EA028046B1 - Производные бензимидазол-пролина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению [(S)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанону и к его фармацевтически приемлемым солям, к его применению в качестве фармацевтических средств, в частности к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, и в особенности к его применению в качестве антагониста рецептора орексина.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазол-пролина и их использованию в качестве лекарственных средств. Изобретение также относится к другим аспектам, которые включают способы получения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и их применение в качестве антагонистов рецептора орексина, в особенности в качестве антагонистов рецептора орексина-1.

Орексины (орексин А или ОХ-А и орексин В или ОХ-В) представляют собой нейропептиды, открытые в 1998 г. двумя научно-исследовательскими группами, орексин А представляет собой 33аминокислотный пептид и орексин В представляет собой 28-аминокислотный пептид (§акига1 Т. е! а1., Се11, 1998, 92, 573-585). Орексины производятся в дискретных нейронах латерального гипоталамуса и связываются с рецепторами О-белком (ОХ₁ и ОХ₂ рецепторы). Рецептор орексин-1 (ОХ₁) является селективным для ОХ-А, и рецептор орексин-2 (ОХ₂) способен связывать ОХ-А, равно как и ОХ-В. Антагонисты рецепторов орексина представляют собой новый тип препаратов для нервной системы или психотропных препаратов. Их механизм действия у животных и людей предполагает либо блокирование обоих рецепторов орексина-1 и орексина-2 (дуальные антагонисты), или индивидуальное и селективное блокирование либо рецептора орексина-1 или орексина-2 (селективные антагонисты) в головном мозге. Орексины были первоначально обнаружены, чтобы стимулировать потребление пищи у крыс, предполагая физиологическую роль этих пептидов в качестве посредников в центральном механизме обратной связи, который регулирует пищевое поведение (Закшш Т. е! а1., Се11, 1998, 92, 573-585).

С другой стороны, нейропептиды орексина и рецепторы орексина играют важную и центральную роль в регулировании циркадного бодрствующего состояния. В мозге нейроны орексина собирают сенсорный вход о внутренних и внешних состояниях и отправляют короткие интрагипотамалные аксональные проекции, равно как и длинные проекции и во многие другие области головного мозга. Частичное распределение волокна орексина и рецепторов в базальных отделах переднего мозга, лимбических структурах и областей ствола мозга - областей, связанных с регулированием бодрствования, сна и эмоциональной реактивности, - предполагает, что орексины выполняют важные функции в качестве регуляторов поведения возбуждения; путем активации возбуждения клеток, которое способствует просыпанию, орексины делают вклад в организацию всех систем мозга возбуждения, которые регулируют циркадную активность, энергетический баланс и эмоциональную реактивность. Эта роль открывает большие терапевтические возможности для медицинского решения многих психических нарушений, возможно, связанных с орексинергической дисфункцией [см пример Т5ирпо N. и Закшш Т., Огех1п/ЬуростеЬп: а пеиторерббе а! 1Не иНегГасе οί 51еер, епегду Ьотео51а515, апб ге\\агб зуЫетз.. РЬагтасо1 Кеу. 2009, 61:162-176; и Сайет М.Е. е! а1., ТЬе Ьгат Ьуростебпз апб 1Ьеи гесерЮгз: теб1а1ог5 оГ а11о51абс атоизаЬ, Сигг Ор РЬагтасо1. 2009, 9: 39-45], которые описаны в следующих разделах. Было также отмечено, что орексины регулируют состояния сна и пробуждения, открывая потенциально новые терапевтические подходы к бессоннице и другим расстройствам сна (СЬетеШ К.М. е! а1., Се11, 1999, 98, 437-451).

Память человека состоит из нескольких систем, которые имеют разные принципы работы и различные базовые нервные субстраты. Основное различие является между способностью к осознанной, вербальной памяти и набору неосознанных, невербальных способностей памяти. Вербальная память подразделяется на семантическую и эпизодическую память. Невербальная память подразделяется на первичное и персептивное изучение, процедурную память для навыков и привычек, ассоциативное и неассоциативное изучение, и некоторые другие. В то время как семантическая память относится к общим знаниям о мире, эпизодическая память является автобиографической памятью событий. Процедурные воспоминания относятся к способности выполнять операции на основе навыков, как, например, двигательных навыков. Долговременная память устанавливается во время многостадийного процесса путем постепенных изменений, в которых участвуют различные структуры головного мозга, начиная с изучения или приобретения памяти или формирования. Впоследствии консолидация того, что было изучено, может стабилизировать воспоминания. Когда долгосрочные воспоминания извлекаются, они могут вернуться к лабильному состоянию, в котором исходное содержание может быть обновлено, модулировано или нарушено. Впоследствии, восстановление консолидации может вновь стабилизировать воспоминания. На поздней стадии, долговременная память может быть устойчивой к разрушению. Долговременная память концептуально и анатомически отличается от рабочей памяти, последняя из которых является способностью временно удерживать ограниченное количество информации в уме. Поведенческие исследования показывают, что человеческий мозг укрепляет долговременную память на определенных ключевых интервалах времени. Первоначальная фаза консолидации памяти может произойти в течение первых нескольких минут после того как мы подвержены новой идее или опыту. Следующая и, возможно, самая важная фаза может иметь место в течение более длительного периода времени, например во время сна; в самом деле, некоторые процессы консолидации были предложены таковыми, которые зависимы от сна [К. §Ьскдо1б е! а1., 81еер-берепбеп! тетогу сошоПбаОоп; №Циге 2005,437, 1272-1278]. Процессы изучения и памяти, как полагают, в основном затронуты при различных неврологических и психических расстройствах, таких как, например, умственная отсталость, болезнь Альцгеймера или депрессия. Действительно, потеря памяти или обесценивание приобретения памяти представляет собой существенную особенность таких заболеваний, и пока что не существует эффективной терапии для предотвращения этого ущербно- 1 028046 го процесса.

Кроме того, оба анатомические и функциональные доказательства из ίη νίίτο и ίη νίνο исследований предлагают важное положительное взаимодействие эндогенной системы орексина с поощряющими путями головного мозга [Άδΐοη-ίοηβδ О. е! а1., Вгаш Ке8 2010, 1314, 74-90; δ1ι;·ιιΤ К. е! а1., Вгаш Кек 2010, 1314, 130-138]. Селективное фармакологическое ОХК-1 блокирование уменьшает сигнально- и стрессиндуцированное восстановление поиска кокаина [Βουΐκΐ В., е! а1., ΚοΚ Юг ^ροοκίίη ίη шеб1а!тд 81ге88тбисеб гетБЮктеШ οΓ сοса^ηе-8еек^ηд ЪеНаукг. Ртос Ν;·ιΐ1 Лсаб δα 2005, 102(52), 19168-19173; διηίΐΐι К.1. е! а1., Ο^еx^и/Нуροс^е!^η 8ί§η;·ι1ίη§ а! !Не οΐΌ.χίη 1 гесерЮг геди1а!е8 сие-еНсйеб сοса^ηе-8еек^ηд. Еиг 1 №иго8а 2009, 30(3), 493-503; 8тйЬ К.1. е! а1., Οκχίη/^ροαΐίίη 18 месеккагу Юг сοη!еx!-б^^νеη тосате8еектд. Nеи^ορНа^тасοίοду 2010, 58(1), 179-184], сигнально-индуцированное восстановление поиска алкоголя [Катетере Л.1. е! а1., Вг 1 Ρ1ι;·ιηη;·κο1 2006, 148(6), 752-759] и степени самоуправления в отношении никотина [Ηοίίаηбе^ 1.Л. е! а1., Ртос Ν;·ιΐ1 Асаб δα 2008, 105(49), 19480-19485; Ρνδ;·^ М.О. е! а1., Р8усНορНа^тасοίοду 2010, 209(2), 203-212]. Антагонизм рецепторов орексина-1 также ослабляет экспрессию амфетамин- и кокаин-индуцированого СРР [Οοζζί А. е! а1., ΡΕοδ Опс 2011, 6(1), е16406; Ηιι1θκ8οη Ό.Μ. е! а1., ВеНау РНаппа^ 2011, 22(2), 173-181], и снижает экспрессию или развитие сенсибилизации опорнодвигательного аппарата к амфетамину и кокаину [Βο^дίаиб δ.Ε е! а1., №игои 2006, 49(4), 589-601; ОнаПа Ό. е! а1., ТНе οΐΌ.χίη-1 гесерЮг ;·ιηΙ;·ι§οηί8ΐ δΒ-334867 гебисе8 атρНе!ат^ηе-еνοкеб бορат^η οηΙΠου ίη !Не 8Не11 οΓ !Не писЮш асситЪещ ;тб бесгеа8е8 !Не еxρ^е88^οη οΓ атрНе1атт 8еη8^ί^ζаί^οη. №игосНет Ιη! 2010, 56(1), 11-15].

Влияние препарата для уменьшения вредных привычек может быть смоделировано у нормальных или особенно чувствительных млекопитающих, используемых в качестве животных моделей [см., например, δρеа1таη е! а1, Ркит-о! ВюсНет. ВеНау. 1999, 64, 327-336; или Τ.δ. δН^ρρеηЪе^д, О.Р. ΚοοΚ РесеШ абу;тсе8 ίη ашта1 тοбе18 οΓ бгид абб^юЮ' ίη Nеи^ορ8усНορНа^тасοίοду: ТНе ййН деηе^а!^οη οΓ ргодге88; К.Ь. Ο;·ινί8. Ό. СНатеу, ЕТ. ^οу1е, С. Ыетегой (еб8.) 2002; сНар!ег 97, раде8 1381-1397].

Несколько сходящихся линий доказательств, кроме того, демонстрируют прямую роль системы орексина в качестве модулятора острого стрессового ответа. Например, стресс (то есть психологический стресс или физическое напряжение) связан с повышенным возбуждением и бдительностью, которые, в свою очередь, контролируются орексинами ^и!сНйе, 1.О. е! а1., На! Кеу №иго8а 2002, 3(5), 339-349]. Нейроны орексина могут быть вовлечены в координированную регуляцию поведенческих и физиологических реакций в стрессовых условиях [Υ. КауаЪа е! а1., Ат. 1. РНу8ю1. Кеди1. НИедг. СЮтр. РНу8юН 2003, 285:К581-593]. Гипокретин/орексин способствует эксперессированию некоторых, но не всех форм стресса и возбуждения [РигЮп§ Т.М. е! а1., Еиг 1 №иго8а 2009, 30(8), 1603-1614]. Стрессовая реакция может привести к резким, как правило, ограниченным по времени физиологическим, психологическим и поведенческим изменениям, которые могут повлиять на аппетит, обмен веществ и пищевое поведение |Οιιόιι8ο8. О.Р. е! а1., 1АМА 1992, 267(9), 1244-1252]. Острая реакция на стресс может включать в себя поведенческие, вегетативные и эндокринные изменения, такие как поощрение повышеннаой бдительности, снижение либидо, увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления, или перенаправление потока крови, чтобы питать мышцы, сердце и мозг [Μа^ζοиЪ, 1.А. е! а1., Еи^ορеаη Юигшб οΓ Еηбοс^^ηοίοду 2006, 155 (8ирр1_1) δ71-δ76].

Как отмечалось выше, система орексина регулирует функции гомеостаза, такие как цикл сонбодрствование, энергетический баланс, эмоции и поощрение. Орексины также участвуют в опосредовании острой поведенческой и автономной реакции нервной системы на стресс ^На^ ^е! а1., Ми1йр1е сοтροηеη!8 οΓ !Не беГеще ^е8ροη8е беремб οη орексин: еузбемсе Ггот орексин кадс^и! тке ;тб οΐΌ.χίη меиΓοη-аЫаЮб тке. АиЮи №иго8а 2006, 126-127, 139-145].

Расстройства настроения, в том числе все виды депрессии и биполярного расстройства, характеризуются нарушенным настроением и чувствами, равно как и проблемами со сном (бессонница, так же как и повышенная сонливость), изменениями в аппетите или весе и снижением удовольствия или потери интереса в повседневности или деятельности, которая приносила удовольствие [Ьш X. е! а1., δ1ееρ 2007, 30(1): 83-90]. Таким образом, существует убедительное обоснование, что нарушения в системе орексина может способствовать симптомам расстройств настроения. Подтверждение в организме человека, например, существует в том, что пациенты с депрессией демонстрируют ослабленные суточные вариации в СМЖ уровнях орексина [δа1οтοη КМ е! а1., Вю1 Р8усН1айу 2003, 54(2), 96-104].

В моделях депрессии грызунов также показано участие орексинов. Фармакологическая индукция депрессивного поведенческого состояния у крыс, например, показала связь с увеличением гипоталамических уровней орексина [Рсп§ Р. е! а1., 1 Ρ8усНορНа^тасοί 2008, 22(7): 784-791]. Модель хронического стресса депрессии у мышей также показало связь молекулярных нарушений системы орексина с депрессивными поведенческими состояниями и реверсия этих молекулярных изменений путем лечения антидепрессантами [ΝοίΚ! е! а1., №игоРНагш 2011, 61(1-2):336-46].

Система орексина также участвует в связанном со стрессом аппетитивном/ ищущим вознаграждение поведением (Ветбде С.\У. е! а1., Вгаш Ке8 2009, 1314, 91-102). В некоторых случаях, модулирующее действие на стресс может быть дополнением к влиянию на аппетитивное/ищущее вознаграждение поведение как таковое. Например, ΟΧι селективный антагонист рецептора орексина был способен предотвра- 2 028046 тить пробу стресса с провокацией восстановления поведения поиска кокаина ударами электрическим током по лапам [Вои!ге1, В. е! а1., Ргос №ιΐ1 Асаб 8с1 2005, 102(52), 19168-19173]. Кроме того, стресс также известен, тем, что играет важную роль в выводе, который происходит во время прекращения приема наркотиков (КооЬ, О.Р. е! а1., Сигг Ορίη ПщекОд Эгидк 2010, 11(1), 63-71).

Были обнаружены орексины, которые увеличивают потребление пищи и аппетит [Ткирио, Ν., 8акигац Т., РЬагтасо1 Кеу 2009, 61(2) 162-176]. В качестве дополнительного фактора окружающей среды, стресс может способствовать разгулу пищевого поведения, и привести к ожирению [Абат, Т.С. е! а1. РЬукю1 ВеНау 2007, 91(4) 449-458]. Животные модели, которые представляют собой клинически соответствующие модели обжорства у людей, описаны, например, в V. Рои1бк Ма1Нек е! а1.; АрреШе 2009, 52, 545-553.

Ряд последних исследований сообщают, что орексины могут играть роль в ряде других важных функций, связанных с возбуждением, в особенности, когда организм должен реагировать на непредвиденный стресс и проблемы в окружающей среде [Ткирио Ν. и 8акига1 Т. РНагтасо1 Кеу. 2009, 61:162-176; Сайег М.Е., Вогд 1.8. и беЬесеа Ь., Сигг Ορ РЬагтасок 2009, 9: 39-45; С. Вокк, С. ВйкЬаге-КосН, Р. 1еиск, 1оигиа1 о£ Мебюикб СНетЩгу 2009, 52: 891-903]. Система орексина взаимодействует с нейронными сетями, которые регулируют гомеостаз эмоций, поощрения и энергии, чтобы поддерживать надлежащие состояния бдительности. Дисфункции в его функции могут тем самым быть связаны со многими психическими расстройствами, при которых бдительность, возбуждение, бодрствование или внимание нарушается.

Соединение (2К)-2-{(18)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил}-Х-метил-2-фенилацетамида (УО 2005/118548), двойной антагонист рецептора орексина, показало клиническую эффективность у людей при испытании на индикацию первичной бессонницы. У крыс было показано, что соединение снижает бдительность, что характеризуется в снижении обоих - активного просыпания и передвижения; и в зависимости от дозы увеличивает время, проведенное в обоих фазах сна КЕМ и ΝΚΕΜ [ВйкЬаге е! а1., №!иге Мебюше 2007, 13, 150-155].

Соединение, кроме того, ослабляет сердечно-сосудистые реакции на обусловленный страх и экспозицию новизны у крыс [Риг1оид Т.М. е! а1., Еиг 1 №игока 2009, 30(8), 1603-1614]. Оно также активно в животной модели обусловленного страха: парадигма потенцирования испуга страха крысы (УО 2009/047723), которая относится к эмоциональным состояниям страха и болезням тревоги, таким как тревоги, включая фобии и посттравматические стрессовые расстройства (РТ8Эк). Кроме того, вербальные и невербальные обучение и память остались без изменений и были продемонстрированы на крысах, которым вводили это соединение |\УО 2007/105177, Н. 0|е1г1сН. Р. 1еиск, РкусНорНагтасо1оду 2010, 212, 145-154].

Указанное соединение, кроме того, снижает уровни бета-амилоида в мозге (Αβ), равно как и осаждение налета Αβ после острого ограничения во сне у трансгенных мышей с амилоидным предшественником белка [ЕЕ. Каид е! а1., Ату1о1б-Ье!а буиатюк аге геди1а!еб Ьу орексин аиб !Не к1еер-уаке сус1е, 8аеисе 2009, 326(5955): 1005-1007]. Накопление Ав во внеклеточном пространстве мозга предполагается критическим событием в патогенезе болезни Альцгеймера. Так называемая и общеизвестная гипотеза милоидного каскада, относит Αβ к болезни Альцгеймера и, таким образом, когнитивной дисфункции, выраженной как ухудшение обучения и памяти. Соединение также продемонстрировало индуцирование антидепрессант-подобной активности в мышиной модели депрессии, при введении хронически Що11е! е! а1., ХеигоРПапи 2011, 61(1-2):336-46].

Кроме того, соединение было показано, как такое, которое ослабляет естественную активацию, индуцированную орексином Α у голодавших голодных крыс, подвергавшихся воздействию пищевых запахов [Ргиб'Ьотте е! а1., №игокаеисе 2009, 162(4), 1287-1298]. Соединение также продемонстрировало фармакологическую активность в крысиной модели степени самоуправления в отношении никотина [Ье8аде М.С. е! а1., РкусЬорЬагтасо1оду 2010, 209(2), 203-212]. Другой двойной антагонист рецептора орексина, Х-бифенил-2-ил-1-{ [(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)сульфанил]ацетил}-Е-пролинамид ингибирует восстановления никотина для обусловленного подкрепления и снижения поведенческих (двигательная сенсибилизация) и молекулярных (транскрипции ответов) изменений, вызванных повторным введением амфетамина у грызунов [Ушгоу е! а1., №игорЬагтасо1оду 2009, 58(1), 185-94].

Антагонисты рецептора орексина, содержащие 2-замещенные насыщенные циклические амидные производные (например, 2-замещенные пирролидин-1-карбоксамиды) известны например, из

- 3 028046 №02008/087611, №02009/016560, №02010/004507, №02002/089800, №02003/041711, №02004/041791, №02009/003997, №02010/060472, №02010/122151 и №02008/020405, №02008/117241, №02009/016564, №02010/038200, №02002/090355, №02003/051368, №02004/041807, №02009/124956, №02010/063662, №02008/150364.

№02008/038251, №02008/139416, №02009/040730, №02001/096302, №02003/002559, №02003/051873, №02004/041816, №02010/060470, №02010/063663, №02008/081399, №02009/004584, №02009/104155, №02002/044172, №02003/032991, №02004/026866, №02009/003993, №02010/060471, №02010/072722,

Конкретное производное соединение пирролидина раскрыто в Ьапдшеад е! а1., Βηΐ. I. Рйагшаео1. 2004, 141, 340-346 как таковое, является высокоселективным орексином-1. №О 2003/002561 раскрывает определенные производные Ν-ароил-циклического амина, которые включают замещенные пирролидиновые производные бензимидазол-2-ил-метила, как антагонисты рецептора орексина. Несмотря на большое количество известных соединений и их высокую структурную изменчивость, все соединения имеют общую структурную функцию, то есть в положении 2 связующей группы насыщенного циклического амида, такой как, по меньшей мере, метиленовая группа (или более длинные группы, такие как -С11₂-ΝΙ1-СО-. -ΟΗ₂-ΝΗ-, -СН₂-О-, -СН₂-8- и т.п.) связывается циклический амид с соответствующей ароматической кольцевой системой заместителя ароматической. Неожиданно было обнаружено, что несмотря на значительные конфирмационные изменения, которые можно ожидать от удаления линкера между двумя жесткими структурными элементами, настоящие соединения, которые имеют бензимидазольное кольцо, непосредственно присоединенное к пирролидинамиду в положении 2, являются сильными антагонистами рецептора орексина.

Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает новые производные бензимидазол-пролина, которые являются непептидными антагонистами рецептора орексина человека. Эти соединения представляют собой, в частности, те, которые возможно использовать в лечении расстройств, связанных с орексинергической дисфункцией, включающие в особенности расстройства сна, тревожные расстройства, зависимости, когнитивные дисфункции, расстройства настроения или расстройства аппетита.

Первый вариант осуществления изобретения (1) относится к соединению [(8)-2-(5-хлор-4-метил1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5-метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанону или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала соединение согласно (1) варианту осуществления или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения согласно (1) варианту осуществления или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, которое является антагонистом рецептора орексина.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно (1) варианту осуществления или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения заболеваний или расстройств, выбранных из расстройств сна, тревожных расстройств, зависимостей, когнитивных дисфункций, расстройств настроения и нарушения аппетита, так же как для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболеваний или расстройств, указанных выше.

Более подробно, касаясь класса, к которому относится заявленное соединение, можно отметить, что оно охватывается общей формулой (I) р4Ь _К3

Формула (I) где Аг¹ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный фенил или 5- или 6членный гетероарил независимо представляет собой моно-, ди- или тризамещенный; где один из указанных заместителей является присоединенным в орто-положении к точке присоединения Аг¹ к остальной части молекулы; где указанный заместитель представляет собой фенил или 5- или 6членный гетероарил; где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил заместитель является независимо незамещенный, моно-, ди- или тризамещенный, где заместители являются независимо выбран- 4 028046 ными из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, циано, (С1_₃)фторалкнла и (С_1-3)фторалкокси; или указанный орто-заместитель представляет собой бензо[1,3]диоксолил или 2-(3-метоксифенил)этинил;

и другой из указанных заместителей, если является присутствующим, является/являются независимо выбранным из (С_1-4)алкила; (С_1-4)алкокси; (С_3-6)циклоалкила; галогена; циано; (С_1-3)фторалкила; (С_1-3) фторалкокси; -ΝΚ¹⁰Κ¹¹, где К¹⁰ и К¹¹ независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил, или К¹⁰ и К¹¹ вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием пирролидинового кольца; незамещенный пиридинил; и фенила, который является незамещенным, или моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, циано и галогена;

один из К² и К³ представляет собой водород, и другой представляет собой водород или (С_1-4)алкил (в особенности один из К² и К³ представляет собой водород, и другой представляет собой водород или метил); и один из К^4а и К^4Ь представляет собой водород, и другой представляет собой водород, (С1-4)алкокси (в особенности метокси) или галоген (в особенности фтор); или К^4а и К^4Ь вместе представляют собой группу Н2С=; или оба К^4а и К^4Ь представляют собой фтор; где в случае, когда К³ является отличным от водорода, оба, К^4а и К^4Ь, представляют собой водород;

К¹ представляет собой водород, (С_1-4)алкил (в особенности метил или этил), (С_3-6)циклоалкил-(СН₂)(в особенности циклопропилметил), (С_2-3)фторалкил (в особенности 2-фторэтил) или (С_1-4)алкокси-(С_2-4) алкил (в особенности 2-метоксиэтил); и (К⁵)п представляет собой от одного до трех необязательных заместителей (то есть η представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3), независимо выбранных из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-4)алкилтио- (в особенности Н3С-3-), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), (С1-3)фторалкилтио- (в особенности Р3С-3-), гидрокси-(С1-4)алкила- (в особенности НО-СН2-), (С1-4)алкоксикарбонила- (в особенности Н3СО-СО-), нитро, гидрокси и циано; или (К⁵)п представляет собой группу -О-СН₂-СН₂-О-; или (К⁵)_п представляет собой конденсированную фенильную группу, которая вместе с имидазольным фрагментом, к которому она сконденсирована, образует 1Н-нафто[2,3-б]имидазол-2-ильную группу.

Возможная абсолютная конфигурация показана в формуле (II)

где Аг¹ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный фенил или 5- или 6членный гетероарил независимо представляет собой моно-, ди- или тризамещенный; где один из указанных заместителей является присоединенным в орто-положении к точке присоединения Аг к остальной части молекулы; где указанный заместитель представляет собой фенил или 5- или 6членный гетероарил; где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил заместитель является независимо незамещенный, моно-, ди- или тризамещенный, где заместители являются независимо выбранными из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, циано, (С_1-3)фторалкила и (С_1-3)фторалкокси; или указанный орто-заместитель представляет собой бензо[1,3]диоксолил или 2-(3-метоксифенил)этинил;

и другой из указанных заместителей, если является присутствующим, является/являются независимо выбранным из (С_1-4)алкила; (С_1-4)алкокси; (С_3-6)циклоалкила; галогена; циано; (С_1-3)фторалкила; (С_1-3) фторалкокси; ^К¹⁰К^П, где К¹⁰ и К¹¹ независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил, или К¹⁰ и К¹¹ вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием пирролидинового кольца; незамещенного пиридинила; и фенила, который является незамещенным, или моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, циано и галогена;

один из К² и К³ представляет собой водород, и другой представляет собой водород или (С_1-4)алкил (в особенности один из К² и К³ представляет собой водород, и другой представляет собой водород или метил); и один из К^4а и К^4Ь представляет собой водород, и другой представляет собой водород, (С1-4)алкокси (в особенности метокси), или галоген (в особенности фтор); или К^4а и К^4Ь вместе представляют собой группу Н2С=; или оба, К^4а и К^4Ь, представляют собой фтор; где в случае, когда К³ является отличным от водорода, оба К^4а и К^4Ь представляют собой водород;

К¹ представляет собой водород, (С_1-4)алкил (в особенности метил или этил), (С_3-6)циклоалкил-(СН₂)(в особенности циклопропилметил), (С_2-3)фторалкил (в особенности 2-фторэтил) или (С_1-4)алкокси-(С_2-4) алкил (в особенности 2-метоксиэтил); и (К⁵)_п представляет собой от одного до трех необязательных заместителей (то есть η представляет собой целое число 0, 1, 2, или 3) независимо выбранных из (С_1-4)алкила (в особенности метила), (С_1-4)

- 5 028046 алкокси (в особенности метокси), галогена (в особенности фтора, хлора или брома), (С_1-4)алкилтио- (в особенности Н₃С-5-), (С_1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С_1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), (С_1-3)фторалкилтио- (в особенности Р₃С-5-), гидрокси-(С_1-4)алкила- (в особенности НО-СН₂-), (С_1-4)алкоксикарбонила- (в особенности Н₃СО-СО-), нитро, гидрокси и циано; или (К⁵)п представляет собой группу -О-СН2-СН2-О-; или (К⁵)п представляет собой конденсированную фенильную группу, которая вместе с имидазольным фрагментом, к которому она сконденсирована, образует 1Ннафто[2,3-й]имидазол-2-ильную группу.

Дополнительная возможная абсолютная конфигурация показана в формуле (III)

где Аг¹ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный фенил или 5- или 6членный гетероарил независимо представляет собой моно-, ди- или тризамещенный; где один из указанных заместителей является присоединенным в орто-положении к точке присоединения Аг¹ к остальной части молекулы; где указанный заместитель представляет собой фенил или 5- или 6членный гетероарил; где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил заместитель является независимо незамещенный, моно-, ди- или тризамещенный, где заместители являются независимо выбранными из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, циано, (С_1-3)фторалкила и (С_1-3)фторалкокси; или указанный орто-заместитель представляет собой бензо[1,3]диоксолил;

и другой из указанных заместителей, если является присутствующим, является/являются независимо выбранным из (С_1-4)алкила; (С_1-4)алкокси; (С_3-6)циклоалкила; галогена; циано; (С_1-3)фторалкила; (С_1-3) фторалкокси и -ΝΚ¹⁰Κ¹¹, где К¹⁰ и К¹¹ независимо представляют собой водород или (С_1-4)алкил, или К¹⁰ и К¹¹ вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием пирролидинового кольца;

один из К² и К³ представляет собой водород, и другой представляет собой водород или (С_1-4)алкил (в особенности один из К² и К³ представляет собой водород, и другой представляет собой водород или метил); и

К^4а и К^4Ь независимо представляют собой водород или галоген (в особенности фтор); или К^4а представляет собой (С1-4)алкокси (в особенности метокси) и К^4Ь представляет собой водород; или К^4а и К^4Ь вместе представляют собой группу Н2С=;

где, в случае, когда К³ является отличным от водорода, оба К^4а и К^4Ь представляют собой водород;

К¹ представляет собой водород, или (С_1-4)алкил (в особенности метил или этил); и

К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ вместе представляют собой от одного до трех необязательных заместителей (то есть по меньшей мере один из К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ представляет собой водород) [в особенности К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ вместе представляют собой от одного до трех заместителей (то есть по меньшей мере один из К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ представляет собой водород и по меньшей мере один из К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ является отличным от водорода)], где

К¹⁴ и К¹⁷ независимо представляют собой водород, (С_1-4)алкил, (С_1-4)алкокси (в особенности метокси), (С_1-4)алкилтио- (в особенности Н₃С-5-), галоген, (С_1-3)фторалкил (в особенности трифторметил), (С₁₄) алкоксикарбонил- (в особенности Н₃СО-СО-), гидрокси-(С_1-4)алкил- (в особенности НО-СН₂-), гидрокси или нитро; и

К¹⁵ и К¹⁶ независимо представляют собой водород, (С_1-4)алкил, (С_1-4)алкокси (в особенности метокси), (С_1-4)алкилтио- (в особенности Н₃С-5-), галоген, (С_1-3)фторалкил (в особенности трифторметил), (С_1-3) фторалкокси (в особенности трифторметокси), (С_1-3)фторалкилтио- (в особенности Р₃С-5-), гидрокси-(С_1-4) алкил- (в особенности НО-СН₂-) или циано;

или К¹⁴ и К¹⁵ вместе, или К¹⁶ и К¹⁷ вместе представляют собой группу -О-СН₂-СН₂-О-;

или К¹⁵ и К¹⁶ вместе представляют собой конденсированную фенильную группу, которая вместе с имидазольным фрагментом, с которым она сконденсирована, образует 1Н-нафто[2,3-й]имидазол-2ильную группу.

Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один стереогенный центр, который находится в положении 2 пирролидинового фрагмента. Предпочтительно абсолютная конфигурация пирролидинового фрагмента таких соединений, в особенности абсолютная конфигурация указанного хирального центра в положении 2 пирролидинового фрагмента, такая как изображено в формуле (II) и (III); то есть например, когда К² является заместителем низшего приоритета (например, когда К² представляет собой водород или метил), указанный хиральный центр предпочтительно находится в абсолютной (δ)- 6 028046 конфигурации. Кроме того, соединения формул (I), (II), (III) и соединения формул (IV), (V) и (VI) ниже, могут содержать один или более дополнительных стереогенных или асимметричных центров, такие как один или более асимметричных атомов углерода. Соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI), таким образом, могут быть представлены в виде смеси стереоизомеров или в виде преимущественно чистого стереоизомера. Смеси стереоизомеров могут быть разделены известным специалисту в данной области образом.

Кроме того, хорошо понятно, что в случае с бензимидазольным фрагментом этих соединений, который является незамещенным на кольце азота, имеющего свободную валентность (то есть К¹ представляет собой водород), такой бензимидазольный фрагмент представляет собой таутомерные формы. Таким образом, заместители (К⁵)_п бензимидазольного фрагмента могут быть присоединены в положении(ях) орто к атомам с внутренним мостиком (то есть присоединенными в положении(ях) 4 и/или 7, что соответствует К¹⁴ и/или К¹⁷), и/или в положении(ях) мета к атомам с внутренним мостиком, (то есть присоединенными в положении(ях) 5 и/или 6, что соответствует К¹⁵ и/или К¹⁶). Следует понимать, что эти два орто- и, соответственно, два мета-положения считаются эквивалентными. Например, группу 4-метил-1Нбензоимидазол-2-ила следует понимать как ту, которая означает ту же группу, как 7-метил-1Нбензоимидазол-2-ил и 4-метил-3Н-бензоимидазол-2-ил и 7-метил-3Н-бензоимидазол-2-ил.

Такие соединения также включают меченные изотопами, в особенности ²Н (дейтерий) меченные соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI), где соединения являются идентичными соединениям формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) за исключением того, что один или более атомов был заменен на атом, имеющий тот же атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, которая обычно встречается в природе.

Описаны меченные изотопами, в особенности Н (дейтерий), меченные соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) и их соли. Замещение водорода на более тяжелый изотоп ²Н (дейтерий) может привести к более сильной метаболической стабильности и. в результате, например, к увеличению полураспада в естественных условиях или пониженным требованиями к дозировке, или может привести к снижению ингибирования ферментов цитохрома Р450 и, в результате, например, к улучшенному профилю безопасности. Так, соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) не являются изотопно меченными, или они являются меченными только одним или более атомами дейтерия. В другом случае соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) не являются изотопно меченными вообще. Меченные изотопами соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) будут получены по аналогии с методиками, описанными далее, но с использованием соответствующего изотопного изменения подходящих реагентов или исходных соединений.

В этой патентной заявке пунктирная линия показывает точку присоединения нарисованного радикала. Например, радикал, нарисованного ниже ^Ν представляет собой 2-(2-триазолил)фенильную группу. Если форма множественного используется для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и тому подобное, это означает также одно соединение, соль или тому подобное.

Любую ссылку на соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) следует понимать как относящуюся также к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, при необходимости и целесообразности.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желательную биологическую активность соединения согласно изобретению и демонстрируют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие соли включают неорганические или органические кислотнои/или основно-аддитивные соли, в зависимости от присутствия основных и/или кислотных групп в соединении согласно изобретению. Для рассмотрения, см., например, ЗаИ 8е1ес1юп ίοτ Ьазю бгидз, Ση! I. Рйатш. (1986), 33, 201-217; НапбЬоок οί РЬгатасеибса1 За118. Рторетбез, Зе1ес1юп и Изе., Р. Нештюй 81аЫ, СатЛ1е О. ХУегтшН (Ебз.), ХУПеу^СН, 2008; и Рйагтасеи11са1 Зайз и Со-сгузйк, 1ойап ХУоШегз и Ьис Снеге (Ебз.), КЗС РиЬИзйтд, 2012.

Приводимые ниже определения предназначены для применения единообразно к соединениям формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) и с учетом соответствующих изменений во всем описании и формуле, если прямо не указано иное, определение подразумевает более широкое или узкое определение. Является хорошо понятным, что определение или предпочтительное определение термина определяет и может заменить соответствующий термин независимо от (и в сочетании с) любого определения или предпочтительного определения любого или всех других терминов, как указано в настоящем документе.

Термин галоген означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор.

Термин алкил, при использовании отдельно или в сочетании, относится к насыщенной прямоцепочечной или разветвленной алкильной группе, которая содержит от одного до шести атомов углерода. Термин (С_х-у)алкил (х и у, каждый, представляет собой), относится к алкильной группе, как указано ранее, который содержит х-у атомов углерода. Например, (С1_-4)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Примеры алкильных групп представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее

- 7 028046 предпочтительным является метил.

Термин алкокси при использовании отдельно или в сочетании относится к алкильной-О-группе, где алкильная группа представляет собой ту, что указана ранее. Термин (Сх_-у)алкокси (х и у каждый представляет собой) относится к алкоксигруппе, как указано ранее, которая содержит х-у атомов углерода. Например, (С_1-4)алкоксигруппа означает группу формулы (С_1-4)алкила-О-, в которой термин (С_1-4) алкил имеет ранее указанное значение. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительными являются этокси и в особенности метокси.

Термин (С1_-4)алкилтио- при использовании отдельно или в сочетании относится к группе формулы (С_1-4)алкил-8-, в которой термин (С_1-4)алкил имеет ранее указанное значение. Пример представляет собой СН₃-8-.

Термин фторалкил относится к алкильной группе, как указано ранее, которая содержит от одного до трех атомов углерода, где один или более (и возможно все) атом водорода был заменен на фтор. Термин (Сх-у)фторалкил (х и у каждый представляет собой) относится к фторалкильной группе, как указано ранее, которая содержит х-у атомов углерода. Например, (С_1-3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, где от одного до семи атомов водорода были заменены на фтор. Представительные примеры фторалкильных групп включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2трифторэтил. Предпочтительными являются (С₁)фторалкильные группы, такие как трифторметил.

Термин фторалкокси относится к алкоксигруппе, как указано ранее, которая содержит от одного до трех атомов углерода, в которой один или больше (и возможно все) атом водорода был заменен на фтор. Термин (С_х-у)фторалкокси (х и у каждый представляет собой) относится к фторалкоксигруппе, как указано ранее, которая содержит х-у атомов углерода. Например, (С_1-3)фторалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода, где от одного до семи атомов водорода были заменены на фтор. Представительные примеры фторалкоксигрупп включают трифторметокси, дифторметокси, 2фторэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительными являются (С₁)фторалкокси группы, такие как трифторметокси и дифторметокси.

Термин (С_1-3)фторалкилтио- относится к (С_1-3)фторалкильной группе, как указано ранее, которая присоединена к остальной части молекулы через атом серы. Пример представляет собой СР₃-8-.

В случае, когда два (К⁵)_п вместе образуют группу -О-СН₂-СН₂-О-, такая группа вместе с имидазольным фрагментом в особенности образует 7,8-дигидро-3Н-6,9-диокса-1,3-диазациклопента[а]нафтален-2ильную группу.

Конкретные примеры, в которых Аг¹ представляет фенильную группу, где указанный фенил является моно-, ди- или тризамещенным; где один из указанных заместителей является присоединенным в орто-положении к точке присоединения Аг¹ к остальной части молекулы; являются такими, что когда другой из указанных заместителей, если является присутствующим, является/являются независимо выбранными из (С_1-4)алкила; (С_1-4)алкокси; (С_3-6)циклоалкила; галогена; циано; (С_1-3)фторалкила; (С_1-3)фторалкокси; незамещенного пиридинила и фенила, который является незамещенным, или моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, циано и галогена [в особенности другой из указанных заместителей, если является присутствующим, является/являются независимо выбранным из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, циано, (С_1-3)фторалкила и (С_1-3)фторалкокси; в особенности из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси и галогена]. Конкретные примеры таких фенильных групп, которые являются дополнительно замещенными в орто-положении, как используется для группы Аг¹, представляют собой 1,2-фенилен, 4-метил-1,2-фенилен, 5-метил-1,2-фенилен, 6-метил1,2-фенилен, 4,5-диметил-1,2-фенилен, 5-фтор-1,2-фенилен, 6-фтор-1,2-фенилен, 5-хлор-1,2-фенилен, 5циано-1,2-фенилен, 5-метокси-1,2-фенилен, 4,5-диметокси-1,2-фенилен, 5-трифторметил-1,2-фенилен, 5трифторметокси-1,2-фенилен, 6-фтор-5-метил-1,2-фенилен и 6-фтор-5-метокси-1,2-фенилен; и в дополнение к вышеуказанным группам 5-бром-1,2-фенилен, 3,4-диметил-1,2-фенилен, 5-(пиридин-3-ил)-1,2фенилен и 5-(3-цианофенил)-1,2-фенилен; где в вышеуказанным группах карбонильная группа является присоединенной в положении 1.

Примеры конкретных фенильных групп, которые представляют собой заместители группы Аг являются в особенности фенильными группами, которые являются незамещенными, моно- или дизамещенными, где заместители являются независимо выбранными из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, циано, (С_1-3)фторалкила и (С_1-3)фторалкокси [в особенности из (С_1-4алкила, (С_1-4)алкокси, галогена и (С_1-3) фторалкила]. Конкретные примеры представляют собой фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 3-метоксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-бромфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил; и в дополнение к вышеуказанным группам: 2-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3-трифторметоксифенил и 4-трифторметоксифенил.

Термин гетероарил, если явно не указано иное, означает от 5- до 10-членное моноциклическое или бициклическое, ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до максимум 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы. Примеры таких гетероарильных групп представляют собой

- 8 028046

5-членные моноциклические гетероарильные группы, такие как фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил и триазолил; 6членный моноциклический гетероарил, такой как пиридил, пиримидил, пиридазинил и пиразинил; и от 8- до 10-членный бициклический гетероарил, такой как индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил (или бензооксазолил), бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолилил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, пиразоло[1,5-а]пиримидил, имидазо[1,2-а]пиридил, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридил, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридил, пирроло[3,2-й]пиримидинил, пирроло[2,3-й]пиримидинил, 4Н-фуро[3,2Ь]пирролил, пирроло[2,1-Ь]тиазолил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил и пуринил.

Примеры конкретных 5- или 6-членных гетероарильных групп, которые являются дополнительно замещенными в орто-положении, как используется для группы Аг¹, представляют собой вышеуказанные 5- или 6-членные гетероарильные группы, в особенности 5-членные гетероарильные группы оксазолила, изоксазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила; и 6-членные гетероарильные группы пиридила, пиримидила и пиразинила. В подварианте осуществления примеры представляют собой оксазолил (в особенности оксазол-4,5-диил (в частности 2-метилоксазол-4,5-диил), изоксазолил (в особенности изоксазол-3,4-диил, в частности 5-метилизоксазол-3,4-диил), тиазолил (в особенности тиазол-4,5-диил, в частности 2-метилтиазол-4,5-диил, 2-циклопропилтиазол-4,5-диил, 2-диметиламинотиазол-4,5-диил, 2-(1пирролидинил)тиазол-4,5-диил) и тиофенил (в особенности тиофен-2,3-диил, в частности тиофен-2,3диил, 5-метилтиофен-2,3-диил); равно как и пиридил (в особенности пиридин-2,3-диил, в частности пиридин-2,3-диил, 6-метилпиридин-2,3-диил), пиримидил (в особенности пиримидин-4,5-диил, в частности пиримидин-4,5-диил, 2-метилпиримидин-4,5-диил) и пиразинил (в особенности пиразин-2,3-диил, в частности пиразин-2,3-диил). Эти группы являются, по меньшей мере, монозамещенными в ортоположении и предпочтительно и независимо не несут дополнительный заместитель или несут один дополнительный заместитель, как явно указано. В частности, такой необязательный дополнительный заместитель может независимо быть выбранным из (С1-4)алкила (в особенности метила); (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила); -ΝΚ¹⁰Ε.¹¹, где К¹⁰ и К¹¹ независимо представляют собой (С1-4)алкил (в особенности метил), или К¹⁰ и К¹¹ вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием пирролидинового кольца; и фенила, который является незамещенным, или моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, циано и галогена. В подварианте осуществления такой необязательный дополнительный заместитель может независимо быть выбранным из (О-4)алкила, (О-4)алкокси, (С3-6)циклоалкила, галогена, циано, (ОДфторалкила, (СУз) фторалкокси и -ЫК¹⁰К¹¹[где в особенности оксазолильные группы не несут дополнительный заместитель или несут один дополнительный заместитель, выбранный из (ОДалкила, (С3-6)циклоалкила, -ΝΚ¹⁰Κ¹¹; тиазолильные группы не несут дополнительный заместитель или несут один дополнительный заместитель, выбранный из (ОДалкила, (С3-6)циклоалкила, -ΝΚ¹⁰Κ¹¹ и фенила, который является незамещенным, или моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С1-4)алкила, (С1-4) алкокси, циано и галогена (в особенности метила, циклопропила и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, циано и галогена; в особенности метила и циклопропила); тиофенильные, пиридинильные и пиримидинильные группы не несут дополнительный заместитель или несут один дополнительный заместитель, выбранный из (С_1-4)алкила (в особенности метила); и пиразинильная группа не несет дополнительный заместитель. Вышеуказанные группы являются предпочтительно присоединенными к остальной части молекулы (то есть карбонильная группа) в положении 4 групп оксазолила, изоксазолила или тиазолила; в положении 2 групп пиридила или пиразинила; в положении 2 группы тиофенила и в положении 5 группы пиримидинила. В еще одном подварианте осуществления конкретные примеры таких групп представляют собой 2-метилтиазол-4,5-диил, 2-циклопропилтиазол-4,5-диил, 2-диметиламинотиазол-4,5-диил, тиофен-2,3-диил; равно как и 6-метилпиридин-2,3-диил, 6-метилпиридин-3,4-диил, 2метилпиримидин-4,5-диил, пиримидин-4,5-диил и пиразин-2,3-диил. Дополнительные конкретные примеры представляют собой 2-(4-фтор-2-метоксифенил)тиазол-4,5-диил, 2-(2-метоксифенил)тиазол-4,5диил, 2-(3-метоксифенил)тиазол-4,5-диил, 2-(4-метоксифенил)тиазол-4,5-диил, 2-(3,4-диметилфенил) тиазол-4,5-диил, 2-(2,3-дифторфенил)тиазол-4,5-диил, 2-(2,5-дифторфенил)тиазол-4,5-диил, 2-(4-фтор-2метилфенил)тиазол-4,5-диил, 2-(4-фтор-3-метилфенил)тиазол-4,5-диил, 2-(2-фтор-4-метилфенил)тиазол4,5-диил, 2-(3-хлор-4-метилфенил)тиазол-4,5-диил, 2-(3-цианофенил)тиазол-4,5-диил, 2-(2-метилфенил) тиазол-4,5-диил, 2-(3-метилфенил)тиазол-4,5-диил, 2-(4-метилфенил)тиазол-4,5-диил, 2-(2-фторфенил) тиазол-4,5-диил, 2-(3-фторфенил)тиазол-4,5-диил, 2-(4-фторфенил)тиазол-4,5-диил, 2-(2-хлорфенил)тиазол-4,5-диил, 2-(3-хлорфенил)тиазол-4,5-диил и 2-(фенил)тиазол-4,5-диил.

Примеры конкретных 5- или 6-членных гетероарильных групп, которые представляют собой заместители группы Аг¹, представляют собой вышеуказанные 5- или 6-членные гетероарильные группы; в особенности 5-членные гетероарильные группы оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолилила, имидазолила, пиразолила, триазолила, и 6-членные гетероарильные группы пиридила, пиримидила, пиразинила и пиридазинила. В подварианте осуществления такие

- 9 028046 группы представляют собой в особенности пиразолил, триазолил, пиридинил и пиримидинил, в особенности пиразол-1-ил, пиримидин-2-ил и [1,2,3]триазол-2-ил. Указанные выше группы могут быть незамещенными или замещенными, как явно указано; где пиразол-1-ильная и [1,2,3]триазол-2-ильная группы являются предпочтительно незамещенными. Конкретные примеры представляют собой пиразол-1-ил, [1.2.3] триазол-2-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиримидин-2-ил [в особенности 5-членную гетероарильную группу [1.2.3] триазол-2-ила и 6-членную гетероарильную группу пиримидин-2-ила].

Дополнительная возможная абсолютная конфигурация показана в формуле (IV)

где Аг¹ представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из оксазолила, тиенила и тиазолила (в особенности тиазолила), где указанный 5-членный гетероарил является моно- или дизамещенным; где один из указанных заместителей является присоединенным в орто-положении к точке присоединения Аг¹ к остальной части молекулы; где указанный орто-заместитель представляет собой фенил или пиридил, где фенил или пиридил является независимо незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена и (С1_₃)фторалкила, [где фенил является в особенности незамещенным, моно- или дизамещенным с помощью метила, этила, метокси, галогена или трифторметила; и пиридил является монозамещенным с помощью метокси];

и другой из указанных заместителей, если является присутствующим, является независимо выбранным из метила; циклопропила; диметиламино; пирролидин-1-ила и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из метила, метокси, циано и галогена (в особенности другой из указанных заместителей представляет собой метил или циклопропил);

или Аг¹ представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из пиридинила, пиразинила и пиримидинила (в особенности пиридинила), где указанный 6-членный гетероарил является моно- или дизамещенным; где один из указанных заместителей является присоединенным в орто-положении к точке присоединения Аг¹ к остальной части молекулы; где указанный орто-заместитель представляет собой пиразол-1-ил или [1,2,3]триазол-2-ил;

или указанный орто-заместитель представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из метила, метокси, галогена и трифторметила; и другой из указанных заместителей, если является присутствующим, представляет собой метил;

или Аг¹ представляет собой фенил который является моно-, ди- или тризамещенным; где один из указанных заместителей является присоединенным в орто-положении к точке присоединения Аг¹ к остальной части молекулы; где указанный орто-заместитель представляет собой фенил, который является незамещенным, моноили дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из метила, метокси, галогена, циано, трифторметила и трифторметокси;

или указанный орто-заместитель представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ил;

или указанный орто-заместитель представляет собой 2-(3-метоксифенил)этинил, или указанный орто-заместитель представляет собой незамещенный пиримидинил или пиридинил;

или указанный орто-заместитель представляет собой незамещенный пиразол-1-ил или [1,2,3]триазол-2-ил; или оксадиазолил или тиазолил, необязательно монозамещен с помощью метила (в особенности незамещенный пиразол-1-ил или [1,2,3]триазол-2-ил);

и другой из указанных заместителей, если является присутствующим, является/являются независимо выбранным из метила, метокси, галогена, циано, трифторметила, трифторметокси, незамещенного пиридинила и фенила, необязательно монозамещенного с помощью циано [в особенности метил, метокси и галоген]; один из К² и К³ представляет собой водород, другой из К² и К³ представляет собой водород или метил; и

К^4а и К^4Ь независимо представляют собой водород или фтор; или К^4а представляет собой метокси и К^4Ь представляет собой водород; или К^4а и К^4Ь вместе представляют собой группу Н₂С=;

где в случае, когда К³ является отличным от водорода, оба К^4а и К^4Ь представляют собой водород;

(в особенности один из К² и К³ представляет собой водород, другой из К² и К³ представляет собой

- 10 028046 метил, и К^4а и К^4Ь оба представляют собой водород);

К¹ представляет собой водород, метил, этил, циклопропилметил, 2-фторэтил или 2-метоксиэтил (в особенности водород); и

К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ вместе представляют собой от одного до трех необязательных заместителей (то есть по меньшей мере один из К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ представляет собой водород) [в особенности К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ вместе представляют собой от одного до трех заместителей (то есть по меньшей мере один из К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ представляет собой водород и по меньшей мере один из К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ является отличным от водорода)], где

К¹⁴ и К¹⁷ независимо представляют собой водород, (С_1-4)алкил, (С_1-4)алкокси (в особенности метокси), (С_1-4)алкилтио- (в особенности Н₃С-8-), галоген, (С_1-3)фторалкил (в особенности трифторметил), (С_1-4) алкоксикарбонил- (в особенности Н₃СО-СО-), гидрокси-(С_1-4)алкил- (в особенности НО-СН₂-), гидрокси или нитро; и

К¹⁵ и К¹⁶ независимо представляют собой водород, (С_1-4)алкил, (С_1-4)алкокси (в особенности метокси), (С_1-4)алкилтио- (в особенности Н₃С-8-), галоген, (С_1-3)фторалкил (в особенности трифторметил), (С_1-3) фторалкокси (в особенности трифторметокси), (С_1-3)фторалкилтио- (в особенности Т₃С-8-), гидрокси-(С_1-4) алкил- (в особенности НО-СН2-) или циано;

или К¹⁴ и К¹⁵ вместе, или К¹⁶ и К¹⁷ вместе представляют собой группу -О-СН₂-СН₂-О-;

или К¹⁵ и К¹⁶ вместе представляют собой конденсированную фенильную группу, которая вместе с имидазольным фрагментом, к которому она сконденсирована, образует 1Н-нафто[2,3-Т]имидазол-2ильную группу.

Также возможная абсолютная конфигурация показана в формуле (V)

где Аг¹ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный фенил или 5- или 6членный гетероарил независимо представляет собой моно-, ди- или тризамещенный; где один из указанных заместителей является присоединенным в орто-положении к точке присоединения Аг¹ к остальной части молекулы; где указанный заместитель представляет собой фенил или 5- или 6членный гетероарил; где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарильный заместитель является независимо незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, циано, (С_1-3)фторалкила и (С_1-3)фторалкокси;

или указанный орто-заместитель представляет собой бензо[1,3]диоксолил;

и другой из указанных заместителей, если является присутствующим, является/являются независимо выбранным из (С_1-4)алкила; (С_1-4)алкокси; (С_3-6)циклоалкила; галогена; циано; (С_1-3)фторалкила; (С_1-3) фторалкокси; -КК¹⁰К¹¹, где К¹⁰ и К¹¹ независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил, или К¹⁰ и К¹¹ вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием пирролидинового кольца; незамещенного пиридинила и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, циано и галогена;

К¹ представляет собой водород, (С_1-4)алкил (в особенности метил или этил), (С_3-6)циклоалкил-(СН₂)(в особенности циклопропилметил), (С_2-3)фторалкил (в особенности 2-фторэтил) или (С_1-4)алкокси-(С_2-4) алкил (в особенности 2-метоксиэтил); и (К⁵)_п представляет собой от одного до трех необязательных заместителей (то есть η представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3), независимо выбранных из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С_1-4)алкилтио- (в особенности Н₃С-8-), (С_1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С_1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), (С_1-3)фторалкилтио- (в особенности Т₃С-8-), гидрокси-(С_1-4)алкила- (в особенности НО-СН₂-), (С_1-4)алкоксикарбонила- (в особенности Н₃СО-СО-), нитро, гидрокси и циано; или (К⁵)п представляет собой группу -О-СН2-СН2-О-.

Дополнительная возможная абсолютная конфигурация показана в формуле (VI)

где Аг¹ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный фенил или 5- или 6- 11 028046 членный гетероарил независимо представляет собой моно-, ди- или тризамещенный; где один из указанных заместителей является присоединенным в орто-положении к точке присоединения Аг¹ к остальной части молекулы; где указанный заместитель представляет собой фенил или 5- или 6членный гетероарил; где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил заместитель является независимо незамещенным, моно, ди- или тризамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С_1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, галогена, циано, (С_1-3)фторалкила и (С_1-3)фторалкокси; или указанный орто-заместитель представляет собой бензо[1,3]диоксолил;

и другой из указанных заместителей, если является присутствующим, является/являются независимо выбранным из (С_1-4)алкила; (С_1-4)алкокси; (С_3-6)циклоалкила; галогена; циано; (С_1-3)фторалкила; (С_1-3) фторалкокси; -ΝΚ¹⁰Κ¹¹, где К¹⁰ и К¹¹ независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил, или К¹⁰ и К¹¹ вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием пирролидинового кольца; незамещенный пиридинил и фенил, который является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители являются независимо выбранными из (С1-4)алкила, (С_1-4)алкокси, циано и галогена;

К¹ представляет собой водород, (С_1-4)алкил (в особенности метил или этил), (С_3-6)циклоалкил-(СН₂)(в особенности циклопропилметил), (С_2-3)фторалкил (в особенности 2-фторэтил) или (С_1-4)алкокси-(С_2-4) алкил (в особенности 2-метоксиэтил); и (К⁵)п представляет собой от одного до трех необязательных заместителей (то есть η представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3), независимо выбранных из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси (в особенности метокси), галогена, (С1-4)алкилтио- (в особенности Н3С-8-), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметил), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), (С1-3)фторалкилтио- (в особенности Р3С-8-), гидрокси-(С1-4)алкила- (в особенности НО-СН2-), (С1-4)алкоксикарбонила- (в особенности Н3СО-СО-), нитро, гидрокси и циано; или (К⁵)п представляет собой группу -О-СН₂-СН₂-О-.

Соединение в соответствии с (1) вариантом осуществления настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемая соль может быть использовано в качестве лекарственного средства, то есть в виде фармацевтических композиций для энтерального введения (например, в особенности перорально) или парентерального введения (в том числе местного применения или посредством ингаляции).

Получение фармацевтических композиций может быть осуществлено таким образом, который будет знаком любому специалисту в данной области (см., например, КспипдЮп. ТЬе 8с1епее апй Ргасйсе оГ РЬагтасу, 21ь1 Еййюп (2005), Рай 5, РЬагтасеийса1 МапиГасШйпд [риЬЬкЬей Ьу Ырршсой ^йЬатк & \νί11<πΐ5|) путем введения описанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в сочетании с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую форму введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми вещества или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

Дополнительно соединение согласно (1) варианту осуществления настоящего изобретения может быть использовано для профилактики или лечения заболевания или упомянутых в данном описании расстройств, которое включает введение субъекту фармацевтически активного количества соединения согласно (1) варианту осуществления настоящего изобретения.

Предпочтительно вводимое количество такого соединения в соответствии с (1) вариантом осуществления настоящего изобретения составляет между 1 и 1000 мг в день, особенно между 5 и 500 мг в день, более предпочтительно между 25 и 400 мг в день, в особенности между 50 и 200 мг в день.

Во избежание каких-либо сомнений, если соединения описаны как полезные для профилактики или лечения некоторых заболеваний, такие соединения также являются подходящими для использования в получении лекарственного средства для профилактики или лечения указанных заболеваний.

Соединение согласно (1) варианту осуществления настоящего изобретения может быть использовано для профилактики или лечения расстройств в связи с орексинергическими дисфункциями.

Такие расстройства, связанные с орексинергическими дисфункциями, являются заболеваниями или расстройствами, где требуется антагонист рецептора орексина человека, в особенности психические расстройства, связанные с орексинергической дисфункцией. Указанные выше расстройства могут в частности быть определены как те, которые включают нарушения сна, тревожные расстройства, зависимости, когнитивные расстройства, расстройства настроения или нарушения аппетита. Предпочтительно указанные выше нарушения включают в себя в особенности тревожные расстройства, зависимости и расстройства настроения, в особенности тревожные расстройства и наркоманию. Наиболее предпочтительно указанные выше расстройства включают в себя в особенности расстройства сна.

Кроме того, дальнейшие расстройства, связанные с орексинергической дисфункцией являются выбранными из лечения, борьбы, облегчения или снижения риска эпилепсии, в том числе отсутствие эпилепсии; лечения или борьбы с болью, в том числе невропатической болью; лечения или контроля болезни Паркинсона; лечения или контроля психоза, в том числе острой мании и биполярного расстройства; лечения или контроля приступа, в частности ишемического или геморрагического инсульта; блокирования рвотного ответа то есть тошноты и рвоты; и лечения или контроля возбуждения, отдельно или сопутствующее с другим медицинским условием.

Тревожные расстройства можно отличить по первичному объекту или специфике угрозы, начиная от широкораспространенных, как в обобщенном тревожном расстройстве, до описанных как встречаю- 12 028046 щихся в фобических тревогах (РНОВк) или посттравматических стрессовых расстройствах (ΡΤδΌκ). Тревожные расстройства могут, таким образом, определяться как совокупность обобщенных тревожных расстройств (ΟΛΌ), обсессивно-компульсивных расстройств (ОСИк), острых стрессовых расстройств, посттравматических стрессовых расстройств (ΡΤδΌκ), панических тревожных расстройств (ΡΛΌκ), включая панические атаки, фобические тревоги (РНОВк), специфическую фобию, социальную фобию (социальное тревожное расстройство), избегание, соматоформные расстройства, включая ипохондрии, разделение тревожного расстройства, тревожные расстройства вследствие общего медицинского условия и тревожные расстройства, вызванные веществом. Предпочтительно конкретные примеры условленных индуцированных угрозой нарушений тревоги представляют собой фобические тревоги или посттравматические стрессовые расстройства. Тревожные расстройства в особенности включают в себя посттравматические стрессовые расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, панические атаки, фобические тревоги и избегание.

Зависимости могут быть определены как зависимости от одного или более поощряющего стимула, в особенности от одного поощряющего стимула. Такие поощряющие стимулы могут быть как естественного, так и синтетического происхождения. Примеры таких поощряющих стимулов представляют собой вещества/наркотики {как естественного, так и синтетического происхождения; такие как кокаин, амфетамины, опиаты [природного или (полу)синтетического происхождения, такие как морфин или героин], конопля, этанол, мескалин, никотин и подобные}, где вещества/препараты могут быть употреблены в одиночку или в сочетании; или другие поощряющие стимулы {как естественного происхождения (такие как еда, сладкое, жирное или секс и т.п.), так и синтетического происхождения [такие как азартные игры или интернет/ΙΤ (например, неумеренная игра или неуместное участие в онлайновых сайтах социальных сетей или блогах) и подобное].

Предпочтительно зависимости, связанные с употреблением, злоупотреблением, поиском и восстановлением надобности психоактивных веществ, определяются как все виды психологической или физической зависимости и связанных с ними компонентов терпимости и зависимости. Расстройства, связанные с наркоманией, в особенности включают расстройства с употреблением психоактивных веществ, таких как зависимость от психоактивных веществ, тяга и злоупотребление психоактивными веществами; расстройства, вызванные веществами, такие как опьянение, вывод вещества, и бред, вызванный веществами. Выражение предотвращение или лечение алкоголизма и наркомании (то есть профилактическое или лечебное лечение пациентов, которые были диагностированы как имеющие зависимость или риск развития наркомании) относится к убывающим пристрастиям, в особенности уменьшения начала зависимостей, к ослаблению их поддержания, к содействию их вывода, к содействию воздержания или для ослабления, уменьшения или предотвращения возникновения восстановления наркомании (в особенности к уменьшению начала зависимостей, к содействию вывода или для ослабления, уменьшения или предотвращения возникновения восстановления наркомании).

Расстройства настроения включают крупный депрессивный эпизод, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманический эпизод; депрессивные расстройства, включая большое депрессивное расстройство, дистимические расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства Ι, биполярные расстройства ΙΙ (повторные крупные депрессивные эпизоды с гипоманией), циклоимические расстройства; расстройства настроения, включая расстройства настроения вследствие общего медицинского условия (в том числе подтипы с депрессивными особенностями, с большим депрессивнымподобным эпизодом, с маниакальными особенностями и со смешанными особенностями), расстройство настроения, индуцированное веществами (в том числе подтипы с депрессивными особенностями, с маниакальными особенностями и со смешанными особенностями). Такие расстройства настроения являются в особенности крупным депрессивным эпизодом, крупным депрессивным расстройством, расстройством настроения вследствие общего медицинского условия и расстройство настроения, индуцированное веществами.

Расстройства аппетита включают расстройства пищевого и питьевого поведения. Нарушения питания могут быть определены как включающие расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным приемом пищи и связанными с ними осложнениями; анорексия; компульсивное расстройства пищевого поведения; ожирение (по любой причине, либо генетической или экологической); связанные с ожирением расстройства, включая переедание и ожирение, наблюдаемое у больных сахарным диабетом типа 2 (неинсулинзависимый); булимия, в том числе нервная булимия; кахексия; и компульсивное обжорство. Конкретные расстройства пищевого поведения включают метаболические нарушения; дизрегуляцию контроля аппетита; компульсивное ожирение; булимию или анорексию. Предпочтительно расстройства пищевого поведения могут быть определены как в особенности, включающие нервную анорексию, булимию, кахексию, расстройства пищевого и питьевого поведения или компульсивное ожирение. Нарушения питьевого поведения включают полидипсии при психических расстройствах и все другие виды чрезмерного потребления жидкости. Патологически измененный прием пищи может быть результатом нарушенного аппетита (привлечение или отвращение к пище); измененного энергетического баланса (потребление по сравнению с расходом); нарушенного восприятия качества пищевых продуктов (с высоким содержанием жира или углеводов, высокой вкусовой ценностью); нарушением доступности пищи

- 13 028046 (неограниченный рацион или лишение) или нарушением водного баланса.

Когнитивные дисфункции относятся дефициту внимания, изучению и в особенности функциям памяти, происходящим временно или хронически при психиатрических, неврологических, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и иммунных нарушениях, а также происходящих временно или хронически в нормальной, здоровой, молодой, взрослой или в особенности стареющей группе населения. Когнитивные дисфункции в особенности относятся к повышению или поддержанию памяти у пациентов, которые были диагностированы как имеющие или подверженные риску развития, заболевания или нарушения, при которых снижается память (в особенности вербальная или имплицитная), представляет собой симптом [в частности, деменции, такие как лобно-височная деменция или деменция с тельцами Леви, или (в особенности) болезнь Альцгеймера].

В особенности, термин профилактика или лечение когнитивных нарушений относится к усилению или сохранению памяти у пациентов, имеющих клиническое проявление когнитивной дисфункции, которая в особенности выражается в дефиците вербальной памяти, связанной с деменцией, такой как лобно-височная деменция, или деменция с тельцами Леви, или (в особенности) болезнь Альцгеймера. Кроме того, термин профилактика или лечение когнитивных дисфункций также относится к улучшению консолидации памяти в любой из указанных выше групп пациентов.

Нарушения сна включают диссомнии, парасомнии, расстройства сна, связанные с общим медицинским условием и расстройствами сна, индуцированными веществами. В частности, диссомнии включают внутренние расстройства сна (в особенности бессонницы, связанные с нарушением дыхания сна, синдром периодических движений конечностями, и синдром беспокойных ног), неприсущие нарушения сна, и расстройства циркадного ритма сна. Диссомнии в особенности включают бессонницу, первичную бессонницу, идиопатическую бессонницу, бессонницу, связанную с депрессией, эмоциональными расстройствами и расстройствами настроения, старением, болезнью Альцгеймера или когнитивными нарушениями; перерывы в фазе КЕМ сна; связанные с дыханием, нарушения сна; апноэ во сне; синдром периодических движений конечностями (ночной миоклонус), синдром беспокойных ног, расстройство циркадного ритма сна; расстройства сна связанные с режимами роботы; и синдром суточного ритма. Парасомнии включают расстройства возбуждения, и расстройства переходов сон-бодрствование; в особенности парасомнии включают ночные кошмары, нарушение сна, связанное со страхом, и лунатизм. Нарушения сна, связанные с общим медицинским условием представляют собой в частности нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как психические расстройства, неврологические расстройства, невропатическая боль и сердечно-сосудистые заболевания и болезни легких. Расстройства сна вызванные веществами включают, в особенности, подтипы типа бессонницы, типа парасомнии и смешанного типа, и в особенности включают в себя условия из-за лекарств, которые вызывают сокращение сна, в качестве побочного эффекта. Нарушения сна в особенности включают в себя все виды бессониц, дистоний, связанных со сном; синдром беспокойных ног; апноэ во сне; синдром суточного ритма; расстройства сна из-за режима работы, синдрома задержки или повышенной фазой сна, или бессонницы, связанные с психическими расстройствами. Кроме того, нарушения сна дополнительно включают расстройства сна, связанные со старением; периодическим лечением от хронической бессонницы; ситуационной переходной бессонницей (новая среда, шум) или кратковременной бессонницей из-за стресса; горя; боли или болезни.

Следует понимать, что в случае определенных условий среды, таких как стресс или страх (где стресс может быть социального происхождения (то есть социальный стресс) или физического происхождения (то есть физический стресс), в том числе стресс, вызванный страхом) облегчают или осаждают любое из расстройств или заболеваний, как указано ранее, соединение согласно настоящему изобретению может быть особенно полезным для лечения такого обусловленных средой расстройства или болезни.

Получение соединений формулы (I).

Соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) и особенно соединение в соответствии с (1) вариантом воплощения настоящего изобретения могут быть получены с помощью методов, указанных ниже, с помощью методов, приведенных в экспериментальной части ниже или аналогичными способами. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области путем стандартных процедур оптимизации. В некоторых случаях конечный продукт может быть дополнительно модифицирован, например, путем манипулирования заместителей с получением нового конечного продукта. Эти манипуляции могут включать в себя, но не ограничиваются ими, реакции восстановления, окисления, ацилирования, алкилирования, и гидролиза, которые обычно известны специалистам в данной области. В некоторых случаях порядок проведения следующих схем реакций и /или этапы реакции, могут изменяться для облегчения реакции или во избежание нежелательных продуктов реакции.

Соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) могут быть получены в соответствии с общей последовательностью реакций, представленных ниже, где Аг¹, К¹, К², К³, К^4а, К^4Ь и (К⁵)_п имеют значение, как указано для формулы (I).

Синтез соединения формул (I), где К¹ представляет собой водород, исходит с пролин-производных (а), которые являются коммерчески доступными или полученными, как описано ниже.

- 14 028046

Существует два основных синтетических метода одинаково важных по отношению к соединениям формул (I).

Метод синтеза 1 начинается с Вос-защиты соответствующего пролин-производного а при стандартах условиях, например, путем растворения пролина а в растворителе, таком как ЭСМ или ТГФ, и добавления основания к раствору, например ΏΙΡΕΆ, ТЕА или водного Ка₂СО₃, с последующим добавлением Вос₂О. Реакцию проводили при комнатной температуре и обычно завершали в течение нескольких часов и приводит к Вос-защищенного производного пролина Ь, который затем подвергают сочетанию с соответствующим производным енилен-диамина- или пиридин-диамина в растворителе, таком как ТГФ, ЭСМ или ДМФА, в присутствии конденсирующего агента, такого как НБТИ или ТБТИ или тому подобное, и основанием, например ΏΙΡΕΑ или ТЕА, с получением соединения с. Чтобы получить бензимидазольное производное ά, исходное вещество с растворяли в АсОН и нагревали до 100°С в течение 1 ч. С соединения ά снимали Вос-защиту при кислых условиях, такие как 4М НС1 в диоксане (предпочтительно) или ТФУ в ОСМ, с получением исходного вещества е, которое преобразуется в конечное соединение £ с помощью реакции сочетания амида с Аг¹-СООН, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или ОСМ, в присутствии конденсирующего агента, такого как ТВТИ, НВТИ, НАТИ, ЕОС или тому подобного, и основания, такого как О1РЕА, ТЕА или Ν-метилморфолин.

Метод синтеза 2 начинается с этерификации (как правило, образование сложного метилового эфира) производного пролина а путем растворения исходного вещества в ТГФ и добавления 5 экв. соответствующего спирта (как правило, МеОН) с последующим добавлением БОС и ОМАР. Реакцию проводят при КТ, и она обычно завершается через нескольких часов. Производное сложного метилового эфира д ацилируется с Аг¹-СООН при условиях, описанных выше, что приводит в результате к промежуточному соединению Ь. Гидролиз сложного эфира при стандартах условиях путем растворения производного сложного эфира Ь в ТГФ/МеОН = 1/1 с последующим добавлением 2 экв. вод. раствора 1М №ОН. Реакция протекает при КТ и обычно завершается через несколько часов, что приводит в результате к производному карбоновой кислоты ί. Конечные соединения £ получают с помощью исходного вещества ΐ с применением таких же условий, как описано в амидном сочетании = и циклизации в методе синтеза 1.

Следующая схема показывает методологию для получения Ν-метилированных бензимидазолопроизводных формулы (I), где К¹ представляет собой метил

- 15 028046

Конечные соединения д1 и д2 получают путем простого алкилирования соединений £ (соединения формулы (I), где К¹ означает Н) с помощью алкил галогенида (например, Ме1) в присутствии основы карбоната (например, С8₂СО₃) в полярном апротонном растворителе (например, ДМФА) при КТ. В случае, когда фенильное кольцо бензимидазольной системы является несимметрично замещенным по отношению к К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶, и К¹⁷, реакция алкилирования (метилирования) приводит в результате к двум изомерным веществам д1 и §2, как изображено выше.

Следующие производные пролина являются коммерчески доступными и были приобретены и использованы в качестве исходных веществ в соответствии с методами, описанными в данном документе

Следующие производные пролина могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в следующей схеме:

Диастереомерные производные 4-гидроксипролина к и η являются коммерчески доступными исходными позициями. Оба соединения могут быть полностью депротонированы с помощью УаН в ДМФА с последующим добавлением избытка Ме1 с получением производных сложного эфира 4-метоксипролина 1 и о, которые могут быть превращены в производные карбоновой кислоты т и р с помощью стандартной методики гидролиза сложного эфира (например, 1М УаОН, МеОН, ТГФ, кт).

Всякий раз, когда соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) получают в виде смесей стереоизомеров, например, в особенности энантиомеров, стереоизомеры могут быть разделены с использованием методик, известных специалистам в данной области: например, путем образования и разделения диастереомерных солей или посредством ВЭЖХ над хиральной стационарной фазой, например, Паюе1 СЫга1Рак АЭ-Н (5 мкм) колонки, Паюе1 СЫга1Се1 ОЭ-Н (5 мкм) колонки, Паюе1 СЫга1Се1 ОО (10 мкм) колонки, Оа1ее1 СЫга1Рак ΣΛ (5 мкм) колонки, Паюе1 СЫга1Рак ΣΒ (5 мкм) колонки, Паюе1 СЫга1Рак ГС (5 мкм) колонки, или (КК)-\\’Не1к-01 (5 мкм) колонки. Типичные условия хиральной ВЭЖХ представляют

- 16 028046 собой изократическую смесь элюента А (этанол в присутствии или в отсутствие основания, такого как ТЕА и/или диэтиламин, или кислоты, такой как ТФУ) и элюента В (гептан).

Дальнейшие примеры получают, чтобы проиллюстрировать изобретение. Эти примеры представляют собой только иллюстративные и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Экспериментальная часть

I. Химия.

Все температуры указаны в °С. Коммерчески доступные исходные вещества были использованы как получены без дополнительной очистки. Если не указано иное, все реакции проводились в высушенной в печи стеклянной посуде в атмосфере азота. Соединения очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле или посредством препаративной ВЭЖХ. Соединения, описанные в настоящем изобретении, характеризуются данными ЖХ-МС (время удерживания Ц приведено в мин; молекулярная масса, полученная из масс-спектра, приведена в г/моль), используя условия, перечисленные ниже. В тех случаях, когда соединения согласно настоящему изобретению появляются как смесь конфирмационных изомеров, в частности, видимых в спектрах ЖХ-МС, время удерживания наиболее распространенного конформера дается. Рацематы могут быть разделены на их энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: СЫга1рак 1С 250x4.6 мм, 5 мкм, 45% этанол в гептане).

ЖХ-МС с кислыми условиями.

Способ А: АдПеШ 1100 серии с обнаружением масс-спектрометрией (МС: Рштдаи 8ш§1е сщайшрок). Колонка: 2огЬах δΒ-ац (3.5 мкм, 4.6 х 50 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Обнаружение: УФ/Вид + МС.

Способ Б: АдПеп1 1100 серии с обнаружением масс-спектрометрией (МС: Иитдаи ЧпДе сщайгирок). Колонка: Аа1ег§ ХВпйде С18 (2.5 мкм, 4.6 х 30 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Обнаружение: УФ/Вид + МС.

ЖХ-МС с основными условиями.

Способ В: А§Леп1 1100 серии с обнаружением масс-спектрометрией (МС: Иитдаи ЧпДе циайгирок). Колонка: 2огЬах Ех!епй С18 (5 мкм, 4.6 х 50 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; 13 ммоль/л ΝΗ₃ в воде [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Обнаружение: УФ/Вид + МС.

Способ Г: АдйеШ 1100 серии с обнаружением масс-спектрометрией (МС: Иптдаи 8ш§1е сщайгирок). Колонка: Аа1ег§ ХВпйде С18 (5 мкм, 4.6 х 50 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; 13 ммоль/л ΝΗ₃ в воде [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Обнаружение: УФ/Вид + МС.

Препаративная ВЭЖХ с кислыми условиями.

Способ Д: Колонка: Аа1ег§ ХВпйде (10 мкм, 75 х 30 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; вода + 0.5% НСООН [элюент В]; Градиент: 90% В 5% В в течение 6.4 мин (поток: 75 мл/мин). Обнаружение: УФ/Вид + МС.

Препаративная ВЭЖХ с основными условиями.

Способ Е: Колонка: Аа1ег§ ХВпйде (10 мкм, 75 х 30 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; вода + 0.5% ΝΗ₄ΟΗ (25% вод.) [элюент В]; Градиент: 90% В 5% В в течение 6.5 мин (поток: 75 мл/мин). Обнаружение: УФ/Вид + МС.

- 17 028046

Сокращения (используемые в данном описании выше и ниже).

Ас ацетил (такой как в ОАс = ацетат, АсОН = уксусная кислота)

АсОН уксусная кислота безвод. безводный вод. водный айп атмосфера ΐΒΜΕ трет-бутилметиловый эфир

Вос /7?/?о/77-бутокси карбон ил

Вос₂О ди-777/ллл-бутил дикарбонат

ΒδΑ бычий сывороточный альбумин

Ви бутил, такой как в 1Ви = трет-бутил = третичный бутил

СС колоночная хроматография на силикагеле

СНО яичник китайского хомячка конц. концентрированный

ОСЕ 1,2-дихлорэтан

ОСМ дихлорметан

ОЕА диэтиламин

ΟΙΡΕΑ диизопропилэтиламин

ДМФА А,А-диметилформамид

ДМСО Диметил сульфоксид

ЕОС

ΕΕδϋ испарительное нефелометрическое обнаружение экв эквивалент(ы)

Е8 электро-распыление

Εΐ этил

Εΐ₂Ο диэтиловый эфир

ЕЮАс этил ацетат

ЕЮН этанол

Пр. пример

РС флэш-хроматография на силикагеле

РС8 фетальная телячья сыворотка

ΡΕΙΡΚ планшетный считыватель флуоресцентных изображений ч час(ы)

НАти

ΗΒδδ сбалансированный солевой раствор Хенкса нвти

НЕРЕ8 4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-этансульфоновая кислота 'Н-ЯМР ядерный магнитный резонанс протона

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХ-МС жидкостная хроматография - масс-спектроскопия

Εΐί. источник (литературный)

М точная масса (как используется для ЖХ-МС)

Ме метил

ΜεΟΝ ацетонитрил

МеОН метанол

Ме1 метил йодид

МГц мегагерц мкл микролитр мин минута(ы)

МС масс-спектрометрия

N нормальность

Р4(ОАс)₂ палладий диацетат

Ρά(ΡΡΗ₃)₄ тетракис(трифеиилфосфии)паладий(0)

РЕ-НСОз гидрокарбонат на полимерной подложке

РН фенил

РРН₃ трифенилфосфин преп. препаративная

- 18 028046

кт	комнатная температура
нас.	насыщенный
твти	О-(бензотриазол-1 -илфХАА'А'-тетраметилуроний
тетрафторборат
ТЕА	триэтиламин
ТФУ	трифторуксусная кислота
Т£	трифторметансульфонил
ТГФ	тетрагидрофуран
ΐκ	время удерживания
УФ	ультрафиолет
1-Химия.

Все температуры указаны в градусах Цельсия. Коммерчески доступные исходные вещества были использованы как получены, без дополнительной очистки. Соединения очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле (РС) или с помощью препаративной ВЭЖХ. Соединения, описанные в настоящем изобретении, характеризуются с помощью ЖХ-МС (время удерживания 1_К приведено в мин; молекулярная масса, полученная из масс-спектра, приведена в г/моль, с использованием условий, перечисленных ниже). Если масса не обнаруживается, соединения также характеризуют с помощью *Н-ЯМР (400 МГц: Вгикег; химические сдвиги приведены в м.д. относительно используемого растворителя; кратности: δ = синглет, ά = дублет, ΐ = триплет; р = пентуплет, Иех = гексет, Иер! = гептет, т = мультиплет, Ьг = широкий, константы сочетания приведены в Гц).

ЖХ-МС с кислыми условиями (условия А).

Инструмент: А§Пеп1 1100 зепез с обнаружением масс-спектрометрией (МС: Ешшдап зш§1е циабгиро1е). Колонка: Аа1егз ХВпбде С18 (2.5 мкм, 4.6 х 30 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Обнаружение: УФ/Вид + МС.

ЖХ-МС с основными условиями (условия Б).

Инструмент: А§Пеп1 1100 зепез с обнаружением масс-спектрометрией (МС: Ешшдап зш§1е циабгиро1е). Колонка: Аа1егз ХВпбде С18 (5 мкм, 4.6 х 50 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; 13 ммоль/л ΝΗ₃ в воде [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Обнаружение: УФ/Вид + МС.

Препаративная ВЭЖХ для очищения соединений (условия В).

Колонка: Аа1егз ХВпбде (10 мкм, 75 х 30 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; вода + 0.5% ΝΗ₄ΟΗ (25% вод.) [элюент В]; Градиент: 90% В 5% В в течение 6.5 мин (поток: 75 мл/мин). Обнаружение: УФ + ΕΡ3Ό.

Препаративная ВЭЖХ для очищения соединений (условия Г).

Колонка: Аа1егз АИапИз Т3 ОВЭ (10 мкм, 75 х 30 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; вода + 0.5% НСООН [элюент В]; Градиент: 90% В 5% В в течение 6.4 мин (поток: 75 мл/мин). Обнаружение: УФ + ΕΡ3Ό.

ЖХ-МС с основными условиями (условия Д).

Инструмент: А§Пеп1 1100 зепез с обнаружением масс-спектрометрией (МС: Ешшдап зш§1е циабгиро1е). Колонка: А§Пеп1 2огЬах Ех1епб-С18 (5 мкм, 4.6 х 50 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; 13 ммоль/1 ΝΗ₃ в воде [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Обнаружение: УФ + МС.

ЖХ-МС с кислыми условиями (условия Е).

Инструмент: А§Пеп1 1100 зепез с обнаружением масс-спектрометрией (МС: Ешшдап зш§1е циабгиро1е). Колонка: А§Пеп1 2огЬах ЗВ-Ац, (3.5 мкм, 4.6 х 50 мм). Условия: ΜеСN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Обнаружение: УФ + МС.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений согласно изобретению, но вовсе не ограничивают его объем.

Получение исходных веществ и промежуточных соединений.

А. Получение строительных блоков формулы Аг¹ -СО-ΟΗ.

Получение этих кислот подробно описано, например, в следующих документах: АО 2008/020405; АО 008/038251; АО 2008/081399; АО 2008/139416. Все другие карбоновые кислоты, используемые в экспериментальной части, которые не описаны в следующем разделе, являются либо коммерчески доступными, или полностью описаны в литературе, перечисленной выше, и в вводной части.

Кроме коммерчески доступных блоков дополнительные конкретные строительные блоки формулы А^¹-СΟ-ΟΗ получают следующим образом:

- 19 028046

А.1. 2-Фтор-3-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота 39.

2-Фтор-3-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту 39 синтезируют по аналогии с методиками, которые описаны в АО 2008/069997.

В сухую трубку Шленка при КТ в атмосфере азота успешно загружали 2-фтор-6-йод-3-метилбензойную кислоту (1.786 ммоль, 1 экв.), Си1 (0.089 ммоль, 0.05 экв.), 1Н-1,2,3-триазол (3.571 ммоль, 2 экв.), С8₂СО₃ (3.571 ммоль, 2 экв.) и ДМФА (2.5 мл). Полученную голубую суспензию перемешивали при 80°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь разводили в 1М вод. НС1 и выделяли дважды с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над \’а₂5О₄, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Очистку осуществляли с помощью препаративной ВЭЖХ (условия Ό) с получением целевого соединения (246 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (условия А): ΐ_κ = 0.55 мин, [М + 1]+ = 222.19.

А.2. 5-Метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота 40.

Целевое соединение получали по аналогии с соединением 39, исходя из 2-йод-5-метоксибензойной кислоты (1.798 ммоль, 1 экв.). 40 (313 мг) получали в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (условия А): Ц = 0.49 мин, [М + 1]+ = 220.07.

Получение примеров.

Синтез ссылочного примера 5.1.

Стадия 1: гидрохлорид (8)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (23; 82.5 г, 498 ммоль) растворяли в 1/1-смеси МеСХводы (1000 мл) и ТЕА (210 мл; 1490 ммоль), добавляли с последующим добавлением Вос₂О (120 г, 548 ммоль), растворяли в МеСХ (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Органические растворители упаривали при сниженном давлении и 2М водный гидроксид натрия (300 мл) добавляли к остатку. Водную фазу выделяли с помощью ЕьО (400 мл) и охлаждали до 10°С с последующим медленным добавлением 25% водной соляной кислоты до установления значения рН 5-6 с последующим аккуратным добавлением водной 1М соляной кислоты до установления значения рН 2. Вещество осаждали и отфильтровывали, промывали с помощью воды (300 мл) и сушили в условиях высокого вакуума с получением 90.7 г (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (24) в виде слегка серого твердого вещества. ЖХ-МС: 1_К = 0.63 мин; [М+Н]+ = 230.24.

Стадия 2: (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (24; 137.6 мг, 0.6 ммоль) растворяли в 1/1 смеси ДМФА/ЭСМ (1.2 мл) с последующим добавлением Э1РЕА (0.44 мл, 2.52 ммоль) и 3-метилбензол-1,2-диамина (19; 73.8 мг, 0.6 ммоль) растворяли в 1/1 смеси ДМФА/ЭСМ (1.2 мл) и наконец с помощью добавления НАТи (240 мг, 0.63 ммоль) растворяли в ДМФА (1.26 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч затем пропускали через РЬ-НСО₃ упакованный фильтр-шприц (1 г) со 1/1-смесью ДМФА/ЭСМ (6 мл). Растворитель удаляли при сниженном давлении с получением (З)-трет-бутил 2-((2-амино-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (25), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 1_К = 0.78 мин; [М+Н]+ = 334.3.

Стадия 3: (З)-трет-бутил 2-((2-амино-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (25; 200 мг, 0.6 ммоль) растворяли в 100% АсОН (3 мл, 52.5 ммоль) и нагревали до 60°С в течение 3 ч. Толуол (3 мл) добавляли к реакционной смеси и растворители удаляли при сниженном давлении с получением (З)-трет-бутил 2-метил-2-(7-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (26),

- 20 028046 который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: ΐ_κ = 0.76 мин; [М+Н]' = 316.24.

Стадия 4: (8)-трет-бутил 2-метил-2-(7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (26; 189.7 мг, 0.6 ммоль) растворяли в МеОН (1.5 мл) и смесь НС1 в диоксане (4М, 3 мл, 12 ммоль) аккуратно добавляли. Перемешивание продолжали в течение 2 ч. Растворители удаляли при сниженном давлении с получением (8)-7-метил-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол гидрохлорида (27), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: !_К = 0.57 мин; [М+Н] =

216.31.

Стадия 5: гидрохлорид (8)-7-метил-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазола (27; 25.2 мг, 0.1 ммоль) растворяли в ЭСМ (0.2 мл) и ΌΙΡΕΑ (0.072 мл, 0.42 ммоль) добавляли с последующим добавлением смеси 2-метил-5-фенилтиазол-4-карбоновой кислоты (28; 22 мг, 0.1 ммоль), НАТИ (40 мг, 0.105 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (80 мг, 0.62 ммоль) в 0.5 мл ДМФА. Перемешивание продолжали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ОСМ/МеОН = 1/1 (1 мл) с последующим добавлением РБНСО₃-смолы (213 мг, 0.4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали, растворитель упаривали при сниженном давлении и вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (8)-(2-метил-2-(7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)(2-метил-5фенилтиазол-4-ил)метанона (Пр. 5.1) в виде бесцветного порошка. ЖХ-МС: !_К = 1.19 мин; [М+Н]+ =

417.31.

В соответствии с методикой, описанной здесь выше, получают следующее соединение по примеру

5.36:

Пример	Название соединения, ЖХ-МС данные
5.36	[(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5метокси-2-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)метанон. ЖХ-МС: ΐκ = 0.78; [М+Н]+ = 451.3

ΙΙ-Биологические анализы.

Антагонистические действия на обоих рецепторах орексина были измерены для каждого примера соединения, используя следующую методику.

1п уйго анализ: внутриклеточные измерения кальция.

Клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие рецептор орексина-1 человека и рецептор орексина-1 человека соответственно, выращивают в культуральной среде (Нат Т-12 с Ьглютамином), содержащий 300 мкг/мл О418, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% инактивированной теплом фетальной телячьей сыворотки (ТС8). Клетки высевали при 20000 клеток/лунку в 384-луночные черные стерильные планшеты с прозрачным дном (Огетег). Высеивальные планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО₂.

Орексин-А человека в качестве агониста получают в виде 1 мм исходного раствора в МеОН: вода (1:1), разведенный в НВ88, что содержит 0,1% бычьего сывороточного альбумина (В8А), №НСО₃ : 0.375 г/л и 20 мм НЕРЕ8 для использования в анализе при конечной концентрации 3 нм.

Антагонисты готовят в виде 10 мм исходного раствора в ДМСО, затем разводили в 384-луночных планшетах с использованием ДМСО с последующим переведением разведений в НВ88, содержащий 0,1% бычьего сывороточного альбумина (В8А), №НСО₃: 0.375 г/л и 20 мм НЕРЕ8. В день анализа 50 мкл окрашивающего буфера (НВ88, содержащий 1% ТС8, 20 мм НЕРЕ8, №НСО₃: 0.375 г/л, 5 мм пробенецида (81дта) и 3 мкм флуоресцентного индикатора кальция флуо-4 АМ (1 мм исходного раствора в ДМСО, содержащий 10% плюроника) добавляли в каждую лунку. 384-Луночные клеточные планшеты инкубировали в течение 50 мин при 37°С в 5% СО₂ с последующим уравновешиванием при КТ в течение 30 мин перед измерением.

В планшетном считывателе флуоресцентных изображений (ТЫРК Тегга, Мо1еси1аг Оеуюе5), антагонисты добавляли к планшету в объеме 1 мкл/лунку, инкубировали в течение 120 мин и наконец 10 мкл/лунку агониста добавляли. Флуоресценцию измеряли для каждой лунки с интервалом в 1 с, и высота каждого пика флуоресценции по сравнению с высотой пика флуоресценции, вызванной с помощью приблизительно ЕС₇₀ (например, 5 нМ) орексина-А с носителем в месте антагониста. Значение 1С₅₀ (концентрация соединения, необходимая для ингибирования 50% агонистической реакции) определяется и может быть нормализовано с помощью полученного значения 1С₅₀ контрольного соединения на планшете. Оптимизированные условия достигаются путем регулирования скорости пипетки и условия клеточного расщепления. Рассчитанные значения 1С₅₀ могут колебаться в зависимости от суточного клеточного проведения анализа. Флуктуации этого типа известны специалистам в данной области. Средние значения 1С₅₀ из нескольких измерений приведены в виде геометрических средних значений.

Антагонистические действия примера соединения в отношении рецептора Ох₁ и Ох₂ приведены в таблице.

Номер примера	1С50 0x1 [нМ]	1С50 0x2 [нМ]
Пр. 5.36	2	3

Соединение в соответствии с настоящим изобретением может также быть дополнительно охаракте- 21 028046 ризовано в отношении его общих фармакокинетических и фармакологических свойств с использованием обычных анализов, хорошо известных в данной области, и, например, в связи с их биодоступностью у разных видов (например, крысы или собаки); или в связи с их способностью пересекать гематоэнцефалический барьер, например, с использованием анализа субстрата человеческого Р-гликопротеина 1 (МОК 1), или анализа в естественных условиях для определения концентрации препарата в головном мозге, то есть у крыс после перорального приема; или в связи с их функциональным поведением при различных заболеваниях, связанных с животными моделями {например, седативный эффект соединения с использованием сигнальных измерений электроэнцефалографии (ЭЭГ) и электромиографии (ЭМГ) [Р. 1спск с1 а1., №Цигс Мебюше 2007, 73, 150-155]; Иге сГГсс! οί Иге сотроипб ίη Иге Геаг-ро1епПа1еб к1аг(1е рагаЛдт |Рспб1 М. е1 а1., №игокс1епсе ВюЬекау Кеу. 1999, 23, 743-760; А02009/0047723]; эффект соединения на стрессиндуцированную гипертермию Щшкегк С.Н. е1 а1., Еигореап 1 Ркагтасок 2008, 585, 407-425]; эффект соединения на морфин-индуцированную двигательную чувствительность Щапбегкскигеп ЬМ е1 а1., ш 8е1Г Ό.\ν.. 81а1еу ЕК. (ебк.) Векауюга1 Ыеигокаепсе οί Эгид Аббюбоп, СиггеШ Торюк ш Векауюга1 №игокс1епсек 3 (2009), 179-195]}; или их свойств в отношении безопасности лекарственных средств и/или токсикологических свойств с помощью обычных анализов, хорошо известных в данной области, например, связанных с ингибированием фермента цитохрома Р450 и зависимого от времени ингибирования, активации прегнан X рецептора (РХК), связывания глютатион, или фототоксического поведения.

Измерение мозговой и системной концентрации после перорального приема.

Для того чтобы оценить проникновение в мозг, концентрацию соединения измеряют в плазме ([Р]), и мозге ([В]), берут образцы 3 ч (или в различные моменты времени) после перорального введения (то есть 100 мг/кг) самцам крыс линии Вистар. Соединения получали например в 100% ПЭГ 400. Образцы собирали у одного и того же животного в тот же момент времени (±5 мин).

Кровь забирали из полой каудальной вены в контейнеры с ЕИТА в качестве антикоагулянта и центрифугировали с получением плазмы. Мозг отбирали на образцы после сердечной перфузии 10 мл 0,9% ЫаС1 и гомогенизировали в одном объеме холодного фосфатного буфера (рН 7,4). Все образцы выделяли с помощью МеОН и анализировали с помощью ЖХ-МС/МС. Концентрации определяли с помощью калибровочных кривых.

Результаты, полученные для соединения примера 5.36: (3 ч после перорального приема (100 мг/кг), п = 3): [Р] = 1280 нг/мл; [В] = 1808 нг/г.

Седативный эффект: ЭЭГ, ЭМГ и поведенческие показатели активности, записанной с помощью радиотелеметрии в естественных условиях у крыс линии Вистар.

Сигналы электроэнцефалографии (ЭЭГ) и электромиографии (ЭМГ) были измерены с помощью телеметрии с использованием ТЫ1М2-Р20-ЕЕТ миниатюрных радиотелеметрических имплантатов (Ла1а 8с1епсе !п1.) с двумя парами дифференциалов.

Хирургическую имплантацию проводили под общим наркозом с использованием кетамина/ксилазина, для черепного размещения одной дифференциальной пары электродов ЭЭГ и помещения одной пары ЭМГ в обе стороны мышц шеи. После операции крысы выздоравливали в терморегулируемой камере и получали обезболивающее лечение с помощью подкожного введения бупренорфина два раза в день в течение 2 дней. Затем они были размещены по отдельности и оставлены для восстановления в течение как минимум 2 недель. После этого крысы в их домашней клетке были размещены в вентилируемом звукозаглушающей коробке, в цикл 12 ч света/12 ч темноты, для акклиматизации перед началом непрерывной записи ЭЭГ/ЭМГ. Телеметрическую технологию, которую использовали в этом исследовании обеспечивает точный и безстрессовый сбор биосигналов у крыс, помещенных в их привычной среде в вольере без никаких указанных ограничений. Проанализированные переменные включают в себя четыре различные стадии бдительности и сна, спонтанной активности в домашней клетке и температуре тела. Этапы сна и бодрствования были оценены с помощью программного обеспечения подсчета грызунов (8отпо1одюа 8с1епсе) через непосредственную обработку электрических биосигналов на 10 с смежных эпох. Подсчет основывается на оценке частоты для ЭЭГ и дискриминации амплитуды ЭМГ и двигательной активности.

С помощью этих измерений программное обеспечение определяет вероятность того, что все компоненты в каждой эпохе лучшим образом представляют собой активное бодрствование (АА), спокойное бодрствование (ОА), фазу медленного сна (МКЕМ) или фазу быстрого сна (КЕМ). Процент от общего времени, проведенного в АА, ОА, фазах сна МКЕМ и КЕМ, рассчитывали исходя из 12 ч света или темноты. Латентный период времени до появления первых значимых эпизодов фаз МКЕМ- и КЕМ сна и частоту и продолжительность этих эпизодов также рассчитывали. АА, ОА, фазы сна МКЕМ- и КЕМ, активность в домашней клетке и температуру тела измеряли в начале исследования для по меньшей мере одного общего циркадного цикла (12 ч ночь, 12 ч день) перед тем, как испытуемое соединение вводили. Если исходные измерения показали, что животные были стабильными, испытуемое соединение или наполнитель давали в вечернее время пероральным путем в конце базового 12 ч дневного периода, непосредственно перед ночным повышением орексина и активности у крыс. Все переменные были затем записаны в течение 12 ч после введения антагониста рецептора орексина.

Соединение примера 5.36 тестировали в этом анализе (пероральная доза: 30 мг/кг п/о; эффект ана- 22 028046 лизировали по прошествии 6 ч). Результаты представляют собой: -24% при активном бодрствовании, -31% при активности в домашней клетке, +27% при фазе сна ΝΡΕΜ, +53% при фазе сна КЕМ; при сравнении с контрольными носителями.

Claims (5)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение [(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил]-(5метокси-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
3. 3. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, которое является антагонистом рецептора орексина.
4. 4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения заболеваний или расстройств, выбранных из расстройств сна, тревожных расстройств, зависимостей, когнитивных дисфункций, расстройств настроения и нарушения аппетита.
5. 5. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболеваний или расстройств, выбранных из расстройств сна, тревожных расстройств, зависимостей, когнитивных дисфункций, расстройств настроения и нарушения аппетита.