EA024924B1 - Фармацевтические композиции - Google Patents
Фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA024924B1 EA024924B1 EA201390233A EA201390233A EA024924B1 EA 024924 B1 EA024924 B1 EA 024924B1 EA 201390233 A EA201390233 A EA 201390233A EA 201390233 A EA201390233 A EA 201390233A EA 024924 B1 EA024924 B1 EA 024924B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- compound
- composition according
- administration
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 24
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 17
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 13
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 abstract 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 9
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 9
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004481 rilpivirine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N rilpivirine hydrochloride Chemical group Cl.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг на мл лекарственной формы и систему поверхностно-активного вещества, содержащую 0,1-10% полисорбата и 0,1-10% полиэтиленгликоля, где размер частиц композиции находится в диапазоне 0,1-0,5 мкм, а также к способам лечения и предупреждения инфекций вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекций) посредством введения такой композиции.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим композициям (38,11аК)-й-[(2,4-дифторфенил)метил]2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида, полезным в лечении или предупреждении инфекций вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - профили зависимости концентрации в плазме крови от времени для соединения формулы (I) у индивидуальных самцов или самок крыс после разовой подкожной инъекции соединения формулы (I) с последующим по меньшей мере 74-суточным периодом без лечения с номинальной дозой 5, 30 или 100 мг/кг.
Фиг. 2 - профили зависимости концентрации в плазме крови от времени для соединения формулы (I) у индивидуальных самок крыс после разовой подкожной инъекции соединения формулы (I) с последующим по меньшей мере 74-суточным периодом без лечения с номинальной дозой 5, 30 или 100 мг/кг.
Фиг. 3 - профили зависимости концентрации в плазме крови от времени для соединения формулы (I) у индивидуальных самцов или самок крыс после разовой внутримышечной инъекции соединения формулы (I) с последующим по меньшей мере 74-суточным периодом без лечения с номинальной дозой 2,5, 10 или 75 мг/кг.
Фиг. 4 - профили зависимости концентрации в плазме крови от времени для соединения формулы (I) у индивидуальных самок крыс после разовой внутримышечной инъекции соединения формулы (I) с последующим по меньшей мере 74-суточным периодом без лечения с номинальной дозой 2.5, 10 или 75 мг/кг.
Подробное описание изобретения (38,11аК)-К-[(2,4-Дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамид, представляющий собой соединение формулы (I), также названное как соединение (I), демонстрирует антивирусную активность против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента (38,11аК)-К-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, подходящую для введения один раз в месяц или в течение более длительного периода.
Еще одной особенностью настоящего изобретения является способ применения этих фармацевтических композиций.
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие (38,11аК)-й-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо- 1 024924 оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и систему поверхностно-активных веществ.
Особенностью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество (3§,11аК)-Н-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6гидрокси-3-метил-5,7-диоксоксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, и систему поверхностно-активных веществ.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли кальция, магния, натрия или калия и сольваты, такие как гидраты или алкоголяты.
Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество обозначает достаточное количество лекарства, соединения, композиции, продукта или фармацевтического агента для ослабления или обратного развития, или лечения заболевания у человека или другого млекопитающего.
Особенностью настоящего изобретения являются парентеральные фармацевтические композиции для введения субъекту, например человеку.
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для парентерального введения, обладающие длительным действием и содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и систему поверхностно-активного вещества для введения один раз в месяц.
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для парентерального введения, обладающие длительным действием и содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и систему поверхностно-активного вещества для двухмесячного введения (один раз каждые два месяца).
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для парентерального введения, обладающие длительным действием и содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и систему поверхностно-активного вещества для трехмесячного (один раз каждые три месяца) введения.
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для парентерального введения, обладающие длительным действием и содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и систему поверхностно-активного вещества для введения один раз в каждые шесть или двенадцать месяцев, или в любой момент времени в течение этого диапазона.
Композиции по настоящему изобретению обеспечивают медленное высвобождение соединения формулы (I). Таким образом, для достижения терапевтических уровней лекарства соединение формулы (I) благоприятно высвобождается из композиции в течение приблизительно от одного до трех месяцев, или в любой момент времени в течение этого диапазона.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения и содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, содержащую комбинацию полимеров, обеспечивающих высвобождение соединения формулы (I) в течение периода от одного до трех месяцев.
Подходящей комбинацией полимеров является, например полисорбат 20 и полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350.
Подходящая комбинация полимеров, а именно, увлажнителя и стабилизатора, требуется для изготовления стабильной суспензии. Увлажнители могут быть выбраны из класса неионных и анионных поверхностно-активных веществ. Типичные примеры увлажнителей включают полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирной кислоты (Полисорбат), сорбитановые эфиры жирных кислот (СПАН), полоксамеры, такие аз ЬиТКОЬ™ Р68, Р108 и Р127, представляющие собой блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, додецилсульфата натрия и лаурилсульфата натрия.
Типичные стабилизаторы включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоли, кальциевую карбоксиметилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, полисахариды, гиалуроновую кислоту, поливиниловый спирт (ПВС) и поливинилпирролидон (ПВП).
Пример комбинации полимеров включает полисорбат, например полисорбат 20 или полисорбат 60 в качестве увлажнителя и полиэтиленгликоль (ПЭГ), например ПЭГ3350, ПЭГ4000 или ПЭГ8000 в качестве стабилизатора.
Особенностью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и полисорбат 20 и полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, которая может быть наноизмельчена до 200 нМ.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, которая может быть наноизмельчена до 200 нМ в течение менее чем 10 часов в шаровой мельнице.
- 2 024924
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, размер которой может быть уменьшен до среднего размера частиц 0,1-1,0 мкм.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, размер которой может быть уменьшен до среднего размера частиц 0,1-0,5 мкм или 0,2-0,4 мкм.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, размер которой может быть уменьшен до среднего размера частиц 0,1-1,0 мкм с использованием мокрого измельчения в шаровой мельнице.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, размер которой может быть уменьшен до среднего размера частиц 0,1-1,0 мкм с использованием технологии измельчения при высоком давлении, такой как микрофлюидайзер или другой ротор-статорный тип мельницы или струйной мельницы.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, подходящую для общеизвестных способов стерилизации, таких как гамма-излучение, облучение электронным пучком и стерилизация в автоклаве.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, которая может быть изготовлена с использованием асептической технологии.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, подходящую для стерилизации гамма-излучением.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, подходящую для способов стерилизации путем облучения электронным пучком или стерилизации путем автоклавирования.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, которая может быть представлена в виде стерильной суспензии, готовой к применению, или лиофилизированной для растворения.
Как правило, фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат 0,1-50% по массе соединения формулы (I). Как правило, фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат 0,1-5% полисорбата 20 в качестве поверхностно-активного вещества и 0,1-5% полиэтиленгликоля. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать 0,1-10% полисорбата 20 в качестве поверхностно-активного вещества и 0,1-10% полиэтиленгликоля.
Композиции по настоящему изобретению могут быть введены путем подкожной или внутримышечной инъекции. Композиции по настоящему изобретению могут быть введены путем внутрикожной или интравитреальной инъекции или имплантации. Композиции по настоящему изобретению могут быть введены путем других парентеральных способов введения.
Приготовление композиции по настоящему изобретению может быть осуществлено путем измельчения с использованием шаровой мельницы мокрого помола и стерилизации гамма-излучением.
Еще одна особенность настоящего изобретения заключается в упрощении схем лечения ВИЧинфекции с целью улучшения соблюдения пациентом схемы лечения путем обеспечения упрощенной лекарственной формы, содержащей терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Особенностью настоящего изобретения также является способ лечения ВИЧ-инфекций у людей, при котором указанному человеку вводят композицию по изобретению. Особенностью настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции по изобретению в лечении ВИЧинфекций.
Особенностью настоящего изобретения является изготовление лекарственного средства по изобретению для применения в медицинской терапии.
Особенностью настоящего изобретения также является способ лечения ВИЧ-инфекций у человека, при котором указанному человеку вводят композицию по изобретению до, во время или после терапии соединением формулы (I) в форме таблетки или раствора.
Специалисту в данной области техники понятно, что здесь ссылка на лечение распространяется на лечение установленного заболевания, инфекции или его симптомов.
Особенностью настоящего изобретения также является способ предупреждения ВИЧ-инфекций у человека, при котором указанному человеку вводят композицию по изобретению. Особенностью настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции по изобретению в предупреждении ВИЧ-инфекций. Особенностью настоящего изобретения является приготовление лекарствен- 3 024924 ного средства по изобретению для применения в профилактической медицинской терапии.
Особенностью настоящего изобретения также является способ лечения или предупреждения ВИЧинфекций у человека, при котором указанному человеку вводят композицию по изобретению до, во время или после терапии соединением формулы (I) в форме таблетки или раствора.
Способы получения соединения формулы (I) описаны в \УО 2006/116764, \УО 2010/011814, \УО 2010/068262, и \УО 2010/068253, включенных в данное описание путем ссылки.
Фармацевтические композиции по изобретению представлены в виде фармацевтических композиций, подходящих для парентерального введения. Композиции также могут включать безопасное и эффективное количество других активных ингредиентов, таких как антимикробные агенты, противовирусные агенты или консерванты.
Специалисту в данной области техники понятно, что количество активных ингредиентов, требующихся для применения в лечении, будет варьировать в соответствии с различными факторами, включающими природу состояния, которое лечат, и возраста и состояния пациента, и в конечном счете находится на усмотрении лечащего врача, ветеринара или сотрудника системы здравоохранения.
Композиции по настоящему изобретению предоставляют пациентам больше свободы от схем многократного приема лекарственного средства и избавляют от необходимой осмотрительности, требующейся для того, чтобы помнить о комплексе ежедневных сроков и режимов дозирования. Композиции по настоящему изобретению особенно подходят для введения в виде однократной дозы в месяц, в два месяца или в три месяца, или в любой интервал от 30 до 365 суток, включая каждые шесть или двенадцать месяцев.
Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть введены один раз в месяц.
Композиции по настоящему изобретению для удобства допускают введение в стандартной лекарственной форме, содержащей, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 800 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 800 мг соединения формулы (I), от приблизительно 100 мг до приблизительно 600 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 400 мг на стандартную лекарственную форму.
Композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с другими фармацевтическими препаратами в качестве компонента схемы лечения множеством лекарственных средств.
Композиции по настоящему изобретению также могут быть упакованы в виде изделия промышленного производства, содержащего терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; и терапевтически эффективное количество одного или более чем одного из следующих: нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеазы, ингибитор интегразы. Пример ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы представляет собой рилпивирин гидрохлорид (ТМС-278).
Упаковочный материал может также иметь напечатанную на нем маркировку и информацию, относящуюся к фармацевтической композиции. Кроме того, изделие промышленного производства может содержать брошюру, обзор, указание, проспект или листовку, содержащую информацию о продукте. Эта форма фармацевтической информации относится к фармацевтической промышленности в виде вкладыша в упаковку. Вкладыш в упаковку может быть прикреплен к или включен в изделие фармацевтического производства. Вкладыш в упаковку и любая маркировка на изделии производства предоставляет информацию о фармацевтической композиции. Информация и маркировка представляют различные формы информации, используемой специалистами здравоохранения и пациентами, описывающей композицию, ее дозу и другие параметры, требуемые со стороны надзорных органов, таких как Ипйеб 81а1с5 Ροοά апб Эгид Лдепаек (Управление по контролю над пищевыми и лекарственными продуктами).
В настоящем изобретении дополнительно предложены следующие воплощения:
(а) фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для длительного лечения ВИЧинфекции, или предупреждения ВИЧ-инфекции у индивида, имеющего риск инфицирования ВИЧ, где композицию вводят периодически с временным интервалом по меньшей мере одна неделя;
(б) композиция по п.(а), где ее вводят один раз каждые две недели;
(в) композиция по п.(а), где ее вводят один раз каждый месяц;
(г) композиция по любому из пп.(а)-(в), где эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли выбрано таким, чтобы концентрация соединения формулы (I) у субъекта в плазме крови поддерживалась в течение длительного периода времени на уровне от максимального уровня в плазме крови, представляющего собой уровень в плазме крови, который приводит к значительным побочным действиям, и минимального уровня в плазме крови, который представляет собой наименьший уровень в плазме крови, который приводит к тому, что соединение формулы (I) обеспечивает эффективное лечение или предупреждение ВИЧ-инфекции;
(д) композиция по (г), где уровень в плазме крови субъекта поддерживается на уровне, равном или выше чем приблизительно 150 нг/мл, в частности равном или выше приблизительно 600 нг/мл;
(е) композиция по любому из пп.(а)-(д), где композицию вводят подкожно или внутримышечно;
(ж) композиция по любому из пп.(а)-(е), содержащая вышеупомянутую систему поверхностно- 4 024924 активных веществ, содержащую полисорбат и/или полиэтиленгликоль.
(з) способ лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции у человека, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.(а)-(ж).
Вводимая доза соединения формулы (I), которая представляет собой количество соединения (I) в композиции для парентерального введения для применения в изобретении, может быть выбрана таким образом, чтобы концентрация соединения (I) в плазме крови субъекта поддерживалась в течение длительного периода времени выше минимального уровня в плазме крови. Термин минимальный уровень в плазме крови (или Стш) в этом контексте относится к наименьшему эффективному уровню в плазме крови, то есть, уровню соединения (I) в плазме крови, который обеспечивает эффективное предупреждение или лечение ВИЧ-инфекции. Случай передачи ВИЧ от индивида, инфицированного ВИЧ, индивиду, не инфицированному ВИЧ, представляет собой наименьший уровень в плазме крови, который эффективен для ингибирования указанной передачи.
Уровень соединения (I) в плазме крови субъекта может поддерживаться на уровне выше минимального уровня в плазме крови приблизительно 170 нг/мл, приблизительно 700 нг/мл или приблизительно 1000 нг/мл. Уровни соединения (I) в плазме крови субъектов могут поддерживаться выше этих минимальных уровней в плазме крови, поскольку при меньших уровнях лекарство может оказаться более не эффективным, таким образом, увеличивая риск передачи ВИЧ-инфекции, и могут быть субоптимальными для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ. Уровни соединения (I) в плазме крови могут поддерживаться на более высоких уровнях для того, чтобы избежать развития мутаций ВИЧ, в то же время, поддерживая безопасный барьер.
Преимущество режима введения соединения (I) заключается в том, что высокие уровни Стт могут быть достигнуты без сопоставимых высоких Стах, что может уменьшать потенциальные побочные действия, ассоциированные с Стах.
Эффективное вводимое количество соединения (I) может быть выбрано таким образом, чтобы концентрации в плазме крови субъекта поддерживались в течение длительного периода времени на уровне от максимального уровня в плазме крови (или Стах) до минимального уровня в плазме крови (или Стт).
В некоторых воплощениях уровень соединения (I) в плазме крови субъекта может поддерживаться от минимального уровня в плазме крови (или Ст1П, как указано выше) до меньше чем максимального уровня соединения (I) в плазме крови (или Стах), который определен как уровень, который соответствует наименьшему уровню в плазме крови, при котором соединение (I) действует терапевтически. Наименьший уровень, при котором соединение (I) действует терапевтически, представляет собой наименьший уровень в плазме крови, который эффективен для ингибирования репликации ВИЧ у ВИЧинфицированных индивидов так, что вирусная нагрузка ВИЧ является относительно низкой, например когда вирусная нагрузка (представленная как количество копий вирусной РНК в указанном объеме сыворотки крови) составляет меньше приблизительно 200 копий/мл, в частности меньше приблизительно 100 копий/мл, в более частном случае меньше 50 копий/мл, а точнее ниже предела обнаружения ВИЧ тестами.
Как упомянуто выше, уровни соединения (I) в плазме крови зависят от количества активного ингредиента в каждой дозе введенной парентерально. Тем не менее, они также зависят от частоты введения (т.е. временного интервала между каждым введением). Оба параметра могут быть использованы для корректировки уровней в плазме крови до желаемых значений. Доза может быть выше, когда введения осуществляются менее часто.
Хотя уровни соединения (I) в плазме крови должны оставаться ниже максимального или выше минимального значения, они могут оказываться выше максимального значения или падать ниже минимального значения в течение относительно коротких периодов времени, которые могут быть по возможности короткими. Таким образом, максимальные и минимальные уровни в плазме крови могут быть выражены как средние уровни в плазме крови в течение определенного периода времени.
В некоторых случаях может быть небольшой исходный пик концентрации в плазме крови непосредственно после введения, после чего уровни в плазме крови достигают стабильного состояния.
Вводимая доза может быть рассчитана на основе от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 50 мг/сутки, предпочтительно от 3 мг/сутки до приблизительно 30 мг/сутки. Последнее соответствует недельной дозе от приблизительно 7 мг до приблизительно 350 мг, предпочтительно от приблизительно 20 мг до приблизительно 200 мг, или месячной дозе от приблизительно 30 мг до приблизительно 1500 мг, предпочтительно от приблизительно 90 мг до приблизительно 900 мг. Дозы для других схем введения лекарства могут быть легко рассчитаны путем умножения суточной дозы на количество суток между каждым введением.
Вводимая доза может быть рассчитана на основе от приблизительно 0,001мг/кг/сутки до приблизительно 1 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,05мг/кг/сутки до приблизительно 0,5 мг/кг/сутки. Последнее соответствует недельной дозе от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг, предпочтительно от приблизительно 20 мг до приблизительно 200 мг, или месячной дозе от приблизительно 30 мг до приблизительно 1500 мг, предпочтительно от приблизительно 90 мг до приблизительно 900 мг. Дозы для других схем введения лекарства могут быть легко рассчитаны путем умножения суточной дозы на количество
- 5 024924 суток между каждым введением.
После введения уровни соединения (I) в плазме крови субъекта могут оставаться более или менее стабильными. После исходного увеличения уровней в плазме крови режим стабильного состояния может быть достигнут в течение длительного периода времени. Под стабильным состоянием подразумевают состояние, при котором количество лекарства, представленное в плазме крови субъекта, остается на более или менее одинаковом уровне в течение длительного периода времени. Уровни соединения (I) в плазме крови могут затем постепенно увеличиваться со временем, и при достижении минимального уровня в плазме крови может быть введена следующая доза соединения (I). Термин остается на более или менее одинаковом уровне не исключает того, что могут быть небольшие колебания концентраций в плазме крови в приемлемом диапазоне, например в пределах приблизительно 30%, приблизительно 20% или приблизительно 10%.
Композиции соединения (I) для парентерального введения могут быть введены путем внутривенной инъекции или, предпочтительно путем подкожного или внутримышечного введения.
Настоящее изобретение основано на применении композиций активного ингредиента соединения (I) для парентерального введения и, поэтому, природу носителя выбирают так, чтобы он подходил для парентерального введения. Носитель в большинстве случаев будет содержать стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например способствующие растворимости. Например, могут быть приготовлены инъекционные растворы или суспензии, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Кроме того, носитель может содержать упомянутую выше систему поверхностно-активных веществ, такую как полисорбат и полиэтиленгликоль.
Действие изобретения
Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение (I) по настоящему изобретению, обладает длительным действием. Соответственно, композиция полезна для лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции при введении с длительными интервалами времени по сравнению с обычными композициями или с другими соединениями, аналогичными соединению (I) по химической структуре. Композиции по настоящему изобретению могут быть введены пациенту периодически, например один раз в неделю, один раз в течение месяца, один раз каждые 2 месяца или один раз каждые 3 месяца. Таким образом, композиции по настоящему изобретению и их введение путем подкожной (§С) или внутримышечной (ГМ) инъекции может привести к значительному уменьшению количества принимаемых пациентом единиц дозирования препаратов или проблемам соблюдения пациентом схемы лечения. Кроме того, такое периодическое введение композиции по настоящему изобретению может внести вклад в поддерживающую терапию при соответствующем соблюдении пациентом схемы лечения, что приводит к предупреждению возникновения ВИЧ, обладающих лекарственной устойчивостью, и поддержанию эффективности терапии в течение длительного периода времени.
Примеры
В следующих примерах дополнительно описываются и демонстрируются конкретные воплощения в объеме настоящего изобретения. Эти примеры приведены исключительно для иллюстрации и их не следует рассматривать как ограничения, поскольку возможно множество вариаций, не отходя от сущности и объема изобретения.
Пример 1. Фармацевтическая композиция.
Таблица 1. Композиция инъекционной суспензии соединения формулы (I)
| Компонент | Количество (мг/мл) | Функция |
| Соединение формулы (1) | 200,0 | Действующее начало |
| Маннит | 45,0 | Агент, регулирующий тоничность |
| Полисорбат 20 | 20,0 | Увлажнитель |
| Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350 | 20,0 | Стабилизатор |
| Вода для инъекции | до 1,0 мл | Растворитель |
Способ изготовления.
Соединение формулы (I), маннит, полисорбат 20, ПЭГ 3350 и воду для инъекции смешивали и измельчали с использованием шаровой мельницы для влажного измельчения. Получающейся в результате суспензией заполняли стеклянные флаконы типа I И8Р (Фармакопеи США) объемом 3 мл до объема 1,5 мл, флаконы закрывали крышками и запаивали, и затем стерилизовали гамма-излучением.
Пример 2. Размер частиц.
Образец инъецируемой суспензии соединения формулы (I), приготовленной способом, описанным в примере 1, облучали гамма-излучением в дозе 29,9-31,5 кГр. Время измельчения составляло 5 ч.
- 6 024924
Размер частиц определяли при помощи метода лазерной дифракции следующим образом.
Х10 = 75нм,
Х50 = 157 нм,
Х90 = 646 нм.
Достигали X50 меньше 200 нм.
Пример 3. Гамма-излучение.
Образец инъекционной суспензии соединения формулы (I), приготовленный способом, описанным в примере 1, облучали гамма-излучением в дозе 29,9-31,5 кГр. Образцы до гамма-излучения и после гамма-излучения исследовали на наличие в лекарстве примесей при помощи ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
Общее количество примесей, %площадь/площадь
До гамма-излучения 0,19
После гамма-излучения 0,16
Композиция стабильна после гамма-излучения.
Пример 4. Способ изготовления с использованием МюгоЛиФ/сг при высоком давлении.
Таблица 2. Композиция инъекционной суспензии соединения формулы (I)
| Компонент | Количество (мг/мл) | Функция |
| Соединение формулы (1) | 200,0 | Действующее начало |
| Маннит | 45,0 | Агент, регулирующий тоничность |
| Полисорбат 20 | 20,0 | Увлажнитель |
| Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350 | 20,0 | Стабилизатор |
| Вода для инъекции | до 1,0 мл | Растворитель |
Способ изготовления.
Соединение формулы (I), маннит, полисорбат 20, ПЭГ 3350 и воду для инъекции смешивали и подвергали микрофлюидизации с использованием МюгоЛшФ/сг М-110Р. Суспензию пропускали через интерактивную камеру (Ο10Ζ) с минимальным внутренним размером 87 мкм, и после 50 пропусканий достигался приведенный ниже размер частиц:
Х10 = 82 нм,
Х50 = 221 нм,
Х90 = 726 нм.
Пример 5. Фармакокинетика у крыс.
Соединение формулы (I) однократно вводили самцам и самкам крыс (1 О/пол/группу) в дозе 0 (разбавитель), 5, 30 или 100 мг/кг путем подкожной (§С) инъекции или 0 (разбавитель), 2,5, 10 или 75 мг/кг путем внутримышечной (ГМ) инъекции. После введения дозы крыс выдерживали в течение 75-76-суток (8С, включая 1е 5 контрольных крыс/пол) или 84-85-суток (ΣΜ, последние 5 контрольных крыс/пол; ΣΜ) без лечения. Контрольным крысам, которым вводили разбавитель, осуществляли и 8С, и ΣΜ инъекции. На Фиг. 1-4 изображены профили зависимости концентрации в плазме крови от времени в зависимости от пути введения и пола.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг на мл лекарственной формы и систему поверхностно-активного вещества, содержащую 0,1-10% полисорбата и 0,1-10% полиэтиленгликоля, где размер частиц композиции находится в диапазоне 0,1-0,5 мкм.- 7 024924
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1 для подкожного введения.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1 для внутримышечного введения.
- 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 для введения один раз в месяц.
- 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 для введения один раз каждые два месяца.
- 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 для введения один раз каждые три месяца.
- 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 для введения с любым интервалом от 30 до 365 суток.
- 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где размер частиц находится в диапазоне 100-200 нм.
- 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, которая может быть простерилизована гамма-излучением.
- 10. Способ лечения инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции) у человека, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1 -9.
- 11. Способ предупреждения ВИЧ-инфекции у человека, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-9.
- 12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-9 в терапии.
- 13. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-9 в лечении или предупреждении ВИЧ-инфекции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38354110P | 2010-09-16 | 2010-09-16 | |
| PCT/US2011/051713 WO2012037320A2 (en) | 2010-09-16 | 2011-09-15 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390233A1 EA201390233A1 (ru) | 2014-03-31 |
| EA024924B1 true EA024924B1 (ru) | 2016-11-30 |
Family
ID=45832235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390233A EA024924B1 (ru) | 2010-09-16 | 2011-09-15 | Фармацевтические композиции |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US20130171214A1 (ru) |
| EP (1) | EP2616076B1 (ru) |
| JP (1) | JP6231385B2 (ru) |
| KR (1) | KR101938662B1 (ru) |
| CN (1) | CN103547266B (ru) |
| AU (1) | AU2011302030B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013005907B1 (ru) |
| CA (1) | CA2810524C (ru) |
| CL (1) | CL2013000715A1 (ru) |
| CY (1) | CY1118279T1 (ru) |
| DK (1) | DK2616076T3 (ru) |
| EA (1) | EA024924B1 (ru) |
| ES (1) | ES2594557T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20161280T1 (ru) |
| HU (1) | HUE031336T2 (ru) |
| IL (1) | IL225028A (ru) |
| LT (1) | LT2616076T (ru) |
| ME (1) | ME02520B (ru) |
| MX (1) | MX346193B (ru) |
| PL (1) | PL2616076T3 (ru) |
| PT (1) | PT2616076T (ru) |
| RS (1) | RS55222B1 (ru) |
| SI (1) | SI2616076T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600350B (ru) |
| TW (1) | TWI577377B (ru) |
| UA (1) | UA108250C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012037320A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201301766B (ru) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3387B1 (ar) | 2011-12-16 | 2019-03-13 | Glaxosmithkline Llc | مشتقات بيتولين |
| EA201590862A1 (ru) * | 2012-12-14 | 2016-05-31 | ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Фармацевтические композиции |
| WO2015108945A2 (en) | 2014-01-14 | 2015-07-23 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
| WO2015127437A1 (en) * | 2014-02-24 | 2015-08-27 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
| BR112017006005A2 (pt) * | 2014-09-26 | 2017-12-19 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | composição farmacêutica, e, método de prevenção ou tratamento de uma infecção por hiv. |
| US11311545B2 (en) | 2014-10-09 | 2022-04-26 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
| SG11201704435PA (en) * | 2014-12-20 | 2017-06-29 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Injectable formulations of paracetamol |
| EP4299133A3 (en) * | 2016-06-23 | 2024-03-13 | VIIV Healthcare Company | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
| WO2018175271A1 (en) * | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulation for parenteral administration |
| SMT202400033T1 (it) | 2017-07-14 | 2024-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulazioni di bedaquilina ad azione prolungata |
| US20200138845A1 (en) * | 2017-07-18 | 2020-05-07 | Viiv Healthcare Company | Combination Drug Therapy |
| CA3126348A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-07-18 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
| CA3132832A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Howard E. Gendelman | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
| MX2021004679A (es) * | 2018-10-22 | 2021-07-15 | Univ Nebraska | Profarmacos antivirales y nanoformulaciones de las mismas. |
| WO2020112931A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof |
| CN109646440B (zh) * | 2019-01-11 | 2021-04-20 | 山东省农业科学院奶牛研究中心 | Cabotegravir在制备抗牛传染性鼻气管炎药物中的应用 |
| EP4122537A1 (en) | 2019-03-22 | 2023-01-25 | Gilead Sciences, Inc. | Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| EP4072520A1 (en) * | 2019-12-09 | 2022-10-19 | VIIV Healthcare Company | Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir |
| CR20220418A (es) | 2020-02-24 | 2022-10-10 | Gilead Sciences Inc | Compuestos tetracíclicos para el tratamiento de infecciones por vih |
| JP2023532981A (ja) * | 2020-07-09 | 2023-08-01 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 長時間作用型配合物 |
| PE20231296A1 (es) * | 2020-07-09 | 2023-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulaciones a largo plazo |
| US20230321089A1 (en) * | 2020-09-01 | 2023-10-12 | Viiv Healthcare Company | Combination of cabotegravir and levonorgestrel |
| WO2022079739A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Cipla Limited | Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine |
| SI4196479T1 (sl) | 2021-01-19 | 2024-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Substituirane piridotriazinske spojine in njihove uporabe |
| TWI843506B (zh) | 2022-04-06 | 2024-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
| CN118121552A (zh) * | 2022-12-01 | 2024-06-04 | 浙江萃泽医药科技有限公司 | 一种可注射的药物组合物及其制备方法与应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050084490A1 (en) * | 2002-07-09 | 2005-04-21 | Point Therapeutics, Inc. | Boroproline compound combination therapy |
| US20070041981A1 (en) * | 2005-06-01 | 2007-02-22 | Northwestern University | Compositions and methods for altering immune function |
| US20090297533A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-12-03 | Otonomy, Inc. | Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US20090318421A1 (en) * | 2005-04-28 | 2009-12-24 | Brian Alvin Johns | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
| US20100189796A1 (en) * | 2007-07-12 | 2010-07-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Crystalline form of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1215599A (fr) * | 1958-06-27 | 1960-04-19 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de l'iminodibenzyle substitués à l'azote par une chaîne pipérazinique et leur préparation |
| US5352459A (en) | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| BR9609152A (pt) | 1995-06-07 | 1999-05-04 | Trimeris Inc | Processo para tratamento de infecção por hiv em um individuo inibição da replicação do hiv e composição farmaceutica aceitavel util para o tratamento de infecção por hiv |
| US5834025A (en) * | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
| TW487572B (en) | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
| US6045829A (en) | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| US6066292A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Bayer Corporation | Sterilization process for pharmaceutical suspensions |
| TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| JP5160005B2 (ja) * | 2000-12-28 | 2013-03-13 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性製剤 |
| AU2003265511A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Pharmacia Corporation | Injectable pharmaceutical suspension in a two-chamber vial |
| WO2004105809A1 (en) | 2003-05-22 | 2004-12-09 | Elan Pharma International Ltd. | Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation |
| CN1913871A (zh) | 2004-01-29 | 2007-02-14 | 巴克斯特国际公司 | 用于提高中枢神经系统投递的抗－逆转录病毒药剂的纳米悬浮液 |
| US7985222B2 (en) | 2004-04-21 | 2011-07-26 | Medshape Solutions, Inc. | Osteosynthetic implants and methods of use and manufacture |
| WO2006114384A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Preparation of aseptic 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyridio[1,2-a]pyrimidin-4-one palmitate ester |
| CA2611592A1 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Hospira Australia Pty Ltd | Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel |
| US20070001094A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Micron Technology, Inc. | Infrared filter for imagers |
| DK1981506T6 (da) * | 2006-01-20 | 2021-06-14 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Langtidsbehandling af hiv-infektion med tcm278 |
| US20070178051A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations |
| JP5292288B2 (ja) | 2006-06-23 | 2013-09-18 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | Ｔｍｃ２７８の水性懸濁液 |
| KR102163196B1 (ko) * | 2007-12-19 | 2020-10-12 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 장기 작용성 주사가능 팔리페리돈 에스테르와 관련된 투여 요법 |
| TWI532498B (zh) | 2008-03-17 | 2016-05-11 | 巴克斯特保健公司 | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
| WO2009128918A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Halozyme, Inc. | Combination therapy using a soluble hyaluronidase and a bisphosphonate |
| WO2010011815A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| JP5586602B2 (ja) * | 2008-07-25 | 2014-09-10 | ビーブ・ヘルスケア・カンパニー | 化合物 |
| CA2955957A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates |
| EP2376453B1 (en) | 2008-12-11 | 2019-11-20 | VIIV Healthcare Company | Intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors |
| WO2011017395A1 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
| US20110152303A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Glaxosmithkline Llc | Chemical Compounds |
-
2011
- 2011-09-14 TW TW100133064A patent/TWI577377B/zh active
- 2011-09-15 AU AU2011302030A patent/AU2011302030B2/en active Active
- 2011-09-15 PL PL11825920T patent/PL2616076T3/pl unknown
- 2011-09-15 BR BR112013005907-9A patent/BR112013005907B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-15 CN CN201180044588.5A patent/CN103547266B/zh active Active
- 2011-09-15 ES ES11825920.9T patent/ES2594557T3/es active Active
- 2011-09-15 ME MEP-2016-192A patent/ME02520B/me unknown
- 2011-09-15 EP EP11825920.9A patent/EP2616076B1/en active Active
- 2011-09-15 PT PT118259209T patent/PT2616076T/pt unknown
- 2011-09-15 CA CA2810524A patent/CA2810524C/en active Active
- 2011-09-15 KR KR1020137009569A patent/KR101938662B1/ko active Active
- 2011-09-15 UA UAA201303057A patent/UA108250C2/ru unknown
- 2011-09-15 HR HRP20161280TT patent/HRP20161280T1/hr unknown
- 2011-09-15 SI SI201130966A patent/SI2616076T1/sl unknown
- 2011-09-15 WO PCT/US2011/051713 patent/WO2012037320A2/en active Application Filing
- 2011-09-15 DK DK11825920.9T patent/DK2616076T3/en active
- 2011-09-15 RS RS20160826A patent/RS55222B1/sr unknown
- 2011-09-15 EA EA201390233A patent/EA024924B1/ru unknown
- 2011-09-15 JP JP2013529316A patent/JP6231385B2/ja active Active
- 2011-09-15 LT LTEP11825920.9T patent/LT2616076T/lt unknown
- 2011-09-15 US US13/823,316 patent/US20130171214A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-15 MX MX2013003037A patent/MX346193B/es active IP Right Grant
- 2011-09-15 HU HUE11825920A patent/HUE031336T2/hu unknown
-
2013
- 2013-03-03 IL IL225028A patent/IL225028A/en active IP Right Grant
- 2013-03-07 ZA ZA2013/01766A patent/ZA201301766B/en unknown
- 2013-03-15 CL CL2013000715A patent/CL2013000715A1/es unknown
-
2016
- 2016-10-04 CY CY20161100985T patent/CY1118279T1/el unknown
- 2016-10-04 SM SM201600350T patent/SMT201600350B/it unknown
- 2016-10-13 US US15/292,394 patent/US11224597B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-10 US US17/547,682 patent/US20220096469A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-05-31 US US18/679,621 patent/US12138264B2/en active Active
- 2024-10-01 US US18/903,140 patent/US20250017924A1/en not_active Abandoned
- 2024-10-01 US US18/903,119 patent/US20250017923A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050084490A1 (en) * | 2002-07-09 | 2005-04-21 | Point Therapeutics, Inc. | Boroproline compound combination therapy |
| US20090318421A1 (en) * | 2005-04-28 | 2009-12-24 | Brian Alvin Johns | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
| US20070041981A1 (en) * | 2005-06-01 | 2007-02-22 | Northwestern University | Compositions and methods for altering immune function |
| US20100189796A1 (en) * | 2007-07-12 | 2010-07-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Crystalline form of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| US20090297533A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-12-03 | Otonomy, Inc. | Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12138264B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU2013358897B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US10092523B2 (en) | Long acting pharmaceutical compositions | |
| WO2021158701A1 (en) | Method for treating coronavirus infections | |
| US20150209273A1 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
| WO2022079739A1 (en) | Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine | |
| US20230285434A1 (en) | Method for treating arenaviridae infections | |
| JP2023550079A (ja) | Ｈｉｖ感染症の治療又は予防 |