EA026591B1 - Method for obtaining phenibut production semi-products - Google Patents
Method for obtaining phenibut production semi-products Download PDFInfo
- Publication number
- EA026591B1 EA026591B1 EA201491679A EA201491679A EA026591B1 EA 026591 B1 EA026591 B1 EA 026591B1 EA 201491679 A EA201491679 A EA 201491679A EA 201491679 A EA201491679 A EA 201491679A EA 026591 B1 EA026591 B1 EA 026591B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenibut
- acid
- diethyl ether
- obtaining
- products
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N phenibut Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229960004122 phenibut Drugs 0.000 title abstract description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- VUWPIBNKJSEYIN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylidenepropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1 VUWPIBNKJSEYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 62
- KXTAOXNYQGASTA-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenepropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 KXTAOXNYQGASTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- ANTHYCSYWNRROZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-cyanopropanedioic acid Chemical compound C(#N)C(C(=O)O)(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 ANTHYCSYWNRROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 diethyl cyanobenzylmalonic acid diethyl ester Chemical compound 0.000 description 4
- QVGUCCHRJMBKNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 QVGUCCHRJMBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- DAZMSLHCHDJWNS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(C(=O)OCC)(C#N)CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)OC(C(C(=O)OCC)(C#N)CC1=CC=CC=C1)=O DAZMSLHCHDJWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения полупродуктов производства фенибута. Конкретно, к способу получения 4-фенил-3-карбэтоксипирролидона-2 (III).The invention relates to a method for producing intermediates for the production of phenibut. Specifically, to a method for producing 4-phenyl-3-carbethoxypyrrolidone-2 (III).
4-Фенил-3-карбэтоксипирролидон-2 является существенным полупродуктом производства фармацевтического препарата Ноофен® (РЬешЪи1ит, ΙΝΝ). Активным ингредиентом медикамента Ноофен® является фенибут (IV), который является ноотропным препаратом, улучшающим процессы обмена веществ в головном мозге. Фенибут относится к производным гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и гамма-фенилэтиламина. Фенибуту присуща как ноотропная, так и анксиолитическая активность. Он уменьшает тревожность, беспокойство, чувство страха и улучшает сон, поэтому этот медикамент можно использовать для лечения неврозов, а также перед операциями. Фенибут продлевает и усиливает действие снотворных, наркотических, нейролептических и противопаркинсонических препаратов. Фенибут существенно уменьшает проявления астении и вазовегетативные симптомы, в том числе головные боли, ощущение тяжести в голове, нарушения сна, раздражительность, эмоциональную нестабильность, повышает работоспособность. Фенибут влияет на улучшение психологических показателей - внимания, памяти, скорости сенсоромоторных реакций и точности. У пациентов, страдающих астенией и эмоциональной нестабильностью, фенибут с первых дней лечения улучшает субъективное самочувствие, повышает заинтересованность и инициативность, трудовую мотивацию, не оказывая при этом нежелательного седативного или возбуждающего действия.4-Phenyl-3-carbethoxypyrrolidone-2 is an essential intermediate in the production of the pharmaceutical preparation Noofen® (Pbeniit, ΙΝΝ). The active ingredient of the Noofen® medication is Phenibut (IV), which is a nootropic drug that improves metabolic processes in the brain. Phenibut refers to a derivative of gamma-aminobutyric acid (GABA) and gamma-phenylethylamine. Phenibut has both nootropic and anxiolytic activity. It reduces anxiety, anxiety, a sense of fear and improves sleep, so this medication can be used to treat neurosis, as well as before surgery. Phenibut prolongs and enhances the effect of sleeping pills, narcotic, antipsychotic and antiparkinsonian drugs. Phenibut significantly reduces the manifestations of asthenia and vasovegetative symptoms, including headaches, a feeling of heaviness in the head, sleep disturbances, irritability, emotional instability, and increases working capacity. Phenibut affects the improvement of psychological indicators - attention, memory, speed of sensorimotor reactions and accuracy. In patients suffering from asthenia and emotional instability, phenibut from the first days of treatment improves subjective well-being, increases interest and initiative, labor motivation, without having an undesirable sedative or stimulating effect.
Производство фенибута является многостадийным процессом, при котором в первую очередь получают диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты (I), который далее превращают в диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты (II). Восстановлением диэтилового эфира (II) водородом получают 4фенил-3-карбэтоксипирролидон-2 (III). При гидролизе и декарбоксилировании этого соединения в кислой среде получают фенибут (IV).The production of phenibut is a multi-stage process, in which first get benzalmalonic acid (I) diethyl ether, which is then converted into cyanobenzylmalonic acid (II) diethyl ether. Reduction of diethyl ether (II) with hydrogen gives 4 phenyl-3-carbethoxypyrrolidone-2 (III). By hydrolysis and decarboxylation of this compound in an acidic medium, phenibut (IV) is obtained.
Синтез проводят по следующей схеме:The synthesis is carried out according to the following scheme:
Лабораторный способ синтеза 4-фенил-3-карбэтоксипиролидона-2 описан в научной литературе (Ζβΐΐβ, К.Е. §уп1йе818, 1991, 1023-1026). Главным недостатком этого способа является то, что в ходе синтеза используется цианид калия в уксусной кислоте. Так как уксусная кислота сильнее циановодородной кислоты, из реакционной среды выделяется цианистый водород, являющийся крайне токсичным и летучим веществом. Такие реакционные условия неприемлемы для промышленного производства. Кроме того, исходным веществом для синтеза является диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты (I), при получении которого используется канцерогенный растворитель бензол (8рапд1ег, А.; Огд. 8уп1й, 1945, 25, 43), не применимый при промышленном производстве. Реакционную смесь, получаемую по описанной методике, промывают кислотой и основанием, и получаемый технический продукт очищают с помощью вакуумной перегонки. Эти манипуляции исключительно трудоемки и неэффективны при производстве в промышленных объемах, что приводит к сильному увеличению себестоимости производимого продукта.The laboratory method for the synthesis of 4-phenyl-3-carbethoxypyrrolidone-2 is described in the scientific literature (Ζβΐΐβ, K.E. §up1ye818, 1991, 1023-1026). The main disadvantage of this method is that during the synthesis, potassium cyanide in acetic acid is used. Since acetic acid is stronger than hydrocyanic acid, hydrogen cyanide is released from the reaction medium, which is extremely toxic and volatile. Such reaction conditions are not acceptable for industrial production. In addition, the starting material for the synthesis is diethyl ether of benzalmalonic acid (I), the preparation of which uses a carcinogenic solvent benzene (8pd1eg, A .; Ogd. 8up1y, 1945, 25, 43), which is not applicable in industrial production. The reaction mixture obtained by the described method is washed with acid and base, and the resulting technical product is purified by vacuum distillation. These manipulations are extremely time-consuming and ineffective in production in industrial volumes, which leads to a strong increase in the cost of the product.
В связи с этим целью изобретения было найти такой способ получения 4-фенил-3карбоэтоксипирролидона-2, при котором нет необходимости применять опасные реагенты и растворители, который отличается стабильным высоким выходом, легко масштабируется, легко реализуется в промышленных масштабах, позволяет получать фенибут высокой степени чистоты.In this regard, the aim of the invention was to find such a method for producing 4-phenyl-3-carboethoxypyrrolidone-2, in which there is no need to use hazardous reagents and solvents, which has a stable high yield, easy to scale, easily sold on an industrial scale, allows to obtain high-purity phenibut .
Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты (I) можно получить реакцией конденсации бензальдегида с диэтилмалонатом в присутствии пиперидина и бензойной кислоты. В ходе реакции из реакционной смеси отделяется вода, смещая равновесие химической реакции в сторону образования продукта. В качестве растворителей для реакции можно использовать растворители, образующие с водой азеотропные смеси, например толуол или циклогексан. Преимущество циклогексана в том, что он является нетоксичным растворителем, хорошо подходящим для масштабного производства. Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что чистый продукт можно получить, выливая реакционную смесь в этиленгликоль и отфильтровывая образовавшийся осадок.The inventors of the present invention unexpectedly found that benzalmalonic acid (I) diethyl ester can be prepared by condensation of benzaldehyde with diethyl malonate in the presence of piperidine and benzoic acid. During the reaction, water is separated from the reaction mixture, shifting the equilibrium of the chemical reaction in the direction of product formation. As solvents for the reaction, solvents can be used that form azeotropic mixtures with water, for example toluene or cyclohexane. The advantage of cyclohexane is that it is a non-toxic solvent, well suited for large-scale production. The authors of this invention unexpectedly found that a pure product can be obtained by pouring the reaction mixture into ethylene glycol and filtering off the precipitate formed.
Преимуществом данного способа является драматическое упрощение технологического процесса одностадийное фильтрование вместо каскада операций, известных из уровня техники, и включающих: 1) разбавление реакционной смеси водой; 2) экстракцию эфиром из водной среды; 3) многократное промывание и высушивание экстракта; 4) упаривание эфира; 5) вакуумную перегонку. Заявитель неожиданноThe advantage of this method is the dramatic simplification of the process single-stage filtering instead of a cascade of operations known from the prior art, and including: 1) dilution of the reaction mixture with water; 2) extraction with ether from an aqueous medium; 3) repeated washing and drying of the extract; 4) evaporation of ether; 5) vacuum distillation. Applicant unexpectedly
- 1 026591 обнаружил, что все перечисленные стадии выделения продукта, известные из уровня техники, возможно успешно заменить простым фильтрованием осадка диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты, выпадающего при смешивании необработанной реакционной смеси с этиленгликолем. Кроме того, упрощение процесса выделения диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты в результате предложенного технического решения привело к повышению выхода продукта до 90%.- 1 026591 found that all of the above stages of product isolation known from the prior art can be successfully replaced by simple filtration of a precipitate of diethyl ether of benzalmalonic acid, which precipitates upon mixing the untreated reaction mixture with ethylene glycol. In addition, the simplification of the process of isolation of diethyl ether of benzalmalonic acid as a result of the proposed technical solution led to an increase in product yield up to 90%.
Таким образом, диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты можно получать в промышленных объемах из бензальдегида и диэтилмалоната, используя в качестве растворителя циклогексан и используя этиленгликоль для выделения продукта.Thus, benzalmalonic acid diethyl ether can be obtained in industrial volumes from benzaldehyde and diethyl malonate, using cyclohexane as a solvent and using ethylene glycol to isolate the product.
В литературной методике (Ζβΐΐβ, КЕ. §уп1ке818, 1991, 1023-1026) для получения диэтилового эфира цианобензилмалоновой кислоты (II) используется цианид калия в уксусной кислоте. Целью данного изобретения было найти способ получения, не сопровождающийся выделением легколетучих токсичных соединений. Это неожиданно удалось реализовать, получив диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты реакцией диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты с циангидрином ацетона в присутствии основания. В качестве основания можно использовать щелочь или карбонаты, например гидроксид калия или карбонат калия. Значение рН реакционной среды контролируется и не снижается ниже 9. Это означает, что реакционная среда является основной и выделение токсичного цианистого водорода невозможно. Целевой продукт выделяют из реакционной смеси с помощью кристаллизации и фильтрации. Такие реакционные условия применимы для промышленного производства диэтилового эфира цианобензилмалоновой кислоты. В соответствии с данным изобретением, диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты получают с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Получаемый диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты можно дополнительно очистить с помощью перекристаллизации из подходящего растворителя.In the literature methodology (Ζβΐΐβ, KE. §Up1ke818, 1991, 1023-1026), potassium cyanide in acetic acid is used to produce diethyl cyanobenzylmalonic acid diethyl ester (II). The aim of this invention was to find a method of obtaining, not accompanied by the release of volatile toxic compounds. This was unexpectedly realized by obtaining cyanobenzylmalonic acid diethyl ether by reaction of benzalmalonic acid diethyl ether with acetone cyanohydrin in the presence of a base. As the base, alkali or carbonates, for example potassium hydroxide or potassium carbonate, can be used. The pH of the reaction medium is controlled and does not drop below 9. This means that the reaction medium is the main one and the release of toxic hydrogen cyanide is impossible. The desired product is isolated from the reaction mixture by crystallization and filtration. Such reaction conditions are applicable for the industrial production of diethyl ether of cyanobenzylmalonic acid. According to this invention, cyanobenzylmalonic acid diethyl ester is obtained in high yield and high purity. The resulting cyanobenzylmalonic acid diethyl ester can be further purified by recrystallization from a suitable solvent.
Далее, 4-фенил-3-карбоэтоксипирролидон-2 получают из диэтилового эфира цианобензилмалоновой кислоты путем восстановления цианогруппы водородом в присутствии подходящего катализатора. В качестве катализатора можно использовать, например, никель Ренея. Выделяющийся в реакционной среде первичный амин внутримолекулярно атакует сложноэфирную группу с образованием этанола и целевого продукта - 4-фенил-3-карбоэтоксипирролидона-2. Реакция проводится в автоклаве при повышенном давлении водорода, используя в качестве растворителя, например, изопропиловый спирт. Получаемый 4фенил-3-карбоэтоксипирролидон-2 далее можно легко превратить в фенибут путем гидролиза в кислой среде, используя в качестве кислоты сильную минеральную кислоту, например, соляную кислоту.Further, 4-phenyl-3-carboethoxypyrrolidone-2 is prepared from diethyl ether of cyanobenzylmalonic acid by reduction of the cyano group with hydrogen in the presence of a suitable catalyst. As a catalyst, for example, Raney nickel can be used. The primary amine released in the reaction medium intramolecularly attacks the ester group to form ethanol and the target product, 4-phenyl-3-carboethoxypyrrolidone-2. The reaction is carried out in an autoclave at elevated hydrogen pressure, using, for example, isopropyl alcohol as a solvent. The resulting 4-phenyl-3-carboethoxypyrrolidone-2 can then be easily converted to phenibut by hydrolysis in an acidic medium using strong mineral acid, for example, hydrochloric acid, as the acid.
Таким образом, данное изобретение представляет новый, удобный и экономичный способ получения 4-фенил-3-карбоэтоксипирролидона-2 в промышленных объемах. Получаемый продукт далее можно использовать для производства различных фармацевтически активных соединений.Thus, this invention provides a new, convenient and economical method for producing 4-phenyl-3-carboethoxypyrrolidone-2 in industrial volumes. The resulting product can then be used to produce various pharmaceutically active compounds.
Нижеприведенные примеры используются для иллюстрации данного изобретения и не могут рассматриваться как ограничивающие его.The following examples are used to illustrate the present invention and cannot be construed as limiting it.
ПримерыExamples
Следующие примеры служат для иллюстрации, но не для ограничения данного изобретения.The following examples serve to illustrate, but not to limit the present invention.
Пример 1. Диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты.Example 1. Diethyl ether of benzalmalonic acid.
В трехгорлую колбу объемом 0,5 л, оборудованную мешалкой, конденсатором, насадкой ДинаСтарка и термометром, поместили 100 мл циклогексана и добавили 36,3 мл (0,354 моль) бензальдегида, 1,7 мл пиперидина, 52,5 мл (0,342 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты и 1,1 г бензойной кислоты. Реакционную смесь нагревали и отгоняли азеотропную смесь вода-циклогенсан. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают.In a 0.5-liter three-necked flask equipped with a stirrer, condenser, DeanStark nozzle and thermometer, 100 ml of cyclohexane were added and 36.3 ml (0.354 mol) of benzaldehyde, 1.7 ml of piperidine, 52.5 ml (0.342 mol) of diethyl were added malonic acid ester and 1.1 g of benzoic acid. The reaction mixture was heated and the azeotropic water-cyclohexane mixture was distilled off. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. At the end of the reaction, the reaction mixture is cooled.
В трехгорлую колбу объемом 0,5 л, оборудованную мешалкой и термометром, поместили 100 мл этиленгликоля и добавили ранее полученную реакционную смесь. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой и высушили, получив 76,1 г (90%) диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты. Полученный продукт можно использовать в следующей стадии без дополнительной очистки. При необходимости, возможна перекристаллизация из этилового спирта. Температура плавления продукта 28,0-33,0°С.In a 0.5-liter three-necked flask equipped with a stirrer and thermometer, 100 ml of ethylene glycol was placed and the previously prepared reaction mixture was added. The precipitate formed was filtered off, washed on the filter with water and dried, yielding 76.1 g (90%) of benzalmalonic acid diethyl ether. The resulting product can be used in the next step without further purification. If necessary, recrystallization from ethyl alcohol is possible. The melting point of the product is 28.0-33.0 ° C.
’Н-КМК (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ: 7,73 (5, 1Н), 7,42-7,53 (т, 5Н), 4,21-4,33 (т, 4Н), 1,18-1,28 (т, 6Н).'H-CMC (300 MHz, ΌΜ8Θ-ά 6 ) δ: 7.73 (5, 1H), 7.42-7.53 (t, 5H), 4.21-4.33 (t, 4H), 1.18-1.28 (t, 6H).
13С-КМК (75 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ: 165,9; 163,4; 141,4; 132,3; 130,9; 129,3; 129,0; 125,9; 61,42; 61,40; 14,0; 13,7. 13 C-CMC (75 MHz, ΌΜ8Θ-ά 6 ) δ: 165.9; 163.4; 141.4; 132.3; 130.9; 129.3; 129.0; 125.9; 61.42; 61.40; 14.0; 13.7.
Пример 2. Диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты.Example 2. Diethyl ether of cyanobenzylmalonic acid.
В трехгорлую колбу объемом 0,5 л, оборудованную мешалкой и термометром, поместили 90 мл изопропилового спирта и добавили 65,0 г (0,254 моль) диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты, 32 мл раствора карбоната калия и 24,8 мл (0,272 моль) ацетонциангидрина, перемешивали при комнатной температуре и контролировали рН, значение которого поддерживали не ниже 9. Окончание реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии, при необходимости реакционную смесь немного подогревали. Реакционную смесь охладили, выпавший осадок отфильтровали и промыли на фильтре изопропиловым спиртом и водой. Полученный продукт перекристаллизовали из спирта, получив чистыйIn a 0.5-liter three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 90 ml of isopropyl alcohol were added and 65.0 g (0.254 mol) of benzalmalonic acid diethyl ether, 32 ml of potassium carbonate solution and 24.8 ml (0.272 mol) of acetone cyanohydrin were added, stirred at room temperature and controlled pH, the value of which was maintained at least 9. The end of the reaction was controlled using thin-layer chromatography, if necessary, the reaction mixture was slightly warmed up. The reaction mixture was cooled, the precipitate was filtered off and washed on the filter with isopropyl alcohol and water. The resulting product was recrystallized from alcohol, obtaining pure
- 2 026591 диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты с температурой плавления 45,0-50,0°С.- 026591 diethyl ether of cyanobenzylmalonic acid with a melting point of 45.0-50.0 ° C.
'И-КМН (300 МГц, ИМ8О-Щ) δ: 7,34-7,50 (т, 5Н), 4,78 (ά, 1Н), 4,40 (ά, 1Н), 4,11-4,18 (т, 2Н), 4,004,11 (т, 2Н), 1,13 (1,3Н), 1,03 (1,3Н).'I-KMN (300 MHz, IM8O-Щ) δ: 7.34-7.50 (t, 5H), 4.78 (ά, 1H), 4.40 (ά, 1H), 4.11-4 18 (t, 2H); 4.004.11 (t, 2H); 1.13 (1.3H); 1.03 (1.3H).
13С-КМК (75 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ: 166,1; 165,7; 132,6; 128,8; 128,6; 128,3; 119,1; 61,7; 54,5; 35,3; 13,8; 13 C-CMC (75 MHz, ΌΜ8Θ-ά 6 ) δ: 166.1; 165.7; 132.6; 128.8; 128.6; 128.3; 119.1; 61.7; 54.5; 35.3; 13.8;
13,6.13.6
Пример 3. 4-Фенил-3-карбоэтоксипирролидон-2.Example 3. 4-Phenyl-3-carboethoxypyrrolidone-2.
В подходящий автоклав поместили 50 мл изопропилового спирта и добавили 1,8 г предварительно обезвоженного никеля Ренея, после чего к суспензии добавили 10,0 г диэтилового эфира цианобензилмалоновой кислоты. Автоклав закрыли и заменили в нем атмосферу на водород. Гидрирование проводили при повышенном давлении (5-15 бар), при необходимости реакционную смесь подогревали. Когда потребление водорода закончилось, катализатор отфильтровали и полученный фильтрат упарили при пониженном давлении до минимального объема. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре холодным изопропанолом и высушили. Получили чистый 4-фенил-3-карбоэтоксипирролидон-2 с температурой плавления 122,0-126,0°С.50 ml of isopropyl alcohol was placed in a suitable autoclave and 1.8 g of pre-dehydrated Raney nickel was added, after which 10.0 g of cyanobenzylmalonic acid diethyl ether was added to the suspension. The autoclave was closed and the atmosphere replaced with hydrogen. Hydrogenation was carried out at elevated pressure (5-15 bar), if necessary, the reaction mixture was heated. When the consumption of hydrogen was over, the catalyst was filtered off and the resulting filtrate was evaporated under reduced pressure to a minimum volume. The precipitate was filtered off, washed on the filter with cold isopropanol and dried. Pure 4-phenyl-3-carboethoxypyrrolidone-2 was obtained with a melting point of 122.0-126.0 ° C.
’Н-КМК (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ: 8,14 (5, 1Н), 7,22-7,36 (т, 5Н), 4,09 (т, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 3,59-3,66 (т, 2Н), 3,25 (1, 1Н), 1,15 (1, 3Н).'H-CMC (300 MHz, ΌΜ8Θ-ά 6 ) δ: 8.14 (5, 1H), 7.22-7.36 (t, 5H), 4.09 (t, 2H), 3.90 ( t, 1H), 3.59-3.66 (t, 2H), 3.25 (1, 1H), 1.15 (1, 3H).
13С-КМК (75 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ: 171,2; 169,7; 139,7; 128,6; 127,2; 127,1; 60,7; 54,9; 46,6; 44,9; 14,0. 13 C-CMC (75 MHz, ΌΜ8Θ-ά 6 ) δ: 171.2; 169.7; 139.7; 128.6; 127.2; 127.1; 60.7; 54.9; 46.6; 44.9; 14.0.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-13-154A LV14983B (en) | 2013-10-15 | 2013-10-15 | Method for producing intermediates of phenibut |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491679A1 EA201491679A1 (en) | 2015-04-30 |
| EA026591B1 true EA026591B1 (en) | 2017-04-28 |
Family
ID=52814272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491679A EA026591B1 (en) | 2013-10-15 | 2014-10-10 | Method for obtaining phenibut production semi-products |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA026591B1 (en) |
| GE (1) | GEP20176618B (en) |
| LV (1) | LV14983B (en) |
| MD (1) | MD20140113A2 (en) |
| UA (1) | UA113979C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108329223B (en) * | 2018-03-02 | 2020-10-23 | 浦拉司科技（上海）有限责任公司 | Method for synthesizing non-nibutate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU648081A3 (en) * | 1972-12-08 | 1979-02-15 | Эли Лилли Энд Компани (Фирма) | Method of otaining aminopropanediols |
| LV10710A (en) * | 1993-05-17 | 1995-06-20 | Nb Sia | Influence of gamma-amino-beta-phenyl esters on hydrogen chloride (fenibut) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2220131C2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-12-27 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Фармацевтические Инновации" | 4-amino-3-phenylbutanoic acid salts and medicinal agent eliciting anti-ischemic, hypotensive, anti-arrhythmic, nootropic and antihypoxic activity |
| WO2007066828A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing optically active 4-amino-3-substituted phenylbutanoic acid |
-
2013
- 2013-10-15 LV LVP-13-154A patent/LV14983B/en unknown
-
2014
- 2014-10-10 EA EA201491679A patent/EA026591B1/en unknown
- 2014-10-13 MD MD20140113A patent/MD20140113A2/en not_active Application Discontinuation
- 2014-10-14 UA UAA201411200A patent/UA113979C2/en unknown
- 2014-10-15 GE GEAP201413598A patent/GEP20176618B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU648081A3 (en) * | 1972-12-08 | 1979-02-15 | Эли Лилли Энд Компани (Фирма) | Method of otaining aminopropanediols |
| LV10710A (en) * | 1993-05-17 | 1995-06-20 | Nb Sia | Influence of gamma-amino-beta-phenyl esters on hydrogen chloride (fenibut) |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| URIBE, Salvador et al. Effects of Cyclohexane, an Industrial Solvent, on the Yeast Saccharomyces cerevisiae and on Isolated Yeast Mitochondria. Applied and Environmental Microbiology, 1990, vol. 56, No. 7, p. 2114-2119, с. 2114, левая колонка, абзац 1 * |
| ДЫМЕНТ О.Н. Гликоли и другие производные окисей этилена и пропилена. Издательство, Москва, Химия, 1976, 372 с., с. 39 [он-лайн]. Найдено из Интернет: <URL: http://booksshare.net/index.php?id1=4&category=chem&author=deiment-on&book=1976&page=39> * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV14983A (en) | 2015-04-20 |
| LV14983B (en) | 2015-06-20 |
| MD20140113A2 (en) | 2015-04-30 |
| UA113979C2 (en) | 2017-04-10 |
| GEP20176618B (en) | 2017-02-10 |
| EA201491679A1 (en) | 2015-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104974060A (en) | Method for preparing sodium, 8-(2-hydroxybenzamido)octanoate | |
| JPH0390054A (en) | Preparation of cyclic amino acid and its interme- diate | |
| EP2213651A1 (en) | Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane | |
| KR20170102204A (en) | Process for preparing synthetic intermediates for preparing tetrahydroquinoline derivatives | |
| CN100361972C (en) | A method for synthesizing alternarinic acid and isoalternarinic acid | |
| CN105693603B (en) | The maleic acid datro preparation process of improvement | |
| CN101531647B (en) | Resolution method of (±)-2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamine | |
| CN101270124B (en) | Novel method for purifying and preparing high-purity fluorandiol and fluorandiol salt | |
| EA026591B1 (en) | Method for obtaining phenibut production semi-products | |
| CN106748966B (en) | A kind of synthetic method of ramipril key intermediate | |
| TWI777079B (en) | Preparation method of condensed tricyclic γ-amino acid derivatives and intermediates thereof | |
| CN102336710B (en) | Method for synthesizing edaravone derivative | |
| CN101260092A (en) | The preparation method of cinepazide maleate | |
| CN112142604A (en) | Preparation method of bromhexine hydrochloride and intermediate thereof | |
| CN104311481A (en) | Method for preparing pitavastatin through configuration reversion of pitavastatin isomer | |
| CN102924436A (en) | Refining method of fasudil hydrochloride | |
| WO2016037588A2 (en) | New intermediate for synthesis of anti-aids drug enhancer cobicistat | |
| CN105017158B (en) | A kind of preparation method of cis Rosuvastatin calcium impurities | |
| CN101891737A (en) | Method for ammonolyzing and synthesizing meloxicam under catalysis of Lewis acid | |
| CN109956899B (en) | Preparation method of vitamin B6 | |
| RU2729074C2 (en) | Method of purifying a benzopyran derivative, its crystalline form and a method of producing a crystalline form | |
| RU2461545C1 (en) | Method of producing 2-methylpyrimidine-4,6-(3h,5h)-dione | |
| CN113980012A (en) | Purification method of emtricitabine | |
| RU2663899C1 (en) | Process for the preparation of 1-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone | |
| RU2407530C1 (en) | Method of producing n-(beta-hydroxyethyl)4,6-dimethyldihydropyrimidone-2 |