EA037569B1 - Соли монобактамного антибиотика и их применение - Google Patents
Соли монобактамного антибиотика и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA037569B1 EA037569B1 EA201890771A EA201890771A EA037569B1 EA 037569 B1 EA037569 B1 EA 037569B1 EA 201890771 A EA201890771 A EA 201890771A EA 201890771 A EA201890771 A EA 201890771A EA 037569 B1 EA037569 B1 EA 037569B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino
- compound
- oxo
- gram
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 21
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical class O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 title description 6
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 title description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- -1 (L) -arginine 1 - (((Z) - (1- (2-aminothiazol-4-yl) -2-oxo-2 - (((3S, 4R) -2-oxo-4- ((2oxooxazolidin-3-yl) methyl) -1-sulfoazetidin-3-yl) amino) ethylidene) amino) oxy) cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- FWTGYTRQUBRVDW-NRABZWKMSA-N NC=1SC=C(N1)/C(/C(N[C@@H]1C(N([C@@H]1CN1C(OCC1)=O)S(=O)(=O)O)=O)=O)=N/OC1(CC1)C(=O)O Chemical compound NC=1SC=C(N1)/C(/C(N[C@@H]1C(N([C@@H]1CN1C(OCC1)=O)S(=O)(=O)O)=O)=O)=N/OC1(CC1)C(=O)O FWTGYTRQUBRVDW-NRABZWKMSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000662028 Homo sapiens Ubiquitin-associated domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 9
- 102100037937 Ubiquitin-associated domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 101150019395 pspB gene Proteins 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 101000740455 Klebsiella pneumoniae Metallo-beta-lactamase type 2 Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTNBNZXICXLCTP-CTNGQTDRSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@H]1[C@H](N(C1=O)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)CNCCO)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@H]1[C@H](N(C1=O)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)CNCCO)=O YTNBNZXICXLCTP-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- QRFSHMWRYWFHFE-UHNVWZDZSA-N N[C@H]1[C@H](NC1=O)CN1C(OCC1)=O Chemical compound N[C@H]1[C@H](NC1=O)CN1C(OCC1)=O QRFSHMWRYWFHFE-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- 239000004285 Potassium sulphite Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004294 calcium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DYBXUOYGFGAQHU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1(CC1)ON=C(/C(=O)O)C=1N=C(SC1)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1(CC1)ON=C(/C(=O)O)C=1N=C(SC1)NC(=O)OC(C)(C)C DYBXUOYGFGAQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWTZTIQFVQJEEY-CTNGQTDRSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@@H]1C(N([C@@H]1CN1C(OCC1)=O)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(N[C@@H]1C(N([C@@H]1CN1C(OCC1)=O)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)=O)=O CWTZTIQFVQJEEY-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- AVLJJYQKFCETIX-NQIIRXRSSA-N COC1=CC(OC)=C(CN([C@@](CC2=CC=CC=C2)(CO)[C@@H]2OC(N)=O)C2=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC(OC)=C(CN([C@@](CC2=CC=CC=C2)(CO)[C@@H]2OC(N)=O)C2=O)C=C1 AVLJJYQKFCETIX-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- DXBDZEMWBVYYRJ-QUCCMNQESA-N COc1ccc(CN2[C@H](COS(C)(=O)=O)[C@H](NC(=O)OCc3ccccc3)C2=O)c(OC)c1 Chemical compound COc1ccc(CN2[C@H](COS(C)(=O)=O)[C@H](NC(=O)OCc3ccccc3)C2=O)c(OC)c1 DXBDZEMWBVYYRJ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- 101100026178 Caenorhabditis elegans egl-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 1
- 108010046276 FLP recombinase Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002567 K2S2O8 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 101150026476 PAO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- KHUNFTAJVUPPCY-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCC1 KHUNFTAJVUPPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 101150049515 bla gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000662 carumonam Drugs 0.000 description 1
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041007 third-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к динатриевой и к двойной соли (L)-аргинина 1-(((Z)-(1-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксо-2-(((3S,4R)-2-оксо-4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-1-сульфоазетидин-3-ил)амино)этилиден)амино)окси)циклопропанкарбоновой кислоты (обозначаемой в настоящем документе как соединение X), а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти вещества, и их применению для лечения инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к динатриевой и к двойной соли (L)-apruHUHa 1-(((Z)-(1-(2аминотиαзол-4-ил)-2-оксо-2-(((3S,4R)-2-оксо-4-((2-оксооксαзолидин-3-ил)метил)-1-сульфоαзетuдин-3ил)амино)этилиден)амино)окси)циклопропанкарбоновой кислоты, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти вещества, и их применению в терапии.
Предшествующий уровень техники
В течение последних нескольких десятилетий частота устойчивости к противомикробным препаратам и ее ассоциация с тяжелыми инфекционными заболеваниями увеличивались с пугающими скоростями. Особенно огорчает возрастающая распространенность устойчивости у нозокомиальных патогенных микроорганизмов. Из более чем 2 млн случаев нозокомиальной (полученной в медицинском учреждении) инфекции, происходящих каждый год в Соединенных Штатах Америки, от 50 до 60% вызваны устойчивыми к противомикробным препаратам штаммами бактерий. Высокая степень устойчивости к широкоиспользуемым противобактериальным средствам увеличивает заболеваемость, смертность и затраты, связанные с нозокомиальными инфекциями. Полагают, что в Соединенных Штатах Америки нозокомиальные инфекции способствуют или являются причиной более 77000 смертельных исходов в год, а ежегодные затраты составляют приблизительно от 5 до 10 миллиардов долларов.
Значимые причины устойчивости грамотрицательных бактерий включают β-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL), сериновые карбапенемазы (KPC) и металло-β-лактамазы (например, NDM-1) у Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Proteus mirabilis, высокоуровневую обусловленную βлактамазой (AmpC) устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения у видов Enterobacter и Citrobacter freundii и гены множественной лекарственной устойчивости, выявленные у Pseudomonas, Acinetobacter и Stenotrophomonas. Проблема противобактериальной устойчивости осложняется существованием бактериальных штаммов, устойчивых к нескольким противобактериальным препаратам. Например, Klebsiella pneumonia, несущая ген металло-β-лактамазы NDM-1, на той же плазмиде, которая несет NDM-1, часто несет дополнительные сериновые β-лактамазы.
Таким образом, существует необходимость в новых противобактериальных соединениях, в частности в противобактериальных соединениях, которые эффективны против существующих устойчивых к лекарственным средствам микроорганизмов или менее предрасположены к развитию новой бактериальной устойчивости. По настоящему изобретению предоставлены твердые формы таких соединений, которые особенно хорошо подходят для промышленного производства вследствие их пригодности к обработке в подходящих для производства рабочих условиях.
В неопубликованной патентной заявке номер PCT/US 2015/022011 описаны определенные монобактамные антибиотики. В этой заявке одним из соединений, которое демонстрирует высокую активность против грамотрицательных бактерий, включая штаммы, которые демонстрируют устойчивость к другим монобактамам, является 1-(((Z)-(1-(2-аминотиαзол-4-ил)-2-оксо-2-(((3S,4R)-2-оксо-4-((2оксооксазолидин-3-ил)метил)-1-сульфоазетидин-3-ил)амино)этилиден)амино)окси)циклопропанкарбоновая кислота, которое в настоящем документе обозначают как соединение X
Для производства фармацевтических соединений и их составов важно, чтобы активное соединение находилось в форме, с которой можно подходящим образом обращаться и которую можно подходящим образом обрабатывать с получением рентабельного, надежного и воспроизводимого производственного процесса. Соединение X и многие из его солей являются твердыми при комнатной температуре, и их можно получать в различных твердых формах в зависимости от условий, используемых для получения, очистки или кристаллизации вещества. Существование нескольких твердых форм, часто обозначаемых как полиморфные формы, хорошо известно для твердых фармацевтических соединений, и химическая и физическая стабильность таких соединений, а также их пригодность к обработке часто зависит от того, какую твердую форму используют. Таким образом, выбор конкретной твердой формы активного лекарственного вещества (например, формы соли, гидратированной или сольватированной формы или полиморфной формы) при разработке надежного и воспроизводимого способа получения и при хранении, обработке и распространении безопасной и эффективной формы лекарственного вещества часто является
- 1 037569 очень важным.
В основном выявлено, что существуют преимущества при производстве конкретной твердой формы фармацевтического ингредиента, и они описаны в Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich). Способы производства твердых форм также описаны в Practical Process Research and Development, Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego) и Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry, Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH).
Авторы настоящего изобретения выявили определенные соли соединения X, которые особенно пригодны для использования при производстве, хранении или введении соединения X, как описано в настоящем документе.
Для лекарственного продукта важно, чтобы он был достаточно стабилен, чтобы избежать значительного разрушения при транспортировке и хранении в коммерчески приемлемых условиях. Авторы изобретения выявили, что соединение X в растворе для максимальной стабильности во влажных условиях предпочтительно использовать и хранить при рН от 4 до 6, предпочтительно от 4,0 до 5,5. Оптимальная стабильность раствора достигается при рН приблизительно от 4,0 до 5,5.
Таким образом, изобретение относится к двойной соли (к)-аргинина 1-(((Z)-(1-(2-aминотиaзол-4ил)-2-оксо-2-(((3S,4R)-2-оксо-4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-1-сульфоазетидин-3-ил)амино)этилиден)амино)окси)циклопропанкарбоновой кислоты.
В другом варианте изобретение относится к динатриевой соли 1-(((Z)-(1-(2-аминотиазол-4-ил)-2оксо-2-(((3S,4R)-2-оксо-4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-1-сульфоазетидин-3-ил)амино)этилиден) амино)окси)циклопропанкарбоновой кислоты.
В ещё одном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекции грамотрицательных бактерий, содержащей любую из предложенных выше солей и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В ещё одном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфекции грамотрицательных бактерий, содержащей предложенную выше соль аргинина, где композиция дополнительно содержит водный фармацевтически приемлемый носитель и находится при рН приблизительно 5,0.
Ещё одним объектом изобретения является применение предложенных выше солей для лечения инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями.
Ещё одним объектом изобретения является применение предложенных выше солей в производстве лекарственного средства для лечения инфекции грамотрицательных бактерий.
Ещё одним объектом изобретения является способ лечения инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества любого из предложенных выше соединений или предложенной фармацевтической композиции.
В контексте настоящего изобретения указания в настоящем документе на лечения, включают указания на приводящее к выздоровлению паллиативное и профилактическое лечение, если конкретно не указано противоположное. Термины терапия, терапевтический и терапевтически следует трактовать подобным образом.
Как правило, предложенные соединения вводят посредством инъекции или инфузии. Предложенные соединения можно растворять в подходящем количестве воды или водного раствора, такого как раствор декстрозы или солевой раствор, например изотонический раствор декстрозы или соли. Необязательно сформулированная композиция также может включать модификатор рН, такой как гидроксид натрия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, карбонат калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, меглумин, TRIS или аминокислота (например, лизин, гистидин или аргинин) в количестве, достаточном для обеспечения требуемого рН, такого как рН от 4 до 6. Хотя аминокислоты, используемые в примерах, представляли собой ф)-аминокислоты, вместо них можно использовать (D)аминокислоты или рацемические смеси.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение X в растворе, как правило, доводят до рН от 4,5 до 5,5, часто или приблизительно при рН 5, например, от рН 4,8 до 5,2.
Предложенные соединения можно формулировать с модификатором рН в водном растворе и затем лиофилизировать в твердую форму для хранения и распространения. Для введения можно восстанавливать лиофилизированный лекарственный продукт, добавляя водный носитель, как правило, стерильный водный носитель, такой как вода или изотонический раствор декстрозы или соли или другой в/в раствор, такой как раствор Рингера, лактат Рингера или раствор Хартмана. В одном из вариантов осуществления получают раствор соединения X и аргинина (два эквивалента), и рН доводят до рН от 4,8 до 5,2 с использованием, например, гидроксида натрия или соляной кислоты по мере необходимости. Затем раствор лиофилизируют до белого или желтоватого твердого вещества, которое стабильно при хранении и которое можно легко восстанавливать подходящим стерильным водным раствором для внутривенного введения.
В другом варианте осуществления получают раствор соединения X, сахарозы и аргинина (два экви- 2 037569 валента) в воде, подходящей для инъекции, и рН доводят до рН от 4,8 до 5,2 с использованием, например, гидроксида натрия или соляной кислоты по мере необходимости. Затем раствор лиофилизируют до белого или желтоватого твердого вещества, которое стабильно при хранении и которое можно легко восстанавливать подходящим стерильным водным раствором для внутривенного введения.
Соли по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Как правило, их вводят в виде состава в ассоциации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин эксципиент используют в настоящем документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения(ий) по изобретению, который может придавать составам функциональные (т.е. контроль скорости высвобождения лекарственного средства) и/или нефункциональные (т.е. технологическая добавка или разбавитель) характеристики. Выбор эксципиента в большой степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, действие эксципиента на растворимость и стабильность и характер лекарственной формы. Фармацевтические композиции также могут содержать носитель, который, по существу, представляет собой инертный материал, часто жидкость, используемый для растворения активного ингредиента(ов). Подходящие носители известны в данной области и включают, например, стерильную воду и стерильные растворы солей или декстрозы.
Фармацевтические композиции, содержащие предложенные соли, подходящие для доставки твердых форм соединения X, и способы их получения очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Как правило, для введения пациентам-людям общая суточная доза соли или кристаллической формы находится в диапазоне от 1000 до 10000 мг, или от 2000 до 8000 мг, или от 3000 до 8000 мг, или от 4000 до 6000 мг в зависимости от состояния индивидуума и таких параметров, как масса тела, возраст и пол индивидуума. Общую суточную дозу можно вводить в однократной дозе или ее можно делить на две или более доз, и она по решению врача может находится вне типичного диапазона, приводимого в настоящем документе. Как правило, суточную дозу доставляют посредством внутривенной инъекции или инфузии, и ее можно вводить в одной, двух, трех или четыре дозах, которые суммарно обеспечивают требуемую общую суточную дозу. Инфузия может быть быстрой, или ее можно проводить в течение периода продолжительностью приблизительно от 15 мин до 4 ч, как правило, в течение периода продолжительностью 1-3 ч. Типичная схема дозирования предусматривает три или четыре инфузии ежедневно, где каждая длится 0,25-2 ч или 0,25-3 ч с доставкой от 1 до 2 или от 1 до 2,5 г соединения X на дозу, а типичная общая суточная доза составляет 3-8 г. Например, по схеме дозирования можно доставлять 2 г соединения X на инфузию с тремя часовыми инфузиями в сутки. Альтернативно можно использовать одну инфузию 2-6 г или 3-5 г в течение 1, или 1,5, или 2, или 2,5, или 3 ч. Приведенные выше дозы основаны на среднем индивидууме-человеке с массой приблизительно от 60 до 70 кг, и их можно соответствующим образом масштабировать для других индивидуумов. Лечащий врач может легко определить дозы для индивидуумов, масса которых находится вне этого диапазона, например грудного ребенка и пожилого человека.
Общие экспериментальные характеристики.
Все исходные вещества, составляющие блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединения по настоящему изобретению, являются коммерчески доступными, или их можно получать способами органического синтеза, известными специалисту в данной области (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
Общие условия.
Масс-спектры получали на системах LC-MS, SFC-MS или GC-MS с использованием способов ионизации электрораспылением, химического способа и способа электронного удара на ряде устройств со следующими конфигурациями: система СЭЖХ Waters ACQUITY и оборудованная системой ZQ 2000 или SQD MS, где (М+1) относится к протонированному молекулярному иону химической молекулы, (М+) относится к непротонированному четвертичному аммонийному катиону, (M+Na) относится к иону с присоединенным натрием и (М-1) относится к депротонированному молекулярному иону химической молекулы.
Спектры ЯМР получали на спектрометрах ЯМР Bruker AVANCE 500 MHz или Varian 400 MHz с использованием ICON-ЯМР, под контролем программы TopSpin. Спектры определяли при 298 K, если не указано иначе, и соотносили с резонансом растворителя.
Оборудование.
Способы MS: с использованием систем ВЭЖХ Agilent 1100 с масс-спектрометром Agilent 6110.
Способ 2m_acidic:
колонка Kinetex C18 50x2,1 мм, 2,6 мкм, температура колонки 50°C, элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% TFA, скорость потока 1,2 мл/мин,
- 3 037569 градиент от 2 до 88% В в течение 1,30 мин, 0,15 мин 95% В.
Способ 2m_acidic_polar:
Колонка Kinetex C18 50x2,1 мм, 2,6 мкм, температура колонки 50°C, элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% TFA, скорость потока 1,2 мл/мин, градиент от 1 до 30% В в течение 1,30 мин, 0,15 мин 98% В.
Получение соединения X.
Промежуточное соединение A: ((2S,3S)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-(2,4-диметоксибензил)4-оксоазетидин-2-ил)метилметансульфонат
К раствору бензил-((2S,3S)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(гидроксиметил)-4-оксоазетидин-3ил)карбамата (5,37 г, 13,41 ммоль) и TEA (3,72 мл, 26,8 ммоль) в DCM при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (MsCl) (1,15 мл, 14,75 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 1 ч смесь разбавляли водой/DCM и разделяли слои. Водный слой экстрагировали DCM (2x) и объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенный остаток растворяли в толуоле и концентрировали (2x), получая указанное в заголовке соединение в виде почти белого твердого вещества. В таком виде его использовали в последующих реакциях. LCMS: Rt=0,86 мин, масса/заряд=479,2 (М+1) способ 2m_acidic.
Исходное вещество для этого этапа можно получать с использованием приводимых ниже подходов или определенной комбинации этапов на основе этих подходов. В первом подходе защищенный хиральный альдегид конденсируют с 2,4-диметоксибензиламином с получением хирального имина.
Хиральный альдегид известен, и его можно получать из лимонной кислоты
Хиральный имин можно подвергать реакции с защищенными формами глицина, такими как эти
- 4 037569
Требуемый смешанный ангидрид для второго варианта можно получать из защищенного CBZ глицина и изопропилхлорформиата в дихлорметане. (DMB относится к 2,4-диметоксибензильной группе). Затем диоксолан этого защищенного промежуточного соединения гидролизуют в умеренных кислых условиях и окисляют до альдегида, который затем можно легко восстанавливать, например, борогидридом натрия с получением двузащищенного первичного спирта, как представлено.
Первичный спирт этого промежуточного соединения можно преобразовывать в уходящую группу, например, обрабатывая йодом и трифенилфосфином, с получением первичного йодида, или обрабатывая основанием и сульфонилхлоридом, с получением, например, мезилата или тозилата. Это активированное промежуточное соединение легко реагирует с гидроксиэтиламином, как приведено на этапе 1 ниже.
Промежуточное соединение В: 3-(((2R,3S)-3-амино-4-оксоазетидин-2-ил)метил)оксазолидин-2-он
Этап 1. Бензил-((2R,3S)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-4-оксоазетидин-3 -ил)карбамат.
К раствору ((2S,3S)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-оксоазетидин-2ил)метилметансульфоната (6,43 г, 13,4 ммоль) в ацетонитриле (44,8 мл) добавляли этаноламин (8,13 мл, 134 ммоль) с последующим DIEA (7,0 мл, 40 ммоль). Раствор нагревали до 80°C в течение 20 ч, после чего его охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,47 г, 75%) в виде белого твердого вещества. LCMS: Rt=0,60 мин, масса/заряд=444,2 (М+1).
Этап 2. Бензил-((3S,4R)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)азетидин-3 -ил)карбамат.
К раствору бензил-((2R,3 S)-1 -(2,4-диметоксибензил)-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-4оксоазетидин-3-ил)карбамата (4,47 г, 10,08 ммоль) в хлороформе (50 мл) добавляли карбонилдиимидазол (CDI) (4,90 г, 30,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакци- 5 037569 онную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (MeOH-DCM, 0-5%) с получением указанного в заголовке соединения (3,84 г, 81%) в виде белой пены. LCMS: Rt=0,76 мин, масса/заряд=470,1 (М+1).
Этап 3. Бензил-((3S,4R)-2-оксо-4-((2-оксооксαзолидин-3-ил)метил)αзетидин-3-ил)карбамат.
Получали аналогично получению в Mastalerz et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1190 с использованием бензил-((3S,4R)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-4-((2-оксооксαзолидин-3-ил)метил)азетидин-3-ил)карбамата (3,84 г, 8,18 ммоль), K2S2O8 (3,10 г, 11,5 ммоль) и K2HPO4 (1,852 г, 10,6 ммоль) в ACN:вода (2:1, 136 мл) и нагревая в течение 40 мин при 90°C. Добавляли еще K2S2O8 (663 г, 2,45 ммоль) и K2HPO4 (370 мг, 2,13 ммоль) и смесь нагревали в течение дополнительных 3 ч. Добавляли еще K2S2O8 (332 мг, 1,23 ммоль) и K2HPO4 (185 мг, 1,06 ммоль) и ее нагревали в течение дополнительных 2 ч, после чего ее концентрировали при пониженном давлении, удаляя большинство ACN. Смесь разбавляли насыщенным солевым раствором/EtOAc и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (3х) и объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Неочищенный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (EtOAc-гептан, 0-100% затем MeOH-DCM, 10%) с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г, 62%) в виде бежевой пены. LCMS: Rt=0,51 мин, масса/заряд=320,0 (М+1) Способ 2m_acidic.
Этап 4. 3-(((2R,3S)-3-амино-4-оксоазетидин-2-ил)метил)оксазолидин-2-он.
Получали по Malmstrom et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 5293 с использованием бензил((3S,4R)-2-оксо-4-((2-оксооксαзолидин-3-ил)метил)αзетидин-3-ил)карбамата (96 мг, 0,30 ммоль) и Pd/C 10% Degussa типа 101 (10%, 64 мг) и водорода в EtOH:MeOH (4:1, 1,5 мл) в течение 1 ч. Неочищенный остаток в таком виде использовали на следующем этапе. LCMS: Rt=0,11 мин, масса/заряд=186,0 (М+1). Способ 2m_acidic.
Соединение Х. 1-(((Z)-(1-(2-аминотиαзол-4-ил)-2-оксо-2-(((3S,4R)-2-оксо-4-((2-оксооксαзолидин-3ил)метил)-1-сульфоазетидин-3-ил)амино)этилиден)амино)окси)циклопропанкарбоновая кислота.
Этап 1. Бензгидрил-1-(((Z)-(1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)тиазол-4-ил)-2-оксо-2-(((3S,4R)-2оксо-4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)этилиден)амино)окси)циклопропанкарбоксилат.
К раствору (Z)-2-(( 1 -((бензгидрилокси)карбонил)циклопропокси)имино)-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)тиазол-4-ил)уксусной кислоты (854 мг, 1,59 ммоль), полученному по опубликованной патентной заявке US 2011/0190254, промежуточному соединению В (324 мг, 1,75 ммоль) и HATU (785 мг, 2,07 ммоль) в DMF (7,9 мл) добавляли DIPEA (832 мкл, 4,77 ммоль). Через 1 ч перемешивания смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. В водный слой добавляли насыщенный солевой раствор и его дополнительно экстрагировали этилацетатом (EtOAc) (3х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH-DCM) с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г, 97%) в виде бежевой пены. LCMS: Rt=0,97 мин, масса/заряд=705,3 (М+1). Способ 2m_acidic.
Вместо HATU можно использовать ряд других связывающих реагентов, таких как любой из типичных карбодиимидов или CDMT (2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин) и N-метилморфолин с формированием амидной связи, получаемой на этапе 1.
Этап 2. (3S,4R)-3-((Z)-2-((1-((бензгидрилокси)карбонил)циклопропокси)имино)-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)тиазол-4-ил)ацетамидо)-2-оксо-4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)азетидин-1-сульфоновая кислота.
Бензгидрил-1-(((Z)-(1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)тиαзол-4-ил)-2-оксо-2-(((3S,4R)-2-оксо-4((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)азетидин-3-ил)амино)этилиден)амино)окси)циклопропанкарбоксилат (1,00 г, 1,42 ммоль) в DMF (7,0 мл) при 0°C обрабатывали SO3-DMF (448 мг, 2,84 ммоль). Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре раствор выливали в ледяной насыщенный солевой раствор и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (условно количественно) в виде белого твердого вещества. LCMS: Rt=0,90 мин, масса/заряд=785,2 (М+1). Способ 2m_acidic.
Этап 3. 1-(((Z)-(1-(2-аминотиαзол-4-ил)-2-оксо-2-(((3S,4R)-2-оксо-4-((2-оксооксαзолидин-3ил)метил)-1-сульфоазетидин-3-ил)амино)этилиден)амино)окси)циклопропанкарбоновая кислота.
К раствору (3S,4R)-3-((Z)-2-((1-((бензгидрилокси)карбонил)циклопропокси)имино)-2-(2-((третбутоксикарбонил)амино)тиазол-4-ил)ацетамидо)-2-оксо-4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)азетидин-1- 6 037569 сульфоновой кислоты (1,10 г, 1,40 ммоль) в DCM (1,5 мл) при 0°C добавляли TFA (5,39 мл, 70,0 ммоль) и после 10 мин ледяную баню удаляли. Через 1 ч при комнатной температуре добавляли дополнительный TFA (3,24 мл, 42,0 ммоль) и раствор разбавляли DCM и после дополнительных 30 мин концентрировали при пониженном давлении. Необязательно для реакции с TFA можно добавлять анизол для помощи в уменьшении образования побочного продукта, что может увеличить выход требуемого продукта на этом этапе. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (XSelect CSH, 30x100 мм, 5 мкм, колонка С18; ACN-вода с модификатором 0,1% муравьиной кислотой, 60 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 23%) в виде белого порошка. LCMS: Rt=0,30 мин, масса/заряд=518,9 (М+1). Способ 2m_acidic;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 9,27 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,23 (дд, J=9,1, 5,7 Гц, 1Н), 4,124,23 (м, 3H), 3,72-3,62 (м, предположительно 2Н; замаскированный водой), 3,61-3,52 (м, предположительно 1Н; замаскированный водой), 3,26 (дд, J=14,5, 5,9 Гц, 1Н), 1,36 (с, 4Н).
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,23 (с, 1Н), 5,48 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 4,71-4,65 (м, 1Н), 4,44 (т, J=8,2 Гц, 2Н), 3,89-3,73 (м, 3H), 3,54 (дд, J=14,9, 4,9 Гц, 1Н), 1,65-1,56 (м, 2Н), 1,56-1,46 (м, 2Н).
Продукт этого процесса является аморфным. Соединение X в дополнение к растворителям, описанным ниже, можно кристаллизовать из ацетона, этанола, цитратного буфера при рН 3 (50 мМ) или ацетатного буфера при рН 4,5 (50 мМ).
Фармацевтические композиции соединения X.
Соединение X (500 мг) и L-аргинин (332,5 мг) комбинируют во флаконе. Добавляют сахарозу (кристаллическую, не содержащую пирогенов сахарозу: 1000 мг) вместе с водой, подходящей для инъекции (8,00 мл). Если необходимо, рН раствора доводят с использованием 1,0Н HCl или 1,0Н NaOH с получением рН 5,0±0,5, предпочтительно рН 5,0±0,2. Это приводит к получению раствора, содержащего приблизительно 62,5 мг/мл соединения X в виде аргининовой соли. Если необходимо, этот раствор можно фильтровать и можно лиофилизировать с получением белого или почти белого твердого вещества (лиофилизата). Лиофилизированное твердое вещество можно восстанавливать стерильной водой или фармацевтически приемлемым водным носителем, таким как изотонический солевой раствор или декстроза с получением раствора, подходящего для внутривенного введения. Лиофилизат следует хранить в контейнере, который исключает воздействие света, для защиты лиофилизата от фотодеструкции. Этот процесс можно проводить в увеличенном или уменьшенном масштабе с получением единиц дозирования для хранения и распространения, или большого количества вещества, которое можно дополнительно обрабатывать, как требуется. Для проведения в увеличенном масштабе важен контроль температуры: соединение X в растворе перед добавлением аргинина или другого основания следует поддерживать при температуре ниже 10°C, предпочтительно от 0 до 8°C и более предпочтительно от 2 до 8°C, так как соединение подвержено гидролитическому разрушению в воде в отсутствие основания или вне диапазона рН 4-6.
В одном из вариантов осуществления смесь по приводимому выше примеру получают, как описано, с использованием тригидрата (формы 5) соединения X в количестве, которое составляет приблизительно 500 мг безводного соединения X и лиофилизируют во флакон, которые затем герметизируют для хранения и распространения предпочтительно с использованием пробки из бутилрезины (например, пробки D777), где лиофилизат в каждом флаконе содержит приблизительно 500 мг соединения X. Флаконы с лиофилизатом до использования хранят при комнатной температуре или ниже.
Альтернативный состав, подходящий для в/в инъекции, содержит соединение X (100 мг) и 0,5Н бикарбонат натрия (0,75 мл) и, если необходимо, регулятор рН (1Н NaOH или 1Н HCl по мере необходимости) с доведением рН приблизительно до 5,5 (от рН 5 до рН 6) с определенным количеством воды для инъекций, достаточным для получения конечной концентрации 100 мг/мл.
Стабильность соединения X.
Соединение X является стабильным в твердой форме, но соли соединения X в растворе являются более стабильными, чем форма свободной кислоты; таким образом, важно определить подходящие фармацевтически приемлемые соли для использования для введения. Соли соединения X получали, добавляя основание (1,0 или 2,0 экв.) к соединению X в воде и лиофилизируя раствор. Полученные, таким образом, твердые вещества по данным XRPD являются аморфными. Таким образом, формирование солей соединения X пытались проводить с использованием гидроксида натрия, (Ь)-лизина, (Ь)-аргинина, гидроксида кальция, меглумина и гидроксида магния. Выявлено, что натриевые соли и аргининовые соли являются особенно стабильными и, таким образом, желательными в качестве форм для введения в водных средах, как правило, используемых для внутривенных инъекций и инфузий.
Образцы динатриевой соли и двойной соли (Ь)-аргинина в виде твердых веществ подвергали тестам стабильности при 25 и 40°C. Исходно образец натриевой соли по данным ВЭЖХ являлся на 97,2% чистым, и через 6 недель при 25°C он все еще был на 96,2% чистым.
То же вещество, хранимое при 40°C, через 3 недели было на 94,8% чистым и через 6 недель на 93,6% чистым. Значимые примеси, которые появляются или увеличиваются в количестве при исследовании, выявляют с относительным временем удержания (RRT) 0,34 и 1,11 (с соединением X, определенным как RRT=1).
- 7 037569
Исходно аргининовая соль по данным ВЭЖХ была на 97,3% чистой, и через 6 недель при 25°C была чистой на 96,3%. При 40°C ее чистота падала до 95,1% через 3 недели и до 94,2% через 6 недель. Значимые примеси, которые появляются или увеличиваются в количестве в течение этого исследования, выявляют с относительным временем удержания (RRT) 1,09, 1,11 и 1,13 (с соединением X, определенным как RRT=1).
Условия ВЭЖХ для исследований стабильности:
система Agilent 1290 с УФ-детектором при 260 нм, колонка Acquity HSS T3, с ID 100 ммх2,1 мм; размер частиц 1,8 мкм (поставляемая Waters), температура колонки: 40°C, подвижные фазы
А: 0,05% TFA в воде,
В: 0,05% TFA в метаноле, скорость потока: 0,45 мл/мин, градиент (отношение А/В): 97:3 в течение 8 мин; 75:25 в течение 3 мин; 0:100 в течение 1 мин.
Также выявлено, что соединение X подвержено фотохимическому разрушению; таким образом, соединение X для наилучшего срока хранения следует хранить в темных или непрозрачных контейнерах. В одном из вариантов осуществления изобретения соединение X упаковывают в контейнере, который в значительной степени уменьшает воздействие света, предпочтительно в атмосфере при относительной влажности 25-50% и более предпочтительно при относительной влажности 30-40% или 30-45%.
Биологическая активность
Скрининг и культуры бактерий.
Бактериальные изоляты культивировали из замороженных при -70°C хранимых культур посредством двух последовательных пересевов ночных культур при 35°C в воздухе окружающей среды на 5% кровяном агаре (Remel, Lenexa, Kans.). Контроль качества и P. aeruginosa АТСС 27853) получали в American Type Culture Collection (АТСС; Rockville, Md.), а РАО1 получали у Dr. K. Poole.
Конструирование изогенных штаммов Escherichia coli штаммов NB27273-CDY0026 (исходный), NB27273-CDY0033 (KPC2) и NB27273-CDY0030 (SHV12).
Штамм NB27273 (BW25113 pspB::Kmr) получали из коллекции вставок траспозонов Keio. Штамм содержал ген pspB, замененный маркером устойчивости к канамицину (BW25113 pspB::Kmr). Этот штамм избавляли от транспозона pspB посредством рекомбиназы FLP по опубликованной методологии. Полученный штамм, BW25113 pspB, использовали в качестве хозяина для мультикопийных векторов, экспрессирующих ключевые β-лактамазы. Мультикопийные плазмиды, обуславливающие конститутивную экспрессию β-лактамаз, получали следующим образом: синтетические, гены с оптимизированными кодонами, кодирующие β-лактамазы KPC2 и SHV12 were E. coli получали посредством DNA2.0 (Palo Alto, CA). Каждый из синтетических фрагментов конструировали так, чтобы он содержал участки рестрикции NotI и NcoI на своих концах, обеспечивая лигирование в расщепленное NotI/NcoI производное рЕТ28а(+) для экспрессии белка. Вставки в эти векторы служили матричной ДНК для амплификации посредством ПЦР гена, кодирующего KPC2 и SHV12, с использованием пар праймеров
Е225 (tcgcCTCGAGgcgactgcgctgacgaatttgg) (SEQ ID NO: 1),
Е202 (aatcGAATTCttactgaccattaacgcccaagc) (SEQ ID NO: 2),
E227 (tcgcCTCGAGgcgagcccgcaaccgctgga) (SEQ ID NO: 3) и
Е204 (aatcGAATTCttaacgctgccagtgctcaatc) (SEQ ID NO: 4) соответственно.
Нуклеотидные последовательности с оптимизированными кодонами и соответствующая информация для распознавания праймеров, приведены ниже
- 8 037569
SHV12 atqqqccatcatcatcatcatcacaqcaqcqqcctqqaaqttctqttccaqqqqcccqc qaqcccqcaaccqctqqaqcaqatcaaqcaqtctqaqaqccaqctqaqcqqccqtqtqqqtatq atcqaqatqqatctqqcttccqqccqtacqctqacqqcatqqcqtqccqacqaacqtttcccqa tqatqtcqacctttaaaqttqttctqtqtqqtqcqqtcttqqcacqtqtaqacqcqqqtqacqa acaactqqaqcqcaaqatccattaccqccaacaqqacttqqtcqactacaqcccqqttaqcqaa aaqcacctqqcqqatqqcatqaccqtqqqtqaattqtqcqccqctqcqattaccatqaqcqaca ataqcqcqqctaatctqctqttqqcqaccqttqqtqqcccaqcqqqcttqaccqcatttctqcq tcaaatcqqcqataatqttacqcqtctqqatcqctqqqaaacqqaqctqaacqaqqcactqccq qqtqatqcccqtqataccacqactcctqctaqcatqqcaqcqaccctqcqtaaactqctqacca qccaqcqtctqaqcqcacqtaqccaacqccaqctqctqcaatqqatqqtqqatqaccqcqtqqc qqqtccqctqatccqctccqtcctqccaqcaqqctqqttcattqcqqacaaaactqqtqcctct aaqcqtqqtqcqcqtqqtatcqtcqcqctqctqqqtccqaacaacaaaqccqaacqtattqtqq ttatctatctqcqcqacaccccqqcaaqcatqqccqaqcqcaaccaqcaaattqcqqqcattqq tqcqqcactqattqaqcactqqcaqcqttaaCGCCGGCG (SEQ ID NO:5)
E227 tcgcCTCGAGqcqaqcccqcaaccqctqqa (SEQ ID NO:6)
E204 aatcGAATTCttaacqctqccaqtqctcaatc (SEQ ID NO:7)
Обратная комплементарная последовательность E204 qattqaqcactqqcaqcqttaaGAATTCqatt (SEQ ID NO:8)
KPC2
ATGGGCCATCATCATCATCATCACAGCAGCGGCCTGGAAGTTCTGTTCCAGGGGCCCGC GACTGCGCTGA
CGAATTTGGTGGCCGAGCCGTTCGCGAAATTGGAGCAAGATTTTGGTGGTTCGATCGGT GTCTACGCGAT
GGACACCGGTAGCGGTGCCACCGTGAGCTACCGTGCCGAAGAGCGTTTTCCGCTGTGTA GCTCTTTCAAG
GGTTTTCTGGCCGCAGCCGTGCTGGCACGCAGCCAACAGCAAGCGGGCCTGCTGGACAC CCCGATCCGTT
ACGGCAAAAATGCGCTGGTTCCGTGGAGCCCGATTAGCGAAAAGTACCTGACCACCGGC ATGACGGTGGC
GGAGTTGAGCGCTGCGGCGGTTCAGTATTCCGATAACGCTGCGGCAAATCTGCTGCTGA
AAGAACTGGGC
GGTCCAGCGGGTCTGACGGCTTTCATGCGTTCTATTGGCGACACCACCTTTCGCTTGGA
CCGCTGGGAGC
TGGAGCTGAACAGCGCGATTCCGGGCGACGCACGTGATACGAGCAGCCCGCGTGCAGTG
ACCGAGAGCCT
GCAGAAGCTGACCCTGGGCAGCGCACTGGCCGCACCGCAGCGCCAACAGTTCGTCGATT
GGCTGAAGGGT
AACACCACCGGTAACCATCGTATTCGCGCAGCGGTCCCGGCTGATTGGGCAGTTGGTGA
CAAGACTGGTA
CGTGCGGCGTTTATGGTACGGCGAATGACTACGCGGTTGTTTGGCCTACGGGTCGTGCG
CCGATCGTCCT
GGCGGTGTATACCCGTGCTCCGAACAAAGACGATAAACACTCCGAAGCGGTCATCGCCG
CAGCAGCGCGT
CTGGCCCTGGAAGGCTTGGGCGTTAATGGTCAGTAACGCCGGCG (SEQ ID NO:9)
E225 tcgcCTCGAGqcqactqcqctqacqaatttqq (SEQ ID NO:10)
E202 aatcGAATTCttactqaccattaacqcccaaqc (SEQ ID NO:11)
Обратная комплементарная последовательность E202 qcttqqqcqttaatqqtcaqtaaGAATTCqatt (SEQ ID NO:12)
ПОДЧЕРКНУТО=ДНК, кодирующая BL
Затем продукты ПЦР расщепляли XhoI и EcoRI и лигировали в расщепленную подобным образом плазмиду рАН63-pstS (BlaP). Плазмида рАН63-pstS (BlaP) представляет собой производное плазмиды pAH63 (J. Bacteriol: 183(21): 6384-6393), полученное клонированием кодирующей промотор и сигнальный пептид ТЕМ-1 (bla) области плазмиды pBAD (J. Bacteriol. 1995 Jul. 177 (14): 4121-30) в плазмиду
- 9 037569 pAH63. Этот фрагмент клонировали посредством ПЦР с pBAD с использованием пары праймеров
Е192 (ttcaCTGCAGtgaacgttgcgaagcaacggC) (SEQ ID NO: 13) и
Е194 (TCGAggatcctcgagagcaaaaacaggaaggcaaaatgccg) (SEQ ID NO: 14), расщепляли PstI и BamHI и вставляли в расщепленную подобным образом плазмиду pAH63. Таким образом, экспрессия β-лактамаз с основанных на pAH63-pstS (BlaP) конструкций является конститутивной, и добавлена сигнальная последовательность для направления этих белков в периплазму. Основанные на плазмиде pAH63 векторы используют для вставки в геном одной копии, однако для обеспечения более высоких уровней экспрессии для обеспечения более чувствительной детекции восприимчивости соединений к β-лактамазам, экспрессионные вставки, содержащиеся в этих векторах, перемешали в репликационный мультикопийный вектор pBAD-Kan (J. Bacteriol. 1995 Jul. 177(14):4121-30). Для осуществления этого вставки, содержащие гены β-лактамаз с ассоциированным промотором и сигнальными последовательностями ТЕМ, амплифицировали посредством ПЦР с их соответствующих векторов с использованием праймеров
Е269 (ccgTCTAGAcggatggcctttttgcgttte) (SEQ ID NO:15) и Е202 (aatcGAATTCttactgaccattaacgcccaagc) (SEQ ID NO: 16) для конструкции KPC2 и Е204 (aatcGAATTCttaacgctgccagtgctcaatc) (SEQ ID NO: 17) для конструкции SHV12. Затем эти фрагменты расщепляли XbaI и EcoRI и каждый вставляли в pBAD18-kan, которую расщепляли теми же ферментами с получением пары мультикопийных векторов, экспрессирующих KPC2 и SHV12 соответственно. Эти векторы трансформировали в BW25113 pspB с получением штаммов NB27273-CDY0033 (экспрессирующего KPC2) и NB27273-CDY0030 (экспрессирующего SHV12). Вектор pBAD18-kan также содержит промоторную область и сигнальную последовательность ТЕМ, (но в нем отсутствуют любые интактные гены β-лактамаз), и его трансформировали в BW25113 pspB с использованием стандартных протоколов с получением контрольного штамма NB27273CDY0026. Экспрессию β-лактамаз подтверждали проверкой сниженной чувствительности к тестовым антибиотикам примера, которые являются известными субстратами KPC2 или SHV12.
Тестирование чувствительности.
Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) определяли способом микроразведений в бульоне по руководствам Clinical and Laboratories Institute (CLSI). В кратком изложении, свежие ночные бак териальные культуры суспендировали в стерильном солевом растворе и доводили до стандарта мутности по McFarland 0,5. Затем бактериальные суспензии разбавляли в бульоне Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов (МНВ II; BBL) с получением конечного инокулята приблизительно 5x105 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл. Получали основную панель антибиотиков с концентрацией, эквивалентной стократной наибольшей требуемой конечной концентрации в 100% диметилсульфоксиде (DMSO). Затем основную панель антибиотиков разбавляли посредством серийных двукратных разведений многоканальной пипеткой. Полученные серийные разведения соединений разбавляли 1:10 стерильной водой, что приводило к 10% конечной концентрации DMSO. Серийные разведения лекарственных средств в объеме 10 мкл переносили в 96-луночные планшеты для анализа. В планшеты для анализа инокулировали 90 мкл бактериальных суспензий и инкубировали при 35-37°C в течение 20 ч. Планшеты для анализа сканировали с использованием сканера для планшетом для микротитрования (Molecular Devices) при 600 нм, а также посредством визуального осмотра с использованием считывающего зеркала. Наименьшую концентрацию соединения, которая предотвращала видимый рост, регистрировали как MIC.
Производительность анализа контролировали посредством тестирования азтреонама по отношению к лабораторным штаммам контроля качества по руководствам CLSI.
Контрольные соединения: для сравнения по настоящему документу используют следующие монобактамные соединения.
Контрольное соединение 1: азтреонам
Контрольное соединение 2: карумонам
- 10 037569
Контрольное соединение 3: BAL30072
Контрольное соединение 4: айкурис WO 2013110643
Таблица А
Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) в отношении к изогенным штаммам
Е. coli, несущим различные детерминанты устойчивости
| Номер примера | MIC для штамма 1 (мкг/мл) | MIC для штамма 2 (мкг/мл) | MIC для штамма 3 (мкг/мл) |
| Контрольное соединение 1 | 0, 125 | >32 | >32 |
| Контрольное соединение 2 | 0, 125 | 1 | >32 |
| Контрольное соединение 3 | 0,25 | 0,5 | >32 |
| Контрольное соединение 4 | < 0,06 | 0,25 | 32 |
| Соединение X | < 0,06 | 0, 125 | 0,5 |
Штамм 1: NB27273-CDY0026 E.coli (исходный).
Штамм 2: NB27273-CDY0033 E.coli (KPC2).
Штамм 3: NB27273-CDY0030 E.coli (SHV12).
Данные в табл. А демонстрируют, что соединение X обладает хорошей противобактериальной активностью в отношении Е. coli, включая штаммы, которые демонстрируют высокую устойчивость к различным известным монобактамным и сульфактамным антибиотикам.
В таблице ниже приведены дополнительные данные по активности соединения X. Соединение X тестировали на штамме Е. coli 25922 и Е. coli, содержащей KPC-2 (штамм 2 выше, который представляет собой известную карбапенемазу из Klebsiella pneumoniae), и приведены эти ингибирующие концентрации (MIC) в мг/мл.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Двойная соль (L)-аргинина 1-(((Z)-(1-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксо-2-(((3S,4R)-2-оксо-4-((2оксооксазолидин-3-ил)метил)-1-сульфоазетидин-3-ил)амино)этилиден)амино)окси)циклопропанкарбоновой кислоты.- 11 037569
- 2. Динатриевая соль 1-(((Z)-(1-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксо-2-(((3S,4R)-2-оксо-4-((2-оксооксазолидин3-ил)метил)-1-сульфоазетидин-3-ил)амино)этилиден)амино)окси)циклопропанкарбоновой кислоты.
- 3. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции грамотрицательных бактерий, содержащая соединение по п. 1 или 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
- 4. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции грамотрицательных бактерий, содержащая соль аргинина по п.1, где композиция дополнительно содержит водный фармацевтически приемлемый носитель и находится при рН приблизительно 5,0.
- 5. Применение соединения по п.1 или 2 для лечения инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями.
- 6. Применение соединения по п.1 или 2 в производстве лекарственного средства для лечения инфекции грамотрицательных бактерий.
- 7. Способ лечения инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2 или фармацевтической композиции по п.4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562222430P | 2015-09-23 | 2015-09-23 | |
| PCT/CN2016/099482 WO2017050218A1 (en) | 2015-09-23 | 2016-09-20 | Salts and solid forms of monobactam antibiotic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201890771A1 EA201890771A1 (ru) | 2018-09-28 |
| EA037569B1 true EA037569B1 (ru) | 2021-04-15 |
Family
ID=58385723
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201890771A EA037569B1 (ru) | 2015-09-23 | 2016-09-20 | Соли монобактамного антибиотика и их применение |
| EA202092620A EA202092620A1 (ru) | 2015-09-23 | 2016-09-20 | Соли и твердые формы монобактамного антибиотика |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA202092620A EA202092620A1 (ru) | 2015-09-23 | 2016-09-20 | Соли и твердые формы монобактамного антибиотика |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10919887B2 (ru) |
| EP (1) | EP3353175B1 (ru) |
| JP (1) | JP6837480B2 (ru) |
| KR (1) | KR102749337B1 (ru) |
| CN (1) | CN108137573B (ru) |
| AU (1) | AU2016327264B2 (ru) |
| CA (1) | CA2999794C (ru) |
| CL (2) | CL2018000745A1 (ru) |
| CY (1) | CY1123509T1 (ru) |
| DK (1) | DK3353175T3 (ru) |
| EA (2) | EA037569B1 (ru) |
| ES (1) | ES2817537T3 (ru) |
| HK (1) | HK1257271A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20201423T1 (ru) |
| HU (1) | HUE050849T2 (ru) |
| IL (1) | IL258254B (ru) |
| LT (1) | LT3353175T (ru) |
| MA (1) | MA42946B1 (ru) |
| MX (1) | MX377532B (ru) |
| PH (1) | PH12018500653B1 (ru) |
| PL (1) | PL3353175T3 (ru) |
| PT (1) | PT3353175T (ru) |
| RS (1) | RS60805B1 (ru) |
| RU (1) | RU2754180C2 (ru) |
| SI (1) | SI3353175T1 (ru) |
| SM (1) | SMT202000480T1 (ru) |
| WO (1) | WO2017050218A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3661933B1 (en) | 2017-08-02 | 2022-03-23 | Novartis AG | Process for preparing 1-(((z)-(1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxo-2-(((3s,4r)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-yl)methyl)-1-sulfoazetidin-3- yl)amino)ethylidene)amino)oxy)cyclopropane carboxylic acid |
| US11760866B2 (en) * | 2017-08-16 | 2023-09-19 | Lg Chem, Ltd. | White pigment comprising ZIF-based powder, polymer resin film and method for changing color of medium using white pigment |
| WO2019092180A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Novartis Ag | Administration of monobactam for the treatment of urinary tract infection |
| CN111511737B (zh) * | 2018-01-29 | 2022-10-18 | 南京明德新药研发有限公司 | 用于治疗细菌感染的单环β-内酰胺化合物 |
| JP7179185B2 (ja) * | 2018-12-18 | 2022-11-28 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 医薬の製造おける単環式β－ラクタム化合物の使用 |
| US20230037556A1 (en) * | 2019-11-22 | 2023-02-09 | Suzhou Erye Pharmaceutical Co., Ltd | SULFONYLUREA RING SUBSTITUTED MONOCYCLIC beta-LACTAM ANTIBIOTICS |
| US20230022708A1 (en) | 2019-12-19 | 2023-01-26 | Medshine Discovery Inc. | Application of compound in drug preparation |
| CN113754651B (zh) | 2020-06-02 | 2023-04-18 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法 |
| WO2022027439A1 (en) * | 2020-08-06 | 2022-02-10 | Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences | β-LACTAM COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS |
| WO2022185241A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-09-09 | Bp Asset Vi, Inc. | Process for manufacturing a monobactam antibiotic |
| WO2022185240A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-09-09 | Bp Asset Vi, Inc. | Formulation of a monobactam antibiotic |
| CN115304594B (zh) * | 2022-10-12 | 2023-02-14 | 苏州二叶制药有限公司 | 磺酰脲环取代的化合物的盐型及其晶型 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0093376A2 (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use |
| WO2010070523A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Inc. | Monocarbams |
| WO2012073138A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Pfizer Inc. | Monobactams |
| WO2013110643A1 (en) * | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Amidine substituted beta - lactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents |
| WO2015148379A1 (en) * | 2014-03-24 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ196202A (en) | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type) |
| US4775670A (en) | 1980-09-29 | 1988-10-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
| EP0048953B1 (en) | 1980-09-29 | 1988-03-09 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Beta-lactam antibiotics |
| WO1982001873A1 (en) | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| US4782147A (en) | 1980-12-05 | 1988-11-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| CA1262128A (en) | 1981-08-27 | 1989-10-03 | Christian N. Hubschwerlen | .beta.-lactams |
| IL67451A (en) | 1981-12-25 | 1987-10-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them |
| HU189290B (en) | 1982-05-31 | 1986-06-30 | Banyu Pharmaceutical Co Ltd,Jp | Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances |
| DE3377061D1 (en) | 1982-06-03 | 1988-07-21 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
| JPS6153282A (ja) | 1984-08-22 | 1986-03-17 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 単環β−ラクタム誘導体 |
| JPS6153283A (ja) | 1984-08-24 | 1986-03-17 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
| US4610824A (en) | 1984-10-09 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
| US5112968A (en) | 1989-07-28 | 1992-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monobactam hydrazide derivatives |
| ES2602969T3 (es) | 2008-10-31 | 2017-02-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Cefalosporinas que tienen un grupo catecol |
| CN103044416A (zh) | 2012-12-17 | 2013-04-17 | 浙江华方药业有限责任公司 | 一种卡芦莫南钠的合成方法 |
| WO2015103583A1 (en) | 2014-01-06 | 2015-07-09 | President And Fellows Of Harvard College | Monobactams and methods of their synthesis and use |
-
2016
- 2016-09-20 EA EA201890771A patent/EA037569B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-09-20 CN CN201680055680.4A patent/CN108137573B/zh active Active
- 2016-09-20 AU AU2016327264A patent/AU2016327264B2/en active Active
- 2016-09-20 JP JP2018515607A patent/JP6837480B2/ja active Active
- 2016-09-20 SM SM20200480T patent/SMT202000480T1/it unknown
- 2016-09-20 MX MX2018003592A patent/MX377532B/es active IP Right Grant
- 2016-09-20 PH PH1/2018/500653A patent/PH12018500653B1/en unknown
- 2016-09-20 PT PT168480994T patent/PT3353175T/pt unknown
- 2016-09-20 SI SI201630906T patent/SI3353175T1/sl unknown
- 2016-09-20 US US15/762,724 patent/US10919887B2/en active Active
- 2016-09-20 EA EA202092620A patent/EA202092620A1/ru unknown
- 2016-09-20 HU HUE16848099A patent/HUE050849T2/hu unknown
- 2016-09-20 EP EP16848099.4A patent/EP3353175B1/en active Active
- 2016-09-20 RS RS20201038A patent/RS60805B1/sr unknown
- 2016-09-20 LT LTEP16848099.4T patent/LT3353175T/lt unknown
- 2016-09-20 MA MA42946A patent/MA42946B1/fr unknown
- 2016-09-20 DK DK16848099.4T patent/DK3353175T3/da active
- 2016-09-20 RU RU2018114480A patent/RU2754180C2/ru active
- 2016-09-20 CA CA2999794A patent/CA2999794C/en active Active
- 2016-09-20 PL PL16848099.4T patent/PL3353175T3/pl unknown
- 2016-09-20 KR KR1020187011354A patent/KR102749337B1/ko active Active
- 2016-09-20 WO PCT/CN2016/099482 patent/WO2017050218A1/en active Application Filing
- 2016-09-20 ES ES16848099T patent/ES2817537T3/es active Active
-
2018
- 2018-03-20 IL IL258254A patent/IL258254B/en active IP Right Grant
- 2018-03-21 CL CL2018000745A patent/CL2018000745A1/es unknown
- 2018-12-21 HK HK18116415.3A patent/HK1257271A1/zh unknown
-
2019
- 2019-11-20 CL CL2019003324A patent/CL2019003324A1/es unknown
-
2020
- 2020-09-07 CY CY20201100840T patent/CY1123509T1/el unknown
- 2020-09-07 HR HRP20201423TT patent/HRP20201423T1/hr unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0093376A2 (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use |
| WO2010070523A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Inc. | Monocarbams |
| WO2012073138A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Pfizer Inc. | Monobactams |
| WO2013110643A1 (en) * | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Amidine substituted beta - lactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents |
| WO2015148379A1 (en) * | 2014-03-24 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA037569B1 (ru) | Соли монобактамного антибиотика и их применение | |
| Bagley et al. | Thiopeptide antibiotics | |
| US10369138B2 (en) | Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections | |
| ES2667753T3 (es) | Nuevo depsipéptido y usos del mismo | |
| US9187524B2 (en) | Broad spectrum antibiotic arylomycin analogs | |
| TWI642684B (zh) | 廣效性抗生素 | |
| US9309285B2 (en) | Macrocyclic broad spectrum antibiotics | |
| US20160297851A1 (en) | Broad spectrum antibiotic arylomycin analogs | |
| US20200216493A1 (en) | Antimicrobial peptides | |
| US10570179B2 (en) | Substituted urea depsipeptide analogs as activators of the CLPP endopeptidase | |
| US20100087466A1 (en) | Novel small molecule dnak inhibitors | |
| US10501493B2 (en) | Broad spectrum antibiotics | |
| US11180501B2 (en) | Crystal form of β-lactamase inhibitor and preparation method therefor | |
| US12152031B2 (en) | Biodefense agents | |
| US20230110378A1 (en) | Monobactam compound and use thereof | |
| KR20070083984A (ko) | 리소박틴 유도체로서 사용되는 아실화 노나뎁시펩티드 | |
| US20210085798A1 (en) | Immunity linker molecules and their use in the treatment of infectious diseases | |
| US11192888B2 (en) | Antibacterial compounds | |
| BR112018005805B1 (pt) | Sais e formas sólidas de um antibiótico monobactama | |
| US20250074945A1 (en) | Antibacterial cyclopeptides targeting acinetobacter and other gram-negative pathogens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |