[go: up one dir, main page]

EA038984B1 - Расщепляемые конъюгаты полимера и лекарственного средства - Google Patents

Расщепляемые конъюгаты полимера и лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
EA038984B1
EA038984B1 EA201990142A EA201990142A EA038984B1 EA 038984 B1 EA038984 B1 EA 038984B1 EA 201990142 A EA201990142 A EA 201990142A EA 201990142 A EA201990142 A EA 201990142A EA 038984 B1 EA038984 B1 EA 038984B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
polymer
group
drug conjugate
natural number
Prior art date
Application number
EA201990142A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990142A1 (ru
Inventor
Рана Саньял
Амитав Саньял
Мехмет Арслан
Бурджу Сумер Болу
Озгул Гок
Мерве Караджывы
Садик Кага
Original Assignee
Рс Арастирма Эгитим Данисманлик Иладж Санайи Тиджарет Аноним Сиркети
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рс Арастирма Эгитим Данисманлик Иладж Санайи Тиджарет Аноним Сиркети filed Critical Рс Арастирма Эгитим Данисманлик Иладж Санайи Тиджарет Аноним Сиркети
Publication of EA201990142A1 publication Critical patent/EA201990142A1/ru
Publication of EA038984B1 publication Critical patent/EA038984B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
    • C08F220/285—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing a polyether chain in the alcohol moiety
    • C08F220/286—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing a polyether chain in the alcohol moiety and containing polyethylene oxide in the alcohol moiety, e.g. methoxy polyethylene glycol (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen
    • C08F220/603—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen and containing oxygen in addition to the carbonamido oxygen and nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F222/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof
    • C08F222/10—Esters
    • C08F222/1006—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols
    • C08F222/106—Esters of polycondensation macromers
    • C08F222/1063—Esters of polycondensation macromers of alcohol terminated polyethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Это изобретение относится к конъюгатам 'полимер-лекарственное средство' формулы (значения радикалов указаны в формуле изобретения):включающим полимерную основную цепь на основе (мет)акрилата по меньшей мере с двумя типами боковых цепей, где одна из боковых цепей представляет собой цепь PEG, а другая боковая цепь включает по меньшей мере один терапевтический агент (D), ковалентно связанный с расщепляемым линкером (L), к способам получения упомянутых конъюгатов 'полимер-лекарственное средство' и их применению для лечения заболеваний, таких как рак.

Description

Это изобретение относится к конъюгатам полимера и лекарственного средства согласно формуле I, способам получения упомянутых конъюгатов 'полимер-лекарственное средство' и к их применению в лечении заболеваний, таких как рак.
Уровень техники изобретения
Химиотерапевтические агенты, используемые для лечения рака, в большинстве случаев являются цитотоксическими. Эти агенты могут накапливаться в тканях тела в дополнение к целевой зоне, что в свою очередь обуславливает сниженный терапевтический эффект и нежелательное распределение лекарственного средства по всем здоровым тканям организма. Неконтролируемое распределение этих агентов по всему телу вызывает тяжелые побочные эффекты у пациента.
Вследствие распределения химиотерапевтических агентов по всему организму, включая здоровую ткань, количество химиотерапевтического агента, достигающего опухолевую ткань, является очень низким, несмотря на высокую общую токсичность, обусловленную данной дозой. Такая ситуация приводит к низкому терапевтическому эффекту для пациента. Кроме того, химиотерапевтические агенты имеют низкую растворимость, что затрудняет приготовление составов с ними и введение их пациенту.
Для решения вышеупомянутых проблем, разработаны системы доставки лекарственных средств, которые могут доставлять лекарственное средство в целевые зоны организма. Например, в некоторых подходах лечения рака, эти системы предусматривают использование повышенного эффекта проницаемости и удержания (EPR), что означает, что носители лекарственных средств, имеющие высокую молекулярную массу и большой гидродинамический объем, накапливаются в твердых опухолях, и это, в свою очередь, приводит к пассивному целенаправленному воздействию молекулы лекарственного средства на опухолевую ткань и минимизированию разрушающего воздействия химиотерапевтических агентов на здоровую ткань.
Область техники, к которой относится изобретение
Существует целый ряд полимеров, которые могут быть использованы для получения конъюгатов 'полимер-лекарственное средство'.
US 6310039 раскрывает конъюгаты трансферрина, альбумина и полиэтиленгликоля и цитостатических соединений, таких как доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и так далее. В этом документе, молекулы лекарственного средства прикрепляют к концевым группам полиэтиленгликольного полимера. Одним недостатком этих систем является то, что они имеют ограниченные функциональные группы для образования конъюгата с лекарственным средством, в результате чего они имеют низкое процентное содержание лекарственного средства в конечном конъюгате 'лекарственное средство-полимер'. Кроме того, образование агрегатов представляет собой еще один феномен, который затрудняет работу с конъюгатами 'полимер-лекарственное средство' такого типа.
Например, WO 1998/056424 раскрывает конъюгат 'полимер-лекарственное средство', где декстрин образует основную цепь (каркас) полимера, а молекулы лекарственного средства либо непосредственно, либо косвенно связаны с полимерной основной цепью.
Другой пример предоставляет международная публикация WO 2007/028347, которая раскрывает способ получения полимерного конъюгата доксорубицина, который является молекулой противоракового лекарственного средства. Документ предоставляет идею использования К-(2-гидроксипропил)метакриламидного (НРМА) мономера для получения полимера.
US 2003/0215395 раскрывает катионный полимер, такой как поли^-лицин), полиэтиленимин и хитозан, конъюгированный с лекарственным средством посредством линкера.
В вышеупомянутых системах применяются молекулы лекарственного средства, прикрепленные к полимерной основной цепи посредством линкера, в целях обеспечения расщепления линкера после того, как конъюгат 'полимер-лекарственное средство' достигнет своей целевой ткани, и посредством этого высвобождения молекулы лекарственного средства в целевом месте. Однако недостаток таких систем состоит в том, что расщепляемый линкер между лекарственным средством и полимером расщепляется в кровяном русле и высвобождает молекулу лекарственного средства до того, как он достигнет своей целевой ткани.
В свете вышеупомянутого известного уровня техники, существует потребность в новом конъюгате 'полимер-лекарственное средство', который является менее токсичным и имеет желательный фармакокинетический профиль.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение конъюгата 'полимер-лекарственное средство', который устранит проблему отщепления лекарственного средства до достижения конъюгатом 'полимер-лекарственное средство' своей целевой ткани.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что конъюгат 'полимер-лекарственное средство' согласно настоящему изобретению имеет значительно более длительный период времени нахождения в кровотоке, обеспечивает селективное распределение активного агента по целевым тканям, имеет более низкий объем распределения, более медленное выведение (клиренс) из организма, и более высокую максимальную концентрацию (Cmax) и более высокие значения общей площади под кривой (общая AUC).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к конъюгату 'полимер-лекарственное средство' для доставки те- 1 038984 рапевтических агентов, включающему полимерную основную цепь на основе (мет)акрилата, отличающемуся тем, что полимер содержит по меньшей мере два типа боковых цепей, где одна из боковых цепей представляет собой цепь PEG, как например, -СООСН2СН2(ОСН2СН2)nOR3, где n означает натуральное число между 1-200, и R3 выбирают из группы, содержащей Н или -СН3, а другая боковая цепь включает, по меньшей мере, один терапевтический агент, ковалентно связанный с расщепляемым линкером, как показано в формуле I
формула |
Другими словами, изобретение относится к конъюгату 'полимер-лекарственное средство' формулы I, где
R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3;
R3 выбирают из -Н или -СН3;
х означает натуральное число между 1-140;
у означает натуральное число между 1-40;
n означает натуральное число между 1-200; и
L представляет собой расщепляемый линкер; и
D представляет собой по меньшей мере один терапевтический агент;
Z выбирают из -О или -NH;
А представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или А может отсутствовать;
В представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В может отсутствовать;
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что в дополнение к преодолению недостатков систем доставки лекарственных средств известного уровня техники, содержащих конъюгаты 'полимерлекарственное средство'; полимер настоящего изобретения снизил накапливание в других органах благодаря присутствию биоразлагаемых боковых цепей PEG. Это, в свою очередь, обеспечивает конъюгат 'полимер-лекарственное средство', который имеет более низкую токсичность.
Подробное описание изобретения
Термин конъюгат 'полимер-лекарственное средство' относится к полимерной структуре, имеющей терапевтический агент, прикрепленный к полимеру.
Термины полимерная основная цепь и основная цепь полимера могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к полимерной цепи, имеющей боковые цепи или пендантные группы. Например, боковая цепь может иметь олигоэтиленгликолевое звено, и пендантная группа может нести один терапевтический агент или любую другую группу, которая может быть использована для прикрепления терапевтического и/или диагностического агента, или направляющую группу.
Термин акрилат относится к производным акриловых кислот. Эти производные включают исходную кислоту (СН2СНСО2Н) и сложные эфиры, а значит и термин на основе акрилата определяет функциональные группы, имеющие любое из вышеупомянутых акрилатных производных.
Термин метакрилат относится к производным метакриловых кислот. Эти производные включают исходную кислоту (СН2С(СН3)СО2Н) и сложные эфиры. Соответственно термин на основе метакрилата определяет функциональные группы, имеющие любое из вышеупомянутых метакрилатных производных.
Термин (мет)акрилат относится к терминам акрилат и метакрилат. Таким образом, термин (мет)акрилат может быть использован взаимозаменяемо с терминами акрилат и метакрилат и охватывает все признаки этих терминов, которые описаны выше. Термин (мет)акрилат следует рассматривать как означающий метакрилат и/или акрилат.
На протяжении всего текста, термин конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по изобретению следует рассматривать как означающий конъюгат 'полимер-лекарственное средство' согласно формуле I или конъюгат 'полимер-лекарственное средство' формулы I или формула I, и эти термины могут быть использованы взаимозаменяемо.
Термин PEG относится к полиэфирному соединению, имеющему структуру Н-(О-СН2-СН2)n-OR3, где n означает натуральное число между 1-200, и R3 выбирается из Н или -СН3. PEG определяют как олигомер или полимер этиленоксида. Термины PEG, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, РЕО, полиоксиэтилен и РОЕ относятся к одной и той же структуре и могут быть использованы взаимозаменяемо в пределах текста.
- 2 038984
Как показано формулой I, конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по изобретению боковые цепи PEG. Боковые цепи обеспечивают важные физикохимические свойства конъюгату 'полимерлекарственное средство' по изобретению и дают в результате конъюгат 'полимер-лекарственное средство', который имеетболее хорошие физикохимические свойства в сравнении с конъюгатами, которые не имеют упомянутых боковых цепей.
Как упомянуто выше L в формуле I означает расщепляемый линкер. Термин Расщепляемый линкер относится к группе, которая пространственно отделяет лекарственное средство или направляющую группу от молекулы носителя. Термины линкер, L и расщепляемый линкер относятся к одной и той же структурной структурной единице и может быть использован взаимозаменяемо.
В данном документе, термин короткий пептид следует рассматривать как означающий пептидную цепь, содержащую 1-50 аминокислот, предпочтительно 2-40 аминокислот и наиболее предпочтительно 230 аминокислот.
В одном варианте осуществления R1=H, R2=H, R3=H; В другом варианте осуществления R1=H, R2=H, R3= -CH3. В другом варианте осуществления R1=H, R2= -CH3, R3=H; В еще одном варианте осуществления R1=H, R2= -CH3, R3=-CH3; В другом варианте осуществления R1=-CH3, R2= H, R3=H; В другом варианте осуществления R1=-CH3, R2= H, R3=-CH3; В еще одном варианте осуществления R1=-CH3, R2= CH3, R3=H; В еще одном варианте осуществления R1=-CH3, R2= -CH3, R3= -CH3.
Термин статистический сополимер относится к сополимеру, где мономеры, образующие сополимер, следуют в любом порядке. Термин блоксополимер относится к сополимеру, где все мономеры одного типа сгруппированы вместе, и все мономеры другого типа сгруппированы вместе. Конъюгаты 'полимер-лекарственное средство' по изобретению могут находиться в форме блоксополимеров или статистических сополимеров. Конъюгаты 'полимер-лекарственное средство' по изобретению находятся в форме статистического сополимера.
Линкеры расщепляются таким образом, что терапевтический агент может быть высвобожден, например, в условиях восстановления, условиях окисления или в результате гидролиза сложного эфира, амида, гидразида или подобного мостика, который образует ковалентную связь между линкером и терапевтическим агентом. Кроме того, определенный тип линкера может позволить нарастить аспект селективной цитотоксичности (и, соответственно, улучшить терапевтический индекс) в результате обеспечения селективного высвобождения терапевтического агента в непосредственной близости от клетки или внутри клетки.
Упомянутый расщепляемый линкер может представлять собой любое соединение на основе углеводорода или замещенного углеводорода, которое может диссоциировать в условиях физиологической среды. В предпочтительном варианте осуществления линкер может быть выбран из соединений, которые расщепляются в условиях кислой среды опухоли (таких как любой замещенный C1-C10-углеводород, содержащий ацетальную или сложноэфирную группу) или при помощи сверхэкспрессируемых ферментов, присутствующих в межклеточном или внутриклеточном матриксе опухолевых клеток.
Линкер может представлять собой структурную единицу любого типа, которая может связываться как с полимерной основной цепью, так и с лекарственным средством, такую как поли(этиленгликоль), аминокислота, поли(аминокислота) (например, пептид или олигопептид), или полипептид (например, белок), таким образом, что один конец ее может образовывать ковалентную связь полимерной основной цепью, а другой конец ее может образовывать ковалентную связь с терапевтическим агентом. Линкеры также могут включать короткие пептиды с конкретными пептидными последовательностями, которые распадаются по действием катепсина В, такие как Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 1), также обозначаемая как GFLG, или Val-Cit или Phe-Lys или Val-Ala или Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 2).
Линкер также может представлять собой C1-С10-углеводород или замещенный или гетерозамещенный C1-С10-углеводород, из условия, чтобы он содержал функциональную группу, которая диссоциирует в условиях физиологической среды, такую как ацеталь, сложный эфир, имин, амид, дисульфид, карбонат, карбамат, гидразон.
Термин C1-С10-углеводород относится к углеводородной цепи, имеющей от 1 до 10 атомов углерода в основной цепи.
Термин замещенный C1-С10-углеводород относится к углеводородной цепи, имеющей от 1 до 10 атомов углерода в основной цепи, где один или более из его атомов водорода заменен(-ы) атомами групп из других элементов, таких как спирт, амин, карбоксил, тиол и так далее.
Термин гетерозамещенный C1-С10-углеводород относится к углеводородной цепи, имеющей от 1 до 10 атомов в основной цепи, где, по меньшей мере, один из атомов С замещен атомом, отличающимся от С, таким как атом азота, кислорода, фосфора, серы или галогена. Эти заместители включают низшую алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, бутоксигруппа; простые эфиры; ацетали; кетали; сложные эфиры; гетероарил; гетероциклическую группу; гидроксил; защищенный гидроксил; ацил; ацилоксигруппу; аминогруппу; иминогруппу, дисульфид, карбонат, карбамат, гидрозон, гидразин, но не ограничиваются этим.
В некотором варианте осуществления изобретения линкер (L) представляет собой GFLG. В некотором варианте осуществления изобретения линкер представляет собой Val-Cit. В некотором варианте
- 3 038984 осуществления изобретения линкер представляет собой Phe-Lys. В некотором варианте осуществления изобретения линкер представляет собой Val-Ala. В некотором варианте осуществления изобретения, линкер представляет собой Ala-Leu-Ala-Leu.
В некотором варианте осуществления изобретения линкер представляет собой гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну дисульфидную функциональную группу. В некотором варианте осуществления изобретения линкер представляет собой гетерозамещенный СгС10углеводород, содержащий по меньшей мере одну ацетальную функциональную группу. В некотором варианте осуществления изобретения линкер представляет собой гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну сложноэфирную функциональную группу. В некотором варианте осуществления изобретения линкер представляет собой гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну функциональную иминогруппу. В некотором варианте осуществления изобретения линкер представляет собой гетерозамещенный C1-С1o-углеводород, содержащий по меньшей мере одну функциональную амидогруппу. В некотором варианте осуществления изобретения линкер представляет собой гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну карбонатную функциональную группу. В некотором варианте осуществления изобретения линкер представляет собой гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну карбаматную функциональную группу. В некотором варианте осуществления изобретения линкер представляет собой гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну функциональную группу гидразона.
В другом варианте осуществления изобретения линкер может включать гетерозамещенный C1-C10углеводород, содержащий две или более функциональных групп, выбранных из группы, состоящей из ацеталя, сложного эфира, имина, амида, дисульфида, карбоната, карбамата, гидразона.
В еще одном варианте осуществления изобретения линкер может представлять собой комбинацию замещенного C1-C1o-углеводорода, содержащего по меньшей мере одну функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из ацеталя, сложного эфира, имина, амида, дисульфида, карбоната, карбамата, гидразона, и пептидной цепи, выбранной из группы, состоящей из GFLG, Val-Cit или Phe-Lys или Val-Ala или Ala-Leu-Ala-Leu.
Термин терапевтический агент относится к любому соединению, которое подходит для применения в лечении заболевания. Термины терапевтический агент, химиотерапевтическое средство, противораковое средство и антинеопластическое средство все относятся к соединениям, подходящим для применения в лечении заболевания, и эти термины могут быть использованы взаимозаменяемо. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак.
Кроме того, терапевтический агент также относится к любому агенту, который подходит для применения в лечении заболевания, например, рака. Может быть использован любой терапевтический агент, который может быть непосредственно или косвенно прикреплен к конъюгату 'полимерлекарственное средство' по изобретению. Патент США № 66342221 также описывает агенты, связанные с противораковыми средствами, и этот документ включен в данный документ посредством ссылки. Противораковые средства могут классифицироваться как химиотерапевтические средства, цитотоксины, антиметаболиты, алкилирующие агенты, ингибиторы протеинкиназы, антрациклины, антибиотики, антимитотические средства (например, антитубулиновые вещества), кортикостероиды, радиофармацевтические вещества, и белки (например, цитокины, ферменты или интерфероны), но не ограничиваются этим. Конкретные примеры противораковых средств включают, например, доцетаксел, гемцитабин, иматиниб, 5-фторурацил, 9-аминокамптотецин, модифицированный амином гелданамицин, доксорубицин, паклитаксел, прокарбазин, гидроксимочевину, мезозамещенный е-хлорин, цисплатин и радионуклиды (например, 1-131, Y-90, In-111, и Tc-99m). Существует много других противораковых средств, известных в данной области, и многие находятся на стадии разработки, где все те средства также включены в объем данного изобретения.
Терапевтический(-ие) агент(-ы) также могут быть выбраны из подгруппы, состоящей из нуклеозидных аналогов, антифолатов, других метаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, антрациклинов, подофиллотоксинов, таксанов, алкалоидов барвинка, алкилирующих агентов, соединений платины, антигормонов, радиофармацевтических веществ, моноклональных антител, ингибиторов тирозинкиназы, ингибиторов мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), ретиноидов, иммуномодулирующих агентов, ингибиторов гистондеацетилазы и других агентов, но не ограничивающейся этим.
Нуклеозидные аналоги могут быть выбраны из группы, состоящей из азацитидина, кладрибина, цитарабина, децитабина, флоксуридина, флударабина, фторурацила (5-FU), гемцитабина, меркаптопурина, неларабина, пентостатина, тиогуанина, трифлуридина, типирацила, но не ограничивающейся этим.
Антифолаты могут быть выбраны из группы, состоящей из метотрексата, пеметрекседа, пралатрекседа, ралитрекседа, но не ограничивающейся этим. Другие метаболиты могут быть выбраны из группы, состоящей из гидроксикарбамида, но не ограничивающейся этим. Ингибиторы топоизомеразы I могут быть выбраны из группы, состоящей из иринотекана и топотекана, но не ограничивающейся этим. Антрациклины могут быть выбраны из группы, состоящей из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, митоксантрона, валрубицина, но не ограничивающейся этим. Подофиллотоксины могут
- 4 038984 быть выбраны из группы, состоящей из этопозида и тенипозида, но не ограничивающейся этим. Таксаны могут быть выбраны из группы, состоящей из кабазитаксела, доцетаксела, паклитаксела, но не ограничивающейся этим. Алкалоиды барвинка могут быть выбраны из группы, состоящей из винбластина, винкристина, виндезина, винфлунина, винорелбина, но не ограничивающейся этим. Алкилирующие агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из бендамустина, хлорамбуцила, дакарбазина, мелфалана, стрептозотоцина, трабектедина, но не ограничивающейся этим. Соединения антигормоны могут быть выбраны из группы, состоящей из абиратерона, бикалутамида, ципротерона, дегареликса, экземестана, фулвестранта, гозерелина, хистрелина, лейпролида, мифепристона, трипторелина, но не ограничивающейся этим. Ингибиторы тирозинкиназы могут быть выбраны из группы, состоящей из афатиниба, акситиниба, бозутиниба, кобиметиниба, кризотиниба, дазатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, нилотиниба, осимертинита, пазопаниба, руксолитиниба, сунитиниба, вандетаниба, но не ограничивающейся этим. Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) могут быть выбраны из группы, состоящей из эверолимуса, темсиролимуса, но не ограничивающейся этим. Ретиноиды могут быть выбраны из группы, состоящей из алитретиноина, бексаротена, изотретиноина, тамибаротена, третиноина, но не ограничивающейся этим.
Иммуномодулирующие агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из леналидомида, помалидомида, талидомида, но не ограничивающейся этим. Ингибиторы гистондеацетилазы могут быть выбраны из группы, состоящей из белиностата, панобиностата, валпроата, вориностата, но не ограничивающейся этим. Другие агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из анагрелида, церитиниба, дабрафениба, иделалисиба, ибрутиниба, палбоциклиба, вемурафениба, блеомицина, бортезомиба, дактиномицина, эрибулина, эстрамустина, иксабепилона, митомицина, прокарбазина, алектиниба, флуксиместерона, иобенгуана, имиквимода, интерферона, иксазомиба, ланреотида, лентинана, октреотида, омацетаксина, тегафура, гимерасила, отерацила, урацила, комбретастатина, хлорохина, но не ограничивающейся этим.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения терапевтический(-ие) агент(-ы) выбирают из таксанов, антифолатов, ингибиторов тирозинкиназы, антрациклинов, нуклеозидных аналогов или других агентов. Наиболее предпочтительно терапевтический(-ие) агент(-ы) выбирают из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, фторурацила (5-FU), 5'-деокси-5-фторцитидина (5'-DFCR), лапатиниба и любых терапевтических агентов, приведенных выше в качестве таких терапевтических агентов.
В данном документе термин агент(-ы) относится по меньшей мере к одному или более терапевтическим агентам.
В некотором варианте осуществления изобретения терапевтический агент представляет собой доцетаксел. В некотором варианте осуществления изобретения терапевтический агент представляет собой пеметрексед. В некотором варианте осуществления изобретения терапевтический агент представляет собой хлорохин. В некотором варианте осуществления изобретения терапевтический агент представляет собой комбретастатин. В некотором варианте осуществления изобретения терапевтический агент представляет собой гемцитабин. В некотором варианте осуществления изобретения терапевтический агент представляет собой доксорубицин. В некотором варианте осуществления изобретения терапевтический агент представляет собой 5-FU. В некотором варианте осуществления изобретения терапевтический агент представляет собой 5'-деокси-5-фторцитидин (5'-DFCR). В некотором варианте осуществления изобретения терапевтический агент представляет собой лапатиниб.
В некотором варианте осуществления изобретения терапевтический агент представляет собой комбинацию из двух или более терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'-деокси-5фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба и любых других агентов, приведенных выше. По сути терапевтический(-ие) агент(-ы), которые являются комбинацией из двух или более терапевтических агентов, может(гут) выбран(-ы) из основных групп или конкретных членов основных групп, приведенных выше.
Терапевтический агент может присутствовать в количестве от 1 до 40% по массе относительно конъюгата 'полимер-лекарственное средство', предпочтительно в количестве от 2 до 35% по массе относительно конъюгата 'полимер-лекарственное средство' и наиболее предпочтительно в количестве от 3 до 30% по массе относительно конъюгата 'полимер-лекарственное средство'. Терапевтический агент может присутствовать в количестве, находящемся в диапазоне, например, от 4 до 25%, или от 5 до 24%, или от 6 до 23%, или от 7 до 22%, или от 8 до 20% по массе относительно конъюгата 'полимер-лекарственное средство'.
Термин концевая группа относится к функциональным группам или составным элементарным звеньям, которые находятся в концевой части молекулы полимера. Концевые группы, показанные как А и В, могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга.
А и В необязательно могут представлять собой инициатор полимеризации или его фрагмент. В частности, в том случае, когда инициатор используют в реакции полимеризации, фрагмент инициатора может оставаться в качестве концевой группы полимера. Инициатор в контексте данного документа может представлять собой любое вещество, подходящее для инициирования реакции полимеризации, из
- 5 038984 вестное в данной области.
В одном варианте осуществления, А и/или В выбирают из группы, состоящей из 4,4'-азобис(4-циановалериановой кислоты), 1,1 '-азобис(циклогексанкарбонитрила), 2,2'-азобис(2-метилпропионамидин) дигидрохлорида, 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила)(также известного как AIBN), аммония персульфата, дигидрата мононатриевой соли гидроксиметансульфиновой кислоты, калия персульфата, натрия персульфата, трет-бутилгидропероксида, трет-бутилперацетата, куменгидропероксида, 2,5-ди(третбутилперокси)-2,5-диметил-3-гексина, дикумилпероксида, 2,5-бис(трет-бутилперокси)-2,5-диметилгексана, 1,1 -бис(трет-бутилперокси)-3,3,5-триметилциклогексана, 1,1 -бис(трет-амилперокси)циклогексана, бензоилпероксида, 2-бутанонпероксида, трет-бутилпероксида, ди-трет-амилпероксида, лауроилпероксида, трет-бутилпероксибензоата, трет-бутилперокси-2-этилгексилкарбоната, трет-бутилгидропероксида, 2азидоэтил-2-бромизобутирата, бис[2-(2-бромизобутирилокси)ундецил]дисульфида, бис[2-(2'-бромизобутирилокси)этил]дисульфида, сложного эфира N-гидроксисукцинимида 2-бромизомасляной кислоты, 2бромизомасляного ангидрида, α-бромизобутирилбромида, 2-(2-бромизобутирилокси)этилметакрилата, трет-бутил-а-бромизобутирата, 3-бутинил-2-бромизобутирата, дипентаэритритгексакис(2-бромизобутират)а, додецил-2-бромизобутирата, этил-а-бромизобутирата, этиленбис(2-бромизобутират)а, 2-гидроксиэтил-2-бромизобутирата, 1 -(DL-1,2-изопропилиденглицерил)-2-бромизобутирата, метил-а-бромизобутирата, октадецил-2-бромизобутирата, пентаэритриттетракис(2-бромизобутират)а, 1-(фталимидометил)-2бромизобутирата, поли(этиленгликоль)бис(2-бромизобутират)а, пропаргил-2-бромизобутирата, 1,1,1трис(2-бромизобутирилоксиметил)этана, 10-ундеценил-2-бромизобутирата, N-трет-бутил-O-[1-[4(хлорметил)фенил]этил]-N-(2-метил-1-фенилпропил)гидроксиламина, N-трет-бутил-N-(2-метил-1-фенилпропил)-О-(1-фенилэтил)гидроксиламина, TEMPO, ТЕМРО-метакрилата, 2,2,5-триметил-4-фенил-3азагексан-3-нитроксида, 3,5-бис(2-додецилтиокарбонотиоилтио-1-оксопропокси)бензойной кислоты, 3бутенил-2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионата, 4-циано-4-[(додецилсульфанилтиокарбонил)сульфанил]валериановой кислоты, 4-циано-4-[(додецилсульфанилтиокарбонил)сульфанил]пентанола, цианометилдодецил, цианометил-[3-(триметоксисилил)пропил]тритиокарбоната, 2-циано-2-пропилдодецилтритиокарбоната, S,S-дибензилтритиокарбоната, 2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2метилпропионовой кислоты, 3-азидо-1-пропанолового сложного эфира 2-(додецилтиокарбонотиоилтио)2-метилпропионовой кислоты. Сложного эфира N-гидроксисукцинимида 2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионовой кислоты, пентафторфенилового сложного эфира 2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионовой кислоты, 2-(додецилтиокарбонотиоилтио)пропионовой кислоты, метил-2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионата, тетракис[2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2метилпропионат]а пентаэритрита, фталимидометил-бутилтритиокарбоната, 1,1,1 -трис[(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионат]этана, бензилбензодитиоата, цианометилбензодитиоата, 4-циано-4(фенилкарбонотиоилио)валериановой кислоты, N-сукцинимидилового сложного эфира 4-циано-4(фенилкарбонотиоилтио)валериановой кислоты, 2-циано-2-пропилбензодитиоата, 2-циано-2-пропил-4цианобензодитиоата, этил-2-(4-метоксифенилкарбонотиоилтио)ацетата, этил-2-метил-2-(фенилтиокарбонилтио)пропионата, этил-2-(фенилкарбонотиоилтио)-2-фенилацетата, этил-2-(фенилкарбонотиоилтио) пропионата, 1-(метоксикарбонил)этилбензодитиоата, 2-(4-метоксифенилкарбонотиоилтио)этановой кислоты, 2-нитро-5-(2-пропинилокси)бензил-4-циано-4-(фенилкарбонотиоилтио)пентаноата, 2-(фенилкарбонотиоилтио)пропановой кислоты, 2-фенил-2-пропилбензодитиоата, цианометилметил(4-пиридил)карбамодитиоата, цианопропан-2-ил-N-метил-N-(пиридин-4-ил)карбамодитиоата, метил-2-[метил(4-пиридинил)карбамотиоилтио]пропионата, 1-суkцинимидил-4-циано-4-[N-метил-N-(4-пиридил)карбамотиоилтио]пентаноата или любого фрагмента инициаторов, приведенных в данном документе.
Термин фрагмент в контексте данного документа относится к соединениям, которые образуются вследствие разрыва одной или более ковалентных связей, образующих молекулу инициатора.
А и/или В необязательно отсутствует(-ют).
В некотором варианте осуществления изобретения А отсутствует, а В представляет собой инициатор полимеризации или фрагмент инициатора полимеризации. В другом варианте осуществления В отсутствует, а А представляет собой инициатор полимеризации или фрагмент инициатора полимеризации. В еще одном варианте осуществления А и В оба представляют собой фрагменты инициатора полимеризации, однако они отличаются друг от друга по структуре. Иными словами, А и В являются различными фрагментами одного и того же инициатора. В другом варианте осуществления А и В оба представляют собой фрагменты инициатора полимеризации, и они имеют одинаковую химическую структуру.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по изобретению включает одно или более веществ из следующего:
GFLG в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'-деокси-5фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Val-Cit в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'-деокси-5фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
- 6 038984
Phe-Lys в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'-деокси-5фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Val-Ala в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'-деокси-5фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Ala-Leu-Ala-Leu в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'деокси-5-фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну дисульфидную функциональную группу, в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'деокси-5-фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну ацетальную функциональную группу, в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'-деокси5-фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну сложноэфирную функциональную группу, в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'деокси-5-фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Гетерозамещенный C1-С1o-углеводород, содержащий по меньшей мере одну иминную функциональную группу, в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'-деокси5-фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну амидную функциональную группу, в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина,комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'-деокси-5фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну карбонатную функциональную группу, в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'-деокси5-фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий по меньшей мере одну карбаматную функциональную группу, в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'деокси-5-фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий, по меньшей мере, одну гидразонную функциональную группу, в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'деокси-5-фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Замещенный или гетерозамещенный C1-С10-углеводород, содержащий две или более функциональных групп, выбранных из группы, состоящей из ацеталя, сложного эфира, имина, амида, дисульфида, карбоната, карбамата, гидразона, в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5FU, 5'-Деокси-5-фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Комбинацию замещенного C1-С1o-углеводорода, содержащего по меньшей мере одну функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из ацеталя, сложного эфира, имина, амида, дисульфида, карбоната, карбамата, гидразона, и пептидной цепи, выбранной из группы, включающей GFLG, Val-Cit, Val-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu или Phe-Lys, в качестве линкера (L) и терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, 5-FU, 5'-деокси-5-фторцитидина (5'-DFCR) и лапатиниба.
Измерение количества лекарственного средства в полимерном конъюгате по изобретению выполняют с помощью обычно применяемых методов, хорошо известных в данной области, например, путем вычисления доли лекарственного средства на основе данных 1Н-ЯМР для конъюгата 'полимерлекарственное средство'.
В другом варианте осуществления конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по изобретению имеет среднюю молекулярную массу от 20 до 300 кДа. В предпочтительном варианте осуществления конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по изобретению имеет среднюю молекулярную массу от 30 кДа до 270 кДа, и в наиболее предпочтительном варианте осуществления конъюгат 'полимерлекарственное средство' по изобретению имеет среднюю молекулярную массу от 40 до 250 кДа.
Молекулярную массу конъюгата 'полимер-лекарственное средство' по изобретению определяют при
- 7 038984 помощи обычно применяемых методов, известных в данной области, например, при использовании гельпроникающей хроматографии (GPC).
Другим вариантом осуществления изобретения является способ (способ I) для получения конъюгата 'полимер-лекарственное средство' по изобретению (формула I), который включает в себя полимеризацию
PEG-(мет)акрилатного мономера (формула II)
Ri =/ ч
ФормулаΣΙ и по меньшей мере одного типа мономера (мет)акрилат-L-D (формула IIIa) R?
L’ b
Фориула|Па где R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3;
R3 выбирают из -Н или -СН3;
L представляет собой расщепляемый линкер;
D представляет собой, по меньшей мере, один терапевтический агент и n представляет собой натуральное число между 1-200.
В другом аспекте, способ (способ II) для получения конъюгата 'полимер-лекарственное средство' по изобретению (формула I) включает в себя (i) полимеризацию PEG-(мет)акрилатного мономера (формула II) ...........
к
Ra
Формула |] и мономера (мет)акрилат-L (формула IIIb)
R2
Формула ШЬ где R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3;
R3 выбирают из -Н или -СН3;
L представляет собой расщепляемый линкер и n представляет собой натуральное число между 1-200, с получением сополимера, который показан формулой IV
- 8 038984 где х представляет собой натуральное число между 1-100 и у представляет собой натуральное число между 1-100;
Z выбирают из -О или -NH;
А представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или А может отсутствовать;
В представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В может отсутствовать;
и затем (ii) проведение реакции между соединением формулы IV и по меньшей мере одним типом терапевтического агента (D) с получением полимерного конъюгата, представленного формулой I.
В другом аспекте способ (способ III) для получения конъюгата 'полимер-лекарственное средство' по изобретению (формула I) включает в себя (i) полимеризацию PEG-(мет)акрилатного мономера, представленного формулой II
и (мет)акрилатного мономера, представленного формулой IIIc
о
Формула Ilic где n представляет собой натуральное число между 1 -200 и
R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3;
R3 выбирают из -Н или -СН3;
R4 выбирают из карбонилактивирующих групп, таких как перфторфеноксигруппа, малеимид, карбонат, тиазолидон-2-тион, N-оксибензотриазол, имидазолил, орто/паранитрофенол, пентахлорфенол, Nгидроксисукцинимид, ацетаты, формиаты, 2,3,5-трихлорфенол, 8-гидроксихинолин, -ОСН3, -ОСН2СН3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 или -OR5, где R5 представляет собой насыщенный или ненасыщенный C1С10-углеводород, что дает сополимер, представленный формулой V
где х представляет собой натуральное число между 1-100 и у представляет собой натуральное число между 1-100,
Z выбирают из -О или -NH;
А представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или А может отсутствовать;
В представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В может отсутствовать;
и затем (ii) проведение реакции между соединением формулы V и по меньшей мере одним типом терапевтического агента, прикрепленного к линкеру, (L-D), что дает полимерный конъюгат формулы I.
В данном документе термин карбонил-активирующая группа относится к уходящей группе из карбоксильного производного, которая легко заменяется на приходящий нуклеофил.
В другом аспекте, способ (способ IV) для получения конъюгата 'полимер-лекарственное средство' по изобретению (формула I) включает в себя (i) полимеризацию PEG-(мет)акрилатного мономера (формула II)
- 9 038984
и (мет)акрилатного мономера (формула IIIc)
Ri
Формула Ilic где n представляет собой натуральное число между 1 -200 и
R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3;
R3 выбирают из -Н или -СН3;
R4 выбирают из карбонил-активирующих групп, таких как перфторфеноксигруппа, малеимид, карбонат, тиазолидон-2-тион, N-оксибензотриазол, имидазолил, орто/паранитрофеноксигруппа, пентахлорфеноксигруппа, N-гидроксисукцинимид, ацетаты, формиаты, 2,3,5-трихлорфенол, 8-гидроксихинолин, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 или -OR5, где R5 представляет собой насыщенный или ненасыщенный С1-С10-углеводород, что дает сополимер, представленный формулой V
где х представляет собой натуральное число между 1-100 и y представляет собой натуральное число между 1-100,
Z выбирают из -О или -NH;
А представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или А может отсутствовать;
В представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В может отсутствовать;
и (ii) проведение реакции между соединением формулы V и линкером (L), что дает сополимер, представленный формулой IV
где n, x, y, R1, R2 и R3 являются такими же, как описано выше, и (iii) проведение реакции между соединением формулы IV и по меньшей мере одним типом терапевтического агента (D), что дает полимерный конъюгат, представленный формулой I.
В рамках этого документа термины по меньшей мере один терапевтический агент и по меньшей мере один тип терапевтического агента используются взаимозаменяемо и относятся к использованию структурно различных терапевтических агентов или, иными словами, относятся к прикреплению одного или более, как например, двух, трех, четырех и пр., различных терапевтических агентов к полимерам согласно настоящему изобретению, в силу чего термины не имеют отношения к количественной величине, используемой в полимерной структуре. Подобно тому, термин по меньшей мере один тип мономера (мет)акрилат-L-D относится к мономерным структурам, имеющим один или более, как например, два, три или четыре и пр., различных терапевтических агентов в качестве молекулы D.
В еще одном аспекте, изобретение относится к конъюгату 'полимер-лекарственное средство' фор- 10 038984 мулы I, полученному любым из способов I, II, III или IV. Конъюгат 'полимер-лекарственное средство' формулы I, полученный способами I, II, III или IV, имеет статистическую сополимерную структуру, что дает преимущественные технические эффекты.
В одном варианте осуществления, PEG-(мет)акрилат (формула II) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из поли(этиленгликоль)метилэфирметакрилата (CAS №: 26915-72-0), поли(этиленгликоль)метакрилата (CAS №: 25736-86-1), поли(этиленгликоль)метилэфиракрилата (CAS №: 32171-394), и поли(этиленгликоль)акрилата (CAS №: 9051-31-4), см. табл. 1 в отношении информации по структурам этих соединений. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, используют поли(этиленгликоль)метилэфирметакрилат, где R1 и R3 оба представляют собой -СН3.
В некотором варианте осуществления изобретения используют PEG-(мет)αкрилαт (формула II), который имеет среднюю молекулярную массу в диапазоне между значениями 200-2000 г/моль. В предпочтительном варианте осуществления PEG-(мет)акрилат (формула II) имеет среднюю молекулярную массу в диапазоне между значениями 250-1500 г/моль, и в наиболее предпочтительном варианте осуществления PEG-(мет)акрилат (формула II) имеет среднюю молекулярную массу в диапазоне между значениями 300-1100 г/моль. PEG-(мет)акрилат (формула II) по изобретению может иметь среднюю молекулярную массу, составляющую, например, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000 г/моль.
Расщепляемый линкер согласно настоящему изобретению может быть получен из коммерческих источников или может быть приготовлен в соответствии с известными способами, приведенными в ли тературе.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к сополимеру формулы IV для использования в синтезе конъюгата 'полимер-лекарственное средство' формулы I
где х представляет собой натуральное число между 1-100, y представляет собой натуральное число между 1-100, R1 и R2 независимо выбирают из -Н или -СН3 или -СН2СН3, R3 выбирают из -Н или -СН3 или -СН2СН3, n означает натуральное число между 1 -200 и,
L представляет собой расщепляемый линкер
Z выбирают из -О или -NH,
А представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или А может отсутствовать,
В представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В может отсутствовать.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к сополимеру формулы V для использования в синтезе конъюгата 'полимер-лекарственное средство' формулы I
Формула V где х представляет собой натуральное число между 1-100;
у представляет собой натуральное число между 1-100;
R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3;
R3 выбирают из -Н или -СН3 или -СН2СН3;
Z выбирают из -О или -NH;
R4 выбирают из карбонил-активирующих групп, таких как перфторфеноксигруппа, малеимид, карбонат, тиазолидон-2-тион, N-оксибензотриазол, имидазолил, орто/паранитрофеноксигруппа, пентахлор- 11 038984 феноксигруппа, N-гидроксисукцинимид, ацетаты, формиаты, 2,3,5-трихлорфенол, 8-гидроксихинолин и
-ОН, -ОСНз, ОСН2СН3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 или -OR5;
R5 представляет собой насыщенный или ненасыщенный C1-С10-углеводород;
n означает натуральное число между 1-200;
А представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или А может отсутствовать;
В представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В может отсутствовать.
Как раскрыто выше, способы получения конъюгата 'полимер-лекарственное средство' формулы I (способ I, II, II и IV) включают в себя, по меньшей мере, одну стадию полимеризации, где подвергаются полимеризации мономеры формулы II и мономеры формулы IIIa или IIIb или IIIc. В некотором варианте осуществления изобретения, эти стадии полимеризации дополнительно включают инициатор и/или растворитель.
Конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по изобретению может быть получен любым из известных способов полимеризации. Для приготовления конъюгата 'полимер-лекарственное средство' по изобретению могут быть использованы любые подходящие инициаторы и/или катализаторы, известные в данной области. В том случае, когда используют инициатор полимеризации, инициатор или его фрагмент может присутствовать в получающемся в результате конъюгате 'полимер-лекарственное средство'.
Основная цепь полимера в конъюгате 'полимер-лекарственное средство' по изобретению может быть получена, например, известным в данной области методом полимеризации в массе, полимеризации в растворе и/или суспензионной полимеризации.
Метод полимеризации, используемый для получения конъюгата 'полимер-лекарственное средство' по настоящему изобретению, может включать свободно-радикальную полимеризацию или контролируемую/живую свободно-радикальную полимеризацию. В данном документе термин контролируемая/живая свободно-радикальная полимеризация относится к радикальной полимеризации с переносом атома (ATRP), полимеризации с обратимой передачей цепи по механизму присоединение-фрагментация (RAFT), полимеризации передачи йода (ITP), опосредуемой селенцентрированным радикалом полимеризации, опосредуемой теллуридом полимеризации (TERP), полимеризации с нитроксильными стабильными радикалами (NMP). В предпочтительном варианте осуществления изобретения для получения конъюгатов 'полимер-лекарственное средство' по изобретению используют RAFT-полимеризацию.
Инициатор полимеризации, в контексте данного документа, относится к химическому соединению, которое вступает в реакцию с мономером с образованием промежуточного соединения, способного к успешному связыванию с большим числом других мономеров с превращением в полимерное соединение.
В некотором варианте осуществления изобретения инициатор полимеризации выбирают из группы, состоящей из 4,4'-азобис(4-циановалериановой кислоты), 1,1'-азобис(циклогексанкарбонитрила), дигидрохлорида 2,2'-азобис(2-метилпропионамидина), 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) (также известного как AIBN), аммония персульфата, дигидрата мононатриевой соли гидроксиметансульфиновой кислоты, калия персульфата, натрия персульфата, трет-бутилгидропероксида, трет-бутилперацетата, куменгидропероксида, 2,5-ди(трет-бутилперокси)-2,5-диметил-3-гексина, дикумилпероксида, 2,5-бис(трет-бутилперокси)-2,5-диметилгексана, 1,1-бис(трет-бутилперокси)-3,3,5-триметилциклогексана, 1,1-бис(третамилперокси)циклогексана, бензоилпероксида, 2-бутанонпероксида, трет-бутилпероксида, би-трет-амилпероксида, бауроилпероксида, трет-бутил-пероксибензоата, трет-бутилперокси-2-этилгексилкарбоната, трет-бутилгидропероксида, 2-азидоэтил-2-бромизобутирата, бис[2-(2-бромизобутирилокси)ундецил]дисульфида, бис[2-(2'-бромизобутирилокси)этил]дисульфида, сложного эфира N-гидроксисукцинимида 2бромизомасляной кислоты, 2-бромизомасляного ангидрида, α-бромизобутирилбромида, 2-(2-бромизобутирилокси)этилметакрилата, трет-бутил-а-бромизобутирата, 3-бутинил-2-бромизобутирата, дипентаэритритгексакис(2-бромизобутират)а, додецил-2-бромизобутирата, этил-а-бромизобутирата, этиленбис(2-бромизобутират)а, 2-гидроксиэтил-2-бромизобутирата, 1-(DL-1,2-изопропилиденглицерил)-2бромизобутирата, метил-а-бромизобутирата, октадецил-2-бромизобутирата, пентаэритриттетракис(2бромизобутират)а, 1-(фталимидометил)-2-бромизобутирата, поли(этиленгликоль)бис(2-бромизобутират)а, пропаргил-2-бромизобутирата, 1,1,1-трис(2-бромизобутирилоксиметил)этана, 10-ундеценил-2бромизобутирата, N-трет-бутил-O-[1-[4-(хлорметил)фенил]этил]-N-(2-метил-1-фенилпропил)гидроксиламина, N-трет-бутил-N-(2-метил-1-фенилпропил)-О-(1-фенилэтил)гидроксиламина, TEMPO, TEMPOметакрилата, 2,2,5-триметил-4-фенил-3-азагексан-3-нитроксида, 3,5-бис(2-додецилтиокарбонотиоилтио1-оксопропокси)бензойной кислоты, 3-бутенил-2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионата, 4циано-4-[(додецилсульфанилтиокарбонил)сульфанил]валериановой кислоты, 4-циано-4-[(додецилсульфанилтиокарбонил)сульфанил]пентанола, цианометилдодецил, цианометил-[3-(триметоксисилил)пропил]тритиокарбоната, 2-циано-2-пропилдодецил-тритиокарбоната, S,S-дибензил-тритиокарбоната, 2(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионовой кислоты, 3-азидо-1-пропанолового сложного эфира 2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионовой кислоты, сложного эфира N-гидроксисукци- 12 038984 нимида 2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионовой кислоты, пентафторфенилового сложного эфира 2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионовой кислоты, 2-(додецилтиокарбонотиоилтио) пропионовой кислоты, метил-2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионата, тетракис[2-(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионат]а пентаэритрита, фталимидометилбутилтритиокарбоната, 1,1,1трис[(додецилтиокарбонотиоилтио)-2-метилпропионат]этана, бензилбензодитиоата, цианометилбензодитиоата, 4-циано-4-(фенилкарбонотиоилио)валериановой кислоты, N-сукцинимидилового сложного эфира 4-циано-4-(фенилкарбонотиоилтио)валериановой кислоты, 2-циано-2-пропил-бензодитиоата, 2-циано-2пропил-4-цианобензодитиоата, этил-2-(4-метоксифенилкарбонотиоилтио)ацетата, этил-2-метил-2(фенилтиокарбонилтио)пропионата, этил-2-(фенилкарбонотиоилтио)-2-фенилацетата, этил-2-(фенилкарбонотиоилтио)пропионата, 1-(метоксикарбонил)этилбензодитиоата, 2-(4-метоксифенилкарбонотиоилтио)этановой кислоты, 2-нитро-5-(2-пропинилокси)бензил-4-циано-4-(фенилкарбонотиоилтио) пентаноата, 2-(фенилкарбонотиоилтио)пропановой кислоты, 2-фенил-2-пропилбензодитиоата, цианометилметил(4-пиридил)карбамодитиоата, цианопропан-2-ил-N-метил-N-(пиридин-4-ил)карбамодитиоата, метил-2-[метил(4-пиридинил)карбамотиоилтио]пропионата, 1-сукцинимидил-4-циано-4-[N-метил-N-(4пиридил)карбамотиоилтио]пентаноата или их комбинации.
В одном варианте осуществления изобретения в качестве инициатора используют AIBN. Соответственно, в некотором варианте осуществления изобретения способы I, II, III и/или IV, используемые для получения полимерного конъюгата формулы I, охватывают применение AIBN в качестве инициатора в реакциях полимеризации.
В некотором варианте осуществления изобретения конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по изобретению может дополнительно содержать направляющие группы. В данном документе термин направляющая группа относится к опухолевым специфическим лигандам, которые связываются конкретно с клеткой, предпочтительно с опухолевой клеткой, которая имеет комплиментарный рецептор.
Термин направляющая группа представляет собой молекулу, которая выполняет функцию доставки конъюгата 'полимер-лекарственное средство' по изобретению к специфическому сайту для желательной активности, то есть, она обеспечивает локализацию соединения. Локализация обуславливается специфичным распознаванием молекулярных детерминант, молекулярным размером целенаправленно воздействующего агента или конъюгата, йонными взаимодействиями, гидрофобными взаимодействиями и тому подобным. Другие механизмы целенаправленного воздействия агента на конкретную ткань или зону известны специалистам в данной области. Направляющие (специфические по отношению к определенным мишеням) лиганды включают, например, молекулы, которые связываются с молекулами на поверхности целевой клетки. Приводимые в качестве примера направляющие лиганды включают антитела, фрагменты антител, малые органические молекулы, пептиды, пептоиды, белки, полипептиды, олигосахариды, трансферрин, HS-гликопротеин, факторы коагуляции, сывороточные белки, бета-гликопротеин, GCSF, GM-CSF, M-CSF, ЕРО, и тому подобное. В приводимых в качестве примера вариантах осуществления настоящего изобретения, целенаправленно воздействующая система включает прикрепление посредством ковалентной связи направляющего лиганда, такого как RGDfK, пептид ЕРРТ1, бисфосфоновая кислота или фолат, к молекуле носителя или линкеру.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение характеризуется конъюгатами 'полимер-лекарственное средство' с направляющим лигандом или без него. В некоторых вариантах осуществления направляющий лиганд может представлять собой RGDfK, EPPTl, бисфосфоновую кислоту или фолат.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ для доставки терапевтического агента, включающий в себя введение субъекту эффективного количества конъюгата 'полимер-лекарственное средство', показанного формулой I.
Еще один вариант осуществления изобретения составляет конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по изобретению для применения в лечении ряда нарушений, в случае которых требуется доставка противораковых или подобных средств.
В предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к конъюгату 'полимерлекарственное средство', показанному формулой I, для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака.
В контексте данного документа, лечить или лечащий означает ингибирование, снижение, модулирование, уменьшение интенсивности или блокирование, по меньшей мере, одного симптома, который характеризует патологическое состояние, у субъекта, находящегося под угрозой возникновения данного состояния или страдающего от него. Неограничивающий перечень различных типов раковых заболеваний включает следующее: карциномы, карциномы солидных тканей, плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы, саркомы, глиомы, глиомы высокой степени злокачественности, бластомы, нейробластомы, плазмацитомы, гистиоцитомы, меланомы, аденомы, гипоксические опухоли, миеломы, метастатические раки, или раковые заболевания в целом. Конкретные примеры раковых заболеваний, для лечения которых могут быть использованы раскрытые композиции, включают В-клеточную лимфому, Тклеточную лимфому, фунгоидный микоз, болезнь Ходжкина, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак нервной системы, рак головы и шеи, плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак почки, раки легких, та
- 13 038984 кие как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких, нейробластому/глиобластому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак кожи, рак печени, меланому, плоскоклеточные карциномы рта, горла, гортани, рак толстой кишки, рак шейки матки, карциному шейки матки, рак молочной железы и рак эпителия, почечный рак, рак мочеполовых органов, легочный рак, карциному пищевода, карциному головы и шеи, толстокишечный рак, гемопоэтические раки; рак яичка; раки толстой и прямой кишки, простатический рак, или панкреатический рак.
Конъюгаты 'полимер-лекарственное средство' по изобретению также могут быть использованы для лечения предраковых состояний, таких как цервикальная и анальная дисплазии, другие дисплазии, дисплазии тяжелой степени, гиперплазии, атипические гиперплазии и неоплазии.
Термины рак и раковый, в контексте данного документа, относится к злокачественным опухолям или описывают физиологическое состояние, характеризующееся неконтролируемым ростом клеток.
Как рассмотрено в данном документе, конъюгаты 'полимер-лекарственное средство' по настоящему изобретению находят применение в лечении и/или профилактике рака. Для такого применения конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по настоящему изобретению будет, как правило, вводится в форме фармацевтической композиции.
Таким образом, согласно изобретению предоставляют фармацевтическую композицию, содержащую конъюгат 'полимер-лекарственное средство' в соответствии с формулой I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или носитель. Термин лечение охватывает либо терапевтическую или профилактическую терапию.
Композиция, содержащая конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по изобретению, может находиться в любой подходящей форме в зависимости от желательного способа ее введения пациенту. Композиции, содержащие конъюгаты 'полимер-лекарственное средство' по изобретению, могут быть приготовлены в виде составов, которые должны быть введены перорально, например, в форме жидких дисперсий или водных или масляных суспензий, или они могут быть приготовлены в виде составов для парентерального введения, например, в случае подкожного, внутривенного, внутримышечного, внутригрудинного, интраперитонеального, внутрикожного, трансдермального или другого инфузионного метода. Композиция, содержащая конъюгаты 'полимер-лекарственное средство' по изобретению, также может быть приготовлена в виде состава для введения ингаляцией в форме аэрозоля или раствора для введения с помощью ингалятора или небулайзера. Конъюгаты 'полимер-лекарственное средство' по изобретению предпочтительно вводят субъекту трансдермально, подкожно, интраназально, внутривенно, внутримышечно, интратуморально или посредством ингаляции. Наиболее подходящий путь для введения в любом заданном случае будет зависеть от конкретного терапевтического агента, присутствующего в конъюгате 'полимер-лекарственное средство' по настоящему изобретению, субъекта и природы и тяжести заболевания и физического состояния субъекта.
Конъюгаты 'полимер-лекарственное средство' по изобретению могут быть введены в комбинации, например, одновременно, последовательно или раздельно, с одним или более другими терапевтически активными соединениями, которые могут быть противораковым средством, или это может представлять собой иммуномодулирующее, противовирусное, противоинфекционное, антимикробное, антиинфекционное или обезболивающее средство или их комбинации.
Упомянутый второй терапевтический агент может быть выбран из терапевтических агентов, перечисленных выше, при условии, что он отличается от терапевтического агента, присутствующего в конъюгате 'полимер-лекарственное средство' по изобретению.
'Содержащий', в контексте настоящего описания, как полагают, обозначает 'включающий'.
Там, где технически приемлемо, варианты осуществления изобретения могут быть скомбинированы.
Варианты осуществления описаны в данном документе как содержащие некоторые признаки/элементы. Раскрытие также распространяется на отдельно взятые варианты осуществления, состоящие или состоящие в основном из упомянутых признаков/элементов.
Технические ссылочные материалы, такие как патенты и заявки, включены в данный документ посредством ссылки.
Любые варианты осуществления, конкретно и в явном виде перечисляемые в данном документе, могут составлять основу для отказа либо от отдельно взятого варианта осуществления, либо от варианта осуществления, взятого в комбинации с одним или более дополнительными вариантами осуществления.
Далее изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры, которые являются лишь иллюстративными и не должны ни каким образом считаться ограничивающими объем настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение расщепляемого линкера глицин-фенилаланин-лейцин-глицин (GFLG), имеющего метакрилатную функциональную группу.
Линкер GFGL-MA получают согласно имеющемуся в литературе способу, описанному в публикации K.Ulbrich et al., Journal of Controlled Release, 64, 2000, 63-79.
Пример 2. Получение доцетаксел-GFGL-метакрилатного(МА) мономера.
- 14 038984
Доцетаксел (DTX) соединяют с линкером GFGL-MA согласно имеющемуся в литературе способу, описанному в публикации Ghandehari et al., Mol. Pharm., 2011, 8(4), 1090-1099, что дает DTX-GFLG-MA.
Доцетаксел (0,335 г, 4,1 ммоль), 4-(диметиламино-)пиридин (DMAP, 0,049 г, 4,0 ммоль) и MAGFLG-OH (0,188 г, 4,0 ммоль) сушат под вакуумом. Реакционную смесь растворяют под азотом в безводном N,N-диметилформамиде (DMF, 5 мл), охлаждают на ледяной бане (соль/лед) при < 0°С и добавляют по каплям диизопропилкарбодиимид (DIPC, 76 мкл, 4,89 ммоль).
Реакционную смесь после этого перемешивают в течение часа до того, как удаляют ледяную баню, и обеспечивают нагревание смеси до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, и отслеживают ход протекания реакции посредством тонкослойной хроматографии (TLC, элюент дихлорметан (DCM): метанол (МеОН) (95:5)) по исчезновению исходного вещества и образованию МА-GFLGДоцетаксела. DMF удаляют под вакуумом при помощи использования ротационного испарителя. Продукт очищают посредством хроматографии на силикагеле.
Пример 3. Получение конгьюгата 'полимер-лекарственное средство', содержащего доцетаксел и PEG в боковых цепях.
Поли(этиленгликоль)метилэфирметакрилат (PEGMEMA) (Mn: 300) и DTX-GFGL-MA подвергают полимеризации в присутствии AIBN в качестве инициатора и DMF в качестве растворителя, что дает на выходе PEGMEMA-DTX.
Схема 1. Схематическое представление сополимеризации мономеров PEGMEMA и DTX-GFLG-MA
DTX-Мономер PEGMEMA-DTX Конъюгат
На приведенной выше схеме знак (*) отражает фрагменты AIBN в качестве концевых групп конъюгата 'полимер-лекарственное средство'.
Путем варьирования доли PEGMEMA можно получать конъюгаты PEGMEMA-DTX, имеющие раз личные молекулярные массы.
Для того, чтобы продемонстрировать то, что изобретение применимо с конъюгатами PEGMEMADTX, имеющими различные молекулярные массы, авторы изобретения получают конъюгаты 'полимерлекарственное средство' PEGMEMA-DTX с молекулярными массами 50 и 85 кДа и подвергают их фармакокинетическому испытанию.
Пример 4. Результаты фармакокинетического исследования.
Конъюгаты PEGMEMA-DTX, имеющие молекулярные массы 50 и 85 кДа, подвергают фармакокинетическому испытанию, и их фармакокинетические профили сравнивают с фармакокинетическим профилем свободного DTX.
Фармакокинетические параметры для общего DTX вычисляют с использованием значений концентрации общего DTX в плазме крови в случае конъюгатов 'полимер-лекарственное средство' и свободного DTX. Вычисляют период полувыведения, объем распределения (VDe), клиренс (CL), и общую площадь под кривой (общую AUC).
Ради сравнения с известным уровнем техники, авторы заявки получают полимеры N-(2гидроксипропил)метакриламид (HPMA)-GFLG-DTX, имеющие молекулярные массы 52 и 85 кДа, согласно способам известного уровня техники, раскрытым в публикации Ghandehari et al., Mol. Pharm., 2011, 8(4), 1090-1099. Для того, чтобы обеспечить сходство, получают полимер HPMA-GFLG-DTX без направляющей группы RGDfK.
Результаты фармакокинетических испытаний показаны в табл. 1.
- 15 038984
Таблица 1. Фармакокинетические параметры для конъюгатов PEGMEMA-GFLG-DTX, конъюгатов
HPMA-GFLG-DTX и свободного DTX
Период полувыведен ИЯ (β) (час) VDp (мл) CL (мл/час) Общая AUC (мкг/мп-час)
Свободный DTX 3,12 ± 0,88 664,1 ± 140,4 ± 10 ± 3
258,1 42,1
НРМА 52кДа-ОТХ 11,99 ± 102,5 ± 5,9 ± 0,7 241 ± 32
0,37 13,8
НРМА 85кДа-ОТХ 16,24 ± 60,2 ± 11,1 2,6 ± 0,2 525 ± 57
4, 40
PEGMEMA 50кДа- 14,62 ± 20,2 ±1,9 1,0 ± 0,1 1357 ± 109
DTX 0,54
PEGMEMA 85кДа- 12,10 ± 10,0 ± 0,2 0,6 ± 0,0 2370 ± 106
DTX 0,35
Принимая во внимание данные табл. 1, можно увидеть, что оба конъюгата PEGMEMA-DTX имеют превосходные фармакокинетические свойства по сравнению со свободным терапевтическим агентом и конъюгатом HPMA-DTX. Такой результат указывает на тот факт, что конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по настоящему изобретению предусматривает превосходный конъюгат 'полимер-лекарственное средство', имеющий более длительный период полувыведения, более низкий клиренс и большую площадь под кривой (AUC) относительно свободного DTX и DTX, связанного с полимером N-(2гидроксипропил)метакриламида (НРМА).
Пример 5. Результаты по цитотоксичности конгьюгатов PEGMEMA-DTX и свободного DTX в отношении клеток ВхРС3.
Клетки аденокарциномы поджелудочной железы (ВхРС3) человека обрабатывают конъюгатами и свободным DTX в течение 72 ч в среде DMEM. Проводят анализ ССК-8 для измерения жизнеспособности клеток. Конъюгаты PEGMEMA-DTX показывают меньшие значения цитотоксичности по сравнению со свободным DTX, которые являются желательными. Значения ЕС50 для конъюгатов 'полимерлекарственное средство' и для свободного DTX показаны в табл. 2.
Таблица 2. Значения ЕС50 для свободного DTX и для конъюгатов PEGMEMA-DTX
Значения ЕС50 [М]
Свободный DTX < 1,0 х 10-13
PEGMEMA 50кДа-ОТХ 9,1 х 10’11
PEGMEMA 85кДа-РТХ 3,0 х 10~9
Пример 6. Токсичность конъюгатов PEGMEMA-DTX и свободного DTX в отношении кроветворной системы.
Пробы крови (200 мкл) собирают непосредственно перед инъекцией и через 24 ч после нее. Для измерения значений гемограммы (формулы крови) используют счетчик форменных элементов цельной крови. На фиг. 1 представлены относительные изменения через 24 ч по инъекции в сравнении со значениями до инъекции. Оценивают значения уровня белых клеток крови (WBC), красных клеток крови (RBC) и гемоглобина (HGB) и гематокрита (НСТ). Конъюгаты низкой молекулярной массы имеют более низкую токсичность по сравнению с конъюгатами высокой молекулярной массы в отношении WBC. Все конъюгаты показывают меньшую токсичность в отношении RBC по сравнению со свободным DTX. Эти результаты также подвергают валидации с HGB и HCT.
В итоге, результаты фармакокинетического испытания и испытания токсичности в отношении клеточной и кроветворной систем показывают, что конъюгаты 'полимер-лекарственное средство' по изобретению имеют более хорошие и неожиданные свойства относительно известного уровня техники, и, таким образом, настоящее изобретение превосходит существующий уровень техники на текущий момент времени.
Пояснение к чертежам: чертеж предоставляет диаграмму, показывающую выраженные в процентах значения гемограммы в случае конъюгатов PEGMEMA-DTX и свободного DTX.
- 16 038984

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Конъюгат 'полимер-лекарственное средство' формулы I
    FT R,
    R3 формула I где R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3;
    R3 выбирают из -Н или -СН3;
    х означает натуральное число между 1-100;
    y означает натуральное число между 1-100;
    n означает натуральное число между 1-200; и
    L представляет собой расщепляемый линкер; и
    D представляет собой по меньшей мере один терапевтический агент;
    Z выбирают из -О или -NH;
    А представляет собой концевую группу, которая является инициатором полимеризации или его фрагментом, или А отсутствует;
    В представляет собой концевую группу, которая является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В отсутствует;
    конъюгат 'полимер-лекарственное средство' имеет среднюю молекулярную массу от 20 до 300 кДа;
    терапевтический агент D присутствует в количестве от 1 до 40% по массе относительно конъюгата 'полимер-лекарственное средство'.
  2. 2. Конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по п.1, где линкер выбирают из группы, состоящей из поли(этиленгликоля), аминокислоты, поли(аминокислоты), полипептида и коротких пептидов.
  3. 3. Конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по п.2, где линкер представляет собой короткий пептид, который распадается по действием катепсина В.
  4. 4. Конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по п.3, где короткий пептид выбирают из группы, состоящей из Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID №: 1), Val-Cit (SEQ ID №: 2), Phe-Lys (SEQ ID №: 3), Val-Ala (SEQ ID №: 4), Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID №: 5).
  5. 5. Конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по п.1, где линкер представляет собой С1-С10углеводород или замещенный или гетерозамещенный С1-С10-углеводород, который содержит функциональную группу, которая диссоциирует в условиях физиологической среды, предпочтительно упомянутую функциональную группу выбирают из ацеталя, сложного эфира, имина, амида, дисульфида, карбоната, гидразина, карбамата.
  6. 6. Конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по пп.1-5, где терапевтический(-ие) агент(-ы) выбирают из группы, состоящей из нуклеозидных аналогов, антифолатов, других метаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, антрациклинов, подофиллотоксинов, таксанов, алкалоидов барвинка, алкилирующих агентов, соединений платины, антигормонов, радиофармацевтических веществ, моноклональных антител, ингибиторов тирозинкиназы, ингибиторов мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), ретиноидов, иммуномодулирующих агентов, ингибиторов гистондеацетилазы и других агентов.
  7. 7. Конъюгат 'полимер-лекарственное средство' по п.6, где терапевтический(-ие) агент(-ы) выбирают из группы, состоящей из доцетаксела, пеметрекседа, хлорохина, комбретастатина, гемцитабина, доксорубицина, фторурацила (5-FU), 5'-деокси-5-фторцитидина (5'-DFCR), лапатиниба.
  8. 8. Конъюгат 'полимер-лекарственное средство' формулы I по пп.1-7
    формула I где R1, R2 и R3 представляют собой -СН3;
    х означает натуральное число между 1-100;
    - 17 038984 у означает натуральное число между 1-100;
    n означает натуральное число между 1-200; и
    L представляет собой Gly-Phe-Leu-Gly; и
    D представляет собой комбретастатин;
    Z представляет собой -NH;
    А представляет собой концевую группу, которая является инициатором полимеризации или его фрагментом, или А отсутствует;
    В представляет собой концевую группу, которая является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В отсутствует;
    конъюгат 'полимер-лекарственное средство' имеет среднюю молекулярную массу от 20 до 300 кДа;
    терапевтический агент D присутствует в количестве от 1 до 40% по массе относительно конъюгата 'полимер-лекарственное средство'.
  9. 9. Способ получения конъюгата 'полимер-лекарственное средство' формулы I по п.1, включающий в себя полимеризацию PEG-(мет)акрилатного мономера (формула II)
    Ri
    О
    Z д
    д к формула II и по меньшей мере одного типа мономера (мет)акрилат-L-D (формула IIIa)
    формула. Illa где R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3; R3 выбирают из -Н или -СН3; L представляет собой расщепляемый линкер; D представляет собой терапевтический агент и n представляет собой натуральное число между 1-200, с получением конъюгата формулы I.
  10. 10. Способ получения конъюгата 'полимер-лекарственное средство' формулы I по п.1, включающий в себя (i) полимеризацию PEG-(мет)акрилатного мономера (формула II) и мономера (мет)акрилат-L (формула IIIb)
    Rs
    Е формула IIIb где R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3; R3 выбирают из -Н или -СН3; L представляет собой расщепляемый линкер и n представляет собой натуральное число между 1-200, с получением сополимера формулы IV
    где x представляет собой натуральное число между 1-100 и у представляет собой натуральное число между 1-100,
    Z выбирают из -О или -NH;
    А представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимериза- 18 038984 ции или его фрагментом, или А может отсутствовать;
    В представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В может отсутствовать; и затем (ii) проведение реакции между соединением формулы IV и по меньшей мере одним терапевтическим агентом (D) с получением конъюгата формулы I.
  11. 11. Способ получения конъюгата 'полимер-лекарственное средство' формулы I по п.1, включающий в себя (i) полимеризацию PEG-(мет)акрилатного мономера (формула II) и (мет)акрилатного мономера (формула IIIc) *2
    АД формула. IIIc где R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3; R3 выбирают из -Н или -СН3; R4 выбирают из карбонилактивирующих групп, таких как перфторфеноксигруппа, малеимид, карбонат, тиазолидон-2-тион, N-оксибензотриазол, имидазолил, орто/паранитрофеноксигруппа, пентахлорфеноксигруппа, N-гидроксисукцинимид, ацетаты, формиаты, 2,3,5-трихлорфенол, 8-гидроксихинолин, и -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 или -OR5, где R5 представляет собой насыщенный или ненасыщенный C1-C1oуглеводород, и n представляет собой натуральное число между 1-200, с получением сополимера формулы V
    формула. V где x представляет собой натуральное число между 1-100 и у представляет собой натуральное число между 1-100;
    Z выбирают из -О или -NH;
    А представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или А может отсутствовать;
    В представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В может отсутствовать; и затем (ii) проведение реакции между соединением формулы V и по меньшей мере одним типом терапевтического агента, прикрепленного к линкеру (L-D), с получением конъюгата формулы I.
  12. 12. Способ получения конъюгата 'полимер-лекарственное средство' формулы I по п.1, включающий в себя (i) полимеризацию PEG-(мет)акрилатного мономера (формула II) и (мет)акрилатного мономера (формула IIIc) «2
    Vo
    Ад формула IIIc где R1 и R2 независимо выбирают из Н или -СН3; R3 выбирают из -Н или -СН3 или -СН2СН3; R4 выбирают из карбонилактивирующих групп, таких как перфторфеноксигруппа, малеимид, карбонат, тиазолидон-2-тион, N-оксибензотриазол, имидазолил, орто/паранитрофеноксигруппа, пентахлорфеноксигруппа, N-гидроксисукцинимид, ацетаты, формиаты, 2,3,5-трихлорфенол, 8-гидроксихинолин, и -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, Cl, F, Br, H, -SH, -NH2, -NHR5 или -OR5, где R5 представляет собой насыщенный или ненасыщенный C1-С10-углеводород, и n представляет собой натуральное число между 1-200, с получением сополимера формулы V где х представляет собой натуральное число между 1-100 и y представляет собой натуральное число между 1-100,
    А представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или А может отсутствовать;
    В представляет собой концевую группу, которая необязательно является инициатором полимеризации или его фрагментом, или В может отсутствовать; и затем
    - 19 038984 (ii) проведение реакции между соединением формулы V и линкером (L), что дает сополимер формулы IV; и (iii) проведение реакции между соединением формулы IV и по меньшей мере одним типом терапевтического агента (D) с получением полимерного конъюгата формулы I.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество конъюгата ’полимерлекарственное средство’ формулы I по пп.1-8.
  14. 14. Применение конъюгата ’полимер-лекарственное средство’ формулы I по пп.1-8 в качестве лекарственного препарата для лечения и/или профилактики рака.
EA201990142A 2016-06-30 2017-06-15 Расщепляемые конъюгаты полимера и лекарственного средства EA038984B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1611405.0A GB2551979A (en) 2016-06-30 2016-06-30 Cleavable polymer drug conjugates
PCT/IB2017/053567 WO2018002761A1 (en) 2016-06-30 2017-06-15 Cleavable polymer drug conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990142A1 EA201990142A1 (ru) 2019-06-28
EA038984B1 true EA038984B1 (ru) 2021-11-18

Family

ID=56891421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990142A EA038984B1 (ru) 2016-06-30 2017-06-15 Расщепляемые конъюгаты полимера и лекарственного средства

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20190321479A1 (ru)
EP (2) EP3478323B1 (ru)
JP (1) JP6937329B2 (ru)
KR (2) KR102539137B1 (ru)
CN (1) CN109475637A (ru)
AU (1) AU2017286869B2 (ru)
CA (1) CA3029318A1 (ru)
DK (1) DK3478323T3 (ru)
EA (1) EA038984B1 (ru)
ES (1) ES2966774T3 (ru)
FI (1) FI3478323T3 (ru)
GB (1) GB2551979A (ru)
HR (1) HRP20231642T1 (ru)
HU (1) HUE064705T2 (ru)
IL (2) IL263965B2 (ru)
MX (2) MX2019000277A (ru)
PL (1) PL3478323T3 (ru)
PT (1) PT3478323T (ru)
WO (1) WO2018002761A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8765432B2 (en) 2009-12-18 2014-07-01 Oligasis, Llc Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates
GB2556055B (en) * 2016-11-16 2022-03-23 Rs Arastirma Egitim Danismanlik Ilac Sanayi Ticaret Ltd Sti Self-assembled diblock copolymers composed of pegmema and drug bearing polymeric segments
KR20200122294A (ko) * 2017-11-17 2020-10-27 쌩뜨레 나티오날 데 라 르세르쉬 생띠끄 (씨. 엔. 알. 에스) 중합체성 전구약물 및 이의 피하 및/또는 근육내 투여
CN108752507A (zh) * 2018-05-12 2018-11-06 辽宁大学 一种酶敏感和氧化还原敏感双重响应型共聚物及其制备方法和应用
KR20220072851A (ko) * 2019-09-26 2022-06-02 스타파마 피티와이 리미티드 치료용 덴드리머
CN112608364B (zh) * 2020-12-09 2023-08-29 四川瀛瑞医药科技有限公司 一种果胶-阿霉素轭合物及其中间体的制备方法
CN115010913B (zh) * 2022-06-17 2023-05-26 广东工业大学 一种pH/还原双重响应聚合物胶束及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007028347A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Zentiva, A.S. Method for the preparation of polymeric conjugates of doxorubicin with ph- controlled release of the drug
WO2010091650A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Zentiva, K.S. Polymeric conjugates of paclitaxel and docetaxel with ph-controlled releasing of the cancerostatic agent

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636889A1 (de) 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
WO1998056424A1 (en) 1997-06-12 1998-12-17 Ml Laboratories Plc Biologically active materials
CN101073668A (zh) 1999-04-28 2007-11-21 德克萨斯大学董事会 用于通过选择性抑制vegf来治疗癌症的组合物和方法
US20030215395A1 (en) 2002-05-14 2003-11-20 Lei Yu Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier
US8017141B2 (en) * 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
CA2739757C (en) * 2008-10-07 2016-07-05 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Hpma - docetaxel or gemcitabine conjugates and uses therefore
JP5749273B2 (ja) * 2009-10-13 2015-07-15 レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗がん剤送達のためのポリマー系
WO2012014003A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Corning Incorporated Pre-polymer preparations for cell culture coatings
WO2014152451A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 University Of Rochester Compositions and methods for controlled localized delivery of bone forming therapeutic agents
CN105168230B (zh) * 2015-09-02 2019-01-22 上海市普陀区中心医院 一种具有内涵体逃逸功能的肿瘤靶向前药及其纳米制剂和制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007028347A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Zentiva, A.S. Method for the preparation of polymeric conjugates of doxorubicin with ph- controlled release of the drug
WO2010091650A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Zentiva, K.S. Polymeric conjugates of paclitaxel and docetaxel with ph-controlled releasing of the cancerostatic agent

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREA SEEHUBER, DENNIS SCHMIDT, REINER DAHINT: "Poly(acrylic acid)–Poly(ethylene glycol) Layers on Positively Charged Surface Coatings: Molecular Structure, Protein Resistance, and Application to Single Protein Deposition", LANGMUIR, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 28, no. 23, 12 June 2012 (2012-06-12), pages 8700 - 8710, XP055098947, ISSN: 07437463, DOI: 10.1021/la2050652 *
ANDREAS KRIEG , CHRISTIAN PIETSCH , ANJA BAUMGAERTEL , MARTIN D. HAGER , C. REMZI BECER , ULRICH S. SCHUBERT: "Dual hydrophilic polymers based on (meth)acrylic acid and poly(ethylene glycol) - synthesis and water uptake behavior", POLYMER CHEMISTRY, vol. 1, 8 September 2010 (2010-09-08), pages 1669 - 1676, XP002774790, DOI: 10.1039/c0py00156b *
KOPECEK, J. KOPECKOVA, P. MINKO, T. LU, Z.-R.: "HPMA copolymer-anticancer drug conjugates: design, activity, and mechanism of action", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V., AMSTERDAM., NL, vol. 50, no. 1, 3 July 2000 (2000-07-03), NL , pages 61 - 81, XP004257180, ISSN: 0939-6411, DOI: 10.1016/S0939-6411(00)00075-8 *
KUSCH P. ET AL.: "Characterization of copolymers of methacrylic acid with poly(ethylene glycol) methyl ether methacrylate macromonomers by analytical pyrolysis-gas chromatography/mass spectrometry (Py-GC/MS)", JOURNAL OF ANALYTICAL AND APPLIED PYROLYSIS, vol. 113, 10 March 2015 (2015-03-10), pages 412 - 418, XP002774788, DOI: 10.1016/j.jaap.2015.03.003 *
SCHMOLKE H.: "Poly(acrylic acid)-graft-poly(ethylene glycol) preparation and adsorption on polyelectrolyte multilayers (PEMs) for custom-made antiadhesive surfaces", PHYSICA STATUS SOLIDI A, vol. 208, no. 6, 11 May 2011 (2011-05-11), pages 1290 - 1300, XP002774789, DOI: 10.1002/pssa.201100002 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102539137B1 (ko) 2023-06-01
JP2019527209A (ja) 2019-09-26
EP3478323A1 (en) 2019-05-08
JP6937329B2 (ja) 2021-09-22
BR112019000029A2 (pt) 2019-04-24
IL263965A (en) 2019-01-31
US20190321479A1 (en) 2019-10-24
MX2024000877A (es) 2024-02-09
CA3029318A1 (en) 2018-01-04
DK3478323T3 (da) 2024-01-02
IL302564A (en) 2023-07-01
AU2017286869A8 (en) 2019-02-14
EP4260874A1 (en) 2023-10-18
GB2551979A (en) 2018-01-10
AU2017286869A1 (en) 2019-02-07
KR20190022718A (ko) 2019-03-06
KR20230035709A (ko) 2023-03-14
GB201611405D0 (en) 2016-08-17
CN109475637A (zh) 2019-03-15
WO2018002761A1 (en) 2018-01-04
FI3478323T3 (fi) 2023-12-20
HUE064705T2 (hu) 2024-04-28
HRP20231642T1 (hr) 2024-03-15
PL3478323T3 (pl) 2024-03-04
PT3478323T (pt) 2024-01-02
EP3478323B1 (en) 2023-09-27
EA201990142A1 (ru) 2019-06-28
MX2019000277A (es) 2019-05-27
ES2966774T3 (es) 2024-04-24
IL263965B1 (en) 2023-06-01
AU2017286869B2 (en) 2022-05-05
IL263965B2 (en) 2023-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017286869B2 (en) Cleavable polymer drug conjugates
JP6013424B2 (ja) Ｈｐｍａ−ドセタキセルコンジュゲートおよびその使用
JP7467548B2 (ja) Ｐｅｇｍｅｍａ及び薬物担持ポリマーセグメントから構成される自己集合化ジブロックコポリマー
BR122024016269A2 (pt) Conjugado polímero-fármaco, métodos para preparar o mesmo, composição farmacêutica que compreende o dito conjugado, bem como uso do mesmo para tratamento e/ou profilaxia de câncer
BR112019000029B1 (pt) Conjugado polímero-fármaco, métodos para preparar o mesmo, composição farmacêutica que compreende o dito conjugado, bem como o uso do mesmo para o tratamento e/ou a profilaxia de câncer
EA044119B1 (ru) Претерпевшие самосборку диблок-сополимеры, состоящие из pegmema и несущих лекарственное средство полимерных сегментов