EA039655B1 - КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- EA039655B1 EA039655B1 EA201990364A EA201990364A EA039655B1 EA 039655 B1 EA039655 B1 EA 039655B1 EA 201990364 A EA201990364 A EA 201990364A EA 201990364 A EA201990364 A EA 201990364A EA 039655 B1 EA039655 B1 EA 039655B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- present
- ray powder
- poorly soluble
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 79
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 53
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 23
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 12
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 8
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 8
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 8
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 6
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 5
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 5
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNCGGZHQEJOQNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[[7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)N1C=CC2=C1N=CN=C2NC1CC=2N(CC1)C=C(N=2)C(=O)OCC YNCGGZHQEJOQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDIAWMCFVZUHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)c1cn2CCC(N)Cc2n1 NLDIAWMCFVZUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DBDHHHBAZZYVJG-UHFFFAOYSA-N 4-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=N1 DBDHHHBAZZYVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDMZURSZMKTENK-UHFFFAOYSA-N 7-[methyl-[7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CN(C1CC=2N(CC1)C=C(N=2)C(=O)O)C=1C2=C(N=CN=1)N(C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JDMZURSZMKTENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- IWBZKBMRRRPGQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[methyl-[7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CN(C1CC=2N(CC1)C=C(N=2)C(=O)OCC)C=1C2=C(N=CN=1)N(C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IWBZKBMRRRPGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEORLXJBCPPSOC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneazaniumyl)-2-(difluoromethyl)pentanoate Chemical compound NC(N)=NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O YEORLXJBCPPSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- 102100031942 Oncostatin-M Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000007078 STAT Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010072819 STAT Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000008741 proinflammatory signaling process Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллической и солевой формам 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и способу их получения, а также к применению указанных кристаллической и солевой форм для получения лекарственного средства для лечения артрита.
Description
JAK относится к семейству тирозинкиназ, участвующих в воспалении, аутоиммунных заболеваниях, пролиферативных заболеваниях, отторжении трансплантата, заболеваниях, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных дефектах хряща и/или заболеваниях, связанных с гиперсекрецией IL6. В настоящем изобретении также предложены способ получения указанного соединения или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и способ предотвращения и/или лечения воспаления, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных дефектов хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IL6, путем введения соединения согласно настоящему изобретению.
Янус-киназы (JAK) представляют собой цитоплазматические тирозинкиназы, передающие цитокиновый сигнал от мембранных рецепторов к транскрипционным факторам STAT. В уровне техники описаны четыре представителя семейства JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. После связывания цитокинов со своими рецепторами представители семейства JAK аутофосфорилируются и/или трансфосфорилируются друг с другом, затем фосфорилируются STAT, а затем указанные молекулы поступают в ядро клетки для модуляции транскрипции. Внутриклеточный сигнальный путь JAK-STAT подходит для интерферонов, большинства интерлейкинов, а также различных цитокинов и эндокринных факторов, таких как ЕРО, ТРО, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF и PRL (Vainchenker W. et al. (2008)).
Объединенное исследование генетических моделей и низкомолекулярных ингибиторов JAK выявило терапевтический потенциал нескольких JAK. В генетических исследованиях на мышах и на людях было подтверждено, что JAK3 является мишенью для иммуносупрессии (O'Shea J. etc. (2004)). Ингибитор JAK3 с успехом применяется в клинических исследованиях. Первоначально его использовали при отторжении трансплантатов органов, а впоследствии также применяли при других иммуновоспалительных состояниях, таких как ревматоидный артрит (РА), псориаз и болезнь Крона (http://clinicaltrials.gov/). В генетических исследованиях на людях и нокаутных мышах было подтверждено, что TYK2 является потенциальной мишенью для иммуновоспалительных заболеваний (Levy D. and Loomis С. (2007)). JAK1 является новой мишенью в области терапии иммуновоспалительных заболеваний. Гетеродимеризация JAK1 с другими JAK вызывает передачу провоспалительного сигнала, индуцируемого цитокинами. Следовательно, как ожидается, JAK1 и/или другие JAK будут терапевтически полезны при ряде воспалительных заболеваний и других заболеваний, вызываемых передачей сигнала, опосредованной JAK.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма А следующего соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,38±0,2°, 13,34±0,2° и 22,09±0,2°.
Соединение 1
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы А соединения 1 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,38±0,2°, 13,34±0,2°, 15,85±0,2°, 22,09±0,2°, 23,71 ±0,2°, 25,38±0,2°, 26,21±0,2° и 26,81±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы А соединения 1 является такой, как показано на фиг. 1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы А соединения 1 являются такими, как показано в табл. 1.
- 1 039655
Таблица 1. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) __________________кристаллической формы А соединения 1 ___________
| Номер | Угол 2Θ (°) | Межплоскостное расстояние (А) | Относительная интенсивное ть (%) | Номер | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние (А) | Относительная интенсивно сть (%) |
| 1 | 12,383 | 7,142 | 77,4 | 13 | 29,056 | 3,0706 | 2,9 |
| 2 | 13,345 | 6,6293 | 68 | 14 | 29,352 | 3,0403 | 4,7 |
| 3 | 14,808 | 5,9773 | 2,3 | 15 | 31,968 | 2,7973 | 1,3 |
| 4 | 15,854 | 5,5852 | 61,2 | 16 | 33,094 | 2,7046 | 5,4 |
| 5 | 19,345 | 4,5846 | 10,3 | 17 | 33,473 | 2,6749 | 4,9 |
| 6 | 21,516 | 4,1267 | 10,9 | 18 | 34,598 | 2,5904 | 4,4 |
| 7 | 22,087 | 4,0212 | 100 | 19 | 36,412 | 2,4654 | 2,1 |
| 8 | 23,39 | 3,8 | 2,5 | 20 | 37,669 | 2,386 | 4,9 |
| 9 | 23,706 | 3,7501 | 62,4 | 21 | 38,008 | 2,3655 | 2,6 |
| 10 | 25,383 | 3,506 | 23,5 | 22 | 38,835 | 2,317 | 1,3 |
| 11 | 26,209 | 3,3974 | 29,7 | 23 | 39,015 | 2,3067 | 2,9 |
| 12 | 26,806 | 3,323 | 25,4 |
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы А соединения 1 содержит эндотермический пик при 314,89±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы А соединения 1 является такой, как показано фиг. 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы А соединения 1 составляет до 0,2516±0,2% при 120,00±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы А соединения 1 является такой, как показано на фиг. 3.
В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма В соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,25±0,2°, 21,97±0,2° и 23,62±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы В соединения 1 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,25±0,2°, 13,24±0,2°, 15,77±0,2°, 21,97±0,2°, 23,62±0,2°, 25,24±0,2°, 26,70±0,2° и 37,51±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы В соединения 1 является такой, как показано на фиг. 4.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы В соединения 1 являются такими, как показано в табл. 2.
- 2 039655
Таблица 2. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) ___________________кристаллической . формы В соединения 1________________
| Номер | Угол 2Θ С) | Межпло око стно е расстояние (А) | Относительная интенсивно сть (%) | Номер | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние (А) | Отно сительная интенсивность (%) |
| 1 | 10,798 | 8,1866 | 1,5 | 12 | 26,705 | 3,3353 | 8,4 |
| 2 | 12,254 | 7,2171 | 100 | 13 | 29,384 | 3,0371 | 0,8 |
| 3 | 13,245 | 6,6793 | И,4 | 14 | 32,956 | 2,7156 | 3,6 |
| 4 | 14,445 | 6,1268 | 2,3 | 15 | 33,33 | 2,686 | 0,7 |
| 5 | 15,774 | 5,6133 | 4,4 | 16 | 34,531 | 2,5953 | 0,9 |
| 6 | 21,376 | 4,1533 | 4,2 | 17 | 35,205 | 2,5471 | 0,3 |
| 7 | 21,966 | 4,0431 | 15,7 | 18 | 37,511 | 2,3956 | 18 |
| 8 | 23,623 | 3,7631 | 19,8 | 19 | 37,606 | 2,3899 | 9 |
| 9 | 24,731 | 3,5969 | 1,4 | 20 | 37,865 | 2,3741 | 1,7 |
| 10 | 25,241 | 3,5254 | 4,1 | 21 | 38,904 | 2,3131 | 0,9 |
| 11 | 26,073 | 3,4148 | 0,8 |
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы В соединения 1 содержит эндотермический пик при 322,33±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы В соединения 1 является такой, как показано фиг. 5.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы В соединения 1 составляет до 0,6939 ± 0,2% при 120 ±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы В соединения 1 является такой, как показано на фиг. 6.
В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма С соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,40±0,2° и 37,65±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы С соединения 1 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,40±0,2°, 13,37±0,2°, 21,51 ±0,2°, 22,14±0,2°, 24,87±0,2°, 25,40±0,2° и 37.65±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы С соединения 1 является такой, как показано на фиг. 7.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы С соединения 1 являются такими, как показано в табл. 3.
Таблица 3. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы С соединения 1_____________________________________________________
| Номер | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние (А) | Относительная интенсивно сть (%) | Номер | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние (А) | Относительная интенсивно сть (%) |
| 1 | 12,4 | 7,1325 | 100 | 5 | 24,871 | 3,5771 | 1,3 |
| 2 | 13,367 | 6,6183 | 1,3 | 6 | 25,398 | 3,504 | 1,8 |
| 3 | 21,509 | 4,1279 | 1 | 7 | 37,651 | 2,3871 | 16,8 |
| 4 | 22,139 | 4,0118 | 9 | 8 | 37,744 | 2,3814 | 8,5 |
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы С соединения 1 содержит эндотермический пик при 326,62±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы С соединения 1 является такой, как показано фиг. 8.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы С соединения 1 составляет до 0,5564±0,2% при 120±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы С соединения 1 является такой, как показано на фиг. 9.
- 3 039655
В настоящем изобретении также предложена кристаллическая форма D соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,36±0,2° и 37,62±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы D соединения 1 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,36±0,2°, 24,84±0,2° и 37,62±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы С соединения 1 является такой, как показано на фиг. 10.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы С соединения 1 являются такими, как показано в табл. 4.
Таблица 4. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) ______________________кристаллической формы D соединения 1__________________
| Номер | Угол 2Θ (°) | Межпло скостное расстояние (А) | Относитель -ная интенсивно сть (%) | Номер | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние (А) | Относительная интенсивно сть (%) |
| 1 | 12,365 | 7,1522 | 100 | 5 | 37,615 | 2,3893 | 14,1 |
| 2 | 21,512 | 4,1274 | 0,4 | 6 | 37,706 | 2,3837 | 6,9 |
| 3 | 22,089 | 4,0208 | 0,5 | 7 | 38,023 | 2,3646 | 0,9 |
| 4 | 24,836 | 3,582 | 1,2 |
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы D соединения 1 содержит эндотермический пик при 326,13±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы D соединения 1 является такой, как показано фиг. 11.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы D соединения 1 составляет до 0,3076±0.3% при 185,13±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы D соединения 1 является такой, как показано на фиг. 12.
В настоящем изобретении также предложена п-толуолсульфонатная соль соединения 1, представляющая собой следующее соединение 2:
Соединение 2
В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма Е соединения 2, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 6,21±0,2°, 10,92±0,2° и 12,78±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы Е соединения 2 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 6,21±0,2°, 10,92±0,2°, 12,34±0,2°, 12,78±0,2°, 15,16±0,2°, 20,23±0,2°, 22,77±0,2° и 23,03±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы Е соединения 2 является такой, как показано на фиг. 13.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы Е соединения 2 являются такими, как показано в табл. 5.
- 4 039655
Таблица 5. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) ____________________кристаллической формы Е соединения 2_________________
| Номер | Угол 20 (°) | Межплоско стн ое расстояние (А) | Относительн ая интенсивное ть (%) | Номер | Угол 20 (°) | Межплоско ст ное расстояние (А) | Относительна я интенсивно ст ь (%) |
| 1 | 6,21 | 14,2216 | 71,7 | 21 | 22,774 | 3,9014 | 39,4 |
| 2 | 7,594 | 11,632 | 1,6 | 22 | 23,033 | 3,8581 | 38,5 |
| 3 | 10,919 | 8,0958 | 61,8 | 23 | 23,983 | 3,7075 | 3,4 |
| 4 | 12,343 | 7,1651 | 20,1 | 24 | 25,003 | 3,5585 | 3,3 |
| 5 | 12,776 | 6,9233 | 100 | 25 | 25,559 | 3,4822 | 3 |
| 6 | 14,882 | 5,9477 | 5,8 | 26 | 25,831 | 3,4463 | 8,9 |
| 7 | 15,16 | 5,8394 | 17,5 | 27 | 26,797 | 3,3241 | 9,4 |
| 8 | 15,656 | 5,6556 | 3,6 | 28 | 27,506 | 3,24 | 2,7 |
| 9 | 16,11 | 5,4972 | 15 | 29 | 27,718 | 3,2158 | 3,8 |
| 10 | 17,015 | 5,2067 | 1,7 | 30 | 28,216 | 3,1602 | 5,5 |
| 11 | 17,509 | 5,0609 | 9,2 | 31 | 29,068 | 3,0694 | 4,5 |
| 12 | 17,728 | 4,999 | 12,8 | 32 | 29,522 | 3,0232 | 12,8 |
| 13 | 18,18 | 4,8758 | 12,8 | 33 | 29,914 | 2,9845 | 23 |
| 14 | 18,513 | 4,7887 | 4,3 | 34 | 30,448 | 2,9333 | 5,3 |
| 15 | 20,231 | 4,3858 | 28 | 35 | 31,001 | 2,8823 | 8,5 |
| 16 | 20,447 | 4,3399 | 14,9 | 36 | 32,259 | 2,7727 | 2,7 |
| 17 | 20,805 | 4,2661 | 2,5 | 37 | 32,951 | 2,716 | 2,1 |
| 18 | 21,081 | 4,2108 | 2,7 | 38 | 34,019 | 2,6332 | 3,3 |
| 19 | 21,825 | 4,0689 | 5,9 | 39 | 37,408 | 2,402 | 3,6 |
| 20 | 22,458 | 3,9557 | 3,9 | 40 | 37,901 | 2,3719 | 2,5 |
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы Е соединения 2 содержит начальные точки эндотермических пиков при 90,87±2°С, 149,18±2°С и 207,91±2°С.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы Е соединения 2 является такой, как показано фиг. 14.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа кристаллической формы С соединения 1 достигает 3,723±0.5% при 64,37±2°С.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы Е соединения 2 является такой, как показано на фиг. 15.
В настоящем изобретении также предложена п-трифторацетатная соль соединения 1, представляющая собой следующее соединение 3:
Соединение 3
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы F соединения 3 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,89±0,2°, 18,79±0,2° и 24,70±0,2°. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы F соединения 3 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,89±0,2°, 15,78±0,2°, 17,67±0,2°, 18,79±0,2°, 19,38±0,2°, 20,47±0,2°, 24,70±0,2° и 25,66±0,2°.
- 5 039655
Таблица 6. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) ________________ кристаллической формы F соединения 3_________________
| Номер | Угол 2Θ (°) | Межплоскостное расстояние (А) | Относитель -ная интенсивно сть (%) | Номер | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние (А) | Относительная интенсивно сть (%) |
| 1 | 8,541 | 10,3438 | 17,3 | 18 | 24,304 | 3,6592 | 3 |
| 2 | 10,182 | 8,6804 | 5,7 | 19 | 24,698 | 3,6017 | 100 |
| 3 | 12,279 | 7,2025 | 2,5 | 20 | 25,663 | 3,4685 | 27,8 |
| 4 | 12,452 | 7,1027 | 2,6 | 21 | 25,923 | 3,4343 | 8,5 |
| 5 | 12,887 | 6,864 | 53,4 | 22 | 26,57 | 3,352 | 3,2 |
| 6 | 13,479 | 6,5637 | 6,2 | 23 | 27,128 | 3,2844 | 7,5 |
| 7 | 14,074 | 6,2875 | 12,5 | 24 | 27,678 | 3,2203 | 4,7 |
| 8 | 15,275 | 5,7957 | 37,5 | 25 | 27,996 | 3,1845 | 7,5 |
| 9 | 16,638 | 5,3237 | 15,7 | 26 | 28,334 | 3,1473 | 1,9 |
| 10 | 17,095 | 5,1825 | 13,3 | 27 | 28,671 | 3,111 | 3,8 |
| 11 | 17,668 | 5,0158 | 44,4 | 28 | 29,241 | 3,0517 | 4,1 |
| 12 | 18,415 | 4,814 | 31,5 | 29 | 30,264 | 2,9507 | 11 |
| 13 | 18,792 | 4,7181 | 44,9 | 30 | 30,82 | 2,8988 | 2,9 |
| 14 | 19,383 | 4,5756 | 26,4 | 31 | 34,255 | 2,6155 | 2,5 |
| 15 | 20,47 | 4,335 | 20,9 | 32 | 35,539 | 2,5239 | 2,1 |
| 16 | 21,141 | 4,1989 | 15,3 | 33 | 36,231 | 2,4773 | 2,7 |
| 17 | 23,135 | 3,8414 | 6,8 | 34 | 37,277 | 2,4102 | 2,3 |
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы F соединения 3 является такой, как показано на фиг. 16.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы F соединения 3 содержит начальную точку эндотермического пика при 203,73±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы F соединения 3 является такой, как показано фиг. 17.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы С соединения 1 достигает 0,9086±0,2% при 138,71±°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы F соединения 3 является такой, как показано на фиг. 18.
Технический результат
Кристаллические формы А, В, С и D соединения 1, кристаллическая форма Е соединения 2 и кристаллическая форма F соединения 3 являются стабильными, характеризуются низкой гигроскопичностью, превосходной растворимостью в воде и представляют собой многообещающие лекарственные средства.
Определения и описание
Если не указано иное, следующие термины и выражения, используемые в настоящем изобретении, имеют следующие значения. Определенный термин или выражение не следует считать неопределенными или неясными, если отсутствует конкретное определение, и их следует понимать в соответствии с общепринятыми значениями. Когда используется торговое наименование, оно предназначено для обозначения соответствующего товара или его активных ингредиентов.
Промежуточные соединения согласно настоящему изобретению можно получать множеством способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая конкретные варианты реализации, описанные ниже; варианты реализации, представляющие собой комбинации следующих ниже вариантов реализации с другими способами химического синтеза; и замещение на те же самые методы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Предпочтительные варианты реализации включают, но не ограничиваются ими, примеры настоящего изобретения.
Химические реакции в вариантах реализации настоящего изобретения выполняются в подходящих растворителях, которые можно применять для химических изменений согласно настоящему изобретению, а также реактивов и материалов, требуемых для осуществления указанных реакций. Для получения соединений согласно настоящему изобретению специалист в данной области техники может модифицировать или выбирать подходящие стадии или схемы реакций на основании существующих вариантов реализации. Настоящее изобретение далее будет подробно описано в нижеследующих примерах, которые не предназначены для какого-либо ограничения объема настоящего изобретения. Растворители, ис
- 6 039655 пользуемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными и непосредственно используются без дополнительной очистки. Следующие аббревиатуры используются в настоящем изобретении: ДФМА обозначает диметилформамид; MsOH обозначает метансульфоновую кислоту; EtOH обозначает этанол; и NaOH обозначает гидроксид натрия.
Соединения названы вручную или с помощью программного обеспечения ChemDraw(R), и для коммерчески доступного соединения используется наименование, указанное в каталоге поставщика.
Способ рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) согласно настоящему изобретению Модель оборудования: рентгеновский порошковый дифрактометр Brooke D8 Advance; и Метод исследования: примерно 10-20 мг образца для XRPD определения.
Подробные параметры XRPD следующие:
Рентгеновская трубка: Cu, ka, (λ=1.54056Α);
Напряжение на трубке: 40 kV;
Ток трубки: 40 mA;
Щель расходимости: 0,60 мм;
Щель детектора: 10,50 мм;
Щель для защиты (предотвращения) от рассеянного излучения: 7,10 мм;
Скорость сканирования: 4-40°;
Диаметр шага: 0,02°;
Размер шага: 0,12 с; и
Скорость вращения: 15 об/мин.
Способ дифференциальной сканирующей калориметрии согласно настоящему изобретению
Модель оборудования: дифференциальный сканирующий калориметр TAQ2000; и
Метод исследования: образец (примерно 1 мг) помещают в алюминиевую ячейку для ДСК исследования и нагревают указанный образец от 25 до 350°С со скоростью 10°С/мин в условиях 50 мл/мин N2.
Условия анализа для ТГА согласно настоящему изобретению
Модель оборудования: TAQ5000IR термогравиметрический анализатор и
Метод исследования: образец (2-5 мг) помещают в платиновую емкость ячейку для TEA platinum pot для исследования и нагревают указанный образец от комнатной температуры до 350°С (или потери 20 мас.%) со скоростью 10°С/мин в условиях 25 мл/мин N2.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы А соединения 1;
фиг. 2 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы А соединения 1;
фиг. 3 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы А соединения 1;
фиг. 4 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы В соединения 1;
фиг. 5 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы В соединения 1;
фиг. 6 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы В соединения 1;
фиг. 7 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы С соединения 1;
фиг. 8 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы С соединения 1;
фиг. 9 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы С соединения 1;
фиг. 10 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы D соединения 1;
фиг. 11 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы D соединения 1;
фиг. 12 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы D соединения 1;
фиг. 13 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы Е соединения 2;
фиг. 14 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы Е соединения 2;
фиг. 15 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы Е соединения 2;
фиг. 16 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы F соединения 3;
фиг. 17 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы F соединения 3 и фиг. 18 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы F соединения 3.
Подробное описание вариантов реализации
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано при помощи комбинации конкретных примеров, представленных для лучшего понимания содержания настоящего изобретения, которые при этом не предназначены для какого-либо ограничения настоящего изобретения.
- 7 039655
Пример 1. Получение соединения 1
Стадия 1: 2-хлоро-4-нитро-1-оксо-пиридин-1-ий (40,0 г, 229,2 ммоль) и (4 метоксифенил)метиламин (63 г, 458,4 ммоль) растворяли в EtOH (400 мл), затем полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 5 ч. ТСХ (РЕ: ЕА = 2:1) показала, что реакция была завершена. Половину объема EtOH концентрировали и охлаждали на ледяной бане в течение 2-3 ч. Полученную холодную смесь фильтровали и отделенное твердое вещество промывали РЕ (60 млх3) и ледя ной водой (60 млх3) соответственно. Затем сушили в вакууме с получением (метоксифенил)метил]-4-нитро-1-оксопиридин-1-ий-2-амина (38,6 г, 140,2 ммоль, выход 61,2%) оранжевого твердого вещества. MS (ESI) Вычислено для C13H13N3O4 275, обнаружено 276 [М+Н]+.
Стадия 2: К раствору N-[(4-(метоксифенил)метил]-4-нитро-1-оксопиридин-1-ий-2-амину
N-[(4в виде (5,0 г,
18,16 ммоль) в CHCl3 (50 мл) добавляли по каплям PCl3 (8,4 г, 60,8 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь нагревали до 25°С и интенсивно перемешивали в течение 16 ч. ТСХ (РЕ: ЕА= 1: 1) показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали РЕ (30 млх3) с получением N-[(4-(метоксифенил)метил]-4-нитропиридин-2-амина (3) (4,2 г, неочищенный продукт) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) Вычислено для C15H18Ne 259, обнаружено 260 [М+Н]+.
Стадия 3: К раствору N-[(4-(метоксифенил)метил]-4-нитропиридин-2-амину (4,2 г, 16,2 ммоль) в толуольном растворе (10 мл) добавляли по каплям ТФУ (5,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. ТСХ (РЕ: ЕА= 1:1) показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли H2O (50 мл) и его рН доводили до нейтрального с помощью твердого NaHCO3. Водную фазу экстрагировали ЕА (50 млх3). Объединенную органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, петролейный эфир/этилацетат = 1/0 ~ 1:1) с получением 4-нитропиридин-2амина (700 мг, 5,0 ммоль, выход 31,1%) в виде оранжевого твердого соединения. MS (ESI) Вычислено для C5H5N3O2 139, обнаружено 140 [М+Н]+.
Стадия 4: К 4-нитропиридин-2-амину (200 мг, 1,4 ммоль) в DME (5 мл) добавляли этил-3-бром-2оксопропаноат (280 мг, 1,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток растворяли в EtOH (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 (25 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (15 млх3), затем объединенную органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью быстрой колоночной хроматографии (ЕА:РЕ=10-60%) с получением этил-7-нитроимидазо[1,2-]пиридин-2-карбоксилата (302 мг, выход 88,9%) в виде бледно-желтого твердого соединения. MS (ESI)
Вычислено для C10H9N3O4235, обнаружено 236 [М+Н]+.
- 8 039655
Стадия 5: К раствору этил-7-нитроимидазо[1,2-]пиридин-2-карбоксилата (150 мг, 637,8 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли HCl (7 мг, 0,2 ммоль) и PtO2 (15 мг, 0,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную систему поочередно вакуумировали и заполняли азотом три раза, затем заполняли H2 (50 psi) и перемешивали при 50°С для взаимодействия в течение 16 ч. ТСХ (РЕ: ЕА =1:1) показала, что реакция была завершена. Половину объема смеси концентрировали и фильтровали, с получением гидрохлорида этил-7-амино-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (6) (120 мг, неочищенный продукт) в виде белого твердого соединения.
MS (ESI)
Вычислено для C10H15N3O2 209, обнаружено 210 [М+Н]+.
Стадия 6: Гидрохлорид этил-7-амино-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (100 мг, 0,4 ммоль) и 4-хлор-7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин (137 мг, 0,4 ммоль) растворяли в n-BuOH (5 мл) и добавляли DIEA (158 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником для взаимодействия в течение 16 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем полученный остаток разбавляли водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕА (20 млх3), затем объединенную органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (РЕ:ЕА= 0:1) с получением этил-7[[7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (7) (55 мг, 0,11 ммоль, выход 28,1%) в виде бледно-желтого твердого соединения. MS (ESI)
Вычислено для C23H24N6O4480
Обнаружено 481 [М+Н]+.
Стадия 7: К раствору этил-7-[[7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (3,0 г, 6,2 ммоль) в ТГФ (150 мл) партиями добавляли NaH (499 мг, 12,5 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч и затем по каплям добавляли MeI (7,1 г, 50,2 ммоль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакцию завершали добавлением насыщенного NH4 (10 мл), после чего разбавляли ледяной водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали смешанным растворителем ДХМ/MeOH (3:1, 50 млх3). Объединенную органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали посредством быстрой колоночной хроматографии (ДХМ: MeOH = 10:1) с получением этил-7-[метил-[7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (8) (1,5 г, выход 45%) в виде бледножелтого твердого вещества.
MS (ESI)
Вычислено для C24H26N6O4 494, обнаружено 495 [М+Н]+.
Стадия 8: К раствору 7-[метил-[7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (4,0 г, 8,1 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (8 мл), затем добавляли LiOH-H2O (509 г, 12,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч. ТСХ показала, что реагент был полностью израсходован. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем полученный остаток разбавляли водой (10 мл). Твердое вещество отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением 7-[метил-[7-(птолуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоновой кислоты (9) (3,6 г, выход 95,4%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) Вычислено для C22H22N6O4 466, обнаружено 467 [М+Н]+.
Стадия 9: К раствору 7-[метил-[7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,8 г, 3,9 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли CDI (751 мг, 4,6 ммоль) при 0°С. Реакционный раствор нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли твердый хлорид аммония (2,1 г, 38,6 ммоль), после чего оставляли на ночь при комнатной температуре. ЖХ-МС показала, что реагенты были полностью израсходованы. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и выделяли белое твердое вещество. Твердое вещество фильтровали, промывали водой (20 мл) и высушивали в центрифуге с получением 7-[метил-[7-(птолуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамида (10) (2,5 г, неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. MS (ESI) Вычислено для C22H23N7O3S 465, обнаружено 466 [М+Н]+.
Стадия 10: 7-[Метил-[7-(п-толуолсольфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (2,5 г, 5,4 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл), MeOH (10 мл) и Н2О (6 мл) и добавляли NaOH (429,6 мг, 10,7 ммоль). Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 30 мин. ЖХ-МС показала, что реагенты были полностью израсходованы. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 7-[метил-7-гептагидропирроло[2,3-d]пиримидин- 9 039655
4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (2,0 г неочищенного продукта) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. MS (ESI) Вычислено для C15H17N7O 311, обнаружено 312 [М+Н]+.
Стадия 11: К раствору 7-[метил-[7-гептагидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (2,0 г, 6,4 ммоль) и триэтиламина (3,9 г, 38,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям ТФА (трифторуксусный ангидрид) (4,1 г, 19,3 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЖХ-МС показала, что исходное сырье было полностью израсходовано. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали ДХМ/MeOH (5:1, 100 млх2). Объединенный органический слой промывали насыщенной соленой водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/MeOH=40/1 до 20:1) с получением 7-[метил-[7-гидропирроло[2,3d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-нитрила (12,378 мг, выход 19,8%). MS (ESI) Вычислено для C15H15N7 293, обнаружено 294 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 11,44-11,71 (m, 1H), 7,99-8,17 (m, 2H), 7,11-7,20 (m, 1H), 6,63 (dd, J=1,76, 3,26 Гц, 1H), 5,33 (br. s., 1H), 4,21-4,31 (m, 1H), 4,13 (dt, J=4,14, 12,49 Гц, 1H), 3,27 (s, 3Н), 2,913,11 (m, 2H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,07 (d, J=11,54 Гц, 1H).
Стадия 12: Рацемический 7-[метил-[7-гидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-нитрил (30 мг, 102,3 мкмоль) разделяли с помощью хиральной колонки с получением соединения 1 (10 мг, выход 32,8%).
Условия разделения SFC (сверхкритическая флюидная хроматография):
Колонка: AD)(250 ммх30 мм,10 мкм) хиральная колонка
Подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: В: этанол (содержащий 0,1% изопропанола), А:В=55:45
Расход: 80 мл/мин
Температура колонки: 38°С
Длина волны: 220 ни
Давление впрыска: 100 Бар
Температура сопла: 60°С
Температура испарения: 20°С
Температура кондиционирования: 25°С
Соединение 1: время удерживания 6,407 мин; MS (ESI) Вычислено для C15H15N7 293, обнаружено 294 [М+Н]+. Чистота 98.8%, е.е. было 98.9%; [a]D20 = +78.4° (с = 0.6, ДМСО). MS (ESI) Вычислено для C15H15N7 294, обнаружено 294 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 2,02-2,15 (m, 1H), 2,39 (qd, J=12,42, 5,90 Гц, 1H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,28 (s, 3Н), 4,05-4,36 (m, 2Н), 5,20-5,45 (m, 1Н) 6,64 (dd, J=3,26, 2,51 Гц, 1H) 8,02-8,17 (m, 2H) 11,59 (br s, 1H).
Пример 2. Получение кристаллической формы F соединения 3 и кристаллической формы А соединения 1 г соединения 1 добавляли в 5 мл ацетона и 0,5 мл ТФА и нагревали с обратным холодильником. Добавляли 10 мл МТБЭ. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Полученный раствор оставляли на 12 ч для отделения твердого осадка, который затем отфильтровывали. Осадок промывали МТБЭ и высушивали с получением трифторацетатной соли соединения 1, в частности, кристаллической формы F соединения 3. После того как каждый грамм соединения 3 растворили добавлением 10 мл воды, 0,1 мл ТФА и 1 мл MeOH, систему доводили щелочной среды с помощью насыщенного раствора NaHCO3. На этот раз отделяли и фильтровали белое твердое вещество. Осадок была промывали водой (5 млх3) для удаления неорганических солей. В результате сушки под вакуумом получали чистое белое твердое вещество, в частности, кристаллическую форму А соединения 1.
Пример 3. Получение кристаллической формы В соединения 1
Примерно 20 мг кристаллической формы А соединения 1 добавляли в 20 мл этанола, затем смесь растворяли для ультразвуковой обработки и центрифугировали. Полученный супернатант испарялся естественным образом в вытяжном шкафу. Оставшиеся твердые образцы высушивали в течении ночи в вакуумной печи (30°С) с получением кристаллической формы В соединения 1.
Пример 4. Получение кристаллической формы С соединения 1
Примерно 20 мг кристаллической формы А соединения 1 добавляли в 20 мл тетрагидрофурана, затем смесь растворяли для ультразвуковой обработки и центрифугировали. Полученный супернатант испарялся естественным образом в вытяжном шкафу. Оставшиеся твердые образцы высушивали в течении ночи в вакуумной печи (30°С) с получением кристаллической формы В соединения 1.
Пример 5. Получение кристаллической формы D соединения 1
Примерно 25 мг кристаллической формы А соединения 1 по каплям добавляли в 10 мл смеси растворителей этанол-вода (3:1), затем указанную смесь помещели на магнитную мешалку и нагревали
- 10 039655 (50°С до расстворения, затем быстро фильтровали. Фильтрат охлаждали в холодильнике при 5°С. Оставшиеся твердые образцы высушивали в течение ночи в вакуумной печи (30°С) с получением кристаллической формы D соединения 1.
Пример 6. Получение соединения 2 мг соединения 1 добавляли в стеклянный сосуд, затем добавляли 2 мл ДМСО. Смесь помещали на магнитную мешалку и нагревали (50°С) до растворения, затем медленно добавляли птолуолсульфоновую кислоту (молярное отношение соединения 1 к п-толуолсульфоновой кислоте 1:1). Наблюдения показали, что все образцы находились в состоянии раствора и осадок не появлялся. После нагревания и перемешивания в течение 1 ч нагревание прекращали; образцы растворов оставляли остывать при перемешивании. Спустя 3 ч образцы оставались в состоянии раствора, затем добавляли этилацетат. Раствор концентрировали роторным испарением, после чего замораживали с получением соединения 2.
Пример 7. Получение кристаллической формы Е соединения 2
Примерно 40 мг исходного соединения 2 добавляли в 0,4 мл метанола с образованием суспензии. Образец суспензии взбалтывали на термостатическом гомогенизаторе (40°С) в течение 2 дней (вдали от света). Оставшиеся твердые образцы высушивали в течении ночи в вакуумной печи (25°С) с получением кристаллической формы Е соединения 2.
Экспериментальный пример 1: Исследование стабильности кристаллической формы А соединения 1 в различных растворителях
Эти исследования растворимости проводились вручную последовательным разбавлением и наблюдением за растворимостью при комнатной температуре. Примерно 2 мг кристаллической формы А соединения 1 добавляли в сосуды, содержащие разные жидкие фазы, соответственно, затем постоянно добавляли небольшое количество органического растворителя или смеси растворителей (приведенных в табл. 7). Наблюдали растворение кристаллической формы А соединения 1. Результаты представлены в табл. 7.
Таблица 7. Растворимость формы А в различных растворителях
| Номер | Растворитель | Растворимость (мг/мл) | Заключение |
| 1 | Метанол | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 2 | Этанол | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 3 | Изопропанол | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 4 | N-бутанол | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
- 11 039655
| 5 | Ацетонитрил | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 6 | Ацетон | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 7 | Метилэтилкетон | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 8 | Метилизобутилилкетон | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 9 | Этилацетат | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 10 | Изопропилацетат | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 11 | Метилтретбутиловый эфир | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 12 | Тетрагидрофуран | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 13 | 2 -метил тетр агидро фур ан | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 14 | Толуол | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 15 | Гептан | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 16 | Циклогексан | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 17 | 1,4-диоксан | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 18 | Вода | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 19 | Метанол-вода (1:1) | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 20 | Метанол-вода (3:1) | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 21 | Этанол-вода (1:1) | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 22 | Этанол-вода (3:1) | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 23 | Ацето нитрил-вода (1:1) | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
| 24 | Ацетон-вода (1:2) | <2 | Плохо растворимое/очень |
| плохо растворимое | |||
| 25 | Изопропиловый спирт-вода (1:1) | <2 | Плохо растворимое/очень плохо растворимое |
Экспериментальный пример 2: Исследование стабильности кристаллической формы А соединения 1 в различных растворителях мг кристаллической формы А соединения 1 добавляли в 0,2 мл отдельного растворителя или смесь растворителей, приведенных в табл, ниже, соответственно; затем каждую смесь перемешивали при 40°С в течении 2 дней и центрифугировали. Собирали твердые вещества во всех образцах и высушивали в течении ночи в вакуумной печи (25°С). Кристаллические формы полученных твердых веществ определяли рентгеновской порошковой дифрактометрией, результаты представлены в табл. 8.
- 12039655
Таблица 8. Исследование стабильности кристаллической формы А соединения 1 в ____________________различных растворителях _____________
| Номер | Растворитель | Появление (2 дня) | Результаты |
| 1 | Метанол | Суспензия | Кристаллическая форма А |
| 2 | Этанол | Суспензия | Кристаллическая форма А |
| 3 | Изопропанол | Суспензия | Кристаллическая форма А |
| 4 | Ацетон | Суспензия | Кристаллическая форма А |
| 5 | Этилацетат | Суспензия | Кристаллическая форма А |
| 6 | Тетрагидрофуран | Суспензия | Кристаллическая форма А |
| 7 | Метанол-вода (3:1) | Суспензия | Кристаллическая форма А |
| 8 | Этанол-вода (3:1) | Суспензия | Кристаллическая форма А |
| 9 | Ацетон-вода (1:2) | Суспензия | Кристаллическая форма А |
| 10 | Изопропиловый спирт-вода (1:1) | Суспензия | Кристаллическая форма А |
Экспериментальный пример 3: Исследование стабильности кристаллической формы Е соединения 2 в условиях высокой температуры, высокой влажности и сильного освещения
Подходящее количество образца кристаллической формы Е соединения 2 помещали на дно стеклянного сосуда и распределяли тонким слоем. Сосуд, содержащий образцы, помещали в условия высокой температуры и высокой влажности и накрывали алюминиевой фольгой, при этом в алюминиевой фольге были проделаны отверстия для обеспечения достаточного контакта образцов с атмосферным воздухом; также образцы помещали под сильное излучение света и закрывали завинчивающейся крышкой. Отбирали образцы, которые помещали в разные условия, и исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией на 5 день и 10 день. Результаты исследований сравнивали с первоначальными результатами свежеприготовленного образца (день 0). Результаты сведены в табл. 9 ниже.
Таблица 9. Испытания стабильности кристаллической формы Е соединения 2
| Условия испытаний | Время | Появление | XRPD |
| - | свежеприготовленн ый образец (день 0) | Белый порошок | Кристаллическая форма Е |
| Высокая температура (60 °C, открытый) | день 5 | Белый порошок | Кристаллическая форма Е |
| день 10 | Кристаллическая форма Е | ||
| Высокая влажность комнатная температура 92,5%, открытый) | день 5 | Белый порошок | Кристаллическая форма Е |
| день 10 | Кристаллическая форма Е | ||
| Сильное световое излучение (5000 люкс, вблизи) | день 5 | Белый порошок | Кристаллическая форма Е |
| день 10 | Кристаллическая форма Е |
Исследование активности in vitro в отношении Jak 1, Jak 2 и Jak 3 киназ Исследуемые материалы
Рекомбинантные гуманизированные протеазы JAK1, JAK2 и JAK3 были приобретены у Life technology. Пептид LANCE Ultra ULight(TM)-JAK-l (Tyr 1023) и LANCE Eu-W1024 Антифосфотирозин (РТ66) были приобретены у PerkinElmer. Планшеты изучали при помощи мультиплексного ридера ферментов Envision (PerkinElmer).
- 13 039655
Метод исследования
Исследуемое соединение подвергали трехкратному градиентному разбавлению с получением 11 конечных концентраций в диапазоне от 10 мкМ до 0,17 нМ, где каждая концентрация была представлена в двух лунках, и содержание ДМСО при определении реакции составляло 1%.
Ферментативная реакция JAK1 нМ JAK2 протеинкиназы, 50 нМ пептида LANCE Ultra ULight(TM)-JAK-1(Tyr1023), 38 мкМ АТФ, 50 MM HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% BRIJ-35. Планшет исследования представлял собой белый планшет Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer). Реакцию проводили в течение 90 мин при комнатной температуре, и реакционная система составляла 10 мкл.
Ферментативная реакция JAK2
0,05 нМ JAK2 протеинкиназы, 50 нМ пептида LANCE Ultra ULight(TM)-JAK-1 (Tyr1023), 4 мкМ АТФ, 50 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 2 мМ DTT, 0,01% BRIJ-35. Планшет исследования представлял собой белый планшет Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer). Реакцию проводили в течение 60 мин при комнатной температуре, и реакционная система составляла 10 мкл.
Ферментативная реакция JAK1
0,05 нМ JAK2 протеинкиназы, 50 нМ пептида LANCE Ultra ULight(TM)-JAK-1(Tyr1023), 4 мкМ АТФ, 50 мМ HEPES (pH 7,5), 10 MMMgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% BRIJ-35. Планшет исследования представлял собой белый планшет Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer). Реакцию проводили в течение 90 мин при комнатной температуре, и реакционная система составляла 10 мкл.
Определение реакции:
В реакционный планшет добавляли 10 мкл детектирующего реагента, где конечная концентрация LANCE Eu-W1024 Антифосфотирозин (РТ66) составляла 2 нМ, конечная концентрация составляла EDTA составляла 10 нМ, инкубацию проводили в течение 60 мин при комнатной температуре и планшет считывали на Envision.
Анализ данных
Показания преобразовали в коэффициент ингибирования (%) согласно уравнению:
коэффициент ингибирования (%)=(Мин-Отношение)/(Макс-Мин)х100%.
Данные IC50 определяли с помощью подбора 4-х параметрической кривой (Model 205 в XLFIT5, iDBS). Подробности в табл. 9.
_____________________________________________________ Таблица 9
Е Соединение JAKI JAK2
Соединение 1 А В
А<10 нМ; 10<В<100 нМ.
Соединение проявляло сильную ингибирующую активность в отношении JAK1 и относительно слабую активность в отношении JAK2, что свидетельствует о том, что соединение 1 проявляло улучшенную селективную ингибирующую активность по отношению к JAK.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма А следующего соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,38±0,2°, 13,34±0,2°, 15,85±0,2°, 22,09±0,2°, 23,71±0,2°, 25,38±0,2°, 26,21±0,2° и 26,81±0,2°Соединение 1.
- 2. Кристаллическая форма В соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,25±0,2°, 13,24±0,2°, 15,77±0,2°, 21,97±0,2°, 23,62±0,2°, 25,24±0,2°, 26,70±0,2° и 37,51±0,2°.
- 3. Кристаллическая форма С соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,40±0,2°, 13,37±0,2°, 21,51±0,2°, 22,14±0,2°, 24,87±0,2°, 25,40±0,2° и 37,65±0,2°.
- 4. Кристаллическая форма D соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,36±0,2°, 24,84±0,2° и 37,62±0,2°.
- 5. п-Толуолсульфонатная соль соединения 1, представляющая собой следующее соединение 2:- 14 039655
- 6. Кристаллическая форма Е соединения 2, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 6,21 ±0,2°, 10,92±0,2°, 12,34±0,2°, 12,78±0,2°, 15,16±0,2°, 20,23±0,2°, 22,77±0,2° и 23,03±0,2°.
- 7. п-Трифторацетатная соль соединения 1, представляющая собой следующее соединение 3:
- 8. Кристаллическая форма F соединения 3, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,89±0,2°, 15,78±0,2°, 17,67±0,2°, 18,79±0,2°, 19,38±0,2°, 20,47±0,2°, 24,70±0,2° и 25,66±0,2°.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611046683 | 2016-11-23 | ||
| PCT/CN2017/112493 WO2018095345A1 (zh) | 2016-11-23 | 2017-11-23 | 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201990364A1 EA201990364A1 (ru) | 2019-10-31 |
| EA039655B1 true EA039655B1 (ru) | 2022-02-22 |
Family
ID=62195741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201990364A EA039655B1 (ru) | 2016-11-23 | 2017-11-23 | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10774094B2 (ru) |
| EP (1) | EP3511333B1 (ru) |
| JP (1) | JP6788114B2 (ru) |
| KR (1) | KR102136958B1 (ru) |
| CN (1) | CN109563097B (ru) |
| AU (1) | AU2017366375B2 (ru) |
| CA (1) | CA3033456C (ru) |
| DK (1) | DK3511333T3 (ru) |
| EA (1) | EA039655B1 (ru) |
| ES (1) | ES2882214T3 (ru) |
| HU (1) | HUE055530T2 (ru) |
| MX (1) | MX381037B (ru) |
| PL (1) | PL3511333T3 (ru) |
| PT (1) | PT3511333T (ru) |
| UA (1) | UA123709C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018095345A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3140467C (en) * | 2019-06-05 | 2023-08-01 | Wenyuan Qian | Pyrrolopyrimidine compound and use thereof |
| CN111039963B (zh) * | 2019-12-31 | 2021-03-19 | 卓和药业集团有限公司 | Wxfl10203614水溶性类似物及其合成方法 |
| US20230365596A1 (en) * | 2020-09-29 | 2023-11-16 | Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co., Ltd. Baiyunshan Pharmaceutical General Factory | Crystal forms of pyridopyrazole compounds and preparation method therefor |
| CN113372366B (zh) * | 2020-12-04 | 2022-08-30 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种吡咯并嘧啶类化合物的盐、其晶型及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201524977A (zh) * | 2013-12-05 | 2015-07-01 | Pfizer | 吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶基、吡咯并［２，３－ｂ］吡基及吡咯并［２，３－ｄ］吡啶基丙烯醯胺 |
| CN107531711A (zh) * | 2015-05-29 | 2018-01-02 | 无锡福祈制药有限公司 | Janus激酶抑制剂 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6310063B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-10-30 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo [3,2-E]pyridine and pyrollo [2,3-b]pyrimidine derivatives: modulators of CRF1 receptors |
| DE60037345T2 (de) * | 1999-12-10 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc., Groton | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen |
| GT200200234A (es) * | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| WO2012022045A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Hutchison Medipharma Limited | Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof |
| AU2012241018B2 (en) * | 2011-04-08 | 2015-11-12 | Pfizer Inc. | Crystalline and non- crystalline forms of tofacitinib, and a pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer |
| GB201410816D0 (en) * | 2014-06-17 | 2014-07-30 | Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven | Therapeutic agents |
| CN104144337B (zh) | 2014-08-05 | 2016-07-06 | 深圳市华星光电技术有限公司 | 一种多视点立体显示器的图像显示方法及装置 |
| CN105367576A (zh) * | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
| CN105566327A (zh) * | 2014-10-09 | 2016-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法 |
-
2017
- 2017-11-23 PT PT178735460T patent/PT3511333T/pt unknown
- 2017-11-23 CN CN201780045482.4A patent/CN109563097B/zh active Active
- 2017-11-23 ES ES17873546T patent/ES2882214T3/es active Active
- 2017-11-23 HU HUE17873546A patent/HUE055530T2/hu unknown
- 2017-11-23 EP EP17873546.0A patent/EP3511333B1/en active Active
- 2017-11-23 MX MX2019002077A patent/MX381037B/es unknown
- 2017-11-23 UA UAA201901913A patent/UA123709C2/uk unknown
- 2017-11-23 JP JP2019527838A patent/JP6788114B2/ja active Active
- 2017-11-23 WO PCT/CN2017/112493 patent/WO2018095345A1/zh not_active Ceased
- 2017-11-23 EA EA201990364A patent/EA039655B1/ru unknown
- 2017-11-23 KR KR1020197006159A patent/KR102136958B1/ko active Active
- 2017-11-23 US US16/336,361 patent/US10774094B2/en active Active
- 2017-11-23 CA CA3033456A patent/CA3033456C/en active Active
- 2017-11-23 PL PL17873546T patent/PL3511333T3/pl unknown
- 2017-11-23 DK DK17873546.0T patent/DK3511333T3/da active
- 2017-11-23 AU AU2017366375A patent/AU2017366375B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201524977A (zh) * | 2013-12-05 | 2015-07-01 | Pfizer | 吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶基、吡咯并［２，３－ｂ］吡基及吡咯并［２，３－ｄ］吡啶基丙烯醯胺 |
| CN107531711A (zh) * | 2015-05-29 | 2018-01-02 | 无锡福祈制药有限公司 | Janus激酶抑制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE055530T2 (hu) | 2021-12-28 |
| UA123709C2 (uk) | 2021-05-19 |
| CA3033456A1 (en) | 2018-05-31 |
| CN109563097A (zh) | 2019-04-02 |
| KR20190037291A (ko) | 2019-04-05 |
| DK3511333T3 (da) | 2021-08-02 |
| AU2017366375A1 (en) | 2019-04-18 |
| PT3511333T (pt) | 2021-08-02 |
| CN109563097B (zh) | 2021-05-14 |
| MX381037B (es) | 2025-03-12 |
| PL3511333T3 (pl) | 2021-12-06 |
| EP3511333A4 (en) | 2019-08-28 |
| EP3511333B1 (en) | 2021-05-12 |
| AU2017366375B2 (en) | 2020-12-03 |
| US20190218231A1 (en) | 2019-07-18 |
| JP2019535771A (ja) | 2019-12-12 |
| KR102136958B1 (ko) | 2020-08-26 |
| ES2882214T3 (es) | 2021-12-01 |
| WO2018095345A1 (zh) | 2018-05-31 |
| CA3033456C (en) | 2021-03-09 |
| MX2019002077A (es) | 2019-05-15 |
| US10774094B2 (en) | 2020-09-15 |
| EP3511333A1 (en) | 2019-07-17 |
| JP6788114B2 (ja) | 2020-11-18 |
| EA201990364A1 (ru) | 2019-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116669734B (zh) | 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| AU2013230146B2 (en) | 2-amino, 6-phenyl substituted pyrido [2, 3 - d] pyrimidine derivatives useful as Raf kinase inhibitors | |
| CN101448840B (zh) | 四氢吡啶并噻吩并嘧啶化合物及其使用方法 | |
| CN117157297A (zh) | Prmt5抑制剂 | |
| KR20050115277A (ko) | 단백질 키나아제 저해제 | |
| WO2018095398A1 (zh) | 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途 | |
| EA039655B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| CN120865217A (zh) | 三环类化合物及其用途 | |
| KR20160063395A (ko) | 탄키라제 억제제로서의 피리도[2,3-d]피리미딘-4-온 화합물 | |
| WO2017101829A1 (zh) | 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体 | |
| CN106831725A (zh) | 含二氢吲哚啉及类似结构的喹唑啉类化合物及其应用 | |
| CN107793371B (zh) | 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN117645598A (zh) | 氮杂二并多元稠环化合物及其药物组合物和应用 | |
| CN108349975A (zh) | 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物晶型及其制备方法和中间体 | |
| EP4011866B1 (en) | Crystalline form a and crystalline form b of pyrazine-2(1h)-ketone compound and preparation method thereof | |
| CN110357905A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法和用途 | |
| ES2987429T3 (es) | Derivados de 4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,6-dihidropiridin-1-(2h)-carboxamida como inhibidores de cinasas limk y/o rock para su uso en el tratamiento del cáncer | |
| CN111606888B (zh) | 吡咯类衍生物及其制备方法与应用 | |
| JP2025506747A (ja) | イミダゾピリダジン系誘導体、その製造方法、医薬組成物及び使用 | |
| CN117050073B (zh) | 一种多取代苯基联咪唑并吡啶类化合物及合成方法与用途 | |
| CN113150012B (zh) | 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2023173480A1 (zh) | 一种选择性csf1r抑制剂及其用途 | |
| CN119874703A (zh) | 氮杂三环类化合物及其用途 | |
| CN103664903A (zh) | 苯氮卓类化合物及其制备方法和用途 |