[go: up one dir, main page]

EA021799B1 - Гетероциклические азотсодержащие соединения, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents

Гетероциклические азотсодержащие соединения, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA021799B1
EA021799B1 EA201170522A EA201170522A EA021799B1 EA 021799 B1 EA021799 B1 EA 021799B1 EA 201170522 A EA201170522 A EA 201170522A EA 201170522 A EA201170522 A EA 201170522A EA 021799 B1 EA021799 B1 EA 021799B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
trans
diazepin
methano
pyrazolo
Prior art date
Application number
EA201170522A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170522A1 (ru
Inventor
Максим Лампила
Дэвид Роулендс
Бенуа Ледуссаль
Мари-Эдит Гурдель
Эмили Рено
Камилль Пьер
Адель Кебси
Original Assignee
Астра Зенека Холдинг Франс Сас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40548019&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021799(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астра Зенека Холдинг Франс Сас filed Critical Астра Зенека Холдинг Франс Сас
Publication of EA201170522A1 publication Critical patent/EA201170522A1/ru
Publication of EA021799B1 publication Critical patent/EA021799B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касается гетероциклических азотсодержащих соединений, указанных в описании изобретения, в свободной форме и в форме цвиттерионов и солей с фармацевтически приемлемыми основаниями и неорганическими или органическими кислотами, их получения и их применения в качестве антибактериальных лекарственных средств.

Description

Изобретение касается гетероциклических азотсодержащих соединений, их получения и их применения в качестве антибактериальных лекарственных средств.
В заявке УО 04/052891 описаны, в частности, соединения, отвечающие следующей формуле:
в которой К1 обозначает атом водорода, радикал СООН, СООК, СИ, (СН2)пК5, СОИКбК7 или С
ΝΗΚ,
К выбран из группы, образованной алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, возможно, замещенным одним или несколькими атомами галогена или пиридильным радикалом, радикалом -СН2-алкенил, содержащим в общей сложности от 3 до 9 атомов углерода, полиалкоксиалкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов кислорода и от 3 до 10 атомов углерода, арильным радикалом, содержащим от 6 до 10 атомов углерода, или аралкильным радикалом, содержащим от 7 до 11 атомов углерода, при этом цикл арильного или аралкильного радикала, возможно, замещен радикалом ОН, ΝΗ2, ИО2, алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или одним или несколькими атомами галогена;
К5 выбран из группы, образованной радикалами СООН, СИ, ОН, ΝΗ2, СОИК6К7, СООК, ОК, при этом К является таким, как определенный выше;
К6 и К7 индивидуально выбраны из группы, образованной атомом водорода, алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, арильным радикалом, содержащим от 6 до 10 атомов углерода, аралкильным радикалом, содержащим от 7 до 11 атомов углерода, и алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, замещенным пиридильным радикалом;
п' равно 1 или 2;
К3 и К4 вместе образуют фенил или 5- или 6-членный гетероцикл ароматической природы, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных среди азота, кислорода и серы, замещенный одной или несколькими группами К', при этом К' выбран из группы, образованной радикалами -(О)а-(СН2)Ь-(О)аСОИК.К . -(О)а-(СН2)ь-О8ОзН, -(О)а-(СН2)ь-8ОзН, -(О)а-8О2К, -(О)а-ЗО2-СНа1з, -(О):-(СЩ·. -ИК.К . -(О)а(СН2)Ь-ИН-СООК, -(СН2)Ь-СООН, -(СН2)Ь-СООК, -ОК, ОН, -(СН2)Ь-фенил и -(СН2)Ь-гетероцикл, 5- или 6-членный, ароматической природы, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных среди азота, кислорода и серы, при этом фенил и гетероцикл, возможно, замещены одним или несколькими галогенами, алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или СР3, при этом К, Кб и К7 являются такими, как определенные перед этим, К выбран из группы, образованной алкильными радикалами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, замещенными одной или несколькими гидроксильными группами, защищенными гидроксильными группами, оксогруппой, галогеном или цианогруппой, причем а равно 0 или 1, Ь является целым числом в интервале от 0 до 6, разумеется, что, когда К' представляет собой ОН, К1 обозначает радикал СОИКбК7, в котором Кб или К7 представляет собой алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
К2 выбран из группы, образованной атомом водорода, атомом галогена и радикалами К, 8(О)тК, ОК, ИНСОК, ИНСООК и ИН8О2К, при этом К является таким, как определенный перед этим, т равно 0, 1 или 2;
X обозначает двухвалентную группу -С(О)-В-, связанную с атомом азота посредством атома углерода, В обозначает двухвалентную группу -О-(СН2)п~-, связанную с карбонилом посредством атома кислорода, группу -ИК8-(СН2)П- или -ИК8-О-, связанную с карбонилом посредством атома азота, п равно 0 или 1, и К8 выбран из группы, образованной атомом водорода, радикалами ОН, К, ОК, У, ОУ, У1, ОУ]. У2, ОУ2, У3, О-СН2-СН2-8(О)т-К, 81КаКЬКс и О8!КаКЬКс, при этом Ка, КЬ и Кс обозначают индивидуально алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или арильный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, при этом К и т являются такими, как определенные перед этим;
Υ выбран из группы, образованной радикалами СОН, СОК, СООК, СОИН2, СОИНК, СОИНОН, СОИН8О2К, СН2СООН, СН2СООК, СНР-СООН, СНР-СООК, СР2-СООН, СР2-СООК, СИ, СН2СИ, СН2СОИНОН, СН2СОИНСИ, СН2-тетразол, защищенный СН2-тетразол, СН28О3Н, СН28О2К, СН2РО(ОК)2, СН2РО(ОК)(ОН), СН2РО(К)(ОН) и СН2РО(ОН)2;
Υ1 выбран из группы, образованной радикалами 8О2К, 8О2ИНСОН, 8О2ИНСОК, 8О2ИНСООК, 8О2ИНСОИНК, 8О2ИНСОИН2 и 8О3Н;
У2 выбран из группы, образованной радикалами РО(ОН)2, РО(ОК)2, РО(ОН)(ОК) и РО(ОН)(К);
У3 выбран из группы, образованной тетразольным, теразольным, замещенным радикалом К, скваратным, ИН-тетразольным или ИК-тетразольным, ИН-тетразольным или ИК-тетразольным, замещенным
- 1 021799 радикалом К, ΝΗδΟ2Κ и ΝΚδΟ2Κ, СН2-тетраэольным и СН2-тетразольным, замещенным радикалом К, радикалами, при этом К такой, как определенный выше;
η равно 1 или 2, а также соли этих соединений с основаниями или неорганическими или органическими кислотами.
Асимметрические атомы углерода, содержащиеся в соединениях формулы (I), могут независимо одни от других иметь конфигурацию К, δ или Κδ, и соединения формулы (I) существуют, следовательно, в форме чистых энантиомеров, или чистых диастереоизомеров, или в форме смеси энантиомеров, в частности, рацемических смесей, или смесей диастереоизомеров.
Кроме того, так как заместители Κι, К2 или К4, взятые по отдельности, с одной стороны, и X, с другой стороны, могут быть в положении цис и/или транс по отношению к циклу, с которым они связаны, соединения формулы (I) находятся в форме цис-изомеров, или транс-изомеров, или смесей.
Кроме того, в заявке №0 02/100860 описаны родственные соединения.
Заявитель обнаружил, что среди соединений, описанных в заявке 04/052891, некоторые особенные соединения, ни одно из которых не описано в экспериментальной части этой заявки, обладают совершенно неожиданными антибактериальными свойствами.
Исключительное свойство соединений согласно изобретению заключается в том, что они демонстрируют отличную активность по отношению к Ркеийотопак аегцдшока, бактериальному штамму, часто встречающемуся в нокозомиальных инфекциях, а также у пациентов, страдающих муковисцидозом.
Эта интересная и неожиданная активность отсутствует у самых близких соединений, полученных в заявке №0 02/100860. Она проиллюстрирована дальше, в экспериментальной части.
Кроме того, соединения согласно изобретению показывают себя активными на образцах животных инфекций, включая штаммы, по обыкновению устойчивые к обычно используемым антибиотикам. Соединения согласно изобретению способны противодействовать основным механизмам устойчивости бактерий, которыми являются β-лактамазы, выводящие насосы и мутации поринов.
Согласно настоящему изобретению предложены следующие соединения:
транс-8-(аминометил)-2-карбамоил-4,8-дигидро-5-(сульфоокси)4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-он, транс-8-(аминометил)-2-диметилкарбамоил-4,8-дигидро-5{сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3, 4-е][1,3]диазепин-б(5Н) -он, транс-β-(аминометил)-2-метилкарбамоил-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н) -он, транс-5-(аминометил)-1-(2-аминоэтил)-4,8-дигидро~5(сульфоокси)-4,7-метано-7н-пиразоло[3,4-е] [1,3]диазепин-6(5Н) -он, транс-8-(аминометил)-2-(2-аминоэтил)-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е] [1,3]диазепин-6(5Н) -он, транс-3-(аминометил)-2-(2-пиридинил)-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е] [1,3]диазепин-6 (5Н)он, траяс-8-(аминометил)-5,б-дигидро-б-оксо-5-(сульфоокси)4.7- метако-4Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-2(8Н)уксусная кислота, транс-8-(аминометил)-5,б-дигидро-6-оксо-5-(сульфоокси) 4.7- метано-4Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-2(8Н)ацетамид, и их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение любого из соединений по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного средства, используемого в качестве антибактериального средства.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая определенное выше лекарственное средство в качестве действующего начала.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в свободной форме и в форме цвиттерионов и солей с фармацевтически приемлемыми основаниями и неорганическими или органическими кислотами.
Среди солей кислот соединений по настоящему изобретению можно назвать, между прочим, соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, йодистоводородная, серная или фосфорная кислоты, или с органическими кислотами, такими как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, аспарагиновая кислоты, алкансульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая и этансульфоновая кислоты, арилсульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфо- 2 021799 кислота и паратолуолсульфокислота.
Среди солей оснований соединений по настоящему изобретению можно назвать, между прочим, соли, образованные с неорганическими основаниями, такими как, например, гидроксид натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или с органическими основаниями, такими как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Ν-метилглюкамин, или соли фосфония, такие как алкилфосфониевые, арилфосфониевые, алкиларилфосфониевые, алкениларилфосфониевые, или четвертичные аммониевые соли, такие как соль тетра-н-бутиламмония.
Асимметрические атомы углерода, присутствующие в соединениях по настоящему изобретению, могут независимо одни от других иметь конфигурацию К, 8 или К8, и, следовательно, соединения по настоящему изобретению находятся в форме чистых энантиомеров, или чистых диастереоизомеров, или в форме смеси энантиомеров, в частности, рацематов, или смесей диастереоизомеров.
Среди соединений по настоящему изобретению объектом изобретения, совсем конкретно, являются соединения, описанные далее в экспериментальной части, названия которых следуют ниже:
транс-8-(аминометил)-2-карбамоил-4,8-дигидро-5-(сулъфоокси)4.7- метано-7Н~лиразоло[3,4-е]ί1,3]диазепин-б(5Н)-он,
Транс-8-(аминометил)-2-диметилкарбамоил-4,8-дигидро-5(сулъфоокси) -4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-б(5Н)-он, транс-8-(аминометил)-2-метилкарбамоил-4,8-дигидро-5(сулъфоокси)-4,7-метано-7Н-пираэоло[3,4-е][1,3]диазепин-б(5Н) -он, транс-8-(аминометил)-1-(2-аминоэтил)-4,8-дигидро-5(сулъфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло(3,4-е][1,3]диазепин-б(5Н) -он, транс-8-(аминометил)-2-(2-аминоэтил)-4,8-дигидро-5(сулъфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-б(5Н) -он, транс-8-(аминометил)-2-(2-пиридинил)-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)он, транс-8-(аминометил)-5,6-дигидро~6-оксо-5-(сулъфоокси)4.7- метано-4Н-пиразоло[3,4-е] [1,3]диазепин-2(8Н)уксусная кислота, транс-8-(аминометил)-5,б-дигидро-б-оксо-5-(сулъфоокси)4.7- метано-4Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-2(8Н)ацетамид, в свободной форме, форме цвиттерионов и солей с фармацевтически приемлемыми основаниями и неорганическими или органическими кислотами, в форме их возможных изомеров или диастереоизомеров либо смесей.
Как указано выше, соединения по настоящему изобретению обладают отличной антибиотической активностью по отношению к Ркеибошоиак аегидшока, а также к образцам инфекций животных, вызванных штаммами, устойчивыми к действию обычно используемых антибактериальных средств. Эта замечательная и неожиданная антибиотическая активность не была обнаружена для соединений, описанных в заявке \УО 04/052891, и, в частности, для структурно близких соединений. Это иллюстрируется дальше.
Эти свойства делают указанные соединения, в свободной форме и в форме цвиттерионов, или в форме солей фармацевтически приемлемых кислот и оснований, пригодными к применению в качестве лекарственных средств для лечения тяжелых инфекций, вызванных Ркеибошоиак, в частности нозокомиальных инфекций и, вообще, основных инфекций у субъектов группы риска. В частности, такими инфекциями являются инфекции дыхательных путей, например острая пневмония или хронические инфекции нижних дыхательных путей, инфекции крови, например сепсисы, острые или хронические инфекции мочевых путей, инфекции слуховой системы, например злокачественный наружный отит или хронический гнойный отит, инфекции кожи или мягких тканей, например дерматиты, инфицированные раны, фолликулит, пиодермит, не поддающиеся лечению формы угрей, инфекции глаз, например язва роговицы, инфекции нервной системы, в частности менингиты и абсцесс мозга, сердечные инфекции, такие как эндокардит, инфекции костей и суставов, такие как стеносуставной пиоартроз, вертебральный остеомиэлит, лобковый симфизит, инфекции желудочно-кишечного тракта, такие как некрозирующий энтероколит и периректальные инфекции.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются в качестве лекарственных средств, в частности антибиотических лекарственных средств, соединения по настоящему изобретению, такие как определенные выше, в свободной форме и в форме цвиттерионов и солей с фармацевтически приемлемыми основаниями и неорганическими или органическими кислотами.
- 3 021799
Среди соединений по настоящему изобретению, совсем конкретно, объектом изобретения, в качестве лекарственного средства, являются соединения, названия которых следуют ниже:
транс-3-(аминометил)-2-карбамоил-4,8-дигидро-5-(сульфоокси)4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е] [1,3]диазепин-6(5Н) -он, транс-8-(аминометил)-2-яиметилкарбамоил-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метзно-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-б(5Н) -он, транс-8-(аминометил)-2-метилкарбамоил-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пираэоло[3,4-е][1,3]диазепин-б(5Н) -он, транс-8-(аминометил)-1-(2-аминоэтил)-4, 8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е)Е1,3]диаэепин-6(5Н) -он, транс-8-(аминометил)-2-(2-аминоэтил)-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-б(5Н) -он, транс-8~(аминометил)-2-(2-пиридинил)-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7н-пиразоло[3,4-е] [1,3]диазепин-б(5Н) он, транс-6-(аминометил)-5,б-дигидро-б-оксо-5-(сульфоокси)4.7- метано-4Н-пиразоло[3,4-е]£1,3]диазепин-2(8Н)уксусная кислота, транс-6-(аминометил)-5,б-дигидро-б-оксо-5-(сульфоокси)4.7- метано-4Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-2(8Н)ацетамид, в свободной форме, форме цвиттерионов и солей с фармацевтически приемлемыми основаниями и неорганическими или органическими кислотами, в форме их возможных изомеров или диастереоизомеров либо смесей.
Объектом изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно из соединений согласно изобретению, таких как определенные выше. Эти композиции могут быть введены оральным, ректальным или парентеральным путем, в частности, внутримышечно, или местно, путем топического нанесения на кожу и слизистые оболочки.
Композиции согласно изобретению могут быть твердыми или жидкими и могут находиться в фармацевтических формах, обычно используемых в медицине человека, как, например, простые или дражированные таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, суппозитории, препараты, пригодные для инъецирования, мази, кремы, гели; их получают согласно обычным способам. Действующее начало или действующие начала могут быть введены в них с эксципиентами, обычно используемыми в этих фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные растворители, жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие, диспергирующие или эмульгирующие средства, консерванты.
Эти композиции могут находиться, в частности, в форме лиофилизата, предназначенного для растворения в подходящем растворителе перед самым употреблением, например стерильной апирогенной воде.
Вводимая доза варьирует сообразно излечиваемому заболеванию, конкретному пациенту, пути введения и рассматриваемому продукту. Она может находиться, например, в интервале от 0,250 до 10 г в день для человека при пероральном приеме, с продуктом, описанным в примере 1, 4 или 5, или находиться в интервале от 0,25 до 10 г в день при внутримышечном или внутривенном введении.
Продукты соединений по настоящему изобретению могут быть также использованы в качестве дезинфицирующих средств для хирургических инструментов.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-2-карбамоил-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Стадия А.
Транс-8-(гидроксиметил)-4,8-дигидро-6-оксо-5-(фенилметокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4е][1,3]диазепин-6(5Н)-он.
Сложный эфир, транс-4,5,6,8-тетрагидро-6-оксо-5-(фенилметокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4е][1,3]диазепин-8-метилкарбоксилат, описанный в заявке АО 2004/052891 (пример 1, стадия К) (5 г, 15,2 ммоль), растворяли в безводной смеси метанол/тетрагидрофуран 1/1 (100 мл) в атмосфере азота. Затем по порциям добавляли ЫаВН4 (2,3 г, 60,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь обрабатывали 10%-ным водным раствором ЫаН2РО4 (100 мл). После выпаривания досуха реакционную смесь извлекали в воду. Образовавшийся осадок перемешивали в течение ночи во льду, затем фильтровали и сушили при пониженном давлении в присутствии Р2О5 с получением
- 4 021799 желаемого соединения (3,30 г, 11,0 ммоль, 72%) в форме белого порошка.
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=301.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): δ (м.д.)=3,18-3,50 (АВХ, 2Н, Х-СЮСН-ХХ 3,65-3,76 (АВХ, 2Н, ΝСН-СН2-ОН), 4,34 (т, 1Н, №СН-СН2-ОН), 4,46 (д, 1Н, Ν-ϋΗ,-ϋΗ-Ν), 4,88 (с, 2Н, СН2-РЬ), 7,29-7,43 (м, 5Н, РЬ), 7,66 (с, 1Н, Н пиразол), 12,72 (широкий, 1Н, ОН).
Стадия В. 1,1-Диметил-транс-[[4,5,6,8-тетрагидро-6-оксо-5-(фенилметокси)-4,7-метано-7Нпиразоло [3,4-е][1,3]диазепин-8 -ил] метил] карбамат.
Спирт, полученный на стадии А примера 1 (1,73 г, 5,76 ммоль), растворяли в безводном пиридине (35 мл) в атмосфере азота при 0°С, затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,78 мл, 23 ммоль). После 2 ч 30 мин перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали затем насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили, затем концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого димезилзамещенного производного в форме желтого масла.
Димезилзамещенный промежуточный продукт растворяли в безводном диметилформамиде (45 мл) в атмосфере азота в присутствии азида натрия (1,12 г, 17,3 ммоль). Реакционную смесь грели при 70°С в течение 24 ч. Для того чтобы конверсия была полной, возможно, добавляли 1 экв. азида. Когда реакция завершалась полностью, смесь обрабатывали 10%-ным водным раствором NаΗ2РО4 (100 мл), затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили, затем концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого азида в форме желтого масла.
Промежуточный продукт в атмосфере азота вводили в реакцию в абсолютном этаноле (17,5 мл), затем последовательно добавляли ди-трет-бутилкарбонат (1,38 г, 6,34 ммоль), триэтилсилан (1,38 мл, 8,64 ммоль) и 10% гидроксида палладия на угле (52 мг). После ночи при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали, затем концентрировали с получением неочищенного желтого масла. Этот сырой продукт очищали хроматографией на колонке с диоксидом кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 100/0 до 95/5 по 1%), что приводило к желаемому соединению (1,36 г, 3,40 ммоль, 34%) в форме белого твердого вещества.
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=401.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ (м.д.)=1,51 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,21-3,59 (м, 4Н, №СН2-СН^ е! Ν-СНСН2-МНВое), 4,36 (м, 1Н, Ν-СН-СЩ-ОН), 4,46 (м, 1Н, ^СН2-СН-Х), 4,99 (АВ, 2Н, СН2-РЬ), 7,41-7,52 (м, 5Н, РЬ), 7,63 (с, 1Н, Н пиразол).
Стадия С. 1,1-Диметилэтил-транс-[[2-карбамоил-4,5,6,8-тетрагидро-6-оксо-5-(фенилметокси)-4,7метано-7Н-пиразоло [3,4-е][1,3 ]диазепин-8-ил] метил] карбамат.
В атмосфере азота амин, полученный на стадии В примера 1 (100 мг, 0,250 ммоль), растворяли в дихлорметане (13 мл). При 0°С добавляли триэтиламин (70 мкл, 0,500 ммоль), после чего по каплям быстро добавляли дифосген (45 мкл, 0,376 ммоль). После 2 ч 30 мин перемешивания при 0°С быстро добавляли гидроксид аммония (20%-ный водный, 0,4 мл) и среду тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Среду переливали в ампулу для декантации, ополаскивали дихлорметаном (5 мл), затем промывали 10%-ным водным раствором фосфата натрия (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили, затем концентрировали при пониженном давлении с получением после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюент СН2С12/этилацетат 70/30) желаемого производного (94 мг, 0,212 ммоль, 85%) в форме бежевого твердого вещества.
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=443.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ (м.д.)=1,44 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,09 (дд, 1Н, №СН,-СН-№, 3,32 (м, 2Н, СН-СЩ-МНВое), 3,72 (дд, 1Н, №СН,-СН-№, 3,98 (д, 1Н, ^СН2-СН-Л), 4,59 (м, 1Н, СН-СН2-МНВое), 4,92 (АВ, 2Н, Ν-О-СНз-РЬ), 5,93 (широкий, 1Н, ΝΠ), 6,95 (широкий, 1Н, ΝΠ), 7,37-7,41 (м, 5Н, РЬ), 8,03 (с, 1Н, Н пиразол).
Стадия Ό. Пиридиниевая соль 1,1-диметилэтил-транс-[[2-карбамоил-4,5,6,8-тетрагидро-6-оксо-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-8-ил]метил]карбамата.
В атмосфере азота производное, полученное на стадии С (94 мг, 0,212 ммоль), растворяли в диметилформамиде (0,3 мл) и дихлорметане (0,9 мл), затем добавляли катализатор с 10% палладия на угле с концентрацией 50% в воде (68 мг, 0,032 ммоль). После продувки вакуум/азот реакционную смесь помещали в атмосферу водорода до исчезновения исходного продукта, регистрируемого ВЭЖХ. Тогда реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем выпаривали совместно безводным дихлорметаном, наконец, сушили при пониженном давлении в присутствии Р2О5 в течение 2 ч с получением желаемого дибензилзамещенного промежуточного продукта. Дибензилзамещенное производное извлекали в безводный пиридин (0,6 мл) в присутствии комплекса пиридин/триоксид серы (68 мг, 0,425 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до полной конверсии, определяемой методом ВЭЖХ, затем выпаривали досуха после обработки добавлением воды. Реакционноспособ- 5 021799 ный сырой продукт хроматографировали на колонке с диоксидом кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 100/0 до 80/20 по 5%) с получением желаемого продукта (50 мг, 0,093 ммоль, 43%) в форме белого твердого вещества.
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-]=431.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-сВ): δ (м.д.)=1,52 (с, 9Н, С(СНз)з), 3,41-3,53, 3,62-3,75 (м, 4Н, Х-С1В-СНN е! С1ВС1В-М1Вос). 4,64 (м, 1Н, СН-С1 В-М 1Вос). 4,98 (д, 1Н, М-СНз-СН-Ν), 8,00 (м, 2Н, Ру), 8,28 (с, 1Н, Н пиразол), 8,74 (м, 1Н, Ру), 8,95 (м, 2Н, Ру).
Стадия Е. Натриевая соль 1,1-диметилэтил-транс-[[2-карбамоил-4,5,6,8-тетрагидро-6-оксо-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-8-ил]метил]карбамата.
Суспензию 6 г смолы ЭОХУЕХ 50\УХ8 в растворе 2н. гидроксида натрия (30 мл) перемешивали в течение 1 ч, затем выливали в хроматографическую колонку. Колонку кондиционировали деминерализованной водой до нейтрального рН, затем смесью вода/ТГФ 90/10. Производное, полученное на стадии Ό примера 1 (49 мг, 0,091 ммоль), растворяли в минимальном количестве метанола, наносили на колонку, затем элюировали смесью вода/ТГФ 90/10. Фракции, содержащие субстрат, объединяли, замораживали и лиофилизировали с получением желаемой натриевой соли (44 мг, 0,091 ммоль, 100%) в форме бежевого твердого вещества.
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-Н]-=431.
’Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-сВ): δ (м.д.)=1,52 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,41-3,53, 3,62-3,75 (м, 4Н, Х-С1В-СНN е! СН-СНг-МНВос), 4,64 (м, 1Н, СН-С1 В-М 1Вос). 4,98 (д, 1Н, М-СНз-СН-Ν), 8,29 (с, 1Н, Н пиразол).
Стадия Р. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-2-карбамоил-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Раствор трифторуксусной кислоты (2,4 мл) в дихлорметане (2,4 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли к охлажденному до 0°С раствору натриевой соли, полученной на стадии Е (42 мг, 0,092 ммоль), в дихлорметане (1,2 мл). Реакционную смесь поддерживали при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривали досуха и извлекали в воду с получением бежевого осадка. Осадок фильтровали, затем промывали этанолом с получением желаемого производного (12 мг, 0,026 ммоль, 28%) в форме бежевого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-сВ): δ (м.д.)=3,18 (м, 1Н, ЮСН2-СН-№), 3,40-3,47 (м, 3Н, Ν<Η,-€Η-Ν е! СН-СН2-МН3+), 4,68 (м, 1Н, СН-СН2-МН3+), 4,85 (д, 1Н, М-СНз-СН-Ν), 7,79 (широкий, 1Н, СОМН2), 7,87 (широкий, 1Н, ί'.ΌΝΗ2). 8,09 (широкий, 3Н, ΝΗ3+), 8,26 (с, 1Н, Н пиразол).
Пример 2. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-2-диметилкарбамоил-4,8длгидро-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Стадия А. 1,1-Диметилэтил-транс-[[4,5,6,8-дигидро-2-диметилкарбамоил-6-оксо-5-(фенилметокси)4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-8-ил]метил]карбамат.
Действуя, как указано на стадии С примера 1, использование производного, полученного на стадии В примера 1 (200 мг, 0,501 ммоль), дихлорметана (26 мл, триэтиламина (140 мкл, 1,00 ммоль), дифосгена (91 мкл, 0,751 ммоль) и диметиламина (водный, 40 мас.%, 0,634 мл, 5,01 ммоль) приводило после хроматографирования на колонке с диоксидом кремния (элюент СН2С12/МеОН 99/1) к желаемому производному (170 мг, 0,361 ммоль, 72%) в форме бежевого твердого вещества.
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=471.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ (м.д.)=1,20 (с, 9Н, С(СН3)3), 2,80 (дд, 1Н, ЮСН2-СН-№), 2,93 (с, 6Н, М(СН3)2), 3,09 (м, 2Н, СН-СН2-МНВос, ЮСН2-СН-№), 3,51 (м, 1Н, СН-С1 В-М 1Вос). 3,74 (д, 1Н, Ν-СЩСН-Ν), 4,33 (м, 1Н, СН-СН2-МНВос), 4,69 (АВ, 2Н, СН2-РЬ), 4,90 (широкий, 1Н, ΝΗ), 7,12-7,18 (м, 5Н, Рй), 7,72 (с, 1Н, Н пиразол).
Стадия В. Пиридиниевая соль 1,1-диметилэтил-транс-[[4,5,6,8-тетрагидро-2-диметилкарбамоил-6оксо-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-8-ил]метил]карбамата.
Действуя, как указано на стадии Ό примера 1, использование производного, полученного на стадии А (176 мг, 0,374 ммоль), диметилформамида (0,5 мл), дихлорметана (1,6 мл) и катализатора с 10% палладия на угле с концентрацией 50% в воде (119 мг, 0,032 ммоль) приводило к желаемому дибензилзамещенному промежуточному продукту.
Дибензилзамещенный промежуточный продукт, пиридин (1,1 мл) и комплекс пиридин/триоксид серы (119 мг, 0,748 ммоль) приводили, после хроматографирования на колонке с диоксидом кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 100/0 до 80/20 по 5%), к желаемому производному (167 мг, 0,309 ммоль, 83%) в форме бежевого твердого вещества.
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-Н]-=459.
’Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-сВ): δ (м.д.)=1,52 (с, 9Н, С(СНз)з), 3, 23 (с, 6Н, М(СН3)2, 3,41-3,53, 3,563,65 (м, 4Н, Х-С1Е-С11-Х е! СН-СН2-МНВос), 4,64 (м, 1Н, СН-С1 В-М 1Вос). 4,98 (д, 1Н, Ν-€Η2-€Η-Ν), 8,07 (м, 2Н, Ру), 8,20 (с, 1Н, Н пиразол), 8,60 (м, 1Н, Ру), 8,88 (м, 2Н, Ру).
Стадия С. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-2-диметилкарбамоил-4,5,6,8тетрагидро-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Действуя, как указано на стадии Е примера 1, использование производного, полученного на стадии
- 6 021799
В (167 мг, 0,309 ммоль), смолы ΌΟΑΕΧ 50АХ8 (20 г) и 2н. гидроксида натрия (100 мл) приводило к ожидаемой натриевой соли (139 мг, 0,288 ммоль, 93%).
Действуя, как указано на стадии Р примера 1, натриевая соль (139 мг, 0,288 ммоль), дихлорметан (4 мл) и тетрафторуксусная кислота (7,9 мл) в дихлорметане (7,9 мл) приводили к неочищенному производному, которое извлекали в воду (приблизительно 2 мл), затем замораживали и лиофилизировали с получением желаемого производного (143 мг, 0,288 ммоль, 100%) в форме бежевого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й..): δ (м.д.)-3,07 (с, 6Н, N (СН3)2), 3,23-3,27, 3,37-3,42 (м, 4Н, Ы-СН2-СНN е! С11-С11-МП)· 4,68 (м, 1Н, СН-СН-МИ). 4,85 (д, 1Н, №СН2-СН-№, 8,11 (широкий, 3Н, ΝΉ3+), 8,19 (с, 1Н, Н пиразол).
Пример 3. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-2-метилкарбамоил-4,8дигидро-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Стадия А. 1,1-Диметилэтил-транс-[[4,5,6,8-тетрагидро-2-метилкарбамоил-6-оксо-5-(фенилметокси)4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-8-ил]метил]карбамат.
Действуя, как указано на стадии С примера 1, реакцию, вовлекающую производное, полученное на стадии В примера 1 (200 мг, 0,501 ммоль), дихлорметан (26 мл), триэтиламин (140 мкл, 1,00 ммоль), дифосген (91 мкл, 0,751 ммоль) и раствор метиламина (40 мас.% водный, 0,437 мл, 5,01 ммоль), повторяли 2 раза. Неочищенные продукты объединяли и получали, после хроматографирования на колонке с диоксидом кремния (СН2С12/АсОЕ! от 100/0 до 80/20), желаемое производное (170 мг, 0,372 ммоль, 60%).
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=457.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ (м.д.)=1,49 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,02 (д, 3Н, МН-СН3), 3,10 (АВ, 1Н, М-СН2СН-Ν), 3,34-3,38 (м, 2Н, М-СН2-СН-М е! СН-СН2-МНВос), 3,8 (широкий, 1Н, СН-СН2-МНВос), 4,00 (д, 1Н, Ν-СН^СН-Ц), 4,56-4,60 (м, 1Н, СН-СН2-МНВос), 4,88-5,06 (АВ, 2Н, М-О-СН2-РЬ), 5,10 (широкий, 1Н, ΝΉ), 6,95 (широкий, 1Н, ΝΉ), 7,42-7,75 (м, 5Н, РЬ), 8,07 (с, 1Н, Н пиразол).
Стадия В. Пиридиниевая соль 1,1-диметилэтил-транс-[[4,5,6,8-тетрагидро-2-метилкарбамоил-6оксо-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-8-ил]метил]карбамата.
Действуя, как указано на стадии Ό примера 1, использование производного, полученного на стадии А (160 мг, 0,350 ммоль), диметилформамида (0,51 мл), дихлорметана (1,52 мл), катализатора с 10% палладия на угле с концентрацией 50% в воде (112 мг, 0,052 ммоль) и гидрирование в течение 2 ч 15 мин приводило к желаемому дибензилзамещенному промежуточному продукту.
Использование дибензилзамещенного промежуточного продукта, пиридина (1,0 мл) и комплекса пиридин/триоксид серы (111 мг, 0,699 ммоль) приводило после хроматографирования на колонке с диоксидом кремния (элюирование (СН2С12/МеОН от 100/0 до 80/20) к желаемому производному (120 мг, 0,224 ммоль, 64%) в форме бежевого твердого вещества.
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=447 и (ЭС(-)): т/ζ [М-Н]-=445.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ (м.д.)=1,48 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,01 (д, 3Н, ΝΉ-СНД, 3,25 (широкий, 1Н, Ν-СН^СН-Ц), 3,40 (широкий, 1Н, СН-СН2-]МНВос), 3,7 (широкий, 1Н, Ν-СН^СН-Ц), 3,85 (широкий, 1Н, СН-СН2-МНВос) 4,60 (широкий, 1Н, М-СН2-СН-М), 5,03 (с, 1Н, СН-СН2-МНВос), 5,40 (широкий, 1Н, МН), 7,10 (широкий, 1Н, ΝΉ), 7,87-7,91 (м, 2Н, пиридин), 8,20 (с, 1Н, Н пиразол), 8,36 (т, 1Н, пиридин), 8,94 (д, 2Н, пиридин).
Стадия С. Натриевая соль 1,1-диметилэтил-транс-[[4,5,6,8-тетрагидро-2-метилкарбамоил-6-оксо-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-8-ил]метил]карбамата.
Действуя, как указано на стадии Е примера 1, использование производного, полученного на стадии В (120 мг, 0,228 ммоль), осажденного в минимальном количестве воды, смолы ΌΟΑΕΧ 50АХ8 (20 г) и 2н. гидроксида натрия (70 мл) приводило к желаемой натриевой соли (100 мг, 0,213 ммоль, 93%) в форме белого лиофилизата.
МС (ЭС(-)):тА [М-Н]-=445.
’Н-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): 1,48 (с, 9Н, С(СН3)3), 2,85 (с, 3Н, ΝΉ-СНД, 3,40-3,70 (м, 4Н, М-СН2-СН-М е! СН-СН2-МНВос), 4,60 (м, 1Н, Ν-СН^СН-Ц), 5,10 (с, 1Н, СН-СН2-МНВос), 8,23 (с, 1Н, Н пиразол).
Стадия Ό. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-2-метилкарбамоил-4,8дигидро-5 -(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло [3,4-е] [ 1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Действуя, как указано на стадии Р примера 1, использование натриевой соли, полученной на стадии С (94 мг, 0,2 ммоль), дихлорметана (3 мл) и трифторуксусной кислоты (2 мл) приводило к неочищенному производному, которое извлекали в воду (10 мл), затем замораживали и лиофилизировали. Получали желаемое производное (95 мг, 0,196 ммоль, 98%) в форме коричневого твердого вещества.
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-Н]-=345 и ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=447.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6+1 капля Ό2Ο): 3,77 (с, 3Н, МН-СН3), 3,22-3,48 (м, 4Н, М-СН2-СН-М е! СН-СН2-МНВос), 4,66-4,70 (м, 1Н, Ν-СН^СН-Ц), 4,84 (с, 1Н, СН-СН2-МНВос), 8,23 (с, 1Н, Н пиразол).
Пример 4. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-1-(2-аминоэтил)-4,8-дигидро5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
- 7 021799
Стадия А. Транс-1-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-4,5,6,8-тетрагидро-6-оксо-5(фенилметокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло [3,4-е] [ 1,3]диазепин-8-метилкарбоксилат.
Транс-2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-4,5,6,8-тетрагидро-6-оксо-5-(фенилметокси)-4,7метано-7Н-пиразоло [3,4-е] [ 1,3]диазепин-8-метилкарбоксилат.
Сложный эфир, транс-4,5,6,8-тетрагидро-6-оксо-5-(фенилметокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4е][1,3]диазепин-8-метилкарбоксилат, описанный в заявке ТОО 2004/052891 (пример 1, стадия К) (1,13 г, 3,44 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (4,0 мл) в присутствии карбоната калия (712 мг, 5,16 ммоль) и 2-(Вос-амино)этилбромида (770 мг, 3,44 ммоль). Реакционную смесь грели при 55°С. Дополнительные количества К2СО3 (2x712 мг, 2x5,16 ммоль) и бромида (2x770 мг, 2x3,44 ммоль) по истечении дополнительных 4 и 14 ч. Реакцию проводили еще 8 ч при 55°С. Суспензию охлаждали, фильтровали и промывали этилацетатом. Органическую фазу промывали 10%-ным раствором винной кислоты, затем сушили и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 100/0 до 90/10), что приводило к производному, замещенному у N1 (380 мг, 0,81 ммоль, 23%), а также к изомеру, замещенному у N2 (475 мг, 1,01 ммоль, 29%).
Производное, замещенное у N1: МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=472.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ (м.д.)=1,45 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,24 (д, 1Н, ЮСН2-СН-Л), 3,42 (дд, 1Н, ΝСН2-СН-Ы), 3,50 (м, 1Н, СН2-СН2-кНВос), 3,60 (м, 1Н, СН2-СН2-кНВос), 3,86 (с, 3Н, СН3), 3,98 (д, 1Н, ΝСН2-СН-П), 4,09 (м, 2Н, СН-СН-М 1Ъос). 4,95 (АВ, 2Н, СН2-Рй), 5,19 (широкий, 1Н, ΝΉ), 5,23 (с, 1Н, СН-СО2Ме), 7,39-7,44 (м, 6Н, Н пиразол + РЬ).
Производное, замещенное у N2: МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=472.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ (м.д.)=1,45 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,4 8-3,53 (м, 4Н, ЮСН2-СН-К СН2-СН2N№0^, 3,85 (с, 3Н, СН3), 3,97 (д, 1Н, ЮСН2-СН-№), 4,18 (м, 2Н, СН2СН2-кНЪос), 4,95 (АВ, 2Н, СН2-РЬ), 5,29 (с, 1Н, СН-СО2Ме), 7,2 5 (с, 1Н, Н пиразол), 7,38-7,4 3 (массив, 5Н, РЬ).
Стадия В. Транс-1 -(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-8-(гидроксиметил)-4,5,6,8-тетрагидро-5 (фенилметокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-он.
Действуя, как указано на стадии А примера 1, использование сложного эфира, замещенного у N1, полученного на стадии А (47 5 мг, 1,0 ммоль), NаΒН4 (76+76 мг, 2,0+2,0 ммоль), тетрагидрофурана (12,5 мл) и метанола (12,5 мл) при 0°С приводило после хроматографирования на колонке с диоксидом кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 100/0 до 90/10) к желаемому производному (321 мг, 0,72 ммоль, 72%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ (м.д.)=1,42 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,26-3,32 (м, 3Н, №СН2-СН-^ СН2-СН2N№0^, 3,50 (м, 2Н, ЮСН2-СН-Ю СН2-СН2^НЪос), 3,95 (д, 1Н, ЮСН2-СН-Ю), 4,06 (м, 3Н, СН2-СН2N№0^ СН-СН2-ОН), 4,62 (м, 1Н, СН-СН2-ОН), 4,95 (АВ, 2Н, СН2-РЬ), 5,28 (широкий, 1Н, N4), 7,36-7,44 (м, 6Н, РЬ+Н пиразол).
Стадия С. 1,1-Диметил-транс-[[1-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-4,5,6,8-тетрагидро-6-оксо-5(фенилметокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло [3,4-е] [ 1,3]диазепин-8-ил]метил]карбамат.
Действуя, как указано на стадии В примера 1, использование спирта, полученного на стадии В (320 мг, 0,72 ммоль), в дихлорметане (20 мл), метансульфонилхлорида (83+55 мкл, 1,08+0,72 ммоль) и триэтиламина (151+100 мкл, 1,08+0,72 ммоль) приводило, после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 100/0 до 90/10), к желаемому мезилзамещенному производному (229 мг, 0,44 ммоль, 61%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ (м.д.)=1,46 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,17 (с, 3Н, 8О2Ме), 3,23 (д, 1Н, ЮСН2СН-Ц), 3,37 (дд, 1Н, ЮСН2-СН-П), 3,54 (м, 2Н, СН-СН-М 1Вос). 3,97 (д, 1Н, ЮСН2-СН-Ц), 4,07 (м, 2Н, СН2-СН2АНВос). 4,62 (м, 2Н, СН2-ОМк), 4,87 (м, 1Н, СН-СН2-ОМк), 4,95 (АВ, 2Н, СН2-РЬ), 5,06 (широкий, 1Н, N4), 7,38-7,45 (м, 6Н, РЬ, Н пиразол).
Мезилзамещенное производное (300 мг, 0,575 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) и NаN3 (75+75 мг, 1,15+1,15 ммоль) приводили к желаемому азиду.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ (м.д.)=1,43 (с, 9Н,С (СН3)3), 3.24 (д, 1Н, ЮСН2-СН-Ц), 3,31 (дд, 1Н, N СН2-СН-П), 3,49 (м, 2Н, СН2-СН2-кНВос), 3,75 (м, 2Н, СН2-№ф 3,94 (д, 1Н, ЮСН2-СН-Ю), 3,99 (м, 2Н, СН2-СН2АНВос). 4,68 (дд, 1Н, СН-СН2-№,), 4,91 (АВ, 2Н, СН2-РЬ), 5,17 (широкий, 1Н, N4), 7,33-7,41 (м, 6Н, РЬ, Н пиразол).
Триметилфосфин (раствор 1 М в тетрагидрофуране, 748 мкл, 0,75 ммоль) добавляли при 0°С к раствору полученного выше азида (320 мг, 0,575 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) и толуоле (2,5 мл). Этот раствор перемешивали 2 ч при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°С и добавляли к нему раствор Βοс-ОN (212 мг, 0,86 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Раствор перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем гидролизовали добавлением насыщенного раствора NаНСО3, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили, затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с диоксидом кремния (градиентное элюирование циклогексан/этилацетат от 60/40 до 30/70) с получением желаемого производного (220 мг, 0,41 ммоль, 70%).
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=543.
- 8 021799 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ (м.д.)=1,44 (с, 9Н, С (СН3)3), 1,45 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,13 (д, 1Н, Х-СН2СН-Ν), 3,25 (м, 2Н, №СН2-СН-Ы, СН-СН2-ИНВос), 3,56 (м, 2Н, СН2-СН2-ХНВос), 3,75 (м, 1Н, СН-СН2ИНВос), 3,95 (д, 1Н, Ν-СЩ-СН-Х), 4,11 (м, 2Н, СН2-СН2-ХНВос), 4,55 (дд, 1Н, СН-СН2-ХНВос), 4,92 (АВ, 2Н, СН2-Рй), 5,29 (широкий, 2Н, 1Н), 7,35-7,43 (м, 6Н, Рй, Н пиразол).
Стадия Ό. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-1-(2-аминоэтил)-4,8-дигидро5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Действуя, как указано на стадии Ό примера 1, использование соединения, полученного на стадии С (210 мг, 0,387 ммоль), в диметилформамиде (1 мл) и дихлорметана (3 мл), Рй/С (50% Н2О, 75+40 мг) приводило к желаемому дибензилзамещенному производному.
Использование дибензилзамещенного промежуточного продукта, комплекса пиридин/триоксид серы (123 мг, 0,775 ммоль) и пиридина (2 мл) приводило, после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 100/0 до 80/20), к желаемой пиридиниевой соли (230 мг, 0,387 ммоль, 100%).
Действуя, как указано на стадии С примера 2, использование полученной выше пиридиниевой соли (230 мг, 0,387 ммоль), раствора 2н. гидроксида натрия (50 мл) и смолы ΌΟ\νΕΧ 50\νΧ8 (18 г) приводило к желаемой натриевой соли (121 мг, 0,22 ммоль, 56%) в форме белого порошка.
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-Н]-=531.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ (м.д.)=1,37 (с, 9Н, С(СН3)3), 1,41 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,20-3,33 (м, 5Н, Ν-СЩ-СН-Ц СН-СН2-ХНВос, СН2-СН2-ИНВос), 3,43 (м, 1Н, СН-СН2-ХНВос), 3,99 (м, 2Н, СН2-СН2ИНВос), 4,44 (дд, 1Н, СН-СН2-ИНВос), 4,65 (д, 1Н, №СН2-СН-И), 6,92 (широкий, 1Н, ИН), 7,11 (широкий, 1Н, ΝΉ), 7,43 (с, 1Н, Н пиразол).
Использование натриевой соли (55 мг, 0,099 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и смеси трифторуксусной кислоты (3 мл) и дихлорметана (3 мл) приводило к желаемой натриевой и трифторацетатной соли (47 мг, 0,081 ммоль, 70%) в форме кремового порошка.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ (м.д.)=3,26-3,42 (м, 6Н, Ν-СЩ-СН-И, СН-СН2-ХН3+, СН2-СН2ΝΉ3+), 4,23 (м, 2Н, СН2-СН2-ХН3+), 4,78 (м, 2Н, СН-СН2-ХН3+, Х-СН.-СН-Х). 7,60 (с, 1Н, Н пиразол), 8,02 (широкий, 3Н, ΝΉ3+), 8,19 (широкий, 3Н, ΝΉ3+).
Пример 5. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-2-(2-аминоэтил)-4,8-дигидро5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Стадия А. Транс-2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-8-(гидроксиметил)-4,8-дигидро-5(фенилметокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-он.
Действуя, как указано на стадии А примера 1, использование сложного эфира, замещенного у Ν2, полученного на стадии А примера 4 (623 мг, 1,32 ммоль), ИаВН4 (300 мг, 7,92 ммоль), тетрагидрофурана (13 мл) и метанола (13 мл) при 0°С приводило, после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 98/2 до 90/10), к желаемому производному (250 мг, 0,58 ммоль, 43%).
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=444.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ (м.д.)=1,40 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,24 (д, 1Н, Ν-СЩ-СН-Х), 3,31 (дд, 1Н, ΝСЩ-СН-Ν), 3,35 (м, 1Н, СН2-СН2-ИНВос), 3,48 (м, 1Н, СН2-СН2-ХНВос), 3,89-4,11 (м, 5Н, СН2-СН2ИНВос, Х-СН-СН-Х/ СН-СН2-ОН), 4,61 (дд, 1Н, Х-С11-С1Е-ХТ 4,92 (АВ, 2Н, СН2-Рй), 5,18 (широкий, 1Н, ΝΉ), 7,21 (с, 1Н, Н пиразол), 7,33-7,42 (м, 5Н, Рй).
Стадия В. 1,1-Диметил-транс-[[2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-4,5,6,8-тетрагидро-6-оксо-5(фенилметокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло [3,4-е] [ 1,3]диазепин-8-ил]метил]карбамат.
Действуя, как указано на стадии С примера 4, использование спирта, полученного на стадии А (450 мг, 1,05 ммоль), в дихлорметане (30 мл), метансульфонилхлорида (131 мкл, 1,68 ммоль) и триэтиламина (237 мкл, 1,68 ммоль) приводило к желаемому мезилзамещенному производному (532 мг, 1,02 ммоль, 97%).
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=522.
’Н-НМР (400 МГц, СИС13): δ (м.д.)=1,45 (с, 9Н, С (СН3)3), 3,15 (с, 3Н, 8О2СН3), 3,20 (д, 1Н, Х-С1ЕСН-Ν), 3,40 (дд, 1Н, И-СН2-СН-Х), 3,50 (м, 2Н, СН2-СН2-ИНЪос), 3,98 (д, 1Н, Ν-СЩ-СН-Х), 4,13 (м, 2Н, СН:-СН2-ИНВос), 4.61 (м, 2Н, СН2-ОМк), 4,88 (м, 1Н, СН-СН2-ОМк), 4,95 (АВ, 2Н, СН2-Рй), 7,24 (с, 1Н, Н пиразол), 7,37-7,45 (м, 5Н, Рй).
Использование мезилзамещенного промежуточного продукта (532 мг, 1,05 ммоль) в диметилформамиде (7,5 мл) и ΝαΝ3 (615 мг, 9,45 ммоль) приводило к желаемому азиду (566 мг, 1,05 ммоль).
’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ (м.д.)=1,41 (с, 9Н, С (СН3)3), 3,20 (д, 1Н, Ы-СН2-СН-]Х), 3,35 (дд, 1Н, ΝСЩ-СН-Ν), 3,44 (м, 2Н, СН2-СН2-ХНВос), 3,65 (м, 2Н, СН2-И3), 3,95 (д, 1Н, Ы-СН2-СН-]Х), 4,09 (м, 2Н, СН2-СН2-ИНВос), 4.71 (дд, 1Н, СН-СН2-И3), 4,92 (АВ, 2Н, СН2-Рй), 4,98 (широкий, 1Н, ΝΉ), 7,21 (с, 1Н, Н пиразол), 7,33-7,41 (м, 5Н, Рй).
Использование указанного выше азида (565 мг, 1,05 ммоль), триметилфосфина (раствор 1 М в тетрагидрофуране, 1,36 мл, 1,36 ммоль), Вос-ОИ (388 мг, 1,58 ммоль), тетрагидрофурана (5,5 мл) и толуола (3 мл) приводило к желаемому продукту (205 мг, 0,38 ммоль, 36%).
- 9 021799
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=543.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ (м.д.)=1,45 (с, 9Н, С(СН3)3), 1,46 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,10 (д, 1Н, Ы-СН2СН-Ν), 3,29 (дд, 1Н, Ы-СН2-СН-М), 3,37 (м, 1Н, СН-СН2-МНВос), 3,49 (м, 2Н, СН2-СН2-МНВос), 3,69 (м, 1Н, СН-СНг-ЫНВос), 3,94 (д, 1Н, №СН2-СН-^, 4,10 (м, 2Н, СН2-СН2^Вос), 4,58 (дд, 1Н, СН-СН2ЯНВос), 4,91 (широкий, 1Н, ΝΉ), 4,92 (АВ, 2Н, СН2-Рй), 5,13 (широкий, 1Н, ΝΉ), 7,20 (с, 1Н, Н пиразол), 7,37-7,44 (м, 5Н, РЬ).
Стадия С. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-2-(2-аминоэтил-4,8-дигидро-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Действуя, как указано на стадии Ό примера 1, использование соединения, полученного на стадии В (85 мг, 0,157 ммоль), в смеси диметилформамид/дихлорметан (1/3, 2 мл) и Рй/С (50% Н2О, 30 мг) приводило к желаемому дибензилзамещенному производному.
Использование полученного дибензилзамещенного промежуточного продукта, комплекса пиридин/триоксид серы (50 мг, 0,314 ммоль) и пиридина (0,75 мл) приводило, после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 98/2 до 80/20), к желаемой пиридиниевой соли (85 мг, 0,139 ммоль, 86%).
Действуя, как указано на стадии С примера 2, использование пиридиниевой соли (85 мг, 0,139 ммоль), раствора 2н. гидроксида натрия 42 (мл) и смолы ИО^ЕХ 50\УХ8 (8,5 г) приводило к желаемой натриевой соли (75 мг, 0,135 ммоль, 86%) в форме кремового порошка.
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-]=531.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ (м.д.)=1,37 (с, 9Н, С(СН3)3), 1,40 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,17-3,32 (м, 5Н, Ν-СН^СН-Ц СН-СН2-МНВос, С1Е-С1 Е-\11Вос). 3,60 (м, 1Н, СН-С1Е-\НВос). 4,04 (м, 2Н, СН-СН2ЯНВос), 4,31 (дд, 1Н, СН-СН2-МНВос), 4,65 (с, 1Н, №СН2-СН-М), 6,94 (широкий, 2Н, ΝΉ), 7,65 (с, 1Н, Н пиразол).
Использование натриевой соли (75 мг, 0,135 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и смеси трифторуксуснои кислоты (4 мл) и дихлорметана (4 мл) приводило к натриевой и трифторацетатнои соли (35 мг, 0,059 ммоль, 44%) в форме кремового порошка.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ (м.д.)=3,20-3,41 (м, 6Н, К-СН^СН-К, СН2-СН2ΝΉ3+), 4,30 (м, 2Н, 4,63 (дд, 1Н, СН-СН2-]ХН3+), 4,77 (д, 1Н, 7,85 (с, 1Н, Н пиразол), 8,04 (широкий, 3Н, ΝΉ3+), 8,17 (широкий, 3Н, ΝΉ3+).
Пример 6. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-2-(2-пиридинил)-4,8-дигидро5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Стадия А. 1,1-Диметилэтил-транс-[[4,5,6,8-тетрагидро-2-(2-пиридинил)-6-оксо-5-(фенилметокси)4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-8-ил]метил]карбамат.
Производное, полученное на стадии В примера 1 (0,500 г, 1,248 ммоль), 2-бромпиридин (217 мг, 1,373 ммоль), Ь-пролин (32 мг, 0,275 ммоль), йодид меди (24 мг, 0,125 ммоль) и карбонат калия (345 мг, 2,497 ммоль) суспендировали в безводном диметилсульфоксиде (1,875 мл). Реакцию затем осуществляли в атмосфере азота в запаянной трубке при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали водой, затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу затем сушили, потом концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт очищали тогда хроматографией на диоксиде кремния (элюент СН2С12/МеОН 98/2 затем 95/5) с получением желаемого продукта (91 мг, 0,189 ммоль, 15%).
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=477.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОИ-й4): δ (м.д.)=1,51 (с, 9Н, 1Вц), 3.37-3,39 (м, 4Н, Ы-СН-СН2Ν^ΟΟ), 4,44 (д, 1Н, N-СН-СН2-NНΒОС), 4,65 (дд, 1Н, Х-СШ-СН-Ж 4,98 (АВ, 2Н, СН2РЬ), 7,25-7,53 (м, 6Н, РЬ, пиридин), 7,90 (м, 2Н, пиридин), 8,42 (д, 1Н, пиридин), 8,51 (с, 1Н, пиразол).
Стадия В. Натриевая соль 1,1-диметилэтил-транс-[[4,5,6,8-тетрагидро-2-(2-пиридинил)-6-оксо-5(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3] диазепин-8-ил]метил]карбамата.
Действуя, как указано на стадии Ό примера 1, использование производного, полученного на стадии А (90 мг, 0,189 ммоль), смеси диметилформамид/дихлорметан 1/3 (2,0 мл) и катализатора с 10% палладия на угле с концентрацией 50% в воде (36 мг) приводило после 3 дней в атмосфере водорода к желаемому дибензилзамещенному промежуточному продукту.
Использование дибензилзамещенного промежуточного продукта, пиридина (0,73 мл) и комплекса пиридин/триоксид серы (60 мг, 0,378 ммоль) приводило, после хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюент СН2С12/МеОН 90/10) к желаемому производному (63 мг).
Неочищенный продукт затем извлекали в пиридин (0,73 мл), в атмосфере азота, в присутствии комплекса 8О3/пиридин (60 мг, 0,378 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре вплоть до полной конверсии по ВЭЖХ (72 ч). После обработки добавлением Н2О, смесь фильтровали, затем выпаривали досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищали хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент СН2С12/МеОН 90/10). Полученный таким образом продукт был чистым (63 мг).
Суспензию 8,5 г смолы ООХУЕХ 50\УХ8 в растворе 2н. гидроксида натрия (43 мл) перемешивали в течение 1 ч, затем выливали в хроматографическую колонку. Колонку кондиционировали деминерализо- 10 021799 ванной водой до нейтрального рН. Полученное производное (63 мг) растворяли в минимальном количестве метанола и воды, нанесенном на колонку, затем элюировали Н2О. Фракции, содержащие субстрат, объединяли, замораживали и лиофилизировали с получением желаемой натриевой соли (55 мг, 0,112 ммоль, 60%) в форме желтого порошка.
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-Н]-=465.
1Н-ЯМР (400 МГц, МеОО-б4): δ (м.д.)=1,53 (5, 9Н, !Ви), 1,54 (м, 4Н, №СН2-СН-Ч Ы-СН-СН2ΝΗΒοο), 4,58 (дд, 2Н, Ν-СН-СН.-НВое), 5,02 (д, 1Н, №СН2-СН-№, 7,34 (м, 1Н, пиридин), 7,97 (м, 2Н, пиридин), 8,47 (д, 1Н, пиридин), 8,65 (с, 1Н, Н пиразол).
Стадия С. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-2-(2-пиридинил)-4,8-дигидро5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-6(5Н)-она.
Действуя, как указано на стадии Р примера 1, использование натриевой соли, полученной на стадии В (55 мг, 0,112 ммоль), безводного дихлорметана (1,92 мл) и смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан 1/1 (7,68 мл) приводило к неочищенному производному, которое извлекали в воду, затем промывали простым диэтиловым эфиром. Нерастворимое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением желаемого продукта (20 мг, 0,04 ммоль, 35%) в форме бежевого порошка. МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=367.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.)=3,30-3,49 (2 АВХ, 4Н, №СН2-СН-Ч N-СΗ-СΗ2-NΗ3+), 4,75 (дд, 2Н, №СН-СН2-ПНз+), 4,92 (м, 1Н, №СН2-СН-№, 7,35 (м, 1Н, пиридин), 7,83 (д, 1Н, пиидин), 7,95 (м, 1Н, пиридин), 8,49 (м, 1Н, пиридин), 8,61 (с, 1Н, Н пиразол).
Пример 7. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-5,6-дигидро-6-оксо-5(сульфоокси)-4Н-4,7-метанопиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-2(8Н)уксусной кислоты.
Стадия А. 1,1-Диметилэтил-транс-5,6-дигидро-8-(трет-бутоксикарбониламинометил)-6-оксо-5(фенилметокси)-4Н-4,7-метанопиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-2(8Н)ацетат.
Производное, полученное на стадии В примера 1 (0,200 г, 0,5 ммоль), растворяли в безводном диметилформамиде (0,5 мл), затем добавляли трет-бутилбромацетат (234 мг, 1,2 ммоль) и карбонат калия (138 мг, 1 ммоль). Реакцию проводили затем в атмосфере азота в запаянной трубке при 75°С. За реакцией следили при помощи ВЭЖХ. Когда конверсия была полной, реакционную смесь обрабатывали Н2О, затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали, потом концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт затем очищали хроматографией на диоксиде кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 100/0 до 95/5) с получением желаемого продукта (186 мг, 0,36 ммоль, 72%) в форме смеси 2 изомеров Ν1/Ν2 в соотношении приблизительно 1/2.
Изомер Ν2:
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.)=1,41 (с, 18Н, С(СН3)3), 3,19-3,32 (м, 4Н, №СН2-СН-Ч Ν-СНСН2-ХНВрс), 4,30 (дд, 1Н, ^СН-СН2-]МНВос), 4,49 (м, 1Н, №СН2-СН-№, 4,85 (с, 2Н, СН2СО2!Ви), 4,89 (с, 2Н, СН2Вп), 6,95 (м, 1Н, ИНВОС), 7,36-7,43 (м, 5Н, РЬ), 7,68 (с, 1Н, пиразол).
Стадия В. Натриевая соль 1,1-диметилэтил-транс-5,6-дигидро-8-(третбутоксикарбониламинометил)-6-оксо-5-(сульфоокси)-4Н-4,7-метанопиразоло [3,4-е] [ 1,3]диазепин2(8Н)уксусной кислоты.
Соединение, полученное на стадии А (186 мг, 0,362 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан/диметилформамид 3/1 (4,12 мл). После продувки вакуум/азот добавляли катализатор с 10% палладия на угле с концентрацией 50% в воде (74 мг). После новой продувки вакуум/азот реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали при комнатной температуре. За ходом реакции следили методом ВЭЖХ. После исчезновения исходного продукта (3 ч 30 мин) смесь концентрировали, выпаривали совместно с безводным дихлорметаном, наконец, выдерживали при пониженном давлении в присутствии Р2О5 в течение 1 ч. Затем сырой продукт извлекали в пиридин (1,39 мл), в атмосфере азота, в присутствии комплекса 8О3/пиридин (115 мг, 0,724 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полной конверсии, определяемой методом ВЭЖХ (24 ч). После обработки добавлением Н2О смесь фильтровали, затем выпаривали досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 95/5 до 80/20). Таким образом, получали желаемый продукт (117 мг).
Суспензию 20 г смолы ООХУЕХ 50\УХ8 в растворе 2н. гидроксида натрия (100 мл) перемешивали в течение 1 ч, затем выливали в хроматографическую колонку. Колонку кондиционировали деминерализованной водой до нейтрального рН. Полученное производное (117 мг, 0,233 ммоль) растворяли в минимальном количестве воды, нанесенном на колонку, затем элюировали Н2О. Фракции, содержащие субстрат, объединяли, замораживали и лиофилизировали с получением желаемой натриевой соли (66 мг, 0,126 ммоль, 35%) в форме белого порошка.
Изомер Ν2:
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-Н]-=502.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ (м.д.)=1,42 (с, 9Н, С (СН3)3), 3, 20-3,35 (м, 4Н, Ν-СНТОН-Н, Ν-СНС1Е-М1Вос). 4,32 (дд, 2Н, N-СΗ-СΗ2-NΗΒοс), 4,81 (м, 1Н, №СН2-СН-№, 4,85 (с, 2Н, СН2СО2С(СН3)3), 6,
- 11 021799 (м, 1Н, ΝΗΒΘΟ. 7,67 (с, 1Н, пиразол).
Стадия С. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-5,6-дигидро-6-оксо-5(сульфоокси)-4Н-4,7-метанопиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-2(8Н)уксусной кислоты.
Действуя, как указано на стадии Р примера 1, использование натриевой соли, полученной на стадии В (66 мг, 0,126 ммоль), безводного дихлорметана (2,3 мл) и смеси трифторуксусная кислота/дихлорметан 1/1 (9,2 мл) приводило к сырому производному, которое извлекали в воду, потом промывали простым эфиром и гексаном. Водную фазу потом замораживали и лиофилизировали с получением желаемого продукта (54 мг, 0,111 ммоль, 88%) в форме желтого твердого вещества. Продукт представлял собой смесь изомеров Ν1/Ν2 в соотношении 28/72.
Изомер N2:
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-Н]-=346.
'Н-НМР (400 МГц, МеОИД4): δ (м.д.)=3,36-3,56 (т, 4Н, М-СН2-СН-М, М-С11-С1Е-М ЕЕ, 4,78 (дд, 1Н, М-СН-СН2-МН3+), 4,92 (дд, 1Н, М-СН2-СН-М), 4,99 (с, 2Н, СН2СО2Н), 7,80 (с, 1Н, пиразол).
Пример 8. Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-5,6-дигидро-6-оксо-5(сульфоокси)-4Н-4,7-метанопиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-2(8Н)ацетамида.
Стадия А. Транс-5,6-дигидро-8-(трет-бутоксикарбониламинометил)-6-оксо-5-(фенилметокси)-4Н4,7-метанопиразоло [3,4-е] [ 1,3]диазепин-2(8Н)ацетамид.
Производное, полученное на стадии В примера 1 (1 г, 2,5 ммоль), растворяли в безводном диметилформамиде (2,5 мл). Добавляли 2-бромацетамид (829 мг, 6 ммоль) и карбонат калия (692 мг, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в запаянной трубке при 75°С. После ночи добавляли 2-бромацетамид (1 экв.) и К2СО3 (1 экв.), и реакцию проводили в течение 4 дней (приблизительно 60% превращения). Реакционную смесь обрабатывали Н2О, затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали, потом концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния (градиентное элюирование СН2С12/МеОН от 100/0 до 95/5) с получением желаемого продукта (188 мг, 0,41 ммоль, 16%) в форме смеси изомеров Ν1/Ν2 в соотношении приблизительно 1/2.
Изомер Ν2:
МС (ЭС(+)):т^ [М+Н]+=457.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ (м.д.)=1,39 (с, 9Н, С(СН3)3), 3,12-3,33 (м, 4Н, М-СН2-СН-М, Ν-СНСН2-МНВос), 4,31 (м, 1Н, М-СН-СН2-МНВос), 4,40 (м, 1Н, М-СН2-СН-М), 4,66 (с, 2Н, СЧЕСОМ Е), 4,89 (с, 2Н, СН2Вп), 6,99 (м, 1Н, М1ВОС), 7,58-7,62 (м, 5Н, РЬ), 7,66 (с, 1Н, пиразол).
Стадия В. Натриевая соль транс-5,6-дигидро-8-(трет-бутоксикарбониламинометил)-6-оксо-5(сульфоокси)-4Н-4,7-метанопиразоло[3,4-е][1,3]диазепин-2(8Н)ацетамида.
Действуя как на стадии В примера 7, соединение, полученное на стадии А (188 мг, 0,411 ммоль), гидрировали, затем сульфатировали в присутствии комплекса 8О3/пиридин (131 мг, 0,823 ммоль) в пиридине (1,58 мл), в атмосфере азота, при комнатной температуре в течение 4 дней. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния (градиентное элюирование СΗ2С12/МеОΗ/NΗ4ОΗ 80/20/1) с получением желаемого продукта (23 мг, 0,044 ммоль, 11%) в форме смеси изомеров Ν1/Ν2 в соотношении приблизительно 1/2.
Изомер Ν2:
МС (ЭС(+)): т/ζ [М+Н]+=447.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ (м.д.)=1,41 (с, 9Н, С (СН3)3), 3,24-3,32 (м, 4Н, М-СН2-СН-М, Ν-СНСНг-МНВос), 4,36 (м, 1Н, М-СН-СН2-МНВос), 4,67 (м, 1Н, ЮСН2-СН-№), 4,69 (с, 2Н, СЧЕСОМ Е), 7,02 (м, 1Н, М1ВОС), 7,40 (с, 2Н, МН2), 7,65 (с, 1Н, пиразол).
Ионный обмен осуществляли на смоле ЭОХУЕХ 50\УХ8 (4 г), как указано на стадии В примера 7, с получением после лиофилизации желаемой натриевой соли (17 мг, 0,126 ммоль, 35%) в форме бежевого порошка.
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-Н]+=445.
Стадия С.
Натриевая и трифторацетатная соль транс-8-(аминометил)-5,6-дигидро-6-оксо-5-(сульфоокси)-4Н4,7-метанопиразоло [3,4-е] [ 1,3]диазепин-2(8Н)ацетамида.
Соединение, полученное на стадии В (17 мг, 0,036 ммоль) суспендировали в безводном дихлорметане (0,07 мл) в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (0,027 мл), после чего реакцию проводили при комнатной температуре в течение трех часов. После выпаривания досуха продукт извлекали затем в воду, замораживали, потом лиофилизировали с получением желаемого продукта (17 мг, 0,035 ммоль, 98%) в форме бежевого твердого вещества, представлявшего собой смесь изомеров Ν1/Ν2 в соотношении приблизительно 1/2.
Изомер Ν2:
МС (ЭС(-)): т/ζ [М-Н]-=345.
’Н-ЯМР (400 МГц, МеОИ-а4): δ (м.д.)=3,31-3,36 (м, 4Н, МСЧЕ-СЧЕМ МСЧЕСЧЕ-МЕА 4,60 (м, 1Н, МСЧЕСЧЕ-МЕА 4,71 (м, 1Н, М-СН2-СН-№), 4,74 (с, 2Н, СН2СОМН2), 7,25 (широкий с, 1Н, МН), 7,45
- 12 021799 (широкий с, 1Н, 1Н), 7,73 (с, 1Н, пиразол), 8,04 (сш, 1Н, ΝΗ3 +),
Фармацевтическая композиция.
Готовили композицию для инъецирования, содержащую: соединение примера 1: 500 мг;
стерильный водный эксципиент: количество, достаточное для 5 см3.
Фармакологическое исследование соединений согласно изобретению
Активность ίη νίίτο, методика разбавлений в жидкой среде.
Готовили серию трубок, в которые помещали одинаковое количество стерильной питательной среды, вводили в каждую трубку увеличивающиеся количества исследуемого продукта, затем каждую трубку засевали бактериальным штаммом. После инкубации в течение 24 ч в сушильном шкафу при 37°С ингибирование роста оценивали путем просвечивания, что позволяло определить минимальные ингибирующие концентрации (М.И.К.) (С.М.1.), выраженные в мкг/мл.
Осуществляли таким образом испытания с продуктами примеров 1-8 в сравнении с продуктами примеров 7, 9, 11 и 45 заявки νθ 04/052891. Продукты согласно настоящей заявке оказались очень активными в отношении РкеиДотопак аегидшока, что абсолютно не так в случае продуктов сравнения. Разность в активности в отношении РкеиДотопак аегидшока между продуктами согласно изобретению и наиболее близкими продуктами известного уровня техники находилась, сообразно продуктам, в диапазоне от 16 до более 500.
Активность в отношении РкеиДотопак аегидшока (1771 штамм дикого типа)
Молекула М.И.К. (мкг/мл), 24 ч, Р. Аегид. 1771
Пример 1 0,25
Пример 2 2
Пример 3 2
Пример 4 0,25
Пример 5 0,25
Пример 6 8
Пример 7 4
Пример 8 0,5
Пример 7, заявка на патент НО 04/052891 >128
Пример 9, заявка на патент НО 04/052891 >128
Пример 11, заявка на патент ИО 04/052891 >128
Пример 45, заявка на патент НО 04/052991 >128
ΙΜΡ 1
ΟΑΖ 1
1МР=имипенем (1т1репет) и СА2=цефтазидим (СеПа/Ийпе) (результаты приведены для сведения).

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из транс-8-(аминометил)-2-карбамоил-4,8-дигидро-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4е][1,3]диазепин-6(5Н)-она, транс-8-(аминометил)-2-диметилкарбамоил-4,8-дигидро-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Нпиразоло [3,4-е] [ 1,3]диазепин-6(5Н)-она, транс-8-(аминометил)-2-метилкарбамоил-4,8-дигидро-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4е][1,3]диазепин-6(5Н)-она, транс-8-(аминометил)-1-(2-аминоэтил)-4,8-дигидро-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4е][1,3]диазепин-6(5Н)-она, транс-8-(аминометил)-2-(2-аминоэтил)-4,8-дигидро-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4е][1,3]диазепин-6(5Н)-она, транс-8-(аминометил)-2-(2-пиридинил)-4,8-дигидро-5-(сульфоокси)-4,7-метано-7Н-пиразоло[3,4е][1,3]диазепин-6(5Н)-она, транс-8-(аминометил)-5,6-дигидро-6-оксо-5-(сульфоокси)-4,7-метано-4Н-пиразоло[3,4е][1,3]диазепин-2(8Н)уксусной кислоты, транс-8-(аминометил)-5,6-дигидро-6-оксо-5-(сульфоокси)-4,7-метано-4Н-пиразоло[3,4е][1,3]диазепин-2(8Н)ацетамида, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Применение любого из соединений по п.1 в изготовлении лекарственного средства, используемого в качестве антибактериального средства.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая лекарственное средство, как оно определено в п.2, в качестве действующего начала.
EA201170522A 2008-10-03 2009-08-03 Гетероциклические азотсодержащие соединения, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция EA021799B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0805472A FR2936798B1 (fr) 2008-10-03 2008-10-03 Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
PCT/IB2009/006433 WO2010038115A1 (fr) 2008-10-03 2009-08-03 Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur préparation et leur utilisation comme médicaments antibactériens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170522A1 EA201170522A1 (ru) 2011-12-30
EA021799B1 true EA021799B1 (ru) 2015-09-30

Family

ID=40548019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170522A EA021799B1 (ru) 2008-10-03 2009-08-03 Гетероциклические азотсодержащие соединения, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8067435B2 (ru)
EP (2) EP2845855A1 (ru)
JP (1) JP5555240B2 (ru)
KR (1) KR20110067137A (ru)
CN (1) CN102203094B (ru)
AU (1) AU2009299511A1 (ru)
BR (1) BRPI0919810A8 (ru)
CA (1) CA2739503A1 (ru)
CL (1) CL2011000729A1 (ru)
CO (1) CO6361957A2 (ru)
EA (1) EA021799B1 (ru)
EC (1) ECSP11010946A (ru)
FR (1) FR2936798B1 (ru)
IL (1) IL212059A0 (ru)
MX (1) MX2011003573A (ru)
PE (1) PE20110845A1 (ru)
WO (1) WO2010038115A1 (ru)
ZA (1) ZA201102429B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8772490B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same
EP2872510B1 (en) * 2011-08-30 2016-11-23 Wockhardt Limited 1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
CN103781787B (zh) * 2011-09-13 2015-09-23 沃克哈特有限公司 含氮化合物及其用途
MX2014011825A (es) * 2012-03-30 2015-02-20 Cubist Pharm Inc INHIBIDORES DE ISOXAZOL ß-LACTAMASA.
AR090539A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
JP6265892B2 (ja) * 2012-05-30 2018-01-24 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規β−ラクタマーゼ阻害剤とその製造法
AU2013308127B2 (en) * 2012-08-25 2015-08-13 Wockhardt Limited 1,6- Diazabicyclo [3,2,1] octan- 7- one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
BR112016006246B8 (pt) 2013-09-24 2021-10-05 Meiji Seika Pharma Co Ltd Processos de produção de derivados de diazabiciclo-octano e compostos intermediários dos mesmos
DK3067355T3 (da) 2013-10-08 2021-01-04 Meiji Seika Pharma Co Ltd Krystaller af diazabicyclooctanderivat og fremgangsmåde til fremstilling af krystaller af diazabicyclooctanderivat
MX2016004509A (es) * 2013-10-11 2016-10-28 Wockhardt Ltd Compuestos que contienen nitrogeno y su uso.
WO2016081452A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Entasis Therapeutics Limited Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections
AU2015355970B2 (en) 2014-12-05 2020-05-21 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Method for producing crystals of diazabicyclooctane derivative and stable lyophilized preparation
EP3075733A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-05 Mutabilis Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
TW201643164A (zh) 2015-03-31 2016-12-16 木塔比利斯公司 新穎雜環化合物及其於預防或治療細菌感染之用途
JP2018510198A (ja) * 2015-04-03 2018-04-12 ミュタビリスＭｕｔａｂｉｌｉｓ 複素環式化合物及びそれらの細菌感染症の予防または治療のための使用
CA3000087A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting beta-lactamase
WO2018053215A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Entasis Therapeutics Limited Beta-lactamase inhibitor compounds
EP3630111B1 (en) 2017-05-08 2021-11-24 Entasis Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating bacterial infections
EP3604315A1 (en) * 2018-07-30 2020-02-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100860A2 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Aventis Pharma S.A. Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
WO2004052891A1 (fr) * 2002-12-06 2004-06-24 Aventis Pharma S.A. Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6387928B1 (en) * 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
MY138335A (en) * 1997-09-15 2009-05-29 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
HUP0303457A3 (en) * 2000-12-14 2008-05-28 Procter & Gamble Antimicrobial 2-pyridones, compositions containing them and their use
PL363323A1 (en) * 2000-12-14 2004-11-15 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones
FR2833596B1 (fr) * 2001-12-14 2005-02-18 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives d'echinocandine
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
US6900224B2 (en) * 2002-07-31 2005-05-31 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
FR2844270B1 (fr) * 2002-09-11 2006-05-19 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
FR2844268B1 (fr) * 2002-09-11 2004-10-22 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
US7232833B2 (en) * 2003-03-28 2007-06-19 Novexel 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
FR2914923B1 (fr) * 2007-04-12 2013-06-14 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2937034B1 (fr) * 2008-10-10 2012-11-23 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100860A2 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Aventis Pharma S.A. Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
WO2004052891A1 (fr) * 2002-12-06 2004-06-24 Aventis Pharma S.A. Composes heterocyclique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases

Also Published As

Publication number Publication date
CL2011000729A1 (es) 2012-07-06
EP2344499A1 (fr) 2011-07-20
WO2010038115A1 (fr) 2010-04-08
PE20110845A1 (es) 2011-11-17
MX2011003573A (es) 2011-08-12
JP2012504593A (ja) 2012-02-23
ZA201102429B (en) 2012-05-30
BRPI0919810A8 (pt) 2017-12-12
US20100087648A1 (en) 2010-04-08
CN102203094A (zh) 2011-09-28
EP2845855A1 (fr) 2015-03-11
ECSP11010946A (es) 2011-05-31
CA2739503A1 (fr) 2010-04-08
CO6361957A2 (es) 2012-01-20
EA201170522A1 (ru) 2011-12-30
JP5555240B2 (ja) 2014-07-23
CN102203094B (zh) 2014-04-02
US8067435B2 (en) 2011-11-29
KR20110067137A (ko) 2011-06-21
FR2936798B1 (fr) 2012-09-28
IL212059A0 (en) 2011-06-30
BRPI0919810A2 (pt) 2017-10-31
AU2009299511A1 (en) 2010-04-08
FR2936798A1 (fr) 2010-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021799B1 (ru) Гетероциклические азотсодержащие соединения, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция
CA2971024C (en) Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors
CN101351466B (zh) Janus激酶3的杂环抑制剂
TWI403323B (zh) 新穎的含氮雜環化合物其製備及作為抗菌藥之用途
AU2018345523A1 (en) Chromane monobactam compounds for the treatment of bacterial infections
US20100093784A1 (en) Novel heterocyclic nitrogenous compounds, their preparation and their use as antibacterial medicaments
WO2016007837A1 (en) Carbonyl linked bicyclic heteroaryl antibiotic tolerance inhibitors
IL271154B2 (en) Compounds and preparations for inducing cartilage formation
JP2024528245A (ja) 芳香族アセチレン系誘導体及びその製造方法と用途
EP0562440A1 (en) Imidazopyridazines as antiasthmatics
TW304196B (ru)
WO2023160672A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
EP0267432B1 (en) Antibacterially active pyrido-benzothiazine derivatives with long term action
AU2013323687A1 (en) Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents
RU2029771C1 (ru) Оптически активные производные пиридобензоксазина или их соли
IL291981A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives
WO2025031214A1 (zh) 一种含脲三环的β-内酰胺酶抑制剂、其制备方法及其用途
WO2024136758A1 (en) Thiopeptide compounds
WO2022057858A1 (zh) 酰胺膦氧类衍生物及其制备方法和用途
PT682030E (pt) Derivados de 8-amino-10-(azabiciclo-alquil)-pirido¬1,2,3-d,e|-¬1,3,4|benzoxadiazina processo para a sua preparacao assim como agentes antibacterianos que contem estes compostos
BR112021014361A2 (pt) Composto heteroarila em anel fundido como um inibidor de alk4/5
US20010051631A1 (en) Tricyclic compounds, their production and use
EP0395065A1 (en) Tetrahydroisoquino [2,1-c] [1,3] benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH03204886A (ja) チアゼトキノリン―３―カルボン酸誘導体
MX2008001344A (es) 8-metoxi-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-dionas y compuestos relacionados como agentes anti-infecciosos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU