EA042023B1 - CRYSTAL FORM OF MORPHOLINOQUINAZOLINE COMPOUND, METHOD OF ITS OBTAINING AND ITS APPLICATION - Google Patents
CRYSTAL FORM OF MORPHOLINOQUINAZOLINE COMPOUND, METHOD OF ITS OBTAINING AND ITS APPLICATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA042023B1 EA042023B1 EA202190880 EA042023B1 EA 042023 B1 EA042023 B1 EA 042023B1 EA 202190880 EA202190880 EA 202190880 EA 042023 B1 EA042023 B1 EA 042023B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- morpholinoquinazoline
- formula
- compound represented
- crystalline form
- solvent
- Prior art date
Links
- -1 MORPHOLINOQUINAZOLINE COMPOUND Chemical class 0.000 title claims description 121
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 35
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 claims description 29
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000005286 illumination Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 claims description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- LBZPDBABVQWCMA-UHFFFAOYSA-N 4-quinazolin-2-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 LBZPDBABVQWCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 4
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000017343 Phosphatidylinositol kinases Human genes 0.000 description 1
- 108050005377 Phosphatidylinositol kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Description
Данная заявка испрашивает приоритет по заявке на патент Китая № CN2018111317028, поданной 27 сентября 2018 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.This application claims priority from Chinese Patent Application No. CN2018111317028 filed September 27, 2018, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме морфолинохиназолинового соединения, способу ее получения и применения.The present invention relates to a crystalline form of a morpholinoquinazoline compound, a method for its preparation and use.
Уровень техникиState of the art
Морфолинохиназолиновое соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой А I оMorpholinoquinazoline compound characterized by the structure represented by formula A I o
NH S=O INH S=O I
А (далее называемое морфолинохиназолиновым соединением, представленным формулой А), обладает активностью в отношении ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы δ (PI3K δ).A (hereinafter referred to as the morpholinoquinazoline compound represented by formula A) has phosphatidylinositol 3-kinase δ (PI3K δ) inhibition activity.
PI3K δ представляет собой внутриклеточную фосфатидилинозитолкиназу, которая катализирует фосфорилирование фосфатидиловых спиртов по гидроксильной группе в положении 3. PI3K можно классифицировать на киназы I, II и III классов, причем наиболее хорошо изученной является PI3K I класса, которая активируется рецепторами клеточной поверхности. PI3K I класса в клетках млекопитающих подразделяется на классы Ia и Ib, если исходить из структуры и рецепторов, которые передают сигналы от связанных с тирозинкиназой рецепторов и связанных с G-белком рецепторов соответственно. PI3K Ia класса включает изоформы PI3K α, PI3K β и PI3K δ, a PI3K Ib класса включает изоформу PI3K γ (Trends. Biochem. Sci., 1997, 22, 267-272). PI3K Ia класса представляет собой димерный белок, состоящий из каталитической субъединицы р110 и регуляторной субъединицы р85 с двойными активностями липидоподобной киназы и протеинкиназы (Nat. Rev. Cancer., 2002, 2, 489-501), при этом считается, что он связан с пролиферацией клеток и онкогенезом, нарушениями иммунной системы и заболеваниями, включающими воспаление.PI3K δ is an intracellular phosphatidylinositol kinase that catalyzes the phosphorylation of phosphatidyl alcohols at the hydroxyl group at position 3. PI3K can be classified into class I, II, and III kinases, with class I PI3K being the most well studied, which is activated by cell surface receptors. Class I PI3K in mammalian cells is subdivided into classes Ia and Ib based on structure and receptors that signal from tyrosine kinase-coupled receptors and G-protein-coupled receptors, respectively. Class Ia PI3K includes the PI3K α, PI3K β and PI3K δ isoforms, and class Ib PI3K includes the PI3K γ isoform (Trends. Biochem. Sci., 1997, 22, 267-272). Class Ia PI3K is a dimeric protein consisting of a p110 catalytic subunit and a p85 regulatory subunit with dual lipid-like kinase and protein kinase activities (Nat. Rev. Cancer., 2002, 2, 489-501) and is believed to be associated with proliferation cells and oncogenesis, disorders of the immune system and diseases including inflammation.
В документе WO 2015055071 A1 раскрыт морфолинохиназолин, представленный формулой А, и способы его получения. Кристаллическая форма морфолинохиназолина, представленного формулой А, оказывает существенное влияние на стабильность лекарственного средства во время производства, обработки, хранения и перевозки.WO 2015055071 A1 discloses morpholinoquinazoline represented by formula A and methods for its preparation. The crystalline form of morpholinoquinazoline represented by formula A has a significant impact on the stability of the medicinal product during manufacture, processing, storage and transportation.
Явление, заключающееся в том, что вещество может существовать в виде двух или более различных кристаллических структур, называется полиморфизмом. Различные твердые формы соединений часто проявляют различные физические и химические свойства. В случае лекарственных средств такой полиморфизм может оказывать влияние на абсорбцию лекарственного средства и, соответственно, биодоступность лекарственного средства, что приводит, таким образом, к разной клинической эффективности и побочным эффектам в виде токсического воздействия. Ввиду этого крайне важной считается разработка кристаллических форм морфолинохиназолина, представленного формулой А, с предпочтительными свойствами.The phenomenon that a substance can exist in two or more different crystal structures is called polymorphism. Different solid forms of compounds often exhibit different physical and chemical properties. In the case of drugs, such polymorphisms can affect the absorption of the drug and, accordingly, the bioavailability of the drug, thus leading to different clinical efficacy and side effects in the form of toxic effects. In view of this, it is considered extremely important to develop crystalline forms of morpholinoquinazoline represented by formula A with preferred properties.
Содержание настоящего изобретенияContent of the present invention
Техническая задача, которую предстоит решить с помощью настоящего изобретения, заключается в обеспечении кристаллической формы морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, способа ее получения и ее применения. Кристаллическая форма проста в получении, подходит для промышленного получения и довольно трудно поглощает влагу, при этом обладает хорошей стабильностью, благодаря чему представляет большую ценность для оптимизации и разработки лекарственных средств.The technical problem to be solved by the present invention is to provide a crystalline form of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A, a method for its preparation and its use. The crystalline form is easy to obtain, suitable for industrial production, and rather difficult to absorb moisture, while having good stability, which is of great value for drug optimization and development.
Настоящее изобретение решает вышеуказанную техническую задачу при помощи следующих технических решений.The present invention solves the above technical problem with the following technical solutions.
Настоящее изобретение предусматривает кристаллическую форму I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 7,7±0,2°, 9,7±0,2°, 12,4±0,2°, 15,4±0,2°, 17,4±0,2°, 18,0±0,2° и 18,4±0,2°,The present invention provides a crystalline Form I of a morpholinoquinazoline compound represented by formula A, characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks at the following 2θ angles: 7.7±0.2°, 9.7±0.2°, 12.4±0 .2°, 15.4±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2° and 18.4±0.2°,
АA
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы I морфолинохиназолиновогоPowder X-ray diffraction pattern of the crystalline form I of morpholinoquinazoline
- 1 042023 соединения, представленного формулой А, также может содержать дифракционные пики при одном или более из следующих углов 2θ: 11,0±0,2°, 11,3±0,2°, 19,5±0,2°, 20,1±0,2°, 21,8±0,2°, 22,6±0,2°, 23,2±0,2°, 23,6±0,2°, 24,3±0,2°, 25,8±0,2° и 28,7±0,2°.- 1 042023 of the compound represented by formula A may also contain diffraction peaks at one or more of the following 2θ angles: 11.0±0.2°, 11.3±0.2°, 19.5±0.2°, 20.1±0.2°, 21.8±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0.2°, 23.6±0.2°, 24.3±0 .2°, 25.8±0.2° and 28.7±0.2°.
Предпочтительно кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей дифракционные пики при следующих углах 2θ: 7,7±0,2°, 9,7±0,2°, 11,0±0,2°, 12,4±0,2°, 15,4±0,2°, 17,4±0,2°, 18,0±0,2°, 18,4±0,2°, 23,6± 0,2° и 24,3±0,2°.Preferably, crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A is characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks at the following 2θ angles: 7.7±0.2°, 9.7±0.2°, 11.0±0.2° , 12.4±0.2°, 15.4±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.4±0.2°, 23.6± 0.2° and 24.3±0.2°.
Более предпочтительно кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей дифракционные пики при следующих углах 2θ: 7,7±0,2°, 9,7±0,2°, 11,0±0,2°, 11,3±0,2°, 12,4±0,2°, 15,4±0,2°, 17,4±0,2°, 18,0±0,2°, 18,4±0,2°, 19,5±0,2°, 20,1±0,2°, 21,8±0,2°, 22,6±0,2°, 23,2±0,2°, 23,6±0,2°, 24,3±0,2°, 25,8±0,2° и 28,7±0,2°.More preferably, crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A is characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks at the following 2θ angles: 7.7±0.2°, 9.7±0.2°, 11.0±0.2 °, 11.3±0.2°, 12.4±0.2°, 15.4±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.4 ±0.2°, 19.5±0.2°, 20.1±0.2°, 21.8±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0.2° , 23.6±0.2°, 24.3±0.2°, 25.8±0.2° and 28.7±0.2°.
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей дифракционные пики при дифракционных углах 2θ, для которых значения высоты пика в процентах показаны в табл. 1.In the present invention, the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A can be characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks at 2θ diffraction angles, for which the peak height percentages are shown in Table 1. 1.
Таблица 1Table 1
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей дифракционные пики при дифракционных углах 2θ, для которых значения высоты пика в процентах показаны в табл. 2.In the present invention, the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A can also be characterized by an X-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks at 2θ diffraction angles, for which the peak height percentages are shown in Table 1. 2.
Таблица 2table 2
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой,In the present invention, the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A can also be characterized by an X-ray powder diffraction pattern,
- 2 042023 содержащей дифракционные пики при дифракционных углах 2θ, для которых значения высоты пика в процентах и значения площади пика в процентах показаны в табл. 3.- 2 042023 containing diffraction peaks at diffraction angles 2θ, for which the peak height in percent and the peak area in percent are shown in table. 3.
Таблица 3Table 3
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также может характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, на которой представлены пики при по существу таких же значениях угла 2θ, как на фиг. 1.In the present invention, the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A can also be characterized by an X-ray powder diffraction pattern showing peaks at substantially the same 2θ angle values as in FIG. 1.
В настоящем изобретении порошковая рентгеновская дифрактограмма измеряется с помощью Ka-излучения Cu-мишени.In the present invention, an X-ray powder diffraction pattern is measured using Ka radiation from a Cu target.
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, может характеризоваться инфракрасным спектром поглощения (IR), содержащим характеристические пики при 3445, 3246, 3018, 3001, 2972, 2953, 2924, 2910, 2891, 2850, 1604, 1589, 1552, 1506, 1489, 1458, 1413, 1365, 1155 и 775 см-1.In the present invention, the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A may have an infrared absorption spectrum (IR) containing characteristic peaks at 3445, 3246, 3018, 3001, 2972, 2953, 2924, 2910, 2891, 2850, 1552, 1506, 1489, 1458, 1413, 1365, 1155 and 775 cm -1 .
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также может характеризоваться инфракрасным спектром поглощения, включающим характеристические пики, формы колебаний, группы и интенсивность пика поглощения, показанные в табл. 4.In the present invention, the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A may also have an infrared absorption spectrum including characteristic peaks, waveforms, groups, and absorption peak intensity shown in Table 1. 4.
Таблица 4Table 4
- 3 042023- 3 042023
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также может характеризоваться по существу таким же инфракрасным спектром поглощения, как показан на фиг. 2.In the present invention, the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A can also have substantially the same infrared absorption spectrum as shown in FIG. 2.
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также может характеризоваться по существу таким же графиком термогравиметрического анализа (TGA), как показан на фиг. 3.In the present invention, crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A can also have essentially the same thermogravimetric analysis (TGA) plot as shown in FIG. 3.
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также может характеризоваться графиком дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащим пик поглощения, соответствующий 204,3±3°С и теплоте плавления 98,70 Дж/г.In the present invention, the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A can also be characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) plot having an absorption peak corresponding to 204.3±3° C. and a heat of fusion of 98.70 J/g.
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также может характеризоваться по существу таким же графиком дифференциальной сканирующей калориметрии, как показан на фиг. 4.In the present invention, crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A can also have substantially the same differential scanning calorimetry plot as shown in FIG. 4.
В настоящем изобретении кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также может характеризоваться таким графиком динамической сорбции паров (DVS), что кристаллическая форма I увеличивается на 0,23% по массе при относительной влажности от 0 до 90% и на 0,34% по массе при относительной влажности от 0 до 95% по сравнению с исходной массой.In the present invention, crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A can also have a dynamic vapor sorption (DVS) curve such that crystalline form I increases by 0.23% by weight at a relative humidity of 0 to 90% and by 0.34 % by weight at a relative humidity of 0 to 95% compared to the original weight.
В настоящем раскрытии кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также может характеризоваться по существу таким же графиком динамической сорбции паров, как показан на фиг. 5.In the present disclosure, crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A may also exhibit substantially the same dynamic vapor sorption profile as shown in FIG. 5.
Настоящее изобретение также предусматривает способ получения кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, который представляет собой способ 1 или способ 2.The present invention also provides a process for preparing the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A, which is method 1 or method 2.
Способ 1: преобразование морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в растворителе в горячий насыщенный раствор, а затем охлаждение, при этом растворитель является одним или более, выбранным из ацетонитрила, 2-метилтетрагидрофурана, ацетона, этилацетата, этанола и изопропанола.Method 1: Converting a morpholinoquinazoline compound represented by formula A in a solvent into a hot saturated solution and then cooling, wherein the solvent is one or more selected from acetonitrile, 2-methyltetrahydrofuran, acetone, ethyl acetate, ethanol and isopropanol.
Горячий насыщенный раствор можно получать, ссылаясь на обычные способы получения из уровня техники, причем предпочтительно перед стадией охлаждения горячий насыщенный раствор подвергают фильтрационной обработке. Фильтрационную обработку можно проводить обычными методами фильтрации, известными из уровня техники для таких операций, предпочтительно это горячая фильтрация. Горячая фильтрация представляет собой фильтрацию через фильтрующие мембраны. Размер пор фильтрующей мембраны составляет предпочтительно 0,45 микрона.The hot saturated solution can be obtained by referring to the conventional production methods of the prior art, preferably before the cooling step, the hot saturated solution is subjected to a filtration treatment. The filtration treatment can be carried out by conventional filtration methods known in the art for such operations, preferably hot filtration. Hot filtration is filtration through filter membranes. The pore size of the filter membrane is preferably 0.45 microns.
Охлаждение можно проводить методами охлаждения, обычно используемыми для таких операций в данной области техники, предпочтительно методом быстрого охлаждения или методом медленного охлаждения.Cooling can be carried out by cooling methods commonly used for such operations in the art, preferably by a rapid cooling method or a slow cooling method.
Предпочтительно когда охлаждение проводят с помощью способа быстрого охлаждения, то конечная температура охлаждения составляет от -15 до -25°С, например -20°С.Preferably, when the cooling is carried out using the method of rapid cooling, the final temperature of the cooling is from -15 to -25°C, for example -20°C.
Предпочтительно когда охлаждение проводят с помощью способа медленного охлаждения, то охлаждение проводят со скоростью от 5 до 15°С/ч, например 10°С/ч.Preferably, when the cooling is carried out using the slow cooling method, the cooling is carried out at a rate of 5 to 15°C/h, for example 10°C/h.
В настоящем изобретении стадию дополнительной обработки - фильтрации и высушивания - можно проводить после охлаждения.In the present invention, the post-treatment step of filtering and drying can be carried out after cooling.
Фильтрацию можно проводить при обычных условиях и операциях для таких операций в данной области, предпочтительно это фильтрация при пониженном давлении. Высушивание можно проводить при обычных условиях и операциях для таких операций в данной области, предпочтительно это вакуумная сушка.Filtration can be carried out under normal conditions and operations for such operations in the art, preferably under reduced pressure. Drying can be carried out under conventional conditions and operations for such operations in this area, preferably vacuum drying.
Способ 2: перемешивание морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в растворителе А и растворителе В, растворение и обеспечение кристаллизации.Method 2: Stirring the morpholinoquinazoline compound represented by formula A in solvent A and solvent B, dissolving and allowing crystallization.
Растворитель А является одним или более, выбранным из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, этанола, этилацетата, Ν,Ν-диметилформамида (DMF), N,N-диметилαцетαмидα (DMAC) и диметилсульфоксида (DMSO); растворитель В является одним или более, выбранным из н-гептана, н-гексана, циклогексана, циклопентана, н-пентана, петролейного эфира и воды.Solvent A is one or more selected from tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethanol, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylαcetαmidα (DMAC) and dimethyl sulfoxide (DMSO); solvent B is one or more selected from n-heptane, n-hexane, cyclohexane, cyclopentane, n-pentane, petroleum ether and water.
Предпочтительно если растворитель А является одним или более, выбранным из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, этанола и этилацетата, то растворитель В является одним или более, выбранным из нгептана, н-гексана, циклогексана, циклопентана, н-пентана и петролейного эфира.Preferably, if solvent A is one or more selected from tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethanol and ethyl acetate, then solvent B is one or more selected from n-heptane, n-hexane, cyclohexane, cyclopentane, n-pentane and petroleum ether.
Предпочтительно если растворитель А является одним или более, выбранным из Ν,Ν-диметилформамида (DMF), N,N-диметилaцетaмидa (DMAC) и диметилсульфоксида (DMSO), то растворитель В является водой.Preferably, if solvent A is one or more selected from N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMAC) and dimethyl sulfoxide (DMSO), then solvent B is water.
Кристаллизацию можно проводить обычными методами для таких операций в данной области. Предпочтительно кристаллизацию можно проводить путем естественного охлаждения до комнатной температуры.Crystallization can be carried out by conventional methods for such operations in this area. Preferably the crystallization can be carried out by natural cooling to room temperature.
- 4 042023- 4 042023
Условия для растворения могут быть обычными условиями в данной области для таких операций. Предпочтительно условием для растворения является нагревание; более предпочтительно - нагревание, сопровождающееся перемешиванием.Conditions for dissolution may be conventional conditions in the art for such operations. Preferably, the dissolution condition is heat; more preferably, heating accompanied by stirring.
Нагревание обычно проводят при температуре кипения растворителя, при которой морфолинохиназолиновое соединение, представленное формулой А, растворяется, предпочтительно 40-90°С, например 50°С.The heating is usually carried out at the boiling point of the solvent at which the morpholinoquinazoline compound represented by formula A dissolves, preferably 40-90°C, for example 50°C.
Перемешивание можно проводить со скоростью 200-350 об/мин, например 260 об/мин.Stirring can be carried out at a speed of 200-350 rpm, for example 260 rpm.
Предпочтительно стадию фильтрации можно проводить после растворения. Фильтрацию можно проводить обычными способами для таких операций в данной области, предпочтительно фильтрацией через фильтрующие мембраны. Размер пор фильтрующей мембраны составляет предпочтительно 0,45 микрона.Preferably, the filtration step may be carried out after dissolution. Filtration can be carried out by conventional methods for such operations in this field, preferably by filtration through filter membranes. The pore size of the filter membrane is preferably 0.45 microns.
Способ 2 также предпочтительно включает растворение морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в растворителе А с получением смешанного раствора, добавление растворителя В к смешанному раствору и кристаллизацию.Method 2 also preferably includes dissolving the morpholinoquinazoline compound represented by formula A in solvent A to obtain a mixed solution, adding solvent B to the mixed solution, and crystallizing.
Предпочтительно добавление может быть добавлением по каплям.Preferably the addition may be a dropwise addition.
В настоящем изобретении стадию дополнительной обработки - фильтрации и сушки - можно проводить после кристаллизации.In the present invention, the post-treatment step of filtering and drying can be carried out after crystallization.
Фильтрацию можно проводить при обычных условиях и операциях, обычных для таких операций в данной области, предпочтительно путем фильтрации при пониженном давлении. Высушивание можно проводить при обычных условиях и операциях для таких операций в данной области, предпочтительно это вакуумная сушка.Filtration can be carried out under normal conditions and operations conventional for such operations in the art, preferably by filtration under reduced pressure. Drying can be carried out under conventional conditions and operations for such operations in this area, preferably vacuum drying.
Настоящее изобретение также предусматривает применение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в получении ингибитора PI3-киназы.The present invention also provides for the use of crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A in the preparation of a PI3 kinase inhibitor.
Причем ингибитор PI3-киназы может быть ингибитором киназы in vivo или in vitro.Moreover, the PI3 kinase inhibitor can be an inhibitor of the kinase in vivo or in vitro.
Причем киназа предпочтительно представляет собой изоформу р110 δ PI3-киназы (PI3K).Moreover, the kinase is preferably an isoform p110 δ PI3-kinase (PI3K).
Настоящее изобретение также предусматривает применение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения заболевания, ассоциированного с PI3-киназой.The present invention also provides for the use of crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A in the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of a disease associated with PI3 kinase.
В настоящем изобретении киназа предпочтительно представляет собой изоформу р110 δ PI3-киназы (PI3K).In the present invention, the kinase is preferably the p110 δ isoform of PI3 kinase (PI3K).
В настоящем изобретении заболевание, ассоциированное с PI3-киназой, включает, но без ограничения одно или более из рака, иммунопатологических заболеваний, метаболических нарушений и/или нарушений со стороны эндокринной системы, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусных инфекций и воспаления, а также неврологических заболеваний, предпочтительно рака и/или иммунопатологических заболеваний.In the present invention, a PI3 kinase-associated disease includes, but is not limited to, one or more of cancer, immunopathological diseases, metabolic and/or endocrine disorders, cardiovascular diseases, viral infections and inflammation, and neurological diseases. , preferably cancer and/or immunopathological diseases.
Причем иммунопатологические заболевания включают, но без ограничения одно или более из ревматоидного артрита, псориаза, язвенного колита, болезни Крона и системной красной волчанки; сердечно-сосудистые заболевания включают, но без ограничения гематологические новообразования; и вирусные инфекции и воспаление включают, но без ограничения астму и/или атопический дерматит.Moreover, immunopathological diseases include, but without limitation, one or more of rheumatoid arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease and systemic lupus erythematosus; cardiovascular diseases include, but are not limited to, hematologic neoplasms; and viral infections and inflammation include, but are not limited to, asthma and/or atopic dermatitis.
Настоящее изобретение также предусматривает применение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения заболевания, причем заболевание является одним или более из рака, иммунопатологических заболеваний, метаболических нарушений и/или нарушений со стороны эндокринной системы, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусных инфекций, воспаления и неврологических заболеваний.The present invention also provides for the use of crystalline form I of a morpholinoquinazoline compound represented by formula A in the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of a disease, the disease being one or more of cancer, immunopathological diseases, metabolic disorders and/or endocrine disorders, cardiovascular diseases, viral infections, inflammation and neurological diseases.
Причем иммунопатологические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции и воспаление являются такими, как описано выше.Moreover, immunopathological diseases, cardiovascular diseases, viral infections and inflammation are as described above.
Настоящее изобретение также предусматривает применение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в получении лекарственного препарата, причем лекарственный препарат применяют в комбинации с другим терапевтическим средством для предупреждения и/или лечения заболевания, ассоциированного с PI3-киназой.The present invention also provides for the use of crystalline Form I of a morpholinoquinazoline compound represented by formula A in the preparation of a medicament, the medicament being used in combination with another therapeutic agent to prevent and/or treat a PI3 kinase associated disease.
Причем заболевание, ассоциированное с PI3-киназой, является таким, как описано выше.Moreover, the disease associated with PI3-kinase is the same as described above.
Причем другое терапевтическое средство можно применять для предупреждения и/или лечения заболевания, ассоциированного с PI3-киназой. Заболевание может быть одним или более из рака, иммунопатологических заболеваний (например, ревматоидного артрита, псориаза, язвенного колита, болезни Крона и системной красной волчанки), метаболических нарушений и/или нарушений со стороны эндокринной системы, сердечно-сосудистых заболеваний (например, гематологических новообразований), вирусных инфекций, воспаления (например, астмы и/или атопического дерматита) и неврологических заболеваний.Moreover, another therapeutic agent can be used to prevent and/or treat a disease associated with PI3-kinase. The disease may be one or more of cancer, immunopathological diseases (eg, rheumatoid arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, and systemic lupus erythematosus), metabolic and/or endocrine disorders, cardiovascular diseases (eg, hematological neoplasms ), viral infections, inflammation (eg, asthma and/or atopic dermatitis), and neurological diseases.
Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, и фармаThe present invention also provides a pharmaceutical composition containing crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A, and pharmaceutical
- 5 042023 цевтически приемлемый носитель.- 5 042023 a ceutically acceptable carrier.
Настоящее изобретение также предусматривает применение фармацевтической композиции в получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения заболевания, ассоциированного с PI3-киназой.The present invention also provides for the use of a pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of a disease associated with PI3 kinase.
Причем заболевание, ассоциированное с PI3-киназой, является таким, как описано выше.Moreover, the disease associated with PI3-kinase is the same as described above.
В настоящем изобретении кристаллическую форму I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, также можно применять в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами; в случае применения активных ингредиентов в комбинации они могут быть представлены отдельными композициями, предназначенными для одновременного введения или раздельного введения в различные моменты времени при проведении терапии путем осуществления введения одинаковыми или различными путями, или же их можно вводить вместе в одной фармацевтической композиции.In the present invention, crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A can also be used in combination with one or more other active ingredients; when the active ingredients are used in combination, they may be presented as separate compositions intended for simultaneous administration or separate administration at different points in time during therapy by administration by the same or different routes, or they can be administered together in one pharmaceutical composition.
В настоящем изобретении нет конкретных ограничений касательно способа введения фармацевтической композиции, которую можно вводить в различных лекарственных формах в зависимости от возраста, пола и других состояний и симптомов пациента; например, это могут быть таблетки, пилюлю, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы или капсулы для перорального введения; инъекционные препараты можно вводить отдельно или смешивать с растворами для доставки инъекционного препарата (например, растворами глюкозы и растворами аминокислот) с целью осуществления внутривенного введения; суппозитории можно вводить в прямую кишку.In the present invention, there are no particular restrictions regarding the method of administration of the pharmaceutical composition, which can be administered in various dosage forms depending on the age, sex and other conditions and symptoms of the patient; for example, they may be tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules or capsules for oral administration; injectables may be administered alone or mixed with injectable drug delivery solutions (eg, glucose solutions and amino acid solutions) for intravenous administration; suppositories can be injected into the rectum.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, не подвергается преобразованию при составлении в состав с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, и/или вспомогательными веществами, и/или разбавителями.In some embodiments, crystalline Form I of the morpholinoquinazoline compound represented by Formula A is not converted when formulated with one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients and/or diluents.
В других вариантах осуществления кристаллическую форму I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, можно растворять при составлении в фармацевтическую композицию. Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, или фармацевтической композиции; причем заболевание является заболеванием, ассоциированным с PI3-киназой.In other embodiments, crystalline Form I of the morpholinoquinazoline compound represented by Formula A may be dissolved when formulated into a pharmaceutical composition. The present invention also provides a method for treating a disease comprising administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of a crystalline Form I of a morpholinoquinazoline compound represented by Formula A or a pharmaceutical composition; wherein the disease is a PI3 kinase-associated disease.
Причем заболевание предпочтительно является одним или более из рака, иммунопатологических заболеваний, метаболических нарушений и/или нарушений со стороны эндокринной системы, сердечнососудистых заболеваний, вирусных инфекций, воспаления и неврологических заболеваний.Moreover, the disease is preferably one or more of cancer, immunopathological diseases, metabolic disorders and/or disorders of the endocrine system, cardiovascular diseases, viral infections, inflammation and neurological diseases.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения субъектом является индивидуум, страдающий от заболевания, ассоциированного с PI3-киназой, описанного выше.In one embodiment of the present invention, the subject is an individual suffering from a disease associated with PI3 kinase, described above.
В настоящем изобретении предупреждение относится к профилактике. Профилактика означает снижение риска возникновения или развития заболевания или нарушения (т.е. по меньшей мере один из клинических симптомов заболевания не возникает у субъекта, который мог быть подвержен воздействию агента, вызывающего заболевание, или у субъекта, предрасположенного к заболеванию, до его наступления).In the present invention, prevention refers to prevention. Prevention means reducing the risk of the occurrence or development of a disease or disorder (i.e., at least one of the clinical symptoms of the disease does not occur in a subject who may have been exposed to the agent causing the disease, or in a subject predisposed to the disease before its onset) .
В настоящем изобретении лечение означает улучшение состояния при заболевании или нарушении (т.е. прекращение заболевания или снижение степени его проявлений, степени тяжести его клинических симптомов), или улучшение по меньшей мере одного физического параметра, который не мог быть воспринят субъектом, или замедление развития заболевания.In the present invention, treatment means improvement in a disease or disorder (i.e., cessation of a disease or reduction in the degree of its manifestations, the severity of its clinical symptoms), or improvement in at least one physical parameter that could not be perceived by the subject, or slowing down the development diseases.
Кристаллическая форма по настоящему изобретению может быть идентифицирована одним или несколькими твердофазными аналитическими методами.The crystalline form of the present invention can be identified by one or more solid phase analytical methods.
Например, с помощью порошковой рентгеновской дифрактометрии, рентгеновской дифрактометрии монокристаллов, инфракрасной абсорбционной спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, термогравиметрических кривых и пр. Специалист в данной области знает, что интенсивность пика и/или профиль пика могут меняться в зависимости от экспериментальных условий при проведении порошковой рентгеновской дифрактометрии. Также измеренные значения 2θ будут иметь погрешность приблизительно ±0,2° из-за разной точности приборов. При этом значения относительной интенсивности пиков зависят в большей степени от определенных свойств измеренного образца, чем от положения пиков, таких как размер и чистота кристаллической формы, поэтому измеренная интенсивность пика может показывать отклонение на приблизительно ±20%. Несмотря на погрешности экспериментов, погрешности приборов, ориентационные предпочтения и пр. специалист в данной области может получить достаточно информации для идентификации отдельной кристаллической формы исходя из данных порошковой рентгеновской дифрактометрии, представленных в данном патенте. При измерении с помощью ИК-спектроскопии форма спектра и положение пиков поглощения зависят в некоторой степени от различных характеристик различных типов приборов, различий в степени измельчения при подготовке испытуемого образца или различных значений степени поглощения воды. При DSC-измерении данные об исходной температуре, максимальной температуре пиков поглощения и теплоте плавления, полученные в результате фактического измерения, имеют некоторую степень изменчивости в зависимоFor example, using powder X-ray diffractometry, single crystal X-ray diffractometry, infrared absorption spectroscopy, differential scanning calorimetry, thermogravimetric curves, etc. One skilled in the art knows that the peak intensity and/or peak profile can vary depending on the experimental conditions when performing powder X-ray diffractometry. Also, the measured values of 2θ will have an error of approximately ±0.2° due to the different accuracy of the instruments. In this case, the values of the relative intensity of the peaks depend more on certain properties of the measured sample than on the position of the peaks, such as the size and purity of the crystalline form, so the measured intensity of the peak may show a deviation of approximately ±20%. Despite experimental errors, instrumental errors, orientational preferences, etc., a person skilled in the art can obtain enough information to identify a particular crystal form from the X-ray powder diffraction data presented in this patent. When measured by IR spectroscopy, the shape of the spectrum and the position of the absorption peaks depend to some extent on the different characteristics of different types of instruments, differences in the degree of grinding in the preparation of the test sample, or different values of the degree of water absorption. In a DSC measurement, the reference temperature, maximum absorption peak temperature, and heat of fusion data obtained from the actual measurement have some degree of variability depending on
- 6 042023 сти от скорости нагревания, формы и чистоты кристалла, а также других параметров измерения.- 6 042023 on the heating rate, shape and purity of the crystal, as well as other measurement parameters.
В настоящем изобретении термин быстрое охлаждение относится к процессу охлаждения насыщенного горячего раствора путем его помещения непосредственно в условия температуры, которая намного ниже температуры кипения растворителя в насыщенном растворе (например, -20°С), что имеет высокую скорость охлаждения.In the present invention, the term rapid cooling refers to the process of cooling a saturated hot solution by placing it directly under conditions of a temperature that is much lower than the boiling point of the solvent in a saturated solution (for example, -20°C), which has a high cooling rate.
В настоящем раскрытии термин медленное охлаждение относится к процессу охлаждения горячего насыщенного раствора до комнатной температуры со скоростью 5-15°С/ч (например, 10°С/ч), который сопровождается медленной скоростью охлаждения.In the present disclosure, the term slow cooling refers to the process of cooling a hot saturated solution to room temperature at a rate of 5-15°C/h (for example, 10°C/h), which is accompanied by a slow cooling rate.
В настоящем изобретении комнатная температура означает 10-30°С.In the present invention, room temperature means 10-30°C.
Любые из вышеописанных предпочтительных условий можно произвольно объединять с получением предпочтительного примера настоящего изобретения без нарушения общеизвестных сведений из данной области.Any of the above-described preferred conditions can be arbitrarily combined to form a preferred example of the present invention without violating the well-known knowledge of the art.
Реагенты и сырьевые материалы, используемые в данном изобретении, являются коммерчески доступными.The reagents and raw materials used in this invention are commercially available.
Положительный перспективный эффект настоящего изобретения состоит в том, что кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, проста в получении, она обладает хорошей стабильностью и является слабо гигроскопичной, благодаря чему представляет большую ценность для оптимизации и разработки лекарственных средств.The positive prospective effect of the present invention is that the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A is easy to prepare, has good stability, and is slightly hygroscopic, thus being of great value for drug optimization and development.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
Фиг. 1 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, полученной в примере 1.Fig. 1 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A prepared in Example 1.
Фиг. 2 представляет инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, полученной в примере 1.Fig. 2 shows the infrared absorption spectrum of the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by the formula A obtained in Example 1.
Фиг. 3 представляет график термогравиметрического анализа кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, полученной в примере 1.Fig. 3 is a graph of thermogravimetric analysis of crystalline Form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A prepared in Example 1.
Фиг. 4 представляет график дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, полученной в примере 1.Fig. 4 is a differential scanning calorimetry plot of the crystalline Form I of the morpholinoquinazoline compound represented by Formula A prepared in Example 1.
Фиг. 5 представляет график динамической сорбции паров кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, полученной в примере 1, где 1 - кривая десорбции влаги; и 2 - кривая абсорбции влаги.Fig. 5 is a graph of dynamic vapor sorption of crystalline Form I of a morpholinoquinazoline compound represented by formula A obtained in Example 1, where 1 is a moisture desorption curve; and 2 is a moisture absorption curve.
Фиг. 6 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, полученной в сравнительном примере 1.Fig. 6 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystalline Form II of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A obtained in Comparative Example 1.
Фиг. 7 представляет график термогравиметрического анализа кристаллической формы II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, полученной в сравнительном примере 1.Fig. 7 is a thermogravimetric analysis graph of the crystalline Form II of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A obtained in Comparative Example 1.
Фиг. 8 представляет график дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, полученной в сравнительном примере 1.Fig. 8 is a differential scanning calorimetry graph of the crystalline form II of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A obtained in Comparative Example 1.
Фиг. 9 представляет график динамической сорбции паров кристаллической формы II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, полученной в сравнительном примере 1, где 1 кривая десорбции влаги; и 2 - кривая абсорбции влаги.Fig. 9 is a dynamic vapor sorption graph of the crystalline form II of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A obtained in Comparative Example 1, where 1 is a moisture desorption curve; and 2 is a moisture absorption curve.
Фиг. 10 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в аморфной форме, полученной способом из патента WO 2015055071 A1.Fig. 10 is an X-ray powder diffraction pattern of a morpholinoquinazoline compound represented by formula A in amorphous form obtained by the method of WO 2015055071 A1.
Подробное описание вариантов осуществленияDetailed description of embodiments
Настоящее изобретение дополнительно описано ниже по тексту посредством вариантов осуществления, но таким образом настоящее изобретение не ограничивается описанными вариантами осуществления. Экспериментальные способы, для которых не указаны конкретные условия в следующих вариантах осуществления, выбираются в соответствии с обычными способами и условиями или в соответствии с описанием продуктов.The present invention is further described below by means of embodiments, but thus the present invention is not limited to the described embodiments. Experimental methods for which specific conditions are not indicated in the following embodiments are selected according to conventional methods and conditions or according to the description of products.
Способ испытания.Test method.
Прибор.Device.
Порошковый рентгеноструктурный анализ (XRPD): источник излучения -CuK, интенсивность рентге- 7 042023 новского излучения - 40 кВ/40 мА, режим сканирования - тета-тета, диапазон угла сканирования - 4-40°, размер шага - 0,05° и скорость сканирования - 0,5 с/шаг.Powder X-ray diffraction analysis (XRPD): radiation source - CuK, intensity of X-ray radiation - 7 042023 40 kV / 40 mA, scanning mode - theta-theta, scanning angle range - 4-40 °, step size - 0.05 ° and scanning speed - 0.5 s / step.
Инфракрасная (IR) абсорбционная спектроскопия: согласно ИК-спектрофотометрическому способу в четвертом общем правиле 0402 Китайской фармакопеи, изданной в 2015 г., испытуемый образец готовили методом с использованием таблеточной машины для бромида калия и собирали инфракрасные спектры поглощения в диапазоне волновых чисел 4000-400 см-1. Число сканов для испытуемого образца составляло 45, и разрешение прибора составляло 4 см-1.Infrared (IR) absorption spectroscopy: According to the IR spectrophotometric method in the fourth general rule 0402 of the Chinese Pharmacopoeia published in 2015, the test sample was prepared by the method using a potassium bromide tablet machine, and infrared absorption spectra were collected in the wave number range of 4000-400 cm -1 . The number of scans for the test sample was 45 and the resolution of the instrument was 4 cm -1 .
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC): 2-4 мг образца отвешивали и помещали в незакрытой алюминиевой кювете в среду, представляющую собой поток азота (50 мл/мин), образец уравновешивали при 25°С, а затем нагревали от 25 до 300 или 400°С со скоростью нагревания 10°С/мин.Differential scanning calorimetry (DSC): 2-4 mg of the sample was weighed and placed in an uncovered aluminum cuvette in a nitrogen flow medium (50 ml/min), the sample was equilibrated at 25°C and then heated from 25 to 300 or 400° C with a heating rate of 10°C/min.
Термогравиметрический анализ (TGA): 8-12 мг образца отвешивали и помещали в платиновом лотке для образцов в среду, представляющую собой поток азота (50 мл/мин), и нагревали от 25 до 300 или 400°С со скоростью нагревания 10°С/мин.Thermogravimetric analysis (TGA): 8-12 mg of the sample was weighed and placed in a platinum sample tray in a nitrogen flow medium (50 ml/min) and heated from 25 to 300 or 400°C with a heating rate of 10°C/ min.
Анализ динамической сорбции паров (DVS): приблизительно 10 мг образца отбирали и сушили в течение 60 мин при температуре, установленной на 25°С, и влажности 0% RH, а затем определяли характеристики сорбции влаги образца при изменении влажности от 0% RH до 95% RH и определяли характеристики десорбции влаги образца при изменении влажности от 95% RH до 0% RH; шаг изменения влажности составлял 5% RH; значение скорости изменения массы dm/dt менее 0,002% рассматривали как сбалансированное равновесие, скорость изменения массы в пределах 5 мин, составляющую менее 0,01%/мин, рассматривали как стандарт равновесия в процессе испытания, и максимальное время установления равновесия составляло 2 ч. Определяли изотермические характеристики адсорбции/десорбции воды при данных условиях испытания и проводили детектирование при помощи XRPD на образцах после испытания на DVS.Dynamic Vapor Sorption (DVS) Analysis: Approximately 10 mg of a sample was taken and dried for 60 minutes at a temperature set at 25°C and 0% RH, and then the moisture sorption characteristics of the sample were determined from 0% RH to 95 % RH and determined the moisture desorption characteristics of the sample when changing humidity from 95% RH to 0% RH; the humidity step was 5% RH; a dm/dt mass change rate of less than 0.002% was considered a balanced equilibrium, a mass change rate within 5 min of less than 0.01%/min was considered the equilibrium standard during the test, and the maximum equilibration time was 2 h. isothermal characteristics of adsorption/desorption of water under the given test conditions and XRPD detection was performed on the samples after the DVS test.
Морфолинохиназолиновое соединение, представленное формулой А, получали согласно способу синтеза из примера 10 в патенте WO 2015055071 A1 и при помощи XRPD охарактеризовали как аморфное, причем его XRPD-дифрактограмма показана на фиг. 10.The morpholinoquinazoline compound represented by formula A was prepared according to the synthesis method of Example 10 in WO 2015055071 A1 and characterized as amorphous by XRPD, its XRPD diffraction pattern being shown in FIG. 10.
Пример 1. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 1 Preparation of crystalline Form I of a morpholinoquinazoline compound represented by formula A.
Приблизительно 20 мг морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, отвешивали и помещали во флакон, добавляли определенный объем ацетонитрила во флакон, обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин, а затем флакон с образцом помещали на нагревательную плитку с магнитной мешалкой с температурой, отрегулированной на уровне 50°С, и скоростью вращения 260 об/мин для ускорения растворения образца за счет нагревания; если раствор становился прозрачным, добавляли определенное количество твердого образца и нагревание продолжали для ускорения растворения, чтобы убедиться, что в итоге получен перенасыщенный раствор образца; после этого перенасыщенный раствор, пока он был теплым, фильтровали через фильтрующую мембрану с размером пор 0,45 микрона и переносили в новый флакон. Флакон сразу же помещали в холодильную установку с температурой -20°С, осажденное твердое вещество фильтровали с получением образца.Approximately 20 mg of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A was weighed out and placed in a vial, a certain volume of acetonitrile was added to the vial, sonicated for 2 min, and then the sample vial was placed on a hot plate with a magnetic stirrer with the temperature adjusted at 50° C, and a rotation speed of 260 rpm to accelerate the dissolution of the sample due to heating; if the solution became clear, a certain amount of solid sample was added and heating was continued to accelerate dissolution to ensure that a supersaturated sample solution was obtained as a result; thereafter, the supersaturated solution was filtered through a 0.45 micron filter membrane while warm and transferred to a new vial. The vial was immediately placed in a refrigeration unit at -20°C, the precipitated solid was filtered to obtain a sample.
Полученный образец определяли как кристаллическую форму I посредством рентгеновской порошковой дифрактометрии. На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма, содержащая дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 7,7±0,2°, 9,7±0,2°, 11,0±0,2°, 11,3±0,2°, 12,4±0,2°, 15,4±0,2°, 17,4±0,2°, 18,0±0,2°, 18,0±0,2° 0,2°, 18,4±0,2°, 19,5±0,2°, 20,1±0,2°, 21,8±0,2°, 22,6±0,2°, 23,2±0,2°, 23,6±0,2°, 24,3±0,2°, 25,8±0,2° и 28,7±0,2°.The resulting sample was determined to be crystalline Form I by X-ray powder diffractometry. In FIG. 1 shows an X-ray powder diffraction pattern containing diffraction peaks at the following 2θ angles: 7.7±0.2°, 9.7±0.2°, 11.0±0.2°, 11.3±0.2° , 12.4±0.2°, 15.4±0.2°, 17.4±0.2°, 18.0±0.2°, 18.0±0.2° 0.2°, 18.4±0.2°, 19.5±0.2°, 20.1±0.2°, 21.8±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0 .2°, 23.6±0.2°, 24.3±0.2°, 25.8±0.2° and 28.7±0.2°.
На фиг. 2 показан инфракрасный спектр кристаллической формы I, содержащий характеристические пики при значениях 3445, 3246, 3018, 3001, 2972, 2953, 2924, 2910, 2891, 2850, 1604, 1589, 1552, 1506, 1489, 1458, 1413, 1365, 1155, 775 см’1.In FIG. 2 shows the infrared spectrum of crystalline form I containing characteristic peaks at , 775 cm' 1 .
График TGA показан на фиг. 3. На фиг. 3 можно увидеть, что кристаллическая форма I является безводной и не содержит ни воды, ни растворителя.The TGA plot is shown in Fig. 3. In FIG. 3, it can be seen that crystalline Form I is anhydrous and contains neither water nor solvent.
График DSC показан на фиг. 4. На графике дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы I содержится пик поглощения, соответствующий 204,3±3°С и теплоте плавления 98,70 Дж/г.The DSC plot is shown in Fig. 4. The DSC plot of crystalline form I contains an absorption peak corresponding to 204.3±3° C. and a heat of fusion of 98.70 J/g.
График DVS показан на фиг. 5. График динамической сорбции паров кристаллической формы I показывает, что кристаллическая форма I увеличивается на 0,23% по массе при относительной влажности от 0 до 90% и на 0,34% по массе при относительной влажности от 0 до 95% по сравнению с исходной массой.The DVS plot is shown in Fig. 5. Dynamic vapor sorption graph of crystalline form I shows that crystalline form I increases by 0.23% by weight at 0 to 90% relative humidity and by 0.34% by weight at 0 to 95% relative humidity compared to initial mass.
Пример 2. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 2 Preparation of Crystalline Form I of the Morpholinoquinazoline Compound Represented by Formula A
Приблизительно 20 мг морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, отвешивали и помещали во флакон, добавляли определенный объем ацетонитрила во флакон, обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин, а затем флакон с образцом помещали на нагревательную плитку с магнитной мешалкой с температурой, отрегулированной на уровне 50°С, и скоростью вращения 260 об/минApproximately 20 mg of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A was weighed out and placed in a vial, a certain volume of acetonitrile was added to the vial, sonicated for 2 min, and then the sample vial was placed on a hot plate with a magnetic stirrer with the temperature adjusted at 50° C, and a rotation speed of 260 rpm
- 8 042023 для ускорения растворения образца за счет нагревания; если раствор становился прозрачным, добавляли определенное количество твердого образца и нагревание продолжали для ускорения растворения, чтобы убедиться, что в итоге получен перенасыщенный раствор образца; после этого перенасыщенный раствор, пока он был теплым, фильтровали через фильтрующую мембрану с размером пор 0,45 микрона и переносили в новый флакон. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры (25°С) со скоростью 10°С/ч и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем осажденное твердое вещество фильтровали с получением образца. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца, полученного данным способом, сравнивали с дифрактограммой из примера 1 и определяли как кристаллическую форму I.- 8 042023 to accelerate the dissolution of the sample due to heating; if the solution became clear, a certain amount of solid sample was added and heating was continued to accelerate dissolution to ensure that a supersaturated sample solution was obtained as a result; thereafter, the supersaturated solution was filtered through a 0.45 micron filter membrane while warm and transferred to a new vial. The solution was slowly cooled to room temperature (25° C.) at a rate of 10° C./h and stirred overnight at room temperature, then the precipitated solid was filtered to obtain a sample. The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method was compared with the diffraction pattern of Example 1 and determined as crystalline Form I.
Пример 3. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 3 Preparation of Crystalline Form I of the Morpholinoquinazoline Compound Represented by Formula A
Способ был таким же, как в примере 2, за исключением того что растворитель заменяли 2-метилтетрагидрофураном, ацетоном, этилацетатом, этанолом и изопропанолом, осажденное твердое вещество фильтровали с получением образца. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца, полученного данным способом, сравнивали с дифрактограммой из примера 1 и определяли как кристаллическую форму I.The method was the same as in example 2, except that the solvent was replaced with 2-methyltetrahydrofuran, acetone, ethyl acetate, ethanol and isopropanol, the precipitated solid was filtered to obtain a sample. The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method was compared with the diffraction pattern of Example 1 and determined as crystalline form I.
Пример 4. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 4 Preparation of Crystalline Form I of the Morpholino Quinazoline Compound Represented by Formula A
К приблизительно 1 г морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, добавляли 5 мл ацетона и нагревали полученное до растворения, затем нагревание прекращали и обеспечивали его отстаивание в течение ночи. На следующий день фильтровали и сушили с получением образца. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца, полученного данным способом, сравнивали с дифрактограммой из примера 1 и определяли как кристаллическую форму I.To about 1 g of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A, 5 ml of acetone was added and the resultant was heated until dissolved, then the heating was stopped and it was allowed to stand overnight. The next day, filtered and dried to obtain a sample. The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method was compared with the diffraction pattern of Example 1 and determined as crystalline Form I.
Пример 5. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 5 Preparation of Crystalline Form I of the Morpholino Quinazoline Compound Represented by Formula A
Приблизительно 20 мг морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, отвешивали и помещали во флакон, добавляли определенный объем тетрагидрофурана во флакон, обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин, а затем флакон с образцом помещали на нагревательную плитку с магнитной мешалкой с температурой, отрегулированной на уровне 50°С, и скоростью вращения 260 об/мин для ускорения растворения образца за счет нагревания; если раствор становился прозрачным, добавляли определенное количество твердого образца и нагревание продолжали для ускорения растворения, чтобы убедиться, что в итоге получен перенасыщенный раствор образца; после этого перенасыщенный раствор, пока он был теплым, фильтровали через фильтрующую мембрану с размером пор 0,45 микрона и переносили в новый флакон; в новый флакон медленно по каплям добавляли н-гептан в 10-кратном объеме, поддерживая при этом медленное перемешивание, затем осажденное твердое вещество фильтровали с получением образца. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца, полученного данным способом, сравнивали с дифрактограммой из примера 1 и определяли как кристаллическую форму I.Approximately 20 mg of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A was weighed out and placed in a vial, a certain volume of tetrahydrofuran was added to the vial, sonicated for 2 min, and then the sample vial was placed on a hot plate with a magnetic stirrer with the temperature adjusted at 50° C, and a rotation speed of 260 rpm to accelerate the dissolution of the sample due to heating; if the solution became clear, a certain amount of solid sample was added and heating was continued to accelerate dissolution to ensure that a supersaturated sample solution was obtained as a result; thereafter, the supersaturated solution was filtered through a 0.45 micron filter membrane while still warm and transferred to a new vial; a 10-fold volume of n-heptane was added slowly dropwise to a new vial while maintaining slow stirring, then the precipitated solid was filtered to obtain a sample. The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method was compared with the diffraction pattern of Example 1 and determined as crystalline form I.
Пример 6. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 6 Preparation of Crystalline Form I of the Morpholinoquinazoline Compound Represented by Formula A
Способ был таким же, как в примере 5, за исключением того что растворитель тетрагидрофуран заменяли диоксаном, антирастворителем был н-гептан, который по каплям добавляли в 13-кратном объеме. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца, полученного данным способом, сравнивали с дифрактограммой из примера 1 и определяли как кристаллическую форму I.The method was the same as in Example 5, except that the tetrahydrofuran solvent was replaced by dioxane, the anti-solvent was n-heptane, which was added dropwise in 13-fold volume. The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method was compared with the diffraction pattern of Example 1 and determined as crystalline Form I.
Пример 7. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 7 Preparation of Crystalline Form I of the Morpholinoquinazoline Compound Represented by Formula A
При комнатной температуре 1 г морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, растворяли в 5,5 мл DMF, медленно добавляли 1 мл воды при перемешивании и осажденное твердое вещество фильтровали с получением образца. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца, полученного данным способом, сравнивали с дифрактограммой из примера 1 и определяли как кристаллическую форму I.At room temperature, 1 g of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A was dissolved in 5.5 ml of DMF, 1 ml of water was slowly added with stirring, and the precipitated solid was filtered to obtain a sample. The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method was compared with the diffraction pattern of Example 1 and determined as crystalline form I.
Пример 8. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 8 Preparation of Crystalline Form I of the Morpholinoquinazoline Compound Represented by Formula A
500 мл этанола добавляли к 10 г морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, которое полностью растворялось при нагревании, затем полученное фильтровали, пока оно было теплым; фильтрат концентрировали до 50-70 мл и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли н-гептан до тех пор, пока не выпало в осадок большое количество твердых веществ; осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом при температуре менее 85°С в течение 5-6 ч с получением образца. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца, полученного данным способом, сравнивали с дифрактограммой из примера 1 и определяли как кристаллическую форму I.500 ml of ethanol was added to 10 g of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A, which was completely dissolved by heating, then the resultant was filtered while it was warm; the filtrate was concentrated to 50-70 ml and then stirred overnight at room temperature, n-heptane was added until a large amount of solids precipitated; the precipitated solid was filtered off and dried under vacuum at less than 85° C. for 5-6 hours to obtain a sample. The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method was compared with the diffraction pattern of Example 1 and determined as crystalline Form I.
- 9 042023- 9 042023
Пример 9. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 9 Preparation of Crystalline Form I of the Morpholino Quinazoline Compound Represented by Formula A
мл этанола и 25 мл н-гептана добавляли к 5 г морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и сушили под вакуумом при температуре менее 85°С в течение 16 ч с получением приблизительно 4 г образца. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца, полученного данным способом, сравнивали с дифрактограммой из примера 1 и определяли как кристаллическую форму I.ml of ethanol and 25 ml of n-heptane were added to 5 g of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A, heated under reflux for 16 h, cooled to room temperature, filtered and dried under vacuum at less than 85° C. for 16 h to obtain approximately 4 g of sample. The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method was compared with the diffraction pattern of Example 1 and determined as crystalline Form I.
Пример 10. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 10 Preparation of Crystalline Form I of the Morpholinoquinazoline Compound Represented by Formula A
При комнатной температуре 5,5 мл DMSO добавляли к 5 г морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, медленно добавляли 5 мл воды, и твердое вещество осаждалось, твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом при температуре менее 85°С в течение 17 ч с получением образца. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца, полученного данным способом, сравнивали с дифрактограммой из примера 1 и определяли как кристаллическую форму I.At room temperature, 5.5 ml of DMSO was added to 5 g of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A, 5 ml of water was added slowly, and the solid precipitated, the solid was filtered off and dried under vacuum at less than 85° C. for 17 hours to obtain a sample . The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method was compared with the diffraction pattern of Example 1 and determined as crystalline form I.
Пример 11. Получение кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Example 11 Preparation of Crystalline Form I of the Morpholinoquinazoline Compound Represented by Formula A
При комнатной температуре 360 г этилацетата добавляли к 6 г морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, а затем концентрировали до половины объема; добавляли приблизительно 60 г н-гептана, и твердое вещество осаждалось; твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом при температуре менее 85°С в течение 48 ч с получением образца. Порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца, полученного данным способом, сравнивали с дифрактограммой из примера 1 и определяли как кристаллическую форму I.At room temperature, 360 g of ethyl acetate was added to 6 g of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A, and then concentrated to half the volume; approximately 60 g of n-heptane was added and a solid precipitated; the solid was filtered off and dried under vacuum at less than 85°C for 48 hours to obtain a sample. The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method was compared with the diffraction pattern of Example 1 and determined as crystalline Form I.
Сравнительный пример 1. Получение кристаллической формы II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.Comparative Example 1 Preparation of Crystalline Form II of a Morpholino Quinazoline Compound Represented by Formula A
мг морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, отвешивали и помещали во флакон; во флакон добавляли 1,4-диоксан/изопропиловый эфир (об./об.=1:1); образец обрабатывали ультразвуком для ускорения растворения; если раствор становился прозрачным, добавляли определенное количество твердого образца и обрабатывали его ультразвуком для ускорения растворения, чтобы убедиться, что в итоге получен перенасыщенный раствор образца; после этого перенасыщенный раствор фильтровали через фильтрующую мембрану с размером пор 0,45 микрона и переносили в новый флакон; новый флакон оставляли открытым, и растворитель испарялся естественным образом при комнатной температуре; полученное твердое вещество представляло собой кристаллическую форму II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А.mg of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A was weighed out and placed in a vial; 1,4-dioxane/isopropyl ether (v/v=1:1) was added to the vial; the sample was sonicated to promote dissolution; if the solution became clear, a certain amount of solid sample was added and sonicated to accelerate dissolution to ensure that a supersaturated sample solution was obtained as a result; after that, the supersaturated solution was filtered through a filter membrane with a pore size of 0.45 microns and transferred to a new vial; a new vial was left open and the solvent evaporated naturally at room temperature; the resulting solid was crystalline form II of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического типа II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, показана на фиг. 6, причем 2θ, d(A), высота пика и площадь пика показаны в табл. 5 ниже.An X-ray powder diffraction pattern of a crystal type II morpholinoquinazoline compound represented by formula A is shown in FIG. 6, and 2θ, d(A), peak height and peak area are shown in table. 5 below.
Таблица 5Table 5
График TGA показан на фиг. 7. Из фиг. 7 можно увидеть, что кристаллическая форма II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, является безводной.The TGA plot is shown in Fig. 7. From FIG. 7, it can be seen that the crystalline form II of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A is anhydrous.
График DSC показан на фиг. 8. Кристаллический тип II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, характеризуется пиком поглощения согласно дифференциальной сканирующей калориметрии, соответствующим 202,83±3°С и теплоте плавления 83,42 Дж/г.The DSC plot is shown in Fig. 8. Crystal type II of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A has an absorption peak according to differential scanning calorimetry corresponding to 202.83±3° C. and a heat of fusion of 83.42 J/g.
График DVS показан на фиг. 9. График динамической сорбции паров кристаллического типа II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, показывает увеличение веса на 6,237% при относительной влажности от 0 до 95%.The DVS plot is shown in Fig. 9. Dynamic vapor sorption graph of the crystalline type II morpholinoquinazoline compound represented by formula A shows a weight gain of 6.237% at 0 to 95% relative humidity.
Пример 1 влияния. Стабильность.Example 1 influence. Stability.
1. Стабильность кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в воде и органических растворителях.1. Stability of crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A in water and organic solvents.
1.1. Стабильность кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представлен1.1. The stability of the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound is presented
- 10 042023 ного формулой А, в воде и органических растворителях при комнатной температуре в течение 10 дней.- 10 042023 formula A, in water and organic solvents at room temperature for 10 days.
Приблизительно 20 мг твердых образцов кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, отвешивали соответственно и помещали во флаконы, добавляли по 1 мл воды или органического растворителя во флаконы соответственно и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин с получением суспензий. Суспензии выстаивали при комнатной температуре в течение 10 дней и характеристики отфильтрованных влажных образцов определяли с помощью XRPD. Результаты показали, что кристаллическая форма не изменялась в различных растворителях и оставалась в виде кристаллической формы I. Изученные растворители включали воду, метанол, этанол, этилацетат, ацетон, метил-трет-бутиловый эфир, ацетонитрил, н-гексан, изопропанол, н-гептан, толуол, метилэтилкетон, изопропиловый эфир, изопропилацетат, н-бутанол, водные растворы метанола (90, 75, 50, 10%), водные растворы ацетона (95, 85, 15%).Approximately 20 mg of solid samples of crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A were weighed respectively and placed into vials, 1 ml of water or organic solvent were added to the vials, respectively, and sonicated for 5 minutes to obtain suspensions. The slurries were allowed to stand at room temperature for 10 days and the filtered wet samples were characterized by XRPD. The results showed that the crystalline form did not change in different solvents and remained as crystalline form I. Solvents tested included water, methanol, ethanol, ethyl acetate, acetone, methyl tert-butyl ether, acetonitrile, n-hexane, isopropanol, n-heptane , toluene, methyl ethyl ketone, isopropyl ether, isopropyl acetate, n-butanol, methanol aqueous solutions (90, 75, 50, 10%), acetone aqueous solutions (95, 85, 15%).
1.2. Стабильность кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в органических растворителях с суспендированием при высокой температуре в течение 18 ч.1.2. Stability of crystalline form I of a morpholinoquinazoline compound represented by formula A in organic solvents with high temperature suspension for 18 hours.
К 5 г кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, добавляли 10 г этанола, 10 г изопропанола и 10 г н-гептана. Смесь суспендировали при 80°С в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и сушили под вакуумом при температуре менее 85°С в течение 16 ч с получением приблизительно 4 г образца. Порошковая рентгеновская дифрактограмма образца, полученного этим способом, соответствовала дифракционным пикам образца кристаллического типа I, полученного в примере 1.To 5 g of crystalline Form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A was added 10 g of ethanol, 10 g of isopropanol and 10 g of n-heptane. The mixture was suspended at 80°C for 18 hours, cooled to room temperature, filtered and dried under vacuum at less than 85°C for 16 hours to obtain approximately 4 g of sample. The powder X-ray diffraction pattern of the sample obtained by this method corresponded to the diffraction peaks of the crystal type I sample obtained in Example 1.
Кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, не изменялась после длительного периода времени в воде и органических растворителях при комнатной температуре, а также при высокой температуре, что свидетельствует о том, что она обладает хорошей стабильностью в воде и органических растворителях.The crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A did not change after a long period of time in water and organic solvents at room temperature as well as at high temperature, indicating that it has good stability in water and organic solvents.
2. Стабильность кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, при высокой температуре, высокой влажности, осветлении.2. Stability of crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A at high temperature, high humidity, clarification.
Подходящее количество образцов кристаллической формы I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, помещали в чашки для культивирования, которые затем оставляли открытыми в условиях высокой температуры (40±2 и 60±2°С), высокой влажности (25°С, RH 75±5% и RH 90±5%) и освещения (4500±500 люкс, 25°С) соответственно. Испытания образцов проводили через 5 дней, 10 дней и через месяц, и результаты показаны в следующих табл. 6-8.An appropriate number of samples of crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A were placed in culture dishes, which were then left open under conditions of high temperature (40±2 and 60±2°C), high humidity (25°C, RH 75±5 % and RH 90±5%) and lighting (4500±500 lux, 25°C), respectively. Samples were tested after 5 days, 10 days and after a month, and the results are shown in the following table. 6-8.
Подходящее количество образцов аморфной формы морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, и образцов кристаллической формы II морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, помещали в чашки для культивирования соответственно, которые затем оставляли открытыми в условиях высокой температуры (60±2°С), высокой влажности (25°С, RH 75±5%) и освещения (4500±500 люкс, 25°С) соответственно. Испытания образцов проводили через 5 дней, 10 дней, и результаты показаны в табл. 9 и 10 ниже.A suitable number of samples of the amorphous form of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A and samples of the crystalline form II of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A were placed in culture dishes, respectively, which were then left open under conditions of high temperature (60±2°C), high humidity ( 25°С, RH 75±5%) and lighting (4500±500 lux, 25°С), respectively. Test samples were performed after 5 days, 10 days, and the results are shown in table. 9 and 10 below.
Таблица 6Table 6
Результаты испытаний с воздействующим фактором в виде высокой температуры (40±2, 60±2°С)Results of tests with an influencing factor in the form of high temperature (40±2, 60±2°С)
- 11 042023- 11 042023
Таблица 7Table 7
Результаты испытаний с воздействующим фактором в виде высокой влажности (25°С, RH 75±5%, RH 90±5%)Results of tests with an influencing factor in the form of high humidity (25°C, RH 75±5%, RH 90±5%)
Таблица 8Table 8
Результаты испытаний с воздействующим фактором в виде освещения (4500±500 люкс, 25°С)Results of tests with an influencing factor in the form of illumination (4500±500 lux, 25°С)
Таблица 9Table 9
Результаты испытаний с воздействующими факторами в виде высокой температуры (60±2°С), освещения (4500±500 люкс, 25°С), высокой влажности (25°С, RH 75±5%)Test results with influencing factors in the form of high temperature (60±2°C), lighting (4500±500 lux, 25°C), high humidity (25°C, RH 75±5%)
Таблица 10Table 10
Результаты испытаний с воздействующими факторами в виде высокой температуры (60±2°С), освещения (4500±500 люкс, 25°С), высокой влажности (25°С, RH 75±5%)Test results with influencing factors in the form of high temperature (60±2°C), lighting (4500±500 lux, 25°C), high humidity (25°C, RH 75±5%)
Данные в табл. 6-8 выше показывают, что кристаллическая форма I морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, обладает хорошей стабильностью в условиях высокой температуры, высокой влажности и освещения без изменения химической чистоты и формы кристалла.The data in the table. 6-8 above show that the crystalline form I of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A has good stability under high temperature, high humidity and light conditions without changing the chemical purity and crystal shape.
После помещения аморфных образцов морфолинохиназолинового соединения, представленного формулой А, в условия освещения (4500±500 люкс, 25°С), высокой температуры (60°С) и высокой влажности (25°С, RH 75%) на 10 дней соответственно, во внешнем виде существенных изменений не происходило. Из данных в табл. 9 выше видно, что общее содержание примесей в образцах незначительно увеличивалось в условиях высокой температуры (60°С) и высокой влажности (25°С, RH 75%); общее содержание примесей существенно увеличивалось в условиях освещения (4500±500 люкс, 25°С), указывая на то, что образцы нестабильны в условиях освещения.After placing amorphous samples of the morpholinoquinazoline compound represented by formula A under conditions of illumination (4500 ± 500 lux, 25°C), high temperature (60°C) and high humidity (25°C, RH 75%) for 10 days, respectively, during there were no significant changes in appearance. From the data in Table. 9 above shows that the total content of impurities in the samples slightly increased under conditions of high temperature (60°C) and high humidity (25°C, RH 75%); the total impurity content increased significantly under illumination conditions (4500±500 lux, 25° C.), indicating that the samples were unstable under illumination conditions.
--
Claims (13)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811131702.8 | 2018-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA042023B1 true EA042023B1 (en) | 2022-12-28 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11168072B2 (en) | Crystal form of morpholino quinazoline compound, preparation method therefor and use thereof | |
| AU2017373784B2 (en) | Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-HT1F agonists | |
| AU2011213431A1 (en) | Polymorphs of dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2014530805A (en) | Crystal form of azilsartan and its production and use | |
| RU2716260C2 (en) | Crystalline form of bisulphate jak-kinase inhibitor and a method for production thereof | |
| CN112142679A (en) | Gefitinib and vanillic acid eutectic methanol solvate and preparation method thereof | |
| JP2020500912A (en) | Crystal Form of Bromodomain Protein Inhibitor, Production Method and Use Thereof | |
| TWI816791B (en) | Salt, crystal form of fused ring pyrimidine compound and preparation method and application thereof | |
| CN116710102A (en) | Pentacyclic triterpene compound crystal and preparation method thereof | |
| CN113444073A (en) | Crystal form III of morpholinyl quinazoline compound, preparation method and application thereof | |
| EA042023B1 (en) | CRYSTAL FORM OF MORPHOLINOQUINAZOLINE COMPOUND, METHOD OF ITS OBTAINING AND ITS APPLICATION | |
| CN117700428A (en) | Crystal form of five-membered and six-membered heterocyclic compound, and preparation method and application thereof | |
| RU2684278C1 (en) | Pyridilamine fumarate and its crystals | |
| CN112047990B (en) | Cytarabine prodrug MB07133 crystal form and application thereof | |
| CN110845492B (en) | Ipratropium bromide monohydrate | |
| TW202506661A (en) | Medicinal salt, crystal form and preparation method of tyrosine kinase inhibitor | |
| CN116239598A (en) | A kind of ketorolac and piperazine co-crystal and preparation method thereof |