EA040589B1

EA040589B1 - TRIPPECIFIC AND/OR TRIVALENT BINDING PROTEINS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HIV INFECTION

Info

Publication number: EA040589B1
Application number: EA201891028
Authority: EA
Inventors: Цжи-Юн Ян; Гари Дж. Нейбел; Лин Сюй; Ронни ВЭЙ; Хуавэй Цю; Йохен Бенинга; Йохен КРУЙП; Эрколе Рао; Вульф Дирк Лойшнер; Кристиан Байль; Кристиан Ланге; Марк КОННОРС; Джон Р. МАСКОЛА; Ричард А. Кауп; Цзинхэ ХУАН; Николь А. Дориа-Розе; Тунцин ЧЖОУ; Питер Д. Квон; Йоунг До Квон; Амарендра Пегу
Original assignee: Санофи; Дзе ЮэсЭй; Эз Репрезентед Бай Дзе Секретэри; Департмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисиз
Priority date: 2015-10-25
Filing date: 2016-10-24
Publication date: 2022-06-29

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США с регистрационным № 62/246113, поданной 25 октября 2015 г., заявке на патент ЕР № ЕР16305211.1, поданной 24 февраля 2016 г., предварительной заявке на патент США с регистрационным № 62/322029, поданной 13 апреля 2016 г., и предварительной заявке на патент США с регистрационным № 62/331169, поданной 3 мая 2016 г., которые включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.This application claims priority over U.S. Provisional Application Serial No. 62/246113, filed October 25, 2015, EP Patent Application No. EP16305211.1, filed February 24, 2016, U.S. Provisional Application Serial No. 62/ 322029, filed April 13, 2016, and U.S. Provisional Application Serial No. 62/331169, filed May 3, 2016, which are incorporated herein by reference in their entirety.

Настоящее изобретение было создано в рамках соглашения о научно-техническом сотрудничестве (NIAID № 2014-0038) с Национальными институтами здравоохранения, учреждением Министерства здравоохранения и социального обеспечения. Правительство Соединенных Штатов Америки имеет определенные права на настоящее изобретение.The present invention was made under a Scientific and Technical Collaboration Agreement (NIAID No. 2014-0038) with the National Institutes of Health, an agency of the Department of Health and Human Services. The Government of the United States of America has certain rights to the present invention.

Представление перечня последовательностей в текстовом файле ASCIIRepresenting a sequence listing in an ASCII text file

Содержание нижеследующего представленного текстового файла ASCII включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте: машиночитаемая форма (CRF) перечня последовательностей (название файла: 183952027041SEQLIST.txt, дата составления: 19 октября 2016 г., размер: 1064 КБ).The contents of the following ASCII text file provided are incorporated herein by reference in their entirety: Computer Readable Form (CRF) of the Sequence Listing (File Name: 183952027041SEQLIST.txt, Compiled Date: October 19, 2016, Size: 1064 KB).

Область техники изобретенияField of invention

Настоящее изобретение относится к триспецифическим и/или тривалентным связывающим белкам, содержащим четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV, где первая пара полипептидов, образующих связывающий белок, содержит два вариабельных домена, характеризующихся перекрестной ориентацией, и где вторая пара полипептидов, образующих связывающий белок, содержит один вариабельный домен. Настоящее изобретение также относится к способам получения триспецифических и/или тривалентных связывающих белков и вариантам применения таких связывающих белков для лечения и/или предупреждения инфекции, вызываемой HIV/СПИД.The present invention relates to trispecific and/or trivalent binding proteins containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more target proteins of HIV, where the first pair of polypeptides forming the binding protein contains two variable domains characterized by cross-orientation , and where the second pair of polypeptides forming a binding protein contains one variable domain. The present invention also relates to methods for producing trispecific and/or trivalent binding proteins and uses of such binding proteins to treat and/or prevent HIV/AIDS infection.

Уровень техникиState of the art

Одной из проблем при лечении инфекции, вызываемой HIV/СПИД с помощью нейтрализующих антител, является потенциальное заражение после вакцинации вследствие высокой частоты мутаций вирусов HIV-1. Кроме того, вирусные проявления на ранних неделях после переноса HIV-1 закладывают основу пожизненной хронической инфекции, которая не лечится доступными в настоящее время комбинированными средствами для антиретровирусной терапии (cART). Это происходит, по меньшей мере отчасти, вследствие раннего образования резервуаров вирусов, в том числе клеток, инфицированных латентной формой, которые продолжают существовать вопреки cART, что приводит к рецидиву инфекции при прерывании лечения. Новые открытые нейтрализующие антитела к HIV-1 с повышенным спектром действия и специфической активностью могут обеспечить больше вариантов для лечения и предупреждения инфекции, вызываемой HIV/СПИД; однако заражение после вакцинации остается основной проблемой в данной области.One of the problems in treating HIV/AIDS infection with neutralizing antibodies is the potential for infection after vaccination due to the high mutation rate of HIV-1 viruses. In addition, viral manifestations in the early weeks after HIV-1 exposure set the stage for a lifelong chronic infection that is not treated by currently available combination antiretroviral therapy (cART). This is at least in part due to the early formation of reservoirs of viruses, including cells infected with a latent form, which continue to exist despite cART, which leads to recurrence of infection when treatment is interrupted. Newly discovered HIV-1 neutralizing antibodies with increased spectrum and specific activity may provide more options for the treatment and prevention of HIV/AIDS infection; however, infection after vaccination remains a major problem in the field.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:In one embodiment, the present invention provides a binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more target proteins of HIV, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

v_l2-Li-v_Li-l₂-c_l [ί];v _l2 -Li-v _L il ₂ -c _l [ί];

вторая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой: Vhi^_L₃-V_H2-L₄-Chi [ii];the second polypeptide chain contains the structure represented by the formula: Vhi ^_ L ₃ -V _H 2-L ₄ -Chi [ii];

третья полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой: Vh3^_Chi [in];the third polypeptide chain contains the structure represented by the formula: Vh3 ^_ Chi [in];

и четвертая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:and the fourth polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

V_L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;V _L1 is the first immunoglobulin light chain variable domain;

V_L2 представляет собой второй вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;V _L2 is the second immunoglobulin light chain variable domain;

V_L3 представляет собой третий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;V _L3 is the third immunoglobulin light chain variable domain;

V H1 представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;V H1 is the first immunoglobulin heavy chain variable domain;

V_H2 представляет собой второй вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;V _H2 is the second variable domain of the immunoglobulin heavy chain;

V_H3 представляет собой третий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;V _H3 is the third variable domain of the immunoglobulin heavy chain;

C_L представляет собой константный домен легкой цепи иммуноглобулина;C _L is an immunoglobulin light chain constant domain;

С_Н1 представляет собой константный домен C_H1 тяжелой цепи иммуноглобулина; иC _H1 is the C _H1 constant domain of an immunoglobulin heavy chain; And

L1, L₂, L3 и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;L1, L ₂ , L3 and L ₄ are amino acid linkers;

и где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару легкая цепь-тяжелая цепь.and wherein the formula I polypeptide and the formula II polypeptide form a light chain-heavy chain crossover pair.

В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и кон- 1 040589 стантные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и С_Н3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EUиндексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены СН2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a C _H1 associated Fc region, wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains. In some embodiments, the third polypeptide chain further comprises an Fc region associated with C _H1 , wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, wherein the first Fc region contains amino acid substitutions in positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, wherein the first Fc region contains amino acid substitutions in positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and wherein the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , wherein the second Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and immunoglobulin heavy chain CH2 and CH3 constant domains, wherein the second Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -related Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain CH2 and CH3 constant domains, and wherein the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain; where the first and second Fc regions contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

и вторая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:and the second polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Ун1-Ь₃^н2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз [II] ;Un1-b ₃ ^n2-b ₄ -CH1-hinge-CH2-Cnz [II] ;

и третья полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:and the third polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Инз^-С_н1-шарнир-С_Н2-С_нз [Ш];Inz ^- C _n1 -hinge-C _H 2-C _nz [W];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

V_H1 представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;V _H1 is the first immunoglobulin heavy chain variable domain;

С Н1 представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина;C H1 is the CH1 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

С Н2 представляет собой константный домен СН2 тяжелой цепи иммуноглобулина;C H2 is the CH2 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

C H3 представляет собой константный домен CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина;C H3 is the CH3 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

шарнир представляет собой шарнирную область иммуноглобулина, соединяющую домены CH| и CH2; иthe hinge is an immunoglobulin hinge region connecting the CH| and CH2; And

L1, L₂, L₃ и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;L1, L ₂ , L ₃ and L4 are amino acid linkers;

В некоторых вариантах осуществления домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениямIn some embodiments, the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to the positions

- 2 040589- 2 040589

349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления домен С_Н3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен С_Н3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления домены С_Н3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.349, 366, 368 and 407 human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V. In some embodiments, _{the H3} C domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368, and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A, and Y407V; and where the C domain of _{the H3} of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W. In some embodiments, the _H3 C domains of both the second and third polypeptide chains contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков HIV выбраны из группы, состоящей из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 160. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать три различных эпитопа на одном целевом белке HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать два различных эпитопа на первом целевом белке HIV и один эпитоп на втором целевом белке HIV, где первый и второй целевые белки HIV являются различными. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать три различных антигена-мишени. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен ингибировать функцию одного или нескольких целевых белков HIV. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно. В некоторых вариантах осуществления VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно. В некоторых вариантах осуществления VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_H1содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_H2 содержит CDR-H1, CDRH2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственIn some embodiments, one or more HIV target proteins are selected from the group consisting of glycoprotein 120, glycoprotein 41, and glycoprotein 160. In some embodiments, the binding protein is trispecific and is able to specifically bind three different epitopes on a single target HIV protein. In some embodiments, the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding two different epitopes on a first HIV target protein and one epitope on a second HIV target protein, wherein the first and second HIV target proteins are different. In some embodiments, the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding three different target antigens. In some embodiments, the binding protein is capable of inhibiting the function of one or more target HIV proteins. In some embodiments, the implementation of V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 266, 267 and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 278, 279 and 280, respectively. In some embodiments, V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of a light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, and 521. In some embodiments, V _L1 provides a light chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, and 521 In some embodiments, V _L2 comprises CDR-L1, CDR-L2, and CDR-L3 containing the sequence set forth in SEQ ID NOs: 266, 267, and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 278, 279 and 280, respectively. In some embodiments, VL2 comprises a light chain variable domain CDR-L1, CDR-L2, and CDR-L3 comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519 , 520, and 521. In some embodiments, V _L2 provides a light chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, and 521. In some embodiments, the implementation of V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 266, 267 and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 278, 279 and 280, respectively. In some embodiments, VL3 comprises a light chain variable domain CDR-L1, CDR-L2, and CDR-L3 comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519 , 520, and 521. In some embodiments, V _L3 provides a light chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, and 521. In some embodiments, the implementation of V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 248, 497 and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively. In some embodiments, V _H1 comprises a heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2, and CDR-H3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508. In some embodiments, V _H1 provides a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508. In some embodiments, V _H2 contains CDR-H1, CDRH2 and CDR-H3 containing the sequence set forth in SEQ ID NOs: 248, 497 and 250, respectively

- 3 040589 но; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H3 содержит CDRH1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDRL2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; VL2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; VL3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 266, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 267, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 268; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 248, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 497, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 250. В некоторых вариантах осуществления VL1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 512; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 502. В некоторых вариантах осуществления VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 512; VH1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 502. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; VL3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; VH1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; VH2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 252, и CDR-H3,- 3 040589 but; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively. In some embodiments, V _H2 comprises a heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2, and CDR-H3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508. In some embodiments, V _H2 provides a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508. In some embodiments, V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 248, 497 and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively. In some embodiments, V _H3 comprises a heavy chain variable domain CDRH1, CDR-H2, and CDR-H3 comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508. In some embodiments, V _H3 provides a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508. In some embodiments, V _L1 comprises a CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, CDRL2 containing the sequence under SEQ ID NO: 501, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 274; VL2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 276, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 277; VL3 contains a CDR-L1 containing the sequence of SEQ ID NO: 266, a CDR-L2 containing the sequence of SEQ ID NO: 267, and a CDR-L3 containing the sequence of SEQ ID NO: 268; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 255, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 256; V _H2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 258, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 259; and V _H3 contains a CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 248, a CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 497, and a CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 250. In some embodiments, VL1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of a light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 518; V _L2 contains the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 519; VL3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 512; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 504; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 506; and V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence of the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 502. In some embodiments, the implementation of VL1 provides a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: : 518; V _L2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 519; VL3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 512; VH1 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 504; VH2 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 506; and V _H3 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 502. In some embodiments, V _L1 contains a CDR-L1 containing the sequence of SEQ ID NO: 500, a CDR-L2 containing the sequence of SEQ ID NO: 501 , and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 274; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 276, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 277; VL3 contains a CDR-L1 containing the sequence of SEQ ID NO: 269, a CDR-L2 containing the sequence of SEQ ID NO: 270, and a CDR-L3 containing the sequence of SEQ ID NO: 271; VH1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 255, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 256; VH2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 258, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 259; and V _H3 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 251, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 252, and CDR-H3,

- 4 040589 содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; VL3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; VH1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; VH1 содержит CDRH1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; VH1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; и VH3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления длина по меньшей мере одного из L1, L₂, L₃ или L₄ независимо составляет 0 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления длина каждого из L1, L₂, L₃ или L₄ независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления L₁ содержит Asp-Lys-Thr-HisThr (SEQ ID NO: 525).- 4 040589 containing the sequence under SEQ ID NO: 253. In some embodiments, the implementation of V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the variable light chain domain containing the sequence of the variable light chain domain under SEQ ID NO: 518; V _L2 contains the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 519; V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the variable light chain domain containing the sequence of the variable light chain domain under SEQ ID NO: 513; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 504; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 506; and V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence of the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 503. In some embodiments, the implementation of VL1 provides a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: : 518; V _L2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 519; VL3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 504; V _H2 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 506; and V _H3 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 503. In some embodiments, V _L1 comprises a CDR-L1 containing the sequence of SEQ ID NO: 275, a CDR-L2 containing the sequence of SEQ ID NO: 276 , and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 277; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 501, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 274; VL3 contains a CDR-L1 containing the sequence of SEQ ID NO: 269, a CDR-L2 containing the sequence of SEQ ID NO: 270, and a CDR-L3 containing the sequence of SEQ ID NO: 271; VH1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 258, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 259; V _H2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 255, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 256; and V _H3 contains a CDR-H1 containing the sequence of SEQ ID NO: 251, a CDR-H2 containing the sequence of SEQ ID NO: 252, and a CDR-H3 containing the sequence of SEQ ID NO: 253. In some embodiments, V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the variable domain of the light chain, containing the sequence of the variable domain of the light chain under SEQ ID NO: 519; VL2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 518; V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the variable light chain domain containing the sequence of the variable light chain domain under SEQ ID NO: 513; VH1 contains CDRH1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 506; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 504; and V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence of the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 503. In some embodiments, the implementation of V _L1 provides a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 503. NO: 519; VL2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 518; V _L3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513; VH1 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 506; VH2 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 504; and VH3 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 503. In some embodiments, at least one of L1, L ₂ , L ₃ or L ₄ is independently 0 amino acids in length. In some embodiments, L1, L ₂ , L ₃ , or L ₄ are each independently at least one amino acid in length. In some embodiments, L ₁ contains Asp-Lys-Thr-HisThr (SEQ ID NO: 525).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:In one embodiment, the present invention provides a binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vl2^-Li-v_Li-l₂-c_l [ί];Vl2 ^- Li-v _L il ₂ -c _l [ί];

Vhi^-L₃-V_H2-L4-Chi [II];Vhi ^- L ₃ -V _H 2-L4-Chi [II];

Инз^_С_Н1 [III] ;Inz ^_ C _H 1 [III];

- 5 040589- 5 040589

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

V_L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуно гло булина ;V _L1 is the first immunoglobulin light chain variable domain;

L 1, L2, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;L 1, L2, L ₃ and L ₄ are amino acid linkers;

г де полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару легкая цепь-тяжелая цепь;d de polypeptide of formula I and polypeptide of formula II form a light chain-heavy chain crossover pair;

где (а) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210, 212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; или (b) каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265.where (a) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34 , 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132 , 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210, 212, 218, 220, 226, 228, 233 , 235, 241, 243; or (b) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently contains the complementarity-determining region of the light chain variable domain containing the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-283; and where (a) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; or (b) each of VH1, VH2, and VH3 independently contains complementarity-determining regions of a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 248-265.

В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EUиндексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом,In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a C _H1 associated Fc region, wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains. In some embodiments, the third polypeptide chain further comprises an Fc region associated with C _H1 , wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain CH2 and CH3 constant domains. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain, wherein the first Fc region contains amino acid substitutions in positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain, wherein the first Fc region contains amino acid substitutions in positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the immunoglobulin hinge region and constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to the positions 354 and 366 human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -related Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain CH2 and CH3 constant domains, and wherein the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc-region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain; where the first and second Fc regions contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index,

- 6 040589 где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.- 6 040589 where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

[I] ;[I] ;

V_Hi-L₃-VH2y У1-шарнир-С_Н2-С_нз [HJ ;V _H iL ₃ -VH2y Y1-hinge-C _H 2-C _n s [HJ ;

Хнз-Сн1-шарнир-С_Н2-Снз [Ш];Xs-Sn1-hinge-C _H 2-Snz [W];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

VL1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;VL1 is the first immunoglobulin light chain variable domain;

С_Н1 представляет собой константный домен C_H1 тяжелой цепи иммуноглобулина;C _H1 is the C _H1 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

С_Н2 представляет собой константный домен С_Н2 тяжелой цепи иммуноглобулина;C _H2 is the C _H2 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

C_H3 представляет собой константный домен C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина;C _H3 is the C _H3 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

шарнир представляет собой шарнирную область иммуноглобулина, соединяющую домены C_H1 и CH2; иthe hinge is an immunoglobulin hinge region connecting the C _H1 and CH2 domains; And

L1, L₂, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры; где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару легкая цепь-тяжелая цепь; где (a) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210, 212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и где (a) каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265.L1, L ₂ , L ₃ and L ₄ are amino acid linkers; where the formula I polypeptide and the formula II polypeptide form a light chain-heavy chain crossover pair; where (a) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34 , 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132 , 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210, 212, 218, 220, 226, 228, 233 , 235, 241, 243; or (b) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently contains the complementarity-determining region of the light chain variable domain containing the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-283; and where (a) each of VH1, VH2 and VH3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35 , 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137 , 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234 , 240, 242; or (b) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 independently comprises complementarity determining regions of a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 248-265.

В некоторых вариантах осуществления домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.In some embodiments, the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V. In some embodiments, the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368, and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A, and Y407V; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W. In some embodiments, the _H3 C domains of both the second and third polypeptide chains contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

В некоторых вариантах осуществления длина по меньшей мере одного из L1, L₂, L₃ или L4 независимо составляет 0 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления длина каждого из L1, L₂, L₃ или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления L1 содержит Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).In some embodiments, at least one of L1, L ₂ , L ₃ , or L4 is independently 0 amino acids in length. In some embodiments, L1, L ₂ , L ₃ , or L4 are each independently at least one amino acid in length. In some embodiments, L1 contains Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).

- 7 040589- 7 040589

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен триспецифический и/или тривалентный связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают три различных целевых белка HIV, где первая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:In one embodiment, the present invention provides a trispecific and/or trivalent binding protein comprising four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind three different HIV target proteins, wherein the first polypeptide chain has the structure represented by the formula:

Vl2 ^_ Li-V_Li-L₂ - C_L [I];Vl2 ^_ Li-V _L iL ₂ - C _L [I];

и вторая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:and the second polypeptide chain has the structure represented by the formula:

Vhi^_L₃-V_h2-L₄-Chi [ii];Vhi ^_ L ₃ -V _h2 -L ₄ -Chi [ii];

и третья полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой: v_H3 ^_c_Hi [in] ;and the third polypeptide chain has the structure represented by the formula: v _H3 ^_ c _H i [in] ;

и четвертая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:and the fourth polypeptide chain has the structure represented by the formula:

Vl3^_C_l [ IV] ;Vl3 ^_ C _l [IV] ;

гдеWhere

V L3 представляет собой третий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;V L3 is the third immunoglobulin light chain variable domain;

V H2 представляет собой второй вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;V H2 is the second variable domain of the immunoglobulin heavy chain;

V H3 представляет собой третий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;V H3 is the third variable domain of the immunoglobulin heavy chain;

C L представляет собой константный домен легкой цепи иммуноглобулина;C L is an immunoglobulin light chain constant domain;

С Н1 представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина; иC H1 is the CH1 constant domain of an immunoglobulin heavy chain; And

L₁, L₂, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;L ₁ , L ₂ , L ₃ and L ₄ are amino acid linkers;

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:In one embodiment, the present invention provides a binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites, where the first polypeptide chain has the structure represented by the formula:

Vl2^-Li-V_li-L2-C_l [I];Vl2 ^- Li-V _l i-L2-C _l [I];

Vhi^_L₃-V_H2-L₄-C_hi [ii];Vhi ^_ L ₃ -V _H 2-L ₄ -C _h i [ii];

и третья полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:and the third polypeptide chain has the structure represented by the formula:

Vh3^_Chi [in];Vh3 ^_ Chi [in];

Vl3^_C_l [IV];Vl3 ^_ C _l [IV];

гдеWhere

V H представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;V H is the first immunoglobulin heavy chain variable domain;

С Н представляет собой константный домен C_H1 тяжелой цепи иммуноглобулина; иCH is the C _H1 constant domain of an immunoglobulin heavy chain; And

L_b L₂, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;L _b L ₂ , L ₃ and L ₄ are amino acid linkers;

где (a) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и где (а) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; или (b) каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо содержит определяющие комплементарность области ва-where (a) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34 , 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132 , 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 23 , 241, 243; or (b) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently contains the complementarity-determining region of the light chain variable domain containing the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-283; and where (a) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; or (b) each of VH1, VH2, and VH3 independently contains complementarity-determining regions of

- 8 040589 риабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265.- 8 040589 ribable heavy chain domain containing the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NO: 248-265.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, содержащий первую полипептидную цепь, вторую полипептидную цепь, третью полипептидную цепь и четвертую полипептидную цепь, где:In another embodiment, the present invention provides a binding protein comprising a first polypeptide chain, a second polypeptide chain, a third polypeptide chain, and a fourth polypeptide chain, wherein:

(a) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 4; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 1; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 2;(a) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 4 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 4; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 3 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 3; the third polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 1 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 1; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 2 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 2;

(b) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 12; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 11; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 10;(b) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 12 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 12; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 11 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 11; the third polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 9 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 9; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 10 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 10;

(c) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 20; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 19; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 17; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 18;(c) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 20 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 20; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 19 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 19; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 18 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 18;

(d) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 28; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 27; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 25 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 25; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 26;(d) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 28 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 28; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 27 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 27; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 25 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 25; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 26 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 26;

(e) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 36 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 36; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 35 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 35; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 33 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 33; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 34 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 34;(e) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 36 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 36; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 35 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 35; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 33 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 33; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 34 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 34;

(f) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 44; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 43; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO:(f) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 44 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 44; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 43 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 43; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 41 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO:

- 9 040589- 9 040589

41; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 42;41; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 42 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 42;

(g) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 52; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 51; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 49 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 49; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 50;(g) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 52 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 52; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 51 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 51; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 49 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 49; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 50 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 50;

(h) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 60 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 60; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 59 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 59; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 57; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 58 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 58;(h) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 60 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 60; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 59 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 59; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 57 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 57; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 58 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 58;

(i) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 68; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 67 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 67; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 65 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 65; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 66;(i) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 68 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 68; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 67 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 67; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 65 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 65; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 66 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 66;

(j) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 76 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 76; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 75 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 75; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 73 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 73; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 74;(j) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 76 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 76; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 75 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 75; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 73 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 73; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 74 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 74;

(k) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 84; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 83 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 83; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 81 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 81; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 82 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 82;(k) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 84 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 84; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 83 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 83; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 81 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 81; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 82 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 82;

(l) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 92 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 92; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 91; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 89 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 89; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 90 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной(l) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 92 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 92; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 91 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 91; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 89 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 89; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 90 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid

- 10 040589 последовательности под SEQ ID NO: 90;- 10 040589 sequences under SEQ ID NO: 90;

(m) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 100 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 100; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 99; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 97 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 97; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 98 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 98;(m) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 100 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 100; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 99 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 99; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 97 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 97; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 98 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 98;

(n) первый полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 108; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 107 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 107; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 105 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 105; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 106 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 106;(n) the first polypeptide contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 108 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 108; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 107 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 107; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 105 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 105; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 106 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 106;

(о) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 116 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 116; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 115 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 115; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 113 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 113; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 114;(o) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 116 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 116; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 115 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 115; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 113 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 113; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 114 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 114;

(р) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 124; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 123 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 123; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 121; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 122;(p) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 124 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 124; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 123 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 123; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 121 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 121; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 122 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 122;

(q) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 132 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 132; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 131 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 131; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 129 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 129; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 130;(q) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 132 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 132; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 131 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 131; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 129 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 129; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 130 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 130;

(r) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 140 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 140; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 139 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 139; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 137 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 137; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 138;(r) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 140 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 140; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 139 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 139; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 137 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 137; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 138 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 138;

(s) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 148(s) the first polypeptide chain contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 148

- 11 040589 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 148; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 147; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 145 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 145; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 146 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 146;- 11 040589 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 148; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 147 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 147; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 145 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 145; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 146 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 146;

(t) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 156; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 155 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 155; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 153 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 153; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 154;(t) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 156 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 156; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 155 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 155; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 153 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 153; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 154 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 154;

(u) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 164 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 164; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 163 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 163; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 161; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 162;(u) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 164 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 164; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 163 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 163; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 161 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 161; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 162 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 162;

(v) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 172; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 171 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 169 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 169; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 170;(v) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 172 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 172; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 169 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 169; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 170 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 170;

(w) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 180; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 179 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 179; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 177 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 177; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 178;(w) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 180 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 180; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 179 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 179; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 177 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 177; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 178 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 178;

(х) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 188; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 187 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 187; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 185 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 185; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 18 6;(x) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 188 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 188; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 187 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 187; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 185 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 185; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 186 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 18 6;

(у) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 196; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную после(y) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 196 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 196; the second polypeptide chain contains an amino acid after

- 12 040589 довательность под SEQ ID NO: 195 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 195; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 193; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 194;- 12 040589 sequence under SEQ ID NO: 195 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 195; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 193 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 193; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 194 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 194;

(z) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 204; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 203; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 201; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 202;(z) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 204 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 204; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 203 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 203; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 201 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 201; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 202 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 202;

(аа) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 212 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 212; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 211 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 211; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 209 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 209; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 210 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 210;(aa) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 212 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 212; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 211 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 211; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 209 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 209; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 210 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 210;

(bb) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 220; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 219 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 219; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 217 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 217; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 218;(bb) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 220 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 220; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 219 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 219; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 217 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 217; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 218 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 218;

(сс) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 228 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 228; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 227 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 227; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 225; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 226 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 226;(cc) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 228 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 228; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 227 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 227; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 225 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 225; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 226 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 226;

(dd) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 235; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 234 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 234; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 232 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 232; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 233; или (ее) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 243 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 243; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 242 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 242; третья по- 13 040589 липептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 240 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 240; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 241 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на(dd) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 235 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 235; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 234 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 234; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 232 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 232; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 233 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 233; or (her) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 243 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 243; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 242 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 242; the third lipopeptide chain contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 240 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 240; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 241 or an amino acid sequence that is at least

95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 241.95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 241.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV и один или несколько целевых белков Т-клетки, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:In one embodiment, the present invention provides a binding protein comprising four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more target proteins of HIV and one or more target proteins of a T cell, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

[I] ;[I] ;

вторая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:the second polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vhi^_L₃-V_H2-L₄-C_hi [ii];Vhi ^_ L ₃ -V _H 2-L ₄ -C _h i [ii];

третья полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:the third polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

V_h3-Chi [III];V _h3 -Chi [III];

Vl3^_C_l [ IV] ;Vl3 ^_ C _l [IV] ;

гдеWhere

В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EUиндексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены СН2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a C _H1 associated Fc region, wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains. In some embodiments, the third polypeptide chain further comprises an Fc region associated with C _H1 , wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, wherein the first Fc region contains amino acid substitutions in positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -related Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and immunoglobulin heavy chain C _H2 C _H3 constant domains, wherein the first Fc region contains amino acid substitutions at positions , corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and wherein the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , wherein the second Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and immunoglobulin heavy chain CH2 and CH3 constant domains, wherein the second Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -related Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains, and wherein the third polypeptide chain further comprises a second Fc a region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain; where the first and second Fc regions contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, со- 14 040589 держащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV и один или несколько целевых белковIn one embodiment, the present invention provides a binding protein comprising four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more HIV target proteins and one or more target proteins.

Т-клетки, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:T cells, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

V_l2-L₁-V_l1-L₂-C_l [I];V _l2 -L ₁ -V _l1 -L ₂ -C _l [I];

Ун1-Ъз-Ун₂-Ъ₄-Сн1-шарнир-Сн₂-Снз [И] ;Un1-bz-Un ₂ -b ₄ -Sn1-hinge-Sn ₂ -Snz [I];

17нз^-Сн1-шарнир-С_н2-Снз [Ш], и четвертая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:17nz ^- CH1-hinge-C _n2 -Cnz [III], and the fourth polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vl3^_Cl [ IV] ; ^Vl3_Cl [IV] ;

гдеWhere

В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков HIV выбраны из группы, состоящей из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 160. В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков Т-клетки представляют собой CD3 или CD28. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок HIV и два различных эпитопа на одном целевом белке Т-клетки. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок HIV и два различных целевых белка Т-клетки. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок Т-клетки и два различных эпитопа на одном целевом белке HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок Т-клетки и два различных целевых белка HIV. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая полипептидные цепи образуют два антигенсвязывающих участка, которые специфически нацеливаются на два целевых белка Т-клетки, а третья и четвертая полипептидные цепи образуют антигенсвязывающий участок, который специфически связывает целевой белок HIV. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последова- 15 040589 тельность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно. В некоторых вариантах осуществления VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_L3 содержит CDR-L1, CDRL2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления V_H2содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последоваIn some embodiments, the one or more HIV target proteins are selected from the group consisting of glycoprotein 120, glycoprotein 41, and glycoprotein 160. In some embodiments, the one or more target T cell proteins are CD3 or CD28. In some embodiments, the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding the target HIV protein and two different epitopes on the same target T cell protein. In some embodiments, the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding to an HIV target protein and two different T cell target proteins. In some embodiments, the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding to a target T cell protein and two different epitopes on the same target HIV protein. In some embodiments, the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding to a T cell target protein and two different HIV target proteins. In some embodiments, the first and second polypeptide chains form two antigen binding sites that specifically target two target T cell proteins, and the third and fourth polypeptide chains form an antigen binding site that specifically binds the target HIV protein. In some embodiments, the implementation of V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 266, 267 and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 278, 279 and 280, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 488, 489 and 490, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 491, 492 and 493, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 494, 495 and 496, respectively. In some embodiments, V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of a light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, and 524. In some embodiments, V _L1 provides a light chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518 , 519, 520, 521, 522, 523, and 524. In some embodiments, V _L2 comprises CDR-L1, CDR-L2, and CDR-L3 containing the sequence set forth in SEQ ID NOs: 266, 267, and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 278, 279 and 280, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 488, 489 and 490, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 491, 492 and 493, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 494, 495 and 496, respectively. In some embodiments, VL2 comprises a light chain variable domain CDR-L1, CDR-L2, and CDR-L3 comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519 , 520, 521, 522, 523, and 524. In some embodiments, V _L2 provides a light chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, and 524. In some embodiments, V _L3 comprises CDR-L1, CDR-L2, and CDR-L3 containing the sequence set forth in SEQ ID NOs: 266, 267, and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 278, 279 and 280, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 488, 489 and 490, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 491, 492 and 493, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 494, 495 and 496, respectively. In some embodiments, V _L3 comprises a CDR-L1, CDRL2, and CDR-L3 of a light chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, and 524. In some embodiments, V _L3 provides a light chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519 , 520, 521, 522, 523, and 524. In some embodiments, V _H1 comprises CDR-H1, CDR-H2, and CDR-H3 containing the sequence set forth in SEQ ID NOs: 248, 497, and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 479, 480 and 481, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 482, 483 and 484, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 485, 486 and 487, respectively. In some embodiments, V _H1 comprises a heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2, and CDR-H3 comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, and 511. In some embodiments, V _H1 provides a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, and 511 In some embodiments, V _H2 comprises CDR-H1, CDR-H2, and CDR-H3 containing the sequence set forth in SEQ ID NOs: 248, 497, and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 479, 480 and 481, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 482, 483 and 484, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 485, 486 and 487, respectively. In some embodiments, V _H2 comprises a heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2, and CDR-H3 comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, and 511. In some embodiments, VH2 provides for a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, and 511. In some embodiments, the implementation of V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 248, 497 and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; follow

- 16 040589 тельность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H3содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 488, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 489, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 490; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 494, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 495, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 4 96; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 479, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 480, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 481; V_H2 содержит CDRH1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 485, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 486, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 4 87; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253. В некоторых вариантах осуществления VL1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 522; VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 524; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 509; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 511; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 522; VL2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 524; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 509; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 511; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 494, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 495, и CDRL3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 4 96; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 488, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 489, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 490; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 485, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 486, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 487; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 479, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 480, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 481; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-Ll, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 524; V_L2 содержит CDRL1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 522; VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 511; VH2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 509; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ- 16 040589 as set forth in SEQ ID NOs: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 479, 480 and 481, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 482, 483 and 484, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 485, 486 and 487, respectively. In some embodiments, V _H3 comprises a heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2, and CDR-H3 comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, and 511. In some embodiments, V _H3 provides a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, and 511 In some embodiments, V _L1 comprises a CDR-L1 containing the sequence of SEQ ID NO: 488, a CDR-L2 containing the sequence of SEQ ID NO: 489, and a CDR-L3 containing the sequence of SEQ ID NO: 490; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 494, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 495, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 496; V _L3 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 269, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 270, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 271; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 479, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 480, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 481; V _H2 contains CDRH1 containing the sequence under SEQ ID NO: 485, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 486, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 4 87; and V _H3 contains a CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 251, a CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 252, and a CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 253. In some embodiments, VL1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of a light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 522; VL2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 524; V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the variable light chain domain containing the sequence of the variable light chain domain under SEQ ID NO: 513; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 509; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 511; and V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence of the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 503. In some embodiments, the implementation of VL1 provides a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: : 522; VL2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 524; VL3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 509; VH2 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 511; and V _H3 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 503. In some embodiments, V _L1 comprises a CDR-L1 containing the sequence of SEQ ID NO: 494, a CDR-L2 containing the sequence of SEQ ID NO: 495 , and CDRL3 containing the sequence under SEQ ID NO: 496; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 488, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 489, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 490; V _L3 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 269, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 270, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 271; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 485, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 486, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 487; V _H2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 479, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 480, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 481; and V _H3 contains a CDR-H1 containing the sequence of SEQ ID NO: 251, a CDR-H2 containing the sequence of SEQ ID NO: 252, and a CDR-H3 containing the sequence of SEQ ID NO: 253. In some embodiments, V _L1 contains CDR-Ll, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 524; V _L2 contains CDRL1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 522; VL3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 511; VH2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 509; and V _H3 contains the heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the heavy chain variable domain sequence under SEQ

- 17 040589- 17 040589

ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 524; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 522; V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 511; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 509; и V_H3предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления длина по меньшей мере одного из L1, L₂, L₃ или L₄ независимо составляет 0 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления длина каждого из L1, L₂, L₃ или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления L1 представляет собой Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299).ID NO: 503. In some embodiments, V _L1 provides for a light chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 524; V _L2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 522; V _L3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 511; V _H2 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 509; and V _H3 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 503. In some embodiments, at least one of L1, L ₂ , L ₃ or L ₄ is independently 0 amino acids in length. In some embodiments, L1, L ₂ , L ₃ , or L4 are each independently at least one amino acid in length. In some embodiments, L1 is Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299).

V_l2-Li-V_li-L₂-C_l [I];V _l2 -Li-V _l iL ₂ -C _l [I];

Vhi^_L₃-V_h2-L₄-Chi [ii];Vhi ^_ L ₃ -V _h2 -L ₄ -Chi [ii];

Днз^_с_Н1 [iii] ;Dz ^_ with _H 1 [iii];

Vl3^_Cl [ IV] ; ^Vl3_Cl [IV] ;

гдеWhere

L 1, L₂, L₃ и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;L 1, L ₂ , L ₃ and L4 are amino acid linkers;

где (а) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 4 65, 471, 473; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-271, 275-277, 488-496; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-253, 257-259, 479-487.where (a) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335 , 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433 , 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473; or (b) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently contains complementarity-determining regions of a light chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-271, 275-277, 488-496; and where (a) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; or (b) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 independently comprises complementarity determining regions of a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 248-253, 257-259, 479-487.

В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяIn some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a C _H1 associated Fc region, wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain CH2 and CH3 constant domains. In some embodiments, the third polypeptide chain further comprises an Fc region associated with C _H1 , wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain CH2 and CH3 constant domains. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain, wherein the first Fc region contains amino acid substitutions in positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the third polypeptide chain additionally contains a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and constant domains C _H2 and C _H3 ti

- 18 040589 желой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EUиндексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.- 18 040589 immunoglobulin gel chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain, wherein the first Fc region contains amino acid substitutions in positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and wherein the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , wherein the second Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and immunoglobulin heavy chain CH2 and C _H3 constant domains, wherein the second Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -related Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain CH2 and C _H3 constant domains, and wherein the third polypeptide chain further comprises a second Fc- a region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and constant domains CH2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain; where the first and second Fc regions contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

Vl2^-Li-V_li-L₂-C_l [I];Vl2 ^- Li-V _l iL ₂ -C _l [I];

Ун1-Ъ₃-Дн2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз [HJ ;Un1-b ₃ -Dn2-b ₄ -Sn1-hinge-Sn2-Snz [HJ;

Днз^-Сн1-шарнир-Сн2^_С_нз [Ш], и четвертая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:Dz ^- CH1-hinge-CH2 ^_ C _n z [W], and the fourth polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

V_L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина ;V _L1 is the first immunoglobulin light chain variable domain;

VH1 представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;VH1 is the first immunoglobulin heavy chain variable domain;

VH2 представляет собой второй вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;VH2 is the second immunoglobulin heavy chain variable domain;

С_Н2 представляет собой константный домен C_H2 тяжелой цепи иммуноглобулина;C _H2 is the C _H2 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

шарнир представляет собой шарнирную область иммуноглобулина, соединяющую домены C_H1 и ^Сн2^; иthe hinge is an immunoglobulin hinge region connecting the C _H1 and ^C H2 domains ^; And

Lb L2, L₃ и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;Lb L2, L ₃ and L4 are amino acid linkers;

где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару легкая цепь-тяжелая цепь;where the formula I polypeptide and the formula II polypeptide form a light chain-heavy chain crossover pair;

где (a) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 4 65, 471, 473; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-271, 275-277, 488-496; и где (a) каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную вwhere (a) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335 , 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433 , 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473; or (b) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently contains complementarity-determining regions of a light chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-271, 275-277, 488-496; and where (a) each of VH1, VH2 and VH3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336 , 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438 , 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; or (b) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 independently contains complementarity-determining regions of a heavy chain variable domain containing the amino acid sequence set forth in

- 19 040589 любой из SEQ ID NO: 248-253, 257-259, 479-487.- 19 040589 any of SEQ ID NOs: 248-253, 257-259, 479-487.

В некоторых вариантах осуществления домен CH3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления домены CH3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.In some embodiments, the CH3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V. In some embodiments, the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368, and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A, and Y407V; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W. In some embodiments, the CH3 domains of both the second and third polypeptide chains contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

В некоторых вариантах осуществления длина по меньшей мере одного из L1, L2, L₃ или L₄ независимо составляет 0 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления длина каждого из L1, L2, L₃ или L₄ независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления L1 представляет собой Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299).In some embodiments, at least one of L1, L2, L ₃ or L ₄ is independently 0 amino acids in length. In some embodiments, each of L1, L2, L ₃ or L ₄ is independently at least one amino acid in length. In some embodiments, L1 is Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299).

V_l2-L₁-V_l1-L₂-C_l [I];V _l2 -L ₁ -V _l1 -L ₂ -C _l [I];

Vhi^-L₃-V_h2-L₄-Chi [ii];Vhi ^- L ₃ -V _h2 -L ₄ -Chi [ii];

Vh3^_C_hi [in];Vh3 ^_ C _h i [in];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

Chi представляет собой константный домен C_H1 тяжелой цепи иммуноглобулина; иChi is the C _H1 constant domain of an immunoglobulin heavy chain; And

где (а) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 4 65, 471, 4 7 3; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-271, 275-277, 488-496; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-253, 257-259, 479-487.where (a) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335 , 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433 , 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473; or (b) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently contains complementarity-determining regions of a light chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-271, 275-277, 488-496; and where (a) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; or (b) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 independently comprises complementarity determining regions of a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 248-253, 257-259, 479-487.

- 20 040589 (а) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 305 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 305; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 304 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 304; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 302; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 303 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 303;- 20 040589 (a) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 305 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 305; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 304 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 304; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 302 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 302; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 303 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 303;

(b) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 313 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 313; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 312 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 312; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 310 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 310; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 311 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 311;(b) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 313 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 313; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 312 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 312; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 310 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 310; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 311 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 311;

(c) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 321 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 321; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 320 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 320; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 318 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 318; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 319 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 319;(c) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 321 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 321; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 320 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 320; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 318 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 318; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 319 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 319;

(d) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 329 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 329; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 328 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 328; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 326 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 326; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 327 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 327;(d) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 329 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 329; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 328 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 328; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 326 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 326; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 327 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 327;

(e) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 337 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 337; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 33 6 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 336; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 334 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 334; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 335 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 335;(e) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 337 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 337; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 33 6 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 336; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 334 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 334; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 335 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 335;

(f) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 345 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 345; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 344; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 342 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 342; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 343 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 343;(f) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 345 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 345; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 344 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 344; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 342 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 342; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 343 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 343;

(g) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 353 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной(g) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 353 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid

- 21 040589 последовательности под SEQ ID NO: 353; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 352; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 350; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 351 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 351;- 21 040589 sequences under SEQ ID NO: 353; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 352 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 352; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 350 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 350; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 351 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 351;

(h) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 361; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 360 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 360; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 358 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 358; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 359 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 359;(h) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 361 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 361; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 360 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 360; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 358 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 358; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 359 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 359;

(i) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 369 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 369; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 368 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 368; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 366 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 366; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 367 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 367;(i) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 369 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 369; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 368 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 368; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 366 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 366; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 367 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 367;

(j) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 377 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 377; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 376 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 376; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 374 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 374; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 375 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 375;(j) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 377 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 377; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 376 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 376; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 374 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 374; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 375 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 375;

(k) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 385 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 385; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 384 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 384; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 382 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 382; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 383 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 383;(k) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 385 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 385; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 384 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 384; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 382 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 382; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 383 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 383;

(l) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 393 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 393; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 392 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 392; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 390 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 390; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 391;(l) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 393 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 393; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 392 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 392; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 390 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 390; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 391 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 391;

(m) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 401 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 401; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 400 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей(m) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 401 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 401; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 400 or an amino acid sequence that is at least

- 22 040589 мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 400; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 398 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 398; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 399 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 399;- 22 040589 least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 400; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 398 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 398; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 399 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 399;

(n) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 409 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 409; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 408 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 408; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 406 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 406; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 407 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 407;(n) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 409 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 409; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 408 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 408; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 406 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 406; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 407 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 407;

(р) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 417 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 417; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 416 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 416; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 414 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 414; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 415 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 415;(p) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 417 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 417; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 416 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 416; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 414 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 414; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 415 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 415;

(q) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 425 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 425; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 424 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 424; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 422 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 422; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 423 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 423;(q) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 425 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 425; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 424 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 424; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 422 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 422; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 423 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 423;

(r) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 433 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 433; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 432 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 432; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 430 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 430; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 431 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 431;(r) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 433 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 433; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 432 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 432; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 430 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 430; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 431 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 431;

(s) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 441 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 441; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 440 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 440; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 438 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 438; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 439 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 439;(s) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 441 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 441; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 440 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 440; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 438 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 438; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 439 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 439;

(t) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 449 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 449; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 448 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 448; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 446 или аминокислотную последова-(t) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 449 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 449; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 448 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 448; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 446 or the amino acid sequence

- 23 040589 тельность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID- 23 040589 a identity that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID

NO: 446; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ IDNO: 446; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID

NO: 447 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 447;NO: 447 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 447;

(u) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 457 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 457; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 456 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 456; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 454 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 454; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 455 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 455;(u) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 457 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 457; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 456 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 456; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 454 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 454; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 455 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 455;

(v) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4 65 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 465; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 464 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 464; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 462 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 462; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 463 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 463; или (w) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 473 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 473; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 472 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 472; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 470 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 470; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 471 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 471.(v) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 4 65 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 465; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 464 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 464; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 462 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 462; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 463 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 463; or (w) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 473 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 473; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 472 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 472; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 470 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 470; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 471 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 471.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую связывающий белок в соответствии с вышеуказанными вариантами осуществления. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена выделенная клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена выделенная клетка-хозяин, содержащая вектор экспрессии в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В некоторых вариантах осуществления выделенная клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего или клетку насекомого. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена векторная система, содержащая один или несколько векторов, кодирующих первую, вторую, третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую полипептидную цепь связывающего белка, второй вектор, кодирующий вторую полипептидную цепь связывающего белка, третий вектор, кодирующий третью полипептидную цепь связывающего белка, и четвертый вектор, кодирующий четвертую полипептидную цепь связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и вторую полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления один или несколько векторов представляют собой векторы экспрессии. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена выделенная клетка-хозяин, содержащая векторную систему в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В некоторых вариантах осуществления выделенная клеткахозяин представляет собой клетку млекопитающего или клетку насекомого. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ получения связывающего белка, при этом способ предусматривает:In one embodiment, the present invention provides an isolated nucleic acid molecule comprising a nucleotide sequence encoding a binding protein according to the above embodiments. In one embodiment, the present invention provides an expression vector containing a nucleic acid molecule according to any of the above embodiments. In one embodiment, the present invention provides an isolated host cell comprising a nucleic acid molecule according to any of the above embodiments. In one embodiment, the present invention provides an isolated host cell containing an expression vector according to any of the above embodiments. In some embodiments, the isolated host cell is a mammalian cell or an insect cell. In one embodiment, the present invention provides a vector system containing one or more vectors encoding the first, second, third and fourth binding protein polypeptide chains in accordance with any of the above embodiments. In some embodiments, the vector system comprises a first vector encoding a first binding protein polypeptide chain, a second vector encoding a second binding protein polypeptide chain, a third vector encoding a third binding protein polypeptide chain, and a fourth vector encoding a fourth binding protein polypeptide chain. In some embodiments, the vector system comprises a first vector encoding the first and second binding protein polypeptide chains and a second vector encoding the third and fourth binding protein polypeptide chains. In some embodiments, one or more of the vectors are expression vectors. In one embodiment, the present invention provides an isolated host cell containing a vector system in accordance with any of the above embodiments. In some embodiments, the isolated host cell is a mammalian cell or an insect cell. In one embodiment, the present invention provides a method for producing a binding protein, the method comprising:

а) культивирование клетки-хозяина в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления в условиях, при которых клетка-хозяин экспрессирует связывающий белок; иa) culturing the host cell according to any of the above embodiments under conditions under which the host cell expresses the binding protein; And

- 24 040589- 24 040589

b) выделение связывающего белка из клетки-хозяина.b) isolating the binding protein from the host cell.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ предупреждения и/или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного связывающего белка в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок вводят совместно со стандартным средством для антиретровирусной терапии. В некоторых вариантах осуществления введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к нейтрализации одного или нескольких вирионов HIV. В некоторых вариантах осуществления введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к устранению одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.In one embodiment, the present invention provides a method for preventing and/or treating an HIV infection in a patient, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one binding protein in accordance with any of the above embodiments. In some embodiments, the binding protein is co-administered with a standard antiretroviral therapy. In some embodiments, the introduction of at least one binding protein results in the neutralization of one or more HIV virions. In some embodiments, the implementation of the introduction of at least one binding protein leads to the elimination of one or more cells infected with HIV, causing a latent and/or chronic form of infection in the patient. In some embodiments, the patient is a human.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления для предупреждения или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок вводят совместно со стандартным средством для антиретровирусной терапии. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок обеспечивает нейтрализацию одного или нескольких вирионов HIV у пациента. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок обеспечивает устранение одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.In some embodiments, the present invention provides a binding protein according to any of the above embodiments for preventing or treating an HIV infection in a patient. In some embodiments, the binding protein is co-administered with a standard antiretroviral therapy. In some embodiments, the binding protein provides for the neutralization of one or more HIV virions in a patient. In some embodiments, the implementation of the binding protein provides for the elimination of one or more cells infected with HIV, causing a latent and/or chronic form of infection in the patient. In some embodiments, the patient is a human.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными из нижеизложенных более подробного описания определенных вариантов осуществления и формулы изобретения.Specific embodiments of the present invention will become apparent from the following more detailed description of certain embodiments and the claims.

Следует понимать, что один, несколько или все признаки различных вариантов осуществления, описанных в данном документе, можно комбинировать с получением других вариантов осуществления настоящего изобретения. Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области.It should be understood that one, more or all of the features of the various embodiments described herein may be combined to form other embodiments of the present invention. These and other aspects of the present invention will be apparent to a person skilled in the art.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

На фиг. 1A-D показаны схематические представления триспецифических связывающих белков, содержащих четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают три различных эпитопа на одном или нескольких антигенах, где первая пара полипептидов содержит два вариабельных домена, характеризующихся перекрестной ориентацией, которые образуют два антигенсвязывающих участка (содержащих V_H1-V_L1 и V_h2-Vl₂), и где вторая пара полипептидов содержит один антигенсвязывающий участок (содержащий V_H3-V_L3), в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. На фиг. 1А показан триспецифический связывающий белок, характеризующийся модификацией выступы-во-впадины, где выступ находится на первой паре полипептидов. На фиг. 1В показан триспецифический связывающий белок, характеризующийся модификацией выступы-во-впадины, где выступ находится на второй паре полипептидов. На фиг. 1С показана ориентация вариабельных доменов в полипептидных цепях и ориентация выступ/впадина для связывающих белков 1-31, показанных в табл.1 и 2. Тяжелая цепь А (например, третья полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен тяжелой цепи А. Легкая цепь А (например, четвертая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен легкой цепи А. Тяжелая цепь В (например, вторая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен 1 и вариабельный домен 2 тяжелой цепи В. Легкая цепь В (например, первая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен 1 и вариабельный домен 2 легкой цепи В. На фиг. 1D показана ойриентация вариабельных доменов в полипептидных цепях и ориентация выступ/впадина для связывающих белков 32-53, показанных в табл. 1 и 2. Тяжелая цепь А (например, третья полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен тяжелой цепи А. Легкая цепь А (например, четвертая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен легкой цепи А. Тяжелая цепь В (например, вторая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен 1 и вариабельный домен 2 тяжелой цепи В. Легкая цепь В (например, первая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен 1 и вариабельный домен 2 легкой цепи В.In FIG. 1A-D show schematic representations of trispecific binding proteins containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind three different epitopes on one or more antigens, where the first pair of polypeptides contains two cross-orientated variable domains that form two antigen-binding sites. plot (containing V _H1 -V _L1 and V _h2 -Vl ₂ ), and where the second pair of polypeptides contains one antigennegative site (containing V _H3 -V _L3 ), in accordance with some options for implementation. In FIG. 1A shows a trispecific binding protein characterized by a ridge-in-the-pit modification where the ridge is on the first pair of polypeptides. In FIG. 1B shows a trispecific binding protein characterized by a ridge-in-the-bottom modification where the ridge is on the second pair of polypeptides. In FIG. 1C shows the orientation of variable domains in polypeptide chains and the ridge/trough orientation for binding proteins 1-31 shown in Tables 1 and 2. Heavy chain A (e.g., the third polypeptide chain of the present invention) denotes heavy chain variable domain A. Light chain A (for example, the fourth polypeptide chain of the present invention) denotes the variable domain of the light chain A. Heavy chain B (for example, the second polypeptide chain of the present invention) denotes variable domain 1 and variable domain 2 of the B heavy chain. polypeptide chain of the present invention) denotes variable domain 1 and variable domain 2 of the B light chain. FIG. 1D shows the orientation of the variable domains in the polypeptide chains and the ledge/trough orientation for the binding proteins 32-53 shown in table. 1 and 2. Heavy chain A (for example, the third polypeptide chain of the present invention) denotes the variable domain of the heavy chain A. Light chain A (for example, the fourth polypeptide chain of the present invention) denotes the variable domain of the light chain A. Heavy chain B (for example, the second polypeptide chain of the present invention) denotes variable domain 1 and variable domain 2 of the B heavy chain. Light chain B (for example, the first polypeptide chain of the present invention) denotes variable domain 1 and variable domain 2 of the B light chain.

На фиг. 2А-В показана очистка трех триспецифических связывающих белков сначала с помощью аффинной хроматографии, а затем с помощью препаративной эксклюзионной хроматографии. На фиг. 2А показан профиль элюирования триспецифических связывающих белков в ходе очистки с помощью аффинной хроматографии на белке А. На фиг. 2В показана очистка мономерных белков с помощью эксклюзионной хроматографии на Superdex200.In FIG. 2A-B show the purification of three trispecific binding proteins, first by affinity chromatography and then by preparative size exclusion chromatography. In FIG. 2A shows the elution profile of trispecific binding proteins during protein A affinity chromatography purification. FIG. 2B shows the purification of monomeric proteins by size exclusion chromatography on Superdex200.

На фиг. 3А-В показана очистка исходных антител Ab к MPER, Ab b к CD4BS и Ab а, направленного на V1/V2, сначала с помощью аффинной хроматографии, а затем с помощью препаративной эксклюзионной хроматографии. На фиг. 3А показан профиль элюирования исходных антител в ходе очистки с помощью аффинной хроматографии на белке А. На фиг. 3В показана очистка мономерных белков с помощью эксклюзионной хроматографии на Superdex200.In FIG. 3A-B show the purification of parent antibodies Ab to MPER, Ab b to CD4BS, and Ab a directed to V1/V2, first by affinity chromatography and then by preparative size exclusion chromatography. In FIG. 3A shows the elution profile of the parent antibodies during protein A affinity chromatography purification. FIG. 3B shows the purification of monomeric proteins by size exclusion chromatography on Superdex200.

На фиг. 4А-В показаны профили эксклюзионной хроматографии биспецифических и триспецифи- 25 040589 ческих связывающих белков. На фиг. 4А показаны профили эксклюзионной хроматографии биспецифических связывающих белков. На фиг. 4В показаны профили эксклюзионной хроматографии триспецифических связывающих белков.In FIG. 4A-B show SEC profiles of bispecific and trispecific binding proteins. In FIG. 4A shows the size exclusion chromatography profiles of the bispecific binding proteins. In FIG. 4B shows the size exclusion chromatography profiles of trispecific binding proteins.

На фиг. 5 показаны сенсограммы Biacore, демонстрирующие кинетику связывания трех триспецифических связывающих белков и исходного антитела Ab к MPER с пептидом, полученным из gp41 HIV (MPER-связывающий участок), определенные с помощью стандартного анализа кинетики на основе Biacore.In FIG. 5 shows Biacore sensorgrams showing the binding kinetics of the three trispecific binding proteins and the parent anti-MPER antibody Ab to a peptide derived from HIV gp41 (MPER-binding site) as determined by a standard Biacore-based kinetics assay.

На фиг. 6 показаны сенсограммы Biacore, демонстрирующие кинетику связывания трех триспецифических связывающих белков и исходного антитела Ab b к CD4BS с рекомбинантным gp120 HIV, определенные с помощью стандартного анализа кинетики на основе Biacore.In FIG. 6 shows Biacore sensorgrams demonstrating the binding kinetics of the three trispecific binding proteins and the parent anti-CD4BS antibody Ab b to recombinant HIV gp120 determined using a standard Biacore-based kinetics assay.

На фиг. 7 показаны результаты исследования фармакокинетики (РК) указанных белков после внутривенной (IV) инъекции у макак-резусов.In FIG. 7 shows the results of a study of the pharmacokinetics (PK) of these proteins after intravenous (IV) injection in rhesus monkeys.

На фиг. 8А-8В показаны схематические представления триспецифических активаторов Т-клеток в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. Связывающие участки обозначены пунктирными кругами.In FIG. 8A-8B are schematic representations of trispecific T cell activators, in accordance with some embodiments. The binding sites are indicated by dotted circles.

На фиг. 9 показаны способности триспецифических связывающих белков, связывающего белка 32 и Ab b к CD3 х CD28/CD4BS, связывать CD3 (CD3E представляет собой белок CD3-эпсилон; CD3D представляет собой белок CD3-дельта), CD28 и стабилизированный коровый белок 3 с измененной поверхностью (RSC3) gp120, а также отрицательного контроля (IgG человека).In FIG. 9 shows the ability of trispecific binding proteins, CD3 x CD28/CD4BS binding protein 32 and Ab b, to bind CD3 (CD3E is a CD3 epsilon protein; CD3D is a CD3 delta protein), CD28, and surface-altered stabilized core protein 3 ( RSC3) gp120, as well as a negative control (human IgG).

На фиг. 10 показана активация CD8 Т-клеток с помощью триспецифических белков, связывающего белка 32 и Ab b к CD3 х CD28/CD4BS, по сравнению с исходным антителом IgG4 к CD4BS, а также отрицательным контролем (без mAb).In FIG. 10 shows activation of CD8 T cells by trispecific proteins, CD3 x CD28/CD4BS binding protein 32 and Ab b, compared with the original anti-CD4BS IgG4 antibody, as well as a negative control (no mAb).

На фиг. 11 показана активация CD4 Т-клеток с помощью триспецифических белков, связывающего белка 32 и Ab b к CD3 х CD28/CD4BS, по сравнению с исходным антителом IgG4 к CD4BS, а также отрицательным контролем (без mAb).In FIG. 11 shows activation of CD4 T cells by trispecific proteins, CD3 x CD28/CD4BS binding protein 32 and Ab b, compared with the original anti-CD4BS IgG4 antibody, as well as a negative control (no mAb).

На фиг. 12 показано подавление уровня экспрессии CD3 после активации Т-клеток с помощью триспецифических белков, связывающего белка 32 и Ab b к CD3 х CD28/CD4BS, по сравнению с исходным антителом IgG4 к CD4BS, а также отрицательным контролем (без mAb).In FIG. 12 shows downregulation of CD3 expression after T cell activation with trispecific proteins, CD3 x CD28/CD4BS binding protein 32 and Ab b, compared with the original anti-CD4BS IgG4 antibody and negative control (no mAb).

На фиг. 13А-С показаны результаты анализа цитотоксичности на основе сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS) для триспецифических связывающих белков по отношению к латентно инфицированным HIV-1+ Т-клеткам. На фиг. 13А показаны результаты для триспецифических связывающих белков, инкубированных с клетками CEM-BaL. На фиг. 13В показаны результаты для триспецифических связывающих белков, инкубированных с клетками АСН2. На фиг. 13С показаны результаты для триспецифических связывающих белков, инкубированных с клетками J1.1.In FIG. 13A-C show the results of a fluorescence-activated cell sorting (FACS) cytotoxicity assay for trispecific binding proteins against latently infected HIV-1+ T cells. In FIG. 13A shows results for trispecific binding proteins incubated with CEM-BaL cells. In FIG. 13B shows results for trispecific binding proteins incubated with ACH2 cells. In FIG. 13C shows results for trispecific binding proteins incubated with J1.1 cells.

Подробное описаниеDetailed description

В настоящем изобретении предусмотрены триспецифические и/или тривалентные связывающие белки, содержащие четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связываются с одним или несколькими целевыми белками вируса иммунодефицита человека (HIV) и/или одним или несколькими целевыми белками Т-клеточного рецептора, где первая пара полипептидов, образующих связывающий белок, содержит два вариабельных домена, характеризующихся перекрестной ориентацией, и где вторая пара полипептидов, образующих связывающий белок, содержит один вариабельный домен.The present invention provides trispecific and/or trivalent binding proteins comprising four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind to one or more human immunodeficiency virus (HIV) target proteins and/or one or more T-cell receptor target proteins. where the first pair of polypeptides forming the binding protein contains two variable domains characterized by cross-orientation, and where the second pair of polypeptides forming the binding protein contains one variable domain.

В следующем описании изложены иллюстративные способы, параметры и т.п. Однако следует понимать, что такое описание не предусмотрено в качестве ограничения объема настоящего изобретения, а, наоборот, предусмотрено в качестве описания иллюстративных вариантов осуществления.The following description sets forth illustrative methods, parameters, and the like. However, it should be understood that such a description is not intended as a limitation on the scope of the present invention, but rather is provided as a description of exemplary embodiments.

ОпределенияDefinitions

Используемые в соответствии с настоящим изобретением следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения. Если контекстом не требуется иное, термины в единственном числе будут включать формы множественного числа, и термины во множественном числе будут включать форму единственного числа.Used in accordance with the present invention, the following terms, unless otherwise indicated, should be understood as having the following meanings. Unless the context otherwise requires, singular terms will include the plural forms, and plural terms will include the singular form.

Используемый в данном документе термин полинуклеотид относится к полимерам в виде однонитевой или двунитевой нуклеиновой кислоты, длина которых составляет по меньшей мере 10 нуклеотидов. В определенных вариантах осуществления нуклеотиды, составляющие полинуклеотид, могут представлять собой рибонуклеотиды, или дезоксирибонуклеотиды, или модифицированную форму любого типа нуклеотида. Такие модификации включают модификации оснований, как, например, бромуридин, модификации рибозы, как, например, арабинозид и 2',3'-дидезоксирибоза, и модификации межнуклеотидных связей, как, например, фосфотиоат, фосфодитиоат, фосфоселеноат, фосфодиселеноат, фосфоанилотиоат, фосфоаниладат и фосфоамидат. Термин полинуклеотид конкретно подразумевает однонитевые и двунитевые формы ДНК.As used herein, the term polynucleotide refers to single-stranded or double-stranded nucleic acid polymers that are at least 10 nucleotides in length. In certain embodiments, the nucleotides constituting a polynucleotide may be ribonucleotides, or deoxyribonucleotides, or a modified form of any type of nucleotide. Such modifications include base modifications such as bromuridine, ribose modifications such as arabinoside and 2',3'-dideoxyribose, and internucleotide linkage modifications such as phosphothioate, phosphodithioate, phosphoselenoate, phosphodiselenoate, phosphoanilothioate, phosphoaniladate and phosphoamidate. The term polynucleotide specifically refers to single-stranded and double-stranded forms of DNA.

Выделенный полинуклеотид представляет собой полинуклеотид геномного, cDNA или синтетического происхождения или некоторую их комбинацию, которая: (1) не ассоциирована со всем или ча- 26 040589 стью полинуклеотида, в котором выделенный полинуклеотид встречается в природе, (2) связана с полинуклеотидом, с которым она не связана в природе, или (3) не встречается в природе в виде части более крупной последовательности.An isolated polynucleotide is a polynucleotide of genomic, cDNA, or synthetic origin, or some combination thereof, that: (1) is not associated with all or part of the polynucleotide in which the isolated polynucleotide occurs naturally, (2) is associated with the polynucleotide with which it is not naturally related, or (3) does not occur naturally as part of a larger sequence.

Выделенный полипептид представляет собой такой, который: (1) не содержит по меньшей мере некоторых других полипептидов, с которыми он обычно встречается, (2) фактически не содержит других полипептидов из одного и того же источника, например, от одного и того же вида, (3) экспрессируется клеткой от другого вида, (4) был отделен от по меньшей мере 50% полинуклеотидов, липидов, углеводов или других веществ, с которыми он связан в природе, (5) не связан (посредством ковалентного или нековалентного взаимодействия) с частями полипептида, с которыми выделенный полипептид связан в природе, (6) функционально связан (посредством ковалентного или нековалентного взаимодействия) с полипептидом, с которым он не связан в природе, или (7) не встречается в природе. Такой выделенный полипептид может кодироваться геномной ДНК, cDNA, мРНК или другой РНК синтетического происхождения или любой их комбинацией. Предпочтительно выделенный полипептид не содержит в значительной степени полипептидов или других загрязнителей, которые встречаются в его природном окружении, которые бы вызывали затруднения при его применении (терапевтическом, диагностическом, профилактическом, исследовательском или ином).An isolated polypeptide is one that: (1) does not contain at least some of the other polypeptides with which it is commonly encountered, (2) does not in fact contain other polypeptides from the same source, e.g. from the same species, (3) is expressed by a cell from another species, (4) has been separated from at least 50% of the polynucleotides, lipids, carbohydrates or other substances with which it is naturally associated, (5) is not associated (via covalent or non-covalent interaction) with the parts polypeptide to which the isolated polypeptide is naturally associated, (6) is operably linked (via a covalent or non-covalent interaction) to a polypeptide to which it is not naturally associated, or (7) is not naturally occurring. Such an isolated polypeptide may be encoded by genomic DNA, cDNA, mRNA or other RNA of synthetic origin, or any combination thereof. Preferably, the isolated polypeptide does not contain a significant amount of polypeptides or other contaminants that occur in its natural environment, which would cause difficulties in its use (therapeutic, diagnostic, prophylactic, research or otherwise).

Встречающиеся в природе антитела обычно предусматривают тетрамер. Каждый такой тетрамер обычно состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, при этом каждая пара имеет одну полноразмерную легкую цепь (обычно имеющую молекулярную массу приблизительно 25 кДа) и одну полноразмерную тяжелую цепь (обычно имеющую молекулярную массу приблизительно 50-70 кДа). Используемые в данном документе термины тяжелая цепь и легкая цепь обозначают любой полипептид иммуноглобулина, содержащий последовательность вариабельного домена, достаточную для придания специфичности в отношении целевого антигена. Аминоконцевая часть каждой легкой и тяжелой цепей обычно содержит вариабельный домен из приблизительно 100-110 аминокислот или больше, который обычно отвечает за распознавание антигена. Карбоксиконцевая часть каждой цепи обычно определяет константный домен, ответственный за эффекторную функцию. Таким образом, во встречающемся в природе антителе полноразмерный полипептид, представляющий собой тяжелую цепь иммуноглобулина, содержит вариабельный домен (VH) и три константных домена (C_H1, C_H2 и C_H3), где домен VH находится на аминоконце полипептида, а домен C_H3 находится на карбоксильном конце, и полноразмерный полипептид, представляющий собой легкую цепь иммуноглобулина, содержит вариабельный домен (V_L) и константный домен (C_L), где домен V_L находится на аминоконце полипептида, а домен C_L находится на карбоксильном конце.Naturally occurring antibodies typically comprise a tetramer. Each such tetramer typically consists of two identical pairs of polypeptide chains, with each pair having one full-length light chain (typically having a molecular weight of approximately 25 kDa) and one full-length heavy chain (typically having a molecular weight of approximately 50-70 kDa). As used herein, the terms heavy chain and light chain refer to any immunoglobulin polypeptide containing a variable domain sequence sufficient to confer specificity for the target antigen. The amino terminal portion of each light and heavy chains typically contains a variable domain of about 100-110 amino acids or more, which is usually responsible for antigen recognition. The carboxy-terminal portion of each chain typically defines a constant domain responsible for effector function. Thus, in a naturally occurring antibody, a full-length immunoglobulin heavy chain polypeptide contains a variable domain (VH) and three constant domains (C _H1 , C _H2 and C _H3 ), where the VH domain is at the amino terminus of the polypeptide and the C _H3 domain is at the carboxyl end, and a full-length immunoglobulin light chain polypeptide contains a variable domain (V _L ) and a constant domain (C _L ), where the V _L domain is at the amino end of the polypeptide, and the C _L domain is at the carboxyl end.

Легкие цепи человека обычно классифицируют как каппа и лямбда легкие цепи, а тяжелые цепи человека обычно классифицируют как мю, дельта, гамма, альфа или эпсилон, и они определяют изотип антитела IgM, IgD, IgG, IgA и IgE соответственно. IgG имеет несколько подклассов, в том числе без ограничения IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. IgM имеет подклассы, в том числе без ограничения IgM1 и IgM2. IgA аналогичным образом подразделяют на подклассы, в том числе без ограничения IgA1 и IgA2. В полноразмерных легких и тяжелых цепях вариабельные и константные домены обычно соединены с помощью J-области из приблизительно 12 или больше аминокислот, при этом тяжелая цепь также содержит D''область из приблизительно 10 или больше аминокислот. См., например, Fundamental Immunology (Paul, W., ed., Raven Press, 2nd ed., 1989), которая включена посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей. Вариабельные области каждой пары легкая/тяжелая цепь обычно образуют антигенсвязывающий участок. Вариабельные домены встречающихся в природе антител обычно характеризуются одинаковой общей структурой относительно консервативных каркасных областей (FR), соединенных с помощью трех гипервариабельных областей, также называемых определяющими комплементарность областями или CDR. CDR из двух цепей каждой пары обычно выровнены с помощью каркасных областей, что может обеспечивать возможность связывания со специфическим эпитопом. От аминоконца к карбоксильному концу вариабельные домены как легкой, так и тяжелой цепей содержат домены FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4.Human light chains are usually classified as kappa and lambda light chains, and human heavy chains are usually classified as mu, delta, gamma, alpha, or epsilon, and they define the isotype of an antibody as IgM, IgD, IgG, IgA, and IgE, respectively. IgG has several subclasses, including but not limited to IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4. IgM has subclasses including but not limited to IgM1 and IgM2. IgA is likewise divided into subclasses including, but not limited to, IgA1 and IgA2. In full-length light and heavy chains, the variable and constant domains are typically joined by a J region of about 12 or more amino acids, with the heavy chain also containing a D' region of about 10 or more amino acids. See, for example, Fundamental Immunology (Paul, W., ed., Raven Press, 2nd ed., 1989), which is incorporated by reference in its entirety for all purposes. The variable regions of each light/heavy chain pair typically form an antigen binding site. The variable domains of naturally occurring antibodies generally share the same overall structure with respect to conserved framework regions (FRs) connected by three hypervariable regions, also referred to as complementarity determining regions or CDRs. The CDRs of the two strands of each pair are typically aligned with framework regions, which may allow binding to a specific epitope. From the amino-terminus to the carboxyl-terminus, the variable domains of both the light and heavy chains contain the FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 and FR4 domains.

Термин совокупность CDR обозначает группу из трех CDR, которые содержатся в одной вариабельной области, способной связывать антиген. Точные границы этих CDR определяли по-разному в соответствии с различными системами. Система, описанная Kabat (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд. (1987) и (1991)), не только предусматривает однозначную систему нумерации остатков, применимую к любой вариабельной области антитела, но также предусматривает точные границы остатков, определяющие три CDR. Эти CDR могут называться CDR в соответствии с Kabat. Chothia и коллеги (Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-17; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-83) обнаружили, что определенные субфрагменты в пределах CDR в соответствии с Kabat принимают почти идентичные конформации пептидного каркаса, несмотря на наличие большого различия на уровне аминокислотной последовательности. Эти субфрагменты были обозначены как L1, L2 и L3 или H1, H2 и Н3, где L и Н обозначают области легкой цепи и тяжелой цепи соответственно. Эти области могут называться CDR в соответствии с Chothia, границы которых совпадают с CDR в соответствии с Kabat. Другие границы, определяющие CDR, кото- 27 040589 рые совпадают с CDR в соответствии с Kabat, были описаны Padlan, 1995, FASEB J. 9: 133-39; MacCallum, 1996, J. Mol. Biol. 262(5): 732-45; и Lefranc, 2003, Dev. Сотр. Immunol. 27: 55-77. Еще одни определения границ CDR могут не строго соответствовать одной из систем, приведенных в данном документе, но тем не менее будут совпадать с CDR в соответствии с Kabat, несмотря на то, что они могут быть укорочены или удлинены с учетом прогностических или экспериментальных выводов о том, что конкретные остатки или группы остатков или даже все CDR не влияют в значительной степени на связывание антигена. В способах, используемых в данном документе, могут применять CDR, определенные в соответствии с любой из этих систем, несмотря на то, что в определенных вариантах осуществления применяют CDR, определенные в соответствии с Kabat или Chothia. Идентификация прогнозируемых CDR с помощью аминокислотной последовательности хорошо известна в данной области, например, в Martin, А.С. Protein sequence and structure analysis of antibody variable domains в Antibody Engineering, Vol. 2. Kontermann R., Dub el S., eds. Springer-Verlag, Berlin, p. 33-51 (2010).The term set of CDRs refers to a group of three CDRs that are contained in a single variable region capable of binding an antigen. The precise boundaries of these CDRs have been defined differently according to different systems. The system described by Kabat (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991)) not only provides for an unambiguous residue numbering system applicable to any antibody variable region, but also provides precise residue boundaries defining three CDRs These CDRs may be referred to as CDRs according to Kabat Chothia and colleagues (Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-17; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-83) found that certain subfragments within the CDR according to Kabat adopt nearly identical peptide backbone conformations despite having a large difference at the amino acid sequence level.These subfragments have been designated as L1, L2 and L3 or H1, H2 and H3 where L and H denote the light chain and heavy chain regions respectively These regions may be referred to as CDRs according to Chothia, the boundaries of which coincide with the CDRs according to Kabat. boundaries defining CDRs that are the same as CDRs according to Kabat have been described by Padlan, 1995, FASEB J. 9: 133-39; MacCallum, 1996, J. Mol. Biol. 262(5): 732-45; and Lefranc, 2003, Dev. Associate Immunol. 27:55-77. Other definitions of CDR boundaries may not strictly correspond to one of the systems given in this document, but will nevertheless coincide with CDR according to Kabat, although they may be shortened or lengthened, taking into account predictive or experimental conclusions about that specific residues or groups of residues, or even all CDRs, do not significantly affect antigen binding. The methods used herein may use CDRs defined according to any of these systems, although certain embodiments use CDRs defined according to Kabat or Chothia. The identification of predicted CDRs by amino acid sequence is well known in the art, for example in Martin, A.C. Protein sequence and structure analysis of antibody variable domains in Antibody Engineering, Vol. 2. Kontermann R., Dubel S., eds. Springer-Verlag, Berlin, p. 33-51 (2010).

Аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой и/или легкой цепи можно также исследовать с целью идентификации последовательностей CDR с помощью других традиционных способов, например путем сравнения с известными аминокислотными последовательностями других вариабельных областей тяжелой и легкой цепей с определением областей гипервариабельности последовательности. Пронумерованные последовательности можно выравнивать вручную или путем использования программы выравнивания, такой как одна из пакета программ CLUSTAL, как описано в Thompson, 1994, Nucleic Acids Res. 22: 4673-80. Молекулярные модели традиционно применяют для того, чтобы правильно определить каркасные и CDR области, и таким образом скорректировать основанные на последовательности выравнивания. Используемый в данном документе термин Fc обозначает молекулу, будь то в мономерной или мультимерной форме, содержащую последовательность, не являющуюся частью антигенсвязывающего фрагмента, которая получена в результате расщепления антитела или получена другими способами, и при этом она может содержать шарнирную область. Исходный иммуноглобулиновый источник нативного Fc предпочтительно происходит от человека и может представлять собой любой из иммуноглобулинов, тем не менее предпочтительными являются IgG1 и IgG2. Молекулы Fc составлены из мономерных полипептидов, которые могут быть связаны в димерные или мультимерные формы посредством ковалентной (т.е. дисульфидных связей) и нековалентной связи. Число межмолекулярных дисульфидных связей между мономерными субъединицами нативных молекул Fc варьирует от 1 до 4 в зависимости от класса (например, IgG, IgA и IgE) или подкласса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgAl и IgGA2). Одним примером Fc является димер с дисульфидной связью, полученный в результате расщепления IgG папаином. Используемый в данном документе термин Fc является общим для мономерных, димерных и мультимерных форм.The amino acid sequence of the heavy and/or light chain variable domain can also be examined to identify CDR sequences using other conventional methods, for example by comparison with known amino acid sequences of other heavy and light chain variable regions to identify areas of sequence hypervariability. Numbered sequences can be aligned manually or by using an alignment program such as one from the CLUSTAL software package as described in Thompson, 1994, Nucleic Acids Res. 22:4673-80. Molecular models have traditionally been used to correctly define framework and CDR regions, and thus correct sequence-based alignments. As used herein, the term Fc refers to a molecule, whether in monomeric or multimeric form, containing a sequence that is not part of an antigen-binding fragment, which is obtained by cleavage of an antibody or obtained by other methods, and it may contain a hinge region. The original immunoglobulin source of the native Fc is preferably human and may be any of the immunoglobulins, however, IgG1 and IgG2 are preferred. Fc molecules are composed of monomeric polypeptides that can be linked into dimeric or multimeric forms via covalent (ie disulfide bonds) and non-covalent bonds. The number of intermolecular disulfide bonds between the monomeric subunits of native Fc molecules varies from 1 to 4 depending on the class (eg IgG, IgA and IgE) or subclass (eg IgG1, IgG2, IgG3, IgAl and IgGA2). One example of an Fc is a disulfide dimer resulting from papain digestion of IgG. As used herein, the term Fc is generic to monomeric, dimeric, and multimeric forms.

F(ab)-фрагмент обычно содержит одну легкую цепь и домены VH и С_Н1 одной тяжелой цепи, где часть V_h-C_h1 тяжелой цепи F(ab)-фрагмента не может образовывать дисульфидную связь с другим полипептидом тяжелой цепи. Как используется в данном документе, F(ab)-фрагмент также может содержать одну легкую цепь, содержащую два вариабельных домена, разделенных аминокислотным линкером, и одну тяжелую цепь, содержащую два вариабельных домена, разделенных аминокислотным линкером, и домен ChiF(ab')-фрагмент обычно содержит одну легкую цепь и часть одной тяжелой цепи, которая содержит большую часть константной области (между доменами C_h1 и C_h2), вследствие чего межцепочечная дисульфидная связь может быть образована между двумя тяжелыми цепями с образованием молекулы F(ab')2.The F(ab) fragment typically contains one light chain and the VH and C _H1 domains of one heavy chain, where the V _h -C _h1 portion of the heavy chain of the F(ab) fragment cannot form a disulfide bond with another heavy chain polypeptide. As used herein, the F(ab) fragment may also comprise one light chain containing two variable domains separated by an amino acid linker and one heavy chain containing two variable domains separated by an amino acid linker and a ChiF(ab')- the fragment usually contains one light chain and part of one heavy chain, which contains most of the constant region (between the C _h1 and C _h2 domains), so that an interchain disulfide bond can be formed between the two heavy chains to form an F(ab')2 molecule.

Используемый в данном документе термин связывающий белок обозначает не встречающуюся в природе (или рекомбинантную или сконструированную) молекулу, которая специфически связывается с по меньшей мере одним целевым антигеном и которая содержит четыре полипептидные цепи, которые образуют по меньшей мере три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:As used herein, the term binding protein refers to a non-naturally occurring (or recombinant or engineered) molecule that specifically binds to at least one target antigen and that contains four polypeptide chains that form at least three antigen-binding sites, where the first polypeptide chain has a structure represented by the formula:

Vl2^-Li-V_li-L₂-C_l [I];Vl2 ^- Li-V _l iL ₂ -C _l [I];

Vhi^-L3-V_H2-L₄-Chi [ii];Vhi ^- L3-V _H 2-L ₄ -Chi [ii];

Чз^_с_Н1 [in];Chz ^_ s _H 1 [in];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

- 28 040589- 28 040589

L1, L2, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;L1, L2, L ₃ and L ₄ are amino acid linkers;

Рекомбинантная молекула представляет собой молекулу, которая была получена, экспрессирована, создана или выделена рекомбинантными способами.A recombinant molecule is a molecule that has been produced, expressed, created or isolated by recombinant methods.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены связывающие белки, характеризующиеся биологической и иммунологической специфичностью в отношении одного-трех целевых антигенов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие нуклеотидные последовательности, кодирующие полипептидные цепи, которые образуют такие связывающие белки. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены векторы экспрессии, содержащие молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие нуклеотидные последовательности, кодирующие полипептидные цепи, которые образуют такие связывающие белки. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены клеткихозяева, которые экспрессируют такие связывающие белки (т.е. содержащие молекулы нуклеиновой кислоты или векторы, кодирующие полипептидные цепи, которые образуют такие связывающие белки).In one embodiment, the present invention provides binding proteins that are biologically and immunologically specific for one to three target antigens. In another embodiment, the present invention provides nucleic acid molecules containing nucleotide sequences encoding polypeptide chains that form such binding proteins. In another embodiment, the present invention provides expression vectors containing nucleic acid molecules containing nucleotide sequences encoding polypeptide chains that form such binding proteins. In yet another embodiment, the present invention provides host cells that express such binding proteins (ie containing nucleic acid molecules or vectors encoding polypeptide chains that form such binding proteins).

Используемый в данном документе термин способность к обмену обозначает способность к взаимозамене вариабельных доменов в формате связывающего белка, при этом с сохранением укладки и наивысшей аффинности связывания. Способность к полному обмену относится к способности менять порядок как V_H1, так и VH2 доменов, и, следовательно, порядок V_L1 и V_L2 доменов, в полипептидной цепи формулы I или полипептидной цепи формулы II (т.е. обращать порядок), при этом поддерживая полную функциональность связывающего белка, о чем свидетельствует сохранение аффинности связывания. Кроме того, следует отметить, что обозначения VH и V_L относятся лишь к положению домена в конкретной белковой цепи в конечном формате. Например, V_H1 и V_H2 могут быть получены из доменов V_L1 и V_L2исходных антител и помещены в положения, соответствующие V_H1 и V_H2 связывающего белка. Аналогично, V_L1 и V_L2 могут быть получены из доменов V_H1 и V_H2 исходных антител и помещены в положения, соответствующие V_H1 и V_H2 связывающего белка. Таким образом, обозначения VH и V_L относятся к положению в антителе по настоящему изобретению, а не к первоначальному положению в исходном антителе. Следовательно, домены VH и V_L являются способными к обмену.As used herein, the term exchangeability refers to the ability to interchange variable domains in a binding protein format while maintaining fold and highest binding affinity. Complete exchangeability refers to the ability to reverse the order of both the V _H1 and VH2 domains, and hence the order of the V _L1 and V _L2 domains, in a formula I polypeptide chain or a formula II polypeptide chain (i.e., reverse the order), while while maintaining the full functionality of the binding protein, as evidenced by the retention of binding affinity. In addition, it should be noted that the designations VH and V _L refer only to the position of the domain in a particular protein chain in the final format. For example, V _H1 and V _H2 can be derived from the V _L1 and V _L2 domains of the parent antibody and placed at positions corresponding to the V _H1 and V _H2 of the binding protein. Similarly, V _L1 and V _L2 can be derived from the V _H1 and V _H2 domains of the parent antibody and placed at positions corresponding to the V _H1 and V _H2 of the binding protein. Thus, the designations VH and V _L refer to the position in the antibody of the present invention, and not to the original position in the original antibody. Therefore, the VH and V _L domains are exchangeable.

Используемый в данном документе термин антиген или целевой антиген или антиген-мишень обозначает молекулу или часть молекулы, которая может связываться связывающим белком, и дополнительно может использоваться у животного для получения антител, способных связываться с эпитопом этого антигена. Целевой антиген может иметь один или несколько эпитопов. С учетом того, что каждый целевой антиген распознается связывающим белком, связывающий белок способен конкурировать с интактным антителом, которое распознает целевой антиген.As used herein, the term antigen or target antigen or target antigen refers to a molecule or portion of a molecule that can be bound by a binding protein and can additionally be used in an animal to generate antibodies capable of binding to an epitope of that antigen. The target antigen may have one or more epitopes. Given that each target antigen is recognized by a binding protein, the binding protein is able to compete with an intact antibody that recognizes the target antigen.

Используемый в данном документе термин HIV означает вирус иммунодефицита человека. Используемый в данном документе термин инфекция, вызываемая HIV в целом охватывает инфекцию у хозяина, в частности хозяина-человека, вызываемую вирусом иммунодефицита человека (HIV) из семейства ретровирусов, в том числе без ограничения HIV I, HIV II, HIV III (также известными как HTLV-II, LAV-1, LAV-2). HIV может использоваться в данном документе для обозначения любых штаммов, форм, подтипов, клад и вариаций семейства HIV. Таким образом, лечение инфекции, вызываемой HIV, будет охватывать лечение индивидуума, который является носителем любого HIV из семейства ретровирусов, или индивидуума, у которого диагностировали активную стадию СПИДа, а также лечение или профилактику связанных со СПИДом состояний у таких индивидуумов.As used herein, the term HIV means human immunodeficiency virus. As used herein, the term HIV infection generally encompasses infection in a host, in particular a human host, caused by the human immunodeficiency virus (HIV) of the retrovirus family, including but not limited to HIV I, HIV II, HIV III (also known as HTLV-II, LAV-1, LAV-2). HIV can be used herein to refer to any strains, forms, subtypes, clades, and variations of the HIV family. Thus, the treatment of an infection caused by HIV would encompass the treatment of an individual who is a carrier of any HIV of the retrovirus family, or an individual who has been diagnosed with active AIDS, as well as the treatment or prevention of AIDS-related conditions in such individuals.

Используемый в данном документе термин СПИД означает синдром приобретенного иммунодефицита. СПИД вызывается HIV.As used herein, the term AIDS stands for Acquired Immune Deficiency Syndrome. AIDS is caused by HIV.

Термины CD4bs или CD4-связывающий участок обозначают связывающий участок для CD4 (кластера дифференцировки 4), который представляет собой гликопротеин, обнаруживаемый на поверхности иммунных клеток, таких как Т-хелперные клетки, моноциты, макрофаги и дендритные клетки.The terms CD4bs or CD4 binding site refer to the binding site for CD4 (differentiation cluster 4), which is a glycoprotein found on the surface of immune cells such as T helper cells, monocytes, macrophages and dendritic cells.

Термин CD3 означает полипептид кластера дифференцировки 3, и он представляет собой поверхностный белок Т-клетки, который обычно является частью Т-клеточного рецепторного (TCR) комплекса.The term CD3 stands for cassette 3 polypeptide and is a T cell surface protein that is usually part of the T cell receptor (TCR) complex.

CD2 8 представляет собой полипептид кластера дифференцировки 28 и является поверхностным белком Т-клетки, который обеспечивает костимулирующие сигналы для активации и выживания Тклетки.CD2 8 is a 28 differentiation cassette polypeptide and is a T cell surface protein that provides co-stimulatory signals for T cell activation and survival.

Термин гликопротеин 160 или белок gp160 обозначает гликопротеиновый комплекс оболочки HIV и представляет собой гомотример, который расщепляется на субъединицы gp120 и gp41.The term glycoprotein 160 or gp160 protein refers to the HIV envelope glycoprotein complex and is a homotrimer that cleaves into gp120 and gp41 subunits.

Термин MPER обозначает мембранно-проксимальную наружную область гликопротеина 41 (gp41), которая является субъединицей белкового комплекса оболочки ретровирусов, в том числе HIV.The term MPER refers to the membrane-proximal outer region of glycoprotein 41 (gp41), which is a subunit of the envelope protein complex of retroviruses, including HIV.

Термин гликан обозначает углеводную часть гликоконъюгата, такого как гликопротеин, гликолипид или протеогликан. В раскрытых связывающих белках гликан обозначает гликопротеин gp120 обо- 29 040589 лочки HIV-1.The term glycan refers to the carbohydrate moiety of a glycoconjugate such as a glycoprotein, glycolipid, or proteoglycan. In the disclosed binding proteins, glycan refers to the HIV-1 envelope glycoprotein gp120.

Термин активатор Т-клеток обозначает связывающие белки, направленные на иммунную систему хозяина, более конкретно на цитотоксическую активность Т-клеток, а также направленные на целевой белок HIV.The term T cell activator refers to binding proteins directed to the host immune system, more specifically to the cytotoxic activity of T cells, as well as directed to the target protein of HIV.

Термин верхняя часть тримера обозначает верхнюю часть гликопротеина gp120 оболочки HIV-1.The term trimer top refers to the top of the HIV-1 envelope glycoprotein gp120.

Термин моноспецифический связывающий белок обозначает связывающий белок, который специфически связывается с одним антигеном-мишенью.The term monospecific binding protein means a binding protein that specifically binds to a single target antigen.

Термин моновалентный связывающий белок обозначает связывающий белок, который имеет один антигенсвязывающий участок.The term monovalent binding protein means a binding protein that has a single antigen binding site.

Термин биспецифический связывающий белок обозначает связывающий белок, который специфически связывается с двумя различными антигенами-мишенями.The term bispecific binding protein refers to a binding protein that specifically binds to two different target antigens.

Термин бивалентный связывающий белок обозначает связывающий белок, который имеет два связывающих участка.The term bivalent binding protein means a binding protein that has two binding sites.

Термин триспецифический связывающий белок обозначает связывающий белок, который специфически связывается с тремя различными антигенами-мишенями.The term trispecific binding protein refers to a binding protein that specifically binds to three different target antigens.

Термин тривалентный связывающий белок обозначает связывающий белок, который имеет три связывающих участка. В конкретных вариантах осуществления тривалентный связывающий белок может связываться с одним антигеном-мишенью. В других вариантах осуществления тривалентный связывающий белок может связываться с двумя антигенами-мишенями. В других вариантах осуществления тривалентный связывающий белок может связываться с тремя антигенами-мишенями.The term trivalent binding protein means a binding protein that has three binding sites. In specific embodiments, the trivalent binding protein can bind to a single target antigen. In other embodiments, the trivalent binding protein can bind to two target antigens. In other embodiments, the trivalent binding protein can bind to up to three target antigens.

Выделенный связывающий белок представляет собой таковой, который был идентифицирован и отделен и/или извлечен из компонента своего природного окружения. Компоненты-загрязнители его природного окружения представляют собой вещества, которые бы вызывали затруднения при диагностических или терапевтических применениях связывающего белка, и могут включать ферменты, гормоны и другие растворенные вещества белковой или небелковой природы. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок будет очищенным: (1) до более чем 95% по весу антитела, как определяется способом Лоури, и наиболее предпочтительно до более чем 99% по весу, (2) до степени, достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности с применением секвенатора с вращающимся стаканом, или (3) до гомогенности с помощью SDS-PAGE в восстанавливающих или невосстанавливающих условиях с применением кумасси голубого или предпочтительно серебряного красителя. Выделенные связывающие белки включают связывающий белок in situ в рекомбинантных клетках, поскольку по меньшей мере один компонент природного окружения связывающего белка не будет присутствовать.An isolated binding protein is one that has been identified and separated and/or recovered from a component of its natural environment. Contaminant components of its natural environment are substances that would interfere with diagnostic or therapeutic applications of the binding protein and may include enzymes, hormones, and other solutes of a proteinaceous or non-proteinaceous nature. In some embodiments, the binding protein will be purified: (1) to greater than 95% by weight of the antibody, as determined by the Lowry method, and most preferably to greater than 99% by weight, (2) to an extent sufficient to obtain at least 15 residues of the N-terminal or internal amino acid sequence using a rotating beaker sequencer, or (3) to homogeneity by SDS-PAGE under reducing or non-reducing conditions using Coomassie blue or preferably silver dye. Isolated binding proteins include the binding protein in situ in recombinant cells, since at least one component of the binding protein's natural environment will not be present.

Используемые в данном документе термины в значительной степени чистый или в значительной степени очищенный обозначают соединение или структуру, которая является преобладающей присутствующей структурой (т.е. в расчете на моль она более многочисленна, чем любая другая отдельная структура в композиции). В некоторых вариантах осуществления в значительной степени очищенная фракция представляет собой композицию, где структура составляет по меньшей мере приблизительно 50% (в расчете на моль) от всех присутствующих макромолекулярных структур. В других вариантах осуществления в значительной степени чистая композиция будет содержать более чем приблизительно 80%, 85%, 90%, 95% или 99% от всех макромолекулярных структур, присутствующих в композиции. В еще одних вариантах осуществления структура является очищенной до необходимой гомогенности (загрязняющие структуры не могут быть выявлены в композиции с помощью традиционных способов выявления), где композиция состоит фактически из одной макромолекулярной структуры.As used herein, the terms substantially pure or substantially purified refer to a compound or structure that is the predominant structure present (ie, on a mole basis, it is more numerous than any other single structure in the composition). In some embodiments, the substantially purified fraction is a composition wherein the structure is at least about 50% (on a mole basis) of all macromolecular structures present. In other embodiments, a substantially pure composition will contain more than about 80%, 85%, 90%, 95%, or 99% of all macromolecular structures present in the composition. In still other embodiments, the structure is purified to the required homogeneity (contaminating structures cannot be detected in the composition using conventional detection methods), where the composition consists of essentially one macromolecular structure.

Используемый в данном документе термин нейтрализующий связывающий белок обозначает молекулу, которая способна блокировать или в значительной степени снижать эффекторную функцию целевого антигена, с которым она связывается. Используемый в данном документе термин в значительной степени снижать означает снижение эффекторной функции целевого антигена по меньшей мере на 60%, предпочтительно по меньшей мере на 70%, более предпочтительно по меньшей мере на 75%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 85%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 90%.As used herein, the term neutralizing binding protein refers to a molecule that is capable of blocking or substantially reducing the effector function of the target antigen to which it binds. As used herein, the term significantly reduce means to reduce the effector function of the target antigen by at least 60%, preferably at least 70%, more preferably at least 75%, even more preferably at least 80%, more more preferably at least 85%, most preferably at least 90%.

Термин эпитоп подразумевает любую детерминанту, предпочтительно полипептидную детерминанту, способную специфически связываться с иммуноглобулином или Т-клеточным рецептором. В определенных вариантах осуществления эпитопные детерминанты включают химически активные поверхностные группы молекул, такие как аминокислоты, боковые цепи сахаров, фосфорильные группы или сульфонильные группы, и в определенных вариантах осуществления могут иметь специфические характеристики трехмерной структуры и/или специфические характеристики заряда. Эпитоп представляет собой область антигена, которая связывается антителом или связывающим белком. В определенных вариантах осуществления считается, что связывающий белок специфически связывает антиген, если он предпочтительно распознает свой целевой антиген в сложной смеси белков и/или макромолекул. В некоторых вариантах осуществления считается, что связывающий белок специфически связывает антиген, если равновесная константа диссоциации составляет <10’8 М, более предпочтительно если равновеснаяThe term epitope refers to any determinant, preferably a polypeptide determinant, capable of specifically binding to an immunoglobulin or T cell receptor. In certain embodiments, epitope determinants include reactive surface groups of molecules such as amino acids, sugar side chains, phosphoryl groups, or sulfonyl groups, and in certain embodiments, may have specific three-dimensional structure characteristics and/or specific charge characteristics. An epitope is a region of an antigen that is bound by an antibody or binding protein. In certain embodiments, a binding protein is said to specifically bind an antigen if it preferentially recognizes its target antigen in a complex mixture of proteins and/or macromolecules. In some embodiments, a binding protein is said to specifically bind an antigen if the equilibrium dissociation constant is <10'8 M, more preferably if the equilibrium

- 30 040589 константа диссоциации составляет <10^-9 М и наиболее предпочтительно если константа диссоциации составляет <10^-10 М.- 30 040589 the dissociation constant is <10 ^-9 M and most preferably if the dissociation constant is <10 ^-10 M.

Константу диссоциации (K_D) связывающего белка можно определить, например, с помощью поверхностного плазмонного резонанса. В целом в анализе поверхностного плазмонного резонанса измеряют связывающие взаимодействия между лигандом (целевым антигеном на биосенсорной матрице) и аналитом (связывающим белком в растворе) в реальном времени с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR) с применением системы BIAcore (Pharmacia Biosensor; Пискатауэй, Нью-Джерси).The dissociation constant (K _D ) of a binding protein can be determined, for example, using surface plasmon resonance. In general, the Surface Plasmon Resonance assay measures the binding interactions between a ligand (a target antigen on a biosensor array) and an analyte (a binding protein in solution) in real time using Surface Plasmon Resonance (SPR) using a BIAcore system (Pharmacia Biosensor; Piscataway, NY). Jersey).

Поверхностный плазмонный анализ можно также выполнять посредством иммобилизации аналита (связывающего белка на биосенсорной матрице) и представления лиганда (целевого антигена). Используемый в данном документе термин K_D обозначает константу диссоциации взаимодействия между конкретным связывающим белком и целевым антигеном.Surface plasmon analysis can also be performed by immobilizing the analyte (binding protein on a biosensor array) and presenting the ligand (target antigen). Used in this document, the term K _D refers to the dissociation constant of the interaction between a particular binding protein and the target antigen.

Используемый в данном документе термин специфически связывается обозначает способность связывающего белка или его антигенсвязывающего фрагмента связываться с антигеном, содержащим эпитоп, с Kd, составляющей по меньшей мере приблизительно 1х10^-6 М, 1х10^-7 М, 1х10^-8 М, 1х10^-9 М, 1х10^-10 M, 1х10^-11 M, 1х10^-12 M или больше, и/или связываться с эпитопом с аффинностью, которая по меньшей мере в два раза превышает его аффинность в отношении неспецифического антигена.As used herein, the term specifically binds refers to the ability of a binding protein, or antigen-binding fragment thereof, to bind to an antigen containing an epitope with a Kd of at least about 1 x 10 ^-6 M, 1 x 10 ^-7 M, 1 x 10 ^-8 M, 1 x 10 ^-9 M, 1x10 ^-10 M, 1x10 ^-11 M, 1x10 ^-12 M or more, and/or bind to the epitope with an affinity that is at least twice its affinity for a non-specific antigen.

Используемый в данном документе термин линкер обозначает один или несколько аминокислотных остатков, вставленных между доменами иммуноглобулина для обеспечения подвижности, достаточной для того, чтобы домены легкой и тяжелой цепей сворачивались в иммуноглобулины с перекрестно расположенными двумя вариабельными областями. Линкер вставляют в переходную область между вариабельными доменами или между вариабельным и константным доменами, соответственно, на уровне последовательности. Переходную область между доменами можно идентифицировать, поскольку приблизительный размер доменов иммуноглобулина хорошо известен. Точное местоположение переходной области доменов можно определить путем определения положения пептидных отрезков, которые не образуют элементов со вторичной структурой, такой как бета-слои или альфа-спирали, как показано с помощью экспериментальных данных или как можно предположить с помощью методик моделирования или прогнозирования вторичной структуры. Линкеры, описанные в данном документе, обозначены как L1, который расположен на легкой цепи между С-концом домена V_L2 и N-концом домена V_L1; и L₂, который расположен на легкой цепи между С-концом домена V_L1 и N-концом домена CL. Линкеры тяжелой цепи называют как L₃, который расположен между С-концом домена VH1 и N-концом домена V_H2; и L₄, который расположен между С-концом домена V_H2 и N-концом домена CH1.As used herein, the term linker refers to one or more amino acid residues inserted between the immunoglobulin domains to provide sufficient mobility for the light and heavy chain domains to fold into immunoglobulins with two variable regions crossed. The linker is inserted into the transition region between variable domains or between variable and constant domains, respectively, at the sequence level. The transition region between domains can be identified because the approximate size of immunoglobulin domains is well known. The exact location of the domain transition region can be determined by determining the position of peptide stretches that do not form secondary structure elements such as beta sheets or alpha helices, as shown by experimental data or as suggested by secondary structure modeling or prediction techniques. The linkers described herein are designated as L1, which is located on the light chain between the C-terminus of the V _L2 domain and the N-terminus of the V _L1 domain; and L ₂ , which is located on the light chain between the C-terminus of the V _L1 domain and the N-terminus of the CL domain. Heavy chain linkers are referred to as L ₃ , which is located between the C-terminus of the VH1 domain and the N-terminus of the V _H2 domain; and L ₄ which is located between the C-terminus of the V _H2 domain and the N-terminus of the CH1 domain.

Используемый в данном документе термин вектор относится к любой молекуле (например, нуклеиновой кислоте, плазмиде или вирусу), используемой для переноса закодированной информации в клетку-хозяина. Термин вектор подразумевает молекулу нуклеиновой кислоты, которая способна транспортировать другую нуклеиновую кислоту, с которой ее связали. Одним типом вектора является плазмида, которая обозначает кольцевую двухнитевую молекулу ДНК, в которую могут быть вставлены дополнительные сегменты ДНК. Другим типом вектора является вирусный вектор, при этом в геном вируса могут быть вставлены дополнительные сегменты ДНК. Определенные векторы способны к автономной репликации в клетке-хозяине, в которую их вводят (например, бактериальные векторы, имеющие бактериальную точку начала репликации, и эписомные векторы для млекопитающих). Другие векторы (например, неэписомные векторы для млекопитающих) могут быть интегрированы в геном клеткихозяина после введения в клетку-хозяина, и за счет этого они реплицируются вместе с геномом хозяина. Кроме того, определенные векторы способны управлять экспрессией генов, с которыми они функционально связаны. Такие векторы называются в данном документе рекомбинантными векторами экспрессии (или просто векторами экспрессии). Как правило, векторы экспрессии, полезные в технологиях рекомбинантных ДНК, часто находятся в форме плазмид. Термины плазмида и вектор могут использоваться взаимозаменяемо в данном документе, поскольку плазмида является наиболее широко используемой формой вектора. Однако подразумевается, что в настоящее изобретение включены и другие формы векторов экспрессии, такие как вирусные векторы (например, ретровирусы, аденовирусы и аденоассоциированные вирусы с дефектной репликацией), которые выполняют эквивалентные функции.As used herein, the term vector refers to any molecule (eg, nucleic acid, plasmid, or virus) used to transfer encoded information into a host cell. The term vector refers to a nucleic acid molecule that is capable of transporting another nucleic acid to which it has been linked. One type of vector is a plasmid, which refers to a circular double-stranded DNA molecule into which additional DNA segments can be inserted. Another type of vector is a viral vector, wherein additional DNA segments can be inserted into the genome of the virus. Certain vectors are capable of autonomous replication in the host cell into which they are introduced (eg, bacterial vectors having a bacterial origin of replication and mammalian episomal vectors). Other vectors (eg, non-episomal mammalian vectors) can be integrated into the host cell genome after introduction into the host cell, and thereby replicate along with the host genome. In addition, certain vectors are capable of directing the expression of genes to which they are operatively linked. Such vectors are referred to herein as recombinant expression vectors (or simply expression vectors). Typically, expression vectors useful in recombinant DNA technologies are often in the form of plasmids. The terms plasmid and vector may be used interchangeably throughout this document, since plasmid is the most widely used form of vector. However, other forms of expression vectors, such as viral vectors (eg, retroviruses, adenoviruses, and replication-defective adeno-associated viruses) that perform equivalent functions, are intended to be included in the present invention.

Используемая в данном документе фраза рекомбинантная клетка-хозяин (или клетка-хозяин) обозначает клетку, в которую был введен рекомбинантный вектор экспрессии. Подразумевается, что рекомбинантная клетка-хозяин или клетка-хозяин обозначают не только конкретную клетку субъекта, но также и потомство такой клетки. Поскольку в последующих поколениях могут возникать определенные модификации вследствие мутации либо влияний окружающей среды, такое потомство в действительности может не быть идентичным родительской клетке, однако такие клетки по-прежнему включены в объем используемого в данном документе термина клетка-хозяин. Широкое разнообразие систем экспрессии в клетке-хозяине можно применять для экспрессии связывающих белков, в том числе системы экспрессии на основе бактерий, дрожжей, бакуловирусов и млекопитающих (а также системы экспрессии на основе фагового дисплея). Примером подходящего бактериального вектора экспрессии является pUC19. Для рекомбинантной экспрессии связывающего белка клетку-хозяина трансформируют или трансфици- 31 040589 руют одним или несколькими рекомбинантными векторами экспрессии, несущими фрагменты ДНК, кодирующие полипептидные цепи связывающего белка, вследствие чего полипептидные цепи экспрессируются в клетке-хозяине и предпочтительно секретируются в среду, в которой клетки-хозяева культивируются, при этом из данной среды можно извлечь связывающий белок.As used herein, the phrase recombinant host cell (or host cell) refers to a cell into which a recombinant expression vector has been introduced. A recombinant host cell or host cell is intended to refer not only to a particular cell of a subject, but also to the progeny of such a cell. Because certain modifications may occur in later generations due to mutation or environmental influences, such progeny may not actually be identical to the parent cell, but such cells are still included within the scope of the term host cell as used herein. A wide variety of host cell expression systems can be used to express binding proteins, including bacterial, yeast, baculovirus, and mammalian expression systems (as well as phage display-based expression systems). An example of a suitable bacterial expression vector is pUC19. For recombinant expression of the binding protein, the host cell is transformed or transfected with one or more recombinant expression vectors carrying DNA fragments encoding polypeptide chains of the binding protein, whereby the polypeptide chains are expressed in the host cell and preferably secreted into the environment in which the cells -hosts are cultured and the binding protein can be recovered from this medium.

Используемый в данном документе термин трансформация обозначает изменение генетических характеристик клетки, и при этом клетка была трансформирована, если ее модифицировали с тем, чтобы она содержала новую ДНК. Например, клетка является трансформированной, если она генетически модифицирована по сравнению с ее нативным состоянием. После трансформации трансформирующая ДНК может подвергаться рекомбинации с ДНК клетки путем физической интеграции в хромосому клетки, или может временно сохраняться в виде эписомального элемента без репликации, или может реплицироваться независимо как плазмида. Считается, что клетка является стабильно трансформированной, если ДНК реплицируется при делении клетки. Используемый в данном документе термин трансфекция обозначает захват чужеродной или экзогенной ДНК клеткой, и при этом клетка была трансфицирована, если экзогенную ДНК ввели внутрь от клеточной мембраны. Ряд методик трансфекции хорошо известен из уровня техники. Такие методики можно применять для введения одной или нескольких экзогенных молекул ДНК в подходящие клетки-хозяева.As used herein, the term transformation refers to a change in the genetic characteristics of a cell, and a cell has been transformed if it has been modified to contain new DNA. For example, a cell is transformed if it is genetically modified from its native state. After transformation, the transforming DNA may recombine with the DNA of the cell by physical integration into the cell's chromosome, or may be temporarily retained as an episomal element without replication, or may replicate independently as a plasmid. A cell is said to be stably transformed if the DNA is replicated during cell division. As used herein, the term transfection refers to the capture of foreign or exogenous DNA by a cell, and the cell has been transfected if the exogenous DNA has been introduced inward from the cell membrane. A number of transfection techniques are well known in the art. Such techniques can be used to introduce one or more exogenous DNA molecules into suitable host cells.

Используемый в данном документе термин встречающийся в природе и применяемый в отношении объекта обозначает тот факт, что объект может обнаружиться в природе и не был подвергнут манипуляциям со стороны человека. Например, полинуклеотид или полипептид, присутствующий в организме (в том числе вирусах), который может быть выделен из природного источника и который не был преднамеренно модифицирован человеком, является встречающимся в природе. Аналогично, используемый в данном документе термин не встречающийся в природе обозначает объект, который не обнаруживается в природе или который был структурно модифицирован или синтезирован человеком.As used herein, the term naturally occurring and applied to an object refers to the fact that the object can be found in nature and has not been manipulated by humans. For example, a polynucleotide or polypeptide present in an organism (including viruses) that can be isolated from a natural source and that has not been intentionally modified by humans is naturally occurring. Similarly, as used herein, the term non-naturally occurring refers to an entity that is not found in nature or that has been structurally modified or synthesized by man.

Как используется в данном документе, двадцать стандартных аминокислот и их аббревиатуры соответствуют общепринятой практике. Стереоизомеры (например, D-аминокислоты) двадцати стандартных аминокислот; не встречающиеся в природе аминокислоты и аналоги, такие как α-,α-двузамещенные аминокислоты, N-алкиламинокислоты, молочная кислота и другие нестандартные аминокислоты, также могут быть подходящими компонентами полипептидных цепей связывающих белков. Примеры нестандартных аминокислот включают 4-гидроксипролин, γ-карбоксиглутамат, ε-N,N,N-триметиллизин, ε-Nацетиллизин, О-фосфосерин, N-ацетилсерин, N-формилметионин, 3-метилгистидин, 5-гидроксилизин, σN-метиларгинин и другие подобные аминокислоты и иминокислоты (например, 4-гидроксипролин). В системе обозначений полипептидов, используемой в данном документе, левостороннее направление представляет собой направление с аминоконца, а правостороннее направление представляет собой направление с карбоксильного конца в соответствии со стандартной практикой и правилами.As used herein, the twenty standard amino acids and their abbreviations are in accordance with common practice. Stereoisomers (eg D-amino acids) of the twenty standard amino acids; non-naturally occurring amino acids and analogs such as α-,α-disubstituted amino acids, N-alkyl amino acids, lactic acid, and other non-standard amino acids may also be suitable components of polypeptide chains of binding proteins. Examples of non-standard amino acids include 4-hydroxyproline, γ-carboxyglutamate, ε-N,N,N-trimethyllysine, ε-Nacetylysine, O-phosphoserine, N-acetylserine, N-formylmethionine, 3-methylhistidine, 5-hydroxylysine, σN-methylarginine, and other similar amino acids and imino acids (eg 4-hydroxyproline). In the polypeptide notation system used herein, the left-handed direction is the amino-terminal direction and the right-handed direction is the carboxyl-terminal direction, in accordance with standard practice and regulations.

Встречающиеся в природе остатки можно разделить на классы на основании общих свойств боковой цепи:Naturally occurring residues can be divided into classes based on common side chain properties:

(1) гидрофобные: Met, Ala, Vai, Leu, lie, Phe, Trp, Tyr,(1) hydrophobic: Met, Ala, Vai, Leu, lie, Phe, Trp, Tyr,

Pro;Pro;

(2) полярные гидрофобные: Arg, Asn, Asp, Gin, Glu, His, Lys, Ser, Thr;(2) polar hydrophobic: Arg, Asn, Asp, Gin, Glu, His, Lys, Ser, Thr;

(3) алифатические: Ala, Gly, lie, Leu, Vai, Pro;(3) aliphatic: Ala, Gly, lie, Leu, Vai, Pro;

(4) алифатические гидрофобные: Ala, lie, Leu, Vai, Pro;(4) aliphatic hydrophobic: Ala, lie, Leu, Vai, Pro;

(5) нейтральные гидрофильные: Cys, Ser, Thr, Asn, Gin;(5) neutral hydrophilic: Cys, Ser, Thr, Asn, Gin;

(6) кислые: Asp, Glu;(6) acidic: Asp, Glu;

(7) основные: His, Lys, Arg;(7) main: His, Lys, Arg;

(8) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: Gly, Pro;(8) residues that affect chain orientation: Gly, Pro;

(9) ароматические: His, Trp, Туг, Phe; и (10) ароматические гидрофобные: Phe, Trp, Туг.(9) aromatic: His, Trp, Tug, Phe; and (10) aromatic hydrophobic: Phe, Trp, Tug.

Консервативные аминокислотные замены могут включать обмен представителя одного из этих классов на другой представитель того же класса. Неконсервативные замены могут включать обмен представителя одного из этих классов на представителя другого класса.Conservative amino acid substitutions may include exchanging a member of one of these classes for another member of the same class. Non-conservative substitutions may involve exchanging a member of one of these classes for a member of another class.

Специалист в данной области сможет определить подходящие варианты полипептидных цепей связывающих белков с помощью общеизвестных методик. Например, специалист в данной области может идентифицировать подходящие области в полипептидной цепи, которые можно изменить без нарушения активности, путем наметки областей, которые, как предполагается, не являются важными с точки зрения активности. Альтернативно специалист в данной области может идентифицировать остатки и части молекул, которые являются консервативными среди аналогичных полипептидов. Кроме того, даже области,One skilled in the art will be able to determine suitable polypeptide chain variants of binding proteins using well known techniques. For example, one of skill in the art can identify suitable regions in the polypeptide chain that can be altered without disrupting activity by targeting regions that are not expected to be important in terms of activity. Alternatively, one of skill in the art can identify residues and portions of molecules that are conserved among similar polypeptides. Moreover, even areas

- 32 040589 которые могут быть важными с точки зрения биологической активности или с точки зрения структуры, могут подвергаться консервативным аминокислотным заменам без нарушения биологической активности или без неблагоприятного воздействия на структуру полипептида.- 32 040589 which may be important in terms of biological activity or in terms of structure, can be subject to conservative amino acid substitutions without affecting the biological activity or without adversely affecting the structure of the polypeptide.

Используемый в данном документе термин пациент подразумевает субъектов-людей и субъектовживотных.As used herein, the term patient includes human subjects and animal subjects.

Используемые в данном документе термины лечение или лечить обозначают как терапевтическое лечение, так и профилактические или предупреждающие меры. К нуждающимся в лечении относят тех, у которых имеется нарушение, а также тех, которые предрасположены к нарушению, или тех, у которых нужно предупредить нарушение. В конкретных вариантах осуществления связывающие белки можно применять для лечения людей, инфицированных HIV, или людей, предрасположенных к инфекции, вызываемой HIV, или для уменьшения тяжести инфекции, вызываемой HIV, у субъекта-человека, инфицированного HIV. Связывающие белки также можно применять для предупреждения инфекции, вызываемой HIV, у пациента-человека.As used herein, the terms treatment or treat refer to both therapeutic treatment and prophylactic or preventive measures. Those in need of treatment include those who have a disorder, as well as those who are predisposed to the disorder, or those in whom the disorder needs to be prevented. In specific embodiments, binding proteins can be used to treat people infected with HIV, or people predisposed to an infection caused by HIV, or to reduce the severity of an infection caused by HIV in a human subject infected with HIV. Binding proteins can also be used to prevent HIV infection in a human patient.

Следует понимать, что лечение людей, инфицированных HIV, подразумевает тех субъектов, у которых имеется любая из нескольких стадий прогрессирования инфекции, вызванной HIV, которые, например, включают синдром острой первичной инфекции (который может быть бессимптомным или ассоциированным с гриппоподобным заболеванием с лихорадкой, недомоганием, диареей и неврологическими симптомами, такими как головная боль), бессимптомную инфекцию (которая представляет собой длительный латентный период с постепенным снижением числа циркулирующих CD4+ Т-клеток) и СПИД (который определяется более серьезным СПИД-индикаторным заболеванием и/или снижением содержания CD4-клеток ниже уровня, который соответствует эффективной иммунной функции). Кроме того, лечение или предупреждение инфекции, вызываемой HIV, также будет охватывать лечение предположительной инфекции, вызываемой HIV, после предположительного воздействия HIV, например, посредством контакта с зараженной HIV кровью, переливания крови, обмена биологических жидкостей, незащищенного полового контакта с инфицированным индивидуумом, случайного укола иглой, выполнения татуировки или иглоукалывания зараженными инструментами или переноса вируса от матери к ребенку во время беременности, родов или вскоре после этого.It should be understood that the treatment of people infected with HIV includes those subjects who have any of the several stages of progression of infection caused by HIV, which, for example, include acute primary infection syndrome (which may be asymptomatic or associated with influenza-like illness with fever, malaise , diarrhea, and neurological symptoms such as headache), asymptomatic infection (which is a long latency period with a gradual decrease in circulating CD4+ T cells), and AIDS (which is defined by a more severe AIDS-defining illness and/or a decrease in CD4 cells). below the level that corresponds to effective immune function). In addition, the treatment or prevention of HIV infection would also cover the treatment of suspected HIV infection following suspected exposure to HIV, for example, through exposure to HIV-contaminated blood, blood transfusion, exchange of body fluids, unprotected sexual contact with an infected individual, accidental needle stick, tattooing or acupuncture with contaminated instruments, or mother-to-child transmission of the virus during pregnancy, childbirth, or shortly thereafter.

Используемые в данном документе термины фармацевтическая композиция или терапевтическая композиция обозначают соединение или композицию, способные индуцировать необходимый терапевтический эффект при введении пациенту должным образом.As used herein, the terms pharmaceutical composition or therapeutic composition refer to a compound or composition capable of inducing a desired therapeutic effect when properly administered to a patient.

Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый носитель или физиологически приемлемый носитель обозначает одно или несколько веществ состава, подходящие для осуществления или улучшения доставки связывающего белка.Used in this document, the term pharmaceutically acceptable carrier or physiologically acceptable carrier means one or more substances of the composition, suitable for the implementation or improvement of the delivery of the binding protein.

Термины эффективное количество и терапевтически эффективное количество при использовании в отношении фармацевтической композиции, содержащей один или несколько связывающих белков, обозначают количество или дозу, достаточные для получения необходимого терапевтического результата. Более конкретно, терапевтически эффективное количество представляет собой количество связывающего белка, достаточное для ингибирования на некоторый период времени одного или нескольких клинически определенных патологических процессов, ассоциированных с состоянием, подлежащим лечению. Эффективное количество может меняться в зависимости от конкретного связывающего белка, подлежащего применению, а также зависит от ряда факторов и состояний, связанных с пациентом, подлежащим лечению, и тяжестью нарушения. Например, если связывающий белок подлежит введению in vivo, то факторы, такие как возраст, вес и состояние здоровья пациента, а также кривые доза-эффект и данные о токсичности, полученные в доклиническом исследовании на животных, будут входить в число таковых учитываемых факторов. Определение эффективного количества или терапевтически эффективного количества указанной фармацевтической композиции находится в пределах компетенции специалистов в данной области.The terms effective amount and therapeutically effective amount, when used in relation to a pharmaceutical composition containing one or more binding proteins, denote an amount or dose sufficient to obtain the desired therapeutic result. More specifically, a therapeutically effective amount is an amount of binding protein sufficient to inhibit for some period of time one or more clinically defined pathological processes associated with the condition being treated. The effective amount may vary depending on the specific binding protein to be used, and also depends on a number of factors and conditions associated with the patient being treated, and the severity of the violation. For example, if the binding protein is to be administered in vivo, then factors such as the age, weight, and health of the patient, as well as dose-response curves and toxicity data obtained from preclinical animal studies, will be among those considered factors. Determination of an effective amount or a therapeutically effective amount of said pharmaceutical composition is within the skill of the art.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество связывающего белка.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a binding protein.

Триспецифические и/или тривалентные связывающие белки В одном варианте осуществления связывающий белок по настоящему изобретению представляет собой триспецифический и/или тривалентный связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько (например, три различных) целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:Trispecific and/or Trivalent Binding Proteins In one embodiment, a binding protein of the present invention is a trispecific and/or trivalent binding protein comprising four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more (e.g., three different) target HIV proteins, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

V_l2-L₁-V_l1-L₂-C_l [I];V _l2 -L ₁ -V _l1 -L ₂ -C _l [I];

Vhi^_L₃-V_h2-L4-C_hi [и];Vhi ^_ L ₃ -V _h2 -L4-C _h i [and];

Vh3^_C_hi [III] ;Vh3 ^_ C _h i [III] ;

- 33 040589- 33 040589

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

С_Н1 представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина; иC _H1 is the CH1 constant domain of an immunoglobulin heavy chain; And

L 1, L2, L3 и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;L 1, L2, L3 and L ₄ are amino acid linkers;

В одном варианте осуществления связывающий белок по настоящему изобретению представляет собой триспецифический и/или тривалентный связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько (например, три различных) целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:In one embodiment, the binding protein of the present invention is a trispecific and/or trivalent binding protein comprising four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more (e.g., three different) HIV target proteins, wherein the first polypeptide chain contains a structure represented by the formula:

v_L2^_Li-v_l1-l₂-Cl [I];v _L 2 ^_ Li-v _l1 -l ₂ -Cl [I];

Ун1-Ъ₃-Ун2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз [II] ;Un1-b ₃ -Un2-b ₄ -Cn1-hinge-Cn2-Cnz [II];

VH3-CHi-mapHnp-C_H2-CH3 [Ш];VH3-CHi-mapHnp-C _H 2-CH3 [W];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

L1, L2, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;L1, L2, L3 and L4 are amino acid linkers;

В некоторых вариантах осуществления первая полипептидная цепь и вторая полипептидная цепь характеризуются перекрестной ориентацией, при этом они образуют два различных антигенсвязывающих участка. В некоторых вариантах осуществления V_H1 И V_L1 образуют связывающую пару и образуют первый антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления V_H2 и V_L2 образуют связывающую пару и образуют второй антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления третий полипептид и четвертый полипептид образуют третий антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления V_H3 и V_L3 образуют связывающую пару и образуют третий антигенсвязывающий участок.In some embodiments, the implementation of the first polypeptide chain and the second polypeptide chain are characterized by cross-orientation, while they form two different antigennegative site. In some embodiments, V _H1 and V _L1 form a binding pair and form a first antigen-binding site. In some embodiments, V _H2 and V _L2 form a binding pair and form a second antigen binding site. In some embodiments, the third polypeptide and the fourth polypeptide form a third antigen binding site. In some embodiments, V _H3 and V _L3 form a binding pair and form a third antigen-binding site.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210, 212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO:1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242. В других вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо содержит определяющие комплементарность обIn some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34 , 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132 , 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210, 212, 218, 220, 226, 228, 233 , 235, 241, 243; and each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242. In other embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently comprises complementarity determining regions of a light chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-283; and each of VH1, VH2, and VH3 independently contains complementarity-determining

- 34 040589 ласти вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, a, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2 или направленного на V3, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, a, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2 или направленного на V3, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 последовательности вариабельного домена легкой цепи антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER 100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2 или направленного на V3, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 последовательности вариабельного домена тяжелой цепи антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2 или направленного на V3, описанных в данном документе.- 34 040589 domain of the heavy chain variable domain containing the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 248-265. In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a light chain variable domain comprising the light chain variable domain sequence of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER_100W, a directed to V1/V2 , b directed to V1/V2 or directed to V3 described in this document. In some embodiments, each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a heavy chain variable domain comprising the sequence of the heavy chain variable domain of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER_100W, a directed to V1/V2 , b directed to V1/V2 or directed to V3 described in this document. In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a light chain variable domain comprising the CDR-L1, CDR-L2, and CDR-L3 light chain variable domain sequences of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER , to MPER 100W, a directed to V1/V2, b directed to V1V2 or directed to V3 described in this document. In some embodiments, each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a heavy chain variable domain comprising the CDR-H1, CDR-H2, and CDR-H3 sequences of the heavy chain variable domain of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER , to MPER_100W, a directed to V1/V2, b directed to V1V2 or directed to V3 described in this document.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383,In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335 , 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383,

385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465,471,385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465,471,

473; и каждый из V_Hl, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 302, 304, 310, 312, 318,320,473; and each of V _Hl , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 302, 304, 310, 312, 318,320,

326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406,408,326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406,408,

414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472. В других вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-271, 275-277, 488-496; и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-253, 257-259, 479-487.414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472. In other embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently contains complementarity determining light chain variable domain regions comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-271, 275-277, 488-496; and each of V _H1 , V _H2 and V _H3 independently comprises complementarity determining regions of a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 248-253, 257-259, 479-487.

В определенных вариантах осуществления порядок доменов V_H1 и V_H2, и, следовательно, порядок доменов V_L1 и V_L2 в полипептидной цепи формулы I или полипептидной цепи формулы II меняется (т.е. обращенный порядок).In certain embodiments, the order of the V _H1 and V _H2 domains, and hence the order of the V _L1 and V _L2 domains, in a Formula I polypeptide chain or a Formula II polypeptide chain is reversed (ie reverse order).

В некоторых вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 4; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 1; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 2.In some embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 4 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 4; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 3 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 3; the third polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 1 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 1; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.

В некоторых вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 12; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 11; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 10.In some embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 12 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 12; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 11 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 11; the third polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 9 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 9; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 20; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 19; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 17; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18 или аминокислотную последовательность, которая по меньшейIn other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 20 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 20; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 19 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 19; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 18 or an amino acid sequence that is at least

- 35 040589 мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 18.- 35 040589 least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 18.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 28; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 27; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 25 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 25; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 26.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 28 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 28; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 27 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 27; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 25 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 25; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 26 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 36 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 36; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 35 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 35; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 33 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 33; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 34 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 34.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 36 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 36; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 35 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 35; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 33 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 33; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 34 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 44; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 43; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 41; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 42.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 44 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 44; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 43 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 43; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 41 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 41; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 42 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 52; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 51; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 49 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 49; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 50.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 52 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 52; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 51 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 51; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 49 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 49; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 60 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 60; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 59 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 59; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 57; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 58 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 58.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 60 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 60; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 59 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 59; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 57 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 57; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 58 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 68; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 67 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 67; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 65 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 65; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 66.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 68 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 68; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 67 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 67; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 65 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 65; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 66 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную послеIn other embodiments, the first polypeptide chain contains an amino acid after

- 36 040589 довательность под SEQ ID NO: 76 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 76; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 75 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 75; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 73 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 73; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 74.- 36 040589 sequence under SEQ ID NO: 76 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 76; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 75 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 75; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 73 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 73; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 74 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 84; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 83 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 83; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 81 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 81; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 82 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 82.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 84 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 84; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 83 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 83; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 81 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 81; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 82 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 92 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 92; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 91; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 89 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 89; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 90 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 90.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 92 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 92; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 91 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 91; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 89 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 89; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 90 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 100 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 100; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 99; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 97 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 97; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 98 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 98.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 100 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 100; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 99 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 99; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 97 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 97; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 98 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98.

В других вариантах осуществления первый полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 108; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 107 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 107; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 105 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 105; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 106 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 106.In other embodiments, the first polypeptide comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 107 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 107; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 105 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 105; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 106 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 116 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 116; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 115 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 115; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 113 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 113; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 114.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 116 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 116; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 115 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 115; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 113 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 113; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 114 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 124; вторая полипептидная цепьIn other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 124 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 124; second polypeptide chain

- 37 040589 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 123 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 123; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 121; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 122.- 37 040589 contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 123 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 123; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 121 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 121; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 122 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 132 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 132; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 131 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 131; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 129 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 129; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 130.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 132 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 132; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 131 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 131; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 129 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 129; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 130 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 130.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 140 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 140; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 139 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 139; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 137 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 137; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 138.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 140 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 140; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 139 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 139; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 137 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 137; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 138 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 138.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 148 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 148; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 147; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 145 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 145; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 146 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 146.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 148 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 148; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 147 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 147; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 145 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 145; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 146 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 146.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 156; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 155 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 155; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 153 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 153; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 154.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 156 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 156; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 155 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 155; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 153 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 153; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 154 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 154.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 164 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 164; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 163 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 163; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 161; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 162.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 164 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 164; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 163 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 163; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 161 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 161; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 162 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 162.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 172; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 171 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ IDIn other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 172 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 172; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 171 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID

- 38 040589- 38 040589

NO: 171; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:NO: 171; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO:

169 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 169; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 170.169 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 169; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 170 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 170.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 180; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 179 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 179; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 177 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 177; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 178.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 180 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 180; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 179 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 179; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 177 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 177; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 178 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 178.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 188; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 187 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 187; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 185 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 185; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 186.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 188 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 188; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 187 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 187; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 185 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 185; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 186 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 186.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 196; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 195; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 193; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 194.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 196 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 196; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 195 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 195; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 193 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 193; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 194 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 194.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 204; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 203; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 201; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 202.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 204 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 204; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 203 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 203; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 201 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 201; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 202 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 202.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 212 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 212; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 211 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 211; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 209 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 209; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 210 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 210.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 212 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 212; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 211 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 211; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 209 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 209; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 210 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 210.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 220; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 219 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 219; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 217 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокис- 39 040589 лотной последовательности под SEQ ID NO: 217; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 218.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 220 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 220; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 219 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 219; the third polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 217 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 217; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 218 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 218.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 228 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 228; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 227 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 227; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 225; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 226 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 226.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 228 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 228; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 227 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 227; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 225 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 225; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 226 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 226.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 235; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 234 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 234; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 232 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 232; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 233.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 235 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 235; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 234 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 234; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 232 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 232; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 233 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 233.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 243 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 243; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 242 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 242; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 240 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 240; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 241 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 241.In other embodiments, the implementation of the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 243 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 243; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 242 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 242; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 240 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 240; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 241 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 241.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 305 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 305; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 304 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 304; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 302; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 303 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 303.In another embodiment, the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 305 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 305; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 304 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 304; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 302 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 302; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 303 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 303.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 313 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 313; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 312 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 312; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 310 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 310; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 311 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 311.In another embodiment, the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 313 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 313; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 312 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 312; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 310 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 310; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 311 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 311.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 321 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 321; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 320 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 320; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 318 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 318; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 319 или аминокислотную последовательность, которая поIn another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 321 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 321; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 320 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 320; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 318 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 318; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 319 or the amino acid sequence that

- 40 040589 меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 319.- 40 040589 is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 319.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 329 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 329; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 328 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 328; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 326 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 326; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 327 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 327.In another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 329 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 329; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 328 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 328; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 326 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 326; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 327 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 327.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 337 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 337; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 336 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 336; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 334 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 334; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 335 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 335.In another embodiment, the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 337 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 337; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 336 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 336; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 334 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 334; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 335 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 335.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 345 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 345; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 344; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 342 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 342; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 343 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 343.In another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 345 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 345; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 344 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 344; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 342 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 342; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 343 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 343.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 353 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 353; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 352; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 350; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 351 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 351.In another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 353 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 353; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 352 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 352; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 350 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 350; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 351 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 351.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 361; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 360 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 360; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 358 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 358; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 359 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 359.In another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 361 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 361; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 360 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 360; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 358 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 358; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 359 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 359.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 369 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 369; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 368 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 368; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 366 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 366; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 367 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 367.In another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 369 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 369; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 368 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 368; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 366 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 366; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 367 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 367.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последоIn another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence

- 41 040589 вательность под SEQ ID NO: 377 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 377; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 376 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 376; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 374 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 374; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 375 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 375.- 41 040589 a value under SEQ ID NO: 377 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 377; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 376 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 376; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 374 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 374; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 375 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 375.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 385 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 385; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 384 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 384; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 382 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 382; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 383 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 383.In another embodiment, the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 385 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 385; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 384 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 384; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 382 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 382; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 383 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 383.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 393 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 393; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 392 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 392; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 390 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 390; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 391.In another embodiment, the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 393 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 393; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 392 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 392; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 390 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 390; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 391 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 391.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 401 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 401; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 400 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 400; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 398 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 398; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 399 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 399.In another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 401 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 401; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 400 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 400; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 398 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 398; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 399 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 399.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 409 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 409; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 408 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 408; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 406 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 406; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 407 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 407.In another embodiment, the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 409 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 409; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 408 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 408; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 406 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 406; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 407 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 407.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 417 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 417; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 416 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 416; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 414 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 414; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 415 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 415.In another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 417 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 417; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 416 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 416; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 414 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 414; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 415 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 415.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 425 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 425; вторая полипептидная цепьIn another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 425 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 425; second polypeptide chain

- 42 040589 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 424 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 424; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 422 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 422; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 423 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 423.- 42 040589 contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 424 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 424; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 422 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 422; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 423 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 423.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 433 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 433; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 432 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 432; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 430 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 430; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 431 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 431.In another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 433 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 433; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 432 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 432; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 430 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 430; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 431 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 431.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 441 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 441; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 440 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 440; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 438 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 438; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 439 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 439.In another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 441 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 441; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 440 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 440; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 438 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 438; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 439 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 439.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 449 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 449; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 448 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 448; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 446 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 446; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 447 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 447.In another embodiment, the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 449 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 449; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 448 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 448; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 446 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 446; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 447 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 447.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 457 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 457; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 456 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 456; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 454 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 454; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 455 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 455.In another embodiment, the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 457 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 457; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 456 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 456; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 454 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 454; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 455 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 455.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 465 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 465; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 464 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 464; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 462 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 462; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 463 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 463.In another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 465 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 465; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 464 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 464; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 462 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 462; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 463 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 463.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 473 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 473; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 472 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ IDIn another embodiment, the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 473 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 473; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 472 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID

- 43 040589- 43 040589

NO: 472; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:NO: 472; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO:

470 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 470; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 471 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 471.470 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 470; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 471 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 471.

В других вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению представляет собой триспецифический и/или тривалентный связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько (например, три) целевых антигенов HIV, где первая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:In other embodiments, the binding protein of the present invention is a trispecific and/or trivalent binding protein comprising four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more (e.g., three) target HIV antigens, wherein the first polypeptide chain has structure represented by the formula:

Vl2^_L₁-V_l1-L₂-C_l [I];Vl2 ^_ L ₁ -V _l1 -L ₂ -C _l [I];

У_Н1-Ь₃-Ун2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз (впадина) [II] ;U _H 1-b ₃ -Un2-b ₄ -Sn1-hinge-Sn2-Snz (trough) [II];

и третья полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой: Хз^-Сн1-шарнир-Сн₂-С_нз (выступ) [III];and the third polypeptide chain has a structure represented by the formula: Xs ^- CH1-hinge-CH ₂ -C _nz (protrusion) [III];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

V L2 представляет собой второй вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;V L2 is the second immunoglobulin light chain variable domain;

CL представляет собой константный домен легкой цепи иммуноглобулина;CL is an immunoglobulin light chain constant domain;

Lj, L2, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;Lj, L2, L3 and L4 are amino acid linkers;

Vl2^-Li-v_l1-l₂-c_l [I];Vl2 ^- Li-v _l1 -l ₂ -c _l [I];

VHi-L₃-VH₂-L₄-CHi-mapHnp-CH₂-C_H3 (выступ) [II] ;VHi-L ₃ -VH ₂ -L ₄ -CHi-mapHnp-CH ₂ -C _H3 (protrusion) [II] ;

Инз^_Сн1-шарнир-С_н2-Снз (впадина) [III];Inz ^_ CH1-hinge-C _n2 -Сnz (depression) [III];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

С_Н1 представляет собой константный домен C_H1 тяжелой цепи иммуноглобулина; иC _H 1 is the C _H1 constant domain of an immunoglobulin heavy chain; And

L 1, L2, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;L 1, L2, L3 and L4 are amino acid linkers;

Дополнительные примеры триспецифических связывающих белковAdditional examples of trispecific binding proteins

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, VL2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительноIn some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 and 521. In some embodiments, each of V _L1 , VL2 and V _L3 is independently a variable domain containing an amino acid sequence characterized by at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about

- 44 040589- 44 040589

86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичностью последовательности с последовательностью, изложенной в любой из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93 %, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, or at least about 99% sequence identity with the sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, and 521.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичностью последовательности с последовательностью, изложенной в любой из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.In some embodiments, each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508. In some embodiments, implementation each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain containing an amino acid sequence characterized by at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, or at least about 99% sequence identity to the sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508 .

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 518, 519 и 512 соответственно, и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 504, 506 и 502 соответственно. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 518, 519 и 513 соответственно, и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 504, 506 и 503 соответственно. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_l2 и V_l3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 519, 518 и 513 соответственно, и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 506, 504 и 503 соответственно.In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 contains the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 518, 519 and 512, respectively, and each of V _H1 , V _H2 and V _H3 contains the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 504, 506 and 502, respectively. In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 contains the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 518, 519 and 513, respectively, and each of V _H1 , V _H2 and V _H3 contains the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 504, 506 and 503 respectively. In some embodiments, each of V _L1 , V _l2 and V _l3 contains the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 519, 518 and 513, respectively, and each of V _H1 , V _H2 and V _H3 contains the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 506, 504 and 503 respectively.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи, показанную в табл. С. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи, показанную в табл. С.In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain containing a light chain variable domain CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 and 521. In some embodiments, each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain containing CDR-H1, CDR-H2 and CDR -H3 of a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508. In some embodiments, V _L1 , V _L2 , and V _L3 are each independently is a variable domain containing the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence shown in Table. C. In some embodiments, V _H1 , V _H2 , and V _H3 are each independently a heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2, and CDR-H3 containing the heavy chain variable domain sequence shown in Table 1. WITH.

В некоторых вариантах осуществления VL1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 518, V_L2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 519, VL3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 512, VH1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 504, V_H2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDRH1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 506, и V_H3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 502. В некоторых вариантах осуществления V_L1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDRL2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 518, V_L2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 519, VL3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 513, V_H1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 504, V_H2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 506, иIn some embodiments, VL1 is a variable domain containing CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 518, V _L2 is a variable domain containing CDR-L1, CDR- L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 519, VL3 is a variable domain containing the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 512 , VH1 is a variable domain containing CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 504, V _H2 is a variable domain containing CDRH1, CDR-H2 and CDR-H3 heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 506, and V _H3 is a variable domain containing the CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 502. In some embodiments, V _L1 is a variable domain containing the CDR-L1, CDRL2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 518, V _L2 is a variable domain containing CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 519, VL3 is a variable domain containing the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 513, V _H1 is a variable domain containing CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 504, V _H2 is a variable domain containing CDR- H1, CDR-H2 and CDR-H3 of a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 506, and

- 45 040589- 45 040589

V_H3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления V_L1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 519, V_L2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 518, V_L3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 513, и V_H1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 506, V_H2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 504, и V_H3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 503.V _H3 is a variable domain containing CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 503. In some embodiments, V _L1 is a variable domain containing CDR-L1, CDR -L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 519, V _L2 is a variable domain containing the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO : 518, V _L3 is a variable domain containing CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513, and V _H1 is a variable domain containing CDR-H1, CDR -H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 506, V _H2 is a variable domain containing the CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence awn under SEQ ID NO: 504, and V _H3 is a variable domain containing the CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 503.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий:In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain comprising:

(a) CDR-L1, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 266, 269, 275, 278, 281 и 500;(a) a CDR-L1 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 266, 269, 275, 278, 281 and 500;

(b) CDR-L2, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 267, 270, 276, 279, 282 и 501; и/или (с) CDR-L3, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 268, 271, 274, 277, 280 и 283.(b) a CDR-L2 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 267, 270, 276, 279, 282 and 501; and/or (c) a CDR-L3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 268, 271, 274, 277, 280 and 283.

В некоторых вариантах осуществления каждый из VL1, VL2 и VL3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие аминокислотные последовательности, показанные в табл. В. В некоторых вариантах осуществления каждый из VL1, VL2 и VL3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно.In some embodiments, each of VL1, VL2 and VL3 is independently a variable domain containing CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the amino acid sequences shown in Table. B. In some embodiments, each of VL1, VL2, and VL3 is independently a variable domain containing CDR-L1, CDR-L2, and CDR-L3 containing the sequence set forth in SEQ ID NOs: 266, 267, and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 278, 279 and 280, respectively.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий:In some embodiments, each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain comprising:

(a) CDR-H1, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 248, 251, 254, 257, 263 и 499;(a) a CDR-H1 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 248, 251, 254, 257, 263 and 499;

(b) CDR-H2, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 252, 255, 258, 261, 264 и 497; и/или (с) CDR-H3, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 250, 253, 256, 259, 262, 265 и 498.(b) a CDR-H2 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 252, 255, 258, 261, 264 and 497; and/or (c) a CDR-H3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 250, 253, 256, 259, 262, 265 and 498.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие аминокислотные последовательности, показанные в табл. В. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно.In some embodiments, each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain containing CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the amino acid sequences shown in Table. B. In some embodiments, each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain containing CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence set forth in SEQ ID NOs: 248, 497 and 250, respectively ; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; V_L3 содержит CDRL1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; VH1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO:In some embodiments, the implementation of V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; V _L2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, 276 and 277, respectively; V _L3 contains CDRL1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 266, 267 and 268, respectively; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; and V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 248, 497 and 250, respectively. In some embodiments, the implementation of V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; VL2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, 276 and 277, respectively; VL3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; VH1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; and V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO:

- 46 040589- 46 040589

251, 252 и 253 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно.251, 252 and 253 respectively. In some embodiments, the implementation of V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, 276 and 277, respectively; V _L2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; and V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively.

Дополнительные триспецифические связывающие белки, нацеливающиеся на один или несколько целевых белков HIV и один или несколько целевых белков Т-клеткиAdditional trispecific binding proteins targeting one or more HIV target proteins and one or more T cell target proteins

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько (например, один или два) целевых белков HIV и один или несколько (например, один или два) целевых белков Т-клетки, где первая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:In some embodiments, a binding protein of the present invention comprises four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more (e.g., one or two) target HIV proteins and one or more (e.g., one or two) target T proteins. -cells, where the first polypeptide chain has a structure represented by the formula:

Vl2^-L₁-V_l1-L₂-C_l [I];Vl2 ^- L ₁ -V _l1 -L ₂ -C _l [I];

вторая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой: Vhi^-L3-Vh2^_L4^_Chi [II]/ третья полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:the second polypeptide chain has the structure represented by the formula: Vhi ^- L3-Vh2 ^_ L4 ^_ Chi [II]/ the third polypeptide chain has the structure represented by the formula:

Vh3^_C_hi [in];Vh3 ^_ C _h i [in];

Vl3^_C_l [ IV] ;Vl3 ^_ C _l [IV] ;

гдеWhere

V L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;V L1 is the first immunoglobulin light chain variable domain;

L 1, L₂, L3 и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;L 1, L ₂ , L3 and L ₄ are amino acid linkers;

v_L2^-l₁-v_li-L2-c_l [I];v _L 2 ^- l ₁ -v _l i-L2-c _l [I];

вторая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:the second polypeptide chain has a structure represented by the formula:

VHi-L3-VH2-L4-C_Hi-mapHnp-CH2-CH3 [И] ;VHi-L3-VH2-L4-C _H i-mapHnp-CH2-CH3 [I] ;

третья полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:the third polypeptide chain has a structure represented by the formula:

VH3-CHi-mapHnp-C_H2-CH3 [Ш];VH3-CHi-mapHnp-C _H 2-CH3 [W];

V_L3^_C_L [ IV] ;V _L 3 ^_ C _L [IV] ;

гдеWhere

V L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуно гло булина ;V L1 is the first immunoglobulin light chain variable domain;

C_H2 представляет собой константный домен C_H2 тяжелой цепи иммуноглобулина;C _H2 is the C _H2 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

L 1, L₂, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;L 1, L ₂ , L3 and L4 are amino acid linkers;

и где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную паруand where the formula I polypeptide and the formula II polypeptide form a criss-crossed pair

- 47 040589 легкая цепь-тяжелая цепь.- 47 040589 light chain-heavy chain.

В некоторых вариантах осуществления первая полипептидная цепь и вторая полипептидная цепь характеризуются перекрестной ориентацией, при этом они образуют два различных антигенсвязывающих участка. В некоторых вариантах осуществления V_H1 И V_L1 образуют связывающую пару и образуют первый антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления VH2 и VL2 образуют связывающую пару и образуют второй антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления третий полипептид и четвертый полипептид образуют третий антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления V_H3 и V_L3 образуют связывающую пару и образуют третий антигенсвязывающий участок.In some embodiments, the implementation of the first polypeptide chain and the second polypeptide chain are characterized by cross-orientation, while they form two different antigennegative site. In some embodiments, V _H1 and V _L1 form a binding pair and form a first antigen-binding site. In some embodiments, VH2 and VL2 form a binding pair and form a second antigen binding site. In some embodiments, the third polypeptide and the fourth polypeptide form a third antigen binding site. In some embodiments, V _H3 and V _L3 form a binding pair and form a third antigen-binding site.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления каждый из VL1, VL2 и VL3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичностью последовательности с последовательностью, изложенной в любой из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain containing the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, and 524. In some embodiments, each of VL1, VL2, and VL3 is independently a variable domain containing an amino acid sequence characterized by at least about 80%, at least about 81%, at least about 82% at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about ie 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, or at least about 99% sequence identity with the sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 and 524.

В некоторых вариантах осуществления каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичностью последовательности с последовательностью, изложенной в любой из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.In some embodiments, each of VH1, VH2, and VH3 is independently a variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, and 511. B in some embodiments, each of V _H1 , V _H2 , and V _H3 is independently a variable domain containing an amino acid sequence characterized by at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83 %, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90% , at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, by m less than about 96%, at least about 97%, at least about 98%, or at least about 99% sequence identity to the sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507 , 508, 509, 510 and 511.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 522, 524 и 513 соответственно, и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 509, 511 и 503 соответственно. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 524, 522 и 513 соответственно, и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 511, 509 и 503 соответственно.In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 contains the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 522, 524 and 513, respectively, and each of V _H1 , V _H2 and V _H3 contains the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 509, 511 and 503 respectively. In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 contains the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 524, 522 and 513, respectively, and each of V _H1 , V _H2 and V _H3 contains the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 511, 509 and 503 respectively.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain containing a light chain variable domain CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 and 524.

В некоторых вариантах осуществления каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.In some embodiments, each of VH1, VH2, and VH3 is independently a heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2, and CDR-H3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503 , 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 and 511.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 522, V_L2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 524, VL3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 513, VH1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 509, VH2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDRH1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 511, и V_H3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 503. В некотоIn some embodiments, V _L1 is a variable domain containing CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 522, V _L2 is a variable domain containing CDR-L1, CDR -L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 524, VL3 is a variable domain containing the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513, VH1 is a variable domain containing CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 509, VH2 is a variable domain containing CDRH1, CDR-H2 and CDR-H3 heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 511, and V _H3 is a variable domain containing the CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 503. Some

- 48 040589 рых вариантах осуществления V_L1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDRL2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 524, V_L2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 522, V_L3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513, V_H1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 511, V_H2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вари абельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 509, и V_H3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 503.- 48 040589 In some embodiments, V _L1 is a variable domain containing CDR-L1, CDRL2 and CDR-L3 of a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 524, V _L2 is a variable domain containing CDR-L1, CDR -L2 and CDR-L3 of a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 522, V _L3 is a variable domain containing CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of a light chain variable domain containing a light chain variable domain sequence under SEQ ID NO: 513, V _H1 is a variable domain containing CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 511, V _H2 is a variable domain containing CDR- H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 509, and V _H3 is a variable domain containing the CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain a white strand containing the sequence of SEQ ID NO: 503.

(a) CDR-L1, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 266, 269, 275, 278, 281, 488, 491, 494 и 500;(a) a CDR-L1 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 266, 269, 275, 278, 281, 488, 491, 494 and 500;

(b) CDR-L2, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 267, 270, 276, 279, 282, 489, 492, 495 и 501; и (с) CDR-L3, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 268, 271, 274, 277, 280, 283, 490, 493 и 496.(b) a CDR-L2 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 267, 270, 276, 279, 282, 489, 492, 495 and 501; and (c) a CDR-L3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 268, 271, 274, 277, 280, 283, 490, 493 and 496.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие аминокислотные последовательности, показанные в табл. В. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно.In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently represents a variable domain containing CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the amino acid sequences shown in table. B. In some embodiments, each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain containing CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence set forth in SEQ ID NOS: 266, 267 and 268, respectively ; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 278, 279 and 280, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 488, 489 and 490, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 491, 492 and 493, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 494, 495 and 496, respectively.

(a) CDR-H1, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 248, 251, 254, 257, 263, 479, 482, 485 и 499;(a) a CDR-H1 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 248, 251, 254, 257, 263, 479, 482, 485 and 499;

(b) CDR-H2, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 252, 255, 258, 261, 264, 480, 483, 486 и 497; и (с) CDR-H3, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 250, 253, 256, 259, 262, 265, 481, 484, 487 и 498.(b) a CDR-H2 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 252, 255, 258, 261, 264, 480, 483, 486 and 497; and (c) a CDR-H3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 250, 253, 256, 259, 262, 265, 481, 484, 487 and 498.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие аминокислотные последовательности, показанные в табл. В. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно.In some embodiments, each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain containing CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the amino acid sequences shown in Table. B. In some embodiments, each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain containing CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence set forth in SEQ ID NOs: 248, 497 and 250, respectively ; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 479, 480 and 481, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 482, 483 and 484, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 485, 486 and 487, respectively.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно; V_L3 содержит CDRL1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно; и VH3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно. В некоторых вариантах осуществления VL1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащиеIn some embodiments, the implementation of V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 488, 489 and 490, respectively; V _L2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 containing the sequence under SEQ ID NO: 494, 495 and 496, respectively; V _L3 contains CDRL1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 479, 480 and 481, respectively; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 485, 486 and 487, respectively; and VH3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively. In some embodiments, the implementation of VL1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 494, 495 and 496, respectively; V _L2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 488, 489 and 490, respectively; V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing

- 49 040589 последовательность под SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и- 49 040589 sequence under SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and

CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно; V_H2 содержитCDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 485, 486 and 487, respectively; V _H2 contains

CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO:CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 479, 480 and 481, respectively; and V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO:

251, 252 и 253 соответственно.251, 252 and 253 respectively.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2, или направленного на V3, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3, описанного в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе.In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains comprising the light and heavy chain variable domain sequence of an anti-CD28 or anti-CD28_2 antibody described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy variable domains. chains containing the sequence of the variable domain of the light and heavy chains of the anti-CD3 antibody described herein, and V _L3 and V _H3 are light and heavy chain variable domains containing the sequence of the variable domain of the light and heavy chains of the antibody a to CD4BS, b to CD4BS , to MPER, to MPER_100W, a directed to V1/V2, b directed to V1V2, or directed to V3 described in this document. In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs of an anti-CD28 or anti-CD28_2 antibody described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs the anti-CD3 antibodies described herein and V _L3 and V _H3 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER_100W, and directed to V1/V2, b, directed to V1/V2, or directed to V3, described in this document.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER 100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3, описанного в данном документе.In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains comprising the light and heavy chain variable domain sequence of an anti-CD28 or anti-CD28_2 antibody described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy variable domains. chains containing the sequence of the variable domain of the light and heavy chains of antibodies a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER 100W, a directed to V1/V2, b directed to V1V2, or directed to V3 described in this document, and V _L3 and V _H3 are light and heavy chain variable domains containing the sequence of the light and heavy chain variable domain of the anti-CD3 antibody described herein. In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs of an anti-CD28 or anti-CD28_2 antibody described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs antibodies a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER_100W, a directed to V1/V2, b directed to V1/V2 or directed to V3 described herein, and V _L3 and V _H3 are variable light and heavy chain domains containing the six CDRs of the anti-CD3 antibody described herein.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3, описанного в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2, или направленного на V3, описанных в данном документе.In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains comprising the sequence of the light and heavy chain variable domain of an anti-CD3 antibody described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy chain variable domains comprising the sequence of the variable domain of the light and heavy chains of the anti-CD28 or anti-CD28_2 antibodies described herein, and V _L3 and V _H3 are light and heavy chain variable domains containing the sequence of the variable domain of the light and heavy chains of antibodies a to CD4BS, b to CD4BS , to MPER, to MPER_100W, a directed to V1/V2, b directed to V1/V2, or directed to V3 described in this document. In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs of an anti-CD3 antibody described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs of an anti-CD28 antibody. or to CD28_2 described herein, and V _L3 and V _H3 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER_100W, and directed to V1/V2, b, directed to V1V2, or directed to V3, described in this document.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER 100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3, описанного в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2, или направ- 50 040589 ленного на V3, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 и к CD28_2, описанных в данном документе.In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains comprising the sequence of the light and heavy chain variable domain of an anti-CD3 antibody described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy chain variable domains comprising the sequence of the variable domain of the light and heavy chains of antibodies a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER 100W, a directed to V1/V2, b directed to V1V2 or directed to V3 described herein, and V _L3 and V _H3 are light and heavy chain variable domains containing the sequence of the light and heavy chain variable domain of an anti-CD28 or anti-CD28_2 antibody described herein. In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs of an anti-CD3 antibody described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER_100W, a directed to V1/V2, b directed to V1V2, or directed to V3 described herein, and V _L3 and V _H3 are variable domains light and heavy chains containing the six CDRs of the anti-CD28 and anti-CD28_2 antibodies described herein.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, a, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления VL1 и VH1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3, описанного в данном документе.In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains comprising the sequence of the light and heavy chain variable domain of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER_100W, a directed to V1/V2, b V1/V2-directed or V3-directed described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy chain variable domains containing the sequence of the light and heavy chain variable domain of an anti-CD28 or anti-CD28_2 antibody described herein. , and V _L3 and V _H3 are light and heavy chain variable domains containing the sequence of the light and heavy chain variable domain of the anti-CD3 antibody described herein. In some embodiments, VL1 and VH1 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER_100W, a directed to V1/V2, b directed to V1/V2, or directed to V3 described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy chain variable domains containing the six CDRs of an anti-CD28 or anti-CD28_2 antibody described herein, and V _L3 and V _H3 are light and heavy variable domains. and heavy chains containing the six CDRs of the anti-CD3 antibody described herein.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, a, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER 100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3 или к CD28_2, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе.In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains comprising the sequence of the light and heavy chain variable domain of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER_100W, a directed to V1/V2, b directed to V1/V2 or directed to V3 described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy chain variable domains containing the sequence of the light and heavy chain variable domain of the anti-CD3 antibody described herein, and V _L3 and V _H3 are light and heavy chain variable domains containing the sequence of the light and heavy chain variable domain of an anti-CD28 or anti-CD28_2 antibody described herein. In some embodiments, V _L1 and V _H1 are light and heavy chain variable domains containing six CDRs of an antibody a to CD4BS, b to CD4BS, to MPER, to MPER 100W, a directed to V1/V2, b directed to V1 /V2 or directed to V3 described herein, V _L2 and V _H2 are light and heavy chain variable domains containing the six CDRs of an anti-CD3 or anti-CD28_2 antibody described herein, and V _L3 and V _H3 are light and heavy chain variable domains containing the six CDRs of an anti-CD28 or anti-CD28_2 antibody described herein.

Целевые белкиTarget proteins

В одном варианте осуществления связывающие белки специфически связываются с одним или несколькими целевыми белками HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающие белки являются триспецифическими и специфически связываются с MPER белка gp41 HIV-1, CD4-связывающим участком белка gp120 HIV-1, гликаном в петле V3 белка gp120 HIV-1, верхней частью тримера, представляющего собой белок gp120 или gp160 HIV-1. В других вариантах осуществления связывающие белки специфически связываются с одним или несколькими целевыми белками HIV и одним или несколькими целевыми белками на Т-клетке, в том числе Т-клеточным рецепторным комплексом. Эти связывающие белки, являющиеся активаторами Т-клеток, способны временно рекрутировать Т-клетки к целевым клеткам с одновременной активацией цитолитической активности Т-клеток. Триспецифические антитела, являющиеся активаторами Т-клеток, можно применять для активации резервуаров HIV-1 и перенаправления/активации Т-клеток с целью осуществления лизиса латентно инфицированных HIV-1+ T-клеток. Примеры целевых белков на Т-клетках включают без ограничения CD3 и CD28, среди прочих. В некоторых вариантах осуществления триспецифические связывающие белки можно получить путем объединения антигенсвязывающих доменов двух или более моноспецифических антител (исходных антител) в одно антитело. См. международные публикации № WO 2011/038290 А2, WO 2013/086533 Al, Wo 2013/070776 А1, WO 2012/154312 А1 и WO 2013/163427 А1, которые настоящим включены в данное раскрытие посредством ссылки. Связывающие белки по настоящему изобретению можно получить с применением доменов или последовательностей, полученных или происходящих из любого человеческого или не принадлежащего человеку антитела, в том числе, например, человеческих, мышиных или гуманизированных антител.In one embodiment, the binding proteins bind specifically to one or more HIV target proteins. In some embodiments, the binding proteins are trispecific and specifically bind to the MPER of the HIV-1 gp41 protein, the CD4 binding site of the HIV-1 gp120 protein, the glycan in the V3 loop of the HIV-1 gp120 protein, the upper trimer portion of the HIV-1 gp120 or gp160 protein. -1. In other embodiments, the binding proteins specifically bind to one or more HIV target proteins and one or more target proteins on a T cell, including the T cell receptor complex. These binding proteins, which are T cell activators, are able to temporarily recruit T cells to target cells while simultaneously activating the cytolytic activity of T cells. Trispecific antibodies that are T cell activators can be used to activate HIV-1 reservoirs and redirect/activate T cells to effect lysis of latently infected HIV-1+ T cells. Examples of target proteins on T cells include, without limitation, CD3 and CD28, among others. In some embodiments, trispecific binding proteins can be obtained by combining the antigen-binding domains of two or more monospecific antibodies (parent antibodies) into one antibody. See International Publication Nos. WO 2011/038290 A2, WO 2013/086533 Al, WO 2013/070776 A1, WO 2012/154312 A1 and WO 2013/163427 A1, which are hereby incorporated by reference into this disclosure. The binding proteins of the present invention can be made using domains or sequences derived from or derived from any human or non-human antibody, including, for example, human, murine, or humanized antibodies.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения тривалентный связывающий белок способен связывать три различных антигена-мишени. В одном варианте осуществления связывающий белок является триспецифическим, и одна пара легкая цепь-тяжелая цепь способна связывать два различных антигена-мишени или эпитопы, и одна пара легкая цепь-тяжелая цепь способна связывать один антиген-мишень или эпитоп. В другом варианте осуществления связывающий белок способен связывать три различных антигена-мишени HIV, которые расположены в гликопротеиновой структуре оболочки HIV, состоящей из субъединиц gp120 и gp41. В других вариантах осуществления связывающий белок способен ингибировать функцию одного или нескольких антигенов-мишеней.In some embodiments, the trivalent binding protein is capable of binding three different target antigens. In one embodiment, the binding protein is trispecific and one light chain-heavy chain pair is capable of binding two different target antigens or epitopes and one light chain-heavy chain pair is capable of binding one target antigen or epitope. In another embodiment, the binding protein is capable of binding three different HIV target antigens that are located in the HIV envelope glycoprotein structure of the gp120 and gp41 subunits. In other embodiments, the binding protein is capable of inhibiting the function of one or more target antigens.

- 51 040589- 51 040589

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению связывает один или несколько целевых белков HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать три различных эпитопа на одном целевом белке HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен связывать два различных эпитопа на первом целевом белке HIV и один эпитоп на втором целевом белке HIV. В некоторых вариантах осуществления первый и второй целевые белки HIV являются различными. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать три различных целевых белка HIV. В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков HIV представляют собой один или несколько из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 160.In some embodiments, a binding protein of the present invention binds one or more target HIV proteins. In some embodiments, a binding protein is capable of specifically binding three different epitopes on a single target HIV protein. In some embodiments, the binding protein is capable of binding two different epitopes on the first HIV target protein and one epitope on the second HIV target protein. In some embodiments, the implementation of the first and second target proteins of HIV are different. In some embodiments, the binding protein is capable of specifically binding three different HIV target proteins. In some embodiments, the one or more HIV target proteins are one or more of glycoprotein 120, glycoprotein 41, and glycoprotein 160.

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению связывает один или несколько целевых белков HIV и один или несколько целевых белков Т-клетки. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать один целевой белок HIV и два различных эпитопа на одном целевом белке Т-клетки. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать один целевой белок HIV и два различных целевых белка Т-клетки (например, CD28 и CD3). В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать один целевой белок Т-клетки и два различных эпитопа на одном целевом белке HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать один целевой белок Т-клетки и два различных целевых белка HIV. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая полипептидные цепи связывающего белка образуют два антигенсвязывающих участка, которые специфически нацеливаются на два целевых белка Т-клетки, а третья и четвертая полипептидные цепи связывающего белка образуют антигенсвязывающий участок, который специфически связывает целевой белок HIV. В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков HIV представляют собой один или несколько из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 160. В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков Т-клетки представляют собой один или несколько из CD3 и CD28.In some embodiments, the binding protein of the present invention binds one or more HIV target proteins and one or more T cell target proteins. In some embodiments, the binding protein is capable of specifically binding one HIV target protein and two different epitopes on the same T cell target protein. In some embodiments, the binding protein is capable of specifically binding one HIV target protein and two different T cell target proteins (eg, CD28 and CD3). In some embodiments, the binding protein is capable of specifically binding one target T cell protein and two different epitopes on the same target HIV protein. In some embodiments, the binding protein is capable of specifically binding one T cell target protein and two different HIV target proteins. In some embodiments, the first and second binding protein polypeptide chains form two antigen-binding sites that specifically target two target T cell proteins, and the third and fourth binding protein polypeptide chains form an antigen-binding site that specifically binds the target HIV protein. In some embodiments, the one or more HIV target proteins are one or more of glycoprotein 120, glycoprotein 41, and glycoprotein 160. In some embodiments, the one or more target T cell proteins are one or more of CD3 and CD28.

ЛинкерыLinkers

В некоторых вариантах осуществления длина линкеров L1, L₂, L₃ и L₄ варьирует от нуля аминокислот (длина=0) до приблизительно 100 аминокислот или менее чем 100, 50, 40, 30, 20 или 15 аминокислот или меньше. Длина линкеров также может составлять 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 аминокислоту. Все из L1, L₂, L₃ и L4 в одном связывающем белке могут иметь одинаковую аминокислотную последовательность или все могут иметь различные аминокислотные последовательности.In some embodiments, the L1, L ₂ , L ₃ and L ₄ linkers range in length from zero amino acids (length=0) to about 100 amino acids, or less than 100, 50, 40, 30, 20, or 15 amino acids or less. Linkers can also be 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 or 1 amino acids long. All of L1, L ₂ , L ₃ and L4 in one binding protein may have the same amino acid sequence or may all have different amino acid sequences.

Примеры подходящих линкеров включают один остаток глицина (Gly); пептид из двух глицинов (Gly-Gly); трипептид (Gly-Gly-Gly); пептид с четырьмя остатками глицина (Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 285); пептид с пятью остатками глицина (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 286); пептид с шестью остатками глицина (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 287); пептид с семью остатками глицина (Gly-GlyGly-Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 288); пептид с восемью остатками глицина (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-GlyGly-Gly; SEQ ID NO: 289). Можно использовать другие комбинации аминокислотных остатков, как, например, пептид Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 290), пептид Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 291) и пептид Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 292). Другие подходящие линкеры включают один остаток Ser и Val; дипептид Arg-Thr, Gin-Pro, Ser-Ser, Thr-Lys и Ser-Leu; Thr-Lys-Gly-Pro-Ser (SEQ ID NO: 293), Thr-Val-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 294), Gln-ProLys-Ala-Ala (SEQ ID NO: 295), Gln-Arg-Ile-Glu-Gly (SEQ ID NO: 296); Ala-Ser-Thr-Lys-Gly-Pro-Ser (SEQ ID NO: 297), Arg-Thr-Val-Ala-Ala-Pro-Ser (SEQ ID NO: 298), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299) и His-Ile-Asp-Ser-Pro-Asn-Lys (SEQ ID NO: 300). Вышеперечисленные примеры не предназначены для какого-либо ограничения объема настоящего изобретения, и при этом было показано, что линкеры, содержащие выбранные случайным образом аминокислоты, выбранные из группы, состоящей из валина, лейцина, изолейцина, серина, треонина, лизина, аргинина, гистидина, аспартата, глутамата, аспарагина, глутамина, глицина и пролина, подходят для связывающих белков.Examples of suitable linkers include one glycine residue (Gly); a peptide of two glycines (Gly-Gly); tripeptide (Gly-Gly-Gly); a peptide with four glycine residues (Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 285); a peptide with five glycine residues (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 286); a six-glycine peptide (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 287); a peptide with seven glycine residues (Gly-GlyGly-Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 288); a peptide with eight glycine residues (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-GlyGly-Gly; SEQ ID NO: 289). Other combinations of amino acid residues can be used, such as Gly-Gly-Gly-Gly-Ser peptide (SEQ ID NO: 290), Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser peptide ( SEQ ID NO: 291) and the peptide Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 292). Other suitable linkers include one residue Ser and Val; dipeptide Arg-Thr, Gin-Pro, Ser-Ser, Thr-Lys and Ser-Leu; Thr-Lys-Gly-Pro-Ser (SEQ ID NO: 293), Thr-Val-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 294), Gln-ProLys-Ala-Ala (SEQ ID NO: 295), Gln -Arg-Ile-Glu-Gly (SEQ ID NO: 296); Ala-Ser-Thr-Lys-Gly-Pro-Ser (SEQ ID NO: 297), Arg-Thr-Val-Ala-Ala-Pro-Ser (SEQ ID NO: 298), Gly-Gln-Pro-Lys- Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299) and His-Ile-Asp-Ser-Pro-Asn-Lys (SEQ ID NO: 300). The above examples are not intended to limit the scope of the present invention in any way, and it has been shown that linkers containing randomly selected amino acids selected from the group consisting of valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, lysine, arginine, histidine, aspartate, glutamate, asparagine, glutamine, glycine and proline are suitable for binding proteins.

Состав и последовательность аминокислотных остатков в линкере может меняться в зависимости от типа элемента вторичной структуры, который необходимо достигнуть при помощи линкера. Например, глицин, серии и аланин являются наиболее подходящими для линкеров, характеризующихся максимальной гибкостью. Некоторые комбинации глицина, пролина, треонина и серина применимы, если необходим более жесткий и удлиненный линкер. При необходимости любой аминокислотный остаток может рассматриваться как линкер в комбинации с другими аминокислотными остатками для конструирования более длинных пептидных линкеров, в зависимости от требуемых свойств.The composition and sequence of amino acid residues in the linker may vary depending on the type of element of the secondary structure, which must be achieved using the linker. For example, glycine, serine and alanine are the most suitable linkers for maximum flexibility. Some combinations of glycine, proline, threonine and serine are useful if a stiffer and longer linker is needed. If necessary, any amino acid residue can be considered as a linker in combination with other amino acid residues to construct longer peptide linkers, depending on the desired properties.

В некоторых вариантах осуществления длина L1 по меньшей в два раза превышает длину L₃. В некоторых вариантах осуществления длина L2 по меньшей в два раза превышает длину L4. В некоторых вариантах осуществления длина L₁ по меньшей мере в два раза превышает длину L₃, а длина L2 по меньшей мере в два раза превышает длину L₄. В некоторых вариантах осуществления длина L1 составляет 312 аминокислотных остатков, длина L2 составляет 3-14 аминокислотных остатков, длина L₃ составляет 18 аминокислотных остатков, и длина L₄ составляет 1-3 аминокислотных остатка. В некоторых вариантах осуществления длина L1 составляет 5-10 аминокислотных остатков, длина L2 составляет 5-8 аминокис- 52 040589 лотных остатков, длина L₃ составляет 1-5 аминокислотных остатков, и длина L₄ составляет 1-2 аминокислотных остатка. В некоторых вариантах осуществления длина L₁ составляет 7 аминокислотных остатков, длина L₂ составляет 5 аминокислотных остатков, длина L₃ составляет 1 аминокислотный остаток и длина L₄ составляет 2 аминокислотных остатка.In some embodiments, the implementation of the length of L1 is at least twice the length of L ₃ . In some embodiments, the length of L2 is at least twice the length of L4. In some embodiments, the length L ₁ is at least twice the length L ₃ and the length L2 is at least twice the length L ₄ . In some embodiments, L1 is 312 amino acid residues long, L2 is 3-14 amino acid residues long, L ₃ is 18 amino acid residues long, and L ₄ is 1-3 amino acid residues long. In some embodiments, L1 is 5-10 amino acid residues long, L2 is 5-8 amino acid residues long, L ₃ is 1-5 amino acid residues long, and L ₄ is 1-2 amino acid residues long. In some embodiments, L ₁ is 7 amino acid residues long, L ₂ is 5 amino acid residues long, L ₃ is 1 amino acid residue long, and L ₄ is 2 amino acid residues long.

В некоторых вариантах осуществления L₁, L₂, L₃ и/или L₄ содержат последовательность Asp-LysThr-His-Thr (SEQ ID NO: 525). В некоторых вариантах осуществления L₁ содержит последовательность Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525). В некоторых вариантах осуществления L₃ содержит последовательность Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).In some embodiments, L ₁ , L ₂ , L ₃ and/or L ₄ contain the sequence Asp-LysThr-His-Thr (SEQ ID NO: 525). In some embodiments, L ₁ contains the sequence Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525). In some embodiments, L ₃ contains the sequence Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).

В некоторых вариантах осуществления L₁, L₂, L₃ и/или L₄ содержат последовательность Gly-GlnPro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299). В некоторых вариантах осуществления L₁ содержит последовательность Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299). В некоторых вариантах осуществления L1 содержит последовательность Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299), L2 содержит последовательность Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg (SEQ ID NO: 526), L₃ содержит последовательность Ser и L₄ содержит последовательность Arg-Thr. В некоторых вариантах осуществления L3 содержит последовательность GlyGln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299). В некоторых вариантах осуществления L₁ содержит последовательность Ser, L₂ содержит последовательность Arg-Thr, L₃ содержит последовательность Gly-Gln-ProLys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299) и L₄ содержит последовательность Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg (SEQ ID NO: 526).In some embodiments, L ₁ , L ₂ , L ₃ and/or L ₄ contain the sequence Gly-GlnPro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299). In some embodiments, L ₁ contains the sequence Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299). In some embodiments, L1 contains the sequence Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299), L2 contains the sequence Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg (SEQ ID NO: 526), L ₃ contains the Ser sequence and L ₄ contains the Arg-Thr sequence. In some embodiments, L3 contains the sequence GlyGln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299). In some embodiments, L ₁ contains the sequence Ser, L ₂ contains the sequence Arg-Thr, L ₃ contains the sequence Gly-Gln-ProLys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299) and L ₄ contains the sequence Thr-Lys-Gly -Pro-Ser-Arg (SEQ ID NO: 526).

Fc-области и константные доменыFc regions and constant domains

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит вторую полипептидную цепь, дополнительно содержащую Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит третью полипептидную цепь, дополнительно содержащую Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит вторую полипептидную цепь, дополнительно содержащую Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и третью полипептидную цепь, дополнительно содержащую Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.In some embodiments, the binding protein of the present invention comprises a second polypeptide chain further comprising an Fc region associated with C _H1 , wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain. In some embodiments, the binding protein of the present invention comprises a third polypeptide chain further comprising an Fc region associated with C _H1 , wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain. In some embodiments, the binding protein of the present invention comprises a second polypeptide chain further comprising an Fc region associated with C _H1 , wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain, and a third polypeptide chain , additionally containing an Fc region associated with C _H1 , while the Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain.

Для повышения выхода связывающих белков в некоторых вариантах осуществления домены C_H3могут быть изменены с помощью технологии выступы-во-впадины, которая описана подробно с несколькими примерами, например, в международной публикации № WO 96/027011, Ridgway et al., 1996, Protein Eng. 9: 617-21; и Merchant et al., 1998, Nat. Biotechnol. 16: 677-81. В частности, взаимодействующие поверхности двух доменов CH3 изменяют для повышения гетеродимеризации обеих тяжелых цепей, содержащих эти два домена C_H3. Каждый из двух доменов C_H3 (из двух тяжелых цепей) может представлять собой выступ, тогда как другой представляет собой впадину. Введение дисульфидного мостика дополнительно стабилизирует гетеродимеры (Merchant et al., 1998; Atwell et al., 1997, J. Mol. Biol. 270: 26-35) и повышает выход. В определенных вариантах осуществления выступ находится на второй паре полипептидов с одним вариабельным доменом. В других вариантах осуществления выступ находится на первой паре полипептидов, характеризующихся перекрестной ориентацией. В еще одних вариантах осуществления домены CH3 не включают выступа-во-впадине.In order to increase the yield of binding proteins, in some embodiments, the C _H3 domains can be modified using a ridge-in-the-trough technique, which is described in detail with several examples, for example, in International Publication No. WO 96/027011, Ridgway et al., 1996, Protein Eng. 9:617-21; and Merchant et al., 1998, Nat. Biotechnol. 16:677-81. In particular, the interacting surfaces of the two CH3 domains are altered to increase the heterodimerization of both heavy chains containing the two C _H3 domains. Each of the two C _H3 domains (of the two heavy chains) can be a ridge while the other is a pit. The introduction of a disulfide bridge further stabilizes the heterodimers (Merchant et al., 1998; Atwell et al., 1997, J. Mol. Biol. 270: 26-35) and increases yield. In certain embodiments, the overhang is on the second pair of single variable domain polypeptides. In other embodiments, the implementation of the ledge is on the first pair of polypeptides, characterized by cross-orientation. In still other embodiments, the CH3 domains do not include a ridge-in-a-trough.

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит мутацию выступа на второй полипептидной цепи и мутацию впадины на третьей полипептидной цепи. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит мутацию выступа на третьей полипептидной цепи и мутацию впадины на второй полипептидной цепи. В некоторых вариантах осуществления мутация выступа предусматривает замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления мутация впадины предусматривает замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные заме- 53 040589 ны представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.In some embodiments, the binding protein of the present invention comprises a ridge mutation on the second polypeptide chain and a trough mutation on the third polypeptide chain. In some embodiments, the binding protein of the present invention comprises a ridge mutation on the third polypeptide chain and a trough mutation on the second polypeptide chain. In some embodiments, the protrusion mutation involves substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index. In some embodiments, the amino acid substitutions are S354C and T366W. In some embodiments, the valley mutation involves substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368, and 407 of human IgG1 according to the EU index. In some embodiments, the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A, and Y407V. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain, wherein the first Fc region contains amino acid substitutions in positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and constant domains CH2 and CH3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to the positions 349, 366, 368 and 407 human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V. In some embodiments, the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain, wherein the first Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W.

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит одну или несколько мутаций для повышения времени полужизни в сыворотке крови (см., например, Hinton, P.R. et al. (2006) J. Immunol. 176 (1):346-56). В некоторых вариантах осуществления мутация предусматривает замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок содержит вторую полипептидную цепь, дополнительно содержащую первую Fc-область, связанную с С_Н1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и третью полипептидную цепь, дополнительно содержащую вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит мутации выступов и впадин и одну или несколько мутаций для повышения времени полужизни в сыворотке крови.In some embodiments, the binding protein of the present invention contains one or more mutations to increase serum half-life (see, for example, Hinton, PR et al. (2006) J. Immunol. 176(1):346-56). In some embodiments, the mutation involves substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S. In some embodiments, the binding protein comprises a second polypeptide chain further comprising a first C _H1 -linked Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains, and a third polypeptide chain, additionally containing a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and constant domains CH2 and CH3 of the immunoglobulin heavy chain, where the first and second Fc regions contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S. In some embodiments, the implementation of the binding protein of the present invention contains mutations of the protrusions and pits and one or more mutations to increase the half-life in blood serum.

В некоторых вариантах осуществления C_H1, C_H2, C_H3 и C_L триспецифических связывающих белков, описанных в данном документе, могут содержать любую из последовательностей C_H1, C_H2,C_H3 и C_L связывающих белков 1-53.In some embodiments, the C _H1 , C _H2 , C _H3 and C _L trispecific binding proteins described herein may comprise any of the C _H1 , C _H2 , C _H3 and C _L binding protein sequences 1-53.

Нуклеиновые кислотыNucleic acids

Стандартные технологии рекомбинантной ДНК применяют для конструирования полинуклеотидов, которые кодируют полипептиды, образующие связывающие белки, включения этих полинуклеотидов в рекомбинантные векторы экспрессии и введения таких векторов в клетки-хозяева. См., например, Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd ed.). Ферментативные реакции и методики очистки можно выполнять в соответствии со спецификациями производителей, как обычно выполняют в данной области или как описано в настоящем документе. Если не предусмотрены конкретные определения, то терминология, используемая в контексте аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, а также лабораторные процедуры и методики таковых, описанные в данном документе, являются общеизвестными и широко используемыми в данной области. Аналогично, традиционные методики можно применять для вариантов химического синтеза, вариантов химического анализа, фармацевтического получения, составления, доставки и лечения пациентов.Standard recombinant DNA techniques are used to construct polynucleotides that encode polypeptides that form binding proteins, incorporate these polynucleotides into recombinant expression vectors, and introduce such vectors into host cells. See, for example, Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd ed.). Enzymatic reactions and purification procedures can be performed according to manufacturers' specifications, as is commonly done in the art or as described herein. Unless specific definitions are provided, the terminology used in the context of analytical chemistry, synthetic organic chemistry, and medicinal and pharmaceutical chemistry, as well as the laboratory procedures and techniques described herein, are well known and widely used in this field. Similarly, conventional techniques can be applied to chemical synthesis options, chemical analysis options, pharmaceutical preparation, formulation, delivery, and treatment of patients.

Другие аспекты настоящего изобретения относятся к выделенным молекулам нуклеиновой кислоты, содержащим нуклеотидную последовательность, кодирующую любой из связывающих белков, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления выделенная нуклеиновая кислота функционально связана с гетерологичным промотором для управления транскрипцией последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей связывающий белок. Промотор может обозначать регуляторные последовательности нуклеиновой кислоты, которые управляют транскрипцией нуклеиновой кислоты. Первая последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана со второй последовательностью нуклеиновой кислоты, где первая последовательность нуклеиновой кислоты расположена в функциональной связи со второй последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, промотор функционально связан с кодирующей последовательностью связывающего белка, если промотор влияет на транскрипцию или экспрессию кодирующей последовательности. Примеры промоторов могут включать без ограничения промоторы, полученные из геномов вирусов (таких как вирус полиомы, вирус оспы кур, аденовирус (такой как аденовирус 2), вирус папилломы крупного рогатого скота, вирус саркомы птиц, цитомегаловирус, ретровирус, вирус гепатита В, вирус обезьян 40 (SV40) и т. п.), гетерологичные промоторы эукариот (такие как промотор актина, промотор иммуноглобулина, промоторы белков теплового шока и т.п.), CAG-промотор (Niwa et al., Gene 108 (2):193-9, 1991), промотор фосфоглицераткиназы (PGK), индуцируемый тетрациклином промотор (Masui et al., Nucleic Acids Res. 33:e43, 2005), lacсистему, trp-систему, tac-систему, trc-систему, основные операторные и промоторные области фага лямбда, промотор 3-фосфоглицераткиназы, промоторы кислой фосфатазы дрожжей и промотор факторов альфа-спаривания дрожжей. Полинуклеотиды, кодирующие связывающие белки по настоящему изобре- 54 040589 тению, могут находиться под контролем конститутивного промотора, индуцируемого промотора или любого другого подходящего промотора, описанного в данном документе, или другого подходящего промотора, который легко распознает специалист в данной области.Other aspects of the present invention relate to isolated nucleic acid molecules containing a nucleotide sequence encoding any of the binding proteins described herein. In some embodiments, an isolated nucleic acid is operably linked to a heterologous promoter to drive transcription of a nucleic acid sequence encoding a binding protein. A promoter may refer to nucleic acid regulatory sequences that direct the transcription of a nucleic acid. The first nucleic acid sequence is operably linked to the second nucleic acid sequence, wherein the first nucleic acid sequence is operably linked to the second nucleic acid sequence. For example, a promoter is operably linked to a binding protein coding sequence if the promoter affects transcription or expression of the coding sequence. Examples of promoters may include, without limitation, promoters derived from the genomes of viruses (such as polyoma virus, fowl pox virus, adenovirus (such as adenovirus 2), bovine papillomavirus, avian sarcoma virus, cytomegalovirus, retrovirus, hepatitis B virus, monkey virus 40 (SV40), etc.), eukaryotic heterologous promoters (such as actin promoter, immunoglobulin promoter, heat shock protein promoters, etc.), CAG promoter (Niwa et al., Gene 108(2):193 -9, 1991), phosphoglycerate kinase (PGK) promoter, tetracycline inducible promoter (Masui et al., Nucleic Acids Res. 33:e43, 2005), lac system, trp system, tac system, trc system, main operators and promoters lambda phage regions, 3-phosphoglycerate kinase promoter, yeast acid phosphatase promoters and yeast alpha mating factor promoter. The polynucleotides encoding the binding proteins of the present invention may be under the control of a constitutive promoter, an inducible promoter, or any other suitable promoter described herein, or another suitable promoter that is readily recognized by one of skill in the art.

В некоторых вариантах осуществления выделенную нуклеиновую кислоту включают в вектор. В некоторых вариантах осуществления вектор представляет собой вектор экспрессии. Векторы экспрессии могут содержать одну или несколько регуляторных последовательностей, функционально связанных с полинуклеотидом, подлежащим экспрессии. Термин регуляторная последовательность подразумевает промоторы, энхансеры и другие элементы, контролирующие экспрессию (например, сигналы полиаденилирования). Примеры подходящих энхансеров могут включать без ограничения энхансерные последовательности из генов млекопитающих (таких как глобина, эластазы, альбумина, α-фетопротеина, инсулина и т.п.) и энхансерные последовательности из вируса эукариотических клеток (такие как энхансер SV40 на участке позднего начала репликации (100-270 п. о.), энхансер раннего промотора цитомегаловируса, энхансер полиомы на участке позднего начала репликации, энхансеры аденовирусов и т.п.). Примеры подходящих векторов могут включать, например, плазмиды, космиды, эписомы, транспозоны и вирусные векторы (например, векторы на основе аденовируса, вируса коровьей оспы, вируса Синдбиса, вируса кори, вируса герпеса, лентивируса, ретровируса, аденоассоциированного вируса и т.д.). Векторы экспрессии можно применять для трансфекции клеток-хозяев, таких как, например, клетки бактерий, клетки дрожжей, клетки насекомых и клетки млекопитающих. Биологически функциональные векторы на основе ДНК вируса и плазмидной ДНК, способные экспрессироваться и реплицироваться в хозяине, известны из уровня техники и могут применяться для трансфекции любой клетки, представляющей интерес.In some embodiments, the isolated nucleic acid is included in a vector. In some embodiments, the vector is an expression vector. Expression vectors may contain one or more regulatory sequences operably linked to the polynucleotide to be expressed. The term regulatory sequence includes promoters, enhancers, and other elements that control expression (eg, polyadenylation signals). Examples of suitable enhancers may include, without limitation, enhancer sequences from mammalian genes (such as globin, elastase, albumin, α-fetoprotein, insulin, etc.) and enhancer sequences from eukaryotic cell virus (such as the SV40 enhancer at the late start of replication ( 100-270 bp), cytomegalovirus early promoter enhancer, polyoma enhancer at the late onset of replication, adenovirus enhancers, etc.). Examples of suitable vectors may include, for example, plasmids, cosmids, episomes, transposons, and viral vectors (e.g., adenovirus, vaccinia virus, Sindbis virus, measles virus, herpes virus, lentivirus, retrovirus, adeno-associated virus, etc. vectors). ). Expression vectors can be used to transfect host cells such as, for example, bacterial cells, yeast cells, insect cells, and mammalian cells. Biologically functional vectors based on viral DNA and plasmid DNA capable of being expressed and replicated in a host are known in the art and can be used to transfect any cell of interest.

Другие аспекты настоящего изобретения относятся к векторной системе, содержащей один или несколько векторов, кодирующих первую, вторую, третью и четвертую полипептидные цепи любого из связывающих белков, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую полипептидную цепь связывающего белка, второй вектор, кодирующий вторую полипептидную цепь связывающего белка, третий вектор, кодирующий третью полипептидную цепь связывающего белка, и четвертый вектор, кодирующий четвертую полипептидную цепь связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и вторую полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и третью полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий вторую и четвертую полипептидные цепи связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и четвертую полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий вторую и третью полипептидные цепи связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую, вторую, третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка. Один или несколько векторов векторной системы могут представлять собой любые из векторов, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления один или несколько векторов представляют собой векторы экспрессии.Other aspects of the present invention relate to a vector system containing one or more vectors encoding the first, second, third and fourth polypeptide chains of any of the binding proteins described herein. In some embodiments, the vector system comprises a first vector encoding a first binding protein polypeptide chain, a second vector encoding a second binding protein polypeptide chain, a third vector encoding a third binding protein polypeptide chain, and a fourth vector encoding a fourth binding protein polypeptide chain. In some embodiments, the vector system comprises a first vector encoding the first and second binding protein polypeptide chains and a second vector encoding the third and fourth binding protein polypeptide chains. In some embodiments, the vector system comprises a first vector encoding the first and third binding protein polypeptide chains and a second vector encoding the second and fourth binding protein polypeptide chains. In some embodiments, the vector system comprises a first vector encoding the first and fourth binding protein polypeptide chains and a second vector encoding the second and third binding protein polypeptide chains. In some embodiments, the implementation of the vector system contains the first vector encoding the first, second, third and fourth polypeptide chains of the binding protein. One or more vectors of a vector system may be any of the vectors described herein. In some embodiments, one or more of the vectors are expression vectors.

Клетки-хозяеваHost cells

Другие аспекты настоящего изобретения связаны с клеткой-хозяином (например, выделенной клеткой-хозяином), содержащей один или несколько выделенных полинуклеотидов, векторов и/или векторных систем, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления выделенную клеткухозяина по настоящему изобретению культивируют in vitro. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку бактерии (например, клетку Е. coli). В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку дрожжей (например, клетку S. cerevisiae). В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку насекомого. Примеры клетокхозяев насекомого могут включать, например, клетки Drosophila (например, клетки S2), клетки Trichoplusia ni (например, клетки High Five™) и клетки Spodoptera frugiperda (например, клетки Sf21 или Sf9). В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего. Примеры клеток-хозяев млекопитающего могут включать, например, клетки эмбриональной почки человека (например, клетки 293 или 293, субклонированные для роста в суспензионной культуре), клетки Expi293™, клетки СНО, клетки почки новорожденного хомячка (например, ВНК, АТСС CCL 10), клетки Сертолли мыши (например, клетки ТМ4), клетки почки обезьяны (например, CV1 АТСС CCL 70), клетки почки африканской зеленой обезьяны (например, VERO-76, АТСС CRL-1587), клетки карциномы шейки матки человека (например, HELA, АТСС CCL 2), клетки почки собаки (например, MDCK, АТСС CCL 34), клетки печени крысы линии Buffalo (например, BRL 3А, АТСС CRL 1442), клетки легкого человека (например, W138, АТСС CCL 75), клетки печени человека (например, Hep G2, НВ 8065), клетки опухоли молочной железы мыши (например, ММТ 060562, АТСС CCL51), клетки TRI, клетки MRC 5, клетки FS4, клетки линии гепатомы человека (например, Hep G2) и миеломы (например, клетки NS0 и Sp2/0).Other aspects of the present invention are related to a host cell (eg, an isolated host cell) comprising one or more of the isolated polynucleotides, vectors, and/or vector systems described herein. In some embodiments, the isolated host cell of the present invention is cultured in vitro. In some embodiments, the host cell is a bacterial cell (eg, an E. coli cell). In some embodiments, the host cell is a yeast cell (eg, a S. cerevisiae cell). In some embodiments, the host cell is an insect cell. Examples of insect host cells may include, for example, Drosophila cells (eg, S2 cells), Trichoplusia ni cells (eg, High Five™ cells), and Spodoptera frugiperda cells (eg, Sf21 or Sf9 cells). In some embodiments, the host cell is a mammalian cell. Examples of mammalian host cells may include, for example, human embryonic kidney cells (e.g., 293 or 293 cells subcloned for growth in suspension culture), Expi293™ cells, CHO cells, newborn hamster kidney cells (e.g., BHK, ATCC CCL 10) , mouse Sertolli cells (eg, TM4 cells), monkey kidney cells (eg, CV1 ATCC CCL 70), African green monkey kidney cells (eg, VERO-76, ATCC CRL-1587), human cervical carcinoma cells (eg, HELA , ATCC CCL 2), dog kidney cells (e.g. MDCK, ATCC CCL 34), Buffalo rat liver cells (e.g. BRL 3A, ATCC CRL 1442), human lung cells (e.g. W138, ATCC CCL 75), liver cells human (eg, Hep G2, HB 8065), mouse mammary tumor cells (eg, MMT 060562, ATCC CCL51), TRI cells, MRC 5 cells, FS4 cells, human hepatoma cells (eg, Hep G2), and myeloma (eg , NS0 and Sp2/0 cells).

Другие аспекты настоящего изобретения относятся к способу получения любого из связывающих белков, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает:Other aspects of the present invention relate to a method for obtaining any of the binding proteins described in this document. In some embodiments, the method includes:

- 55 040589- 55 040589

а) культивирование клетки-хозяина (например, любой из клеток-хозяев, описанных в данном документе), содержащей выделенную нуклеиновую кислоту, вектор и/или векторную систему (например, любое из выделенных нуклеиновых кислот, векторов и/или векторных систем, описанных в данном документе), в условиях, при которых клетка-хозяин экспрессирует связывающий белок; и b) выделение связывающего белка из клетки-хозяина. Способы культивирования клеток-хозяев в условиях, обеспечивающих экспрессию белка, хорошо известны рядовому специалисту в данной области. Способы выделения белков из культивируемых клеток-хозяев хорошо известны рядовому специалисту в данной области, в том числе, например, с помощью аффинной хроматографии (например, двухстадийной аффинной хроматографии, включающей аффинную хроматографию на белке А с последующей эксклюзионной хроматографией).a) culturing a host cell (e.g., any of the host cells described herein) containing the isolated nucleic acid, vector, and/or vector system (e.g., any of the isolated nucleic acids, vectors, and/or vector systems described in herein), under conditions under which the host cell expresses the binding protein; and b) isolating the binding protein from the host cell. Methods for culturing host cells under conditions conducive to protein expression are well known to one of ordinary skill in the art. Methods for isolating proteins from cultured host cells are well known to one of ordinary skill in the art, including, for example, affinity chromatography (eg, two-step affinity chromatography comprising protein A affinity chromatography followed by size exclusion chromatography).

Применение связывающих белковApplication of binding proteins

Связывающие белки можно использовать в любом известном способе анализа, таком как анализы конкурентного связывания, прямые и непрямые сэндвич-анализы и анализы иммунопреципитации для выявления и количественного определения одного или нескольких целевых антигенов. Связывающие белки будут связывать один или несколько целевых антигенов с аффинностью, которая соответствует используемому способу анализа.Binding proteins can be used in any known assay method such as competitive binding assays, direct and indirect sandwich assays, and immunoprecipitation assays to detect and quantify one or more target antigens. Binding proteins will bind one or more target antigens with an affinity that is appropriate for the assay used.

Для диагностических применений в определенных вариантах осуществления связывающие белки можно метить выявляемым фрагментом. Выявляемый фрагмент может представлять собой любой фрагмент, который способен непосредственно либо опосредованно генерировать выявляемый сигнал. Например, выявляемый фрагмент может представлять собой радиоизотоп, такой как ³Н, ¹⁴С, ³²Р, ³⁵S, ¹²⁵I, ⁹⁹Тс, ¹ⁿIn или ⁶⁷Ga; флуоресцентное или хемилюминесцентное соединение, такое как изотиоцианат флуоресцеина, родамин или люциферин; или фермент, такой как щелочная фосфатаза, β-галактозидаза или пероксидаза хрена.For diagnostic applications, in certain embodiments, binding proteins can be labeled with a detectable moiety. A detectable fragment may be any fragment that is capable of directly or indirectly generating a detectable signal. For example, the detectable fragment may be a radioisotope such as ³ H, ¹⁴ C, ³² P, ³⁵ S, ¹²⁵ I, ⁹⁹ Tc, ¹ⁿ In, or ⁶⁷ Ga; a fluorescent or chemiluminescent compound such as fluorescein isothiocyanate, rhodamine or luciferin; or an enzyme such as alkaline phosphatase, β-galactosidase or horseradish peroxidase.

Связывающие белки также применимы для визуализации in vivo. Связывающий белок, меченый выявляемым фрагментом, можно вводить животному, например, в кровоток, и определять присутствие и положение меченого антитела в организме хозяина. Связывающий белок можно метить любым фрагментом, который можно выявить в организме животного либо с помощью ядерного магнитного резонанса, рентгенологического исследования, либо с помощью других способов выявления, известных из уровня техники.Binding proteins are also useful for in vivo imaging. A binding protein labeled with a detectable fragment can be administered to an animal, for example, into the bloodstream, and the presence and position of the labeled antibody in the host organism can be determined. The binding protein can be labeled with any moiety that can be detected in the animal, either by nuclear magnetic resonance, x-ray, or other detection methods known in the art.

Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему связывающий белок и другие реагенты, применимые для выявления уровней целевых антигенов в биологических образцах. Такие реагенты могут включать выявляемую метку, блокирующую сыворотку крови, образцы положительного и отрицательного контроля и реагенты для выявления. В некоторых вариантах осуществления набор содержит композицию, содержащую любой связывающий белок, полинуклеотид, вектор, векторную систему и/или клетку-хозяина, описанные в данном документе. В некоторых вариантах осуществления набор содержит контейнер и этикетку или листок-вкладыш на контейнере или связанные с контейнером. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы, мешки с раствором для IVинъекции и т.д. Контейнеры могут быть изготовлены из ряда материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер содержит композицию, которая сама по себе или в комбинации с другой композицией является эффективной для лечения, предупреждения и/или диагностирования состояния (например, инфекции, вызываемой HIV), и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой мешок с раствором для внутривенной инъекции или флакон с пробкой, которую можно проколоть гиподермической иглой для инъекций). В некоторых вариантах осуществления на этикетке или листке-вкладыше указывается, что композиция применяется для предупреждения, диагностирования и/или лечения предпочтительного состояния. Альтернативно или дополнительно изделие или набор может дополнительно содержать второй (или третий) контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-солевой буферный раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать другие вещества, необходимые с коммерческой точки зрения и с точки зрения потребителя, в том числе другие буферы, разбавители, наполнители, иглы и шприцы.The present invention also relates to a kit containing a binding protein and other reagents useful for detecting levels of target antigens in biological samples. Such reagents may include a detectable serum blocking label, positive and negative control samples, and detection reagents. In some embodiments, the kit contains a composition comprising any binding protein, polynucleotide, vector, vector system, and/or host cell described herein. In some embodiments, the kit comprises a container and a label or leaflet on or associated with the container. Suitable containers include, for example, bottles, vials, syringes, bags of IV injection solution, etc. Containers can be made from a number of materials such as glass or plastic. The container contains a composition that, alone or in combination with another composition, is effective in treating, preventing, and/or diagnosing a condition (e.g., infection caused by HIV) and may have a sterile inlet (e.g., the container may be a bag of solution for intravenous injection or a vial with a stopper that can be pierced with a hypodermic injection needle). In some embodiments, the label or package insert indicates that the composition is used to prevent, diagnose and/or treat a preferred condition. Alternatively or additionally, the article or kit may further comprise a second (or third) container containing a pharmaceutically acceptable buffer such as bacteriostatic water for injection (BWFI), phosphate buffered saline, Ringer's solution and dextrose solution. It may additionally include other substances necessary from a commercial and consumer point of view, including other buffers, diluents, fillers, needles and syringes.

Терапевтические или фармацевтические композиции, содержащие связывающие белки, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Такие терапевтические или фармацевтические композиции могут содержать терапевтически эффективное количество связывающего белка или конъюгата связывающего белка с лекарственным средством в смеси с фармацевтически или физиологически приемлемым веществом для составления, выбранным в соответствии со способом введения.Therapeutic or pharmaceutical compositions containing binding proteins are within the scope of the present invention. Such therapeutic or pharmaceutical compositions may contain a therapeutically effective amount of a binding protein or a drug-binding protein conjugate in admixture with a pharmaceutically or physiologically acceptable formulation agent selected according to the route of administration.

Приемлемые вещества для составления являются нетоксичными для потребителя при используемых дозах и концентрациях.Acceptable formulation substances are non-toxic to the consumer at the doses and concentrations used.

Фармацевтическая композиция может содержать вещества для составления, предназначенные для модификации, поддержания или сохранения, например, рН, осмолярности, вязкости, прозрачности, цвета, изотоничности, запаха, стерильности, стабильности, скорости растворения или высвобождения, всасывания или проникновения композиции. Подходящие вещества для составления включают без ограничения аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин), противомикробные средства, антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота, сульфит натрия или гидросульфит натрия),The pharmaceutical composition may contain formulation agents designed to modify, maintain or maintain, for example, pH, osmolarity, viscosity, clarity, color, isotonicity, odor, sterility, stability, rate of dissolution or release, absorption or permeation of the composition. Suitable formulation agents include, without limitation, amino acids (such as glycine, glutamine, asparagine, arginine or lysine), antimicrobials, antioxidants (such as ascorbic acid, sodium sulfite or sodium hydrosulfite),

- 56 040589 буферы (такие как борат, бикарбонат, Tris-HCl, цитраты, фосфаты или другие органические кислоты), объемообразующие вещества (такие как маннит или глицин), хелатирующие вещества (такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA)), комплексообразующие вещества (такие как кофеин, поливинилпирролидон, бета-циклодестрин или гидроксипропил-бета-циклодекстрин), наполнители, моносахариды, дисахариды и другие углеводы (такие как глюкоза, манноза или декстрины), белки (такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины), красители, ароматизаторы и разбавители, эмульгаторы, гидрофильные полимеры (такие как поливинилпирролидон), низкомолекулярные полипептиды, солеобразующие противоионы (такие как натрий), консерванты (такие как хлорид бензалкония, бензойная кислота, салициловая кислота, тимеросал, фенетиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорегексидин, сорбиновая кислота или пероксид водорода), растворители (такие как глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль), сахароспирты (такие как маннит или сорбит), суспендирующие вещества, поверхностно-активные вещества или смачивающие вещества (такие как разновидности плюроника; PEG; сложные эфиры сорбитана; полисорбаты, такие как полисорбат 20 или полисорбат 80; тритон; трометамин; лецитин; холестерин или тилоксапол), вещества, повышающие стабильность (такие как сахароза и сорбит), вещества, повышающие тоничность (такие как галогениды щелочных металлов, например хлорид натрия или калия или маннит, сорбит), среды для доставки, разбавители, вспомогательные вещества и/или фармацевтические адъюванты (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed., A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company 1990) и его последующие издания, которые включены в данный документ посредством ссылки для любой цели).- 56 040589 buffers (such as borate, bicarbonate, Tris-HCl, citrates, phosphates or other organic acids), bulking agents (such as mannitol or glycine), chelating agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)), complexing agents (such as such as caffeine, polyvinylpyrrolidone, beta-cyclodestrin, or hydroxypropyl-beta-cyclodextrin), bulking agents, monosaccharides, disaccharides, and other carbohydrates (such as glucose, mannose, or dextrins), proteins (such as serum albumin, gelatin, or immunoglobulins), colors, flavors, and diluents, emulsifiers, hydrophilic polymers (such as polyvinylpyrrolidone), low molecular weight polypeptides, salt-forming counterions (such as sodium), preservatives (such as benzalkonium chloride, benzoic acid, salicylic acid, thimerosal, phenethyl alcohol, methylparaben, propylparaben, chlorhexidine, sorbic acid, or hydrogen peroxide), solvents (such as glycerin, propylene glycol or polyethylene glycol), sugar alcohols (such as mannitol or sorbitol), suspending agents, surfactants or wetting agents (such as Pluronic varieties; PEG; esters of sorbitan; polysorbates such as polysorbate 20 or polysorbate 80; triton; tromethamine; lecithin; cholesterol or tyloxapol), stability enhancers (such as sucrose and sorbitol), tonicity enhancers (such as alkali metal halides, such as sodium or potassium chloride or mannitol, sorbitol), delivery media, diluents, excipients and/or pharmaceutical adjuvants (see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed., A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company 1990) and its subsequent editions, which are incorporated herein by reference for any purpose).

Оптимальную фармацевтическую композицию будет определять специалист в данной области в зависимости, например, от предполагаемого пути введения, формата доставки и требуемой дозы. На такие композиции могут оказывать влияние физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость выведения in vivo связывающего белка.The optimal pharmaceutical composition will be determined by one skilled in the art depending on, for example, the intended route of administration, delivery format, and desired dose. Such compositions may be affected by the physical state, stability, in vivo release rate, and in vivo clearance rate of the binding protein.

Основная среда или носитель в фармацевтической композиции могут быть либо водными либо неводными по своей природе. Например, подходящей средой или носителем для инъекции может быть вода, физиологический солевой раствор или искусственная спинномозговая жидкость, возможно, с добавкой других веществ, общепринятых для композиций для парентерального введения. Нейтральный забуференный солевой раствор или солевой раствор, смешанный с сывороточным альбумином, представляют собой дополнительные иллюстративные среды. Другие иллюстративные фармацевтические композиции содержат буфер Tris со значением рН, составляющим приблизительно 7,0-8,5, или ацетатный буфер со значением рН, составляющим приблизительно 4,0-5,5, который может дополнительно включать сорбит или подходящий заменитель. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиции на основе связывающего белка могут быть получены для хранения в форме лиофилизованного порошка или водного раствора путем смешивания выбранной композиции с требуемой степенью чистоты с необходимыми веществами для составления. Кроме того, связывающий белок может быть составлен в форме лиофилизата с применением подходящих вспомогательных веществ, таких как сахароза.The base medium or carrier in a pharmaceutical composition may be either aqueous or non-aqueous in nature. For example, a suitable vehicle or vehicle for injection may be water, physiological saline, or artificial cerebrospinal fluid, optionally supplemented with other substances conventional in parenteral compositions. Neutral buffered saline or saline mixed with serum albumin are additional exemplary media. Other exemplary pharmaceutical compositions comprise a Tris buffer at a pH of about 7.0-8.5 or an acetate buffer at a pH of about 4.0-5.5, which may further include sorbitol or a suitable substitute. In one embodiment of the present invention, binding protein compositions can be prepared for storage in the form of a lyophilized powder or aqueous solution by mixing the selected composition in the desired purity with the necessary formulation materials. In addition, the binding protein can be formulated in the form of a lyophilisate using suitable excipients such as sucrose.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут предназначаться для парентеральной или подкожной доставки. Альтернативно композиции могут предназначаться для ингаляции или для доставки через пищеварительный тракт, например перорально. Получение таких фармацевтически приемлемых композиций находится в пределах компетенции специалиста в данной области.Pharmaceutical compositions of the present invention may be for parenteral or subcutaneous delivery. Alternatively, the compositions may be intended for inhalation or for delivery through the digestive tract, for example orally. The preparation of such pharmaceutically acceptable compositions is within the skill of the art.

Компоненты состава присутствуют в концентрациях, которые являются приемлемыми для области введения. Например, буферы используют для поддержания значения рН композиции на физиологическом уровне или при немного меньшем значении рН, обычно в диапазоне значений рН от приблизительно 5 до приблизительно 8.The components of the formulation are present at concentrations that are acceptable to the area of administration. For example, buffers are used to maintain the pH of the composition at or slightly below physiological pH, typically in the pH range of about 5 to about 8.

Если предусмотрено парентеральное введение, то терапевтические композиции для применения могут быть в форме не содержащего пирогенов приемлемого для парентерального введения водного раствора, содержащего требуемый связывающий белок в фармацевтически приемлемой среде. Особенно подходящей средой для парентеральной инъекции является стерильная дистиллированная вода, с помощью которой связывающий белок составляют в виде стерильного изотонического раствора с подходящими консервантами. Еще один препарат может предусматривать состав на основе требуемой молекулы со средством, таким как инъецируемые микросферы, биоразлагаемые частицы, полимерные соединения (такие как полимолочная кислота или полигликолевая кислота), гранулы или липосомы, которое обеспечивает контролируемое или замедленное высвобождение продукта, который затем может быть доставлен посредством депо-инъекции. Можно также использовать гиалуроновую кислоту, и она может оказывать влияние на обеспечение длительного пребывания в кровотоке. Другие подходящие средства для введения требуемой молекулы включают имплантируемые устройства для доставки лекарственных средств.If parenteral administration is contemplated, the therapeutic compositions for use may be in the form of a pyrogen-free parenteral acceptable aqueous solution containing the desired binding protein in a pharmaceutically acceptable medium. A particularly suitable medium for parenteral injection is sterile distilled water, by which the binding protein is formulated as a sterile isotonic solution with suitable preservatives. Yet another formulation may include formulation of the desired molecule with a vehicle such as injectable microspheres, biodegradable particles, polymeric compounds (such as polylactic acid or polyglycolic acid), granules, or liposomes that provides a controlled or sustained release of the product, which can then be delivered. by depot injection. Hyaluronic acid can also be used and may have an effect on ensuring a long stay in the bloodstream. Other suitable means for administering the desired molecule include implantable drug delivery devices.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может быть составлена для ингаляции. Например, связывающий белок может быть составлен в виде сухого порошка для ингаляции. Растворы для ингаляций на основе связывающего белка можно также составлять с пропеллентом для аэрозольной доставки. В еще одном варианте осуществления растворы можно распылять.In one embodiment, the pharmaceutical composition may be formulated for inhalation. For example, the binding protein may be formulated as a dry powder for inhalation. Inhalation solutions based on the binding protein can also be formulated with a propellant for aerosol delivery. In yet another embodiment, the solutions can be sprayed.

Также предусматривается, что определенные составы можно вводить перорально. В одном варианте осуществления настоящего изобретения связывающие белки, которые вводят таким способом, можноIt is also contemplated that certain formulations may be administered orally. In one embodiment of the present invention, binding proteins administered in this way can be

- 57 040589 составлять с такими носителями, которые обычно используют при составлении твердых лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы, или без них. Например, капсулу можно разрабатывать с возможностью высвобождения активной части состава в момент попадания в пищеварительный тракт, где биодоступность повышается до максимума, а распад до попадания в системный кровоток сводится к минимуму. Можно включать дополнительные вещества для облегчения всасывания связывающего белка. Также можно использовать разбавители, ароматизаторы, легкоплавкие воски, растительные масла, смазывающие вещества, суспендирующие вещества, вещества для улучшения распадаемости таблеток и связывающие вещества.- 57 040589 to be formulated with or without such carriers as are commonly used in the formulation of solid dosage forms such as tablets and capsules. For example, a capsule can be designed to release the active portion of the formulation at the point of entry into the digestive tract, where bioavailability is maximized and degradation prior to systemic circulation is minimized. Additional substances may be included to facilitate absorption of the binding protein. Diluents, flavoring agents, low melting waxes, vegetable oils, lubricants, suspending agents, disintegrating agents and binders may also be used.

Другая фармацевтическая композиция может включать эффективное количество связывающих белков в смеси с нетоксичными вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Путем растворения таблеток в стерильной воде или другой подходящей среде можно получить растворы в форме со стандартной дозой. Подходящие вспомогательные вещества включают без ограничения инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат или бикарбонат натрия, лактоза или фосфат кальция; или связывающие вещества, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; или смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.Another pharmaceutical composition may include an effective amount of binding proteins in admixture with non-toxic excipients, which are suitable for the manufacture of tablets. By dissolving the tablets in sterile water or other suitable medium, solutions in unit dose form can be obtained. Suitable excipients include, without limitation, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate or bicarbonate, lactose or calcium phosphate; or binders such as starch, gelatin or gum arabic; or lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc.

Дополнительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут очевидны специалистам в данной области, в том числе составы, включающие связывающие белки, в форме с замедленной или контролируемой доставкой. Методики составления ряда других средств с замедленной или контролируемой доставкой, таких как липосомные носители, биоразрушаемые микрочастицы или пористые гранулы и депо-инъекции, также известны специалистам в данной области. Дополнительные примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые полимерные матрицы в форме изделий определенной формы, например пленок или микрокапсул. Матрицы с замедленным высвобождением могут включать сложные полиэфиры, гидрогели, полилактиды, сополимеры Lглуматиновой кислоты и гамма-этил-Ь-глутамата, сополимеры 2-гидросиэтила и метакрилата, этиленвинилацетат или поли-D(-)-3-гидроксимасляную кислоту. Композиции с замедленным высвобождением также могут включать липосомы, которые можно получить любым из нескольких известных из уровня техники способов.Additional pharmaceutical compositions of the present invention will be apparent to those skilled in the art, including formulations comprising binding proteins in delayed or controlled delivery form. Techniques for formulating a number of other sustained or controlled delivery agents, such as liposomal vehicles, biodegradable microparticles or porous granules, and depot injections, are also known to those skilled in the art. Additional examples of sustained release formulations include semi-permeable polymeric matrices in the form of shaped articles such as films or microcapsules. Sustained release matrices may include polyesters, hydrogels, polylactides, L-glumatic acid-gamma-ethyl-L-glutamate copolymers, 2-hydroxyethyl-methacrylate copolymers, ethylene vinyl acetate, or poly-D(-)-3-hydroxybutyric acid. Sustained release compositions may also include liposomes, which can be prepared by any of several methods known in the art.

Фармацевтические композиции, подлежащие применению для введения in vivo, должны быть стерильными. Этого можно достичь путем фильтрации через стерильные фильтрационные мембраны. Если композиция является лиофилизованной, то стерилизация с помощью этого способа может быть проведена либо до, либо после лиофилизации и восстановления. Композиция для парентерального введения может храниться в лиофилизованной форме или в форме раствора. Кроме того, композиции для парентерального введения, как правило, помещают в контейнер, имеющий стерильное входное отверстие, например мешок с раствором для внутривенной инъекции или флакон с пробкой, которую можно проколоть гиподермической иглой для инъекций.Pharmaceutical compositions to be used for in vivo administration must be sterile. This can be achieved by filtration through sterile filtration membranes. If the composition is lyophilized, then sterilization using this method can be carried out either before or after lyophilization and reconstitution. The composition for parenteral administration may be stored in lyophilized form or in the form of a solution. In addition, compositions for parenteral administration are typically placed in a container having a sterile inlet, such as a bag of solution for intravenous injection or a vial with a stopper that can be pierced with a hypodermic injection needle.

После того как фармацевтическая композиция составлена, ее можно хранить в стерильных флаконах в виде раствора, суспензии, геля, эмульсии, твердого вещества или в виде обезвоженного или лиофилизированного порошка. Такие составы можно хранить либо в готовой к применению форме, либо в форме (например, лиофилизированной), требующей восстановления перед введением.Once the pharmaceutical composition has been formulated, it can be stored in sterile vials as a solution, suspension, gel, emulsion, solid, or as a dehydrated or lyophilized powder. Such formulations can be stored either in ready-to-use form or in a form (eg, lyophilized) requiring reconstitution prior to administration.

Настоящее изобретение также охватывает наборы для получения единицы для однократного введения дозы. Каждый из наборов может содержать как первый контейнер с высушенным белком, так и второй контейнер с водным составом. В объем настоящего изобретения также включены наборы, содержащие одно- и многокамерные предварительно заполненные шприцы (например, шприцы с жидкостью и шприцы с лиофилизатом).The present invention also encompasses kits for producing a single dose unit. Each of the kits may contain both the first container with the dried protein and the second container with the aqueous composition. Also included within the scope of the present invention are kits containing single and multi-chamber pre-filled syringes (eg, liquid syringes and lyophilisate syringes).

Эффективное количество фармацевтической композиции на основе связывающего белка, подлежащей терапевтическому применению, будет зависеть, например, от терапевтического случая и целей. Специалисту в данной области будет понятно, что подходящие уровни доз для лечения будут, таким образом, меняться отчасти в зависимости от доставляемой молекулы, показания, в соответствии с которым будут применять связывающий белок, пути введения и метрических характеристик (веса тела, поверхности тела или размера органа) и состояния (возраста и общего состояния здоровья) пациента. Соответственно врач может подобрать дозу и видоизменить путь введения для получения оптимального терапевтического эффекта.The effective amount of the binding protein pharmaceutical composition to be used therapeutically will depend, for example, on the therapeutic occasion and purposes. One of ordinary skill in the art will appreciate that suitable dosage levels for treatment will thus vary depending in part on the molecule being delivered, the indication for which the binding protein will be used, the route of administration, and metrics (body weight, body surface area, or body size). organ) and condition (age and general health) of the patient. Accordingly, the doctor can adjust the dose and modify the route of administration to obtain the optimal therapeutic effect.

Частота дозирования будет зависеть от фармакокинетических параметров связывающего белка в составе, подлежащем применению. Обычно врач будет вводить композицию до тех пор, пока доза не достигнет такого уровня, при котором достигается необходимый эффект. Следовательно, композицию можно вводить в виде однократной дозы, в виде двух или более доз (которые могут содержать одинаковое количество требуемой молекулы или могут не содержать его) в течение определенного периода времени или в виде непрерывной инфузии посредством имплантируемого устройства или катетера. Дополнительное уточнение подходящей дозы выполняется стандартным способом специалистами в данной области и находится в диапазоне задач, которые они обычно выполняют. Подходящие дозы можно определять с помощью соответствующих данных о дозозависимом ответе.The frequency of dosing will depend on the pharmacokinetic parameters of the binding protein in the formulation to be used. Typically, the physician will administer the composition until the dose reaches a level that achieves the desired effect. Therefore, the composition can be administered as a single dose, as two or more doses (which may or may not contain the same amount of the desired molecule) over a period of time, or as a continuous infusion via an implantable device or catheter. Further refinement of the appropriate dose is carried out in a standard manner by those skilled in the art and is within the range of tasks they typically perform. Appropriate doses can be determined using appropriate dose-response data.

Путь введения фармацевтической композиции соответствует известным способам, например пероThe route of administration of the pharmaceutical composition is according to known methods, for example, pen

- 58 040589 рально; посредством инъекции с помощью внутривенного, интраперитонеального, интрацеребрального (интрапаренхиматозного), интрацеребровентрикулярного, внутримышечного, внутриглазного, внутриартериального, интрапортального или внутриочагового путей; с помощью систем с замедленным высвобождением или с помощью имплантируемых устройств. При необходимости композиции можно вводить в виде болюсной инъекции или непрерывно с помощью инфузии или с помощью имплантируемого устройства.- 58 040589 rally; by injection via intravenous, intraperitoneal, intracerebral (intraparenchymal), intracerebroventricular, intramuscular, intraocular, intraarterial, intraportal, or intralesional routes; using sustained release systems or implantable devices. If desired, the compositions may be administered as a bolus injection or continuously by infusion or by an implantable device.

Композицию можно вводить местно посредством имплантации мембраны, губки или другого подходящего материала, в который необходимая молекула была поглощена или инкапсулирована. Если применяют имплантируемое устройство, то устройство можно имплантировать в любую подходящую ткань или орган, и доставка требуемой молекулы может осуществляться посредством диффузии, регулируемого во времени высвобождения болюса или непрерывного введения.The composition can be administered topically by implantation of a membrane, sponge or other suitable material into which the desired molecule has been absorbed or encapsulated. If an implantable device is used, the device can be implanted in any suitable tissue or organ and delivery of the desired molecule can be via diffusion, timed bolus release, or continuous administration.

Фармацевтические композиции можно применять для предупреждения и/или лечения инфекции, вызываемой HIV. Фармацевтические композиции можно применять в виде отдельного средства для терапии или в комбинации со стандартным средством для антиретровирусной терапии.Pharmaceutical compositions can be used to prevent and/or treat infection caused by HIV. The pharmaceutical compositions can be used as a single therapy or in combination with a standard antiretroviral therapy.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из связывающих белков, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один связывающий белок вводят в комбинации со средством для антиретровирусной терапии (например, средством для терапии против HIV). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один связывающий белок вводят перед средством для антиретровирусной терапии. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один связывающий белок вводят совместно со средством для антиретровирусной терапии. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один связывающий белок вводят после средства для антиретровирусной терапии. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один связывающий белок вводят совместно с любым стандартным средством для антиретровирусной терапии, известным из уровня техники. В некоторых вариантах осуществления введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к нейтрализации одного или нескольких вирионов HIV. В некоторых вариантах осуществления введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к устранению одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента. В некоторых вариантах осуществления введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к нейтрализации одного или нескольких вирионов HIV и приводит к устранению одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.In some embodiments, the present invention relates to a method for preventing and/or treating an HIV infection in a patient. In some embodiments, the method comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of at least one of the binding proteins described herein. In some embodiments, at least one binding protein is administered in combination with an antiretroviral agent (eg, an anti-HIV agent). In some embodiments, at least one binding protein is administered prior to the antiretroviral therapy. In some embodiments, at least one binding protein is co-administered with an antiretroviral therapy agent. In some embodiments, at least one binding protein is administered after the antiretroviral therapy agent. In some embodiments, at least one binding protein is co-administered with any standard antiretroviral therapy known in the art. In some embodiments, the introduction of at least one binding protein results in the neutralization of one or more HIV virions. In some embodiments, the implementation of the introduction of at least one binding protein leads to the elimination of one or more cells infected with HIV, causing latent and/or chronic infection in the patient. In some embodiments, administration of at least one binding protein results in the neutralization of one or more HIV virions and results in the elimination of one or more latent and/or chronic HIV-infected cells in a patient. In some embodiments, the patient is a human.

Без ограничения настоящего изобретения ряд вариантов осуществления настоящего изобретения описан ниже с целью иллюстрации.Without limiting the present invention, a number of embodiments of the present invention are described below for the purpose of illustration.

Пункт 1. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:Item 1. A binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more HIV target proteins, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

V_L2 Li V_Li L2 C_L [ I ] ;V _L 2 Li V _L i L2 C _L [ I ] ;

^vhi^-L3-V_H2-L₄-C_h1 [II]; ^v hi ^- L3-V _H 2-L ₄ -C _h1 [II];

Чз^_С_н1 [III] ;Chz ^_ C _n1 [III];

V_l3-CL [IV];V _l3 -CL [IV];

гдеWhere

С, L₂, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;C, L ₂ , L ₃ and L ₄ are amino acid linkers;

Пункт 2. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:Item 2. A binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more target proteins of HIV, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

- 59 040589 v_l2-Li-v_Li-l₂-c_l [ί];- 59 040589 v _l2 -Li-v _L il ₂ -c _l [ί];

VHi-L3-VH2-L₄-C_Hi-mapHnp-CH2-CH3 [HJ ;VHi-L3-VH2-L ₄ _-CH i-mapHnp-CH2-CH3 [HJ ;

^нз^_С_Н1-шарнир-С_н2-С_нз [ΠΙ];^nz ^_ C _H 1-hinge-C _n2 -C _n s [ΠΙ];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

V_Li представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;V _L i is the first immunoglobulin light chain variable domain;

CH3 представляет собой константный домен CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина;CH3 is the CH3 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

Ν L2, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;Ν L2, L ₃ and L ₄ are amino acid linkers;

Пункт 3. Связывающий белок по п.1 или 2, где один или несколько целевых белков HIV выбраны из группы, состоящей из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 60.Item 3. The binding protein of claim 1 or 2, wherein the one or more HIV target proteins are selected from the group consisting of glycoprotein 120, glycoprotein 41, and glycoprotein 60.

Пункт 4. Связывающий белок по п.1 или 2, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать три различных эпитопа на одном целевом белке HIV.Item 4. The binding protein of claim 1 or 2, wherein the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding three different epitopes on a single target HIV protein.

Пункт 5. Связывающий белок по п.1 или 2, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать два различных эпитопа на первом целевом белке HIV и один эпитоп на втором целевом белке HIV, где первый и второй целевые белки HIV являются различными.Item 5. The binding protein of claim 1 or 2, wherein the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding two different epitopes on the first target HIV protein and one epitope on the second target HIV protein, where the first and second target HIV proteins are different.

Пункт 6. Связывающий белок по п.1 или 2, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать три различных антигена-мишени.Item 6. The binding protein of claim 1 or 2, wherein the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding three different target antigens.

Пункт 7. Связывающий белок по п.1 или 2, где связывающий белок способен ингибировать функцию одного или нескольких целевых белков HIV.Claim 7. The binding protein of claim 1 or 2, wherein the binding protein is capable of inhibiting the function of one or more target HIV proteins.

Пункт 8. Связывающий белок по любому из пп.1-7, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно.Item 8. The binding protein according to any one of claims 1 to 7, where V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 266, 267 and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 278, 279 and 280, respectively.

Пункт 9. Связывающий белок по любому из пп.1-7, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.Item 9. The binding protein according to any one of claims 1 to 7, where V _L1 contains the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513 , 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 and 521.

Пункт 10. Связывающий белок по любому из пп.1-9, где V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.Item 10. The binding protein according to any one of claims 1-9, where V _L1 provides a light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 and 521.

Пункт 11. Связывающий белок по любому из пп.1-10, где V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно.Item 11. The binding protein according to any one of claims 1-10, where V _L2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 266, 267 and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 278, 279 and 280, respectively.

Пункт 12. Связывающий белок по любому из пп.1-10, где V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.Item 12. The binding protein according to any one of claims 1-10, where V _L2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513 , 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 and 521.

Пункт 13. Связывающий белок по любому из пп.1-12, где VL2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.Item 13. The binding protein of any one of claims 1-12, wherein VL2 comprises a light chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519 , 520 and 521.

Пункт 14. Связывающий белок по любому из пп.1-13, где V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последо- 60 040589 вательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 иItem 14. The binding protein according to any one of claims 1 to 13, where V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 266, 267 and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 275, 276 and

277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно.277 respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 278, 279 and 280, respectively.

Пункт 15. Связывающий белок по любому из пп.1-13, где V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.Item 15. The binding protein according to any one of claims 1-13, where V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513 , 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 and 521.

Пункт 16. Связывающий белок по любому из пп.1-15, где V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.Item 16. The binding protein according to any one of claims 1-15, where V _L3 provides a light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 and 521.

Пункт 17. Связывающий белок по любому из пп.1-16, где V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно.Item 17. The binding protein according to any one of claims 1 to 16, where V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 248, 497 and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively.

Пункт 18. Связывающий белок по любому из пп.1-16, где V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.Item 18. The binding protein according to any one of claims 1-16, where V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 of the heavy chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 502, 503, 504 , 505, 506, 507 and 508.

Пункт 19. Связывающий белок по любому из пп.1-18, где VH1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.Item 19. The binding protein of any one of claims 1-18, wherein VH1 comprises a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508.

Пункт 20. Связывающий белок по любому из пп.1-19, где V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно.Item 20. The binding protein according to any one of claims 1 to 19, where V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 248, 497 and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively.

Пункт 21. Связывающий белок по любому из пп.1-19, где V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.Item 21. A binding protein according to any one of claims 1 to 19, wherein V _H2 comprises CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 of a heavy chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504 , 505, 506, 507 and 508.

Пункт 22. Связывающий белок по любому из пп.1-21, где VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.Item 22. The binding protein of any one of claims 1-21, wherein VH2 comprises a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508.

Пункт 23. Связывающий белок по любому из пп.1-22, где V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно.Item 23. The binding protein according to any one of claims 1 to 22, where V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 248, 497 and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively.

Пункт 24. Связывающий белок по любому из пп.1-22, где V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.Item 24. A binding protein according to any one of claims 1 to 22, wherein V _H3 comprises a heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504 , 505, 506, 507 and 508.

Пункт 25. Связывающий белок по любому из пп.1-24, где VH3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.Item 25. The binding protein of any one of claims 1-24, wherein VH3 comprises a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, and 508.

Пункт 26. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 266, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 267, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 268; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 248, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID nO: 497, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 250.Item 26. The binding protein according to any one of claims 1-25, where V _L1 contains a CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, a CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 501, and a CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 274; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 276, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 277; V _L3 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 266, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 267, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 268; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 255, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 256; V _H2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 258, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 259; and V _H3 contains a CDR-H1 containing the sequence of SEQ ID NO: 248, a CDR-H2 containing the sequence of SEQ ID nO: 497, and a CDR-H3 containing the sequence of SEQ ID NO: 250.

- 61 040589- 61 040589

Пункт 27. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 512; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабел ьного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 502.Item 27. The binding protein according to any one of claims 1 to 25, where V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence under SEQ ID NO: 518; V _L2 contains the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 519; V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the variable light chain domain containing the sequence of the variable light chain domain under SEQ ID NO: 512; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 504; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 506; and V _H3 contains the heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 502.

Пункт 28. Связывающий белок по любому из пп.1-27, где V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 512; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 502.Item 28. The binding protein according to any one of claims 1 to 27, where V _L1 provides for a light chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 518; V _L2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 519; VL3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 512; V _H1 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 504; V _H2 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 506; and V _H3 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 502.

Пункт 29. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID nO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253.Item 29. The binding protein according to any one of claims 1-25, where V _L1 contains a CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, a CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 501, and a CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 274; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 276, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 277; V _L3 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 269, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 270, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 271; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 255, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 256; V _H2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 258, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 259; and V _H3 contains a CDR-H1 containing the sequence of SEQ ID NO: 251, a CDR-H2 containing the sequence of SEQ ID nO: 252, and a CDR-H3 containing the sequence of SEQ ID NO: 253.

Пункт 30. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503.Item 30. The binding protein according to any one of paragraphs.1-25, where V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the variable domain of the light chain containing the sequence of the variable domain of the light chain under SEQ ID NO: 518; V _L2 contains the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 519; VL3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 504; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 506; and V _H3 contains the heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 503.

Пункт 31. Связывающий белок по любому из пп.1-25 и 29-30, где VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; VL2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503.Item 31. The binding protein according to any one of paragraphs.1-25 and 29-30, where VL1 provides a light chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 518; VL2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 519; VL3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 504; V _H2 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 506; and V _H3 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 503.

Пункт 32. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; VH2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; и V_H3 содержит CDR-H1,Item 32. The binding protein according to any one of claims 1-25, where V _L1 contains a CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, a CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 276, and a CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 277; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 501, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 274; V _L3 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 269, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 270, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 271; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 258, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 259; VH2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 255, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 256; and V _H3 contains CDR-H1,

- 62 040589 содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под- 62 040589 containing the sequence under SEQ ID NO: 251, CDR-H2, containing the sequence under

SEQ ID nO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253.SEQ ID nO: 252, and a CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 253.

Пункт 33. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503.Item 33. The binding protein according to any one of claims 1 to 25, where V _L1 contains the CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence under SEQ ID NO: 519; V _L2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 518; V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the variable light chain domain containing the sequence of the variable light chain domain under SEQ ID NO: 513; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 506; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 504; and V _H3 contains the heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 503.

Пункт 34. Связывающий белок по любому из пп.1-25 и 32-33, где VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503.Item 34. The binding protein according to any one of paragraphs.1-25 and 32-33, where VL1 provides a light chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 519; V _L2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 518; V _L3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 506; V _H2 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 504; and V _H3 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 503.

Пункт 35. Связывающий белок по п.1, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.Item 35. The binding protein of claim 1, wherein the second polypeptide chain further comprises a C _H1- linked Fc region, wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains.

Пункт 36. Связывающий белок по п.1, где третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.Item 36. The binding protein of claim 1, wherein the third polypeptide chain further comprises a C _H1- linked Fc region, wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains.

Пункт 37. Связывающий белок по п.1, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.Item 37. The binding protein of claim 1, wherein the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -associated Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains, wherein the first The Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V.

Пункт 38. Связывающий белок по п.1, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.Item 38. The binding protein of claim 1, wherein the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -associated Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains, wherein the first The Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W.

Пункт 39. Связывающий белок по любому из пп.1, 37 и 38, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.Item 39. A binding protein according to any one of claims 1, 37 and 38, wherein the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region contains an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains immunoglobulin heavy chain, and wherein the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , wherein the second Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain; where the first and second Fc regions contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

Пункт 40. Связывающий белок по п.2, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.Item 40. The binding protein according to claim 2, where the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 in accordance with the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V.

Пункт 41. Связывающий белок по п.2, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит амино- 63 040589 кислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgGl человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A иItem 41. The binding protein of claim 2, wherein the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368, and 407 of human IgGl according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and

Y407V; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.Y407V; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W.

Пункт 42. Связывающий белок по любому из пп.2, 40 и 41, где домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.Item 42. The binding protein according to any one of claims 2, 40 and 41, where the C _H3 domains of both the second and third polypeptide chains contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 in accordance with the EU index, where amino acids replacements are the M428L and N434S.

Пункт 43. Связывающий белок по п.1 или 2, где длина по меньшей мере одного из L1, L₂, L₃ или L4 независимо составляет 0 аминокислот.Item 43. The binding protein of claim 1 or 2, wherein at least one of L1, _L2 , _L3, or L4 is independently 0 amino acids in length.

Пункт 44. Связывающий белок по п.1 или 2, где длина каждого из L1, L₂, L3 или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту.Item 44. The binding protein of claim 1 or 2, wherein L1, _L2 , L3, or L4 are each independently at least one amino acid in length.

Пункт 45. Связывающий белок по любому из пп.1-44, где L1 содержит Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).Item 45. A binding protein according to any one of claims 1-44, wherein L1 contains Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).

Пункт 46. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:Item 46. A binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vl2 lu V_L1 L₂ C_l [ I ] ;Vl2 lu V _L1 L ₂ C _l [ I ] ;

Vhi^_L₃-V_h2-L₄-C_hi [II];Vhi ^_ L ₃ -V _h2 -L ₄ -C _h i [II];

Vh3^_C_hi [in];Vh3 ^_ C _h i [in];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

Chi представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина; иChi is the CH1 constant domain of an immunoglobulin heavy chain; And

где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару легкая цепь-тяжелая цепь;where the polypeptide of formula I and the polypeptide of formula II form a cross-located light chain-heavy chain pair;

где (a) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265.where (a) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34 , 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132 , 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 23 , 241, 243; or (b) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently contains the complementarity-determining region of the light chain variable domain containing the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-283; and where (a) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; or (b) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 independently comprises complementarity determining regions of a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 248-265.

Пункт 47. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:Item 47. A binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vl2 v_l1 l₂ c_l [ i ];Vl2 v _l1 l ₂ c _l [ i ];

- 64 040589- 64 040589

Инз^-Сн1^_шарнир-Сн2^_Снз [Ш];Inz ^- Sn1 ^_ hinge-Sn2 ^_ Snz [W];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

шарнир представляет собой шарнирную область иммуноглобулина, соединяющую домены C_H1 и C_H2; иthe hinge is an immunoglobulin hinge region connecting the C _H1 and C _H2 domains; And

L1, L₂, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;L1, L ₂ , L ₃ and L ₄ are amino acid linkers;

где (а) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265.where (a) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34 , 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132 , 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 23 , 241, 243; or (b) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently contains the complementarity-determining region of the light chain variable domain containing the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-283; and where (a) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; or (b) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 independently comprises complementarity determining regions of a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 248-265.

Пункт 48. Связывающий белок по п.46, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.Item 48. The binding protein of claim 46, wherein the second polypeptide chain further comprises a C _H1 -linked Fc region, wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains.

Пункт 49. Связывающий белок по п.46, где третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина.Item 49. The binding protein of claim 46, wherein the third polypeptide chain further comprises a C _H1- linked Fc region, wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain CH2 and CH3 constant domains.

Пункт 50. Связывающий белок по п.46, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.Item 50. The binding protein of claim 46, wherein the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region contains an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain, wherein the first The Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V.

Пункт 51. Связывающий белок по п.46, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область,Item 51. The binding protein of claim 46, wherein the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -associated Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains, wherein the first The Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region,

- 65 040589 связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с- 65 040589 associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and constant domains CH2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 in accordance with

EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W.

Пункт 52. Связывающий белок по любому из пп.46, 50 и 51, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.Item 52. The binding protein of any one of claims 46, 50, and 51, wherein the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains immunoglobulin heavy chain, and wherein the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , wherein the second Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain; where the first and second Fc regions contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

Пункт 53. Связывающий белок по п.47, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.Item 53. The binding protein according to item 47, where the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 in accordance with the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V.

Пункт 54. Связывающий белок по п.47, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен CH3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.Item 54. The binding protein of claim 47, wherein the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368, and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and where the CH3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W.

Пункт 55. Связывающий белок по любому из пп.47, 53 и 54, где домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.Item 55. The binding protein according to any one of claims 47, 53 and 54, wherein the C _H3 domains of both the second and third polypeptide chains contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acids replacements are the M428L and N434S.

Пункт 56. Связывающий белок по п.46 или 47, где длина по меньшей мере одного из L₁, L₂, L₃ или L4 независимо составляет 0 аминокислот.Item 56. The binding protein according to item 46 or 47, wherein the length of at least one of L ₁ , L ₂ , L ₃ or L4 is independently 0 amino acids.

Пункт 57. Связывающий белок по п.46 или 47, где длина каждого из L₁, L2, L₃ или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту.Item 57. The binding protein of item 46 or 47, wherein L ₁ , L2, L ₃ or L4 are each independently at least one amino acid in length.

Пункт 58. Связывающий белок по любому из пп.46-57, где L₁ содержит Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).Item 58. A binding protein according to any one of items 46-57, wherein L ₁ contains Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).

Пункт 59. Связывающий белок, содержащий первую полипептидную цепь, вторую полипептидную цепь, третью полипептидную цепь и четвертую полипептидную цепь, где:Item 59. A binding protein containing a first polypeptide chain, a second polypeptide chain, a third polypeptide chain and a fourth polypeptide chain, where:

(c) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 20; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 19; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17 или аминокислотную последователь-(c) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 20 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 20; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 19 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 19; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17 or the amino acid sequence -

- 66 040589 ность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO:- 66 040589 identity, which is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO:

17; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 18;17; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 18 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 18;

(f) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 44; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 43; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 41; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 42;(f) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 44 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 44; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 43 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 43; the third polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 41 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 41; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 42 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 42;

(i) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 68; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 67 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 67; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 65 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 65; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66(i) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 68 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 68; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 67 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 67; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 65 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 65; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 66

- 67 040589 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 66;- 67 040589 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 66;

(1) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 92 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 92; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 91; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 89 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 89; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 90 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 90;(1) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 92 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 92; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 91 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 91; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 89 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 89; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 90 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 90;

- 68 040589 (р) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 124; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 123 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 123; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 121; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 122;- 68 040589 (p) the first polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 124 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 124; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 123 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 123; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 121 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 121; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 122 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 122;

(s) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 148 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 148; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 147; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 145 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 145; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 146 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 146;(s) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 148 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 148; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 147 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 147; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 145 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 145; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 146 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 146;

(v) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной(v) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 172 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid

- 69 040589 последовательности под SEQ ID NO: 172; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 171 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 169 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 169; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 170;- 69 040589 sequences under SEQ ID NO: 172; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 171; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 169 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 169; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 170 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 170;

(х) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 188; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 187 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 187; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 185 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 185; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 186;(x) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 188 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 188; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 187 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 187; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 185 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 185; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 186 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 186;

(у) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 196; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 195; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 193; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 194;(y) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 196 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 196; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 195 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 195; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 193 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 193; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 194 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 194;

(bb) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 220; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 219 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей(bb) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 220 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 220; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 219 or an amino acid sequence that is at least

- 70 040589 мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 219; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 217 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 217; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 218;- 70 040589 least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 219; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 217 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 217; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 218 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 218;

(ее) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 228 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 228; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 227 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 227; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 225; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 226 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 226;(her) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 228 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 228; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 227 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 227; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 225 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 225; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 226 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 226;

(dd) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 235; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 234 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 234; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 232 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 232; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 233; или (ее) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 243 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 243; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 242 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 242; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 240 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 240; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 241 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 241.(dd) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 235 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 235; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 234 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 234; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 232 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 232; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 233 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 233; or (her) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 243 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 243; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 242 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 242; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 240 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 240; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 241 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 241.

Пункт 60. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV и один или несколько целевых белков Т-клетки, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:Item 60. A binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more target proteins of HIV and one or more target proteins of a T cell, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vl2^-Li-V_li-L2-C_l [I];Vl2 ^- Li-V _l i-L2-C _l [I];

втор ая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:the second polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vhi-L₃-V_H2-L₄-Chi [II];Vhi-L ₃ -V _H 2-L ₄ -Chi [II];

Vh3^_c_hi [in];Vh3 ^_ c _h i [in];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

Пункт 61. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белковItem 61. A binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more target proteins

- 71 040589- 71 040589

HIV и один или несколько целевых белков Т-клетки, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:HIV and one or more T cell target proteins, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vl2^-Li-v_Li-l₂-c_l [ί];Vl2 ^- Li-v _L il ₂ -c _l [ί];

Ун1-Ъ₃-Ун2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз [И] ;Un1-b ₃ -Un2-b ₄ -Sn1-hinge-Sn2-Snz [I];

^нз^-Сн1-шарнир-С_Н2^_Снз [ΠΙ];^nz ^- CH1-hinge-C _H 2 ^_ Cnz [ΠΙ];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

С Н2 представляет собой константный домен CH2 тяжелой цепи иммуноглобулина;C H2 is the CH2 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

Пункт 62. Связывающий белок по п.60 или 61, где один или несколько целевых белков HIV выбраны из группы, состоящей из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 160.Item 62. The binding protein of claim 60 or 61, wherein the one or more HIV target proteins are selected from the group consisting of glycoprotein 120, glycoprotein 41, and glycoprotein 160.

Пункт 63. Связывающий белок по п.60 или 61, где один или несколько целевых белков Т-клетки представляют собой CD3 или CD28.Item 63. The binding protein of item 60 or 61, wherein the one or more T cell target proteins are CD3 or CD28.

Пункт 64. Связывающий белок по п.60 или 61, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок HIV и два различных эпитопа на одном целевом белке Т-клетки.Item 64. The binding protein of claim 60 or 61, wherein the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding the target HIV protein and two different epitopes on the same target T cell protein.

Пункт 65. Связывающий белок по п.60 или 61, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок HIV и два различных целевых белка Т-клетки.Item 65. The binding protein of claim 60 or 61, wherein the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding the HIV target protein and two different T cell target proteins.

Пункт 66. Связывающий белок по п.60 или 61, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок Т-клетки и два различных эпитопа на одном целевом белке HIV.Item 66. The binding protein of claim 60 or 61, wherein the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding the target T cell protein and two different epitopes on the same target HIV protein.

Пункт 67. Связывающий белок по п.60 или 61, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок Т-клетки и два различных целевых белка HIV.Item 67. The binding protein of claim 60 or 61, wherein the binding protein is trispecific and is capable of specifically binding a T cell target protein and two different HIV target proteins.

Пункт 68. Связывающий белок по п.60 или 61, где первая и вторая полипептидные цепи образуют два антигенсвязывающих участка, которые специфически нацеливаются на два целевых белка Т-клетки, а третья и четвертая полипептидные цепи образуют антигенсвязывающий участок, который специфически связывает целевой белок HIV.Item 68. The binding protein of claim 60 or 61, wherein the first and second polypeptide chains form two antigen-binding sites that specifically target two target T cell proteins, and the third and fourth polypeptide chains form an antigen-binding site that specifically binds the target HIV protein .

Пункт 69. Связывающий белок по любому из пп.60-68, где V_Li содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 4 91, 4 92 и 4 93 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно.Item 69. The binding protein according to any one of claims 60-68, where V _L i contains CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 266, 267 and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 278, 279 and 280, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 488, 489 and 490, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 491, 492 and 493, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 494, 495 and 496, respectively.

Пункт 70. Связывающий белок по любому из пп.60-68, где VL1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.Item 70. The binding protein according to any one of claims 60-68, where VL1 contains the CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 of the light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 and 524.

Пункт 71. Связывающий белок по любому из пп.60-70, где V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.Item 71. The binding protein according to any one of claims 60-70, where V _L1 provides a light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 and 524.

Пункт 72. Связывающий белок по любому из пп.60-71, где V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложеннуюItem 72. The binding protein according to any one of claims 60-71, where V _L2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 266, 267 and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence outlined

- 72 040589 в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно.- 72 040589 in SEQ ID NOs: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 278, 279 and 280, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 488, 489 and 490, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 491, 492 and 493, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 494, 495 and 496, respectively.

Пункт 73. Связывающий белок по любому из пп.60-71, где V_L2 содержит -L1CDR, CDR-L2 и CDRL3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.Item 73. The binding protein according to any one of claims 60-71, where V _L2 contains -L1CDR, CDR-L2 and CDRL3 of the light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 and 524.

Пункт 74. Связывающий белок по любому из пп.60-73, где V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.Item 74. The binding protein of any one of claims 60-73, wherein V _L2 comprises a light chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 and 524.

Пункт 75. Связывающий белок по любому из пп.60-74, где V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно.Item 75. The binding protein according to any one of claims 60-74, where V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 266, 267 and 268, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 269, 270 and 271, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 500, 501 and 274, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 275, 276 and 277, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 281, 282 and 283, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 278, 279 and 280, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 488, 489 and 490, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 491, 492 and 493, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 494, 495 and 496, respectively.

Пункт 76. Связывающий белок по любому из пп.60-74, где V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.Item 76. The binding protein according to any one of claims 60-74, where V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 of the light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 512, 513, 514 , 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 and 524.

Пункт 77. Связывающий белок по любому из пп.60-76, где V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.Item 77. The binding protein according to any one of claims 60-76, where V _L3 provides a light chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 and 524.

Пункт 78. Связывающий белок по любому из пп.60-77, где V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно.Item 78. The binding protein according to any one of claims 60-77, where V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 248, 497 and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 479, 480 and 481, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 482, 483 and 484, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 485, 486 and 487, respectively.

Пункт 79. Связывающий белок по любому из пп.60-77, где V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.Item 79. A binding protein according to any one of claims 60-77, wherein V _H1 comprises CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 of a heavy chain variable domain containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504 , 505, 506, 507, 508, 509, 510 and 511.

Пункт 80. Связывающий белок по любому из пп.60-79, где V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.Item 80. The binding protein of any one of claims 60-79, wherein V _H1 comprises a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 and 511.

Пункт 81. Связывающий белок по любому из пп.60-80, где VH2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно.Item 81. The binding protein according to any one of claims 60-80, where VH2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 248, 497 and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 479, 480 and 481, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 482, 483 and 484, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 485, 486 and 487, respectively.

Пункт 82. Связывающий белок по любому из пп.60-80, где V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.Item 82. The binding protein of any one of claims 60-80, wherein V _H2 comprises a heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504 , 505, 506, 507, 508, 509, 510 and 511.

Пункт 83. Связывающий белок по любому из пп.60-82, где V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.Item 83. The binding protein of any one of claims 60-82, wherein V _H2 comprises a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 and 511.

Пункт 84. Связывающий белок по любому из пп.60-83, где V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответствен- 73 040589 но; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ IDItem 84. The binding protein according to any one of claims 60-83, where V _H3 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 248, 497 and 250, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 251, 252 and 253, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 254, 255 and 256, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 254, 255 and 498, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 257, 258 and 259, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 263, 264 and 265, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NOs: 499, 261 and 262, respectively; the sequence set out in SEQ ID

NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно.NO: 479, 480 and 481, respectively; the sequence set forth in SEQ ID NO: 482, 483 and 484, respectively; or the sequence set forth in SEQ ID NOs: 485, 486 and 487, respectively.

Пункт 85. Связывающий белок по любому из пп.60-83, где V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.Item 85. The binding protein of any one of claims 60-83, wherein V _H3 comprises a heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2 and CDRH3 containing a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504 , 505, 506, 507, 508, 509, 510 and 511.

Пункт 86. Связывающий белок по любому из пп.60-85, где V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.Item 86. The binding protein of any one of claims 60-85, wherein V _H3 comprises a heavy chain variable domain comprising a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 and 511.

Пункт 87. Связывающий белок по любому из пп.60-86, где V_Li содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 488, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 489, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 490; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 494, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 495, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 496; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 479, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 480, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 481; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 485, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 486, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 487; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID nO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253.Item 87. The binding protein according to any one of claims 60-86, where V _L i contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 488, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 489, and CDR-L3, containing the sequence under SEQ ID NO: 490; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 494, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 495, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 496; V _L3 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 269, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 270, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 271; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 479, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 480, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 481; V _H2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 485, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 486, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 487; and V _H3 contains a CDR-H1 containing the sequence of SEQ ID NO: 251, a CDR-H2 containing the sequence of SEQ ID nO: 252, and a CDR-H3 containing the sequence of SEQ ID NO: 253.

Пункт 88. Связывающий белок по любому из пп.60-86, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 522; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 524; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 509; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 511; и VH3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503.Item 88. The binding protein according to any one of claims 60-86, where V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 of the variable domain of the light chain containing the sequence of the variable domain of the light chain under SEQ ID NO: 522; V _L2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the variable light chain domain containing the sequence of the variable light chain domain under SEQ ID NO: 524; V _L3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the variable light chain domain containing the sequence of the variable light chain domain under SEQ ID NO: 513; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 509; V _H2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 511; and VH3 contains the heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 503.

Пункт 89. Связывающий белок по любому из пп.60-88, где V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 522; VL2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 524; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 509; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 511; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503.Item 89. The binding protein according to any one of claims 60-88, where V _L1 provides for a light chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 522; VL2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 524; VL3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 509; V _H2 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 511; and V _H3 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 503.

Пункт 90. Связывающий белок по любому из пп.60-86, где V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 494, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 495, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 496; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 488, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 489, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 490; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 485, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 486, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 487; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 479, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 480, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 481; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID nO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253.Item 90. The binding protein according to any one of claims 60-86, where V _L1 contains a CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 494, a CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 495, and a CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 496; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 488, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 489, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 490; V _L3 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 269, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 270, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 271; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 485, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 486, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 487; V _H2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 479, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 480, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 481; and V _H3 contains a CDR-H1 containing the sequence of SEQ ID NO: 251, a CDR-H2 containing the sequence of SEQ ID nO: 252, and a CDR-H3 containing the sequence of SEQ ID NO: 253.

Пункт 91. Связывающий белок по любому из пп.60-86, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 524; VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 522; VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепиParagraph 91. The binding protein according to any one of paragraphs 60-86, where V _L1 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDRL3 of the variable domain of the light chain containing the sequence of the variable domain of the light chain under SEQ ID NO: 524; VL2 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 522; VL3 contains CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of the light chain variable domain containing the light chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the sequence of the heavy chain variable domain

- 74 040589 под SEQ ID NO: 511; VH2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 509; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503.- 74 040589 under SEQ ID NO: 511; VH2 contains CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 of the heavy chain variable domain containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 509; and V _H3 contains the heavy chain variable domain CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3 containing the heavy chain variable domain sequence of SEQ ID NO: 503.

Пункт 92. Связывающий белок по любому из пп.60-86 и 90-91, где V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 524; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 522; V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 511; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 509; и VH3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503.Paragraph 92. The binding protein according to any one of paragraphs 60-86 and 90-91, where V _L1 provides for a light chain variable domain containing the sequence under SEQ ID NO: 524; V _L2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 522; V _L3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 511; VH2 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 509; and VH3 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 503.

Пункт 93. Связывающий белок по п.60, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.Item 93. The binding protein of claim 60, wherein the second polypeptide chain further comprises a C _H1 -linked Fc region, wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains.

Пункт 94. Связывающий белок по п.60, где третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.Item 94. The binding protein of claim 60, wherein the third polypeptide chain further comprises a C _H1- linked Fc region, wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains.

Пункт 95. Связывающий белок по п.60, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.Item 95. The binding protein of claim 60, wherein the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -associated Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains, wherein the first The Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V.

Пункт 96. Связывающий белок по п.60, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.Item 96. The binding protein of claim 60, wherein the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -associated Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the immunoglobulin heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains, wherein the first The Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W.

Пункт 97. Связывающий белок по любому из пп.60, 95 и 96, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.Item 97. The binding protein of any one of claims 60, 95 and 96, wherein the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains immunoglobulin heavy chain, and wherein the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , wherein the second Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain; where the first and second Fc regions contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

Пункт 98. Связывающий белок по п.61, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.Item 98. The binding protein according to item 61, where the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 in accordance with the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V.

Пункт 99. Связывающий белок по п.61, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен CH3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.Item 99. The binding protein of claim 61, wherein the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368, and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and where the CH3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W.

Пункт 100. Связывающий белок по любому из пп.61, 98 и 99, где домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.Item 100. The binding protein according to any one of claims 61, 98 and 99, where the C _H3 domains of both the second and third polypeptide chains contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 in accordance with the EU index, where amino acids replacements are the M428L and N434S.

- 75 040589- 75 040589

Пункт 101. Связывающий белок по п.60 или 61, где длина по меньшей мере одного из L₁, L2, L₃ илиItem 101. The binding protein according to item 60 or 61, where the length of at least one of L ₁ , L2, L ₃ or

L₄ независимо составляет 0 аминокислот.L ₄ is independently 0 amino acids.

Пункт 102. Связывающий белок по п.60 или 61, где длина каждого из L₁, L2, L₃ или L₄ независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту.Item 102. The binding protein according to item 60 or 61, where the length of each of L ₁ , L2, L ₃ or L ₄ is independently at least one amino acid.

Пункт 103. Связывающий белок по любому из пп.60-102, где L₁ представляет собой Gly-Gln-ProLys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299).Item 103. A binding protein according to any one of items 60-102, wherein L ₁ is Gly-Gln-ProLys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299).

Пункт 104. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:Item 104. A binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Чьг-А-Ущ-Ъг-Сь [I];Chg-A-Ushch-bg-Sh [I];

Vhi^-L₃-Vh2-L4-Chi [ii];Vhi ^- _L3 -Vh2-L4-Chi [ii];

Vh3^_Chi [in];Vh3 ^_ Chi [in];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

V L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина ;V L1 is the first immunoglobulin light chain variable domain;

Пункт 105. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:Item 105. A binding protein containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites, where the first polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vl2^-Li-V_li-L₂-Cl [I];Vl2 ^- Li-V _l iL ₂ -Cl [I];

Ун1-Ъ₃-У_н2-Ъ₄-Сн1-шарнир-Сн₂-Снз [II] ;Un1-b ₃ -U _n2 -b ₄ -Sn1-hinge-Sn ₂ -Snz [II];

VH3^-CHi^_inapHnp-CH2^_CH3 [Ш];VH3 ^- CHi ^_ inapHnp-CH2 ^_ CH3 [Sh];

V_L3-C_L [IV];V _L3 -C _L [IV];

гдеWhere

- 76 040589- 76 040589

С_Н3 представляет собой константный домен C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина;C _H3 is the C _H3 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

где (a) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 4 65, 471, 473; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-271, 275-277, 488-496; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-253, 257-259, 479-487.where (a) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335 , 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433 , 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473; or (b) each of V _L1 , V _L2 and V _L3 independently contains complementarity-determining regions of a light chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 266-271, 275-277, 488-496; and where (a) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 is independently a variable domain derived from the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; or (b) each of V _H1 , V _H2 and V _H3 independently comprises complementarity determining regions of a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence set forth in any of SEQ ID NOs: 248-253, 257-259, 479-487.

Пункт 106. Связывающий белок по п.104, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.Item 106. The binding protein of item 104, wherein the second polypeptide chain further comprises an Fc region associated with C _H1 , wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain.

Пункт 107. Связывающий белок по п.104, где третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина.Item 107. The binding protein of item 104, wherein the third polypeptide chain further comprises an Fc region associated with C _H1 , wherein the Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and the CH2 and CH3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain.

Пункт 108. Связывающий белок по п.104, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.Item 108. The binding protein of item 104, wherein the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region contains an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain, where the first The Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V.

Пункт 109. Связывающий белок по п.104, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.Item 109. The binding protein of item 104, wherein the second polypeptide chain further comprises a first Fc region associated with C _H1 , wherein the first Fc region contains an immunoglobulin hinge region and C _H2 and C _H3 constant domains of the immunoglobulin heavy chain, where the first The Fc region contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and where the third polypeptide chain further comprises a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain, where the second Fc region contains amino acid substitutions at positions, corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W.

Пункт 110. Связывающий белок по любому из п.104, 108 и 109, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.Item 110. The binding protein of any one of items 104, 108, and 109, wherein the second polypeptide chain further comprises a first C _H1 -associated Fc region, wherein the first Fc region comprises an immunoglobulin hinge region and heavy chain CH2 and CH3 constant domains immunoglobulin, and where the third polypeptide chain further contains a second Fc region associated with C _H1 , while the second Fc region contains the hinge region of the immunoglobulin and the constant domains C _H2 and C _H3 of the immunoglobulin heavy chain; where the first and second Fc regions contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

Пункт 111. Связывающий белок по п.105, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержитItem 111. The binding protein of item 105, wherein the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains

- 77 040589 аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgGl человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен- 77 040589 amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgGl according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where is the domain

CH3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.CH3 of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V.

Пункт 112. Связывающий белок по п.105, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.Item 112. The binding protein of claim 105, wherein the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368, and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W.

Пункт 113. Связывающий белок по любому из пп.105, 111 и 112, где домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.Item 113. The binding protein according to any one of claims 105, 111 and 112, where the C _H3 domains of both the second and third polypeptide chains contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 in accordance with the EU index, where amino acids replacements are the M428L and N434S.

Пункт 114. Связывающий белок по п.104 или 105, где длина по меньшей мере одного из L1, L₂, L₃или L₄ независимо составляет 0 аминокислот.Item 114. The binding protein of item 104 or 105, wherein the length of at least one of L1, L ₂ , L ₃ or L ₄ is independently 0 amino acids.

Пункт 115. Связывающий белок по п.104 или 105, где длина каждого из L1, L₂, L₃ или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту.Item 115. The binding protein according to item 104 or 105, where the length of each of L1, L ₂ , L ₃ or L4 is independently at least one amino acid.

Пункт 116. Связывающий белок по любому из пп.104-115, где L1 представляет собой Gly-Gln-ProLys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299) .Item 116 The binding protein of any one of items 104-115, wherein L1 is Gly-Gln-ProLys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299).

Пункт 117. Связывающий белок, содержащий первую полипептидную цепь, вторую полипептидную цепь, третью полипептидную цепь и четвертую полипептидную цепь, где:Item 117. A binding protein containing a first polypeptide chain, a second polypeptide chain, a third polypeptide chain, and a fourth polypeptide chain, where:

(а) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 305 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 305; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 304 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 304; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 302; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 303 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 303;(a) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 305 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 305; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 304 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 304; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 302 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 302; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 303 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 303;

(d) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 329 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 329; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 328 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 328; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 326 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 326; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 327 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична амино-(d) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 329 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 329; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 328 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 328; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 326 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 326; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 327 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino

- 78 040589 кислотной последовательности под SEQ ID NO: 327;- 78 040589 acid sequence under SEQ ID NO: 327;

(e) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 337 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 337; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 336 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 336; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 334 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 334; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 335 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 335;(e) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 337 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 337; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 336 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 336; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 334 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 334; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 335 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 335;

(g) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 353 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 353; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 352; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 350; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 351 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 351;(g) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 353 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 353; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 352 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 352; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 350 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 350; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 351 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 351;

(k) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 385(k) the first polypeptide chain contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 385

- 79 040589 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 385; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 384 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 384; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 382 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 382; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 383 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 383;- 79 040589 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 385; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 384 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 384; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 382 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 382; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 383 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 383;

(1) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 393 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 393; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 392 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 392; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 390 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 390; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 391;(1) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 393 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 393; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 392 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 392; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 390 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 390; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 391 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 391;

(m) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 401 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 401; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 400 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 400; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 398 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 398; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 399 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 399;(m) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 401 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 401; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 400 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 400; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 398 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 398; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 399 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 399;

(р) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 417 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 417; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 416 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 416; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 414 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 414; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 415 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 415;(p) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 417 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 417; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 416 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 416; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 414 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 414; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 415 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 415;

(q) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 425 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 425; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 424 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 424; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 422 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 422; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 423 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 423;(q) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 425 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 425; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 424 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 424; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 422 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 422; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 423 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 423;

(r) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 433 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 433; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную после(r) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 433 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 433; the second polypeptide chain contains an amino acid after

- 80 040589 довательность под SEQ ID NO: 432 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 432; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 430 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 430; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 431 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 431;- 80 040589 sequence under SEQ ID NO: 432 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 432; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 430 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 430; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 431 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 431;

(s) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 441 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 441; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 440 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 440; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 438 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 438; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 439 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 439;(s) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 441 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 441; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 440 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 440; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 438 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 438; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 439 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 439;

(t) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 449 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 449; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 448 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 448; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 446 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 446; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 447 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 447;(t) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 449 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 449; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 448 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 448; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 446 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 446; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 447 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 447;

(v) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 465 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 465; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 464 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 464; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 462 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 462; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 463 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 463; или (w) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 473 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 473; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 472 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 472; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 470 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 470; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 471 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 471.(v) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 465 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 465; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 464 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 464; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 462 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 462; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 463 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 463; or (w) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 473 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 473; the second polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 472 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 472; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 470 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 470; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence of SEQ ID NO: 471 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 471.

Пункт 118. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую связывающий белок по любому из пп.1-117.Item 118. An isolated nucleic acid molecule containing a nucleotide sequence encoding a binding protein according to any one of claims 1-117.

Пункт 119. Вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.118.Item 119. The expression vector containing the nucleic acid molecule according to item 118.

Пункт 120. Выделенная клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п.118.Item 120. An isolated host cell containing the nucleic acid molecule according to item 118.

Пункт 121. Выделенная клетка-хозяин, содержащая вектор экспрессии по п.119.Item 121. An isolated host cell containing the expression vector of item 119.

- 81 040589- 81 040589

Пункт 122. Выделенная клетка-хозяин по п.120 или 121, где клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего или клетку насекомого.Item 122. An isolated host cell according to item 120 or 121, where the host cell is a mammalian cell or an insect cell.

Пункт 123. Векторная система, содержащая один или несколько векторов, кодирующих первую, вторую, третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка по любому из п.1-117.Item 123. A vector system containing one or more vectors encoding the first, second, third and fourth polypeptide chains of the binding protein according to any one of items 1-117.

Пункт 124. Векторная система по п.123, где векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую полипептидную цепь связывающего белка, второй вектор, кодирующий вторую полипептидную цепь связывающего белка, третий вектор, кодирующий третью полипептидную цепь связывающего белка, и четвертый вектор, кодирующий четвертую полипептидную цепь связывающего белка.124. The vector system of claim 123, wherein the vector system comprises a first vector encoding a first binding protein polypeptide chain, a second vector encoding a second binding protein polypeptide chain, a third vector encoding a third binding protein polypeptide chain, and a fourth vector encoding a fourth polypeptide chain of the binding protein.

Пункт 125. Векторная система по п.123, где векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и вторую полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка.125. The vector system of claim 123, wherein the vector system comprises a first vector encoding the first and second polypeptide chains of the binding protein and a second vector encoding the third and fourth polypeptide chains of the binding protein.

Пункт 126. Векторная система по любому из п.123-125, где один или несколько векторов представляют собой векторы экспрессии.Item 126. The vector system according to any one of items 123-125, where one or more vectors are expression vectors.

Пункт 127. Выделенная клетка-хозяин, содержащая векторную систему по любому из пп.123-126.Item 127. An isolated host cell containing the vector system according to any one of items 123-126.

Пункт 128. Выделенная клетка-хозяин по п.127, где клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего или клетку насекомого.Item 128. The isolated host cell of item 127, wherein the host cell is a mammalian cell or an insect cell.

Пункт 129. Способ получения связывающего белка, при этом способ предусматривает:Item 129. A method for producing a binding protein, wherein the method includes:

a) культивирование клетки-хозяина по любому из пп.120-122 и пп.127-128 в условиях, при которых клетка-хозяин экспрессирует связывающий белок; иa) culturing the host cell according to any one of claims 120-122 and claims 127-128 under conditions under which the host cell expresses the binding protein; And

Пункт 130. Способ предупреждения и/или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного связывающего белка по любому из пп.1-117.Item 130. A method for preventing and/or treating an HIV infection in a patient, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one binding protein according to any one of claims 1-117.

Пункт 131. Способ по п.130, где связывающий белок вводят совместно со стандартным средством для антиретровирусной терапии.Item 131. The method of item 130, wherein the binding protein is co-administered with a standard antiretroviral agent.

Пункт 132. Способ по п.130 или 131, где введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к нейтрализации одного или нескольких вирионов HIV.Item 132. The method according to item 130 or 131, where the introduction of at least one binding protein leads to the neutralization of one or more HIV virions.

Пункт 133. Способ по любому из пп.130-132, где введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к устранению одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента.Item 133. The method according to any one of items 130-132, where the introduction of at least one binding protein leads to the elimination of one or more cells infected with HIV, causing a latent and/or chronic form of infection in the patient.

Пункт 134. Способ по любому из пп.130-133, где пациентом является человек.Item 134. The method according to any one of items 130-133, where the patient is a human.

Пункт 135. Связывающий белок по любому из пп.1-117 для предупреждения или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента.Item 135. A binding protein according to any one of claims 1-117 for preventing or treating an infection caused by HIV in a patient.

Пункт 136. Связывающий белок по п.135, где связывающий белок вводят совместно со стандартным средством для антиретровирусной терапии.Item 136. The binding protein of item 135, wherein the binding protein is co-administered with a standard antiretroviral agent.

Пункт 137. Связывающий белок по п.135 или 136, где связывающий белок обеспечивает нейтрализацию одного или нескольких вирионов HIV у пациента.Item 137. The binding protein according to item 135 or 136, where the binding protein provides for the neutralization of one or more HIV virions in the patient.

Пункт 138. Связывающий белок по любому из пп.135-137, где связывающий белок обеспечивает устранение одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента.Item 138. A binding protein according to any one of claims 135-137, where the binding protein provides for the elimination of one or more cells infected with latent and/or chronic HIV infection in a patient.

Пункт 139. Связывающий белок по любому из пп.135-138, где пациентом является человек.Item 139. A binding protein according to any one of items 135-138, where the patient is a human.

ПримерыExamples

Приведенные ниже примеры иллюстрируют конкретные варианты осуществления настоящего изобретения и различные варианты их применения. Они приведены только для пояснительных целей, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения.The following examples illustrate specific embodiments of the present invention and their various applications. They are provided for explanatory purposes only and should not be construed as limiting the scope of the present invention in any way.

Пример 1. Получение триспецифических связывающих белков, нацеливающихся на гликопротеин Env HIV-1Example 1 Preparation of Trispecific Binding Proteins Targeting HIV-1 Env Glycoprotein

Гликопротеин оболочки HIV-1 (Env/gp160) расположен на поверхности вирусной частицы и состоит из гомотримера, содержащего три нековалентно связанных трансмембранных комплекса gp41 и gp120. Env обеспечивает возможность проникновения вируса в целевые клетки за счет связывания gp120 с основным рецептором HIV (CD4) и корецептором (CCR5 или CXCR4) с последующей индукцией слияния вируса с клеточной мембраной, которому способствуют конформационные изменения gp41, что приводит к попаданию вирусного капсида и доставке вирусного генома в клетку-хозяина. Кроме того, Env экспрессируется на поверхности инфицированных клеток.The HIV-1 envelope glycoprotein (Env/gp160) is located on the surface of the viral particle and consists of a homotrimer containing three non-covalently bound transmembrane complexes gp41 and gp120. Env allows entry of the virus into target cells by binding gp120 to the main HIV receptor (CD4) and co-receptor (CCR5 or CXCR4), followed by induction of virus-cell membrane fusion facilitated by conformational changes in gp41, which leads to entry of the viral capsid and delivery of the viral genome into the host cell. In addition, Env is expressed on the surface of infected cells.

На вирионе HIV-1 Env выступает в роли единственной мишени для нейтрализующих антител. Связывание нейтрализующих антител с Env вируса ингибирует прикрепление/проникновение вируса. Более того, связывание нейтрализующих антител с инфицированными HIV-1 экспрессирующими Env клетками приводит к их разрушению за счет антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и комплементзависимой цитотоксичности (CDC), что приводит к снижению резервуара латентного вируса. Таким образом, нейтрализующие антитела, нацеливающиеся на Env, представляют собой перспективную область для разработки противовирусного препарата. Однако в связи с высоким различием последовательностей и частотой мутаций вируса HIV-1, разработка нейтрализующих антител, наце- 82 040589 ливающихся на Env, оказалась затруднительной из-за высокой вероятности того, что конкретный штамм HIV-1 либо не имеет эпитопа для любого конкретного нейтрализующего антитела, либо в штамме возникает мутация, обеспечивающая устойчивость к антителу. Необходимо разработать стратегии для уменьшения нагрузки вирусных штаммов при разработке новых нейтрализующих антител, нацеливающихся на HIV-1. В исследованиях, описанных в данном документе, рассматривается разработка новых триспецифических связывающих белков, содержащих четыре полипептида, образующих три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают три различных эпитопа на гликопротеине Env HIV, и применение этих новых триспецифических связывающих белков в нейтрализации HIV-1.On the HIV-1 virion, Env acts as the only target for neutralizing antibodies. Binding of neutralizing antibodies to the Env of the virus inhibits virus attachment/entry. Moreover, binding of neutralizing antibodies to HIV-1 infected Env-expressing cells leads to their destruction by antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC), resulting in a decrease in the latent virus reservoir. Thus, neutralizing antibodies targeting Env represent a promising area for antiviral drug development. However, due to the high sequence diversity and mutation rate of the HIV-1 virus, the development of neutralizing antibodies that target Env has proven difficult due to the high probability that a particular strain of HIV-1 either does not have an epitope for any particular neutralizing antibodies, or a mutation occurs in the strain that provides resistance to the antibody. Strategies need to be developed to reduce the burden of viral strains when developing new neutralizing antibodies that target HIV-1. The studies described herein consider the development of new trispecific binding proteins containing four polypeptides forming three antigen binding sites that specifically bind three different epitopes on the HIV Env glycoprotein and the use of these new trispecific binding proteins in the neutralization of HIV-1.

СпособыWays

Получение и очистка связывающих белковObtaining and Purifying Binding Proteins

Векторы, экспрессирующие триспецифические связывающие белки, конструировали путем вставки разработанных генов тяжелой и легкой цепей в вектор экспрессии у млекопитающих. Соответствующее спаривание тяжелой и легкой цепей возникало самопроизвольно, и образование гетеродимера обеспечивали с помощью мутаций выступ-во-впадину, созданных с помощью генной инженерии в Fc-области.Vectors expressing trispecific binding proteins were constructed by inserting the designed heavy and light chain genes into a mammalian expression vector. Appropriate pairing of the heavy and light chains occurred spontaneously and heterodimer formation was mediated by genetically engineered ridge-to-trough mutations in the Fc region.

Связывающие белки получали в клетках Expi293 путем котрансфекции четырьмя плазмидами экспрессии (Life Technologies, набор системы экспрессии Expi293™, № по кат. А14635). Связывающие белки очищали с применением двухстадийной схемы очистки. Сначала обеспечивали захват связывающих белков на смоле с белком А для аффинной хроматографии, промывали и затем элюировали в глицине при рН 3,0. Затем элюированные белки диализировали в PBS, концентрировали и фильтровали.Binding proteins were generated in Expi293 cells by co-transfection with four expression plasmids (Life Technologies, Expi293™ Expression System Kit, Cat # A14635). Binding proteins were purified using a two step purification scheme. The binding proteins were first captured on a Protein A affinity chromatography resin, washed and then eluted in glycine at pH 3.0. The eluted proteins were then dialyzed in PBS, concentrated and filtered.

Отфильтрованные антитела дополнительно очищали с применением колонки Superdex 200 для SEC с получением мономерных связывающих белков.The filtered antibodies were further purified using a Superdex 200 SEC column to obtain monomeric binding proteins.

Измерения аффинности связывающих белковBinding protein affinity measurements

Значения аффинности связывания триспецифических связывающих белков против HIV измеряли с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR) с применением прибора Biacore3000 (GE Healthcare). Применяемым аналитическим буфером был HBS-EP (GE Healthcare).Anti-HIV trispecific binding protein binding affinities were measured by surface plasmon resonance (SPR) using a Biacore3000 instrument (GE Healthcare). The assay buffer used was HBS-EP (GE Healthcare).

Аффинность указанных белков в отношении участка связыванияThe affinity of these proteins for the binding site

MPER на белке gp41 HIV-1 измеряли с помощью анализа поверхностного плазмонного резонанса (SPR) с применением прибора Biacore следующим образом: сначала обеспечивали захват связывающих белков на чипе СМ5 с антителом к Fc человека с последующим пропусканием различных концентраций (100 нМ - 6,25 нМ) MPER-связывающего пептида (ацетилRRRNEQELLELDKWASLWNWFDITNWLWYIRRR-Ttds-Lys-(биотин)-NH₂) (SEQ ID NO: 284) с расходом 30 мкл в минуту, и связывание выявляли путем измерения ассоциации в течение 240 с и диссоциации в течение 300 с на Biacore 3000 при 25°С. Буфер HBS-EP применяли для разведения образца, а также в качестве подвижного буфера. Восстановление чипа выполняли с помощью 3 М MgCl₂ с расходом 30 мкл в минуту. Для анализа данных применяли программное обеспечение BIAevaluation v.4.1 (GE Healthcare). Данные аппроксимировали в целом с помощью 1:1 модели Лэнгмюра с массообменом. После подгонки кривой с помощью программного обеспечения значения скорости ассоциации и диссоциации при каждой концентрации MPER-связывающего пептида рассчитывали и использовали для получения значения аффинности связывания для каждого связывающего белка.MPER on the HIV-1 gp41 protein was measured by surface plasmon resonance (SPR) analysis using the Biacore instrument as follows: binding proteins were first captured on a CM5 chip with anti-human Fc antibody, followed by varying concentrations (100 nM - 6.25 nM ) MPER-binding peptide (acetylRRRNEQELLELDKWASLWNWFDITNWLWYIRRR-Ttds-Lys-(biotin)-NH ₂ ) (SEQ ID NO: 284) at a flow rate of 30 μl per minute, and binding was detected by measuring association for 240 s and dissociation for 300 s on Biacore 3000 at 25°C. HBS-EP buffer was used to dilute the sample and also as running buffer. Chip recovery was performed with 3 M MgCl ₂ at a rate of 30 μl per minute. BIAevaluation v.4.1 software (GE Healthcare) was used for data analysis. The data were approximated as a whole using a 1:1 Langmuir model with mass transfer. After software curve fitting, association and dissociation rates at each concentration of MPER binding peptide were calculated and used to obtain a binding affinity value for each binding protein.

Аффинность указанных белков в отношении участка связывания CD4BS на белке gp120 HIV-1 измеряли с помощью SPR следующим образом: обеспечивали захват рекомбинантного белка gp120 HIV-1 (Thr27-Arg498) (HIV-1/клада В/С (CN54), ARCO Biosystems (№ по кат. GP4-V15227)) на чипе СМ5 с последующим пропусканием различных концентраций (100 нМ - 6,25 нМ) связывающих белков и связывание выявляли путем измерения ассоциации в течение 240 с и диссоциации в течение 300 с на Biacore 3000 при 25°С. Буфер HBS-EP применяли для разведения образца, а также в качестве подвижного буфера. Восстановление чипа выполняли с помощью 3 М MgCl₂ с расходом 30 мкл в минуту. Для анализа данных применяли программное обеспечение BIAevaluation v.4.1 (GE Healthcare). Данные аппроксимировали в целом с помощью 1:1 модели Лэнгмюра с массообменом. После подгонки кривой с помощью программного обеспечения значения скорости ассоциации и диссоциации при каждой концентрации связывающего белка рассчитывали и использовали для получения значения аффинности связывания для каждого связывающего белка.The affinity of these proteins for the CD4BS binding site on the HIV-1 gp120 protein was measured by SPR as follows: capture recombinant HIV-1 gp120 protein (Thr27-Arg498) (HIV-1/clade B/C (CN54), ARCO Biosystems ( Cat No. GP4-V15227)) on a CM5 chip followed by the passage of various concentrations (100 nM - 6.25 nM) of binding proteins and binding was detected by measuring association for 240 s and dissociation for 300 s on Biacore 3000 at 25° WITH. HBS-EP buffer was used to dilute the sample and also as running buffer. Chip recovery was performed with 3 M MgCl ₂ at a rate of 30 μl per minute. BIAevaluation v.4.1 software (GE Healthcare) was used for data analysis. The data were approximated as a whole using a 1:1 Langmuir model with mass transfer. After software curve fitting, association and dissociation rates at each binding protein concentration were calculated and used to obtain a binding affinity value for each binding protein.

Анализы конформационной стабильности и агрегацииConformational stability and aggregation assays

Конформационную стабильность триспецифических связывающих белков оценивали путем определения температуры плавления T_m и температуры начала агрегации (T_agg).The conformational stability of the trispecific binding proteins was assessed by determining the melting point _Tm and the aggregation onset temperature (T _agg ).

Измерения температуры плавления T_m выполняли с помощью дифференциальной сканирующей флуориметрии (DSF). Образцы разбавляли в буфере D-PBS (Invitrogen) до конечной концентрации, составляющей 0,2 мкг/мкл, в том числе 4Х концентрированного раствора красителя SYPRO-Orange (Invitrogen, 5000X маточный раствор в DMSO) в D-PBS, в белых полуокаймленных 96-луночных планшетах (BIORAD). Все измерения проводили дважды с применением прибора для ПЦР в реальном времени MyiQ2 (BIORAD). Кривые, выраженные с помощью отрицательной первой производной (-d(RFU)/dT) кривых плавления, получали с помощью программного обеспечения iQ5 v2.1 (BIORAD). Затем данныеMelting temperature measurements of T _m were performed using differential scanning fluorometry (DSF). Samples were diluted in D-PBS buffer (Invitrogen) to a final concentration of 0.2 μg/μl, including 4X stock solution of SYPRO-Orange dye (Invitrogen, 5000X stock solution in DMSO) in D-PBS, in white half-lined 96 well plates (BIORAD). All measurements were performed in duplicate using a MyiQ2 real-time PCR instrument (BIORAD). Curves expressed using the negative first derivative (-d(RFU)/dT) of melt curves were generated using iQ5 v2.1 software (BIORAD). Then the data

- 83 040589 экспортировали в Excel для определения Tm и графического представления.- 83 040589 exported to Excel for Tm determination and graphical representation.

Температуру плавления Tm и температуру начала агрегации (T_agg) также измеряли с помощью статического светорассеяния (SLS) с применением прибора Unit (Unchained Labs). 9 мкл каждого образца загружали неразбавленными в систему с несколькими кюветами. Затем образцы нагревали от 20°С до 95°С со скоростью нагревания 0, 3°С/мин. Барицентрическое среднее (ВСМ) спектров флуоресценции триптофана использовали для измерения кривой плавления белка и определения значений Tm. Сигнал статического светорассеяния (SLS) при 266 нм использовали для измерения кривой агрегации и определения T_agg. Анализ данных выполняли с помощью программного обеспечения для анализа Unit v2.1.Melting point Tm and aggregation onset temperature (T _agg ) were also measured by static light scattering (SLS) using a Unit (Unchained Labs). 9 μl of each sample was loaded undiluted into a multi-cuvettes system. The samples were then heated from 20°C to 95°C at a heating rate of 0.3°C/min. The barycentric mean (BCM) of the tryptophan fluorescence spectra was used to measure the protein melt curve and determine Tm values. The static light scattering signal (SLS) at 266 nm was used to measure the aggregation curve and determine T _agg . Data analysis was performed using Unit v2.1 analysis software.

Результатыresults

Разрабатывали новую стратегию для повышения эффективности нейтрализующих антител против HIV-1, одновременно ограничивая вероятность увеличения вирусной нагрузки из-за высокого различия последовательностей и/или частоты мутации вируса. Эта стратегия предусматривала получение триспецифических связывающих белков, содержащих четыре полипептида, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают три различных эпитопа на гликопротеине Env HIV (фиг. 1). Каждый антигенсвязывающий участок содержал домен V_H и V_L от различных нейтрализующих антител к HIV-1, которые нацеливаются на различные эпитопы гликопротеина Env. Триспецифические связывающие белки содержали первую пару полипептидов, которые содержали два вариабельных домена, характеризующиеся перекрестной ориентацией, которые образовывали два различных антигенсвязывающих участка (называемые форматом Ig CODV), и вторую пару полипептидов, каждый из которых содержал по одному вариабельному домену, которые образовывали третий антигенсвязывающий участок (фиг. 1А и 1В).A novel strategy was developed to increase the effectiveness of neutralizing antibodies against HIV-1 while limiting the likelihood of an increase in viral load due to high sequence differences and/or mutation rates of the virus. This strategy involved the production of trispecific binding proteins containing four polypeptides that form three antigen-binding sites that specifically bind three different epitopes on the HIV Env glycoprotein (FIG. 1). Each antigen binding site contained the V _H and V _L domains from different anti-HIV-1 neutralizing antibodies that target different epitopes of the Env glycoprotein. The trispecific binding proteins contained a first pair of polypeptides that contained two cross-oriented variable domains that formed two different antigen-binding sites (referred to as the Ig CODV format) and a second pair of polypeptides that each contained one variable domain that formed a third antigen-binding site. (FIGS. 1A and 1B).

Первая пара полипептидов (которые содержали два вариабельных домена) содержала первый полипептид, имеющий структуру V_L2-линкер-V_L1-линкер-константный домен легкой цепи иммуноглобулина, и второй полипептид, имеющий структуру V_H1-линкер-V_H2-линкер-C_H1 иммуноглобулина, шарнир, константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи, приводя к образованию пары полипептидов, которые характеризовались перекрестной ориентацией, образующей два различных антигенсвязывающих участка: V_H1V_L1 и V_H2-V_L2 (фиг. 1С и 1D, см. легкие и тяжелые цепи В). Вторая пара полипептидов (каждый из которых содержал один вариабельный домен) содержала первый полипептид, имеющий структуру V_H3-C_H1иммуноглобулина, шарнир, константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи, и второй полипептид, имеющий структуру V_L3-константный домен легкой цепи иммуноглобулина, приводя к образованию пары полипептидов, которые образовывали третий антигенсвязывающий участок: V_H3-V_L3 (фиг. 1С и 1D, см. легкие и тяжелые цепи А). Кроме того, триспецифические связывающие белки конструировали таким образом, чтобы они содержали мутацию LS. Кроме того, триспецифические связывающие белки конструировали таким образом, что в одном связывающем белке один домен C_H3 содержал мутацию выступа, а другой домен CH3 содержал мутацию впадины для облегчения гетеродимеризации тяжелых цепей (фиг. 1).The first pair of polypeptides (which contained two variable domains) contained a first polypeptide having the structure V _L2 -linker-V _L1 -linker-immunoglobulin light chain constant domain and a second polypeptide having the structure V _H1 -linker-V _H2 -linker-C _H1 immunoglobulin, hinge, heavy chain C _H2 and C _H3 constant domains, resulting in a pair of polypeptides that were cross-oriented to form two different antigen-binding sites: V _H1 V _L1 and V _H2 -V _L2 (FIGS. 1C and 1D, see light and heavy chains B. The second pair of polypeptides (each containing one variable domain) contained the first polypeptide having the structure V _H3 -C _H1 immunoglobulin, hinge, C _H2 and C _H3 constant domains of the heavy chain, and the second polypeptide having the structure V _L3 - light chain constant domain immunoglobulin, resulting in a pair of polypeptides that formed a third antigen binding site: V _H3 -V _L3 (FIGS. 1C and 1D, see light and heavy chains A). In addition, trispecific binding proteins were designed to contain the LS mutation. In addition, trispecific binding proteins were designed such that in one binding protein, one C _H3 domain contained a bulge mutation and the other CH3 domain contained a trough mutation to facilitate heavy chain heterodimerization (FIG. 1).

С помощью вышеописанного подхода к разработке тривалентных связывающих белков получали три триспецифических связывающих белка (связывающие белки 2, 3 и 24). Эти триспецифические связывающие белки создавали посредством привития на каркас триспецифического связывающего белка доменов VH и VL, выделенных из антител, нацеливающихся на три различные эпитопа на гликопротеине Env HIV-1: Ab к MPER (нацеливающееся на эпитоп MPER на gp41), Ab b к CD4BS (нацеливающееся на CD4-связывающий участок на gp120) и Ab а, направленного на V1/V2 (нацеливающееся на домен V1/V2 на gp120). Связывающий белок 2 конструировали таким образом, что первая пара полипептидов (которые образовывали два антигенсвязывающих участка) нацеливалась на эпитопы MPER и V1/V2 гликопротеина Env HIV-1, и вторая пара полипептидов (которые образовывали один антигенсвязывающий участок) нацеливалась на эпитоп CD4BS гликопротеина Env HIV-1 (связывающий белок 2 = MPER х V1/V2/CD4BS). Связывающий белок 3 конструировали таким образом, что первая пара полипептидов (которые образовывали два антигенсвязывающих участка) нацеливалась на эпитопы V1/V2 и MPER гликопротеина Env HIV-1, и вторая пара полипептидов (которые образовывали один антигенсвязывающий участок) нацеливалась на эпитоп CD4BS гликопротеина Env HIV-1 (связывающий белок 3=V1/V2 х MPER/CD4BS). Связывающий белок 24 конструировали таким образом, что первая пара полипептидов (которые образовывали два антигенсвязывающих участка) нацеливалась на эпитопы V1/V2 и CD4BS гликопротеина Env HIV-1, и вторая пара полипептидов (которые образовывали один антигенсвязывающий участок) нацеливалась на эпитоп MPER гликопротеина Env HIV-1 (связывающий белок 24=V1/V2 х CD4BS/MPER). Три триспецифических связывающих белка, а также их исходные антитела очищали на смоле с белком А для аффинной хроматографии (фиг. 2А и 3А) с последующим проведением эксклюзионной хроматографии (фиг. 2В и 3В) с получением мономерных белков, подходящих для дальнейшего определения характеристик. Все три триспецифических связывающих белка были стабильными и образовывали мономеры с высокой частотой.Using the approach described above to design trivalent binding proteins, three trispecific binding proteins (binding proteins 2, 3 and 24) were generated. These trispecific binding proteins were constructed by grafting onto a trispecific binding protein scaffold the VH and VL domains derived from antibodies targeting three different epitopes on the HIV-1 Env glycoprotein: Ab to MPER (targeting the MPER epitope on gp41), Ab b to CD4BS ( targeting the CD4 binding site on gp120) and Ab a targeting V1/V2 (targeting the V1/V2 domain on gp120). Binding protein 2 was designed such that the first pair of polypeptides (which formed two antigen-binding sites) targeted the MPER and V1/V2 epitopes of the HIV-1 Env glycoprotein, and the second pair of polypeptides (which formed one antigen-binding site) targeted the CD4BS epitope of the HIV Env glycoprotein -1 (binding protein 2 = MPER x V1/V2/CD4BS). Binding protein 3 was designed such that the first pair of polypeptides (which formed two antigen-binding sites) targeted the V1/V2 and MPER epitopes of the HIV-1 Env glycoprotein, and the second pair of polypeptides (which formed one antigen-binding site) targeted the CD4BS epitope of the HIV Env glycoprotein -1 (binding protein 3=V1/V2 x MPER/CD4BS). Binding protein 24 was designed such that the first pair of polypeptides (which formed two antigen-binding sites) targeted the V1/V2 and CD4BS epitopes of the HIV-1 Env glycoprotein, and the second pair of polypeptides (which formed one antigen-binding site) targeted the MPER epitope of the HIV Env glycoprotein -1 (binding protein 24=V1/V2 x CD4BS/MPER). The three trispecific binding proteins, as well as their parental antibodies, were purified on protein A resin for affinity chromatography (FIGS. 2A and 3A) followed by size exclusion chromatography (FIGS. 2B and 3B) to obtain monomeric proteins suitable for further characterization. All three trispecific binding proteins were stable and formed monomers at a high frequency.

Для исследования возможности разработки связывающих белков, нацеливающихся на два различных эпитопа белка Env HIV-1 (вместо трех), биспецифические связывающие белки разрабатывали на основе вышеупомянутого формата Ig CODV (см. WO 2012/135345) с применением двух различных до- 84 040589 менов VH и VL от одних и тех же исходных антител, используемых для получения триспецифических связывающих белков. Однако биспецифические связывающие белки с этими конкретными вариабельными доменами не очищались столь же хорошо, как мономеры, и демонстрировали значительно повышенное образование агрегатов по сравнению с соответствующими триспецифическими связывающими белками (фиг. 4А и 4В).To explore the possibility of designing binding proteins that target two different epitopes of the HIV-1 Env protein (instead of three), bispecific binding proteins were designed based on the aforementioned CODV Ig format (see WO 2012/135345) using two different VH domains. and VL from the same parent antibodies used to generate trispecific binding proteins. However, the bispecific binding proteins with these particular variable domains were not purified as well as the monomers and showed significantly increased aggregate formation compared to the corresponding trispecific binding proteins (FIGS. 4A and 4B).

Затем аффинность связывания очищенных триспецифических связывающих белков (и их исходных антител) измеряли в отношении эпитопов на gp41 и gp120 гликопротеина Env HIV-1. Сначала аффинность связывания в отношении gp41 измеряли для трех триспецифических связывающих белков, а также исходного антитела к MPER с помощью анализа Biacore с применением MPER-связывающего пептида (фиг. 5). Рассчитанная аффинность связывания для антитела к MPER составляла 18,7 нМ. Неожиданным образом все три триспецифических связывающих белка имели более высокую аффинность в отношении MPER-связывающего пептида, чем исходное антитело (табл. 3), при этом связывающий белок 2 имел примерно в 3,1 раза более высокую аффинность, чем антитело к MPER (6,05 нМ по сравнению с 18,7 нМ соответственно).The binding affinity of the purified trispecific binding proteins (and their parent antibodies) was then measured for epitopes on gp41 and gp120 of the HIV-1 Env glycoprotein. First, binding affinity for gp41 was measured for the three trispecific binding proteins as well as the parent anti-MPER antibody using the Biacore assay using the MPER binding peptide (FIG. 5). The calculated binding affinity for the anti-MPER antibody was 18.7 nM. Surprisingly, all three trispecific binding proteins had a higher affinity for the MPER binding peptide than the parent antibody (Table 3), with binding protein 2 having approximately 3.1-fold higher affinity than the anti-MPER antibody (6, 05 nM compared to 18.7 nM, respectively).

Таблица 3. Показатели аффинности в отношении MPER-связывающего пептидаTable 3 Affinity scores for MPER binding peptide

Антител о Antibody Анали т Anal t ka (1/Mc) ka (1/Mc) kd (1/c) kd (1/c) Rmax (RU) Rmax (RU) KA (1/M) KA (1/M) KD (M) KD(M) Хи2 Chi2 MW MPER (кДа) MW MPER (kDa) АЬ к MPER AB k MPER Gp41- MPER JPT Gp41- MPER JPT 5,85E+ 04 5.85E+ 04 1,09E -03 1.09E -03 47,5 47.5 5, 35E + 07 5.35E +07 1,87E- 08 1.87E- 08 0, 55 0.55 5, 25 5, 25 Связыва ющий белок 2 Binding protein 2 Gp41MPER JPT Gp41MPER JPT 1,15E+ 05 1.15E+ 05 6, 97E -04 6.97E -04 29, 0 29.0 1, 65E + 08 1.65E +08 6,05E- 09 6.05E- 09 0,27 0.27 2,29 2.29 Связыва ющий белок 3 Связыва ющий белок 24 Binding protein 3 Binding protein 24 Gp41MPER JPT Gp41MPER JPT Gp41MPER JPT Gp41MPER JPT 4,67E+ 04 6,28E+ 04 4.67E+ 04 6.28E+ 04 7,7 9E -04 8, 0 6E -04 7.79E -04 8.06E -04 38,5 35, 5 38.5 35.5 6 , 00E + 07 7 , 80E + 07 6,00E +07 7, 80E +07 1,67E08 1,28E08 1.67E08 1.28E08 0,41 0,48 0.41 0.48 5, 14 5, 24 5, 14 5, 24

Аналогично, аффинность связывания в отношении CD4-связывающего участка на gp120 измеряли для трех триспецифических связывающих белков, а также исходного антитела к CD4BS с помощью анализа Biacore (фиг. 6). Все три триспецифических связывающих белка имели аналогичную аффинность в отношении CD4-связывающего участка по сравнению с исходным антителом (табл. 4).Similarly, binding affinity for the CD4 binding site on gp120 was measured for the three trispecific binding proteins as well as the parent anti-CD4BS antibody using the Biacore assay (FIG. 6). All three trispecific binding proteins had similar affinity for the CD4 binding site compared to the parent antibody (Table 4).

Таблица 4. Показатели аффинности в отношении CD4BS-связывающего участкаTable 4 Affinity scores for the CD4BS binding site

Антитело Antibody ka (1/Мс) ka (1/ms) kd (1/с) kd (1/s) Rmax (RU) Rmax (RU) KD (Μ) KD (Μ) Хи2 Chi2 Ab b к CD4BS Ab b to CD4BS 2,79Е+05 2.79E+05 2,32Е-04 2.32E-04 31,4 31.4 8,ЗОЕ-10 8,ZOE-10 1, 17 1, 17 Связывающий белок 2 Contact protein 2 2,31Е+05 2.31E+05 2,41Е-04 2.41Е-04 34,0 34.0 1,04Ε-09 1.04Ε-09 0,74 0.74 Связывающий белок 3 Binding protein 3 7,58Е+04 7.58E+04 2,75Е-04 2.75Е-04 38,2 38.2 3,63Ε-09 3.63Ε-09 0, 19 0.19 Связывающий белок 24 Contact protein 24 1,46Е+05 1.46E+05 2,52Е-04 2.52E-04 41, 6 41.6 1,73Ε-09 1.73Ε-09 0,38 0.38

Таким образом, триспецифические связывающие белки были способны связывать оба из исследуемых целевых эпитопов на гликопротеине Env HIV-1 (табл.5). Более того, все три триспецифических связывающих белка связывали целевые эпитопы со значениями аффинности, примерно равными или превышающими значения аффинности их исходных антител. Аффинность связывания Ab а, направленного на V1/V2, а также связывающих участков Ab а, направленного на V1/V2, в трех триспецифическихThus, the trispecific binding proteins were able to bind both of the investigated target epitopes on the HIV-1 Env glycoprotein (Table 5). Moreover, all three trispecific binding proteins bound the target epitopes with affinities approximately equal to or greater than those of their parent antibodies. Binding affinity of Ab a directed to V1/V2 as well as binding sites of Ab a directed to V1/V2 in three trispecific

- 85 040589 связывающих белках 2, 3 и 24 нельзя было определить с помощью анализа Biacore, поскольку для этого требовался специфический белковый антиген gp120, который был недоступен.- 85 040589 binding proteins 2, 3 and 24 could not be determined using the Biacore assay because it required the specific protein antigen gp120, which was not available.

Таблица 5. Краткое описание связывающих способностей исследуемых связывающих белковTable 5. Brief description of the binding abilities of the studied binding proteins

Образец Sample Связывается ли с др120? Does it communicate with dr120? Связывается ли с др41? Does it communicate with dr41? АЬ к MPER AB to MPER Нет No Да Yes АЬ Ь к CD4BS ab b to CD4BS Да Yes Нет No АЬ а, направленное на VI/V2 AB a, aimed at VI/V2 Нет No Нет No Связывающий белок 2 Contact protein 2 Да Yes Да Yes Связывающий белок 3 Contact protein 3 Да Yes Да Yes Связывающий белок 24 Contact protein 24 Да Yes Да Yes

Биофизические свойства исследовали для триспецифических связывающих белков и исходных антител (табл. 6). Все из исследуемых белков имели аналогичные значения стабильности и ограниченные способности образовывать агрегаты.Biophysical properties were examined for trispecific binding proteins and parent antibodies (Table 6). All of the studied proteins had similar stability values and limited ability to form aggregates.

Таблица 6. Конформационная стабильность/агрегация связывающих белковTable 6. Conformational stability/aggregation of binding proteins

Образец Sample Т_т в DSF (°C)T _t in DSF (°C) Т_т внутреннего АА Fluo (°C)T _t Internal AA Fluo (°C) Т_адд в SLS при 266 нм (°C)T _add in SLS at 266 nm (°C) АЬ к MPER AB to MPER 69/75 69/75 68 68 71 71 АЬ Ь к CD4BS AB b k CD4BS 69 69 66 66 68 68 АЬ а, направленное на VI/V2 AB a directed to VI/V2 69 69 64 64 67 67 Связывающий белок 2 Contact protein 2 60/70 60/70 54 54 58 58 Связывающий белок 3 Binding protein 3 57/70 57/70 55 55 56 56 Связывающий белок 24 Contact protein 24 56/71 56/71 53 53 54 54

Эти эксперименты показали, что стабильные мономерные триспецифические связывающие белки, нацеливающиеся на три различных эпитопа на гликопротеине Env HIV-1, можно конструировать и эффективно очищать. Кроме того, триспецифические связывающие белки сохраняли свою способность связывать свои целевые эпитопы, имея аналогичную или повышенную аффинность по сравнению с их родительскими антителами. Наконец, триспецифические связывающие белки имели подходящие биофизические свойства и характеризовались значительно меньшей агрегацией, чем соответствующие биспецифические связывающие белки.These experiments showed that stable monomeric trispecific binding proteins targeting three different epitopes on the HIV-1 Env glycoprotein can be engineered and efficiently purified. In addition, the trispecific binding proteins retained their ability to bind their target epitopes with a similar or increased affinity compared to their parent antibodies. Finally, the trispecific binding proteins had suitable biophysical properties and exhibited significantly less aggregation than the corresponding bispecific binding proteins.

Пример 2. Определение характеристик связывающих белковExample 2 Characterization of Binding Proteins

С учетом успеха при разработке трех триспецифических связывающих белков с подходящими биофизическими свойствами и связывающими способностями (как описано в примере 1) разрабатывали и исследовали 21 дополнительный триспецифический белок. В экспериментах, описанных в данном документе, изучали способность 2 4 триспецифических связывающих белков нейтрализовать HIV-1 in vitro и фармакокинетические свойства ряда этих триспецифических связывающих белков in vivo.Based on the success in developing three trispecific binding proteins with suitable biophysical properties and binding abilities (as described in Example 1), 21 additional trispecific proteins were developed and tested. The experiments described herein examined the ability of 24 trispecific binding proteins to neutralize HIV-1 in vitro and the pharmacokinetic properties of a number of these trispecific binding proteins in vivo.

Анализы нейтрализации выполняли с помощью анализа TZM-bl, в котором измеряли нейтрализацию как функцию от снижения экспрессии репортерного гена люциферазы светлячка (Luc), регулируемого Tat HIV-1, после одного цикла инфицирования Env-псевдотипированными вирусами. Анализы вы- 86 040589 полняли, как описано в Marcella Sarzotti-Kelsoe et al., J. Immunological Methods, 409:131-146 (2014). Результаты нейтрализации для различных антител показаны в табл. 8-10.Neutralization assays were performed using the TZM-bl assay, which measured neutralization as a function of reduction in HIV-1 Tat-regulated firefly luciferase (Luc) reporter gene expression after one round of infection with Env pseudotyped viruses. Assays were performed as described in Marcella Sarzotti-Kelsoe et al., J. Immunological Methods, 409:131-146 (2014). The results of neutralization for various antibodies are shown in table. 8-10.

СпособыWays

Получение Env-псевдотипированных вирусовObtaining Env-Pseudotyped Viruses

Аналитическое количество Env-псевдотипированных вирусов получали в клетках 293Т/17 путем котрансфекции двумя плазмидами: плазмидой, экспрессирующей Env, и плазмидой, экспрессирующей весь геном HIV-1, за исключением Env. С помощью котрансфекции этими плазмидами получали инфекционные псевдовирусные частицы, которые были способны доставлять ген Tat в целевые клетки, однако инфицирование этими псевдовирусами само по себе не могло привести к образованию инфекционного вирусного потомства.Analytical amounts of Env-pseudotyped viruses were generated in 293T/17 cells by co-transfection with two plasmids: a plasmid expressing Env and a plasmid expressing the entire HIV-1 genome except for Env. Co-transfection with these plasmids produced infectious pseudoviral particles that were capable of delivering the Tat gene to target cells, but infection with these pseudoviruses alone could not result in infectious viral progeny.

Анализ нейтрализации вирусовVirus Neutralization Assay

Нейтрализацию инфекции HIV с применением клеток TZM-bl (также известных как клетки JC53BL-13) выполняли, как описано ранее (Marcella Sarzotti-Kelsoe et al., J. Immunological Methods, 409:131-146 (2014)). Вкратце, один цикл инфицирования с помощью Env-псевдотипированных вирионов HIV-1 осуществляли в клетках TZM-bl (CXCR-4-положительный клон клеток HeLa). Клетки TZM-bl конструировали с возможностью экспрессии CD4 и CCR5 и содержания интегрированных репортерных генов люциферазы светлячка и β-галактозидазы Е. coli под контролем длинного концевого повтора HIV. Экспрессию репортерного гена индуцировали in trans с помощью вирусного белка Tat (доставляемого с помощью псевдотипированных вирусов) вскоре после одного цикла инфицирования. Люциферазную активность определяли количественно в виде относительных световых единиц (RLU), и она была прямо пропорциональна числу инфекционных вирусных частиц, присутствующих в исходном инокуляте, в пределах широкого диапазона значений. Нейтрализацию измеряли как функцию от снижения экспрессии Tat-регулируемого репортерного гена люциферазы светлячка (Luc) после введения различных концентраций указанных связывающих белков. Титры нейтрализации определяли в виде разведения белка, при котором RLU снижались на 80% по сравнению с контрольными лунками с вирусом после вычитания фоновых RLU. Анализ выполняли в 96-луночных планшетах с высокой пропускной способностью, и хорошо изученные эталонные штаммы использовали для однородности в исследованиях.Neutralization of HIV infection using TZM-bl cells (also known as JC53BL-13 cells) was performed as previously described (Marcella Sarzotti-Kelsoe et al., J. Immunological Methods, 409:131-146 (2014)). Briefly, one round of infection with Env-pseudotyped HIV-1 virions was performed in TZM-bl cells (CXCR-4 positive HeLa cell clone). TZM-bl cells were engineered to express CD4 and CCR5 and contain integrated firefly luciferase and E. coli β-galactosidase reporter genes under the control of the HIV long terminal repeat. Reporter gene expression was induced in trans with the Tat viral protein (delivered by pseudotyped viruses) shortly after one round of infection. Luciferase activity was quantified as relative light units (RLU) and was directly proportional to the number of infectious viral particles present in the original inoculum over a wide range of values. Neutralization was measured as a function of decreased expression of the firefly Tat-regulated luciferase (Luc) reporter gene following administration of various concentrations of the indicated binding proteins. Neutralization titers were defined as the protein dilution at which RLUs were reduced by 80% compared to virus control wells after background RLUs were subtracted. The assay was performed in high throughput 96-well plates and well-characterized reference strains were used for assay uniformity.

Фармакокинетические (РК) измеренияPharmacokinetic (PK) measurements

Самок индийских макаков-резусов с весом от 3 до 6 кг случайным образом распределяли на группы в соответствии с весом тела (две макаки на группу), и им внутривенно вводили указанную концентрацию связывающих белков. Кровь собирали у всех животных до инъекции в день 0 и через 30 минут, 6 часов, 1 день, 2 дня, 4 дня, 7 дней, 14 дней, 21 день и 28 дней после инъекции. Концентрацию в сыворотке крови каждого связывающего белка определяли количественно в плазме из собранной крови с помощью анализа ELISA на основе RSC3.Female Indian rhesus monkeys weighing between 3 and 6 kg were randomly assigned to groups according to body weight (two macaques per group) and injected with the indicated concentration of binding proteins intravenously. Blood was collected from all animals before injection on day 0 and 30 minutes, 6 hours, 1 day, 2 days, 4 days, 7 days, 14 days, 21 days and 28 days after injection. The serum concentration of each binding protein was quantified in plasma from the collected blood using an ELISA based on RSC3.

Результаты дополнительный триспецифический связывающий белок, нацеливающийся на три различных эпитопа гликопротеина Env HIV-1, получали и очищали, как описано в примере 1. Этот 21 дополнительный триспецифический связывающий белок (связывающие белки 1 и 4-23) создавали посредством привития на каркас триспецифического связывающего белка доменов V_H и V_L, выделенных из антител, нацеливающихся на различные эпитопы HIV-1 на гликопротеине Env HIV-1: антител к MPER Ab а к MPER и Ab b к MPER (нацеливающихся на эпитоп MPER на gp41), антител к CD4BS Ab а к CD4BS и Ab b к CD4BS (нацеливающихся на CD4-связывающий участок на gp120), антител к V1/V2 Ab а, направленного на V1/V2, и Ab b, направленного на V1/V2, (нацеливающихся на домен V1/V2 на gp120), и антитела к V3 Ab, направленного на V3 (нацеливающегося на петлю V3 на gp120) (табл. 7).Results An additional trispecific binding protein targeting three different epitopes of the HIV-1 Env glycoprotein was generated and purified as described in Example 1. These 21 additional trispecific binding proteins (binding proteins 1 and 4-23) were generated by grafting the trispecific binding protein onto the scaffold V _H and V _L domains isolated from antibodies targeting various HIV-1 epitopes on the HIV-1 Env glycoprotein: antibodies to MPER Ab a to MPER and Ab b to MPER (targeting the MPER epitope on gp41), antibodies to CD4BS Ab a to CD4BS and Ab b to CD4BS (targeting the CD4-binding site on gp120), antibodies to V1/V2 Ab a directed to V1/V2 and Ab b directed to V1/V2 (targeting the V1/V2 domain on gp120), and an anti-V3 Ab directed to V3 (targeting the V3 loop on gp120) (Table 7).

- 87 040589- 87 040589

Таблица 7. Состав эпитоп-связывающих участков триспецифических связывающих белковTable 7 Composition of epitope-binding regions of trispecific binding proteins

Связывающий белок Binding protein Эпитоп-связывающий участок epitope-binding site 1 1 MPER х V1/V2/CD4BS MPER x V1/V2/CD4BS направленный directed на on 2 2 MPER х V1/V2/CD4BS MPER x V1/V2/CD4BS направленный directed на on 3 3 направленный MPER/CD4BS directed MPER/CD4BS на VI/V2 on VI/V2 X X 4 4 MPER х V1/V2/CD4BS MPER x V1/V2/CD4BS направленный directed на on 5 5 MPER х V3/CD4BS MPER x V3/CD4BS направленный directed на on 6 6 направленный MPER/CD4BS directed MPER/CD4BS на VI/V2 on VI/V2 X X 7 7 направленный направленный directional directional на V3 на V1/V2/CD4BS on V3 on V1/V2/CD4BS X X

- 88 040589- 88 040589

8 8 MPER х направленный MPER x directional на on V1/V2/CD4BS V1/V2/CD4BS 9 9 MPER х направленный V1/V2/CD4BS MPER x directional V1/V2/CD4BS на on 10 10 направленный на VI/V2 MPER/CD4BS directed to VI/V2 MPER/CD4BS X X 11 eleven MPER х направленный V1/V2/CD4BS MPER x directional V1/V2/CD4BS на on 12 12 MPER х направленный V3/CD4BS MPER x directional V3/CD4BS на on 13 13 MPER х направленный V3/направленный на VI/V2 MPER x directional V3/directed to VI/V2 на on 14 14 направленный на VI/V2 MPER/CD4BS directed to VI/V2 MPER/CD4BS X X 15 15 MPER х направленный V3/направленный на VI/V2 MPER x directional V3/directed to VI/V2 на on 16 16 MPER х направленный V3/CD4BS MPER x directional V3/CD4BS на on 17 17 направленный на VI/V2 направленный на V3/CD4BS directed to VI/V2 directed to V3/CD4BS X X 18 18 направленный на V3 MPER/CD4BS aimed at V3 MPER/CD4BS X X 19 19 направленный на V3 направленный на VI/V2/MPER aimed at V3 directed to VI/V2/MPER X X 20 20 направленный на V3 направленный на V1/V2/CD4BS aimed at V3 directed to V1/V2/CD4BS X X 21 21 MPER х СВ4ВЭ/направленный VI/V2 MPER x SV4VE/directional VI/V2 на on 22 22 CD4BS х MPER/направленный VI/V2 CD4BS x MPER/directional VI/V2 на on 23 23 CD4BS х направленный VI/V2/MPER CD4BS x directed VI/V2/MPER на on 24 24 направленный на VI/V2 CD4BS/MPER directed to VI/V2 CD4BS/MPER X X

Способности к нейтрализации вирусов у пяти из триспецифических связывающих белков (и их исходных антител) при различных концентрациях исследовали в отношении панели из 208 различных Envпсевдотипированных вирусов HIV-1 (табл.8). Опосредованную связывающими белками нейтрализацию изолятов псевдотипированного HIV-1 измеряли с помощью анализа репортерного гена люциферазы светлячка ΤΖΜ-bl. Ингибирующую дозу каждого связывающего белка рассчитывали для каждого псевдотипированного вируса в виде разведения, которое обеспечивало 80% снижение люминесценции (ICgo) после инфекции. Неожиданным образом, геометрические средние ICgo, рассчитанные для каждого из исследуемых триспецифических связывающих белков, были ниже, чем таковые у исходных антител, что указывало на то, что эти триспецифические связывающие белки были более активными в отношении нейтрализации псевдотипированного HIV-1, чем их исходные нейтрализующие антитела.The virus neutralizing abilities of five of the trispecific binding proteins (and their parent antibodies) at various concentrations were examined against a panel of 208 different Env pseudotyped HIV-1 viruses (Table 8). Binding protein-mediated neutralization of pseudotyped HIV-1 isolates was measured using the firefly luciferase ΤΖΜ-bl reporter gene assay. The inhibitory dose of each binding protein was calculated for each pseudotyped virus as a dilution that provided an 80% reduction in luminescence (ICgo) after infection. Surprisingly, the geometric mean ICgos calculated for each of the trispecific binding proteins tested were lower than those of the parent antibodies, indicating that these trispecific binding proteins were more active in neutralizing pseudotyped HIV-1 than their parental neutralizing proteins. antibodies.

-89040589-89040589

Таблица 8. Показатели IC₈₀ в анализе нейтрализации вирусовTable 8. IC ₈₀ Scores in the Virus Neutralization Assay

Связывающий белок Binding protein Исходное антитело parent antibody 15 15 1 1 2 2 19 19 20 20 3 3 АЬ к MPER AB k MPER АЬ а , напр авле иное на V1/V 2 AL but , otherwise on V1/V 2 АЬ, напра вленн ое на V3 AB directed to V3 АЬ Ь к CD4BS AL b to CD4BS АЬ а к CD4BS AL a to CD4BS Число вирусов Number of viruses 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 208 Всего по отношению к нейтрализо ванным Total in relation to neutralized 1С₈₀ <50 мкг/мл1С ₈₀ <50 mcg/ml 190 190 202 202 206 206 198 198 206 206 206 206 203 203 151 151 113 113 202 202 183 183 1С₈₀ <10 мкг/мл1С ₈₀ <10 µg/ml 180 180 199 199 206 206 180 180 206 206 206 206 193 193 149 149 109 109 200 200 175 175 1С₈₀ <1,0 мкг/мл1С ₈₀ <1.0 µg/ml 166 166 169 169 191 191 145 145 188 188 186 186 61 61 133 133 98 98 184 184 108 108 1С₈₀ <0,11С ₈₀ <0.1 122 122 109 109 136 136 80 80 144 144 123 123 10 10 99 99 72 72 79 79 10 10 мкг/мл mcg/ml 1С₈₀ <0,01 мкг/мл1С ₈₀ <0.01 µg/ml 74 74 7 7 70 70 22 22 54 54 47 47 5 5 24 24 26 26 6 6 0 0 % по отношению к нейтрализо ванным % relative to neutralized 1С₈₀ <50 мкг/мл1С ₈₀ <50 mcg/ml 91 91 97 97 99 99 95 95 99 99 99 99 98 98 73 73 54 54 97 97 88 88 1С₈₀ <10 мкг/мл1С ₈₀ <10 µg/ml 87 87 96 96 99 99 87 87 99 99 99 99 93 93 72 72 52 52 96 96 84 84 1С₈₀ <1,0 мкг/мл1С ₈₀ <1.0 µg/ml 80 80 81 81 92 92 70 70 90 90 89 89 29 29 64 64 47 47 88 88 52 52 1С₈₀ <0,1 мкг/мл1С ₈₀ <0.1 µg/ml 59 59 52 52 65 65 38 38 69 69 59 59 5 5 48 48 35 35 38 38 5 5 1С₈₀ <0,01 мкг/мл1С ₈₀ <0.01 µg/ml 36 36 3 3 34 34 11 eleven 26 26 23 23 2 2 12 12 13 13 3 3 0 0 Медианная 1С₈₀ Median 1С ₈₀ 0,0 33 0.0 33 0,0 88 0.0 88 0,0 26 0.0 26 0,1 64 0.1 64 0,0 29 0.0 29 0,0 45 0.0 45 1,69 1.69 0,03 7 0.03 7 0,054 0.054 0,149 0.149 0,780 0.780 Геометриче ское среднее Geometric mean 0,0 33 0.0 33 0,1 35 0.1 35 0,0 28 0.0 28 0,1 99 0.1 99 0,0 34 0.0 34 0,0 51 0.0 51 1,34 1.34 0,06 3 0.06 3 0,057 0.057 0,144 0.144 0,814 0.814

Затем, способности к нейтрализации вирусов у большей панели триспецифических связывающих белков (и их исходных антител) при различных концентрациях исследовали в отношении 20 псевдотипированных вирусов, являющихся представителями 10 различных клад HIV-1 (табл. 9). Триспецифические связывающие белки обеспечивали устойчивую защиту от инфицирования этими 20 вирусами (табл. 10).Next, the virus neutralizing abilities of a large panel of trispecific binding proteins (and their parent antibodies) at various concentrations were examined against 20 pseudotyped viruses representing 10 different HIV-1 clades (Table 9). Trispecific binding proteins provided robust protection against infection by these 20 viruses (Table 10).

- 90 040589- 90 040589

Таблица 9. 20 иллюстративных вирусов, используемых для анализа нейтрализации вирусовTable 9. 20 Illustrative Viruses Used in Virus Neutralization Assays

Вирус Virus Клада Treasure KER2008,12.SG3 KER2008,12.SG3 А A 620345. cl .SG3 620345.cl .SG3 АЕ AE DJ263,8 .SG3 DJ263.8.SG3 AG AG T266-60.SG3 T266-60.SG3 AG AG T278-50.SG3 T278-50.SG3 AG AG BL01.DG.SG3 BL01.DG.SG3 В IN BR07.DG.SG3 BR07.DG.SG3 В IN CNE57.SG3 CNE57.SG3 В IN Н086,8 .SG3 H086.8 .SG3 В IN QH0692,42.SG3 QH0692,42.SG3 В IN SS1196,01.SG3 SS1196.01.SG3 В IN CNE21.SG3 CNE21.SG3 ВС sun 6471.VI.C16.SG3 6471.VI.C16.SG3 С WITH CAP210.E8.SG3 CAP210.E8.SG3 С WITH DU156,12.SG3 DU156,12.SG3 С WITH DU422,01.SG3 DU422,01.SG3 С WITH TV1,29.SG3 TV1,29.SG3 С WITH ZM106,9.SG3 ZM106,9.SG3 С WITH 3817.v2.с59.SG3 3817.v2.c59.SG3 CD CD X2088.c9.SG3 X2088.c9.SG3 G G

Таблица 10. Показатели IC₈₀ в анализе нейтрализации вирусов с 20 иллюстративными вирусамиTable 10. IC ₈₀ scores in a virus neutralization assay with 20 exemplary viruses

Всего по отношению к нейтралиЗ ов анным Total Relative to Neutralization Data % по отношению к нейтралиЗ ов анным % with respect to neutralization data Число вирусов Number viruses 1С₈₀ <50 мкг/мл1С ₈₀ <50 mcg/ml 1С₈₀ <1 мкг/мл1C ₈₀ <1 µg/ml 1С₈₀ <50 мкг/мл1С ₈₀ <50 mcg/ml 1С₈₀ <1 мкг/мл1C ₈₀ <1 µg/ml Медиа иная 1С₈₀ Media other 1C ₈₀ Геометр ическое среднее Geometric mean Связывающий белок 4 Binding protein 4 20 20 17 17 11 eleven 85 85 55 55 0,474 0.474 0,398 0.398 Связывающий белок 5 Binding protein 5 20 20 14 14 11 eleven 70 70 55 55 0, 199 0.199 0,324 0.324 Связывающий белок 6 Binding protein 6 20 20 16 16 9 9 80 80 45 45 0,453 0.453 0,449 0.449 Связывающий белок 7 Binding protein 7 20 20 16 16 9 9 80 80 45 45 0,523 0.523 0,312 0.312 Связывающий белок 8 Contact protein 8 20 20 17 17 12 12 85 85 60 60 0,578 0.578 0,488 0.488 Связывающий белок 9 Binding protein 9 20 20 14 14 9 9 70 70 45 45 0, 836 0.836 0,531 0.531 Связывающий белок 10 Contact protein 10 20 20 16 16 12 12 80 80 60 60 0,222 0.222 0, 173 0.173 Связывающий Contact 20 20 18 18 15 15 90 90 75 75 0,310 0.310 0, 181 0.181

- 91 040589- 91 040589

белок 11 protein 11 Связывающий белок 12 Contact protein 12 20 20 17 17 12 12 85 85 60 60 0,526 0.526 0,566 0.566 Связывающий белок 13 Contact protein 13 20 20 19 19 12 12 95 95 60 60 0,202 0.202 0,189 0.189 Связывающий белок 14 Contact protein 14 20 20 17 17 15 15 85 85 75 75 0,208 0.208 0,088 0.088 Связывающий белок 15 Contact protein 15 20 20 17 17 10 10 85 85 50 50 0,345 0.345 0,378 0.378 Связывающий белок 16 Contact protein 16 20 20 18 18 11 eleven 90 90 55 55 0,228 0.228 0,314 0.314 Связывающий белок 17 Contact protein 17 20 20 17 17 12 12 85 85 60 60 0,086 0.086 0,180 0.180 Связывающий белок 18 Contact protein 18 20 20 15 15 10 10 75 75 50 50 0,536 0.536 0,501 0.501 Связывающий белок 19 Contact protein 19 20 20 18 18 11 eleven 90 90 55 55 0,563 0.563 0,538 0.538 Связывающий белок 20 Contact protein 20 20 20 18 18 14 14 90 90 70 70 0,224 0.224 0,229 0.229 Связывающий белок 21 Contact protein 21 20 20 15 15 9 9 75 75 45 45 0,627 0.627 0,501 0.501 Связывающий белок 2 Contact protein 2 20 20 18 18 13 13 90 90 65 65 0,375 0.375 0,222 0.222 Связывающий белок 22 Contact protein 22 20 20 13 13 8 8 65 65 40 40 0,856 0.856 0,634 0.634 Связывающий белок 23 Contact protein 23 20 20 17 17 6 6 85 85 30 thirty 1,930 1,930 1,129 1.129 Связывающий белок 3 Contact protein 3 20 20 18 18 12 12 90 90 60 60 0,469 0.469 0,287 0.287 Связывающий белок 24 Contact protein 24 20 20 16 16 7 7 80 80 35 35 2,130 2.130 1,054 1.054 АЬ а к MPER AB a k MPER 20 20 16 16 8 8 80 80 40 40 1,007 1.007 0,981 0.981 АЬ Ь к MPER AB b k MPER 20 20 16 16 16 16 80 80 80 80 0,071 0.071 0,024 0.024 АЬ Ь к CD4BS AB b k CD4BS 20 20 15 15 9 9 75 75 45 45 0,181 0.181 0,399 0.399 АЬ а, направленное на VI/V2 AB a, directed to VI/V2 20 20 11 eleven 9 9 55 55 45 45 0,060 0.060 0,094 0.094 АЬ, направленное AB directed 20 20 12 12 10 10 60 60 50 50 0,183 0.183 0,136 0.136 на V3 on V3 АЬ а к CD4BS AB a k CD4BS 20 20 10 10 1 1 50 50 5 5 1,530 1,530 1,811 1.811 АЬ Ь, направленное на VI/V2 AB b directed to VI/V2 20 20 9 9 9 9 45 45 45 45 0,051 0.051 0,039 0.039

Наконец, фармакокинетику (PK) подгруппы триспецифических связывающих белков и исходных антител исследовали у макак-резусов. Вкратце, 10 или 20 мг/кг белков вводили внутривенно самкам макак-резус и выполняли анализы ELISA в плазме из образцов крови, взятых перед инъекцией, и в плазме из образцов крови, взятых во многие моменты времени после инъекции (до 42 дней) (фиг. 7). Все из триспецифических связывающих белков можно было выявить по меньшей мере через 14 дней после IV введения, при этом связывающий белок 1 оставался выявляемым по меньшей мере через 35 дней после инъекции, показывая, что связывающие белки были стабильными in vivo.Finally, the pharmacokinetics (PK) of a subgroup of trispecific binding proteins and parent antibodies were studied in rhesus monkeys. Briefly, 10 or 20 mg/kg proteins were intravenously administered to female rhesus monkeys and ELISA assays were performed on plasma from pre-injection blood samples and on plasma from blood samples taken at multiple time points post-injection (up to 42 days) (Fig. .7). All of the trispecific binding proteins could be detected at least 14 days after IV administration, with binding protein 1 remaining detectable at least 35 days after injection, indicating that the binding proteins were stable in vivo.

- 92 040589- 92 040589

В совокупности эти данные свидетельствовали о том, что можно конструировать триспецифические связывающие белки с широким спектром нейтрализующего действия, которые нацеливаются на три различных эпитопа на гликопротеине Env HIV-1. Эти связывающие белки характеризовались аналогичной или повышенной специфической активностью/намного улучшенными нейтрализующими способностями (спектром действия) по сравнению с исходными нейтрализующими антителами. Кроме того, эти триспецифические связывающие белки, по-видимому, хорошо переносились in vivo. He ограничиваясь теорией, разработка триспецифических связывающих белков с широким спектром нейтрализующего действия, нацеливающихся на несколько эпитопов на HIV, может обеспечивать возможность для получения улучшенного противовирусного препарата по сравнению с моноспецифическими или биспецифическими антителами, поскольку вирусные частицы HIV менее вероятно будут устойчивыми ко всем трем антигенсвязывающим участкам на нейтрализующих триспецифических связывающих белках, чем к одному или двум антигенсвязывающим участкам на моноспецифических или биспецифических нейтрализующих антителах соответственно.Taken together, these data suggested that it was possible to design trispecific binding proteins with a broad spectrum of neutralizing activity that targeted three different epitopes on the HIV-1 Env glycoprotein. These binding proteins had similar or increased specific activity/greatly improved neutralizing abilities (spectrum of action) compared to the original neutralizing antibodies. In addition, these trispecific binding proteins appear to be well tolerated in vivo. Without being limited by theory, the development of broad-spectrum neutralizing trispecific binding proteins targeting multiple HIV epitopes may provide an opportunity for an improved antiviral drug compared to monospecific or bispecific antibodies, since HIV viral particles are less likely to be resistant to all three antigen-binding sites. on neutralizing trispecific binding proteins than to one or two antigen-binding sites on monospecific or bispecific neutralizing antibodies, respectively.

Пример 3. Определение характеристик активаторов Т-клетокExample 3 Characterization of T Cell Activators

Как отмечено выше, Env экспрессируется на поверхности HIV-инфицированных клеток. В связи с этим Env может выступать в качестве мишени антитела для идентификации инфицированных клеток и индуцировать антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплементзависимую цитотоксичность (CDC), приводя к снижению резервуара латентного вируса. В исследованиях, описанных в данном документе, рассматривается разработка новых триспецифических связывающих белков (называемых активаторами Т-клеток), которые содержат три антигенсвязывающих участка, нацеливающиеся на три различных антигена (гликопротеин Env HIV-1, CD3 и CD28). Эти новые белки не только содержали антигенсвязывающие участки от нейтрализующих антител, но также способность связывать эффекторные Т-клетки, приводя их в непосредственную близость с инфицированными целевыми клетками, тем самым индуцируя лизис HIV-инфицированных клеток.As noted above, Env is expressed on the surface of HIV-infected cells. In this regard, Env can act as an antibody target to identify infected cells and induce antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC), leading to a decrease in the reservoir of latent virus. The studies described in this document consider the development of new trispecific binding proteins (termed T-cell activators) that contain three antigen-binding sites that target three different antigens (HIV-1 Env glycoprotein, CD3 and CD28). These new proteins not only contained antigen-binding sites from neutralizing antibodies, but also the ability to bind effector T cells, bringing them into close proximity to infected target cells, thereby inducing lysis of HIV-infected cells.

СпособыWays

Связывающие свойства активаторов Т-клетокBinding properties of T cell activators

Связывающие свойства активаторов Т-клеток измеряли с помощью анализа ELISA с применением конъюгированного с пероксидазой хрена антитела-зонда к Fab для выявления связывания активатора Тклеток с поверхностью планшетов для ELISA, покрытых CD3, CD28 или стабилизированным коровым белком 3 с измененной поверхностью (RSC3) gp120. Человеческий CD3ge-hIgG4 (KIH) (№ по кат.: 03-010051) от Cambridge Biologies, Массачусетс, США; человеческий CD28-hIgG4 (№ по кат.: 03-01-0303) от Cambridge Biologies, Массачусетс, США.The binding properties of T cell activators were measured by an ELISA assay using a horseradish peroxidase conjugated anti-Fab probe antibody to detect binding of the T cell activator to the surface of ELISA plates coated with CD3, CD28 or stabilized resurfaced core protein 3 (RSC3) gp120. Human CD3ge-hIgG4 (KIH) (Cat No: 03-010051) from Cambridge Biologies, Massachusetts, USA; human CD28-hIgG4 (Cat No: 03-01-0303) from Cambridge Biologies, Massachusetts, USA.

Анализ активации Т-клетокT cell activation assay

Активацию CD4 и CD8 Т-клеток измеряли следующим образом: мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) обогащали из лейкоцитарных пленок, полученных от незараженных доноров (банк крови NIH), с применением магнитных гранул (Miltenyi Biotec). Эти клетки совместно культивировали в течение 14-16 ч с неинфицированными или с HIV-1-инфицированными клетками СЕМ в присутствии возрастающих концентраций связывающих белков (0,01-1,0 мкг/мл) с брефельдином А. Затем клетки окрашивали на предмет наличия поверхностной экспрессии Т-клеточных маркеров (CD3, CD4 и CD8) и маркеров активации (CD25 и CD69), с последующим внутриклеточным окрашиванием на предмет наличия цитокинов (IFN-β, TNF-α и IL-2) с помощью антител, конъюгированных с флуоресцентной меткой (BD Biosciences, eBiosciences, Biolegend). Число CD4 и CD8 Т-клеток, экспрессирующих каждый цитокин или маркер активации, определяли с помощью прогона образцов на проточном цитометре LSRII и анализа данных с помощью программного обеспечения Flowjo (Treeestar).CD4 and CD8 T cell activation was measured as follows: Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were enriched from buffy coats obtained from uninfected donors (NIH blood bank) using magnetic beads (Miltenyi Biotec). These cells were co-cultured for 14-16 h with uninfected or HIV-1 infected CEM cells in the presence of increasing concentrations of binding proteins (0.01-1.0 μg/ml) with brefeldin A. The cells were then stained for the presence of surface expression of T-cell markers (CD3, CD4 and CD8) and activation markers (CD25 and CD69), followed by intracellular staining for the presence of cytokines (IFN-β, TNF-α and IL-2) with antibodies conjugated to a fluorescent label (BD Biosciences, eBiosciences, Biolegend). The number of CD4 and CD8 T cells expressing each cytokine or activation marker was determined by running samples on an LSRII flow cytometer and analyzing the data using Flowjo software (Treeestar).

Подавление уровня экспрессии CD3Suppression of CD3 expression level

Подавление уровня экспрессии CD3 после активации Т-клеток с помощью активаторов Т-клеток измеряли путем окрашивания активированных РВМС неконкурирующим мышиным антителом к CD3 человека и количественно определяли с помощью проточной цитометрии.Suppression of CD3 expression levels after T cell activation with T cell activators was measured by staining activated PBMCs with non-competitive mouse anti-human CD3 antibody and quantified by flow cytometry.

Анализ цитотоксичностиCytotoxicity assay

Цитотоксичность активаторов Т-клеток в отношении клеток CEM-BaL, ACH2 и J1.1 контролировали с помощью анализа проточной цитометрии следующим образом: латентно инфицированные клеточные линии (АСН2, J1.1, OM10) получали из программы NIH AIDS Reagent Program. Активацию этих клеток выполняли с помощью культивирования клеток в присутствии или отсутствии TNF-α (10 нг/мл) в течение 14-16 ч. Активацию измеряли путем определения уровня экспрессии гликопротеина оболочки HIV на клеточной поверхности с помощью проточной цитометрии с применением конъюгированного с аллофикоцианином антитела к Env HIV (2G12). Клетки СЕМ-IIIb, ACH2, J1.1 и ОМ10 метили мембранным красителем РКН-26 (Sigma) и использовали в качестве целевых клеток в анализе цитотоксичности. Эти меченые целевые клетки совместно культивировали в течение 14-16 ч при соотношении Е:Т, составляющем 10:1, с обогащенными Т-клетками человека в качестве эффекторных клеток в присутствии возрастающих количеств связывающих белков. Степень клеточного лизиса в целевых клетках определяли путем окрашивания маркером живых/погибших клеток (Life technologies) и измерения числа погибшихCytotoxicity of T cell activators against CEM-BaL, ACH2 and J1.1 cells was monitored by flow cytometry analysis as follows: Latently infected cell lines (ACH2, J1.1, OM10) were obtained from the NIH AIDS Reagent Program. Activation of these cells was performed by culturing the cells in the presence or absence of TNF-α (10 ng/ml) for 14-16 h. to Env HIV (2G12). CEM-IIIb, ACH2, J1.1 and OM10 cells were labeled with PKH-26 membrane dye (Sigma) and used as target cells in the cytotoxicity assay. These labeled target cells were co-cultured for 14-16 hours at an E:T ratio of 10:1 with enriched human T cells as effector cells in the presence of increasing amounts of binding proteins. The degree of cell lysis in target cells was determined by staining with a marker of living/dead cells (Life technologies) and measuring the number of dead

- 93 040589 клеток в популяции меченых целевых клеток путем прогона образцов на проточном цитометре LSRII с последующим анализом с применением программного обеспечения Flowjo (Treestar).- 93,040,589 cells in the labeled target cell population by running samples on an LSRII flow cytometer followed by analysis using Flowjo software (Treestar).

Результатыresults

Изучали потенциал разработки активаторов Т-клеток с антигенсвязывающими участками, нацеливающимися как на поверхностные белки Т-клеток, так и на нейтрализующие эпитопы на HIV-1. Конструировали активаторы Т-клеток, которые содержали два антигенсвязывающих участка, нацеливающиеся на два различных Т-клеточных поверхностных рецептора (CD3 и CD28), и третий антигенсвязывающий участок, нацеливающийся на гликопротеин Env HIV-1 (фиг. 8А и 8В). Кроме того, активаторы Т-клеток конструировали таким образом, чтобы они содержали мутацию LS. Кроме того, активаторы Т-клеток конструировали таким образом, что в одном связывающем белке один домен C_H3 содержал мутацию выступа, а другой домен C_H3 содержал мутацию впадины для облегчения гетеродимеризации тяжелых цепей (фиг. 8А и 8В).The potential for developing T cell activators with antigen binding sites targeting both T cell surface proteins and neutralizing epitopes on HIV-1 was explored. T cell activators were designed that contained two antigen binding sites targeting two different T cell surface receptors (CD3 and CD28) and a third antigen binding site targeting the HIV-1 Env glycoprotein (FIGS. 8A and 8B). In addition, T cell activators were designed to contain the LS mutation. In addition, T cell activators were designed such that in one binding protein, one C _H3 domain contained a bulge mutation and the other C _H3 domain contained a trough mutation to facilitate heavy chain heterodimerization (FIGS. 8A and 8B).

С применением этого подхода конструировали два активатора Т-клеток, которые нацеливались как на поверхностные белки Т-клеток, так и на гликопротеин Env HIV-1 (связывающий белок 32 и Ab b к CD3 х CD28/CD4BS). Эти два активатора Т-клеток создавали посредством привития на каркас триспецифического связывающего белка доменов V_H и V_L, выделенных из исходных антител, нацеливающихся на поверхностные белки Т-клеток CD3 и CD28, и антитела к HIV-1 Ab b к CD4BS (нацеливающегося на CD4-связывающuй участок на gp120). Связывающий белок 32 конструировали таким образом, что первая пара полипептидов (которые образовывали два антигенсвязывающих участка) нацеливалась на Тклеточные поверхностные рецепторы CD28 и CD3, и вторая пара полипептидов (которые образовывали один антигенсвязывающий участок) нацеливалась на эпитоп CD4BS гликопротеина Env HIV-1 (связывающий белок 32=CD28 х CD3/CD4BS). Триспецифический связывающий белок Ab b к CD3 х CD28/CD4BS конструировали таким образом, что первая пара полипептидов (которые образовывали два антигенсвязывающих участка) нацеливалась на Т-клеточные поверхностные рецепторы CD3 и CD28, и вторая пара полипептидов (которые образовывали один антигенсвязывающий участок) нацеливалась на эпитоп CD4BS гликопротеина Env HIV-1 (табл. 11).Using this approach, two T cell activators were constructed that targeted both T cell surface proteins and the HIV-1 Env glycoprotein (anti-CD3 x CD28/CD4BS binding protein 32 and Ab b). These two T cell activators were generated by grafting onto the scaffold a trispecific binding protein of the V _H and V _L domains derived from parental antibodies targeting CD3 and CD28 T cell surface proteins and an anti-HIV-1 Ab b anti-CD4BS antibody (targeting CD4 binding site on gp120). Binding protein 32 was designed such that the first pair of polypeptides (which formed two antigen-binding sites) targeted the CD28 and CD3 T cell surface receptors, and the second pair of polypeptides (which formed one antigen-binding site) targeted the CD4BS epitope of the HIV-1 Env glycoprotein (binding protein 32=CD28 x CD3/CD4BS). The trispecific binding protein Ab b to CD3 x CD28/CD4BS was designed such that the first pair of polypeptides (which formed two antigen-binding sites) targeted the T-cell surface receptors CD3 and CD28, and the second pair of polypeptides (which formed one antigen-binding site) targeted CD4BS epitope of HIV-1 Env glycoprotein (Table 11).

Таблица 11. Формат активаторов Т-клетокTable 11. Format of T cell activators

Формат Format Название конструкции Design name Антиген группы 1 Antigen group 1 Антиген группы 2 Antigen group 2 Антиген группы 3 Antigen group 3 Активаторы Тклеток, триспецифические T cell activators, trispecific АЬ Ь к CD3 х CD28/CD4BS AB b to CD3 x CD28/CD4BS CD4BS CD4BS CD3 CD3 CD28 CD28 Активаторы Тклеток, триспецифические T cell activators, trispecific Связывающий белок 32 Contact protein 32 CD4BS CD4BS CD28 CD28 CD3 CD3 Моноспецифический Monospecific IgG4 к CD4BS IgG4 to CD4BS CD4BS CD4BS CD4BS CD4BS - -

Способность двух активаторов Т-клеток связываться с каждым из трех различных целевых антигенов исследовали с помощью анализа ELISA. Активаторы Т-клеток были способны связывать как CD3, так и CD28 поверхностные белки Т-клеток с помощью участков связывания антигенов CD3 и CD28, находящихся в любой ориентации, в группах биспецифических активаторов Т-клеток (т.е. CD3 х CD28 в случае Ab b к CD3 х CD28/CD4BS или CD28 х CD3 в случае связывающего белка 32). Оба активатора Т-клеток были также способны связываться с gp120 (как измеряли с помощью белка RSC3 HIV-1, варианта gp120 с отсутствующими вариабельными областями V1, V2 и V3) (фиг. 9).The ability of the two T cell activators to bind to each of three different target antigens was examined using an ELISA assay. T cell activators were able to bind both CD3 and CD28 T cell surface proteins with CD3 and CD28 antigen binding sites in any orientation in the bispecific T cell activator groups (i.e. CD3 x CD28 in the case of Ab b to CD3 x CD28/CD4BS or CD28 x CD3 in the case of binding protein 32). Both T cell activators were also able to bind to gp120 (as measured by the HIV-1 RSC3 protein, gp120 variant lacking V1, V2 and V3 variable regions) (FIG. 9).

Затем исследовали влияние обоих активаторов Т-клеток в отношении активности Т-клеток. Инкубация активаторов Т-клеток с моноцитами показала, что активаторы Т-клеток индуцировали устойчивую активацию CD8+ Т-клеток (фиг. 10). Аналогично активаторы Т-клеток были способны индуцировать значительную активацию CD4+ Т-клеток на РВМС в отдельности, или РВМС, инкубированных с HIV-1инфицированными клетками CEM-NKr либо CEM-BaL Т-клеточных линий (фиг. 11). Кроме того, оба активатора Т-клеток снижали уровень экспрессии на клеточной поверхности CD3 на активированных Тклетках (фиг. 12).The effect of both T cell activators on T cell activity was then examined. Incubation of T cell activators with monocytes showed that T cell activators induced sustained activation of CD8+ T cells (FIG. 10). Similarly, T cell activators were able to induce significant activation of CD4+ T cells on PBMCs alone, or PBMCs incubated with HIV-1 infected CEM-NKr or CEM-BaL T cell lines (FIG. 11). In addition, both T cell activators reduced the level of cell surface expression of CD3 on activated T cells (FIG. 12).

Наконец, исследовали способность активаторов Т-клеток индуцировать лизис HIVинфицированных клеток. Активаторы Т-клеток (и биспецифические связывающие белки положительного и отрицательного контроля, нацеливающиеся на CD3 и антиген HIV) инкубировали с HIV-1инфицированными клетками CEM-BaL T-клеточной линии. Инкубация активаторов Т-клеток с инфицированными клетками индуцировала устойчивый лизис клеток в пределах широкого диапазона концентраций (фиг. 13А). Аналогично, инкубация этих активаторов Т-клеток индуцировала лизис латентно инфицированных клеток АСН2 (фиг. 13В), а также клеток J1.1 T-клеточной линии (фиг. 13С). Неожиданным образом активаторы Т-клеток проявляли сопоставимую или лучшую цитотоксическую активность вFinally, the ability of T cell activators to induce lysis of HIV-infected cells was examined. T cell activators (and positive and negative control bispecific binding proteins targeting CD3 and HIV antigen) were incubated with HIV-1 infected CEM-BaL T cell line. Incubation of T cell activators with infected cells induced sustained cell lysis over a wide range of concentrations (FIG. 13A). Similarly, incubation of these T cell activators induced lysis of latently infected ACH2 cells (FIG. 13B) as well as J1.1 T cell line cells (FIG. 13C). Surprisingly, T cell activators showed comparable or better cytotoxic activity in

- 94 040589 отношении линий клеток, инфицированных HIV, вызывающим хроническую и латентную форму инфекции, по сравнению с биспецифическими связывающими белками.- 94 040589 against cell lines infected with HIV, which causes a chronic and latent form of infection, compared with bispecific binding proteins.

В совокупности новые активаторы Т-клеток, описанные в данном документе, сохраняли способность своих родительских антител связывать свои целевые антигены на гликопротеине Env gp120 HIV-1 на HIV-инфицированных клетках, а также подверженные воздействию клеточной поверхности Тклеточные белки CD3 и CD28. Активаторы Т-клеток индуцировали устойчивую активацию CD4+ и CD8+ Т-клеток и снижали уровень поверхностной экспрессии CD3. Наконец, эти активаторы Т-клеток индуцировали значительный лизис HIV-1-инфицированных Т-клеток. Не ограничиваясь теорией, эти активаторы Т-клеток могут обеспечивать новую стратегию для противовирусных терапевтических средств за счет снижения/устранения резервуара латентного вируса посредством вовлечения Т-клеток у пациентов с инфекцией, вызываемой HIV/СПИД.Taken together, the novel T cell activators described herein retained the ability of their parental antibodies to bind their target antigens to the HIV-1 Env gp120 glycoprotein on HIV-infected cells, as well as cell surface exposed T cell proteins CD3 and CD28. T cell activators induced sustained activation of CD4+ and CD8+ T cells and reduced the surface expression of CD3. Finally, these T cell activators induced significant lysis of HIV-1 infected T cells. Without being limited by theory, these T cell activators may provide a new strategy for antiviral therapeutics by reducing/eliminating the latent virus reservoir through T cell recruitment in patients with HIV/AIDS infection.

Несмотря на то, что настоящее изобретение включает различные варианты осуществления, следует понимать, что вариации и модификации будут очевидны специалистам в данной области. Таким образом, предполагается, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие эквивалентные вариации, которые попадают в пределы объема настоящего изобретения. Кроме того, названия разделов, используемые в данном документе, представлены лишь в целях систематизации, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие описываемый объект настоящего изобретения.While the present invention includes various embodiments, it should be understood that variations and modifications will be apparent to those skilled in the art. Thus, the appended claims are intended to cover all such equivalent variations as fall within the scope of the present invention. In addition, the section titles used herein are for systematization purposes only and should not be construed as limiting the subject matter of the present invention in any way.

Каждый вариант осуществления, описанный в данном документе, можно объединять с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления, если четко не указано противоположное. В частности, любой признак или вариант осуществления в качестве предпочтительного или преимущественного может быть объединен с другим признаком или признаками или вариантом осуществления или вариантами осуществления, указанными в качестве предпочтительных или преимущественных, если четко не указано противоположное.Each embodiment described herein may be combined with any other embodiment or embodiments unless clearly indicated to the contrary. In particular, any feature or embodiment as preferred or advantageous may be combined with another feature or features or embodiment or embodiments indicated as being preferred or advantageous, unless expressly stated to the contrary.

Все источники литературы, цитируемые в настоящей заявке, явным образом включены посредством ссылки в данный документ.All sources of literature cited in this application are expressly incorporated by reference into this document.

- 95 040589- 95 040589

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИSEQUENCES

Таблица 1. SEQ ID NO тяжелой и легкой цепи связывающих белков 1-53 и целевые антигены, на которые нацелены связывающие белки.Table 1. SEQ ID NOs of heavy and light chain binding proteins 1-53 and target antigens targeted by the binding proteins.

Связывающий белок Binding protein SEQ ID NO SEQID NO Мишень Target 1 1 4, 4, 3, 1, 3, 1, 2 2 MPER х направленный V1/V2/CD4BS MPER x directional V1/V2/CD4BS на on 2 2 12, 12, 11, 9, 11, 9, 10 10 MPER х направленный V1/V2/CD4BS MPER x directional V1/V2/CD4BS на on 3 3 20, 20, 19, 17, 19, 17, 18 18 направленный на VI/V2 х MPER/CD4BS directed to VI/V2 x MPER/CD4BS 4 4 28, 28, 27, 25, 27, 25, 26 26 MPER х направленный V1/V2/CD4BS MPER x directional V1/V2/CD4BS на on 5 5 36, 36, 35, 33, 35, 33, 34 34 MPER х направленный V3/CD4BS MPER x directional V3/CD4BS на on 6 6 44, 44, 43, 41, 43, 41, 42 42 направленный на VI/V2 х MPER/CD4BS directed to VI/V2 x MPER/CD4BS 7 7 52, 52, 51, 49, 51, 49, 50 50 направленный на V3 х направленный на V1/V2/CD4BS aimed at v3 x directed to V1/V2/CD4BS 8 8 60, 60, 59, 57, 59, 57, 58 58 MPER х направленный V1/V2/CD4BS MPER x directional V1/V2/CD4BS на on 9 9 68, 68, 67, 65, 67, 65 66 66 MPER х направленный MPER x directional на on

- 96 040589- 96 040589

V1/V2/CD4BS V1/V2/CD4BS 10 10 76, 75, 73 76, 75, 73 , 74 .74 направленный на VI/V2 MPER/CD4BS directed to VI/V2 MPER/CD4BS X X 11 eleven 84, 83, 81 84, 83, 81 , 82 .82 MPER х направленный V1/V2/CD4BS MPER x directional V1/V2/CD4BS на on 12 12 92, 91, 89 92, 91, 89 , 90 .90 MPER х направленный V3/CD4BS MPER x directional V3/CD4BS на on 13 13 100, 99, 9' 100, 99, 9' 7, 98 7.98 MPER х направленный V3/направленный на VI/V2 MPER x directional V3/directed to VI/V2 на on 14 14 108, 107, 106 108, 107, 106 105, 105, направленный на VI/V2 х MPER/CD4BS directed to VI/V2 x MPER/CD4BS 15 15 116, 115, 114 116, 115 114 113, 113 MPER х направленный V3/направленный на VI/V2 MPER x directional V3/directed to VI/V2 на on 16 16 124, 123, 122 124, 123 122 121, 121 MPER х направленный V3/CD4BS MPER x directional V3/CD4BS на on 17 17 132, 131, 130 132, 131, 130 129, 129 направленный на VI/V2 х направленный на V3/CD4BS directed to VI/V2 x directed to V3/CD4BS 18 18 140, 139, 138 140, 139, 138 137, 137, направленный на V3 х MPER/CD4BS aimed at v3 x MPER/CD4BS 19 19 148, 147, 146 148, 147, 146 145, 145, направленный на V3 х направленный на VI/V2/MPER aimed at v3 x directed to VI/V2/MPER 20 20 156, 155, 154 156, 155, 154 153, 153, направленный на V3 х направленный на V1/V2/CD4BS aimed at v3 x directed to V1/V2/CD4BS 21 21 164, 163, 162 164, 163, 162 161, 161, MPER х СО4ВЗ/направленный VI/V2 MPER x CO4VZ/directional VI/V2 на on 22 22 172, 171, 170 172, 171, 170 169, 169 CD4BS х MPER/направленный VI/V2 CD4BS x MPER/directional VI/V2 на on 23 23 180, 179, 178 180, 179, 178 177, 177, CD4BS х направленный VI/V2/MPER CD4BS x directed VI/V2/MPER на on 24 24 188, 187, 186 188, 187, 186 185, 185, направленный на VI/V2 х CD4BS/MPER directed to VI/V2 x CD4BS/MPER 25 25 196, 195, 194 196, 195, 194 193, 193, MPER х направленный V1/V2/CD4BS MPER x directional V1/V2/CD4BS на on 26 26 204, 203, 202 204, 203, 202 201, 201, MPER х направленный V1/V2/CD4BS MPER x directional V1/V2/CD4BS на on

- 97 040589- 97 040589

27 27 212, 211, 209, 210 212, 211, 209, 210 MPER x направленный на V1/V2/CD4BS MPER x aimed at V1/V2/CD4BS 28 28 220, 219, 217, 218 220, 219, 217, 218 MPER х направленный на V1/V2/CD4BS MPER x aimed at V1/V2/CD4BS 29 29 228, 227, 225, 226 228, 227, 225, 226 MPER х направленный на V1/V2/CD4BS MPER x aimed at V1/V2/CD4BS 30 thirty 235, 234, 232, 233 235, 234, 232, 233 MPER х направленный на V1/V2/CD4BS MPER x aimed at V1/V2/CD4BS 31 31 243, 242, 240, 241 243, 242, 240, 241 MPER х направленный на V1/V2/CD4BS MPER x aimed at V1/V2/CD4BS 32 32 305, 304, 302, 303 305, 304, 302, 303 CD28 х CD3/CD4BS CD28 x CD3/CD4BS 33 33 313, 312, 310, 311 313, 312, 310, 311 CD28 х CD3/CD4BS CD28 x CD3/CD4BS 34 34 321, 320, 318, 319 321, 320, 318, 319 CD28 х СОЗ/направленный на VI/V2 CD28 x POPs/targeted VI/V2 35 35 329, 328, 326, 327 329, 328, 326, 327 CD28 х СОЗ/направленный на VI/V2 CD28 x POPs/targeted VI/V2 36 36 337, 336, 334, 335 337, 336, 334, 335 CD28 х CD3/CD4BS CD28 x CD3/CD4BS 37 37 345, 344, 342, 343 345, 344, 342, 343 CD28 х CD3/CD4BS CD28 x CD3/CD4BS 38 38 353, 352, 350, 351 353, 352, 350, 351 CD4BS х CD3/CD28 CD4BS x CD3/CD28 39 39 361, 360, 358, 359 361, 360, 358, 359 CD4BS х CD3/CD28 CD4BS x CD3/CD28 40 40 369, 368, 366, 367 369, 368, 366 367 CD3 х CD4BS/CD28 CD3 x CD4BS/CD28 41 41 377, 376, 374, 375 377, 376, 374, 375 CD3 х CD4BS/CD28 CD3 x CD4BS/CD28 42 42 385, 384, 382, 383 385, 384, 382, 383 CD4BS х CD3/CD28 CD4BS x CD3/CD28 43 43 393, 392, 390, 391 393, 392, 390, 391 CD4BS х CD3/CD28 CD4BS x CD3/CD28 44 44 401, 400, 398, 401, 400, 398, CD3 х CD4BS/CD28 CD3 x CD4BS/CD28

- 98 040589- 98 040589

399 399 45 45 409, 408, 406, 407 409, 408, 406, 407 CD3 х CD4BS/CD28 CD3 x CD4BS/CD28 46 46 417, 416, 414, 415 417, 416, 414, 415 направленный на VI/V2 х CD3/CD28 directed to VI/V2 x CD3/CD28 47 47 425, 424, 422, 423 425, 424, 422, 423 направленный на VI/V2 х CD3/CD28 directed to VI/V2 x CD3/CD28 48 48 433, 432, 430, 431 433, 432, 430, 431 CD3 х направленный на V1/V2/CD28 CD3 x directed at V1/V2/CD28 49 49 441, 440, 438, 439 441, 440, 438, 439 CD3 х направленный на V1/V2/CD28 CD3 x directed at V1/V2/CD28 50 50 449, 448, 446, 447 449, 448, 446, 447 направленный на VI/V2 х CD3/CD28 directed to VI/V2 x CD3/CD28 51 51 457, 456, 454, 455 457, 456, 454, 455 направленный на VI/V2 х CD3/CD28 directed to VI/V2 x CD3/CD28 52 52 465, 464, 462, 463 465, 464, 462, 463 CD3 х направленный на V1/V2/CD28 CD3 x directed at V1/V2/CD28 53 53 473, 472, 470, 471 473, 472, 470, 471 CD3 х направленный на V1/V2/CD28 CD3 x directed at V1/V2/CD28

Таблица 2. Последовательности тяжелой и легкой цепей связывающих белков.Table 2. Heavy and light chain binding protein sequences.

Последовательности CDR выделены жирным шрифтом и курсивомCDR sequences are in bold and italics

Аминокислотные последовательности связывающего белка 1 Amino acid sequences of binding protein 1 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmg wlkprgga vnyarplqgr vtmt r dvy s dt a f 1 e 1 r s 11 vdd tavyfetr gkn c dyn wdfeh w g r g t p v i v s s аз_0кд^рзлйр1адз. skstsqqtaalqclvkdvfpepvtvswnsqaltsqvhtfpavlqs Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmg wlkprgga vnyarplqgr vtmt r dvy s dt a f 1 e 1 r s 11 vdd tavyfetr gkn c dyn wdfeh w g r g t p v i v s s az_0kd^rzlyr1adz. skstsqqtaalqclvkdvfpepvtvswnsqaltsqvhtfpavlqs SEQ ID NO: 1 SEQ ID NO: 1 sqlvslssvvtvpssslqtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd sqlvslssvvtvpssslqtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdqvevhnaktkpreeqynstvrvvsvltvlhq shedpevkfnwyvdqvevhnaktkpreeqynstvrvvsvltvlhq dwlnqkeykckvsnkalpapiektiskakqqprepqvctlppsrd dwlnqkeykckvsnkalpapiektiskakqqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslspg gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslspg Легкая цепь А Light chain A EivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprIv iysgstraagipdr f sgsrwgpdynlt isnlesgdf gvyycqrqye EivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprIv iysgstraagipdr f sgsrwgpdynlt isnlesgdf gvyycqrqye SEQ ID NO: 2 SEQ ID NO: 2

- 99 040589- 99 040589

if gqgt kvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska if gqgt kvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgididnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegrwsvdyaesvkgrf tisrdntkntlylemnnvrt edtgууfcartgkyydfwsgypp geeyfqdwgqg11vivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg d t a v у уcaкgskhrlrdyalydddgaInwavdvdylsnlefwqqq tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgididnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegrwsvdyaesvkgrf tisrdntkntlylemnnvrt edtgууfcartgkyydfwsgypp geeyfqdwgqg11vivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg d t a v у уcaкgskhrlrdyalydddgaInwavdvdylsnlefwqqq tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 3 Легкая цепь В Light chain B Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgrdz’nnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt уу cmqgrespwtfgggt kvdikdktht aseltqdpavsvalkqtvtitcrgrdslrshyaswyqkkpgqapvl If ygJcnnzpsgipdrf sgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtrtvaapsvfifppsdeqlksg tasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdsty slsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgrdz’nnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yy cmqgrespwtfgggt kvdikdktht aseltqdpavsvalkqtvtitcrgrdslrshyaswyqkkpgqapvl If ygJcnnzpsgipdrf sgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtrtvaapsvfifppsdeqlksg tasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdsty slsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 4 SEQ ID NO: 4 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 1 Nucleotide sequences of binding protein 1 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 5

- 100 040589- 100 040589

agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgaggcc ctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgaggcc ctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag Легкая Light ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg SEQ ID SEQ ID цепь А circuit A gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt NO: 6 NO: 6

- 101 040589- 101 040589

Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcg ccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa SEQ ID NO: 7 SEQ ID NO: 7

- 102 040589- 102 040589

ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtcta gccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 8 SEQ ID NO: 8 Аминокислотные последовательности связывающего белка 2 Amino acid sequences of binding protein 2 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycar drsygdsswa2 da w g q g 11 ν ν v s aastkqpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlg Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycar drsygdsswa2 da w g q g 11 ν ν v s aastkqpsvfp sskstsggtaalgclvkdyfpepvhtvswnsvl SEQ ID NO: 9 SEQ ID NO: 9

- 103 040589- 103 040589

ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp Я I Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgrsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv 1qffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksqtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsqnsqesvteqdskdstvslsstltlska yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgrsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv 1qffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksqtasvlsvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsqnsqestvvteqdstltskdska SEQ ID NO: 10 SEQ ID NO: 10 dvekhkvyacevthqqlsspvtksfnrqec dvekhkvyacevthqqlsspvtksfnrqec Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytIppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytIppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg SEQ ID NO: 11 SEQ ID NO:11 Легкая цепь В Light chain B dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 12 SEQ ID NO:12 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 2 Binding protein 2 nucleotide sequences

- 104 040589- 104 040589

Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgca aggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc SEQ ID NO: 13 SEQ ID NO:13 Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO:14

- 105 040589- 105 040589

agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcg ccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag SEQ ID NO: 15 SEQ ID NO:15

- 106 040589- 106 040589

gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa SEQ ID NO: 16 SEQ ID NO:16

- 107 040589- 107 040589

agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aaggcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 3 Amino acid sequences of binding protein 3 Тяжелая цепь А heavy circuit A rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g SEQ ID NO: 17 SEQ ID NO:17 Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 18 SEQ ID NO:18 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawm twvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkn tlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqg tlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawm twvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkn tlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqg tlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO:19

- 108 040589- 108 040589

Легкая цепь В Light chain B aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasi scksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdr fsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdi kdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasi scksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdr fsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdi kdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 20 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 3 Nucleotide sequences of binding protein 3 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgca aggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 21

- 109 040589- 109 040589

ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacactacaagaccaccccccctgtgctggacagc Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 22 Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccataccgaggttagactg gtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgc ctgagctgttctgcctccggctttgatttcgataacgcctggatg acctgggtcaggcagcctccaggtaagggactggagtgggtggga agaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaa tctgttaaagggcggtttacaatctcaagggacaataccaagaat caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccataccgaggttagactg gtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgc ctgagctgttctgcctccggctttgatttcgataacgcctggatg acctgggtcaggcagcctccaggtaagggactggagtgggtggga agaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaa tctgttaaagggcggtttacaatctcaagggacaataccaagaat SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 23

- 110 040589- 110 040589

accttgtatttggagatgaacaacgtgagaactgaagacaccgga tattacttctgtgccagaacaggcaaatactacgacttctggtcc ggctatccccctggcgaggaatattttcaagactggggtcaggga acccttgttatcgtgtcctccgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt accttgtatttggagatgaacaacgtgagaactgaagacaccgga tattacttctgtgccagaacaggcaaatactacgacttctggtcc ggctatccccctggcgaggaatattttcaagactggggtcaggga acccttgttatcgtgtcctccgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagc cggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccataccgacttcgtgctgacccag agccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatc gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccataccgacttcgtgctgacccag agccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatc SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 24

- 111 040589- 111 040589

agctgcaagagcagccactccctgatccacggcgaccggaacaac tacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatccccccagctg ctgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtgcccgatада ttttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagc cgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgtatgcagggc agagagagcccctggacctttggccagggcaccaaggtggacatc aaggataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt agctgcaagagcagccactccctgatccacggcgaccggaacaac tacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatccccccagctg ctgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtgcccgatада ttttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagc cgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgtatgcagggc agagagagcccctggacctttggccagggcaccaaggtggacatc aaggataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 4 Amino acid sequences of binding protein 4 Тяжелая цепь А heavy circuit A qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsgqtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctIppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsgqtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctIppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 25 Легкая цепь А Light chain A Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtks fnrgee Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqrdskdksstyslsvystItlskavt dyekhkvt SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 26 Тяжелая цепь В heavy circuit B evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 27

- 112 040589- 112 040589

dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv f Ifppkpkdtlmisrtpevtcvwdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqq nvfscsvmhealhnhytqkslslspg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv f Ifppkpkdtlmisrtpevtcvwdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqq nvfscsvmhealhnhytqkslslspg Легкая цепь В Light chain B dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 28 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 4 Nucleotide sequences of binding protein 4 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg SEQ ID NO: 29 SEQ ID NO: 29

- 113 040589- 113 040589

atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc Легкая цепь А Light chain A Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 30 SEQ ID NO: 30 Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac SEQ ID NO: 31 SEQ ID NO:31

- 114 040589- 114 040589

tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcg tggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate SEQ ID NO: 32 SEQ ID NO:32

- 115 040589- 115 040589

cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 5 Amino acid sequences of binding protein 5 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO:33 Легкая цепь А Light chain A Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO:34

- 116 040589- 116 040589

ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 35 SEQ ID NO:35 Легкая цепь В Light chain B Sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec Sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 36 SEQ ID NO:36 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 5 Nucleotide sequences of binding protein 5 Тяжелая цепь А heavy circuit A Caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca age gcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagcagc Caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca age gcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagcagc SEQ ID NO: 37 SEQ ID NO:37

- 117 040589- 117 040589

aagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgcc ctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagc ggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctct ctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaag acccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggc ccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatg atcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcc cacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtg gaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtacaac agcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggac tggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggcc ctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccag ccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggacgag ctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttc tacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccagccc gagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggc tcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtgg cagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctg cacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc aagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgcc ctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagc ggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctct ctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaag acccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggc ccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatg atcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcc cacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtg gaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtacaac agcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggac tggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggcc ctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccag ccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggacgag ctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttc tacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccagccc gagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggc tcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtgg cagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctg cacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag Легкая Light ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg SEQ ID SEQ ID цепь А circuit A gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt NO: 38 NO:38

- 118 040589- 118 040589

Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcc cggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta SEQ ID NO: 39 SEQ ID NO:39

- 119 040589- 119 040589

aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggccctgcaggcaaccactaccgcagactagagt Легкая цепь В Light chain B tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttca accggggcgag tgt SEQ ID NO: 40 SEQ ID NO:40 Аминокислотные последовательности связывающего белка 6 Amino acid sequences of binding protein 6 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd SEQ ID NO: 41 SEQ ID NO:41

- 120 040589- 120 040589

kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrwsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrwsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg Легкая цепь А Light chain A Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqrdskdksstyslsvystltcvka dyekhgk SEQ ID NO: 42 SEQ ID NO:42 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawm twvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkn tlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqg tlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspg Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawm twvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkn tlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqg tlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 43 SEQ ID NO:43 Легкая цепь В Light chain B Aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasi scksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdr fsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdi kdkthtrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec Aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasi scksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdr fsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdi kdkthtrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 44 SEQ ID NO:44 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 6 Nucleotide sequences of binding protein 6 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc SEQ ID NO: 45 SEQ ID NO:45

- 121 040589- 121 040589

gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccc caagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc Легкая цепь А Light chain A gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg SEQ ID NO: 4 6 SEQ ID NO: 4 6

- 122 040589- 122 040589

gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccataccgaggttagactg gtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgc ctgagctgttctgcctccggctttgatttcgataacgcctggatg acctgggtcaggcagcctccaggtaagggactggagtgggtggga agaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaa tctgttaaagggcggtttacaatctcaagggacaataccaagaat accttgtatttggagatgaacaacgtgagaactgaagacaccgga tattacttctgtgccagaacaggcaaatactacgacttctggtgg ggctatccccctggcgaggaatattttcaagactggggtcaggga acccttgttatcgtgtcctccgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccataccgaggttagactg gtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgc ctgagctgttctgcctccggctttgatttcgataacgcctggatg acctgggtcaggcagcctccaggtaagggactggagtgggtggga agaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaa tctgttaaagggcggtttacaatctcaagggacaataccaagaat accttgtatttggagatgaacaacgtgagaactgaagacaccgga tattacttctgtgccagaacaggcaaatactacgacttctggtgg ggctatccccctggcgaggaatattttcaagactggggtcaggga acccttgttatcgtgtcctccgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcg ccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg SEQ ID NO: 47 SEQ ID NO:47

- 123 040589- 123 040589

acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B Gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccataccgacttcgtgctgacccag agccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatc agctgcaagagcagccactccctgatccacggcgaccggaacaac tacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatccccccagctg ctgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtgcccgataga ttttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagc cgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgtatgcagggc agagagagcccctggacctttggccagggcaccaaggtggacatc aaggataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc Gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccataccgacttcgtgctgacccag agccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatc agctgcaagagcagccactccctgatccacggcgaccggaacaac tacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatccccccagctg ctgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtgcccgataga ttttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagc cgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgtatgcagggc agagagagcccctggacctttggccagggcaccaaggtggacatc aaggataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtcta gccccgtgacc SEQ ID NO: 48 SEQ ID NO:48

- 124 040589- 124 040589

aagagcttcaaccggggcgagtgt aagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 7 Amino acid sequences of binding protein 7 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 4 9 SEQ ID NO: 4 9 Легкая цепь А Light chain A Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqrdskdksstyslsvystltcvka dyekhgk SEQ ID NO: 50 SEQ ID NO: 50 Тяжелая цепь В heavy circuit B qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkgl ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htQvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgq glqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsglts gdtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgq gtavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytIppcrdeltknqvslwclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkgl ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htQvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgq glqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsglts gdtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgq gtavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytIppcrdeltknqvslwclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 51 SEQ ID NO:51 Легкая цепь В Light chain B Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtsdisvapgetariscgek Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtsdisvapgetariscgek SEQ ID NO: 52 SEQ ID NO: 52

- 125 040589- 125 040589

slgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfg ttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkt htrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec slgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfg ttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggtltvldkt htrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvt Нуклеотидные последовательности связывающего белка 7 Nucleotide sequences of binding protein 7 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaagg tgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc SEQ ID NO: 53 SEQ ID NO:53

- 126 040589- 126 040589

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc Легкая цепь А Light chain A gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccatcatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccatcatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 54 SEQ ID NO: 54 Тяжелая цепь В heavy circuit B cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc catacccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc catacccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc SEQ ID NO: 55 SEQ ID NO: 55

- 127 040589- 127 040589

acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc ttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc ttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc Gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc Легкая Light tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag SEQ ID SEQ ID цепь В circuit B ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctccgacatc agcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaag agcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccgga caggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagc ggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagccccttcgga accacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgag gccgactactactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctccgacatc agcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaag agcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccgga caggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagc ggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagccccttcgga accacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgag gccgactactactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaag NO: 56 NO:56

- 128 040589- 128 040589

tgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt tgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 8 Amino acid sequences of binding protein 8 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g SEQ ID NO: 57 SEQ ID NO:57 Легкая цепь А Light chain A Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv SEQ ID NO: 58 SEQ ID NO: 58 Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkg lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrpe dtalyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadn wgqgtmvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkg lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrpe dtalyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadn wgqgtmvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg SEQ ID NO: 59 SEQ ID NO:59

- 129 040589- 129 040589

gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqhepennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqlgvfschmqs Легкая цепь В Light chain B Qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec Qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 60 SEQ ID NO: 60 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 8 Binding protein 8 nucleotide sequences Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac SEQ ID NO: 61 SEQ ID NO:61

- 130 040589- 130 040589

caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag Легкая цепь А Light chain A Tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO:62 Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt SEQ ID NO: 63 SEQ ID NO:63

- 131 040589- 131 040589

gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggct ctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaagg tctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggct ctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B Cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc Cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagcactggcactggt SEQ ID NO: 64 SEQ ID NO:64

- 132 040589- 132 040589

atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctggacaaaacccataccgcatccgaactg actcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtgact attacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcctgg tatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctacgga aagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggcagt gcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccaggct gaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagcggc tccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtcctc gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctggacaaaacccataccgcatccgaactg actcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtgact attacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcctgg tatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctacgga aagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggcagt gcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccaggct gaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagcggc tccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtcctc gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 9 Amino acid sequences of binding protein 9 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 65 SEQ ID NO:65 Легкая цепь А Light chain A Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqrdskdksstyslsvystltcvka dyekhgk SEQ ID NO: 66 SEQ ID NO:66 Тяжелая heavy Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl SEQ ID SEQ ID

- 133 040589- 133 040589

цепь В circuit B ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkg lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrpe dtalyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadn wgqgtmvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgs fflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkg lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrpe dtalyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadn wgqgtmvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgs fflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg NO: 67 NO:67 Легкая цепь В Light chain B qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 68 SEQ ID NO:68 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 9 Nucleotide sequences of binding protein 9 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc SEQ ID NO: 69 SEQ ID NO:69

- 134 040589- 134 040589

tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc Легкая цепь А Light chain A gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 70 SEQ ID NO: 70 Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg SEQ ID NO: 71 SEQ ID NO: 71

- 135 040589- 135 040589

gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtga atcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac

- 136 040589- 136 040589

ggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggct ctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt ggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcagggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggct ctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt SEQ ID NO: 72 SEQ ID NO: 72 Аминокислотные последовательности связывающего белка 10 Amino acid sequences of binding protein 10 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq SEQ ID NO: 73 SEQ ID NO: 73

- 137 040589- 137 040589

dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctIppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctIppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg Легкая цепь А Light chain A Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqrdskdksstyslsvystItcvtcvt dyeqg SEQ ID NO: 74 SEQ ID NO: 74 Тяжелая цепь В heavy circuit B qvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkgl ewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrped talyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadnw gqgtmvtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfd nawmtwvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrd ntkntlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqd wgqgtlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg qvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkgl ewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrped talyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadnw gqgtmvtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfd nawmtwvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrd ntkntlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqd wgqgtlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 75 SEQ ID NO: 75 Легкая цепь В Light chain B aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl 1fygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtqsvltqppsvsaapgqkvtis csgntsnignnfvswyqqrpgrapqlliyetdkrpsgipdrfsas ksgtsgtlaitglqtgdeadyycatwaaslssarvfgtgtkvivl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl 1fygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtqsvltqppsvsaapgqkvtis csgntsnignnfvswyqqrpgrapqlliyetdkrpsgipdrfsas ksgtsgtlaitglqtgdeadyycatwaaslssarvfgtgtkvivl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 76 SEQ ID NO: 76 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 10 Nucleotide sequences of binding protein 10 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac SEQ ID NO: 77 SEQ ID NO: 77

- 138 040589- 138 040589

gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggaga gcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc Легкая цепь А Light chain A gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctoca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctoca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc SEQ ID NO: 78 SEQ ID NO: 78

- 139 040589- 139 040589

tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctggg acgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggtttgat ggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaaggggctg gagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtatcac gcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaattcc aagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgaggac acggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaatgt gaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactccct tgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataactgg ggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagacaaaacccatacc gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc caggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctggg acgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggtttgat ggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaaggggctg gagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtatcac gcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaattcc aagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgaggac acggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaatgt gaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactccct tgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataactgg ggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagacaaaacccatacc gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgt ggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc SEQ ID NO: 79 SEQ ID NO: 79

- 140 040589- 140 040589

gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggct ctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggct ctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccatacc cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctg gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccatacc cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctg gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 80 SEQ ID NO: 80

- 141 040589- 141 040589

Аминокислотные последовательности связывающего белка 11 Amino acid sequences of binding protein 11 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g SEQ ID NO: 81 SEQ ID NO:81 Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 82 SEQ ID NO:82 Тяжелая цепь В heavy circuit B evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspg evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 83 SEQ ID NO:83 Легкая цепь В Light chain B dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg SEQ ID NO: 84 SEQ ID NO:84

- 142 040589- 142 040589

sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec Нуклеотидные последовательности связывающего белка 11 Nucleotide sequences of binding protein 11 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgca aggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc SEQ ID NO: 85 SEQ ID NO: 85

- 143 040589- 143 040589

ggcaag ggcaag Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 86 SEQ ID NO:86 Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc SEQ ID NO: 87 SEQ ID NO:87

- 144 040589- 144 040589

tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc Легкая Light tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag SEQ ID SEQ ID цепь В circuit B ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc NO: 88 NO:88

- 145 040589- 145 040589

ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 12 Amino acid sequences of binding protein 12 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dqsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dqsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g SEQ ID NO: 89 SEQ ID NO:89 Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqf fgrgsrlhikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqf fgrgsrlhikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 90 SEQ ID NO: 90 Тяжелая цепь В heavy circuit B evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkq lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sqkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sqaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkq lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sqkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sqaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd SEQ ID NO: 91 SEQ ID NO:91

- 146 040589- 146 040589

tImisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg tImisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnsphyt Легкая цепь В Light chain B sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 92 SEQ ID NO:92 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 12 Nucleotide sequences of binding protein 12 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac SEQ ID NO: 93 SEQ ID NO:93

- 147 040589- 147 040589

caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 94 SEQ ID NO: 94 Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc SEQ ID NO: 95 SEQ ID NO: 95

- 148 040589- 148 040589

agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaacca tctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt Легкая цепь В Light chain B tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc tccgacatcagcgtggccccggggagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaaacaaccaggac SEQ ID NO: 96 SEQ ID NO:96

- 149 040589- 149 040589

ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 13 Amino acid sequences of binding protein 13 Тяжелая цепь А heavy circuit A qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt a v t v s s astkqpsvfplapsskstsqqtaalqclvkdyfpepvtv swnsqaltsqvhtfpavlqssqlyslssvvtvpssslqtqtyicn qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt a v t v s s astkqpsvfplapsskstsqqtaalqclvkdyfpepvtv swnsqaltsqvhtfpavlqssqlyslssvvtvpssslqtqtyicn SEQ ID NO: 97 SEQ ID NO:97 vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellqqpsvfIfppk vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellqqpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdqvevhnaktkp pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdqvevhnaktkp reeqynstyrvvsvltvlhqdwlnqkeykckvsnkalpapiekti reeqynstyrvvsvltvlhqdwlnqkeykckvsnkalpapiekti skakqqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkqfypsdiavew skakqqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkqfypsdiavew esnqqpennykttppvldsdqsffIvskltvdksrwqqqnvfscs esnqqpennykttppvldsdqsffIvskltvdksrwqqqnvfscs vmhealhnhytqkslslspq vmhealhnhytqkslslspq Легкая цепь А Light chain A dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 98 SEQ ID NO: 98

- 150 040589- 150 040589

Тяжелая цепь В heavy circuit B evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 99 SEQ ID NO:99 Легкая цепь В Light chain B sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 100 SEQ ID NO:100 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 13 Nucleotide sequences of binding protein 13 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg SEQ ID NO: 101 SEQ ID NO:101

- 151 040589- 151 040589

tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag Легкая цепь А Light chain A gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 102 SEQ ID NO:102

- 152 040589- 152 040589

Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcc cggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta SEQ ID NO: 103 SEQ ID NO:103

- 153 040589- 153 040589

aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaaacactacaagaccacgcctcccgtgctggac Легкая цепь В Light chain B tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttca accggggcgag tgt SEQ ID NO: 104 SEQ ID NO:104 Аминокислотные последовательности связывающего белка 14 Amino acid sequences of binding protein 14 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc SEQ ID NO: 105 SEQ ID NO:105

- 154 040589- 154 040589

dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 106 SEQ ID NO:106 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawm twvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkn tlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqg tlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspg Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawm twvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkn tlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqg tlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 107 SEQ ID NO:107 Легкая цепь В Light chain B aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasi scksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdr fsgsgsdkdftikisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdi kdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasi scksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdr fsgsgsdkdftikisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdi kdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 108 SEQ ID NO:108 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 14 Nucleotide sequences of binding protein 14 Тяжелая heavy agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc SEQ ID SEQ ID

- 155 040589- 155 040589

цепь А circuit A gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatca gcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag NO: 109 NO:109 Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc SEQ ID NO: 110 SEQ ID NO:110

- 156 040589- 156 040589

agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccataccgaggttagactg gtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgc ctgagctgttctgcctccggctttgatttcgataacgcctggatg acctgggtcaggcagcctccaggtaagggactggagtgggtggga agaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaa tctgttaaagggcggtttacaatctcaagggacaataccaagaat accttgtatttggagatgaacaacgtgagaactgaagacaccgga tattacttctgtgccagaacaggcaaatactacgacttctggtgg ggctatccccctggcgaggaatattttcaagactggggtcaggga acccttgttatcgtgtcctccgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccataccgaggttagactg gtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgc ctgagctgttctgcctccggctttgatttcgataacgcctggatg acctgggtcaggcagcctccaggtaagggactggagtgggtggga agaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaa tctgttaaagggcggtttacaatctcaagggacaataccaagaat accttgtatttggagatgaacaacgtgagaactgaagacaccgga tattacttctgtgccagaacaggcaaatactacgacttctggtgg ggctatccccctggcgaggaatattttcaagactggggtcaggga acccttgttatcgtgtcctccgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcg ccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca SEQ ID NO: 111 SEQ ID NO:111

- 157 040589- 157 040589

tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccataccgacttcgtgctgacccag agccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatc agctgcaagagcagccactccctgatccacggcgaccggaacaac tacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatccccccagctg ctgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtgcccgataga ttttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagc cgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgtatgcagggc agagagagcccctggacctttggccagggcaccaaggtggacatc aaggataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccataccgacttcgtgctgacccag agccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatc agctgcaagagcagccactccctgatccacggcgaccggaacaac tacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatccccccagctg ctgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtgcccgataga ttttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagc cgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgtatgcagggc agagagagcccctggacctttggccagggcaccaaggtggacatc aaggataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc SEQ ID NO: 112 SEQ ID NO:112

- 158 040589- 158 040589

agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aaggcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 15 Amino acid sequences of binding protein 15 Тяжелая цепь А heavy circuit A qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicn vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp reeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti skakgqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsf fIvskltvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspg qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicn vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp reeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti skakgqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsf fIvskltvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 113 SEQ ID NO:113 Легкая цепь А Light chain A dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 114 SEQ ID NO:114 Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetIsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tImisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetIsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tImisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 115 SEQ ID NO:115 Легкая Light sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd SEQ ID SEQ ID

- 159 040589- 159 040589

цепь В circuit B rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd sIrshyaswyqkkpgqapvlIfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtks fnrgee rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd sIrshyaswyqkkpgqapvlIfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtks fnrgee NO: 116 NO:116 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 15 Nucleotide sequences of binding protein 15 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtgg tgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc SEQ ID NO: 117 SEQ ID NO:117

- 160 040589- 160 040589

gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag Легкая цепь А Light chain A gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 118 SEQ ID NO:118 Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac SEQ ID NO: 119 SEQ ID NO:119

- 161 040589- 161 040589

agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctc ccgtgctggac tccgacggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacaccgcagaagagcctctccctgtct ccgggt Легкая цепь В Light chain B tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac SEQ ID NO: 120 SEQ ID NO: 120

- 162 040589- 162 040589

tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 16 Amino acid sequences of binding protein 16 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g SEQ ID NO: 121 SEQ ID NO:121 Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqf fgrgsrlhikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqf fgrgsrlhikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 122 SEQ ID NO:122 Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth SEQ ID NO: 123 SEQ ID NO:123

- 163 040589- 163 040589

tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg Легкая цепь В Light chain B sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 124 SEQ ID NO:124 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 16 Nucleotide sequences of binding protein 16 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc SEQ ID NO: 125 SEQ ID NO:125

- 164 040589- 164 040589

gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 126 SEQ ID NO:126 Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggttg SEQ ID NO: 127 SEQ ID NO:127

- 165 040589- 165 040589

aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaa aacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct

- 166 040589- 166 040589

ccgggt ccgggt Легкая цепь В Light chain B tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttca accggggcgag tgt SEQ ID NO: 128 SEQ ID NO:128 Аминокислотные последовательности связывающего белка 17 Amino acid sequences of binding protein 17 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdqvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdqvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp SEQ ID NO: 129 SEQ ID NO:129

- 167 040589- 167 040589

g g Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv IqffgrgsrIhikrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv IqffgrgsrIhikrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 130 SEQ ID NO:130 Тяжелая цепь В heavy circuit B qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsyw swirrspgkglewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvs Islvaataadsgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgn gtqvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsyw swirrspgkglewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvs Islvaataadsgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgn gtqvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 131 SEQ ID NO:131 Легкая цепь В Light chain B sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasiscks shslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdrfsgs gsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdikdkt htrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasiscks shslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdrfsgs gsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdikdkt htrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 132 SEQ ID NO:132 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 17 Nucleotide sequences of binding protein 17 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac SEQ ID NO: 133 SEQ ID NO:133

- 168 040589- 168 040589

accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacag tggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg SEQ ID NO: 134 SEQ ID NO:134

- 169 040589- 169 040589

cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccatacccagatgcagctg caggagagcggccctggactcgtgaagcccagcgagaccctgagc ctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagcgacagctactgg agctggatcaggaggagccctggcaagggcctggagtggatcggc tacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagcccctccctgaag tccagggtgaacctgtccctggacaccagcaagaaccaggtgagc ctgtccctggtggctgccacagctgctgacagcggcaagtactac tgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctacggcatcgtggcc ttcaacgagtggttcacctacttctacatggacgtgtggggcaac ggcacccaggtgaccgtgagctccgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccatacccagatgcagctg caggagagcggccctggactcgtgaagcccagcgagaccctgagc ctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagcgacagctactgg agctggatcaggaggagccctggcaagggcctggagtggatcggc tacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagcccctccctgaag tccagggtgaacctgtccctggacaccagcaagaaccaggtgagc ctgtccctggtggctgccacagctgctgacagcggcaagtactac tgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctacggcatcgtggcc ttcaacgagtggttcacctacttctacatggacgtgtggggcaac ggcacccaggtgaccgtgagctccgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcag gcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg SEQ ID NO: 135 SEQ ID NO:135

- 170 040589- 170 040589

taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc ttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc ttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgacttcgtgctgacccagagccctcacagc ctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatcagctgcaagagc agccactccctgatccacggcgaccggaacaactacctggcttgg tacgtgcagaagcccggcagatccccccagctgetgatctacctg gccagcagcagagccagcggcgtgcccgatagattttctggcagc ggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagccgggtggaaacc gaggacgtgggcacctactactgtatgcagggcagagagagcccc tggacctttggccagggcaccaaggtggacatcaaggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgacttcgtgctgacccagagccctcacagc ctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatcagctgcaagagc agccactccctgatccacggcgaccggaacaactacctggcttgg tacgtgcagaagcccggcagatccccccagctgetgatctacctg gccagcagcagagccagcggcgtgcccgatagattttctggcagc ggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagccgggtggaaacc gaggacgtgggcacctactactgtatgcagggcagagagagcccc tggacctttggccagggcaccaaggtggacatcaaggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacca aggcttcaac cggggcgagtgt SEQ ID NO: 136 SEQ ID NO:136 Аминокислотные последовательности связывающего белка 18 Amino acid sequences of binding protein 18 Тяжелая heavy Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl SEQ ID SEQ ID

- 171 040589- 171 040589

цепь А circuit A ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g NO: 137 NO:137 Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 138 SEQ ID NO:138 Тяжелая цепь В heavy circuit B qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkgl ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgk glewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnv rtedtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvf1fppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkgl ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgk glewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnv rtedtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvf1fppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 139 SEQ ID NO:139 Легкая цепь В Light chain B aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtsdisvapgetariscgekslg sravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfgtta tltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkthtr tvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtsdisvapgetariscgekslg sravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfgtta tltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkthtr tvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna SEQ ID NO: 140 SEQ ID NO: 140

- 172 040589- 172 040589

Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec Нуклеотидные последовательности связывающего белка 18 Nucleotide sequences of binding protein 18 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgca aggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag SEQ ID NO: 141 SEQ ID NO:141 Легкая Light tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc SEQ ID SEQ ID

- 173 040589- 173 040589

цепь А circuit A ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt NO: 142 NO:142 Тяжелая цепь В heavy circuit B cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc cataccgaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaag cccggtgggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgat ttcgataacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaag ggactggagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctgg tccgtggactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctca agggacaataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtg agaactgaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaa tactacgacttctggtccggctatccccctggcgaggaatatttt caagactggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc cataccgaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaag cccggtgggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgat ttcgataacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaag ggactggagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctgg tccgtggactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctca agggacaataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtg agaactgaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaa tactacgacttctggtccggctatccccctggcgaggaatatttt caagactggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcc cggctgtccta SEQ ID NO: 143 SEQ ID NO:143

- 174 040589- 174 040589

cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt Легкая цепь В Light chain B gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccatacctccgacatcagcgtggcc cccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaagagcctggga agcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccggacaggctccc agcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagcggcatccct gagaggttcagcggaagccccgacagccccttcggaaccacagcc accctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgaggccgactac tactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaagtgggtgttt ggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccatacctccgacatcagcgtggcc cccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaagagcctggga agcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccggacaggctccc agcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagcggcatccct gagaggttcagcggaagccccgacagccccttcggaaccacagcc accctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgaggccgactac tactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaagtgggtgttt ggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag SEQ ID NO: 144 SEQ ID NO:144

- 175 040589- 175 040589

cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 19 Amino acid sequences of binding protein 19 Тяжелая цепь А heavy circuit A evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppqkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtqyyfcartqkyvdfwsqvppqeeyfqdwqqqtlvivssastk cfpsvfplapsskstscfcftaalcfclvkdvfpepvtvswnscfaltscf evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppqkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtqyyfcartqkyvdfwsqvppqeeyfqdwqqqtlvivssastk cfpsvfplapsskstscfcftaalcfclvkdvnspepfaltvscfw SEQ ID NO: 145 SEQ ID NO:145 vht fpavlcfsscfl vslssvvtvpssslcftcftvicnvnhkosntkv vht fpavlcfsscfl vslssvvtvpssslcftcftvicnvnhkosntkv dkkvepkscdkthtcppcpapellcfcfpsvf Ifppkpkdtlmisrt dkkvepkscdkthtcppcpapellcfcfpsvf Ifppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwvvdqvevhnaktkpreeqvnstvr pevtcvvvdvshedpevkfnwvvdqvevhnaktkpreeqvnstvr vvsvltvlhqdwlnqkevkckvsnkalpapiektiskakqqprep vvsvltvlhqdwlnqkevkckvsnkalpapiektiskakqqprep qvctlppsrdeltknqvslscavkqfvpsdiavewesnqqpennv qvctlppsrdeltknqvslscavkqfvpsdiavewesnqqpennv kttppvldsdcfsf f Ivskltvdksrwcfcfcrnvf scsvmhealhnhv kttppvldsdcfsf f Ivskltvdksrwcfcfcrnvf scsvmhealhnhv tqkslslspq tqkslslspq Легкая цепь А Light chain A aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvlsqpkaapsvtlfppsseelqankatl vclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassy Isltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvlsqpkaapsvtlfppsseelqankatl vclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaapthecshrsys SEQ ID NO: 146 SEQ ID NO:146 Тяжелая цепь В heavy circuit B qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspqkgl ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htQvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgq glqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsqlts gdtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgq gtavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsqgtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellqgps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdqvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspqkgl ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htQvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgq glqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsqlts gdtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgq gtavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsqgtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellqgps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdqvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp SEQ ID NO: 147 SEQ ID NO:147

- 176 040589- 176 040589

apiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfур sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg apiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfur sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg Легкая цепь В Light chain B dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtsdisvapgetariscgek slgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfg ttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkt htrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtsdisvapgetariscgek slgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfg ttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkt htrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 148 SEQ ID NO:148 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 19 Nucleotide sequences of binding protein 19 Тяжелая цепь А heavy circuit A gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgcgtcgaccaag ggccccagcgtgttccctctggcccctagcagcaagagcacatct ggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttccc gagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgccctgaccagcggc gtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagcggcctgtacagc ctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctctctgggcacccag acctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtg gacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgt cccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggcccttccgtgttc ctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggacc cccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccacgaggaccct gaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaac gccaagaccaagccaagagaggaacagtacaacagcacctaccgg gtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggc aaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgccccc gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgcgtcgaccaag ggccccagcgtgttccctctggcccctagcagcaagagcacatct ggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttccc gagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgccctgaccagcggc gtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagcggcctgtacagc ctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctctctgggcacccag acctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtg gacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgt cccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggcccttccgtgttc ctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggacc cccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccacgaggaccct gaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaac gccaagaccaagccaagagaggaacagtacaacagcacctaccgg gtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggact ggctgaacggc aaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgccccc SEQ ID NO: 149 SEQ ID NO:149

- 177 040589- 177 040589

atcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgaaccc caggtgtgcacactgcccccaagcagggacgagctgaccaagaac caggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctacccctccgat atcgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactac aagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctg gtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtggcagcagggcaac gtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactac acccagaagtccctgagcctgagccccggcaag atcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgaaccc caggtgtgcacactgcccccaagcagggacgagctgaccaagaac caggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctacccctccgat atcgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactac aagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctg gtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtggcagcagggcaac gtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactac acccagaagtccctgagcctgagccccggcaag Легкая цепь А Light chain A gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcagtcagcccaaggctgccccctcggtcactctg ttcccgccctcgagtgaggagcttcaagccaacaaggccacactg gtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcc tggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccacc acaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctac ctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagc tgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcc cctacagaatgttca gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcagtcagcccaaggctgccccctcggtcactctg ttcccgccctcgagtgaggagcttcaagccaacaaggccacactg gtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcc tggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccacc acaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctac ctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagc tgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcc cctacagaatgttca SEQ ID NO: 150 SEQ ID NO: 150 Тяжелая цепь В heavy circuit B cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc catacccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc catacccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag SEQ ID NO: 151 SEQ ID NO:151

- 178 040589- 178 040589

ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc ttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaag ggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc ttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc SEQ ID NO: 152 SEQ ID NO:152

- 179 040589- 179 040589

tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctccgacatc agcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaag agcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccgga caggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagc ggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagccccttcgga accacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgag gccgactactactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaag tgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctccgacatc agcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaag agcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccgga caggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagc ggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagccccttcgga accacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgag gccgactactactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaag tgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 20 Amino acid sequences of binding protein 20 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvf1fppkpkdtImisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvf1fppkpkdtImisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g SEQ ID NO: 153 SEQ ID NO:153 Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 154 SEQ ID NO:154 Тяжелая heavy qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkgl qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkgl SEQ ID SEQ ID

- 180 040589- 180 040589

цепь В circuit B ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htQvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgq glqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsglts gdtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgq gtavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htQvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgq glqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsglts gdtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgq gtavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg NO: 155 NO:155 Легкая цепь В Light chain B dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtsdisvapgetariscgek slgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfg ttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkt htrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtks fnrgee dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtsdisvapgetariscgek slgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfg ttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkt htrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtks fnrgee SEQ ID NO: 156 SEQ ID NO:156 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 20 Nucleotide sequences of binding protein 20 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc SEQ ID NO: 157 SEQ ID NO:157

- 181 040589- 181 040589

agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 158 SEQ ID NO:158 Тяжелая цепь В heavy circuit B cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggagaggagccctggcaagggcctg SEQ ID NO: 159 SEQ ID NO:159

- 182 040589- 182 040589

gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc catacccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc catacccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagc ccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc

- 183 040589- 183 040589

ttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt ttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatc cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctccgacatc agcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaag agcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccgga caggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagc ggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagccccttcgga accacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgag gccgactactactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaag tgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatc cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctccgacatc agcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaag agcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccgga caggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagc ggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagccccttcgga accacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgag gccgactactactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaag tgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacca aggcttcaac cggggcgagtgt SEQ ID NO: 160 SEQ ID NO: 160 Аминокислотные последовательности связывающего белка 21 Amino acid sequences of binding protein 21 Тяжелая цепь А heavy circuit A qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicn vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp reeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicn vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp reeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti SEQ ID NO: 161 SEQ ID NO:161

- 184 040589- 184 040589

skakgqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspg skakgqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspg Легкая цепь А Light chain A dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 162 SEQ ID NO:162 Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth t rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtastkgpsv fplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtf pavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkv epkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsv 1tvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth t rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtastkgpsv fplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtf pavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkv epkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsv 1tvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspg SEQ ID NO: 163 SEQ ID NO:163 Легкая цепь В Light chain B yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgdsl rshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnrasl titgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtrtv aapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalq sgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqg Isspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgdsl rshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnrasl titgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtrtv aapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalq sgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqg Isspvtksfnrgec SEQ ID NO: 164 SEQ ID NO:164 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 21 Nucleotide sequences of binding protein 21 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg SEQ ID NO: 165 SEQ ID NO:165

- 185 040589- 185 040589

cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccagg tgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag Легкая цепь А Light chain A gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc SEQ ID NO: 166 SEQ ID NO:166

- 186 040589- 186 040589

tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat accagagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaacca ggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttc accgcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagagga ctggaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaac ttcggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtg taccgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgat gacaccgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgac agcagctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtg gtgtctgccgataagacccacaccgcttccaccaagggcccatcg gtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtg acggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacacc ttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagc gtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatc tgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaa gttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgc ccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttcccc gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat accagagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaacca ggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttc accgcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagagga ctggaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaac ttcggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtg taccgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgat gacaccgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgac agcagctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtg gtgtctgccgataagacccacaccgcttccaccaagggcccatcg gtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtg acggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacacc ttcccggctgtcctacagtcctcaggactctact ccctcagcagc gtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatc SEQ ID NO: 167 SEQ ID NO:167

- 187 040589- 187 040589

ccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtc acatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaag ttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcataatgccaagaca aagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagc gtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtac aagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaa accatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtac accctgcccccatgccgggatgagetgaccaagaatcaagtcage ctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtg gagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacg cctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctactcaaaa ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaag agcctctccctgtctccgggt ccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtc acatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaag ttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcataatgccaagaca aagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagc gtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtac aagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaa accatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtac accctgcccccatgccgggatgagetgaccaagaatcaagtcage ctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtg gagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacg cctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctactcaaaa ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaag agcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtg gcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgactcactg cggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggca cctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatc cccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctg accattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgc agctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttcggagga ggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgtacggtg gccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctg aagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctac ccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcag agcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggac tccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgac tacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggc tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtg gcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgactcactg cggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggca cctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatc cccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctg accattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgc agctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttcggagga ggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgtacggtg gccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctg aagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctac ccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcag agcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggac tccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgac tacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggc SEQ ID NO: 168 SEQ ID NO:168

- 188 040589- 188 040589

ctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt ctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 22 Amino acid sequences of binding protein 22 Тяжелая цепь А heavy circuit A qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicn vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp reeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti skakgqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsfflvskltvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspg qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicn vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp reeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti skakgqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsfflvskltvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspg SEQ ID NO: 169 SEQ ID NO:169 Легкая цепь А Light chain A dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 170 SEQ ID NO:170 Тяжелая цепь В heavy circuit B rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtevrlvesg gglvkpggslrisesasgfdfdnawmtwvrqppgkglewvgritg pgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrtedtgyyfc artgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtIvivssdkthtastkgps vfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvht fpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkk vepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tIppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsf rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtevrlvesg gglvkpggslrisesasgfdfdnawmtwvrqppgkglewvgritg pgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrtedtgyyfc artgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtIvivssdkthtastkgps vfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvht fpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkk vepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tIppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsf SEQ ID NO: 171 SEQ ID NO:171 Легкая цепь В Light chain B aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvl dktht Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvl dktht Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk SEQ ID NO: 172 SEQ ID NO: 172

- 189 040589- 189 040589

llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhik dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhik dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec Нуклеотидные последовательности связывающего белка 22 Nucleotide sequences of binding protein 22 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtgg tgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca SEQ ID NO: 173 SEQ ID NO:173

- 190 040589- 190 040589

gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag Легкая цепь А Light chain A gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatc cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatc cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 174 SEQ ID NO: 174 Тяжелая цепь В heavy circuit B agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccataccgaggttagactggtggagtcagga ggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgcctgagctgttct gcctccggctttgatttcgataacgcctggatgacctgggtcagg cagcctccaggtaagggactggagtgggtgggaagaatcacaggt ccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaatctgttaaaggg cggtttacaatctcaagggacaataccaagaataccttgtatttg gagatgaacaacgtgagaactgaagacaccggatattacttctgt gccagaacaggcaaatactacgacttctggtccggctatccccct ggcgaggaatattttcaagactggggtcagggaacccttgttatc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccataccgaggttagactggtggagtcagga ggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgcctgagctgttct gcctccggctttgatttcgataacgcctggatgacctgggtcagg cagcctccaggtaagggactggagtgggtgggaagaatcacaggt ccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaatctgttaaaggg cggtttacaatctcaagggacaataccaagaataccttgtatttg gagatgaacaacgtgagaactgaagacaccggatattacttctgt gccagaacaggcaaatactacgacttctggtccggctatccccct ggcgaggaatattttcaagactggggtcagggaacccttgttatc SEQ ID NO: 175 SEQ ID NO:175

- 191 040589- 191 040589

gtgtcctccgataagacccacaccgcttccaccaagggcccatcg gtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtg acggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacacc ttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagc gtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatc tgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaa gttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgc ccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttcccc ccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtc acatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaag ttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcataatgccaagaca aagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagc gtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtac aagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaa accatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtac accctgcccccatgccgggatgagetgaccaagaatcaagtcage ctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtg gagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacg cctcccgtgetggactccgacggctccttcttcctctactcaaaa ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaag agcctctccctgtctccgggt gtgtcctccgataagacccacaccgcttccaccaagggcccatcg gtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtg acggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacacc ttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagc gtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatc tgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaa gttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgc ccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttcccc ccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtc acatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaag ttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcataatgccaagaca aagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagc gtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtac aagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaa accatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtac accctgcccccatgccgggatgagetgaccaagaatcaagtcage ctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtg gagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacg cctcccgtgetggactccgacggctccttcttcctctactcaaaa ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccact acacgcagaag agcctctccctgtctccggggt gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac Легкая Light ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg SEQ ID SEQ ID цепь В circuit B gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccatacctacatccacgtgacccag agccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacagagtgaccatc aactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctgcactggtat cagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatccaccacaca agcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttccggcagcggc gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccatacctacatccacgtgacccag agccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacagagtgaccatc aactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctgcactggtat cagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatccaccacaca agcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttccggcagcggc NO: 176 NO:176

- 192 040589- 192 040589

ttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctgcaggccgac gacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttcttcggcaga ggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacccgtacggtg gccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctg aagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctac ccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcag agcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggac tccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgac tacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggc ctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt ttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctgcaggccgac gacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttcttcggcaga ggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacccgtacggtg gccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctg aagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctac ccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcag agcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggac tccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgac tacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggc ctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 23 Amino acid sequences of binding protein 23 Тяжелая цепь А heavy circuit A evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssastk gpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsg vhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkv dkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyr vvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspg evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssastk gpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsg vhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkv dkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyr vvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspg SEQ ID NO: 177 SEQ ID NO:177 Легкая цепь А Light chain A Aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl 1fygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvlsqpkaapsvtlfppsseelqankatl vclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassy Isltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs Aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl 1fygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvlsqpkaapsvtlfppsseelqankatl vclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyathecvassihr SEQ ID NO: 178 SEQ ID NO: 178 Тяжелая цепь В heavy circuit B rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtQvhltqsg pevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwish egdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycak gskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtQvhltqsg pevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwish egdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycak gskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh SEQ ID NO: 179 SEQ ID NO:179

- 193 040589- 193 040589

kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg Легкая цепь В Light chain B dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdktht yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvc llnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstl tlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdktht yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvc llnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstl tlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 180 SEQ ID NO: 180 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 23 Binding protein nucleotide sequences 23 Тяжелая цепь А heavy circuit A gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgcgtcgaccaag ggccccagcgtgttccctctggcccctagcagcaagagcacatct ggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttccc gagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgccctgaccagcggc gtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagcggcctgtacagc ctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctctctgggcacccag acctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtg gacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgt cccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggcccttccgtgttc ctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggacc cccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccacgaggaccct gaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaac gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgcgtcgaccaag ggccccagcgtgttccctctggcccctagcagcaagagcacatct ggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttccc gagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgccctgaccagcggc gtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagcggcctgtacagc ctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctctctgggcacccag acctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtg gacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgt cccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggcccttccgtgttc ctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggacc cccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccacgaggaccct gaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaac SEQ ID NO: 181 SEQ ID NO:181

- 194 040589- 194 040589

gccaagaccaagccaagagaggaacagtacaacagcacctaccgg gtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggc aaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgccccc atcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgaaccc caggtgtgcacactgcccccaagcagggacgagctgaccaagaac caggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctacccctccgat atcgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactac aagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctg gtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtggcagcagggcaac gtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactac acccagaagtccctgagcctgagccccggcaag gccaagaccaagccaagagaggaacagtacaacagcacctaccgg gtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggc aaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgccccc atcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgaaccc caggtgtgcacactgcccccaagcagggacgagctgaccaagaac caggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctacccctccgat atcgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactac aagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctg gtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtggcagcagggcaac gtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactac acccagaagtccctgagcctgagccccggcaag Легкая цепь А Light chain A gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcagtcagcccaaggctgccccctcggtcactctg ttcccgccctcgagtgaggagcttcaagccaacaaggccacactg gtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcc tggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccacc acaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctac ctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagc tgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcc cctacagaatgttca gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcagtcagcccaaggctgccccctcggtcactctg ttcccgccctcgagtgaggagcttcaagccaacaaggccacactg gtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcc tggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccacc acaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctac ctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagc tgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcc cctacagaatgttca SEQ ID NO: 182 SEQ ID NO: 182 Тяжелая цепь В heavy circuit B agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccatacccaggtgcacctgacacagagcgga agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccatacccaggtgcacctgacacagagcgga SEQ ID NO: 183 SEQ ID NO:183

- 195 040589- 195 040589

cccgaagtgcggaagcctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaag gcccctggcaacaccctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgc agcgtgccaggacagggactgcagtggatgggctggatcagccac gagggcgacaagaaagtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtg accatcgactgggacagaagcaccaacaccgcctacctgcagctg agcggcctgacctctggcgataccgccgtgtactactgcgccaag ggcagcaagcaccggctgagagactacgccctgtacgacgatgac ggcgccctgaactgggccgtggatgtggactacctgagcaacctg gaattctggggccagggcacagccgtgaccgtgtcatctgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt cccgaagtgcggaagcctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaag gcccctggcaacaccctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgc agcgtgccaggacagggactgcagtggatgggctggatcagccac gagggcgacaagaaagtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtg accatcgactgggacagaagcaccaacaccgcctacctgcagctg agcggcctgacctctggcgataccgccgtgtactactgcgccaag ggcagcaagcaccggctgagagactacgccctgtacgacgatgac ggcgccctgaactgggccgtggatgtggactacctgagcaacctg gaattctggggccagggcacagccgtgaccgtgtcatctgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc tcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc SEQ ID NO: 184 SEQ ID NO:184

- 196 040589- 196 040589

ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctасаtccac gtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacaga gtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctg cactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatc caecacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttcc ggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctg caggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttc ttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctасаtccac gtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacaga gtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctg cactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatc caecacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttcc ggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctg caggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttc ttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 24 Amino acid sequences of binding protein 24 Тяжелая цепь А heavy circuit A evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtIvivssastk gpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsg vhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkv dkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyr vvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspg evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtIvivssastk gpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsg vhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkv dkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyr vvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspg SEQ ID NO: 185 SEQ ID NO: 185 Легкая цепь А Light chain A aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvlsqpkaapsvtlfppsseelqankatl aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvlsqpkaapsvtlfppsseelqankatl SEQ ID NO: 186 SEQ ID NO:186

- 197 040589- 197 040589

vclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassy Isltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs vclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassy Isltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvss dkthtrahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqa pgrglewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirg Ikpddtavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtast kgpsvfplapsskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaits gvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntk vdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynsty rvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspg Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvss dkthtrahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqa pgrglewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirg Ikpddtavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtast kgpsvfplapsskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaits gvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntk vdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynsty rvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspg SEQ ID NO: 187 SEQ ID NO:187 Легкая цепь В Light chain B yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtdfvltqsphslsvtpgesasisckssh slihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdrfsgsgs dkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtdfvltqsphslsvtpgesasisckssh slihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdrfsgsgs dkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 188 SEQ ID NO: 188 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 24 Binding protein nucleotide sequences 24 Тяжелая цепь А heavy circuit A gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgcgtcgaccaag gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgcgtcgaccaag SEQ ID NO: 189 SEQ ID NO:189

- 198 040589- 198 040589

ggccccagcgtgttccctctggcccctagcagcaagagcacatct ggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttccc gagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgccctgaccagcggc gtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagcggcctgtacagc ctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctctctgggcacccag acctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtg gacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgt cccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggcccttccgtgttc ctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggacc cccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccacgaggaccct gaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaac gccaagaccaagccaagagaggaacagtacaacagcacctaccgg gtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggc aaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgccccc atcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgaaccc caggtgtgcacactgcccccaagcagggacgagctgaccaagaac caggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctacccctccgat atcgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactac aagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctg gtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtggcagcagggcaac gtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactac acccagaagtccctgagcctgagccccggcaag ggccccagcgtgttccctctggcccctagcagcaagagcacatct ggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttccc gagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgccctgaccagcggc gtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagcggcctgtacagc ctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctctctgggcacccag acctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtg gacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgt cccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggcccttccgtgttc ctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggacc cccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccacgaggaccct gaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaac gccaagaccaagccaagagaggaacagtacaacagcacctaccgg gtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggc aaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgccccc atcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgaaccc caggtgtgcacactgcccccaagcagggacgagctgaccaagaac caggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctacccctccgat atcgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactac aagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctg gtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtggcagcagggcaac gtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactac acccagaagtccctgagcctgagccccggcaag Легкая цепь А Light chain A gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcagtcagcccaaggctgccccctcggtcactctg ttcccgccctcgagtgaggagcttcaagccaacaaggccacactg gtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcc tggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccacc acaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctac ctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagc gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcagtcagcccaaggctgccccctcggtcactctg ttcccgccctcgagtgaggagcttcaagccaacaaggccacactg gtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcc tggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccacc acaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctac ctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagc SEQ ID NO: 190 SEQ ID NO: 190

- 199 040589- 199 040589

tgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcc cctacagaatgttca tgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcc cctacagaatgttca Тяжелая цепь В heavy circuit B tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagc gtgacacctggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccac tccctgatccacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtg cagaagcccggcagatccccccagctgetgatctacctggccagc agcagagccagcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagc gacaaggacttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggac gtgggcacctactactgtatgcagggcagagagagcccctggacc tttggccagggcaccaaggtggacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagc gtgacacctggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccac tccctgatccacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtg cagaagcccggcagatccccccagctgetgatctacctggccagc agcagagccagcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagc gacaaggacttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggac gtgggcacctactactgtatgcagggcagagagagcccctggacc tttggccagggcaccaaggtggacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagct tcaaccggggc gagtgt SEQ ID NO: 191 SEQ ID NO:191 Легкая цепь В Light chain B tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagc gtgacacctggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccac tccctgatccacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtg tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagc gtgacacctggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccac tccctgatccacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtg SEQ ID NO: 192 SEQ ID NO:192

- 200 040589- 200 040589

cagaagcccggcagatccccccagctgetgatctacctggccagc agcagagccagcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagc gacaaggacttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggac gtgggcacctactactgtatgcagggcagagagagcccctggacc tttggccagggcaccaaggtggacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt cagaagcccggcagatccccccagctgetgatctacctggccagc agcagagccagcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagc gacaaggacttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggac gtgggcacctactactgtatgcagggcagagagagcccctggacc tttggccagggcaccaaggtggacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 25 Amino acid sequences of binding protein 25 Тяжелая цепь А heavy circuit A qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmt rdvys dta f1e1r s11vdd tavyf ctrg’kncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslspg qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmt rdvys dta f1e1r s11vdd tavyf ctrg’kncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslspg SEQ ID NO:193 SEQ ID NO:193 Легкая цепь А Light chain A eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgrstraagipdrf sgsrwgpdynltisnlesgdf gvyycq’qye if gqgtkvqvdikrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgrstraagipdrf sgsrwgpdynltisnlesgdf gvyycq’qye if gqgtkvqvdikrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqvyvteqspdskdstykhslsstltlsvgqt dye SEQ ID NO: 194 SEQ ID NO:194 Тяжелая цепь В heavy circuit B evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkg lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrpe dtalyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadn evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkg lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrpe dtalyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadn SEQ ID NO: 195 SEQ ID NO: 195

- 201 040589- 201 040589

wgqgtmvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvlhealhshytqkslslspg wgqgtmvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvlhealhshytqkslslspg Легкая цепь В Light chain B qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 196 SEQ ID NO:196 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 25 Binding protein nucleotide sequences 25 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg SEQ ID NO: 197 SEQ ID NO:197

- 202 040589- 202 040589

tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttetaccentccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcatgaggct ctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttetaccentccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcatgaggct ctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь А Light chain A Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 198 SEQ ID NO: 198 Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat SEQ ID NO: 199 SEQ ID NO: 199

- 203 040589- 203 040589

acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggct ctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcggg aggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggct ctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc SEQ ID NO: 200 SEQ ID NO: 200

- 204 040589- 204 040589

caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctggacaaaacccataccgcatccgaactg actcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtgact attacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcctgg tatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctacgga aagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggcagt gcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccaggct gaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagcggc tccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtcctc gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctggacaaaacccataccgcatccgaactg actcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtgact attacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcctgg tatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctacgga aagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggcagt gcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccaggct gaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagcggc tccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtcctc gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 26 Amino acid sequences of binding protein 26 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyуcardrsygdsswa Idawgqgttvvvsaas t kgps vf plap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyуcardrsygdsswa Idawgqgttvvvsaas t kgps vf plap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g SEQ ID NO: 201 SEQ ID NO: 201 Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgrsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iq’iigrgsrlhikrtvaapsvf ifppsdeqlksgtasvvcllnnf yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgrsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iq’iigrgsrlhikrtvaapsvf ifppsdeqlksgtasvvcllnnf SEQ ID NO :202 SEQ ID NO:202

- 205 040589- 205 040589

ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Тяжелая цепь В heavy circuit B evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtqyyfcartqkyvdfwsqvppqeeyfqdwqqqtlvivssdkth tgvglvesgggvvgpgtslrlscaasgfrfdgygmhwvrgapgkg evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtqyyfcartqkyvdfwsqvppqeeyfqdwqqqtlvivssdkth tgvggggvvgpgtslrlscaasgfrfdgygggkg SEQ ID NO: 203 SEQ ID NO: 203 lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylgmnslrpe lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylgmnslrpe dtalyycakdlredeceewwsdvvdfgkglpcaksrgglvgiadn dtalyycakdlredeceewwsdvvdfgkglpcaksrgglvgiadn wcfpcftmvtvssdkthtastkcfpsvfplapsskstscfcftaalcfclv wcfpcftmvtvssdkthtastkcfpsvfplapsskstscfcftaalcfclv kdvfpepvtvswnscraltscfvht fpavlpsscfl vslssvvtvpss kdvfpepvtvswnscraltscfvht fpavlpsscfl vslssvvtvpss slcftptvicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellcf slcftptvicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellcf crpsvf ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwvvdcf crpsvf ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwvvdcf vevhnaktkpreegynstvrvvsvltvlhgdwlngkeykckvsnk vevhnaktkpreegynstvrvvsvltvlhgdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakggprepgvytlppcrdeltkngvslwclvkg alpapiektiskakggprepgvytlppcrdeltkngvslwclvkg f ypsdiavewesnggpennykttppvldsdgsff1yskltvdksr f ypsdiavewesnggpennykttppvldsdgsff1yskltvdksr wgggnvfscsvlhealhshytgkslslspg wgggnvfscsvlhealhshytgkslslspg Легкая цепь В Light chain B qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 204 SEQ ID NO: 204 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 26 Binding protein nucleotide sequences 26 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc SEQ ID NO: 205 SEQ ID NO: 205

- 206 040589- 206 040589

gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagetgctccgtgctgcatgag gctctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccg ggt gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagetgctccgtgctgcatgag gctctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccg ggt tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg Легкая Light ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg SEQ ID SEQ ID цепь А circuit A gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt NO: 206 NO: 206

- 207 040589- 207 040589

Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgt ggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat SEQ ID NO: 207 SEQ ID NO: 207

- 208 040589- 208 040589

gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggct ctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggct ctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctggacaaaacccataccgcatccgaactg actcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtgact attacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcctgg tatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctacgga aagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggcagt gcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccaggct gaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagcggc tccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtcctc gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctggacaaaacccataccgcatccgaactg actcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtgact attacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcctgg tatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctacgga aagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggcagt gcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccaggct gaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagcggc tccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtcctc gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagcc ccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 208 SEQ ID NO: 208 Аминокислотные последовательности связывающего белка 27 Amino acid sequences of binding protein 27 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc SEQ ID NO: 209 SEQ ID NO: 209

- 209 040589- 209 040589

dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfqltisdlqaddiatyycqv Iqffgrqsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfqltisdlqaddiatyycqv Iqffgrqsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 210 SEQ ID NO: 210 Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg SEQ ID NO: 211 SEQ ID NO: 211 Легкая цепь В Light chain B dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 212 SEQ ID NO: 212 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 27 Binding protein nucleotide sequences 27 Тяжелая heavy agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc SEQ ID SEQ ID

- 210 040589- 210 040589

цепь А circuit A gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatca gcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc NO: 213 NO: 213 Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttccagctgaccatc tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc SEQ ID NO: 214 SEQ ID NO: 214

- 211 040589- 211 040589

agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcg ccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca SEQ ID NO: 215 SEQ ID NO: 215

- 212 040589- 212 040589

tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc SEQ ID NO: 216 SEQ ID NO: 216

- 213 040589- 213 040589

agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aaggcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 28 Binding Protein Amino Acid Sequences 28 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g SEQ ID NO: 217 SEQ ID NO: 217 Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssveegvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqf fgrgsrlhikrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssveegvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqf fgrgsrlhikrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 218 SEQ ID NO: 218 Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntIktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgelvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntIktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgelvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg SEQ ID NO: 219 SEQ ID NO: 219 Легкая Light dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp SEQ ID SEQ ID

- 214 040589- 214 040589

цепь В circuit B grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftikisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftikisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec NO: 220 NO: 220 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 28 Binding protein nucleotide sequences 28 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgca aggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagccaacggc cagcccgccagaacaactacagg SEQ ID NO: 221 SEQ ID NO: 221

- 215 040589- 215 040589

gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagaaggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagaaggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 222 SEQ ID NO: 222 Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc SEQ ID NO: 223 SEQ ID NO: 223

- 216 040589- 216 040589

gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggt ggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac SEQ ID NO: 224 SEQ ID NO: 224

- 217 040589- 217 040589

ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 29 Binding Protein Amino Acid Sequences 29 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgyt^tahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaidawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgyt^tahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaidawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g SEQ ID NO: 225 SEQ ID NO: 225 Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedavpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedavpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv SEQ ID NO: 226 SEQ ID NO: 226 Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg SEQ ID NO: 227 SEQ ID NO: 227

- 218 040589- 218 040589

tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg Легкая цепь В Light chain B dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 228 SEQ ID NO: 228 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 29 Binding protein nucleotide sequences 29 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat SEQ ID NO: 229 SEQ ID NO: 229

- 219 040589- 219 040589

gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatgccgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatgccgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 230 SEQ ID NO: 230 Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac SEQ ID NO: 231 SEQ ID NO: 231

- 220 040589- 220 040589

tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcg tggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая Light gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct SEQ ID SEQ ID цепь В circuit B ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate NO: 301 NO:301

- 221 040589- 221 040589

cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 30 Amino acid sequences of binding protein 30 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwzkpqygravnf gggf rdrvt 1 trdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsqgtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctIppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwzkpqygravnf gggf rdrvt 1 trdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsqgtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctIppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g SEQ ID NO: 232 SEQ ID NO: 232 Легкая цепь А Light chain A yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssveegvpsrfsgsgfhtsfqltisdlqaddiatyycqv yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssveegvpsrfsgsgfhtsfqltisdlqaddiatyycqv SEQ ID NO: 233 SEQ ID NO: 233

- 222 040589- 222 040589

Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg SEQ ID NO: 234 SEQ ID NO: 234 Легкая цепь В Light chain B dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 235 SEQ ID NO: 235 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 30 Nucleotide sequences of binding protein 30 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct SEQ ID NO: 236 SEQ ID NO: 236

- 223 040589- 223 040589

agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagaaggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttccagctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagaaggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttccagctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag SEQ ID NO: 237 SEQ ID NO: 237

- 224 040589- 224 040589

ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcg ccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa SEQ ID NO: 238 SEQ ID NO: 238

- 225 040589- 225 040589

ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B Gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtcta gccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 239 SEQ ID NO: 239 Аминокислотные последовательности связывающего белка 31 Amino acid sequences of binding protein 31 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq SEQ ID NO: 240 SEQ ID NO: 240

- 226 040589- 226 040589

ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffivskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffivskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g Легкая цепь А Light chain A Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedavpsrfsgsgfhtsfqltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedavpsrfsgsgfhtsfqltisdlqaddiatyyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsvqesvteqdskckastyslsstltacq SEQ ID NO: 241 SEQ ID NO: 241 Тяжелая цепь В heavy circuit B Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg 1qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytIppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg 1qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytIppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg SEQ ID NO: 242 SEQ ID NO: 242 Легкая цепь В Light chain B dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 243 SEQ ID NO: 243 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 31 Binding protein nucleotide sequences 31

- 227 040589- 227 040589

Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgca aggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc SEQ ID NO: 244 SEQ ID NO: 244 Легкая цепь А Light chain A tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatgccgtgcccagc tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc SEQ ID NO: 245 SEQ ID NO: 245

- 228 040589- 228 040589

agattttccggcagcggcttccacaccagcttccagctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt agattttccggcagcggcttccacaccagcttccagctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcg ccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag SEQ ID NO: 246 SEQ ID NO: 246

- 229 040589- 229 040589

gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt Легкая цепь В Light chain B Gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa Gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa SEQ ID NO: 247 SEQ ID NO: 247

- 230 040589- 230 040589

agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aaggcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 32 Amino acid sequences of binding protein 32 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap csrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskyg ppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsq edpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdw Ingkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeem tknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgs fflyskitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap csrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskyg ppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsq edpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdw Ingkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeem tknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgs fflyskitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 302 SEQ ID NO:302 Легкая цепь А Light chain A Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv SEQ ID NO: 303 SEQ ID NO:303 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytitsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd t avyуc trshygldwnfdvw gkg11vtvss s qvqlve s gggvvqp grslrlscaasgrf tftkawmhwvrqapgkqlewvaqzJccZksnsya tyyadsvkgrf tisrddskntlylqmnslraedtavyycrgrvyya Ispidywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytitsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd t avyуc trshygldwnfdvw gkg11vtvss s qvqlve s gggvvqp grslrlscaasgrf tftkawmhwvrqapgkqlewvaqzJccZksnsya tyyadsvkgrf tisrddskntlylqmnslraedtavyycrgrvyya Ispidywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 304 SEQ ID NO:304 Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv SEQ ID NO: 305 SEQ ID NO:305

- 231 040589- 231 040589

yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdiqmtqspsslsasvg drvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsr f sgsgsgtdf tltisslqpediatyycgrgrg’grtypytf gqgtklei ktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdiqmtqspsslsasvg drvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsr f sgsgsgtdf tltisslqpediatyycgrgrg’grtypytf gqgtklei ktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec Нуклеотидные последовательности связывающего белка 32 Nucleotide sequences of binding protein 32 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggcccctcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggcccctcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcca acaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag SEQ ID NO: 306 SEQ ID NO:306

- 232 040589- 232 040589

gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь А Light chain A Tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 307 SEQ ID NO:307 Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc agccaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc agccaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg SEQ ID NO: 308 SEQ ID NO:308

- 233 040589- 233 040589

aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtgggc gacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctacgtg tggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaagctg ctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagcaga ttttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatcagc tccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcagggc cagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaaatc gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtgggc gacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctacgtg tggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaagctg ctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagcaga ttttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatcagc tccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcagggc cagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaaatc SEQ ID NO: 309 SEQ ID NO:309

- 234 040589- 234 040589

aagaccaagggccccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt aagaccaagggccccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 33 Amino acid sequences of binding protein 33 Тяжелая цепь А heavy circuit A Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap csrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskyg ppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsq edpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdw Ingkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeem tknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgs fflyskitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap csrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskyg ppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsq edpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdw Ingkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeem tknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgs fflyskitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 310 SEQ ID NO: 310 Легкая цепь А Light chain A Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv SEQ ID NO: 311 SEQ ID NO:311 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvyya Ispfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvyya Ispfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk SEQ ID NO: 312 SEQ ID NO: 312

- 235 040589- 235 040589

glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdivltqspaslavspg qratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpgqppkllifaasnvesg vparfsgsgsgtdftltinpveandvanyуcqqsrkvpytfgqgt kleiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypr eakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadye khkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdivltqspaslavspg qratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpgqppkllifaasnvesg vparfsgsgsgtdftltinpveandvanyуcqqsrkvpytfgqgt kleiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypr eakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadye khkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 313 SEQ ID NO:313 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 33 Binding protein nucleotide sequences 33 Тяжелая цепь А heavy circuit A agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggcccctcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggcccctcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcca acaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc SEQ ID NO: 314 SEQ ID NO:314

- 236 040589- 236 040589

cgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag cgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь А Light chain A Tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 315 SEQ ID NO: 315 Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc tctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc tctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg SEQ ID NO: 316 SEQ ID NO: 316

- 237 040589- 237 040589

gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtgg acaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcctgga cagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaatat gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcctgga cagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaatat SEQ ID NO: 317 SEQ ID NO:317

- 238 040589- 238 040589

tacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggccag ccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagcggc gtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttcacc ctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactactac tgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggcacc aagctggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggccgct cccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtcc ggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgc gaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggc aacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacc tacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgag aagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtct agccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt tacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggccag ccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagcggc gtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttcacc ctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactactac tgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggcacc aagctggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggccgct cccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtcc ggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgc gaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggc aacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacc tacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgag aagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtct agccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 34 Amino acid sequences of binding protein 34 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcn vdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpree qfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiska kgqprepqvytlppcqeemtknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqegnvfscsvmh ealhnhytqkslslslgk Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcn vdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpree qfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiska kgqprepqvytlppcqeemtknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqegnvfscsvmh ealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO:318 SEQ ID NO:318 Легкая цепь А Light chain A Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgre spwt f gqgt kvdi krtvaapsvfifppsdeqlksqta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsqnsqesvteqdskdstysl Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgre spwt f gqgt kvdi krtvaapsvfifppsdeqlksqta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsqnsqesvteqdskdstysl SEQ ID NO: 319 SEQ ID NO:319 sstltlskadvekhkvvacevthqqlsspvtksfnrqec sstltlskadvekhkvvacevthqqlsspvtksfnrqec Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytitsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyc trshygrldwnidvwgkgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgrititkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrf tisrddskntlylqmnslraedtavyycrgrvyya Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytitsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyc trshygrldwnidvwgkgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgrititkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrf tisrddskntlylqmnslraedtavyycrgrvyya SEQ ID NO: 320 SEQ ID NO: 320

- 239 040589- 239 040589

Ispidywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef1g gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Ispidywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef1g gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdiqmtqspsslsasvg drvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsr f sgsgsgtdf tltisslqpediatyycgrgrg’grtypytf gqgtklei ktkgpsrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdiqmtqspsslsasvg drvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsr f sgsgsgtdf tltisslqpediatyycgrgrg’grtypytf gqgtklei ktkgpsrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 321 SEQ ID NO:321 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 34 Nucleotide sequences of the binding protein 34 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggcccctcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggcccctcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac SEQ ID NO: 322 SEQ ID NO: 322

- 240 040589- 240 040589

accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctgtactccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctgtactccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag Легкая цепь А Light chain A gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 323 SEQ ID NO:323 Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac SEQ ID NO: 324 SEQ ID NO: 324

- 241 040589- 241 040589

accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc agccaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc agccaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagag aggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg SEQ ID NO: 325 SEQ ID NO: 325

- 242 040589- 242 040589

cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtgggc gacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctacgtg tggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaagctg ctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagcaga ttttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatcagc tccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcagggc cagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaaatc aagaccaagggccccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtgggc gacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctacgtg tggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaagctg ctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagcaga ttttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatcagc tccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcagggc cagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaaatc aagaccaagggccccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 35 Amino acid sequences of binding protein 35 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcn vdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpree qfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiska kgqprepqvytlppcqeemtknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqegnvfscsvmh ealhnhytqkslslslgk Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcn vdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpree qfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiska kgqprepqvytlppcqeemtknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqegnvfscsvmh ealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 326 SEQ ID NO: 326 Легкая цепь А Light chain A Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt SEQ ID NO :327 SEQ ID NO:327

- 243 040589- 243 040589

yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvyya Ispfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef1g gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvyya Ispfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef1g gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 328 SEQ ID NO: 328 Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdivltqspaslavspg qratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpgqppkllifaasnvesg vparfsgsgsgtdftltinpveandvanyуcqqsrkvpytfgqgt kleiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypr eakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadye khkvyacevthqglsspvtks fnrgee Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdivltqspaslavspg qratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpgqppkllifaasnvesg vparfsgsgsgtdftltinpveandvanyуcqqsrkvpytfgqgt kleiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypr eakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadye khkvyacevthqglsspvtks fnrgee SEQ ID NO: 329 SEQ ID NO:329 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 35 Nucleotide sequences of binding protein 35 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggcccctcggtgttc caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggcccctcggtgttc SEQ ID NO: 330 SEQ ID NO: 330

- 244 040589- 244 040589

cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctgtactccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctgtactccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag Легкая цепь А Light chain A gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag SEQ ID NO: 331 SEQ ID NO:331

- 245 040589- 245 040589

gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc tctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc tctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacct gtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge SEQ ID NO: 332 SEQ ID NO:332

- 246 040589- 246 040589

ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactaagaccaccccccctgtgctggacagcgac Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcctgga cagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaatat tacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggccag ccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagcggc gtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttcacc ctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactactac tgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggcacc aagctggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggccgct cccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtcc ggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgc gaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggc aacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacc tacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgag aagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtct agccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcctgga cagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaatat tacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggccag ccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagcggc gtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttcacc ctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactactac tgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggcacc aagctggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggccgct cccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtcc ggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgc gaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggc aacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacc tacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgag aagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccacc agggcctgtct agccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 333 SEQ ID NO:333 Аминокислотные последовательности связывающего белка 36 Amino acid sequences of binding protein 36 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplapc srstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygp Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplapc srstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygp SEQ ID NO: 334 SEQ ID NO: 334

- 247 040589- 247 040589

pcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqe dpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwl ngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemt knqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsf flyskitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk pcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqe dpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwl ngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemt knqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsf flyskitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Легкая цепь А Light chain A Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqrdskdksstyslsvystltcvka dyekhgk SEQ ID NO: 335 SEQ ID NO:335 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytitsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd t avyуc trshygldwnfdvwgkq11vtvss s qvqlve s gggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaq.ikdksnsya tyyadsvkgrf tisrddskntlylqmnslraedtavyycrgrvyya Ispidywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef1g gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytitsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd t avyуc trshygldwnfdvwgkq11vtvss s qvqlve s gggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaq.ikdksnsya tyyadsvkgrf tisrddskntlylqmnslraedtavyycrgrvyya Ispidywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef1g gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 336 SEQ ID NO:336 Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdiqmtqspsslsasvg drvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsr f sgsgsgtdf tltisslqpediatyycgrgrg’grtypytf gqgtklei ktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdiqmtqspsslsasvg drvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsr f sgsgsgtdf tltisslqpediatyycgrgrg’grtypytf gqgtklei ktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 337 SEQ ID NO:337 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 36 Nucleotide sequences of the binding protein 36 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct SEQ ID NO: 338 SEQ ID NO:338

- 248 040589- 248 040589

gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgc agcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggc gctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagc agcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc agcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccct ccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctcc gtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcage cggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaa gatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtg cacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacc taccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctg aacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgccc agctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgc gagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgacc aagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctacccc agcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaac aactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattc ttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaa ggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaac cactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgc agcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggc gctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagc agcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc agcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccct ccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctcc gtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcage cggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaa gatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtg cacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacc taccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctg aacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgccc agctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgc gagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgacc aagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaag gcttctacccc agcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaac aactaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattc Легкая цепь А Light chain A Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag SEQ ID NO: 339 SEQ ID NO:339

- 249 040589- 249 040589

ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc agccaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc agccaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacct gtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag SEQ ID NO: 340 SEQ ID NO: 340

- 250 040589- 250 040589

gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtgggc gacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctacgtg tggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaagctg ctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagcaga ttttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatcagc tccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcagggc cagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaaatc aagaccaagggccccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtgggc gacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctacgtg tggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaagctg ctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagcaga ttttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatcagc tccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcagggc cagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaaatc aagaccaagggccccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtcta gccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 341 SEQ ID NO:341 Аминокислотные последовательности связывающего белка 37 Amino acid sequences of binding protein 37 Тяжелая heavy Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp SEQ ID SEQ ID

- 251 040589- 251 040589

цепь А circuit A ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplapc srstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygp pcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqe dpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwl ngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemt knqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsf flyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplapc srstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygp pcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqe dpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwl ngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemt knqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsf flyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk NO: 342 NO:342 Легкая цепь А Light chain A Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqrdskdksstyslsvystItcvtcvt dyeqg SEQ ID NO: 343 SEQ ID NO:343 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvyya Ispfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvyya Ispfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO :344 SEQ ID NO :344 Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdivltqspaslavspg qratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpgqppkllifaasnvesg vparfsgsgsgtdftltinpveandvanyуcqqsrkvpytfgqgt kleiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypr eakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadye khkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdivltqspaslavspg qratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpgqppkllifaasnvesg vparfsgsgsgtdftltinpveandvanyуcqqsrkvpytfgqgt kleiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypr eakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadye khkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 345 SEQ ID NO: 345

- 252 040589- 252 040589

Нуклеотидные последовательности связывающего белка 37 Binding protein nucleotide sequences 37 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgc agcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggc gctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagc agcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc agcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccct ccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctcc gtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcage cggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaa gatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtg cacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacc taccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctg aacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgccc agctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgc gagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgacc aagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctacccc agcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaac aactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattc ttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaa ggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaac cactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgc agcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggc gctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagc agcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc agcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccct ccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctcc gtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcage cggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaa gatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtg cacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacc taccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctg aacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaaca agggcctgccc agctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgc gagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgacc aagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctacccc agcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaac aactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattc ttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaa ggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaac cactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag SEQ ID NO: 346 SEQ ID NO:346 Легкая цепь А Light chain A Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgacacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc SEQ ID NO: 347 SEQ ID NO:347

- 253 040589- 253 040589

agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc tctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc tctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacct gtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc SEQ ID NO: 348 SEQ ID NO: 348

- 254 040589- 254 040589

atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcctgga cagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaatat tacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggccag ccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagcggc gtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttcacc ctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactactac tgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggcacc aagctggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggccgct cccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtcc ggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgc gaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggc aacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacc tacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgag gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcctgga cagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaatat tacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggccag ccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagcggc gtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttcacc ctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactactac tgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggcacc aagctggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggccgct cccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtcc ggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgc gaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggc aacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacc tacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgag SEQ ID NO: 349 SEQ ID NO:349

- 255 040589- 255 040589

aagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtct agccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt aagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtct agccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 38 Binding Protein Amino Acid Sequences 38 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 350 SEQ ID NO: 350 Легкая цепь А Light chain A Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyуcqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtks fnrgec Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyуcqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtks fnrgec SEQ ID NO: 351 SEQ ID NO:351 Тяжелая цепь В heavy circuit B Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsasqvqlvesgggvv qpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksns yatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvy yalspfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsasqvqlvesgggvv qpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksns yatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvy yalspfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 352 SEQ ID NO: 352 Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapyihvtqspsslsvsig drvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsr Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqqpkaapyihvtqspsslsvsig drvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgpgvgvgv SEQ ID NO: 353 SEQ ID NO:353

- 256 040589- 256 040589

fsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec fsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec Нуклеотидные последовательности связывающего белка 38 Binding protein nucleotide sequences 38 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagg gcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag SEQ ID NO: 354 SEQ ID NO: 354

- 257 040589- 257 040589

Легкая цепь А Light chain A Gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt Gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt SEQ ID NO: 355 SEQ ID NO:355 Тяжелая цепь В heavy circuit B agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgcctctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtg cagcctggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttc accttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctgga aagcagctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagc tacgccacctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatc agccgggacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagc ctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtac tatgccctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtg accgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgcctctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtg cagcctggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttc accttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctgga aagcagctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagc tacgccacctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatc agccgggacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagc ctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtac tatgccctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtg accgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca SEQ ID NO: 356 SEQ ID NO:356

- 258 040589- 258 040589

gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag Легкая цепь В Light chain B Gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgccccctac atccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggc gacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagc gacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctg ctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcaga ttttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagc gatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctg cagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct Gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgccccctac atccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggc gacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagc gacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctg ctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcaga ttttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagc gatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctg cagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct SEQ ID NO: 357 SEQ ID NO:357

- 259 040589- 259 040589

agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 39 Binding Protein Amino Acid Sequences 39 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 358 SEQ ID NO: 358 Легкая цепь А Light chain A Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 359 SEQ ID NO:359 Тяжелая цепь В heavy circuit B Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtqvqlvesg ggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikd ksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyyc rgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtastkgpsvfplapesrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pepapefIggpsvfIfppkpkdt1mlsrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtqvqlvesg ggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikd ksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyyc rgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtastkgpsvfplapesrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pepapefIggpsvfIfppkpkdt1mlsrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv SEQ ID NO: 360 SEQ ID NO: 360

- 260 040589- 260 040589

skltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk skltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtyihvtqspsslsvsigdr vtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsrfs gsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtyihvtqspsslsvsigdr vtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsrfs gsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 361 SEQ ID NO: 361 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 39 Binding protein nucleotide sequences 39 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagg gcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc SEQ ID NO: 362 SEQ ID NO: 362

- 261 040589- 261 040589

gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc Легкая цепь А Light chain A gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt SEQ ID NO: 363 SEQ ID NO:363 Тяжелая цепь В Heavy chain B agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccatacccaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaecatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccatacccaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaecatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt SEQ ID NO: 364 SEQ ID NO: 364

- 262 040589- 262 040589

cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacccacaccgcttcg accaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacccacaccgcttcg accaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcagg aaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccatacctacatccac gtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacaga gtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctg cactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatc gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccatacctacatccac gtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacaga gtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctg cactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatc SEQ ID NO: 365 SEQ ID NO: 365

- 263 040589- 263 040589

caccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttcc ggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctg caggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttc ttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt caccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttcc ggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctg caggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttc ttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 40 Amino acid sequences of binding protein 40 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 366 SEQ ID NO: 366 Легкая цепь А Light chain A Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 367 SEQ ID NO:367 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssrahlvqsgtamkk pgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpqygav nfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpddtavyycardrsyg dsswaldawgqgttvvvsartastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssrahlvqsgtamkk pgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpqygav nfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpddtavyycardrsyg dsswaldawgqgttvvvsartastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv SEQ ID NO: 368 SEQ ID NO: 368

- 264 040589- 264 040589

tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Легкая цепь В Light chain B Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikgqpkaapdivmtqtplslsvtpgqpasiscks sqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgs gsgtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikgqpkaapdivmtqtplslsvtpgqpasiscks sqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgs gsgtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 369 SEQ ID NO:369 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 40 Nucleotide sequences of binding protein 40 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac SEQ ID NO: 370 SEQ ID NO: 370

- 265 040589- 265 040589

cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь А Light chain A gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt SEQ ID NO: 371 SEQ ID NO:371 Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaccatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagcagagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaa ccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacacc caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaccatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagcagagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaa ccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacacc SEQ ID NO: 372 SEQ ID NO: 372

- 266 040589- 266 040589

ttcaccgcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcaga ggactggaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtg aacttcggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggac gtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagccc gatgacaccgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggc gacagcagctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtg gtggtgtctgcccggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag ttcaccgcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcaga ggactggaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtg aacttcggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggac gtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagccc gatgacaccgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggc gacagcagctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtg gtggtgtctgcccggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccc tgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag Легкая цепь В Light chain B tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg SEQ ID NO: 373 SEQ ID NO:373

- 267 040589- 267 040589

ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagggccag cccaaggccgcccccgacatcgtgatgacccagacccccctgagc ctgagcgtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagc agccagagcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagetgg tatctgcagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaag gtgtccaacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagc ggctctggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagcc gaggacgtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtacccc ttcacctttggcagcggcaccaaggtggaaatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagggccag cccaaggccgcccccgacatcgtgatgacccagacccccctgagc ctgagcgtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagc agccagagcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagetgg tatctgcagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaag gtgtccaacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagc ggctctggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagcc gaggacgtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtacccc ttcacctttggcagcggcaccaaggtggaaatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 41 Amino acid sequences of binding protein 41 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvf1fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvf1fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 374 SEQ ID NO: 374 Легкая цепь А Light chain A Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 375 SEQ ID NO: 375 Тяжелая цепь В heavy circuit B qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra SEQ ID NO: 376 SEQ ID NO: 376

- 268 040589- 268 040589

edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtrahlvqsgt amkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpq ygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpddtavyycard rsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtastkgpsvfplapcsrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv skltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtrahlvqsgt amkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpq ygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpddtavyycard rsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtastkgpsvfplapcsrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv skltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Легкая цепь В Light chain B Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtdivmtqtplslsvtpgqpasisckssq slvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgs gtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveikdktht rtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtdivmtqtplslsvtpgqpasisckssq slvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgs gtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveikdktht rtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 377 SEQ ID NO:377 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 41 Binding protein nucleotide sequences 41 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc SEQ ID NO: 378 SEQ ID NO: 378

- 269 040589- 269 040589

tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь А Light chain A gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt SEQ ID NO: 379 SEQ ID NO:379 Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccccacc tactacgggccgcagcgtgacataggg SEQ ID NO: 380 SEQ ID NO: 380

- 270 040589- 270 040589

gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccataccagagcccacctggtgcagtctggcacc gccatgaagaaaccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagaca agcggctacaccttcaccgcccacatcctgttctggttccggcag gcccctggcagaggactggaatgggtgggatggatcaagccccag tatggcgccgtgaacttcggcggaggcttccgggatagagtgacc ctgacccgggacgtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccgg ggcctgaagcccgatgacaccgccgtgtactactgcgccagagac agaagctacggcgacagcagctgggctctggatgcttggggccag ggcacaaccgtggtggtgtctgccgataagacccacaccgccagc acaaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccataccagagcccacctggtgcagtctggcacc gccatgaagaaaccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagaca agcggctacaccttcaccgcccacatcctgttctggttccggcag gcccctggcagaggactggaatgggtgggatggatcaagccccag tatggcgccgtgaacttcggcggaggcttccgggatagagtgacc ctgacccgggacgtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccgg ggcctgaagcccgatgacaccgccgtgtactactgcgccagagac agaagctacggcgacagcagctgggctctggatgcttggggccag ggcacaaccgtggtggtgtctgccgataagacccacaccgccagc acaaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccagg aagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая Light tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc SEQ ID SEQ ID

- 271 040589- 271 040589

цепь В circuit B ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagc gtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccag agcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctg cagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtcc aacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctct ggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggac gtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtaccccttcacc tttggcagcggcaccaaggtggaaatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagc gtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccag agcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctg cagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtcc aacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctct ggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggac gtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtaccccttcacc tttggcagcggcaccaaggtggaaatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt NO: 381 NO:381 Аминокислотные последовательности связывающего белка 42 Amino acid sequences of binding protein 42 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 382 SEQ ID NO: 382 Легкая цепь А Light chain A Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany SEQ ID NO: 383 SEQ ID NO: 383

- 272 040589- 272 040589

ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Тяжелая цепь В heavy circuit B Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsasqvqlvesgggvv qpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksns yatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvy yalspfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsasqvqlvesgggvv qpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksns yatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvy yalspfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 384 SEQ ID NO: 384 Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapyihvtqspsslsvsig drvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsr fsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapyihvtqspsslsvsig drvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsr fsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 385 SEQ ID NO: 385 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 42 Binding protein nucleotide sequences 42 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag SEQ ID NO: 386 SEQ ID NO: 386

- 273 040589- 273 040589

gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь А Light chain A gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 387 SEQ ID NO:387

- 274 040589- 274 040589

Тяжелая цепь В heavy circuit B agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgcctctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtg cagcctggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttc accttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctgga aagcagctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagc tacgccacctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatc agccgggacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagc ctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtac tatgccctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtg accgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgcctctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtg cagcctggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttc accttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctgga aagcagctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagc tacgccacctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatc agccgggacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagc ctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtac tatgccctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtg accgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacct acacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac SEQ ID NO: 388 SEQ ID NO: 388

- 275 040589- 275 040589

agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgccccctac atccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggc gacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagc gacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctg ctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcaga ttttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagc gatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctg cagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgccccctac atccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggc gacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagc gacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctg ctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcaga ttttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagc gatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctg cagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacca aggcttcaac cggggcgagtgt SEQ ID NO: 389 SEQ ID NO:389 Аминокислотные последовательности связывающего белка 43 Amino acid sequences of binding protein 43 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln SEQ ID NO: 390 SEQ ID NO: 390

- 276 040589- 276 040589

gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Легкая цепь А Light chain A Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysIs stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnskhqesvteqdskdstyckasvtqdskdstyckasvtqdskdstyckasvtqdskdstycevthr SEQ ID NO :391 SEQ ID NO:391 Тяжелая цепь В heavy circuit B Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtqvqlvesg ggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikd ksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyyc rgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtastkgpsvfplapcsrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv skitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtqvqlvesg ggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikd ksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyyc rgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtastkgpsvfplapcsrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv skitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 392 SEQ ID NO: 392 Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtyihvtqspsslsvsigdr vtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsrfs gsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtyihvtqspsslsvsigdr vtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsrfs gsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 393 SEQ ID NO:393 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 43 Binding protein nucleotide sequences 43 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcgggagcctgacctgtaccgcagcctgaagtccagcaa SEQ ID NO: 394 SEQ ID NO: 394

- 277 040589- 277 040589

aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacg gctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь А Light chain A gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg SEQ ID NO: 395 SEQ ID NO: 395

- 278 040589- 278 040589

cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccatacccaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaecatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacccacaccgcttcg accaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccatacccaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaecatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacccacaccgcttcg accaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagca gcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa SEQ ID NO: 396 SEQ ID NO: 396

- 279 040589- 279 040589

gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccatacctасаtccac gtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacaga gtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctg cactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatc caccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttcc ggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctg caggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttc ttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccatacctасаtccac gtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacaga gtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctg cactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatc caccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttcc ggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctg caggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttc ttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagct tcaaccggggc gagtgt SEQ ID NO: 397 SEQ ID NO:397 Аминокислотные последовательности связывающего белка 44 Amino acid sequences of binding protein 44 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt SEQ ID NO: 398 SEQ ID NO: 398

- 280 040589- 280 040589

avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Легкая цепь А Light chain A Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysIs stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnskhqesvteqdskdstyckasvtqdskdstyckasvtqdskdstyckasvtqdskdstycevthr SEQ ID NO: 399 SEQ ID NO:399 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssrahlvqsgtamkk pgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpqygav nfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpddtavyycardrsyg dsswaldawgqgttvvvsartastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssrahlvqsgtamkk pgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpqygav nfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpddtavyycardrsyg dsswaldawgqgttvvvsartastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 400 SEQ ID NO: 400 Легкая цепь В Light chain B Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikgqpkaapdivmtqtplslsvtpgqpasiscks sqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgs gsgtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikgqpkaapdivmtqtplslsvtpgqpasiscks sqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgs gsgtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 401 SEQ ID NO:401 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 44 Binding protein nucleotide sequences 44

- 281 040589- 281 040589

Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagg gcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag SEQ ID NO: 402 SEQ ID NO:402 Легкая цепь А Light chain A gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgggtgccagccagattctcgggggg SEQ ID NO: 403 SEQ ID NO:403

- 282 040589- 282 040589

accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagcagagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaa ccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacacc ttcaccgcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcaga ggactggaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtg aacttcggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggac gtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagccc gatgacaccgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggc gacagcagctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtg gtggtgtctgcccggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagcagagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaa ccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacacc ttcaccgcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcaga ggactggaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtg aacttcggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggac gtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagccc gatgacaccgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggc gacagcagctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtg gtggtgtctgcccggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacct acacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt SEQ ID NO: 404 SEQ ID NO:404

- 283 040589- 283 040589

ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag Легкая цепь В Light chain B tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagggccag cccaaggccgcccccgacatcgtgatgacccagacccccctgagc ctgagcgtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagc agccagagcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagetgg tatctgcagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaag gtgtccaacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagc ggctctggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagcc gaggacgtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtacccc ttcacctttggcagcggcaccaaggtggaaatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagggccag cccaaggccgcccccgacatcgtgatgacccagacccccctgagc ctgagcgtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagc agccagagcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagetgg tatctgcagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaag gtgtccaacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagc ggctctggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagcc gaggacgtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtacccc ttcacctttggcagcggcaccaaggtggaaatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca SEQ ID NO: 405 SEQ ID NO:405

- 284 040589- 284 040589

ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 45 Amino acid sequences of binding protein 45 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 406 SEQ ID NO:406 Легкая цепь А Light chain A Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnskhqesvfnlskhdskdstycevtk stltracthq SEQ ID NO: 407 SEQ ID NO:407 Тяжелая цепь В heavy circuit B qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtrahlvqsgt amkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpq ygavnfgggfrdrvt1trdvyreiaymdirglkpddtavyycard rsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtastkgpsvfplapcsrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctIppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv skitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtrahlvqsgt amkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpq ygavnfgggfrdrvt1trdvyreiaymdirglkpddtavyycard rsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtastkgpsvfplapcsrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctIppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv skitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 408 SEQ ID NO:408 Легкая цепь В Light chain B Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtdivmtqtplslsvtpgqpasisckssq Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv SEQ ID NO: 409 SEQ ID NO:409

- 285 040589- 285 040589

slvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgs gtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec slvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgs gtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdspdstysksksstltlskadye h Нуклеотидные последовательности связывающего белка 45 Nucleotide sequences of binding protein 45 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagg gcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac SEQ ID NO: 410 SEQ ID NO: 410

- 286 040589- 286 040589

tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь А Light chain A gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 411 SEQ ID NO:411 Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccataccagagcccacctggtgcagtctggcacc gccatgaagaaaccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagaca agcggctacaccttcaccgcccacatcctgttctggttccggcag gcccctggcagaggactggaatgggtgggatggatcaagccccag tatggcgccgtgaacttcggcggaggcttccgggatagagtgacc ctgacccgggacgtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccgg ggcctgaagcccgatgacaccgccgtgtactactgcgccagagac agaagctacggcgacagcagctgggctctggatgcttggggccag ggcacaaccgtggtggtgtctgccgataagacccacaccgccagc acaaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccataccagagcccacctggtgcagtctggcacc gccatgaagaaaccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagaca agcggctacaccttcaccgcccacatcctgttctggttccggcag gcccctggcagaggactggaatgggtgggatggatcaagccccag tatggcgccgtgaacttcggcggaggcttccgggatagagtgacc ctgacccgggacgtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccgg ggcctgaagcccgatgacaccgccgtgtactactgcgccagagac agaagctacggcgacagcagctgggctctggatgcttggggccag ggcacaaccgtggtggtgtctgccgataagacccacaccgccagc acaaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac SEQ ID NO: 412 SEQ ID NO:412

- 287 040589- 287 040589

tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagc gtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccag agcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctg cagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtcc aacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctct ggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggac gtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtaccccttcacc tttggcagcggcaccaaggtggaaatcaaggataagacccatacc tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagc gtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccag agcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctg cagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtcc aacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctct ggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggac gtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtaccccttcacc tttggcagcggcaccaaggtggaaatcaaggataagacccatacc SEQ ID NO: 413 SEQ ID NO:413

- 288 040589- 288 040589

cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 46 Amino acid sequences of binding protein 46 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 414 SEQ ID NO: 414 Легкая цепь А Light chain A Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtks fnrgee Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtks fnrgee SEQ ID NO: 415 SEQ ID NO: 415 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntayiqlsgitsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvsssqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvr qapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlyl qmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfifppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntayiqlsgitsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvsssqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvr qapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlyl qmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfifppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct SEQ ID NO: 416 SEQ ID NO: 416

- 289 040589- 289 040589

Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks Islslgk Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks Islslgk Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdfvltqsphslsvtpg esasiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassras gvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqg tkvdiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdfvltqsphslsvtpg esasiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassras gvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqg tkvdiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 417 SEQ ID NO:417 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 46 Binding protein nucleotide sequences 46 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac SEQ ID NO: 418 SEQ ID NO: 418

- 290 040589- 290 040589

aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь А Light chain A gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt SEQ ID NO: 419 SEQ ID NO: 419 Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca SEQ ID NO: 420 SEQ ID NO: 420

- 291 040589- 291 040589

gccgtgaccgtgtcatcttctcaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaecatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag gccgtgaccgtgtcatcttctcaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaecatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggca aagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc gacatcgtgatgacccagaccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc SEQ ID NO: 421 SEQ ID NO: 421

- 292 040589- 292 040589

agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac ttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggc gagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccac ggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggc agatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagc ggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttc accctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctac tactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggc accaaggtggacatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac ttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggc gagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccac ggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggc agatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagc ggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttc accctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctac tactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggc accaaggtggacatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 47 Amino acid sequences of binding protein 47 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfpTapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefiggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfpTapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefiggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 422 SEQ ID NO: 422 Легкая цепь А Light chain A Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 423 SEQ ID NO:423

- 293 040589- 293 040589

Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawm hwvrqapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskn tlylqmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkt htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvidsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawm hwvrqapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskn tlylqmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkt htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvidsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk SEQ ID NO: 424 SEQ ID NO: 424 Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtdfvltqsphsIsvtpges asiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgv pdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtk vdikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypre akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtdfvltqsphsIsvtpges asiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgv pdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtk vdikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypre akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 425 SEQ ID NO: 425 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 47 Binding protein nucleotide sequences 47 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc SEQ ID NO: 426 SEQ ID NO: 426

- 294 040589- 294 040589

ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa Легкая Light atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct SEQ ID SEQ ID цепь А circuit A agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt NO: 427 NO:427 Тяжелая heavy caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc SEQ ID SEQ ID

- 295 040589- 295 040589

цепь В circuit B acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccatacccaggtgcagctg gtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgaga ctgagctgtgccgccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatg cactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctggaatgggtggcc cagatcaaggacaagagcaacagctacgccacctactacgccgac agcgtgaagggccggttcaccatcagccgggacgacagcaagaac accctgtacctgcagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgcc gtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctgagccccttcgat tactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacc cacaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccatacccaggtgcagctg gtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgaga ctgagctgtgccgccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatg cactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctggaatgggtggcc cagatcaaggacaagagcaacagctacgccacctactacgccgac agcgtgaagggccggttcaccatcagccgggacgacagcaagaac accctgtacctgcagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgcc gtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctgagccccttcgat tactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacc cacaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtga cagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag NO: 428 NO: 428

- 296 040589- 296 040589

aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccataccgacttcgtg ctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagc gccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccacggcgac cggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatcc ccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtg cccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctg aagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgt atgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggcaccaag gtggacatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccataccgacttcgtg ctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagc gccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccacggcgac cggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatcc ccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtg cccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctg aagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgt atgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggcaccaag gtggacatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagg gcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 429 SEQ ID NO: 429 Аминокислотные последовательности связывающего белка 48 Amino acid sequences of binding protein 48 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln SEQ ID NO: 430 SEQ ID NO: 430

- 297 040589- 297 040589

gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Легкая цепь А Light chain A Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyуcqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyуcqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 431 SEQ ID NO:431 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssqvhltqsgpevrk pgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishegdkk viverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakgskhr Irdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks Islslgk Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssqvhltqsgpevrk pgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishegdkk viverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakgskhr Irdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks Islslgk SEQ ID NO: 432 SEQ ID NO:432 Легкая цепь В Light chain B Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikgqpkaapdivmtqtplslsvtpg qpasisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfs gvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgvyуcgqgtqypftfgsg tkveiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvclInnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikgqpkaapdivmtqtplslsvtpg qpasisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfs gvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgvyуcgqgtqypftfgsg tkveiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvclInnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 433 SEQ ID NO:433 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 48 Binding protein nucleotide sequences 48 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactacacactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac SEQ ID NO: 434 SEQ ID NO:434

- 298 040589- 298 040589

gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagc ccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc Легкая цепь А Light chain A gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg SEQ ID NO: 435 SEQ ID NO: 435

- 299 040589- 299 040589

ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcacctgacc Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctcggaccgccagcacaaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctcggaccgccagcacaaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcc tgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag SEQ ID NO: 436 SEQ ID NO:436

- 300 040589- 300 040589

cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctgga cagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcac aacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagcccggc cagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcage ggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtac tattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggc accaaggtggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctgga cagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcac aacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagcccggc cagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcage ggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtac tattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggc accaaggtggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgaccc accagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 437 SEQ ID NO:437 Аминокислотные последовательности связывающего белка 49 Binding Protein Amino Acid Sequences 49

- 301 040589- 301 040589

Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 438 SEQ ID NO:438 Легкая цепь А Light chain A Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyуcqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyуcqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 439 SEQ ID NO:439 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtqvhltqsgp evrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishe gdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakg skhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssdkt htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvf1fppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtqvhltqsgp evrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishe gdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakg skhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssdkt htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvf1fppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk SEQ ID NO: 440 SEQ ID NO: 440 Легкая цепь В Light chain B Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtdivmtqtplslsvtpgqp asisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgv pdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgvyуcgqgtqypftfgsgtk veikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypre Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtdivmtqtplslsvtpgqp asisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgv pdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgvyуcgqgtqypftfgsgtk veikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypre SEQ ID NO: 441 SEQ ID NO:441

- 302 040589- 302 040589

akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtksfnrgec akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtksfnrgec Нуклеотидные последовательности связывающего белка 49 Binding protein nucleotide sequences 49 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagg gcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag SEQ ID NO: 442 SEQ ID NO: 442 Легкая цепь А Light chain A gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac SEQ ID NO: 443 SEQ ID NO:443

- 303 040589- 303 040589

gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccatacccaggtgcacctgacacagagcggaccc gaagtgcggaagcctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcc caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccatacccaggtgcacctgacacagagcggaccc gaagtgcggaagcctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcc Тяжелая heavy cctggcaacaccctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagc cctggcaacaccctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagc SEQ ID SEQ ID цепь В circuit B gtgccaggacagggactgcagtggatgggctggatcagccacgag ggcgacaagaaagtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgacc atcgactgggacagaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagc ggcctgacctctggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggc agcaagcaccggctgagagactacgccctgtacgacgatgacggc gccctgaactgggccgtggatgtggactacctgagcaacctggaa ttctggggccagggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacc cacaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag gtgccaggacagggactgcagtggatgggctggatcagccacgag ggcgacaagaaagtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgacc atcgactgggacagaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagc ggcctgacctctggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggc agcaagcaccggctgagagactacgccctgtacgacgatgacggc gccctgaactgggccgtggatgtggactacctgagcaacctggaa ttctggggccagggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacc cacaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag NO: 444 NO: 444

- 304 040589- 304 040589

agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatc agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatc agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgacatcgtg atgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctggacagcct gccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcacaacaac gccaacacctacctgagctggtatctgcagaagcccggccagagc ccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcagcggcgtg cccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttcaccctg aagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactattgt ggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggcaccaag gtggaaatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgacatcgtg atgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctggacagcct gccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcacaacaac gccaacacctacctgagctggtatctgcagaagcccggccagagc ccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcagcggcgtg cccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttcaccctg aagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactattgt ggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggcaccaag gtggaaatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc SEQ ID NO: 445 SEQ ID NO: 445

- 305 040589- 305 040589

acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 50 Amino acid sequences of binding protein 50 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 446 SEQ ID NO:446 Легкая цепь А Light chain A Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpq qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpq qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnskhqesvteqdskdkadycvtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnskhqesvteqdskdkadycvtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnskhqesvfnlsgtdftltinpveandvany SEQ ID NO: 447 SEQ ID NO: 447 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvsssqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvr qapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlyl qmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvsssqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvr qapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlyl qmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks SEQ ID NO: 448 SEQ ID NO: 448

- 306 040589- 306 040589

Islslgk Islslgk Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdfvltqsphslsvtpg esasiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassras gvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqg tkvdiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdfvltqsphslsvtpg esasiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassras gvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqg tkvdiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 449 SEQ ID NO:449 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 50 Nucleotide sequences of binding protein 50 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagg gcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc SEQ ID NO: 450 SEQ ID NO: 450

- 307 040589- 307 040589

gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc Легкая цепь А Light chain A gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 451 SEQ ID NO:451 Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatcttctcaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaccatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatcttctcaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaccatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg SEQ ID NO: 452 SEQ ID NO: 452

- 308 040589- 308 040589

cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgg tgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac ttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggc gagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccac gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac ttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggc gagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccac SEQ ID NO: 453 SEQ ID NO:453

- 309 040589- 309 040589

ggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggc agatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagc ggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttc accctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctac tactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggc accaaggtggacatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt ggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggc agatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagc ggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttc accctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctac tactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggc accaaggtggacatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 51 Binding protein amino acid sequences 51 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 454 SEQ ID NO:454 Легкая цепь А Light chain A Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnskhqesvfnlskhdskdstycevtk stltracthq SEQ ID NO: 455 SEQ ID NO: 455 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawm hwvrqapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskn tlylqmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkt Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawm hwvrqapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskn tlylqmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkt SEQ ID NO: 456 SEQ ID NO:456

- 310 040589- 310 040589

htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvidsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvidsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk Легкая цепь В Light chain B Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtdfvltqsphslsvtpges asiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgv pdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtk vdikdkthtrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypre akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtdfvltqsphslsvtpges asiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgv pdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtk vdikdkthtrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypre akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 457 SEQ ID NO:457 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 51 Binding protein nucleotide sequences 51 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat SEQ ID NO: 458 SEQ ID NO:458

- 311 040589- 311 040589

cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь А Light chain A gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 459 SEQ ID NO:459 Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcotgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcotgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg SEQ ID NO: 460 SEQ ID NO: 460

- 312 040589- 312 040589

gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccatacccaggtgcagctg gtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgaga ctgagctgtgccgccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatg cactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctggaatgggtggcc cagatcaaggacaagagcaacagctacgccacctactacgccgac agcgtgaagggccggttcaecatcagccgggacgacagcaagaac accctgtacctgcagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgcc gtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctgagccccttcgat tactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacc cacaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccatacccaggtgcagctg gtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgaga ctgagctgtgccgccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatg cactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctggaatgggtggcc cagatcaaggacaagagcaacagctacgccacctactacgccgac agcgtgaagggccggttcaecatcagccgggacgacagcaagaac accctgtacctgcagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgcc gtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctgagccccttcgat tactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacc cacaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaac agttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc SEQ ID NO: 461 SEQ ID NO:461

- 313 040589- 313 040589

ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccataccgacttcgtg ctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagc gccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccacggcgac cggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatcc ccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtg cccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctg aagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgt atgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggcaccaag gtggacatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccataccgacttcgtg ctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagc gccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccacggcgac cggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatcc ccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtg cccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctg aagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgt atgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggcaccaag gtggacatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt Аминокислотные последовательности связывающего белка 52 Amino acid sequences of binding protein 52 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgs f f lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgs f f lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk SEQ ID NO: 4 62 SEQ ID NO:462 Легкая цепь А Light chain A Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls SEQ ID NO: 463 SEQ ID NO:463

- 314 040589- 314 040589

stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssqvhltqsgpevrk pgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishegdkk viverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakgskhr Irdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks Islslgk Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssqvhltqsgpevrk pgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishegdkk viverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakgskhr Irdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks Islslgk SEQ ID NO: 464 SEQ ID NO:464 Легкая цепь В Light chain B Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikgqpkaapdivmtqtplslsvtpg qpasisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfs gvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsg tkveiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikgqpkaapdivmtqtplslsvtpg qpasisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfs gvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsg tkveiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 465 SEQ ID NO: 465 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 52 Binding protein nucleotide sequences 52 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct SEQ ID NO: 466 SEQ ID NO: 466

- 315 040589- 315 040589

ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь А Light chain A gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 467 SEQ ID NO:467 Тяжелая heavy caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc SEQ ID SEQ ID

- 316 040589- 316 040589

цепь В circuit B agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tасtacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagecgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg geegtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctcggaccgccagcacaaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tасtacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagecgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg geegtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctcggaccgccagcacaaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgg gcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc NO: 468 NO: 468

- 317 040589- 317 040589

cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctgga cagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcac aacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagcccggc cagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcage ggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtac tattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggc accaaggtggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctgga cagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcac aacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagcccggc cagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcage ggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtac tattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggc accaaggtggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgaccc accagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 469 SEQ ID NO:469 Аминокислотные последовательности связывающего белка 53 Amino acid sequences of binding protein 53 Тяжелая цепь А heavy circuit A Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln SEQ ID NO: 470 SEQ ID NO: 470

- 318 040589- 318 040589

gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk Легкая цепь А Light chain A Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysIs stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnskhqesvteqdskdstyckasvtqdskdstyckasvtqdskdstyckasvtqdskdstycevthr SEQ ID NO: 471 SEQ ID NO:471 Тяжелая цепь В heavy circuit B Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtqvhltqsgp evrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishe gdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakg skhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssdkt htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvidsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtqvhltqsgp evrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishe gdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakg skhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssdkt htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvidsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk SEQ ID NO: 472 SEQ ID NO: 472 Легкая цепь В Light chain B Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftikisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtdivmtqtplslsvtpgqp asisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgv pdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgvyуcgqgtqypftfgsgtk veikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypre akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtks fnrgee Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftikisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtdivmtqtplslsvtpgqp asisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgv pdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgvyуcgqgtqypftfgsgtk veikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypre akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtks fnrgee SEQ ID NO: 473 SEQ ID NO:473 Нуклеотидные последовательности связывающего белка 53 Binding protein nucleotide sequences 53 Тяжелая цепь А heavy circuit A caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac SEQ ID NO: 474 SEQ ID NO: 474

- 319 040589- 319 040589

cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagc ccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc Легкая цепь А Light chain A gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct SEQ ID NO: 475 SEQ ID NO: 475

- 320 040589- 320 040589

gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt Тяжелая цепь В heavy circuit B caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccatacccaggtgcacctgacacagagcggaccc gaagtgcggaagcctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcc cctggcaacaccctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagc gtgccaggacagggactgcagtggatgggctggatcagccacgag ggcgacaagaaagtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgacc atcgactgggacagaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagc ggcctgacctctggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggc agcaagcaccggctgagagactacgccctgtacgacgatgacggc gccctgaactgggccgtggatgtggactacctgagcaacctggaa ttctggggccagggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacc cacaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccatacccaggtgcacctgacacagagcggaccc gaagtgcggaagcctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcc cctggcaacaccctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagc gtgccaggacagggactgcagtggatgggctggatcagccacgag ggcgacaagaaagtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgacc atcgactgggacagaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagc ggcctgacctctggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggc agcaagcaccggctgagagactacgccctgtacgacgatgacggc gccctgaactgggccgtggatgtggactacctgagcaacctggaa ttctggggccagggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacc cacaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccag ccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa SEQ ID NO: 476 SEQ ID NO:476

- 321 040589- 321 040589

gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag Легкая цепь В Light chain B gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgctgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgacatcgtg atgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctggacagcct gccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcacaacaac gccaacacctacctgagetggtatctgcagaagcccggccagagc ccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcagcggcgtg cccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttcaccctg aagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactattgt ggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggcaccaag gtggaaatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgctgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgacatcgtg atgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctggacagcct gccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcacaacaac gccaacacctacctgagetggtatctgcagaagcccggccagagc ccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcagcggcgtg cccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttcaccctg aagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactattgt ggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggcaccaag gtggaaatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagg gcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt SEQ ID NO: 477 SEQ ID NO:477

Таблица А. Последовательности CDR связывающих белковTable A. CDR sequences of binding proteins

Ab Ab CDRH1 CDRH1 CDRH2 CDRH2 CDRH3 CDRH3 CDRL1 CDRL1 C0RL2 C0RL2 CDRB CDRB -a kCDBS -a kCDBS actin (SLU'DNO Ж1 actin (SLU'DNO J1 wltprwtavnvarpiqfHSiaiDNO 249( wltprwtavnvarpiqfHSiaiDNO 249( KkncdvnwdltrtMQIUNO 250( kncdvnwdltrtMQIUNO 250( rawblSLOIDMO Zbb) rawblSLOIDMO Zbb) ^«raatSEQIDNU Λ71 ^"raatSEQIDNU Λ71 WClISMNF' 2С.Ы WClISMNF' 2С.Ы i“bKCDBS i“bKCDBS ihiwvimuiiwj ihiwvimuiiwj iKWIOW iKWIOW 27C1J 27C1J WiMQimw 271} WiMQimw 271} я NEPER I am Neper RldM.uwjSLQIONO 254) RldM.uwjSLQIONO 254) iwecgwwtMaiDNo 2¾¾ iwecgwwtMaiDNo 2¾¾ te WbA'SMMeeVtqdlSEO ID NO 2S6J te WbA'SMMeeVtqdlSEO ID NO 2S6J г_КЩЫ»л(Я.0Юк10 272)g _K SCHY "l (I.0Yuk10 272) ikmmlSLOtUW 273) ikmmlSLOtUW 273) VKlbRMl^lsEQIDNO 274! VKlbRMl^lsEQIDNO 274! а щтМХ? and schtmh? GNTLKtVD(StUIDNO'2W) GNTLKtVD(StUIDNO'2W) ISHEG0«(StQIDNO.2M) ISHEG0"(StQIDNO.2M) ________cakBskhrlrdyalydddgalqwavdvdyiknlqlw (5LQ ID NO.259)________ ________cakBskhrlrdyalydddgalqwavdvdyiknlqlw (5LQ ID NO.259)________ hsIihgdmnyfSLQlDNO 275( hsIihgdmnyfSLQlDNO 275( las (5Ш ID NO 2/6} las (5Ш ID NO 2/6} cmqEre4pwtt(SlQIDNO 277) cmqEre4pwtt(SlQIDNO 277) нацинХО natsinho SGASIWSV(SEQtDNO 2WJ SGASIWSV(SEQtDNO 2WJ VHkSGDT|StQIDNO2bl) VHkSGDT|StQIDNO2bl) AmiHGRRlYGIVAFhieWmFWDV (SEQ ID NO 262) AmiHGRRlYGIVAFhieWmFWDV (SEQ ID NO 262) SLGSRAISEUIDNO 278( SLGSRAISEUIDNO 278( NNQ(SEa»NO 279) NNQ(SEa»NO 279) HIWD5RVPTXW(5EUIDNO 280| HIWD5RVPTXW(5EUIDNO 280| b ^.mVlV⁴ b ^.mVlV ⁴ OFRFDG¥G(SE0lDNO· 263) OFRFDG¥G(SE0lDNO 263) fSHDG^KK (SEQIDNO 264) fSHDG^KK (SEQIDNO 264) CAWLREDECEEWWSDVVDFGKQLPCAKSRGGIWADNW^ 265) CAWLREDECEEWWSDVVDFGKQLPCAKSRGGIWADNW^ 265) TSNIGNNT (SEO ID NO. 281) TSNIGNNT (SEO ID NO. 281) ETD{5£QIDNO 2S2) ETD{5£QIDNO 2S2) atwaadssarvisEQIDNO 283J atwaadssarvisEQIDNO 283J

Ab Ab CDRH1 CDRH1 CDRH2 CDRH2 CDRH3 CDRH3 CDRL1 CDRL1 CDRL2 CDRL2 CDRL3 CDRL3 KCD28 KCD28 GfTFTSW(SEQID NO:479) GfTFTSW(SEQID NO:479) IYPGNVNT(SEQ ID NO: 480) IYPGNVNT(SEQ ID NO: 480) t rshyi Id w nfd v (SEQ 1D N 0:481) t rshyi Id w nfd v (SEQ 1D N 0:481) ONIWW (SEQ ID NO: 488) ONIWW (SEQ ID NO: 488) KAS (SEQID NO: 489) KAS (SEQID NO: 489) qqgqtypyt (SEQ ID NO: 490) qqgqtypyt (SEQ ID NO: 490) KCD28 KCD28 GFSLSDYG (SEQID NO: 482) GFSLSDYG (SEQID NO: 482) IWAGGGT (SEQ ID NO: 483) IWAGGGT (SEQ ID NO: 483) ardkgysywsmd (SEQ ID NO: 484) ardkgysywsmd (SEQ ID NO: 484) ESVEYYVTSL (SEQID NO: 491) ESVEYYVTSL (SEQID NO: 491) AAS (SEQID NO: 492) AAS (SEQID NO: 492) qqsrkvpyt (SEQ ID NO: 493) qqsrkvpyt (SEQ ID NO: 493) KCD3 KCD3 GFTFTKAW (SEO ID NO: 485) GFTFTKAW (SEO ID NO: 485) IKDKSNS(SEQIDNO:486) IKDKSNS(SEQIDNO:486) rgvyyalspfdy (SEQ ID NO:487) rgvyyalspfdy (SEQ ID NO:487) QSLVHNNANTYfSEQID NO: 494) QSLVHNNANTYfSEQID NO: 494) KVS (SEQID NO: 495) KVS (SEQID NO: 495) gqgtqyp(SEQIDNO:4%) gqgtqyp(SEQIDNO:4%)

- 322 040589- 322 040589

Таблица В. Последовательности CDR исходных белковTable B. CDR sequences of parent proteins

АЬ AL CDR_H1 CDR_H1 CDR_H2 CDR_H2 CDR_H3 CDR_H3 CDR_L1 CDR_L1 CDR_L2 CDR_L2 CDR_L3 CDR_L3 CD4BS а CD4BS Ь MPER MPER_ 100W CD4BS A CD4BS b MPER MPER_ 100W DCTLN (SEQ ID NO: 248) GYTFTAHI (SEQ ID NO: 251) GFDFDNAW (SEQ ID NO: 254) GFDFDNAW (SEQ ID NO: 254) DCTLN (SEQ ID NO: 248) GYTFTAHI (SEQ ID NO: 251) GFDFDNAW (SEQ ID NO: 254) GFDFDNAW (SEQ ID NO: 254) LKPRGGAVNYARPL Q (SEQ ID NO: 497) IKPQYGAV (SEQ ID NO: 252) ITGPGEGWSV (SEQ ID NO: 255) ITGPGEGWSV (SEQ ID NO: 255) LKPRGGAVNYARPL Q (SEQID NO: 497) IKPQYGAV (SEQ ID NO: 252) ITGPGEGWSV (SEQ ID NO: 255) ITGPGEGWSV (SEQ ID NO: 255) GKNCDYNWDFEH (SEQ ID NO: 250) DRSYGDSSWALDA (SEQ ID NO: 253) TGKYYDFWSGYPPGEEYFQ D (SEQ ID NO: 256) TGKYYDFWWGYPPGEEYFQ D (SEQ ID NO: 498) GKNCDYNWDFEH (SEQ ID NO: 250) DRSYGDSSWALDA (SEQ ID NO: 253) TGKYYDFWSGYPPGEEYFQ D (SEQ ID NO: 256) TGKYYDFWWGYPPGEEYFQ D (SEQ ID NO: 498) RTSQYGSLA (SEQ ID NO: 266) QGVGSD (SEQ ID NO: 269) SLRSHY (SEQ ID NO: 500) SLRSHY (SEQ ID NO: 500) RTSQYGSLA (SEQ ID NO: 266) QGVGSD (SEQ ID NO: 269) SLRSHY (SEQ ID NO: 500) SLRSHY (SEQ ID NO: 500) (SEQ ID NO: 267) HTS (SEQ ID NO: 270) GKN (SEQ ID NO: 501) GKN (SEQ ID NO: 501) (SEQID NO: 267) HTS (SEQID NO: 270) GKN (SEQID NO: 501) GKN (SEQID NO: 501) YET (SEQ ID NO: 268) QVLQF (SEQ ID NO: 271) SSRDKSGSRLSV (SEQ ID NO: 274) SSRDKSGSRLSV (SEQ ID NO: 274) YET (SEQ ID NO: 268) QVLQF (SEQ ID NO: 271) SSRDKSGSRLSV (SEQ ID NO: 274) SSRDKSGSRLSV (SEQ ID NO: 274) а, напра вленн ое на V1/V2 a directed to V1/V2 GNTLKTYD (SEQ ID NO: 257) GNTLKTYD (SEQ ID NO: 257) ISHEGDKK (SEQ ID NO: 258) ISHEGDKK (SEQID NO: 258) CAKGSKHRLRDYALYDDDG ALNWAVDVDYLSNLEFW (SEQ ID NO: 259) CAKGSKHRLRDYALYDDDG ALNWAVDVDYLSNLEFW (SEQ ID NO: 259) HSLIHGDRNNY (SEQ ID NO: 275) HSLIHGDRNNY (SEQID NO: 275) LAS (SEQ ID NO: 276) LAS (SEQID NO: 276) CMQGRESPWTF (SEQ ID NO: 277) CMQGRESPWTF (SEQID NO: 277) Ь, напра вленн ое на VI/V2 b directed to VI/V2 QFRFDGYG (SEQ ID NO: 263) QFRFDGYG (SEQ ID NO: 263) ISHDGIKK (SEQ ID NO: 264) ISHDGIKK (SEQID NO: 264) CAKDLREDECEEWWSDYYD FGKQLPCAKSRGGLVGIAD NW (SEQ ID NO: 265) CAKDLREDECEEWWSDYYD FGKQLPCAKSRGGLVGIAD NW (SEQ ID NO: 265) TSNIGNNF (SEQ ID NO: 281) TSNIGNNF (SEQ ID NO: 281) ETD (SEQ ID NO: 282) ETD (SEQID NO: 282) ATWAASLSSARV (SEQ ID NO: 283) ATWAASLSSARV (SEQ ID NO: 283) напра вленн ое на V3 directed to V3 GASISDSY (SEQ ID NO: 499) GASISDSY (SEQ ID NO: 499) VHKSGDT (SEQ ID NO: 261) VHKSGDT (SEQID NO: 261) ARTLHGRRIYGIVAFNEWF TYFYMDV (SEQ ID NO: 262) ARTLHGRRIYGIVAFNEWF TYFYMDV (SEQ ID NO: 262) SLGSRA (SEQ ID NO: 278) SLGSRA (SEQID NO: 278) NNQ (SEQ ID NO: 279) NNQ (SEQID NO: 279) HIWDSRVPTKWV (SEQ ID NO: 280) HIWDSRVPTKWV (SEQ ID NO: 280) CD2 8 CD2 8 GYTFTSYY (SEQ ID NO: 479) GYTFTSYY (SEQ ID NO: 479) IYPGNVNT (SEQ ID NO: 480) IYPGNVNT (SEQID NO: 480) TRSHYGLDWNFDV (SEQ ID NO: 481) TRSHYGLDWNFDV (SEQ ID NO: 481) QNIYVW (SEQ ID NO: 488) QNIYVW (SEQID NO: 488) KAS (SEQ ID NO: 489) KAS (SEQID NO: 489) QQGQTYPYT (SEQ ID NO: 490) QQGQTYPYT (SEQID NO: 490) CD2 8_ 2 CD2 8_ 2 GFSLSDYG (SEQ ID NO: 482) GFSLSDYG (SEQ ID NO: 482) IWAGGGT (SEQ ID NO:483) IWAGGGT (SEQID NO:483) ARDKGYSYYYSMD (SEQ ID NO: 484) ARDKGYSYYYSMD (SEQ ID NO: 484) ESVEYYVTSL (SEQ ID NO: 491) ESVEYYVTSL (SEQID NO: 491) AAS (SEQ ID NO: 492) AAS (SEQID NO: 492) QQSRKVPYT (SEQ ID NO: 493) QQSRKVPYT (SEQID NO: 493) CD3 CD3 GFTFTKAW (SEQ ID NO: 485) GFTFTKAW (SEQ ID NO: 485) IKDKSNS (SEQ ID NO: 486) IKDKSNS (SEQID NO: 486) RGVYYALSPFDY (SEQ ID NO: 487) RGVYYALSPFDY (SEQ ID NO: 487) QSLVHNNANTY (SEQ ID NO: 494) QSLVHNNANTY (SEQID NO: 494) KVS (SEQ ID NO: 495) KVS (SEQID NO: 495) GQGTQYP (SEQ ID NO: 496) GQGTQYP (SEQID NO: 496)

Таблица С. Последовательности вариабельных доменов исходных антителTable C. Sequences of the variable domains of the original antibodies

Название Ab Name Ab v_H v _H v_b _vb CD4BS a CD4BS a QVQLVQS GGQMKKP GE SMRIS GRAS GYE FIDCTLNWIRLAPGKRPE WMGWLKPRGGAVNYARPLQGRVTMTRDVYSDTAFLELRSLTVDDTA VYFCTRGKNCDYNWDFEHWGRGTPVIVSS (SEQ ID NO: 502) QVQLVQS GGQMKKP GE SMRIS GRAS GYE FIDCTLNWIRLAPGKRPE WMGWLKPRGGAVNYARPLQGRVTMTRDVYSDTAFLELRSLTVDDTA VYFCTRGKNCDYNWDFEHWGRGTPVIVSS (SEQ ID NO: 502) EIVLTQSPGTLSLSPGETAIISCRTSQYGSLAWYOORP GOAPRLVIYSGSTRAAGIPDRFSGSRWGPDYNLTISNL ESGDFGVYYCOQYEFFGOGTKVOVDIK (SEQ ID NO: 512) EIVLTQSPGTLSLSPGETAIISCRTSQYGSLAWYOORP GOAPRLVIYSGSTRAAGIPDRFSGSRWGPDYNLTISNL ESGDFGVYYCOQYEFFGOGTKVOVDIK (SEQ ID NO: 512) CD4BS b CD4BS b RAHLVOSGTAMKKPGASVRVSCOTSGYTFTAHILFWFROAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503) RAHLVOSGTAMKKPGASVRVSCOTSGYTFTAHILFWFROAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503) YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEDGVPSRFSGSGFHTSFNLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 513) YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEDGVPSRFSGSGFHTSFNLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 513) b к CD4BS (Агликан) b to CD4BS (Aglican) RAHLVOSGTAMKKPGA5VRVSCOTSGYTFTAHILFWFROAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503) RAHLVOSGTAMKKPGA5VRVSCOTSGYTFTAHILFWFROAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503) YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEDGVPSRFSGSGFHTSFQLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 514) YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEDGVPSRFSGSGFHTSFQLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 514) b к CD4BS (Аизомериз ация D55E) b to CD4BS (Aisomerization D55E) RAHLVOSGTAMKKPGASVRVSCOTSGYTFTAHILFWFROAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503) RAHLVOSGTAMKKPGASVRVSCOTSGYTFTAHILFWFROAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503) YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEEGVPSRFSGSGFHTSFNLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 515) YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEEGVPSRFSGSGFHTSFNLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 515) Ь к CD4BS (Аизомериз ация G56A) b to CD4BS (Aisomerization G56A) RAHLVQSGTAMKKPGASVRVSCOTSGYTFTAHILFWFRQAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503) RAHLVQSGTAMKKPGASVRVSCOTSGYTFTAHILFWFRQAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503) YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYQH KPGRAPKLLIHHTSSVEDAVPSRFSGSGFHTSFNLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 516) YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYQH KPGRAPKLLIHHTSSVEDAVPSRFSGSGFHTSFNLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 516)

- 323 040589- 323 040589

Ь к CD4BS (Лгликан/Δ изомеризац ия D55E) b to CD4BS (Lglycan/Δ isomerization D55E) RAHLVQSGTAMKKPGASVRVSCQTSGYTFTAHILFWFRQAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503) RAHLVQSGTAMKKPGASVRVSCQTSGYTFTAHILFWFRQAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503) YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSQGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEEGVPSRFSGSGFHTSFOLTIS DLOADDIATYYCQVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 517) YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSQGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEEGVPSRFSGSGFHTSFOLTIS DLOADDIATYYCQVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 517) MPER MPER EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVROPPGKGLE WVGRITGPGEGWSVDYAESVKGRFTISRDNTKNTLYLEMNNVRTED TGYYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSS (SEQ ID NO: 504) EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVROPPGKGLE WVGRITGPEGWSVDYAESVKGRFTISRDNTKNTLYLEMNNVRTED TGYYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSS (SEQ ID NO: 504) ASELTODPAVSVALKOTVTITCRGDSLRSHYASWYOKK P G QAPVL L FYGKNNRP S GIPDRFS GSAS GNRAS L ΤIT G AQAEDEADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 518) ASELTODPAVSVALKOTVTITCRGDSLRSHYASWYOKK P G QAPVL L FYGKNNRP S GIPDRFS GSAS GNRAS L ΤIT G AQAEDEADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 518) MPER_100W MPER_100W EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVROPPGKGLE WVGRITGPGEGWSVDYAESVKGRFTISRDNTKNTLYLEMNNVRTED TGYYFCARTGKYYDFWGYPPGEEYFQPWGQGTLVIVSS (SEQ ID NO: 505) EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVROPPGKGLE WVGRITGPEGWSVDYAESVKGRFTISRDNTKNTLYLEMNNVRTED TGYYFCARTGKYYDFWGYPPGEEYFQPWGQGTLVIVSS (SEQ ID NO: 505) ASELTODPAVSVALKOTVTITCRGDSLRSHYASWYOKK P G QAPVL L FYGKNNRP S GIPDRFS GSAS GNRAS L ΤIT G AOAEDEADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 518) ASELTODPAVSVALKOTVTITCRGDSLRSHYASWYOKK P G QAPVL L FYGKNNRP S GIPDRFS GSAS GNRAS L ΤIT G AOAEDEADYYCSSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 518) а, направлены ое на VI/V2 a, directed to VI/V2 QVHLTQSGPEVRKPGTSVKVSCKAPGNTLKTYDLHWVRSVPGQGLQ WMGWISHEGDKKVIVERFKAKVTIDWDRSTNTAYLOLSGLTSGDTA VYYCAKGSKHRLRDYALYDDDGALNWAVDVDYLSNLEFWGOGTAVT VSS (SEQ ID NO: 506) QVHLTQSGPEVRKPGTSVKVSCKAPGNTLKTYDLHWVRSVPGQGLQ WMGWISHEGDKKVIVERFKAKVTIDWDRSTNTAYLOLSGLTSGDTA VYYCAKGSKHRLRDYALYDDDGALNWAVDVDYLSNLEFWGOGTAVT VSS (SEQ ID NO: 506) DFVLTOSPHSLSVTPGESASISCKSSHSLIHGDRNNYL AWYVOKPGRSPOLLIYLASSRASGVPDRFSGSGSDKDF TLKISRVETEDVGTYYCMQGRESPWTFGOGTKVDIK (SEQ ID NO: 519) DFVLTOSPHSLSVTPGESASISCKSSHSLIHGDRNNYL AWYVOKPGRSPOLLIYLASSRASGVPDRFSGSGSDKDF TLKISRVETEDVGTYYCMQGRESPWTFGOGTKVDIK (SEQ ID NO: 519) Ь, направленн ое на VI/V2 направленн ое на V3 CD2 8 CD28_2 CD3 b, directed oh on VI/V2 directed to V3 CD2 8 CD28_2 CD3 QVQLVE S GGGWQPGT S LRL S CAASQFRFDGYGMHWVROAPGKGLE WVASISHDGIKKYHAEKVWGRFTISRDNSKNTLYLOMNSLRPEDTA LYYCAKDLREDECEEWWSDYYDFGKQLPCAKSRGGLVGIADNWGOG TMVTVSS (SEQ ID NO: 507) OMOLOESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLE WIGYVHKSGDTNYSPSLKSRVNLSLDTSKNOVSLSLVAATAADSGK YYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGNGTOVTVSS (SEQ ID NO: 508) OVOLVOSGAEWKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVROAPGOGLE WIGSIYPGNVNTNYAQKFQGRATLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTA VYYCTRSHYGLDWNFDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO: 509) OVOLOESGPGLVKPSOTLSLTCTVSGFSLSDYGVHWVROPPGKGLE WLGVIWAGGGTNYNPSLKSRKTISKDTSKNOVSLKLSSVTAADTAV YYCARDKGYSYYYSMDYWGOGTTVTVSS (SEQ ID NO: 510) QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAASGFTFTKAWMHWVRQAPGKQLE WVAQIKDKSNSYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLOMNSLRAED TAVYYCRGVYYALSPFDYWGOGTLVTVSS (SEQ ID NO: 511) QVQLVE S GGGWQPGT S LRL S CAASQFRFDGYGMHWVROAPGKGLE WVASISHDGIKKYHAEKVWGRFTISRDNSKNTLYLOMNSLRPEDTA LYYCAKDLREDECEEWWSDYYDFGKQLPCAKSRGGLVGIADNWGOG TMVTVSS (SEQ ID NO: 507) OMOLOESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLE WIGYVHKSGDTNYSPSLKSRVNLSLDTSKNOVSLSLVAATAADSGK YYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGNGTOVTVSS (SEQ ID NO: 508) OVOLVOSGAEWKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVROAPGOGLE WIGSIYPGNVNTNYAQKFQGRATLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTA VYYCTRSHYGLDWNFDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO: 509) OVOLOESGPGLVKPSOTLSLTCTVSGFSLSDYGVHWVROPPGKGLE WLGVIWAGGGTNYNPSLKSRKTISKDTSKNOVSLKLSSVTAADTAV YYCARDKGYSYYYSMDYWGOGTTVTVSS (SEQ ID NO: 510) QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAASGFTFTKAWMHWVRQAPGKQLE WVAQIKDKSNSYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLOMNSLRAED TAVYYCRGVYYALSPFDYWGOGTLVTVSS (SEQ ID NO: 511) Q S VL T Q P P SVSAAP GQKVTISOS GNTSNIGNNFVSWYO ORPGRAPOLLIYETDKRPSGIPDRFSASKSGTSGTLAI TGLQTGDEADYYCATWAASLSSARVFGTGTKVIVL (SEQ ID NO: 520) S DISVAPGE TARISCGEKSLGSRAVOWYOHRAGOAPS L 11YNNODRPS GIPERES GS PDS P FGT TATLTIT SVEAG DEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL (SEQ ID NO: 521) DIOMTOSPSSLSASVGDRVTITCOASQNIYVWLNWYOO KPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS SLOPEDIATYYCQQGQTYPYTFGOGTKLEIK (SEQ ID NO: 522) DIVL T QS PAS LAVS PGQRATITCRASESVEYYVTSLMO WYOQKPGOPPKLLIFAASNVESGVPARFSGSGSGTDFT LTINPVEANDVANYYCQQSRKVPYT FGOGTKLEIK (SEQ ID NO: 523) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLVHNNANTYL SWYLOKPGOSPOSLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDF TLKISRVEAEDVGVYYCGOGTQYPFTFGSGTKVEIK (SEQ ID NO: 524) Q S VL T Q P P SVSAAP GQKVTISOS GNTSNIGNNFVSWYO ORPGRAPOLLIYETDKRPSGIPDRFSASKSGTSGTLAI TGLQTGDEADYYCATWAASLSSARVFGTGTKVIVL (SEQ ID NO: 520) S DISVAPGE TARISCGEKSLGSRAVOWYOHRAGOAPS L 11YNNODRPS GIPERES GS PDS P FGT TATLTIT SVEAG DEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL (SEQ ID NO: 521) DIOMTOSPSSLSASVGDRVTITCOASQNIYVWLNWYOO KPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS SLOPEDIATYYCQQGQTYPYTFGOGTKLEIK (SEQ ID NO: 522) DIVL T QS PAS LAVS PGQRATITCRASESVEYYVTSLMO WYOQKPGOPPKLLIFAASNVESGVPARFSGSGSGTDFT LTINPVEANDVANYYCQQSRKVPYT FGOGTKLEIK (SEQ ID NO: 523) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLVHNNANTYL SWYLOKPGOSPOSLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDF TLKISRVEAEDVGVYYCGOGTQYPFTFGSGTKVEIK (SEQ ID NO: 524)

Последовательности CDR подчеркнуты.CDR sequences are underlined.

Модификации вариабельных доменов показаны жирным шрифтом и курсивом.Variable domain modifications are shown in bold and italics.

Claims

CLAIM

1. A binding protein for neutralizing HIV, containing four polypeptide chains that form three antigen-binding sites that specifically bind one or more target HIV proteins, where the first polypeptide chain contains a structure represented by the formula:

Vl2-Li-Vli-L2-Cl [I];

and the second polypeptide chain contains the structure represented by the formula: Vn2-Lz-Vn2-L4-Cn1-hinge-Cn2-Cnz [II];

and the third polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vnz-Cn1-hinge-Cn2-Cnz [III];

and the fourth polypeptide chain contains the structure represented by the formula:

Vl3-Cl [IV];

where V _L1 represents the first variable domain of the light chain of the immunoglobulin;

V _L2 is the second immunoglobulin light chain variable domain;

V _L3 is the third immunoglobulin light chain variable domain;

V _H1 is the first immunoglobulin heavy chain variable domain;

V _H2 is the second variable domain of the immunoglobulin heavy chain;

V _H3 is the third variable domain of the immunoglobulin heavy chain;

C L is an immunoglobulin light chain constant domain;

C _H1 is the C _h1 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

- 324 040589

C _H2 is the CH2 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

C _H3 is the C _H3 constant domain of an immunoglobulin heavy chain;

the hinge is the hinge region of an immunoglobulin connecting the C _H1 and

C _H2 ; And

L ₁ , L2, L ₃ and L ₄ are amino acid linkers;

where the formula I polypeptide and the formula II polypeptide form a light chain-heavy chain crossover pair;

where V _H1 and V _L1 form a binding pair and a first antigen binding site, where V _H2 and V _L2 form a binding pair and a second antigen binding site, and where V _H3 and V _L3 form a binding pair and a third antigen binding site;

where Lb L ₂ , L ₃ or L ₄ each independently constitute at least one amino acid in length; and where:

(a) V _L1 contains a CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, a CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 501, and a CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 274; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 276, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 277; V _L3 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 266, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 267, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 268; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 255, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 256; V _H2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 258, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 259; and V _H3 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 248, CDRH2 containing the sequence under SEQ ID NO: 497, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 250; or (b) V _L1 contains a CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, a CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 501, and a CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 274; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 276, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 277; V _L3 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 269, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 270, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 271; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 255, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 256; V _H2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 258, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 259; and V _H3 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 251, CDRH2 containing the sequence under SEQ ID NO: 252, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID nO: 253; or (c) V _L1 contains a CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 275, a CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 276, and a CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 277; V _L2 contains CDR-L1 containing the sequence under SEQ ID NO: 500, CDR-L2 containing the sequence under SEQ ID NO: 501, and CDR-L3 containing the sequence under SEQ ID NO: 274; VL3 contains a CDR-L1 containing the sequence of SEQ ID NO: 269, a CDR-L2 containing the sequence of SEQ ID NO: 270, and a CDR-L3 containing the sequence of SEQ ID NO: 271; V _H1 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 257, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 258, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 259; V _H2 contains CDR-H1 containing the sequence under SEQ ID NO: 254, CDR-H2 containing the sequence under SEQ ID NO: 255, and CDR-H3 containing the sequence under SEQ ID NO: 256; and V _H3 contains a CDR-H1 containing the sequence of SEQ ID NO: 251, a CDRH2 containing the sequence of SEQ ID NO: 252, and a CDR-H3 containing the sequence of SEQ ID NO: 253.

2. Binding protein according to claim 1, where:

(a) V _L1 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 518; V _L2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 519; VL3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 512; VH1 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 504; VH2 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 506; and VH3 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 502;

(b) VL1 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 518; V _L2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 519; V _L3 provides for a light chain variable domain containing a post-

- 325 040589 according to SEQ ID NO: 513; V _H1 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 504; VH2 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 506; and V _H3 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 503; or (c) V _L1 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 519; V _L2 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 518; V _L3 provides for a light chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 513; V _H1 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 506; VH2 provides for a heavy chain variable domain comprising the sequence of SEQ ID NO: 504; and VH3 provides for a heavy chain variable domain containing the sequence of SEQ ID NO: 503.

3. Binding protein according to claim 1 or 2, where:

(a) the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; or (b) the C _H3 domain of the second polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 349, 366, 368 and 407 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are Y349C, T366S, L368A and Y407V; and where the C _H3 domain of the third polypeptide chain contains amino acid substitutions at positions corresponding to positions 354 and 366 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are S354C and T366W.

4. A binding protein according to any one of claims 1 to 3, wherein the C _H3 domains of both the second and third polypeptide chains contain amino acid substitutions at positions corresponding to positions 428 and 434 of human IgG1 according to the EU index, where the amino acid substitutions are M428L and N434S.

5. The binding protein according to claim 1, where L1, L ₂ , L ₃ and/or L4 contain G, GG, GGG or a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 285-300 and 526.

6. The binding protein of claim 1, wherein L1, L ₂ , L ₃ and/or L4 contain the sequence Asp-Lys-Thr-HisThr (SEQ ID NO: 525).

7. Binding protein according to claim 1, where:

(a) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 4 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 4; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 3 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 3; the third polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 1 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 1; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 2 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 2;

(b) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 12 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 12; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 11 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 11; the third polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 9 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 9; and the fourth polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 10 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 10; or (c) the first polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 20 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 20; the second polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 19 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 19; the third polypeptide chain contains the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17; and the fourth polypeptide chain contains an amino acid sequence under SEQ ID NO: 18 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to the amino acid after-

- 326 040589 according to SEQ ID NO: 18.

8. An isolated nucleic acid molecule containing a nucleotide sequence encoding a binding protein according to any one of claims 1-7.

9. An expression vector containing the nucleic acid molecule according to claim 8.

10. Vector system containing one or more vectors encoding the first, second, third and fourth polypeptide chains of the binding protein according to any one of claims 1-7, where:

(a) the vector system comprises a first vector encoding a first binding protein polypeptide chain, a second vector encoding a second binding protein polypeptide chain, a third vector encoding a third binding protein polypeptide chain, and a fourth vector encoding a fourth binding protein polypeptide chain, or (b ) the vector system contains the first vector encoding the first and second polypeptide chains of the binding protein, and the second vector encoding the third and fourth polypeptide chains of the binding protein.

11. An isolated host cell for expressing a binding protein comprising three antigen-binding sites that specifically bind one or more HIV target proteins, said host cell comprising the nucleic acid molecule of claim 8, the expression vector of claim 9, or the vector system of claim 9. 10, wherein the host cell is a mammalian cell or an insect cell.

12. A method for producing a binding protein comprising three antigen-binding sites that specifically bind one or more HIV target proteins, the method comprising:

a) culturing the host cell according to claim 11 under conditions under which the host cell expresses the binding protein; And

b) isolating the binding protein from the host cell.

13. A method for preventing and/or treating an infection caused by HIV in a patient, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one binding protein according to any one of paragraphs. 1-7, where the patient is a human.