EA045876B1 - Способ получения бензоазепинового соединения - Google Patents
Способ получения бензоазепинового соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA045876B1 EA045876B1 EA202192088 EA045876B1 EA 045876 B1 EA045876 B1 EA 045876B1 EA 202192088 EA202192088 EA 202192088 EA 045876 B1 EA045876 B1 EA 045876B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- reaction
- alkaline earth
- metal hydroxides
- Prior art date
Links
- -1 BENZOAZEPINE COMPOUND Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIZQREHVDDPWOK-UHFFFAOYSA-N IP(I)(I)=O Chemical compound IP(I)(I)=O VIZQREHVDDPWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPJWIROQQFWMMK-UHFFFAOYSA-L beryllium dihydroxide Chemical compound [Be+2].[OH-].[OH-] WPJWIROQQFWMMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001865 beryllium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUQCRZBKUBHQT-UHFFFAOYSA-N phosphoryl fluoride Chemical compound FP(F)(F)=O FFUQCRZBKUBHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения производного бензоазепина.
Уровень техники
Толваптан обладает антагонистической активностью в отношении рецептора вазопрессина V2 и ис пользуется в качестве диуретика и т.п.
Однако поскольку толваптан плохо растворим в воде, его лекарственная форма и путь введения являются строго ограниченными. В патентной литературе 1 предложена пролекарственная форма толваптана, имеющая превосходную растворимость в воде.
Применение таких пролекарственных форм может дать возможность получать пользу от фармакологического действия толваптана во множестве лекарственных форм.
В то же самое время, если такие пролекарственные формы могут быть получены с меньшим количеством реакционных стадий, то будет достигнуто значительное преимущество с точки зрения стоимости и эффективности производства.
Пролекарственные формы толваптана имеют высокую растворимость в воде и трудно отделимы от большого количества неорганических солей, образующихся во время реакции гидролиза с гидроксидом щелочного металла и гидроксидом щелочноземельного металла. В соответствии с этим, обычный способ получения пролекарственной формы толваптана требует двух стадий: стадию взаимодействия соединения, представленного формулой (2), оксигалогенида фосфора и одного или нескольких элементов, выбранных из гидроксидов щелочных металлов и гидроксидов щелочноземельных металлов, для выделения соединения, представленного формулой (1) ниже, в качестве аморфного соединения; и стадию получения фосфатного соединения, представленного формулой (1) ниже, в виде соли щелочного металла или щелочноземельного металла.
Кроме того, выделение аморфного соединения требует нейтрализации и двухкратной экстракции. Кроме того, выделение не подходит для массового синтеза из-за плохих свойств аморфного соединения и является невыгодным с точки зрения стоимости и эффективности производства.
Список цитируемой литературы
Патентная литература
Патентный документ 1: патент Японии № 4644287.
Краткое изложение сущности изобретения
Техническая проблема
Принимая во внимание вышесказанное, целью настоящего изобретения является создание способа получения пролекарственной формы толваптана, имеющего превосходную растворимость в воде, с меньшим количеством стадий, чем у традиционных способов.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения указанной выше проблемы. Как результат, авторы обнаружили, что посредством телескопической непрерывной реакции с использованием оксигалогенида фосфора и одного элемента, выбранного из гидроксидов щелочных металлов и гидроксидов щелочноземельных металлов, пролекарственная форма толваптана, имеющая превосходную растворимость в воде, может быть получена с меньшим количеством стадий и операций, без выделения фосфатного соединения, представленного формулой (1). Авторы настоящего изобретения провели дальнейшие исследования, основанные на этом открытии, и создали настоящее изобретение.
В частности, настоящее изобретение относится к следующим способам получения бензоазепинового соединения.
Пункт 1.
Способ получения соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла фосфатного соединения, представленного формулой (1)
- 1 045876
оксигалогенид фосфора и один или несколько элементов, выбранных из гидроксидов щелочных металлов и гидроксидов щелочноземельных металлов, подвергают телескопической непрерывной реакции.
Пункт 2.
Способ получения по п.1, где оксигалогенид фосфора используют в количестве от 1 до 20 молей на моль соединения, представленного формулой (2).
Пункт 2А.
Способ получения по п.1, где оксигалогенид фосфора используют в количестве от 1 до 20 молей, предпочтительно, от 1 до 10 молей и, более предпочтительно, от 1 до 5 молей на моль соединения, представленного формулой (2).
Пункт 3.
Способ получения по п.1 или 2, где реакцию проводят при температуре от -100 до 50°С.
Пункт 3А.
Способ получения по п.1 или 2, где реакцию проводят при температуре от -100 до 50°C, предпочтительно, от -50°C до комнатной температуры и, более предпочтительно, от -30°C до комнатной температуры.
Предпочтительные эффекты изобретения
Согласно способу получения по настоящему изобретению пролекарственная форма толваптана, обладающая превосходной растворимостью в воде, может быть получена без выделения промежуточного соединения толваптана. Таким образом, способ получения настоящего изобретения является простым, превосходным в плане осуществления и промышленно выгодным.
Производное бензоазепина (соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла фосфатного соединения, представленного формулой (1)), может быть получено, подвергая соединение (общее название: толваптан), представленное формулой (2), оксигалогенид фосфора и один или несколько гидроксидов, выбранных из гидроксидов щелочных металлов и гидроксидов щелочноземельных металлов, телескопической непрерывной реакции. Кроме того, производное бензоазепина может быть получено без выделения фосфатного соединения, представленного формулой (1).
В способе получения по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (2), оксигалогенид фосфора и гидроксид присутствуют в реакционной системе. В частности, предпочтительно, чтобы оксигалогенид фосфора и основное соединение добавляли в реакционный растворитель, содержащий соединение, представленное формулой (2), для проведения дигалогенного фосфорилирования гид
- 2 045876 роксильной группы, после чего добавляют гидроксид. Порядок добавления предпочтительно является таким, чтобы гидроксид добавляли после добавления оксигалогенида фосфора и основного соединения.
Можно использовать широкий спектр известных оксигалогенидов фосфора, без особого ограничения. В частности, можно использовать один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из оксихлорида фосфора, оксифторида фосфора, оксибромида фосфора, оксийодида фосфора и т.п. Они могут использоваться сами по себе или в комбинации из двух или нескольких соединений. Из них оксихлорид фосфора предпочтительно используют из-за низкой стоимости и доступности.
Можно также использовать широкий спектр известных гидроксидов щелочных металлов, без особого ограничения. В частности, можно использовать один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из гидроксида лития, гидроксида натрия и гидроксида калия. Они могут использоваться сами по себе или в комбинации из двух или нескольких соединений. Из них гидроксид натрия предпочтительно используют из-за низкой стоимости.
Можно использовать широкий спектр известных гидроксидов щелочноземельных металлов, без особого ограничения. В частности, можно использовать один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из гидроксида бериллия, гидроксида магния и гидроксида кальция. Они могут использоваться сами по себе или в комбинации из двух или нескольких соединений. Из них гидроксид кальция предпочтительно используют из-за низкой стоимости.
Реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе. В качестве растворителя можно использовать широкий спектр известных органических растворителей, без особого ограничения. Конкретные примеры включают галогенированные углеводородные растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и четыреххлористый углерод; сложные эфиры, такие как этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; ацетонитрил; и т.п. Они могут использоваться сами по себе или в комбинации из двух или нескольких растворителей.
Кроме того, стадию реакции, в которой оксигалогенид фосфора и один элемент, выбранный из гидроксидов щелочных металлов и гидроксидов щелочноземельных металлов, подвергают телескопической непрерывной реакции с соединением, представленным формулой (2) в способе получения по настоящему изобретению, предпочтительно проводят в присутствии основного соединения.
Примеры основного соединения включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция; фосфаты, такие как фосфат калия и фосфат натрия; органические основания, такие как пиридин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); и их смеси.
Что касается количества каждого используемого соединения для обеспечения возможности протекания реакции, то количество оксигалогенида фосфора предпочтительно составляет от 1 моля до большого избытка количества по молям, более предпочтительно, от 1 до 20 молей, еще более предпочтительно, от 1 до 10 молей, особенно предпочтительно, от 1 до 5 молей и, наиболее предпочтительно, от 2 до 5 молей на моль соединения, представленного формулой (2).
Кроме того, для быстрого протекания гидролиза и солеобразования количество одного или нескольких элементов, выбранных из группы, состоящей из гидроксидов щелочных металлов и гидроксидов щелочноземельных металлов, составляет, предпочтительно, от 5 до 40 молей и, более предпочтительно, от 10 до 20 молей на моль соединения, представленного формулой (2).
Температуру реакции предпочтительно устанавливают в диапазоне от -100 до 50°C, более предпочтительно, от -50°C до комнатной температуры и, еще более предпочтительно, от -30°C до комнатной температуры, для того чтобы ингибировать образование примесей.
Стадию реакции, в которой оксигалогенид фосфора и один элемент, выбранный из гидроксидов щелочных металлов и гидроксидов щелочноземельных металлов, подвергают телескопической непрерывной реакции с соединением, представленным формулой (2), в способе получения по настоящему изобретению предпочтительно проводят в присутствии одного или нескольких соединений, выбранных из группы, состоящей из триэтиламина, триметиламина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецена-7 (DBU) и 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO).
Путем проведения операции высаливания и операции обессоливания из экстрагированного водного слоя после реакции можно получить пролекарственную форму толваптана, имеющую превосходную растворимость в воде, с меньшим количеством стадий, без выделения фосфатного соединения, представленного формулой (1).
Соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла фосфатного соединения, представленного формулой (1), которая синтезируется в вышеуказанной реакции, может быть выделена и очищена из продукта реакции известными способами выделения и очистки. В частности, после реакции реакционную смесь охлаждают и неочищенный реакционный продукт выделяют с помощью операции выделения, такой как фильтрация, концентрирование или экстракция. Затем проводят обычную операцию очистки, такую как колоночная хроматография или перекристаллизация, для выделения или очистки со
- 3 045876 ли щелочного металла или соли щелочноземельного металла фосфатного соединения из реакционной смеси.
Варианты осуществления настоящего изобретения объяснены выше; однако настоящее изобретение не ограничено этими примерами и, очевидно, может быть выполнено в различных формах в рамках, которые не отклоняются от сущности настоящего изобретения.
Примеры
Варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны более подробно ниже на основе примеров; однако настоящее изобретение ими не ограничено.
О
Пример 1.
л 1,2-диметоксиэтана (DME) и 20 кг триэтиламина (201 моль, 9 эквивалентов) добавляли к 10 кг (22 моль) толваптана, и смесь охлаждали до -18°C в токе азота. 10 кг (66 моль, 3 эквивалента) оксихлорида фосфора (POCl3) добавляли по каплям к полученной смеси при внутренней температуре -8°C или ниже, и затем смесь перемешивали при -13°C в течение 2 ч. 64 кг 25%-го водного раствора гидроксида натрия (гидроксид натрия, 397 моль, 18 эквивалентов) добавляли к 200 л воды, и смесь охлаждали до -3°C. К этой смеси добавляли реакционную смесь при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при 30°C в течение 30 мин, и к ней добавляли 100 л толуола. Смесь нагревали до 50°C и затем разделяли на водный слой и слой толуола. 100 л толуола добавляли к водному слою с последующим нагреванием до 50° и разделением на водный слой и слой толуола. Полученный водный слой оставляли стоять в течение ночи, охлаждали до 10°C и затем перемешивали в течение 4 ч, получая суспензию. Полученную суспензию собирали фильтрацией, получая 48 кг гигроскопичных высаленных кристаллов. 120 л ацетона добавляли к 48 кг гигроскопичных высаленных кристаллов; и смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждали до 40°C и фильтровали для удаления нерастворимых веществ, получая фильтрат. К фильтрату добавляли 10 л воды и нагревали и перемешивали до тех пор, пока температура не достигала 50°C. Полученный продукт охлаждали до 40°C, и нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, получая фильтрат. После нагревания фильтрата до 49°C и подтверждения отсутствия нерастворимого вещества фильтрат охлаждали до 10°C для перекристаллизации. Полученную суспензию фильтровали, получая кристаллический порошка, увлажненный ацетоном. Гигроскопичный кристаллический порошок сушили при комнатной температуре в течение 18 ч и затем сушили при 50°С в течение 9 ч и 30 мин, получая 11 кг натриевой соли (выход: 86%).
Claims (3)
1. Способ получения соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла фосфатного соединения, представленного формулой (1)
причем способ включает стадию, на которой соединение, представленное формулой (2)
подвергают телескопической непрерывной реакции последовательным добавлением оксигалогенида фосфора и одного или несколько элементов, выбранных из гидроксидов щелочных металлов и гидроксидов щелочноземельных металлов, при этом способ осуществляют без выделения фосфатного соединения, представленного формулой (1).
- 4 045876
2. Способ получения по п.1, где оксигалогенид фосфора используют в количестве от 1 до 20 молей на моль соединения, представленного формулой (2).
3. Способ получения по п. 1 или 2, где реакцию проводят при температуре от -100 до 50°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019-013741 | 2019-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045876B1 true EA045876B1 (ru) | 2024-01-12 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107163038B (zh) | 化学方法 | |
| EP2764002B1 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| AU2020201260B2 (en) | Process for preparing BTK inhibitors | |
| CA2594690C (en) | Salts of aripiprazole | |
| EP3390416B1 (en) | Phospholipidation of imidazoquinolines and oxoadenines | |
| CN102143967B (zh) | 阿德福韦酯的纯化方法 | |
| WO2016077656A2 (en) | Methods and compositions for inhibition of bromodomain and extraterminal proteins | |
| TW202108586A (zh) | 經標記之咪唑并[1,2-a]嘧啶之合成 | |
| EA045876B1 (ru) | Способ получения бензоазепинового соединения | |
| EP0432297A1 (en) | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole | |
| JP7176104B2 (ja) | ベンゾアゼピン化合物の製造方法 | |
| ES2741505T3 (es) | Procedimiento para la preparación de acetato de abiraterona y sus productos intermedios | |
| NO149036B (no) | Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater | |
| WO2012041015A1 (zh) | 一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法 | |
| CA2986812A1 (en) | Selective process for synthesis of nucleoside phosphoramidates | |
| KR100900177B1 (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| PT88244B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tetrazole antagonistas de leucotrienos | |
| CN109496215B (zh) | 一种福沙匹坦磷酸酯中间体及其制备方法 | |
| KR101247653B1 (ko) | 아데포비어 디피복실 제조방법 | |
| US7741473B2 (en) | Process for the preparation of 4,6-disubstituted-tetrahydro-furo, thieno, pyrrolo and cyclopenta-[3,4][1,3]dioxoles | |
| WO2016207194A1 (en) | Synthesis of phosphoramidates | |
| CN110573521B (zh) | 4’-硫代核苷的新型化合物的制备方法和此制备方法中的中间体 | |
| AU2016228317B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| JP2004323372A (ja) | ベンゾアゼピン化合物及びその製造法 | |
| SU346869A1 (ru) |