EA026713B1

EA026713B1 - Твердая пероральная лекарственная форма для лечения дефицита железа или анемии и ее применение

Info

Publication number: EA026713B1
Application number: EA201390003A
Authority: EA
Inventors: Гари М. Райли; Паршурам Рат; Майкл Новински
Original assignee: Эмисфире Текнолоджис, Инк.
Priority date: 2010-06-09
Filing date: 2011-06-09
Publication date: 2017-05-31
Also published as: CN103025327A; JP2013528224A; AU2011264808A1; CA2802184C; US9402864B2; EP2579868A4; CA2802184A1; AU2011264808B2; WO2011156563A3; US20130230604A1; EP2579868A2; EA201390003A1; KR101811376B1; WO2011156563A2; KR20130112859A; JP5865903B2; EP2579868B1

Abstract

Предложена твердая пероральная лекарственная форма для лечения дефицита железа или анемии у субъекта, содержащая: (i) соединение, выбранное из N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, и (ii) соединение железа для лечения дефицита железа или анемии. Также предложено применение твердой пероральной лекарственной формы согласно изобретению для лечения дефицита железа у субъекта.

Description

Данное описание касается, в целом, фармацевтических композиций, эффективных для нормализации уровней железа, лечения дефицита железа и связанных с этим расстройств, таких как анемия.

Предпосылки создания изобретения

Желез о дефицитная анемия - это общее патологическое проявление у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и связана она со значительным увеличением заболеваемости и смертности от сердечных заболеваний (см., например, Наглей е! а1., Ат. I. Кабпеу Όίδ., 25, 83-87, 1995; Хие е! а1., Ат. I. Кабпеу Όίδ., 40, 1153-1161, 2002; АЬгаткои е! а1., Кабпеу Ιη!., 64, 610-615, 2003). Основными причинами анемии у больных ХБП является дефицит железа и недостаточный эритропоэз (см., например, ЕксйЬасЬ, Кабпеу Ιη!., 35, 134-148, 1989; ИкйЬапе е! а1., Ат. I. Кабпеу Όίδ., 29, 319-333, 1997). Дефицит железа может возникнуть при истощении запасов железа в организме у больных ХБП, которые проходят гемодиализ из-за чрезмерной потери крови. Дефицит железа может также возникать из-за низкого всасывания железа через слизистую оболочку в связи с воспалением и сниженного переноса железа через слизистую оболочку у больных ХБП, проходящих гемодиализ (см., например, Коо18йа е! а1., №рЬго1. ЭкТ Тгап8р1ап!., 13, 82-88, 1998). Потребности в железе также повышаются при производстве красных кровяных телец в ответ на лечение стимуляторами эритропоэза (СЭ) у больных ХБП. Таким образом, дефицит железа является неизбежным последствием у пациентов, проходящих гемодиализ и лечение СЭ. Коррекция дефицита железа является необходимым шагом для лечения анемии у больных ХБП (см., например, 8йуегЬег§ е! а1., Кабпеу 1п!. 8ирр1, 69, 879-885, 1999; 8ршо\\аН е! а1., 1. Ат. 8ос. №рЬго1, 19, 1599-1605, 2008).

Процесс всасывания железа, принятого перорально, происходит в два этапа: (1) всасывание железа в кишках эпителиальными клетками и (2) перенос железа из клеток в большой круг кровообращения. На первом этапе пероральное железо всасывается и принимается энтероцитами в проксимальной части двенадцатиперстной кишки через эпителиальный транспортер двухвалентных ионов металла ΌΜΤ1 (или ИСТ1) (см., например, ОипзЫп е! а1., Иа!иге, 388(6641), 482-488, 1997). Пероральное железо в кишках сначала преобразуется из Ре³⁺ в Ре²⁺ ферментом ферриредуктазы, а затем связывается с ΌΜΤ1 для транспортировки в эпителиальные клетки. (2) На втором этапе внутриклеточное железо принимается либо убиквитарным железосодержащим белком ферритином и хранится в цитоплазме, или транспортируется в систему кровообращения при помощи транспортера поверхности базально-латеральных клеток ферропортина (см., например, АЬЬоиб е! а1., 1. Бю1. Сйет., 275(26), 19906-19912, 2000; Иопоуап е! а1., Иа!иге. 403(6771), 776-781, 2000). Высвобождение железа в систему кровообращения жестко регулируется пептидом гепцидином, секретируемым печенью. Гепцидин связывается с ферропортином, тем самым инициируя эндоцитоз и лизосомальную деградацию ферропортина (см., например, Иете!Ь е! а1., 8с1епсе, 306(5704), 2090-3, 2004). Так, высокая экспрессия гепцидина снижает распределение ферропортина в базально-латеральной мембране, тем самым снижая высвобождение железа из дуоденальных клеток слизистой оболочки в систему кровообращения.

Биодоступность перорального железа ограничивается эффективностью всасывания энтероцитов и регулируемым гепцидином высвобождением железа из клеток слизистой оболочки. Хотя было установлено, что биодоступность перорального железа составляет примерно 22% у здоровых субъектов (см., например, Напзеп е! а1., Рйу8. Меб. Вю1., 37(6), 1349-1357, 1992), эта величина будет существенно ниже в случае ингибирования всасывания и высвобождения железа из энтероцитов. Считается, что воспалительный цитокин ИЛ-6, активируемый воспалением продукт макрофагов, повышает синтез гепцидина, тем самым ограничивая высвобождение внутриклеточного железа (см., например, №те!й е! а1., 1. С1ш 1пуе8!., 113(9):1271-1276, 2004). Наблюдалась взаимосвязь между воспалительным цитокином ИЛ-6 и слабым всасыванием перорального железа (сниженным более чем на 60%, исходя из величины площади под кривой железа в сыворотке) у пациентов, страдающих болезнью Крона (см., например, 8еттш е! а1., 1пйатт. Во\\е1 Όίδ., 12(12), 1101-1106, 2006). У больных ХБП преобладает воспаление (см., например, ОЬегд е! а1., Кабпеу 1п!., 65(3), 1009-1016, 2004), и на биодоступность традиционных составов перорального железа сильное воздействие оказывает, прежде всего, активация описанного выше пути воспалениягепцидина. Однако внутривенная (IV) железная терапия является эффективной у пациентов на диализе, потому что она позволяет обойти регуляторный путь воспаления-гепцидина путем доставки железа в систему кровообращения.

Недостатком текущих методов пероральной терапии железом обычно является низкая биодоступность железа, что делает их неэффективными в лечении анемии у больных ХБП (см., например, Vаη \Ууск е! а1., Кабпеу 1п!., 68, 2846-2856, 2005; СЬагу!ап е! а1., ИерЬгоп. С1ш. Ргас!., 100, с55-с62, 2005). Так, Инициатива качества лечения заболевания почек Национального почечного фонда (ΝΚΡ-ΚΌΟΟΙ) рекомендовала использовать в/в железную терапию в качестве основного средства корректировки анемии у пациентов на диализе (см., например, ΝΚΡ-ΚΌΟΟΙ Сйтса1 Ргасйсе ΟιιίΈΗικδ и С1шюа1 Ргасйсе Кесоттепбайот Гог Апеппа ш СЬготс Кабпеу ^^δеаδе, 2007 ирба!е, \\лу\у.дшбе1ше.доу (Иайопа1 Ошбейпе С1еагшдйоше)). Тем не менее, анемия не ограничивается пациентами с ХБП. Воспаление выстилки желудка,

- 1 026713 такое как при гастрите, или глютеновой болезни, а также любые другие аномалии в транспортерах ионов металла, отвечающих за транспортировку железа, делает всасывание перорального железа недостаточным, приводя к анемии. Таким образом, существует потребность в разработке эффективного и хорошо переносимого перорального лечения для пациентов с дефицитом железа (например, страдающих анемией пациентов с ХБП).

Сущность изобретения

Авторы изобретения разработали новые составы для перорального введения железа, которые могут использоваться для эффективного лечения дефицита железа и нарушений, вызванных дефицитом железа, таких как анемия, например, у больных ХБП. Эти составы могут обеспечить улучшенный фармакокинетический профиль (например, повышенные масштабы и скорость всасывания) по сравнению с традиционными пероральными составами. Применение этой технологии может быть полезным в снижении желудочно-кишечного дискомфорта и улучшении безопасности из-за меньшей требуемой дозы за счет повышения биодоступности железа. Кроме того, эти составы могут использоваться в качестве альтернативы текущей практике в/в терапии железом и, следовательно, позволяют существенно сэкономить на медицинских расходах.

В одном аспекте настоящее изобретение касается твердой пероральной лекарственной формы для нормализации уровней железа у субъекта с дефицитом железа, содержащей: (ί) соединение, выбранное из, Ы-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты (ΝΑΟ) или ее фармацевтически приемлемых солей (такой как мононатрия Ы-[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловой кислоты (8ΝΑΟ)) и (ίί) соединение железа.

Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение касается твердой пероральной лекарственной формы для лечения дефицита железа у субъекта, содержащей: (ί) соединение, выбранное из Ν-[8-(2гидроксибензоил) амино]каприловой кислоты (ΝΑΟ) или ее фармацевтически приемлемой соли (такой как мононатрия Ю[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловой кислоты (8ΝΑί'.')) и (ίί) соединение железа.

Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение касается твердой пероральной лекарственной формы для лечения анемии у субъекта, содержащей: (ί) соединение, выбранное из Ю[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловой кислоты (ΝΑΟ) или ее фармацевтически приемлемой соли (такой как мононатрия Ю[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловой кислоты (8ΝΑί'.')) и (ίί) соединение железа.

В некоторых вариантах осуществления субъект страдает хронической болезнью почек. В других вариантах осуществления субъект проходит диализ. В других дополнительных вариантах осуществления у субъекта болезнь Крона или ВЗК (воспалительное заболевание кишечника). В других дополнительных вариантах осуществления у субъекта желудочное расстройство (например, воспаление выстилки желудка, такое как при гастрите или глютеновой болезни). В одном варианте осуществления у субъекта аутоиммунный гастрит. В другом варианте осуществления у субъекта гастрит, вызванный НсПеоЬае1сг ρνίοπ.

Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение касается твердой пероральной лекарственной формы, содержащей: (а) соединение железа и (б) соединение, выбранное из Ю[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловой кислоты (ΝΑΟ) или ее фармацевтически приемлемой соли (такой как мононатрия Ν[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловой кислоты (8ΝΑΟ)), в которой образуется примерно менее 5 мас.% (например, менее 1 мас.%) железосодержащей соли Ю(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты (исходя из общего веса соединения железа и Ю(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислотыили ее фармацевтически приемлемой соли в первоначальной твердой пероральной лекарственной форме) после хранения в течение 3 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности воздуха 60%.

Фармацевтическая композиция может также включать один или несколько хелатирующих, комплексообразующих или солюбилизирующих агентов и/или антиоксидантов. Фармацевтическая композиция может быть в виде пероральной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула.

Подробное описание изобретения

Термин около или примерно означает в пределах приемлемого диапазона погрешности для определенной величины, определяемого специалистом в области, что частично зависит от того, как такая величина измеряется или определяется, например, ограничений измерительной системы. Например, около может означать в пределах 1 или более 1 стандартного отклонения, согласно принятой в области практике. В качестве альтернативы около в отношении составов может означать плюс/минус диапазон до 20%, предпочтительно до 10%, более предпочтительно до 5%.

Используемый в настоящем описании термин 8ΝΑΟ касается натрия Ю[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловой кислоты. 8ΝΑΟ также известна как натрия-Х-салицилоил-8-аминокаприлат, мононатрия 8-(Юсалицилоиламино)октаноат, Ю(салицилоил)-8-аминооктановая кислота соль мононатрия, мононатрия Ю{8-(2-феноксибензоил)амино}октаноат, соль мононатрия Е414, натрия 8-[(2-гидроксибензоил)амино]октаноат и салькапрозат. 8ΝΑΟ имеет следующую структуру:

он о

- 2 026713

В дополнительных вариантах осуществления любых описанных здесь способов ЫЛС или другие фармацевтически приемлемые соли §ЫЛС могут использоваться вместо 8ЫЛС. Может использоваться, например, динатриевая соль ЫЛС, описанная в патенте США № 7384982. Кроме того, может использоваться любая твердая форма 8ЫАС. Подходящие твердые формы 8ЫАС описаны, например, в публикации патента США № 2009/0143330, которая включена сюда путем ссылки.

В дополнительных вариантах осуществления любых описанных здесь способов могут использоваться средства доставки, отличные от 8ЫАС (и их свободные кислоты или другие их фармацевтически приемлемые соли) в комбинации с соединением железа. Такие средства доставки могут либо комбинироваться с ΝΛί'.'. либо использоваться вместо ЫАС или ее фармацевтически приемлемых солей. Примерами таких средств доставки могут включать, но не ограничиваться, Ю(10-[2-гидроксибензоил]амино)декановая кислота (свободная кислота 8NΛ^). Ю(8-[2-гидрокси-5-хлоробензоил]-амино)октановая кислота (5СNАС), 4-[(2-гидрокси-4-хлоробензоил)-амино]бутановая кислота (4-СNΛΒ), 8-(2-гидроксифенокси)октилдиэтаноламин (ΗΡΟΌ), 8-(Ю2-гидрокси-4-метоксибензоил)-аминокаприловая кислота (4-МОАС), 3толуоксибутановая кислота (3-ТВА) и их фармацевтические соли (например, их мононатриевые и динатриевые соли). Термин 8NΛ^ касается мононатриевой соли Ю(10-[2-гидроксибензоил-]амино)декановой кислоты. Другие подходящие средства доставки описаны, например, в международных публикациях № АО 96/30036, АО 98/34632 и АО 2007/121318, и в патентах США № 5650386, 5773647 и 5866536, причем все они включаются в настоящее описание путем ссылки.

Термин соединение железа относится к любому представителю группы железосодержащих соединений, которая включает, но не ограничивается ими, соединения железа, в которых железо находится в степени окисления +2 и/или +3. Например, соединением железа может быть сернокислое железо (и его гидраты), фумарат железа, декстран железа, глюконат железа (железистый глюконат), сахароза железа, оксид железа, ферумокситол и любая комбинация любого перечисленного выше. В одном варианте осуществления железо, присутствующее в соединении железа, находится в степени окисления +2. В одном варианте осуществления соединением железа является сульфат железа или его гидрат (например, гептагидрат сульфата железа).

В одном варианте осуществления необходимо минимизировать ионный обмен между соединением железа и средством доставки, приводящий к образованию соли железа средства доставки. Например, фармацевтическая композиция, включающая соединение железа и средство доставки, образует менее чем примерно 5 мас.%, менее чем примерно 4 мас.%, менее чем примерно 3 мас.%, менее чем примерно 2 мас.%, менее чем примерно 1 мас.%, менее чем примерно 0,5 мас.% или менее чем примерно 0,2 мас.% соли железа средства доставки (исходя из общего веса железного соединения и средства доставки в первоначальной фармацевтической композиции), например, после хранения в течение 1, 2 или 3 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности воздуха 60%.

В другом варианте осуществления менее чем примерно 5 масс%, менее чем примерно 4 мас.%, менее чем примерно 3 мас.%, менее чем примерно 2 мас.%, менее чем примерно 1 мас.%, менее чем примерно 0,5 мас.% или менее чем примерно 0,2 мас.% средства доставки в фармацевтической композиции представлено в форме соли железа.

В других дополнительных вариантах осуществления фармацевтические композиции могут включать одно или несколько дополнительных соединений, которые повышают растворимость соединения железа. Дополнительные подходящие соединения включают, но не ограничиваются ими, соединения, хелатирующие соединение железа (хелатирующие агенты), такие как лимонная кислота, комплексообразующие агенты (циклодекстрины) или солюбилизирующие агенты (поверхностно-активные вещества). Подходящие способы приготовления составов для повышения растворимости включают, но не ограничиваются ими, использование тонкоизмельченного материала или использование аморфной формы (сушка распылением/сушка замораживанием).

В других дополнительных вариантах осуществления фармацевтические композиции могут включать одно или несколько дополнительных соединений, которые увеличивают активность ферриредуктазы в двенадцатиперстной кишке, тем самым оказывая содействие кишечному всасыванию железа. Подходящие дополнительные соединения включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту.

В других дополнительных вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно изобретению могут включать один или несколько антиоксидантов, в том числе, но не ограничиваясь ими, аскорбиновую кислоту, пропилгаллат и любую их комбинацию.

В других дополнительных вариантах осуществления могут также использоваться фармацевтические композиции, способные улучшить биодоступность, такие как препараты с модифицированным высвобождением, использующие полимеры, двухслойные (или трехслойные) таблетки для более однообразного профиля всасывания, вещества, способствующие проникновению, экструзию-сферонизацию для повышения скорости высвобождения лекарства/носителя из лекарственной формы.

Например, в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может быть в форме двух- или трехслойной таблетки, имеющей следующую структуру:

а) первый слой 1, обладающий свойством значительного и быстрого набухания при контакте с водными биологическими жидкостями (в одном варианте осуществления первый слой получают путем сжа- 3 026713 тия смеси или гранулята, включающего гидрофильные полимеры, составляющие около 5-90 % (например, примерно от 10 примерно до 85 %) веса слоя);

б) второй слой 2, прилегающий к первому слою, в котором переносятся соединение железа (например, сульфат железа) и средство доставки (например, 8ΝΑΟ) (в одном варианте осуществления второй слой имеет в своем составе гидрофильные полимеры и другие вспомогательные вещества, для придания препарату подходящих свойств сжимаемости и обеспечения высвобождения соединения железа и средства доставки в пределах предустановленного периода времени); и

в) факультативно третий слой 3, получаемый путем сжатия и наносимый на 2-й слой; (в одном варианте осуществления третий слой содержит гидрофильные полимеры, которые превращаются в гель и/или набухают и которые факультативно могут разрушиться и обладают барьерной функцией, изменяющей высвобождение соединения железа и средства доставки из слоя 2, причем первоначально слой 3 чрезвычайно непроницаемый для прохождения активного вещества.

В некоторых вариантах осуществления при контакте с желудочными соками после быстрого и значительного набухания не менее чем одного из слоев 1 или 3, а также при возможном набухании слоя 2 фармацевтическая композиция значительно увеличивается в объеме; таким образом, фармацевтический препарат дольше остается в желудке. Таким образом, большая часть соединения железа или средства доставки, может быть абсорбирована контролируемым способом в той части желудочно-кишечного тракта, которая обладает наибольшей способностью всасывания железа.

В одном варианте осуществления слои 1 и 3 имеют идентичную композицию и идентичные функциональные свойства. В другом варианте осуществления слои 1 и 3 имеют различные композиции и различные свойства. Когда слои 1 и 3 имеют идентичные функциональные свойства и композиции, они могут отличаться количествами и толщиной, наносимой на слой 2.

В одном варианте осуществления как минимум один из слоев 1 или 3 действует в качестве барьера, первоначально обладающего очень высокой непроницаемостью к прохождению соединения железа и средства доставки, содержащегося в слое 2, и как минимум один из слоев характеризуется тем, что он очень быстро набухает, т.е. быстро увеличивается в объеме.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, состоящую из 3 слоев, включающих описанный выше первый слой 1, функция которого состоит в значительном увеличении в объеме при контакте с водными жидкостями, второй слой 2, переносящий некоторую часть соединения железа и средства доставки, которая должна быть высвобождена в течение предварительно заданного периода времени, и третий слой 3, в который переносится некоторая часть соединения железа и средства доставки, рецептура которого подобрана так, что высвобождение может происходить сразу при контакте с желудочными соками.

В других дополнительных вариантах осуществления полимерные вещества, которые используются в слоях 1 и 3 и которые также могут использоваться в слое 2, являются биосовместимыми и обладают гидрофильными свойствами. Например, они медленно растворяются и/или медленно или с разной скоростью желатинируются в водных жидкостях, а затем необязательно могут разрушаться.

Подходящие примеры гидрофильных полимеров включают, но не ограничиваясь ими, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярным весом примерно от 1000 примерно до 4000000, гидроксипропилцеллюлозу с молекулярным весом примерно от 2000 примерно до 2000000, карбоксивиниловые полимеры, хитозаны, маннаны, галактоманнаны, ксантаны, каррагенины, амилозу, альгиновую кислоту, ее соли и производные, пектины, акрилаты, метакрилаты, акриловые/метакриловые сополимеры, полиангидриды, полиаминовые кислоты, поли(метилвинилэфир/малеиновый ангидрид) полимеры, поливиниловые спирты, глюканы, склероглюканы, карбоксиметилцеллюлозу и ее производные, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, производные гидрофильной целлюлозы, а также их комбинации.

В одном варианте осуществления содержание гидрофильных полимеров изменяется примерно от 5 примерно до 90% относительно общего веса слоя (например, примерно от 10 примерно до 85%, такой как примерно от 20 примерно до 80%).

В других дополнительных вариантах осуществления для способствования быстрому и значительному увеличению объема фармацевтической препарат во время приготовления слоев 1 и 3 с описанными выше гидрофильными полимерами можно использовать гидрофильные продукты и/или вспомогательные вещества, способные поспособствовать смачиванию слоев, тем самым упрощая взаимодействие между компонентами указанного слоя и биологическими жидкостями, с которыми такой слой вступает в контакт. Например, к таким гидрофильным вспомогательным веществам могут относиться сшитый поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза с молекулярным весом примерно от 1000 примерно до 100000, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметиловый крахмал и его соли, сополимер дивинилбензола/метакрилата калия, а также их комбинации.

В одном аспекте настоящее изобретение касается способа увеличения или нормализации уровней железа у субъекта с низкими уровнями железа путем введения одной или нескольких пероральных лекарственных форм, включающих средство доставки (например, ^[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловую кислоту (ΝΑΟ) или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как мононатрия ^[8-(2-гидрок- 4 026713 сибензоил) амино]каприловая кислота (8ΝΑΟ)) и соединение железа.

В другом аспекте настоящее изобретение касается способа повышения у субъектов ответа на пероральное лечение железом путем введения каждому субъекту одной или нескольких пероральных лекарственных форм, включающих средство доставки (например, Ч|8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловую кислоту (ΝΑΟ) или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как мононатрия Ч|8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловая кислота (8ΝΑΟ)) и соединение железа. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от низкого уровня или дефицита железа.

Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение касается способа лечения дефицита железа у субъекта путем введения одной или нескольких пероральных лекарственных форм, включающих средство доставки (например, ^[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловую кислоту (ΝΑΟ) или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как мононатрия ^[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловая кислота (8ΝΑΟ)) и соединение железа.

Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение касается способа лечения анемии у субъекта путем ежедневного введения одной или нескольких пероральных лекарственных форм, включающих средство доставки (например, ^[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловую кислоту (ΝΑΟ) или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как мононатрия ^[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловая кислота (8ΝΑΟ)) и соединение железа.

В некоторых вариантах осуществления субъект страдает хронической болезнью почек. В других вариантах осуществления субъект проходит диализ. В других дополнительных вариантах осуществления у субъекта болезнь Крона. В дополнительных вариантах осуществления у субъекта рак.

В других дополнительных вариантах осуществления у субъекта желудочное расстройство (например, воспаление выстилки желудка, такое как гастрит или глютеновая болезнь). В одном варианте осуществления у субъекта аутоиммунный гастрит. В другом варианте осуществления у субъекта гастрит, вызванный НеНсоЪаСег ру1оп. В одном варианте осуществления желудочное расстройство снижает всасывание питательных веществ, что приводит к недостаточному всасыванию питательных веществ (например, железа).

В дополнительных вариантах осуществления любыми описанными здесь способами достигается число пациентов, достигнувших лечебного эффекта и/или эффективности, подобных тем, которые наблюдаются при внутривенном введении.

В дополнительных вариантах осуществления любых описанных здесь способов одна или несколько лекарственных форм вводятся ежедневно. В дополнительных вариантах осуществления любых описанных здесь способов одна или несколько лекарственных форм вводятся один раз в неделю. В дополнительных вариантах осуществления любых описанных здесь способов одна или несколько лекарственных форм вводятся один раз в две недели. В дополнительных вариантах осуществления любых описанных здесь способов одна или несколько лекарственных форм вводятся один раз в месяц.

Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут дополнительно включать один или несколько хелатирующих агентов и/или антиоксидантов, как описано выше.

Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, включающей (а) соединение железа и (б) средство доставки (например, ^[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловую кислоту (ΝΑΟ) или ее фармацевтически приемлемую соль (такую как мононатрия Ν-[8(2-гидроксибензоил) амино]каприловая кислота (8ΝΑΟ)).

Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или несколько хелатирующих агентов и/или антиоксидантов. Такая фармацевтическая композиция может использоваться в любом из вышеуказанных способов.

В дополнительных вариантах осуществления любых описанных здесь способов пациентом может быть субъект, у которого не был достигнут ответ на существующее в настоящее время пероральное лечения железом (или, например, пероральное лечение с применением железосодержащего состава, в состав которого не входит средство доставки, такое как 8ΝΑΟ).

В других дополнительных вариантах осуществления любых описанных здесь способов настоящее изобретение касается введения таблетированной лекарственной формы.

Отношение веса и количества железа и средства доставки (например, 8ΝΑΟ или другая форма ΝΑΟ) могут отвечать описанным здесь величинам. Специалист в данной области может легко определить количество железа, содержащегося в составе, исходя из количества конкретного используемого соединения железа. Например, 300 мг гептагидрата сульфата железа эквивалентно примерно 60 мг железа.

В некоторых вариантах осуществления пероральная фармацевтическая композиция включает примерно от 1 примерно до 1000 мг, примерно от 1 примерно до 500 мг, примерно от 1 примерно до 300 мг, примерно от 1 примерно до 200 мг, примерно от 5 примерно до 100 мг, примерно от 25 примерно до 500 мг, примерно от 10 примерно до 1000 мг, примерно от 25 примерно до 250 мг, примерно от 30 примерно до 800 мг, примерно от 50 примерно до 500 мг, примерно от 50 примерно до 250 мг, примерно от 50 примерно до 100 мг, примерно от 100 примерно до 1000 мг, примерно от 100 примерно до 500 мг, примерно от 250 примерно до 750 мг или примерно от 250 примерно до 500 мг железа.

В дополнительных вариантах осуществления пероральная фармацевтическая композиция включает

- 5 026713 около 10 мг, около 25 мг, около 50 мг, около 75 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг или около 500 мг железа.

В одном варианте осуществления пероральная фармацевтическая композиция включает примерно от 1 мг примерно до 500 мг железа и примерно от 1 мг примерно до 1000 мг средства доставки (например, 8ΝΑΟ).

В одном варианте осуществления пероральная фармацевтическая композиция включает примерно от 5 мг примерно до 100 мг железа и примерно от 50 мг примерно до 300 мг средства доставки (например, 8ΝΑΟ).

В другом варианте осуществления пероральная фармацевтическая композиция включает примерно от 100 мг примерно до 1000 мг железа и примерно от 250 мг примерно до 10000 мг средства доставки (например, 8ΝΑΟ).

В дополнительных вариантах осуществления лекарственная форма, такая как таблетированная лекарственная форма, может содержать примерно от 1 мг примерно до 500 мг железа и примерно от 10 мг примерно до 600 мг средства доставки (например, 8ΝΑΟ). Например, лекарственная форма может содержать примерно от 25 мг примерно до 500 мг железа или примерно от 25 мг примерно до 300 мг железа, или примерно от 50 мг примерно до 200 мг железа и примерно от 10 мг примерно до 500 мг средства доставки (например, 8ΝΑΟ) или примерно от 25 мг примерно до 400 мг средства доставки (например, 8ΝΑΟ) в каждой таблетке.

В одном варианте осуществления лекарственная форма, такая как таблетированная лекарственная форма, содержит примерно от 30 мг до примерно 150 мг железа, и примерно от 50 мг до примерно 300 мг 8ΝΑΟ.

В одном варианте осуществления лекарственная форма, такая как таблетированная лекарственная форма, включает примерно от 1 мг примерно до 200 мг железа, и лекарственная форма вводится дважды в сутки.

В другом варианте осуществления лекарственная форма, такая как таблетированная лекарственная форма, включает примерно от 100 мг примерно до 1000 мг железа, и лекарственная форма вводится один раз в месяц.

В других вариантах осуществления отношение веса железа и средства доставки (например, 8ΝΑΟ) составляет примерно от 2:1 примерно до 1:700, например, примерно от 1:2 примерно до 1:600, примерно от 1:2 примерно до 1:200, примерно от 1:2 примерно до 1:100, примерно от 1:3 примерно до 1:20 или примерно от 1:4 примерно до 1:10. В одном варианте осуществления отношение веса железа и средства доставки (например, 8ΝΑΟ) составляет примерно 1 к 100.

В других вариантах осуществления лекарственная форма (например, таблетка) необязательно содержит вспомогательные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, подсластители, ароматизаторы, разбавители, красители и/или солюбилизирующие агенты, или любую их комбинацию. Подходящими вспомогательными веществами, эмульгаторами, стабилизаторами, подсластителями, ароматизаторами, разбавителями, красителями и солюбилизирующими агентами являются описанные в НаийЬоок οί РЬагшасеийса1 Εχοίρίοηΐδ (четвертое издание) (авторы: Каушоий С. Ро\уе. Раи1 1. Зкеккеу и Раи1 1. Ае11ег).

Примеры составов согласно настоящему изобретению приведены в таблицах ниже. Зги составы могут содержать один или несколько дополнительных вспомогательных веществ в дополнение к тем, которые указаны в таблицах.

- 6 026713

Примеры составов с немедленным высвобождением для введения дважды в сутки

Ингредиент	Количество (мг)	Количество (мг)	Количество (мг)
8ЫАС	1-500	20-400	50-300
Железо (из соединения железа, такого как сульфат железа)	1-300	1-200	5-100
Лимонная кислота	10-400	20 - 300	50-200
Аскорбиновая кислота	10-400	20 - 300	50-200
Пропилгаллат	10-400	20 - 300	20 - 150
Предварительно клейстеризованный крахмал	10-500	20-200	20 - 150
Микрокристаллическая целлюлоза	1-500	1-200	2-150
Повидон	1 - 100	1-75	1-50
Двузамещенный кальция фосфат	10 - 500	20-200	20 - 150

Примеры составов с модифицированным высвобождением для введения один раз в месяц

Ингредиент	Количество (мг)	Количество (мг)	Количество (мг)
5ЫАС	10-5000	30-2000	50-1000
Железо (из соединения железа, такого как сульфат железа)	10-1000	25-800	50-500

Примеры двух- и трехслойных таблеток

Слой 1	Слой 2 Ингредиенты	Слой 3 (необязательный)
Г идроксипропил метилцеллюлоза	Соединение железа (например, сульфат железа)	Г идроксипропил метилцеллюлоза
Г идрогенизированное кастровое масло	Средство доставки (например, 5ΝΑ0)	Г идрогенизированное кастровое масло
Этилцеллюло з а	Маннитол	Поливинилпирролидон
Магния стеарат	Г идроксипропил метилцеллюлоза	Магния стеарат
Силикагель	Поливинилпирролидон	Коллоидный кремнезем
	Микрокристаллическая целлюлоза
	Магния стеарат
	Коллоидный кремнезем

Двух- и трехслойные таблетки могут быть приготовлены способами, описанными в патенте США № 6149940, который включен в настоящее описание в полном объеме путем ссылки.

Биодоступность традиционных составов железа зависит от эффективности усвоения железа при опосредованном транспортером двухвалентного металла ΌΜΤ1 всасывании слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и зависящего от ферропортина переноса железа из слизистой оболочки в систему кровообращения. Не ограничиваясь какой-либо конкретной методикой использования, считается, что в дополнение к этому нормальному пути всасывания перорального железа описанные здесь пероральные лекарственные формы могут использовать альтернативный путь всасывания (пассивный транспорт), не зависящий ни от опосредованного ΌΜΤ1 усвоения железа, ни опосредованного ферропортином переноса железа.

Термин лечение означает любое лечение болезни или расстройства у млекопитающего, в том числе профилактика болезни или расстройства либо защита от них, т.е. обеспечение того, чтобы не развились клинические симптомы, ингибирование болезни или расстройства, т.е. купирование или подавление развития клинических симптомов, и/или ослабление болезни или расстройства, т.е. обеспечение инвертирования развития клинических симптомов.

Субъектом или пациентом, у которого введение пероральной фармацевтической композиции является эффективным терапевтическим режимом для лечения болезни или расстройства, предпочтительно

- 7 026713 является человек, однако может быть любое животное, в том числе лабораторное животное в контексте исследования или скрининга, или эксперимента по исследованию активности. Таким образом, как может оценить специалист в области, способы и составы по настоящему изобретению подходят для введения любому животному, в частности млекопитающему (например, человеку), в том числе, без каких-либо ограничений, людям, домашним животным, таким как кошки или собаки, сельскохозяйственным животным, таким как, но не ограничиваясь, корова, лошадь, коза, баран или свинья, диким животным (в дикой природе или в зоологическом саду), испытуемым животным, таким как мыши, крысы, кролики, козлы, овцы, свиньи, собаки, коты и т.п., птицам, таким как курицы, индейки, певчие птицы и т.п., т.е. для ветеринарного медицинского применения.

Следующие примеры приведены в качестве конкретной иллюстрации изобретения. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными деталями, описанными в примерах. Все части и проценты в примерах, а также в остальной части описания касаются веса, если не указано иного.

Кроме того, любой диапазон чисел, указанный в описании или последующих параграфах, описывающих или заявляющих различные аспекты изобретения, например, тот, который представляет собой определенный набор свойств, единицы измерения, условия, физические состояния и проценты, считается дословно включающим путем ссылки или иначе любое число, попадающее в такой диапазон, в том числе любое подмножество чисел или диапазонов, относящееся к любому указанному диапазону.

Пример 1. Приготовление Ы-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприловой кислоты и δΝΆΟ

Способ приготовления ^[8-(2-гидроксибензоил) амино]каприловой кислоты и δΝΆΟ включает следующие шаги: Исходным материалом является салициламид, который преобразуют для образования карсалама (1,3-бензоксазин-2,4-дион). Второй шаг предусматривает алкилирование карсалама. На предпоследнем шаге выполняется гидролиз для расщепления защитной этиловой группы на конце алкиловой цепочки и раскрытия гетероциклического кольца с образованием свободной кислоты δΝΆΟ. На последнем шаге образуется натриевая соль свободной кислоты δΝΆΟ за счет реакции с 1% чрезмерным стехиометрическим количеством гидроксида натрия (основания). После охлаждения осажденный продукт изолируют путем центрифугирования и сушат в вакууме перед упаковкой. Средства технологического контроля для синтетической схемы приведены в табл. 1.

Таблица 1. Средства технологического контроля процесса изготовления δΝΆΟ

Шаг	Реакция	Желаемый продукт	Технические условия	Средство технологическог о контроля
1	Карсапам	Карсапам	<10% салициламида	ВЭЖХ
2	Алкилирование	Алкилированный карсапам	<8% карсалама	ВЭЖХ
3	Г идролиз	Свободная кислота 8ΝΑ€	< 0,5%	Предел обнаружения
4	Натриевая соль	Натриевая соль 8ИАС	95-105%	ВЭЖХ

Пример 2. Фармакокинетическое исследование одиночной дозы на здоровых собаках Фармакокинетическое исследование одиночной дозы на четырех здоровых (т.е. без анемии) собаках будет проведено для тестирования различных фармацевтических композиций, содержащих сульфат железа/δΝΆΟ, согласно настоящему изобретению. Фармакокинетические данные и данные биодоступности будут сравнены с теми, которые получены с использованием коммерческого состава железосодержащей терапевтической добавки (Рео8о1®, таблетки сульфата железа). Детали предложенного исследования на собаках (исследование 1 на собаках) показаны в табл. 1.

- 8 026713

Таблица 1. Предлагаемые составы для использования в исследовании 1 на собаках

на собаках. Например, если Состав 3 оказывается самым эффективным таблетированным составом, может понадобиться только отрегулировать отношение δΝΆΟ и сульфата железа, чтобы добиться оптимального состава без добавления хелатора или антиоксиданта. В качестве альтернативы, если состав 5 показывает наибольшую эффективность среди всех таблетированных составов, может понадобиться отрегулировать количество аскорбиновой кислоты, чтобы добиться оптимального состава для пероральной биодоступности железа.

Оптимизация дозы

Исходя из результатов Исследования 1 на собаках, для контрольного исследования будут выбраны состав 3 или вариант составов 4, 5 или 6, чтобы выбрать оптимальное отношение δΝΆΟ и сульфата железа для обеспечения оптимального перорального всасывания. Во втором исследовании на собаках (далее исследование 2 на собаках) будут использоваться три отношения δΝΆΟ и сульфата железа. Подходящие составы δΝΆΟ-железа для Исследования 2 на собаках показаны в табл. 2 ниже.

Таблица 2. Предлагаемая доза сульфата железа и повышающаяся доза δΝΆΟ у здоровых собак (исследование 2 на собаках)

Состав 7 (таблетка)	Состав 8 (таблетка)	Состав 9 (таблетка)
Сульфат железа	Сульфат железа	Сульфат железа
8ΝΑΟ доза 1	8ЫАС доза 2	8ЫАС доза 3

Исходя из результатов исследования 2 на собаках, для будущего исследования на собаках, страдающих анемией, будет выбрано дополнительно оптимизированное отношение δΝΆΟ и сульфата железа.

Фармакокинетический анализ и анализ биодоступности

В исследованиях 1 и 2 на собаках каждой собаке будет даваться доза выбранного состава, и будут браться пробы крови. Пробы крови будут анализироваться на общее содержание железа, а также общую железосвязывающую способность (Т1ВС) для фармакокинетического анализа и определения статуса железа.

Принципы, предпочтительные варианты осуществления и способы использования настоящего изобретения описаны выше. Тем не менее, изобретение, которое планируется охранять на основании настоящей заявки, не следует интерпретировать как ограничивающее определенные раскрытые формы, потому как их следует рассматривать скорее как иллюстративные, а не ограничивающие. Специалисты в данной области могут делать вариации и изменения, не отходя от сущности изобретения.

Содержание всех процитированных патентов и публикаций включается в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме в допустимой мере.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая пероральная лекарственная форма для лечения дефицита железа или анемии у субъекта, содержащая: (ί) соединение, выбранное из ^(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, и (ίί) соединение железа для лечения дефицита железа или анемии.

- 9 026713
2. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанное соединение (ί) представляет собой мононатриевую соль Ы-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты.
3. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанное соединение (ί) представляет собой динатриевую соль Ы-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты.
4. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что субъект страдает хронической болезнью почек.
5. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что субъект проходит диализ.
6. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что у субъекта болезнь Крона.
7. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что у субъекта гастрит или глютеновая болезнь.
8. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма представляет собой таблетку.
9. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что соединение железа представляет собой сульфат железа(11) или его гидрат.
10. Твердая пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в указанной твердой пероральной лекарственной форме образуется менее чем примерно 1 мас.% железосодержащей соли Ы-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты исходя из общей массы указанного соединения железа и Ы-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в первоначальной твердой пероральной лекарственной форме после хранения в течение 3 месяцев при 25°С и относительной влажности 60%.
11. Применение твердой пероральной лекарственной формы по любому из пп.1-10 для лечения дефицита железа у субъекта.