкг/мл)	AUCnocn (ч.*мкг/мл)	Период полувыведен ия (t1/2) (ч.)	Vss (мл/кг)	CL (мл/ч./кг)
979	250	78,5	331	9,99	7400	635
980	250	72,4	463	10,6	7136	521
981	250	101	429	19,6	8904	366
Среднее для низкой дозы	250	84,0 ± 15,1	408 ± 69	13,4 ± 5,4	7813 ± 954	507 ± 135
982	1000	401	3500	43	6943	281
983	1000	414	2746	21,2	6953	361
984	1000	486	4345	25,0	4996	226
Среднее для высоко й дозы	1000	434 ± 45,8	3530 ± 800	29,7 ± 11,6	6297 ± 1127	289 ± 67,9

По сравнению с контрольным IgG (данные не показаны), слитый белок на основе гомодимера, содержащий антитело mAb к PD-1 и IL-21 WT, показал повышенный клиренс и более низкий уровень воздействия. Таким образом, было определено, что для усиления воздействия слитого белка и минимизации нецелевых эффектов IL-21 (т.е. минимизации передачи сигнала с помощью IL-21 на иммунные клетки, которые не экспрессируют рецептор PD-1), потребуется мутагенез IL-21 для ослабления передачи сигнала посредством IL-21R. Соответственно, слитый белок, содержащий мутантный IL-21, был разработан таким образом, чтобы он слабее связывался с IL-21R на клетках, которые не экспрессируют PD-1. Было выдвинуто предположение, что слитый белок сначала связывает мишень, представляющую собой PD-1 (посредством связывания с помощью антитела к PD-1), с высокой аффинностью, что затем будет активизировать второе взаимодействие с более низкой аффинностью между мутеином IL-21 и IL-21R (альфацепь). Предполагалось, что в случае отсутствия рецептора PD-1 слитые белки не будут связываться с клетками, не экспрессирующими рецептор PD-1, независимо от экспрессии IL-21R.

Для создания панели из 141 мутеина IL-21 применяли структурную инженерию, при этом каждый из них содержал одну аминокислотную замену по сравнению с аминокислотной последовательностью IL-21 WT. Каждый мутеин сконструировали таким образом, чтобы он характеризовался пониженной аффинностью либо в отношении альфа-субъединицы IL-21R (101 мутеин), либо в отношении гаммасубъединицы IL-21R (40 мутеинов). Каждый мутеин панели был экспрессирован в виде слитого белка с антителом mAb к PD-1 (мутеин PD-1 x IL-21), а затем оценен на его способности связываться с IL-21R с применением системы Octet® от ForteBio (Pall ForteBio; Фримонт, Калифорния) и подвергнут скринингу в отношении активности с применением линии T-клеток IL-21R+ (Hut78) с применением фосфорилирования STAT3 в качестве суррогата активности IL-21. Для отбора мутеинов, которые характеризуются наименьшим потенциалом в отношении нецелевой активности, критерии отбора установили в виде более чем 20-кратного ослабления уровня передачи сигнала с помощью IL-21 по сравнению с rhIL-21 при 3,7 нМ на клетках PD-1^-ve.

Полный список из 141 мутеина приведен в табл. 4.

- 73 047127

Таблица 4

Мутантный вариант	Замена АА в IL- 21	SEQ ID NO:	Мутеин αцепи или γ-цепи IL21	Kd IL-21R-FC (нМ)	Кратность уменьшения аффинности
1	R5D	74	α	ΝΒ
2	R5E	75	α	ΝΒ
3	R5G	76	α	ΝΒ
4	R5H	77	α	WB
5	R5I	78	α	WB
6	R5K	79	α	WB
7	R5L	80	α	WB
8	R5M	81	α	WB
9	R5N	82	α	ΝΒ
И	R5S	84	α	WB
12	R5T	85	α	WB
13	R5V	86	α	WB
14	R5Y	87	α	WB
15	I8A	88	α	WB
16	I8D	89	α	WB
17	I8E	90	α	ΝΒ
18	I8G	91	α	WB
19	I8N	92	α	WB

- 74 047127

22	R9D	95	α	>100
23	R9E	96	α	ΝΒ
29	R9M	102	α	WB
30	R9N	103	α	WB
31	R9Q	104	α	WB
32	R9S	105	α	WB
33	R9T	106	α	WB
34	R9V	107	α	WB
24	R9G	97	α	~40
74	K75D	156	α	19,86
79	R76E	161	α	18,47	738,8
86	R76N	168	α	15,31	612,4
78	R76D	160	α	~12
77	R76A	159	α	~11	440
43	L13D	112	α	11	440
59	S70P	138	α	~10
62	K72P	143	α	8,958
53	I66P	132	α	7,11
21	R9A	94	α	6,836
20	I8S	93	α	~4	160
52	I66G	131	α	4,552
95	K77P	177	α	2,056
26	R9I	99	α	2,2
42	Q12V	249	α	<2,2	88
70	K73P	152	α	~2	80
80	R76G	162	α	~2	80
81	R76H	163	α	~2	80
56	V69P	135	α	1,989
10	R5Q	83	α	2,1
27	R9K	100	α	2
91	R76V	173	α	1,765
47	Y23D	48	α	1,7	68
28	R9L	101	α	1,6
96	P78D	61	α	1,228

- 75 047127

73	K73V	155	a	1,071
89	R76S	171	a	1,05	42
76	K75P	158	a	~1	40
57	S70E	136	a	0,9481
50	R65P	129	a	0,9
88	R76Q	170	a	0,7702
51	I66D	130	a	0,6773
94	K77G	176	a	0,658
85	R76M	167	a	~0,6	24
35	R9Y	108	a	0,63
58	S70G	137	a	0,5181
сб	D15A	117	7	0,4389
64	K73D	146	a	0,4354
cl	RI ID	109	Y	0,4113
87	R76P	169	a	~0,4	16
37	Q12D	249	a	0,42
39	Q12N	251	a	0,38
82	R76I	164	a	0,3159	12,636
97	P79D	62	a	0,3152
99	S80P	179	a	0,3089
40	Q12S	252	a	0,32
92	R76Y	174	a	0,2651
98	S80G	178	a	0,265
66	K73G	148	a	0,2528
61	K72G	142	a	0,2502
c7	D15E	118		0,2492
41	Q12T	253	a	<0,26
100	R5A	73	a	0,2375
101	S70Y	139	a	0,2366
60	K72D	141	a	0,235
c3	I14A	114	Y	0,2153
c8	D15I	119	Y	0,2151
55	V69G	134	a	0,2148
36	Q12A	111	a	0,23

- 76 047127

с4	I14D	115	γ	0,2022
83	R76K	165	a	-0,2	8
84	R76L	166	a	-0,2	8
67	К73Н	149	a	0,1901
72	K73S	154	a	0,1667
с5	I14S	116	γ	0,1658
с9	D15M	120	γ	0,1633
75	K75G	157	a	0,1627
46	Q19D	47	a	0,17
с2	RIIS	110	γ	0,1346
49	R65G	128	a	0,13
90	R76T	172	a	0,105
44	I16D	125	a	0,094
Антитело АЬ kPD-1*	—			-0,07-0,092
48	R65D	127	a	0,088
25	R9H	98	a	0,084
69	K73N	151	a	0,07368
65	K73E	147	a	0,07262
45	I16E	126	a	0,076
71	K73Q	153	a	0,06919
63	K73A	145	a	0,0525
68	K73I	150	a	0,1724
54	V69D	133	a	0,03952
38	Q12E	250	a	0,031
huIL-21**	—			0,025-0,027
Антитело Ab kPD-1***	—			NB

^В=связывание не обнаружено.

WB слабое связывание (ниже достоверного предела количественного определения).

Замены AA в IL-21 соответствуют нумерации аминокислотных положений в SEQ ID

NO: 1.

* Антитело mAb к PD-1, слитое с IL-21 человека (без мутаций).

* * Не в виде продукта слияния; присутствует в виде отдельного IL-21 человека.

* ** Не в виде продукта слияния; присутствует в виде отдельного антитела Ab к PD-1.

Иллюстративные результаты анализов фосфорилирования STAT3 с применением мутеинов IL-21 показаны на фиг. 7 (мутеины с пониженной аффинностью к IL-21Ra) и на фиг. 8 (мутеины с пониженной аффинностью в отношении IL-21Ry). Как показано на этих фигурах, несколько мутеинов демонстрировали более чем 20-кратное ослабление активности IL-21 в клетках PD-1-ve, но сохраняли активность в клетках PD-1+ve. Как показано на фиг. 9A-9B, мутантный вариант 51 (R65P) (синие круги) был одним из таких мутантных вариантов, который демонстрировал более чем 20-кратное снижение активности IL-21 в клетках PD^-ve, но проявлял уровень активности IL-21, который являлся сходным с таковым, достигаемым с помощью rhIL-21 в клетках, экспрессирующих PD-1. Список иллюстративных мутеинов, отобранных по показателю более чем 20-кратного ослабления сигнала STAT3 в клетках с низким/отрицательным уровнем экспрессии PD-1, представлен в табл. 5.

- 77 047127

Таблица 5

№ мута нтно го вари анта	Замен а АА	SEQID NO:	Аффин ность в отноше нии IL- 21R (KD (нМ))	Кратност ь уменыпе НИЯ аффинно сти1	N1	N2
Кратн ость умень шения в PD]-vc (rhlL21)	Кратно сть умень шения в PD|+ve (rhlL21)	Кратно сть умень шения в PD-1' ve (rhlL21)	Кратно сть умень шения в PD|+ve (rhlL21)
20	I8S	93	~4	160	38,1	4,4	58,8	5,7
42	Q12V	249	<2,2	88	80	2,4	44	6,9
43	L13D	112	И	440	83,8	2,3	25,7	2,6
47	Y23D	48	1,7	68	35,6	1,4	13,7	1,4
70	К73Р	152	~2	80	46,4	1,8	21	1,7
76	К75Р	158	~1	40	25,1	1,7	36	1,6
77	R76A	159	~11	440	29,9	2,6	20	3
79	R76E	161	18,47	738,8	40,2	2,6	23,2	2,5
80	R76G	162	~2	80	31,4	1,5	17	1,6
81	R76H	163	~2	80	23,4	1,5	38,6	1,8
82	R76I	164	0,3159	12,636	25,1	1,5	28,2	1,6
83	R76K	165	~0,2	8	19,3	1,7	27,4	1,4
84	R76L	166	~0,2	8	24,4	1,6	29,1	1,5
85	R76M	167	~0,6	24	21,8	1,4	28,2	1,4
86	R76N	168	15,31	612,4	30,1	3	21,1	4,2
87	R76P	169	~0,4	16	26,5	1,7	34,4	1,6
89	R76S	171	1,05	42	32,7	1,3	28,9	1,1
СЮ	D15N	121	И	87,3	16,9	4,1	39,7	4,7
С12	D15S	123	6,6	52,4	16,4	3,2	36,4	3,5
С14	D15V	124	5,471	43,4	20,1	4,7	35	5,7
С18	S113K	67	8,098	64,3	20,8	3,2	42	3,9
С21	Q116E	182	7,949	63,1	26,9	5,4	52,1	6,5

по сравнению с rhIL-21.

Пример 4.

В этом примере продемонстрирован отбор кандидатных мутеинов IL-21 для применения в конструировании слитых белков и их исследование in vivo.

Увеличивали количество 22 мутеинов IL-21 с наилучшими характеристиками для дальнейшего тестирования. Основываясь на этом дополнительном тестировании (в анализах pSTAT3 на линии Hut78, как описано в данном документе), были отобраны четыре кандидатных слитых белка таким образом, чтобы коллекция из этих четырех слитых белков демонстрировала диапазон ослабления (сдвиг молярной активности относительно rhIL-21 в анализе pSTAT3 на линии Hut78). Мутантный вариант C10 (D15N) представлял мутеин с низким коэффициентом ослабления, мутантный вариант 77 (R76A) представлял мутеин с промежуточным коэффициентом ослабления, а мутантные варианты 79 и 78 (R76E и R76D соответственно) представляли мутеин с высоким коэффициентом ослабления. Увеличивали количество трех из четырех мутеинов для исследования in vivo на яванских макаках для оценки фармакокинетических свойств конструкций, представляющих собой слитый белок на основе мутеина. Однократные дозы (10 мг/кг) мутантного варианта 79 (R76E), мутантного варианта 77 (R76A) или мутантного варианта C10 (D15N) вводили внутривенно (болюсно) ранее не подвергавшимся воздействию яванским макакам и данные по концентрации в сыворотке крови собирали в течение десятидневного периода. Для сравнения, антитело mAb к PD-1 и слитый белок, содержащий антитело mAb к PD-1 и IL-21 WT, вводили (индивидуально) яванским макакам путем внутривенного болюсного введения. Исследование проводили с двумя контролями: отдельным антителом mAb к PD-1 и конструкцией, представляющей собой слитый белок, содержащий антитело mAb к PD-1 и IL-21 WT. Как показано на фиг. 10, каждый из слитых белков антитело mAb к PD-1-мутеин IL-21 демонстрировал измененный фармакокинетический профиль по сравнению с исходным антителом mAb к PD-1 (черные треугольники). В табл. 6 приведены фармакокинетические свойства, аппроксимированные с помощью некомпартментного анализа.

- 78 047127

Таблица 6

Конструк ция	Доза (мг/ кг)	C15 мин. (мкг/ мл)	АТТС ^’х'-^посл. (ч.*мкг/ мл)	Vss (мл/ кг)	CL (мл/ч./ кг)	Период полувывед ения (ч.)
Антитело mAb к PD- 1:IL- 21(R76E)a’	10	53 ±7	309 ± 50	210 ± 30	33 ± 5	26 ± 13
b
Антитело mAb к PD- 1: IL- 21 (R76 A) a, b	10	4,7 ± 1,4	28,2 ±9,3	2900 ± 700	380 ±110	21 ± 14
Антитело mAb к PD- 1:IL- 21(D15N) a, b	10	2,4 ± 1	8,0 ± 2,8	10000 ±4000	1400 ± 600	15 ± 9
Антитело mAb a’ c к PD-1	8,25	200 ±9	23600 ± 1500	56 ±5	0,20 ± 0,01	200 ± 18
Антитело mAb к PDl:IL-21cd	ι,ο	0,27 ± 0,02	0,32 ± 0,02	5600 ± 800	2900 ± 200	2,8 ± 0,2

A ΤΙ __________ _ _ _ _

Исследование на приматах, не являющихся людьми. ^b Захват IL21 человека с обнаружением Fc человека.

^c Захват Fc человека с обнаружением Fc человека.

^d Исследование на приматах, не являющихся людьми.

Пример 5.

В этом примере продемонстрированы получение панели двойных мутантных вариантов IL-21, а также экспрессия и определение характеристик слитых белков, содержащих гомодимеры двойных мутантных вариантов IL-21 (если не указано иное).

Три мутеина, содержащие по одной аминокислотной замене, в том числе мутантный вариант № 77 (R76A) и мутантный вариант № 79 (R76E), были отобраны для дополнительного конструирования на основе данных клеточной активности (например, наиболее высокая степень ослабления активности на Tклетках Hut78 PD-1^-ve) и технологичности. Структурную инженерию применяли для получения дополнительной мутации в последовательности одинарного мутантного варианта IL-21 (т.е. для получения двойного мутантного варианта) для дополнительного ослабления связывания цитокинов с альфа-цепью IL21R (IL-21Ra). Последовательность двойного мутантного варианта подвергали слиянию с последовательностью антитела mAb к PD-1, и слитые белки подвергали экспрессии и тестировали в клеточных анализах. Список полученных и протестированных слитых белков на основе двойного мутантного варианта представлен в табл. 7.

- 79 047127

Таблица 7

№ двойного мутеина	Аминокислотные замены	SEQ ID NO:
1	D15N, 171L	214
2	D15N, К72А	215
3	D15N, К73А	216
4	D15N, S70T	213
5	I71L, K73Q	217
6	17 IL, R76A	227
7	17 IL, R76D	228
8	17IL, R76E	229
9	К72А, K73Q	218
10	К72А, R76A	230
И	К72А, R76D	231
12	К72А, R76E	232
13	К73А, R76A	233
14	К73А, R76D	234
15	К73А, R76E	235
17	S70T, K73Q	255
18	S70T, R76A	246
19	S70T, R76D	247
20	S70T, R76E	248
21	R9E, R76E	245
22	R9A, R76E	243
23	R5E, R76E	239
24	R5A, R76E	237
25	R5Q, R76E	241
26	R9E, R76A	244
27	R9A, R76A	242
28	R5E, R76A	238
29	R5A, R76A	236
30	R5Q, R76A	240

Поскольку требовались слитые белки на основе двойных мутантных вариантов со свойствами значительного ослабления, критерий отбора был установлен в виде значения молярной активности (EC50), превышающего 1000 нМ, на IL-21R-Iположительных, PD-1-отрицательных (PD-1^-ve) T-клетках линии Hut78 относительно молярной активности rhIL-21. Кроме того, как и в случае мутеинов, содержащих одну аминокислотную замену, для слитых белков на основе двойных мутантных вариантов были определены характеристики связывания IL-21R (Octet от ForteBio). Наконец, для слитых белков на основе двойных мутантных вариантов были определены характеристики активности PD-1 с применением анализа репортерного гена PD-1 в линии Jurkat. Результаты этого анализа показаны в табл. 8.

- 80 047127

Таблица 8

Тестиру емый слитый белок	ЕС50 pSTAT3 (нМ) в PD-1+ Тклетках линии Hut78 (nl)	ЕС50 pSTAT3 (нМ) в PD-1+ Тклетках линии Hut78 (п2)	ЕС50 pSTAT3 (нМ) в PD-1' Тклетках линии Hut78 (nl)	ЕС50 pSTAT3 (нМ) в PD-1' Тклетках линии Hut78 (п2)	Kd (нМ) IL21R чел.	Kd (нМ) IL21R яв. мак.	KD (нМ) PD-1 чел.	Kd (нМ) PD-1 яв. мак.
rhIL-21	0,085	0,053	0,056	0,050	0,028- 0,037	0,0190,051	-	-
R76A	0,341	0,147	100,277	35,477	>10 (две фазы)	>10 (две фазы)	7,5	6,4
R76E	0,744	0,376	194,523	122,87	>10 (две фазы)	>10 (две фазы)	7,2	6,0
Мономе рный R76E	0,197	0,136	23,516	26,965	>10 (две фазы)	>10 (две фазы)	5,8	7,3
R5E:R76 А	1,979	1,487	>1000	>1000	>300	>300	7,0	5,9
R5Q:R76 Е	2,211	1,663	>1000	>1000	>300	>300	6,3	6,3
R9E:R76 А	16,6	-	>1000	>1000	>300	>300	8,9	5,9
Антител о mAb к PD-1	-	-	-	-	-	-	13,4	6,3

Тестируемый слитый белок	Репортер hPDl Nl (нМ)	Репортер hPDl N2 (нМ)
R76A	1,44	2,17
R76E	0,85	1,68
Мономерный R76E	0,685	0,637
R5Q:R76E	0,954	0,942
Антитело mAb к PD-1	1,39	1,77

чел. = человек; яв. мак. = яванский макак.

EC50 pSTAT3 (2,5-кратное изменение).

Octet: связывание с иммобилизованным моновалентным IL-21R-his человека и яванского макака.

Как показано в табл. 8, слитые белки на основе двойных мутантных вариантов проявляли очень

- 81 047127 низкую активность IL-21 в T-клетках, экспрессирующих низкие уровни PD-1 (например, ниже обнаруживаемых уровней PD-1), но сохраняли существенный уровень активности IL-21 в PD-1экспрессирующих клетках. Слитые белки на основе двойных мутантных вариантов проявляли слабый уровень связывания с IL-21R (Kd > 300 нМ), но сохраняли способность связываться с PD-1 и блокировать передачу сигнала с помощью PD-1.

Пример 6.

В этом примере продемонстрирован анализ первичных клеток in vitro, с помощью которого осуществляют сравнение слитых белков, содержащих антитело mAb к PD-1 и либо гомодимер двойного мутантного варианта IL-21, либо гомодимер одинарного мутантного варианта IL-21.

Слитый белок, содержащий антитело mAb к PD-1 и IL-21 с аминокислотными заменами R5Q и R76E, тестировали в анализе первичных клеток in vitro (реакция смешанной культуры лимфоцитов (MLR)). MLR предусматривала смешанную популяцию из IL-21R' клеток, в том числе дендритных клеток (DC), экспрессирующих IL-21R, но не экспрессирующих PD-1, T-клеток, экспрессирующих PD-1, и T-клеток, не экспрессирующих PD-1. MLR подвергали воздействию (i) слитого белка, содержащего аминокислотные замены R5Q и R76E, (ii) слитого белка, содержащего только аминокислотную замену R76E, (iii) рекомбинантного IL-21 человека (rHu IL-21), (iv) антитела mAb к PD-1, (v) комбинации rHu IL-21 и антитела mAb к PD-1 или (vi) контрольного IgG.

Как показано на фиг. 11, rhIL-21 подавлял функцию DC и являлся доминантным в отношении ответа на PD-1 при одновременном введении. Слитый белок, содержащий двойной мутеин IL-21 с ослабленной активностью, проявлял пониженную нецелевую активность. Кроме того, каждый из rhIL-21 и слитого белка, содержащего только аминокислотную замену R76E, проявлял существенную нецелевую активность в отношении DC и подавлял выработку цитокинов. Напротив, антитело mAb к PD-1 и слитый белок, содержащий аминокислотные замены R5Q и R76E, обеспечивали доставку сигналов IL-21 только к T-клеткам-мишеням PD-1^+ve (а не дендритным клеткам PD-1^-ve) и сохраняли способность (посредством плеча PD-1) увеличивать выработку цитокинов. Соответственно, эти результаты дают основание предположить, что слитые белки, содержащие двойной мутантный вариант IL-21, оказывают менее выраженные иммунодепрессивное и пагубное воздействия на примирование DC и могут обеспечить рекрутирование новых клонов T-клеток и более долговременные противоопухолевые иммунные ответы.

Пример 7.

В данном примере продемонстрирована активность различных слитых белков, содержащих двойные мутеины IL-21 (гомодимеры) и антитело mAb к PD-1, в отношении первичных цитотоксических Tлимфоцитов (CTL). Уровень эндогенного фосфорилирования STAT3 в первичных CTL (CMVреактивные линии CTL от донора-человека) измеряли с помощью FAC и применяли в качестве меры передачи сигнала с помощью IL-21. После выдерживания CTL в состоянии покоя в течение 48 часов (для уменьшения уровня экспрессии PD-1) клетки подвергали (в течение 10 мин.) воздействию (i) слитого белка, содержащего двойной мутеин IL-21 R5E/R76A (красная линия на левом графике), (ii) слитого белка, содержащего двойной мутеин IL-21 R5Q/R76E (красная линия на среднем графике), (iii) слитого белка, содержащего двойной мутеин IL-21 R9E/R76A (красная линия на правом графике), (iv) контрольного IgG1 (серая линия на каждом графике), (v) rhIL-21 (синяя линия на каждом графике), (vi) антитела mAb к PD-1 (сплошная зеленая линия на каждом графике), (vii) комбинации rhIL-21 и антитела mAb к PD-1 (точечная пунктирная зеленая линия на каждом графике) или (viii) слитого белка, содержащего одинарный мутеин IL-21 R76E (фиолетовая линия на каждом графике). Результаты FAC показаны на фиг. 12A-12C. Строят график зависимости значения активности IL-21 для каждого слитого белка, содержащего двойной мутеин IL-21, от значения активности, достигнутого в случае (iv) контрольного IgG1, (v) rhIL-21, (vi) антитела mAb к PD-1, (vii) комбинации rhIL-21 и антитела mAb к PD-1 и (viii) слитого белка, содержащего одинарный мутеин IL-21 R76E. Этот анализ первичных клеток демонстрирует, что продукты слияния на основе двойных мутантных вариантов слабо стимулируют индуцируемую IL-21 передачу сигнала с помощью STAT3 в CTL, находящихся в состоянии покоя (которые экспрессируют низкие уровни PD-1). Активность IL-21 наиболее ослаблена в случае продуктов слияния на основе двойных мутеинов (и сходна с таковой, наблюдаемой в случае антитела mAb к PD-1 и контрольного IgG1), при этом продукт слияния на основе одинарного мутантного варианта проявляет умеренный уровень ослабления активности IL21, и комбинация rhIL-21 и антитела mAb к PD-1 характеризуется активностью, сходной с таковой rhIL21.

Также изучали эффект слитых белков, содержащих антитело mAb к PD-1 и гомодимеры двойных мутеинов IL-21, в отношении функции клеточной цитотоксичности, опосредованной CTL, при длительной стимуляции. CTL активировали с помощью CD3/CD28 и подвергали воздействию (i) слитого белка, содержащего двойной мутеин IL-21 R5E/R76A, (ii) слитого белка, содержащего двойной мутеин IL-21 R5Q/R76E, (iii) слитого белка, содержащего двойной мутеин IL-21 R9E/R76A, (iv) контрольного IgG4, (v) rhIL-21, (vi) антитела mAb к PD-1 или (vii) комбинации rhIL-21 и антитела mAb к PD-1. После семи дней стимуляции клетки совместно культивировали с линией раковых клеток меланомы, активированной пептидами CMV, и измеряли цитотоксичность. Результаты этого анализа показаны на фиг. 13A-13C.

Как показано на фиг. 13A-13C, слитые белки обладают способностью поддерживать функцию CTL

- 82 047127 в большей степени по сравнению с монотерапией с помощью антитела mAb к PD-1. Слитые белки на основе мутеинов IL-21 могут поддерживать функцию цитотоксичности, опосредованную CTL, при длительной стимуляции. Эти результаты подтверждают идею о том, что IL-21 может поддерживать функцию CTL в условиях длительной активации, как это наблюдается при раке. Доставка IL-21 к PD-1+ антиген-специфическим T-клеткам может избирательно поддерживать функцию популяции T-клеток, которая активизирует терапевтическую эффективность.

Пример 8.

В данном примере продемонстрирована фармакокинетика in vivo в случае конструкций на основе двойных мутеинов.

Слитые белки, содержащие антитело mAb к PD-1 и либо двойной мутеин IL-21, либо одинарный мутеин IL-21, вводили не подвергавшимся воздействию яванским макакам посредством внутривенного болюсного введения для определения характеристик воздействия лекарственного средства. В табл. 9 показана доза каждой конструкции, вводимой животным. Вариант на основе одинарного мутеина (IL-21 R76E) тестировали in vivo в виде гомодимера и мономера для лучшего понимания того, как можно дополнительно обеспечить улучшение в отношении воздействия.

Профили зависимости концентрации в сыворотке крови от времени для антител mAb к PD-1 и продуктов слияния антитело к PD-1:IL-21 после внутривенного болюсного введения не подвергавшимся воздействию яванским макакам показаны на фиг. 14, при этом уровни воздействия лекарственного средства, наблюдаемые в течение первой недели после введения, перечислены в табл. 9.

Таблица 9

Номер	Конструкция	Доза	АиС0.1б8/доза
животного		(мг/кг)	(ч. * кг* мкг/мл/мг)
	Антитело mAb к PD-1 а Ь	8,25	2260 ± 150
	PD-1: гомодимер IL-21(R76A) а-с	10	2,82 ±0,93
803 и 804	PD-1: гомодимер IL- 21 (R5E/R76 A)d’е	5	39,1 ± 14,0
801 и 802	PD-1: гомодимер IL-21 (R76E) d’е	5	38,0 ± 19,6
807 и 808	PD-1: моновалентный IL- 21 (R76E)dc	5	195 ±4,8
805 и 806	PD-1: гомодимер IL-21 (R5 Q/R76E) c, d	5	114 ± 14

^a Исследование на приматах, не являющихся людьми.

^b Захват Fc человека с обнаружением Fc человека.

^c Захват IL-21 человека с обнаружением Fc человека.

^d Исследование на приматах, не являющихся людьми.

^с Захват PD-1 с обнаружением IL21 человека.

Как показано в табл. 9, слитый белок на основе мономерного R76E проявлял значительно превосходящий уровень воздействия при внутривенном введении доз по сравнению со слитым белком на основе гомодимера R76E. Для слитых белков, содержащих двойные мутеины IL-21 (R5Q/R76E и R5E/R76A), наблюдали большие уровни воздействия, чем в случае родительских конструкций, представляющих собой слитый белок на основе гомодимера одинарного мутеина (R76E и R76A соответственно) (фиг. 14; табл. 9).

Фармакодинамические (PD) параметры также тестировали in vivo на яванских макаках. Экспрессию PD-1 определяли с применением неконкурентного антитела к PD-1, и такой отбор проб PD-1 производили в день -5, день 7 и день 21. Животным давали первую дозу (i) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и гомодимер одинарного мутеина IL-21 R76E, (ii) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и мономер одинарного мутеина IL-21 R76E, или (iii) слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и двойной мутеин IL-21 R5Q/R76E, в день 1 и вторую дозу в день 8. См. фиг. 15A.

На фиг. 15B-15D показано кратное изменение соотношения PD-1-положительных/CD4положительных клеток (относительно дня -5), измеренное в день 7 (фиг. 15B), кратное изменение соотношения PD-1-положительных/CD8-положительных клеток (относительно дня -5), измеренное в день 7 (фиг. 15C), и кратное изменение соотношения PD-1-положительных/CD8-положительных клеток (отно

- 83 047127 сительно дня -5), измеренное в день 21 (фиг. 15D).

Как показано на фиг. 15B-15D, даже однократная доза слитого белка, содержащего антитело mAb к PD-1 и двойной мутантный вариант IL-21, приводит к увеличению количества периферических PD1+/CD8+Т-клеток. Это исследование продемонстрировало, что слитые белки на основе двойных мутантных вариантов способны обеспечивать существенное увеличение количества PD-1+ CD8 T-клеток в большей степени, чем родительские варианты на основе одинарного мутеина.

PD биомаркеры также исследовали на предмет различий, и данные свидетельствуют о том, что мономерная конструкция характеризуется более низким уровнем охвата мишеней и PD-ответов при однократном введении дозы, но эквивалентными изменениями PD и уровня охвата мишеней при введении нескольких доз. Эти данные свидетельствуют о том, что PK-свойства слитых белков можно дополнительно улучшить с помощью мономерного формата.

Как показано на фиг. 16, занятость рецептора (RO) на CD8+ клетках обычно коррелирует с размножением PD-1+ CD8 T-клеток в случае двойных мутантных вариантов (животные 803, 805, 806). Конструкции с гомодимером одинарного мутантного варианта (животные 801, 802) не способствовали увеличению количества PD-1+ CD8 T-клеток, вероятно, ввиду их относительно слабо выраженных фармакокинетических свойств. Примечательно, что конструкции с двойным мутеином, которые обладают более желательными фармакокинетическими свойствами, способствовали увеличению количества PD-1+ CD8 T-клеток, и PD-ответы коррелировали с уровнем охвата мишеней. Полученные данные свидетельствуют о том, что слитые белки на основе двойных мутантных вариантов могут способствовать увеличению количества соответствующей популяции T-клеток, о которых известно, что они участвуют в защитном противоопухолевом иммунитете.

На фиг. 17 показано, что уровень охвата мишеней, представляющих собой PD-1, в CD8+ T-клетках при повторном введении доз сходен с таковым, наблюдаемым в случае антитела mAb к PD-1 (данные для антител mAb к PD-1 не показаны). В совокупности, что касается двойных мутантных вариантов, фиг. 16 и 17 подтверждают идею о том, что модуляция популяции-мишени (PD-1+ CD8 T-клетки) требует достаточного уровня охвата мишеней и что обеспечение улучшения в отношении уровня охвата мишеней коррелирует с улучшенными фармакодинамическими ответами.

Пример 9

В данном примере продемонстрировано получение панели слитых белков, содержащих различные антитела mAb к PD-1, слитые с разнообразными гомодимерными двойными мутеинами IL-21.

Панель антител mAb к PD-1 была получена и протестирована, как описано в примере 12, и ведущие mAb были слиты с определенными двойными мутеинами IL-21. Двенадцать слитых белков, содержащих гомодимерные двойные мутеины IL-21 и антитела mAb к PD-1, тестировали в отношении активности IL21 в T-клетках Hut78 как PD-1^-ve, так и PD-1^+ve с применением анализа фосфорилирования STAT3, связывания IL-21R и связывания PD-1 с применением анализа с помощью Octet от ForteBio, активности PD-1 с применением анализа репортерного гена PD-1 в линии Jurkat и активности in vitro с применением анализа MLR (реакция смешанной культуры лимфоцитов). Эти эксперименты были выполнены по сути, как описано в предыдущих примерах.

Список из двенадцати слитых белков, содержащих антитело mAb к PD-1 и двойной мутеин IL-21, и значения их активности, измеренные в этих анализах, представлены в табл. 10-12.

- 84 047127

Таблица 10

Активность IL-21, измеренная с помощью анализа фосфорилирования STAT3

Антитело шАЬ к PD-1	Аминокислотные замены в двойном мутеине IL-21	Hut78 (nl) PD-1+ve, ЕС50 (нМ)	Hut78 (п2) PD-1+ve, ЕС50 (нМ)	Hut78 (nl) PD-lve, ЕС50 (нМ)	Hut78 (n2) PD-lve, ЕС50 (нМ)
А-1-003 (20А2.003)	(R5A, R76E)	7,55	14,74	>1000	>1000
А-1-003 (20А2.003)	(R5Q, R76E)	3,37	16,9	>1000	>1000
А-1-003 (20А2.003)	(R5E, R76A)	5,70	25,07	618,28	>1000
А-1-003 (20А2.003)	(R9E, R76A)	25,26	59,10	>1000	>1000
А-4-006 (20С 1.006)	(R5A, R76E)	7,40	15,33	>1000	>1000
А-3-009 (20С 1.009)	(R5Q, R76E)	3,75	16,39	>1000	>1000
А-3-009 (20С 1.009)	(R5E, R76A)	5,27	10,71	471,56	>1000
А-3-009 (20С 1.009)	(R9E, R76A)	19,44	56,43	>1000	>1000
А-2-006 (22D4.006)	(R5A, R76E)	6,90	8,04	>1000	>1000
А-2-006 (22D4.006)	(R5Q, R76E)	4,45	10,32	>1000	>1000
А-2-006 (22D4.006)	(R5E, R76A)	5,34	13,11	652,02	826,11
А-2-006 (22D4.006) rhIL-21 (av) Антитело mAb к PD-1 (изотип IgG4) Антитело шАЬ к PD-1 (изотип IgGl)	(R9E, R76A)	17,41 0,15	45,63 0,625	>1000 0,22	>1000 0,715
2-е антитело шАЬ к PD-1 (изотип IgG4)		-	-	-	-

- 85 047127

Т аблица 11

Связывание IL-21R и связывание PD-1

Антитело П1А b к PD-1	Аминокислотные замены в двойном мутеине IL-21	IL-21R чел., Kd (нМ)	IL-21R яв. мак., Kd (нМ)	hPD-1, Kd (нМ)	CyPD-1, Kd (нМ)
А-1-003 (20А2.003)	(R5A, R76E)	>300	>300	1,9	3,1
А-1-003 (20А2.003)	(R5Q, R76E)	>300	>300	2,4	2,6
А-1-003 (20А2.003)	(R5E, R76A)	>300	>300	4,4	4,7
А-1-003 (20А2.003)	(R9E, R76A)	>300	>300	1,5	з,з
А-4-006 (20С 1.006)	(R5A, R76E)	>300	>300	0,8	1,6
А-3-009 (20С 1.009)	(R5Q, R76E)	>300	>300	0,7	1,4
А-3-009 (20С 1.009)	(R5E, R76A)	>300	>300	0,9	2,3
А-3-009 (20С 1.009)	(R9E, R76A)	>300	>300	0,7	1,7
А-2-006	(R5A, R76E)	>300	>300	1,0	1,5
(22D4.006)
А-2-006 (22D4.006)	(R5Q, R76E)	>300	>300	1,2	1,4
А-2-006 (22D4.006)	(R5E, R76A)	>300	>300	1,2	1,0
А-2-006 (22D4.006)	(R9E, R76A)	>300	>300	1,3	1,3
rhIL-21(av)	-	0,038	<0,010	-	-
Антитело шАЬ к PD-1 (изотип IgG4)		-	-	~9	~9
Антитело шАЬ к PD-1 (изотип IgGl)		-	-	~6	~4
2-е антитело шАЬ к PD-1 (изотип IgG4)		-	-	2,4	1,0

- 86 047127

Таблица 12

Активность PD-1 и MLR

Антитело mAb к PD-1	Аминокислотные замены в двойном мутеине IL-21	Репортер hPD-1 N1 (нМ)	Репортер hPD-1 N1 (нМ)	MLRN1 IL-2 (нМ)	MLR N2 IL-2 (нМ)
А-1-003 (20А2.003)	(R5A, R76E)	0,748	0,622	3,438	2,198
А-1-003 (20А2.003)	(R5Q, R76E)	0,997	0,805	4,021	1,821
А-1-003 (20А2.003)	(R5E, R76A)	0,344	0,47	2,472	1,397
А-1-003 (20А2.003)	(R9E, R76A)	0,788	0,712	2,872	1,252
А-4-006 (20С 1.006)	(R5A, R76E)	-	-	-	-
А-3-009 (20С 1.009)	(R5Q, R76E)	0,472	0,738	1,04	1,186
А-3-009 (20С 1.009) А-3-009 (20С 1.009) А-2-006 (22D4.006) А-2-006 (22D4.006) А-2-006 (22D4.006) А-2-006 (22D4.006) rhIL-21(av) Антитело шАЬ к PD-1 (изотип IgG4) Антитело шАЬ к PD-1 (изотип IgGl)	(R5E, R76A) (R9E, R76A) (R5A, R76E) (R5Q, R76E) (R5E, R76A) (R9E, R76A)	0,445 0,669 0,331 0,369 0,281 0,429 1,915	0,46 0,409 0,269 0,255 0,177 0,112 2,905	0,345 1,191 0,469 0,769 0,59 1,042 1,354	0,77 0,68 0,88 0,458 0,31 0,446 3,216
2-е антитело шАЬ к PD-1 (изотип IgG4)		0,555	0,695	0,627	0,708

Большинство, если не все кандидаты, показали такие же результаты, как и два антитела mAb к PD1, или даже лучшие. Несколько из них продемонстрировали значения молярной активности в анализе активности PD-1 и MLR, которые были выше или равны значению молярной активности антитела mAb к PD-1.

Из 12 кандидатов два были отобраны для дальнейших исследований. Один из них содержал двойной мутеин IL-21, содержащий мутации R5Q/R76E, а второй содержал двойной мутеин IL-21, содержащий мутации R9E/R76A. Для получения слитого белка с одним из двух мутеинов IL-21 использовали различные антитела mAb к PD-1 из панели mAb к PD-1. В слитых белках с R5Q/R76E применяли десять антител mAb к PD-1, в том числе антитела mAb к PD-1, представляющие собой 20A2.003 (оранжевый

- 87 047127 ромб), 20C1.006 (красный квадрат), 20C1.009 (зеленый треугольник) и 22D4.006 (темно-фиолетовый круг). В слитых белках с R9E/R76A применяли семь антител mAb к PD-1, в том числе антитела mAb к PD-1, представляющие собой 20A2.003 (фиолетовый ромб), 20C1.006 (красный квадрат), 20C1.009 (зеленый треугольник) и 22D4.006 (черный круг). Слитые белки тестировали в отношении активности IL-21 с применением анализа фосфорилирования STAT3, как по сути описано в данном документе. На фиг. 18A18B и 19A-19B показаны значения активности в PD-T'e и PD-1 ^ve T-клетках линии HUT78 относительно сигналов rhIL-21 (ярко-розовая линия). Как показано на этих фигурах, слитые белки проявляли > 1000кратное ослабление в PD-1-'^e T-клетках линии HUT78, но сохраняли молярную активность в PD-1^+ve Tклетках линии HUT78.

Пример 10.

В данном примере продемонстрировано получение панели слитых белков, содержащих различные антитела mAb к PD-1, слитые с разнообразными мономерными и гомодимерными двойными мутеинами IL-21.

Была получена панель слитых белков, содержащих антитело mAb к PD-1 и мономерный или гомодимерный двойной мутеин IL-21. Перечень слитых белков, содержащих антитело mAb к PD-1 и двойной мутеин IL-21, представлен в табл. 13.

Таблица 13

Антитело шАЬ к PD-1	Аминокислота ые замены в двойном мутеине IL-21	Мутеин IL-21: гомодимер или мономер	SEQ ID NO части слитого белка, представляющей собой мутеин IL-21
А-2-006 V4 (22D4.006 V4)	R5E/R76A	Мономер	238
А-2-006 V4 (22D4.006 V4)	R9E/R76A	Мономер	244
А-2-006 V4 (22D4.006 V4)	R5A/R76E	Мономер	237
А-2-006 V4 (22D4.006 V4)	R5Q/R76E	Мономер	241
А-2-006 (22D4.006)	R5E/R76A	Г омодимер	238
А-2-006 (22D4.006)	R9E/R76A	Г омодимер	244
А-2-006 (22D4.006)	R5A/R76E	Г омодимер	237
А-2-006 (22D4.006)	R5Q/R76E	Г омодимер	241
А-2-006 V106 (22D4.006 V106)	R5Q/R76E	Мономер	241
А-2-006 VI12	R5Q/R76E	Мономер	241
А-2-006 V106 (22D4.006 V106)	R9E/R76A	Мономер	244
А-2-006 VI12 ((22D4.006 VI12)	R9E/R76A	Мономер	244
А-1-003 V4 (20А2.003 V4)	R5E/R76A	Мономер	238
А-1-003 V4 (20А2.003 V4)	R9E/R76A	Мономер	244

- 88 047127

А-1-003 V4 (20А2.003 V4)	R5A/R76E	Мономер	237
А-1-003 V4 (20А2.003 V4)	R5Q/R76E	Мономер	241
А-1-003 (20А2.003)	R5E/R76A	Г омодимер	238
А-1-003 (20А2.003)	R9E/R76A	Г омодимер	244
А-1-003 (20А2.003)	R5A/R76E	Г омодимер	237
А-1-003 (20А2.003)	R5Q/R76E	Г омодимер	241
А-1-003 V106 (20А2.003 V106)	R5Q/R76E	Мономер	241
А-1-003 VI12 (20А2.003 VI12)	R5Q/R76E	Мономер	241
А-1-003 V106 (20А2.003 V106)	R9E/R76A	Мономер	244
А-1-003 VI12 (20А2.003 VI12)	R9E/R76A	Мономер	244
rhIL-21(av)	-
Антитело mAb к PD-1 (изотип IgG4)
Антитело mAb к PD-1 (изотип IgGl)
2-е антитело mAb к PD-1 (изотип IgG4)

Слитые белки тестировали в отношении активности IL-21 в T-клетках Hut78 как PD-l^-ve, так и PD1^+ve с применением анализа фосфорилирования STAT3, связывания IL-21R и связывания PD-1 с применением анализа с помощью Octet от ForteBio, активности PD-1 с применением анализа репортерного гена PD-1 в линии Jurkat и активности in vitro с применением анализа MLR. Эти эксперименты были выполнены по сути, как описано в предыдущих примерах. Значения активности, измеренные в этих анализах in vitro, показаны на фиг. 20-23.

На фиг. 20A-20D представлена величина передачи сигнала с помощью pSTAT3, наблюдаемая в случае нескольких продуктов слияния антитела mAb к PD-1 - мономерных или гомодимерных двойных мутеинов IL-21. Передача сигнала с помощью pSTAT3, стимулированная с помощью rhIL-21, показана красным цветом вверху графиков, в то время как передача сигнала с помощью pSTAT3, стимулированная с помощью контрольного IgG1, показана серым цветом (внизу графиков), а с помощью контрольного IgG2 показана оранжевым цветом (внизу графиков). Передача сигнала с помощью pSTAT3, стимулированная с помощью антитела mAb к PD-1 (присутствующего в виде mAb, т.е. не в виде слитого белка), показана зеленым цветом (нижняя часть графиков). Передача сигнала с помощью pSTAT3, стимулированная контрольными антителами mAb к PD-1, показана оранжевым и желтым цветом (нижняя часть графиков), тогда как остальные линии представляют передачу сигнала с помощью pSTAT3, достигнутую при стимуляции с помощью продуктов слияния антитела mAb к PD-1 - мономерных или димерных двойных мутеинов IL-21 (с различными мутациями с заменой пар заряженных аминокислот), где двойные мутантные варианты представляют собой мутантные варианты с R5E/R76A, R9E/R76A, R5A/R76E или R5Q/R76E. Как показано на этом наборе фигур, rhIL-21 демонстрирует активность как в клетках PD-1^-ve, так и в клетках PD-1^+ve. Напротив, продукты слияния на основе мономерных и гомодимерных двойных мутеинов способны демонстрировать активность в отношении pSTAT3 (на основе IL-21) только в клетках PD-l^+ve, но не в клетках PD-1^-ve. Таким образом, мономерные продукты слияния на основе двойных мутантных вариантов IL-21 демонстрируют уровни ослабления активности IL-21 в клетках PD-1^-ve и сохранения активности IL-21 в клетках PD-1^+ve, сходные с соответствующими им димерными продуктами слияния.

Слитые белки, оцененные на фиг. 20A-20D, тестировали в анализе репортерного гена PD-1 (RGA; фиг. 21A и 21B) и анализе MLR (фиг. 21C и 21D). Результаты, показанные на фиг. 21A-21D, демонстрируют, что продукты слияния антитела mAb к PD-1 - мономерных и димерных двойных мутеинов IL-21 способны индуцировать активность PD-1.

- 89 047127

Результаты анализов pSTAT3, в которых тестируют такие же конструкции, представляющие собой продукты слияния антитела mAb к PD-1 - мономерного и димерного двойного мутеина IL-21, что и на фиг. 20A-20D, за исключением того, что антитело mAb к PD-1 является другим, показаны на фиг. 22A22D. Результаты на фиг. 22A-22D аналогичны результатам, наблюдаемым на фиг. 20A-20D.

Результаты анализов репортерного гена PD-1 и MLR, в которых тестируют конструкции, представляющие собой продукт слияния антитела mAb к PD-1 - мономерного и димерного двойного мутеина IL21, аналогичные таковым и на фиг. 21A-21D, за исключением того, что отличается антитело mAb к PD-1, показаны на фиг. 23A-23D.

Эти данные демонстрируют, что слитый белок, содержащий двойной мутеин IL-21, может не требовать конфигурации гомодимера для частичного ослабления. Следующие двойные мутеины (слитые в виде мономеров или гомодимеров с антителом mAb к PD-1 (табл. 14)) были отобраны для дальнейшей оценки.

Таблица 14

•	Мутеин IL-21	Формат
А-2-017 (22D4.017)	R5Q:R76E	Гомодимер
А-2-017 (22D4.017)	R5Q:R76E	Мономер V1
А-2-017 (22D4.017)	R9E:R76A	Гомодимер
А-2-017 (22D4.017)	R9E:R76A	Мономер V1

Данные, основанные на клеточном анализе, свидетельствуют о том, что эти мутеины при слиянии с антителом к PD-1 могут избирательно нацеливаться на T-клетки (продемонстрировано с применением линий T-клеток), экспрессирующие рецептор PD-1. Эти бифункциональные молекулы PD-1 x IL-21 обладают уникальными свойствами, приобретенными от каждого плеча молекулы слияния (антитела mAb к PD-1 и мутеина IL-21).

Пример 11.

В примерах применяли следующие материалы и способы.

Получение продуктов слияния антитело Ab к PD-1 - мутеин IL-21.

Последовательности рекомбинантного антитела Ab к PD-1 - мутеина IL-21 клонировали в pTT5 для временной экспрессии в HEK293-6E или в векторе, содержащем кассету для отбора с помощью антибиотика, для стабильной экспрессии в клетках CHO-K1. Выработку с целью экспрессии проводили в течение 5-7 дней при 36°C, и надосадочную жидкость собирали для очистки. Все партии белка очищали с помощью аффинной хроматографии на основе связывания с белком A (Mab Select SuRe) с последующим катионным обменом (SP-сефароза HP) и заменой буфера (UF/DF) в буфере A5.2Su. При исследовании с помощью эксклюзионной хроматографии все партии характеризовались содержанием основного пика, составляющим > 95%, при содержании эндотоксина, составляющем <0,2 ЕЭ/мг (LAL Endosafe, Charles River).

Анализы репортерного гена PD-1 в линии Jurkat.

Стабильные эффекторные клетки линии Jurkat NFAT-luc2/PD-1 от GloResponse (Promega, № CS187102) и линию клеток CHO, стабильно экспрессирующую PD-L1 (Promega, № CS178103), совместно культивировали в соотношении 1,25: 1 в присутствии серийно разведенных антител в трех повторностях в течение 6 часов при 37°C, 5% CO₂. Уровень люминесценции измеряли с применением системы для анализа люциферазы Bio-Glo (Promega, № G7940).

Анализ фосфорилирования STAT3.

pSTAT3 AlphaScreen. Затем родительские клетки линии HuT 78 и клетки линии HuT 78, стабильно экспрессирующие PD-1, высевали на отдельные планшеты при концентрации 40000 клеток на лунку в присутствии серийно разведенных антител в трех повторностях в течение 40 минут при 37°C, 5% CO₂. Уровни Pstat3 Tyr705 измеряли с применением набора для анализа AlphaLisa Surefire Ultra Pstat3 (Tyr705) (Perkin Elmer, № ALSU-PST3-A10K).

Анализ HTRF фосфорилированного STAT3. Клетки подвергали сывороточному голоданию в течение ночи в среде RPMI 1860 с добавлением 1% L-глутамина (HyClone кат. № SH30034.01). Затем клетки ресуспендировали в сбалансированном солевом растворе Хенкса без фенолового красного без кальция и магния (HBSS; ThermoFisher кат. №14175095) при концентрации 2,5x106 клеток/мл и высевали на 384луночный белый планшет малого объема (Perkin Elmer кат. № 6008289) по 8 мкл/лунка. Затем клетки стимулировали с помощью молекул мутеина IL-21, разведенных в HBSS, в количестве 4 мкл/лунка при 37°C в течение 40 минут. Фосфорилирование STAT3 обнаруживали с применением набора для анализа HTRF® фосфорилированного STAT3 (Tyr705) в соответствии с рекомендацией производителя (Cisbio кат. № 64NT3PEH). Сигнал FRET в анализе обнаруживали с применением многоканального планшетридера EnVision (Perkin Elmer). Данные анализировали посредством того, что сначала определяли соотношение HTRF в соответствии с рекомендациями Cisbio, а затем вычисляли кратность изменения по сравнению с фоновыми значениями, применяя данные, полученные из анализа нестимулированных кле

- 90 047127 ток. Для каждого эксперимента строили кривые дозовой зависимости, и молярную активность данной молекулы представляли в виде концентрации, при которой наблюдается определенная кратность по сравнению с фоновым значением.

Реакция смешанной культуры лимфоцитов (MLR).

Лейкопаки от пар несовместимых доноров получали от AllCells Inc. Донорские T-клетки выделяли с применением набора для выделения пан-Т-клеток (Miltenyi Biotec, № 130-096-535), и моноциты от разных доноров выделяли с применением набора для выделения пан-Т-клеток (Miltenyi Biotec, № 130-096537). Обеспечивали дальнейшее созревание моноцитов в течение 10 дней с применением набора для дифференциации дендритных клеток, полученных из моноцитов человека, CellXVivo (R&D Systems, № CDK004). Пан-T-клетки совместно культивировали со зрелыми моноцитами в соотношении 10:1 в присутствии серийно разведенных антител в трех повторностях в течение 72 часов при 37°C, 5% CO₂. Уровни IL-2 в надосадочной жидкости измеряли с помощью ELISA (MesoScale Discoveries, № K151QQD-4).

Анализы связывания IL-21R и PD-1.

Аффинность связывания IL-21R человека и яванского макака. Тестировали рекомбинантные реагенты, представляющие собой как моновалентные IL-21R-FLAG-His, так и бивалентные IL-21R-Fc, однако для них были получены очень сходные результаты (отличающиеся в пределах ~ 2-3 раз). Реагенты, представляющие собой рекомбинантные растворимые IL-21R, минимально биотинилировали и захватывали на наконечниках со стрептавидином SAX до уровня нагрузки 2,0 нм. Затем наконечники инкубировали в лунках, где образцы антитела к PD-1-IL-21 были 3-кратно серийно разведены. Для продуктов слияния на основе IL-21 дикого типа максимальная концентрация образца составляла 10 нМ, тогда как для продуктов слияния на основе мутеина IL-21 максимальная концентрация образца составляла 300 нМ. Время ассоциации 20 минут и время диссоциации 1,5 часа применяли для максимального увеличения кривизны на графиках связывания для получения точных аппроксимирующих кинетических кривых.

Аффинность связывания PD-1 человека и яванского макака. Аффинность связывания PD-1 человека и яванского макака тестировали посредством того, что сначала захватывали образцы антитела к PD-1-IL21 посредством иммобилизации по аминогруппе EDC-NHS к наконечникам AR2G; загрузку образца, как правило, осуществляли при pH 6 в течение 2000 секунд с последующим гашением посредством 1 М этаноламина для иммобилизации по меньшей мере на уровне 2 нм. После того как образцы были иммобилизованы, наконечники затем инкубировали в лунках, содержащих 3-кратное последовательное разведение растворимых рекомбинантных рецепторов человека PD-1(1-170)-FLAG-His или яванского макака PD-1(l167)-FLAG-His. В обоих случаях максимальная концентрация PD-1 составляла 30 нМ. Применяли ассоциацию в течение 300 секунд и диссоциацию в течение 500 секунд, поскольку они обеспечивали получение достаточной кривизны для получения точных аппроксимирующих кинетических кривых.

Указанные выше значения аффинности связывания IL-21R человека/яванского макака и PD-1 человека/яванского макака количественно определяли с помощью приборов Octet HTX и RED384 от ForteBio. Во всех случаях стандартный буфер для образцов Octet применяли для разбавления образца и для всех стадий связывания - исходной, ассоциации и диссоциации (10 мМ Tris, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 1 мМ CaCl₂, 0,10 мг/мл BSA, 0,13% (об./об.) Triton X-100).

Все исходные данные, полученные с помощью ForteBio, обрабатывали с применением стандартного программного обеспечения для анализа показаний прибора (v9 и v10) следующим образом: (a) две кривые эталонных наконечников, в которых была иммобилизована мишень, но отсутствовало взаимодействие (т.е. присутствовал только буфер), усредняли и вычитали из кривых остальных наконечников с образцом в том же столбце; (b) кривые ассоциации и диссоциации выделяли и выравнивали по оси Y; (c) осуществляли выравнивание между стадиями ассоциации и диссоциации; (d) применяли фильтрацию Савицкого-Голая для уменьшения отношения сигнал-шум; и (e) результирующий набор кривых ассоциации и диссоциации для каждого взаимодействия образец-мишень в целом аппроксимировали по одной модели связывания 1: 1 для определения измеряемых значений константы скорости ассоциации k_a и константы скорости диссоциации kd; равновесную константу диссоциации KD рассчитывали в виде соотношения констант скоростей диссоциации и ассоциации (= kd/ka).

Пример 12.

В этом примере описано получение антител mAb к PD-1 для применения в слитых белках, содержащих мутеины IL-21.

Получение иммунных ответов с выработкой антител к PD-1.

Линии мышей.

Полностью человеческие антитела к PD-1 человека получали путем иммунизации трансгенных мышей XENOMOUSE® (патенты США №№ 6114598; 6162963; 6833268; 7049426; 7064244, которые включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте; Green et al., 1994, Nature Genetics 7:13-21; Mendez et al., 1997, Nature Genetics 15:146-156; Green и Jakobovits, 1998, J. Ex. Med, 188:483-495; Kellerman и Green, Current Opinion in Biotechnology 13, 593-597, 2002). Для этих иммунизации применяли животных из линий XMG4-K и XMG4-KL XENOMOUSE®.

- 91 047127

Иммунизации.

Для получения иммунных ответов с выработкой антител к PD-1 человека применяли путь иммунизации на основе клеток. Клетки CHO-S временно трансфицировали либо с помощью PD-1 человека, слитого с помощью линкера Gly-Ser-Ser с меткой E3K-эпитопа T-клеток, либо PD-1 яванского макака в качестве источника иммуногена. Животных иммунизировали с помощью любой из этих временно трансфицированных клеток CHO в смеси квасцов с CpG-ODN, 13 раз в течение 8 недель с применением TIPинъекции (в основание хвоста и внутрибрюшинно). Начальное бустерное введение состояло из 4 миллионов клеток, экспрессирующих PD-1 человека, в то время как последующие бустерные введения содержали по 2 миллиона клеток, экспрессирующих PD-1 человека или яванского макака. Всего было проведено 9 иммунизации с помощью PD-1 человека (1-6, 8, 10 и 13), а остальные 4 иммунизации были выполнены с помощью PD-1 яванского макака. После 10-го бустерного введения у животных брали кровь для оценки титров PD-1-специфических антител.

Титры PD-1-специфичных антител в сыворотке крови отслеживали с помощью анализа FACS живых клеток на проточном цитометре Accuri. Вкратце, клетки линии HEK293 подвергали ложной трансфекции или временной трансфекции с помощью либо PD-1 человека, либо PD-1 яванского макака. Образцы сыворотки крови от иммунизированных животных разводили в 100 раз и инкубировали на трансфицированных клетках в течение 1 часа на льду. Затем клетки промывали для удаления несвязанных антител, и вторичное антитело, специфичное к Fc человека, меченное с помощью Cy5, инкубировали на клетках в течение дополнительных 15 минут при 4 градусах. Клетки промывали один раз для удаления несвязанного вторичного антитела, и флуоресцентный сигнал на клетках количественно определяли с помощью FACS. Животных с наивысшими титрами антиген-специфических нативных антител в сыворотке крови, направленных против PD-1 человека и яванского макака, применяли для получения гибридомы (Kohler и Milstein, 1975).____________________________________________________________

Иммуноген	Адъювант	Линия	Сбор
PD-1 человека или PD-1 яванского макака, временно трансфицированные в CHO-S	Квасцы+CpG ODN	G4K	4 мыши
G4KL	4 мыши

Получение моноклональных антител.

Получение гибридомы.

Животных, проявляющих подходящие титры в сыворотке крови, идентифицировали, и получали лимфоциты из селезенки и/или дренирующих лимфатических узлов. Объединенные лимфоциты (из каждого сбора) отделяли от лимфоидной ткани путем измельчения в подходящей среде (например, модифицированной по Дульбекко среде Игла (DMEM); Invitrogen, Карлсбад, Калифорния). B-клетки отбирали и/или обеспечивали увеличение их количества с применением стандартных способов, и сливали с подходящим партнером по слиянию, с применением методик, которые были известны из уровня техники.

Получение препарата мембраны.

Трансфекцию 20 миллионов клеток линии 293T осуществляли с помощью pTT5-mini4:huPD1::GSS:E3K с применением реагента для трансфекции 293fectin™ (Thermo Fisher, кат.: 12347019). Через 24 часа после трансфекции клетки линии 293T биотинилировали путем инкубирования в PBS с pH 8,6, содержащем NHS-LC-LC-биотин EZ-Link™ (Thermo Fisher кат.: 21343) при 400 мкг/мл в течение 30 минут. Затем клетки промывали в PBS с нейтральным pH и затем ресуспендировали в гипотоническом буфере, содержащем ингибитор протеазы без EDTA и 10% Triton X100. Клетки разрушали путем их многократного нагнетания через шприц с иглой калибра 26. Фрагменты клеток осаждали путем центрифугирования при 12000 g в течение 20 минут. Затем надосадочную жидкость, содержащую частицы мембраны, собирали и промывали 3 раза с помощью PBS в центрифужной колонке Amicon Ultracel 100k (Millipore, кат. № UFC810024) для удаления детергента. Препараты мембран затем тестировали на отслеживание попаданий (клетки гибридомы положительного контроля со специфичностью к PD-1) для проверки коррелирующего с IgG связывания препарата мембраны. Препарат мембраны затем разделяли на аликвоты и замораживали при -20 градусах Цельсия до применения.

Антиген-специфическое окрашивание клеток гибридомы.

Клетки гибридомы извлекали из колбы и промывали в стерильном буфере для FACS (PBS с 2% FBS). Затем клетки смешивали с препаратом мембраны, содержащей PD-1 (разбавленным 1:10 в буфере для FACS, для объема реакционной смеси 1 мл, например, 100 мкл препарата мембраны в 900 мкл буфера для FACS), и инкубировали при 4 градусах Цельсия в течение 1 часа. Клетки снова промывали в буфере для FACS и окрашивали с помощью 1 мл смеси для детектирования, содержащей 5 мкг/мл F(ab')2фрагмента антитела козы к Fc IgG человека, конъюгированного с Alexa Fluor 488 (Jackson, кат.: 109-546098), и стрептавидина, конъюгированного с Alexa Fluor 647 (Jackson, кат.: 016-600-084), затем инкубировали при 4 градусах Цельсия в течение 30 минут в темноте. Клетки снова промывали в буфере для FACS, ресуспендировали в среде и затем пропускали через сито для клеток с размером отверстий 40 микрон для удаления агрегированных клеток. Антиген-специфические клетки сортировали с применением BD FAC

- 92 047127

SAria 3 путем гейтирования по популяции, проявляющей как флуоресценцию, обусловленную Alexa Fluor 488, так и флуоресценцию, обусловленную Alexa Fluor 647 (IgG+ и антигенсвязывающие клетки).

Сортированные клетки оставляли для культивирования на несколько дней в среде для гибридомы. Небольшой образец обогащенных клеток извлекали и тестировали на связывание с препаратом мембраны, содержащей PD-1, применяя те же условия окрашивания, как упомянуто выше. После подтверждения успешного обогащения PD-1-специфических клеток, клетки гибридомы затем сортировали по отдельным клеткам в 384-луночные планшеты для микротитрования с применением BD FACSAria 3. Через 2 недели культивирования из планшетов для микротитрования собирали образцы надосадочной жидкости и осуществляли их скрининг на связывание с PD-1.

Начальный отбор антител, специфически связывающих PD-1.

Истощенные образцы надосадочной жидкости культуры гибридомы тестировали на связывание с PD-1 человека, временно экспрессируемым в клетках линии HEK293, посредством Cell Insight. Вкратце, клетки линии HEK293 временно трансфицировали с помощью конструкции для экспрессии в клетках млекопитающих, кодирующей PD-1, с применением 293Fectin. На следующий день 15 мкл истощенной среды для гибридомы добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета FMAT. Затем смешивали трансфицированные клетки линии HEK293 (0,27 млн./мл), ядерный краситель Hoechst 33342 (7,5 мкг/мл) и вторичное детекторное антитело (0,75 мкг/мл - антитело козы к IgG человека (H+L) Alexa 488 (Jackson ImmunoResearch)), и 30 мкл этой смеси добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета FMAT. Через ~ 3 часа надосадочную жидкость аспирировали с применением планшет-ридера AquaMax, и 30 мкл буфера для FACS добавляли в каждую лунку с применением многоканального прибора. Планшеты помещали на встряхиватель для планшетов Big Bear для обеспечения равномерного распределения клеток в лунке, и затем считывали на платформе Cell Insight с применением Cell Health Bio-Арр. Этот анализ привел к идентификации 383 антиген-специфических антител в этом сборе.

Анализ PD-1 человека по репортеру NFAT-люцифераза в линии Jurkat.

Клетки Jurkat, стабильно экспрессирующие PD-1 человека и репортер NFAT-люциферазу (Promega), культивировали в среде RPMI 1640 (Sigma) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Sigma), 2 мМ L-глутамина (Sigma), 10 мМ HEPES (Hyclone, GE Healthcare Life Sciences), 500 мкг/мл генетицина (Gibco Life Technologies), 100 мкг/мл гигромицина B (Invitrogen) при 37°C/5% CO₂. Клетки Jurkat, стабильно экспрессирующие PD-1 яванского макака и репортер NFAT-люциферазу (Promega), культивировали в среде RPMI 1640 (Sigma), с добавлением 10% фетальной бычьей сывороткой (Sigma), 2 мМ L-глутамина (Sigma), 10 мМ HEPES (Hyclone, GE Healthcare Life Sciences), 200 мкг/мл гигромицина B (Invitrogen), 300 мкг/мл зеоцина (Invitrogen) при 37°C/5% CO2. Клональную линию клеток 99 яичника китайского хомячка (CHO), стабильно экспрессирующую PD-L1 человека (Promega), культивировали в питательной смеси F12 HAM (Sigma), 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 250 мкг/мл генетицина, 200 мкг/мл гигромицина B при 37°C/5% CO2. В день эксперимента клетки линии Jurkat, экспрессирующие NFAT-люциферазу/PD-1, и клетки клона 99 линии CHO, экспрессирующие PD-L1 (отделенные с помощью трипсина), центрифугировали при 200 g в течение 5 минут и ресуспендировали в среде для анализа (среда RPMI 1640, 2% фетальная бычья сыворотка, 15 мМ HEPES). Тестируемые молекулы разбавляли и титровали с применением буфера для анализа в 384-луночных планшетах для анализа с черным/прозрачным дном (Corning). Подготовленные клетки высевали в общем количестве 40000 клеток/лунка посредством того, что сначала смешивали подготовленные клетки в соотношении 1:1, а затем добавляли смесь клеток в планшеты для анализа. Планшеты инкубировали в течение 18-24 часов при 37°C/5% CO2. Количество полученной люциферазы измеряли с помощью реагента из системы для анализа люциферазы Bio-Glo (Promega), после чего планшеты инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре и обнаруживали люминесценцию с помощью планшет-ридера EnVision (PerkinElmer). В случае одноточечного анализа образцы ESN сначала количественно оценивали, нормализовали и тестировали при концентрации 0,5 мкг/мл. Для определения молярной активности осуществляли серийное 3кратное титрование образцов ESN или очищенных антител в среде для анализа и применяли их для обработки клеток, экспрессирующих репортер PD-1 человека или яванского макака. Количество антител, проявляющих необходимую активность во время скрининга по одной концентрации и ранжирования молярной активности, показано в табл. 15.

Таблица 15

Одна точка	Ранжирование молярной активности	Уникальные последовательности
86/383	12/86	4/12

Активность очищенных антител к PD-1 (n=1 для показанного анализа PD-1 человека) показана на фиг. 24, а значения молярной активности очищенных антител к PD-1, полученные в анализах репортера PD-1 человека и яванского макака перечислены в табл. 16.

- 93 047127

Таблица 16

ID Ab	Молярная активность (нМ)
PD-1 человека, п=1	PD-1 человека, п=2	PD-1 яванского макака, п=1	PD-1 яванского макака, п=2
A-l (20А2)	3,10	1,27	2,34	ND
А-3 (20С1)	5,51	1,88	5,17	4,16
А-2 (22D4)	2,43	0,71	2,72	2,89

Молекулярное восстановление и секвенирование антагонистических антител к PD-1.

РНК (суммарную или мРНК) очищали из лунок, содержащих клетки гибридомы, продуцирующие антагонистические антитела к PD-1, с применением набора Qiagen RNeasy mini или набора Invitrogen mRNA catcher plus. Очищенную РНК применяли для амплификации генов вариабельной области (V) тяжелой и легкой цепей антитела с применением синтеза кДНК посредством обратной транскрипции с последующей полимеразной цепной реакцией (RT-PCR). Тяжелую цепь гамма полностью человеческого антитела получали с применением набора для одностадийной ПЦР с применением обратной транскриптазы Qiagen (Qiagen). Этот способ применяли для получения кДНК первой цепи из матрицы РНК, а затем для амплификации вариабельной области тяжелой цепи гамма с применением мультиплексной ПЦР. Праймер, специфический к 5'-концу цепи гамма, отжигался с сигнальной последовательностью тяжелой цепи антитела, тогда как 3'-концевой праймер отжигался с областью константного домена цепи гамма. Полностью человеческую легкую цепь каппа получали с применением набора для одностадийной ПЦР с применением обратной транскриптазы Qiagen (Qiagen). Этот способ применяли для получения кДНК первой цепи из матрицы РНК, а затем для амплификации вариабельной области легкой цепи каппа с применением мультиплексной ПЦР. Праймер, специфический к 5'-концу легкой цепи каппа, отжигался с сигнальной последовательностью легкой цепи антитела, тогда как 3'-концевой праймер отжигался с областью константного домена цепи каппа. Полностью человеческую легкую цепь лямбда получали с применением набора для одностадийной ПЦР с применением обратной транскриптазы Qiagen (Qiagen). Этот способ применяли для получения кДНК первой цепи из матрицы РНК, а затем для амплификации вариабельной области легкой цепи лямбда с применением мультиплексной ПЦР. Праймер, специфический к 5'-концу легкой цепи лямбда, отжигался с сигнальной последовательностью легкой цепи, тогда как 3'концевой праймер отжигался с областью константного домена цепи лямбда.

Амплифицированную кДНК очищали с помощью ферментов с применением экзонуклеазы I и щелочной фосфатазы, и последовательность очищенного продукта ПЦР определяли прямым секвенированием. Аминокислотные последовательности выводили из соответствующих последовательностей нуклеиновой кислоты с помощью методов биоинформатики. Для каждого образца гибридомы выполняли по два дополнительных независимых цикла амплификации с помощью RT-PCR и секвенирования, чтобы подтвердить то, что любые наблюдаемые мутации не являлись следствием ПЦР. Затем полученные аминокислотные последовательности анализируют для определения исходной последовательности зародышевой линии антител и для идентификации отклонений от последовательности зародышевой линии. Приведено сравнение каждой из последовательностей тяжелой и легкой цепей с их исходными последовательностями зародышевой линии. Аминокислотные последовательности, соответствующие областям, определяющим комплементарность (CDR), секвенированных антител, выравнивали, и результаты такого выравнивания применяли для группировки клонов по сходству.

Анализы связывания первичных клеток.

Связывание образцов надосадочной жидкости культуры гибридомы с PD-1, экспрессируемым первичными клетками человека и яванского макака, тестировали с помощью проточной цитометрии. Для анализа связывания первичных клеток человека очищенные T-клетки человека (Biological Specialty Corp.) оттаивали и суспендировали при концентрации 2,5x106 клеток/мл. T-клетки стимулировали с помощью 5 мкг/мл клона OKT3 антитела к CD3 человека, (eBioscience) и 1 мкг/мл антитела к CD28 человека (BD Pharmingen) в течение 72 часов при 37°C/5% CO₂ в планшете, который был предварительно покрыт с помощью 5 мкг/мл антитела к Fc IgG мыши (Pierce). Через 72 часа клетки удаляли, промывали и суспендировали при концентрации 0,5x106 клеток/мл с 10 нг/мл IL-2 (Pepro Tech). Затем клетки инкубировали в течение еще 48 часов при 37°C/5% CO2. Для анализа связывания первичных клеток яванского макака PBMC яванского макака (SNBL) оттаивали и суспендировали при концентрации от 4x106 до 5x106 клеток/мл. PBMC стимулировали с помощью 1 мкг/мл клона SP34 антитела к CD3 человека (BD Pharmingen) и 1 мкг/мл антитела к CD28 человека (BD Pharmingen) в течение 72 часов при 37°C/5% CO₂ в планшете, который был предварительно покрыт с помощью 5 мкг/мл антитела к Fc IgG мыши (Pierce). Через 72 часа клетки удаляли, промывали и суспендировали при концентрации 0,5x10⁶ клеток/мл с 20 нг/мл IL-2 (Pepro Tech). Затем клетки инкубировали в течение еще 48 часов при 37°C/5% CO₂. После заключительного инкубирования клетки подготавливали для проточной цитометрии путем инкубирования

- 94 047127 с нормализованными образцами надосадочной жидкости культуры гибридомы, антителами положительного контроля и антителами изотипического контроля при конечной концентрации 1 мкг/мл. F(ab')2фрагмент антитела козы к IgG человека (H+L) с Alexa Fluor 647 AffmiPure (Jackson ImmunoResearch) при 5 мкг/мл применяли для обнаружения с помощью вторичного антитела, а 8,25 нМ YoPro1 (Invitrogen) применяли для окрашивания на присутствие живых и мертвых клеток. Затем клетки анализировали на проточном цитометре BD FACSCanto II для выявления связывания антитела к PD-1. Результаты выражены в виде геометрического среднего для клеток, экспрессирующих PD-1, по данным FACS, и данные приведены в табл. 17.

Таблица 17

ID антитела	Первичные клетки яванского макака (геометрическое среднее по FACS)	Первичные клетки человека (геометрическое среднее по FACS)
А-1 (20 А2)	194	326
А-3 (20С1)	187	312
А-2 (22D4)	188	329

Анализ конкурентного связывания рецептор-лиганд.

Затем образцы надосадочной жидкости культуры гибридомы, связывающиеся с PD-1, тестировали в отношении их способности блокировать PD-1 от связывающего лиганда. Анализы конкурентного связывания проводили на образцах надосадочной жидкости культуры антиген-специфической гибридомы с применением FACS на клетках линии HEK293, временно экспрессирующих PD-1 человека, следующим образом. Клетки линии HEK293, экспрессирующие PD-1 человека, смешивали с образцом антител (образцы надосадочной жидкости культуры гибридомы, специфичные к PD-1) и инкубировали в течение 1 часа при 4°C, а затем дважды промывали. Затем клетки со связанным образцом инкубировали с huPD-L1Fc-Alexa647 или huPD-L2-Fc-Alexa 647 (R&D systems, Миннеаполис, Миннесота) в течение 45 минут при 4°C. Затем добавляли краситель для оценки жизнеспособности клеток 7-AAD и клетки инкубировали в течение дополнительных 15 минут при 4°C, дважды промывали и ресуспендировали в буфере для FACS. Образцы анализировали с применением проточного цитометра BD Accuri™ и автоматического пробоотборника Intellicyt HyperCyt. Данные в табл. 18 отражают процент ингибирования связывания PD-L1 или PD-L2 человека с PD-1 человека при концентрации 1 мкг/мл.

Таблица 18

Конкурентный анализ связывания антител к PD-1 с PD-L1 или связывания PD-L2 с PD-1

ID антитела	R-L PD-L1 (% ингибирования)	R-L PD-L2 (% ингибирования)
А-1 (20 А2)	72%	71%
А-3 (20С1)	64%	65%
А-2 (22D4)	71%	72%

Анализ различия аффинности.

Измерения кинетических параметров нескольких антител оценивали с применением способа KinExA®. Этот способ включает определение формальных измеренных значений аффинности на основании раствора при равновесии.

Гранулы поли(метилметакрилата) или PMMA покрывали биотинилированным PD-1 человека, с первоначальным покрытием посредством адсорбции гранул PMMA биотинилированным BSA, нейтравидином и затем биотинилированным PD-1.

Эксперименты KinExA проводили с применением автоматизированной системы для проточного иммунологического анализа, KinExA 3200, в которой гранулы, связанные с PD-1, служили в качестве твердой фазы. Вкратце, постоянное количество антител mAb к hPD-1 (3 нМ, или 1 нМ, или 100 пМ) инкубировали с концентрациями титрованного h-PD-1 или cy-PD-1, начиная с 100 нМ, в буфере для образцов (PBS с 0,1% BSA для уменьшения неспецифического связывания). Комплексы антиген/антитело инкубировали при к. т. в течение от 48 часов до 72 часов для обеспечения достижения равновесия. Смесь пропускали через гранулы, связанные с PD-1, для накопления несвязанного антитела. Объемы и скорости потока смеси варьировали в зависимости от конкретного сигнала, полученного в каждом эксперименте.

Захваченное mAb выявляли с применением растворов, содержащих вторичное антитело, представляющее собой антитело козы к IgG чел. (H+L)-Alexa647 в буфере для образцов. Сигналы связывания преобразовывали в относительные значения в виде доли от контроля в отсутствие hu- или cy-PD-1. Две повторности каждого образца измеряли для всех равновесных экспериментов. Равновесную константу диссоциации (Kd) получали из нелинейного регрессионного анализа данных с применением модели гомогенного связывания с одним участком, содержащейся в программном обеспечении для анализа пкривой KinExA. Посредством программного обеспечения рассчитывали Kd и определяли 95% довери

- 95 047127 тельный интервал, осуществляя аппроксимирование точек данных к теоретической кривой Kd. 95% доверительный интервал задан в виде низкого значения Kd и высокого значения Kd.

Таблица 19

Аффинность очищенных антител к PD-1 в отношении рекомбинантного PD-1 человека и яванского макака

	Аффинность в отношении PD-1 человека	Аффинность в отношении PD-1 яванского макака
ID mAb	KD (пМ)	95% CI (пМ)	% активног о mAb	KD (пМ)	95% CI (пМ)	% активног о mAb	Кратност ь уровня отличия чел.:яв. мак.
A-l (20А2)	17	13-23	25	15	12-19	21	0,9
А-3 (20С1)	16	13-21	17	60	52-68	18	3,8
А-2 (22D4)	4,5	3,6-5,5	27	3,7	2,7-4,8	23	0,8

Kd рассчитывали, принимая концентрацию PD-1 в качестве известной концентрации и обеспечивая расчет Kd и концентрации mAb с помощью программного обеспечения.

Подтверждение активности очищенных антител в анализе MLR.

Незрелые дендритные клетки, полученные из моноцитов человека (Astarte), оттаивали и дифференцировали в зрелые дендритные клетки посредством культивирования в IL-4, GM-CSF и TNF-a в течение 72 часов с применением набора для дифференцировки дендритных клеток, полученных из моноцитов человека CellXVivo (R&D Systems № CDK004). Неадгезивные и слабо адгезивные клетки удаляли, объединяли и центрифугировали для осаждения клеток. После удаления среды клетки ресуспендировали в среде X-Vivo-15 до концентрации 400х10^Л3 клеток/мл, и дендритные клетки добавляли в каждую клетку 96-луночного планшета (20 тыс. клеток в 50 мкл). T-клетки человека (Astarte) быстро оттаивали и промывали в среде X-Vivo-15. Клетки ресуспендировали до концентрации 2х10Л6 клеток/мл, и в каждую лунку добавляли по 100 мкл (200 тыс. клеток/100 мкл). Антитела разбавляли и добавляли в каждую лунку в общем объеме 50 мкл. Смесь инкубировали в течение трех дней при 37 градусах. В это время клетки центрифугировали и 175 мкл применяли для измерения выработки IL2 в качестве меры пролиферации Tклеток с применением набора V-Plex IL-2 (MSD) в соответствии с рекомендациями производителей.

Таблица 20

ID антитела	IC50 в MLR (нМ)	IC50 в MLR (нМ)
А-1 (20 А2)	0,73	0,80
А-3 (20С1)	0,97	1,65
А-2 (22D4)	0,65	0,58

Пример 13.

При возможности последовательности вариабельного домена антитела к PD-1 A-1 (20A2), A-3 (20C1) и A-2 (22D4) конструировали с обеспечением удаления мотивов, характеризующихся риском деградации боковой цепи. Такие аминокислотные мотивы включают: (1) последовательности CDR NG и NT, проявляющие тенденцию к дезамидированию аспарагина, (2) последовательности CDR DG, DH, DS и DT, проявляющие тенденцию к изомеризации аспарагиновой кислоты, (3) и остатки триптофана CDR3, проявляющие тенденцию к окислению. Как правило, элементы для идентичного замещения получали из последовательностей зародышевой линии или из связывающих PD-1 mAb с родственными последовательностями. Для случаев, в которых биоинформатика или структурный анализ не позволяют точно установить элементы для идентичного замещения, выбирали типы остатков, химически сходные с исходным остатком.

Также удаляли мотивы последовательности вариабельного домена, нарушающие тренды ковариации пар остатков при выравнивании нескольких последовательностей. Устранение элементов, нарушающих ковариацию пар остатков, путем замены типами остатков зародышевой линии или родственных зародышевой линии может привести к обеспечению лучшей технологичности благодаря повышению уровней экспрессии mAb и биофизической стабильности. См., Kannan, G. Method of Correlated Mutational Analysis to Improve Therapeutic Antibodies. Заявка на патент США PCT/US2012/028596, поданная 9 марта 2012 года. Элементы для идентичного замещения элементов, нарушающих ковариацию, выбирали с применением подхода, сходного с таковым, применяемым для устранения сайтов деградации, как обсуждалось выше.

Конструирование 20A2 дало в результате 20A2.003. Конструирование 20C1 дало в результате

- 96 047127

20C1.006 и 20C1.009. Конструирование 22D4 дало в результате 22D4.006 и 22D4.017.

Пример 14.

Активность in vivo слитого белка, содержащего антитело к PD-1 22D4.017, слитое с мономером двойного мутеина IL-21, содержащего мутации R9E и R76A ([22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер)), оценивали у не подвергавшихся воздействию яванских макаков, представляющих собой субъекты, отличные от человека. Первая группа обезьян получала антитело к PD-1 22D4.017 отдельно (не слитое с мутеином IL-21), а вторая группа обезьян получала слитый белок [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер). Параметры фармакодинамики (PD) отслеживали с применением FACS в отношении периферической крови, и они включали динамические характеристики иммунных клеток и фосфорилирование фактора транскрипции STAT3 (pSTAT3) в лимфоцитах. Цитокины и перфорины сыворотки крови также изучали с помощью мультиплексного анализа для определения профиля нескольких аналитов (MAP) Millipore Milliplex®. До введения доз проводили анализ параметров периферической крови для обеспечения возможности нормализации наборов данных по исходному уровню. Введение доз начали в день 1. Кровь и сыворотку крови отбирали в заранее определенные фиксированные моменты времени.

Несмотря на активацию Ki67 [фиг. 25A и 25B] и STAT3 [фиг. 25C и 25D] в T-клетках, существенного увеличения общей популяции T-клеток не наблюдалось ни в группах, которым вводили антитело 22D4.017, ни в группах, которым вводили слитый белок [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) [фиг. 25A и 25B], что позволяет предположить, что оба эти вида лечения сами по себе были недостаточными для индукции размножения общей популяции T-клеток [фиг. 25E и 25F]. Эти данные подтверждают точку зрения, согласно которой системная блокада передачи сигнала с помощью PD-1 может оказывать более глобальное воздействие на общую популяцию T-клеток, в том числе на активацию передачи сигнала с помощью STAT3 и Ki67, но согласно которой эти изменения сами по себе могут быть недостаточными для проявления существенного функционального эффекта (что также подтверждается неспособностью монотерапии с помощью антитела к PD-1 или видов лечения с помощью слитого белка индуцировать более генерализованное размножение T-клеток).

Чтобы лучше понять, как изменения в проксимальной передаче сигнала могут специфически воздействовать на экспрессирующие PD-1 T-клетки, и поскольку PD-1(+) T-клетки отражают только небольшую часть общей популяции T-клеток в периферической крови, эти клетки исследованы более непосредственно путем гейтирования по PD-1(+) CD4 и CD8 T-клеткам с применением неконкурентного детекторного mAb к PD-1 [фиг. 16 и 17]. После начального умеренного снижения абсолютных количеств циркулирующих PD-1(+) клеток эта популяция оставалась стабильной в группе введения антитела [22D4.017]. Напротив, после начального снижения количеств PD-1(+) CD4 и CD8 T-клеток в периферической крови наблюдали существенное восстановление (выше исходного уровня) количества PD-1(+) клеток через 336 ч. после введения доз в популяции группы обработки с помощью слитого белка [22D4.017]-[R9E: R76A] (мономер) [фиг. 25G]. Таким образом, несмотря на отсутствие существенного уровня размножения общей популяции, эти данные свидетельствуют о том, что количества PD-1(+) Tклеток увеличиваются избирательно при введении слитого белка [22D4.017]-[R9E: R76A] (мономер) [фиг. ].

Чтобы определить возможное функциональное воздействие размножения PD-1 (+) T-клеток, исследовали взаимосвязь между размножением PD-1(+) CD4/8 T-клеток и уровнем перфорина в сыворотке крови. Действительно, данные свидетельствуют о том, что между этими двумя параметрами существует положительная взаимосвязь: уровень перфорина в сыворотке крови является наиболее высоким у животных, которым вводили слитый белок [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер), у которых наблюдали существенное увеличение уровня PD-1(+) T-клеток в периферической крови [фиг. 25I].

Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что хотя системное воздействие слитого белка [22D4.017]-[R9E:R76A] (мономер) не обеспечивало увеличения количества всей общей популяции Tклеток, блокады PD-1 и одновременной доставки сигнала IL-21 в одной и той же клетке (экспрессирующей PD-1) достаточно для индукции размножения популяции. Это также коррелирует с увеличением уровня перфорина в сыворотке крови [фиг. 25I]

Пример 15.

В следующем примере продемонстрированы значения аффинности связывания различных антител к PD-1.

Значения аффинности связывания антитела к PD-1::PD-1, полученные с помощью Octet, характеризовали следующим образом. Для количественной оценки аффинности связывания в виде K_D (константы равновесной диссоциации) между антителами к PD-1 и рекомбинантным растворимым PD-1 человека или яванского макака, измеряли константы скорости ассоциации и диссоциации с применением либо прибора Octet® RED384 от Pall® ForteBio® в режиме 16 наконечников, либо прибора Octet® HTX от Pall® в режиме 96 наконечников. Во всех случаях наконечники аминореактивного волоконнооптического биосенсора второго поколения (AR2G) применяли для ковалентного захвата антител до конечных уровней нагрузки от 2,5 до 4 нм. В способе анализа связывания применяли следующие стадии иммобилизации: (1) уравновешивание в воде, 60 секунд; (2) активацию с помощью свежего 20 мМ 1

- 97 047127 этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида гидрохлорида (EDC) в смеси с 10 мМ Nгидроксисульфосукцинимида (сульфо-NHS), 600 секунд; (3) иммобилизацию 20 нМ антител, разведенных в 10 мМ ацетатном буфере с pH 6,0, 2000 секунд; (4) гашение с помощью 1 М этаноламина, 300 секунд; и наконец (5) инкубирование на исходном уровне в подвижном буфере Octet (10 мМ TRIS, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 1 мМ CaCl₂, 0,13% (об./об.) Triton X-100 и 0,10 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA)), 60 секунд. Согласно рекомендациям производителя, все эксперименты проводили с помощью 384-луночных черных планшетов для образцов (объем на лунку 100 мкл) при 27°C и 1000 об./мин.

В случае каждого взаимодействия Ab::PD-1 для столбца из восьми наконечников иммобилизацию осуществляли одинаково, как описано выше, с помощью того же антитела. Три наконечника применяли для связывания растворимого PD-1 (1-170)-FLAG-His человека в серии из трех точек разведений, еще три наконечника применяли для связывания растворимого PD-1(1-167)-FLAG-His яванского макака в серии из трех точек разведений, а затем остальные два наконечника (с иммобилизованным Ab, как и остальные наконечники в столбце) подвергали воздействию буфера Octet® с получением эталонных наконечников. Все волоконно-оптические наконечники применяли один раз, а затем утилизировали; т.е. восстановление не осуществляли. Кривые связывания PD-1 человека и яванского макака получали посредством создания серий последовательных разведений 1:3 растворимого рецептора PD-1 в подвижном буфере Octet; конечные концентрации PD-1 составляли 30, 10 и 3,3 нМ (за исключением таковых для антитела mAb к PD-1, представляющего собой IgG4, для которого концентрация PD-1 составляла 33, 11, 3,7 нМ). Волоконно-оптические биосенсоры с иммобилизованными антителами инкубировали в лунках, содержащих серию последовательных разведений PD-1, в течение 300 секунд (стадия ассоциации), а затем перемещали в лунки только с подвижным буфером на 500 секунд (стадия диссоциации).

Исходные данные обрабатывали с помощью программного обеспечения для анализа показаний прибора (v10). Для каждого столбца сенсорных датчиков сигнал связывания двух эталонных сенсорных датчиков усредняли и вычитали его из сигналов остальных шести сенсорных датчиков с образцами. Затем данные, полученные в результате вычитания сигнала эталона, обрабатывали с применением параметров программного обеспечения по умолчанию: ось Y выровнена по исходному уровню, межстадийная коррекция по диссоциации и окончательная обработка с помощью фильтра Савицкого-Го лая. Окончательно обработанные данные по связыванию каждого антитела либо с тремя концентрациями PD-1 человека, либо с тремя концентрациями PD-1 яванского макака затем в целом аппроксимировали по модели связывания 1:1 и изображали в виде графика. На всех графиках показаны как обработанные данные, так и аппроксимация по модели связывания 1:1. Аппроксимацию по модели связывания 1: 1 применяли для определения константы скорости ассоциации (k_a; единицы измерения - М^-1сек^-1) и константы скорости диссоциации (kd; единицы измерения - сек^-1). Равновесную константу диссоциации (KD; единицы измерения - наномоль (нМ) = 1х 10^-9 моль/л) затем рассчитывали в виде отношения kd/ka.

На фиг. 26 показаны профили связывания антител к PD-1, 22D4.017, 20C1.009 и 20A2.003, протестированных параллельно с двумя антителами mAb к PD-1 (антителом mAb к PD-1, представляющим собой IgG1, и антителом mAb к PD-1, представляющим собой IgG4). Профили связывания определяли с применением системы Octet® от ForteBio. Связывание показано по рецепторам PD-1 человека и яванского макака.

Как показано на фиг. 26A-26E, антитела 22D4.017, 20C1.009 и 20A2.003 PD-1 демонстрировали значения K_D, которые были в 2-14 раз выше, чем таковые коммерчески доступных антител при их тестировании в отношении белка PD-1 человека. Кроме того, анализ перекрестной реактивности белка PD-1 яванского макака с антителами 22D4.017, 20C1.009 и 20A2.003 показал в общем сходную аффинность, тогда как для коммерчески доступных антител показали примерно 2-кратную разницу в аффинности (фиг. 26F-26J).

Пример 16.

В следующем примере продемонстрирована стабильность различных антител к PD-1.

Термическую конформационную стабильность антител к PD-1 характеризовали следующим образом. Антитела 20C1.009 и 22D4.017 оценивали в отношении термостабильности с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). DSC представляет собой методику, с помощью которой значения теплоемкости измеряют в виде функции от температуры. Сигнал от клетки образца сравнивают с таковым от эталонной клетки, в которой отсутствует белок. При повышении температуры клеток измеряют энтальпию и температуру плавления, ширину пика для каждого конформационного перехода с разворачиванием. Это дает информацию о термостабильности и структуре белка более высокого порядка, в том числе о термостабильности белковых доменов. На фиг. 27 представлена термограмма DSC каждого антитела к PD-1 при концентрации 1 мг/мл в A52SuT, а в табл. 21 представлена Tm для каждого тестируемого антитела.

- 98 047127

Таблица 21

Антитело	20С1,009	22D4,017
Тш, полученная с помощью	75,1 °C	66,1 °C
DSC

Вязкость дополнительно определяли с применением системы конус-плита (TA Instruments, НьюКасл, Делавэр) путем измерения сопротивления потоку, обусловленного силами трения между молекулами. Процедуру измерения напряжения сдвига при изменяющейся скорости сдвига применяли в диапазоне от 100 до 1000 с-1 с применением системы конус-плита 20 мм 1,988° и стальной плиты с элементами Пельтье - 990918. Вязкость измеряли в Па-с, где 1 мПа-с=1 сП при 1000 с-1. Вязкость измеряли для каждого антитела при 70 и 150 мг/мл, при этом в буфер для составления (A52Su) добавляли 0,01% поверхностно-активного вещества. Все образцы подвергали измерениям при комнатной температуре. Данные по вязкости (скорость сдвига 1000) показаны на фиг. 28 и представлены в табл. 22.

Таблица 22

Антитело	сП для концентрации 70 мг/мл	сП для концентрации 150 мг/мл
22D4.017	3,4	44,7
20С1.009	2,5	7,1

Свойства стабильности антитела являются важными факторами, учитываемыми при разработке кандидатов терапевтических средств. Например, проявление антителом тенденции к агрегации (образованию крупных комплексов в растворе, которое может привести к осаждению) может влиять на срок хранения, способ введения (например, i.v. в сравнении с подкожным) и активность молекулы. Как правило, свойства термостабильности и вязкости антитела являются хорошими показателями способности антитела сохранять структурную целостность при высоких температурах и высоких концентрациях. Как демонстрируют данные, приведенные выше, 20C1.009 проявляет свойства стабильности, которые делают его особенно подходящим в качестве терапевтического средства, которое пригодно как для i.v., так и для подкожного (и в высокой концентрации) введения.

Пример 17.

В данном примере продемонстрирована активность IL-21, вызванная различными слитыми белка ми.

Различные слитые белки, содержащие мутеин IL-21, получали и тестировали в отношении активности IL-21 с применением анализа pSTAT3 AlphaLISA®. Один содержал моноклональное антитело (mAb) к TIGIT, а второй содержал mAb к LAG3. Для применения в этих экспериментах получали четыре линии клеток: (A) вариантную линию T-клеток Hut78, которая является положительной по PD-1, (B) вариантную линию T-клеток Hut78, которая является положительной по TIGIT, (C) вариантную линию T-клеток Hut78, которая является положительной по LAG3, и (D) родительскую линию T-клеток Hut78, которая не экспрессирует эндогенно PD-1, TIGIT или LAG3. Все четыре линии клеток подвергали воздействию (i) отдельно rhIL-21, (ii) отдельно антитела mAb к PD-1, (iii) отдельно антитела mAb к TIGIT, (iv) отдельно антитела mAb к LAG3, (v) антитела mAb к PD-1, слитого с мутеином IL-21 (R5Q:R76E) (мономером), (vi) антитела mAb к TIGIT, слитого с мутеином IL-21 (R5Q:R76E) (димером), и (vii) антитела mAb к LAG3, слитого с мутеином IL-21 (R5Q:R76E) (димером).

Результаты анализа фосфорилирования STAT3 и значения EC50 каждой молекулы в отношении передачи сигнала с помощью STAT показаны на фиг. 29A-29D и в табл. 23 соответственно.

- 99 047127

Таблица 23

Молекула	Родительская Hut78	Hut78/PD-1	Hut78/TIGIT	Hut78/Lag3
ЕС50 (пМ)	ЕС50 (пМ)	ЕС50 (пМ)	ЕС50 (пМ)
rhIL-21	65	59	58	68
Антитело шАЬ к PD-1	-	-	-	-
Антитело шАЬ к TIGIT	-	-	-	-
Антитело шАЬ к LAG3	-	-	-	-
Продукт слияния антитела шАЬ к PD1+мутеина IL-21	-	341	-	-
Продукт слияния шАЬ к TIGIT+мутеин IL-21	-	-	1390	-
Продукт слияния шАЬ к ЬАСЗ+мутеин IL-21	-	-	-	-

Как показано на фиг. 29A-29D и в табл. 23, слитые белки на основе антитела к TIGIT и антитела к LAG3 проявляют значительно сниженную молярную активность (на основе антитела к TIGIT) или не проявляют поддающейся измерению молярной активности (на основе антитела к LAG3) по сравнению с rhIL-21.

Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки в той же мере, как если бы каждый документ был конкретно и отдельно указан как включенный посредством ссылки и был представлен во всей своей полноте в данном документе.

Использование терминов в единственном числе, множественном числе и подобных определений в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения) должны толковаться как охватывающие как единственное число, так и множественное число, если в данном документе не указано иное или иное явно не противоречит контексту. Термины состоящий, имеющий, включающий и содержащий следует понимать, как открытые термины (т.е. означающие включающий без ограничения), если не указано иное.

Предусматривается, что приведение диапазонов значений в данном документе служит исключительно в качестве способа сокращения индивидуального указания каждого отдельного значения, входящего в данный диапазон, и каждой конечной точки, если в данном документе не указано иное, и каждое отдельное значение и конечная точка включены в настоящее описание, как если бы они были индивидуально упомянуты в данном документе.

Все способы, описанные в данном документе, можно выполнять в любом удобном порядке, если иное не указано в данном документе, или иное явно не противоречит контексту. Применение любых видов примеров или иллюстративных формулировок (например, такой как), предусмотренных в данном документе, предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не накладывает ограничений на объем настоящего изобретения, если не заявлено иное. Ни одна формулировка в настоящем описании не должна истолковываться как указывающая на какой-либо незаявленный элемент как существенный для практической реализации настоящего изобретения.

В данном документе описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, включая наилучший способ, известный авторам настоящего изобретения, для осуществления настоящего изобретения. Вариации этих предпочтительных вариантов осуществления могут стать очевидными для специалистов в данной области после прочтения вышеуказанного описания. Авторы настоящего изобретения ожидают, что специалисты в данной области будут использовать такие вариации соответствующим образом, и авторы настоящего изобретения предполагают, что настоящее изобретение будет реализовано на практике иначе, чем конкретно описано в данном документе. Соответственно, настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта изобретения, упомянутого в прилагаемой к данному документу формуле изобретения, в установленных применимым законом пределах. Более того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех возможных их вариациях охватывается настоящим изобретением, если в данном документе не указано иное или иное явно не противоречит контексту.

- 100 047127

Перечень последовательностей <110> Amgen Inc.

<120> Мутеины интерлейкина-21 и способы лечения <130> 01017/51633 <150> US 62/540,692 <151> 2017-08-03 <150> US 62/616,733 <151> 2018-01-12 <160> 576 <170> PatentIn версия 3.5 <210> 1 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность a <220>

< 223> Синтетический полипептид < 400> 1

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130

- 101 047127 <210>2 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (5)..(5) < 223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (8)..(9) < 223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (11)..(16) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> XaXaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (65)..(66) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (68)..(73) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (75)..(80) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (109)..(110) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (112)..(113) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

- 102 047127 <221> MISC_FEATURE <222> (116)..(117) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (119)..(120) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (123)..(123) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 2

Gln Gly Gln Asp Xaa His Met Xaa Xaa Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1. 5 10 15

Val Asp Xaa Leu Lys Asn Xaa Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Xaa Xaa Phe Xaa

100 105 110

Xaa Leu Leu Xaa Xaa Met Xaa Xaa Gln His Xaa Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 3 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

- 103 047127 <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 3

Gln Gly Gln Asp Xaa His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 4 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (8)..(8) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 4

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Xaa Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

- 104 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210>5 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 5

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Xaa Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 105 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210>6 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 6

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Xaa Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 106 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210>7 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 7

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Xaa Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130

- 107 047127 <210>8 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 8

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Xaa Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 9 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 108 047127 <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 9

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Xaa Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 10 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 10

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Xaa Ile

1. 5 10 15

- 109 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 11 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 11

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Xaa

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 110 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 12 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 12

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Xaa Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 111 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 13 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400>13

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Xaa Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 112 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 14 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (65)..(65) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 14

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Xaa Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 15 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 113 047127 <223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (66)..(66) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 15

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Xaa Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 16 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (68)..(68) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 16

- 114 047127

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Xaa Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 17 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (69)..(69) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 17

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 115 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Xaa Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 18 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (70)..(70) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 18

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Xaa Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

- 116 047127

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 19 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (71)..(71) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 19

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Xaa Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 117 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 20 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (72)..(72) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 20

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Xaa Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 21 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 118 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (73)..(73) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 21

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Xaa Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 22 <400> 22

000 <210> 23 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 119 047127 <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (75)..(75) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 23

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Xaa Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 24 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 24

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

- 120 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 25 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (77)..(77) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 25

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu

- 121 047127

55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Xaa Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 26 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (78)..(78) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 26

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Xaa Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 122 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 27 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (79)..(79) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 27

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Xaa Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

- 123 047127

130 <210> 28 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (80)..(80) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 28

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Xaa 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 29 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 124 047127 <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (109)..(109) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 29

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Xaa Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 30 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE <222> (110)..(110) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 30

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

- 125 047127

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Xaa Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 31 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (112)..(112) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 31

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 126 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Xaa

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 32 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (113)..(113) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 32

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys

- 127 047127

90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Xaa Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 33 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (116)..(116) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 33

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Xaa Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 128 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 34 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (117)..(117) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 34

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Xaa Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 35 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 129 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (119)..(119) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 35

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Xaa His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 36 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE <222> (120)..(120) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 36

- 130 047127

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile Xaa Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 37 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (123)..(123) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 37

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser

- 131 047127

40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Xaa Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 38 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (5)..(5) < 223> Xaa представляет собой A, D, E, G, H, I, K, L, M, N, Q, S, T, V или Y < 400> 38

Gln Gly Gln Asp Xaa His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

- 132 047127

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 39 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (8)..(8) < 223> Xaa представляет собой A, D, E, G, N или S < 400> 39

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Xaa Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

- 133 047127

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 40 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (9)..(9) < 223> Xaa представляет собой A, D, E, G, H, I K, L, M, N, Q, S, T, V или Y < 400> 40

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Xaa Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 41 <211> 133 <212> БЕЛОК

- 134 047127 < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (11)..(11) < 223> Xaa представляет собой D или S < 400> 41

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Xaa Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 42 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa представляет собой A, D, E, N, S, T или V

- 135 047127 <400> 42

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Xaa Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 43 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 43

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Asp Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu

- 136 047127

55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 44 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (14)..(14) < 223> Xaa представляет собой A, D или S < 400> 44

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Xaa Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 137 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 45 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa представляет собой A, E, I, M, N, Q, S, T или V <400> 45

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Xaa Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

- 138 047127

130 <210> 46 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa представляет собой D или E <400> 46

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Xaa

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 47 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 139 047127 <400> 47

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Asp Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 48 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 48

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Asp Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu

- 140 047127

55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 49 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (65)..(65) < 223> Xaa представляет собой D, G или P < 400> 49

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Xaa Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 141 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 50 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (66)..(66) < 223> Xaa представляет собой D, G или P < 400> 50

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Xaa Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

- 142 047127

130 <210> 51 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 51

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Gln Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 52 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (69)..(69) <223> Xaa представляет собой D, G или P

- 143 047127 <400> 52

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Xaa Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 53 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (70)..(70) <223> Xaa представляет собой E, G, P, Y или T <400> 53

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

- 144 047127

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Xaa Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 54 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 54

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Leu Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 145 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 55 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (72)..(72) <223> Xaa представляет собой D, G, P или A <400> 55

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Xaa Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

- 146 047127

130 <210> 56 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (73)..(73) <223> Xaa представляет собой A, D, E, G, H, I, N, P, Q, S или V <400> 56

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Xaa Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 57 <400> 57

000 <210> 58 <211> 133

- 147 047127 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (75)..(75) <223> Xaa представляет собой D, G или P <400> 58

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Xaa Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 59 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76)

- 148 047127 <223> Xaa представляет собой A, D, E, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V или Y <400> 59

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 60 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE <222> (77)..(77) < 223> Xaa представляет собой D, G или P <400> 60

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

- 149 047127

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Xaa Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 61 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 61

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Asp Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 150 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 62 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 62

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Asp Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 63 <211> 133

- 151 047127 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (80)..(80) < 223> Xaa представляет собой G или P < 400> 63

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Xaa 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 64 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 64

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

- 152 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Lys Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 65 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 65

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

- 153 047127

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Asp Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 66 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 66

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Asp

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130

- 154 047127 <210> 67 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 67

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Lys Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 68 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (116)..(116) <223> Xaa представляет собой A, D, E, I, K, L, M, N, S, T или V

- 155 047127 <400> 68

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Xaa Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 69 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 69

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 156 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Asp Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 70 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (119)..(119) <223> Xaa представляет собой A, D, E, M, N, Q, S или T <400> 70

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 157 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Xaa His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 71 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 71

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile Asp Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 72 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 158 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 72

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Asp Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 73 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 73

Gln Gly Gln Asp Ala His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 159 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 74 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 74

Gln Gly Gln Asp Asp His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 160 047127

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 75 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 75

Gln Gly Gln Asp Glu His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 76 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 161 047127 <223> Синтетический полипептид <400> 76

Gln Gly Gln Asp Gly His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 77 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 77

Gln Gly Gln Asp His His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 162 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 78 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 78

Gln Gly Gln Asp Ile His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 163 047127

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 79 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 79

Gln Gly Gln Asp Lys His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 80 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 164 047127 <400> 80

Gln Gly Gln Asp Leu His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 81 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 81

Gln Gly Gln Asp Met His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 165 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 82 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 82

Gln Gly Gln Asp Asn His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 166 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 83 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 83

Gln Gly Gln Asp Gln His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 84 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 84

- 167 047127

Gln Gly Gln Asp Ser His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 85 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 85

Gln Gly Gln Asp Thr His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 168 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 86 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 86

Gln Gly Gln Asp Val His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 169 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 87 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 87

Gln Gly Gln Asp Tyr His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 88 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 88

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ala Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

- 170 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 89 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 89

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Asp Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

- 171 047127

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 90 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 90

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Glu Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130

- 172 047127 <210> 91 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 91

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Gly Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 92 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид < 400> 92

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Asn Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

- 173 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 93 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 93

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ser Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

- 174 047127

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 94 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 94

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Ala Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130

- 175 047127 <210> 95 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 95

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Asp Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 96 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 96

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

- 176 047127

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 97 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 97

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Gly Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 177 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 98 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 98

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile His Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 99 <211> 133

- 178 047127 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 99

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Ile Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 100 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 100

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Lys Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

- 179 047127

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 101 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 101

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Leu Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 180 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 102 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 102

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Met Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 103 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 181 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 103

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Asn Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 104 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 104

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Gln Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 182 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 105 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 105

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Ser Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 183 047127

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 106 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 106

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Thr Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 107 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 184 047127 <223> Синтетический полипептид <400> 107

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Val Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 108 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 108

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Tyr Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 185 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 109 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 109

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Asp Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 186 047127

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 110 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 110

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Ser Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 111 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 187 047127 <400>111

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Ala Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 112 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 112

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Asp Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 188 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 113 <400>113

000 <210> 114 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид < 400> 114

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ala Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

- 189 047127

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 115 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 115

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Asp Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 116 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 190 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 116

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ser Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 117 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 117

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Ala Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 191 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210>118 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 118

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Glu Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 192 047127

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 119 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 119

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Ile Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 120 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 193 047127 <400> 120

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Met Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 121 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 121

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asn Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu

- 194 047127

55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 122 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 122

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Gln Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

- 195 047127

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 123 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 123

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Ser Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 124 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 124

- 196 047127

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Val Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 125 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 125

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Asp

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 197 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 126 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 126

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Glu

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 198 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 127 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 127

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Asp Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 128 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 128

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

- 199 047127

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Gly Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 129 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 129

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Pro Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser

- 200 047127

70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 130 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 130

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Asp Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

- 201 047127

130 <210> 131 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 131

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Gly Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 132 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 132

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

- 202 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Pro Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 133 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 133

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Asp Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

- 203 047127

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 134 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 134

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Gly Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130

- 204 047127 <210> 135 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 135

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Pro Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 136 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 136

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu

- 205 047127

25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Glu Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 137 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 137

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Gly Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys

- 206 047127

90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 138 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 138

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Pro Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 139

- 207 047127 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 139

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Tyr Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 140 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 140

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

- 208 047127

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Thr Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 141 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 141

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Asp Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 209 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 142 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 142

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Gly Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 143 <211> 133 <212> БЕЛОК

- 210 047127 <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 143

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Pro Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 144 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 144

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser

- 211 047127

40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Ala Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 145 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 145

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Ala Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

- 212 047127

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 146 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 146

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Asp Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 147 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 213 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 147

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Glu Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 148 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 148

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 214 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Gly Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 149 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 149

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys His Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 215 047127

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 150 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 150

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Ile Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 151 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 216 047127 <400> 151

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Asn Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 152 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 152

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu

- 217 047127

55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Pro Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 153 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 153

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Gln Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

- 218 047127

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 154 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 154

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Ser Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 155 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 155

- 219 047127

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Val Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 156 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 156

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 220 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Asp Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 157 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 157

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Gly Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 221 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 158 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 158

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Pro Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 159 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 159

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

- 222 047127

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 160 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 160

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Asp Lys Pro Pro Ser

- 223 047127

70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 161 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 161

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

- 224 047127

130 <210> 162 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 162

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Gly Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 163 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 163

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

- 225 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys His Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 164 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 164

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ile Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

- 226 047127

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 165 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 165

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Lys Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130

- 227 047127 <210> 166 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 166

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Leu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 167 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 167

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu

- 228 047127

25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Met Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 168 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 168

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Asn Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys

- 229 047127

90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 169 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 169

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Pro Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 170

- 230 047127 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 170

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Gln Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 171 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 171

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

- 231 047127

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ser Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 172 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 172

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Thr Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 232 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 173 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 173

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Val Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 174 <211> 133 <212> БЕЛОК

- 233 047127 <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 174

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Tyr Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 175 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 175

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser

- 234 047127

40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Asp Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 176 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 176

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Gly Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

- 235 047127

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 177 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 177

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Pro Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 178 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 236 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 178

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Gly 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 179 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 179

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 237 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Pro 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 180 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 180

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 238 047127

Ser Leu Leu Ala Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 181 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 181

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Asp Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 182 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 239 047127 <400> 182

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Glu Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 183 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 183

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu

- 240 047127

55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Ile Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 184 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 184

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Lys Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

- 241 047127

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 185 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 185

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Leu Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 186 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 186

- 242 047127

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Met Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 187 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 187

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 243 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Asn Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 188 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 188

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Ser Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 244 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 189 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 189

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Thr Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 190 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 190

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

- 245 047127

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Val Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 191 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 191

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser

- 246 047127

70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ala His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 192 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 192

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Asp His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

- 247 047127

130 <210> 193 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 193

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Glu His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 194 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 194

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

- 248 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Met His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 195 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 195

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

- 249 047127

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Asn His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 196 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 196

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Gln His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130

- 250 047127 <210> 197 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 197

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ser His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 198 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 198

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu

- 251 047127

25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Thr His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 199 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (70)..(70) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 199

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Xaa Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 252 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Xaa Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 200 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (71)..(71) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 200

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Xaa Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 253 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Xaa Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 201 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (72)..(72) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 201

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Xaa Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Xaa Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

- 254 047127

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 202 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (73)..(73) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 202

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Xaa Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Xaa Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

- 255 047127

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 203 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (71)..(71) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (73)..(73) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 203

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Xaa Lys Xaa Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 256 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 204 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (72)..(73) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 204

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Xaa Xaa Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 205 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 257 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (70)..(70) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (73)..(73) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 205

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Xaa Ile Lys Xaa Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 206 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 258 047127 <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (71)..(71) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 206

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Xaa Lys Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 207 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (72)..(72) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту

- 259 047127 <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 207

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Xaa Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 208 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (73)..(73) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту

- 260 047127 <400> 208

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Xaa Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 209 <400> 209

000 <210> 210 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту

- 261 047127 <400> 210

Gln Gly Gln Asp Xaa His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 211 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 211

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Xaa Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

- 262 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 212 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (70)..(70) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой любую аминокислоту <400> 212

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

- 263 047127

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Xaa Ile Lys Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 213 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 213

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asn Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Thr Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 264 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 214 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 214

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asn Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Leu Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 215 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 265 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 215

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asn Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Ala Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 216 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 216

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asn Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 266 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Ala Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 217 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 217

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Leu Lys Gln Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 267 047127

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 218 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 218

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Ala Gln Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 219 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 268 047127 <223> Синтетический полипептид <400> 219

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Thr Ile Lys Gln Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 220 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) < 223> Xaa представляет собой A, D или E <400> 220

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

- 269 047127

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Leu Lys Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 221 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой A, D или E <400> 221

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 270 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Ala Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 222 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой A, D или E <400> 222

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Ala Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 271 047127

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 223 <400> 223

000 <210> 224 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (5)..(5) <223> Xaa представляет собой A, E или Q <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой A или E <400> 224

Gln Gly Gln Asp Xaa His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 272 047127

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 225 <211> 133 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <220>

< 221> MISC_FEATURE < 222> (9)..(9) <223> Xaa представляет собой A или E <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой A или E <400> 225

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Xaa Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 273 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 226 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (76)..(76) <223> Xaa представляет собой A, D или E <400> 226

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Thr Ile Lys Lys Leu Lys Xaa Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 227 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 274 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 227

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Leu Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 228 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 228

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

- 275 047127

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Leu Lys Lys Leu Lys Asp Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 229 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 229

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Leu Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

- 276 047127

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 230 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 230

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Ala Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 231 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 277 047127 <400> 231

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Ala Lys Leu Lys Asp Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 232 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 232

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu

- 278 047127

55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Ala Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 233 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 233

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Ala Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

- 279 047127

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 234 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 234

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Ala Leu Lys Asp Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 235 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 235

- 280 047127

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Ala Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 236 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 236

Gln Gly Gln Asp Ala His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

- 281 047127

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 237 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 237

Gln Gly Gln Asp Ala His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

- 282 047127

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 238 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 238

Gln Gly Gln Asp Glu His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 239 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 239

Gln Gly Gln Asp Glu His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

- 283 047127

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 240 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 240

Gln Gly Gln Asp Gln His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser

- 284 047127

70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 241 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 241

Gln Gly Gln Asp Gln His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

- 285 047127

130 <210> 242 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 242

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Ala Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 243 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 243

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Ala Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

- 286 047127

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 244 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 244

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

- 287 047127

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 245 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 245

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130

- 288 047127 <210> 246 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 246

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Thr Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 247 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 247

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu

- 289 047127

25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Thr Ile Lys Lys Leu Lys Asp Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 248 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 248

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Thr Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys

- 290 047127

90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 249 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 249

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Asp Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 250

- 291 047127 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 250

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Glu Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 251 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 251

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Asn Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

- 292 047127

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 252 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 252

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Ser Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

- 293 047127

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 253 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 253

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Thr Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 254 <211> 133 <212> БЕЛОК

- 294 047127 <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 254

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Val Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 255 <211> 133 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полипептид <400> 255

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser

- 295 047127

40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Thr Ile Lys Gln Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 256 <211>519 <212> БЕЛОК <213> Homo sapiens <400> 256

Cys Pro Asp Leu Val Cys Tyr Thr Asp Tyr Leu Gln Thr Val Ile Cys

1. 5 10 15

Ile Leu Glu Met Trp Asn Leu His Pro Ser Thr Leu Thr Leu Thr Trp

25 30

Gln Asp Gln Tyr Glu Glu Leu Lys Asp Glu Ala Thr Ser Cys Ser Leu 35 40 45

His Arg Ser Ala His Asn Ala Thr His Ala Thr Tyr Thr Cys His Met 50 55 60

Asp Val Phe His Phe Met Ala Asp Asp Ile Phe Ser Val Asn Ile Thr 65 70 75 80

Asp Gln Ser Gly Asn Tyr Ser Gln Glu Cys Gly Ser Phe Leu Leu Ala 85 90 95

Glu Ser Ile Lys Pro Ala Pro Pro Phe Asn Val Thr Val Thr Phe Ser

100 105 110

- 296 047127

Gly Gln Tyr Asn Ile Ser Trp Arg Ser Asp Tyr Glu Asp Pro Ala Phe

115 120 125

Tyr Met Leu Lys Gly Lys Leu Gln Tyr Glu Leu Gln Tyr Arg Asn Arg

130 135 140

Gly Asp Pro Trp Ala Val Ser Pro Arg Arg Lys Leu Ile Ser Val Asp 145 150 155 160

Ser Arg Ser Val Ser Leu Leu Pro Leu Glu Phe Arg Lys Asp Ser Ser

165 170 175

Tyr Glu Leu Gln Val Arg Ala Gly Pro Met Pro Gly Ser Ser Tyr Gln

180 185 190

Gly Thr Trp Ser Glu Trp Ser Asp Pro Val Ile Phe Gln Thr Gln Ser

195 200 205

Glu Glu Leu Lys Glu Gly Trp Asn Pro His Leu Leu Leu Leu Leu Leu

210 215 220

Leu Val Ile Val Phe Ile Pro Ala Phe Trp Ser Leu Lys Thr His Pro 225 230 235 240

Leu Trp Arg Leu Trp Lys Lys Ile Trp Ala Val Pro Ser Pro Glu Arg

245 250 255

Phe Phe Met Pro Leu Tyr Lys Gly Cys Ser Gly Asp Phe Lys Lys Trp

260 265 270

Val Gly Ala Pro Phe Thr Gly Ser Ser Leu Glu Leu Gly Pro Trp Ser

275 280 285

Pro Glu Val Pro Ser Thr Leu Glu Val Tyr Ser Cys His Pro Pro Arg

290 295 300

Ser Pro Ala Lys Arg Leu Gln Leu Thr Glu Leu Gln Glu Pro Ala Glu

305 310 315 320

Leu Val Glu Ser Asp Gly Val Pro Lys Pro Ser Phe Trp Pro Thr Ala

325 330 335

Gln Asn Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Ser Glu Glu Arg Asp Arg Pro Tyr

340 345 350

Gly Leu Val Ser Ile Asp Thr Val Thr Val Leu Asp Ala Glu Gly Pro

355 360 365

- 297 047127

Cys Thr Trp Pro Cys Ser Cys Glu Asp Asp Gly Tyr Pro Ala Leu Asp

370 375 380

Leu Asp Ala Gly Leu Glu Pro Ser Pro Gly Leu Glu Asp Pro Leu Leu

385 390 395 400

Asp Ala Gly Thr Thr Val Leu Ser Cys Gly Cys Val Ser Ala Gly Ser

405 410 415

Pro Gly Leu Gly Gly Pro Leu Gly Ser Leu Leu Asp Arg Leu Lys Pro

420 425 430

Pro Leu Ala Asp Gly Glu Asp Trp Ala Gly Gly Leu Pro Trp Gly Gly

435 440 445

Arg Ser Pro Gly Gly Val Ser Glu Ser Glu Ala Gly Ser Pro Leu Ala

450 455 460

Gly Leu Asp Met Asp Thr Phe Asp Ser Gly Phe Val Gly Ser Asp Cys

465 470 475 480

Ser Ser Pro Val Glu Cys Asp Phe Thr Ser Pro Gly Asp Glu Gly Pro 485 490 495

Pro Arg Ser Tyr Leu Arg Gln Trp Val Val Ile Pro Pro Pro Leu Ser

500 505 510

Ser Pro Gly Pro Gln Ala Ser 515 <210> 257 <211> 347 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 257

Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly Asn Glu Asp Thr Thr Ala

1. 5 10 15

Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp Ser Leu Ser Val Ser Thr 20 25 30

Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val Phe Asn Val Glu Tyr Met 35 40 45

- 298 047127

Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro Gln Pro Thr Asn Leu Thr 50 55 60

Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn Asp Lys Val Gln Lys Cys 65 70 75 80

Ser His Tyr Leu Phe Ser Glu Glu Ile Thr Ser Gly Cys Gln Leu Gln 85 90 95

Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe Val Val Gln Leu Gln Asp

100 105 110

Pro Arg Glu Pro Arg Arg Gln Ala Thr Gln Met Leu Lys Leu Gln Asn

115 120 125

Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu Thr Leu His Lys Leu Ser

130 135 140

Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn Arg Phe Leu Asn His Cys 145 150 155 160

Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp Trp Asp His Ser Trp Thr

165 170 175

Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe Ser Leu Pro Ser Val Asp

180 185 190

Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg Ser Arg Phe Asn Pro Leu

195 200 205

Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp Ser His Pro Ile His Trp

210 215 220

Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe Leu Phe Ala Leu Glu Ala

225 230 235 240

Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu Ile Ile Ser Leu Leu Cys

245 250 255

Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro Arg Ile Pro Thr Leu Lys

260 265 270

Asn Leu Glu Asp Leu Val Thr Glu Tyr His Gly Asn Phe Ser Ala Trp

275 280 285

- 299 047127

Ser Gly Val Ser Lys Gly Leu Ala Glu Ser Leu Gln Pro Asp Tyr Ser 290 295 300

Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro Pro Lys Gly Gly Ala Leu

305 310 315 320

Gly Glu Gly Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn Gln His Ser Pro Tyr Trp

325 330 335

Ala Pro Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu Thr

340 345 <210> 258 <211> 160 <212> БЕЛОК <213> Homo sapiens <400> 258

Met Arg Ser Ser Pro Gly Asn Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met

1. 5 10 15

Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu Val His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln 20 25 30

Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln 35 40 45

Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro 50 55 60

Glu Asp Val Glu Thr Asn Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys 65 70 75 80

Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn 85 90 95

Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly

100 105 110

Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu

115 120 125

Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Ser Leu Leu Gln Lys

130 135 140

Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 145 150 155 160

- 300 047127 <210> 259 <211> 152 <212> БЕЛОК <213> Homo sapiens <400> 259

Met Arg Ser Ser Pro Gly Asn Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met

1. 5 10 15

Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu Val His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln 20 25 30

Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln 35 40 45

Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro 50 55 60

Glu Asp Val Glu Thr Asn Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys 65 70 75 80

Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn 85 90 95

Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly

100 105 110

Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu

115 120 125

Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln

130 135 140

Lys Val Ser Thr Leu Ser Phe Ile 145 150 <210> 260 <211> 29 <212> БЕЛОК <213> Homo sapiens <400> 260

Met Arg Ser Ser Pro Gly Asn Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met

1. 5 10 15

Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu Val His Lys Ser Ser Ser 20 25

- 301 047127 <210> 261 <211>519 <212> БЕЛОК <213> Homo sapiens <400> 261

Cys Pro Asp Leu Val Cys Tyr Thr Asp Tyr Leu Gln Thr Val Ile Cys

1. 5 10 15

Ile Leu Glu Met Trp Asn Leu His Pro Ser Thr Leu Thr Leu Thr Trp

25 30

Gln Asp Gln Tyr Glu Glu Leu Lys Asp Glu Ala Thr Ser Cys Ser Leu 35 40 45

His Arg Ser Ala His Asn Ala Thr His Ala Thr Tyr Thr Cys His Met 50 55 60

Asp Val Phe His Phe Met Ala Asp Asp Ile Phe Ser Val Asn Ile Thr 65 70 75 80

Asp Gln Ser Gly Asn Tyr Ser Gln Glu Cys Gly Ser Phe Leu Leu Ala 85 90 95

Glu Ser Ile Lys Pro Ala Pro Pro Phe Asn Val Thr Val Thr Phe Ser

100 105 110

Gly Gln Tyr Asn Ile Ser Trp Arg Ser Asp Tyr Glu Asp Pro Ala Phe

115 120 125

Tyr Met Leu Lys Gly Lys Leu Gln Tyr Glu Leu Gln Tyr Arg Asn Arg

130 135 140

Gly Asp Pro Trp Ala Val Ser Pro Arg Arg Lys Leu Ile Ser Val Asp 145 150 155 160

Ser Arg Ser Val Ser Leu Leu Pro Leu Glu Phe Arg Lys Asp Ser Ser

165 170 175

Tyr Glu Leu Gln Val Arg Ala Gly Pro Met Pro Gly Ser Ser Tyr Gln

180 185 190

Gly Thr Trp Ser Glu Trp Ser Asp Pro Val Ile Phe Gln Thr Gln Ser

195 200 205

Glu Glu Leu Lys Glu Gly Trp Asn Pro His Leu Leu Leu Leu Leu Leu

210 215 220

- 302 047127

Leu Val Ile Val Phe Ile Pro Ala Phe Trp Ser Leu Lys Thr His Pro 225 230 235 240

Leu Trp Arg Leu Trp Lys Lys Ile Trp Ala Val Pro Ser Pro Glu Arg

245 250 255

Phe Phe Met Pro Leu Tyr Lys Gly Cys Ser Gly Asp Phe Lys Lys Trp

260 265 270

Val Gly Ala Pro Phe Thr Gly Ser Ser Leu Glu Leu Gly Pro Trp Ser

275 280 285

Pro Glu Val Pro Ser Thr Leu Glu Val Tyr Ser Cys His Pro Pro Arg

290 295 300

Ser Pro Ala Lys Arg Leu Gln Leu Thr Glu Leu Gln Glu Pro Ala Glu

305 310 315 320

Leu Val Glu Ser Asp Gly Val Pro Lys Pro Ser Phe Trp Pro Thr Ala

325 330 335

Gln Asn Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Ser Glu Glu Arg Asp Arg Pro Tyr

340 345 350

Gly Leu Val Ser Ile Asp Thr Val Thr Val Leu Asp Ala Glu Gly Pro

355 360 365

Cys Thr Trp Pro Cys Ser Cys Glu Asp Asp Gly Tyr Pro Ala Leu Asp

370 375 380

Leu Asp Ala Gly Leu Glu Pro Ser Pro Gly Leu Glu Asp Pro Leu Leu

385 390 395 400

Asp Ala Gly Thr Thr Val Leu Ser Cys Gly Cys Val Ser Ala Gly Ser

405 410 415

Pro Gly Leu Gly Gly Pro Leu Gly Ser Leu Leu Asp Arg Leu Lys Pro

420 425 430

Pro Leu Ala Asp Gly Glu Asp Trp Ala Gly Gly Leu Pro Trp Gly Gly

435 440 445

Arg Ser Pro Gly Gly Val Ser Glu Ser Glu Ala Gly Ser Pro Leu Ala

450 455 460

- 303 047127

Gly Leu Asp Met Asp Thr Phe Asp Ser Gly Phe Val Gly Ser Asp Cys

465 470 475 480

Ser Ser Pro Val Glu Cys Asp Phe Thr Ser Pro Gly Asp Glu Gly Pro 485 490 495

Pro Arg Ser Tyr Leu Arg Gln Trp Val Val Ile Pro Pro Pro Leu Ser

500 505 510

Ser Pro Gly Pro Gln Ala Ser 515 <210> 262 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 262

Gly Gly Gly Gly Ser

1. 5 <210> 263 <211> 268 <212> БЕЛОК <213> Homo sapiens <400> 263

Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 1. 5 10 15

Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 20 25 30

Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 35 40 45

Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 50 55 60

Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 65 70 75 80

Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn 85 90 95

Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala

- 304 047127

100 105 110

Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg

115 120 125

Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly

130 135 140

Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly Leu Leu Gly Ser 145 150 155 160

Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys Ser Arg Ala Ala

165 170 175

Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro Leu Lys Glu Asp

180 185 190

Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly Glu Leu Asp Phe

195 200 205

Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro Cys Val Pro Glu

210 215 220

Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly Met Gly Thr Ser 225 230 235 240

Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg Ser Ala Gln Pro 245 250 255

Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu 260 265 <210> 264 <211> 288 <212> БЕЛОК <213> Macaca fascicularis <400> 264

Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln

1. 5 10 15

Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Glu Ser Pro Asp Arg Pro Trp 20 25 30

Asn Ala Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Leu Val Thr Glu Gly Asp 35 40 45

- 305 047127

Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Ala Ser Glu Ser Phe Val 50 55 60

Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala 65 70 75 80

Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg 85 90 95

Val Thr Arg Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg

100 105 110

Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu

115 120 125

Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val

130 135 140

Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro 145 150 155 160

Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Ala Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly

165 170 175

Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys

180 185 190

Ser Arg Ala Ala Gln Gly Thr Ile Glu Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro

195 200 205

Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly

210 215 220

Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Ala Pro 225 230 235 240

Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly

245 250 255

Leu Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg

260 265 270

Ser Pro Arg Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu 275 280 285 <210> 265 <211> 330

- 306 047127 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 265

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

- 307 047127

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 266 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 266

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

90 95

- 308 047127

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325

- 309 047127 <210> 267 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 267

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

- 310 047127

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 268 <211>595 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 268

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

- 311 047127

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met

325 330 335

- 312 047127

Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr

340 345 350

Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu

355 360 365

Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu

370 375 380

Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile

385 390 395 400

Lys Ala Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln

405 410 415

Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro

420 425 430

Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile

435 440 445

His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser Gln Gly

450 455 460

Gln Asp Ala His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp 465 470 475 480

Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala 485 490 495

Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe

500 505 510

Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile

515 520 525

Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn

530 535 540

Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser 545 550 555 560

Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu

565 570 575

- 313 047127

Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser

580 585 590

Glu Asp Ser

595 <210> 269 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 269

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

- 314 047127

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 325 <210> 270 <211> 462 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 270

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

- 315 047127

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

- 316 047127

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Glu His Met

325 330 335

Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr

340 345 350

Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu

355 360 365

Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu

370 375 380

Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile 385 390 395 400

Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln

405 410 415

Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro

420 425 430

Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile

435 440 445

His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser

450 455 460 <210> 271 <211> 462 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 271

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

- 317 047127

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

- 318 047127

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Gln His Met

325 330 335

Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr

340 345 350

Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu

355 360 365

Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu

370 375 380

Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile

385 390 395 400

Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln

405 410 415

Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro

420 425 430

Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile

435 440 445

His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser

450 455 460 <210> 272 <211> 462 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 272

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

- 319 047127

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

- 320 047127

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met

325 330 335

Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr

340 345 350

Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu

355 360 365

Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu

370 375 380

Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile

385 390 395 400

Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln

405 410 415

Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro

420 425 430

Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile

435 440 445

His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser

450 455 460 <210> 273 <211> 462 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 273

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

- 321 047127

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

- 322 047127

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met

325 330 335

Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr

340 345 350

Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu

355 360 365

Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu

370 375 380

Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile

385 390 395 400

Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln

405 410 415

Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro

420 425 430

Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile

435 440 445

His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser

450 455 460 <210> 274 <211> 462 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 274

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

- 323 047127

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

- 324 047127

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met

325 330 335

Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr

340 345 350

Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu

355 360 365

Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu

370 375 380

Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile

385 390 395 400

Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln

405 410 415

Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro

420 425 430

Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile

435 440 445

His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser

450 455 460 <210> 275 <211> 467 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 275

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

- 325 047127

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

- 326 047127

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly

325 330 335

Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp

340 345 350

Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala

355 360 365

Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe

370 375 380

Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile

385 390 395 400

Ile Asn Val Ser Ile Lys Ala Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn

405 410 415

Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser

420 425 430

Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu

435 440 445

Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser

450 455 460

Glu Asp Ser 465 <210> 276 <211> 467 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 327 047127 <223> Синтетический полипептид <400> 276

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

- 328 047127

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly

325 330 335

Gln Asp Ala His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp

340 345 350

Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala

355 360 365

Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe

370 375 380

Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile

385 390 395 400

Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn

405 410 415

Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser

420 425 430

Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu

435 440 445

Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser

450 455 460

Glu Asp Ser 465

- 329 047127 <210> 277 <211> 467 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 277

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

- 330 047127

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly

325 330 335

Gln Asp Glu His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp

340 345 350

Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala

355 360 365

Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe

370 375 380

Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile

385 390 395 400

Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn

405 410 415

Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser

420 425 430

Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu

435 440 445

Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser

450 455 460

- 331 047127

Glu Asp Ser 465 <210> 278 <211> 467 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 278

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

- 332 047127

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly

325 330 335

Gln Asp Gln His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp

340 345 350

Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala

355 360 365

Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe

370 375 380

Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile

385 390 395 400

Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn

405 410 415

Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser

420 425 430

- 333 047127

Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu

435 440 445

Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser

450 455 460

Glu Asp Ser 465 <210> 279 <211> 467 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 279

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

- 334 047127

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly

325 330 335

Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp

340 345 350

Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala

355 360 365

Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe

370 375 380

Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile

385 390 395 400

Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn

405 410 415

- 335 047127

Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser

420 425 430

Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu

435 440 445

Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser

450 455 460

Glu Asp Ser 465 <210> 280 <211> 467 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 280

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

- 336 047127

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly

325 330 335

Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp

340 345 350

Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala

355 360 365

Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe

370 375 380

- 337 047127

Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile

385 390 395 400

Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn

405 410 415

Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser

420 425 430

Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu

435 440 445

Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser

450 455 460

Glu Asp Ser 465 <210> 281 <211> 467 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 281

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

- 338 047127

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly

325 330 335

Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp

340 345 350

Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala

355 360 365

- 339 047127

Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe

370 375 380

Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile

385 390 395 400

Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn

405 410 415

Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser

420 425 430

Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu

435 440 445

Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser

450 455 460

Glu Asp Ser 465 <210> 282 <211> 335 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 282

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

- 340 047127

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser

325 330 335

- 341 047127 <210> 283 <211> 133 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 283

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Thr Ile

1. 5 10 15

Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30

Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45

Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60

Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80

Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95

Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys

100 105 110

Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His

115 120 125

Gly Ser Glu Asp Ser

130 <210> 284 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 284

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

- 342 047127

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

- 343 047127

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 285 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 285

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

- 344 047127

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 286 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 286

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

- 345 047127

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

- 346 047127

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 287 <211> 335 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 287

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

- 347 047127

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser

325 330 335 <210> 288 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 288

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

- 348 047127

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Asp Gly Phe Tyr

245 250 255

- 349 047127

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 289 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 289

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

- 350 047127

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Lys 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 290 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 290

- 351 047127

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Asp Gly Phe Tyr

245 250 255

- 352 047127

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 291 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 291

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

- 353 047127

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Lys

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 292 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 354 047127 <400> 292

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

- 355 047127

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Asp Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 293 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 293

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

- 356 047127

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Lys

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 294 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 357 047127 <223> Синтетический полипептид <400> 294

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

- 358 047127

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 295 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 295

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

- 359 047127

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 296 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 360 047127 <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 296

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

- 361 047127

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 325 <210> 297 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 297

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

- 362 047127

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 298 <211> 334

- 363 047127 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 298

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

- 364 047127

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 299 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 299

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

- 365 047127

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330

- 366 047127 <210> 300 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 300

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

- 367 047127

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Asp Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 301 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 301

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

- 368 047127

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Lys 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

- 369 047127 <210> 302 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 302

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

- 370 047127

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Asp Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 303 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 303

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

- 371 047127

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Lys

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

- 372 047127

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 304 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 304

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

- 373 047127

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Asp Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 305 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 305

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

- 374 047127

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Lys

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

- 375 047127

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 306 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 306

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

- 376 047127

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 307 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 307

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

- 377 047127

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

- 378 047127

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 308 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 308

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

- 379 047127

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 325 <210> 309 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 309

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

- 380 047127

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

- 381 047127

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210>310 <211>334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400>310

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

- 382 047127

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 311 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 311

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

- 383 047127

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

- 384 047127

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210>312 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400>312

Asn Tyr Gly Met His

1. 5 <210> 313 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400>313

Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly <210> 314 <211> 16 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400>314

Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1. 5 10 15 <210> 315 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 385 047127 <220>

<223> Синтетический пептид <400>315

Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Cys

1. 5 10 <210>316 <211>7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400>316

Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser

1. 5 <210> 317 <211>9 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400>317

Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Glu Val

1. 5 <210>318 <211> 125 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400>318

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

- 386 047127

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125 <210>319 <211> 106 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400>319

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln

1. 5 10 15

Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala 20 25 30

Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45

Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Glu Val 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 <210> 320 <211> 477 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 387 047127 <223> Синтетический пептид <400> 320

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30

Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys 65 70 75 80

Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser

115 120 125

Thr Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

130 135 140

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 145 150 155 160

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

165 170 175

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

180 185 190

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

195 200 205

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

210 215 220

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

225 230 235 240

- 388 047127

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

245 250 255

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

260 265 270

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

275 280 285

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

290 295 300

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 305 310 315 320

Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu

325 330 335

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

340 345 350

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

355 360 365

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

370 375 380

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 385 390 395 400

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

405 410 415

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

420 425 430

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 435 440 445

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

450 455 460

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

465 470 475

- 389 047127 <210> 321 <211> 231 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 321

Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly

1. 5 10 15

Ser Trp Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 20 25 30

Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp 35 40 45

Lys Tyr Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu 50 55 60

Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 65 70 75 80

Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr 85 90 95

Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser

100 105 110

Thr Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro

115 120 125

Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu

130 135 140

Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 145 150 155 160

Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala

165 170 175

Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala

180 185 190

Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg

195 200 205

- 390 047127

Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 210 215 220

Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 <210> 322 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 322

Ser Tyr Asp Met Ser

1. 5 <210> 323 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 323

Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly <210> 324 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 324

Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val

1. 5 10 <210> 325 <211> 11 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический пептид

- 391 047127 <400> 325

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp Leu Ala

1. 5 10 <210> 326 <211>7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 326

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1. 5 <210> 327 <211>9 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 327

Gln Gln Ala Asp Ser Phe Pro His Thr

1. 5 <210> 328 <211> 120 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 328

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ala Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

- 392 047127

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 <210> 329 <211> 107 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 329

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Ser Phe Pro His 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 <210> 330 <211> 472 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 330

- 393 047127

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ala Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Thr 65 70 75 80

Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala

115 120 125

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

130 135 140

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 145 150 155 160

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

165 170 175

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

180 185 190

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

195 200 205

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 210 215 220

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 225 230 235 240

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

245 250 255

- 394 047127

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

260 265 270

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

275 280 285

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

290 295 300

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln 305 310 315 320

Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

325 330 335

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

340 345 350

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

355 360 365

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

370 375 380

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

385 390 395 400

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

405 410 415

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

420 425 430

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 331 <211>236 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 395 047127 <220>

<223> Синтетический пептид <400> 331

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30

Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gln Gly Ile Ser Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr 85 90 95

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

100 105 110

Ala Asp Ser Phe Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

130 135 140

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

165 170 175

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

- 396 047127

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235 <210> 332 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 332

Asp Tyr Ser Met Ser

1. 5 <210> 333 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 333

Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly <210> 334 <211> 12 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 334

Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro

1. 5 10 <210> 335 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 335

Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Lys Tyr Ala Tyr

1. 5 10

- 397 047127 <210> 336 <211>7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 336

Glu Asp Ser Lys Arg Pro Ser

1. 5 <210> 337 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 337

Tyr Ser Thr Asp Ser Ser Gly Asn His Arg Val

1. 5 10 <210> 338 <211> 121 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 338

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

- 398 047127

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 <210> 339 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 339

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln

1. 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Lys Tyr Ala 20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Ser 35 40 45

Glu Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Val Glu 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Ser Ser Gly Asn His 85 90 95

Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 340 <211> 473 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 340

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

- 399 047127

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser 20 25 30

Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Val Asp Asp Tyr Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr 65 70 75 80

Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser 85 90 95

Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn

115 120 125

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

130 135 140

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

145 150 155 160

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

165 170 175

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

180 185 190

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

195 200 205

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 210 215 220

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 225 230 235 240

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

245 250 255

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

260 265 270

- 400 047127

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

275 280 285

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

290 295 300

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu

305 310 315 320

Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

325 330 335

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

340 345 350

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

355 360 365

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

370 375 380

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 385 390 395 400

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 405 410 415

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

420 425 430

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

435 440 445

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

450 455 460

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 341 <211>233 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид

- 401 047127 <400> 341

Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly 1. 5 10 15

Ser Trp Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 20 25 30

Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys 35 40 45

Lys Tyr Ala Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu 50 55 60

Val Ile Ser Glu Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 65 70 75 80

Ser Gly Ser Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala 85 90 95

Gln Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Ser Ser

100 105 110

Gly Asn His Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

115 120 125

Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

130 135 140

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 145 150 155 160

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

165 170 175

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

180 185 190

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

195 200 205

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

210 215 220

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 225 230

- 402 047127 <210> 342 <211>5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 342

Ser Tyr Asp Met Ser

1. 5 <210> 343 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 343

Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly <210> 344 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 344

Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val

1. 5 10 <210> 345 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 345

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp Leu Ala

1. 5 10 <210> 346 <211> 7

- 403 047127 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 346

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1. 5 <210> 347 <211>9 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 347

Gln Gln Ala Glu Ser Phe Pro His Thr

1. 5 <210> 348 <211> 120 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический пептид <400> 348

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

- 404 047127

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 <210> 349 <211> 107 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический пептид <400> 349

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Glu Ser Phe Pro His 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 <210> 350 <211> 472 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 350

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30

- 405 047127

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Thr 65 70 75 80

Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala

115 120 125

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

130 135 140

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 145 150 155 160

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

165 170 175

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

180 185 190

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

195 200 205

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 210 215 220

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 225 230 235 240

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

245 250 255

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

260 265 270

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

275 280 285

- 406 047127

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

290 295 300

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln

305 310 315 320

Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

325 330 335

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

340 345 350

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

355 360 365

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

370 375 380

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

385 390 395 400

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

405 410 415

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

420 425 430

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 351 <211>236 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 351

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

- 407 047127

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30

Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gln Gly Ile Ser Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

100 105 110

Ala Glu Ser Phe Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

130 135 140

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

165 170 175

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235 <210> 352 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 408 047127 <220>

<223> Синтетический пептид <400> 352

Ser Tyr Asp Met Ser

1. 5 <210> 353 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 353

Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly <210> 354 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 354

Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val

1. 5 10 <210> 355 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 355

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp Leu Ala

1. 5 10 <210> 356 <211> 7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 409 047127 <223> Синтетический пептид <400> 356

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1. 5 <210> 357 <211>9 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 357

Gln Gln Ala Glu Ser Phe Pro His Thr

1. 5 <210> 358 <211> 120 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический пептид <400> 358

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

- 410 047127 <210> 359 <211> 107 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический пептид <400> 359

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Glu Ser Phe Pro His 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 <210> 360 <211> 472 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 360

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

- 411 047127

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala

115 120 125

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

130 135 140

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 145 150 155 160

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

165 170 175

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

180 185 190

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

195 200 205

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 210 215 220

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 225 230 235 240

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

245 250 255

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

260 265 270

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

275 280 285

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

290 295 300

- 412 047127

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln

305 310 315 320

Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

325 330 335

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

340 345 350

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

355 360 365

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

370 375 380

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

405 410 415

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

420 425 430

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 361 <211>236 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 361

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30

- 413 047127

Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gln Gly Ile Ser Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

100 105 110

Ala Glu Ser Phe Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

130 135 140

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

165 170 175

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235 <210> 362 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид

- 414 047127 <400> 362

Asn Tyr Gly Met His 1. 5 <210> 363 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 363

Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly <210> 364 <211> 16 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 364

Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1. 5 10 15 <210> 365 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 365

Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Ser

1. 5 10 <210> 366 <211> 7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 366

- 415 047127

Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser 1. 5 <210> 367 <211>9 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 367

Gln Ala Phe Glu Ser Ser Thr Glu Val

1. 5 <210> 368 <211> 125 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 368

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125 <210> 369 <211> 106

- 416 047127 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 369

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln

1. 5 10 15

Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala 20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45

Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Phe Glu Ser Ser Thr Glu Val 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 <210> 370 <211> 477 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 370

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30

Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 55 60

- 417 047127

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys 65 70 75 80

Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser

115 120 125

Thr Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

130 135 140

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 145 150 155 160

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

165 170 175

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

180 185 190

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

195 200 205

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

210 215 220

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

225 230 235 240

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

245 250 255

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

260 265 270

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

275 280 285

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

290 295 300

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 305 310 315 320

- 418 047127

Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu

325 330 335

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

340 345 350

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

355 360 365

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

370 375 380

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

385 390 395 400

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

405 410 415

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

420 425 430

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 435 440 445

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

450 455 460

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

465 470 475 <210> 371 <211> 231 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 371

Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly 1. 5 10 15

Ser Trp Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 20 25 30

Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp 35 40 45

- 419 047127

Lys Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu 50 55 60

Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 65 70 75 80

Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr 85 90 95

Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Phe Glu Ser Ser

100 105 110

Thr Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro

115 120 125

Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu

130 135 140

Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 145 150 155 160

Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala

165 170 175

Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala

180 185 190

Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg

195 200 205

Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 210 215 220

Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 <210> 372 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 372

Asp Tyr Ser Met Ser

1. 5

- 420 047127 <210> 373 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 373

Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val Lys

1. 5 10 15

Gly <210> 374 <211> 12 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 374

Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro

1. 5 10 <210> 375 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 375

Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Lys Tyr Ala Tyr

1. 5 10 <210> 376 <211> 7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 376

Glu Asp Ala Lys Arg Pro Ser

1. 5

- 421 047127 <210> 377 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 377

Tyr Ser Thr Asp Ala Ser Gly Asn His Arg Val

1. 5 10 <210> 378 <211> 121 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический пептид <400> 378

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 <210> 379 <211> 108 < 212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

- 422 047127 < 223> Синтетический пептид <400> 379

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln

1. 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Lys Tyr Ala 20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Ser 35 40 45

Glu Asp Ala Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Val Glu 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Ala Ser Gly Asn His 85 90 95

Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 380 <211>473 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 380

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser 20 25 30

Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Val Asp Asp Tyr Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr 65 70 75 80

- 423 047127

Arg Tyr Ala Asp Ala Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser 85 90 95

Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn

115 120 125

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

130 135 140

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

145 150 155 160

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

165 170 175

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

180 185 190

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

195 200 205

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 210 215 220

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 225 230 235 240

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

245 250 255

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

260 265 270

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

275 280 285

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

290 295 300

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu

305 310 315 320

Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

325 330 335

- 424 047127

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

340 345 350

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

355 360 365

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

370 375 380

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 385 390 395 400

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 405 410 415

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

420 425 430

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

435 440 445

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

450 455 460

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 381 <211>233 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 381

Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly 1. 5 10 15

Ser Trp Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 20 25 30

Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys 35 40 45

Lys Tyr Ala Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu 50 55 60

- 425 047127

Val Ile Ser Glu Asp Ala Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 65 70 75 80

Ser Gly Ser Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala 85 90 95

Gln Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Ala Ser

100 105 110

Gly Asn His Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

115 120 125

Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

130 135 140

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 145 150 155 160

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

165 170 175

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

180 185 190

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

195 200 205

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

210 215 220

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 225 230 <210> 382 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 382

Asp Tyr Ser Met Ser

1. 5 <210> 383 <211> 17

- 426 047127 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 383

Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val Lys

1. 5 10 15

Gly <210> 384 <211> 12 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 384

Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro

1. 5 10 <210> 385 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 385

Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Lys Tyr Ala Tyr

1. 5 10 <210> 386 <211>7 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 386

Glu Asp Ala Lys Arg Pro Ser

1. 5 <210> 387 <211> 11 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 427 047127 <220>

<223> Синтетический пептид <400> 387

Tyr Ser Thr Asp Ala Ser Gly Asn His Arg Val

1. 5 10 <210> 388 <211> 121 <212> БЕЛОК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический пептид <400> 388

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 <210> 389 <211> 108 < 212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 389

- 428 047127

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1. 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Lys Tyr Ala 20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Ser 35 40 45

Glu Asp Ala Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Val Glu 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Ala Ser Gly Asn His 85 90 95

Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 390 <211>473 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 390

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser 20 25 30

Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Val Asp Asp Tyr Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr 65 70 75 80

Arg Tyr Ala Asp Ala Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser 85 90 95

- 429 047127

Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn

115 120 125

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

130 135 140

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

145 150 155 160

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

165 170 175

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

180 185 190

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

195 200 205

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 210 215 220

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 225 230 235 240

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

245 250 255

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

260 265 270

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

275 280 285

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

290 295 300

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu

305 310 315 320

Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

325 330 335

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

340 345 350

- 430 047127

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

355 360 365

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

370 375 380

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 385 390 395 400

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 405 410 415

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

420 425 430

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

435 440 445

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

450 455 460

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 391 <211>233 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 391

Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly

1. 5 10 15

Ser Trp Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 20 25 30

Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys 35 40 45

Lys Tyr Ala Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu 50 55 60

Val Ile Ser Glu Asp Ala Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 65 70 75 80

- 431 047127

Ser Gly Ser Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala 85 90 95

Gln Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Ala Ser

100 105 110

Gly Asn His Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

115 120 125

Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

130 135 140

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 145 150 155 160

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

165 170 175

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

180 185 190

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

195 200 205

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

210 215 220

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 225 230 <210> 392 <211> 15 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 392 aactatggca tgcat 15 <210> 393 <211> 51 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид

- 432 047127 <400> 393 cttatctggt atgatggaag taaaaaatac tatgcagact ccgtgaaggg c 51 <210> 394 <211> 48 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 394 gatccctcga gtctaactgg aagtacgggt tactacggta tggacgtc 48 <210> 395 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 395 tctggagata aattggggga taaatatgct tgc 33 <210> 396 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 396 caagatagaa agcggccctc a 21 <210> 397 <211> 27 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 397 caggcgtggg acagtagcac tgaggta 27 <210> 398 <211> 375 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 398 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

- 433 047127 tcctgtgcag cgtccggctt caccttcagt aactatggca tgcattgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcactt atctggtatg atggaagtaa aaaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgcgt attactgtgc gagagatccc 300 tcgagtctaa ctggaagtac gggttactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 399 <211> 318 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 399 tcctatgagc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac agccagcatc 60 acctgctctg gagataaatt gggggataaa tatgcttgct ggtatcagca gaagccaggc 120 cagtcccctg tgctggtcat ttatcaagat agaaagcggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240 gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagtagca ctgaggtatt cggcggaggg 300 accaagctga ccgtccta 318 <210> 400 <211> 1431 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 400 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtcagg tgcagctggt ggagtctggg ggaggcgtgg tccagcctgg gaggtccctg 120 agactctcct gtgcagcgtc cggcttcacc ttcagtaact atggcatgca ttgggtccgc 180 caggctccag gcaaggggct ggagtgggtg gcacttatct ggtatgatgg aagtaaaaaa 240 tactatgcag actccgtgaa gggccgattc accatctcca gagacaattc caagaacacg 300 ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ctgcgtatta ctgtgcgaga 360 gatccctcga gtctaactgg aagtacgggt tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 420 accacggtca ccgtctcctc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc 480 tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 540

- 434 047127 cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 600 ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc 660 agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag 720 gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 780 gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 840 ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 900 cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 960 ccgtgcgagg agcagtacgg cagcacgtac cgttgcgtca gcgtcctcac cgtcctgcac 1020 caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaagc cctcccagcc 1080 cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1140 ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1200 ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1260 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc 1320 accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1380 gctctgcaca accactacac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa a 1431 <210> 401 <211>693 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 401 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcctcc 60 tatgagctga ctcagccacc ctcagtgtcc gtgtccccag gacagacagc cagcatcacc 120 tgctctggag ataaattggg ggataaatat gcttgctggt atcagcagaa gccaggccag 180 tcccctgtgc tggtcattta tcaagataga aagcggccct cagggatccc tgagcgattc 240 tctggctcca actctgggaa cacagccact ctgaccatca gcgggaccca ggctatggat 300 gaggctgact attactgtca ggcgtgggac agtagcactg aggtattcgg cggagggacc 360 aagctgaccg tcctaggtca gcccaaggct gcaccctcgg tcactctgtt cccgccctcc 420 tctgaggagc ttcaagccaa caaggccaca ctggtgtgtc tcatcagtga cttctacccg 480 ggagccgtga cagtggcctg gaaggcagat agcagccccg tcaaggcggg agtggaaacc 540 accacaccct ccaaacaaag caacaacaag tacgcggcca gcagctatct gagcctgacg 600 cctgagcagt ggaagtccca cagaagctac agctgccagg tcacgcatga agggagcacc 660

- 435 047127 gtggagaaga cagtggcccc tacagaatgt tca 693 <210> 402 <211> 15 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 402 agctatgaca tgagc 15 <210> 403 <211> 51 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 403 cttattagtg gtggtggtag taacacatac tacgcagact ccgtgaaggg c 51 <210> 404 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 404 cccagtggcc actacttcta cgctatggac gtc 33 <210> 405 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 405 cgggcgagtc agggtattag caactggtta gcc 33 <210> 406 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 406 gctgcatcca gtttgcaaag t 21

- 436 047127 <210> 407 <211> 27 <212> ДНК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полинуклеотид <400> 407 caacaggctg acagtttccc tcacact 27 <210> 408 <211> 360 < 212> ДНК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полинуклеотид <400> 408 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctgggggggc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggaatg ggtctcactt attagtggtg gtggtagtaa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat atttctgtgc gtcccccagt 300 ggccactact tctacgctat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 <210> 409 <211> 321 < 212> ДНК < 213> Искусственная последовательность <220>

< 223> Синтетический полинуклеотид <400> 409 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aactggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctttgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcggcg gcagtggatc tgggacagat ttcaccttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctgacagtt tccctcacac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 410 <211> 1416 < 212> ДНК < 213> Искусственная последовательность

- 437 047127 <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 410 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg gggggccctg 120 agactctcct gtgcagcctc tggattcacc tttagcagct atgacatgag ctgggtccgc 180 caggctccag ggaaggggct ggaatgggtc tcacttatta gtggtggtgg tagtaacaca 240 tactacgcag actccgtgaa gggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 300 ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatattt ctgtgcgtcc 360 cccagtggcc actacttcta cgctatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 420 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 480 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 660 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 720 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 780 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 840 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 900 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgtg cgaggagcag 960 tacggcagca cgtaccgttg cgtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1020 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1080 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1140 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1200 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1260 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1320 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1380 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 1416 <210> 411 <211> 708 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид

- 438 047127 <400> 411 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcttccgtgt ctgcatctgt tggagacaga 120 gtcaccatca cttgtcgggc gagtcagggt attagcaact ggttagcctg gtatcagcag 180 aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tttgctgcat ccagtttgca aagtggggtc 240 ccatcaaggt tcggcggcag tggatctggg acagatttca ccttcaccat cagcagcctg 300 cagcctgaag attttgcaac ttactattgt caacaggctg acagtttccc tcacactttc 360 ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaacga acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 708 <210> 412 <211> 15 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 412 gattatagca tgagc 15 <210> 413 <211> 51 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 413 ggcattaatt ggaatggtgg taggacacgt tatgcagact ctgtgaaggg c 51 <210> 414 <211> 36 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 414 gaattcaata acttcgagtc caactggttc gacccc 36

- 439 047127 <210> 415 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 415 tctggagatg cattgccaaa aaaatatgct tat 33 <210> 416 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 416 gaggacagca aacgaccctc c 21 <210> 417 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 417 tactcaacag acagcagtgg taatcatagg gtg 33 <210> 418 <211>363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 418 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaagt gtggtacggc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgttgat gattatagca tgagctgggt ccgccaagtt 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggc attaattgga atggtggtag gacacgttat 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gcgccaaaaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggat acggccttat attactgtgc gagagaattc 300 aataacttcg agtccaactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 419 <211> 324

- 440 047127 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 419 tcctatgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacaaac ggccaggatc 60 acctgctctg gagatgcatt gccaaaaaaa tatgcttatt ggtaccagca gaagtcaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctctgaggac agcaaacgac cctccgggat ccctgagaga 180 ttctctggct ccagctcagg gacaatggcc accttgacta tcagtggggc ccaggtggag 240 gatgaagctg actactactg ttactcaaca gacagcagtg gtaatcatag ggtgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt ccta 324 <210> 420 <211> 1419 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 420 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgagg tgcagctggt ggagtctggg ggaagtgtgg tacggccggg ggggtccctg 120 agactctcct gtgcagcctc tggattcacc gttgatgatt atagcatgag ctgggtccgc 180 caagttccag ggaaggggct ggagtgggtc tctggcatta attggaatgg tggtaggaca 240 cgttatgcag actctgtgaa gggccgattc accatctcca gagacagcgc caaaaactcc 300 ctgtatctgc aaatgaacag tctgagagcc gaggatacgg ccttatatta ctgtgcgaga 360 gaattcaata acttcgagtc caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 420 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 480 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 600 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 660 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 720 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 780 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 840 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 900 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gtgcgaggag 960 cagtacggca gcacgtaccg ttgcgtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1020

- 441 047127 aatggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1080 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1140 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1200 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1260 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1320 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1380 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaa 1419 <210> 421 <211> 699 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 421 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcctcc 60 tatgagctga cacagccacc ctcggtgtca gtgtccccag gacaaacggc caggatcacc 120 tgctctggag atgcattgcc aaaaaaatat gcttattggt accagcagaa gtcaggccag 180 gcccctgtgc tggtcatctc tgaggacagc aaacgaccct ccgggatccc tgagagattc 240 tctggctcca gctcagggac aatggccacc ttgactatca gtggggccca ggtggaggat 300 gaagctgact actactgtta ctcaacagac agcagtggta atcatagggt gttcggcgga 360 gggaccaagc tgaccgtcct aggtcagccc aaggctgcac cctcggtcac tctgttcccg 420 ccctcctctg aggagcttca agccaacaag gccacactgg tgtgtctcat cagtgacttc 480 tacccgggag ccgtgacagt ggcctggaag gcagatagca gccccgtcaa ggcgggagtg 540 gaaaccacca caccctccaa acaaagcaac aacaagtacg cggccagcag ctatctgagc 600 ctgacgcctg agcagtggaa gtcccacaga agctacagct gccaggtcac gcatgaaggg 660 agcaccgtgg agaagacagt ggcccctaca gaatgttca 699 <210> 422 <211> 15 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 422 agctatgaca tgagc 15

- 442 047127 <210> 423 <211> 51 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 423 cttattagtg gtggtggtag taacacatac tacgcagaat ccgtgaaggg c 51 <210> 424 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 424 cccagtggcc actacttcta cgctatggac gtc 33 <210> 425 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 425 cgggcgagtc agggtattag caactggtta gcc 33 <210> 426 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 426 gctgcatcca gtttgcaaag t 21 <210> 427 <211> 27 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 427 caacaggctg aaagtttccc tcacact 27 <210> 428 <211> 360

- 443 047127 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 428 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggaatg ggtctcactt attagtggtg gtggtagtaa cacatactac 180 gcagaatccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat atttctgtgc gtcccccagt 300 ggccactact tctacgctat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 <210> 429 <211> 321 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 429 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aactggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctttgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcaccctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctgaaagtt tccctcacac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 430 <211> 1416 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 430 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 120 agactctcct gtgcagcctc tggattcacc tttagcagct atgacatgag ctgggtccgc 180 caggctccag ggaaggggct ggaatgggtc tcacttatta gtggtggtgg tagtaacaca 240 tactacgcag aatccgtgaa gggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 300 ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatattt ctgtgcgtcc 360

- 444 047127 cccagtggcc actacttcta cgctatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 420 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 480 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 660 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 720 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 780 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 840 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 900 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgtg cgaggagcag 960 tacggcagca cgtaccgttg cgtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1020 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1080 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1140 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1200 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1260 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1320 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1380 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 1416 <210> 431 <211> 708 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 431 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcttccgtgt ctgcatctgt tggagacaga 120 gtcaccatca cttgtcgggc gagtcagggt attagcaact ggttagcctg gtatcagcag 180 aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tttgctgcat ccagtttgca aagtggggtc 240 ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ccctcaccat cagcagcctg 300 cagcctgaag attttgcaac ttactattgt caacaggctg aaagtttccc tcacactttc 360 ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaacga acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480

- 445 047127 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 708 <210> 432 <211> 15 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 432 agctatgaca tgagc 15 <210> 433 <211> 51 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 433 cttattagtg gtggtggtag tcaaacatac tacgcagaat ccgtgaaggg c 51 <210> 434 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 434 cccagtggcc actacttcta cgctatggac gtc 33 <210> 435 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 435 cgggcgagtc agggtattag caactggtta gcc 33 <210> 436 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 446 047127 <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 436 gctgcatcca gtttgcaaag t 21 <210> 437 <211> 27 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 437 caacaggctg aaagtttccc tcacact 27 <210> 438 <211> 360 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 438 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggaatg ggtctcactt attagtggtg gtggtagtca aacatactac 180 gcagaatccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat atttctgtgc gtcccccagt 300 ggccactact tctacgctat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 <210> 439 <211> 321 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 439 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aactggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctttgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcaccctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctgaaagtt tccctcacac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321

- 447 047127 <210> 440 <211> 1416 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 440 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 120 agactctcct gtgcagcctc tggattcacc tttagcagct atgacatgag ctgggtccgc 180 caggctccag ggaaggggct ggaatgggtc tcacttatta gtggtggtgg tagtcaaaca 240 tactacgcag aatccgtgaa gggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 300 ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatattt ctgtgcgtcc 360 cccagtggcc actacttcta cgctatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 420 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 480 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 660 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 720 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 780 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 840 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 900 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgtg cgaggagcag 960 tacggcagca cgtaccgttg cgtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1020 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1080 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1140 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1200 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1260 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1320 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1380 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 1416 <210> 441 <211> 708

- 448 047127 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 441 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcttccgtgt ctgcatctgt tggagacaga 120 gtcaccatca cttgtcgggc gagtcagggt attagcaact ggttagcctg gtatcagcag 180 aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tttgctgcat ccagtttgca aagtggggtc 240 ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ccctcaccat cagcagcctg 300 cagcctgaag attttgcaac ttactattgt caacaggctg aaagtttccc tcacactttc 360 ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaacga acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 708 <210> 442 <211> 15 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 442 aactatggca tgcat 15 <210> 443 <211> 51 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 443 cttatctggt atgatgcaag taaaaaatac tatgcagaat ccgtgaaggg c 51 <210> 444 <211> 48 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

- 449 047127 <223> Синтетический полинуклеотид <400> 444 gatccctcga gtctaactgg aagtacgggt tactacggta tggacgtc 48 <210> 445 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 445 tctggagata aattggggga taaatatgct tcc 33 <210> 446 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 446 caagatagaa agcggccctc a 21 <210> 447 <211> 27 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 447 caggcgttcg aaagtagcac tgaggta 27 <210> 448 <211> 375 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 448 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtccggctt caccttcagt aactatggca tgcattgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcactt atctggtatg atgcaagtaa aaaatactat 180 gcagaatccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgcgt attactgtgc gagagatccc 300 tcgagtctaa ctggaagtac gggttactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360

- 450 047127 gtcaccgtct cctca 375 <210> 449 <211>318 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 449 tcctatgagc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac agccagcatc 60 acctgctctg gagataaatt gggggataaa tatgcttcct ggtatcagca gaagccaggc 120 cagtcccctg tgctggtcat ttatcaagat agaaagcggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240 gatgaggctg actattactg tcaggcgttc gaaagtagca ctgaggtatt cggcggaggg 300 accaagctga ccgtccta 318 <210> 450 <211> 1431 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 450 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtcagg tgcagctggt ggagtctggg ggaggcgtgg tccagcctgg gaggtccctg 120 agactctcct gtgcagcgtc cggcttcacc ttcagtaact atggcatgca ttgggtccgc 180 caggctccag gcaaggggct ggagtgggtg gcacttatct ggtatgatgc aagtaaaaaa 240 tactatgcag aatccgtgaa gggccgattc accatctcca gagacaattc caagaacacg 300 ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ctgcgtatta ctgtgcgaga 360 gatccctcga gtctaactgg aagtacgggt tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 420 accacggtca ccgtctcctc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc 480 tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 540 cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 600 ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc 660 agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag 720 gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 780 gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 840

- 451 047127 ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 900 cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 960 ccgtgcgagg agcagtacgg cagcacgtac cgttgcgtca gcgtcctcac cgtcctgcac 1020 caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaagc cctcccagcc 1080 cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1140 ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1200 ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1260 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc 1320 accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1380 gctctgcaca accactacac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa a 1431 <210> 451 <211>693 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 451 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcctcc 60 tatgagctga ctcagccacc ctcagtgtcc gtgtccccag gacagacagc cagcatcacc 120 tgctctggag ataaattggg ggataaatat gcttcctggt atcagcagaa gccaggccag 180 tcccctgtgc tggtcattta tcaagataga aagcggccct cagggatccc tgagcgattc 240 tctggctcca actctgggaa cacagccact ctgaccatca gcgggaccca ggctatggat 300 gaggctgact attactgtca ggcgttcgaa agtagcactg aggtattcgg cggagggacc 360 aagctgaccg tcctaggtca gcccaaggct gcaccctcgg tcactctgtt cccgccctcc 420 tctgaggagc ttcaagccaa caaggccaca ctggtgtgtc tcatcagtga cttctacccg 480 ggagccgtga cagtggcctg gaaggcagat agcagccccg tcaaggcggg agtggaaacc 540 accacaccct ccaaacaaag caacaacaag tacgcggcca gcagctatct gagcctgacg 600 cctgagcagt ggaagtccca cagaagctac agctgccagg tcacgcatga agggagcacc 660 gtggagaaga cagtggcccc tacagaatgt tca 693 <210> 452 <211> 15 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

- 452 047127 <223> Синтетический полинуклеотид <400> 452 gattatagca tgagc 15 <210> 453 <211> 51 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 453 ggcattaatt ggaatggtgg taggacacgt tatgcagacg ctgtgaaggg c 51 <210> 454 <211> 36 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 454 gaattcaata acttcgagtc caactggttc gacccc 36 <210> 455 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 455 tctggagatg cattgccaaa aaaatatgct tat 33 <210> 456 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 456 gaggacgcca aacgaccctc c 21 <210> 457 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид

- 453 047127 <400> 457 tactcaacag acgccagtgg taatcatagg gtg 33 <210> 458 <211>363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 458 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaagt gtggtacggc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgttgat gattatagca tgagctgggt ccgccaagtt 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggc attaattgga atggtggtag gacacgttat 180 gcagacgctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gcgccaaaaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggat acggccttat attactgtgc gagagaattc 300 aataacttcg agtccaactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 459 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 459 tcctatgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacaaac ggccaggatc 60 acctgctctg gagatgcatt gccaaaaaaa tatgcttatt ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctctgaggac gccaaacgac cctccgggat ccctgagaga 180 ttctctggct ccagctcagg gacaatggcc accttgacta tcagtggggc ccaggtggag 240 gatgaagctg actactactg ttactcaaca gacgccagtg gtaatcatag ggtgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt ccta 324 <210> 460 <211> 1419 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 460 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgagg tgcagctggt ggagtctggg ggaagtgtgg tacggccggg ggggtccctg 120

- 454 047127 agactctcct gtgcagcctc tggattcacc gttgatgatt atagcatgag ctgggtccgc 180 caagttccag ggaaggggct ggagtgggtc tctggcatta attggaatgg tggtaggaca 240 cgttatgcag acgctgtgaa gggccgattc accatctcca gagacagcgc caaaaactcc 300 ctgtatctgc aaatgaacag tctgagagcc gaggatacgg ccttatatta ctgtgcgaga 360 gaattcaata acttcgagtc caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 420 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 480 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 600 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 660 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 720 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 780 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 840 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 900 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gtgcgaggag 960 cagtacggca gcacgtaccg ttgcgtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1020 aatggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1080 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1140 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1200 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1260 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1320 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1380 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaa 1419 <210> 461 <211> 699 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 461 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcctcc 60 tatgagctga cacagccacc ctcggtgtca gtgtccccag gacaaacggc caggatcacc 120 tgctctggag atgcattgcc aaaaaaatat gcttattggt accagcagaa gccaggccag 180 gcccctgtgc tggtcatctc tgaggacgcc aaacgaccct ccgggatccc tgagagattc 240

- 455 047127 tctggctcca gctcagggac aatggccacc ttgactatca gtggggccca ggtggaggat 300 gaagctgact actactgtta ctcaacagac gccagtggta atcatagggt gttcggcgga 360 gggaccaagc tgaccgtcct aggtcagccc aaggctgcac cctcggtcac tctgttcccg 420 ccctcctctg aggagcttca agccaacaag gccacactgg tgtgtctcat cagtgacttc 480 tacccgggag ccgtgacagt ggcctggaag gcagatagca gccccgtcaa ggcgggagtg 540 gaaaccacca caccctccaa acaaagcaac aacaagtacg cggccagcag ctatctgagc 600 ctgacgcctg agcagtggaa gtcccacaga agctacagct gccaggtcac gcatgaaggg 660 agcaccgtgg agaagacagt ggcccctaca gaatgttca 699 <210> 462 <211> 15 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 462 gattatagca tgagc 15 <210> 463 <211> 51 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 463 ggcattaatt ggaatgctgg taggacacgt tatgcagacg ctgtgaaggg c 51 <210> 464 <211> 36 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 464 gaattcaata acttcgagtc caactggttc gacccc 36 <210> 465 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид

- 456 047127 <400> 465 tctggagatg cattgccaaa aaaatatgct tat 33 <210> 466 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 466 gaggacgcca aacgaccctc c 21 <210> 467 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 467 tactcaacag acgccagtgg taatcatagg gtg 33 <210> 468 <211>363 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 468 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaagt gtggtacggc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgttgat gattatagca tgagctgggt ccgccaagtt 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggc attaattgga atgctggtag gacacgttat 180 gcagacgctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gcgccaaaaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggat acggccttat attactgtgc gagagaattc 300 aataacttcg agtccaactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtgtcc 360 tca 363 <210> 469 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 469 tcctatgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacaaac ggccaggatc 60

- 457 047127 acctgctctg gagatgcatt gccaaaaaaa tatgcttatt ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctctgaggac gccaaacgac cctccgggat ccctgagaga 180 ttctctggct ccagctcagg gacaatggcc accttgacta tcagtggggc ccaggtggag 240 gatgaagctg actactactg ttactcaaca gacgccagtg gtaatcatag ggtgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt ccta 324 <210> 470 <211> 1419 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 470 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgagg tgcagctggt ggagtctggg ggaagtgtgg tacggccggg ggggtccctg 120 agactctcct gtgcagcctc tggattcacc gttgatgatt atagcatgag ctgggtccgc 180 caagttccag ggaaggggct ggagtgggtc tctggcatta attggaatgc tggtaggaca 240 cgttatgcag acgctgtgaa gggccgattc accatctcca gagacagcgc caaaaactcc 300 ctgtatctgc aaatgaacag tctgagagcc gaggatacgg ccttatatta ctgtgcgaga 360 gaattcaata acttcgagtc caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 420 gtgtcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 480 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 600 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 660 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 720 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 780 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 840 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 900 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gtgcgaggag 960 cagtacggca gcacgtaccg ttgcgtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1020 aatggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1080 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1140 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1200 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1260

- 458 047127 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1320 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1380 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggcaaa 1419 <210> 471 <211> 699 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 471 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcctcc 60 tatgagctga cacagccacc ctcggtgtca gtgtccccag gacaaacggc caggatcacc 120 tgctctggag atgcattgcc aaaaaaatat gcttattggt accagcagaa gccaggccag 180 gcccctgtgc tggtcatctc tgaggacgcc aaacgaccct ccgggatccc tgagagattc 240 tctggctcca gctcagggac aatggccacc ttgactatca gtggggccca ggtggaggat 300 gaagctgact actactgtta ctcaacagac gccagtggta atcatagggt gttcggcgga 360 gggaccaagc tgaccgtcct aggtcagccc aaggctgcac cctcggtcac tctgttcccg 420 ccctcctctg aggagcttca agccaacaag gccacactgg tgtgtctcat cagtgacttc 480 tacccgggag ccgtgacagt ggcctggaag gcagatagca gccccgtcaa ggcgggagtg 540 gaaaccacca caccctccaa acaaagcaac aacaagtacg cggccagcag ctatctgagc 600 ctgacgcctg agcagtggaa gtcccacaga agctacagct gccaggtcac gcatgaaggg 660 agcaccgtgg agaagacagt ggcccctaca gaatgttca 699 <210> 472 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 472

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

- 459 047127

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

- 460 047127

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Asp Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 473 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 473

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

- 461 047127

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 474 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 474

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

- 462 047127

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

- 463 047127

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Asp Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 475 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 475

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

- 464 047127

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 476 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 476

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

- 465 047127

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

- 466 047127

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Asp Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 477 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 477

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

- 467 047127

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 478 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 478

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

- 468 047127

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Glu Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

- 469 047127

Asn Tyr Glu Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 479 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 479

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

- 470 047127

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 480 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 480

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

- 471 047127

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Glu Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr

245 250 255

- 472 047127

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Glu Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 481 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 481

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

- 473 047127

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 482 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 482

- 474 047127

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Glu Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr

245 250 255

- 475 047127

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Glu Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 483 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 483

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

- 476 047127

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 484 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид

- 477 047127 <400> 484

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

- 478 047127

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Asp Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 485 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 485

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

- 479 047127

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 486 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 480 047127 <223> Синтетический пептид <400> 486

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

- 481 047127

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Asp Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 487 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 487

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

- 482 047127

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 488 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 483 047127 <220>

<223> Синтетический пептид <400> 488

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

- 484 047127

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Asp Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 489 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 489

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

- 485 047127

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 490 <211> 330

- 486 047127 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 490

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

- 487 047127

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Glu Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Glu Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 491 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 491

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

- 488 047127

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

- 489 047127 <210> 492 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 492

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

- 490 047127

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Glu Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Glu Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 493 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 493

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

- 491 047127

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325

- 492 047127 <210> 494 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 494

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

- 493 047127

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Glu Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Glu Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 495 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 495

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

- 494 047127

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

- 495 047127

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 496 <211>584 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 496

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

- 496 047127

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

- 497 047127

Pro Gly Lys Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu

450 455 460

Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro

465 470 475 480

Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser

485 490 495

Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly

500 505 510

Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys

515 520 525

Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys

530 535 540

Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu

545 550 555 560

Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser

565 570 575

Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 497 <211>584 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 497

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

- 498 047127

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

- 499 047127

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu

450 455 460

Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro 465 470 475 480

Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser

485 490 495

Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly

500 505 510

Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys

515 520 525

Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys

530 535 540

Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu

545 550 555 560

- 500 047127

Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser

565 570 575

Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 498 <211>583 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 498

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

- 501 047127

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

- 502 047127

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile

450 455 460

Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu

465 470 475 480

Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala

485 490 495

Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn

500 505 510

Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro

515 520 525

Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro

530 535 540

Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg

545 550 555 560

Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg

565 570 575

Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 499 <211> 588 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 499

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

- 503 047127

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

- 504 047127

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu

450 455 460

Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn 465 470 475 480

Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn

485 490 495

Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser

500 505 510

Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys

515 520 525

- 505 047127

Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His

530 535 540

Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys 545 550 555 560

Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln

565 570 575

His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 500 <211> 588 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 500

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

- 506 047127

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

- 507 047127

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu

450 455 460

Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn 465 470 475 480

Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn

485 490 495

Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser

500 505 510

Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys

515 520 525

Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His

530 535 540

Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys 545 550 555 560

Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln

565 570 575

His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 501 <211>583 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 501

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

- 508 047127

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

- 509 047127

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile

450 455 460

Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu

465 470 475 480

Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala

485 490 495

Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn

500 505 510

- 510 047127

Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro

515 520 525

Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro

530 535 540

Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg

545 550 555 560

Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg

565 570 575

Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 502 <211>583 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 502

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

- 511 047127

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

- 512 047127

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile

450 455 460

Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu 465 470 475 480

Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala

485 490 495

Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn

500 505 510

Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro

515 520 525

Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro

530 535 540

Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg

545 550 555 560

Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg

565 570 575

Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 503 <211>583 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 513 047127 <223> Синтетический пептид <400> 503

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

- 514 047127

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile

450 455 460

Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu

465 470 475 480

- 515 047127

Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala

485 490 495

Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn

500 505 510

Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro

515 520 525

Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro

530 535 540

Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg

545 550 555 560

Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg

565 570 575

Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 504 <211>583 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 504

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

- 516 047127

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

- 517 047127

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile

450 455 460

Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu

465 470 475 480

Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala

485 490 495

Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn

500 505 510

Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro

515 520 525

Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro

530 535 540

Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg

545 550 555 560

Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg

565 570 575

Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580

- 518 047127 <210> 505 <211>583 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 505

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

- 519 047127

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile

450 455 460

- 520 047127

Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu

465 470 475 480

Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala

485 490 495

Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn

500 505 510

Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro

515 520 525

Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro

530 535 540

Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg

545 550 555 560

Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg

565 570 575

Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 506 <211>583 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 506

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

- 521 047127

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

- 522 047127

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile

450 455 460

Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu 465 470 475 480

Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala

485 490 495

Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn

500 505 510

Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro

515 520 525

Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro

530 535 540

Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg

545 550 555 560

Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg

565 570 575

- 523 047127

Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 507 <211> 588 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 507

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

- 524 047127

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

- 525 047127

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu

450 455 460

Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn 465 470 475 480

Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn

485 490 495

Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser

500 505 510

Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys

515 520 525

Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His

530 535 540

Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys 545 550 555 560

Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln

565 570 575

His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 508 <211>587 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 508

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

- 526 047127

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

- 527 047127

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met

450 455 460

Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp

465 470 475 480

Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys

485 490 495

Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala

500 505 510

Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu

515 520 525

Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg

530 535 540

- 528 047127

Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 545 550 555 560

Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His

565 570 575

Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 509 <211> 588 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 509

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

- 529 047127

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

- 530 047127

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu

450 455 460

Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn 465 470 475 480

Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn

485 490 495

Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser

500 505 510

Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys

515 520 525

Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His

530 535 540

Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys 545 550 555 560

Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln

565 570 575

His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 510 <211>587 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 510

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

- 531 047127

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

- 532 047127

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met

450 455 460

Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp

465 470 475 480

Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys

485 490 495

Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala

500 505 510

Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu

515 520 525

- 533 047127

Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg

530 535 540

Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 545 550 555 560

Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His

565 570 575

Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 511 <211>592 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 511

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

- 534 047127

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

- 535 047127

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly Gln Asp Arg

450 455 460

His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys 465 470 475 480

Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp

485 490 495

Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala

500 505 510

Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val

515 520 525

Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg

530 535 540

Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys 545 550 555 560

Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys

565 570 575

Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser

580 585 590 <210> 512 <211>592 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 512

- 536 047127

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

- 537 047127

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly Gln Asp Arg

450 455 460

His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys 465 470 475 480

Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp

485 490 495

- 538 047127

Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala

500 505 510

Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val

515 520 525

Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg

530 535 540

Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys 545 550 555 560

Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys

565 570 575

Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser

580 585 590 <210> 513 <211>587 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 513

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

- 539 047127

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys

355 360 365

- 540 047127

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met

450 455 460

Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp

465 470 475 480

Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys

485 490 495

Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala

500 505 510

Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu

515 520 525

Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg

530 535 540

Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 545 550 555 560

Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His

565 570 575

Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 514 <211>587 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность

- 541 047127 <220>

<223> Синтетический пептид <400> 514

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

- 542 047127

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met

450 455 460

Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp

465 470 475 480

- 543 047127

Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys

485 490 495

Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala

500 505 510

Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu

515 520 525

Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg

530 535 540

Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 545 550 555 560

Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His

565 570 575

Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 515 <211>587 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 515

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

- 544 047127

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

- 545 047127

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met

450 455 460

Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp

465 470 475 480

Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys

485 490 495

Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala

500 505 510

Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu

515 520 525

Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg

530 535 540

Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 545 550 555 560

Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His

565 570 575

Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser

580 585

- 546 047127 <210> 516 <211>587 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 516

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

- 547 047127

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

- 548 047127

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met

450 455 460

Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp

465 470 475 480

Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys

485 490 495

Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala

500 505 510

Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu

515 520 525

Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg

530 535 540

Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 545 550 555 560

Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His

565 570 575

Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 517 <211>587 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 517

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

- 549 047127

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

- 550 047127

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met

450 455 460

Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp

465 470 475 480

Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys

485 490 495

Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala

500 505 510

Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu

515 520 525

Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg

530 535 540

Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 545 550 555 560

- 551 047127

Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His

565 570 575

Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 518 <211>587 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 518

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

- 552 047127

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

- 553 047127

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met

450 455 460

Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp

465 470 475 480

Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys

485 490 495

Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala

500 505 510

Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu

515 520 525

Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg

530 535 540

Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 545 550 555 560

Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His

565 570 575

Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 519 <211>583 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический пептид <400> 519

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

- 554 047127

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

- 555 047127

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile

450 455 460

Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu

465 470 475 480

Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala

485 490 495

Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn

500 505 510

Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro

515 520 525

Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro

530 535 540

- 556 047127

Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg

545 550 555 560

Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg

565 570 575

Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 520 <211>236 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 520

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30

Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gln Gly Ile Ser Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

100 105 110

Ala Glu Ser Phe Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

130 135 140

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

- 557 047127

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

165 170 175

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235 <210> 521 <211> 472 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 521

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala

115 120 125

- 558 047127

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

130 135 140

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 145 150 155 160

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

165 170 175

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

180 185 190

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

195 200 205

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 210 215 220

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 225 230 235 240

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

245 250 255

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

260 265 270

Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val

275 280 285

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

290 295 300

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln

305 310 315 320

Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

325 330 335

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

340 345 350

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

355 360 365

- 559 047127

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

370 375 380

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

385 390 395 400

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

405 410 415

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

420 425 430

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 522 <211>236 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 522

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30

Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gln Gly Ile Ser Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95

- 560 047127

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

100 105 110

Ala Glu Ser Phe Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

130 135 140

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

165 170 175

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235 <210> 523 <211> 472 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 523

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30

Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 55 60

- 561 047127

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala

115 120 125

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

130 135 140

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 145 150 155 160

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

165 170 175

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

180 185 190

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

195 200 205

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 210 215 220

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 225 230 235 240

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

245 250 255

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

260 265 270

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

275 280 285

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

290 295 300

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln 305 310 315 320

- 562 047127

Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Asp His His

325 330 335

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

340 345 350

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

355 360 365

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

370 375 380

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

385 390 395 400

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

405 410 415

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

420 425 430

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 524 <211> 231 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 524

Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly

1. 5 10 15

Ser Trp Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 20 25 30

Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp 35 40 45

- 563 047127

Lys Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu 50 55 60

Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 65 70 75 80

Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr 85 90 95

Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Phe Glu Ser Ser

100 105 110

Thr Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro

115 120 125

Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu

130 135 140

Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 145 150 155 160

Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala

165 170 175

Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala

180 185 190

Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg

195 200 205

Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 210 215 220

Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 <210> 525 <211> 477 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 525

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

- 564 047127

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30

Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys 65 70 75 80

Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser

115 120 125

Thr Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

130 135 140

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 145 150 155 160

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

165 170 175

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

180 185 190

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

195 200 205

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

210 215 220

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

225 230 235 240

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

245 250 255

- 565 047127

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

260 265 270

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu

275 280 285

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

290 295 300

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 305 310 315 320

Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu

325 330 335

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

340 345 350

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

355 360 365

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

370 375 380

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

385 390 395 400

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

405 410 415

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

420 425 430

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 435 440 445

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

450 455 460

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

465 470 475 <210> 526 <211> 231 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

- 566 047127 <223> Синтетический полипептид <400> 526

Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly

1. 5 10 15

Ser Trp Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 20 25 30

Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp 35 40 45

Lys Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu 50 55 60

Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 65 70 75 80

Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr 85 90 95

Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Phe Glu Ser Ser

100 105 110

Thr Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro

115 120 125

Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu

130 135 140

Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 145 150 155 160

Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala

165 170 175

Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala

180 185 190

Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg

195 200 205

Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 210 215 220

Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230

- 567 047127 <210> 527 <211> 477 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 527

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30

Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys 65 70 75 80

Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95

Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser

115 120 125

Thr Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

130 135 140

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 145 150 155 160

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

165 170 175

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

180 185 190

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

195 200 205

- 568 047127

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

210 215 220

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

225 230 235 240

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

245 250 255

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

260 265 270

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

275 280 285

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

290 295 300

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 305 310 315 320

Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu

325 330 335

Thr Val Asp His His Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

340 345 350

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

355 360 365

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

370 375 380

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 385 390 395 400

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

405 410 415

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

420 425 430

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 435 440 445

- 569 047127

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ser

450 455 460

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

465 470 475 <210> 528 <211>232 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 528

Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly

1. 5 10 15

Ser Trp Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 20 25 30

Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys 35 40 45

Lys Tyr Ala Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu 50 55 60

Val Ile Ser Glu Asp Ala Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 65 70 75 80

Ser Gly Ser Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala 85 90 95

Gln Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Ala Ser

100 105 110

Gly Asn His Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

115 120 125

Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

130 135 140

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 145 150 155 160

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

165 170 175

- 570 047127

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

180 185 190

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

195 200 205

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

210 215 220

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys 225 230 <210> 529 <211>473 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 529

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser 20 25 30

Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Val Asp Asp Tyr Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr 65 70 75 80

Arg Tyr Ala Asp Ala Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser 85 90 95

Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn

115 120 125

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

130 135 140

- 571 047127

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

145 150 155 160

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

165 170 175

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

180 185 190

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

195 200 205

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 210 215 220

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 225 230 235 240

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

245 250 255

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

260 265 270

Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val

275 280 285

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

290 295 300

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu

305 310 315 320

Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

325 330 335

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

340 345 350

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

355 360 365

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

370 375 380

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 385 390 395 400

- 572 047127

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 405 410 415

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

420 425 430

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

435 440 445

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

450 455 460

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 530 <211>233 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 530

Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly

1. 5 10 15

Ser Trp Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 20 25 30

Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys 35 40 45

Lys Tyr Ala Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu 50 55 60

Val Ile Ser Glu Asp Ala Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 65 70 75 80

Ser Gly Ser Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala 85 90 95

Gln Val Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Ala Ser

100 105 110

Gly Asn His Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

115 120 125

- 573 047127

Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

130 135 140

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 145 150 155 160

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

165 170 175

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

180 185 190

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

195 200 205

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

210 215 220

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 225 230 <210> 531 <211>473 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 531

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1. 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser 20 25 30

Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Val Asp Asp Tyr Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr 65 70 75 80

Arg Tyr Ala Asp Ala Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser 85 90 95

- 574 047127

Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn

115 120 125

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

130 135 140

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

145 150 155 160

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

165 170 175

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

180 185 190

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

195 200 205

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 210 215 220

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 225 230 235 240

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

245 250 255

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

260 265 270

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

275 280 285

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

290 295 300

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu

305 310 315 320

Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Asp His

325 330 335

- 575 047127

His Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

340 345 350

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

355 360 365

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

370 375 380

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 385 390 395 400

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 405 410 415

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

420 425 430

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

435 440 445

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln

450 455 460

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 532 <211> 708 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 532 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcttccgtgt ctgcatctgt tggagacaga 120 gtcaccatca cttgtcgggc gagtcagggt attagcaact ggttagcctg gtatcagcag 180 aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tttgctgcat ccagtttgca aagtggggtc 240 ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ccctcaccat cagcagcctg 300 cagcctgaag attttgcaac ttactattgt caacaggctg aaagtttccc tcacactttc 360 ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaacga acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540

- 576 047127 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 708 <210> 533 <211> 1416 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 533 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 120 agactctcct gtgcagcctc tggattcacc tttagcagct atgacatgag ctgggtccgc 180 caggctccag ggaaggggct ggaatgggtg tcacttatta gtggtggtgg tagtcaaaca 240 tactacgcag aatccgtgaa gggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 300 ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatattt ctgtgcgtcc 360 cccagtggcc actacttcta cgctatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtg 420 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 480 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 660 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 720 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 780 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcta tatcacccgg 840 gagcctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 900 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgtg cgaggagcag 960 tacggcagca cgtaccgttg cgtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1020 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1080 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1140 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1200 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1260 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1320 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1380

- 577 047127 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggcaaa 1416 <210> 534 <211> 708 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 534 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcttccgtgt ctgcatctgt tggagacaga 120 gtcaccatca cttgtcgggc gagtcagggt attagcaact ggttagcctg gtatcagcag 180 aaaccaggga aagcccctaa gctcctgatc tttgctgcat ccagtttgca aagtggggtc 240 ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ccctcaccat cagcagcctg 300 cagcctgaag attttgcaac ttactattgt caacaggctg aaagtttccc tcacactttc 360 ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaacga acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 708 <210> 535 <211> 1416 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 535 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgagg tgcagctgtt ggagtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 120 agactctcct gtgcagcctc tggattcacc tttagcagct atgacatgag ctgggtccgc 180 caggctccag ggaaggggct ggaatgggtg tcacttatta gtggtggtgg tagtcaaaca 240 tactacgcag aatccgtgaa gggccggttc accatctcca gagacaattc caagaacacg 300 ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ccgtatattt ctgtgcgtcc 360 cccagtggcc actacttcta cgctatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtg 420 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 480

- 578 047127 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 540 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 600 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 660 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 720 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 780 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 840 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 900 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgtg cgaggagcag 960 tacggcagca cgtaccgttg cgtcagcgtc ctcaccgtgg accaccacga ctggctgaat 1020 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1080 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1140 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1200 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1260 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1320 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacagccac 1380 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggcaaa 1416 <210> 536 <211>693 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 536 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcctcc 60 tatgagctga ctcagccacc ctcagtgtcc gtgtccccag gacagacagc cagcatcacc 120 tgctctggag ataaattggg ggataaatat gcttcctggt atcagcagaa gccaggccag 180 tcccctgtgc tggtcattta tcaagataga aagcggccct cagggatccc tgagcgattc 240 tctggctcca actctgggaa cacagccact ctgaccatca gcgggaccca ggctatggat 300 gaggctgact attactgtca ggcgttcgaa agtagcactg aggtattcgg cggagggacc 360 aagctgaccg tcctaggtca gcccaaggct gcaccctcgg tcactctgtt cccgccctcc 420 tctgaggagc ttcaagccaa caaggccaca ctggtgtgtc tcatcagtga cttctacccg 480 ggagccgtga cagtggcctg gaaggcagat agcagccccg tcaaggcggg agtggaaacc 540 accacaccct ccaaacaaag caacaacaag tacgcggcca gcagctatct gagcctgacg 600

- 579 047127 cctgagcagt ggaagtccca cagaagctac agctgccagg tcacgcatga agggagcacc 660 gtggagaaga cagtggcccc tacagaatgt tca 693 <210> 537 <211>693 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 537 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcctcc 60 tatgagctga ctcagccacc ctcagtgtcc gtgtccccag gacagacagc cagcatcacc 120 tgctctggag ataaattggg ggataaatat gcttcctggt atcagcagaa gccaggccag 180 tcccctgtgc tggtcattta tcaagataga aagcggccct cagggatccc tgagcgattc 240 tctggctcca actctgggaa cacagccact ctgaccatca gcgggaccca ggctatggat 300 gaggctgact attactgtca ggcgttcgaa agtagcactg aggtattcgg cggagggacc 360 aagctgaccg tcctaggtca gcccaaggct gcaccctcgg tcactctgtt cccgccctcc 420 tctgaggagc ttcaagccaa caaggccaca ctggtgtgtc tcatcagtga cttctacccg 480 ggagccgtga cagtggcctg gaaggcagat agcagccccg tcaaggcggg agtggaaacc 540 accacaccct ccaaacaaag caacaacaag tacgcggcca gcagctatct gagcctgacg 600 cctgagcagt ggaagtccca cagaagctac agctgccagg tcacgcatga agggagcacc 660 gtggagaaga cagtggcccc tacagaatgt tca 693 <210> 538 <211> 693 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 538 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcctcc 60 tatgagctga ctcagccacc ctcagtgtcc gtgtccccag gacagacagc cagcatcacc 120 tgctctggag ataaattggg ggataaatat gcttcctggt atcagcagaa gccaggccag 180 tcccctgtgc tggtcattta tcaagataga aagcggccct cagggatccc tgagcgattc 240 tctggctcca actctgggaa cacagccact ctgaccatca gcgggaccca ggctatggat 300 gaggctgact attactgtca ggcgttcgaa agtagcactg aggtattcgg cggagggacc 360 aagctgaccg tcctaggtca gcccaaggct gcaccctcgg tcactctgtt cccgccctcc 420

- 580 047127 tctgaggagc ttcaagccaa caaggccaca ctggtgtgtc tcatcagtga cttctacccg 480 ggagccgtga cagtggcctg gaaggcagat agcagccccg tcaaggcggg agtggaaacc 540 accacaccct ccaaacaaag caacaacaag tacgcggcca gcagctatct gagcctgacg 600 cctgagcagt ggaagtccca cagaagctac agctgccagg tcacgcatga agggagcacc 660 gtggagaaga cagtggcccc tacagaatgt tca 693 <210> 539 <211> 1431 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 539 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtcagg tgcagctggt ggagtctggg ggaggcgtgg tccagcctgg gaggtccctg 120 agactctcct gtgcagcgtc cggcttcacc ttcagtaact atggcatgca ttgggtccgc 180 caggctccag gcaaggggct ggagtgggtg gcacttatct ggtatgatgc aagtaaaaaa 240 tactatgcag aatccgtgaa gggccgattc accatctcca gagacaattc caagaacacg 300 ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc gaggacacgg ctgcgtatta ctgtgcgaga 360 gatccctcga gtctaactgg aagtacgggt tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 420 accacggtca ccgtgtcctc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc 480 tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 540 cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 600 ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc 660 agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag 720 gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 780 gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 840 ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 900 cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 960 ccgtgcgagg agcagtacgg cagcacgtac cgttgcgtca gcgtcctcac cgtggaccac 1020 cacgactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaagc cctcccagcc 1080 cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1140 ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1200 ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1260

- 581 047127 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc 1320 accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1380 gctctgcaca gccactacac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggcaa a 1431 <210> 540 <211> 699 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 540 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcctcc 60 tatgagctga cacagccacc ctcggtgtca gtgtccccag gacaaacggc caggatcacc 120 tgctctggag atgcattgcc aaaaaaatat gcttattggt accagcagaa gccaggccag 180 gcccctgtgc tggtcatctc tgaggacgcc aaacgaccct ccgggatccc tgagagattc 240 tctggctcca gctcagggac aatggccacc ttgactatca gtggggccca ggtggaggat 300 gaagctgact actactgtta ctcaacagac gccagtggta atcatagggt gttcggcgga 360 gggaccaagc tgaccgtcct aggtcagccc aaggctgcac cctcggtcac tctgttcccg 420 ccctcctctg aggagcttca agccaacaag gccacactgg tgtgtctcat cagtgacttc 480 tacccgggag ccgtgacagt ggcctggaag gcagatagca gccccgtcaa ggcgggagtg 540 gaaaccacca caccctccaa acaaagcaac aacaagtacg cggccagcag ctatctgagc 600 ctgacgcctg agcagtggaa gtcccacaga agctacagct gccaggtcac gcatgaaggg 660 agcaccgtgg agaagacagt ggcccctaca gaatgttca 699 <210> 541 <211> 1419 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 541 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgagg tgcagctggt ggagtctggg ggaagtgtgg tacggccggg ggggtccctg 120 agactctcct gtgcagcctc tggattcacc gttgatgatt atagcatgag ctgggtccgc 180 caagttccag ggaaggggct ggagtgggtg tctggcatta attggaatgc tggtaggaca 240 cgttatgcag acgctgtgaa gggccgattc accatctcca gagacagcgc caaaaactcc 300 ctgtatctgc aaatgaacag tctgagagcc gaggatacgg ccttatatta ctgtgcgaga 360

- 582 047127 gaattcaata acttcgagtc caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 420 gtgtcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 480 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 600 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 660 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 720 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 780 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct ctatatcacc 840 cgggagcctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 900 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gtgcgaggag 960 cagtacggca gcacgtaccg ttgcgtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1020 aatggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1080 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1140 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1200 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1260 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1320 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1380 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggcaaa 1419 <210> 542 <211> 699 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 542 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcctcc 60 tatgagctga cacagccacc ctcggtgtca gtgtccccag gacaaacggc caggatcacc 120 tgctctggag atgcattgcc aaaaaaatat gcttattggt accagcagaa gccaggccag 180 gcccctgtgc tggtcatctc tgaggacgcc aaacgaccct ccgggatccc tgagagattc 240 tctggctcca gctcagggac aatggccacc ttgactatca gtggggccca ggtggaggat 300 gaagctgact actactgtta ctcaacagac gccagtggta atcatagggt gttcggcgga 360 gggaccaagc tgaccgtcct aggtcagccc aaggctgcac cctcggtcac tctgttcccg 420 ccctcctctg aggagcttca agccaacaag gccacactgg tgtgtctcat cagtgacttc 480

- 583 047127 tacccgggag ccgtgacagt ggcctggaag gcagatagca gccccgtcaa ggcgggagtg 540 gaaaccacca caccctccaa acaaagcaac aacaagtacg cggccagcag ctatctgagc 600 ctgacgcctg agcagtggaa gtcccacaga agctacagct gccaggtcac gcatgaaggg 660 agcaccgtgg agaagacagt ggcccctaca gaatgttca 699 <210> 543 <211> 1419 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полинуклеотид <400> 543 atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtgagg tgcagctggt ggagtctggg ggaagtgtgg tacggccggg ggggtccctg 120 agactctcct gtgcagcctc tggattcacc gttgatgatt atagcatgag ctgggtccgc 180 caagttccag ggaaggggct ggagtgggtg tctggcatta attggaatgc tggtaggaca 240 cgttatgcag acgctgtgaa gggccgattc accatctcca gagacagcgc caaaaactcc 300 ctgtatctgc aaatgaacag tctgagagcc gaggatacgg ccttatatta ctgtgcgaga 360 gaattcaata acttcgagtc caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 420 gtgtcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 480 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 600 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 660 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 720 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 780 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 840 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 900 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gtgcgaggag 960 cagtacggca gcacgtaccg ttgcgtcagc gtcctcaccg tggaccacca cgactggctg 1020 aatggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1080 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1140 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1200 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1260 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1320

- 584 047127 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacagc 1380 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggcaaa 1419 <210> 544 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 544

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Asp

180 185 190

- 585 047127

His His Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 545 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 545

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

- 586 047127

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

- 587 047127

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 546 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 546

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

- 588 047127

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Asp

180 185 190

His His Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 325 <210> 547 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 547

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

- 589 047127

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

- 590 047127

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 548 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 548

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

- 591 047127

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Asp

180 185 190

His His Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 549 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 549

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

- 592 047127

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

- 593 047127

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 550 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 550

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

- 594 047127

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Asp

180 185 190

His His Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr 305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 551 <211> 330 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 551

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

- 595 047127

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

- 596 047127

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 <210> 552 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 552

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

- 597 047127

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Asp

180 185 190

His His Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 553 <211> 329 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 553

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

- 598 047127

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

- 599 047127

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325 <210> 554 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 554

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

- 600 047127

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 555 <211> 334 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 555

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1. 5 10 15

- 601 047127

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

- 602 047127

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 <210> 556 <211> 450 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 556

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

- 603 047127

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

- 604 047127

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly

450 <210> 557 <211> 450 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 557

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

- 605 047127

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

- 606 047127

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Asp Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly

450 <210> 558 <211> 450 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 558

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Arg Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asp Asp Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Ala Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Phe Asn Asn Phe Glu Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

- 607 047127

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Glu Asn Gln Val Ser

355 360 365

- 608 047127

Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Glu Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly

450 <210> 559 <211> 454 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 559

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

- 609 047127

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

- 610 047127

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 560 <211> 454 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 560

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

- 611 047127

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

- 612 047127

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Asp Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 561 <211> 454 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 561

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 85 90 95

- 613 047127

Ala Arg Asp Pro Ser Ser Leu Thr Gly Ser Thr Gly Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

- 614 047127

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Glu

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Glu

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 562 <211>583 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 562

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

- 615 047127

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

- 616 047127

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile

450 455 460

Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu

465 470 475 480

Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala

485 490 495

Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn

500 505 510

Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro

515 520 525

Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro

530 535 540

Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg

545 550 555 560

Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg

565 570 575

Thr His Gly Ser Glu Asp Ser

580

- 617 047127 <210> 563 <211>582 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 563

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

- 618 047127

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

- 619 047127

Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp

450 455 460

Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe

465 470 475 480

Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe

485 490 495

Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn

500 505 510

Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro

515 520 525

Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser

530 535 540

Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe

545 550 555 560

Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr

565 570 575

His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 564 <211>583 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 564

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

- 620 047127

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

- 621 047127

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile

450 455 460

Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu

465 470 475 480

Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala

485 490 495

Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn

500 505 510

Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro

515 520 525

Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro

530 535 540

Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg

545 550 555 560

- 622 047127

Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg

565 570 575

Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 565 <211>582 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 565

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

- 623 047127

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

- 624 047127

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp

450 455 460

Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe

465 470 475 480

Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe

485 490 495

Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn

500 505 510

Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro

515 520 525

Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser

530 535 540

Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe

545 550 555 560

Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr

565 570 575

His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 566 <211>587 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 566

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

- 625 047127

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

- 626 047127

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met

450 455 460

Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp

465 470 475 480

Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys

485 490 495

Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala

500 505 510

Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu

515 520 525

Lys Ala Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg

530 535 540

- 627 047127

Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 545 550 555 560

Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His

565 570 575

Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 567 <211>587 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 567

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

- 628 047127

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

- 629 047127

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met

450 455 460

Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp

465 470 475 480

Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys

485 490 495

Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala

500 505 510

Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu

515 520 525

Lys Glu Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg

530 535 540

Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu 545 550 555 560

Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His

565 570 575

Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser 580 585 <210> 568 <211>582 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 568

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

- 630 047127

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

- 631 047127

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp

450 455 460

Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe

465 470 475 480

Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe

485 490 495

Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn

500 505 510

- 632 047127

Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro

515 520 525

Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser

530 535 540

Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe

545 550 555 560

Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr

565 570 575

His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 569 <211>582 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 569

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

- 633 047127

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

- 634 047127

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp

450 455 460

Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe

465 470 475 480

Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe

485 490 495

Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn

500 505 510

Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro

515 520 525

Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser

530 535 540

Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe

545 550 555 560

Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr

565 570 575

His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 570 <211>582 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид

- 635 047127 <400> 570

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

- 636 047127

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp

450 455 460

Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe

465 470 475 480

Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe

485 490 495

- 637 047127

Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn

500 505 510

Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Ala Lys Pro Pro

515 520 525

Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser

530 535 540

Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe

545 550 555 560

Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr

565 570 575

His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 571 <211>582 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 571

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

- 638 047127

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

- 639 047127

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp

450 455 460

Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe

465 470 475 480

Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe

485 490 495

Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn

500 505 510

Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro

515 520 525

Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser

530 535 540

Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe

545 550 555 560

Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr

565 570 575

His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 572 <211>582

- 640 047127 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 572

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

- 641 047127

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp

450 455 460

- 642 047127

Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe

465 470 475 480

Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe

485 490 495

Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn

500 505 510

Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro

515 520 525

Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser

530 535 540

Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe

545 550 555 560

Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr

565 570 575

His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 573 <211>582 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 573

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

- 643 047127

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

- 644 047127

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Lys Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Glu Met Arg Gln Leu Ile Asp

450 455 460

Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe

465 470 475 480

Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe

485 490 495

Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn

500 505 510

Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Glu Lys Pro Pro

515 520 525

Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser

530 535 540

Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe

545 550 555 560

Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr

565 570 575

- 645 047127

His Gly Ser Glu Asp Ser 580 <210> 574 <211> 449 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 574

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

- 646 047127

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

- 647 047127

Gly <210> 575 <211> 449 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 575

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

- 648 047127

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

- 649 047127

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Asp Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly <210> 576 <211> 449 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетический полипептид <400> 576

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Leu Ile Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Ser Pro Ser Gly His Tyr Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

- 650 047127

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Glu Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Glu Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Glu Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

- 651 047127

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly

Claims (36)

1. Конъюгат, содержащий мутеин IL-21 и антитело к PD-1, где мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2;

QGQDX HMXXM XXXXX XVDXL KNXVN DLVPE FLPAP EDVET NCEWS AFSCF QKAQL KSANT GNNEX XIXXX XXXLX XXXXX TNAGR RQKHR LTCPS CDSYE KKPPK EFLXX FXXLL XXMXX QHXSS RTHGS EDS (SEQ ID NO: 2), где X представляет собой любую аминокислоту, и где указанная аминокислотная последовательность мутеина IL-21 отличается от аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1) одной или двумя аминокислотами.

2. Конъюгат по п.1, где отличие(я) между аминокислотной последовательностью мутеина IL-21 и аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 находится(ятся) в пределах (A) аминокислот 10-15 включительно, или аминокислот 105-123 включительно, последовательности SEQ ID NO: 2, необязательно где отличие(я) выявляют в аминокислотах 11, 14, 15, 109, 110, 112, 113, 116, 119, 120 и/или 123 последовательности SEQ ID NO: 2, или (B) аминокислот 5-25 включительно, или аминокислот 65-80 включительно, последовательности SEQ ID NO: 2, необязательно где отличие(я) выявляют в аминокислотах 5, 8, 9, 12, 13, 16, 19, 23, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79 и/или 80 последовательности SEQ ID NO: 2.

3. Конъюгат по п.1 или 2, где мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность с одной аминокислотной заменой относительно аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1).

4. Конъюгат по п.3, где аминокислотная замена находится в положении 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 119, 120 или 123 последовательности SEQ ID NO: 1.

5. Конъюгат по любому из пп.1-4, где мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену:

a) в положении 5, 8, 9, 12, 14, 15, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 80, 116 или 119 последовательности SEQ ID NO: 1, где аминокислота-заместитель представляет собой алифатическую аминокислоту;

b) в положении 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 110, 112, 116, 117, 119, 120 или 123 последовательности SEQ ID NO: 1, где аминокислота-заместитель представляет собой кислую аминокислоту;

c) в положении 5, 9, 73, 76, 109, 113 или 116 последовательности SEQ ID NO: 1, где аминокислотазаместитель представляет собой основную аминокислоту;

d) в положении 5, 8, 9, 70 или 76 последовательности SEQ ID NO: 1, где аминокислота-заместитель представляет собой ароматическую аминокислоту;

e) в положении 5, 8, 9, 12, 15, 73, 76, 116 или 119 последовательности SEQ ID NO: 1, где аминокислота-заместитель представляет собой аминокислоту, содержащую амид боковой цепи;

f) в положении 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 73, 76, 116 или 119 последовательности SEQ ID NO: 1, где аминокислота-заместитель представляет собой неароматическую аминокислоту, содержащую гидроксил боковой цепи;

g) в положении 65, 66, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 77 или 80 последовательности SEQ ID NO: 1, где аминокислота-заместитель представляет собой иминокислоту;

h) в положении 5, 9, 15, 76, 116 или 119 последовательности SEQ ID NO: 1, где аминокислотазаместитель представляет собой аминокислоту, содержащую серосодержащую боковую цепь; или

i) их комбинацию.

6. Конъюгат по любому из пп.1-5, где мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену, где аминокислота

i) в положении 5 представляет собой A, D, E, G, H, I, K, L, M, N, Q, S, T, V или Y;

ii) в положении 8 представляет собой A, D, E, N, S, T, V или Y;

iii) в положении 9 представляет собой A, D, E, G, H, I, K, L, M, N, Q, S, T, V или Y;

iv) в положении 11 представляет собой D или S;

v) в положении 12 представляет собой A, D, E, N, S, T или V;

vi) в положении 13 представляет собой D;

vii) в положении 14 представляет собой A, D или S;

- 652 047127 viii) в положении 15 представляет собой A, E, I, M, N, Q, S, T или V;

ix) в положении 16 представляет собой D или E;

x) в положении 19 представляет собой D;

xi) в положении 23 представляет собой D;

xii) в положении 65 представляет собой D, G или P;

xiii) в положении 66 представляет собой D, G или P;

xiv) в положении 68 представляет собой Q;

xv) в положении 69 представляет собой D, G или P;

xvi) в положении 70 представляет собой E, G, P или Y;

xvii) в положении 71 представляет собой L;

xviii) в положении 72 представляет собой D, G или P;

xix) в положении 73 представляет собой A, D, E, G, H, I, N, P, Q, S или V;

xx) в положении 75 представляет собой D, G или P;

xxi) в положении 76 представляет собой A, D, E, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V или Y;

xxii) в положении 77 представляет собой D, G или P;

xxiii) в положении 78 представляет собой D;

xxiv) в положении 79 представляет собой D;

xxv) в положении 80 представляет собой G или P;

xxvi) в положении 109 представляет собой K;

xxvii) в положении 110 представляет собой D;

xxviii) в положении 112 представляет собой D;

xxix) в положении 113 представляет собой K;

xxx) в положении 116 представляет собой A, D, E, I, K, L, M, N, S, T или V;

xxxi) в положении 117 представляет собой D;

xxxii) в положении 119 представляет собой A, D, E, M, N, Q, S или T;

xxxiii) в положении 120 представляет собой D;

xxxiv) в положении 123 представляет собой D; или xxxv) их комбинация.

7. Конъюгат по любому из предыдущих пунктов, где мутеин IL-21 содержит:

(a) аминокислотную последовательность любую из SEQ ID NO: 3-21, 23-56, 58-112, 114-198, 249254 и 283; или (b) аминокислотную последовательность любую из SEQ ID NO: 199-208, 210-222, 224-248 и 255.

8. Конъюгат по любому из предыдущих пунктов, где мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность с двумя аминокислотными заменами относительно аминокислотной последовательности IL-21 человека (SEQ ID NO: 1), необязательно где аминокислотная замена находится в двух из положений 5, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 23, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 109, 110, 112, 113, 116, 117, 119, 120 или 123 последовательности SEQ ID NO: 1.

9. Конъюгат по п.8, где аминокислотная замена находится в двух из положений 5, 9, 73 и 76 последовательности SEQ ID NO: 1.

10. Конъюгат по любому из предыдущих пунктов, где мутеин IL-21 содержит любое два из следующего:

(i) аминокислоту в положении 5 последовательности SEQ ID NO: 1, где указанную аминокислоту выбирают из группы, состоящей из: A, D, E, G, H, I, K, L, M, N, Q, S, T, V или Y;

(ii) аминокислоту в положении 9 последовательности SEQ ID NO: 1, где указанную аминокислоту выбирают из группы, состоящей из: A, D, E, G, H, I, K, L, M, N, Q, S, T, V или Y;

(iii) аминокислоту в положении 73 последовательности SEQ ID NO: 1, где указанную аминокислоту выбирают из группы, состоящей из: A, D, E, G, H, I, N, P, Q, S или Y; и (iv) аминокислоту в положении 76 последовательности SEQ ID NO: 1, где указанную аминокислоту выбирают из группы, состоящей из: A, D, E, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V или Y.

11. Конъюгат по любому из пп.1-9, где мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену в положении 5, 9 или 73 последовательности SEQ ID NO: 1, где

i) аминокислота в положении 5 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из A, D, E, G, H, I, K, L, M, N, Q, S, T, V и Y;

ii) аминокислоту в положении 9 выбирают из группы, состоящей из A, D, E, G, H, I, K, L, M, N, Q, S, T, V и Y;

iii) аминокислоту в положении 73 выбирают из группы, состоящей из A, D, E, G, H, I, N, P, Q, S и V; или iv) их комбинация.

12. Конъюгат по любому из предыдущих пунктов, где мутеин IL-21 содержит аминокислотную замену в положении 76 последовательности SEQ ID NO: 1, и аминокислота-заместитель в положении 76 представляет собой алифатическую аминокислоту или кислотную аминокислоту, необязательно где алифатическая аминокислота представляет собой аланин, или где кислотная аминокислота представляет

- 653 047127 собой глутаминовую кислоту.

13. Конъюгат по любому из предыдущих пунктов, где мутеин IL-21 напрямую присоединен к Fc антитела.

14. Конъюгат по любому из предыдущих пунктов, где мутеин IL-21 присоединен к Fc антитела через линкер.

15. Конъюгат по п.13 или 14, где указанный конъюгат содержит единственный мутеин IL-21, где указанный единственный мутеин IL-21 связан с C-концом одной из двух тяжелых цепей антитела.

16. Конъюгат по п.13 или 14, где указанный конъюгат содержит два мутеина IL-21, где первый мутеин IL-21 связан с C-концом первой тяжелой цепи антитела, и второй мутеин IL-21 связан с C-концом второй тяжелой цепи антитела, необязательно где указанный первый мутеин IL-21 имеет ту же аминокислотную последовательность, что и второй мутеин IL-21.

17. Конъюгат по п.16, где указанный первый мутеин IL-21 и указанный второй мутеин IL-21 имеют одну и ту же аминокислотную последовательность.

18. Конъюгат по п.16, где указанный первый мутеин IL-21 и указанный второй мутеин IL-21 имеет различные аминокислотные последовательности.

19. Конъюгат по любому из предыдущих пунктов, где мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность любую из SEQ ID NO: 233-245.

20. Конъюгат по п.19, где мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 244.

21. Конъюгат по п.19, где мутеин IL-21 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 245.

22. Конъюгат по любому из предыдущих пунктов, где конъюгат представляет собой слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антитело к PD-1.

23. Конъюгат по п.22, где слитый белок содержит:

(i) две лёгкие цепи, где каждая легкая цепь включает лёгкую цепь SEQ ID NO: 391, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 498-500 или 519; или (ii) две лёгкие цепи, где каждая легкая цепь включает лёгкую цепь SEQ ID NO: 391, тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 501-506, и тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь любую из SEQ ID NO: 556-558; или (iii) две лёгкие цепи, где каждая легкая цепь включает лёгкую цепь SEQ ID NO: 371, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 508-512; или (iv) две лёгкие цепи, где каждая легкая цепь включает лёгкую цепь SEQ ID NO: 371, тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, содержащую аминокислотную последовательность любую из SEQ ID NO: 513-518, и тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность любую из SEQ ID NO: 559-561;

(v) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 498-500 или 519; или (vi) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389, тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 501-506, и тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь любую из SEQ ID NO: 556-558; или (vii) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 508-512; или (viii) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369, тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 513-518, и тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь любую из SEQ ID NO: 559-561; или (ix) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389 и константную область легкой цепи, включенную в SEQ ID NO: 391, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 498-500 или 519; или (x) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389 и константную область легкой цепи, включенную в SEQ ID NO: 391,

- 654 047127 тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 501-506, и тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь любую из SEQ ID NO: 556-558; или (xi) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369 и константную область легкой цепи, включенную в SEQ ID NO: 371, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 508-512; или (xii) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369 и константную область легкой цепи, включенную в SEQ ID NO: 371, тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, любую из SEQ ID NO: 513-518, и тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь любую из SEQ ID NO: 559-561.

24. Конъюгат по п.1, где конъюгат представляет собой слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антитело к PD-1, где слитый белок содержит:

(i) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3, содержащие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 385, 386 и 387, соответственно;

(ii) две тяжелые цепи, где каждая тяжелая цепь содержит HC CDR1, HC CDR2 и HC CDR3, содержащие аминокислотную последовательность SEQ ID NOs:382, 383 и 384, соответственно; и (iii) мутеин IL-21, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 244, где IL 21 слит с одной из тяжелых цепей антитела.

25. Конъюгат по п.24, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389, и каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 388.

26. Конъюгат по п.1, где конъюгат представляет собой слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антитело к PD-1, где слитый белок содержит:

(i) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает легкую цепь SEQ ID NO: 391;

(ii) одну тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь SEQ ID NO: 556; и (iii) одну тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую последовательность SEQ ID NO: 501.

27. Конъюгат по п.1, где конъюгат представляет собой слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антитело к PD-1, где:

(a) слитый белок содержит:

(i) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389;

(ii) одну тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь SEQ ID NO: 556; и (iii) одну тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую последовательность SEQ ID NO: 501; или (b) слитый белок содержит:

(i) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389 и константную область легкой цепи, включенную в SEQ ID NO: 391;

(ii) одну тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь SEQ ID NO: 556; и (iii) одну тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 501.

28. Конъюгат по п.1, где конъюгат представляет собой слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антитело к PD-1, где слитый белок содержит:

(i) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает легкую цепь SEQ ID NO: 391, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 499, или (ii) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 499, или (iii) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389 и константную область легкой цепи, включенную в SEQ ID NO: 391, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 499, или (iv) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает легкую цепь SEQ ID NO: 391, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 519; или (v) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 519; или (vi) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 389 и константную область легкой цепи, включенную в SEQ ID NO: 391, и

- 655 047127 два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт слияния содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 519.

29. Конъюгат по п.1, где конъюгат представляет собой слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антитело к PD-1, где слитый белок содержит:

(i) две легкие цепи, где каждая легкая цепь содержит LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3, содержащие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 365, 366 и 367, соответственно;

(ii) две тяжёлые цепи, где каждая тяжелая цепь содержит HC CDR1, HC CDR2, и HC CDR3, содержащие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 362, 363 и 364, соответственно; и (iii) мутеин IL-21, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 244, где IL 21 слит с одной из тяжелых цепей антитела.

30. Конъюгат по п.29, где каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369, и каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи SEQ ID NO: 368.

31. Конъюгат по п.1, где конъюгат представляет собой слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антитело к PD-1, где:

(a) слитый белок содержит:

(i) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает легкую цепь SEQ ID NO: 371;

(ii) одну тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь SEQ ID NO: 559; и (iii) одну тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 513; или (b) слитый белок содержит:

(i) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369;

(ii) одну тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь SEQ ID NO: 559; и (iii) одну тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 513; или (c) слитый белок содержит:

(i) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369 и константную область легкой цепи, включенную в SEQ ID NO: 371;

(ii) одну тяжелую цепь, включающую тяжелую цепь SEQ ID NO: 559; и (iii) одну тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, включающую тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 513.

32. Конъюгат по п.1, где конъюгат представляет собой слитый белок, содержащий мутеин IL-21 и антитело к PD-1, где слитый белок содержит:

(i) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает легкую цепь SEQ ID NO: 371, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 508, или (ii) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 508, или (iii) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369 и константную область легкой цепи, включенную в SEQ ID NO: 371, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 508, или (iv) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает легкую цепь SEQ ID NO: 371, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 511; или (v) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 511; или (vi) две легкие цепи, где каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи SEQ ID NO: 369 и константную область легкой цепи, включенную в SEQ ID NO: 371, и два продукта слияния тяжелой цепи и мутеина IL-21, где каждый продукт содержит тяжелую цепь, слитую с мутеином IL-21, SEQ ID NO: 511.

33. Набор для лечения рака или солидной опухоли у субъекта, содержащий конъюгат по любому из предыдущих пунктов и контейнер.

34. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп.1-32 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

35. Применение фармацевтической композиции по п.34 для лечения рака или солидной опухоли у субъекта.

36. Применение по п.35, где субъект имеет солидную опухоль.