EA040531B1

EA040531B1 - Соединения и композиции для индукцирования хондрогенеза

Info

Publication number: EA040531B1
Application number: EA201992858
Authority: EA
Inventors: Ха-Соон Чои; Цзицин Цзян; Джеймс Пол Лэджинесс; Бао Нгуйен; Ханк Майкл Джеймс Петрасси; Чжичэнь Ван
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2017-06-09
Filing date: 2018-06-07
Publication date: 2022-06-17

Description

Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным номером 62/517394, поданной 9 июня 2017 г., которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения или предотвращения повреждения суставов в результате травмы сустава и артрита.

Предпосылки создания изобретения

Остеоартрит (ОА) представляет собой наиболее распространенное заболевание опорнодвигательной системы. В настоящее время от него страдают примерно 40 млн американцев; согласно прогнозам в течение следующих двадцати лет это число возрастет до 60 млн в результате старения населения и увеличения продолжительности жизни, что сделает его четвертой по значимости причиной утраты трудоспособности. ОА характеризуется медленным дегенеративным разрушением сустава, затрагивающим как суставной хрящ (содержащий клетки и матрикс, которые вырабатывают смазку и служат амортизатором для сустава), так и субхондральную кость, лежащую под суставным хрящом. ОА может считаться последствием различных этиологических факторов. Например, он может быть обусловлен аномальным биомеханическим стрессом или генетическими или приобретенными аномалиями суставного хряща или кости. Современные методы лечения ОА включают обезболивание пероральными НПВП или селективными ингибиторами циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), внутрисуставную (IA) инъекцию такими средствами, как кортикостероиды и гиалуронан, и хирургические подходы.

Повреждение сустава, например острая травма сустава, такая как разрыв мениска или связки, или внутрисуставной перелом, также может привести к артриту, например к посттравматическому артриту. Поскольку суставной хрящ имеет ограниченную способность к восстановлению, даже небольшое невыявляемое повреждение зачастую может со временем ухудшиться и привести к возникновению ОА. Современные способы лечения травм суставов могут включать хирургическое вмешательство и другие инвазивные процедуры, направленные на регенерацию поврежденных суставов, а также лечение средствами для уменьшения боли и воспаления.

Мезенхимальные стволовые клетки (MSC) присутствуют в суставном хряще взрослого человека и после выделения могут быть запрограммированы in vitro на дифференцировку в хондроциты и другие линии дифференцировки мезенхимальных клеток, а также могут применяться для регенерации хряща. Частично этот процесс регулируется факторами роста (TGFe, BMP), условиями в сыворотке и контактом клетка-клетка.

В WO 2011/008773 описаны пептидные композиции и применение этих композиций для лечения или профилактики артрита и травмы сустава и для индуцирования дифференцировки мезенхимальных клеток в хондроциты. Кроме того, в WO 2012/129562 описаны низкомолекулярные соединения, композиции и применение этих композиций для ослабления артрита и травмы сустава и для индуцирования дифференцировки мезенхимальных клеток в хондроциты.

Хотя хирургические методы и регенеративные технологии достигли определенного прогресса в восстановлении хряща, замедлении дегенерации и улучшении восстановления поврежденного сустава, существует постоянная потребность в улучшении композиций и способов для эффективной регенерации хряща, лечения повреждений суставов и облегчения или предотвращения ОА.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (2А) или (2G) или его фармацевтически приемлемой соли о о

где

R^1a представляет собой гидроксил;

R² представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, циано и галоген-замещенного фенила;

R³ представляет собой пиридил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, трифторметила, метила и метокси.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (2А) или (2G) или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Соединения данного изобретения, отдельно или в сочетании с одним или несколькими терапевтически активными средствами, могут быть использованы для лечения, улучшения или предотвращения острого повреждения или травмы сустава, такого как артрит (остеоартрит, травматический артрит, системный ревматоидный артрит), или дегенеративного заболевания диска.

- 1 040531

Если не указано иное, термин соединения настоящего изобретения относится к соединениям формулы (2А) или (2G) и их фармацевтически приемлемым солям.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает новые соединения, которые стимулируют выработку гиалинового хряща в поврежденных суставах.

В одном аспекте настоящего изобретения предложены новые соединения и композиции для восстановления хряща. Также предложены композиции и способы лечения, предотвращения или ослабления артрита или травмы сустава путем введения соединения или композиции данного изобретения в сустав, хрящевую ткань или проксимальную ткань хряща или системно.

Определения

Для целей толкования данного описания будут применяться следующие определения, и при необходимости термины, используемые в единственном числе, будут также включать множественное число, и наоборот.

Используемый в данном документе термин С1_₆алкоксигруппа означает радикал формулы -OR_a, где R_a представляет собой С1_₆алкильный радикал, в целом определенный выше. Примеры С1_₆алкоксигруппы включают без ограничения метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентокси- и гексоксигруппы. Алкильная часть алкоксигруппы может быть необязательно замещенной, а заместители включают заместители, описанные для алкильной группы ниже.

Используемый в данном документе термин С1_₆алкил означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей, содержащий от одного до шести атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Термин С1_₄алкил следует истолковывать соответственно. Примеры С1-₆алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), нбутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил). Типичные заместители включают, но не ограничиваются ими, галоген, гидроксил, алкоксигруппу, цианогруппу, аминогруппу, ацил, арил, арилалкил и циклоалкил или гетероформу одной из этих групп, каждая из которых может быть замещена заместителями, подходящими для конкретной группы.

Ароматический в контексте данного документа относится к фрагменту, в котором составляющие атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, где все атомы в кольцевой системе sp²гибридизованы, а общее число π-электронов равно 4n+2. Ароматическое кольцо может быть таким, что атомы кольца представлены только атомами углерода или могут включать атомы углерода и атомы, отличающиеся от углерода (см. Гетероарил).

Арил, используемый в данном описании, относится к моноциклической или полициклической ароматической совокупности колец, содержащей 6-14 атомов в кольце, где все атомы кольца являются атомами углерода. Обычно арил представляет собой 6-членную (атомов в кольце) моноциклическую, 1012-членную бициклическую или 14-членную конденсированную трициклическую ароматическую кольцевую систему. 6-14-членные арилы включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, нафтил, азуленил и антраценил. Арил может быть незамещен или замещен 1-5 (например, одним, или двумя, или тремя) заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы, тиола, цианогруппы, нитрогруппы, С1_₄алкила, С1_₄алкенила, С1_₄алкинила, С1_₄алкоксигруппы, тио-С1_₄алкила, С1_₄алкенилоксигруппы, С1_₄алкинилокси, галогена, С1_₄алкилкарбонила, карбоксигруппы, С1_₄алкоксикарбонила, аминогруппы, С1_₄алкиламиногруппы, ди-С1_₄алкиламиногруппы, С1_₄алкиламинокарбонила, ди-С1_₄алкиламинокарбонила, С1_₄алкилкарбониламиногруппы, С1.₄алкилкарбонил(С1.₄алкил)аминогруппы, сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, С1_₄алкиламиносульфонила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклила, где каждый из вышеупомянутых заместителей может быть дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, гидрокси- или С1_₄алкоксигрупп. Если арил представлен вместе с другим радикалом, таким как арилалкил, арилоксиалкил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, то арильная часть должна иметь то же значение, что и в вышеупомянутом определении арила. Термин бициклический или бициклил в данном контексте относится к циклической совокупности двух колец, где два кольца слиты вместе, связаны одной связью или связаны двумя мостиковыми атомами. Кольца могут быть карбоциклилом, гетероциклилом или их смесью.

Кольцо с внутренним мостиком в данном контексте означает полициклическую кольцевую систему, где атомы кольца, которые являются общими для двух колец непосредственно не связаны друг с другом. Одно или несколько колец кольцевой системы могут также содержать гетероатомы в качестве атомов кольца. Неисключительные примеры мостиковых колец включают норборнанил, оксабицикло[2.2.1]гептанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, адамантанил и т.п.

Цианогруппа в контексте данного описания относится к радикалу -CN.

Термин ЕС₅₀ в данном контексте означает молярную концентрацию модулятора, которая обеспечивает 50%-ную эффективность.

Термин IC₅₀ в данном контексте означает молярную концентрацию ингибитора или модулятора, которая обеспечивает 50%-ную эффективность.

- 2 040531

Термин конденсированное кольцо в данном контексте относится к совокупности многих колец, где кольца, входящие в совокупность колец, соединены так, что атомы кольца, которые являются общими для двух колец, непосредственно связаны друг с другом. Совокупности конденсированных колец могут быть насыщенными, частично насыщенными, ароматическими, карбоциклическими, гетероциклическими и т.п. Неограничивающие примеры обычных конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, бензофуран, пурин, хинолин и т.п.

Термин галогено или галоген в данном контексте относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин галогензамещенный С_1-6алкил в данном контексте означает С^алкильный радикал, определенный выше, который замещен одним или несколькими радикалами, представляющими собой атомы галогенов, определенных выше. Примеры галогензамещенного С_1-6алкила включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,3дибромпропан-2-ил, 3-бром-2-фторпропил и 1,4,4-трифторбутан-2-ил.

Гетероарил в данном контексте относится к 5- или 6-членному ароматическому моноциклическому кольцевому радикалу, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, каждый из которых выбран из азота, кислорода и серы. Гетероарильный радикал может быть присоединен по атому углерода или гетероатому. Примеры гетероарила включают, но не ограничиваются ими, фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил или пиридил. Гетероарил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, тиола, циано-, нитро-, оксо-, алкилиминогруппы, С_1-4алкила, С_1-4алкенила, С_1-4алкинила, С_1-4алкоксигруппы, тиоС_1-4алкила, С1.₄алкенилоксигруппы, С1.₄алкинилоксигруппы, галогена, С_1-4алкилкарбонила, карбоксила, С_1-4алкоксикарбонила, аминогруппы, С^алкиламиногруппы, ди-С₁.₄алкиламиногруппы, С_1-4алкиламинокарбонила, ди-С^алкиламинокарбонила, С_1-4алкилкарбониламиногруппы, С₁_₄алкилкарбонил(С₁_₄ алкил)аминогруппы, сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, С_1-4алкиламиносульфонила, где каждая из вышеупомянутых углеводородных групп (например, алкильный, алкенильный, алкинильный, алкоксильный остатки) могут быть дополнительно замещены одним или несколькими остатками, независимо выбранными в каждом случае из галогена, гидроксила или С^алкоксигруппы. Если гетероарил представлен вместе с другим радикалом, таким как гетероарилокси, гетероарилоксиалкил, гетероарилоксикарбонил, то гетероарильная часть должна иметь то же значение, что и в приведенном выше определении гетероарила.

Термин гетероатом в данном контексте относится к атому, который не является атомом углерода. Конкретные примеры гетероатомов включают, но не ограничиваются ими, азот, кислород и серу.

Гетероциклил или гетероциклический в данном контексте относится к стабильному 5- или 6членному неароматическому моноциклическому кольцевому радикалу, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из азота, кислорода и серы. Гетероциклильный радикал может быть присоединен по атому углерода или гетероатому. Примеры гетероциклила включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, оксетанил, пирролинил, пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил или пергидроазепинил. Гетероциклил может быть незамещеным или замещенным 1-5 заместителями (например, одним, или двумя, или тремя), каждый из которых независимо выбран из гидроксила, тиола, циано-, нитро-, оксо-, алкилиминогруппы, С_1-4алкила, С₁-₄алкенила, С_1-4алкинила, С_1-4алкоксигруппы, тиоС_1-4алкила, С_1-4алкенилоксигруппы, С_1-4алкинилоксигруппы, галогена, С_1-4алкилкарбонила, карбоксила, С_1-4алкоксикарбонила, аминогруппы, С_1-4алкиламиногруппы, ди-С₁.₄алкиламиногруппы, С_1-4алкиламинокарбонила, ди-С₁_₄алкиламинокарбонила, C_1-4 алкилкарбониламиногруппы, C₁.4αлkuлkαрбонuл(С₁.4алкил)αмuногруппы, сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, С_1-4алкиламиносульфонила, где каждая из вышеупомянутых углеводородных групп (например, алкильный, алкенильный, алкинильный, алкоксильный остатки) может быть дополнительно замещена одним или несколькими остатками, независимо выбранными в каждом случае из галогена, гидроксила или С^алкоксигруппы.

Гидроксигруппа, гидроксильная группа или гидроксил в контексте данного описания относится к радикалу -ОН. Защищенные производные в данном контексте относятся к производным ингибиторов, в которых реакционный сайт или сайты блокированы защитными группами. Защищенные производные используются при получении ингибиторов или сами могут быть активными ингибиторами. Примеры защищенной группы включают в себя, но не ограничиваются ими, ацетил, тетрагидропиран, метоксиметиловый эфир, β-метоксиэтоксиметиловый эфир, п-метоксибензил, метилтиометиловый эфир, пивалоил, силиловый эфир, карбобензилокси, бензил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксифенил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, ацетали, кетали, ацилалы, дитианы, метиловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, трет-бутиловые сложные эфиры и силиловые сложные эфиры. Полный список подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

Термины незамещенный или замещенный или необязательно замещенный в данном контексте обозначают заместитель, связанный с доступной валентностью указанной группы или радикала. Термин незамещенный в данном контексте указывает на то, что указанная группа или радикал не содержат дополнительных заместителей, не являющихся водородом. Термин замещенный или необязательно за

- 3 040531 мещенный в данном контексте указывает на то, что по меньшей мере один из доступных атомов водорода названной группы или радикала был (или может быть) заменен заместителем, не являющимся водородом. Если не указано иное, примеры заместителей могут включать, но не ограничиваются ими, галоген, нитро-, циано-, тио-, окси-, гидрокси-, карбонилоксигруппы, С_1-6алкоксигруппу, 6-10-членную арилоксигруппу, 5-10-членную гетероарилоксигруппу, карбонил, оксикарбонил, аминокарбонил, аминогруппу, С_1-6алкиламиногруппу, сульфонамидогруппу, иминогруппу, сульфонил, сульфинил, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, гидрокси-С1_₆алкил, карбонил-С1_₆алкил, тиокабонил-С₁_₁₀алкил, сульфонил-С1_₆алкил, сульфинил-С1_₆алкил, С1_₁₀азаалкил, имино-С1_₆алкил, 3-12-членный циклоалкил-С1_₆алкил, 4-15-членный гетероциклоалкил-С_1-6алкил, 6-10-членный арил-С_1-6алкил, 5-10-членный гетероарил-С_1-6алкил, 10-12членный бициклоарил-С_1-6алкил, 9-12-членный гетеробициклоарил-С_1-6алкил, 3-12-членный циклоалкил, 4-12-членный гетероциклил, 9-12-членный бициклоалкил, 3-12-членный гетеробициклоалкил, 6-12членный арил и 5-12-членный гетероарил,

Любое определение в данном документе может использоваться в сочетании с любым другим определением для описания группы со сложной структурой. Традиционно, последним элементом любого такого определения является тот, который присоединен к исходному фрагменту. Например, сложная группа алкоксиалкил представляет собой алкоксигруппу, присоединенную к исходной молекуле через алкильную группу.

Используемый в данном документе термин хондроциты относится к дифференцированным клеткам хряща. Хондроциты производят и поддерживают хрящевой матрикс, который состоит из коллагена и протеогликанов. Хондроциты образуются путем дифференцировки хондрогенных клетокпредшественников (СРС). Дифференцировка - это процесс, при котором специализированный тип клеток образуется из менее специализированных типов клеток, например, образование хондроцита из хондрогенной клетки-предшественника (СРС).

В данном контексте термин агент дифференцировки хондроцитов относится к агенту, который индуцирует дифференцировку хондрогенных клеток в зрелый хондроцит, который затем синтезирует внеклеточный матрикс хряща (ЕСМ).

Используемый здесь термин субъект относится к приматам (например, людям -мужчинам или женщинам), собакам, кроликам, морским свинкам, свиньям, крысам и мышам. В определенных вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.

Применяемый в данном документе термин подавлять, подавление или подавляющий относится к снижению или ослаблению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительному снижению исходной активности биологической активности или процесса.

В данном контексте термин лечить, проведение лечения или лечение любого заболевания или нарушения относится к облегчению или снижению тяжести заболевания или нарушения (т.е. замедлению или остановке развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов); или облегчению или уменьшению по меньшей мере одного физического параметра или биомаркера, ассоциированного с заболеванием или нарушением, включая такие, которые могут быть неочевидны для пациента.

В данном контексте термин предупреждать, предупреждающий или предупреждение любого заболевания или нарушения относится к профилактическому лечению заболевания или нарушения или замедлению начала или прогрессирования заболевания или нарушения.

В контексте данного изобретения субъект нуждается в лечении, если в результате такого лечения такой субъект получит пользу с биологической, медицинской точки зрения или улучшится качество его жизни.

В данном контексте термин терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например снижение или подавление активности фермента или белка, или уменьшать тяжесть симптомов, облегчать состояние, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания, или предупреждать заболевание и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое при введении субъекту является эффективным в отношении (1) по меньшей мере частичного облегчения, подавления, предупреждения и/или снижения тяжести повреждения сустава в результате травмы сустава и артрита. В другом неограничивающем варианте осуществления выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду эффективно для стимулирования хондрогенеза.

Используемые здесь термины лечить, проведение лечения, лечение плюс улучшать и улучшение относятся к любым признакам успеха в лечении или улучшении состояния травмы, патологии, состояния или симптома (например, боли), включая любые объективные или субъективные параметры, такие как ослабление боли; ремиссия; уменьшение выраженности симптомов или облегчение переносимости симптома, травмы, патологии или состояния для пациента; уменьшение частоты или про- 4 040531 должительности симптома или состояния; или, в некоторых ситуациях, предотвращение появления симптома или состояния. Лечение или облегчение симптомов может быть основано на любом объективном или субъективном параметре; включая, например, результат медицинского осмотра.

Используемый здесь термин введение относится к введению в определенный сустав.

Применяемый в данном документе термин фармацевтическая композиция относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем в подходящей для перорального или парентерального введения форме.

В данном контексте термин фармацевтически приемлемый носитель означает вещество, пригодное для получения фармацевтической композиции или применения в ней, и включает в себя, например, подходящие разбавители, растворители, дисперсионные среды, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты, изотонические средства, буферные средства, эмульгаторы, средства, замедляющие абсорбцию, соли, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие средства, смачивающие средства, подсластители, ароматизирующие средства, красители и их комбинации, как будет известно специалистам в данной области техники (см., например, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070).

Используемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как форму единственного числа, так и форму множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия с контекстом.

Описание предпочтительных вариантов осуществления

В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Признаки, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, как описано выше.

Вариант осуществления 1.

Соединение формулы (2А) или (2G) или его фармацевтически приемлемая соль о о

где

R^1a представляет собой гидроксил;

R² представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, циано и галогензамещенного фенила;

Вариант осуществления 2.

Соединение согласно варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из (1 R,2R,3S, 4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил )-5-гидрокси-3-(2-метил пиридин-4-у!)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамида, (lS,2S,ЗR,4S,5R)-N-(3,4-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-3-(2-мeτилπиpидин-4-yl)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамида, (1Щ2Щ38ЛЩ58)-М-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-фторпиридин-4-у1)-5-гидрокси-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамида, (lS,2S,ЗR,4S,5R)-N-(3,4-диxлopφeнил)-3-(2-φτopπиpидин-4-yl)-5-гидpoκcи-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамида, (lR,2R,ЗS,4R,5S)-N-(3,4-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-3-(2-(τpиφτopмeτил)πиpидин-4у 1)-7-оксабицикло[2.2.1] гептан-2-карбоксамида, (lS,2S,ЗR,4S,5R)-N-(3,4-диxлopφeнил)-5-гидpoκcи-3-(2-(τpиφτopмeτил)πиpидин-4у 1 )-7-оксабицикло[2.2.1] гептан-2-карбоксамида.

Вариант осуществления 3. Фармацевтическая композиция для лечения, ослабления или предотвращения артрита или повреждения сустава у млекопитающего; или для восстановления хряща, содержащая соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления 1 или 2 или его фармацевти- 5 040531 чески приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В зависимости от выбора исходных материалов и процедур соединения могут быть в форме одного из возможных стереоизомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смеси стереоизомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение предназначено охватывать все такие возможные стереоизомеры, в том числе рацемические смеси, смеси диастереоизомеров и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (S)-стереоизомеры можно получать с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделять с применением традиционных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Z-конфигурацию. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или трансконфигурацию. Также подразумевается включение всех таутомерных форм.

Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения(соединений) по настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (R)-, (S)- или (R, S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется по меньшей мере 50% энантиомерным избытком, по меньшей мере 60% энантиомерным избытком, по меньшей мере 70% энантиомерным избытком, по меньшей мере 80% энантиомерным избытком, по меньшей мере 90% энантиомерным избытком, по меньшей мере 95% энантиомерным избытком или по меньшей мере 99% энантиомерным избытком в (R)- или ^-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, находиться в цис- (Z)- или транс- (E)-форме.

Соответственно, как используется в данном документе, соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных стереоизомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по сути чистых геометрических (цис- или транс-) стереоизомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.

Любые полученные смеси стереоизомеров могут быть разделены на основе физико-химических отличий составляющих компонентов на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активных кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например путем фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-О,О'-п-толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например, жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) с применением хирального адсорбента.

Если не указано иное, соединение, представленное в настоящем документе в виде одного стереоизомера, включает энантиомерную смесь (например, энантиомер изображенного соединения и смеси энантиомеров). Кроме того, когда соединение описывается как один региоизомер, подразумевается, что образец соединения может все еще содержать небольшие количества другого региоизомера и может также существовать в виде энантиомерной смеси. Обычно, когда соединение описывается как отдельный региоизомер или энантиомер, указанная структура составляет по меньшей мере 90 мас.% от общей массы изображенного соединения плюс его изомеров; предпочтительно, указанный изомер, диастереомер или энантиомер составляет по меньшей мере 95 мас.% от общей массы, включающей другие изомеры.

Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченных форм, а также меченных изотопом форм соединений. Меченные изотопом соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Изотопы, которые можно включать в соединения по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода.

Кроме того, включение определенных изотопов, в частности дейтерия (т.е., ²Н или D), может давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической устойчивостью, например увеличенным периодом полувыведения in vivo, или снижением требующейся дозировки, или улучшением терапевтического индекса или переносимости. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I). Концентрацию дейтерия можно определить по коэффициенту изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин коэффициент изотопного обогащения означает соотношение распространенности изотопа и природной распространенности указанного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению указан как дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для ка

- 6 040531 ждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия). Следует понимать, что термин коэффициент изотопного обогащения может использоваться в отношении любого изотопа таким же образом, как это описано для дейтерия.

Другие примеры изотопов, которые можно включать в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ³Н, ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl,¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I соответственно. Однако следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения, в которые включены один или несколько любых из вышеуказанных изотопов, включая, например, радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как ²Н и ¹³С. Такие изотопно-меченные соединения применимы в метаболических исследованиях (с использованием ¹⁴С), исследованиях кинетических параметров реакций (например, с использованием ²Н или ³Н), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, ¹⁸F или меченое соединение может быть особенно востребованными для исследований с помощью PET или SPECT. Изотопно-меченые соединения формулы (I), как правило, можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или посредством способов, аналогичных описанным в сопутствующих примерах и способах получения, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.

Соединения настоящего изобретения получают либо в свободной форме, либо в виде его соли. Используемые в данном документе термины соль или соли означают соль присоединения кислоты или присоединения основания соединения настоящего изобретения. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологические эффективность и свойства соединений настоящего изобретения, и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли вследствие присутствия амино- и/или карбоксильных групп или подобных им групп.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, толуолсульфокислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с помощью неорганических и органических оснований. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из групп I-XII Периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получены из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложены соединения настоящего изобретения в форме соли, представляющей собой ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капринат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, соль нафтойной кислоты, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацинат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат трифенатат, трифторацетат или ксинафоат.

Способы получения соединений данного изобретения

Все способы, описанные в данном документе, могут выполняться в любом подходящем порядке, если не указано иное, или это явно не противоречит контексту.

- 7 040531

Соединения формулы (2А) и (2G) можно получать, как в целом показано на схемах 1-7, где R¹ охватывает группы R^1a, которые присоединены к кольцевым атомам углерода в положениях 5 или 6; Ar охватывает группы R³ гетероарила; и R^1a, R² и R³ имеют значения, указанные выше. В схемах ниже формула, представленная как формула (1A)-(1L)* и формула (2A)-(2L)*, включает смесь формул, показанных на рисунке, и соответствующих им энантиомеров и региоизомеров.

Схема 1

Формулы (1AH1L)* Формулы (2А)-(21_)*

Промежуточное соединение GS1b можно получать из поступающего в продажу метилпропиолата GS1a бромированием и реакцией Дильса-Альдера с фураном. Промежуточное соединение GS1c можно получать функционализацией GSb1 с использованием реакций, включая, но не ограничиваясь этим, циклопропанирование и гидроборирование/окисление с последующей дальнейшей функционализацией, включая метилирование, фторирование, окисление и восстановление. Промежуточные продукты GS1d и GS1e можно получать из GS1c дебромированием и сопряженным присоединением. Последующее образование амидной связи может давать соединения формулы (1A)-(1L)* и формулы (2A)-(2L)*. Альтернативно, образование амидной связи и дебромирование GS1c может дать GS1f, который после сопряженного присоединения может обеспечить соединения формулы (1A)-(1L)* и формулы (2A)-(2L)*.

Схема 2

На схеме 2 бромирование метилпропиолата 1а с использованием N-бромсукцинимида или аналогичного бромирующего реагента в присутствии серебряного катализатора, такого как нитрат серебра, дает промежуточное соединение 1b. Циклическое присоединение по Дильсу-Альдеру 1b в избытке фура на при слабом нагревании (около 80°С) дает промежуточное соединение 1с. Циклопропанирование 1с с использованием диэтилцинка и дийодметана дает промежуточное соединение 1d. Гидроборирование 1с с использованием комплекса боран-тетрагидрофуран с последующим окислением перекисью водорода дает промежуточное соединение 1е в виде смеси спиртовых региоизомеров. Метилирование 1е с исполь- 8 040531 зованием оксида серебра и йодметана дает 1f в виде смеси метоксирегиоизомеров. Фторирование 1е с использованием DAST привело к получению 1g в виде смеси фторированных региоизомеров. Окисление

1е с использованием DMP дает 1h в виде смеси кетоновых региоизомеров. Восстановление 1h борогидридом натрия дает 1i в виде смеси спиртовых региоизомеров. Фторирование 1i с использованием DAST приводит к получению 1j в виде смеси фторированных региоизомеров.

Схема 3

На схеме 3 приведено дебромирование промежуточного соединения 1d-j с использованием цинка и уксусной кислоты, приводящее к получению 2а в виде смеси региоизомеров. Реакция сопряженного 1,4присоединения с участием 2а и арилбороновой кислоты или ее сложного эфира на родиевом катализаторе в присутствии основания, такого как карбонат калия, и лиганда, такого как BINAP, приводит к получению 2b и 2с в виде смесей региоизомеров. Образование амидной связи с использованием 2b, триметилалюминия и амина или анилина дает соединения формулы (1A)-(1L)* в виде смеси региоизомеров. Образование амидной связи с использованием 2с, триметилалюминия и амина или анилина дает соединения формулы (1A)-(1L)* в виде смеси региоизомеров.

Схема 4

Формулы (1AH1L)* Формулы (2AH2LJ*

Согласно схеме 4 образование амидной связи с использованием 1d-j, триметилалюминия и анилина приводит к получению 3 а в виде смеси региоизомеров. Дебромирование промежуточного соединения 3 а с использованием цинка и уксусной кислоты приводит к получению 3b в виде смеси региоизомеров. Реакция сопряженного 1,4-присоединения с участием 3b и арилбороновой кислоты или ее сложного эфира на родиевом катализаторе в присутствии основания, такого как карбонат калия, и лиганда, такого как BINAP, приводит к получению соединений формулы (1A)-(1L)* и формулы (2A)-(2L)* в виде смесей

региоизомеров. Схема 5 ₂ XtalFluor-E _N'^R Et₃N-3HF н Стадия А

4а 4Ь

На схеме 5 приведено получение соединений 4b формулы I из 4а путем фторирования с использованием XtalFluor-E и тригидрофторида триэтиламина.

- 9 040531

Схема 6

На схеме 6 показано дигидроксилирование 1с с использованием тетроксида осмия и N-оксида Nметилморфолина с получением 5 а. Защита диола в 5 а с использованием (диметоксиметил)бензола приводит к 5b. Образование амид ной связи с использованием 5b, триметилалюминия и анилина дает 5с. Дебромирование промежуточного соединения 5 с с использованием цинка и уксусной кислоты приводит к получению 5d. Реакция сопряженного 1,4-присоединения с участием 5d и арилбороновой кислоты или ее сложного эфира на родиевом катализаторе в присутствии основания, такого как карбонат калия, и лиганда, такого как BINAP, приводит к получению 5е и 5f. С промежуточных соединений 5е и 5f снимают защиту, используя трихлорид бора, с получением 5 g и 5h соответственно.

СтадияА

XtalFluor-E Et₃N-3HF

Схема 7

На схеме 7 показано фторирование 6а с использованием XtalFluor-E и триэтиламин тригидрофтори да, которое дает 6b. Окисление 6а с использованием ДМФ приводит к получению 6с. Восстановительное аминирование 6с с использованием амина и боргидрида натрия приводит к 6d. Обработка 6с метилмагнийбромидом приводит к образованию 6е. Восстановление 6с с использованием боргидрида натрия дает 6f.

Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов настоящего изобретения; например, где промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, применяют в качестве исходного материала и проводят остальные стадии; или где исходные вещества получают in situ в условиях реакции; или где компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или оптически чистого вещества. Соединения настоящего изобретения и промежуточные соединения/продукты также можно превращать друг в друга в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной об ласти техники.

Фармакология и применимость

Настоящее изобретение предусматривает способ лечения, улучшения состояния или предотвращения повреждения суставов у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включая введение млекопитающему терапевтически эффективного количества препарата изобретения, где у субъекта поврежден сустав, или субъект страдает артритом, или существует опасность такого повреждения или артрита. Изобретение также относится к способу лечения, улучшения состояния или предотвращения артрита или повреждения сустава у пациента-человека, включающему в себя пероральное введение пациенту компо- 10 040531 зиции, содержащей эффективное количество соединения изобретения, с целью лечения, улучшения состояния или предотвращения артрита или травмы сустава у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациент страдает артритом или он получил травму сустава. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума отсутствует артрит или травма сустава, но есть риск их развития. В некоторых вариантах осуществления артрит представляет собой остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит.

Соединения настоящего изобретения также полезны для индуцирования образования гиалинового хряща хондрогенными клетками-предшественниками. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предотвращения гипертрофии хондроцитов клеток-предшественников хондроцитов. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу индукцирования дифференцировки хондрогенных клеток-предшественников в зрелые хондроциты, включающему осуществление контакта хондрогенных клеток-предшественников с достаточным количеством соединения изобретения, таким образом индуцируя дифференцировку в зрелые хондроциты, продуцирующие внеклеточный матрикс гиалинового хряща.

СРС могут дифференцироваться в различные типы клеток, включая, но не ограничиваясь ими, остеобласты, гиалиновые хондроциты и гипертрофические хондроциты. Дифференцировка - это процесс, при котором специализированный тип клеток образуется из менее специализированных типов клеток, например образование хондроцита из хондрогенной клетки-предшественника. В некоторых вариантах способ выполняют in vitro. В некоторых вариантах осуществления способ в приложении к млекопитающему выполняют in vivo, при этом у млекопитающего есть в наличии клетки-предшественники.

Индуцирование дифференцировки хондроцитов из хондрогенной клетки-предшественника можно выполнять с использованием любого подходящего количества соединения настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления содержание соединения настоящего изобретения может составлять от примерно 0,1 до примерно 10000 мг, например от 1,0 до 1000 мг, например от 10 до 500 мг, в соответствии с конкретным применением и действенностью активного компонента. В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения можно вводить перорально один раз в день в дозе от 1 до 300 примерно мг/кг. Продолжительность лечения может варьироваться от недели или менее до постоянного лечения при тяжелом остеоартрозе.

Предполагается, что соединения, композиции и способы настоящего изобретения можно применять для лечения, облегчения состояния или предотвращения любого типа повреждения суставного хряща (например, повреждения или травмы сустава), включая, например, повреждение, являющееся следствием травмы или разрыва сухожилия или связки. В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции данного изобретения вводят для предотвращения или ослабления артрита или повреждения сустава, например, когда существует генетическая или семейная история артрита или повреждения сустава, или травма сустава, или до или во время операции на суставе. В некоторых вариантах осуществления соединения композиции и способы применяют для лечения повреждения сустава. В определенных вариантах осуществления повреждение сустава представляет собой травматическое повреждение сустава. В других вариантах осуществления повреждение сустава представляет собой повреждение, связанное с возрастом или недостаточной активностью. Еще в других вариантах осуществления повреждение сустава представляет собой повреждение, связанное с аутоимунным расстройством. В других вариантах осуществления повреждение сустава представляет собой повреждение, связанное с расстройством обмена веществ (например, диабетом). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения соединения, композиции и способы настоящего изобретения можно применять для лечения остеоартрита, облегчения или предотвращения остеоартрита. В некоторых вариантах осуществления соединения, композиции и способы используются для ослабления или предотвращения артрита у субъекта, у которого может быть артрит или существует риск развития артрита. В некоторых вариантах осуществления соединения, композиции и способы используются для ослабления или предотвращения травмы сустава у субъекта, у которого может быть травма сустава или существует риск развития травмы сустава.

В некоторых вариантах осуществления на основании соединений, композиций и способов настоящего изобретения предложен способ стимуляции пролиферации хондроцитов и/или выработки хряща в хрящевых тканях, которые были повреждены, например, вследствие травматического повреждения или хондропатии. В определенных вариантах осуществления соединения, композиции и способы настоящего изобретения применимы для лечения повреждения хряща в суставах, например, на суставных поверхностях, например, позвоночнике, плече, локте, запястье, суставах пальцев, бедре, колене, лодыжке и суставах ступни. Примеры заболеваний или нарушений, полезный эффект в отношении которых может обеспечить лечение, включают остеоартрит, ревматоидный артрит, другие аутоиммунные заболевания или рассекающий остеохондрит. Кроме того, повреждение или разрушение хряща встречается в результате определенных генетических или метаболических нарушений, патология хряща зачастую наблюдается у человека при различных формах карликовости, и/или повреждение или разрушение хряща зачастую является результатом реконструктивной хирургии, поэтому соединения, композиции и способы будут применимы в качестве терапии для таких пациентов, независимо от того, используются ли они отдельно или в сочетании с другими подходами.

- 11 040531

Фармацевтические композиции, дозировка и введение

В другом аспекте в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два таких фармацевтически приемлемых носителя, которые описаны в данном документе. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение (например, путем инъекции, инфузии, трансдермального или местного введения), и ректальное введение. Местное введение может также относиться к ингаляционному или интраназальному применению. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно изготовлять в твердой форме (включая без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включающей без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Таблетки могут быть либо покрыты оболочкой, либо покрыты энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными из уровня техники. Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими из:

a) разбавителей, например, лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина;

b) смазывающих средств, например, диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, ее магниевой или кальциевой соли и/или полиэтиленгликоля; в случае таблеток также

c) связующих, например алюмосиликата магния, крахмальной пасты, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона; при необходимости

d) разрыхлителей, например видов крахмала, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли или шипучих смесей; и

e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.

Обычно соединения настоящего изобретения вводят в терапевтически эффективных количествах, как описано выше, по любой из обычных и приемлемых схем, известных из уровня техники, либо по отдельности, либо в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции настоящего изобретения применяют путем прямой инъекции в синовиальную жидкость сустава, системного введения (перорально или внутривенно) или непосредственно в дефект хряща, отдельно или в комплексе с подходящим носителем для длительного высвобождения соединения. В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции вводят в биосовместимой матрице или каркасе.

Соединения, композиции и способы настоящего изобретения также можно применять в сочетании с хирургической процедурой на пораженном суставе. Введение соединения или соединений данного изобретения можно проводить до, во время или в сочетании с хирургической процедурой и/или после нее. Например, соединения, композиции и способы данного изобретения можно применять для увеличения популяций хондроцитов в культуре для аутологичной или аллогенной имплантации хондроцитов. Хондроциты необязательно можно имплантировать с одновременным проведением лечения, заключающегося во введении соединений и композиций настоящего изобретения. При проведении таких процедур, например, хондроциты можно собрать артроскопическим методом из непораженной, подвергающейся незначительной нагрузке зоны поврежденного сустава и можно культивировать in vitro необязательно в присутствии соединений и композиций настоящего изобретения и/или других факторов роста для увеличения количества клеток перед трансплантацией. Затем размноженные культуры необязательно смешивают с соединениями и композициями настоящего изобретения и/или помещают в суставную щель или непосредственно в область дефекта. В определенных вариантах осуществления размноженные культуры (необязательно с соединениями настоящего изобретения) помещают в суставную щель суспендированными в матриксе или мембране.

В других вариантах осуществления соединения и композиции настоящего изобретения можно применять в сочетании с одним или несколькими периостальными или перихондриальными трансплантатами, которые содержат образующие хрящ клетки и/или помогают удерживать трансплантированные хондроциты или клетки-предшественники хондроцитов в предназначенном месте. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции настоящего изобретения применяют для восстановления повреждения хряща (например, повреждения суставного хряща) в сочетании с другими процедурами, включая без ограничения промывание полости сустава, стимуляцию костного мозга, абразивную артропластику, рассверливание субхондральной кости или создание микротрещин в проксимальной части субхондральной кости. Необязательно, после введения соединений и композиций настоящего изобретения и роста хряща благоприятный эффект может обеспечить дополнительное хирургическое лечение для надлежащего оконтуривания новообразованной(ых) поверхности(ей) хряща.

Соединения настоящего изобретения можно вводить либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо до, либо после их введения. Соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно от других средств посредством такого же или иного пути введения, или же вместе с ними в одной и той же фармацевтической композиции. Терапевтическое средство пред- 12 040531 ставляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновую кислоту, которые являются терапевтически активными или повышают терапевтическую активность при введении пациенту в сочетании с соединением по настоящему изобретению.

Фармацевтическая композиция или комбинированный состав настоящего изобретения могут быть в однократной дозировке, составляющей примерно 1-1000 мг активного(активных) ингредиента(ингредиентов) для субъекта весом примерно 50-70 кг, или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляют, или их тяжести. Квалифицированный лечащий врач, клиницист или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.

Вышеупомянутые параметры дозировки являются очевидными в тестах in vitro и in vivo с применением преимущественно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, нечеловекообразных обезьян или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в виде растворов, например водных растворов, и in vivo либо энтерально, либо парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозировка in vitro может быть в пределах значений молярной концентрации примерно от 10^-3 до 10^-9. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне примерно 0,1-500 мг/кг или примерно 1-100 мг/кг.

Примеры

Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена с помощью стандартных аналитических способов, например микроанализа и спектроскопических характеристик, например, МС, ИК, ЯМР. Используемые сокращения представляют собой стандартные сокращения в данной области техники.

Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо их можно получить посредством способов органического синтеза, известных специалисту обычной квалификации в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Если не указано иное, исходные материалы обычно поступают в продажу от компаний, таких как, но не ограничиваясь ими, TCI Fine Chemical (Япония), Aurora Fine Chemicals LLC (Сан-Диего, Калифорния), FCH Group (Украина), Aldrich Chemicals Co. (Милуоки, Висконсин), Acros Organics (Фэрлон, Нью-Джерси), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Корнуолл, Англия), Matrix Scientific (США), Enamine Ltd (Украина), Combi-Blocks, Inc. (Сан-Диего, Калифорния), Oakwood Products, Inc. (США), Apollo Scientific, Ltd. (Великобритания).

Раздел Примеры в данном документе всего лишь разъясняет настоящее изобретение и не ограничивает объем настоящего изобретения, заявленный в той или иной форме. Также соединения настоящего изобретения можно получать способами органического синтеза, известными специалисту обычной квалификации в данной области техники, как показано в следующих примерах. При необходимости применяют традиционные защитные группы для защиты реакционноспособных функциональных групп в соответствии со стандартной практикой, например, см. у Т. W. Greene и PGM. Wuts в Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991.

Сокращения

Сокращения, используемые в данном документе, определены следующим образом: 1х означает один раз, 2х означает дважды, 3х означает трижды, °С означает градусы Цельсия, водн. означает водный раствор, FCC означает колоночную флэш-хроматографию, экв. означает эквивалент или эквиваленты, г означает грамм или граммы, мг означает миллиграмм или миллиграммы, л означает литр или литры, мл означает миллилитр или миллилитры, мкл означает микролитр или микролитры, н. означает нормальный, М означает молярный, мкМ означает микромолярный, нМ означает наномолярный, моль означает моль или моли, ммоль означает миллимоль или миллимоли, мин означает минуту или минуты, ч означает час или часы, к.т. означает комнатную температуру, ON означает в течение ночи, атм. означает атмосферу, фунтов/кв. дюйм означает фунтов на квадратный дюйм, конц. означает концентрированный, водн. означает водный раствор, нас. или насыщ. означает насыщенный, ММ означает молекулярную массу, mw или μwave означает микроволновое излучение, т. пл. означает точку плавления, вес. означает вес, МС или Mass Spec означает массспектрометрию, ESI означает масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением, ВР означает высокое разрешение, МСВР означает масс-спектрометрию высокого разрешения, ЖХМС или ЖХМС означает жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией, ЖХВД или HPLC означает жидкостную хроматографию высокого давления, ОФ ЖХВД означает ЖХВД с обращенной фазой, ТСХ означает тонкослойную хроматографию, ЯМР означает ядерную магнитно-резонансную спектроскопию, nOe означает спектроскопию ядерного эффекта Оверхаузера, 1Н означает протон, δ означает

- 13 040531 дельта, s означает синглет, d означает дуплет, t означает триплет, q означает квартет, m означает мультиплет, br означает широкий, Гц означает герц, ее означает энантиомерный избыток, и α, β, R, r, S, s, E, и Z являются стереохимическими обозначениями, известными специалисту в данной области техники.

Следующие сокращения, применяемые в данном документе ниже, имеют соответствующие значения:

АсОН уксусная кислота арр наблюдаемый

АТР аденозин-5'-трифосфат

BINAP рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил

ВОС третичный бутилкарбоксил

В SА бычий сывороточный альбумин сРгор циклопропил

DAST трифторид диэтиламиносеры dd дублет дублетов

ДХЭ дихлорэтан

ДХМ дихлорметан

DIEA диэтилизопропиламин

DME 1,4-диметоксиэтан

DMF N, N-диметилформамид

DMP перйодинан Десса-Мартина

DMSO диметилсульфоксид

ЭДТА этиле ид иаминтетрауксусная кислота

ESI ионизация с распылением в электрическом поле

Et₃N-3HF триэтиламинтригидрофторид

EtOAc этилацетат

НС1 хлористоводородная кислота

LiHMDS литий бис(триметилсилил)амид

МеОН метанол

МГц мегагерц

МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир масса/заряд соотношение массы и заряда

NBS N-бромсукцинимид

NMO Х-метилморфолин-Х-оксид

ПЭ петролейный эфир

м.д. миллионная доля pTsOH п-толуолсульфокислота гас- рацемический

Rt время удерживания

ТФУК трифторуксусная кислота

ТГФ тетрагидрофуран

Tris-HCI аминотрис(гидроксиметил)метан гидрохлорид

XtalFluor-E (диэтиламино)дифторсульфоний тетрафторборат

Оборудование

Методы ЖХМС, используемые для охарактеризации примеров

Аналитическую ЖХ/МС проводили на системах Agilent с применением программного обеспечения ChemStation.

Система состоит из насоса для двухкомпонентных смесей Agilent G1312, автоматического дозатора для луночного планшета Agilent G1367, термостатированного колоночного отделения Agilent G1316, детектора на диодной матрице Agilent G1315, масс-спектрометра Agilent 6140/6150, испарительного детектора светорассеяния SOFTA,

В методе используют следующие типичные условия:

Расход: 0,9 мл/мин,

Колонка: колонка Waters Acquity HSS Т3 С18, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, подвижная фаза А: вода+0,05% TFA,

- 14 040531 подвижная фаза В: ацетонитрил+0,035% TFA, время прогона: 2,25 мин.

Метод А: Если не указано иное, анализ в системе проводили с градиентом от 10% В до 90% В за

1,35 минуты. Промывку проводили в течение 0,6 мин при 100% В после использования градиента. В оставшееся от указанной продолжительности время система возвращается к исходным условиям.

Метод В: Начальный градиент в системе - 20% В, а не 10% В.

Метод С: Начальный градиент в системе - 30% В, а не 10% В.

Метод D: Начальный градиент в системе - 40% В, а не 10% В.

Типичный диапазон сканирования масс-спектрометра составлял 100-1000 а.е.м.

Методы ЯМР

Протонные спектры регистрировали на Bruker AVANCE II 400 МГц с 5 мм криозондом QNP или Bruker AVANCE III 500 МГц с 5 мм зондом QNP, если не указано иное. Химические сдвиги приведены в м.д. относительно диметилсульфоксида (δ 2,50), хлороформа (δ 7,26), метанола (δ 3,34), дихлорметана (5,32), ацетона (δ 2,05) или ацетонитрила (δ 1,94). Небольшое количество сухого образца (2-5 мг) растворяли в подходящем дейтерированном растворителе (0,6 мл).

Способы ISCO, используемые для очистки примеров

Флэш-хроматографию ISCO выполняли на системе Teledyne COMBIFLASH® с колонкой RediSep®, предварительно заполненной диоксидом кремния.

Способы препаративной HPLC, используемые для очистки примеров

Препаративную HPLC проводили на системах Waters Autoprep с применением программного обеспечения MassLynx и FractionLynx.

Система состоит из автоматического дозатора/коллектора фракций Waters 2767 насоса для двухкомпонентных смесей Waters 2525 подпиточного насоса Waters 515

УФ-детектора Waters 2487, работающего при двух значениях длины волны масс-спектрометра Waters ZQ

Расход: 100 мл/мин.

Колонка: колонка Waters Atlantis Т3 С18, 10 мкм, 19x50 мм объем впрыска: 0-1000 мкл подвижная фаза А: вода+0,05% TFA подвижная фаза В: ацетонитрил+0,035% TFA время прогона: 4,25 мин

На системе проводили анализ с градиентом от Х% В до У% В, применимого для конкретного примера, за 3 мин после 0,25-минутной выдержки при исходных условиях. Промывку проводили в течение 0,5 мин при 100% В после использования градиента. В оставшееся от указанной продолжительности время система возвращается к исходным условиям. Сбор фракций запускался с помощью массдетектирования с использованием программного обеспечения FractionLynx.

Способы хиральной препаративной ВЭЖХ, используемые для очистки примеров

Хиральный скрининг на основе SFC проводили на системе Thar Instruments Prep Investigator, соединенной с масс-спектрометром Waters ZQ. Система Thar Prep Investigator состоит из автоматического дозатора Leap HTC PAL, питающего модуля Thar Fluid (от 0 до 10 мл/мин), колоночного термостата Thar SFC на 10 положений,

Waters 2996 PDA, хирального детектора Jasco CD-2095, автоматического регулятора обратного давления Thar.

Все компоненты Thar являются частью серии SuperPure Discovery Series. В системе обеспечивали расход 2 мл/мин (4 мл/мин для колонки WhelkO-1) и поддерживали температуру 30°С. Обратное давление системы устанавливали на 125 бар. Каждый образец подвергали скринингу через последовательных шесть 3 мкм колонок:

мкм 4,6x50 мм ChiralPak AD мкм 4,6x50 мм ChiralPak OD мкм 4,6x50 мм ChiralPak OJ мкм 4,6x250 мм Whelk O-1 мкм 4,6x50 мм ChiralPak AS мкм 4,6x50 мм Lux-Cellulose-2

Анализ в системе проводили с градиентом от 5% сорастворителя до 50% сорастворителя за 5 мин с последующим выдерживанием в течение 0,5 мин при 50% сорастворителя, изменяли обратно до 5% сорастворителя и выдерживали в течение 0,25 мин при исходных условиях. Между применением каждого

- 15 040531 градиента использовали методику 4-минутного уравновешивания, при этом подавали поток с 5% сорастворителя через следующую колонку для скрининга. Типичные растворители, используемые для скрининга, представляют собой МеОН, МеОН+20 мМ NH3, MeOH+0,5%DEA, IPA и IPA+20 мМ NH3. После того, как подтверждено разделение с помощью одного из градиентных методов, разрабатывают изократический способ и, при необходимости, проведят его масштабирование для очистки с помощью системы Thar Prep80.

Промежуточные соединения

Промежуточные соединения 1c-1j были получены, следуя общим процедурам на схеме 1.

Промежуточное соединение 1с. Метил-3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2-карбоксилат а:*

Стадия А:

К перемешиваемому раствору метилпропиолата (200 г, 2,38 моль, 198 мл) в ацетоне (2,50 л) добавляли AgNO₃ (36,4 г, 214 ммоль, 36,0 мл). Через 5 мин порциями вносили NBS (445 г, 2,50 моль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток растирали с 10% EtOAc/ПЭ (1500 мл), и фильтрат снова концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-5% EtOAc/ПЭ), получая метил-3-бромпропиолат (1b) в виде желтого масла, которое непосредственно использовали для следующей стадии.

Стадия В:

Раствор метил-3-бромпропиолата (1b, 200 г, 1,23 моль), фурана (419 г, 6,15 моль, 445 мл) в толуоле (2,50 л) дегазировали, пропуская газообразный азот через реакционный сосуд в течение 2 мин при 0°С, затем реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 72 ч, получая черный раствор. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (2-5% EtOAc/ПЭ), получая метил-3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2-карбоксилат. Четыре партии очищали отдельно и объединяли, получая метил-3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2-карбоксилат (1с) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=7,25-7,17 (m, 2H), 5,70 (t, J=1,6 Гц, 1H), 5,33 (t, J=1,7 Гц, 1H), 3,82-3,75 (m, 3Н).

Промежуточное соединение 1d. Метил-(1S,2S,4R,5R)-7-бром-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6карбоксилат о

Стадия С:

Раствор 2,2,2-трихлоруксусной кислоты (91,2 г, 558 ммоль, 56,3 мл) в 1,2-дихлорэтане (300 мл) добавляли к охлажденному раствору диэтилцинка (1 М, 558 мл, 558 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1200 мл) при -45°С. Раствор нагревали до 0°С и перемешивали в течение 20 мин. В реакционную смесь вносили дийодметан (150 г, 558 ммоль, 45,0 мл) и перемешивали при 0°С в течение дополнительных 10 мин. Раствор метил-3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2-карбоксилата (1с, 60,0 г, 260 ммоль) в 1,2дихлорэтане (300 мл) вносили в реакционную смесь, которую перемешивали при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 1М HCl (1200 мл) и водную фазу экстрагировали, используя DCM (2x2000 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (1000 мл), соляным раствором (1000 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая желтое масло. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (0-10% EtOAc/ПЭ), получая метил-(1S,2S,4R,5R)-7бром-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксилат (1d в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,97-4,92 (m, 1H), 4,89-4,85 (m, 1H), 3,73 (s, 3Н), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,44-1,38 (m, 1H), 1,04-0,95 (m, 1H).

Промежуточное соединение 1е.

Метил-( 1 R,4S,5 S)-3 -бром-5-гидрокси-7-оксабицикло [2.2.1 ]гепт-2-ен-2-карбоксилат и метил(1S,4S,6R)-3-бром-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат

Стадия D:

Раствор метил-3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2-карбоксилата (1с, 130 г, 563 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (800 мл) обрабатывали, используя ВН₃ -ТГФ (1 М, 563 мл, 563 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. По каплям добавляли раствор фосфатного буфера, рН=7 (1000 мл), а затем медленно добавляли смесь Н2О2 (270 мл, 2,81 моль, 30% об./об.) и NaOH (2 М, 338 мл, 676 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и объединенные органические слои промывали насыщ. води, раствором NaHSO₃ (2x500 мл), соляным рас- 16 040531 твором (500 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (250% EtOAc/ПЭ), получая требуемый продукт. Две партии объединяли, чтобы получить 1е в виде 1,3:1 смеси спиртовых региоизомеров с преобладанием 5-гидрокси-продукта в виде желтого твердого вещества. 1,3:1 смесь спиртовых региоизомеров:

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,25-5,02 (m, 1H), 4,94-4,74 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 3,80-3,78 (m, 3Н), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 1H).

Промежуточное соединение 1f. Метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-метокси-7-оксαбицикло[2.2.1]гепт-2-ен2-карбоксилат и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-метокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат ,СО₂Ме МеО^^. ,СО₂Ме ί И ТрТ

МеС<'^ Вг ^^Вг

Стадия Е:

Суспензию 1е (500 мг, 2,01 ммоль) и оксида серебра (465 мг, 2,01 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при к.т. обрабатывали йодметаном (0,125 мл, 2,01 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через подушку из целита. Растворитель упаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с использованием гексанов и EtOAc, получая 1f в виде смеси метокси-региоизомеров.

ЖХ-МС: Rt=1,25 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 263,0.

Промежуточное соединение 1g. Метил-(1R,4S,5R)-3-бром-5-фтор-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксилат и метил-(1S,4S,6S)-3-бром-6-фтор-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат

Ж СК,

Стадия F: Раствор 1е (1,00 г, 4,02 ммоль) в ДХМ (80 мл) при к.т. Обрабатывали, используя DAST (3,71 мл, 28,1 ммоль), и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью FCC (0-50% EtOAc/ДХМ), получая 1g в виде смеси фторированных региоизомеров.

ЖХ-МС: Rt=1,15 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 251,1.

Промежуточное соединение 1h. Метил-3-бром-5-оксо-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат и метил-3-бром-6-оксо-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат

Стадия G:

Раствор 1е (2,00 г, 8,03 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С порциями обрабатывали реагентом ДессаМартина (10,2 г, 24,1 ммоль) в течение 5 мин. Реакционной смеси давали нагреться до к.т. и перемешивали в течение 6 ч. Реакцию охлаждали до 0°С и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой промывали ДХМ х3. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1h в виде смеси кетоновых региоизомеров.

ЖХ-МС: Rt=1,10 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 246,9.

Промежуточное соединение 1i. Метил-(1R,4S,5R)-3-бром-5-гидроkси-7-оkсабицикло[2.2.1]гепт-2ен-2-карбоксилат и метил-(1S,4S,6S)-3-бром-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат ,,аГ ККГ

Стадия Н:

Раствор 1h (50,0 мг, 0,202 ммоль) в ТГФ (2 мл) при к.т. обрабатывали NaBH₄ (15,3 мг, 0,405 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли, используя EtOAc и насыщ. водн. NH₄Cl, промывали водой и соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали, получая 1i в виде смеси спиртовых региоизомеров.

ЖХ-МС: Rt=0,57 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 249,0.

Промежуточное соединение 1j.

Метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-фтор-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат и метил-(1S,4S,6R)3-бром-6-фтор-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат

ХО_:Ме F. ХО_;Ме

Г И 1?Т

F^^ Br 7-'β_Γ

Стадия I:

Раствор 1i (3,70 г, 14,9 ммоль) в ДХЭ (74 мл) обрабатывали тригидрофторидом триэтиламина (7,26 мл, 44,6 ммоль), а затем - XtalFluor-E (6,83 г, 29,7 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли, используя ДХМ, промывали насыщ. водн. NaHCO₃ и соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью FCC, получая 1j в виде смеси региоизомеров фтора.

- 17 040531

ЖХ-МС: Rt=1,18 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 251,1.

Примеры

Если не указано иное, примеры, описанные ниже, состоят из смеси энантиомеров, а в некоторых примерах - из смеси спиртовых, фторированных или метоксирегиоизомеров. В случае смеси региоизомеров структура и название основного региоизомера указаны с приблизительным соотношением региоизомеров.

Пример 1. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(2-метоксипиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из метил-(1S,2S,4R,5R)-7-бром-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1d), используя стадии А-С на схеме 2.

Стадия А:

К перемешиваемому раствору 1d (4,70 г, 19,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) и воде (6 мл) при 0°С добавляли уксусную кислоту (4,40 мл) и порциями вносили Zn (5,00 г, 77,0 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали до достижения комнатной температуры в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия до рН 7. Соединение экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток сушили под вакуумом. Сырое соединение (1S,2S,4R,5R)-метил 8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксилат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: Rt=1,16 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 167,1.

Стадия В:

Смесь (1S,2S,4R,5R)-N-(8-дихлорфенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксамида (500 мг, 3,01 ммоль), (2-метоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (598 мг, 3,91 ммоль), 2,2’бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина(187 мг, 0,301 ммоль), димера хлор-(1,5-циклооктадиен)родия (I) (74,0 мг, 0,150 ммоль) и карбоната калия (208 мг, 1,50 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Полученный материал пропускали через целит и растворитель упаривали. Соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (1S,2S,4R,5R,6S,7S)метил-7-(2-метоксипиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксилата (цис) и (1 S,2S,4R,5R,6R,7 S)метил-7-(2-метоксипиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксилата (транс), цис ЖХ-МС: Rt=1,15 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 276,1. транс ЖХ-МС: Rt=1,26 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 276,1.

Стадия С:

К перемешиваемому раствору 5,6-дихлорпиридин-3-амина (68,0 мг, 0,418 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилалюминий в толуоле (2М, 0,623 мл, 1,25 ммоль). Через 10 мин ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)метил-7-(2-метоксипиридин-4-ил)-8-оксатрицикло [3.2.1.0^2,4]октан-6карбоксилат (115 мг, 0,418 ммоль) добавляли в виде твердого вещества и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили метанолом. Растворитель удаляли в токе азота. Твердое вещество растворяли в метаноле и отфильтровывали через подушку из целита. Растворитель упаривали, сырое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6дихлорпиридин-3-ил)-7-(2-метоксипиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид.

ЖХ-МС: Rt=1,38 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 406,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,98 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,84 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,77 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=5,3, 1,4 Гц, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,67 (s, 3Н), 3,49 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,30 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,36-1,26 (m, 2H), 0,45-0,39 (m, 1H), 0,22-0,15 (m, 1H).

Пример 2. rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(6-метилпиридин-3-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Пример 2 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 1, используя метил(1S,2S,4R,5R)-7-бром-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксилат (промежуточное соединение 1d) и (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на стадии В и 6-метоксипиридин-3-амин на стадии С. ЖХМС: Rt=0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 352,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,550 2 (dd, J=8,0, 2,3 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,62-6,57 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,73 (s, 3Н), 3,49 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,21 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 1,36-1,29 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H), 0,44-0,38 (m, 1H), 0,20-0,15 (m, 1H).

- 18 040531

Примеры 3 и 4 (соответствующие пику 1 и пику 2).

(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(6-метилпиридин-3-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид или (1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(6-метилпиридин-3-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(6-метилпиридин-3ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм Cellulose-2 при 30°С

Подвижная фаза: 70% СО₂ /30% МеОН+0,5% изопропиламина

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,64 мин. ЖХ-МС: Rt=1,00 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 352,1.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,42 (s, 1H), 8,31 (dd, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=8,0, 2,3 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,73 (s, 3Н), 3,49 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,21 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 1,36-1,30 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 1H), 0,44-0,38 (m, 1H), 0,20-0,15 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=3,30 мин. ЖХ-МС: Rt=1,00 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 352,1.

Приведенные ниже примеры 5-13 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 1, с использованием метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2-ен-2карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и различных бороновых кислот/сложных эфиров на стадии В и различных анилинов на стадии D, получая смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 5. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-5-гидрокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,62 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 394,1.

Пример 6. (1 R,2R,3 S ,4R,5S)-N-(5-хлор-6-метилпиридин-3 -ил)-5 -гидрокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,53 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 374,1.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,62 (s, 1Н), 8,12 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,00 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,12 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=5,2, 1,6 Гц, 1H), 4,95-4,92 (m, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,26 (d, J=9,8 Гц, 1H), 3,04 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H). ~6:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 7 и 8 (соответствующие пику 1 и пику 2). (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2R,3R,4S,5R)N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-гидрокси-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида проводили методом сверхкритической

- 19 040531 жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм 1С при 30°С

Подвижная фаза: 65% СО₂ /35% МеОН+0,5% изопропиламина

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,28 мин. ЖХ-МС: Rt=0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 394,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,11 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,07 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,26 (s, 3Н), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,52-1,43 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=2,85 мин. ЖХ-МС: Rt=0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 394,2.

Пример 9. (1 R,2S,3S,4R,5 S)-5-гидрокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3 -(трифторметил)фенил)-7 оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,04 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,64 (s, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,287,22 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,27 (d, J=9,8 Гц, 1H), 3,04 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,23 (s, 3Н), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,51-1,43 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 10. (1S,2S,3S,4R)-6-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,00 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,75 (s, 1H), 8,09 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (dd, J=5,2, 1,6 Гц, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,24 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,05 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,22 (s, 3Н), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,531,45 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 11. rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,92 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 381,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,96 (s, 1H), 8,30-8,27 (m, 2H), 8,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,80 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 4,98-4,95 (m, 1H), 4,87-4,83 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,36-3,29 (m, 1H), 3,09 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H). ~3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 11а. (соответствует пику 1)(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-гидрокси-3(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2R,3R,4S,5R)-N-(5,6-дихлорпиридин3-ил)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлопиридин-3-ил)-5-гидрокси-3-(пиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 10) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

колонка: 21x250 мм IC при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,74 мин. ЖХ-МС: Rt=0,92 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 381,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,97 (s, 1H), 8,30-8,26 (m, 2H), 7,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,80 (d, J=2,4

- 20 040531

Гц, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,36-3,31 (m, 1H),

3,09 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 1H).

Пример 12. rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,96 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 379,2.

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,70 (s, 1H), 8,27-8,24 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,277,22 (m, 4H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,90-4,83 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 1H), 3,07 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 12а. (соответствует пику 1). (1R,2S,3S,4R,5S)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-N-(3(трифторметил)фенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2R,3R,4S,5R)-5-гидрокси-3(пиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-N-(3-(трифтометил)фенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 11) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

колонка: 21x250 мм IC при 30°С

Подвижная фаза: 95-50% СО₂/5-50% МеОН+0,5% изопропиламина за 5 мин

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=2,59 мин. ЖХ-МС: Rt=0,96 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 379,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,70 (s, 1H), 8,27-8,24 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,277,22 (m, 4H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,90-4,83 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 1H), 3,07 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 1H).

Пример

13. (1S,2S,3S,4S,6R)-6-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7 оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,84 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 379,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,79 (s, 1H), 8,26-8,24 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,297,23 (m, 4H), 4,97-4,93 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,07 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,55-1,47 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Приведенные ниже примеры 14-16 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 1, с использованием метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-фтор-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2-ен-2карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-фтор-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1g) и различных бороновых кислот/сложных эфиров на стадии В и различных анилинов на стадии С.

Пример 14. (1 R,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,16 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,2. Смесь фторированных региоизомеров.

Пример 15. (1 R,2S,3 S,4R,5R)-5-фтор-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,42 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 358,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,48 (s, 1H), 8,18 (dd, J=5,1, 0,8 Гц, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,26 (dd, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,62 (dd, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 5,29-5,08 (m, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,74 (s, 3Н), 3,40-3,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3Н), 2,27-2,13 (m, 1H),

- 21 040531

1,72-1,58 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 16. (1R,2S,3S,4R,5R)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,14 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 395,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,80 (s, 1H), 8,11 (dd, J=5,1, 0,8 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,18 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 5,29-5,08 (m, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,704,64 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,23 (s, 3Н), 1,71-1,59 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Приведенные ниже примеры 17-23 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 1, с использованием метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-фтор-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2-ен-2- карбоксилата и метил-( 1 S,4S,6R)-3-бром-6-фтор-7-оксабицикло[2.2.1 ]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1j) и различных бороновых кислот/сложных эфиров на стадии В и различных анилинов на стадии С.

Пример 17. (1R,2S,3 S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,19 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,2.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1Н), 8,13 (dd, J=5,2, 0,7 Гц, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (dd, J=5,3, 1,6 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,24-5,08 (m, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,63-4,55 (m, 1H), 3,34-3,27 (m, 1H), 3,05 (d, J=9,9 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 18. (1R,2S,3S,4R,5S)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,15 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,2.

1Н ЯМР (400 МГц, Ацетонитрил-d₃) δ 8,15 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (dd, J=7,9, 0,8 Гц, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,15-4,98 (m, 1H), 5,06-5,02 (m, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 19. (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,06 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 396,1.

1H ЯМР (400 МГц, Ацетонитрил-d₃) δ 8,20-8,14 (m, 2H), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,75 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,14-4,97 (m, 1H), 5,03-5,01 (m, 1H), 4,73-4,68 (m, 1H), 3,33 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,07 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,32 (s, 3Н), 2,24-2,13 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 20. (1 R,2S,3 S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3 -(2-метоксипиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,36 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 411,2.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 7,85 (dd, J=5,3, 0,7 Гц, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,00 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=5,3, 1,5 Гц, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,23-5,08 (m, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 3,69 (s, 3Н), 3,32 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,04 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H).

- 22 040531 >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 21. (1R,2S,3S,4R,5S)-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-7-оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,14 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 397,1.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,50 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,23-5,05 (m, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 3,19 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,94 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,81-1,63 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 22. (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло [2.2.1] гептан-2 -кар боксамид

ЖХ-МС: Rt=1,23 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 395,1.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,29 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,24 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,26-5,10 (m, 1H), 4,96-4,89 (m, 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 3,36 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,01 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,25 (s, 3Н), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,83-1,69 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 23. (1 R,2S,3S,4R,5 S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2-фторпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,40 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 399,1.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 7,97 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,02 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,25-5,07 (m, 1H), 4,97-4,94 (m, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 3,47 (d, J=9,8 Гц, 1H), 3,11 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,24-2,13 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 1Н). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 24. rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из метил-(1S,2S,4R,5R)-7-бром-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1d), используя стадии А-С на схеме 3.

Стадия А:

К перемешиваемому раствору 3,4-дихлоранилина (568 мг, 3,51 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилалюминий в толуоле (2 М, 3,90 мл, 7,79 ммоль). Через 10 мин ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли 1d (955 мг, 3,90 ммоль, растворенный в 2 мл толуола) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию охлаждали до 0°С и гасили раствором насыщенного водного NH₄Cl и метанола. Суспензию отфильтровывали и твердое вещество промывали, используя EtOAc. Органический слой отделяли и промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя ДХМ и EtOAc, получая (1S,2S,4R,5R)-7-6pom-N-(3,4дихлорфенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксамид. ЖХ-МС: Rt=1,63 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 373,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 1,70-1,66 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 1,02-0,98 (m, 1H).

Стадия В:

К перемешиваемому раствору (1S,2S,4R,5R)-7-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксамида (525 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2,5 мл) при 0°С добавляли уксусную кислоту (0,321 мл) и порциями вносили Zn (366 мг, 5,60 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали до достижения комнатной температуры в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия до рН ~7. Соединение экстрагировали этилаце- 23 040531 татом. Органический слой промывали водой и соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc) с получением (1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6карбоксамида. ЖХ-МС: Rt=1,54 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 296,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,11 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=1,7 Гц, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,89 (d, J=1,7 Гц, 1H), 1,42-1,36 (m, 3Н), 0,96-0,90 (m, 1H).

Стадия С:

Смесь (1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-кαрбоксамида (150 мг, 0,507 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (133 мг, 0,608 ммоль), 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафталина (32 мг, 0,051 ммоль), димера хлор-(1,5циклооктадиен)родия(1) (12 мг, 0,025 ммоль) и карбоната калия (35 мг, 0,253 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Сырую реакционную смесь пропускали через целит и растворитель упаривали досуха. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя ДХМ и EtOAc, с получением (1S,2S,4R,5S,6S,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида (пример 23) и (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6карбоксамида (транс). ЖХ-МС: Rt=1,29 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 389,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,70 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,2 Гц, 1H),7,40-7,37 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,06 (dd, J=5,3, 1,6 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,65 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,48 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,28 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,35-1,23 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 1H), 0,22-0,15 (m, 1H).

Примеры 24а и 24b (соответствующие пику 1 и пику 2).

(1S,2S,4R,5R6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксαтрицикло[3.2.1.0^2,4]октан6-карбоксамид или (1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида (пример 23) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

колонка: 21x250 мм IC при 30°С

Подвижная фаза: 85% СО₂/15% МеОН+0,5% изопропиламина

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=2,80 мин. Способ В ЖХ-МС: Rt=1,06 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 388,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1Н), 8,11 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,39 (s, 1H), 7,38 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,46 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,26 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 2H), 0,43-0,39 (m, 1H), 0,22-0,16 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=3,26 мин. Способ В ЖХ-МС: Rt=1,06 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 388,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,68 (s, 1Н), 8,11 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,39 (s, 1H), 7,38 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,46 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,26 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 2H), 0,43-0,39 (m, 1H), 0,22-0,16 (m, 1H).

Примеры 25-46, описанные ниже, синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 23, с использованием метил-(1S,2S,4R,5R)-7-бром-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6карбоксилата (промежуточное соединение 1d) и различные анилины на стадии А и различные сложные бороновые эфиры/бороновые кислоты на стадии С.

Пример 25. (1S,2S,4R,5R6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-метоксипиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,40 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 405,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,72 (s, 1H), 7,83 (dd, J=5,3, 0,6 Гц, 1H), 7,39 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,38 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=5,4, 1,4 Гц, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 4,65 (s, 1H),

- 24 040531

4,28 (s, 1H), 3,68 (s, 3Н), 3,47 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,26 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,35-1,29 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H),

0,44-0,38 (m, 1H), 0,21-0,14 (m, 1H).

Пример 26. (1S,2S,4R,5R6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-фторпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,63 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,0.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,83 (s, 1H), 7,95 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,67 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,35 (d, J=2,7 Гц, 1H), 3,61 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,31 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,36-1,25 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 1H), 0,23-0,18 (m, 1H).

Пример 27. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2-метилиридин-4-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,29 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 389,1.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,73 (s, 1Н), 8,08 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (t, J=9,2 Гц, 2Н), 7,12 (s, 1H), 7,03 (dd, J=5,1, 1,2 Гц, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,47 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,29 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,35-1,26 (m, 2H), 0,44-0,41 (m, 1H), 0,21-0,16 (m, 1H).

Примеры 28 и 29 (соответствующие пику 1 и пику 2).

(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(пиримидин-5-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6карбоксамид или (1 R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(пиримидин-5 -ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(пиримидин-5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

колонка: 21x250 мм IB при 30°С

Подвижная фаза: 75% СО₂ /25% МеОН+0,5% изопропиламина

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,28 мин. Способ С ЖХ-МС: Rt=1,03 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺375,8.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,93 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,61 (s, 2Н), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,01-6,98 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,57 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,29 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,38-1,27 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 1H), 0,24-0,18 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=2,76 мин. Способ С ЖХ-МС: Rt=1,03 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺375,9.

'H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,61 (s, 2Н), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,01-6,98 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,57 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,29 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,38-1,27 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 1H), 0,24-0,18 (m, 1H).

Примеры 30 и 31 (соответствующие пику 1 и пику 2).

(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид или (1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1S,2S,4R,5R6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные

- 25 040531 ниже:

Детали метода:

колонка: 21x250 мм IA при 30°С

Подвижная фаза: 85% СО₂ /15% МеОН+0,5% изопропиламина

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=2,63 мин. Способ D ЖХ-МС: Rt=1,23 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 410,8.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 7,84 (dd, J=5,2, 0,9 Гц, 1H), 7,44 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,31 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,89 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,36 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 1,34-1,28 (m, 1H), 0,46-0,40 (m, 1H), 0,24-0,19 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=3,19 мин.

Способ D: ЖХ-МС: Rt=1,23 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 410,8.

Пример 32. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ С ЖХ-МС: Rt=1,29 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 411,8.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 8,07 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,84 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 7,31 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,90 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,39 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 1H), 0,46-0,40 (m, 1H), 0,25-0,19 (m, 1H).

Пример 33. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,92 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 338,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,62 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 7,76 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 7,31 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,75 (dt, J=9,6, 0,6 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,40-1,29 (m, 2H), 0,47-0,41 (m, 1H), 0,25-0,18 (m, 1H).

Пример 34. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ С ЖХ-МС: Rt=0,89 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 373,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 7,85 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,79 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,33 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,28 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=8,9, 0,7 Гц, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,88 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,74 (s, 3Н), 3,35 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 1,34-1,29 (m, 1H), 0,46-0,40 (m, 1H), 0,23-0,16 (m, 1H).

Пример 35. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,47 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 406,0.

- 26 040531

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,63 (s, 1H), 7,90 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,63 (d,

J=8,0 Гц, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,27 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,48 (s, 1H),

3,78 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,72 (s, 3Н), 3,36 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,42-1,36 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 1H), 0,46-0,41 (m,

1H), 0,23-0,18 (m, 1H).

Пример 36. (1S,2S,4R,5R6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-фторпиримидин-5-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,50 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 394,0.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,03 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,43 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,66 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,29 (d, J=9,5 Гц, 1H), 1,371,26 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 1H), 0,25-0,17 (m, 1H).

Пример 37. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(пиримидин-5-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,41 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 376,1.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,96 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,59 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,30 (s, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,341,28 (m, 1H), 0,46-0,41 (m, 1H), 0,23-0,18 (m, 1H).

Пример 38. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(пиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,28 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 375,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,79 (s, 1H), 8,28 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,48 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=4,6, 1,4 Гц, 2Н), 7,24 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,68 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,54 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,31 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,37-1,32 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 1H), 0,46-0,40 (m, 1H), 0,22-0,16 (m, 1H).

Пример 39. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,24 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 391,0.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,85 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,51 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,27 (s, 2Н), 4,59 (s, 1Н), 4,23 (s, 1H), 3,33 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,15 (d, J=9,5 Гц, 1H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 1H), 0,42-0,37 (m, 1H), 0,20-0,15 (m, 1H).

Пример 40. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,55 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 461,1.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,84 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,48 (s, 8H), 3,39 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,18 (d, J=9,5 Гц, 1H), 1,34-1,28 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H), 0,44-0,38 (m, 1H), 0,21-0,14 (m, 1H).

Пример 41. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

- 27 040531

ЖХ-МС: Rt=1,58 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,1.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 7,92 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,50 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,96 (d, J=1,4 Гц, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,62 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,33 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,39-1,27 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 1H), 0,23-0,17 (m, 1H).

Пример 42. (1S,2S,4R,5R6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-метилпиримидин-5-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,35 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 390,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,53 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,25 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,38 (s, 3Н), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 1H), 0,46-0,40 (m, 1H), 0,23-0,17 (m, 1H).

Пример 43. rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид ЖХ-МС: Rt=1,17 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 376,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,17 (s, 1H), 8,50-8,42 (m, 2H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,54-7,49 (m, 2Н), 4,70 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,68 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,40 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,41-1,29 (m, 2H), 0,46-0,42 (m, 1H), 0,26-0,18 (m, 1H).

Примеры 43а и 43b (соответствующие пику 1 и пику 2). (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин3-ил)-7-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид или (1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6дихлорпиридин-3-ил)-7-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида (пример 43) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, пере численные ниже:

Детали метода:

Колонка: 30x250 мм IC при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,64 мин. ЖХ-МС: Rt=1,17 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 376,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,17 (s, 1H), 8,50-8,42 (m, 2H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,68 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,40 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,41-1,29 (m, 2H), 0,46-0,42 (m, 1H), 0,26-0,18 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=2,80 мин. ЖХ-МС: Rt=1,17 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 376,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 8,50-8,42 (m, 2H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,68 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,40 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,41-1,29 (m, 2H), 0,46-0,42 (m, 1H), 0,26-0,18 (m, 1H).

Пример 44. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,27 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 375,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 8,29-8,25 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,45-0,38 (m, 1H), 0,24-0,17 (m, 1H).

Примеры 45 и 46 (соответствующие пику 1 и пику 2). (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3ил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид или (1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

- 28 040531

Хиральное разделение rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(2-метилnиридин-4ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IC при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,50 мин. ЖХ-МС: Rt=1,19 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 390,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,97 (s, 1H), 8,11 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (dd, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,48 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,31 (d, J=10,1 Гц, 1H), 2,25 (s, 3Н), 1,36-1,26 (m, 2H), 0,45-0,39 (m, 1H), 0,22-0,16 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=2,54 мин. ЖХ-МС: Rt=1,19 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 390,0.

Пример 47. rac-( 1 R,2R,3 S,4R,5 S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1] гептан-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-гидрокси-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1е), используя стадии А-С на схеме 3.

Стадия А: К перемешиваемому раствору 3,4-дихлоранилина (44,0 г, 271 ммоль) в безводном толуоле (100 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилалюминий в толуоле (2 М, 313 мл, 626 ммоль). Через 10 мин ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С, добавляли смесь метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-гидрокси-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1е, 26,0 г, 104 ммоль) в 600 мл толуола и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (500 мл). Суспензию фильтровали и осадок промывали, используя EtOAc (3x500 мл) и метанол (2x 100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщ. водн. NH₄Cl (300 мл), водой (300 мл), соляным раствором (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя ПЭ и EtOAc, с получением смеси (1R,4S,5S)-3-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида и (1S,4S,6R)-3-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-6-гидрокси-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида в виде смеси 2: 1 спиртовых региоизомеров с преобладанием 5-гидрокси-продукта в виде светло-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,99-7,95 (m, 1H), 7,79-7,78 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 5,38-5,36 (m, 0,7H), 5,18-5,17 (m, 0,3H), 5,02-5,01 (m, 0,3H), 4,88-4,86 (m, 0,7H), 4,29-4,24 (m, 1H), 2,22-2,19 (m, 0,7H), 2,15-2,08 (m, 0,3H), 1,74-1,69 (m, 1H), 0,89-0,85 (m, 1H).

Стадия В:

К перемешиваемому раствору смеси (1R,4S,5S)-3-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида и (1S,4S,6R)-3-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-6-гидрокси-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида (14,5 г, 38,3 ммоль) в ТГФ (240 мл) и Н₂О (60 мл) при 0°С добавляли АсОН (18,0 мл) и порошок Zn (20,0 г, 306 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 7. Соединение экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Органический слой промывали водой (200 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с МТБЭ (30 мл), затем отфильтровывали твердое вещество, получая смесь региоизомеров (1R,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида и (1S,4S,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,03-8,02 (d, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,09-7,07 (d, 1H), 5,15-5,08 (m, 2H), 4,87-4,81 (m, 1H), 3,91-3,89 (m, 1H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,44-1,40 (m, 1H).

Стадия С.

Смесь (1 R,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-7-оксабицикло [2.2.1 ]гепт-2-ен-2-карбоксамида и (1S,4S,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-гидрокси-7-оксабициkло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида (250 мг,

- 29 040531

0,833 ммоль), пиридин-4-ил-бороновой кислоты (133 мг, 1,08 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1бинафталина (52 мг, 0,083 ммоль), димера хлор-(1,5-циклооктадиен)родия (I) (21 мг, 0,042 ммоль) и карбоната калия (58,0 мг, 0,416 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в виде смеси спиртовых региоизомеров - 2: 1 с преобладанием 5-гидрокси-продукта. ЖХ-МС: Rt=1,10 мин; МС масса/заряд [М+Н]⁺ 379,0.

Пример 47а (соответствует пику 1).

(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид или (1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлофенил)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 47) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

Колонка: 30x250 мм IC при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=3,59 мин. ЖХ-МС: Rt=1,10 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 379,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,84 (s, 1H), 8,55-8,52 (m, 2H), 7,65-7,62 (m, 2Н), 7,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,12-4,96 (m, 1H), 4,91-4,86 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,53 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,15 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H).

Приведенные ниже примеры 48-62 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 47, с использованием метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2-ен-2карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и различных анилинов на стадии А и различных бороновых сложных эфиров/кислот на стадии С.

Пример 48. (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(6-метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

393,0.

ЖХ-МС: Rt=1,20 мин; MS масса/заряд [М+Н]+

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,66 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,95 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 4,98-4,86 (m, 1H), 4,82 (d, J=5,5, 1,2 Гц, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,00 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,28 (s, 3Н), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 1H). -3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 49. rac-( 1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 -(2-метоксипиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,32 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 409,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 7,83 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=5,4, 1,5 Гц, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,84-4,77 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,68 (s, 3Н), 3,27 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,01 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H). -3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 49а и 49b (соответствующие пику 1 и пику 2). (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5гидрокси-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2R,3R,4S,5R)N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлофенил)-5-гидрокси-3-(2-метоксипиридин4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 49)проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения,

- 30 040531 перечисленные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IF при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,10 мин. ЖХ-МС: Rt=1,23 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 409,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 7,83 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=5,3, 1,4 Гц, 1H), 6,68 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,68 (s, 3Н), 3,27 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,01 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,02-1,95 (m, 1h), 1,50-1,42 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=2,81 мин. ЖХ-МС: Rt=1,23 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 409,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,61 (s, 1H), 7,83 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=5,3, 1,4 Гц, 1H), 6,68 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,68 (s, 3Н), 3,27 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,01 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 1H).

Пример 50. (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)7-оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,57 мин; МС масса/заряд [М+Н]⁺ 447,0. Смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 51. (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(пиримидин-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,26 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 380,0. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,86 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 7,40 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,39 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,38 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,05 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H). ~3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 52. rac-( 1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2-фторпиридин-4-ил)-5 -гидрокси-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид ЖХ-МС: Rt=1,39 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 397,0.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 7,95 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,01 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,87-4,83 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,41 (d, J=9,8 Гц, 1H), 3,07 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,521,44 (m, 1H). ~3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 52а и 52b (соответствующие пику 1 и пику 2). (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2метоксипиридин-4-ил)-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2R,3R,4S,5R)-N(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-( 1 R,2S,3 S,4R,5S)-N-(3,4-дихлофенил)-3 -(2-фторпиридин-4-ил)-5гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 52) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IF при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=3,15 мин. ЖХ-МС: Rt=1,30 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 397,0.

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 7,95 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,40 (d,

- 31 040531

J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,04-4,95 (m, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,41 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,07 (d, J=9,9 Гц, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H),

1,52-1,44 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=4,12 мин. ЖХ-МС: Rt=1,30 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 397,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 7,95 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,04-4,95 (m, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,41 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,07 (d, J=9,9 Гц, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H).

Пример 5 3. rac-( 1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид ЖХ-МС: Rt=1,18 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,0. ~3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 53а и 53b (соответствующие пику 1 и пику 2) (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2R,3R,4S,5R)-N(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлофенил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 53) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IC при 30°С

Подвижная фаза: 80% СО₂ /20% МеОН+0,5% изопропиламина

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=2,14 мин. ЖХ-МС: Rt=1,10 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1Н), 8,11 (dd, J=5,1, 0,8 Гц, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,98 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,043,99 (m, 1H), 3,25 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,02 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,26 (s, 3Н), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=2,79 мин. ЖХ-МС: Rt=1,10 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,59 (s, 1H), 8,11 (dd, J=5,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,98 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,043,99 (m, 1H), 3,25 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,02 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 1H).

Пример 54: rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-(трифторметил)пиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид ЖХ-МС: Rt=1,48 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 447,0.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,70 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (dd, J=5,1, 1,5 Гц, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 6,96 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,99-4,97 (m, 1H), 4,89-4,86 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,074,03 (m, 1H), 3,49 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,10 (d, J=9,9 Гц, 1H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,52-1,46 (m, 1H). -3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 54а и 54b (соответствующие пику 1 и пику 2).

(1 R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 -(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлофенил)-5-гидрокси-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 54) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм AD при 30°С

Подвижная фаза: 80% СО2 /20% МеОН+0,5% изопропиламина

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=0,80 мин. ЖХ-МС: Rt=1,42 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 447,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1Н), 8,47 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (dd, J=5,1, 1,6 Гц,

- 32 040531

1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 6,96 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,074,00 (m, 1H), 3,49 (d, J=9,8 Гц, 1H), 3,10 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=1,28 мин. ЖХ-МС: Rt=1,42 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 447,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,73 (s, 1Н), 8,47 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (dd, J=5,1, 1,6 Гц, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 6,96 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,074,00 (m, 1H), 3,49 (d, J=9,8 Гц, 1H), 3,10 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, 1H).

Пример 55. (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-5-гидрокси-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,28 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 423,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,71 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,35 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,16 (d, J=9,5 Гц, 1H), 2,93 (s, 6H), 2,91 (d, J=9,5 Гц, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,46-1,40 (m, 1H). -3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 56. (1 R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3 -(2-метилпиримидин-5 -ил)-7 оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,20 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 394,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,85-4,79 (m, 1H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,33 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,01 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,38 (s, 3Н), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,50-1,43 (m, 1H). -3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 57. (1R,2S,3S,4R,5S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2- карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,10 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 394,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,73 (s, 1H), 7,61 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 4,98-4,95 (m, 1H), 4,85-4,82 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,21 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,04 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 1H). -3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 58: (1 R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2,5-дифторпиридин-4-ил)-5-гидрокси-7 оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,38 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 415,0.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 7,99 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 2H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,63 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,11 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,52-1,46 (m, 1H). -2:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 59. (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-5-гидрокси-7оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,40 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 415,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,92 (s, 1H), 7,84 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,34 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,04-5,01 (m, 1H), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,70 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,12 (d, J=9,7 Гц, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 1H). -2:1 смесь спиртовых ре- 33 040531 гиоизомеров.

Пример 60. (1R,2S,3S,4R,5S)-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,11 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,74 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,50 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,92-4,89 (m, 1H), 4,81-4,76 (m, 1H), 4,12 (s, 1h), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,13 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,91 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,46-1,40 (m, 1H). —3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 61. (1 R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2-фторпиримидин-5-ил)-5-гидрокси-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,33 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 398,0.

‘Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,91 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,03 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,02-4,98 (m, 1H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,47 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,05 (d, J=9,l Гц, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,52-1,46 (m, 1H). —2:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 62. (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,03 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 448,1.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,90 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,89-4,85 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,53 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,11 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,56-1,47 (m, 1H). —3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 63. (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-метокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

Описанный Пример 63 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 47, используя метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-метокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат и метил(1S,4S,6R)-3-бром-6-метокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат (промежуточное соединение 1f) и 3,4-дихлоранилин на стадии А и (2-метилпиридин-4-ил)бороновую кислоту на стадии С. ЖХ-МС: Rt=1,23 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 407,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,61 (s, 1H), 8,11 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (d, J=5,4 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,283,24 (m, 1H), 3,21 (s, 3Н), 3,06 (d, J=9,5 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,54-1,48 (m, 1H). —4:1 смесь метоксирегиоизомеров.

Пример 64. (1R,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси3-(6-метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (промежуточное соединение 4а, пример 48) с использованием стадии А на схеме 4.

Стадия А: К перемешиваемому раствору (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(6метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (25 мг, 0,064 ммоль) в ДХМ (1 мл) при комнатной температуре добавляли Xtalfluor-E (36 мг, 0,16 ммоль) и Et₃N-3HF (0,031 мл, 0,19 ммоль) и

- 34 040531 реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Неочищенное соединение трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтрвали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали с помощью FCC, получая (1R,2S,3S,4R,5R)-N(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид в виде неизвестной смеси фторированных региоизомеров.

ЖХ-МС: Rt=1,38 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,0.

Пример 65. (1R,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Пример 65 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 64, с использованием (1 R,2S,3 S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3 -(2-метоксипиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (4а, пример 49) на стадии А.

ЖХ-МС: Rt=1,53 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 411,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,13 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,77 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=5,5, 1,5 Гц, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,64 (d, J=72,4 Гц, 1H), 4,854,80 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,16-3,13 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,79

1,75 (m, 1H). ~4:1 смесь фторированных региостереомеров.

Пример 66. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(4-хлор-3-цианофенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из метил-(1S,2S,4R,5R)-7-бром-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1d), используя стадии А-С и стадию D на схеме 2.

Стадия А: К перемешиваемому раствору метил-(1S,2S,4R,5R)-7-бром-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт6-ен-6-карбоксилата (1d, 4,70 г, 19,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) и воде (6 мл) при 0°С добавляли уксусную кислоту (4,40 мл) и порциями вносили Zn (5,00 г, 77,0 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали до достижения комнатной температуры в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия до рН ~7. Соединение экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток сушили под вакуумом. Сырое соединение (1S,2S,4R,5R)метил 8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксилат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: Rt=1,16 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 167,1.

Стадия В: Смесь (1S,2S,4R,5R)-метил-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксилата (800 мг, 4,81 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (1,27 г, 5,78 ммоль), 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (300 мг, 0,481 ммоль), димера хлор-(1,5-циклооктадиен)родия(I) (119 мг, 0,241 моль) и карбоната калия (332 мг, 2,41 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью FCC, получая (1S,2S,4R,5R,6S,7S)метил-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксилата (цис) и (1S,2S,4R,5R,6R,7S)метил-7-(2-метоксипиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксилата (транс), цис ЖХ-МС: Rt=0,88 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 260,1. trans ЖХ-МС: Rt=0,96 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 260,1.

Стадия С: К перемешиваемому раствору (1S,2S,4R,5R,6R,7S)метил-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксилата (75,0 мг, 0,289 ммоль) и 5-амино-2-хлорбензонитрил (44,0 мг, 0,289 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С и добавляли LiHMDS (1M, 0,434 мл, 0,434 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли LiHMDS (1M, 0,434 мл, 0,434 ммоль) и реакцию продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли целит и растворитель концентрировали. Сырое соединение очищали с помощью FCC, получая указанное в заголовке соединение (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(4-хлор-3-цианофенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид. Способ В ЖХ-МС: Rt=1,11 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 380,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H),8,33 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,22 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (d, J=4,0 Гц, 1H), 4,76 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,51 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,09 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,34-1,28 (m, 1H), 1,20-1,15 (m, 1H), 0,43- 35 040531

0,39 (m, 1H), 0,21-0,15 (m, 1H).

Примеры 67-76, описанные ниже, синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для

Примера 66, с использованием метил-(1S,2S,4R,5R)-7-бром-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6карбоксилата (промежуточное соединение 1d) и различные сложные бороновые эфиры/бороновые кислоты на стадии В и различные анилины на стадии D.

Пример 67. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(4-хлор-2-цианофенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,04 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 380,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,36 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,04 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (dd, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 4,77 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,50 (d,J=4,8 Гц, 1H), 3,14 (t, J=4,9 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,42-1,37 (m, 1H), 1,33-1,27 (m, 1H), 0,45-0,40 (m, 1H), 0,21-0,17 (m, 1H).

Пример 68. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(4-хлор-3-фторфенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ С ЖХ-МС: Rt=1,47 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 373,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,76 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,54(d,J=4,8r_y, 1H), 3,09 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,45 (s, 3Н), 1,33-1,28 (m, 1H), 1,18-1,13 (m, 1H), 0,43-0,39 (m, 1H), 0,21-0,15 (m, 1H).

Пример 69. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-метилиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,47 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 405,1. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,26 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 4,76 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,51 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,09 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,35-1,29 (m, 1H), 1,19-1,13 (m, 1H), 0,43-0,37 (m, 1H), 0,22-0,16 (m, 1H).

Пример 70. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(5-метилтриазол-2-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,20 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 342,1.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,12 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,9 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,87 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,48 (d, J=1,8 Гц, 1H), 3,73 (d, J=4,6 Гц, 1H), 3,21 (d, J=4,9 Гц, 1H), 2,58 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 1,37-1,32 (m, 1H), 1,09-1,03 (m, 1H), 0,44-0,38 (m, 1H), 0,23-0,17 (m, 1H).

Пример 71. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,50 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 423,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,86 (d, J=12,9 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,78 (d, J=4,5 Гц, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,57 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,11 (t, J=4,3 Гц, 1H), 2,48 (s, 3Н), 1,36-1,28 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 1H), 0,44-0,37 (m, 1H), 0,22-0,16 (m, 1H).

Примеры 72 и 73 (соответствующие пику 1 и пику 2).

(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид или (1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(5,6-дихлорфенил)-7-(2,3-дифторпиридин-4- 36 040531 ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(2,3-дифторпиридин4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечислен ные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IA при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=2,61 мин. ЖХ-МС: Rt=1,69 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 412,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 8,48 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,00 (dd, J=5,2, 1,1 Гц, 1H), 7,37 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,81 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,95 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 1H), 0,45-0,39 (m, 1H), 0,24-0,16 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=3,23 мин. ЖХ-МС: Rt=1,69 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 412,0.

Пример 74. (1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3 -ил)-7-(6-метилпиридин-3 -ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,28 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 390,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ 10,51 (s, 1H), 8,48 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,32 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=8,0, 2,3 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,77 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,54 (d, J=4,7 Гц, lH),3,10(t,J=4,8 Гц, 1H), 2,42 (s, 3Н), 1,35-1,29 (m, 1H), 1,24-1,17 (m, 1H), 0,44-0,39 (m, 1H), 0,21-0,15 (m, 1H).

Пример 75: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,43 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 377,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,52 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,49 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,83 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,62 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,22 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,37-1,32 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 1H), 0,44-0,40 (m, 1H), 0,22-0,17 (m, 1H).

Пример 76. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(2-метоксипиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,52 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 406,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,07 (d, J=5,3 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=5,3, 1,4 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,76 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,81 (s, 3Н), 3,52 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,11 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,34-1,27 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 1H), 0,43-0,38 (m, 1H), 0,19-0,14 (m, 1H).

Пример 7 7. rac-( 1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7 оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-гидрокси-7- 37 040531 оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1е) с использованием стадий А-В и стадии D на схеме 2.

Стадия А. Раствор метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата(1е, 1,40 г, 5,62 ммоль) и АсОН(1,61 мл, 28,1 ммоль) в 1:1 ТГФ:вода(15 мл) обрабатывали порошком Zn (735 мг, 11,2 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщ. водн. NaHCO₃ и соляным раствором. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc, и объединенные слои EtOAc сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный сырой (1R,4S,5S)метил-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат и (1S,4S,6R)метил-6-гидрокси7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат использовали непосредственно с следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: Rt=0,29 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 171,1.

Стадия В. Раствор неочищенных (1R,4S,5S)-метил-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксилата и (1S,4S,6R)-метил-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (250 мг, 1,469 ммоль) со стадии А, 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (386 мг, 1,763 ммоль), 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафталина (91 мг, 0,147 ммоль), димер хлор(1,5циклооктадиен)родия(I) (36,2 мг, 0,073 ммоль) и карбоната калия (101 мг, 0,735 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) в соотношении 4:1 нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 1 ч. Реакцию повторяли в одном и том же масштабе в общей сложности четыре раза в идентичных условиях. Реакционные смеси объединяли и концентрировали на целите и очищали с помощью FCC, получая (1R,2S,3S ,4R, 5 S)метил-5 -гидрокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7 -оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2 -карбоксилат и (1S,2S,3S,4S,6R)метил-6-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат в виде смеси спиртовых региоизомеров (цис) и (1R,2R,3S,4R,5S)метил-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат и (1S,2R,3S,4S,6R)метил-6-гидрокси-3-(2-метилпиридин4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат в виде смеси спиртовых региоизомеров (транс). цис: ЖХ-МС: Rt=0,29 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 264,2. транс: ЖХ-МС: Rt=0,33 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 264,2.

Стадия С. Раствор (1R,2R,3S,4R,5S)метил-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата и (1S,2R,3S,4S,6R)метил-6-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (338 мг, 1,284 ммоль) и 3,4-дихлоранилина (416 мг, 2,57 ммоль) в ТГФ (объем: 16 мл) при к.т. обрабатывали LiHMDS (5,14 мл, 5,14 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали с помощью FCC, получая rac-( 1R,2R,3S ,4R, 5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло [2.2.1]гептан-2-карбоксамид в виде смеси ~ 8:1 спиртовых региоизомеров с преобладанием 5-гидрокси-продукта. ЖХ-МС: Rt=1,20 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,1.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (dd, J=5,3, 1,7 Гц, 1H), 4,98-4,95 (m, 1H), 4,904,87 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,45-1,37 (m, 1H).

Примеры 77а и 77с (соответствующие пику 1 и пику 3а).

(1 R,2R,3 S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Примеры 77b и 77d (соответствующие пику 2 и пику 3 b).

(1S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1R,2S,3R,4R,6S)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-( 1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлофенил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в виде смеси ~ 8:1 спиртовых региоизомеров (пример 77) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм AD-H при 30°С

- 38 040531

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=2,14 мин. ЖХ-МС: Rt=1,16 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,34 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,91-4,86 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,99-3,94 (m, 1H), 3,19-3,14 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,43 (s, 3Н), 2,102,04 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=3,56 мин. ЖХ-МС: Rt=1,16 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,1.

% ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,42 (s, 1H), 8,33 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,00 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,06 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1h), 4,95-4,90 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,42 (s, 3Н), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H).

Пик 3: Время удерживания SFC=4,22 мин. Третий элюированный пик, выделенный с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии, концентрировали и повторно очищали с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, чтобы получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм AS-H при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 3а: SFC Время удерживания=1,44 мин. ЖХ-МС: Rt=1,16 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,1.

% ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,34 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1h), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,91-4,86 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,99-3,94 (m, 1H), 3,19-3,14 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,43 (s, 3Н), 2,102,04 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 1H).

Пик 3b: SFC Время удерживания=2,04 мин. ЖХ-МС: Rt=1,16 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 8,33 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,00 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,06 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,42 (s, 3Н), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H).

Приведенные ниже примеры 78-91 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 77, с использованием метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2-ен-2карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и различных бороновых кислот/сложных эфиров на стадии В и различных анилинов/аминов на стадии D.

Пример 78. (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(2-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,89 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 453,2.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1Н), 8,35 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,517,45 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 4H), 7,13 (s, 1Н), 7,07 (dd, J=5,2, 1,6 Гц, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,46-1,41 (m, 1H). ~3:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 79. (1 R,2R,3 S ,4R,5S)-5 -гидрокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-Х-( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,20 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 410,2. Смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 80. (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

- 39 040531

ЖХ-МС: Rt=0,73 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 394,1.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,37-8,32 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (dd,

J=5,3, 1,7 Гц, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H),

3,13-3,09 (m, 1H), 2,43 (s, 3Н), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H). ~5:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 81: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4ил)-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,57 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 374,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,37 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,34 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=5,3, 1,7 Гц, 1H), 5,00-4,96 (m, 1H), 4,93-4,87 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,99-3,91 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H). ~5:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 82. (1 R,2R,3 S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 -(2-метилпиримидин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Т 11 ^N^N

ЖХ-МС: Rt=0,83 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 394,1. Смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 83 и 84 (соответствующие пику 1 и пику 2А).

(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-гидрокси-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-( 1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3 -ил)-5-гидрокси-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в виде смеси спиртовых региоизомеров проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IA при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,96 мин. ЖХ-МС: Rt=1,05 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 394,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,34 (dd, J=5,2, 0,7 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,02-4,98 (m, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,19-3,15 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,43 (s, 3Н), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 1H).

Пик 2: Второй элюированный пик, выделенный с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии с временем удерживания=3,03 мин, концентрировали и повторно очищали с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, чтобы получить соединение, указанное ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм AD-H при 30°С

Подвижная фаза: 80% СО₂ /20% IPA+0,5% изопропиламина

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 2А: Первый элюированный пик. SFC Время удерживания=2,18 мин. ЖХ-МС: Rt=1,05 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 394,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,34 (dd,

- 40 040531

J=5,2, 0,7 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,02-4,98 (m, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,23 (s,

1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,19-3,15 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,43 (s, 3Н), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,45-1,38 (m,

1H).

Пример 85. (1 R,2R,3S,4R,5S)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-Х-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,13 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,3.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,41 (s, 1Н), 8,34 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,07 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,944,88 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,45-1,37 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 86: (1S,2R,3S,4S,6R)-6-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,12 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,3.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,51 (s, 1Н), 8,34 (dd, J=5,2, 0,7 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,07 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,664,61 (m,1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,102,02 (m, 1H), 1,56-1,46 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 87. (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,84 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 380,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,60 (s, 1H), 8,50-8,46 (m, 2H), 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,29-7,25 (m, 2Н), 5,04-4,99 (m, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 1H). -5:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 88. (1R,2R,3S,4R,5S)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,11 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 379,2.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,47 (s, 1H), 8,49-8,46 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,577,51 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 89. (1S,2R,3S,4S,6R)-6-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,08 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 379,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,56 (s, 1H), 8,50-8,45 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,597,53 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 4,043,97 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 90. rac-( 1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-3-(2-фторпиридин-4-ил)-5-гидрокси7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,30 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 398,1. Смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 90а и 90b (соответствующие пику 1 и пику 2).

- 41 040531 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-3-(2-фторпиридин-4-ил)-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-3-(2-фторпиридин-4ил)-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-3-(2-фторпиридин-4-ил)5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 90) в виде смеси спиртовых региоизомеров проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IF при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,29 мин. ЖХ-МС: Rt=1,30 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 398,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,58 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,17 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,06-5,02 (m, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,47-1,38 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=1,95 мин. ЖХ-МС: Rt=1,30 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 398,1.

Пример 91. (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-3-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-5-гидрокси7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,35 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 416,1.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,39 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=5,2, 1,2 Гц, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 1H). ~5:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Приведенные ниже примеры 92-102 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 77, с использованием метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-фтор-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2-ен-2-карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-фтор-7-оксабицикло[2.2.1 ]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1g) и различных бороновых кислот/сложных эфиров на стадии В и различных анилинов на стадии D. Примеры 92 и 94 (соответствующие пику 1 и пику 3)(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Примеры 93 и 95 (соответствующие пику 2 и пику 4) (1S,2R,3S,4S,6S)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-фтор3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1R,2S,3R,4R,6R)-N-(3,4дихлорфенил)-6-фтор-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида в виде смеси фторированных региоизомеров проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IF при 30°С

- 42 040531

Подвижная фаза: 95-50% СО2/5-50% МеОН+0,5% изопропиламина за 5 мин

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=2,45 мин. ЖХ-МС: Rt=1,35 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,1.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-dз) δ 8,50 (s, 1H), 8,36 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 7,88 (dd, J=2,3, 0,6 Гц, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,24-5,02 (m, 1H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,654,58 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,91-1,79 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=2,75 мин. ЖХ-МС: Rt=1,35 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,1.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d₃) δ 8,61 (s, 1H), 8,36 (dd, J=5,2, 0,7 Гц, 1H),7,87 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,12-4,97 (m, 1H), 4,974,95 (m, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,41-2,29 (m, 1H), 1,831,68 (m, 1H).

Пик 3: SFC Время удерживания=2,85 мин. ЖХ-МС: Rt=1,35 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,1.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^) δ 8,50 (s, 1H), 8,36 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H),7,88 (dd, J=2,3, 0,6 Гц, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,16 (s, 0Н), 7,10 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,24-5,02 (m, 1H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,654,58 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,91-1,79 (m, 1H).

Пик 4: SFC Время удерживания=3,12 мин. ЖХ-МС: Rt=1,35 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,1. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d₃) δ 8,61 (s, 1H), 8,36 (dd, J=5,2, 0,7 Гц, 1H), 7,87 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,12-4,97 (m, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,41-2,29 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 1H).

Пример 96. (1R,2R,3S,4R,5R)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,29 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,2.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,38 (s, 1Н), 8,37 (dd, J=5,1, 0,8 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,55 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,25-5,03 (m, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 97: (1 R,2R,3 S,4R,5R)-5-фтор-N-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,92 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 358,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 6,79 (dd, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 5,24-5,04 (m, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,80 (s, 3Н), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 2,24-2,09 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 98. (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,21 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 396,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,59 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,37 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,09 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,26-5,05 (m, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 2,24-2,11 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 99. (1R,2R,3S,4R,5R)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

- 43 040531

ЖХ-МС: Rt=1,30 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 411,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 8,38 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,10 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 5,26-5,04 (m, 1H), 4,99-4,94 (m, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,24-2,09 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 100. (1R,2R,3S,4R,5R)-5-фтор-N-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метилпиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,36 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 429,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 8,37 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=12,9, 2,5 Гц, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,25-5,04 (m, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,25-3,17 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 2,23-2,10 (m, 1h), 1,79-1,65 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 101. (1 R,2R,3S,4R,5R)-5 -фтор-№( 1 -метил-1 H-пиразол-3 -ил)-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,43 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 331,3.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 8,36 (dd, J=5,1, 0,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,22-5,01 (m, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 2,19-2,06 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 102. (1R,2R,3S,4R,5R)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)-7-оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,04 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 348,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1Н), 8,37 (dd, J=5,1, 0,7 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,08 (dd, J=5,3, 1,7 Гц, 1Н), 5,25-5,04 (m, 1Н), 5,02-4,97 (m, 1H), 4,75-4,69 (m, 1Н), 4,06-4,00 (m, 1Н), 3,33-3,27 (m, 1Н), 2,44 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,68-1,53 (m, 1H). -8:1 смесь фторированных региоизомеров.

Приведенные ниже примеры 103-116 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 77, с использованием метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-фтор-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2-ен-2карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-фтор-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1j) и различных бороновых кислот/сложных эфиров на стадии В и различных анилинов на стадии D.

Пример 103. (1 R,2R,3S,4R,5 S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2-метоксипиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,54 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 411,2.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,10 (dd, J=5,3, 0,7 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=5,4, 1,5 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,16-5,01 (m, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 4,67 (d, J=10,6 Гц, 1H), 3,83 (s, 3Н), 3,24-3,19 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 104. (1S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-фтор-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-7-оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,55 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 411,1.

- 44 040531

1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-dз) δ 8,55 (s, 1H), 8,07 (dd, J=5,4, 0,7 Гц, 1H), 7,86 (d, J=2,4 Гц, 1H),

7,43 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=5,3, 1,5 Гц, 1H), 6,67 (dd, J=1,5, 0,7 Гц, 1H),

5,11-4,92 (m, 2H), 4,67-4,59 (m, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H),

1,84-1,65 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 105: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,31 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 395,2.

¹H ЯМР (400 МГц, αцетонuтрил-dз) δ 8,56 (s, 1H), 8,36 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 7,87 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 5,13-4,93 (m, 2H), 4,68-4,63 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,96-2,91 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 106. (1 S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-фтор-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,31 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 395,2.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d₃) δ 8,52 (s, 1H), 8,36 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 7,89 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,10 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,23-5,03 (m, 1H), 4,91-4,86 (m, 1H), 4,644,59 (m, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,91-1,79 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 107. (1R,2R,3S,4R,5S)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,29 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 395,2.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^) δ 8,72 (s, 1H), 8,35 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,13-4,95 (m, 2Н), 4,70-4,63 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,43-2,34 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 108. (1S,2R,3S,4S,6R)-6-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,29 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 395,2.

1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d₃) δ 8,59 (s, 1H), 8,37 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (dd, J=5,3, 1,7 Гц, 1H), 5,24-5,03 (m, щ), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,66-4,60 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,24-2,14 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 109: (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3 -ил)-5-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,22 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 396,2.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d₃) δ 8,73 (s, 1H), 8,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,36 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,14-7,13 (m, 1H), 7,07 (dd, J=5,3, 1,7 Гц, 1H), 5,13-4,94 (m, 2H), 4,69-4,62 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

- 45 040531

Пример 110. (1S,2R,3S,4S,6R)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-6-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,22 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 396,2. 1H ЯМР (400 МГц, Ацетонитрил^) δ 8,69 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,37 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,31 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 5,24-5,04 (m, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 111. (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(2-фторпиридин-4-ил)-7-оксaбицикло [2.2.1] гептан-2 -карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,59 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 399,1.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^) δ 8,55 (s, 1H), 8,13 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 5,13-4,95 (m, 2H), 4,704,65 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 112. (1S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-фтор-3-(2-фторпиридин-4-ил)-7-оксaбицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,59 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 399,1.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^) δ 8,50 (s, 1H), 8,13 (dd, J=5,2, 0,7 Гц, 1H), 7,88 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 5,25-5,04 (m, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H). ~5:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 113. (1R,2R,3S,4R,5S)-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-7-оксαбицикло [2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,33 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 397,2.

1Н ЯМР (400 МГц, ацетонuтрuл-dз) δ 8,57 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,10-4,92 (m, 2H), 4,56-4,51 (m, 1H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 114. (1S,2R,3S,4S,6R)-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-фтор-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,33 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 397,2. ¹H ЯМР (400 МГц, Ацетонитрил-d₃) δ 8,50 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,87 (dd, J=2,2, 0,6 Гц, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,20-5,01 (m, 1H), 4,89-4,84 (m, 1H), 4,54-4,50 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H). -5:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 115. (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

- 46 040531

ЖХ-МС: Rt=1,32 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 395,2.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^) δ 8,55 (s, 1H), 8,37-8,34 (m, 1H), 7,86 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,14-4,93 (m, 2H), 4,61-4,55 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,44-2,33 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 116. (1S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,32 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,2.

1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d₃) δ 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,21-5,01 (m, 1H), 4,91-4,86 (m, 1H), 4,584,54 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,21-2,10 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 1H). >20:1 смесь фторированных региоизомеров.

Пример 117. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из метил-(1S,2S,4R,5R)-7-бром-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1d), используя стадии А-С на схеме 3.

Стадия А: К перемешиваемому раствору 3,4-дихлоранилина (568 мг, 3,51 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавляли триметилалюминий в толуоле (2 М, 3,9 мл, 7,79 ммоль). Через 10 минут ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли 1d (955 мг, 3,90 ммоль, растворенный в 2 мл толуола) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию охлаждали до 0°С и гасили раствором насыщенного водного NH₄Cl и метанола. Суспензию отфильтровывали и твердое вещество промывали, используя EtOAc. Органический слой отделяли и промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя ДХМ и EtOAc, получая (1S,2S,4R,5R)-7бром-N-(3,4-дихлорфенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксамид. ЖХ-МС: Rt=1,63 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 373,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,10 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 1,70-1,66 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 1,02-0,98 (m, 1H).

Стадия В: К перемешиваемому раствору (1S,2S,4R,5R)-7-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксамида (525 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2,5 мл) при 0°С добавляли уксусную кислоту (0,321 мл) и порциями вносили порошок Zn (366 мг, 5,60 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали до достижения комнатной температуры в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия до рН ~7. Соединение экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc) с получением (1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6-карбоксамида. ЖХ-МС: Rt=1,54 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 296,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=1,7 Гц, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,89 (d, J=1,7 Гц, 1H), 1,42-1,36 (m, 3Н), 0,96-0,90 (m, 1H).

Стадия С: Смесь (1S, 2S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6карбоксамида (150 мг, 0,507 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (133 мг, 0,608 ммоль), 2,2-бис (дифенилфосфино)-1,1-бинафталина (32 мг, 0,051 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)родия(1) (12 мг, 0,025 ммоль) и карбоната калия (35,0 мг, 0,253 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Сырую реакционную смесь пропускали через целит и растворитель упаривали досуха. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (1S,2S,4R,5R6S,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида (цис) и (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида (пример 117). Способ В ЖХ-МС: Rt=1,33 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 389,0.

- 47 040531

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,26 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d,

J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,05 (dd, J=5,2, 1,6 Гц, 1H), 4,75 (d, J=4,9 Гц,

1H), 4,38 (s, 1H), 3,50 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,07 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,33-1,28 (m, 1H), 1,18-1,13 (m,

1H), 0,43-0,39 (m, 1H), 0,21-0,15 (m, 1H).

Примеры 118-137, описанные ниже, синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 117, с использованием метил-(1S,2S,4R,5R)-7-бром-8-оксαтрицикло[3.2.1.0^2,4]окт-6-ен-6карбоксилата (промежуточное соединение 1d) и различные анилины на стадии А и различные сложные бороновые эфиры/бороновые кислоты на стадии С.

Пример 118. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-метоксипиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,59 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 405,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 8,07 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=5,3, 1,4 Гц, 1H), 6,47-6,45 (m, 1H), 4,75 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,81 (s, 3Н), 3,51 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,07 (t, J=4,9 Гц, 1H), 1,33-1,28 (m, 1H), 1,19-1,13 (m, 1H), 0,42-0,39 (m, 1H), 0,20-0,15 (m, 1H).

Пример 119. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-фторпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,71 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 393,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 10,27 (s, 1H), 8,16 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,23 (dt, J=5,2, 1,8 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,79 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,65 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,12 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,34-1,30 (m, 1H), 1,20-1,16 (m, 1H), 0,43-0,40 (m, 1H), 0,19-0,17 (m, 1H).

Пример 120. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,84 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 443,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 8,06 (t, J=7,8 Гц, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,77 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,87 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,68 (t, J=4,9 Гц, 1H), 1,41-1,37 (m, 1H), 1,19-1,14 (m, 1H), 0,420,40 (m, 1H), 0,21-0,16 (m, 1H).

Пример 121. rac-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,30 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 389,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,34 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,77 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,52 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,10 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,42 (s, 3Н), 1,33-1,28 (m, 1H), 1,21-1,16 (m, 1H), 0,43-0,38 (m, 1H), 0,21-0,15 (m, 1H).

Примеры 121а и 121b (соответствующие пику 1 и пику 2).

(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-8-оксaтрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид или (1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифтор метил)фенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида (пример 121) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

- 48 040531

Колонка: 21x250 мм IB при 30°С

Подвижная фаза: 90% СО₂ /10% МеОН+0,5% изопропиламина

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,28 мин. ЖХ-МС: Rt=1,43 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 389,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (dd, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 4,77 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,52 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,10 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,34-1,28 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 1H), 0,43-0,38 (m, 1H), 0,22-0,15 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=1,66 мин. ЖХ-МС: Rt=1,43 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 389,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (dd, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 4,77 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,52 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,10 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,42 (s, 3Н), 1,34-1,28 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 1H), 0,43-0,38 (m, 1H), 0,22-0,15 (m, 1H).

Пример 122. rac-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,73 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 411,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1H), 8,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,00 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,79 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,94 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,12 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,36-1,31 (m, 1H), 1,21-1,16 (m, 1H), 0,44-0,40 (m, 1H), 0,22-0,17 (m, 1H).

Примеры 122а и 122b (соответствующие пику 1 и пику 2). (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид или (1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида (пример 122) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IB при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,86 мин. Способ D ЖХ-МС: Rt=1,79 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 411,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,29 (s, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,79 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,94 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,12 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,22-1,17 (m, 1H), 0,45-0,39 (m, 1H), 0,22-0,17 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=2,43 мин. ЖХ-МС: Rt=1,79 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 410,8.

Пример 123. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(6-метилпиридин-3-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,03 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 352,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,31 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,79 (dd, J=8,9, 0,5 Гц, 1H), 4,74 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,80 (s, 3Н), 3,53 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,05 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,33-1,27 (m, 1H), 1,22-1,16 (m, 1H), 0,44-0,39 (m, 1H), 0,21-0,15 (m, 1H).

Пример 124. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

- 49 040531

N Cl

IX

IN ^ CI

Способ С ЖХ-МС: Rt=1,49 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 411,8.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 8,48 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,00 (d,

J=5,1 Гц, 1H), 7,36 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,81 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,94 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,17 (t, J=4,8

Гц, 1H), 1,36-1,30 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 1H), 0,45-0,39 (m, 1H), 0,23-0,18 (m, 1H).

Пример 125. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,01 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 338,0.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 8,48 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 8,35-8,32 (m, 1H), 7,87 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 1H), 4,76 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,08 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,34-1,28 (m, 1H), 1,21-1,16 (m, 1H), 0,44-0,39 (m, 1H), 0,21-0,15 (m, 1H).

Пример 126. rac-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(пиримидин-5-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,46 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 376,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,82 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,61 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,17 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,36-1,30 (m, 1H), 1,21-1,16 (m, 1H), 0,45-0,39 (m, 1H), 0,22-0,17 (m, 1H).

Примеры 126а и 126b (соответствующие пику 1 и пику 2). (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7(пиримидин-5-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид или (1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(пиримидин-5-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(пиримидин-5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамида (Пример 126) проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже:

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IB при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,88 мин. Способ В ЖХ-МС: Rt=1,44 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺375,8.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,26 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,68 (s, 2Н), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,82 (d, J=4,9 Гц, 1H),4,42(s, 1H), 3,61 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,18 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,36-1,29 (m, 1H), 1,22-1,17 (m, 1H), 0,44-0,39 (m, 1H), 0,23-0,17 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=2,43 мин. Способ В ЖХ-МС: Rt=1,44 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺375,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,26 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,68 (s, 2Н), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,82 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,61 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,18 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,36-1,29 (m, 1H), 1,22-1,17 (m, 1H), 0,44-0,39 (m, 1H), 0,23-0,17 (m, 1H).

Пример 127. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2,3-дифторпиридин-4-ил)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

- 50 040531

ЖХ-МС: Rt=1,44 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 374,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 8,00 (dd, J=5,0, 0,9 Гц, 1H), 7,88 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,36 (t, J=4,9 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,9, 0,5 Гц, 1H), 4,78 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,94 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,81 (s, 3Н), 3,12 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,36-1,30 (m, 1H), 1,24-1,19 (m, 1H), 0,44-0,38 (m, 1H), 0,23-0,17 (m, 1H).

Пример 128. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,76 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 406,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1Н), 8,36 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 8,06 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,89 (dd, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,77 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,87 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,81 (s, 3Н), 3,66 (t, J=4,9 Гц, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,22-1,16 (m, 1H), 0,44-0,39 (m, 1H), 0,22-0,16 (m, 1H).

Пример 129. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-фторпиримидин-5-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,65 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 394,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,64 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,82 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,68 (d, J=4,6 Гц, 1H), 3,17 (t, J=4,8 Гц, 1h), 1,35-1,29 (m, 1H), 1,22-1,16 (m, 1H), 0,45-0,39 (m, 1H), 0,23-0,18 (m, 1H).

Пример 130. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(пиримидин-5-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,56 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 376,1.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,84 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,63 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,20 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,37-1,32 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 1H), 0,45-0,39 (m, 1H), 0,23-0,17 (m, 1H).

Пример 131. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(пиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,40 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 375,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,48 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 4,79 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,58 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,11 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,36-1,30 (m, 1H), 1,20-1,15 (m, 1H), 0,44-0,40 (m, 1H), 0,220,17 (m, 1H).

Пример 132. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-аминопиридин-5-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,46 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 391,0.

- 51 040531

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,24 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц,

1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,73 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,34 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,03 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H), 1,17-1,11 (m, 1H), 0,41-0,36 (m, 1H), 0,18-0,13 (m, 1H).

Пример 133. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид __ ⁰ ίι Τ ^д. ХД <Ί ο| η ' ο

ЖХ-МС: Rt=1,72 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 461,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,24 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,75 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,64 (s, 8H), 3,41 (d, J=4,6 Гц, 1H), 3,05 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,31-1,25 (m, 1H), 1,18-1,13 (m, 1H), 0,43-0,38 (m, 1H), 0,20-0,14 (m, 1H).

Пример 134. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,73 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 393,1.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,32 (s, 1H), 8,16 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,81 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,67 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,14 (t, J=4,8 Гц, 1H), 1,36-1,30 (m, 1H), 1,21-1,16 (m, 1H), 0,45-0,38 (m, 1H), 0,22-1,16 (m, 1H).

Пример 135. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(2-метилпиримидин-5-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

Способ В ЖХ-МС: Rt=1,53 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 390,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,80 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,56 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,13 (t, J=4,8 Гц, 1H), 2,58 (s, 3Н), 1,35-1,29 (m, 1H), 1,20-1,15 (m, 1H), 0,44-0,38 (m, 1H), 0,22-0,16 (m, 1H).

Пример 136. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-7-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,28 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 376,0.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 8,67 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 8,50 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,61 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 4,87-4,83 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 1,38-1,33 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 1H), 0,45-0,40 (m, 1H), 0,24-0,17 (m, 1H).

Пример 137. (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.0^2,4]октан-6-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,41 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 375,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,47 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 8,01 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,25 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 4,77 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,56 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,09 (t, J=4,9 Гц, 1H), 1,35-1,29 (m, 1H), 1,21-1,14 (m, 1H), 0,45-0,40 (m, 1H), 0,21-0,16 (m, 1H).

Приведенные ниже примеры 138-154 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 117, с использованием метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2-ен-2карбоксилата и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и различных анилинов на стадии А и различных бороновых сложных

- 52 040531 эфиров/кислот на стадии С.

Пример 138. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 -(6-метилпиридин-3 -ил)-7 оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,17 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1Н), 8,31 (dd, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,96 (d, J=4,7 Гц, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,20 (d, J=5,3 Гц, 1H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H). —4:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 139. rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,46 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 409,0. —4:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 139а и 139b (соответствующие пику 1 и пику 2). (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5гидрокси-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2S,3R,4S,5R)-N(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-( 1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлофенил)-5-гидрокси-3-(2-метоксипиридин4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 139) в виде смеси —4:1 спиртовых региоизомеров проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IB при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=2,40 мин. ЖХ-МС: Rt=1,38 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 409,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,31 (s, 1H), 8,08 (dd, J=5,3, 0,7 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=5,3, 1,5 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,102,03 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=3,59 мин. ЖХ-МС: Rt=1,38 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 409,0.

Пример 140. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 -(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,69 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 447,0. Смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 141. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 -(пиримидин-5 -ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,37 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 380,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 7,98 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,98-4,93 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,46-1,35 (m, 1H). —6:1 смесь спиртовых региоизомеров.

- 53 040531

Пример 142. rac-( 1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2-фторпиридин-4-ил)-5-гидрокси-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,54 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 397,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,32 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,42 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,03-5,01 (m, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 1H). —4:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 142а и 142b (соответствующие пику 1 и пику 2А). (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)3-(2-фторпиридин-4-ил)-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1S,2S,3R,4S,5R)-N(3,4-дихлорфенил)-3-(2-фторпиридин-4-ил)-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Хиральное разделение rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлофенил)-3-(2-фторпиридин-4-ил)-5гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 142) в виде смеси —4:1 спиртовых региоизомеров проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм AD-H при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,30 мин. ЖХ-МС: Rt=1,46 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 397,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,32 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,01 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,954,89 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,461,39 (m, 1H).

Пик 2: Второй элюированный пик, выделенный с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии с временем удерживания=4,22 мин, концентрировали и повторно очищали с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, чтобы получить соединение, указанное ниже:

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IC при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 2А: Первый элюированный пик. SFC Время удерживания=1,21 мин. ЖХ-МС: Rt=1,46 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 397,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,32 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,01 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,954,89 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,461,39 (m, 1H).

Пример 143. (1 R,2R,3 S ,4R, 5 S)-3 -(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-7 оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид ⁰ ίι Г

Jo I h

ЖХ-МС: Rt=1,27 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,93-4,90 (m, 1H), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H). —5:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 144. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2-(диметиламино)пиримидин-5 -ил)-5 гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

- 54 040531

ЖХ-МС: Rt=1,39 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 423,0.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,27 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц,

1H), 7,42 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,94-4,91 (m, 1H), 4,89-4,86 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,08 (s,

6H), 3,06-3,04 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 1H). -4:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 145. rac-( 1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-(трифторметил)пиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,63 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 447,0.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 8,68 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H). -5:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 145 а и 145b (соответствующие пику 1 и пику 2).

(1 R,2R,3 S,4R,5 S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 -(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1 S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-7 -оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид ^{но H0}Vq fCf fTf г ИЛИ Г

Хиральное разделение rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлофенил)-5-гидрокси-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (пример 145) в виде смеси - 5:1 спиртовых региоизомеров проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм AD-H при 30°С

Подвижная фаза: 90% CO₂/10% МеОН+0,5% изопропиламина

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=3,44 мин. ЖХ-МС: Rt=1,71 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 447,1.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,30 (s, 1H), 8,68 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H).

Пик 2: SFC Время удерживания=4,56 мин. ЖХ-МС: Rt=1,71 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 447,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,30 (s, 1H), 8,68 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,48-1,39 (m, 1H).

Пример 146. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2,3-дифторпиридин-4-ил)-5 -гидрокси-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,58 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 415,0.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,01 (d, J=5,2, Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,38 (t, J=4,9 Гц, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,47-1,40 (m, 1H). -5:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 147. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2,5-дифторпиридин-4-ил)-5 -гидрокси-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,57 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 415,0.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,30 (s, 1H), 8,18 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d,

- 55 040531

J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=4,7, 2,1 Гц, 1H), 5,08-5,01 (m, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H),

4,41 (s, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 1Н).

—4:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 148. (1 R,2R,3 S,4R,5 S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3 -(2-метилпиримидин-5-ил)-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,37 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 394,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,97 (dd, J=2,6, 1,0 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,8, 1,0 Гц, 1H), 7,41 (ddd, J=8,8, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,94-4,91 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 1H), 2,57 (s, 3Н), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,44-1,38 (m, 1H). —4:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 149. (1 R,2R,3 S,4R,5 S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2- карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,29 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 394,0.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,80 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 6,37-6,30 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,95-4,91 (m, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 1H), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 1H). —4:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 150. (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,25 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 379,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,31 (s, 1H), 8,50-8,47 (m, 2H), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 1H). —4:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 151. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2-фторпиримидин-5-ил)-5-гидрокси-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,44 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 398,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,34 (s, 1H), 8,65 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 7,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,42 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,04-5,01 (m, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 1H). —2:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 152. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 382,1. Смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 153. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

- 56 040531

ЖХ-МС: Rt=0,97 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 382,1.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,46 (dd, J=8,8,

2,4 Гц, 1H), 6,06 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,81-4,76 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3Н), 3,27-3,22 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,38-1,32 (m, 1H). -4:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 154. (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,13 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 448,1.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,33 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,473,42 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,50-1,40(m, 1H). -5:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 155. (1 R,2R,3 S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -метокси-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Описанный ниже пример 155 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для Примера 117, используя метил-(1R,4S,5S)-3-бром-5-метокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат и метил-(1S,4S,6R)-3-бром-6-метокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат (промежуточное соединение 1f и дихлоранилин на стадии А и (2- метилпиридин-4-ил)бороновую кислоту на стадии С.

ЖХ-МС: Rt=1,39 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 407,0. -4:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 156 и 157 (соответствующие пику 1 и пику 2).

(1S,2R,3S,4R,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5,6-фтор-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или (1R,2S,3R,4S,6S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5,6-фтор-3-(2-метилпиридин4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из метил-3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2карбоксилата (промежуточное соединение 1с), используя стадии А-Е и стадию G на схеме 5, с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной хроматографии.

Стадия А: К раствору метил-3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2-карбоксилата (10,0 г, 43,3 ммоль) в 1:1 ацетоне/воде (200 мл) добавляли NMO (5,85 г, 43,3 ммоль) при 0°С, а затем по каплям добавляли тетроксид осмия (0,220 г, 0,866 ммоль) в ацетоне (15 мл) при 0°С. Полученную в результате смесь медленно нагревали до к.т. И затем перемешивали в течение ночи при к.т. Растворитель упаривали и полученный остаток экстрагировали, используя ДХМ (3x100 мл). Объединенные ДХМ слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью FCC, получая метил-3-бром-5,6-дигидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилат (6,5 г, 54%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,01 (d, J=1,4 Гц, 1H), 4,75 (d, J=1,4 Гц, 1H), 4,18-3,91 (m, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 3,19 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,03 (d, J=6,3 Гц, 1Н).

Стадия В. К суспензии метил-3-бром-5,6-дигидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (3,81 г, 14,4 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляли (диметоксиметил)бензол (2,63 г, 17,3 ммоль) и pTsOH (137 мг, 0,719 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью FCC, получая метил-6-бром-2-фенил-3а,4,7,7атетрагидро-4,7-эпоксибензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксилат в виде 2:1 смеси диастереомеров.

Л ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,58 (m, 1H), 7,51-7,35 (m, 6,5H), 6,37 (s, 1H), 6,04 (s, 0,5Н), 5,32 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,22 (d, J=1,2 Гц, 0,5Н), 5,05 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,95 (d, J=1,2 Гц, 0,5Н), 4,77-4,68 (m, 2H), 4,68-4,63 (m, 1H), 3,85 (s, 4,5H). 2:1 смесь диастереомеров:

Стадия С: К раствору 3,4-дихлоранилина (0,628 г, 3,87 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли 2,0 М Me₃Al в толуоле (2,10 мл, 4,20 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем при 0°С по каплям добавляли раствор метил-6-бром-2-фенил-3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7эпоксибензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксилата (1,14 г, 3,23 ммоль) в толуоле (20 мл). Полученной реакционной смеси давали нагреться до к.т. и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили

- 57 040531 насыщенным водным NH4C1 и разбавляли EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали, используя

EtOAc, и объединенные органические растворы промывали водой и соляным раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью FCC, получая (3aS,4S,7S,7aS)-6-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-2-фенил-3а,4,7,7а-теΊрагидро-4,7-эпоксибензо[d][1,3]диоксол-5карбоксамид (450 мг, 26%).

ЖХ-МС: Rt=1,76 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 482,0.

Стадия D: К перемешиваемому раствору (3aS,4S,7S,7aS)-6-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-2-фенил3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7-эпоксибензо^][1,3]диоксол-5-карбоксамида (650 мг, 1,307 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (10 мл) при 0°С добавляли уксусную кислоту (0,299 мл, 5,23 ммоль), а затем порциями добавляли порошок цинка (342 мг, 5,23 ммоль). Реакционной суспензии давали нагреться до к.т. и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия до рН 7. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученную сырую смесь очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ, получая (3aS,4S,7R,7aR)-N-(3,4-дихлорфенил)-2-фенил3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7-эпоксибензо[4] [ 1,3]диоксол-5-карбоксамид, который непосредственно использовали на следующей стадии.

ЖХ-МС: Rt=1,62 и 1,66 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 404,1.

Стадия Е: В смесь (3aS,4S,7R,7aR)-N-(3,4-дихлорфенил)-2-фенил-3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7эпоксибензо[б][1,3]диоксол-5-карбоксамида (180 мг, 0,445 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (117 мг, 0,534 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)родия(I) (11,0 мг, 0,022 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (28 мг, 0,045 ммоль) и карбоната калия (30,8 мг, 0,223 ммоль) загружали 1,4-диоксан/Н₂О (3:1) (16 мл) и продували азотом. Полученную реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ, получая (4S,5R,6S,7R)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-(2-метилпиридин-4-ил)2-фенилгексагидро-4,7-эпоксибензо [d] [ 1,3]диоксол-5 -карбоксамид.

ЖХ-МС: Rt=1,43 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 497,2.

Стадия G: К раствору (4S,5R,6S,7R)-N-(3,4-дихлорфенил)-6-(2-метилпиридин-4-ил)-2фенилгексагидро-4,7-эпоксибензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксамида (133 мг, 0,267 ммоль) и 1,2,3,4,5пентаметилбензола (119 мг, 0,802 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) по каплям добавляли 1,0 М BCl₃ в ДХМ (1,34 мл, 1,34 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С, а затем давали нагреться до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO₃ и водный слой экстрагировали, используя ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали с помощью ВЭЖХ, получая rac-(1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидрокси-3-(2-метилпиридин4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид в виде смеси энантиомеров.

ЖХ-МС: Rt=1,06 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 409,1.

Хиральное разделение rac-(1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-дихлофенил)-5,6-дигидрокси-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамида проводили методом сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием следующих условий, что позволило получить соединения, перечисленные ниже.

Детали метода:

Колонка: 21x250 мм IA при 30°С

Обнаружение: УФ при 220 нм

Расход: 2 мл/мин

Пик 1: SFC Время удерживания=1,47 мин. ЖХ-МС: Rt=1,07 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 409,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,40 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,23 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,16 (dd, J=5,5, 1,7 Гц, 1H), 4,98 (brs, 1H), 4,83 (brs, 1H), 4,61 (dd, J=5,6, 1,6 Гц, 1H), 4,23 (d, J=1,5 Гц, 1H), 3,92 (q, J=4,6 Гц, 2Н), 3,00 (t, J=5,5 Гц, 1H), 2,47 (s, 3Н).

Пик 2: SFC Время удерживания=2,54 мин. ЖХ-МС: Rt=1,07 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 409,2.

Примеры 158-163, описанные ниже, синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для Примера 156, используя метил-3-бром-7-оксатрицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2-карбоксилат (промежуточное соединение 1с) и различные анилины на стадии С и различные сложные бороновые эфиры/бороновые кислоты на стадии Е.

Пример 158. (1S,2R,3S,4R,5S,6R)-5,6-дигидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7 -оксабицикло [2.2.1] гептан-2 -карбоксамид

- 58 040531

ЖХ-МС: Rt=1,05 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 409,2.

Пример 159. (1S,2R,3S,4R,5S,6R)-5,6-дигидрокси-3-(пиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,07 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,2.

Пример 160. (1R,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидрокси-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,08 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,1.

Пример 161. (1S,2R,3S,4R,5S,6R)-5,6-дигидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,85 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 410,2.

Пример 162. (1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5,6-дигидрокси-3-(2-метилпиридин4-ил)-7-оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,96 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 410,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,73 (s, 1H), 8,48 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,40-8,36 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (dd, J=5,3, 1,7 Гц, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 2H), 3,35-3,28 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н).

Пример 163. (1S,2R,3S,4R,5S,6R)-5,6-дигидрокси-N-(6-метил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=0,92 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 424,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1Н), 8,78 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,41 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,39 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1H), 7,16(dd, J=5,4, 1,7 Гц, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,59-2,56 (m, 3Н), 2,46 (s, 3Н).

164.

Пример (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-7 оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси3-(6-метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (5а, где R₂=3,4-дихлорфенил и Ar=6-метилпиридин-3-ил, пример 138), следуя стадии А на схеме 6.

Стадия А: К перемешиваемому раствору (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(6метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (25 мг, 0,064 ммоль) в ДХМ (1 мл) при комнатной температуре добавляли Xtalfluor-E (22 мг, 0,095 ммоль) и тригидрофторид триэтиламина (0,021 мл, 0,127 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Сырую смесь трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали с помощью FCC, получая (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид.

ЖХ-МС: Rt=1,46 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 395,0.

- 59 040531

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,27 (d, J=71,0 Гц, 1H), 4,85-4,77 (m, 1H), 3,813,76 (m, 1H), 3,15-3,13 (m, 1H), 3,12-3,09 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 1,99-1,91 (m, 2H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 165. (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Пример 165 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 164, используя (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-7-оксαбицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид (5а, где R₂=3,4-дихлорфенил и Ar=2-метоксипиридин-4-ил, пример 139) на стадии А. ЖХ-МС: Rt=1,74 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 411,0.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,64 (s, 1H), 8,13-8,12 (m, 1H), 7,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,95-6,92 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,31-5,13 (m, 1H), 4,84-4,81 (m, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 2H). -2:1 смесь спиртовых региостереомеров.

Пример 166. (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-(диметиламино)-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (5а, где R₂=3,4-дихлорфенил и Ar=2-метилпиридин-4-ил, пример 77), следуя стадиям В и С на схеме 6.

Стадия В: К перемешиваемому раствору (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (200 мг, 0,509 ммоль) в ТГФ (5 мл) при к.т. и добавляли реагент Десса-Мартина (431 мг, 1,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщ. водн. NaHCO₃ и соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью FCC, получая (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)-5-оксо7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид.

ЖХ-МС: Rt=1,22 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 391,0.

Стадия С: К перемешиваемому раствору (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метилпиридин-4ил)-5-оксо-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (20 мг, 0,051 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли одну каплю уксусной кислоты и диметиламина в ТГФ (0,153 мл, 0,307 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли борогидрид натрия (4 мг, 0,102 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, а фильтрат концентрировали. Неочищенное соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ, получая (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-(диметиламино)-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид. ЖХ-МС: Rt=1,12 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 420,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,35 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,00 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,12 (s, 6H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,48-1,40 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Примеры 167-177, описанные ниже, синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 166, используя промежуточное соединение 5а и различные аминов на стадии С.

Пример 167. (1 R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-(метиламино)-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-7 оксабицикло [2.2.1] гептан-2 -карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,10 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 406,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,44 (s, 1H), 8,37-8,32 (m, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,16 (s, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,99- 60 040531

1,89 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 168. (1 R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-((2-гидроксиэтил)амино)-3 -(2-метилпиридин4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,06 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 436,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1Н), 8,35 (dd, J=5,1, 0,7 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,14 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 4,87-4,84 (m, 1H),4,60-4,54 (m, 1H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,22-3,11 (m, 3H), 2,592,53 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 169. (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)-5-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)амино)-7-оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,16 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 476,2. Смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 170. (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-(((1r,3R)-3-гидроксициклобутил)амино)-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,07 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 462,2. Смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 171. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2-фторпиридин-4-ил)-5-(метиламино)-7 оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,26 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 410,2.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 4,56-4,51 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 172. (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-(диметиламино)-3-(2-фторпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,25 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 424,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,254,18 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,12 (s, 6H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 173. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2-фторпиридин-4-ил)-5-((2-гидроксиэтил)амино)-7-оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,21 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 440,2.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H), 8,18 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,03 (d, J=1,4 Гц, 1H), 4,91-4,84 (m, 1H), 4,594,55 (m, 1H), 4,53 (d, J=4,6 Гц, 1H), 4,13 (d, J=5,5 Гц, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 174. (1 R,2R,3S,4R,5R)-N-(5,6-дихлорпиридин-3 -ил)-3 -(2-фторпиридин-4-ил)-5-(метиламино)-7-оксабицикло[2.2.1] гептан-2-карбоксамид

- 61 040531

ЖХ-МС: Rt=1,11 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 411,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ 10,60 (s, 1H), 8,47 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,17 (d,

J=5,2 Гц, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,33

3,29 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,27 (s, 3Н), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 175. (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-5-(диметиламино)-3-(2-фторпиридин-4ил)-7-оксабицикло [2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,13 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 425,2.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 8,47 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,18 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 4,98-4,94 (m, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H),

3,17-3,11 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,12 (s, 6H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,48-1,38 (m, 1H). >20:1 смесь спирто вых региоизомеров.

Пример 176. (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-3-(2-фторпиридин-4-ил)-5-((2-гидроксиэтил)амино)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,08 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 441,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,64 (s, 1H), 8,47 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,42 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,18 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,92-4,86 (m, 1H), 4,60-4,53 (m, 2H), 4,15 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,50-3,43 (m, 2Н), 3,35-3,29 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 2Н), 2,63-2,52 (m, 2Н), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,26 (dd, J=12,8, 4,7 Гц, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 177. (1 R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(2-метилпиридин-4-ил)-5-морфолино-7 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

ЖХ-МС: Rt=1,15 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 462,1. Смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 178. (1 R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5 -гидрокси-5 -метил-3 -(2-метилпиридин-4-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (5а, где R ₂=3,4-дихлорфенил и Ar=2-метилпиридин-4-ил, пример 77 а), следуя стадиям В и D на схеме 6.

Стадия В: К перемешиваемому раствору (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил) -5-гидрокси-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (200 мг, 0,509 ммоль) в ТГФ (5 мл) при к.т. и добавляли реагент Десса-Мартина (431 мг, 1,017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщ. водн. NaHCO₃ и соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью FCC, получая (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)-5-оксо7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид.

ЖХ-МС: Rt=1,22 мин; МС масса/заряд [М+Н]⁺ 391,0.

Стадия D: Раствор (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)-5-оксо-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2 -карбоксамид (10,4 мг, 0,027 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) при к.т. обрабатывали 3,0 М MeMgBr в диэтиловом эфире (35,4 мкл, 0,106 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество 3,0 М MeMgBr в диэтиловом эфире (35,4 мкл, 0,106 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl, разбавляли

- 62 040531

EtOAc, промывали водой и соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью FCC, получая (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси5-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид.

Пример 179. (1S,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-5-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид

Пример 179 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 178, используя (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид (пример 77с).

ЖХ-МС: Rt=1,27 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 407,2. >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 180. (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (5а, где R₂=3,4-дихлорфенил и Ar=2-метилпиридин-4-ил, пример 77а), следуя стадиям В и Е на схеме 6.

Стадия В: К перемешиваемому раствору (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (200 мг, 0,509 ммоль) в ТГФ (5 мл) при к.т. и добавляли реагент Десса-Мартина (431 мг, 1,017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщ. водн. NaHCO₃ и соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью FCC, получая (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)-5-оксо7-оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксамид.

ЖХ-МС: Rt=1,22 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 391,0.

Стадия Е: Раствор (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)-5-оксо-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (18 мг, 0,046 ммоль) в ТГФ (1 мл) при к.т. Обрабатывали, используя NaBH₄ (6,96 мг, 0,184 ммоль), и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали, используя EtOAc. Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью FCC, получая (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид.

ЖХ-МС: Rt=1,20 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,1.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^) δ 8,59 (s, 1H), 8,35 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=2,2, 0,6 Гц, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,10 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,12-2,02 (m, 1H),

1,54-1,46 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 181. (1S,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид

Пример 181 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера 180, используя (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид (пример 77с). ЖХ-МС: Rt=1,20 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 393,1.

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d₃) δ 8,60 (s, 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 7,89 (dd, J=2,2, 0,6 Гц, 1H), 7,467,39 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, 1H). >20:1 смесь спиртовых региоизомеров.

Пример 182. Включение 58-гидроксильной группы в оксабициклическое ядро уменьшает ингибирование CYP3A4 и собственный клиренс соединений в микросомах как у крыс, так и у человека, как видно из табл. 1.

- 63 040531

Таблица 1

		⁰ II ϊ Пример 47а	. .,-¾%¹ ⁰ ίι Н	„ ,¾ %ι %Г Пример 149
CL_cog_CTB(мкл/мин/мг ) в микросомах печени крысы	466	7	243	И
CL_cog_CTB(мкл/мин/мг ) в микросомах печени человека	202	7	38	7
CYP3A4 ИНГ. (мкМ)	6	>25	5	20

Биологические анализы

Оценку соединений настоящего изобретения проводили с помщью следующих анализов: (1) анализ коллагена II типа для измерения хондрогенной дифференцировки; (2) анализ активности щелочной фосфатазы (ALP) для определения способности соединений предотвращать гипертрофию хондроцитов в нормальных суставных хондроцитах человека (NHAC) и клеточной линии С3Н10Т1/2 и (3) анализ пото ка кальция.

Таблица 2. Реагенты, используемые для экспериментов

Описание	Производитель	Номер no каталогу	Разведение/К онцентрация
Коллагеназа, тип II	Worthington Biochemicals	CLS-2	0,2 мг/мл
Антитело к коллагену II типа	Abeam	3092	1:500
Антимышиное 647	Life Technologies	A-21235	1:5000
Бычий сывороточный альбумин (БСА)
Triton Х-100
Hoescht 33342	Life Technologies	H3570	1:1000
Прочный синий RR соль	Sigma	F0500-25G	0,024% мас./об.
Нафтол AS-MX фосфатный щелочной раствор	Sigma	855-20МЛ	4%(об./об.)
Краситель «Кальциевый 5»	Molecular Devices	R8186	100 мл/флакон
Пробенецид	Sigma	P8761-100G	5мМ
HEPES	Hyclone	SH30237.01	10мМ

Клеточная культура

Нормальные суставные хондроциты человека (NHAC) приобретали у PromoCell (Г ейдельберг, Г ермания) и выращивали в среде для роста хондроцитов (CGM; Lonza, Уолкерсвилль, Мэрилэнд). Клеточную линию С3Н10Т1/2 (клон 8) приобретали у АТСС (Манассас, Виргиния) и выращивали в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы, дополненной 10% FBS и антибиотиком/противогрибковым средством (ThermoFisher Scientific, Уолтам, Массачуссетс). Человеческие хондрогенные клеткипредшественники (СРС) получали из первичных суставных хондроцитов человека (Lonza, Уолкерсвилль, Мэрилэнд), которые разделяли на отдельные клетки, выращивали клонированием в среде для роста мезенхимальных стволовых клеток (MSCGM; Lonza, Уолкерсвилль, Мэрилэнд) и подтверждали их как мезенхимальные клетки-предшественники посредством хондрогенной, остеогенной и адипогенной дифференцировки. Клетки сортировали по FACS и подтверждали, что они на > 98% положительны по CD166 и CD105. СРС культивировали вплоть до 20 пересевов без изменения клеточного профиля, темпов роста или дифференцировки клеток.

Анализ коллагена II типа и количественный анализ

Чтобы инициировать хондрогенез в первичных СРС, 8000 клеток высевали/лунку в 96-луночный планшет Costar в MSCGM. Через 24 часа MSCGM удаляли и заменяли DMEM, содержащей 1% FBS. Затем в каждую лунку добавляли испытуемое соединение в указанной дозе. Культуры выращивали при 37°С в течение 18 дней. Через 10 дней после индуцирования хондрогенов вводили добавочную среду в размере дополнительных 50 мкл DMEM, содержащих 1% FBS.

Чтобы обнаружить присутствие коллагена типа II, hCPC фиксировали 10%-ным формалином в течение 20 мин, делали их проницаемыми, используя PBS, содержащий 0,1% тритона Х-100, 0,2 мг/мл коллагеназы 2 в течение 10 мин, блокировали с использованием PBS, содержащим 5% BSA в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем инкубировали с первичным антителом (антителом против коллагена

- 64 040531

II типа) в PBS, содержащем 1% BSA, в течение ночи при 4°С. Клетки промывали 3 раза, используя PBS, и инкубировали со вторичным антителом, конъюгированным с флуорофором, и красителем Hoechst в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего 3 раза промывали, используя PBS.

Общую интенсивность окрашивания наблюдали с помощью флуоресцентной микроскопии и/или определяли количественно с помощью одновременного многопараметрического анализа на ImageXpress Micro Confocal (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния). Анализ данных проводили с помощью специализированного многоволнового приложения для подсчета клеток.

Окрашивание и количественное определение щелочной фосфатазы в NHAC

Чтобы инициировать дифференцировку в NHAC, 16000 клеток на лунку высевали в 96-луночный планшет Costar в среде CGM (Lonza). Через 24 ч MSCGM удаляли и заменяли DMEM, содержащей 1% FBS. Затем в каждую лунку добавляли испытуемое соединение в указанной дозе. Культуры выращивали при 37°С в течение 10 дней.

Чтобы обнаружить присутствие гипертрофированных клеток, NHAC фиксировали 10%-ным формалином и красителем Hoeschst в течение 20 минут, промывали в PBS, затем окрашивали с помощью RR соли прочного синего с раствором щелочного фосфата нафтола AS-MX. По наблюдении синего окрашивания клеток примерно через 2 часа при 37°С, их три раза промывали, используя PBS.

Общую интенсивность окрашивания наблюдали с помощью флуоресцентной микроскопии при длине волны 651 и/или определяли количественно с помощью одновременного многопараметрического анализа на ImageXpress Micro Confocal (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния). Анализ данных проводили с помощью специализированного многоволнового приложения для подсчета клеток.

Окрашивание и количественное определение щелочной фосфатазы в С3Н10Т1/2

Чтобы инициировать дифференцировку в С3Н10Т1/2, клон 8 (АТСС кат. № CCL-226), 4000 клеток на лунку высевали в планшет 384 Perkin Elmer CellCarrier Ultra в DMEM/c высоким содержанием глюкозы (HyClone cat # SH30022.01), содержащей 10% FBS и 1x Антибиотик/противогрибковое средство (HyClone кат. № SV30079.01). Через 24 ч в каждую лунку добавляли испытуемое соединение в указанной дозе. Культуры выращивали при 37°С в течение 6 дней.

Чтобы обнаружить присутствие гипертрофированных клеток, С3Н10Т1/2 фиксировали 4% параформальдегидом и красителем Hoeschst в течение 20 мин, промывали в PBS, затем окрашивали с помощью RR соли прочного синего с раствором щелочного фосфата нафтола AS-MX. По наблюдении синего окрашивания клеток примерно через 3 ч при 37°С, их шесть раз промывали, используя PBS.

Окрашивание ALP регистрировали с помощью флуоресцентной микроскопии при длине волны 561 и/или определяли количественно с помощью одновременного многопараметрического анализа на ImageXpress Micro Confocal (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния). Анализ данных выполняли с помощью специализированного многоволнового приложения для подсчета клеток по количеству ALPположительных клеток на лунку.

Анализ кальциевого потока и количественный анализ

NHAC высевали на планшет Greiner 1536 при 2000 клеток/лунку и объеме 4 мкл. Через 24 ч добавляли 4 мкл раствора красителя кальциевого 5 (сбалансированный солевой раствор Хэнка/HEPESбуфер, содержащий 5 мМ пробенецида) и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Показания флуоресценции при длине волны возбуждения 470-495 нм и длине волны излучения 515-575 нм снимали с использованием высокопроизводительной системы скрининга FLIPR (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния). Затем в каждую лунку добавляли испытуемое соединение в указанной дозе. Сигнал измеряли до и после дозирования соединения, используя первый интервал, равный 1 секунде, для 60 считываний и второй интервал, равный 3 с, для 20 считываний. Данные проанализировали с использованием программного обеспечения Molecular Devices ScreenWorks ®.

Активность соединений настоящего изобретения в следующих анализах приведена в табл. 3. Условные обозначения: (А) анализ потока кальция; (В) анализ коллагена II типа; (С) анализ щелочной фосфатазы в NHAC и (D) анализ щелочной фосфатазы в С3Н10Т1/2 .

- 65 040531

Таблица 3

Пр. №		(А) ЕС₅₀ мкМ (% действен ность)	(В) ЕС so мкМ (% действен ность)	(С) 1С₅₀ мкМ (% действен ность)	(D) 1С₅₀ мкМ (% действен ность)
1	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6дихлорпиридин-3-ил)-7-(2метоксипиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	3,4 (164)
2	rac-(\S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6метоксипиридин-3-ил)-7-(6метилпиридин-3-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50 (0)
3	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6метоксипиридин-3-ил)-7-(6метилпиридин-3-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	0,30 (45)
4	(lR,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(6метоксипиридин-3-ил)-7-(6метилпиридин-3-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50 (0)
5	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(4,5дихлорпиридин-2-ил)-5гидрокси-3 -(2-метилпиридин4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид	>50 (28)
6	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5-xaop-6метилпирид ин-3 -ил)-5 гидрокси-3 -(2-метилпиридин4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид	>50(18)
7	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6дихлорпиридин-3 -ил)-5 гидрокси-3 -(2-метилпиридин4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид	>50(17)
8	(lR,2R,3S,4S,5R)-N-(5,6дихлорпиридин-3 -ил)-5 гидрокси-3 -(2-метилпиридин4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид	>50 (0)

- 66 040531

9	(1R,2S,3S,4R,5S)-5-^pokch3 -(2-метилпиридин-4-ил)-М- [3 (трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (50)		>31 (62)	>20 (16)
10	(lS,2S,3S,4S,6R)-6-nmpoKCH-3(2-метил п ир ид и н-4-ил )-N-[3 (трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)
11	rac-(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6д ихлорпир идин-3 -ил)-5 гидрокси-3 -(пиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)
Па	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6д ихлорпир идин-3 -ил)-5 гидрокси-3 -(пиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (55)
12	rac-(lR,2S,3S,4R,5S)-5гидрокси-3-(пиридин-4-ил)-М[3-(трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (27)
12а	(lR,2S,ЗS,4R,5S)-5-гидpoκcи3 -(пиридин-4-ил)-М- [3 (трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	0,27 (98)	2,9(91)	48 (65)	>20 (6)
13	(lS,2S,ЗS,4S,6R)-6-гидpoκcи-3(пиридин-4-ил)-М-[3(трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (22)
14	(lR,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	4,5 (68)
15	(lR,2S,3S,4R,5R)-5^_Top-N-(6метоксипирид ин-3 -ил)-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	8,3 (115)
16	(lR,2S,ЗS,4R,5R)-5-φτop-3-(2метилпиридин-4-ил)-М- [3 (трифторметил) фенил]-7оксабициклоГ2.2.1] гептан-2-	>50 (0)

- 67 040531

	карбоксамид
17	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	21 (105)
18	(1R,2S,3S,4R,5S)-5^to_P-3-(2метилпиридин-4-ил)-М- [3 (трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)
19	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6дихлорпиридин-3-ил)-5-фтор3 -(2-метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)
20	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2метоксипиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	25 (258)
21	(lR,2S,3S,4R,5S)-3-(2- аминопиримидин-5-ил)-М-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-7оксабицикло [2.2.1]гептан-2карбоксамид	>50 (5)
22	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(6метилпиридин-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	27(159)
23	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2фторпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	4,2 (128)
24	гас-(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N(3,4-диxлopφeнил)-7-(2мeτилπиpидин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	>50 (54)
24a	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4диxлopφeнил)-7-(2мeτилπиpид ин-4-ил)- 8 оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	6,1 (99)	0,78 (29)	30(100)	>20 (28)

- 68 040531

24b	(lR,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50 (0)
25	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4диxлopφeнил)-7-(2мeτoκcиπиpидин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	И(71)
26	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2фторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	17(52)
27	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2метил п ир ид и н-4-ил )-N-[3 (трифторметил)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	23 (54)
28	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4диxлopφeнил)-7-(πиpимид ин5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	13 (120)	34(71)	>20 (48)
29	(lR,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(пиримид ин5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	23 (167)
30	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2,3 дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	>50 (6)
31	(lR,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2,3 дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	10(133)

32	(lS,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6дихл op пир идин-3 -ил)-7-(2,3 дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	13 (143)

- 69 040531

33	(lS,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6метоксипир идин-3 -ил)-7(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	4,6 (49)
34	(lS,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2,3дифторпиридин-4-ил)-Х-(6метоксипир идин-3-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	>50(3)
35	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6метоксипиридин-3-ил)-7-[6(трифторметил)пиридин-2-ил]8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	>50 (0)
36	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2фторпиримидин-5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴}]октан -6-карбоксамид	8,6 (124)
37	(lS,2S,4R,5R,6S,7S)-7(пиримидин-5-ил)-М-[3(трифторметил)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	>50 (26)
38	(lS,2S,4R,5R,6S,7S)-7- (пиридин-4-ил)-М-[3(трифторметил)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	9,9 (36)
39	(lS,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2аминопиримидин-5-ил)-М-(3,4дихлорфенил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	0,53 (40)
40	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4диxлopφeнил)-7 - [2(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	>50 (37)
41	(lS,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2фторпиридин-4-ил)-М- [3 (трифторметил)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1,0²>⁴]октан6-карбоксамид	24(121)
42	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2-	18 (57)

- 70 040531

	метилпиримидин-5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид
43	гас-(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N(5,6-диxлopπиpидин-3-ил)-7(πиpидин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50(168)
43a	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4диxлopφeнил)-7-(πиpидин-4ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50 (0)
43b	(lR,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6дихлорпир идин-3 -ил)-7(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50(3)
44	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4диxлopφeнил)-7-(πиpидин-4ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50 (0)
45	(1 S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6дихлорпиридин-3-ил)-7-(2метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	14 (32)
46	(lR,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6дихлорпиридин-3-ил)-7-(2метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50 (0)
47	rac-(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (пиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	7,8 (38)
47a	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (пиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (68)	2,1 (82)	33 (88)	>20 (23)
48	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (6-метилпиридин-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	22 (80)

- 71 040531

49	rac-(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метоксипир идин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	11(77)
49a	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метоксипир идин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	0,84 (53)
49b	(lS,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метоксипир идин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(31)
50	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 [6-(трифторметил)пиридин-2ил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	21 (308)
51	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (пиримид ин-5 -ил)-7 оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)
52	rac-(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2фторпиридин-4-ил)-5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (4)
52a	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2фторпиридин-4-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (96)	0,49 (80)	17(71)	>20 (36)
52b	(lS,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2фторпиридин-4-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(1)
53	rac-(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (43)

- 72 040531

53a	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(12)	13 (44)	31(83)	>20 (0)
53b	(lS,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(119)
54	rac-(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 [2-(трифторметил)пиридин-4ил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (22)			>20 (35)
54a	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 [2-(трифторметил)пиридин-4ил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	3,5 (45)			>20 (35)
54b	(lS,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 [2-(трифторметил)пиридин-4ил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(16)			>20 (46)
55	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 - [2(д иметиламино)пиримидин-5 ил] -5 -гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)
56	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метилпиримидин-5 -ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)
57	(lR,2S,3S,4R,5S)-3-(2аминопиридин-4-ил)-М-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-7 оксабицикло [2.2.1]гептан-2карбоксамид	>50 (56)
58	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2,5дифторпиридин-4-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2-	>50 (0)

- 73 040531

	карбоксамид
59	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2,3дифторпиридин-4-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	1,2 (254)
60	(lR,2S,3S,4R,5S)-3-(2- аминопиримидин-5-ил)-Х-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-7 оксабицикло [2.2.1]гептан-2карбоксамид	>50 (2)
61	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2фторпиримидин-5-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (24)
62	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 [2-(трифторметил)пиримидин5-ил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	8,2 (61)
63	(lR,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -метокси-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (9)
64	(lR,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(6метилпиридин-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	21 (253)
65	(lR,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2метоксипиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	18(169)
66	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(4хлор-3 -цианофенил)-7-(2метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан6-карбоксамид	20 (179)
67	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(4xлop-2-циaнoφeнил)-7-(2мeτилπиpидин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²’⁴]октан-	>50 (39)

- 74 040531

	6-карбоксамид
68	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(4хлор-3 -фторфенил)-7-(2метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	15 (306)
69	(lS,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2метил п ир ид и н-4-ил )-N-[3 (трифторметокси)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	21 (180)	>20 (63)
70	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5метил-1,3 -тиазол-2-ил)-7-(2метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50 (25)	>20 (1)
71	(lS,2S,4R,5R,6R,7S)-N-[3фтор-4(трифторметокси)фенил] -7-(2метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	6,2 (250)
72	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6дихл op пир идин-3 -ил)-7-(2,3 дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	7,7 (208)
73	(lR,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(5,6дихл op пир идин-3 -ил)-7-(2,3 дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	16(127)
74	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6дихлорпиридин-3-ил)-7-(6метилпиридин-3-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	7,7 (90)	>20 (83)
75	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6дихлорпир идин-3 -ил)-7(пиримидин-5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	4,4 (73)	>20 (45)
76	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6дихлорпиридин-3-ил)-7-(2метоксипиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	5,8 (123)

-75040531

77	rac-(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	26 (49)
77a	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	26(182)	0,69 (120)	3,5 (114)	>20 (45)
77b	(lS,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4дихлорфенил)-6-гидрокси-3 (2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	20(157)			>20 (47)
77c	(lS,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	13 (72)			3,9 (72)
77d	(lR,2S,3R,4R,6S)-N-(3,4дихлорфенил)-6-гидрокси-3 (2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	33 (92)			>20 (54)
78	(lR,2R,ЗS,4R,5S)-N-[3-xлop-4(2-фторфенил)фенил]-5гидрокси-3 -(2-метилпиридин4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (70)
79	(lR,2R,ЗS,4R,5S)-5-гидpoκcиN-(lметансульфонилпиперидин-4ил)-3 -(2-метилпиридин-4-ил)7-оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(113)			>20 (34)
80	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(4,5дихлорпиридин-2-ил)-5гидрокси-3 -(2-метилпиридин4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (32)
81	(lR,2R,ЗS,4R,5S)-N-(5-xлop-6метилпирид ин-3 -ил)-5 гидрокси-3 -(2-метилпиридин4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	2,7 (34)

- 76 040531

82	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метилпиримидин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (74)
83	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6дихлорпир идин-3 -ил)-5 гидрокси-3 -(2-метилпиридин4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (38)	1,5 (150)	12(106)	>20 (34)
84	(lS,2S,3R,4S,5R)-N-(5,6- дихлорпир идин-3 -ил)-5 гидрокси-3 -(2-метилпиридин- 4-ил)-7- оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(61)			>20 (31)
85	(1R,2R,3S,4R,5S)-5-^pokch3 -(2-метилпиридин-4-ил)-М- [3 (трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (56)
86	(lS,2R,3S,4S,6R)-6-nmpoKCH- 3 -(2-метилпиридин-4-ил)-М- [3 (трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (38)
87	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6дихлорпир идин-3 -ил)-5 гидрокси-3 -(пиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(14)
88	(1R,2R,3S,4R,5S)-5-^pokch3 -(пир ид ин-4-ил)-М- [3 (трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (27)
89	(lS,2R,3S,4S,6R)-6-nmpoKCH- 3 -(пир ид ин-4-ил)-М- [3 (трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)
90	rac-(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6дихлорпир идин-3 -ил)-3 -(2фторпиридин-4-ил)-5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (45)

- 77 040531

90a	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6дихлорпиридин-3 -ил)-3 -(2фторпиридин-4-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(101)	2,3 (65)	>50 (98)	>20 (48)
90b	(lS,2S,3R,4S,5R)-N-(5,6д ихлорпирид ин-3 -ил)-3 -(2фторпиридин-4-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (44)			>20 (45)
91	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6дихл op пир идин-3 -ил)-3 -(2,3 дифторпиридин-4-ил)-5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	4,4 (66)
92	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (57)
93	(lS,2R,3S,4S,6S)-N-(3,4д ихлорфенил)-6-фтор-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (7)
94	(lS,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	18 (157)			>20 (0)
95	(lR,2S,3R,4R,6R)-N-(3,4д ихлорфенил)-6-фтор-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	11(113)
96	(1R,2R,3S,4R,5R)-5^to_P-3-(2метил и ир ид и н-4-ил )-N-[3 (трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	14(281)
97	(lR,2R,ЗS,4R,5R)-5-φτop-N-(6метоксипирид ин-3 -ил)-3 -(2метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (2)

- 78 040531

98	(1R,2R,3 S,4R,5R)-N-(5,6дихлорпиридин-3-ил)-5-фтор3 -(2-метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	21 (404)
99	(lR,2R,3S,4R,5R)-5^_Top-3-(2метилпиридин-4-ил)-И-[3(трифторметокси)фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	18 (383)
100	(lR,2R,ЗS,4R,5R)-5-φτop-N-[3фтор-4(трифторметокси)фенил)]-3(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	18(310)
101	(lR,2R,ЗS,4R,5R)-5-φτop-N-(lметил-1 Н-пиразол-3 -ил)-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	29 (62)
102	(lR,2R,ЗS,4R,5R)-5-φτop-N-(5метил-1,3 -тиазол-2-ил)-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	2,1 (84)
103	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2метоксипиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	24(153)	10 (79)
104	(lS,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4д ихлорфенил)-6-фтор-3 -(2метоксипиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	14 (96)
105	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	8,2 (106)	1,7 (68)
106	(lS,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4д ихлорфенил)-6-фтор-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	24 (84)
107	(1R,2R,3S,4R,5S)-5^to_P-3-(2метилпиридин-4-ил)-И-[3(трифторметил) фенил]-7-	12(139)

- 79 040531

	оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид
108	(18,2К,38,48,6К)-6-фтор-3-(2метилпиридин-4-ил)-Х- [3 (трифторметил) фенил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	27(137)
109	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6дихлорпиридин-3-ил)-5-фтор3 -(2-метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	28 (164)
110	(lS,2R,3S,4S,6R)-N-(5,6дихлорпирид ин-3 -ил)-6-фтор3 -(2-метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	28 (199)
111	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4д ихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2фторпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	28 (87)
112	(lS,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4д ихлорфенил)-6-фтор-3 -(2фторпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	28 (99)
ИЗ	(1R,2R,3 S,4R,58)-3-(2- аминопиримидин-5-ил)-М-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-7оксабицикло [2.2.1]гептан-2карбоксамид	30(103)
114	(lS,2R,3S,4S,6R)-3-(2- аминопиримидин-5-ил)-М-(3,4дихлорфенил)-6-фтор-7оксабицикло [2.2.1]гептан-2карбоксамид	30(127)
115	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5-фтор-3-(6метилпиридин-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	33 (49)
116	(lS,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4д ихлорфенил)-6-фтор-3 -(6метилпирид ин-3 -ил)- 7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	23 (58)

- 80 040531

117	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2метилпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	3,0 (177)	7,0 (59)
118	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2метоксипиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	8,2(118)
119	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2фторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	25 (149)
120	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7 - [6(трифторметил)пиридин-2-ил]8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	20 (102)	4,4(119)
121	rac-(\S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2метил п ир ид и н-4-ил )-N-[3 (трифторметил)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1,0²>⁴]октан6-карбоксамид	26 (353)
121a	(lS,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2метил и ир ид и н-4-ил )-N-[3 (трифторметил)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	2,7(231)	4,5 (80)
121b	(lR,2R,4S,5S,6S,7R)-7-(2метил п ир ид и н-4-ил )-N- [3 (трифторметил)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	22 (92)
122	гас-(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N(3 ,4-дихлорфенил)-7-(2,3 дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	5,0 (32)
122a	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2,3 дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	25 (160)
122b	(lR,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2,3 дифторпиридин-4-ил)-8-	17(217)

- 81 040531

	оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид
123	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(6метоксипиридин-3-ил)-7-(6метилпиридин-3-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50 (0)	>20 (48)
124	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6д ихл ор пир идин-3 -ил)-7-(2,3 дифторпиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	2,8 (160)	17 (59)
125	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(6мeτoκcиπиpидин-3 -ил)-7(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	17(162)
126	гас-(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N(3 ,4-дихлорфенил)-7 (пиримидин-5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	10 (212)
126a	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(пиримид ин5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	5,4 (233)
126b	(lR,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(пиримид ин5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	5,6(103)	>20 (42)
127	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2,3дифторпиридин-4-ил)-Н-(6метоксипир идин-3-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50 (62)
128	(lS,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(6метоксипиридин-3-ил)-7-[6(1рифторметил)пиридин-2-ил]8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	>50 (27)	>20 (39)
129	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2фторпиримидин-5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	10(146)

- 82 040531

130	(lS,2S,4R,5R,6R,7S)-7(пиримидин-5-ил)-М-[3(трифторметил)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	10 (237)
131	(lS,2S,4R,5R,6R,7S)-7- (пиридин-4-ил)-Х-[3- (трифторметил)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	19 (360)
132	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2аминопиримидин-5-ил)-М-(3,4дихлорфенил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	18(321)
133	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7 - [2(морфолин-4-ил)пиримидин-5ил]-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	25 (158)
134	(lS,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2фторпиридин-4-ил)-М- [3 (трифторметил)ф енил ] - 8 оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	19 (249)
135	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(2метилпиримидин-5-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	16 (237)
136	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6дихлорпир идин-3 -ил)-7(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	17 (254)
137	(1 S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4дихлорфенил)-7-(пиридин-4ил)-8оксатрицикло[3.2.1.0²⁴]октан6-карбоксамид	21 (202)
138	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (6-метилпиридин-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)	>20 (24)
139	rac-(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метоксипир идин-4-ил)-7-	21 (223)

- 83 040531

	оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид
139a	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метоксипир идин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	25 (275)			1,8 (54)
139b	(lS,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метоксипир идин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	26(141)			7,7 (82)
140	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 [6-(трифторметил)пиридин-2ил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	15 (292)
141	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (пиримид ин-5 -ил)-7 оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	13 (43)
142	rac-(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2фторпиридин-4-ил)-5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	28 (142)
142a	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2фторпиридин-4-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	22 (68)	1,2 (83)	33 (93)	6,6(81)
142b	(lS,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2фторпиридин-4-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	0,79 (54)
143	(lR,2R,3S,4R,5S)-3-(2аминопиримидин-5-ил)-М-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-7 оксабицикло [2.2.1]гептан-2карбоксамид	>50 (0)
144	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -[2(д иметиламино)пиримидин-5 -	30 (183)

- 84 040531

	ил] -5 -гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид
145	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 [2-(трифторметил)пиридин-4ил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	17 (246)
145a	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 [2-(трифторметил)пиридин-4ил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид		1,2(100)
145b	(lS,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-(трифторметил)пиридин-4ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид		11(83)
146	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2,3 дифторпиридин-4-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	20 (150)
147	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2,5дифторпиридин-4-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	28 (284)
148	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (2-метилпиримидин-5 -ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	7,8 (51)	18 (58)
149	(lR,2R,3S,4R,5S)-3-(2аминопиридин-4-ил)-М-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-7 оксабицикло [2.2.1]гептан-2карбоксамид	26(112)	8,3 (58)
150	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (пиридин-4-ил)-7 оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(5)

- 85 040531

151	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(2фторпиримидин-5-ил) -5гидрокси-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)
152	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	12 (44)			2,0(61)
153	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 (1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	19(121)			>20 (46)
154	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -гидрокси-3 [2-(трифторметил)пиримидин5-ил]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	26 (236)			4,0 (75)
155	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -метокси-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	26 (262)
156	(lR,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4дихлорфенил)-5,6-д игидрокси3 -(2-метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	18(28)	0,95 (99)	15 (103)	>20 (42)
157	(lR,2R,3R,4S,5R,6S)-N-(3,4дихлорфенил)-5,6-д игидрокси3 -(2-метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	29 (57)	2,1 (59)	32 (84)	>20(15)
158	(lS,2R,3S,4R,5S,6R)-5,6дигидрокси-3 -(2метилпиридин-4-ил)-М- [3 (трифторметил)фенил] -7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(31)
159	(lS,2R,3S,4R,5S,6R)-5,6дигидрокси-3 -(пиридин-4-ил)Х-[3-(трифторметил) фенил]7-оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50(11)

- 86 040531

160	(lR,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4дихлорфенил)-5,6-д игидрокси3 -(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (32)
161	(lS,2R,3S,4R,5S,6R)-5,6дигидрокси-3 -(2метилпиридин-4-ил)-М-[2(трифторметил)пиридин-4-ил]7-оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (29)
162	(lS,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(5,6дихлopпиридин-3 -ил)-5,6дигидрокси-3 -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (25)
163	(lS,2R,3S,4R,5S,6R)-5,6дигидрокси-М-[6-метил-5(трифторметил)пир идин-3-ил]3 -(2-метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (23)
164	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(6метилпиридин-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (0)
165	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5 -фтор-3 -(2метоксипиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	6,0(110)	>20 (59)
166	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5(диметиламино)-З -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	24 (68)	>20 (0)
167	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5(метиламино)-З -(2метилпирид ин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	6,9 (83)
168	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4д ихлорфенил)-5 - [(2гидроксиэтил)амино]-3-(2метилпирид ин-4-ил)-7-	0,32(114)	>20 (0)

- 87 040531

	оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид
169	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4- дихлорфенил)-3 -(2метилпиридин-4-ил)-5 - [(охап4-ил)амино]-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (69)	>20 (54)
170	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2метилпиридин-4-ил)-5{[(1г,3г)-3дигидроксициклобутил] амино } -7-оксабицикло[2.2.1] гептан2-карбоксамид	>50 (37)
171	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2фторпиридин-4-ил)-5(метиламино)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	24 (237)
172	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5(диметиламино)-З -(2фторпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	16 (177)
173	(lR,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2фторпирид ин-4-ил)-5 - [(2гидроксиэтил)амино] -7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	27 (54)
174	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(5,6дихлорпиридин-3 -ил)-3 -(2фторпиридин-4-ил) -5(метиламино)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	>50 (37)
175	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(5,6дихлорпир идин-3 -ил)-5 (диметиламино)-З -(2фторпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1] гептан-2карбоксамид	29 (186)
176	(1R,2R,3 S,4R,5R)-N-(5,6д ихлорпирид ин-3 -ил)-3 -(2фторпиридин-4-ил) -5-[(2гидроксиэтил)амино] -7-	25 (51)

-88040531

	оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2карбоксамид
177	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-3 -(2метилпиридин-4-ил)-5(морфолин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2карбоксамид	22 (211)	1,5 (34)	>50 (33)	1,5 (103)
178	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5-гидрокси-5 метил-3 -(2-метилпиридин-4ил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2карбоксамид	>50(1)
179	(lS,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5-гидрокси-5 метил-3 -(2-метилпиридин-4ил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2карбоксамид	>50 (22)
180	(lR,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4дихлорфенил)-5-гидрокси-3(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2карбоксамид	30(113)			11 (69)
181	(lS,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4дихлорфенил)-5-гидрокси-3(2-метилпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1 ]гептан-2карбоксамид	27(243)			>20 (28)

Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения в их свете будут понятны специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и сферу применения настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ с помощью ссылки для всех целей.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (2А) или (2G) или его фармацевтически приемлемая соль о о

где

R^1a представляет собой гидроксил;

R² представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, циано и галогензамещенного фенила;

R³ представляет собой пиридил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, трифторметила, метила и метокси.
2. Соединение по п.1, представляющее собой (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Соединение по п.1, представляющее собой (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2фторпиридин-4-ил)-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2фторпиридин-4-ил)-5-гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединение по п.1, представляющее собой (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение по п.1, представляющее собой (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-дихлорфенил)-5-гидрокси-3(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид или его фармацевтически

- 89 040531 приемлемую соль.
8. Фармацевтическая композиция для лечения, ослабления или предотвращения артрита или повреждения сустава у млекопитающего или для восстановления хряща, содержащая соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.