EA028232B1 - Гетероциклильные соединения как ингибиторы mek - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к гетероарильным соединениям, таким как ингибиторы MEK. Эти соединения включают гетероарильные соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые соли, комбинации с приемлемым медицинским препаратом и их фармацевтические композиции. Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений и к их применению в способах лечения. Эти соединения, раскрытые в настоящем документе, характеризуются нижеприведенной формулой (I)

Description

Настоящее изобретение относится к противораковым соединениям, их фармацевтически приемлемым солям, комбинациям с подходящим лекарственным препаратом и их фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько таких соединений, а также способам лечения различных видов рака.

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент Индии № 0288/КОБ/2012, поданной 14 марта 2012 года, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Предпосылки изобретения

Раковые клетки обладают определенными особенностями, которые обеспечивают их определенным преимуществом в росте. Они включают шесть основных изменений в физиологии клетки, таких как самодостаточность в отношении ростовых сигналов, нечувствительность к рост-ингибиторным сигналам, ускользание от апоптоза, бесконечный пролиферативный потенциал, продолжительный ангиогенез, тканевая инвазия и метастазирование (Наиайаи апб ХУетЪегд. Се11, 2000, Уо1. 100, 57-70). Данные изменения стимулируются неустойчивостью генома и воспалением, которое индуцирует образование микроокружения, способствующего росту опухоли. В дополнение к вышеупомянутым признакам также наблюдали перепрограммирование метаболизма клеточной энергии и ускользание от иммунного лизиса у большинства видов рака.

Повышенное выживание раковых клеток дополнительно стимулируется присутствием аномально активированных сигнальных путей. Как известно, преобладающее большинство видов рака имеют мутации в каскадах сигналов фактора роста, которые приводят к конститутивной активности данных путей. Такие конститутивные активности наблюдали в рецепторах фактора роста, которые включают без ограничения рецептор эпидермального фактора роста - БОРК, рецептор фактора роста фибробластов - РОРК, рецептор фактора роста гепатоцитов - НОРК и т.д. Кроме того, сообщали о мутациях в определенном рецепторе, приводящих к активации, таких как нерецепторные тирозинкиназы, которые включают без ограничения МЕТ-рецепторную тирозинкиназу, ЕОРК-тирозинкиназу, Всг-АЪ1-тирозинкиназу, §гс-тирозинкиназу и т.д. Активация §ег-ТЬг-киназ, таких как Как, и липидных киназ, таких как Р13-киназы, также приводит к онкогенезу. Продолжительная активация сигнальных путей, ассоциированных с фактором роста/цитокином/гормоном, приводит к активации непосредственных нижележащих компонентов, таких как §гс, Как, Р13-киназа и т.д. Данные киназы дополнительно активируют эффекторы, такие как МЕК, ЕКК, АКТ, впоследствии приводящие к активации транскрипционных факторов, которые наделяют клетки высоким пролиферативным потенциалом, повышенным выживанием, нарушением метаболических путей и ингибированием апоптоза (НапаЬап апб ХУетЪегд. Се11, 2000, Уо1. 100, 57-70; НапаЬап апб АешЪегу Се11 2011, Уо1. 144, 646-674).

МЕК-киназа (киназа митоген-активируемой протеинкиназы (МАРКК)) представляет собой важный компонент пути выживания клеток Как-КАР-МЕК-ЕКК. Путь Как активируется путем связывания факторов роста, цитокинов и гормонов с их когнатными рецепторами. Однако в раковых клетках данный путь является постоянно активированным и приводит к повышенным выживанию клеток рака, пролиферации клеток, ангиогенезу и метастазированию. Опухоли, которые демонстрируют постоянную активацию Как- или МЕК-киназы, включают без ограничения таковые, как опухоли толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, мозга, яичника, легких и кожи (§еЪо11-Ьеоро1б апб Неггега, ΝηΙ. Кеу. Сапсег 2004, 4 937-947; Рнка/аиа е! а1., Мо1. Сапсег Тйег. 2002, Уо1. 1, 303-309). Активация Как (в результате вышележащей передачи сигналов или в результате точечных мутаций в онкогене Как, приводящих к активации) приводит к фосфорилированию и активации Ка£-киназы, которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует МЕК-киназу. МЕК1/2-киназа фосфорилирует и активирует ЕКК1/2-киназу (так же называемая МАР-киназа), которая далее фосфорилирует и регулирует функцию белков, таких как Мс1-1, В1ш и Ваб, участвующих в выживании клеток и апоптозе. Таким образом, активация данного опосредованного фосфорилированием каскада приводит к повышенным пролиферации клеток, выживанию клеток, снижению гибели клеток, которые необходимы для инициации и поддержания опухолевого фенотипа (Сигг. Орш. 1пуекк Игидк, 2008, 9, 614).

Каскад Как-Ка£-МЕК-ЕКК играет ключевую роль в выживании и пролиферации раковых клеток. По существу ингибирование данного пути на любом из данных уровней будет приводить к ингибированию роста раковых клеток, пролиферации и выживания. В действительности уже сообщалось, что ингибирование Как или Ка£ приводит к ингибированию опухолевого роста у животных моделей, а также у пациентов с раком. Однако успех данных ингибиторов был ограничен лишь определенными типами рака (например, сорафениб, ингибирующий Ка£-киназу, был одобрен для лечения почечно-клеточной карциномы). Следовательно, ингибирование МЕК представляет собой инновационный подход, направленный на контролирование данного пути в раковых клетках. Более того, возможность конструирования аллостерических ингибиторов также обеспечивает повышенную селективность, которая является решающей для снижения токсических эффектов, ассоциированных с ингибиторами киназ.

Путь МЕК-ЕКК активируется при ряде воспалительных состояний (КупаОк апб АугисЬ, 1996, Уо1. 271, №. 40, рр. 24313-24316; Наттакег е! а1., I. 1ттипо1. 2004, 172, 1612-1618), в том числе при ревма- 1 028232 тоидном артрите, воспалительном заболевании кишечника и СОРЭ. МЕК регулирует биосинтез цитокинов воспаления ΤΝΡ, 1Ь-6 и ГЬ-1. Было показано, что ингибиторы МЕК нарушают продуцирование/секрецию данных цитокинов. В Аггау БюРЬагта разработали первоклассный ингибитор МЕК (АКΚΥ 438162) и приступили к клиническим испытаниям у пациентов с ревматоидным артритом (КА).

В международных заявках на патент ШО/2003/053960, ШО/2005/023251, ШО/2005/121142, ШО/2005/051906, ШО/2010/121646 описаны ингибиторы МЕК.

Краткое содержание настоящего изобретения

Настоящее изобретение предлагает противораковые соединения общей формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, комбинации с подходящим лекарственным препаратом и их фармацевтические композиции, и их применение в лечении различных видов рака.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I, его фармацевтически приемлемой соли

где

К¹ выбран из водорода, С₂-С₆ алкенила, С₃-С₆ циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О и Ν, и С₁-С₆ алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОК^10Ь и -С(=О)ОК^10Ь;

К² выбран из -(С(К^с)(К^а))т-С(=О)-Ы/К⁶)К⁷, -С(=ОЖК⁸)К⁹ и -О-(С(К^с)(К^а))_т-С(=ОЖК⁶)К⁷; каждый К³ и К⁴ независимо представляет собой метил;

К⁵ представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора или йода;

каждый К⁶ и К⁷ независимо выбран из водорода, С^С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν; или К⁶ и К⁷ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν, необязательно замещенных 1-2 заместителями, независимо выбранными из метила, -ОК^10Ь;

каждый К⁸ и К⁹ независимо выбран из группы, включающей водород, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями из С1-С6 гидроксиалкила, -С(=О^(Н)К¹⁰, и 3-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν, или К⁸ и К⁹ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν, необязательно замещенных 1-2 заместителями из С1-С₆ алкила, -ОК^10Ь, 1 или 2 оксогрупп;

при условии, что как К⁸, так и К⁹ не могут быть водородом одновременно;

К^с и К^а независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила и С₁-С₆ алкила; или К^с и К^а вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют С3-С6 циклоалкил;

т представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4; и, кроме того, где

К¹⁰ выбран из водорода, С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С3-С6 циклоалкила, С3-С6 циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν, и 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν;

К^10Ь выбран из водорода, С₁-С₆ алкила и пергалоген С₁-С₆ алкила.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение, где К¹ выбран из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, аллил, дифторметил, циклопропил, 3-оксетанил, -СН2СООН, -СН2СООС2Н5, -СН2СН(ОН)СН2(ОН) и -С2Н4ОН.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение, где К^с и К^а независимо выбраны из водорода, метила, фтора и гидроксила; или К^с и К^а вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют циклопропил.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение, где т равняется 1 или 2.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение, где К⁶ и К⁷ независимо выбраны из водорода, метила, циклопропила и 3-оксетана; или К⁶ и К⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют азетидинил или 3-гидроксиазетидинил.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение, где К⁸ и К⁹ независимо выбраны из водорода, циклопропила, циклопропила, замещенного -С(=О)НН₂ или-СН₂ОН, 3-оксетанила,

- 2 028232 тетрагидрофуран-3-ила и тетрагидро-2Н-пиранила, или К⁸ и К⁹ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют 1,1-диоксидотиазолидинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил, морфолинил, азетидинил, 1-пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 3-гидроксипирролидинил или 4-гидроксипиперидинил; при условии, что как К⁸, так и К⁹ не являются водородом одновременно, и если К⁸ и К⁹ не являются частью 3-6-членного гетероцикла, образованного вместе с азотом, к которому они присоединяются, то по меньшей мере один из К⁸ и К⁹ представляет собой 3-6-членный гетероциклил или С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный -Ο(=Θ)ΝΗ₂ или -СН₂ОН.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой высокоактивные ингибиторы МЕК и демонстрируют эффект регрессирования опухоли с потенциально меньшим количеством побочных эффектов.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных средств, ингибирующая нарушение, опосредованное МЕК, где указанное нарушение, опосредованное МЕК, выбрано из группы, включающей воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, удар, ишемию, нарушение сердечной деятельности, неврологические нарушения, фиброгенетические нарушения, пролиферативные нарушения, гиперпролиферативные нарушения, опухоли, лейкозы, новообразования, разновидности рака, карциномы, метаболические заболевания и злокачественные заболевания.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу ингибирования ферментов МЕК, предусматривающему приведение указанного фермента МЕК в контакт с композицией, содержащей соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению в количестве, достаточном для ингибирования указанного фермента, и при этом указанный фермент ингибируется.

Согласно другому варианту осуществления представлен вышеуказанный способ, где указанным ферментом МЕК является МЕК-киназа.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованного МЕК нарушения у индивидуума, страдающего от указанного нарушения, где указанное нарушение, опосредованное МЕК, выбрано из группы, включающей воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, удар, ишемию, нарушение сердечной деятельности, неврологические нарушения, фиброгенетические нарушения, пролиферативные нарушения, гиперпролиферативные нарушения, опухоли, лейкозы, новообразования, разновидности рака, карциномы, метаболические заболевания и злокачественные заболевания, предусматривающий введение указанному индивидууму эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению.

Согласно другому варианту осуществления представлен вышеуказанный способ, дополнительно предусматривающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, где указанное дополнительное терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтические средства и противовоспалительные средства.

Согласно другому варианту осуществления представлен способ, где указанное опосредованное МЕК нарушение выбрано из группы, включающей воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, инсульт, ишемию, нарушение сердечной деятельности, неврологические нарушения, фиброгенетические нарушения, пролиферативные нарушения, гиперпролиферативные нарушения, опухоли, лейкозы, новообразования, разновидности рака, карциномы, метаболические заболевания и злокачественные заболевания.

Согласно другому варианту осуществления представлен способ, где указанным опосредованным МЕК нарушением является гиперпролиферативное заболевание.

Согласно другому варианту осуществления представлен способ, где указанным опосредованным МЕК нарушением является рак, опухоли, лейкозы, новообразования или карциномы.

Согласно другому варианту осуществления представлен способ, где указанным опосредованным МЕК нарушением является воспалительное заболевание.

Согласно другому варианту осуществления представлен способ, где указанным индивидуумом является млекопитающее.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики пролиферативного заболевания у индивидуума при необходимости этого, предусматривающий введение указанному индивидууму эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль согласно изобретению.

Согласно другому варианту осуществления представлен способ, где указанным пролиферативным заболеванием является рак, псориаз, рестеноз, аутоиммунное заболевание или атеросклероз.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики воспалительного заболевания у индивидуума при необходимости этого, предусматривающий введение указанному индивидууму эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I,

- 3 028232 или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу, где указанным воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит или рассеянный склероз.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковых клеток, предусматривающий приведение клеток в контакт с количеством композиции, эффективным для разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковых клеток, при этом композиция содержит соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу ингибирования увеличения опухоли в размере, уменьшения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предупреждения пролиферации опухоли у индивидуума при необходимости этого, предусматривающему введение указанному индивидууму количества композиции, эффективного для ингибирования увеличения опухоли в размере, уменьшения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предупреждения пролиферации опухоли, при этом композиция содержит соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к гетероарильным соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, их комбинациям с подходящим лекарственным препаратом и их фармацевтическим композициям. Настоящее изобретение также включает способы получения данных соединений и их применение в способах лечения. Данные соединения представлены формулой (I) ниже

где

К¹ выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил и замещенный или незамещенный гетероциклил;

К² выбран из группы, включающей -(С(К°)(К^а))т-С(=О)-К(К^б)К⁷, -ϋ(=Ο)Ν(Κ⁸)Κ⁹ и -О-(С(К^с)(К^а))тС( 0)-Ν)Ο0

К³ выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный алкил и замещенный или незамещенный циклоалкил;

К⁴ выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил и замещенный или незамещенный циклоалкил;

К⁵ представляет собой замещенный или незамещенный арил, где заместители выбраны из группы, включающей К^а и К^ь;

каждый К^б и К⁷ независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, и замещенный или незамещенный гетероциклил; или К^б и К⁷ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;

каждый К⁸ и К⁹ независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный циклоалкил и замещенный или незамещенный гетероциклил, или К и К вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;

при условии, что как К⁸, так и К⁹ не могут быть водородом одновременно; и если К⁸ и К⁹ не являются частью гетероцикла, образованного вместе с азотом, к которому они присоединяются, по меньшей мере один из К⁸ и К⁹ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил;

каждый _К ^а и _К ^ь независимо выбран из группы, включающей водород, галоген и галогеналкил;

К^с и К^а независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил и замещенный или незамещенный алкил; или К^с и К^а вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил;

т представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 1, 2, 3 и 4;

- 4 028232 если алкильная группа или алкенильная группа является замещенной, тогда алкильная группа или алкенильная группа замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо, галоген, нитро, циано, пергалогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -8О₂К^10а, -С(=О)ОК^10а, -ОС(=О)К^10а, -С( О)\(Н)Н'. -ОК^10Ь, -С(=О)Ы(алкил)К¹⁰, -Ы(Н)С(=О)К^10а, -Ν(Η)Κ¹⁰, -Ы(алкил)К¹⁰, -^Н)С(=О)^Н)К¹⁰, ЖН)С(=О)Жалкил)Р.¹⁰. -NΗ-8Ο₂-алкил и -NΗ-8Ο₂-циклоалкил.

Если циклоалкильная группа или циклоалкенильная группа является замещенной, тогда циклоалкильная группа или циклоалкенильная группа замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо, галоген, нитро, циано, алкил, алкенил, пергалогеналкил, гидроксиалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -ОК^10Ь, -8О2К^10а, -С(=О)К^10а, -С(=О)ОК^10а, -ОС(=О)К^10а, -П ОУШК , -С(=О)^алкил)К¹⁰, -^Н)С(=О)К^10а, -Ν(Η)Κ¹⁰, ^(алкил)К¹⁰, -ΝίΗιίι (ЖШЖ и

-^Н)С(=О)^алкил)К¹⁰, -NΗ-8Ο₂-алкил и -NΗ-8Ο₂-циклоалкил;

если арильная группа является замещенной, тогда арильная группа замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, нитро, циано, гидрокси, алкил, алкенил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, -О-алкил, -О-пергалогеналкил, -Жалкил)алкил, -ЖН)алкил, -Ν^, -8О₂-алкил, -8О₂-пергалогеналкил, -Жалкил)С(=О)алкил, -ЖН)С(=О)алкил,

-С(=О)Жалкил)алкил, -С(=О)ЖН)алкил, -С(=О)МН₂, -8О₂Жалкил)алкил, -8О₂ЖН)алкил, -8ОЖН₂, -Ν! 8О₂-алкил и -NΗ-8О₂-циклоалкил.

Если гетероарильная группа является замещенной, тогда гетероарильная группа замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, нитро, циано, гидрокси, алкил, алкенил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, -О-алкил, -О-пергалогеналкил, -Жалкил)алкил, -ЖН)алкил, -Ν^, -8О₂-алкил, -8О₂-пергалогеналкил, -Жалкил)С(=О)алкил,

-ЖН)С(=О)алкил, -С(=О)Жалкил)алкил, -С.’(=О)ЖН)алклил, -С(=О)МН₂, -8О^(алкил)алкил,

-8О^(Н)алклил, -8О^Н₂, ЖН-8О₂-алкил и -МН-8О₂-циклоалкил.

Если гетероциклильная группа является замещенной, то гетероциклильная группа замещена 1-3 заместителями. Если заместители расположены на углероде в кольце гетероцикла, тогда заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, нитро, циано, оксо, алкил, алкенил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, -ОК¹⁰, -С(=О)ОК^10а, -ОС(=О)К^10а, -С(=О)^Н)К¹⁰, -С(=О)^алкил)К¹⁰, -\(Н)С( ОЖс ^(Н)К¹⁰, ^(алкил)К¹⁰, ^(Н)С(=ОЖН)К¹⁰ и -^Н)С(=О)^алкил)К¹⁰ Если гетероциклическая группа замещена по азоту в кольце гетероцикла, тогда заместители независимо выбраны из группы, включающей алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, -8О2К^10а, -С(=О)К^10а, -С(=О)ОК^10а, -С(=ОЖН)К¹⁰, -С(=ОЖалкил)К¹⁰, -ΜΙ-8Οалкил и ЖН-8О2-циклоалкил. Если гетероциклическая группа замещена на сере в кольце гетероцикла, то сера замещается 1 или 2 оксогруппами.

К¹⁰ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил;

К^10а выбран из группы, включающей алкил, алкенил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил; и

К^10Ь выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления К¹ выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил и замещенный или незамещенный циклоалкил.

В других вариантах осуществления К¹ выбран из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, аллил, дифторметил, циклопропил, 3-оксетанил, -СН₂СООН, -СН₂СООС₂Н₅, -СН2СН(ОН)СН2(ОН) и -С2Н4ОН.

В определенных вариантах осуществления К³ и К⁴ представляют собой замещенный или незамещенный алкил.

В других вариантах осуществления К³ и К⁴ представляют собой метил.

В определенных вариантах осуществления К⁵ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, где заместители независимо выбраны из К^а и К^ь

В определенных вариантах осуществления К^а и К^ь независимо выбраны из группы, включающей водород и галоген.

В других вариантах осуществления К^а и К^ь независимо представляют собой фтор или йод.

В определенных вариантах осуществления К^с и К' независимо выбраны из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный алкил, галоген и гидроксил, или К^с и К' вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют замещенное или незамещенное циклоалкильное кольцо.

В других вариантах осуществления К^с и К' независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, фтор и гидроксил; или К^с и К^' вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют циклопропильное кольцо.

В определенных вариантах осуществления т представляет собой 1 или 2.

В определенных вариантах осуществления К⁶ и К⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил и заме- 5 028232 щенный или незамещенный гетероциклил; или К⁶ и К⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл.

В других вариантах осуществления К⁶ и К⁷ независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, циклопропил и 3-оксетан; или К⁶ и К⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют азетидинил или 3-гидроксиазетидинил.

В определенных вариантах осуществления К⁸ и К⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный циклоалкил и замещенный или незамещенный гетероциклил, или К⁸ и К⁹ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл; при условии, что как К⁸, так и К⁹ не являются водородом одновременно, и если К⁸ и К⁹ не являются частью гетероцикла, образованного вместе с азотом, к которому они присоединяются, то по меньшей мере один из К⁸ и К⁹ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

В других вариантах осуществления К⁸ и К⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород, циклопропил, циклопропил, замещенный -С( Ο)ΝΗ₂ или -СН₂ОН, 3-оксетанил, тетрагидрофуран-3-ил и тетрагидро-2Н-пиранил, или К⁸ и К⁹ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют 1,1диоксидотиазолидинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил, морфолинил, азетидинил, 1-пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 3-гидроксипирролидинил или 4-гидроксипиперидинил; при условии, что как К⁸, так и К⁹ не являются водородом одновременно, и если К⁸ и К⁹ не являются частью гетероцикла, образованного вместе с азотом, к которому они присоединяются, по меньшей мере один из К⁸ и К⁹ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы 1а

где

К¹, К³, К⁴, К⁶, К⁷, К^а, К^ь, К^с, К^а и т определены в формуле (I).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы 1Ъ

где

К¹, К³, К⁴, К⁸, К⁹, К^а и К^Ъ определены в формуле (I); при условии, что как К⁸, так и К⁹ не могут быть водородом одновременно, и по меньшей мере один из К⁸ и К⁹ выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил; или К⁸ и К⁹ вместе с азотом, к кото- 6 028232 рому они присоединяются, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение формулы

Общие выражения, используемые в любой части формулы в настоящем документе, можно определить, как указано ниже; однако, указанное значение не следует интерпретировать как ограничивающее объем выражения рег зе.

Выражение алкил, используемое в настоящем документе, означает прямую или разветвленную углеводородную нециклическую цепь, содержащую от 1 до 20 атомов углерода. Предпочтительно алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода. Более предпочтительно алкильная группа содержит до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.

Выражение алкенил, используемое в настоящем документе, означает алкильную группу, как определено в настоящем документе выше, содержащую от 2 до 20 атомов углерода, а также содержащую по меньшей мере одну двойную связь. Иллюстративные примеры алкенила включают без ограничения пент-2-енил, гекс-3-енил, аллил, винил и т.п.

Если алкильные или алкенильные группы являются замещенными алкильными или замещенными алкенильными группами, то алкильные или алкенильные группы замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо, галоген, нитро, циано, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -ОК^10Ь, -ЗО2К^10а, -С(=О)К^10а, -С(=О)ОК^10а, -ОС(=О)К^10а, -Ο(=Θ)Ν(Η)Κ¹⁰, -С(=О)И(алкил)К¹⁰, -Н(Н)С(=О)К^10а, -Ν(Η)Κ¹⁰, ^(алкил)К¹⁰, -ΝΗ/_: ί!\ΗΦ ,

-Н(Н)С(=О^(алкил)К¹⁰, -ΝΗ-ЗО^алкил и -ΝΗ-ЗО^циклоалкил; где К¹⁰ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил; К^10а выбран из группы, включающей алкил, алкенил, галогеналкил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил; К^10Ь выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, галогеналкил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил.

Выражение галогеналкил означает алкил, который в зависимости от конкретного случая может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, при этом алкильные группы определены выше. Выражение галоид используется в настоящем документе взаимозаменяемо с выражением галоген и означает Б, С1, Вг или I. Примеры галогеналкила включают без ограничения трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4-дифторциклогексил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 1-бромэтил и т.п. Выражение пергалогеналкильная группа определено в настоящем документе выше, где все атомы водорода указанной алкильной группы замещены галогеном, примером являются трифторметил, пентафторэтил и т.п.

Выражение гидроксиалкил означает алкил, который в зависимости от конкретного случая может быть замещен одной или несколькими гидроксильными группами, при этом алкильные группы определены выше. Выражение гидрокси, используемое в настоящем документе, означает -ОН. Примеры гидроксиалкила включают без ограничения -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -СН(ОН)СН₂ОН и т.п.

Выражение циклоалкил, используемое в настоящем документе, означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 14 атомов углерода, предпочтительно моноциклическое циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклические кольцевые системы включают в себя моноциклическую кольцевую систему, слитую через связь с другой циклической системой, которая может представлять собой алициклическое кольцо или ароматическое кольцо. Бициклические кольца также включают в себя спироциклические системы, где второе кольцо становится аннелированным на отдельном атоме углерода. Бициклические кольцевые системы также являются примером мостиковой моноциклической кольцевой системы, в которой два несмежных атома углерода моноциклического кольца

- 7 028232 связаны с помощью алкиленового мостика. Примеры бициклических кольцевых систем включают в себя без ограничения бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан, бицикло[3.3.2]декан, бицикло[3.1.0]гексан, бицикло[4.1.0]гептан, бицикло[3.2.0]гептаны, октагидро-1Н-инден, спиро[2.5]октан, спиро[4.5]декан, спиро [бицикло [4.1.0]гептан-2,1 '-циклопентан], гексагидро-2'Н-спиро [циклопропан-1,1 '-пентален]. Трициклические кольцевые системы представляют собой системы, в которых бициклические системы, описанные выше, дополнительно аннелированы с третьим кольцом, которым может быть алициклическое кольцо или ароматическое кольцо. Трициклические кольцевые системы также являются примером бициклической кольцевой системы, в которой два несмежных атома углерода соединены с помощью связи или алкиленового мостика. Примеры трициклической кольцевой системы включают без ограничения трицикло[3.3.1.0³'⁷]нонан и трицикло[3.3.1.1³'⁷]декан (адамантан).

Выражение циклоалкенил, используемое в настоящем документе, означает циклоалкильную группу, определенную выше, содержащую по меньшей мере одну двойную связь.

Если циклоалкильными или циклоалкенильными группами являются замещенные циклоалкильные или замещенные циклоалкенильные группы, то циклоалкильные и циклоалкенильные группы замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо, галоген, нитро, циано, гидроксил, гидроксиалкил, алкил, алкенил, пергалогеналкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -ОК^10Ь, -8О2К^10а, -С(=О)К^10а, -С(=О)ОК^10а, -ОС(=О)К^10а, -С(=О)Ы(Н)К¹⁰, -С(=О)Ы(алкил)К¹⁰, -Ы(Н)С(=О)К^10а, -Ν(Η)Κ¹⁰, -Ы(алкил)К¹⁰, -\(Н)С( О)\(Н)Н. -Ы(Н)С(==О)Ы(алкил)К¹¹⁰, -ЧН-8О2-алкил и -ЧН-8О₂циклоалкил; где К¹⁰ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил; К^10а выбран из группы, включающей алкил, алкенил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил; К¹⁰ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил.

Выражение арил относится к моноциклической, бициклической или трициклической ароматической углеводородной кольцевой системе. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и т.п. Арильная группа также включает частично насыщенные бициклические и трициклические ароматические углеводороды, такие как тетрагидронафталин.

Если арильная группа является замещенной, тогда арильная группа замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, нитро, циано, гидрокси, алкил, алкенил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, -О-алкил, -О-пергалогеналкил, ^(алкил)алкил, ^(Н)алкил, -№Н₂, -8О₂-алкил, -8О₂-пергалогеналкил, -^алкил)С(=О)алкил, -^Н)С(=О)алкил,

-С(=О)^алкил)алкил, -С(=О)^Н)алкил, -С(=О)NΗ₂, -8О^(алкил)алкил, -8О^(Н)алкил, -δО₂NΗ₂, ^Н8О₂-алкил и -NΗ-8О₂-циклоалкил.

Выражение гетероарил относится к 5-14-членной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе с 1-4 кольцевыми гетероатомами, выбранными из О, N или 8, при этом атомы остаточного кольца представляют собой углерод (с соответствующими атомами водорода, если не указано иное), где по меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе является ароматическим. Гетероарильные группы необязательно могут быть замещенными одним или несколькими заместителями. В одном варианте осуществления 0, 1, 2, 3 или 4 атома из каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, 1оксопиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, тиадиазолил, изохинолинил, бензоксазолил, бензофуранил, индолизинил, имидазопиридил, тетразолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, индолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидинил, пиразоло[3,4]пиримидинил и бензо(Ь)тиенил, 2,3-тиадиазолил, 1Н-пиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазолил, пирроло[3,4-б]-1,2,3-триазолил, циклопентатриазолил, 3Н-пирроло[3,4-с]изоксазолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил, 2,3-дигидро-1Ниндол-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил, бензо[1,3]диоксол-4-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензотиен-4-ил, 2-оксоиндолин-5-ил и т.п.

Если гетероарильная группа является замещенной, тогда гетероарильная группа замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитро, циано, гидрокси, алкил, алкенил, пергалогеналкил, циклоалкил, пиклоалкенил, гетероцикл, -О-алкил, -О-пергалогеналкил, ^(алкил)алкил, ^(Н)алкил, -Ν^, -8О₂-алкил, -8О₂-пергалогеналкил, -^алкил)С(=О)алкил, -^Н)С(=О)алкил,

-С(=О)^алкил)алкил, -С(=О)^Н)алкил, -С(=О)NΗ₂, -8О^(алкил)алкил, -8О^(Н)алкил, -8О₂NΗ₂, ^Н8О₂-алкил и -NΗ-8О₂-циклоалкил.

Выражение гетероцикл или гетероциклический, используемое в настоящем документе, означает циклоалкильную группу, где один или несколько атомов углерода замещены -О-, -8-, -8(О2)-, -8(О)-, -Ν(Κ“)-, -8|(К^т)К-. где К^т и К^п независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил. Гетероцикл может быть соединен с исходным молекулярным фраг- 8 028232 ментом посредством любого атома углерода или атома азота, содержащегося в гетероцикле. Примеры моноциклического гетероцикла включают в себя без ограничения азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолина сульфон), тиопиранил и тритианил. Примеры бициклического гетероцикла включают в себя без ограничения 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодитиолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3-дигидро-1бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензотиенил, 2,3-дигидро-1-Н-индолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил. Выражение гетероцикл также включает в себя мостиковые гетероциклические системы, такие как азабицикло[3.2.1]октан, азабицикло[3.3.1]нонан и т.п.

Если гетероциклическая группа является замещенной, то она может быть замещена либо по атому углерода в кольце, либо по гетероатому в кольце. Если она замещена по атому углерода в кольце, то является замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, нитро, циано, оксо, алкил, алкенил, пергалогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, -ОК^10Ь, -С(=О)ОК^10а, -ОС(=О)К^10а, -С'(=О)М'Н)К¹⁰, -С(=О)Малкил)К¹⁰, -^И)С(=О)К^10а, ^(И)К¹⁰, -Малкил)К¹⁰, -Ν(Ι Ι)ί'(=Ο)Ν(11)К¹⁰ и -N(11)С(=О)Малкил)К¹⁰. Если 'гетероциклическая' группа замещена по азоту в кольце, то она является замещенной заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, -8О2К^10а, -С(=О)К^10а, -С(=О)ОК^10а, -С(=О)^И)К¹⁰, -С(=О^(алкил)К¹⁰, ^И-$О2-алкил и ^И-8О₂-циклоалкил. Если гетероциклическая группа замещена по сере в кольце гетероцикла, то сера замещается 1 или 2 оксогруппами.

Выражение оксо означает двухвалентный кислород (=О), присоединенный к исходной группе. Например, оксо, присоединенный к углероду, образует карбонил, оксо, замещенный по циклогексану, образует циклогексанон и т.п.

Выражение аннелированный означает кольцевую систему, которая при рассмотрении представляет собой либо аннелированую с другим кольцом по атому углерода циклической системы, либо через связь циклической системы, как в случае с конденсированными или спирокольцевыми системами.

Выражение мостиковый означает кольцевую систему, которая при рассмотрении содержит алкиленовый мостик с 1-4 метиленовыми звеньями, соединяющими два несмежных атома кольца.

Следует понимать, что формулы (I), (Ха), (ХЬ) и (Σο) по своей структуре охватывают все стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые могут предполагаться химической структурой классов, описанных в настоящем документе.

Далее описываются соединение, его стереоизомеры, рацематы, таутомеры и их фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение общей формулы I, ^а), ^Ь) и ^с) может быть выбрано из группы, включающей

3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1 (2Н)-ил)фенил)пропанамид (соединение 1);

М-циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-1риоксо3.4.6.7- те1рагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 2);

1- (3-(азетидин-1-карбонил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8диметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-1рион (соединение 3);

?4-циклопропил-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-1риоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 4);

2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)-1Ч-метилацетамид (соединение 5);

?4-циклопропил-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-1риоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 6);

5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-1-(3-(морфолин-4карбонил)фенил)пиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-1рион (соединение Ό;

1-(3-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-карбонил)фенил)-5-((2-фтор-4йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-1рион (соединение 8);

- 9 028232

2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-1 (2Н)-ил)фенил)-2-метилпропанамид (соединение 9);

2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетраги дро п ир и до [4,3 -й]пиримидин-1 (2 Н)-ил )фе н ил)-Ν ,Ν - диметилацетамид (соединение 10);

2,2-дифтор-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.7.8- те1рагидропиридо[2,3-с1]пиримидин-1 (2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 11);

К-(1-карбамоилциклопропил)-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил2.4.7- триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 12);

3- (5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)бензамид (соединение 13);

2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 14);

3- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо [4,3-с!] пиримидин-1 (2Н)-ил)фенил)-Р4-метилпропанамид (соединение 15);

2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 16);

1- (3-(1,1 -диоксидотиазо лидин-3 -карбонил)фенил)-5-((2-фтор-4йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 17);

5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-1-(3-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фенил)6.8- диметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 18);

М-циклопропил-3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)пропанамид (соединение 19);

2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)-2-метилпропанамид (соединение 20);

5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-1-(3-(4-метилпиперазин-1карбонил)фенил)пиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 21);

5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-1-(3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)6,8-диметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 22);

5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-1-(3-(пиперазин-1карбонил)фенил)пиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 23);

-(3 -(азетидин-1 -карбонил)фенил)-3 -циклопропил-5-((2-фтор-4йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 24);

М-циклопропил-2-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8диметил-2,4,7-трио ксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)ил)фенокси)ацетамид (соединение 25);

2-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 26);

- 10 028232

3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-1-(3-(пирролидин-1карбонил)фенил)пиридо[4,3-с1]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-1рион (соединение 27);

2-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-метилпропанамид (соединение 28);

2-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- те1рагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1'4Д4диметилацетамид (соединение 29);

2-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.7.8- тетрагидропиридо[2,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2,2дифторацетамид (соединение 30);

2-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-М-(оксетан-3ил)ацетамид (соединение 31);

2- (3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2гидроксиацетамид (соединение 32);

-циклопропил-5 -((2-фтор-4-йо дфенил)амино)-1-(3-(2-(3 -гидроксиазетидин-1 ил)-2-оксоэтил)фенил)-6,8-диметилпиридо[4,3-с1]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)трион (соединение 33);

3- (3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)пропанамид (соединение 34);

2- (3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 35);

3- (3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-1риоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-Мметилпропанамид (соединение 36);

М-циклопропил-3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил2.4.7- триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 37);

-циклопропил-1-(3-(1,1 -диоксидотиазо лидин-3 -карбонил)фенил)-5-((2-фтор-4йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 38);

3- циклопропил-1-(3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбонил)фенил)-5-((2-фтор4- йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-1рион (соединение 39);

N-циклопропил-3 -(3-(3 -циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)ил)фенил)пропанамид (соединение 40);

М-циклопропил-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-1риметил-2,4,71риоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 41);

2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-1риметил-2,4,7-1риоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин- 1(2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 42);

2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-1риметил-2,4,7-1риоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-метилпропанамид (соединение 43);

2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-1риметил-2,4,7-1риоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-КН-диметилацетамид (соединение 44);

- 11 028232

2,2-дифтор-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 45);

-(3 -(2-(азетидин-1 -ил)-2-оксоэтил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,81риметилпиридо[4,3-с1]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 46);

2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 47);

-((2-фтор-4-йо дфенил)амино)-1-(3-(2-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)-2оксоэтил)фенил)-3,6,8-триметилпиридо[4,3-с1]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 48);

3- (5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)-1Ч-(оксетан-3-ил)бензамид (соединение 49);

2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-Н-(оксетан-3-ил)ацетамид (соединение 50);

3- (5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)-Н-(тетрагидрофуран-3ил)бензамид (соединение 51);

3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)-1Ч-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)бензамид (соединение 52);

3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)-Н-(1(гидроксиметил)циклопропил)бензамид (соединение 53);

М-циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 54);

Ь1-циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3-(2-гидроксиэтил)-6,8диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)ил)бензамид (соединение 55);

-(3 -(азетидин-1 -карбонил)фенил)-5 -((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8триметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-1рион (соединение 56);

2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-1риметил-2,4,7-1риоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо [4,3-ά] п ирим ид ин-1 (2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение

57);

М-циклопропил-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 58);

М-циклопропил-2-(3-(3-этил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 59);

2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-1риметил-2,4,7-1риоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо [4,3-й]пиримидин-1 (2 Н)-ил)фенокси)-Ы-метил ацетамид (соединение 60);

3- (3-(3-этил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо [4,3 -ά] и ир им ид ин-1 (2Н)-ил)фенил)пропанамид (соединение

61);

М-циклопропил-3-(3-этил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 62);

- 12 028232

-((2-фтор-4-йо дфенил)амино)-3,6,8-триметил-1 -(3 -(морфолин-4карбонил)фенил)пиридо[4,3-4]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 63);

этил-2-(1-(3-(циклопропилкарбамоил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8диметил-2,4,7-триоксо-1,2,6,7-тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-3(4Н)ил)ацетат (соединение 64);

1-(3-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-карбонил)фенил)-5-((2-фтор-4йодфенил)амино)-3,6,8-триметилпиридо[4,3-4]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)трион (соединение 65);

1- (3-(1,1 - диоксидотиоморфо лин-4-карбонил)фенил)-3 -этил-5-((2-фтор-4йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-4]пиримидин-2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион (соединение 66);

2- (3-(3-этил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-1Ч,Ν-диметилацетамид (соединение 67);

3- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)пропанамид (соединение 68);

^циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3-изопропил-6,8-диметил2.4.7- триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 69);

3-(3-аллил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-4] пир им идин-1 (2Н)-ил)4\Г-циклопропилбензамид (соединение 70);

2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-3-(оксетан-3-ил)-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 71);

^циклопропил-3-(3-(дифторметил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил2,4, 7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 72);

^циклопропил-3-(3-(2,3-дигидроксипропил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-1(2Н)ил)бензамид (соединение 73);

2-(1-(3-(циклопропилкарбамоил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8диметил-2,4,7-триоксо-1,2,6,7-тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-3(4Н)ил)уксусную кислоту (соединение 74);

(К)-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-4] пир им идин-1 (2Н)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 75);

(8)-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 76);

1-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид (соединение 77);

1-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-1(2Н)ил)фенил)циклопропанкарбоксамид (соединение 78) и

1-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-4]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид (соединение 79).

- 13 028232

Настоящее раскрытие представляет способ ингибирования ферментов МЕК, включающий приведение в контакт указанного фермента МЕК с композицией, содержащей соединение формулы I, Та, 1Ь, 1с, его таутомерные формы, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли в количестве, достаточном для ингибирования указанного фермента, при этом указанный фермент ингибирует МЕКкиназу, которая находится в клетке.

Настоящее изобретение также представляет способ лечения нарушения, опосредованного МЕК, у индивидуума, страдающего от указанного нарушения, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, 1а, 1Ь, 1с, его таутомерные формы, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли. Указанный способ также можно объединять с дополнительной терапией, такой как лучевая терапия, химиотерапия или их комбинация.

Нарушения, опосредованные МЕК, как отмечено выше, включают воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, инсульт, ишемию, нарушение сердечной деятельности, неврологические нарушения, фиброгенетические нарушения, пролиферативные нарушения, гиперпролиферативные нарушения, опухоли, лейкозы, новообразования, разновидности рака, карциномы, метаболические заболевания и злокачественные заболевания.

Настоящее изобретение, кроме того, представляет способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, 1а, 1Ь, 1с, его таутомерные формы, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли. Пролиферативное заболевание включает рак, псориаз, рестеноз, аутоиммунное заболевание или атеросклероз.

Настоящее изобретение, кроме того, представляет способ лечения или профилактики воспалительного заболевания у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, 1а, 1Ь, 1с, его таутомерные формы, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли. Воспалительное заболевание включает ревматоидный артрит или рассеянный склероз.

Настоящее изобретение также представляет способ разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковых клеток, включающий приведение в контакт клеток с количеством композиции, эффективным для разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковых клеток, при этом композиция содержит соединение формулы I, к, Ш, к, его таутомерные формы, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также представляет способ ингибирования увеличения опухоли в размере, уменьшения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предупреждения пролиферации опухоли у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества композиции для ингибирования увеличения опухоли в размере, уменьшения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предупреждения пролиферации опухоли, при этом композиция содержит соединение формулы I, к, к. к, его таутомерные формы, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

Путь МЕК-ЕКК активируется при ряде воспалительных состояний (Купакб аиб Аутисй 1996, Уо1. 271, Νο. 40, рр. 24313-24316; Наттакег е1 а1., 1 Iттиηо1 2004; 172; 1612-1618), включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и СОРЭ.

В настоящем изобретении описаны ингибиторы МЕК-киназы для лечения нарушений, обусловленных гиперактивацией, аномальной активацией, конститутивной активацией, мутацией приобретения функции в МЕК-киназе и/или ее киназных субстратах, которые включают без ограничения ЕКК. Такие нарушения охватывают гиперпролиферативные нарушения, которые включают в себя без ограничения псориаз, келоиды, гиперплазию кожи, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), плотные опухоли, такие как виды рака респираторного тракта (включая без ограничения мелкоклеточные и немелкоклеточные карциномы легких), головного мозга (включая без ограничения глиому, медуллобластому, эпендимому, нейроэктодермальные и пинеальные опухоли), молочной железы (включая без ограничения инвазивную внутрипротоковую карциному, инвазивную дольковую карциному, внутрипротоковую и дольковую карциному ίη 511и), репродуктивных органов (включая без ограничения рак предстательной железы, рак яичка, рак яичников, рак эндометрия, рак шейки матки, рак влагалища, рак вульвы и саркома матки), пищеварительного тракта (включая без ограничения виды рака пищевода, толстой кишки, ободочной и прямой кишки, желудка, желчного пузыря, поджелудочной железы, прямой кишки, анального канала, тонкого кишечника и слюнной железы), мочевыводящих путей (включая без ограничения виды рака мочевого пузыря, уретры, почки, ренального рака, уретрального рака и папиллярного рака почки), глаза (включая без ограничения интраокулярную меланому и ретинобластому), печени (включая без ограничения гепатоцеллюлярную карциному и холангиокарциному), кожи (включая без ограничения меланому, базальную плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, рак кожи из клеток Меркля, немеланоцитарный рак кожи), головы и шеи (включая без ограничения рак гортани, носоглотки, гипофаринкса, ротоглотки, рак губы и ротовой полости и плоскоклеточный рак), щитовидной железы, паращитовидной железы и их метастазы. Гиперпролиферативные нарушения также включают в себя лейкозы (включая без ограничения острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хрони- 14 028232 ческий миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз), саркомы (включая без ограничения саркому мягких тканей, остеосаркому, лимфосаркому, рабдомиосаркому) и лимфомы (включая без ограничения неходжкинскую лимфому, СПИД-ассоциированную лимфому, Тклеточную лимфому кожи, лимфому Беркита, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы).

В настоящем изобретении описывают ингибиторы МЕК-киназы для лечения определенных нарушений, включая нарушенную регуляцию активности митоген-активируемой экстрацеллюлярной киназы, включая без ограничений гепатомегалию, сердечную недостаточность, кардиомегалию, диабет, инсульт, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, септический шок или астму.

В настоящем изобретении описывают ингибиторы МЕК-киназы для лечения заболеваний и нарушений, ассоциированных с нарушенным, аномальным и/или избыточным ангиогенезом. Такие нарушения, ассоциированные с ангиогенезом, включают без ограничения опухолевый рост и метастазы, ишемическую окклюзию вены сетчатки, диабетическую ретинопатию, макулодистрофию, неоваскулярную глаукому, псориаз, воспаление, ревматоидный артрит, рестеноз сосудистого трансплантата и внутристентовый рестеноз.

Соединения, упомянутые в настоящем изобретении, можно применять в качестве однокомпонентного (моно) терапевтического средства или в комбинации с другими активными средствами, включая химиотерапевтические средства и противовоспалительные средства. Такие комбинации включают без ограничения сочетание ингибиторов МЕК-киназы с антимитотическими средствами, антиангиогенными средствами, алкилирующими средствами, антигиперпролиферативными средствами, антиметаболитами, ДНК-интеркалирующими средствами, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами киназ, ингибиторами фактора роста, ингибиторами ферментов, ингибиторами топоизомераз, модификаторами биологического ответа или антигормонами.

Выражение комнатная температура означает любую температуру, варьирующую от приблизительно 20°С до приблизительно 40°С, за исключением отдельного указания в описании.

Промежуточные продукты и соединения по настоящему изобретению можно получить в чистой форме при помощи способа, известного рег зе, например, путем отгонки растворителя в вакууме и рекристаллизации остатка из подходящего растворителя, такого как пентан, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, ацетон или их комбинации, или подвергая его одному из способов очистки, такому как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография) на материале-основе, такому как оксид алюминия или силикагель, используя элюент, такой как дихлорметан, этилацетат, гексан, метанол, ацетон и их комбинации. Способ препаративной ЬС-М8 также используют для очистки молекул, описанных в настоящем документе.

Соли соединения формулы I могут быть получены путем растворения соединения в подходящем растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком как метилхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, например, этанол или изопропанол, который затем обрабатывали требуемой кислотой или щелочью, как описано в Вегде 8.М. е! а1. РЬагтасеибса1 8а6з, а геу1е\у агбс1е ίη 1оита1 о£ РЬагтасеибса1 заеисез уо1ите 66, раде 1-19 (1977) и в НаибЬоок о£ р6агтасеибса1 заНз ргорегбез, зексбои, апб изе Ьу Р.Н.Ешбсб §1аб1аиб СатШе СлуегтШк \УПеу-УСН (2002). Список подходящих солей также можно найти в Кетшдки'з Рбагтасеибса1 Зскисез, 1816 еб., Маск РиЬбзЫид Сотрапу, Еазки, РА, 1990, р. 1445, и в 1оита1 о£ Рбагтасеибса1 8с1еисе, 66, 2-19 (1977). Например, это может быть соль щелочного металла (например, натриевая или калиевая), щелочноземельного металла (например, кальциевая) или аммония.

Соединение по настоящему изобретению или его композицию потенциально можно вводить в виде фрамацевтически приемлемой кислоты присоединения, нейтрализованного основания или соли присоединения, образующихся путем реакции с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, перхлорная кислота, азотная кислота, тиоциановая кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота и фумаровая кислота, или путем реакции с неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия. Превращения в соль достигают путем обработки основного соединения по меньшей мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Как правило, свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол, метанол и т.п., а кислоту добавляют в сходный растворитель. Смесь поддерживают при подходящей температуре (например, от 0°С до 50°С). Полученные в результате соли осаждаются самопроизвольно или могут быть выделены из раствора при помощи менее полярного растворителя.

Стереоизомеры соединений формулы I по настоящему изобретению могут быть получены путем стереоспецифического синтеза или разделения рацемического соединения с использованием оптически активного амина, кислоты или образующего комплекс средства и отделения диастереомерной соли/комплекса путем фракционированной кристаллизации или колоночной хроматографии.

Соединения формулы I по настоящему изобретение могут существовать в таутомерных формах, та- 15 028232 ких как кето-енольные таутомеры. Такие таутомерные формы рассматривают как цель настоящего изобретения, и такие таутомеры могут находиться в равновесии или могут преобладать в одной из форм.

Пролекарства можно получать ίη 5йи при выделении и очистке соединений или при помощи отдельного реагирования очищенного соединения с подходящим дериватизирующим средством. Например, гидроксигруппы можно превращать в сложные эфиры посредством обработки карбоновой кислотой в присутствии катализатора. Примеры фрагментов расщепляемого до спирта пролекарства включают в себя фрагменты сложного эфира замещенного или незамещенного разветвленного или неразветвленного низшего алкила, например, сложные этиловые эфиры, сложные эфиры низшего алкенила, ди-[низший алкиламино][низший алкил]сложные эфиры, например, сложный диметиламиноэтиловый эфир, ациламино [низший алкил]сложные эфиры, ацилокси[низший алкил] сложные эфиры (например, сложный пивалоилоксиметиловый эфир), сложные ариловые эфиры, например, сложный фениловый эфир, арил[низший алкил]сложные эфиры, например, сложный бензиновый эфир, замещенный или незамещенный, например, с метил-, галоген- или метоксизаместителями, арил- и арил-[низший алкил] сложные эфиры, амиды, [низший алкил]амиды, ди-[низший алкил]амиды и амиды оксикислот.

Выражение пролекарство означает производное соединения, при этом производное при введении теплокровным животным, например, человеку, превращается в соединение (лекарственное средство). Ферментативное и/или химическое гидролитическое расщепление соединений по настоящему изобретению происходит таким образом, что проверенная лекарственная форма (исходное лекарственное средство с карбоновой кислотой) высвобождается, и отщепляемый фрагмент или фрагменты сохраняются нетоксичными или метаболизируются таким образом, что образуются нетоксичные продукты метаболизма. Например, группа карбоновой кислоты может быть эстерифицирована, например, метильной группой или этильной группой с образованием сложного эфира. При введении сложного эфира субъекту сложный эфир расщепляется ферментативно или неферментативно, путем восстановления, окисления или гидролитически с высвобождением анионной группы. Анионную группу можно эстерифицировать фрагментами (например, сложными ацилоксиметиловыми эфирами), которые расщепляются с высвобождением промежуточного соединения, которое в дальнейшем распадается с образованием активного соединения.

Ингибиторы, упомянутые в настоящем изобретении, можно сочетать с противовоспалительными средствами или средствами, которые демонстрируют терапевтический эффект в отношении состояний, включающих без ограничения гепатомегалию, сердечную недостаточность, кардиомегалию, диабет, инсульт, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, септический шок или астму, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вены сетчатки, макулодистрофию, неоваскулярную глаукому, псориаз, воспаление, ревматоидный артрит, рестеноз, внутристентовый рестеноз и рестеноз сосудистого трансплантата.

Выражение нарушенная киназная активность относится к любой аномальной экспрессии или активности гена, кодирующего киназу, или кодируемого им полипептида. Примеры такой нарушенной киназной активности включают без ограничения сверхэкспрессию гена или полипептида, амплификацию гена, мутации, которые приводят к конститутивно активной или гиперактивной киназной активности, мутации генов, делеции, замещения, присоединения и т.п.

Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединения общей формулы (I), как определено выше, его таутомерные формы, его стереоизомеры, его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с общепринятыми фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, вспомогательными средствами и т.п.

Фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное средство предпочтительно является химически инертным по отношению к соединению по настоящему изобретению и не приводящим к вредным побочным эффектам или токсичности при условиях применения. Такие фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные средства включают солевой раствор (например, 0,9% солевой раствор), Стеторйот ЕЬ (представляющий собой производное касторового масла и этиленоксида, поставляемый §1§та Сйет1са1 Со., Сент-Луис, Миссури) (например, 5% Стеторйот ЕЬ/5% этанола/90% солевого раствора, 10% Стеторйот ЕЬ/90% солевого раствора или 50% Стеторйот ЕЬ/50% этанола), пропиленгликоль (например, 40% пропиленгликоля/10% этанола/50% воды), полиэтиленгликоль (например, 40% РЕС 400/60% солевого раствора) и спирт (например, 40% этанола/60% воды). Предпочтительным фармацевтическим носителем является полиэтиленгликоль, такой как РЕС 400 и особенно композиция, содержащая 40% РЕС 400 и 60% воды или солевого раствора. Выбор носителя будет частично определяться конкретным выбранным соединением, а также конкретным способом, используемым для введения композиции. Соответственно, существует широкий спектр подходящих составов фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Следующие составы для перорального, аэрозольного, парентерального, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, интраперитонеального, ректального и вагинального введения являются исключительно иллюстративными, а не ограничивающими.

Фармацевтические композиции можно вводить парентерально, например, внутривенно, внутриартериально, подкожно, внутрикожно, интратекально или внутримышечно. Таким образом, настоящее изобретение представляет композиции для парентерального введения, которые содержат раствор соединения по настоящему изобретению, растворенного или суспендированного в приемлемом носителе, подхо- 16 028232 дящем для парентерального введения, в том числе водные и неводные, изотонические стерильные инъекционные растворы.

В целом требования к эффективным фармацевтическим носителям для парентеральных композиций хорошо известны рядовому специалисту в данной области техники. См. РЬагтасеийсз ап' Рйагтасу Ргасйсс, кВ. Прртсой Сотрапу, РЫ1а'е1рЫа, РА, Вапкег ап' Сйа1тегз, е'з., радез 238-250 (1982), и А8НР Нап'Ьоок оп 1п)ес1аЬ1е Огидз, То13зе1, 4ΐ1ι е'., радез 622-630 (1986). Такие композиции включают растворы, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые приводят состав в изотоническое состояние с кровью предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Данное соединение можно вводить в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, таком как стерильная жидкость или смесь жидкостей, включая воду, солевой раствор, водные растворы декстрозы и родственного сахара, спирт, такой как этиловый, изопропиловый (например, при местных нанесениях) или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, диметилсульфоксид, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирную кислоту, сложный эфир жирной кислоты, или глицерид, или ацетилированный глицерид жирной кислоты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого мыло или детергент, суспендирующее средство, такое как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующие средства и другие фармацевтические вспомогательные вещества.

Масла, применяемые в парентеральных составах, включают нефтяные, животные, растительные и синтетические масла. Конкретные примеры масел, применяемых в таких составах, включают арахисовое, соевое, кунжутное, семян хлопка, кукурузное, оливковое, вазелиновое и минеральное масло. Подходящие для применения в парентеральных составах жирные кислоты включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Этилолеат и изопропилмиристат являются примерами подходящих сложных эфиров жирных кислот.

Подходящие мыла для применения в парентеральных составах включают соли жирной кислоты и щелочного металла, аммония и триэтаноламина, а подходящие детергенты включают (а) катионные детергенты, такие как, например, галогениды диметилдиалкиламмония и галогениды алкилпиридиния, (Ь) анионные детергенты, такие как, например, алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин- и моноглицеридсульфаты, сульфаты простых эфиров и сульфосукцинаты, (с) неионные детергенты, такие как, например, оксиды аминов жирного ряда, алканоламиды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полипропилена, (') амфотерные детергенты, такие как, например, алкил-в-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкил-имидазолина, а также (е) их смеси.

Парентеральные составы будут, как правило, содержать от приблизительно 0,5% или менее до приблизительно 25% или более по весу соединения по настоящему изобретению в растворе. Можно использовать консерванты и буферы. Для минимизации или устранения раздражения в месте инъекции такие композиции могут содержать один или несколько неионных поверхностно-активных веществ с гидрофильно-липофильным балансом (НЬВ) от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таких составах будет, как правило, варьировать от приблизительно 5% до приблизительно 15 вес.%. Подходящие поверхностно-активные вещества включают полиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, такие как сорбитанмоноолеат, и высокомолекулярные продукты присоединения этиленоксида к гидрофобному основанию, образованные путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем. Парентеральные составы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых запаянных контейнерах, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном заморозкой (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого вспомогательного средства, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Экстемпоральные инъекционные растворы и суспензии можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Составы для наружного применения, в том числе такие, которые применимы для трансдермального высвобождения лекарственного средства, хорошо известны специалистам в данной области техники и в контексте настоящего изобретения подходят для нанесения на кожу.

Подходящие для перорального введения составы могут состоять из (а) жидких растворов, например, эффективного количества соединения по настоящему изобретению, растворенного в разбавителях, таких как вода, солевой раствор или апельсиновый сок; (Ь) капсул, пакетиков, таблеток, леденцов и лепешек, при этом в каждом содержится заранее определенное количество соединения по настоящему изобретению в виде твердых веществ или гранул; (с) порошков; (') суспензий в соответствующей жидкости и (е) подходящих эмульсий. Жидкие составы могут включать разбавители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиновый спирт и полиэтиленовые спирты, либо с добавлением, либо без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего средства или эмульгирующего средства. Капсульные формы могут находиться в стандартной желатиновой оболочке твердого или мягкого типа и при этом содержать, например, поверхностно-активные вещества, скользя- 17 028232 щие средства и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, кальция фосфат и кукурузный крахмал. Таблетированные формы могут включать одну или несколько из следующих: лактоза, сахароза, маннит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, микрокристаллическая целлюлоза, камедь, желатин, гуаровая камедь, коллоидный диоксид кремния, кроскармелоза натрия, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновая кислота и другие вспомогательные средства, красители, разбавители, буферные средства, разрыхляющие средства, увлажняющие средства, консерванты, вкусовые вещества и совместимые в фармакологическом отношении вспомогательные средства. Формы в виде леденцов могут предусматривать ингредиенты-соединения со вкусом, как правило, сахарозу и камедь или трагакант, а также пастилки, содержащие соединение по настоящему изобретению в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь, эмульсии, гели и т.п., содержащие в дополнение к соединению по настоящему изобретению вспомогательные средства, известные в уровне техники.

Соединение по настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другими подходящими компонентами может быть составлено в аэрозольные составы, подлежащие введению посредством ингаляции. Соединение или эпимер по настоящему изобретению предпочтительно поставляется в тонкодисперсной форме вместе с поверхностно-активным веществом и пропеллентом. Типичные процентные содержания соединений по настоящему изобретению могут составлять от приблизительно 0,01% до приблизительно 20 вес.%, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 10 вес.%. Разумеется, поверхностно-активное вещество должно быть нетоксичным и предпочтительно растворимым в пропелленте. Примерами таких поверхностно-активных веществ являются сложные эфиры или неполные сложные эфиры жирных кислот, содержащих от 6 до 22 атомов углерода, таких как капроновая, октаиновая, лауриновая, пальмитиновая, стеариновая, линолеиновая, линоленовая, олестериновая и олеиновая кислоты, с алифатическим многоатомным спиртом или его циклическим ангидридом. Можно использовать смешанные сложные эфиры, такие как смешанные или природные глицериды. Поверхностно-активное вещество может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 20 вес.% композиции, предпочтительно от приблизительно 0,25% до приблизительно 5%. Композиция уравновешивается стандартным пропеллентом. При необходимости можно так же включать носитель, например, лецитин, для интраназальной доставки. Данные аэрозольные составы можно поместить в приемлемые, вытесняемые пропелленты, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п. Они также могут быть составлены в виде лекарственных форм для не находящихся под давлением препаратов, как, например, в аэрозольном ингаляторе или распылителе. Такие составы для распыления можно использовать для распыления на слизистую.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть составлено в суппозитории путем смешивания с рядом оснований, таких как эмульгирующие основания или водорастворимые основания. Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или составов для распыления, содержащих помимо ингредиента-соединения соответствующие носители, известные в уровне техники.

Концентрация данного соединения в фармацевтических составах может варьировать, например, от менее приблизительно 1% до приблизительно 10%, вплоть от приблизительно 20% до приблизительно 50% или более по весу и может быть преимущественно выбрана по объемам жидкостей и по вязкостям в соответствии с выбранным конкретным путем введения.

Например, типичная фармацевтическая композиция для внутривенного вливания может быть составлена так, чтобы содержать 250 мл стерильного раствора Рингера и 100 мг по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. Современные способы получения соединений для парентерального введения по настоящему изобретению будут известны или очевидны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в ВепипдЮп'к РЬагтасеиИса1 8с1епсе (17* ей., Маек РиЬНкЫпд Сотрапу, ЕакЮп. РА, 1985).

Рядовому специалисту в данной области будет понятно, что в дополнение к вышеописанным фармацевтическим композициям соединение по настоящему изобретению может быть составлено в виде комплексов включения, таких как комплексы включения на основе циклодекстрина, или в виде липосом. Липосомы могут служить для нацеливания соединения по настоящему изобретению на конкретную ткань, такую как лимфоидная ткань или раковые печеночные клетки. Также липосомы можно использовать для увеличения периода полужизни соединения по настоящему изобретению. Доступно множество способов получения липосом, как описано, например, в 8/ока е! а1., Аии. Кеу. Вюркук. Вюепд., 9, 467 (1980), и в патентах США № 4235871, 4501728, 4837028 и 5019369.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в дозе, достаточной для лечения заболевания, состояния или нарушения. Такие дозы известны в уровне техники (см., например, РкукЮапк' Эекк КеГегепсе (2004)). Данные соединения также можно вводить, используя такие методики, которые описаны, например, в ^аккегтап е! а1., Сапсег, 36, рр. 1258-1268 (1975), и РкукШапк' Пекк КеГегепсе, 58!к ей., Ткоткоп РОК (2004).

Подходящие дозы и схемы дозирования можно определить с помощью общепринятых методик определения диапазона терапевтических доз, известных рядовому специалисту в данной области техники. Как правило, лечение начинают с меньших дозировок, которые меньше оптимальной дозы соединения

- 18 028232 по настоящему изобретению. Затем дозировку повышают путем небольших прибавлений до достижения оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Способ по настоящему изобретению может предусматривать введение от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 50 мг по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению на кг веса тела индивидуума. Для пациента весом 70 кг чаще будут использовать дозировки от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мг соединения по настоящему изобретению в зависимости от физиологического ответа пациента.

В качестве примера, но не для ограничения настоящего изобретения, доза фармацевтически активного средства (средств), описанного в настоящем документе, выше для способов лечения или предупреждения заболевания или состояния, может составлять от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мг/кг веса тела субъекта в сутки, например, приблизительно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,005 мг, 0,010 мг, 0,015 мг, 0,020 мг, 0,025 мг, 0,050 мг, 0,075 мг, 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг или 1 мг/кг веса тела в сутки. Доза фармацевтически активного средства (средств), описанного в настоящем документе, для описанных способов, может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела субъекта, подлежащего лечению, в сутки, например, приблизительно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 0,020 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1000 мг/кг веса тела субъекта в сутки.

Используемые в настоящем документе выражения лечение, предупреждение, уменьшение интенсивности и ингибирование, а также родственные им слова необязательно на 100% означают или подразумевают лечение, предупреждение, уменьшение интенсивности или ингибирование. Точнее, существуют различные степени лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности и ингибирования, которые известны любому рядовому специалисту в данной области техники как обладающие потенциальной пользой или терапевтическим эффектом. В связи с этим раскрытые способы могут обеспечивать любую степень любого уровня лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности или ингибирования нарушения у млекопитающего. Например, нарушение, в том числе его симптомы или состояния, можно уменьшить, например, на 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10%. Кроме того, лечение, предупреждение, уменьшение интенсивности или ингибирование, которое обеспечивается способом по настоящему изобретению, может включать лечение, предупреждение, уменьшение интенсивности или ингибирование одного или нескольких состояний или симптомов данного нарушения, например, рака. Кроме того, для целей, предусмотренных в настоящем документе, лечение, предупреждение, уменьшение интенсивности или ингибирование могут охватывать задержку проявления нарушения или его симптома или состояния.

Согласно настоящему изобретению выражение субъект предусматривает животное, которое, в свою очередь, означает млекопитающее, например, без ограничения из отряда КобеиРа, такое как мыши, и из отряда ЬадотогрРа, такое как кролики. В одном аспекте такие животные принадлежат отряду Сагшуога, в том числе РеРиез (кошки) и Сашиез (собаки). В другом аспекте млекопитающие принадлежат отряду АгРобас1у1а, в том числе Воушез (коровы) и 8\\'те (свиньи), или отряду Регззобас1у1а, в том числе Ецшиез (лошади). В дополнительном аспекте млекопитающие принадлежат отряду Рпта1ез, СеЬо1бз или 51то1бз (обезьяны), или отряду Аи1Ьгоро1бз (люди и человекообразные обезьяны). В еще одном аспекте млекопитающим является человек.

Общие способы получения

Соединения общей формулы (I), где все символы определены ранее, можно получить при помощи способов, приведенных в схемах ниже, или примеров, представленных в настоящем документе ниже.

Однако настоящее раскрытие не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения при получении соединения формулы (I), раскрытого выше.

Схема 1 (К¹ представляет собой Н)

Соединение формулы (I), где К¹ представляет собой Н, можно получить так, как изображено на схеме 1, подробное описание которой приведено ниже.

Этап 1

Соединение формулы (II), где К¹ представляет собой Ν-защитную группу, можно превратить в соединение формулы (III) путем реагирования соединения формулы (II) (полученное согласно ШО 2005121142) (Ζ представляет собой любую приемлемую уходящую группу, такую как С1, Вг, I, -О(5О)2(4-МеРР), -О(5О)2СН3, -О(5О)2СР3 и т.д) с К²МН2 в присутствии подходящего основания, такого как 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ), К₂СО₃, Сз₂СО₃, %Н, КН, и-ВиЕр бис(триметилсилил)амид лития (ЬхНМЭЗ) и т.д., в растворителе, таком как ТНР, ЭМР, ЭМ5О и т.д., при температуре, варьирующей от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С.

- 19 028232

Этап 2

Соединение формулы (III), где К¹ представляет собой Ν-защитную группу, можно превратить в соединение формулы (IV) путем реагирования соединения формулы (III) с подходящим основанием, таким как №ОМе, К₂СО₃ и т.д., в растворителе, таком как метанол, этанол, ТНР, 1)МР и т.д, при температуре, варьирующей от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С.

Этап 3

Соединение формулы (IV), где К¹ представляет собой Ν-защитную группу, можно превратить в соединение формулы (I) путем реагирования соединения формулы (IV) с подходящими средствами для снятия Ν-защиты, такими как А1С1₃, Рб-С/Н₂ и т.д., в растворителе, таком как анизол, толуол, ксилол, ТНР, ЭМР, ΏΜ8Θ и т.д., при температуре, варьирующей от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С.

Соединение формулы (I), где К¹ выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил и замещенный или незамещенный гетероциклил, можно получать, как изображено на схеме 2, подробности которой приведены ниже.

Этап 1

Соединение формулы ^а), где К¹ представляет собой Н, можно превратить в соединение формулы (I) путем реагирования соединения формулы I с К Ζ (Ζ представляет собой любую приемлемую уходящую группу, такую как С1, Вг, I, -О(8О)₂(4-МеРй), -О(8О)₂СН₃, -О(8О)₂СР₃ и т.д.) в присутствии подходящего основания, такого как 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ), К₂СО₃, Сз₂СО₃, Νίΐ][, КН, п-ΒιιΙ.ι, бис-(триметилсилил)амид лития (Р1НМЭ8) и т.д., в растворителе, таком как ТНР, ΏΜΓ, ЭМ8О и т.д., при температуре, варьирующей от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С.

Схема 3

Соединение формулы (I), где К¹ выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил и замещенный или незамещенный гетероциклил, можно получать, как изображено на схеме 3, подробности которой приведены ниже.

Этап 1

Соединение формулы (II), где К¹ выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил и замещенный или незамещенный гетероциклил, можно превращать в соединение формулы (III) путем реагирования соединения формулы II (Ζ представляет собой любую приемлемую уходящую группу, такую как С1, Вг, I, -О(8О)₂(4-МеРй), -О(8О)₂СН₃, -О(8О)₂СР₃ и т.д.) с К^Н₂ в присутствии подходящего основания, такого как 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ), К₂СО₃, С8₂СО₃, Νίΐ][, КН, п-ВиРц бис-(триметилсилил)амид лития (Р1НМЭ8) и т.д., в растворителе, таком как ТНР, ЭМР, ЭМ8О и т.п., при температуре, варьирующей от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С.

Этап 2

Соединение формулы (III), где К¹ выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил и замещенный или незамещенный гетероциклил, можно превращать в соединение формулы (I) путем реагирования соединения формулы (III) с подходящим основанием, таким как №ОМе, К₂СО₃ и т.д., в растворителе, таком как метанол, этанол,

- 20 028232

ΤΗΡ, ΌΜΡ и т.д., при температуре, варьирующей от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С.

Промежуточные соединения и соединения по настоящему изобретению получают в чистой форме способом, известным рег зе, например, путем отгонки растворителя в вакууме и рекристаллизации остатка из подходящего растворителя, такого как пентан, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, ацетон или их комбинации, или подвергая его одному из способов очистки, такому как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография) на носителе из подходящего материала, такого как оксид алюминия или силикагель, с использованием элюента, такого как дихлорметан, этилацетат, гексан, метанол, ацетон и их комбинации. Способ препаративной ЬС-Μδ также используют для очистки молекул, описанных в настоящем документе.

Соли соединения формулы I получают путем растворения соединения в подходящем растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком как метилхлорид или хлороформ, или в низкомолекулярном алифатическом спирте, например, этаноле или изопропаноле, который затем обрабатывают требуемой кислотой или основанием, как описано в Вегде 3.Μ. е! а1. Рйагтасеийса1 ЗаНз, а ге\че\у агРск ΐη боигпа1 о£ Рйагшасеийса1 зсзепсез уо1ише 66, раде 1-19 (1977) и в НапбЪоок о£ рйагшасеийса1 заНз ргорегНез, зе1есйоп, апб изе Ъу Р.Н.Ешлсй 8!аЫапб СашШе О.\егти!й, Абеу-УСН (2002).

Стереоизомеры соединений формулы I по настоящему изобретению могут быть получены путем стереоспецифического синтеза или разделения ахирального соединения с использованием оптически активного амина, кислоты или образующего комплекс средства и отделения диастереомерной соли/комплекса путем фракционированной кристаллизации или колоночной хроматографии.

Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и, следовательно, не должны истолковываться каким-либо образом как ограничивающие объем настоящего изобретения. Все спектры ¹Н ЯМР определяли в растворителях и химические сдвиги приведены в δ единицах сдвига в сторону слабого поля во внутреннем стандарте тетраметилсилане (ΤΜδ), а константы межпротонного взаимодействия приведены в герцах (Гц).

Примеры

Если не указано иное, исследование включает распределение реакционной смеси между органической и водной фазами, указанными в скобках, разделение слоев и высушивание органического слоя над сульфатом натрия, фильтрацию и выпаривание растворителя. Очистка, если не указано иное, включает очистку при помощи хроматографической методики с использованием силикагеля, используя, в основном, подвижную фазу с подходящей полярностью. В тексте использованы следующие сокращения: ΌΜδΟ-6₆: гексадейтеродиметилсульфоксид; ΌΜδΟ: диметилсульфоксид, СТ)1: 1,1'-карбонилдиимидазол, ΌΜΡ: Ν,Ν-диметилформамид, ΌΜΆ: диметилацетамид, НВТИ: 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурониягексафторфосфат, ΤΗΡ: тетрагидрофуран, ΙΧ'Μ: дихлорметан, РОС: 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид, НАТИ: О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурониягексафторфосфат, ΌΙΡΕΑ: Ν,Ν-диизопропилэтиламин, НОВТ: 1-гидрокси-1Н-бензотриазол, I: константа взаимодействия в единицах Гц, КТ или гР комнатная температура (22-26°С), водн.: водный, АсОЕ!: этилацетат, эквив. или экв.: эквиваленты, и час. или ч: час (часы).

Следующие примеры демонстрируют получение нескольких типичных соединений, представленных формулой (I), однако их не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения.

Промежуточные соединения

Промежуточное соединение ΐ. Получение (3-аминофенил)(азетидин-1-ил)метанона

Этап а. Синтез 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензойной кислоты

К перемешиваемому раствору 3-аминобензойной кислоты (5 г, 36,5 ммоль) в воде (40,0 мл) добавляли водн. раствор гидроксида натрия (2,187 г, 54,7 ммоль), а затем (ВОС)₂О (10,16 мл, 43,8 ммоль) в диоксане (20,0 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 мин и далее при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50,0 мл) и водн. слой отделяли. Водн. слой подкисляли до рН 4 с использованием 2 н НС1 и осажденные кристаллы собирали путем фильтрации (7,2 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-66) δ 12,80 (Ъгз, 1Н), 9,54 (з, 1Н), 8,14 (з, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, б = 0,8 Гц, б = 8 Гц), 7,54-7,52 (т, 1Н), 7,35 (ΐ, 1Н, б = 7,6 Гц), 1,48 (з, 9Н).

Этап Ъ. Синтез трет-бутил(3-(азетидин-1-карбонил)фенил)карбамата

К перемешиваемому раствору 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензойной кислоты (1,5 г, 6,32 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,208 мл, 12,64 ммоль) и о-бензотриазол-1ил-тетраметилурония гексафторфосфат (2,398 г, 6,32 ммоль), а затем азетидина гидрохлорид (1,183 г, 12,64 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и контролировали с помощью ТЕС. К реакционной смеси добав- 21 028232 ляли воду (25,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл х 3). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Все органические слои объединяли и промывали холодной водой (20,0 мл) и солевым раствором (20 мл); сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме с получением названного соединения (1,1 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-б₆) δ 9,48 (δ, 1Н), 7,74-7,73 (т, 1Н), 7,56-7,52 (т, 1Н), 7,31 (1, 1Н, I = 8 Гц), 7,19-7,16 (т, 1Н), 4,25 (1, 2Н, I = 8 Гц), 4,01 (1, 2Н, I = 7,6 Гц), 2,32-2,22 (т, 2Н), 1,47 (δ, 9Н). Е8ЬМ8: [масса/заряд: 277,09 (М+1)].

Этап с. Синтез (3-аминофенил)(азетидин-1-ил)метанона

К перемешиваемому раствору трет-бутил(3-(азетидин-1-карбонил)фенил)карбамата (600 мг, 2,171 ммоль) в ОСМ (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,167 мл, 2,171 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали досуха и остаточное твердое вещество растворяли в ОСМ (20 мл) и промывали насыщенным раствором ΝπΙ 1СО₃. Слой ОСМ сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Полученное твердое вещество промывали пентаном и эфиром с получением названного соединения (310 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-б6) δ 7,04 (1, 1Н, I = 8 Гц), 6,80 (1, 1Н, I = 2 Гц), 6,70-6,67 (т, 1Н), 6,656,62 (т, 1Н), 5,24 (δ, 2Н), 4,25 (1, 2Н, I = 7,6 Гц), 3,98 (1, 2Н, I = 7,6 Гц), 2,24-2,18 (т, 2Н). ССМЗ: 176,13 [М+].

Промежуточное соединение ΐΐ. Синтез 2-(3-аминофенил)-^циклопропилацетамида

Этап а. Синтез ^циклопропил-2-(3-нитрофенил)ацетамида

К перемешиваемому раствору 2-(3-нитрофенил)уксусной кислоты (2,5 г, 13,80 ммоль) в ОМЕ (20 мл) добавляли НВТи (4,19 г, 16,56 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,82 мл, 27,6 ммоль), а затем добавляли циклопропиламин (1,946 мл, 27,6 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, реакционную смесь разбавляли водой (80,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (20,0 мл х 3). Объединенные органические слои промывали холодной водой (20,0 мл) и солевым раствором (10,0 мл); сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного соединения, которое очищали колоночной хроматографией с получением названного соединения (2,41 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-а₆) δ 8,25 (б, 1Н, I = 2,4 Гц), 8,12-8,09 (т, 1Н), 7,67 (б, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,60 (1, 1Н, I = 7,6 Гц), 3,52 (δ, 2Н), 2,63-2,58 (т, 1Н), 0,63-0,55 (т, 2Н), 0,41-0,37 (т, 2Н). ССМЗ: 221,09 [М+].

Этап Ь. Синтез 2-(3-аминофенил)-Ы-циклопропилацетамида

К перемешиваемому раствору ^циклопропил-2-(3-нитрофенил)ацетамида (2,4 г, 10,90 ммоль) в метаноле (25,0 мл) добавляли взвесь Рб/С (10%, 0,232 г). К вышеупомянутой реакционной смеси каплями медленно добавляли триэтилсилан (8,70 мл, 54,5 ммоль) при комнатной температуре (реакция была экзотермической), а затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток растирали в гексане, полученное твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением продукта (1,95 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8,03 (δ, 1Н), 6,90 (1, 1Н, I = 7,6 Гц), 6,49-6,35 (т, 1Н), 5,02 (δ, 2Н), 3,15 (δ, 2Н), 2,60-2,59 (т, 1Н), 0,69-0,58 (т, 2Н), 0,48-0,38 (т, 2Н). ССМЗ: 190,11 [М+].

Промежуточное соединение ΐΐΐ. Синтез 2-(3-аминофенокси)-Ы-циклопропилацетамида

Этап а. Синтез ^циклопропил-2-(3-нитрофенокси)ацетамида

Смесь 3-нитрофенола (4 г, 28,8 ммоль), 2-хлор-^циклопропилацетамида (4,61 г, 34,5 ммоль), К₂СО₃ (7,95 г, 57,5 ммоль) и 18-СКО\\'\-6 (0,228 г, 0,863 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30,0 мл) перемешивали в атмосфере Ν₂ в течение 18 ч при 50°С. После охлаждения до КТ реакционную смесь разделяли между Е1ОАс (250 мл) и водой (250 мл). Водн. фазу повторно экстрагировали с помощью Е1ОАс (200 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэшхроматографией с получением ^циклопропил-2-(3-нитрофенокси)ацетамида (4,21 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 7,85-7,82 (т, 1Н), 7,76-7,74 (т, 1Н), 7,59 (1, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,44-7,41 (т, 1Н), 4,60 (δ, 2Н), 2,72-2,66 (т, 1Н), 0,67-0,60 (т, 2Н), 0,50-0,46 (т, 2Н). С('М8: 236,14 [М+].

- 22 028232

Этап Ь. Синтез 2-(3-аминофенокси)-^циклопропилацетамида

Триэтилсилан (27,0 мл, 169 ммоль) каплями добавляли к суспензии ^циклопропил-2-(3-нитрофенокси)ацетамида (4 г, 16,93 ммоль) и Р'/С (10%, 400 мг) в МеОН (50 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при КТ в течение 20 мин и фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали в вакууме и растирали в гексане с получением кристаллов, которые собирали путем фильтрации с получением 2-(3-аминофенокси)-^пиклопропилацетамида (2,86 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-'₆) δ 6,89 (ί, > 8,0 Гц, 1Н), 6,18-6,12 (т, 2Н), 6,07-6,04 (т, 1Н), 5,21 (Ьгз, 1Н), 5,08 (з, 2Н), 4,29 (з, 2Н), 2,70-2,66 (т, 1Н), 0,62-0,59 (т, 2Н), 0,50-0,45 (т, 1Н). ОСМ8: 206,11 [М+].

Промежуточное соединение ίν. Синтез (3-аминофенил)(1,1-диоксидотиазолидин-3-ил)метанона

Этап а. Синтез (3-нитрофенил)(тиазолидин-3-ил)метанона

К перемешиваемому раствору 3-нитробензоил хлорида (5,00 г, 26,9 ммоль) в ОСМ (50 мл) добавляли тиазолидин (3,60 г, 40,4 ммоль) при 0°С. В реакционную смесь каплями добавляли триэтиламин (7,51 мл, 53,9 ммоль) за 5 мин и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли холодной водой. Органическую фазу отделяли и водн. фазу экстрагировали с использованием ОСМ (3 х 10,0 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме с получением названного соединения (5,0 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-'₆), δ 8,35-8,31 (т, 2Н), 8,01-7,98 (т, 1Н), 7,79 (ί, 1Н, Д = 8 Гц), 4,65-4,52 (т, 2Н), 3,84-3,70 (т, 2Н), 3,08-2,97 (т, 2Н). ОСМ8: 237,96 [М+].

Этап Ь. Синтез (1,1-диоксидотиазолидин-3-ил) (3-нитрофенил)метанона

К перемешиваемому раствору (3-нитрофенил)(тиазолидин-3-ил)метанона (4 г, 16,79 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли Н₂О₂ (12 мл, 30% раствор), полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали МеОН. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением названного соединения (3 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-'₆), δ 8,39-8,32 (т, 2Н), 7,99-7,97 (т, 1Н), 7,79 (ί, 1Н Д = 7,6 Гц), 4,69 (з, 2Н), 4,20-3,90 (т, 2Н), 3,51-3,47 (т, 2Н). Е81-М8: [масса/заряд: 270,08 (М+1)].

Этап с. Синтез (3-аминофенил)(1,1-диоксидотиазолидин-3-ил)метанона

Раствор (1,1-диоксидотиазолидин-3-ил)(3-нитрофенил)метанона (3 г, 11,10 ммоль) в МеОН (30 мл) и 10% Р'-С (300 мг) перемешивали в Н2 (1 атмосфера) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целитовую прокладку и фильтрат выпаривали в вакууме с получением названного соединения (2,3 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-'₆), δ 7,12-7,08 (т, 1Н), 6,84-6,70 (т, 1Н), 6,61-6,59 (', 1Н, Д = 8 Гц), 5,35 (з, 2Н), 4,60 (з, 2Н), 4,05-4,00 (т, 2Н), 3,45-3,41 (т, 2Н). Е81-М8: [масса/заряд = 241,71 (М+1)].

Промежуточное соединение ν. Синтез (3-аминофенил)(1,1-диоксидотиоморфолино)метанона

Этап а. Синтез (3-нитрофенил)(тиоморфолино)метанона

К суспензии 3-нитробензойной кислоты (6,5 г, 38,9 ммоль) в ОСМ (50 мл) добавляли оксалилхлорид (5 мл, 58,1 ммоль) и ОМГ (0,5 мл, 6,46 ммоль) соответственно. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до образования прозрачного раствора. Растворитель удаляли в вакууме. 3Нитробензоилхлорид, полученный таким образом, растворяли в ОСМ (50 мл), добавляли Εί₃Ν (10,13 мл, 72,7 ммоль) и тиоморфолин (5 г, 48,5 ммоль) при 0°С. Обеспечивали постепенное достижение реакционной смесью комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и к остатку добавляли холодную воду, полученное твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением продукта (9,2 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-'₆), δ 8,30-8,28 (т, 1Н), 8,26-8,22 (т, 1Н), 7,87-7,84 (т, 1Н), 7,74 (ί, 1Н, > 8 Гц), 3,88 (Ьгз, 2Н), 3,52 (Ьгз, 2Н), 2,71 (Ьгз, 2Н), 2,60 (Ьгз, 2Н). Е81-М8: [масса/заряд = 252,7 (М+1)].

Этап Ь. Синтез (1,1-диоксидотиоморфолино)(3-нитрофенил)метанона

К перемешиваемому раствору (3-нитрофенил)(тиоморфолино)метанона (12 г, 47,6 ммоль) в уксусной кислоте (80 мл) добавляли Н₂О₂ (45 мл, 30% раствор), реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч. Растворители выпаривали в вакууме, остаток растворяли в ОСМ:МеОН (20:20 мл) и пропускали через целитный слой. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (7,3 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-'₆), δ 8,41-8,40 (т, 1Н), 8,33-8,30 (т, 1Н), 7,94-7,91 (т, 1Н), 7,76 (ί, 1Н, >

- 23 028232

Гц), 4,03 (Ьг8, 2Н), 3,66 (Ьг8, 2Н), 3,33-3,16 (т, 4Н). Е8РМ8: [масса/заряд = 284,6 (М+1)].

Этап с. Синтез (3-аминофенил)(1,1-диоксидотиоморфолино)метанона

К перемешиваемому раствору (1,1-диоксидотиоморфолино)(3-нитрофенил)метанона (3,5 г, 12,31 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Рб-С (10%, 350 мг), а затем медленно добавляли триэтилсилан (8,5 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и растирали в гексане с получением неочищенного продукта (2,8 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б6), δ 7,08-7,05 (ΐ, 1Н, Ί = 7,6 Гц), 6,63-6,56 (т, 3Н), 5,28 (§, 2Н), 3,94-3,73 (т, 4Н), 3,16 (Ьг8, 4Н). ОСМ8: 254,09 [М+].

Промежуточное соединение νί. Синтез 2-(3-аминофенил)-2-метилпропанамида

Этап а. Синтез 2-метил-2-(3-нитрофенил)пропаннитрила

К охлажденной льдом взвеси 50% +1Н (6,84 г, 171 ммоль) в безводном ТНР (30,0 мл) медленно добавляли раствор 2-(3-нитрофенил)ацетонитрила (4,2 г, 25,9 ммоль) в безводном ТНР (30 мл). Через 30 мин медленно добавляли метилйодид (12,63 мл, 202 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем ее гасили ледяной водой. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли и промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия; фильтровали и концентрировали с получением неочищенного масла. Неочищенное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле путем элюирования этилацетатом/гексаном (5:95) с получением 2-метил-2-(3-нитрофенил)пропаннитрила (2,1 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃), δ 8,33-8,32 (т, 1Н), 8,24-8,21 (т, 1Н), 7,92-7,89 (т, 1Н), 7,63 (ΐ, б = 8,00 Гц, 1Н), 1,82 (§, 6Н), ОСМ8: 190,11 [М+].

Этап Ь. Синтез 2-метил-2-(3-нитрофенил)пропанамида

К раствору 2-метил-2-(3-нитрофенил)пропаннитрила (1,5 г, 7,89 ммоль) в 2-пропаноле добавляли бензилтриэтиламмония хлорид (0,054 г, 0,237 ммоль) и 25% водн. раствор КОН (5,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин и добавляли (медленное добавление) Н₂О₂ (2,5 мл, 30% водн. раствор). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в воде (200 мл). Осадок фильтровали и сушили с получением 2-метил-2-(3нитрофенил)пропанамида (0,98 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-Й6), δ 8,15-8,10 (т, 2Н), 7,80 (б, б = 7,6 Гц, 1Н), 7,64 (ΐ, > 8,00 Гц, 1Н), 7,11 (Ьг8, 1Н), 7,05 (Ьгз, 1Н) 1,50 (8, 6Н).

Этап с. Синтез 2-(3-аминофенил)-2-метилпропанамида

К перемешиваемому раствору 2-метил-2-(3-нитрофенил)пропанамида (0,9 г, 4,32 ммоль) в метаноле добавляли Рб-С (10%, 0,23 г), а затем медленно добавляли триэтилсилан (6,90 мл, 43,2 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом (50 мл). Фильтрат собирали и концентрировали в вакууме с получением 2-(3-аминофенил)-2-метилпропанамида (0,611 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆), δ 6,93 (ΐ, Ί = 8,0 Гц, 1Н), 6,78 (Ьг8, 1Н), 6,72 (Ьг8, 1Н), 6,55-6,47 (т, 2Н), 6,41-6,38 (т, 1Н), 4,98 (8, 2Н), 1,35 (8, 6Н). ОСМ8: 178,15 [М+].

Промежуточное соединение νίί. Синтез 2-(3-аминофенил)-2,2-дифторацетамида

Этап а. Синтез этил-2,2-дифтор-2-(3-нитрофенил)ацетата

К раствору 1-йод-3-нитробензола (1,450 г, 5,82 ммоль) и этил-2-бром-2,2-дифторацетата (1,3 г, 6,40 ммоль) в безводном ОМ8О (10 мл) добавляли порошок меди (0,740 г, 11,64 ммоль). Смесь продували через Ν₂ и нагревали при 70°С в закупоренном сосуде в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 20% водный раствор ИН₄С1 (100 мл) и экстрагировали с помощью ЕΐΘАс (2 х 100 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором (2 х 30 мл), сушили над Νι₂80ι и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением этил-2,2-дифтор2-(3-нитрофенил)ацетата (0,714 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66), δ 8,47 (б, б = 6,8 Гц, 1Н), 8,33 (8, 1Н), 8,09 (бб, б = 0,8 и 8 Гц, 1Н), 7,89 (ΐ, б = 8,4 Гц, 1Н), 4,3 (ц, б = 9,2 Гц, 2Н), 1,24 (ΐ, б = 6,4 Гц, 3Н). ОСМ8: 245,15 [М+].

Этап Ь. Синтез 2,2-дифтор-2-(3-нитрофенил)ацетамида

Раствор этил-2,2-дифтор-2-(3-нитрофенил)ацетата (0,701 г, 2,86 ммоль) в метанольном аммонии (7 М, 20,0 мл) помещали в закупориваемую пробирку. Полученную смесь нагревали при 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли холодную воду с получением осадка. Твер- 24 028232 дое вещество фильтровали с получением 2,2-дифтор-2-(3-нитрофенил)ацетамида (0,515 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά₆), δ 8,55 (Ьгз, 1Н), 8,44-8,37 (т, 2Н), 8,18 (Ьгз, 1Н), 8,04 (ά, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,86 (ΐ, I = 8 Гц, 1Н). 6ΌΜ3: 215,98 [М+].

Этап с. Синтез 2-(3-аминофенил)-2,2-дифторацетамида

К перемешиваемому раствору 2,2-дифтор-2-(3-нитрофенил)ацетамида (0,5 г, 2,313 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли Ρά-С (100 мг), а затем медленно добавляли триэтилсилан (3,7 мл, 23,13 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом (50 мл). Фильтрат собирали и концентрировали в вакууме с получением 2-(3-аминофенил)-2,2-дифторацетамида (0,301 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά₆), δ 8,21 (Ьгз, 1Н), 7,90 (Ьге, 1Н), 7,11 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 6,75 (δ, 1Н), 6,67 (ά, I = 7,6 Гц, 2Н), 5,42 (δ, 2Н). ССМЗ: 186,01 [М+].

Промежуточное соединение νΐΐΐ. Синтез 2-(3-аминофенил)-Ы,Ы-диметилацетамида

Этап а. Синтез Ы,Ы-диметил-2-(3-нитрофенил)ацетамида

К перемешиваемому раствору 2-(3-нитрофенил)уксусной кислоты (0,2 г, 1,104 ммоль) в ТНГ (6 мл) добавляли СТ)1 (0,269 г, 1,656 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, а затем последовательно добавляли диметиламина гидрохлорид (0,108 г, 1,325 ммоль) и Εΐ₃Ν (0,15 мл, 1,104 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при окружающей температуре. Растворители выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией с получением ^^диметил-2-(3-нитрофенил)ацетамида (0,192, 84% выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά₆), δ 8,11-8,08 (т, 2Н), 7,68-7,58 (т, 2Н), 3,89 (δ, 2Н), 3,05 (δ, 3Н), 2,85 (δ, 3Н). ССМЗ: 208,12 [М+].

Этап Ь. Синтез 2-(3-аминофенил)-^^диметилацетамида

К перемешиваемому раствору Н^диметил-2-(3-нитрофенил)ацетамида (1,6 г, 7,68 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 10% Ρά-С (0,327 г), а затем медленно добавляли триэтилсилан (12,3 мл, 77 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением 2-(3-аминофенил)-Н^ диметилацетамида (1,21 г, 88% выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά6), δ 6,92 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 6,43-6,34 (т, 3Н), 5,05 (δ, 2Н), 3,49 (δ, 2Н), 2,95 (δ, 3Н), 2,81 (δ, 3Н). 6€Μ3: 178,15 [М+].

Промежуточное соединение ΐχ. Синтез 3-(3-аминофенил)-^метилпропанамида

Этап а. Синтез ^метил-3-(3-нитрофенил)акриламида

К раствору 3-нитрокоричной кислоты (5,0 г) в сухом толуоле (100 мл) осторожно добавляли оксалилхлорид (11,33 мл), а затем сухой ΌΜΓ (0,1 мл). Полученный желтый раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем выпаривали досуха с получением 3-нитроциннамоилхлорида в виде твердого остатка. Этот твердый остаток растворяли в ТНГ, полученный раствор охлаждали при 0°С и к реакционной смеси добавляли 2 М метиламин (13 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворители выпаривали в вакууме, неочищенный материал повторно кристаллизовали из диэтилового эфира с получением названного соединения (4 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά₆), δ 8,38 (δ, 1Н), 8,26-8,25 (ά, 1Н, I = 4,4Гц), 8,20-8,18 (т, 1Н), 8,02-8,00 (ά, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,72-7,68 (т, 1н) 7,56-7,52 (ά, 1Н, I = 16 Гц), 6,85-6,81 (ά, 1Н, I = 15,6 Гц), 2,71-2,70 (ά, 3Н, I = 4,4 Гц). ΘΟΜ3: 207,05 [М+].

Этап Ь. Синтез 3-(3-аминофенил)метилпропанамида

К перемешиваемому раствору ^метил-3-(3-нитрофенил)акриламида (4 г, 19,40 ммоль) и Ρά-С (10%, 200 мг) в МеОН (30,0 мл) каплями добавляли триэтилсилан (31 мл, 194 ммоль) при комнатной температуре с течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением названного соединения (2,5 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά₆), δ 7,76-7,75 (ά, 1Н, I = 4 Гц), 6,96-6,88 (т, 1Н), 6,38-6,32 (т, 3Н), 5,10 (δ, 2Н), 2,62-2,58 (ΐ, 2Н, I = 6,8 Гц), 2,55-2,54 (ά, 3Н, I = 4,4 Гц) 2,32-2,25 (ΐ, 2Н, I = 6,9 Гц). 6€Μ3: 177,88 [М+].

- 25 028232

Промежуточное соединение х. Синтез (3-аминофенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанона

Этап а. Синтез (4-гидроксипиперидин-1-ил)(3-нитрофенил)метанона

К перемешиваемому раствору 3-нитробензоилхлорида (10,0 г, 53,9 ммоль) в 1)С\1 (10 мл) добавляли пиперидин-4-она гидрохлорид (10,96 г, 81,0 ммоль) и триэтиламин (22,53 мл, 162,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и выпаривали досуха. Неочищенный материал обрабатывали диэтиловым эфиром, полученное твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением названного соединения (9,0 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃), δ 8,35-8,32 (т, 2Н), 7,82 (б, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,69-7,65 (т, 1Н), 4,12 (Ьз, 2Н), 3,77 (Ьз, 2Н), 2,55 (Ьз, 4Н). ОСМЗ: 248,11 [М+].

Этап Ь. Синтез (4-гидроксипиперидин-1-ил)(3-нитрофенил)метанона

К перемешиваемому раствору 1-(3-нитробензоил)пиперидин-4-она (1,5 г, 6,04 ммоль) в ТНР:метаноле (20 мл, 1:1) добавляли боргидрид натрия (0,229 г, 6,04 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и разбавляли водой (20,0 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 30,0 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и растворители удаляли в вакууме с получением названного соединения (1 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆), δ 8,30-8,27 (т, 1Н), 8,17-8,16 (т, 1Н), 7,85-7,83 (т, 1Н), 7,74 (ΐ, 1Н, 1= 7,6 Гц), 4,81 (Ьз, 1Н), 3,98 (Ьз, 1Н), 3,77-3,72 (т, 1Н), 3,42 (Ьз, 1Н), 3,28 (Ьз, 1Н), 3,13 (Ьз, 1Н), 1,68 (Ьз, 1Н), 1,53 (Ьз, 1Н) 1,42 (Ьз, 1Н) 1,35 (Ьз, 1Н). ОСМЗ: 250,19 [М+].

Этап с. Синтез (3-аминофенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанона

К перемешиваемому раствору (4-гидроксипиперидин-1-ил)(3-нитрофенил)метанона (1 г, 4,00 ммоль) и Рб-С (10%, 0,425 г) в метаноле (10 мл) каплями добавляли триэтилсилан (3,19 мл, 19,98 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением названного соединения (0,8 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆), δ 7,03 (ΐ, 1Н, I = 8 Гц), 6,58 (бб, 1Н, I = 8,0 и 1,6 Гц), 6,51-6,50 (т, 1Н), 6,42 (б, 1Н, I = 7,2 Гц), 5,23 (з, 1Н), 4,78 (б, 1Н, I = 3,6 Гц), 3,98 (Ьз, 1Н), 3,73-3,69 (т, 1Н), 3,50 (Ьз, 1Н), 3,13 (Ьз, 2Н), 1,70 (Ьз, 2Н), 1,30 (Ьз, 2Н). ОСМЗ: 220,15 [М+].

Промежуточное соединение χι. Синтез 3-амино-^(оксетан-3-ил)бензамида

Этап а. Синтез 3-нитро-Ы-(оксетан-3-ил)бензамида

3-Нитробензойную кислоту (0,50 г, 2,99 ммоль), оксетан-3-амин (0,219 г, 2,99 ммоль) помещали в пиридин (0,5 мл) и в атмосферу азота и добавляли ЕОС.НС1 (0,574 г, 2,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х5 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением названного соединения (600 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,64 (ΐ, 1Н, I = 2 Гц), 8,43-8,40 (т, 1Н), 8,21-8,18 (т, 1Н), 7,85 (Ьз, 1Н), 7,70 (ΐ, 1Н, I = 8 Гц), 5,33-5,23 (т, 1Н), 5,07 (ΐ, 2Н, I = 7,2 Гц), 4,66 (ΐ, 2Н, I = 6,8 Гц).

Этап Ь. Синтез 3-амино-^(оксетан-3-ил)бензамида

К перемешиваемому раствору 3-нитро-^(оксетан-3-ил)бензамида (0,06 г, 0,270 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли Рб/С (2,87 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли метанолом (10 мл), смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением названного соединения (48 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ7,25-7,21 (т, 1Н), 7,15-7,14 (т, 1Н), 7,09-7,07 (т, 1Н), 6,85-6,82 (т, 1Н), 6,55 (Ьз, 1Н), 5,29-5,08 (т, 1Н), 5,06-4,98 (т, 2Н), 4,64-4,60 (т, 2Н), 3,95-3,85 (Ьз, 2Н). ОСМЗ: 192 (М+).

Промежуточное соединение χΐΐ. Синтез 3-амино-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамида

Этап а. Синтез 3-нитро-^(тетрагидрофуран-3-ил)бензамида

Тетрагидрофуран-3-амин (0,1 г, 1,148 ммоль) и 3-нитробензойную кислоту (0,192 г, 1,148 ммоль) помещали в пиридин (2 мл), в смесь добавляли ЕОС.НС1 (0,220 г, 1,148 ммоль), реакционную смесь пе- 26 028232 ремешивали в азоте в течение 10 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли холодной водой (15 мл), экстрагировали этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водн. раствором бикарбоната натрия и разбавленной НС1, органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением названного продукта (240 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,62-8,61 (т, 1Н), 8,39-8,36 (т, 1Н), 8,19-8,17 (т, 1Н), 7,67 (!, 1Н, I = 8 Гц), 6,62 (й, 1Н, I = 6 Гц), 4,79-4,75 (т, 1Н), 4,08-4,00 (т, 1Н), 3,93-3,83 (т, 3Н), 2,44-2,37 (т, 1Н), 2,011,98 (т, 1Н).

Этап Ь. Синтез 3-амино-^(тетрагидрофуран-3-ил)бензамида

3-Нитро-^(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид (0,24 г, 1,016 ммоль) помещали в метанол (5 мл), добавляли Рй-С (10%, 0,108 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с элюированием 0-100% этилацетатом в гексане с получением названного соединения (180 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ 7,21 (!, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,13-7,12 (т, 1Н), 7,05-7,03 (т, 1Н), 6,82-6,80 (т, 1Н), 6,24 (Ьк, 1Н), 4,74-4,71 (т, 1Н), 4,04-3,77 (т, 6Н), 2,39-2,32 (т, 1Н), 1,94-1,91 (т, 1Н). ОСМЗ: 206 ^(м+).

Промежуточное соединение χΐΐΐ. Синтез 2-(3-аминофенил-2-гидроксиацетамида

Этап а. Синтез (трет-бутил)-2-(3-нитрофенил)-2-оксоацетамида

В атмосфере азота хлорид цинка (8,12 г, 59,6 ммоль) и молекулярное сито (200 мг) помещали в ТНР (10 мл) при комнатной температуре. К вышеупомянутой смеси добавляли 3-нитробензальдегид (3,00 г, 19,85 ммоль), Ν-метилгидроксиламина гидрохлорид (2,65 г, 31,8 ммоль) и бикарбонат натрия (2,67 г, 31,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляли 2изоциано-2-метилпропан (3,30 г, 39,7 ммоль) и уксусную кислоту (3,58 г, 59,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенный органический слой промывали водн. насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над сульфатом натрия. Смесь концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением желтого масла (2,4 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,18 (!, 1Н, I = 2 Гц), 8,73-8,70 (т, 1Н), 8,49-8,45 (т, 1Н), 7,69 (!, 1Н, I = 8,0 Гц), 7,03 (Ьк, 1Н), 1,48 (к, 9Н).

Этап Ь. Синтез 2-(3-нитрофенил)-2-оксоацетамида

В атмосфере азота (трет-бутил)-2-(3-нитрофенил)-2-оксоацетамид (1,50 г, 5,99 ммоль) помещали в толуол (10 мл) при комнатной температуре, добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (1,378 мл, 5,99 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с получением твердого желтого продукта (440 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 9,20 (!, 1Н, I = 2 Гц), 8,74-8,72 (т, 1Н), 8,52-8,49 (т, 1Н), 7,73 (Ьк, 1Н), 7,03 (Ьк, 1Н), 5,78 (Ьк, 1Н).

Этап с. Синтез 2-(3-аминофенил-2-гидроксиацетамида

К смеси 2-(3-нитрофенил)-2-оксоацетамида (1,00 г, 5,15 ммоль), формиата аммония (0,974 г, 15,45 ммоль) и метанола (20 мл) при 0°С добавляли Рй/С (10%, 0,17 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток помещали в этилацетат и фильтровали через целит, а затем концентрировали в вакууме с получением желтого твердого продукта (330 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й6): δ 7,24 (к, 1Н), 7,12 (к, 1Н), 6,93 (!, 1Н, I = 7,6 Гц), 6,6 (к, 1Н), 6,55 (й, 1Н, I = 7,6 Гц), 6,44 (йй, 1Н, I = 1,2 и 5,2 Гц), 5,78 (й, 1Н, I = 4 Гц), 5,01 (Ьк, 1Н), 4,64 (й, 1Н, I = 3,2 Гц). ОСМЗ: 166 [М+].

Промежуточное соединение χΐν. Синтез 3-амино-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамида

Этап а. Синтез 3-нитро-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамида

В атмосфере азота 3-нитробензойную кислоту (1,00 г, 5,98 ммоль) помещали в ТНР (20 мл) и смесь

- 27 028232 охлаждали до 0°С, а затем добавляли Ν-метилморфолин (0,855 мл, 7,78 ммоль) и этилхлорформиат (б,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4амин (0,б мл, 5,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток помещали в этилацетат (20 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого продукта (1,2 г).

Этап Ь. Синтез 3-амино-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамида

К смеси 3-нитро-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамида (3б0 мг, 1,439 ммоль), формиата аммония (272 мг, 4,32 ммоль) в метаноле (20 мл) при 0°С добавляли Ра/С (10%, 0,04 г) и реакционную смесь перемешивали при б0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток помещали в этилацетат и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением названного соединения (300 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-а_б): δ 7,21 (ί, 1Н, I = 8 Гц), 7,14-7,13 (т, 1Н), 7,05 (а, 1Н, I = 7,б Гц), б,82б,80 (т, 1Н), 5,94 (а, 1Н, I = б Гц), 4,22-4,18 (т, 1Н), 4,03-4,00 (т, 2Н), 3,98-3,80 (Ьз, 2Н), 3,55 (ί, 2Н, I = 9,б Гц), 2,03-2,00 (т, 2Н), 1,55-1,44 (т, 2Н).

Промежуточное соединение χν. Синтез 2-(3-аминофенил)-1-(азетидин-1-ил)этанона

Этап а. Синтез 1-(азетидин-1-ил)-2-(3-нитрофенил)этанона

ТНГ (30 мл) добавляли в смесь 2-(3-нитрофенил)уксусной кислоты (1 г, 5,52 ммоль) и СПЯ (1,34 г, 8,28 ммоль), смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем добавляли триэтиламин (2,308 мл, 1б,5б ммоль) и азетидина гидрохлорид (1,033 г, 11,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с использованием 0-50% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением названного продукта (0,53 г).

Этап Ь. Синтез 2-(3-аминофенил)-1-(азетидин-1-ил)этанона

1-(Азетидин-1-ил)-2-(3-нитрофенил)этанон (0,5 г, 2,27 ммоль) помещали в метанол (20 мл) и добавляли Ра-С (10%, 0,05 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением названного продукта (0,34 г).

Промежуточное соединение χνΐ. Синтез 2-(3-аминофенил)-^(оксетан-3-ил)ацетамида

Этап а. Синтез 2-(3-нитрофенил)-^(оксетан-3-ил)ацетамида

ТНГ (30 мл) добавляли к смеси 2-(3-нитрофенил)уксусной кислоты (0,8 г, 4,42 ммоль), СПЯ (1,07 г, 8,28 ммоль), смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем добавляли триэтиламин (1,8 мл, 13,25 ммоль) и оксетан-3-амин (0,484 г, б,б2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с использованием 0-50% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением названного продукта (0,5 г).

Этап Ь. Синтез 2-(3-аминофенил)-^(оксетан-3-ил)ацетамида

2-(3-Нитрофенил)-^(оксетан-3-ил)ацетамид (0,5 г, 2,11 ммоль) помещали в метанол (20 мл) и при 0°С добавляли 10% Ра-С (0,5 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением названного продукта (0,42 г).

Промежуточное соединение χνΐΐ. Синтез 2-(3-аминофенил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона

Этап а. Синтез 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(3-нитрофенил)этанона

ТНГ (30 мл) добавляли в смесь 2-(3-нитрофенил)уксусной кислоты (0,5 г, 2,7б ммоль), СЛЯ (0,б71 г, 4,14 ммоль), смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем добавляли триэтиламин (1,2154 мл, 8,28 ммоль) и азетидин-3-ола гидрохлорид (0,75б г, б,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение

- 28 028232 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с использованием 0-50% этилацетата в гексана в качестве элюента с получением названного продукта (0,51 г).

Этап Ь. Синтез 2-(3-аминофенил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона

1-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-2-(3-нитрофенил)этанон (0,5 г, 2,117 ммоль) помещали в метаноле (20 мл) и при 0°С добавляли Р'-С (10%, 0,5 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением названного продукта (0,42 г).

Промежуточное соединение χνΐΐΐ. Синтез 3-(3-аминофенил)-^циклопропилпропанамида

К перемешиваемому раствору 3-(3-аминофенил)пропановой кислоты (1 г, 6,05 ммоль) в 10 мл ОМР добавляли Х-этил-Х-изопропилпропан-З-амин (1,174 г, 9,08 ммоль), циклопропанамин (0,415 г, 7,26 ммоль), полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре, добавляли НАТи (3,45 г, 9,08 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли холодной водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией с получением чистого названного соединения (500 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-'₆) δ (ррт): 7,89-7,85 (т, 1Н), 6,92-6,83 (т, 1Н), 6,38-6,30 (т, 3Н), 4,94 (Ьгз, 2Н), 2,68-2,63 (т, 1Н), 2,57-2,51 (т, 2Н), 2,25-2,21 (т, 2Н), 0,59-0,55 (т, 2Н), 0,35-0,32 (т, 2Н).

Е81-М8 (масса/заряд): 205,0 [М+1].

Промежуточное соединение χΐχ. Синтез 3-амино-N-(1-карбамоилциклопропил)бензамида

Этап а. Синтез этил-1-(3-нитробензамидо)циклопропанкарбоксилата

К суспензии 3-нитробензойной кислоты (1 г, 5,98 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли этил-1аминоциклопропанкарбоксилата гидрохлорид (1,090 г, 6,58 ммоль), а затем ЕРС.НС1 (1,721 г, 8,98 ммоль) в азоте. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли холодной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором и водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме досуха с получением продукта (1,26 г, 76%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ (ррт): 8,59 (Ьз, 1Н), 8,41-8,38 (т, 1Н), 8,20-8,18 (т, 1Н), 7,68 (ί, 1Н, Д = 8 Гц), 6,82 (Ьз, 1Н), 4,19 (д, 2Н, Д = 7,2 Гц), 1,70-1,34 (т, 2Н), 1,37-1,33 (т, 2Н), 1,26 (ί, 3Н, Д = 7,2 Гц).

Е81-М8 (масса/заряд): 279,58 (М+1).

Этап Ь. Синтез 1-(3-нитробензамидо)циклопропанкарбоновой кислоты

К раствору этил-1-(3-нитробензамидо)циклопропанкарбоксилата (0,5 г, 1,797 ммоль) в этаноле 10 мл добавляли гидроксид натрия (водн.) (5 мл, 25,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и подкисляли путем добавления 5 н НС1. Полученные белые осадки фильтровали. Остаток сушили азеотропно с толуолом (0,38 г, 85%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ (ррт): 12,51 (з, 1Н), 9,38 (з, 1Н), 8,69 (ί, 1Н, Д = 1,2 Гц), 8,41-8,39 ('', 1Н, Д = 1,2 и 8 Гц), 8,29 (', 1Н, Д = 7,6 Гц), 7,79 (ί, 1Н , Д = 8 Гц), 1,64-1,13 (т, 2Н), 1,45-1,42 (т, 2Н).

Этап с. Синтез N-(1-карбамоилциклопропил)-3-нитробензамида

К суспензии 1-(3-нитробензамидо)циклопропанкарбоновой кислоты (0,38 г, 1,519 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0,199 мл, 2,278 ммоль), а затем ОМР (0,024 мл, 0,304 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения растворения соединения добавляли холодный водный раствор аммония (5 мл) при охлаждении. Обеспечивали перемешивание содержимого при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционную смесь концентрировали для удаления дихлорметана и полученную взвесь фильтровали с получением названного соеди- 29 028232 нения (0,28 г, 74%).

Этап б. Синтез 3-амино^-(1-карбамоилциклопропил)бензамида

К суспензии ^(1-карбамоилциклопропил)-3-нитробензамида (0,28 г, 1,123 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли Рб-С (0,05 г) в азоте и перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением твердого соединения (0,2 г, 81%). Е8ЕМ8 (масса/заряд): 220,83 (М+1).

Промежуточное соединение хх. Синтез 3-амино-^(1-(гидроксиметил)циклопропил)бензамида

Этап а. Синтез ^(1-(гидроксиметил)циклопропил)-3-нитробензамида

К суспензии этил-1-(3-нитробензамидо)циклопропанкарбоксилата (0,400 г, 1,438 ммоль) в тетрагидрофуране 10 мл добавляли ЫВНд (0,063 г, 2,88 ммоль) и нагревали содержимое при 45°С в течение 15 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом (2 х 10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, который далее очищали колоночной хроматографией с элюированием этилацетатом (0-70%) в гексане (0,05 г, 14%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ (ррт): 9,08 (8, 1Н), 8,69 (ΐ, 1Н, I = 1,6 Гц), 8,38-8,35 (т, 1Н), 8,308,27 (т, 1Н), 7,75 (ΐ, 1Н, I = 7,6 Гц), 4,80 (ΐ, 1Н, I = 6 Гц), 3,53 (б, 2Н, I = 5,6 Гц), 0,77-0,72 (т, 4Н).

Е8ЕМ8 (масса/заряд): 237 (М+1).

Этап Ь. Синтез 3-амино^-(1-(гидроксиметил)циклопропил)бензамида

К раствору ^(1-(гидроксиметил)циклопропил)-3-нитробензамида (0,135 г, 0,571 ммоль) в метаноле добавляли Рб-С (50% влажность) (0,015 г) и перемешивали при комнатной температуре в водороде в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением продукта (0,1 г, 85%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ (ррт): 8,39 (Ь8, 1Н), 7,05-7,00 (т, 2Н), 6,95-6,93 (т, 1Н), 6,67-6,64 (т, 1Н), 5,18 (8, 2Н), 4,73 (ΐ, 1Н, I = 6 Гц), 3,50 (б, 2Н, I = 5,6 Гц), 0,75-0,64 (т, 4Н). ОСМ8: 206,98 (м+).

Промежуточное соединение χχι. Синтез (3-аминофенил)(морфолино)метанона

Этап а. Получение морфолино(3-нитрофенил)метанона

К перемешиваемому раствору 3-нитробензойной кислоты (5 г, 29,9 ммоль) в ОСМ:ПМР (30 мл, 29:1) каплями добавляли оксалилхлорид (3,14 мл, 35,9 ммоль) при КТ. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ОСМ (25 мл), реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (6,26 мл, 44,9 ммоль) и морфолин (3,13 мл, 35,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли холодной водой, твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали нгексанами и сушили в вакууме с получением продукта (4,9 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О), δ (ррт): 8,32-8,29 (т, 1Н), 8,23-8,22 (т, 1Н), 7,89-7,86 (т, 1Н), 7,75 (ΐ, 1= 8,00 Гц, 1Н), 3,65-3,55 (т, 8Н). ОСМ8-236,22 (М+).

Этап Ь. Получение (3-аминофенил)(морфолино)метанона

К раствору морфолино(3-нитрофенил)метанона (2 г, 8,47 ммоль) в этилацетате (40 мл) добавляли хлорид олова(П) дегидрат (7,64 г, 33,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью ΝιΘΙ I (2 н), смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали этилацетатом (250 мл х 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением названного продукта (1,4 г). ОСМ8-206,24.

- 30 028232

Промежуточное соединение χχΐΐ. Синтез 2-(3-аминофенокси)-2-метилпропанамида

Этап а. Получение этил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропаноата

К раствору 3-нитрофенола (7,5 г, 53,9 ммоль) и этил-2-бром-2-метилпропаноата (12,62 г, 64,7 ммоль) в ЭМР (25 мл) добавляли К₂СО₃ (14,90 г, 108 ммоль). После перемешивания при г1 в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х30 мл), объединенный органический слой промывали раствором №О11 (10%, 75 мл), водой (75 мл) и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением названного продукта (6,7 г).

²Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О), δ (ррт): 7,89-7,86 (т, 1Н), 7,60-7,54 (т, 2Н), 7,30-7,28 (т, 1Н), 4,18-4,01 (т, 2Н), 1,59 (δ, 6Н), 1,21-1,14 (т, 3Н). ССМ5-253,25.

Этап Ь. Получение 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропановой кислоты

Смесь этил-2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропаноата (3,5 г, 13,82 ммоль) и ЬЮН.Н₂О (2,320 г, 55,3 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл), МеОН (7 мл) и воде (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток нейтрализовали с помощью 1 н НС1, твердое вещество отделяли фильтрованием и обрабатывали пентаном с получением названного продукта (2,68 г).

²Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О), δ (ррт): 13,40 φδ, 1Н), 7,86 (бб, б = 1,6 и 8,0 Гц, 1Н), 7,60-7,56 (т, 2Н),

7,31 (бб, б= 2 и 8,4 Гц, 1Н), 1,57 (δ, 6Н). ССМ5-225,19 (М+).

Этап с. Получение 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропанамида

Смесь 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропановой кислоты (1 г, 4,44 ммоль) и ОЯ (1,080 г, 6,66 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли аммоний (2,0 М в метаноле, 10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали пентаном с получением названного продукта (0,914 г).

²Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О), δ (ррт): 7,88-7,85 (т, 1Н), 7,70-7,56 (т, 2Н), 7,40 φδ, 1Н), 7,36-7,32 (т, 1Н), 7,01 φδ, 1Н), 1,49 (δ, 6Н). ССМ5-224,21 (М+).

Этап б. Получение 2-(3-аминофенокси)-2-метилпропанамида

К перемешиваемому раствору 2-метил-2-(3-нитрофенокси)пропанамида (0,910 г, 4,06 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли Рб-С (10%, 0,346 г) и триэтилсилан (6,48 мл, 40,6 ммоль) (медленное добавление) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и фильтровали через целит, промывали метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с получением названного продукта (0,516 г).

²Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О), δ (ррт): 7,39 φδ, 1Н), 7,19 φδ, 1Н), 6,86 (ί, б = 8,00 Гц, 1Н), 6,21-6,18 (т, 1Н), 6,14-6,13 (т, 1Н), 6,06-6,04 (т, 1Н), 5,03 (δ, 2Н), 1,38 (δ, 6Н). ССМ5-194,23 (М+).

Промежуточное соединение χχΐΐΐ. Синтез (3-аминофенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона

Этап а. Получение (4-метилпиперазин-1-ил)(3-нитрофенил)метанона

К раствору 3-нитробензоилхлорида (4,5 г, 24,25 ммоль) в ТНР (30 мл) добавляли 1-метилпиперазин (8,50 г, 85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл). Солевой раствор обратно экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл) и все органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением названного продукта (5,2 г).

²Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О), δ (ррт): 8,32-8,29 (т, 1Н), 8,19-8,18 (т, 1Н), 7,86-7,84 (т, 1Н), 7,77-7,72 (т, 1Н), 3,64 φδ, 2Н), 3,30 φδ, 2Н), 2,38-2,27 (т, 2Н), 2,19 (δ, 3Н). ССМ5-249,26 (М+).

- 31 028232

Этап Ь. Получение (3-аминофенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона

К перемешиваемому раствору (4-метилпиперазин-1-ил)(3-нитрофенил)метанона (5,5 г, 22,06 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Рб-С (10%, 0,470 г), а затем триэтилсилан (14,10 мл, 88 ммоль) (медленное добавление) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 25 мин, фильтровали через целит и промывали метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением названного продукта (4,11 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О), δ (ррт): 7,05(ΐ, I = 8,0 Гц, 1Н), 6,61-6,58 (т, 1Н), 6,53-6,52 (т, 1Н), 6,456,43 (т, 1Н), 5,25 (з, 2Н), 3,55-3,32 (т, 4Н), 2,50-2,28 (т, 4Н), 2,18 (з, 3Н). ОСМ8-219,28 (М+).

Следующие промежуточные соединения, приведенные в табл.1, получали согласно процедурам получения, описанным в следующих ссылках.

Таблица 1

№	Анилин	Ссылка
XXIV	νη2	Βιιΐΐείίη ο£ Ше Когеап СИеппса1 δοείείγ, 2011 νοί. 32, # 12 ρ. 4444 - 4446.
XXV	/ ΙΖ ζ°	λΥ02006/129100Α1,
XXVI	νη2 Ο	Вюог§ашс ап 4 МесИста1 СЬеппзЛу ЬеЛегз, 2010 , νοί. 20, #3 ρ. 1169- 1172.
χχνϋ	νη2 ά ^Λ0^ΝΗ2 0	1оиша1 о£ МесИста1 СЬеппзЛу, 1996, νοί. 39, # 26 р. 5236 - 5245.
χχνΐϋ	νη2 (Αα — νη2	Вюог§атс ап 4 МесИста1 СЬеппзЛу, 2008, νοί. 16, # 3 р. 1206- 1217.
χχΐχ	νη2 ΟγΟ Ο	1182009/82379 А1

Промежуточное соединение ххх. Синтез 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-б]пиримидин-5-ил-4-метилбензолсульфоната

В атмосфере азота к раствору 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,8Н)-триона (41 г, 72,8 ммоль) (полученного согласно ШО 2005121142) в ацетонитриле (300 мл) медленно добавляли триэтиламин (30,4 мл, 218 ммоль) и триметиламина гидрохлорид (3,48 г, 36,4 ммоль), а затем добавляли п-толуолсульфонилхлорид (27,8 г, 146 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) при 0°С и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли метанол (220 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации, сушили в вакууме с получением названного соединения (40,5 г, 78%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 7,95 (бб, I = 1,6 и 9,6 Гц, 1Н), 7,84 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,72 (бб, I = 1,2 и 8,4 Гц, 2Н), 7,46 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (ΐ, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,23 (б, I = 8,8 Гц, 2Н), 6,86 (б, I = 8,8 Гц, 2Н), 4,92 (б, I = 16 Гц, 1Н), 4,77 (б, I = 16 Гц, 1Н), 3,71 (з, 3Н), 2,76 (з, 3Н), 2,42 (з, 3Н), 1,53 (з, 3Н). М3

- 32 028232 (Ε8Ι): 717,9.

Промежуточное соединение χχχΐ. Синтез 1-(3-аминофенил)циклопропанкарбоксамида Схема

Этап а. Синтез 1-(3-нитрофенил)циклопропанкарбонитрила

Раствор 2-(3-нитрофенил)ацетонитрила (2,5 г, 15,42 ммоль) и 1,2-дибромэтана (1,329 мл, 15,42 ммоль) в ΌΜ8Ο/Εΐ₂Ο (1:1, 10 мл) каплями добавляли в суспензию \аН (1,233 г, 30,8 ммоль) в ΌΜ8Ο (объем: 10 мл, соотношение: 1,000), выдерживали при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 24 ч в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь гасили путем добавления ΙΡΑ (2 мл) и воды, разделяли между водой (300 мл) и ЕЮАс (300 мл). Водн. фазу повторно экстрагировали с помощью ЕЮАс (300 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением 1-(3нитрофенил)циклопропанкарбонитрила (1,799 г, 9,56 ммоль).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 8,19-8,16 (т, 1Н), 8,07-8,06 (т, 1Н), 7,79-7,75 (т, 1Н), 7,58 (ΐ, б= 8,4 Гц, 1Н), 1,91-1,84 (т, 2Н), 1,56-1,48 (т, 2Н). ОСЫ8: 188,01 [М+].

Этап Ъ. Синтез 1-(3-нитрофенил)циклопропанкарбоксамида

К раствору 1-(3-нитрофенил)циклопропанкарбонитрила (1,6 г, 8,50 ммоль) в 2-пропаноле (50 мл) добавляли триэтилбензиламмония хлорид (0,058 г, 0,255 ммоль) и 25% водн. раствор ΚΟΗ (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин и добавляли Н₂О₂ (10 мл, 98 ммоль, приблизительно 30% раствор в воде). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в воде (200 мл). Осадок фильтровали и сушили с получением 1-(3нитрофенил)циклопропанкарбоксамида (1,104 г, 5,36 ммоль, 63% выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 8,31-8,13 (т, 2Н), 7,80-7,78 (т, 1Н), 7,64-7,60 (т, 1Н), 7,11 (з, 1Н), 6,58 (з, 1Н), 1,42-1,35 (т, 2Н), 1,08-1,03 (т, 2Н).

ОСЫ8: 206,04 [М+].

Этап с. Синтез 1-(3-аминофенил)циклопропанкарбоксамида

Триэтилсилан (7,75 мл, 48,5 ммоль) каплями добавляли в суспензию 1-(3-нитрофенил)циклопропанкарбоксамида (1 г, 4,85 ммоль) и Рб/С (10%, 250 мг) в МеОН (20 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при КТ в течение 20 мин и фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали и растирали в гексане с получением кристаллов, которые собирали путем фильтрации с получением названного соединения (0,68 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 7,04 (Ъгз, 1Н), 6,98 (ΐ, б = 8,0 Гц, 1Н), 6,60-6,56 (т, 1Н), 6,49-6,45 (т, 2Н), 5,90 (Ъгз, 1Н), 5,09 (з, 2Н), 1,26-1,23 (т, 2Н), 0,88-0,85 (т, 2Н). ОСЫ8: 176,07 [М+].

Пример 1. Синтез 3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)пропанамида (соединения 1)

Этап 1. Синтез 3-(3-((1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-б]пиримидин-5-ил)амино)фенил)пропанамида (1Ъ)

К перемешиваемому раствору 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-б] пиримидин-5-ил-4-метилбензолсульфоната (ххх) (2 г, 2,79 ммоль) в 1)\-1А (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (0,597 г, 5,57 ммоль) и 3-(3-аминофенил)пропанамид (промежуточное соединение χχνΐ) (0,915 г, 5,57 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду до получения твердого осадка.

- 33 028232

Твердое вещество фильтровали, промывали водой и небольшим количеством МеОН. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием с помощью ^СΜ: метанол (9:1) с получением названного соединения (1Ь) (1,7 г) [масса/заряд = 710,20 (М+1)].

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά6) δ 10,2 (δ, 1Н), 7,97 (άά, 2,0 и 9,6 Гц, 1Н), 7,75 (άά, 1,2 и 8,4 Гц, 1Н), 7,37 (ΐ, 1= 8 Гц, 1Н), 7,28 (ά, 1= 8,8 Гц, 3Н), 7,20 (ΐ, 1= 8 Гц, 1Н), 6,86 (т, 3Н), 6,76 (т, 3Н), 5,00 (т, 2Н), 3,70 (δ, 3Н), 2,75 (т, 5Н), 2,33 (ΐ, I = 7,2 Гц, 2Н), 1,50 (δ, 3Н).

Этап 2. Синтез 3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин-1 (2Н)-ил)фенил)пропанамида (1с)

К раствору 3-(3-((1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8гексагидропиридо[2,3^]пиримидин-5-ил)амино)фенил)пропанамида (1Ь) (1,7 г, 2,396 ммоль) в ТНГ (8 мл) добавляли метоксид натрия (30% раствор в МеОН) (0,431 мг, 2,396 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и гасили путем добавления 2 н раствора НС1. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток повторно кристаллизовали в ΙΡΑ, метаноле и воде с получением названного соединения (1с) (1,5 г, 88%) [масса/заряд = 710,20 (М+1)].

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά6) δ 11,11 (δ, 1Н), 7,78 (άά, 1= 2 Гц и 10,4 Гц, 1Н), 7,52 (άά, 1= 1,2 Гц и 9,6 Гц, 1Н), 7,35 (ΐ, 1= 8 Гц, 2Н), 7,22 (т, 5Н), 6,98 (ΐ, 1= 8,8 Гц, 1Н), 6,84 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 6,79 (δ, 1Н), 4,96 (δ, 2Н), 3,67 (δ, 3Н), 3,14 (δ, 3Н), 2,78 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,22 (δ, 3Н).

Этап 3. Синтез 3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо [4,3-ά] пиримидин-1 (2Н)-ил)фенил)пропанамида (1)

Хлорид алюминия (2,82 г, 21,14 ммоль) добавляли небольшими порциями в раствор 3-(3-(5-((2фтор-4-йодфенил)амино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)пропанамида (1с) (1,500 г, 2,114 ммоль) в анизоле (15 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем гасили путем добавления МеОН (15 мл) и 2 н НС1 (0,5 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (1) (0,450 г, 44%) [масса/заряд = 590,1 (М+1)].

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Θ-ά₆) δ 11,57 (δ, 1Н), 11,22 (δ, 1Н), 7,78 (άά, 1= 2 и 10,4 Гц, 1Н), 7,55 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,35 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,31 (Ьгз, 1Н), 7,26 (Ьгз, 1Н), 7,24-7,21 (т, 2Н), 6,94 (ΐ, ά = 8,4 Гц, 1Н), 6,78 (Ьг8, 1Н), 3,06 (δ, 3Н), 2,82 (ΐ, ά = 7,6 Гц, 2Н), 2,36 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н), 1,19 (δ, 3Н).

Соединения, представленные ниже в табл. 2, получали при помощи процедуры, подобной описанной выше в примере 1, с указанными выше промежуточными соединениями с соответствующими изменениями участвующих в реакции веществ, условий реакции и количеств реагентов.

Таблица 2

№ соедин ения	№ промежу точного соединен ия	Название	Аналитические данные
2	XXIV	N-циклопропил-3 -(5 -((2- фтор-4-йодфенил)амино)- 6,8-диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо [4,3- ά] пирим ид ин-1 (2Н)- ил)бензамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-64) δ 11,62 (δ, ΙΗ), 11,21 (δ, ΙΗ), 8,52 (φ ΙΗ, Л = 4Гц), 7,86-7,83 (ш, ΙΗ), 7,80-7,77 (т, 2Η), 7,58-7,51 (т, ЗН), 6,96 (ί, ΙΗ, = 8,8Гц), 3,06 (δ, ЗН), 2,86-2,80 (т, 1Н), 1,16 (δ, ЗН), 0,70-0,68 (т, 2Н), 0,58-0,57 (т, 2Н).
			Масс-спектрометрия: масса/заряд 602,1 (М+1).
3		1-(3-(азетидин-1- карбонил)фенил)-5-((2- фтор-4-йодфенил)амино)-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φφ δ 11,59 (δ, ΙΗ), 11,18 (δ, ΙΗ), 7,79 (άά, 7 =1,6 и 10,0 Гц, ΙΗ), 7,62-

- 34 028232

		6,8-диметил пиридо[4,3- ά] пиримидин- 2,4,7( 1Н,ЗН,6Н)-трион	7,59 (ш, 2Н), 7,56-7,52 (ш, ЗН), 6,96 (ί, 1Н, 7 = 8,8Гц), 4,28-4,26 (ш, 2Н), 4,06-4,02 (ш, 2Н), 3,06 (δ, ЗН), 2,27-2,23 (ш, 2Н), 1,18 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 602,1 (М+1).
4	ϋ	М-циклопропил-2-(3-(5- ((2-φτορ-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- ά] пир им идин- 1(2Н)- ил)фенил)ацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-64), δ 11,58 (δ, ΙΗ), 11,22 (δ, ΙΗ), 8,14 (ά, ΙΗ, 7 = 4Гц), 7,79 (άά, 7 = 1,6 и 10,0 Гц, ΙΗ), 7,55-7,53 (ш, ΙΗ), 7,39-7,36 (ш, ΙΗ), 7,28-7,21 (ш, ЗН), 6,93 (ί, ΙΗ, 7 = 8,8 Гц), 3,38 (δ, 2Η), 3,05 (δ, 3Η), 2,60-2,54 (ш, ΙΗ), 1,17 (δ, 3Η), 0,59-0,57 (ш, 2Η), 0,36-0,35 (ш, 2Η). Масс-спектрометрия: масса/заряд 615,9 (М+1).
5	XXV	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- ά] п ир им идин-1 (2Н)- ил)фенокси)-Н- метилацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-64), δ 11,57 (δ, ΙΗ), 11,21 (δ, ΙΗ), 8,07 (Ьг8, ΙΗ), 7,80-7,77 (ш, ΙΗ), 7,567,53 (ш, 2Η), 7,40-7,36 (ш, 2Η), 7,04-7,01 (ш, ЗН), 6,94 (ί, 1Н, 7 = 8 Гц), 4,48 (δ, 2Н), 3,06 (δ, ЗН), 2,64 (δ, ЗН), 1,26 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 606,0 (М+1).
6	ΐϋ	1Х-циклопропил-2-(3-(5- ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенокси)ацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,58 (δ, ΙΗ), 11,20 (δ, ΙΗ), 8,15 (ά, 7 = 4 Гц, ΙΗ), 7,79 (άά, 7= 1,6 и 10,0 Гц, ΙΗ), 7,55 (ά, 7 = 8 Гц, ΙΗ), 7,37 (ί, 7= 8,8 Гц, ΙΗ), 7,026,92 (ш, 4Η), 4,45 (δ, 2Η), 3,06 (δ, 3Η), 2,69-2,65 (ш, ΙΗ), 1,23 (δ, 3Η), 0,64-0,59 (т, 2Η), 0,48-0,46 (т, 2Η). Масс-спектрометрия: масса/заряд 632,0 (М+1).
7	χχΐ	5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-1 -(3 -(морфо лин- 4- карбонил)фенил)пиридо [4, 3-й]пиримидин- 2,4,7( 1Н,ЗН,6Н)-трион	'Η ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,61 (δ, ΙΗ), 11,18 (δ, ΙΗ), 7,80 (άά, 7 = 2 и 10,4 Гц, ΙΗ), 7,567,43 (ш, 5Η), 6,96 (ί, 7 = 8,8 Гц, ΙΗ), 3,61-3,39 (ш, 6Η), 3,34-3,32 (ш, 2Н), 3,06 (δ, ЗН), 1,21 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 631,9 (М+1).
8	V	1-(3-(1,1- диоксидотиоморфолин-4- карбонил)фенил)-5-((2- фтор-4-йодфенил)амино)- 6,8 - диметилпирид о [4,3- й]пиримидин- 2,4,7( 1Н,ЗН,6Н)-трион	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,64 (δ, ΙΗ), 11,18 (δ, ΙΗ), 7,79 (άά, 7 = 2 и 10,4 Гц, ΙΗ), 7,607,49 (ш, 5Η), 6,96 (ί, 7 = 8,8 Гц, ΙΗ), 4,03-4,01 (ш, 2Η), 3,68 (Ьг8, 2Н), 3,29-3,27 (ш, 4Н), 3,06 (δ, ЗН), 1,21 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия:

- 35 028232

			масса/заряд 680,0 (М+1)
9	νί	2-(3-(5-((2-φτορ-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин-1 (2Н)- ил)фенил)-2- метилпропанамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-Эб), δ 11,57 (δ, ΙΗ), 11,26 (δ, ΙΗ), 7,78 (аа, ; = 2 и ю,4 гц, ш), 7,55 (аа, 7 = 1,2 и 8,4 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (ш, 2Н), 7,29-7,26 (ш, 2Н), 6,986,91 (ш, ЗН), 3,06 (δ, ЗН), 1,43 (δ, 6Н), 1,16 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 603,9 (М+1).
10	νΐϋ	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенил)-Я,Я- диметилацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-Эб), δ 11,57 (δ, ΙΗ). 11,21 (δ, ΙΗ), 7,79 (аа, э = ι,6 и ю Гц, ш), 7,55 (аа, У = 1,2 и 8,4 Гц, 1Н), 7,39 (ш, 1Н), 7,29-7,19 (ш, ЗН), 6,94 (1, = 8,8 Гц, 1Н), 3,73 (δ, 2Н), 3,06 (δ, ЗН), 2,99 (δ, ЗН), 2,82 (δ, ЗН), 1,21 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 604,0 (М+1).
11	νϋ	2,2-дифтор-2-(3-(5-((2- фтор-4-йодфенил)амино)- 6.8- диметил-2,4,7-триоксо- 3.4.7.8- тетрагидропиридо [2,3- ά] пиримидин-1 (2Н)- ил)фенил)ацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-с/б), δ 11,63 (δ, ΙΗ), 11,22 (δ, ΙΗ), 8,40 (ΒΓδ, ίη), 8,07 φΓδ, ίη), 7,79 (аа, 7 = 1,6 и 10,4 Гц, Ш), 7,64-7,54 (ш, 5Η), 6,95 (ί, 7 = 8,8 Гц, ΙΗ), 3,06 (δ, ЗН), 1,13 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия:
			масса/заряд 612,0 (М+1).
12	χΐχ	N-(1- карбамоилциклопропил)-3 - (5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)бензамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ύ?6), δ 11,62 (δ, ΙΗ), 11,21 (δ, ΙΗ), 8,98 (δ, ΙΗ), 7,93 (δ, ΙΗ, = 7,6 Гц), 7,82-7,77 (ш, 2Η), 7,59-7,52 (т, 2Н), 7,36 (δ, ΙΗ), 7,03 (δ, ΙΗ), 6,96 (ί, ΙΗ, = 8,8 Гц), 5,76 (δ, ΙΗ), 3,06 (δ, 3Η), 1,21 (δ, 3Η), 0,98-0,92 (т, 2Η), 0,87-0,83 (т, 2Η). Масс-спектрометрия: масса/заряд 645,0 (М+1).
13	χΐν	3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин-1 (2Н)-ил)-1Ч- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)бензамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ύ?6), δ 11,63 (δ, ΙΗ), 11,22 (δ, ΙΗ), 8,41 (а, ΙΗ, = 7,6 Гц), 7,91-7,88 (т, ίη), 7,83 (δ, ίη), 7,79 (аа, ΙΗ, = 2 и 8,4 Гц), 7,59-7,53 (т, ЗН), 6,96 (ί, ΙΗ, 7 = 8,8 Гц), 4,01-3,96 (т, ΙΗ), 3,88 (44, 2Н, 7 = 2 и 11,2 Гц), 3,38 (аа, 2Н, 7 = 2 и 12 Гц), 3,06 (δ, ЗН), 1,78-1,74 (т, 2Н), 1,62-1,55 (т, 2Н), 1,18 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 646,0 (М+1).
14	χϊϋ	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- те1рагидропиридо[4,3-	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Эб), δ 11,58 (δ,ΙΗ), 11,23 (δ, ΙΗ), 7,79 (аа, ιн, / = 2 и 8,4 гц), 7,55 (аа, 1Η, 7 = 2 и 8,4 Гц), 7,47-7,39 (т, ЗН), 7,36-7,32 (т, 2Η), 7,22 (δδ,

- 3б 028232

		ά] пиримидин-1 (2Η)- ил)фенил)-2- гидроксиацетамид	1Н), 6,94 (ί, 1Н, 7 = 8,8 Гц), 6,15 (Ъз, 1Н), 4,88 (ά, 1Н, 7 = 4,8 Гц), 3,06 (8, ЗН), 1,16(8, ЗН). Масс-спеклромелрия: масса/заряд 592,0 (М+1).
15	ίχ	3-(3-(5-((2-φτορ-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо [4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенил)-М- метилпропанамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-64) δ 11,56 (8, ΙΗ), 11,21 (8, ΙΗ), 7,807,75 (т, 2Η), 7,54 (ά, ΙΗ, 7 = 8 Гц), 7,36 (ί, 7 = 7,6 Гц, ΙΗ), 7,247,19 (т, ЗН), 6,94 (ί, ΙΗ, 7 = 8 Гц), 3,05 (δ, ЗН), 2,84-2,81 (ш, 2Н), 2,50 (δ, ЗН), 2,37-2,35 (ш, 2Н), 1,17(8, ЗН). Масс-спеклрометрия: масса/заряд 602,9 (М+1).
16	χχνϋ	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- телрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенокси)ацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-76) δ 11,57 (δ, ΙΗ), 11,21 (δ, ΙΗ), 7,79 (άά, ΙΗ, 7 = 1,6 и 10,4 Гц), 7,577,53 (т, 2Η), 7,41 (Ъгз, 1Н), 7,37 (1, 7 = 8,0 Гц), 7,04-7,00 (ш, ЗН), 6,94 (1, 7 = 8Гц, 1Н,), 4,43 (δ, 2Н), 3,06 (δ, ЗН),1,26 (8, ЗН). Масс-спеклромелрия: масса/заряд 591,08 (М+1).
17	ίν	1-(3-(1,1- диоксидотиазо лидин-3 - карбонил)фенил)-5-((2-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,62 (δ, ΙΗ), 11,17 (δ, ΙΗ), 7,78 (άά, ΙΗ, 7 = 2,0 и 10,4 Гц), 7,60-
		фтор-4-йодфенил)амино)- 6,8 - диметилпирид о [4,3- ά] пиримидин- 2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион	7,54 (т, 5Η), 6,96 (ί,ΙΗ 7 = 8,4 Гц), 4,67 (Ъз, 2Н), 3,99 (Ъз, 2Н), 3,50 (ί, 2Н 7 = 7,4 Гц), 3,06 (δ, ЗН), 1,21 (з, ЗН).
18	χ	5-((2-фтор-4- йо дфенил)амино)-1-(3-(4- гидроксипиперидин-1- карбонил)фенил)-6,8- диметилпиридо[4,3 - й]пиримидин- 2,4,7( 1Н,ЗН,6Н)-трион	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,60 (δ, ΙΗ), 11,17 (δ, ΙΗ), 7,78 (άά, ΙΗ, 7 = 2 Гц, 7 = 10,4 Гц), 7,56-7,49 (т, ЗН), 7,47-7,38 (т, 2Н), 6,95 (ί, 1Н, 7 = 8,8 Гц), 4,81 (ά, 1Н, 7 = 3,6 Гц), 4,67 (Ъз, 2Н), 4,01-3,99 (т, 1Н0, 3,74-3,72 (т, 1Н), 3,51-3,48 (т, 1Н), 3,18-3,16 (т, 2Н), 3,06 (з, ЗН), 1,78-1,67 (т, 2Н), 1,37-1,23 (т, 2Н), 1,21 (з, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 645,8 (М+1),
19	χνΐϋ	Ν-циклопропил-З-(3-(5 - ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- ά] пир им идин-1 (2Н)- ил)фенил)пропанамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-76) δ: 11,35 (Ъгз, 2Н), 7,88 (ά, 7 = 4,0 Гц,1Н), 7,75 (ά, 7 = 9,2 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,35 (1, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,21 (1, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 7,17 (δ, 1Н), 6,92 (1, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 3,07 (з, ЗН), 2,82 (1, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 2,58-2,53 (ш, 1Н), 2,32 (1, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 1,18 (з,ЗН), 0,58-0,53 (пл, 2Н), 0,330,29 (т, 2Н).

- 37 028232

			Масс-спектрометрия: масса/заряд 630 (М+1).
20	ХХЙ	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- ά] пир им идин-1 (2Н)- ил)фенокси)-2- метилпропанамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-<76), δ 11,56 (δ, ΙΗ), 11,20 (δ, ΙΗ), 7,79 (άά, ^ = 1,6 и 7 = 10,0 Гц, ΙΗ), 7,61 (Ьгз, ΙΗ), 7,56-7,54 (ш, ΙΗ), 7,35 (ί, = 7,6 Гц, ΙΗ), 7,29 (Ьгз, ΙΗ), 7,04-7,02 (ш, ΙΗ), 6,96-6,92 (т, ЗН) 3,06 (δ, ЗН), 1,43 (δ, 6Η), 1,26 (δ, 3Η). Масс-спектрометрия: масса/заряд 619,6 (М+1).
21	χχΐϋ	5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-1-(3-(4- метилпиперазин-1 - карбонил)фенил)пиридо [4, 3-й]пиримидин- 2,4,7( 1Н,ЗН,6Н)-трион	Ч ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ύ?6), δ 11,60 (δ, ΙΗ), 11,18 (δ, ΙΗ), 7,79 (ά, = 10,4 Гц, ΙΗ), 7,56-7,40 (ш, 5Η), 6,95 (ί, 7 = 8,4 Гц, ΙΗ), 3,613,37 (т, 4Η), 3,06 (δ, 3Η), 2,352,29 (т, 4Η), 2,19 (δ, 3Η), 1,21 (δ, 3Η). Масс-спектрометрия: масса/заряд 644,7 (М+1).
77	χχχΐ	1 -(3 -(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенил)циклопропанкар	'Η ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-<76), δ 11,57 (δ, ΙΗ), 11,12 (δ, ΙΗ), 7,78 (άά, 7= 1,6 и 8,8 Гц, ΙΗ), 7,55 (άά, 7= 0,8 и 8,4 Гц, ΙΗ), 7,45-7,38 (ш, 2Η), 7,35-7,32 (ш, 2Н), 7,17 (Ьгз, 1Н), 6,95 (1, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 6,09 (ЪГ8, 1Н), 3,06 (δ, ЗН), 1,34 (Ьгз
		бокс амид	2Н), 1,21 (δ, ЗН), 0,98 (Ьгз 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 601,9 (М+1).

Пример 2. Синтез 5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-1-(3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)6,8-диметилпиридо [4,3-'] пиримидин-2,4,7(1Н,3 Н,6Н)-триона (22)

Этап 1. Синтез 3-((1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-']пиримидин-5-ил)амино)бензойной кислоты (2Ь)

К перемешиваемому раствору 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-'] пиримидин-5-ил-4-метилбензолсульфоната (2а) (2,0 г, 2,79 ммоль) в ОМА (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (0,98 мл, 8,36 ммоль) и 3-аминобензойную кислоту (1,147 г, 8,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме и остаточное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием гексаном:этилацетатом (1:1) с получением названного соединения (2Ь) (1,4 г).

- 38 028232 'и ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά₆) δ 13,02 (8, 1Н), 10,24 (з, 1Н), 7,96 (άά, Ί = 1,2 и 8,0 Гц, 1Н), 7,74 (άά, 1 = 1,2 и 8,4 Гц, 1Н), 7,57 (ά, Ί = 8,0 Гц, 1н), 7,41-7,38 (т, 2Н), 7,29-7,22 (т, 3И), 6,86 (ά, 1= 8,8 Гц, 2И), 5,044,94 (т, 2И), 3,69 (з, 3И), 2,77 (з, 3И), 1,52 (з, 3И). [Масса/заряд = 682,5 (М+1)].

Этап 2. Синтез 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-((3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)амино)-3(4-метоксибензил)-6,8-диметилпиридо[2,3^]пиримидин-2,4,7(1И,3И,8И)-триона (2с)

К перемешиваемому раствору 3-((1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3^]пиримидин-5-ил)амино)бензойной кислоты (2Ь) (800 мг, 1,172 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляли ЕЭС.НС1 (494 мг, 2,58 ммоль), ИОВТ (395 мг, 2,58 ммоль), ΌΙΡΕΆ (0,819 мл, 4,69 ммоль) и пирролидин-3-ола гидрохлорид (290 мг, 2,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ в течение 6 ч. Затем реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу удаляли, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного 1-(2-фтор-4йодфенил)-5-((3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)амино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметилпиридо[2,3^]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,8Н)-триона (2с) (550 мг), который использовали в следующем этапе без дополнительной очистки.

¹И ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 10,17 (з, 1Н), 7,97 (άά, I = 1,6 и 9,6 Гц, 1Н), 7,74 (άά, I = 1,2 и 8,4 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (т, 2И), 7,28 (ά, I = 8,4 Гц, 2И), 7,11 (ί, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,04 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 6,97 (Ьгз, 1Н), 6,86 (ά, I = 8,8 Гц, 2И), 5,04-4,93 (т, 3И), 4,31-4,21 (т, 1Н), 3,70 (з, 3И), 3,55-3,48 (т, 2И), 3,41-3,35 (т, 1Н), 2,76 (з, 3Н), 1,94-1,78 (т, 2Н), 1,53 (з, 3И), 1,26-1,23 (т, 1Н). [Масса/заряд = 752,0 (Μ+1)].

Этап 3. Синтез 5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-1-(3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)-3(4-метоксибензил)-6,8-диметилпиридо[4,3^]пиримидин-2,4,7(1И,3И,6И)-триона (2ά)

К перемешиваемому раствору 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-((3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)амино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметилпиридо[2,3^]пиримидин-2,4,7(1Н,3И,8И)-триона (550 мг, 0,732 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли К₂СО₃ (202 мг, 1,464 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Растворители выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в разбавленной НС1 (10 мл). Суспензию несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме с получением неочищенного 5-((2-фтор-4йодфенил)амино)-1-(3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметилпиридо[4,3^]пиримидин-2,4,7(1Н,3И,6И)-триона (2ά) (500 мг), который использовали в следующем этапе без дополнительной очистки.

¹И ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 11,09 (з, 1Н), 7,78 (άά, I = 2,0 и 10,4 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (т, 5И), 7,25 (ά, 1 = 8,8 Гц, 2И), 6,99 (ί, Ί = 8,8 Гц, 1Н), 6,84 (ά, Ί = 8,8 Гц, 2И), 5,03-4,96 (т, 3И), 4,32-4,24 (т, 1Н), 3,70 (з, 3И), 3,58-3,51 (т, 2И), 3,13-3,12 (т, 1Н), 3,09 (з, 3И), 1,95-1,91 (т, 1Н), 1,83-1,80 (т, 1Н), 1,22 (з, 3И), 1,19-1,15 (т, 1Н). [Масса/заряд = 751,80 (М+1)].

Этап 4. Синтез 5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-1-(3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)-6,8диметилпиридо [4,3-ά] пиримидин-2,4,7( 1Н,3Н,6Н)-триона

Хлорид алюминия (0,887 г, 6,65 ммоль) небольшими порциями добавляли к раствору неочищенного 5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-1-(3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8диметилпиридо[4,3^]пиримидин-2,4,7(1Н,3И,6И)-триона (2ά) (0,500 г, 0,665 ммоль) в анизоле (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, которую затем гасили путем добавления МеОИ (15 мл) и 2 н НС1 (0,5 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (22) (0,13 г).

¹И ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά₆) δ 11,60 (з, 1Н), 11,19 (з, 1Н), 7,78 (άά, .1 = 1,6 и 10,4 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (т, 5Н), 6,96 (ί, Ί = 8,4 Гц, 1Н), 5,0 (Ьгз, 1Н), 4,32-4,24 (т, 1Н), 3,60-3,51 (т, 2И), 3,41-3,37 (т, 1Н), 3,06 (з, 3И), 1,95-1,92 (т, 1Н), 1,83-1,75 (т, 1Н), 1,25 (з, 3И), 1,24-1,21 (т, 1Н). [Масса/заряд = 631,50 (М+1)].

Пример 3. Синтез 5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-1-(3-(пиперазин-1-карбонил)фенил)пиридо[4,3^]пиримидин-2,4,7(1И,3И,6И)-триона (соединения 23)

- 39 028232

Этап 1. Синтез метил-3-((1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-б]пиримидин-5-ил)амино)бензоата (3Ь)

К перемешиваемому раствору 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-б]пиримидин-5-ил-4-метилбензолсульфоната (3а) (8,70 г, 12,13 ммоль) в ОМА (10 мл) добавляли 2,6-лутидин (3,5 мл, 30,3 ммоль) и метил-3-аминобензоат (5,5 г, 36,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме и остаточное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием гексаном:этилацетатом с получением названного соединения (3Ь) (4,2 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 10,24 (8, 1Н), 7,97 (б, 1= 9,6 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1= 7,6 Гц, 1Н), 7,48-7,37 (т, 3Н), 7,30-7,23 (т, 3Н), 6,85 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 5,04-4,94 (т, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 2,78 (8, 3Н), 1,53 (8, 1Н). [Масса/заряд = 630,7 (М+1)].

Этап 2. Синтез метил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)бензоата (3с)

К перемешиваемому раствору метил-3-((1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил2.4.7- триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-б]пиримидин-5-ил)амино)бензоата (3Ь) (3,20 г, 4,59 ммоль) в ТНР (5 мл) и метаноле (10 мл) добавляли К₂СО₃ (2,54 г, 18,38 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере Ν₂. Растворители выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в воде, осажденный продукт собирали путем фильтрации и сушили при высоком вакууме с получением названного соединения (3с) (2,1 г). Неочищенный продукт использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. [Масса/заряд = 697,0 (М+1)].

Этап 3. Синтез 3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7 -тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)бензойной кислоты (3б)

Смесь метил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)бензоата (0,500 г, 0,718 ммоль) и ЫОН.Н₂О (0,120 г, 2,87 ммоль) в ТНР (5,0 мл), МеОН (5,0 мл) и воде (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворители выпаривали в вакууме и остаток подкисляли 1 н НС1 до осаждения твердого вещества. Продукт собирали путем фильтрации и растирали в пентане, сушили это твердое вещество в вакууме с получением названного соединения (3б) (0,312 г, 63,7%), которое использовали в следующем этапе без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 13,24 (8, 1Н), 11,09 (8, 1Н), 7,98-7,96 (т, 2Н), 7,79 (бб, 1= 1,6 и 10,4 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,62-7,53 (т, 2Н), 7,25 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,00 (ΐ, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (б, 1= 8,8 Гц, 2Н), 3,70 (8, 3Н), 3,09 (8, 3Н), 1,17 (8, 3Н). [Масса/заряд = 683,0 (М+1)].

Этап 4. Синтез трет-бутил-4-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил2.4.7 -триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидин-1 (2Н)-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (3е)

К перемешиваемому раствору 3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил2.4.7- триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)бензойной кислоты (1 г, 1,465 ммоль), ЕЭС (0,421 г, 2,198 ммоль), НОВТ (0,337 г, 2,198 ммоль) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (0,409 г, 2,198 ммоль) в ТНР (5 мл), охлажденном до 0°С, добавляли основание Ханига (0,512 мл, 2,93 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере Ν₂ в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу отделяли, а води, фазу повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали в следующем этапе без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 7,78 (бб, 1= 2,0 и 6,0 Гц, 1Н), 7,58-7,46 (т, 5Н), 7,28 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,01 (ΐ, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 4,96 (8, 2Н), 3,72 (8, 3Н), 3,58-3,30 (т, 6Н), 3,09 (8, 3Н), 1,40 (8, 9 Н), 1,17 (8, 3Н).

Этап 5. Синтез 5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-1-(3-(пиперазин-1-карбонил)фенил)пиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-триона (23)

Хлорид алюминия (1,57 г, 11,76 ммоль) небольшими порциями добавляли в раствор неочищенного трет-бутил-4-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 1,176 ммоль) в анизоле (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, каплями добавляли метанол (10 мл) и полученную смесь концентрировали в вакууме. Водн. аммоний добавляли к полученному остатку и реакционную смесь несколько раз экстрагировали с помощью ОСМ. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия с получением названного соединения (23) (0,113 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆). δ (ррт): 7,78 (бб, 1 = 2 и 10,4 Гц, 1Н), 7,56-7,39 (т, 5Н), 6,95 (ΐ, 1 = 8,8

- 40 028232

Гц, 1Н), 3,54-3,25 (т, 4Н), 3,06 (з, 3Н), 2,73-2,64 (т, 4Н), 1,21 (з, 3Н). [Масса/заряд = 630,4 (М+1)].

Пример 4. 1-(3-(Азетидин-1-карбонил)фенил)-3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8диметилпиридо [4,3-б] пиримидин-2,4,7(1 Н,3Н,6Н) -трион (соединение 24)

Этап 1. Синтез 5-((3-(азетидин-1-карбонил)фенил)амино)-3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)6.8- диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,8Н)-триона (4Ъ)

В закупориваемой пробирке 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо1.2.3.4.7.8- гексагидропиридо[2,3-б]пиримидин-5-ил-4-метилбензолсульфонат (4а) (0,5 г, 0,78 ммоль), (3аминофенил)(азетидин-1-ил)метанон (промежуточное соединение 1) (0,27 г, 1,56 ммоль) помещали в смесь ОИА (2 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,42 мг, 3,92 ммоль) и смесь нагревали при 130°С в течение 16 ч в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду, отделенное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищали колоночной хроматографией с получением названного соединения (0,11 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ (ррт): 10,13 (з, 1Н), 7,95 (бб, б = 1,6 и 9,2 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (т, 1Н), 7,37 (ΐ, б = 8 Гц, 1Н), 7,27 (ΐ, б = 8 Гц, 1Н), 7,21 (б, б = 7,6 Гц, 1Н), 7,12-7,06 (т, 2Н), 4,27 (ΐ, б = 7,2 Гц, 2Н), 4,02 (ΐ, б = 7,6 Гц, 2Н), 2,74 (з, 3Н), 2,67-2,64 (т, 1Н), 2,28-2,21 (т, 2Н), 1,52 (з, 3Н), 1,01-0,99 (т, 2Н), 0,72-0,63 (т, 2Н). [Масса/заряд = 642,1 (М+1)].

Этап 2. Синтез 1-(3-(азетидин-1-карбонил)фенил)-3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)6.8- диметилпиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-триона (24)

5-((3-(Азетидин-1-карбонил)фенил)амино)-3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметилпиридо[2,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,8Н)-трион (4Ъ) (0,11 г, 0,17 ммоль) помещали в тетрагидрофуран (3 мл) при комнатной температуре, добавляли метоксид натрия (25% в МеОН, 371 мг, 1,71 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Ход реакции контролировали с помощью НРЬС. После полного расходования субстрата реакционную смесь разбавляли НС1 (2 мл, 2 н) и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли ^СΜ (20 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения, которое очищали колоночной хроматографией с получением названного продукта (0,09 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ (ррт): 11,05 (з, 1Н), 7,80-7,77 (т, 1Н), 7,63-7,59 (т, 2Н), 7,58-7,51 (т, 3Н), 6,96-6,92 (т, 1Н), 4,27-4,21 (т, 2Н), 4,06-4,02 (т, 2Н), 3,07 (з, 3Н), 2,62-2,59 (т, 1Н), 2,27-2,23 (т, 2Н), 1,18 (з, 3Н), 0,97-0,95 (т, 2Н), 0,72-0,60 (т, 2Н). Ε8Ι-Μ8: [Масса/заряд = 642,1 (М+1)].

Соединения, представленные ниже в табл. 3, получали при помощи процедуры, подобной описанной выше в примере 4, с указанными выше промежуточными соединениями с соответствующими изменениями участвующих в реакции веществ, условий реакции и количеств реагентов.

Таблица 3

№ соедине ния	№ промеж уточно го соедине ния	Название	Аналитические данные
25	ΐϋ	N-циклопропил-2-(3 -(3 - циклопропил-5-((2-	'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-<76), δ 11,06 (δ, ΙΗ), 8,15 (ά, 7 = 4 Гц, ΙΗ),

- 41 028232

		φτορ-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо [4,3- б] пир им идин-1 (2Н)- ил)фенокси)ацетамид	7,79 (бб, 7= 1,6 и 10,4 Гц, 1Н), 7,55 (б, 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,36 (1, 7= 8,0 Гц, 1Н), 6,99-6,91 (ш, 4Н), 4,44 (δ, 2Н), 3,07 (δ, ЗН), 2,68-2,51 (ш, 2Н), 1,25 (δ, ЗН), 0,96-0,95 (ш, 2Н), 0,68-0,59 (ш, 4Н), 0,48-0,44 (т, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 672,0 (М+1).
26	χχνΐϋ	2-(3-(3 -циклопропил-5 - ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- б]пиримидин-1 (2Н)- ил)фенил)ацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-б/б), δ 11,08 (Ъг8, 1Н), 7,78-7,76 (ш, 1Н), 7,52-7,49 (ш, 2Н), 7,38 (1, ./ = 7,6 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (ш, ЗН), 6,92-6,89 (ш, 2Н), 3,40 (δ, 2Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,59 (Ьг8, 1Н), 1,18 (δ, ЗН), 0,95-0,93 (ш, 2Н), 0,65 (Ьг8, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 616,1 (М+1).
27	χχΐχ	3-циклопропил-5-((2- фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-1-(3- (пирролидин-1- карбонил)фенил)пиридо [4,3-б]пиримидин- 2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-б/б), δ 11,04 (δ, ΙΗ), 7,79 (бб, 7= 1,6 и 10,4 Гц, 1Н), 7,56-7,45 (пт, 5Н), 6,94 (1, = 8,8 Гц, 1Н), 3,47-3,29 (ш, 4Н), 3,01 (δ, ЗН), 2,66-2,63 (ш, 1Н), 1,88-1,74 (ш, 4Н), 1,21 (δ, ЗН), 0,98-0,93 (ш, 2Н), 0,69-0,65 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 656,0 (М+1).
28	νί	2-(3-(3-циклопропил-5-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-й/б), δ
		((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- б]пиримидин-1 (2Н)- ил)фенил)-2- метилпропанамид	11,10 (δ, ΙΗ), 7,79 (б, 7 = 10,4 Гц, 1Н), 7,55 (б, = 8,8 Гц, 1Н), 7,43- 7,36 (ш, 2Н), 7,28-7,24 (ш, 2Н), 6,976,89 (ш, ЗН), 3,11 (δ, ЗН), 2,62-2,61 (ш, 1Н), 1,43 (δ, 6Н), 1,18 (δ, ЗН), 0,96-0,95 (ш, 2Н), 0,68 (Ьг8, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 644,1 (М+1).
29	νίίί	2-(3-(3 -циклопропил-5 - ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- б]пиримидин- 1(2Н)- Ηπ)φεΗΗπ)-Ν,Ν- диметилацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ύ?6), δ 11,07 (δ, ΙΗ), 7,79 (б, 7 = 1,2 Гц, ΙΗ), 7,55 (б, = 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (ш, 1Н), 7,27-7,19 (ш, ЗН), 6,92 (1, = 8,4 Гц, 1Н), 3,73 (δ, 2Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,99 (δ, ЗН), 2,82 (δ, ЗН), 2,632,55 (ш, 1Н), 1,21 (δ, ЗН), 0,96-0,94 (ш, 2Н), 0,67 (Ьг8, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 644,3 (М+1).
30	νϋ	2-(3-(3 -циклопропил-5 - ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,7,8- тетрагидропиридо[2,3- б]пиримидин-1 (2Н)- ил)фенил)-2,2- дифторацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ύ?6), δ 11,08 (δ, ΙΗ), 8,42 (Ьг8, ΙΗ), 8,07 (Ьг8, ΙΗ), 7,79 (бб, ΙΗ, 7 = 1,6 и 10,4 Гц), 7,65-7,54 (ш, 5Н), 6,94 (1, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,64-2,59 (ш, 1Н), 1,13 (δ, ЗН), 0,98-0,93 (ш, 2Н), 0,70-0,66 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 652,0 (М+1).

- 42 028232

31	χνΐ	2-(3-(3 -циклопропил-5 - ((2-φτορ-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- ά] пир им идин-1 (2Н)- ил)фенил)-М-(оксетан-3 - ил)ацетамид	Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-76), 511,07 (δ, 1Н), 8,85 (ά, 1Н, 7 = 6,4 Гц), 7,77 (ά, 1Н, 7 = 9,6 Гц), 7,53 (ά, 1Н, 7 = 8,4 Гц), 7,38 (ί, 1Н, 7 = 7,6 Гц), 7,27-7,16 (ш, ЗН), 6,91 (ί, 1Н, 7 = 8,8 Гц), 4,76-4,73 (ш, 1Н), 4,714,67 (ш, 2Н), 4,39-4,36 (ш, 2Н), 3,46 (δ, 2Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,55-2,54 (ш, 1Н), 1,16 (δ, ЗН), 0,95-0,93 (ш, 2Н), 0,7-0,6 (т, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 672,0 (М+1).
32	χΐϋ	2-(3-(3 -циклопропил-5 - ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- 4]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенил)-2- гидроксиацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), 5 11,08 (δ, ΙΗ), 7,78 (ά, ΙΗ, 7 = 9,2 Гц), 7,54 (ά, ΙΗ, 7 = 8,4 Гц), 7,467,36 (т, 4Η), 7,30 (ά, ΙΗ, 7 = 7,6 Гц), 7,22 (δ, ΙΗ), 6,93-6,87 (ιη, ΙΗ), 6,14 (ά, ΙΗ, 7 = 4,8 Гц), 4,88 (ά, ΙΗ, 7 = 4,8 Гц), 3,08 (δ, 3Η), 2,67-2,60 (пт, ΙΗ), 1,16 (δ, 3Η), 1,0-0,9 φτ, 2Η), 0,7-0,6 (пт, 2Η). Масс-спектрометрия: масса/заряд 632,0 (М+1).
33	χνϋ	3-циклопропил-5-((2- фтор-4- йо дфенил)амино)-1 -(3 - (2-(3 -гидроксиазетидин- 1-ил)-2-	'Η ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), 5 11,11 φδ, ΙΗ), 7,78 (άά, 1Η,7= 1,6 и 10,4), 7,54 (ά, ΙΗ, 7 = 8,4), 7,40-7,36 (τη, ΙΗ), 7,27-7,23 (ш, 2Η), 7,20-7,14 (τη, 1Н), 6,91 (ί, 1Н, 7= 8,8 Гц), 5,72
		оксоэтил)фенил)-6,8- диметилпиридо[4,3 - й]пиримидин- 2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион	φδ, 1Н), 4,42 φδ, 1Н), 4,34-4,30 (ш, 1Н), 4,03-3,99 (ш, 1Н), 3,89-3,59 (ш, 1Н), 3,58-3,46 (ш, 1Н), 3,33 (δ, 2Н), 3,07 (δ, ЗН), 2,63-2,60 (ш, 1Н), 1,19 (δ, ЗН), 0,95-0,93 (ш, 2Н), 0,65-0,64 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 672,0 (М+1).
34	χχνί	3-(3-(3 -циклопропил-5 - ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- ά] пир им идин-1 (2Н)- ил)фенил)пропанамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-76) 5 11,06 (δ, ΙΗ), 7,78 (ά, 7 = 10,4 Гц, ΙΗ), 7,55 (ά, 7 = 8,8 Гц, ΙΗ), 7,377,30 φτ, 2Η), 7,23-7,18 (ш, ЗН), 6,92 (ί, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 6,75 фгз, 1Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,82 (1, 7= 7,6 Гц, 2Н), 2,66-2,60 (пт, 1Н), 2,36 (1, 7= 8,4 Гц, 2Н), 1,16 (δ, ЗН), 0,96-0,94 (ш, 2Н), 0,67-0,60 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 630,1 (М+1).
35	χχνΐΐ	2-(3-(3 -циклопропил-5 - ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- ά] пир им идин-1 (2Н)- ил)фенокси)ацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ) 5 11,05 (δ, ΙΗ), 7,78 (άά, 7= 10,0 и 1,6 Гц, ΙΗ), 7,58-7,53 (ш, 2Н), 7,42 φδ, ΙΗ), 7,37 (ί, 7 = 8,0 Гц, ΙΗ), 7,036,98 (ш, ЗН), 6,93 (ί, 7= 8,4 Гц, ΙΗ), 4,43 (δ, 2Η), 3,07 (δ, ЗН), 2,63-2,59 (ш, ΙΗ), 1,25 (δ, ЗН), 0,96-0,94 (ш, 2Н), 0,68-0,66 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд

- 43 028232

			632,1 (М+1).
36	ΐχ	3-(3-(3 -циклопропил-5 - ((2-φτορ-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин-1 (2Н)- ил)фенил)-?к- метилпропанамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ύ?6) δ 11,32 (§, ιη), 7,53 (аа, /= 9,6 и 2 гц, 1Н), 7,46 (а, 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,35 (1, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,23-7,20 (ш, 1Н), 7.15- 7,12 (ш, 2Н), 6,71 (1, ./ = 8,0 Гц, 1Н), 5,4 (Ьг8, 1Н), 3,21 (δ, ЗН), 3,00 (1, 7= 7,2 Гц, 2Н), 2,76-2,72 (ш, 4Н), 2,47 (1, 7= 7,2 Гц, 2Н), 1,35 (δ, ЗН), 1.16- 1,11 (ш, 2Н), 0,82-0,78 (ш, 2Н). Масс-спекгромезрия: масса/заряд 643,58 (М+1).
37	χχΐν	N-циклопропил-3 -(3 - циклопропил-5-((2- фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)бензамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-б/б), δ 11,06 (δ, ΙΗ), 8,53-8,52 (φ ΙΗ, ./ = 4,4 Гц), 7,85-7,82 (ш, ΙΗ), 7,80-7,77 (ш, 2Η), 7,56-7,53 (ш, ЗН), 6,96-6,92 (ί, 1Н, 7 = 8 Гц), 3,08 (δ, ЗН), 2,862,82 (ш, 1Н), 2,64-2,59 (ш, 1Н), 1,17 (δ, ЗН), 0,96-0,94 (ш, 2Н), 0,70-0,68 (ш, 4Н), 0,60-0,56 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 642,0 (М+1).
38	ΐν	3 -циклопропил-1 -(3 - (1Д- диоксидотиазо лидин-3 - карбонил)фенил)-5-((2- фтор-4- йодфенил)амино)-6,8-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-б/б), δ п,оз (δ, ш), 7,78 (аа, ш, / = ι,6 Гц и 10,4 Гц), 7,60-7,54 (ш, 5Н), 6,96-6,92 (ί, 1Н, 7 = 8,8Гц), 4,65 (Ъз, 2Н), 4,01 (Ъз, 2Н), 3,48 (ί, 2Н 7 = 7,2 Гц), 3,07 (δ, ЗН), 2,66-2,55 (ш, 1Н),
		диметилпиридо[4,3 - ά] пиримидин- 2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион	1,17 (δ, ЗН), 0,98-0,90 (ш, 2Н), 0,720,60 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 705,9 (М+1).
39	V	3 -циклопропил-1 -(3 - (1,1- диоксидотиоморфолин- 4-карбонил)фенил)-5- ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметилпиридо [4,3- ά] пиримидин- 2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13-Л), δ 11,29 (δ, ΙΗ), 7,55-7,53 (ш, 2Н), 7,49-7,47 (ш, ЗН), 7,39-7,37 (ш,1Н), 6,73 (ί, 1Н, 7 = 8,4 Гц), 4,18-4,14 (ш, 4Н), 3,23 (δ, ЗН), 3,17-3,13 (ш, 4Н), 2,78-2,74 (ш, 1Н), 1,39 (δ, ЗН), 1,161,14 (ш, 2Н), 0,85-0,75 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 719,9 (М+1).
40	χνΐϋ	N-циклопропил-3 -(3-(3- циклопропил-5-((2- фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенил)пропанамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύ?6), δ 11,07 (δ,ΙΗ), 7,94-7,77 (ш, ΙΗ), 7,917,90 (φ ΙΗ, ./ = 3,6 Гц), 7,55-7,53 (ш, 1Н), 7,36-7,32 (ш, 1Н), 7,22-7,17 (ш, ЗН), 6,89 (ί, 1Н 7 = 8 Гц), 3,07 (δ, ЗН), 2,83-2,79 (ш, 2Н), 2,51 (Ъз, 2Н), 2,31 (Ъз, 2Н), 1,17 (δ, ЗН), 0,950,93 (ш, 2Н), 0,65 (Ъз, 2Н), 0,58-0,53 (ш, 2Н), 0,31-0,30 (Ъз, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 670 (М+1).
41	ΐϋ	М-циклопропил-2-(3-(5- ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ύ?6), δ 11,19 (δ, ΙΗ), 8,15 (φ ./ = 4,4 Гц, ΙΗ), 7,79 (аа, 7 = 2 и 10,4 Гц, 1Н),

- 44 028232

		триметил-2,4,7-Ίρиοκсο- 3,4,6,7- тетрагидропиридо [4,3- ά] пир им идин-1 (2Η)- ил)фенокси)ацетамид	7,55 (άά, 2 = 1,2 и 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (1, 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (ш, ЗН), 6,94 (1, 7 = 8,8 Гц, 1Н), 4,45 (δ, 2Н), 3,21 (§, ЗН), 2,69-2,64 (ш, 1Н), 2,08 (δ, ЗН), 1,26 (δ, ЗН), 0,64-0,59 (ш, 2Н), 0,47-0,43 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 645,7 (М+1).
42	χχνϋΐ	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8- триметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)ф енил)ацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ύ?6), δ 11,20 (δ, ΙΗ), 7,79 (άά, 7= 1,6 и 10,4 Гц, ΙΗ), 7,56-7,48 (ш, 2Н), 7,39 (1, А = 7,6 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (ш, ЗН), 6,95-6,90 (ш, 2Н), 3,41 (δ, 2Н), 3,21 (δ, ЗН), 3,09 (§, ЗН), 1,20 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 590,0 (М+1).
43	νΐ	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8- триметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- ά] пир им идин- 1(2Н)- ил)фенил)-2- метилпропанамид	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ύ?6), δ 11,25 (δ, ΙΗ), 7,79 (ά, 7 = 10,4 Гц, ΙΗ), 7,55 (ά, 7 = 8,0 Гц, Ш), 7,437,41 (ш, 2Η), 7,30-7,27 (ш, 2Н), 6,986,90 (ш, ЗН), 3,22 (δ, ЗН), 3,09 (δ, ЗН), 1,44 (δ, 6Н), 1,18 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 618,1 (М+1).
44	νϋΐ	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8- 1риметил-2,4,7-1риоксо-	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ύ?6), δ 11,19 (δ, ΙΗ), 7,79 (άά, 7 = 1,6 и 10 Гц, ΙΗ), 7,55 (ά, = 8,4 Гц, ΙΗ),
		3,4,6,7- тетрагидропиридо [4,3- ά] пиримидин-1 (2Н)- ΗΗ)φεΗππ)-Ν,Ν- диметилацетамид	7,42-7,20 (ш, 4Η), 6,92 (ί, 7 = 8,4 Гц, ΙΗ), 3,73 (δ, 2Η), 3,21 (δ, ЗН), 3,08 (δ, ЗН), 2,99 (δ, ЗН), 2,82 (δ, ЗН), 1,22 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 618,1 (М+1).
45	νϋ	2,2-дифтор-2-(3-(5-((2- фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8- триметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенил)ацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ύ?6), δ 11,20 (δ, ΙΗ), 8,41 (Ьгв, ΙΗ), 8,07 (Ьг8, ΙΗ), 7,79 (άά, 7 = 1,2 и 10,0 Гц, ΙΗ), 7,63-7,54 (ш, 5Η), 6,94 (ί, 7 = 8,8 Гц, ΙΗ), 3,09 (δ, ЗН), 3,21(δ, ЗН), 1,14 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 626,0 (М+1).
46	XV	1 -(3 -(2-(азетидин-1 -ил)- 2-оксоэтил)фенил)-5 - ((2-фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8- триметилпиридо [4,3- ά] пиримидин- 2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-трион	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-б/б), δ 11,20 (δ, ΙΗ), 7,79 (άά, ΙΗ, 7 = 10 и 1,6), 7,56-7,53 (ш, ΙΗ), 7,42-7,38 (ш, ΙΗ), 7,30-7,22 (ш, ЗН), 6,93 (ί, ΙΗ, 7 = 8,4 Гц), 4,15 (ί, 2Η, 7 = 7,6 Гц), 3,83 (ί, 2Н, 7 = 7,6 Гц), 3,43 (δ, 2Н), 3,21(δ, ЗН), 3,08 (δ, ЗН), 2,18-2,15 (ш, 2Н), 1,2 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 630,0 (М+1).
47	χίίί	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8- 1риметил-2,4,7-1риоксо-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ύ?6), δ 11,21 (δ, ΙΗ), 7,78 (άά, ΙΗ, 7 = 1,6 и 8,8 Гц), 7,54 (ά, ΙΗ, 7 = 8,8 Гц),

- 45 028232

		3,4,6,7- тетрагидропиридо [4,3 - ά] пиримидин-1 (2Η)- ил)фенил)-2- гидроксиацетамид	7,48-7,33 (ш, 5Н), 7,22 (з, 1Н), 6,92 (ί, 1Н, 7 = 8,8 Гц), 6,15 (Ьз, 1Н), 4,88 (ά, 1Н, 7 = 4,8 Гц), 3,21 (з, ЗН), 3,08 (§, ЗН), 1,16(8, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 605 (М+1).
48	χνϋ	5-((2-φτορ-4- йо дфенил)амино)-1-(3- (2-(3 -гидроксиазетидин- 1-ил)-2- оксоэтил)фенил)-3,6,8- триметилпиридо [4,3- 4]пиримидин- 2,4,7( 1Н,ЗН,6Н)-трион	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,20 (δ, ΙΗ), 7,78 (4, ΙΗ, 7 = 9,6 Гц), 7,54 (4, 1 Η, 7 = 8 Гц), 7,41-7,38 (т, ΙΗ), 7,30-7,22 (пт, ЗН), 6,93 (ί, ΙΗ, 7 = 8,4 Гц), 5,72 (4, ΙΗ, 7 = 6), 4,42-4,35 (гп, ΙΗ), 4,32-4,01 (гп, ΙΗ), 3,99-3,90 (гп, ΙΗ), 3,89-3,87 (ш, ΙΗ), 3,58-3,54 (ш, ΙΗ), 3,33 (δ, 2Η), 3,20 (δ, ЗН), 3,08 (δ, ЗН), 1,2 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 646 (М+1).
49	χΐ	3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8- триметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- 4]пиримидин- 1(2Н)-ил)- Ы-(оксетан-3- ил)бензамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,18 (δ, ΙΗ), 7,89-7,86 (ш, 2Η), 7,79 (44, ΙΗ, 7 = 10,4 и 2 Гц), 7,59-7,54 (ш, ЗН), 6,95 (ί, 1Н, 7 = 8,4 Гц), 4,85 (ί, 1Н, 7 = 5,6 Гц), 4,45-4,44 (ш, 1Н), 4,30-4,28 (ш, 2Н), 3,60-3,56 (ш, 1Н), 3,49-3,46 (ш, 1Н), 3,19 (δ, ЗН), 3,08 (δ, ЗН),1,19(з, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 632,0 (М+1).
50	χνΐ	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8- триметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- 4]пиримидин-1 (2Н)- ил)фенил)-М-(оксетан-3- ил)ацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,20 (δ, ΙΗ), 8,85 (4, ΙΗ, 7 = 6,4 Гц), 7,78 (4, Ш, 7 = 10,4 Гц), 7,54 (4, ΙΗ, 7 = 8,4 Гц), 7,41-7,37 (ш, ΙΗ), 7,30-7,24 (ш, ЗН), 6,92 (ί, ΙΗ, 7 = 8,4 Гц), 4,78-4,74 (ш, ΙΗ), 4,734,67 (ш, 2Н), 4,38 (ί, 2Н, 7 = 6 Гц), 3,46 (δ, 2Н), 3,20 (δ, ЗН), 3,08 (δ, ЗН), 1,18(δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 646,0 (М+1).
51	χϋ	3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8- триметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- 4]пиримидин- 1(2Н)-ил)- ГЦтетрагидрофу ран-3 - ил)бензамид	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 11,41 (δ, ΙΗ), 7,79 (4, ΙΗ, 7 = 7,6 Гц), 7,71 (Ьз, ΙΗ), 7,57-7,46 (ш, 4Н), 6,72 (1, 1Н, 7 = 8,4 Гц), 6,46 (4, 1Н, 7 = 7,6 Гц), 4,74 (Ьз, 1Н), 4,12-3,82 (ш, 4Н), 3,39 (з, ЗН), 3,23 (з, ЗН), 2,41-2,35 (ш, 1Н), 2,00-1,90 (ш, 1Н), 1,35 (з, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 646,0 (М+1).

- 46 028232

52	XIV	3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-3,6,8- триметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо [4,3- ά] пир им идин-1 (2Н)-ил)- N-(тетрагидро-2Н- пиран-4-ил)бензамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύ/6) δ 11,21 (δ, ΙΗ), 8,42 (ά, ΙΗ, 7 = 7,6 Гц), 7,92-7,90 (ш, ΙΗ), 7,84 (δ, ΙΗ), 7,79 (άά, ΙΗ, 7 = 2 и 8,4 Гц), 7,597,54 (ш, ЗН), 6,93 (ί, ΙΗ, 7 = 8,8 Гц), 4,05-3,99 (ш, ΙΗ), 3,86 (άά, 2Η, 7 = 2 и 9,2 Гц), 3,41-3,38 (ш, 2Н), 3,21 (δ, ЗН), 3,08 (δ, ЗН), 1,77-1,74 (т, 2Н), 1,60-1,56 (т, 2Н), 1,19 (δ, ЗН).
53	XX	3-(5-((2-фтор-4-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύ/6), δ:
		йодфенил)амино)-3,6,8-	11,2 (δ, ΙΗ), 8,79 (δ, ΙΗ), 7,91-7,78
		1риметил-2,4,7-1риоксо-	(т, ЗН), 7,58-7,51 (т, ЗН), 6,96 (1,
		3,4,6,7-	1Н, 7 = 8,8 Гц), 4,79 (1, 1Н, 7 = 6
		тезрагидропиридо [4,3 -	Гц), 3,52 (Ъз, 2Н), 3,21 (δ, ЗН), 3,09
		б]пиримидин- 1(2Н)-ил)-	(δ, ЗН), 1,93 (δ, ЗН), 0,75-0,70 (т,
		N-(1-	4Н).
		(гидроксиметил)циклоп ропил)бензамид	Масс-спекгрометрия: масса/заряд 646,0 (М+1).
78	XXXI	1-(3-(3 -циклопропил-5 -	*Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύ/6), δ
		((2-фтор-4-	11,05 (δ, ΙΗ), 7,79 (άά, 7= 1,6 и 8,8
		йодфенил)амино)-6,8-	Гц, ΙΗ), 7,55 (άά, 7 = 1,2 и 8,4 Гц,
		диметил-2,4,7-триоксо-	ΙΗ), 7,45-7,29 (ш, 4Н), 7,19 (Ъгз,
		3,4,6,7-	1Н), 6,93 (1, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 5,97
		тетрагидропиридо[4,3-	(Ъгз, 1Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,62-2,59 (ш,
		ά] пир им идин-1 (2Н)-	1Н), 1,35 (Ъгз, 2Н), 1,21 (δ, ЗН), 0,98-
		ил)фенил)циклопропанк	0,93 (ш, 4Н), 0,69-0,65 (ш, 2Н).
		арбоксамид	Масс-спектрометрия: масса/заряд
			642,0 (гп+1)

Пример 5. ^циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 54)

К смеси ^циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамида (2) (110 мг, 0,183 ммоль) и К/ССГ (0,51 мг, 0,37 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) порциями добавляли йодметан (9,15 мкл, 0,146 ммоль). Раствор нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с получением продукта (55) (0,06 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 11,19 (з, 1Н), 8,53 (б, 1Н, I = 4 Гц), 7,87-7,84 (т, 1Н), 7,80-7,77 (т, 2Н), 7,59-7,54 (т, 3Н), 6,95 (ΐ, 1Н, I = 8,0 Гц), 3,21 (з, 3Н), 3,09 (з, 3Н), 2,85-2,83 (т, 1Н), 1,18 (з, 3Н), 0,700,68 (т, 2Н), 0,58-0,57 (т, 2Н).

Масс-спектрометрия: масса/заряд 616,1 (М+1)].

- 47 028232

Соединения, представленные ниже в табл. 4, получали при помощи процедуры, подобной описанной выше в примере 5, с использованием вышеупомянутых полученных соединений в качестве исходного материала и с соответствующими изменениями участвующих в реакции веществ, условий реакции и количеств реагентов.

Таблица 4

№ соеди нени я	№ пр омежу т очного соединени я	Название	Анализические данные
55	2	N-циклопропил-3 -(5- ((2-фтор-4- йо дфенил)амино)-3 -(2- гидроксиэтил)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)бензамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-64) δ 11,24 (δ, ΙΗ), 8,56 (ά, ΙΗ, 7 = 4 Гц), 7,87-7,78 (ш, ЗН), 7,58-7,52 (ш, ЗН), 6,96 (ί, ΙΗ, 7 = 8,4 Гц), 4,80 (ί, ΙΗ, 7 = 6 Гц), 3,93 (ί, 2Η, 7 = 6,4), 3,553,51 (ш, 2Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,86-2,81 (ш, 1Н), 1,17 (δ, ЗН), 0,70-0,68 (ш, 2Н), 0,58-0,57 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 646,1 (М+1)].
56	3	1 -(3-(азетидин-1 - карбонил)фенил)-5-((2- фтор-4- йодфенил)амино)- 3,6,8- триметилпиридо [4,3- ά] пиримидин-	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 11,39 (δ, ΙΗ), 7,66-7,62 (пт, 2Н), 7,55-7,51 (ш, 2Н), 7,50-7,43 (ш, 2Н), 6,71 (1, 1Н, У = 8 Гц), 4,4-4,28 (ш, 4Н), 3,38 (δ, ЗН), 3,23 (δ, ЗН), 2,41-2,33 (ш, 2Н), 1,34 (δ, ЗН).
		2,4,7( 1Н,ЗН,6Н)-трион	Масс-спектрометрия: масса/заряд 616,1 (М+1)].
57	16	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)- 3,6,8-триметил-2,4,7- триоксо-3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенокси)ацезамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-64) δ 11,19 (δ, ΙΗ), 7,78 (ά, ΙΗ, 7 = 8 Гц), 7,57-7,53 (ш, 2Η), 7,41-7,35 (ш, 2Н), 7,04-7,00 (ш, ЗН), 6,93 (1, 1Н, 7 = 8 Гц), 4,43 (δ, 2Н), 3,20 (δ, ЗН), 3,08 (δ, ЗН), 1,27 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 605,9 (М+1)].
58	4	N-циклопропил-2-(3 - (5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)- 3,6,8-триметил-2,4,7- зриоксо-3,4,6,7- зезрагидропиридо [4,3- ά] пирим ид ин-1 (2Н)- ил)фенил)ацезамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-64) δ 11,20 (δ, ΙΗ), 8,14 (ά, ΙΗ, 7 = 4 Гц), 7,79 (άά, ΙΗ, 7 = 2 и 10,4 Гц), 7,55 (άά, ΙΗ, 7= 1,2 и 8,4 Гц), 7,41-7,37 (ш, Ш), 7,30-7,22 (ш, ЗН), 6,93 (ί, ΙΗ, 7 = 8,8 Гц), 3,37 (δ, 2Η), 3,21 (δ, ЗН), 3,08 (δ, ЗН), 2,59-2,56 (ш, ΙΗ), 1,18 (δ,3Η), 0,60-0,58 (ш, 2Η), 0,370,33 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 630,1 (М+1)].
59	4	N-циклопропил-2-(3 - (3-этил-5-((2-φτορ-4- йοдφенил)аминο)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- зезрагидропиридо [4,3- ά] пирим ид ин-1 (2Н)-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-64) δ 11,23 (δ, ΙΗ), 8,14 (ά, ΙΗ, 7 = 4 Гц), 7,79 (άά, ΙΗ, 7= 1,6 и 10,4 Гц), 7,55 (ά, ΙΗ, 7= 8,4 Гц), 7,41-7,37 (ш, ΙΗ), 7,31-7,23 (ш, ЗН), 6,94 (ί, ΙΗ, 7 = 8,8 Гц), 3,87 (ц, 2Η, 7 = 7,2 Гц), 3,37 (δ, 2Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,59-2,55 (ш, 1Н),

- 48 028232

		ил)фенил)ацетамид	1,18 (§, ЗН), 1,11 (1, ЗН, 7 = 9 Гц), 0,60-0,58 (ш, 2Н), 0,35-0,33 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 643,9 (М+1)].
60	5	2-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)- 3,6,8-триметил-2,4,7- триоксо-3,4,6,7- тетрагидропиридо [4,3- 4] пиримидин-1 (2Н)- ил)фенокси)-14- метилацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ30-Ο δ 11,18 (δ, ΙΗ), 8,07-8,06 (4, ΙΗ, 7 = 4 Гц), 7,79 (44, ΙΗ, 7 = 2 и 10,4 Гц), 7,56-7,54 (ш, ΙΗ), 7,40-7,36 (ш, ΙΗ), 7,04-7,01 (ш, ЗН), 6,93 (ί, 1Н, 7 = 8 Гц), 4,47 (δ, 2Н), 3,20 (δ, ЗН), 3,08 (δ, ЗН), 2,64 (4, ЗН, 7 = 4 Гц), 1,23 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 616,1 (М+1)].
61	1	3-(3-(3-этил-5-((2- фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- 4]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенил)пропанамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,25 (δ, ΙΗ), 7,79 (44, 7 = 2 и 10,4 Гц, ΙΗ), 7,55 (4, 7 = 8,4 Гц, ΙΗ), 7,43-7,32 (ш, 2Н), 7,27-7,22 (ш, ЗН), 6,95 (1, 7 = 8,4 Гц, 1Н). 6,79 (δ, 1Н), 3,87 (ц, 7= 7,2 Гц, 2Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,82 (1, 7= 7,6 Гц, 2Н), 2,38-2,35 (ш, 2Н), 1,19 (δ, ЗН), 1,13 (1, 7= 7,2 Гц, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 618,1 (М+1)].
62	2	N-циклопропил-3 -(3 - этил-5-((2-фтор-4-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,24 (δ, ΙΗ), 8,54 (4, 7 = 4,4 Гц,
		йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- 4]пиримидин-1 (2Н)- ил)бензамид	ΙΗ), 7,87-7,78 (ш, ЗН), 7,61-7,52 (ш, ЗН), 6,97 (1, 7= 8,8 Гц, 1Н), 3,87 (ц, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,862,81 (ш, 1Н), 1,17-1,08 (ш, 6Н), 0,700,68 (ш, 2Н), 0,58-0,57 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 630,1 (М+1)].
63	7	5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)- 3,6,8 -триметил-1 -(3 - (морфолин-4- карбонил)фенил)пирид о [4,3 -4]пиримидин- 2,4,7( 1Н,ЗН,6Н)-трион	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,17 (δ, ΙΗ), 7,79 (4, 7-10,4 Гц, ΙΗ), 7,57-7,44 (ш, 5Η), 6,95 (ί, 7 = 8,8 Гц, ΙΗ), 3,62-3,36 (ш, 8Н), 3,21 (δ, ЗН), 3,09 (δ, ЗН), 1,21 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 645,9 (М+1)].
64	2	этил-2-(1-(3- (циклопропилкарбамои л)фенил)-5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 1,2,6,7- тетрагидропиридо [4,3- 4]пиримидин-3 (4Н)- ил)ацетат	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 10,96 (δ, ΙΗ), 8,58 (4, 7 = 4,0 Гц, ΙΗ), 7,89-7,78 (т, ЗН), 7,60-7,54 (т, ЗН), 7,03 (1, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 4,60 (δ, 2Н), 4,12 (ц, 7 = 6,8 Гц, 2Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,87-2,82 (т, 1Н), 1,24 (δ, ЗН), 1,19 (1, 7 = 4,8Гц, ЗН), 0,88-0,84 (т, 2Н), 0,70 (т, 2Н).
65	8	1-(3-(1,1- диоксидотиоморфолин -4-карбонил)фенил)-5- ((2-фтор-4-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,17 (δ, ΙΗ), 7,79 (44, 7 = 2 и 10,4 Гц, ΙΗ), 7,59-7,50 (т, 5Н), 6,95 (1, 7 = 8,8 Гц, 1Н), 4,00-3,69 (т, 4Н),

- 49 028232

		йодфенил)амино)- 3,6,8- триметилпирид о [4,3- ά] пиримидин- 2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-1рион	3,38-3,26 (ш, 4Н), 3,22 (8, ЗН), 3,08 (з, ЗН), 1,22 (§, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 694,0 (М+1)].
66	8	1-(3-(1,1- диоксидотиоморфолин -4-карбонил)фенил)-3- этил-5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметилпиридо [4,3- б] пиримидин- 2,4,7(1Н,ЗН,6Н)-1рион	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,20 (δ, ΙΗ), 7,79 (бб, 7 = 1,6 и 10,4 Гц, 1Н), 7,61-7,51 (ш, 5Н), 6,97 (ί, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 4,04-4,00 (ш, 2Н), 3,88 (ц, 7 = 6,4 Гц, 2Н), 3,69 (ш, 2Н), 3,28-3,27 (ш, 4Н), 3,08 (δ, ЗН), 1,21 (δ, ЗН), 1,16 (1,7= 6,4 Гц, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 708,0 (М+1)].
67	10	2-(3-(3-этил-5-((2- фтор-4- йодфенил)амино)-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- б]пиримидин-1 (2Н)- ил)ф е н ил )-Ν,Ν - диметилацетамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,23 (δ, ΙΗ), 7,79 (бб, 7 = 1,6 и 10 Гц, 1Н), 7,54 (б, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,42-7,22 (ш, 4Н), 6,95 (ί, 7 = 8,8 Гц, 1Н), 3,87 (ц, 7 = 6,8 Гц, 2Н), 3,73 (δ, 2Н), 3,08 (δ, ЗН), 2,99 (δ, ЗН), 2,82 (δ, ЗН), 1,21 (δ, ЗН), 1,11 (ί, 7 = 7,2 Гц, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 632,5 (М+1)].
68	1	3-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)- 3,6,8-триметил-2,4,7- 1риоксо-3,4,6,7-	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-75) δ 11,20 (δ, ΙΗ), 7,79 (бб, 7= 10,4 и 1,6 Гц, 1Н), 7,54 (б, 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,37 (ί, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,31 (Ъг8, 1Н),

		тетрагидропиридо [4,3- б]пиримидин-1 (2Н)- ил)фенил)пропанамид	7,27-7,21 (ш, ЗН), 6,93 (1, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 6,77 (Ьг8, 1Н), 3,20 (8,ЗН), 3,08 (δ, ЗН), 2,82 (1, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,36 (1,7= 7,2 Гц, 2Н), 1,19 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 604,1 (М+1)].
69	2	N-циклопропил-3 -(5- ((2-фтор-4- йо дфенил)амино)-3 - изопропил-6,8- диметил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- б]пиримидин- 1(2Н)- ил)бензамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,21 (δ, ΙΗ), 8,54-8,53 (б, ΙΗ, 7 = 4 Гц), 7,86-7,77 (ш, ЗН), 7,59-7,52 (ш, ЗН), 6,99-6,95 (1, 1Н, 7 = 8,8 Гц), 4,97-4,94 (ш, 1Н), 3,07 (δ, ЗН), 2,862,81 (ш, 1Н), 1,39-1,37 (ш, 6Н), 1,16 (δ, ЗН), 0,70-0,68 (ш, 2Н), 0,59-0,56 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 644,1 (М+1)].
70	2	3 -(3 -аллил-5 -((2-фтор- 4-йодфенил)амино)- 6,8-диметил-2,4,7- триоксо-3,4,6,7- тетрагидропиридо[4,3- б]пиримидин- 1(2Н)- ππ)-Ν- циклопропилбензамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-76), δ 11,16 (δ, ΙΗ), 8,54 (б, ΙΗ, 7 = 4 Гц), 7,87-7,84 (ш, ΙΗ), 7,87-7,78 (ш, ЗН), 7,59-7,53 (ш, ЗН), 6,98 (1, 1Н, 7 = 8,4 Гц), 5,85-5,80 (ш, 1Н), 5,19-5,10 (ш, Ш), 4,44 (б, 2Н, 7 = 5,6 Гц), 3,08 (δ, ЗН), 2,85-2,81 (ш, 1Н), 1,18 (δ, ЗН), 0,70-0,68 (ш, 2Н), 0,58-0,57 (ш, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 641,4 (М+1)].
71	16	2-(3-(5-((2-фтор-4-	'Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-76), δ

- 50 028232

		йодфенил)амино)-6,8- диметил-3-(оксетан-3- ил)-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7- тетрагидропиридо [4,3- с1] пир им идин-1 (2Н)- ил)фенокси)ацетамид	11,05 (§, 1Н), 7,56-7,49 (ш, 2Н), 7,41 (ί, 1Н, = 8,0 Гц), 6,97-6,89 (ш, ЗН), 6,75 (ί, 1Н, = 8,0 Гц), 6,51 (δ, 1Н), 5,72 (δ, 1Н), 5,03-5,01 (ш, 1Н), 4,904,82 (ш, 2Н), 4,52 (δ, 2Н), 4,14-4,08 (ш, 2Н), 3,21 (δ, ЗН), 1,44 (δ, ЗН). Масс-спектрометрия: масса/заряд 648,0 (М+1)].
79	77	1-(3-(5-((2-фтор-4- йодфенил)амино)- 3,6,8-триметил-2,4,7- триоксо-3,4,6,7- тетрагидропиридо [4,3- й]пиримидин- 1(2Н)- ил)фенил)циклопропан карбоксамид	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-<76), δ 11,19 (δ, ΙΗ), 7,79 (άφ 7 = 2 и 10,4 Гц, ΙΗ), 7,55 (άά, .7 = 1,2 и 8,4 Гц, ΙΗ), 7,46-7,32 (ш, 4Η), 7,33 (Ьгз, 1Н), 6,94 (ί, 8,8 Гц, 1Н), 6,09 (δ, 1Н), 3,21 (δ, ЗН), 3,09 (3, ЗН), 1,35 (Ьгз, 2Н), 1,23 (з, ЗН), 0,98 (Ьгз, 2Н). Масс-спектрометрия: масса/заряд 616,0 (ш+1).

Пример 6. №Циклопропил-3-(3-(дифторметил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин-1-(2Н)-ил)бензамид (соединение 72)

Добавляли 5 мл ΌΜΓ в №циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 2) (200 мг, 0,333 ммоль), к смеси добавляли карбонат калия (230 мг, 1,663 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 20 мин, добавляли хлордифторацетат натрия (101 мг, 0,665 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с получением продукта (72) в виде твердого вещества (0,05 мг).

*Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά₆), δ 10,53 (δ, 1Н), 8,56-8,55 (ά, 1Н, 1 = 4 Гц), 7,87-7,84 (т, 2Н), 7,80-7,78 (т, 1Н), 7,65-7,51 (т, 4Н), 7,07-7,03 (ΐ, 1Н, 1 = 8 Гц), 3,09 (δ, 3Н), 2,85-2,82 (т, 1Н), 1,19 (δ, 3Н), 0,70-0,68 (т, 2Н), 0,59-0,58 (т, 2Н).

Масс-спектрометрия: масса/заряд 651,9 (М+1)].

Пример 7. №Циклопропил-3-(3-(2,3-дигидроксипропил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 73)

К перемешиваемому раствору 3-(3-аллил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3^]пиримидин-1(2Н)-ил)^-циклопропилбензамида (соединения 70) (180 мг, 0,281 ммоль) и 4-метилморфолин^-оксида (32,9 мг, 0,281 ммоль) в ТНГ (3 мл) медленно добавляли тетраоксид осмия (10% в воде) (0,088 мл, 0,281 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного про- 51 028232 дукта, который очищали колоночной хроматографией с использованием градиента гексан-90% этилацетат в гексановом элюенте с получением продукта (73) (100 мг).

¹И ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 11,29 (з, 1Н), 8,56 (ά, 1Н, I = 4 Гц), 7,87-7,84 (т, 1Н), 7,83-7,78 (т, 2И), 7,57-7,52 (т, 3И), 6,96 (ί, 1Н, I = 8,8 Гц), 4,79 (ά, 1Н, I = 5,6), 4,59 (ί, 1Н, I = 5,6 Гц), 4,01-3,98 (т, 1Н), 3,82-3,76 (т, 2И), 3,40-3,30 (т, 2И), 3,08 (з, 3И), 2,86-2,81 (т, 1Н), 1,18 (з, 3и), 0,70-0,68 (т, 2И), 0,58-0,57 (т, 2И).

Масс-спектрометрия: масса/заряд 676,1 (М+1)].

Пример 8: 2-(1-(3-(Циклопропилкарбамоил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил2,4,7-триоксо-1,2,6,7-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-3(4И)-ил)уксусная кислота (соединение 74)

К раствору этил-2-(1-(3-(циклопропилкарбамоил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,6,7-тетрагидропиридо[4,3-0]пиримидин-3(4Н)-ацетата (соединения 64) (66 мг, 0,096 ммоль) в ТНЕ:воде (2 мл, 7:3) добавляли гидроксид лития (8,06 мг, 0,192 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали с 2 н НС1, осадок собирали путем фильтрации и очищали флэш-хроматографией с получением чистого продукта (74) (28 мг).

¹И ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆), δ 13,09 (Ьз, 1Н), 11,03 (з, 1Н), 8,57 (ά, I = 4 Гц, 1Н), 7,83 (т, 3И), 7,617,54 (т, 3И), 7,03 (ί, I = 8,8 Гц, 1н), 4,51 (з, 2Н), 3,08 (з, 3и), 2,86-2,83 (т, 1Н), 1,19 (з, 3И), 0,70-0,68 (т, 2И), 0,58-0,50 (т, 2И).

Масс-спектрометрия: масса/заряд 659,9 (М+1)].

Пример 9. Энантиомерное разделение 2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2И)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамида (соединения 47)

Соединение 47 энантиомерно отделяли с использованием препаративной НРЬС описанными ниже способами.

Способ 1 колонка: СН1КЛЬ РАК ΙΑ, 250 мм х 4,6 μ. Поток 1,5 мл/мин, подвижная фаза: А = гексан: ΙΡΑ (90:10 % об./об., 0,1% ΏΕΑ), В = ΜеΟН:ΕίΟН (1:1). А:В = 60:40 об./об.

Способ 2 колонка: (ΊΙΙΚ.ΛΙ, ΙΑ, 250 мм х 4,6 μ. Поток 1,5 мл/мин, подвижная фаза: А = н-гексан: ΙΡΑ (90:10 % об./об., 0,1% ΏΕΑ), В = ΜеΟН:ΕίΟН (1:1). А:В = 85:15 об./об.

(К)-2-(3-(5-((2-Фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2И)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 75) ¹И ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 11,21 (з, 1Н), 7,78 (άά, 1Н, I = 2 и 8,4 Гц), 7,55 (ά, 1Н, I = 8,4 Гц), 7,48-7,33 (т, 5Н), 7,22 (з, 1Н), 6,93 (ί, 1Н, I = 8,4 Гц), 6,15 (Ьз, 1Н), 4,88 (ά, 1Н, I = 4,8 Гц), 3,21 (з, 3И), 3,08 (з, 3И), 1,17 (з, 3И). Масс-спектрометрия: масса/заряд 606,1 (М+1)].

Время удержания составляет 6,56.

(8)-2-(3-(5-((2-Фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-1(2И)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 76) ¹И ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 11,21 (з, 1Н), 7,78 (άά, 1Н, I = 2 и 8,4 Гц), 7,55 (άά, 1Н, I = 1,2 и 7,2 Гц), 7,48-7,33 (т, 5Н), 7,22 (з, 1Н), 6,93 (ί, 1Н, I = 8,4 Гц), 6,15 (Ьз, 1Н), 4,88 (ά, 1Н, I = 4,8 Гц), 3,21 (з, 3И), 3,08 (з, 3И), 1,17 (з, 3И).

Масс-спектрометрия: масса/заряд 606,1 (М+1)]. Время удержания составляет 8,93. Фармакологическая активность Ιη-νίίτο эксперименты

Пример А. Идентификация соединений, ингибирующих активность ΜΕΚ-киназы мкл реакционной смеси фермента ΜΕΚ (конечная концентрация 2-4 мкг/мл) и субстрата ЕКК (конечная концентрация 50-100 мкг/мл) инкубировали с различными концентрациями тестируемых соединений (разбавленных таким образом, что в реакционной смеси содержался 1% ΏΜ8Ο) при 25-30°С в течение 20-120 мин в термостате с мешалкой. Реакции инициировали путем добавления АТР. Реакции останавливали путем добавления равного объема реагента КтазеС1о (Рготеда), следуя инструкциям производителя. Планшеты считывали на люминометре. Расчеты КА, проводили с использованием СгарЫАк! Рпзш 5.

Значения КА, соединений по настоящему изобретению представлены ниже в табл. 5. Соединения,

- 52 028232 характеризуемые 1С₅₀ в диапазоне от 1 до 499 нМ, группировали как ''а'', соединения, характеризуемые значением 1С₅₀ в диапазоне от 0,5 до 1,5 мкМ, группировали как ''Ь'', а соединения, характеризуемые значением 1С₅₀ в диапазоне от 1,6 до 3,0 мкМ, группировали как ''с''.

Таблица 5. Активность ингибирования МЕК-киназы у соединений (1С₅₀)

Группа	№ соединения
а	1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, до, 41, 43, 44, 46, 48, 50, 54, 57, 58, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 73, 76, 77, 78, 79
Ъ	3, 25, 36, 42, 45, 47, 49, 51, 52, 55, 56, 59, 75
с	22, 53, 69, 71, 72, 74

Пример В. Анализ фосфорилирования ЕКК

Данный анализ проводили с клетками меланомы человека, клетками рака толстой кишки мыши и человека. Клетки обрабатывали в течение 1 ч различными концентрациями тестируемых соединений. Анализ фосфорилирования ЕКК выполняли с использованием набора А1рРазсгееп 8игеР1ге РРозрРо-ЕКК 1/2 (Регкт Е1тег), следуя инструкциям производителя. % Ингибирования фосфорилирования ЕКК определяли как

100 - {(КРИ обработанного тестируемым образцом - КРИ контроля, обработанного лизирующим буфером)/(КРи контроля, обработанного средой - КРИ контроля, обработанного лизирующим буфером)} х 100. Полученные соединения тестировали с использованием процедуры анализа, описанной выше, и полученные результаты приведены в таблице 6. Далее изложено процентное отношение ингибирования при концентрациях 0,01 нМ, 0,03 нМ, 0,1-0,9 нМ, 1 нМ-3 нМ, 4-100 нМ и >100 нМ для описанных примеров. Процентное отношение ингибирования при указанных выше концентрациях для указанных соединений приведено в следующих группах.

Таблица 6

Минимальная концентрация (нМ), необходимая для > 80% ингибирования рЕКК	№ соединения
0,01	2, 6, 13,31,46, 49,51,66
0,03	35
0,1-0,9	5, 9, 10, 11, 17, 21, 24, 25, 28, 29, 38, 41, 42, 43, 44, 47, 60, 65, 67, 78, 77
1-3	1, 3, 4, 8, 15, 16, 20, 27, 30, 32, 33, 34, 36, 37, 39, 45, 48, 54, 56, 57, 58, 59, 61, 63, 68, 75
4-100	7, 12, 14, 18, 19, 22, 23, 26, 40, 50, 52, 53, 55, 62, 71, 72, 73, 76, 79
>100	69, 74

Пример С. Анализ опосредованного В-Ка£ фосфорилирования МЕК

Данный анализ выполняли с клетками меланомы человека. Клетки обрабатывали в течение 1 ч различными концентрациями тестируемых соединений. Анализ фосфорилирования МЕК (8218 и 8222) выполняли с использованием набора А1рРазсгееп 8игеР1ге РРозрРо-МЕК (Регкт Е1тег), следуя инструкциям производителя. % Ингибирования фосфорилирования ЕКК определяли как

100 - {(КРИ обработанного тестируемым образцом - КРИ контроля, обработанного лизирующим буфером)/(КРи контроля, обработанного средой -КРИ контроля, обработанного лизирующим буфером)} х 100. % ингибирования фосфорилирования МЕК при концентрациях 100, 10 и 1 нМ для некоторых из соединений по настоящему изобретению показан в табл. 7.

- 53 028232

Таблица 7

№ соединения	Концентрация (нМ)	°/о ингибирования фосфорилирования МЕК
соединение 2	100	96,4
10	93,4
1	72,2
соединение 5	100	97,4
10	97,4
1	93,9
соединение 16	100	94,71
10	93,33
1	89,24
соединение 29	100	76,4
10	72,9
1	52,9
соединение 37	100	92,39
10	85,92
1	54,69
соединение 57	100	83,01
10	76,44
1	63,31
соединение 77	100	85,5
10	67,8
1	49,0
соединение 78	100	75,4
10	56,7
1	42,6

Ιη-νινο эксперименты

Бестимусных голых мышей акклиматизировали в помещении для экспериментальных животных в течение 15 дней до инокуляции клеток. Мышей инокулировали в правый бок подкожно при 5 х 10⁶ клеток ί'ο1ο205/Α375 (в 0,2 мл РВ8) суспензии отдельных клеток без скоплений с жизнеспособностью 98%. После инокуляции клеток измеряли размеры опухоли с помощью электронно-цифрового штангенциркуля (Μΐίυίογο, Япония), когда опухоль становилась пальпируемой. Объем опухоли вычисляли с использованием формулы

Объем опухоли в мм³ = (длина х ширина х ширина)/2.

Мышей рандомизировали на основании объема опухоли в разные группы с приблизительно равным средним и равным отклонением в нужный день после инокуляции клеток. Всем группам перорально вводили один/два раза в сутки некоторые соединения по настоящему изобретению и среду в качестве контроля в течение 21/22 дней. Измерения опухоли выполняли дважды в неделю с помощью штангенциркуля. Ежесуточно регистрировали массу тела мышей.

- 54 028232

Процентное отношение изменения массы тела вычисляли по следующей формуле:

(конечная масса тела - начальная масса тела) / (начальная масса тела) х 100.

Процент ингибирования роста опухоли вычисляли следующим образом:

ОТ- Г0~\

7АСТ- Со _ где Т£ и Т представляют собой объемы опухоли в конце и в начале обработки, а С£ и С1 представляют собой средние объемы опухоли в конце и в начале обработки контролем, соответственно.

Процент регрессии опухоли (ТК%) вычисляли следующим образом:

. (объем опухоли в последний день — объем опухоли в первый день (объем опухоли в первый день)

Данные анализировали с помощью программного обеспечения ОгарЬРа' Рпзш 5.00 с использованием двухфакторного АNΟVА, а затем теста Бонферрони. Различия считали значимыми при * р < 0,05, ** р < 0,01 и *** р < 0,001 группы с обработкой против контроля-среды.

Соединения 2, 5, 9 и 35 тестировали в отношении роста опухоли на модели голых мышей с ксенотрансплантатом Со1о205 с использованием приведенной выше аналитической процедуры; % ингибирования роста опухоли через 20 дней при дозе 1 мг/кг, как выяснили, варьировал от 60 до 100%.

Вышеприведенное описание считается исключительно иллюстративным для принципов настоящего раскрытия. Кроме того, поскольку многочисленные модификации и изменения будут абсолютно очевидны специалисту в данной области техники, не следует ограничивать настоящее раскрытие точной конструкцией и указанным способом, описанными в настоящем документе. Следовательно, все приемлемые модификации и эквиваленты могут рассматриваться как попадающие в объем раскрытия и как определенные следующей формулой изобретения.

Используемые в настоящем описании и в следующей формуле изобретения слова содержат, содержащий, включают и включающий предназначены определять наличие установленных признаков, целых чисел, компонентов или этапов, но они не исключают наличие или добавление одного или нескольких дополнительных признаков, целых чисел, компонентов или их этапов.

Claims (23)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение общей формулы I его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ выбран из водорода, С₂-С₆ алкенила, С₃-С₆ циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О и Ν, и С₁-С₆ алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОК^10Ь и -С(=О)ОК^10Ь;

   К² выбран из -(С(К.^с)(К.'))т-С(=О)-К(К.⁶)К.⁷, -С(=О)К(К>⁹ и -Ο-(С(К^с)(К'))ш-С(=Ο)-N(К⁶)К⁷; каждый К³ и К⁴ независимо представляет собой метил;

   К⁵ представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора или йода;

   каждый К⁶ и К⁷ независимо выбран из водорода, С₁-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν; или К⁶ и К⁷ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν, необязательно замещенных 1-2 заместителями, независимо выбранными из метила, -ОК^10Ь;

   каждый К⁸ и К⁹ независимо выбран из группы, включающей водород, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями из С1-С6 гидроксиалкила, -С^О^ЦК¹⁰, и 3-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν, или К⁸ и К⁹ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν, необязательно замещенных 1-2 заместителями из С1-С₆ алкила, -ОК^10Ь, 1 или 2 оксогрупп;

   при условии, что как К⁸, так и К⁹ не могут быть водородом одновременно;

   К^с и К' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила и С₁-С₆ алкила; или К^с и К' вместе с

   - 55 028232 углеродом, к которому они присоединяются, образуют С₃-С₆ циклоалкил; ш представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4; и кроме того, где К¹⁰ выбран из водорода, С₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, С₃-С₆ циклоалкила, С₃-С₆ циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν, и

   3- 6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из 8, О, Ν;

   К^10Ь выбран из водорода, С₁-С₆ алкила и пергалоген С₁-С₆ алкила,
2. 2. Соединение по п.1, где К¹ выбран из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, аллил, дифторметил, циклопропил, 3-оксетанил, -СИ₂СООИ, -СИ₂СООС₂И₅, -СИ₂СИ(ОИ)СИ₂(ОИ) и -С2И4ОИ.
3. 3. Соединение по любому из пп.1-2, где К^с и К.'¹ независимо выбраны из водорода, метила, фтора и гидроксила или К^с и К' вместе с углеродом, к которому они присоединяются, образуют циклопропил.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где ш равняется 1 или 2.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К⁶ и К⁷ независимо выбраны из водорода, метила, циклопропила и 3-оксетана или К⁶ и К⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют азетидинил или 3-гидроксиазетидинил.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К⁸ и К⁹ независимо выбраны из водорода, циклопропила, циклопропила, замещенного Α(=Ο)ΝΗ₂ или -СИ₂ОИ, 3-оксетанила, тетрагидрофуран-3-ила и тетрагидро-2И-пиранила или К⁸ и К⁹ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют 1,1-диоксидотиазолидинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил, морфолинил, азетидинил, 1-пирролидинил, пиперазинил,

   4- метилпиперазинил, 3-гидроксипирролидинил или 4-гидроксипиперидинил; при условии, что как К⁸, так и К⁹ не являются водородом одновременно, и если К⁸ и К⁹ не являются частью 3-6-членного гетероцикла, образованного вместе с азотом, к которому они присоединяются, то по меньшей мере один из К⁸ и К⁹ представляет собой 3-6-членный гетероциклил или С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный -^=Ο)ΝΗ₂ или -СИ₂ОИ.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где соединение выбрано из группы, включающей

   3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)фенил)пропанамид (соединение 1);

   ^циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)бензамид (соединение 2);

   1- (3-(азетидин-1-карбонил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-']пиримидин-2,4,7(1Н,3И,6И)-трион (соединение 3);

   ^циклопропил-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)фенил)ацетамид (соединение 4);

   2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)фенокси)^-метилацетамид (соединение 5);

   ^циклопропил-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 6);

   5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-1-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)пиридо[4,3-']пиримидин-2,4,7(1Н,3И,6И)-трион (соединение 7);

   1- (3-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-карбонил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-']пиримидин-2,4,7(1Н,3И,6И)-трион (соединение 8);

   2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)фенил)-2-метилпропанамид (соединение 9);

   2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)фенил)^^-диметилацетамид (соединение 10);

   2,2-дифтор-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,7,8-тетрагидропиридо[2,3-']пиримидин-1(2И)-ил)фенил)ацетамид (соединение 11);

   ^(1-карбамоилциклопропил)-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)бензамид (соединение 12);

   3- (5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)-^(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)бензамид (соединение 13);

   2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 14);

   3- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)фенил)^-метилпропанамид (соединение 15);

   2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-']пиримидин-1(2И)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 16);

   1-(3-(1,1 -диоксидотиазолидин-3 -карбонил)фенил)-5 -((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-']пиримидин-2,4,7(1Н,3И,6И)-трион (соединение 17);

   5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-1-(3-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фенил)-6,8-диметилпиридо[4,3-']пиримидин-2,4,7(1Н,3И,6И)-трион (соединение 18);

   ^циклопропил-3-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро- 56 028232 пиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)пропанамид (соединение 19);

   2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)-2-метилпропанамид (соединение 20);

   5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)пиридо[4,3б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 21);

   5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-1-(3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)-6,8-диметилпиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 22);

   5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-1-(3-(пиперазин-1-карбонил)фенил)пиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 23);

   1- (3-(азетидин-1-карбонил)фенил)-3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 24);

   ^циклопропил-2-(3-(3-никлопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 25);

   2- (3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 26);

   3 -циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-1 -(3 -(пирролидин-1 -карбонил)фенил)пиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 27);

   2-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-метилпропанамид (соединение 28);

   2-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-Ы№диметилацетамид (соединение 29);

   2-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2,2-дифторацетамид (соединение 30);

   2-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-Ы-(оксетан-3-ил)ацетамид (соединение 31);

   2- (3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 32);

   3- циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-1-(3-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)-6,8-диметилпиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 33);

   3-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)пропанамид (соединение 34);

   2- (3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 35);

   3- (3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо [4,3-б] пиримидин-1 (2Н)-ил)фенил) -Ν -метилпропанамид (соединение 36);

   ^циклопропил-3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 37);

   3 -циклопропил-1-(3-(1,1 -диоксидотиазолидин-3 -карбонил)фенил)-5 -((2-фтор-4-йодфенил)амино)6,8-диметилпиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 38);

   3 -циклопропил-1-(3-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-карбонил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)6,8-диметилпиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 39);

   ^циклопропил-3-(3-(3-никлопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)пропанамид (соединение 40); ^циклопропил-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 41);

   2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 42);

   2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-метилпропанамид (соединение 43);

   2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-Ы№диметилацетамид (соединение 44);

   2,2-дифтор-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 45);

   1- (3-(2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметилпиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 46);

   2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3б]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 47);

   5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-1-(3-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)-3,6,8-триметилпиридо[4,3-б]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 48);

   3- (5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-1(2Н)-ил)-Ы-(оксетан-3-ил)бензамид (соединение 49);

   2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3- 57 028232

   й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-Ы-(оксетан-3-ил)ацетамид (соединение 50);

   3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид (соединение 51);

   3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид (соединение 52);

   3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)-Ы-(1-(гидроксиметил)циклопропил)бензамид (соединение 53);

   Ы-циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 54);

   Ы-циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3 -(2-гидроксиэтил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 55);

   1 -(3 -(азетидин-1-карбонил)фенил)-5 -((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметилпиридо [4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 56);

   2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 57);

   Ы-циклопропил-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 58);

   Ы-циклопропил-2-(3-(3-этил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо [4,3 -ά] пиримидин-1 (2Н)-ил)фенил)ацетамид (соединение 59);

   2- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)-Ы-метилацетамид (соединение 60);

   3- (3-(3-этил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)пропанамид (соединение 61);

   Ы-циклопропил-3-(3-этил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 62);

   5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-1-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)пиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 63);

   1-(3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбонил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 65);

   1- (3-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-карбонил)фенил)-3 -этил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметилпиридо[4,3-й]пиримидин-2,4,7(1Н,3Н,6Н)-трион (соединение 66);

   2- (3-(3-этил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-М,Ы-диметилацетамид (соединение 67);

   3- (3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)пропанамид (соединение 68);

   Ы-циклопропил-3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3-изопропил-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 69);

   2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-3-(оксетан-3-ил)-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенокси)ацетамид (соединение 71);

   Ы-циклопропил-3-(3-(дифторметил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 72); Ы-циклопропил-3-(3-(2,3-дигидроксипропил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)бензамид (соединение 73);

   2-(1-(3-(циклопропилкарбамоил)фенил)-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо1.2.6.7- тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту (соединение 74); (К)-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 75);

   (8)-2-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (соединение 76);

   1-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид (соединение 77);

   1-(3-(3-циклопропил-5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид (соединение 78) и

   1-(3-(5-((2-фтор-4-йодфенил)амино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3й]пиримидин-1(2Н)-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид (соединение 79).
8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных средств, ингибирующая нарушение, опосредованное МЕК, где указанное нарушение, опосредованное МЕК, выбрано из группы, включающей воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, удар, ишемию, нарушение сердечной деятельности, неврологические нарушения, фиброгенетические нарушения, пролиферативные нарушения, гиперпролиферативные нарушения, опухоли, лейкозы, новообразования, разновидности рака, карциномы, метаболические заболевания

   - 58 028232 и злокачественные заболевания.
9. 9. Способ ингибирования ферментов МЕК, предусматривающий приведение указанного фермента МЕК в контакт с композицией, содержащей соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7 в количестве, достаточном для ингибирования указанного фермента.
10. 10. Способ по п.9, где указанным ферментом МЕК является МЕК-киназа.
11. 11. Способ лечения опосредованного МЕК нарушения у индивидуума, страдающего от указанного нарушения, где указанное нарушение, опосредованное МЕК, выбрано из группы, включающей воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, удар, ишемию, нарушение сердечной деятельности, неврологические нарушения, фиброгенетические нарушения, пролиферативные нарушения, гиперпролиферативные нарушения, опухоли, лейкозы, новообразования, разновидности рака, карциномы, метаболические заболевания и злокачественные заболевания, предусматривающий введение указанному индивидууму эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7.
12. 12. Способ по п.11, дополнительно предусматривающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, где указанное дополнительное терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтические средства и противовоспалительные средства.
13. 13. Способ по п.11, где указанное опосредованное МЕК нарушение выбрано из группы, включающей воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, инсульт, ишемию, нарушение сердечной деятельности, неврологические нарушения, фиброгенетические нарушения, пролиферативные нарушения, гиперпролиферативные нарушения, опухоли, лейкозы, новообразования, разновидности рака, карциномы, метаболические заболевания и злокачественные заболевания.
14. 14. Способ по п.11, где указанным опосредованным МЕК нарушением является гиперпролиферативное заболевание.
15. 15. Способ по п.11, где указанным опосредованным МЕК нарушением является рак, опухоли, лейкозы, новообразования или карциномы.
16. 16. Способ по п.11, где указанным опосредованным МЕК нарушением является воспалительное заболевание.
17. 17. Способ по п.11, где указанным индивидуумом является млекопитающее.
18. 18. Способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания у индивидуума при необходимости этого, предусматривающий введение указанному индивидууму эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7.
19. 19. Способ по п.18, где указанным пролиферативным заболеванием является рак, псориаз, рестеноз, аутоиммунное заболевание или атеросклероз.
20. 20. Способ лечения или профилактики воспалительного заболевания у индивидуума при необходимости этого, предусматривающий введение указанному индивидууму эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7.
21. 21. Способ по п.20, где указанным воспалительным заболеванием является ревматоидный артрит или рассеянный склероз.
22. 22. Способ разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковых клеток, предусматривающий приведение клеток в контакт с количеством композиции, эффективным для разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковых клеток, при этом композиция содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7.
23. 23. Способ ингибирования увеличения опухоли в размере, уменьшения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предупреждения пролиферации опухоли у индивидуума при необходимости этого, предусматривающий введение указанному индивидууму количества композиции, эффективного для ингибирования увеличения опухоли в размере, уменьшения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предупреждения пролиферации опухоли, при этом композиция содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7.