[go: up one dir, main page]

EA021740B1 - Производные пиразола, используемые в качестве антагонистов рецептора ccr4 - Google Patents

Производные пиразола, используемые в качестве антагонистов рецептора ccr4 Download PDF

Info

Publication number
EA021740B1
EA021740B1 EA201190142A EA201190142A EA021740B1 EA 021740 B1 EA021740 B1 EA 021740B1 EA 201190142 A EA201190142 A EA 201190142A EA 201190142 A EA201190142 A EA 201190142A EA 021740 B1 EA021740 B1 EA 021740B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
amino
chloro
methyloxy
indazol
Prior art date
Application number
EA201190142A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190142A1 (ru
Inventor
Хизер Хоббс
Саймон Тинби Ходжсон
Янник Морис Лакруа
Дебора Нидхэм
Найджел Джеймс Парр
Панайиотис Александроу Прокопиоу
Тимоти Джон Ритчи
Майкл Дэвид Вудроу
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA201190142A1 publication Critical patent/EA201190142A1/ru
Publication of EA021740B1 publication Critical patent/EA021740B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Индазольные соединения, способы их получения, промежуточные соединения, используемые в этих способах, фармацевтические композиции, содержащим такие соединения, и их применение в терапии в качестве антагонистов рецептора CCR4.

Description

Настоящее изобретение относится к индазольным соединениям, к способам их получения, к промежуточным соединениям, используемым в этих способах, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в терапии.
Предшествующий уровень техники
Считается, что хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при ряде заболеваний или состояний. СС-хемокиновый рецептор 4 (далее ССК4) первоначально был клонирован из базофильной клеточной линии (Ро\усг с1 а1., 1. ΒίοΙ. СЬет. 270:19495, 1995). Антагонисты рецептора ССК4, имеющие небольшую молекулу, известны в данной области, и примеры таких антагонистов приведены в Аидге^к е1 а1., Мо1. РЬагтасо1. 73:855, 2008.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его соль, более конкретно - соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
Во втором аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.
В третьем аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии, в частности в лечении заболевания или состояния, при котором показан антагонист рецептора ССК4.
В четвертом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, при котором показан антагонист рецептора ССК4, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В пятом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан антагонист рецептора ССК4.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли
в которой К1 выбран из группы, состоящей из следующих групп:
(1) группа формулы (а)
где А выбран из группы, состоящей из:
(ί) водорода;
(ίί) С1-6алкила, возможно замещенного одной или более группами -ΝΚ/'Κ1: -ОКс, -С(О)МКаКь, -С(О)ОКс, гетероциклила, фенила или гетероарила;
(ίίί) С3-7циклоалкила, возможно замещенного группой -С(О)ОКс или -ΝΚ/'Κ1’;
(ίν) гетероциклила, возможно замещенного одним или более чем одним С1-6алкилом;
(ν) гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним галогеном или С1-6алкилом;
(νί) -ΝΚ'Κ ;
- 1 021740 (νίί) фенила, замещенного группой -(СН2)рС(О)ОН, где р означает 0, 1, 2 или 3; или (νίίί) -(СН2)2С(О)ОН;
(2) группа формулы (Ь)
О (Ь) где В представляет собой С1-6алкил;
(3) -С(О)МКаКЬ или -СН2С(О)МКаКЬ;
(4) -Б(О);\Н':Н ;
(5) С1-6алкокси, возможно замещенный группой ЫКаКЬ, где Ка, КЬ и Кс независимо представляют собой водород или С1-6алкил;
К2 представляет собой галоген, С1-6алкил, СР3, гидрокси или С1-6алкокси;
К3 представляет собой галоген, СР3, гидрокси, С1-6алкокси, СКаКеОН или СНР2, где К'1 и Ке независимо представляют собой водород или метил;
К4 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил или СР3;
К5 и К6 независимо представляют собой водород, галоген или С1-6алкил; η означает 0 или 1.
В одном из воплощений изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли
где К1 выбран из группы, состоящей из следующих групп: (1) группа формулы (а)
(а) где А выбран из группы, состоящей из:
(ί) водорода;
(ίί) С1-6алкила, возможно замещенного одной или более группами -МКаКЬ, -ОКс, -С(О)МКаКЬ, -С(О)ОКс, гетероциклила, фенила или гетероарила;
(ίίί) С3-7циклоалкила, возможно замещенного группой -МКаКЬ;
(ίν) гетероциклила, возможно замещенного одним или более С1-6алкилом;
(ν) гетероарила, возможно замещенного одним или более галогеном или С1-6алкилом;
(νί) -\Н':К ;
(2) группа формулы (Ь)
(Ь) в которой В представляет собой С1-6алкил;
(3) -С(О)МКаКЬ;
(4) -Б(О);\Н':Н ;
(5) С1-6алкокси, возможно замещенный группой МКаКЬ, где
Ка, КЬ и Кс независимо представляют собой водород или С1-6алкил;
К2 представляет собой галоген, С1-6алкил, СР3, гидрокси или С1-6алкокси;
К3 представляет собой галоген, СР3, гидрокси, С1-6алкокси, СН2ОН или СНР2; К4 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил или СР3;
К5 и К6 независимо представляют собой водород, галоген или С1-6алкил; η означает 0 или 1.
- 2 021740
В одном из воплощений группа К1 замещена в мета-положении (положение 3).
В одном из воплощений К1 представляет собой группу формулы (а), где А представляет собой С1-6алкил, такой как метил, этил, изопропил или трет-бутил.
В другом воплощении К1 представляет собой группу формулы (а), где А замещен одной или более группами -МКаКь (например, ΝΗ2, ΝΗΜβ или ΝΜβ2), -ОКС (например, ОН или ОМе), -С(О)ЫКаКь (например, Ο(Θ)ΝΗ2), -С(О)ОКс (например, С(О)ОН или С(О)ОМе), пирролидинил, фенил или имидазолил.
В еще одном воплощении К1 представляет собой группу формулы (а), где А представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолинила.
В еще одном воплощении К1 представляет собой группу формулы (а), где А представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фурила, имидазолила, пиразолила и оксазолила.
В одном из воплощений, когда η означает 1, тогда К2 выбран из группы, состоящей из галогена (такого как фтор или хлор), С1-6алкила (например, метила) или С1-6алкокси (например, метокси).
В одном из воплощений К3 представляет собой галоген (например, фтор), гидрокси или С1-4алкокси (например, метокси). В еще одном воплощении К3 представляет собой метокси.
В одном из воплощений К4 представляет собой водород или фтор.
В одном из воплощений К5 и К6 независимо представляют собой водород, галоген (например, хлор) или С1-6алкил (например, метил). В еще одном воплощении К5 представляет собой хлор и К6 представляет собой водород.
В одном из воплощений Ка, Кь и КС независимо представляют собой водород или метил.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (1а) или их соли
где К1 и К3 такие, как определено выше.
Для каждого воплощения переменные в общем перечислены выше, для каждой переменной по отдельности данное изобретение охватывает те соединения, в которых несколько воплощений или каждое воплощение в формуле (I) выбраны из каждого из воплощений, перечисленных выше. Таким образом, данное изобретение охватывает все комбинации воплощений для каждой переменной, указанной выше, включая их соли.
Конкретные соединения по изобретению включают соединения примеров 1-166, приведенных в данном описании, или их соли.
Конкретными соединениями по изобретению являются:
ЛЧ(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1/7-индазол1 -ил]метил}фенил)метил]а цетамид,
Л/-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол1-ил]метил}фенил)метил]-3-морфолинкарбоксамид,
А/-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол1-ил]метил}фенил)метил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид,
Л/-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол1-ил]метил}фенил)метил]-2-гидроксипропанамид, (25)-Л/-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1/7индазол-1 -ил]метил}фенил)метил]-2-гидроксипропанамид или их соли.
Если не указано иное, то по всему описанию настоящего изобретения:
термин галоген использован для описания группы, выбранной из фтора, хлора или брома;
термин С1-6алкил использован для описания группы или части группы, содержащей линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода соответственно; подходящие примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил;
термин С1-6алкокси использован для описания группы или части группы, содержащей линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; подходящие примеры
- 3 021740 включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси или гексокси;
термин гетероциклил или гетероциклильное кольцо использован для описания насыщенного 4-7-членного моноциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы; подходящие примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил;
термин гетероарил использован для описания ароматического или бензоконденсированного ароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; подходящие примеры таких ароматических колец включают тиенил, фурил, пирролил, триазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил и пиридил; подходящие примеры таких бензоконденсированных ароматических колец включают хинолинил, изохинолинил, индолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазалолил, бензоксазолил;
термин С3-7циклоалкил использован для описания неароматического карбоциклического кольца, содержащего по меньшей мере три или максимум семь атомов углерода; примеры С3-7циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) в форме свободного основания и в форме их солей, например в форме их фармацевтически приемлемых солей. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям.
В связи с их потенциальным применением в медицине соли соединений формулы (I) представляют собой желательно фармацевтически приемлемые соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли присоединения кислоты или основания (см. обзор подходящих солей в Вегде с1 а1., I. РЬатт. δει., 66:1-19 (1977)). Типичная фармацевтически приемлемая соль без труда может быть получена с использованием желаемой кислоты или желаемого основания, где как подходит. Полученная соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрованием или может быть выделена выпариванием растворителя.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания может быть образована путем взаимодействия соединения формулы (I) с подходящим неорганическим или органическим основанием (например, триэтиламином, этаноламином, триэтаноламином, холином, аргинином, лизином или гистидином), возможно в подходящем растворителе, с образованием соли присоединения основания, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрованием. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, и соли с органическими основаниями, включая соли с первичными, вторичными и третичными аминами, такими как изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин и N-метил-Ό -глюкамин.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть образована путем взаимодействия соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой (такой как бромоводородная, соляная, серная, азотная, фосфорная, янтарная, малеиновая, уксусная, пропионовая, фумаровая, лимонная, винная, молочная, бензойная, салициловая, глутаминовая, аспарагиновая, п-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, нафталинсульфоновая, например 2-нафталинсульфоновая, или капроновая кислота), возможно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрованием. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения формулы (I) может содержать или представлять собой, например, соль гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, ацетат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат) или гексаноат.
Другие нефармацевтически приемлемые соли, например формиаты, оксалаты или трифторацетаты, могут быть использованы, например, в процессе выделения соединений формулы (I), и они входят в объем данного изобретения.
Данное изобретение в своем объеме охватывает все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I)
Очевидно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых их подвергают взаимодействию или из которых их осаждают или кристаллизуют. Эти комплексы известны как сольваты. Например, комплекс с водой известен как гидрат. Растворители с высокими точками кипения и/или способные образовывать водородные связи, такие как вода, ксилол, Ν-метилпирролидинон, метанол и этанол, могут быть использованы для образования сольватов. Способы идентификации сольватов включают, без ограничения, ЯМР (ядерный магнитный резонанс) и микроанализы. Сольваты соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения.
- 4 021740
Данное изобретение охватывает в своем объеме все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы сольватов соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений формулы (I) могут существовать в виде полиморфов, которые входят в объем настоящего изобретения. Полиморфные формы соединений формулы (I) могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием целого ряда общепринятых аналитических методов, включая, без ограничения, картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), инфракрасные (ИК) спектры, спектры комбинационного рассеяния, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и твердотельный ядерный магнитный резонанс (ТТЯМР).
Некоторые соединения, описанные в данном изобретении, могут содержать один или более хиральных атомов, так что могут быть образованы оптические изомеры, например энантиомеры или диастереоизомеры. Соответственно, настоящее изобретение охватывает все изомеры соединений формулы (I), либо выделенные индивидуальные изомеры, такие как изомеры, по существу, не содержащие другого изомера (т.е. чистые), либо в виде смесей (т.е. рацематы и рацемические смеси). Индивидуальный изомер, выделенный таким образом, что он, по существу, не содержит другой изомер (т.е. чистый), может быть выделен таким образом, что он содержит менее 10%, в частности, менее примерно 1%, например, примерно менее 0,1% другого изомера.
Разделение изомеров может быть осуществлено общепринятыми методами, известными специалистам в данной области техники, например фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в одной из нескольких таутомерных форм. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединений формулы (I), будь то индивидуальные таутомеры или их смеси.
Из вышесказанного ясно, что в объем изобретения входят сольваты, гидраты, комплексы, изомеры и полиморфные формы соединений формулы (I) и их солей.
Соединения по изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартные химические способы. Любая определенная выше переменная далее будет иметь определенное выше значение, если не указано иное. Иллюстративные общие способы синтеза изложены ниже, и получение конкретных соединений по изобретению описано в рабочих примерах.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ получения соединения формулы (I) или его соли, включающий способ, выбранный из (а), (Ь), (с) или (б), где:
(а) включает взаимодействие соединения формулы (II) или его соли
где К2-К6 и η такие, как определено в п.1, с соединением формулы (Ша), (ШЬ), (Ше) или (Шб) или его защищенным производным
(Ша) (ШЬ) (Шс) (Шб) где А такой, как определено здесь выше;
и возможно после этого снятие защиты с полученного продукта;
(Ь) включает взаимодействие соединения формулы (IV) или его защищенного производного
где К3-К6 такие, как определено выше,
- 5 021740 с соединением формулы (Уа) или (УЬ)
где К1, К2 и η такие, как определено в п.1; и На1 представляет собой галоген;
и возможно после этого снятие защиты с полученного продукта; (с) включает взаимодействие соединения формулы (У1)
где К1-К4 и η такие, как определено в п.1, с соединением формулы (У11)
где К5 и К6 такие, как определено в п.1; и
На1 представляет собой галоген;
(й) включает превращение соединения формулы (I) или его соли в другое соединение формулы (I) или его соль.
Способ (а).
Соединения формулы (II) и карбоновую кислоту формулы (111а) подвергают взаимодействию в условиях образования амида, которые известны специалистам в данной области техники. Такие реакции могут быть проведены в подходящем органическом растворителе (например, в ΌΜΡ или ацетонитриле) с основанием (например, ОГРЕЛ или триэтиламином) в присутствии подходящей активирующей группы (например, НАТИ или ТВТИ).
Соединения формулы (II) и карбоновую кислоту формулы (Ша) можно также подвергать взаимодействию в присутствии активирующего реагента, такого как 1-хлор-Н,Ы,2-триметил-1-пропен-1-амин, в подходящем органическом растворителе (например, в ТНР или дихлорметане) с подходящим основанием (например, ЭРЕА или триэтиламином). Такая технология описана в 8сЬпий1 с1 а1., 8уйЬек15, 1988, 475.
Подходящими примерами соединений формулы (ШЬ) являются хлорангидриды кислот или ангидриды кислот (т.е. соединения, в которых уходящая группа ЬС1 представляет собой С1 или ОС(О)К). Взаимодействие между соединениями формулы (II) и соединениями формулы (ШЬ) обычно проводят в инертном органическом растворителе (таком как тетрагидрофуран, ΌΜΓ, хлороформ или дихлорметан) при температуре окружающей среды или при более низкой температуре, возможно в присутствии подходящего основания, например органического основания (такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин), карбоната щелочного металла (такого как карбонат калия) или гидрокарбоната щелочного металла (такого как гидрокарбонат натрия).
Подходящими примерами соединений формулы (Шс) являются соединения, в которых уходящая группа ЬС2 представляет собой хлоро. Соединения формулы (II) и соединения формулы (Шс) обычно подвергают взаимодействию в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран или дихлорметан) в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин или пиридин).
Соединения формулы (II) и соединения формулы (Шй) обычно подвергают взаимодействию в подходящем органическом растворителе (например, в дихлорметане) в присутствии подходящего амина (например, триэтиламина).
Очевидно, что для взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) может быть предпочтительным защитить одну или более функциональных групп соединения формулы (III). Примеры защитных групп и способы их удаления можно найти в Т.^. Сгеепе РгоЮсЬме Сгоирк ίη Отдашс 8уйЬе515 (3гй еййоп 1. \УПеу & 8опк, 1999). Подходящие защитные группы для аминогруппы включают ацил (например, ацетил), карбамат (например, 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил) и арилалкил (например, бензил), которые могут быть удалены гидро- 6 021740 лизом (например, с использованием кислоты, например соляной кислоты в диоксане или трифторуксусной кислоты в дихлорметане) или восстановлением (например, гидрогенолизом бензильной или бензилоксикарбонильной группы или восстановительным удалением 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонильной группы с использованием цинка в уксусной кислоте), где как подходит. Другие подходящие защитные группы для аминогруппы включают трифторацетил (-СОСР3), который может быть удален гидролизом, катализируемым основанием.
Соединения формулы (II) могут быть получены описанными в данном документе способами. В качестве иллюстрации репрезентативное соединение формулы (II) (т.е. соединение, в котором η означает О, К4 и К6 представляют собой водород, К5 представляет собой хлоро и К3 представляет собой метокси) может быть получено способами, представленными на схеме 1.
Схема 1
Реагенты и условия:
a) ΝΗ2ΝΗ2·Η2Ο, 1-бутанол, дефлегмация, 92%;
b) КОН, ΌΜ8Ο, 3-цианобензил хлорид, 60%;
c) 5-хлор-2-тиофенсульфонил хлорид, пиридин, 85%;
б) 1 М раствор ЫА1Н4 в диэтиловом эфире, ТНР, 2 Μ НС1, МеОН, 77%.
Соединения формулы (III) (а)-(б) могут быть приобретены коммерческим путем.
Способ (Ь).
Для соединений формулы (Уа) подходящей группой На1 является хлор, бром, йод, в частности хлор. Обычно соединение формулы (IV) находится в форме его защищенного производного (например, с использованием силилэфирной группы, такой как в-(триметилсилил)этокси)метил (8ΕΜ), в качестве защитной группы). Реакция алкилирования между защищенными производными соединений формулы (IV) и соединениями формулы (Уа) может быть проведена под действием микроволнового излучения в инертном органическом растворителе (таком как ΌΜΡ) при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, возможно в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия или цезия. Силилэфирная защитная группа может быть удалена из образованного таким образом продукта стандартными способами, такими как реакция с тетра-н-бутиламмонийфторидом (ТВАР) в подходящем растворителе, таком как ТНР.
Реакция между соединениями формулы (IV) и (УЬ) может быть проведена в условиях реакции Мицунобу, которые известны специалистам в данной области. Соединения формулы (IV) обычно находятся в форме их защищенных производных (например, с использованием сульфонамидной защитной группы). Обычно реакцию проводят с использованием трифенилфосфина с азодикарбоксилатным соединением (таким как ТВАЭ, Ό^Ό или ΌΕΑΌ) в подходящем органическом растворителе (таком как ТНР или ΌΜΡ). Сульфонамидная защитная группа может быть удалена из образованного таким образом продукта путем обработки гидроксидом натрия в метаноле.
Соединения формулы (IV) или их защищенные производные могут быть получены способами, описанными в данном изобретении. Соединения формулы Аа) или (Ш) либо коммерчески доступны, либо могут быть получены описанными в данном документе способами.
- 7 021740
Способ (с).
Взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) обычно проводят в подходящем органическом растворителе (таком как пиридин).
Соединения формулы (VI) могут быть получены описанными в данном документе способами. В качестве иллюстрации репрезентативное соединение формулы (VI) (т.е. соединение, в котором η означает 0, К4 представляет собой водород, К3 представляет собой метокси и К1 представляет собой С(О)ЫН2) может быть получено способами, представленными на схеме 2.
Подходящие соединения формулы (VII), например 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид, 5-метил-2-тиофенсульфонилхлорид и 5-бром-2-тиофенсульфонил хлорид, коммерчески доступны.
Способ (й).
Очевидно, что некоторые соединения формулы (I) могут быть подвергнуты реакции с образованием другого соединения формулы (I). Например, соединения, в которых К3 представляет собой С1-6алкокси (например, метокси), может быть превращено в соответствующее соединение, в котором К3 представляет собой гидрокси, путем взаимодействия с деметилирующим агентом (таким как трибромид бора) в подходящем органическом растворителе (таком как Ό0Μ).
Очевидно, что в любом из путей синтеза (а)-(й), описанных выше, точный порядок стадий синтеза, в результате которого различные группы и группировки вводят в молекулу, может быть изменен. Квалифицированный специалист-практик в данной области сможет обеспечить, чтобы группы или группировки, введенные на одной стадии способа, не подвергались воздействию последующих превращений и реакций, и выбрать соответствующий порядок стадий синтеза.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (II) или его соль.
Некоторые соединения формул (IV) и (VI) также являются новыми и поэтому составляют еще один аспект данного изобретения.
Соединения формулы (I) и их соли являются ингибиторами активности СС-хемокиновых рецепторов, в частности активности рецептора ССК4, и, следовательно, полезны в лечении заболеваний или состояний, при которых показано применение ингибитора ССК4.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в лечении заболевания или состояния, при котором показан антагонист рецептора ССК4.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания или состояния, при котором показан антагонист рецептора ССК4.
Предложено также применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан антагонист рецептора ССК4.
Предложен также способ лечения заболеваний или состояний, при которых показан антагонист рецептора ССК4, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соответственно, субъектом, нуждающимся в таком лечении, является млекопитающее, в частности человек.
Используемый в данном описании термин эффективное количество означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, вызывающего биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которое определяет, например, исследователь или клиницист. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим такое количество, приводит к улучшению лечения, излечению, предупреждению, или к уменьшению симптомов заболевания, расстройства, или к уменьшению побочных эффектов, или к снижению скорости прогрессирования заболевания или расстройства. Этот термин также охватывает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
- 8 021740
Считается, что антагонисты ССК4 полезны в лечении различных заболеваний или состояний, таких как иммунорегуляторные, воспалительные и/или аллергические заболевания. Примеры включают астму, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ), в том числе хронический бронхит и эмфизему, идиопатический легочный фиброз, атопический или контактный дерматит, крапивницу, аллергический ринит (сезонный или круглогодичный), вазомоторный ринит, назальные полипы, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, профессиональный конъюнктивит, инфекционный конъюнктивит, эозинофильные синдромы, эозинофильную гранулему, псориаз, ревматоидный артрит, язвенный колит, болезнь Крона, тромбоз, реперфузионное повреждение миокарда и головного мозга, хронический гломерулонефрит, сепсис, респираторный дистресс-синдром взрослых, рассеянный склероз, ухудшение памяти (включая болезнь Альцгеймера), боль и рак.
Считается также, что антагонисты ССК4 полезны в лечении таких заболеваний или состояний, как аллергический бронхолегочный аспергиллез, аллергический грибковый синусит, тяжелая астма с грибковой сенситизацией и заболевания, в которые вовлечена патогенная роль грибков, включая инвазию или колонизацию (например, инвазивный аспергиллез, аспергиллома или кандидоз).
Термин заболевание или состояние, при котором показан ингибитор ССК.4 охватывает любое или все вышеуказанные болезненные состояния.
В одном из воплощений заболевание или состояние, при котором показан ингибитор ССК4, выбрано из астмы, СОРИ, ринита, идиопатического легочного фиброза, псориаза и контактного дерматита. В конкретном воплощении заболевание или состояние, при котором показан ингибитор ССК4, представляет собой астму.
Несмотря на то что для применения в терапии соединение формулы (I), а также его фармацевтически приемлемые соли можно вводить в виде химического вещества, обычно оно присутствует в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции.
Таким образом, в следующем аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и/или эксципиентов. Соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли описаны выше. Носитель(и), разбавитель(и) или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и не должны быть опасными для реципиента. В соответствии с другим аспектом изобретения предложен также способ приготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. Фармацевтическая композиция может быть предназначена для применения в лечении любого из состояний, описанных в данном документе. Предложена также фармацевтическая композиция для лечения заболеваний или состояний, при которых показан ингибитор ССК4, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая от 0,05 до 1000 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,1 до 2 г одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
Поскольку соединения формулы (I) предназначены для использования в фармацевтических композициях, ясно, что каждое из них предпочтительно предоставляется, по существу, в чистой форме, например имеет по меньшей мере 60%-ную чистоту, лучше по меньшей мере 75%-ную чистоту и предпочтительно по меньшей мере 85%-ную чистоту, особенно по меньшей мере 98%-ную чистоту (в мас.%).
Фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, содержащих предопределенное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Предпочтительными стандартными лекарственными композициями являются композиции, содержащие суточную дозу или субдозу активного ингредиента или соответствующие их доли. Такие стандартные дозы можно, следовательно, вводить более чем один раз в сутки. Предпочтительными стандартными лекарственными композициями являются композиции, содержащие суточную дозу или субдозу активного ингредиента (для введения более чем один раз в сутки), как указано здесь выше, или соответствующие их доли.
Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения подходящим путем, например пероральным (включая трансбуккальный или сублингвальный), ректальным, ингаляционным, интраназальным, местным (включая трансбуккальный, сублингвальный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие композиции могут быть приготовлены любым способом, известным в области фармации, например путем объединения активного ингредиента с носителем(ями) или эксципиентом(ами).
В одном из воплощений фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения.
Фармацевтические композиции, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные пены или муссы либо эмульсии типа масло-вводе или эмульсии типа вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инерт- 9 021740 ным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки, подходящие для введения в таблетки или капсулы, могут быть приготовлены путем измельчения соединения до подходящего тонкого размера (например, микронизацией) и смешивания с аналогичным образом приготовленного фармацевтического носителя, такого как пищевой углевод, например крахмал или маннит. Корригент, консервант, диспергирующий агент и краситель также могут присутствовать.
Капсулы могут быть изготовлены путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения этой смесью сформованных желатиновых капсул. Глиданты и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены в порошковую смесь перед операцией заполнения. Разрыхляющий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также могут быть добавлены для улучшения доступности лекарственного средства при проглатывании капсулы.
Кроме того, при желании или необходимости, в смесь могут быть введены подходящие связывающие вещества, глиданты, смазывающие вещества, подсластители, корригенты, разрыхляющие агенты и красители. Подходящие связывающие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, зерновые подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или агрегирования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основанием, как описано выше, и возможно со связывающим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем десорбции, таким как четвертичная соль, и/или агентом адсорбции, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована путем увлажнения связывающим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, акадийская слизь или растворы целлюлозных или полимерных веществ, и протирания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину, и в результате можно получить неидеально сформованные агломераты, разломанные в гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к матрицам для формования таблеток путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или вазелинового масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению могут быть также объединены с сыпучим инертным носителем и непосредственно спрессованы в таблетки без выполнения стадий гранулирования или агломерации. Таблетки могут быть покрыты прозрачной или матовой защитной оболочкой, состоящей из шеллакового покрытия, покрытия из сахара или полимерного материала и полировочного покрытия из воска. В эти покрытия могут быть добавлены красители, чтобы различать разные стандартные дозировки.
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме таким образом, чтобы заданное количество содержало предопределенное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в соответственно корригированном водном растворе, а эликсиры могут быть приготовлены путем использования нетоксичного спиртового разбавителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном разбавителе. Могут быть добавлены также солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, корригент, такой как масло мяты перечной, или натуральные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители и т.п.
В тех случаях, когда это подходит, композиции в стандартной лекарственной форме для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Препарат композиции может быть также приготовлен для пролонгированного или длительного высвобождения, например путем нанесения оболочки или заключения дисперсного материала в полимеры, воск или т.п. Соединения по изобретению можно также вводить в форме липосомной системы доставки, такой как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для оставления в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть изготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например ротовой полости и кожи, композиции предпочтительно наносят в виде местной мази или крема. При приготовлении мази активный ингредиент может быть использован либо с парафиновой, либо с водосмешиваемой мазевой основой. Альтернативно, активный ингредиент может быть введен в состав крема с основой для кремов типа масло-в-воде или
- 10 021740 вода-в-масле.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в глаз, включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности водном растворителе.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в ротовую полость, включают пластинки, пастилки и полоскания.
Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде клизм.
Лекарственные формы для назального введения или ингаляционного введения могут быть для удобства изготовлены в виде аэрозолей, растворов, суспензий, гелей или сухих порошков.
Для композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляционного введения, предпочтительно, чтобы соединение по изобретению было в форме измельченных частиц, более предпочтительно форму измельченных частиц получают путем микронизации. Предпочтительный размер частиц измельченного (например, микронизированного) соединения или соли определяется значением Ό50 примерно от 0,5 до примерно 10 мкм (измеряют, например, методом лазерной дифракции).
Аэрозольные препараты, например, для ингаляционного введения могут содержать раствор или тонкую суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Аэрозольные препараты могут быть представлены в одно- или многодозовых количествах в стерильном виде в герметично закрытом контейнере, который может принимать форму картриджа или блока для использования с распылительным устройством или ингалятором. Альтернативно, герметично закрытый контейнер может представлять собой одноразовое дозирующее устройство, которое выбрасывают сразу после использования его содержимого, такое как однодозовый назальный ингалятор или дозатор аэрозоля, снабженный отмеривающим дозу клапаном (ингалятор отмеренной дозы).
Если дозировочная форма содержит дозатор аэрозоля, то он предпочтительно содержит подходящий пропеллент под давлением, такой как сжатый воздух, диоксид углерода, или органический пропеллент, такой как гидрофторуглерод (НРС). Подходящие НРС пропелленты включают 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан и 1,1,1,2-тетрафторэтан. Формы дозатора аэрозоля могут также представлять собой нагнетательный распылитель. Аэрозоль под давлением может содержать раствор или суспензию активного соединения. Для этого может потребоваться включение в состав дополнительных эксципиентов, например сорастворителей и/или поверхностно-активных веществ, для улучшения дисперсионных характеристик и гомогенности суспензионных композиций. Композиции раствора также могут требовать добавления сорастворителей, таких как этанол. Другие эксципиенты-модификаторы также могут быть включены в состав для улучшения, например, стабильности, и/или вкуса, и/или характеристик массы тонкодисперсных частиц (количество и/или профиль) композиции.
Для фармацевтических композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляционного введения, фармацевтическая композиция может представлять собой порошковую ингаляционную композицию. Такая композиция может содержать порошковую основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, соединение формулы (I) или его соль (предпочтительно в измельченной форме, например в микронизированной форме) и возможно модификатор характеристик, такой как Ь-лейцин или другая аминокислота и/или соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция. Предпочтительно сухая порошковая ингаляционная композиция содержит сухую порошковую смесь лактозы и соединения формулы (I) или его соли. Лактоза представляет собой предпочтительно гидрат лактозы, например моногидрат лактозы, и/или представляет собой предпочтительно лактозу сорта для ингаляций и/или лактозу высшего сорта. Предпочтительно размер частиц лактозы составляет 90% или более (по массе или по объему) частиц лактозы диаметром менее 1000 мкм (например, 10-1000 мкм, 301000 мкм) и/или 50% или более частиц лактозы диаметром менее 500 мкм (например, 10-500 мкм). Более предпочтительно размер частиц лактозы составляет 90% или более частиц лактозы диаметром менее 300 мкм (например, 10-300 мкм, 50-300 мкм) и/или 50% или более частиц лактозы диаметром менее 100 мкм. Возможно, размер частиц лактозы составляет 90% или более частиц лактозы диаметром менее 100-200 мкм и/или 50% или более частиц лактозы диаметром менее 40-70 мкм. Наиболее важно предпочтительно, чтобы от примерно 3 до примерно 30% (например, примерно 10%) (по массе или по объему) частиц имели диаметр менее 50 или менее 20 мкм. Например, без ограничения, подходящей лактозой сорта для ингаляций является лактоза Е9334 (10% тонких фракций) (Вогси1о Эото 1п§теШеп18, Напгер1еш 25, 8017 ГО Ζ\\ό1Ρ. №Шет1апЙ8).
Возможно, в частности, для сухих порошковых ингаляционных композиций фармацевтическая композиция для введения ингаляцией может быть заключена во множество герметично закрытых дозовых контейнеров (например, содержащих сухую порошковую композицию), размещенных в продольном направлении на полоске или ленте внутри подходящего ингаляционного устройства. Контейнер разрывается или открывается путем снятия предохранительной пленки при срабатывании, и доза сухой порошковой композиции может быть введена ингаляцией с помощью устройства, такого как устройство ΌΙδΚυδ™, продаваемое фирмой О1ахо8тйЬК1ше. Ингаляционное устройство ΌΙδΚυδ™ описано, например, в ОВ 2242134 А, и в таком устройстве по меньшей мере один контейнер для фармацевтической
- 11 021740 композиции в форме порошка (контейнер или контейнеры, предпочтительно представляющие собой множество герметично закрытых дозовых контейнеров, размещенных в продольном направлении на полоске или ленте) зафиксирован между двумя элементами, соединенными друг с другом с возможностью отсоединения друг от друга, и это устройство содержит средство определения местоположения открытия указанного(ых) контейнера или контейнеров; средство для отсоединения друг от друга указанных элементов в открывающем положении для открытия контейнера и выпускное отверстие, соединяющееся с открытым контейнером, через которое пользователь может вдыхать фармацевтическую композицию в порошковой форме из открытого контейнера.
Таким образом, соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде жидкой композиции для доставки из жидкостного дозатора, например жидкостного дозатора, имеющего дозирующую насадку или дозирующее отверстие, через которую(ое) отмеренная доза жидкой композиции дозируется при нажатии пользователем на нагнетательный механизм жидкостного дозатора.
Такие жидкостные дозаторы обычно обеспечены резервуаром с множеством отмериваемых доз жидкой композиции, причем дозы дозируются при последовательных срабатываниях насоса. Дозирующее сопло или насадка могут иметь конфигурацию, подходящую для введения в ноздри пользователя для распылительного дозирования жидкой композиции в носовую полость. Жидкостной дозатор вышеупомянутого типа описан и проиллюстрирован в ТОО-А-2005/044354, полное содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Дозатор имеет корпус, в котором размещено выпускающее жидкость устройство с нагнетательным насосом, установленным на контейнере, в котором находится жидкая композиция. Корпус имеет по меньшей мере один приводимый в действие пальцами боковой рычаг, который двигается внутрь относительно корпуса, перемещая контейнер вверх в корпусе посредством эксцентрика, заставляя насос сжимать и нагнетать отмеренную дозу композиции из ствола насоса через назальное сопло корпуса. Особенно предпочтительным жидкостным дозатором является дозатор общего типа, проиллюстрированный на фиг. 30-40, приведенных в ТОО-А-2005/044354.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферные агенты, бактериостатические факторы и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в контейнерах для стандартной дозы или в многодозовых контейнерах, например запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготавливаемые для немедленного введения инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Терапевтически эффективное количество соединения по изобретению будет зависеть от ряда факторов, включая, например, возраст и массу субъекта, точное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу композиции и путь введения, и, в конечном счете, будет определяться лечащим врачом или ветеринаром. В фармацевтической композиции каждая дозировочная единица для перорального или парентерального введения предпочтительно содержит от 0,01 до 3000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг соединения по изобретению в расчете на свободное основание. Каждая дозировочная единица для назального или ингаляционного введения предпочтительно содержит от 0,001 до 50 мг, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на свободное основание. Фармацевтически приемлемые соединения по изобретению можно вводить в суточной дозе (для взрослого пациента), например пероральной или парентеральной дозе от 0,01 до 3000 мг/сутки или от 0,5 до 1000 мг/сутки или назальной или ингаляционной дозы от 0,001 до 50 мг/сутки или от 0,01 до 5 мг в сутки соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на свободное основание. Это количество можно вводить однократной дозой один раз в сутки или чаще с несколькими (например, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью) субдозами в сутки, но так, чтобы суммарная суточная доза была той же. Эффективное количество соли может быть определено как пропорциональное эффективному количеству самого соединения формулы (I).
Соединения по изобретению можно использовать одни или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Комбинированные терапии согласно настоящему изобретению могут включать введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и применение по меньшей мере одного другого фармацевтически активного агента. Предпочтительно комбинированные терапии согласно настоящему изобретению включают введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного другого фармацевтически активного агента. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и другой(ие) фармацевтически активный(ые) агент(ы) можно вводить вместе в единой фармацевтической композиции или по отдельности, и при введении по отдельности введение можно проводить одновременно или последовательно в любом порядке. Количества соединения(й) по изобретению и другого(их)
- 12 021740 фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительные моменты времени введения выбирают так, чтобы достигался желаемый комбинированный терапевтический эффект. Таким образом, в еще одном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению и по меньшей мере один другой фармацевтически активный агент.
Таким образом, в одном из аспектов соединение и фармацевтические композиции по изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами или могут включать в себя один или более других терапевтических агентов, например, выбранных из противовоспалительных агентов (включая стероидные), антихолинергических агентов (в частности, антагонистов рецепторов М1/М2/М3), агонистов (Т-адренорецепторов, противоаллергических агентов, противоинфекционных агентов (таких как антибиотики или противовирусные средства) или антигистаминных средств. Согласно изобретению предложен в еще одном аспекте комбинированный фармацевтический продукт, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более другими терапевтически активными агентами, например, выбранными из противовоспалительного агента, такого как кортикостероид или ΝδΑΓΟ (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство), антихолинергического агента, агониста ( 2-адренорецепторов, противоаллергического агента, противоинфекционного агента или антигистаминного средства. Понятно, что если соединение по изобретению вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, которые обычно вводят ингаляционным, внутривенным, пероральным или интраназальным путем, то фармацевтическую композицию можно вводить таким же путем. Альтернативно, индивидуальные компоненты композиции можно вводить разными путями.
Одно из воплощений изобретения охватывает комбинации, содержащие один или два других терапевтических агента.
Подходящие противовоспалительные агенты включают кортикостероиды. Противовоспалительные кортикостероиды общеизвестны в данной области. Репрезентативные примеры включают флутиказона пропионат, беклометазона 17-пропионат, беклометазона 17,21-дипропионат, дексаметазон или его эфир, мометазон или его эфир (например, мометазона фуроат), циклесонид, будесонид, флунисолид, метилпреднизолон, преднизолон и дексаметазон. Дополнительные примеры противовоспалительных кортикостероидов описаны в \УО 02/12266 А1 (О1ахо Огоир ЬШ), в частности соединение примера 1 (6α, 9а-дифтор-17α- [(2-фуранилкарбонил)окси] -11 β -гидрокси-16а-метил-3 -оксоандроста-1,4-диен-17β карботиокислоты δ-фторметиловый эфир) и соединение примера 41 (6а,9а-дифтор-11(-гидрокси-16аметил- 17а- [(4-метил-1,3 -тиазол-5 -карбонил)окси] -3 -оксоандроста-1,4-диен-17 β -карботиокислоты δ-фторметиловый эфир) или их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры агонистов (2-адренорецепторов включают сальметерол (например, в виде рацемата или единственного энантиомера, например К-энантиомер), сальбутамол, формотерол, сальмефамол, фенотерол или тербуталин и их соли, например ксинафоатная соль сальметерола, сульфатная соль или свободное основание сальбутамола или фумаратная соль формотерола. В одном из воплощений агонисты (2-адренорецепторов являются длительно действующими агонистами (2-адренорецепторов, например, оказывающими терапевтический эффект в течение периода времени 24 ч, например сальметерол или формотерол. Дополнительным примером агониста (2-адренорецепторов является соединение 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорфенил)метилокси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиэтил)фенола трифенилацетат (вилантерола трифенатат).
Примеры антихолинергических соединений, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, описаны в \УО 03/011274 А2 и \УО 02/069945 Α2/ϋδ 2002/0193393 А1 и υδ 2002/052312 А1. Например, антихолинергические агенты включают антагонисты мускариновых рецепторов, в частности соединения, которые являются антагонистами рецепторов Μι или М3, дуальные антагонисты рецепторов М1/М3 или М2/М3 или пан-антагонисты рецепторов М1/М2/М3, такие как ипратропия бромид, окситропия бромид или тиотропия бромид.
Антигистаминное средство, используемое в комбинации с соединением по изобретению, может представлять собой, например, метапирилен или антагонисты Н1. Примеры антагонистов Н1 включают, без ограничения, амелексанокс, астемизол, азатанид, азеластин, акривастин, бромфенирамин, цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дезкарбоэтоксилоратидин, доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратидин, левокабастин, мизоластин, меквитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, олопатадин, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и трипролидин, в частности цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин и фексофенадин. В другом воплощении изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с антагонистом Н3 (и/или обратным агонистом). Примеры антагонистов Н3 включают, например, соединения, описанные в \УО 2004/035556 и в \УО 2006/045416.
Другие подходящие комбинации включают, например, комбинации, содержащие соединение по изобретению вместе с другими противовоспалительными агентами, такими как противовоспалительный кортикостероид, или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (ΝδΑΣΌ), такое как
- 13 021740 антагонист лейкотриенов (например, монтелукаст), ингибитор ίΝΘδ (индуцибельная синтаза оксида азота), ингибитор триптазы, ингибиторы ΙΚΚ2, ингибитор р38, ингибиторы §ук, ингибитор эластазы, антагонист бета-2 интегрина, агонист аденозина 2а, антагонист хемокинов, такой как антагонист ССК3, ингибитор высвобождения медиаторов, такой как натрия кромогликат, ингибитор 5-липоксигеназы, антагонист ΌΡ1, антагонист ΌΡ2, ингибитор СТТЬ2, ингибитор ρΙ3Κ дельта, ингибитор ΙΤΚ, ингибитор ЬР (липофосфатидный) и ингибитор РЬАР (белок, активирующий пять-липоксигеназу).
Другие подходящие комбинации включают соединение по изобретению вместе с противоинфекционным агентом (например, антибиотиком или противовирусным средством), антигипертензивным агентом, антитромботическим агентом, статином или ингибитором холинэстеразы.
Комбинации, упомянутые выше, могут для удобства быть представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и поэтому фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как она определена выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем составляют еще один аспект изобретения.
В одном из аспектов настоящего изобретения предложено также так называемое тройное комбинированное терапевтическое средство, содержащее соединение по изобретению вместе с агонистом в2-адренорецепторов и противовоспалительным кортикостероидом. Предпочтительно эта комбинация предназначена для лечения и/или профилактики астмы, СОРЭ или аллергического ринита. Агонист в2-адренорецепторов и/или противовоспалительный кортикостероид могут быть такими, как описано выше и/или как описано в АО 03/030939 А1. Репрезентативная тройная комбинация содержит соединение по изобретению, сальметерол или его фармацевтически приемлемую соль (например, сальметерола ксинафоат) и флутиказона пропионат. Еще одним примером тройной комбинации является комбинация, содержащая соединение по изобретению, 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорфенил)метилокси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиэтил)фенола трифенилацетат (вилантерола трифенатат) и 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3оксоандроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты δ-фторметиловый эфир (флутиказона фуроат).
Ревматоидный артрит (КА) является еще одним воспалительным заболеванием, при котором предусматривается комбинированная терапия. Таким образом, в еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение по изобретению в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом, полезным в лечении ревматоидного артрита, причем указанная комбинация полезна для лечения ревматоидного артрита.
Соединение и фармацевтические композиции по изобретению могут быть использованы в комбинации с или включают один или более других терапевтических агентов, например, выбранных из ΝδΑΙΌ, кортикостероидов, ингибиторов СОХ-2, ингибиторов цитокинов, анти-ΤΝΡ агентов, ингибиторов онкостатина М, противомалярийных средств, иммунодепрессантов и цитостатиков.
Анти-ΤΝΡ агенты включают инфликсимаб (Кетюабе), этанерцепт (ЕиЪге1) и адалимум (Нитка). Другие биологические терапевтические средства включают анакинра («теге!), ритуксимаб, лимфостат-В, ингибиторы ВАРР/АРЫЬ и СТЬА-4-1§ или его миметики. Другие ингибиторы цитокинов включают лефлюономид (Атауа). Дополнительные лекарственные средства второй линии включают препараты золота (ауранофин (таблетки Ыбаига) или ауротиомалат (инъекция Муосп51п)), лекарственные средства, применяемые против малярии: (гидроксихлороквин (Р1ациепО)). лекарственные средства, подавляющие иммунную систему (азатиоприн (1тигап, Пиорппе), метотрексат (МеШоЫакйп, Еебекгеха1е, ЕтеШеха1е), циклоспорин (ЗапФттип, №ога1)), циклофосфамид (Сус1оЪ1акйп), цитоксан, эндоксан, Όпеницилламин (Ό-Репатше), сульфасалазин (5>а1а/орупп), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (включая аспирин и ибупрофен).
Специалисту в данной области будет ясно, что в тех случаях, когда это подходит, другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы) можно применять в форме соли, например соли щелочного металла, или аминной соли, или соли присоединения кислоты, или в форме пролекарств, или в форме эфиров, например низших алкиловых эфиров, или в форме сольватов, например гидратов, для оптимизации активности, и/или стабильности, и/или физических характеристик, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Должно быть ясно, что в тех случаях, когда это подходит, терапевтические ингредиенты можно применять в оптически чистой форме.
Комбинации, упомянутые выше, могут быть для удобства представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и поэтому фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем составляют еще один аспект изобретения.
Индивидуальные соединения таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно в отдельных или в объединенных фармацевтических композициях. Предпочтительно индивидуальные соединения следует вводить одновременно в объединенной фармацевтической композиции. Специалисты в данной области без труда определят целесообразные дозы известных терапевтических агентов.
- 14 021740
Общие подробности экспериментов.
Аналитическая ЖХ/МС.
Аналитическую ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) проводили на одной из следующих систем А-Р. Во всех системах осуществляли УФ-детектирование усредненного сигнала с длиной волны от 220 до 350 нм, и масс-спектры записывали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с поочередной регистрацией положительных и отрицательных ионов.
Экспериментальные подробности ЖХ/МС систем А-Р, упомянутых здесь выше, следующие.
Система А.
Колонка: 50x2,1 мм в.д. (внутренний диаметр), 1,7 мкм, Асс|иПу для ультраэффективной жидкостной хроматографии (ИРЬС) ВЕН С18.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°С.
Растворители:
А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде,
В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Градиент: Время (мин) А% В%
97 3
1,5 0 100
1,9 0 100
2,0 97 3
Система В.
Колонка: 30x4,6 мм в.д., 3,5 мкм, колонка 8ипйге С18.
Скорость потока: 3 мл/мин.
Температура: 30°С.
Растворители:
А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде,
В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Градиент: Время (мин) А% В%
97 3
0,1 97 3
4,2 0 100
4.8 0 100
4.9 97 3
5,0 97 3
Система С.
Колонка: 50x4,6 мм в.д., 3,5 мкм, колонка ХВпбде С18.
Скорость потока: 3 мл/мин.
Температура: 30°С.
Растворители:
А: 10 мМ бикарбонат аммония в воде, доведенный до рН 10 аммиачным раствором, В: ацетонитрил.
Градиент:
Время (мин) А% В%
0 99 1
0,1 99 1
4,0 3 97
5,0 3 97
Система Ό.
Колонка: 50x2,1 мм в.д., 1,7 мкм, Асдибу ИРЬС ВЕН С18.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°С.
Растворители:
А: 0,1%-ный (об./об.) раствор трифторуксусной кислоты в воде,
В: 0,1%-ный (об./об.) раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле.
- 15 021740
Градиент:
Время (мин) А% В%
0 97 3
1,5 0 100
1,9 0 100
2,0 97 3
Система Е.
Колонка: 30x4,6 мм в.д., 3,5 мкм, колонка Зипйге С18.
Скорость потока: 3 мл/мин.
Температура: 30°С
Растворители:
А: 0,1%-ный (об./об.) раствор трифторуксусной кислоты в воде,
В: 0,1%-ный (об./об.) раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Градиент:
Воем я (мин) А% В%
0 97 3
0,1 97 3
4,2 0 100
4,8 0 100
4,9 97 3
5,0 97 3
Система Р.
Колонка: 50x2,1 мм в.д., 1,7 мкм, колонка Асдибу ИРЬС ВЕН С18.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°С.
Растворители:
А: 10 мм бикарбонат аммония в воде, доведенный до рН 10 аммиачным раствором, В: ацетонитрил.
Градиент:
Время(мин) А% В%
0 99 1
1,5 3 97
1,9 3 97
2,0 0 100
Масс-направленная автоматизированная препаративная ВЭЖХ.
Неочищенные продукты очищали масс-направленной автоматизированной препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (МНАП ВЭЖХ) одним из описанных ниже методов А-Ό. Время прогона составляло 15 мин, если не указано иное. Во всех системах осуществляли УФ-детектирование усредненного сигнала с длиной волны от 220 до 350 нм и масс-спектры записывали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов.
Метод А.
Метод А осуществляли на колонке Зипйге С18 (типично 150x30 мм в.д., диаметр насадки 5 мкм) при температуре окружающей среды. Используемыми растворителями были:
А = 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде,
В = 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Использовали следующий градиент:
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) %А %В
0 40 95 5
1 40 95 5
10 40 70 30
10,5 40 1 99
15 40 1 99
Метод В.
Метод В осуществляли на колонке Зипйге С18 (типично 150x30 мм в.д., диаметр насадки 5 мкм) при температуре окружающей среды. Используемыми растворителями были:
- 16 021740
А = 0,1%-ный (об./об.) раствор трифторуксусной кислоты в воде,
В = 0,1%-ный (об./об.) раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Использовали следующий градиент:
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) %А %В
0 40 50 50
1 40 50 50
10 40 1 99
10,5 40 1 99
15 40 1 99
Метод С.
Метод С осуществляли на колонке ХВтйде С18 (типично 150x19 мм в.д., диаметр насадки 5 мкм) при температуре окружающей среды.
Используемыми растворителями были:
А = 10 мм водный бикарбонат аммония, доведенный до рН 10 аммиачным раствором,
В = ацетонитрил.
Использовали следующий градиент:
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) %А %В
0 40 99 1
1 40 99 1
10 40 70 30
11 40 1 99
15 40 1 99
Метод Ό.
Метод Ό осуществляли на колонке ΑΤΕΑΝΤΙδ ЙС38 (типично 100x19 мм в.д., диаметр насадки 5 мкм).
Используемыми растворителями были:
А = 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде,
В = 0,05%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в смеси 95% ацетонитрила и 5% воды. Использовали следующий градиент:
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) %А %В
0,0 20 95 5
1,0 20 95 5
8,5 20 35 65
8,6 20 5 95
9,5 20 5 95
9,6 20 95 5
11,0 20 95 5
Метод Е.
Метод Е осуществляли на колонке διιηΠίΌ С18 (типично 100x19 мм в.д., диаметр насадки 5 мкм). Используемыми растворителями были:
Α = 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде,
В = 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Использовали следующий градиент:
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) %А %В
0,0 20 70 30
1,0 20 70 30
10 20 15 85
10,5 20 5 95
12,5 20 5 95
13 20 70 30
14 20 70 30
- 17 021740
Сокращения.
Приведенный ниже список дает определения некоторым сокращениям, использованным в данном описании. Понятно, что этот список не является исчерпывающим, но значение тех сокращений, которые не определены ниже, очевидны специалистам в данной области.
Ас - ацетил;
Ви - бутил;
КО - колоночный объем;
Ωί',’Μ - дихлорметан;
ΌΕΑΌ - диэтилазодикарбоксилат;
ΩΜΩ - диизопропилазодикарбоксилат;
ОШАБ-Н - гидрид диизобутилалюминия;
ΌΜΕ - Ν,Ν-диметилформамид;
ΌΜ80 - диметилсульфоксид;
Εΐ - этил;
ЕЮАс - этилацетат; ч - час/часы;
НАТИ - гексафторфосфат [О-(7-азабензотриазол-1-ил)-УУ№,№-тетраметилурония;
НС1 - соляная кислота; л - литры;
М - молярный;
МНАП - масс-направленная автоматизированная препаративная ВЭЖХ;
Μе - метил;
ΜеОН - метанол;
ЯЭО - ядерный эффект Оверхаузера;
РЬ - фенил; ιΡγ - изопропил;
8ί - диоксид кремния;
8ΕΜ - {[2-(триметилсилил)этил]окси}метил;
8РЕ - твердофазная экстракция;
ТВАО - трет-бутилазодикарбоксилат;
ТВЭ - 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин;
ТВТИ - [тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-УУ№,№-тетраметилурония];
ТЕА - триэтиламин;
ТРА - трифторуксусная кислота;
ТНР - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
ТΜ8 - триметилсилил.
Все ссылки на эфир относятся к диэтиловому эфиру, и рассол относится к насыщенному водному раствору №С1.
Промежуточное соединение 1.
4-(Метилокси)-1Н-индазол-3-амин
Смесь 2-фтор-6-(метилокси)бензонитрила (доступен от Аро11о) (10 г, 66 ммоль) и гидразин гидрата (9,63 мл, 198 ммоль) в н-бутаноле (100 мл) нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться, добавляли воду (300 мл) и органическую фазу удаляли. Твердое вещество в водной фазе собирали фильтрованием и сушили в вакууме при 40°С с получением белого твердого вещества (0,6 г). Бутанольную фазу упаривали в вакууме и остаток и водные маточные жидкости объединяли и экстрагировали с использованием этилацетата (2x200 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в Ωί','Μ и наносили на картридж с диоксидом кремния (100 г). Его элюировали циклогексаном (500 мл), смесью циклогексан-этилацетат (1:1 об./об., 500 мл) и этилацетатом (500 мл). Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9,92 г, 92%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ (время удерживания) = 0,5 мин, ЭРИ+ (электрораспылительная ионизация, регистрация положительных ионов) т/ζ 164 (М+Н)+.
- 18 021740
Промежуточное соединение 2.
-{[3 -Амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 -ил]метил}бензонитрил
К раствору измельченного гидроксида калия (6,75 г, 120 ммоль) в ЭМ8О (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 4-(метилокси)-1Н-индазол-3-амин (промежуточное соединение 1) (7,85 г, 48,1 ммоль), и это привело к образованию темно-красного раствора. Через 5 мин одной порцией добавляли 3-(хлорметил)бензонитрил (8,84 г, 58,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и затем вливали в воду (500 мл) с образованием эмульсии. Эту эмульсию экстрагировали с использованием хлороформа (3x500 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (400 мл) и пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме, остаток наносили на картридж с диоксидом кремния (340 г) и элюировали с градиентом 0-100% этилацетата в циклогексане при пропускании 8 КО. Это привело к образованию оранжевого твердого вещества, которое обрабатывали этилацетатом (10 мл) и циклогексаном (90 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали циклогексаном (50 мл). Твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,89 г, 59%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,93 мин, ЭРИ+ т/ζ 279 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3.
5-Хлор-Л-[1-[(3 -цианофенил)метил] -4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -2-тиофенсульфонамид
К 3-{[3-амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензонитрилу (промежуточное соединение 2) (7,89 г, 28,3 ммоль) добавляли раствор 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида (А1йпс1ц (6,15 г, 28,3 ммоль) в пиридине (9,17 мл, 113 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакция была экзотермической, и реакционная смесь становилась темно-красной. Через 40 мин реакционную смесь распределяли между этилацетатом (500 мл) и 2н. соляной кислотой (500 мл). Водную фазу промывали этилацетатом (400 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Темно-красный остаток растворяли в ЭСМ и наносили на картридж с диоксидом кремния (340 г). Картридж элюировали с градиентом 0-10% этилацетата в дихлорметане при пропускании 8 КО. Упаривание соответствующих фракций привело к получению указанного в заголовке соединения (11,1 г, 85%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,15 мин, ЭРИ+ т/ζ 459/461 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4.
Гидрохлорид Ы-[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамида
К охлажденному до 0°С раствору 5-хлор-П-[1-[(3-цианофенил)метил]-4-(метилокси)-1Н-индазол-3ил]-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 3) (11,1 г, 24,2 ммоль) в ТНР (150 мл) по каплям добавляли, поддерживая температуру ниже 10°С, 1,0 М раствор алюмогидрида лития в эфире (60,5 мл, 60,5 ммоль), при этом происходило газовыделение и эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением воды (7 мл) с последующим добавлением 2,0 М
- 19 021740 раствора гидроксида натрия (42,5 мл). После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали ТНР. Объединенные фильтрат и промывочные жидкости обрабатывали 140 г §СХ диоксида кремния. Его отфильтровывали и промывали метанолом (1 л), а затем 10% раствором 2н. соляной кислоты в метаноле (2 л). Нужные фракции объединяли и концентрировали. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (N7916-76-1) (9,3 г, 77%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,85 мин, ЭРИ+ т/ζ 463/465 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5.
1,1-Диметилэтил-3-амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-карбоксилат
К раствору 4-(метилокси)-1Н-индазол-3-амина (5,56 г, 34 ммоль), ΌΜΑΡ (2,08 г, 17 ммоль) и триэтиламина (4,75 мл, 34 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли по каплям при 0°С раствор ди-третбутилдикарбоната (7,44 г, 34 ммоль) в ЭСМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли 50 мл рассола. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 50 мл ЭСМ. Органические растворы объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество растирали с 50 мл ЕьО. фильтрат концентрировали при пониженном давлении и снова растирали с 20 мл ЕьО. Твердые вещества объединяли с получением указанного в заголовке соединения (8,97 г, 67%), которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,9 мин, ЭРИ+ т/ζ 264 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6.
1,1-Диметилэтил-3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-карбоксилат
К раствору 1,1-диметилэтил-3-амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-карбоксилата (промежуточное соединение 5) (6,03 г, 22,9 ммоль) и 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида (3,07 мл, 22,9 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли по каплям при 0°С раствор пиридина (3,7 мл, 46 ммоль) в ЭСМ. Реакционную смесь перемешивали, давая возможность нагреться с 0°С до комнатной температуры в течение 2 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Добавляли пиридин (50 мл) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь затем гасили добавлением 50 мл насыщенного раствора ЫаНСО3. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 50 мл ЭСМ. Органические растворы объединяли, промывали водой (50 мл), затем рассолом (50 мл) и сушили с использованием гидрофобной фритты. Неочищенный продукт очищали хроматографией на двух δί-картриджах (100 г) на Р1а8Ьта81ет, элюируя с градиентом от 0 до 25% ЕЮАс в ЭСМ за 60 мин, с получением целевого продукта в виде бледно-оранжевого твердого вещества: (2,21 г, 22%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,35 мин, ЭРИ+ т/ζ 444 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 7.
1,1-Диметилэтил-3-[[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)амино]-4(метилокси)-1Н-индазол-1 -карбоксилат
- 20 021740
К раствору 1,1 -диметилэтил-3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 карбоксилата (промежуточное соединение 6) (2,21 г, 4,98 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли при 0°С
2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,23 мл, 6,97 ммоль). Затем по каплям добавляли при 0°С диизопропиламин (1,419 мл, 9,96 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакцию гасили водой (50 мл), органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 30 мл ЭСМ. Органические растворы объединяли, сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки (3,12 г).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,64 мин, ЭРИ+ т/ζ 574/576 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8.
5-Хлор-Н-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-Н-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-2тиофенсульфонамид
К раствору 1,1 -диметилэтил-3-[[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]({ [2-(триметилсилил)этил]окси}метил)амино]-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-карбоксилата (промежуточное соединение 7) (3,12 г,
5,43 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) добавляли раствор карбоната натрия (0,864 г, 8,15 ммоль) в воде (20 мл) при комнатной температуре. Получали белую суспензию и отмечалось нагревание среды. Полученную суспензию перемешивали в течение ночи при 80°С, реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли карбонат натрия (300 мг). Полученную смесь затем перемешивали при 85°С. После перемешивания в течение 3 ч в реакционную смесь добавляли 50 мл воды и 50 мл ЭСМ. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 30 мл ЭСМ. Органические растворы объединяли, сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное масло очищали хроматографией на двух δί-картриджах (100 г) на Найтайсг. элюируя градиентом от 0 до 25% ЕЮАс в циклогексане за 25 мин. Чистые фракции объединяли с получением указанного в заголовке продукта в виде оранжевой смолы (1,62 г, 63%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,41 мин, ЭРИ+ т/ζ 474/476 (М+Н)+.
Фракции, содержащие примеси, объединяли и повторно очищали хроматографией на картридже с диоксидом кремния (70 г) на Найтайсг, элюируя с градиентом от 0 до 25% ЕЮАс в циклогексане за 40 мин. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли с получением дополнительного количества целевого продукта (277 мг, 11%).
Промежуточное соединение 9.
1,1-Диметилэтил-3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1карбоксилат
К раствору 1,1-диметилэтил-3-амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-карбоксилата (промежуточное соединение 5) (3,24 г, 12,31 ммоль) и 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида (8,01 г, 36,9 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли пиридин (9,95 мл, 123 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в атмосфере азота в течение 3 суток. Реакционную смесь гасили, используя насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл), и разбавляли ЭСМ (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали, используя ЭСМ (100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом и фильтровали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ (30 мл). Раствор наносили на картридж с диоксидом кремния (330 г) и элюировали с градиентом 0-25% этилацетата в ЭСМ при пропускании 10 КО. Нужные фракции упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,17 г, 54%) в виде белого твердого вещества, ЖХ/МС (система В) КТ = 4,12 мин, ЭРИ+ т/ζ 624/626/628, и 1,1-диметилэтил-3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1- 21 021740 карбоксилата (1,45 г, 26%) в виде бледно-желтого твердого вещества, ЖХ/МС (система В) КТ = 3,72 мин, ЭРИ+ т/ζ 444/446 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 10.
5-Хлор^-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]^-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамид
К охлажденному в бане лед/вода раствору 1,1-диметилэтил-3-{бис-[(5-хлор-2тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-карбоксилата (промежуточное соединение 9) (4,17 г, 6,68 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли ТТЛ (10,29 мл, 134 ммоль) и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (100 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли в вакууме с получением продукта (3,78 г) в виде белого твердого вещества. Его сушили в вакууме при 45°С в течение 2 суток с получением указанного в заголовке соединения (3,55 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,33 мин, ЭРИ+ т/ζ 524/526/528 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 11.
2-[4-(Метилокси)-1Н-индазол-3 -ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
4-(Метилокси)-1Н-индазол-3-амин (промежуточное соединение 1) (500 мг, 3 ммоль) и фталевый ангидрид (680 мг, 4,6 ммоль) (доступен от Αΐύπαΐι) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи, а затем ее охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали и обрабатывали ультразвуком с 50 мл эфира. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумном шкафу с получением коричневого твердого вещества (711 мг, 81%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 294 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12.
-{[3 -Амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 -ил]метил}бензамид
К раствору 2-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (промежуточное соединение 11) (1 г, 3,4 ммоль) в ΌΜΕ (3 мл) добавляли при температуре окружающей среды карбонат калия (0,707 г, 5,11 ммоль) и 3-(хлорметил)бензамид (МауЪгМде) (0,752 г, 4,43 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали в потоке азота в продувочной системе. Остаток растворяли в 20 мл ЭСМ и добавляли 20 мл воды. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и непосредственно использовали на следующей стадии.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,92 мин, ЭРИ+ т/ζ 459 (М+Н)+.
Твердое вещество растворяли в этаноле (3 мл) и по каплям при температуре окружающей среды добавляли к гидразин гидрату (0,497 мл, 10,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем добавляли ацетон (3 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (30 мл) и водой (30 мл). Образовался осадок, который собирали фильтрованием, однако ЖХ/МС показала, что реакция не прошла до конца. Твердое вещество снова суспендировали в этаноле (3 мл) и обрабатывали гидразингидратом (0,497 мл, 10,2 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали ацетоном (3 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали ЭСМ (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения
- 22 021740 (785 мг, 78%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС КТ = 0,81 мин, ЭРИ+ т/ζ 297 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 13.
2-[7-Фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
2,3-Дифтор-6-метоксибензонитрил (600 мг, 3,5 ммоль) (доступен от ДКЭ РРюгосНеписаР) растворяли в сухом Ν-метилпирролидиноне (3 мл), затем обрабатывали гидразин гидратом (4 экв., 0,65 мл) (доступен от ЛИпсН) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе В|о1аде при высоком уровне поглощения в течение 15 мин при 150°С. Добавляли ацетон (3 мл), раствор перемешивали в течение 15 мин и оставляли стоять в течение ночи. Раствор затем наносили на картридж 8СХ-2 (50 г). Колонку элюировали метанолом и затем 2 М раствором аммиака в этаноле. Основные фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное масло обрабатывали фталевым ангидридом (789 мг, 5,3 ммоль) (доступен от ЛИпсН) и сухим 1,4-диоксаном (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 110°С. Диоксан удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические растворы сушили через гидрофобную фритту и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния (картридж 100 г) на Р1а5Ьта51ег, элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в циклогексане за 80 мин, с получением указанного в заголовке соединения (510 мг, 47%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,98 мин, ЭРИ+ т/ζ 312 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14.
3-{[3-Амино-7-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамид
Раствор 2-[7-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (промежуточное соединение 13) (62,0 мг, 0,2 ммоль) в безводном ΌΜΡ (2,5 мл) обрабатывали карбонатом калия (55,1 мг, 0,4 ммоль), затем 3-(хлорметил)бензамидом (40,5 мг, 0,24 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали смесью рассол-вода (1:1), пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением бледно-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,45 мин, ЭРИ+ т/ζ 445 (М+Н)+.
Твердое вещество суспендировали в безводном этаноле (3 мл) и обрабатывали при комнатной температуре моногидратом гидразина (0,048 мл, 1 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали ацетоном (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь упаривали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества, которое распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. Остаток растворяли в смеси МеОН-ОМ§О (1 мл) и очищали методом МНАП на колонке 8иийге С18, элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) за 25 мин. Соответствующую фракцию распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (22 мг, 35%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,96 мин, ЭРИ+ т/ζ 315 (М+Н)+.
- 23 021740
Промежуточное соединение 15.
Ν-(1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-4-гидрокси-1Н-индазол-3 -ил)-5 -хлор-2-тиофенсульфонамид, формиатная соль
Суспензию гидрохлорида Ν-[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (266 мг, 0,533 ммоль) в безводном ЭСМ (7,5 мл) в атмосфере азота обрабатывали по каплям раствором трибромида бора в ЭСМ (1 М, 0,533 мл, 0,533 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч (реакционная смесь представляла собой не раствор, а липкую оранжевую смолу). Добавляли дополнительную порцию трибромида бора (1 М, 0,533 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч (реакционная смесь все еще не представляла собой раствор). Безводный метанол добавляли по каплям до тех пор, пока реакционная смесь не становилась раствором. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение последующих 30 мин. Осторожно по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл), чтобы погасить реакцию, при этом образовались как белый осадок (суспендированный в водном слое), так и темно-зеленая липкая смола (прилипшая к боковой стенке колбы). Водный и органический слои наносили на гидрофобную фритту и органический слой собирали и отставляли. Оставшуюся в колбе зеленую смолу растворяли в смеси 1: 1 метанол-дихлорметан, пропускали через гидрофобную фритту, объединяли с отставленным органическим слоем и упаривали в вакууме с получением темно-зеленого липкого твердого вещества (265 мг). Его растворяли в ЭМ8О (3x1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке 8иийге С18, элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) (прогон 25 мин). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (86 мг, 33%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,63 мин, ЭРИ+ т/ζ 449/451 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16.
Метил-3-{[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]окси}бензоат
Смесь метил-3-гидроксибензоата (А1бпсЬ) (1,52 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,38 г, 10 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 2-хлор-М,Ы-диметилацетамид (Мегск) (1,03 мл, 10 ммоль), смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 6 суток. Смесь затем подкисляли 2 М НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические растворы промывали 2 М НС1 (х3), насыщенным водным раствором ЫаНСО3, рассолом, сушили (М§8О4) и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,22 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,80 мин, 91%, ЭРИ+ т/ζ 238 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17.
(3-{[2-(Диметиламино)этил]окси}фенил)метанол
Метил-3-{[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]окси}бензоат (промежуточное соединение 16) (2,22 г, 9,36 ммоль) растворяли в ТНР (15 мл) и охлаждали во льду. Раствор затем обрабатывали по каплям эфирным раствором ЫА1Н4 (1 М, 10 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали в ледяной бане в течение 1,5 ч. ЖХ/МС показала почти завершение реакции. Смесь охлаждали во льду и в нее добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия до образования белого осадка. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем оставляли стоять в течение выходных дней при комнатной температуре. Смесь затем фильтровали, твердое вещество промывали этилацетатом и фильтрат и промывочные жидкости концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло растворяли в метаноле и наносили на предварительно промытый картридж 8СХ-2. Картридж промывали метанолом и затем элюировали 10%-ным водным раствором аммиака в метаноле. Аммиачные фракции объединяли и упаривали при по- 24 021740 ниженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,236 г, 68%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,36 мин, ЭРИ+ т/ζ 196 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 18.
5-Хлор^-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]^-[1-[(3-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)метил]-4(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил]-2-тиофенсульфонамид
Смесь 5-хлор-^[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-^[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 10) (150 мг, 0,28 ммоль), (3-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)метанола (73 мг, 0,37 ммоль), трифенилфосфина (113 мг, 0,43 ммоль) и ди-трет-бутилазодикарбоксилата (132 мг, 0,57 ммоль) в ТНР (15 мл) нагревали до 65°С в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ΜеΟΗ, а затем наносили на ионообменный картридж 8СХ-2 (20 г) и элюировали последовательно метанолом, 2 М аммиаком в метаноле. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Его растворяли в Όί'Μ и очищали хроматографией на диоксиде кремния (картридж 20 г) на Р1а8Ьта81ег, используя смесь 0-15% метанола (содержащего 1% Е!3Ц)-дихлорметан за период времени 20 мин. Соответствующую фракцию упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (140 мг, 70%) в виде белой пены.
ЖХ/МС (система Р) КТ = 1,27 мин, ЭРИ+ т/ζ 701/703 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19.
Метил-4-{[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]окси}бензоат
Метил-4-гидроксибензоат (Р1ика) (1,52 г, 10 ммоль) и карбонат калия (1,38 г, 10 ммоль) в ^ΜΡ (10 мл) обрабатывали 2-хлор^^-диметилацетамидом (Μе^ск) (1,03 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 2 М соляной кислотой, промывали НС1, рассолом, сушили (Μ§δΟ4) и упаривали досуха. Остаток растворяли в ^ΜΡ (5 мл) и обрабатывали карбонатом калия (1,38 г, 10 ммоль) и 2-хлор-^^диметилацетамидом (Μе^ск) (1,03 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней и распределяли между этилацетатом и 2 М НС1 и органический раствор промывали НС1 (х2), рассолом (х3), сушили (Μ§δΟ4) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,73 мин, ЭРИ+ т/ζ 238 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 20.
(4-{[2-(Диметиламино)этил]окси}фенил)метанол
Метил-4-{[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]окси}бензоат (промежуточное соединение 19) (1,61 г, 6,79 ммоль) в ТНР (40 мл) охлаждали во льду и затем обрабатывали 1 М раствором ЫА1Н4 в диэтиловом эфире (6,8 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь осторожно обрабатывали насыщенным водным раствором сульфата натрия до прекращения газовыделения. Смесь затем перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и объединенный фильтрат и промывочные жидкости упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, 100%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,70 мин, ЭРИ+ т/ζ 196 (М+Н)+.
- 25 021740
Промежуточное соединение 21.
5-Хлор-Н-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-Н-[1-[(4-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)метил]-4(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил]-2-тиофенсульфонамид
Смесь 5-хлор-Ы-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-М-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 10) (0,262 г, 0,5 ммоль) и (4-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)метанола (98 мг, 0,5 ммоль), трифенилфосфина (197 мг, 0,75 ммоль) и ди-трет-бутилазодикарбоксилата (230 мг, 1 ммоль) в ТНР (30 мл) нагревали до 65°С в течение 1 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Смесь концентрировали и остаток растворяли в метаноле, наносили на ионообменный картридж 8СХ-2 (50 г) и элюировали метанолом, затем 10%-ным водным раствором аммиака в метаноле. Аммиачные фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением неочищенного продукта (400 мг) в виде желтой смолы. Смесь наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (20 г) и очищали хроматографией на Р1а8Ьта81ег, используя градиент 0-15% метанола (содержащего 1% ЕцЮ-дихлорметан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением продукта, загрязненного примесями, (167 мг) в виде бесцветной смолы. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ8О (2 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке ХЬпйде. используя систему растворителей ацетонитрил:вода с модификатором карбонатом аммония. Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 26%).
ЖХ/МС (система С) (прогон 5 мин) КТ = 3,76 мин, ЭРИ+ т/ζ 701/703 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 22.
Метил-4-{[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]окси}-3-(метилокси)бензоат
о
Метил-4-гидрокси-3-(метилокси)бензоат (метилваниллат, А1йпсН) (3,85 г, 21,1 ммоль) и карбонат калия (2,92 г, 21,1 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) обрабатывали при комнатной температуре 2-хлор-М,Ы-диметилацетамидом (Мегск) (2,18 мл, 21,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение выходных дней. Смесь распределяли между этилацетатом и 2 М НС1. Органическую фазу промывали 2 М НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия (становится слегка окрашенной), кислотой (теряет окраску), рассолом, сушили (Мд§О4) и упаривали при пониженном давлении с получением продукта, содержащего примесь исходного вещества (5,0 г). Смесь затем растворяли в ЭМЕ (5 мл) и обрабатывали карбонатом калия (1,38 г, 10 ммоль) и 2-хлор-Н,Ы-диметилацетамидом (1 мл, 10 ммоль) в течение следующих суток. Смесь затем распределяли между этилацетатом и 2 М НС1 и обрабатывали так, как указано выше. Фильтрат упаривали с получением твердого вещества (2,614 г), которое загружали в хлороформе в картридж с диоксидом кремния (70 г) и очищали хроматографией на ЕНМипаЦег, используя градиент 0-100% этилацетата-циклогексан в течение 30 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 25%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,69 мин, ЭРИ+ т/ζ 268 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 23.
[4-{ [2-(Диметиламино)этил]окси}-3 -(метилокси)фенил] метанол
Метил-4-{[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]окси}-3-(метилокси)бензоат (промежуточное соединение 22) (1,4 г, 5,2 ммоль) растворяли в ТНР (50 мл) и охлаждали в бане лед-вода в атмосфере азота. Смесь затем осторожно обрабатывали 1 М эфирным раствором алюмогидрида лития (5,5 мл) и смесь перемешивали при 5°С, давая возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного водного раствора №НСО3 (1 мл) с последующим добавлением Мд§О4 (2 г) и перемешиванием в течение 30 мин. Твердые вещества удаляли фильтрованием, промывали этилацетатом и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения
- 26 021740 (1,18 г, 100%) в виде желтого масла.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,34 мин, ЭРИ+ т/ζ 226 (М+Н)+. Промежуточное соединение 24.
-(Г идроксиметил)бензолсульфонамид
К раствору 3-(аминосульфонил)бензойной кислоты (ИиогосЬет) (150 мг, 0,746 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли по каплям при 0°С комплекс боран-ТНР (3,73 мл, 3,73 ммоль). Полученный раствор перемешивали 10 мин при 0°С и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили 10 мл воды при 0°С. Реакционную смесь разбавляли 30 мл ЕЮАс и 20 мл воды. Водный слой затем экстрагировали 30 мл ЕЮАс. Объединенные органические растворы промывали рассолом (30 мл), сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (20 г) и очищали хроматографией на РЫШтаАег. используя градиент 0-100% этилацетата-дихлорметан, в течение 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (86,4 мг, 62%) в виде смолы.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,41 мин, ЭРИ+ т/ζ 188 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 25.
-{[3,4-бис-(Метилокси)фенил]метил} -4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -амин
Порошкообразный КОН (0,494 г, 8,80 ммоль) растворяли в ΌΜδΟ (20 мл) в атмосфере азота и добавляли 4-(метилокси)-1Н-индазол-3-амин (промежуточное соединение 1) (0,653 г, 4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин с получением темно-красного раствора. Добавляли одной порцией
4-(хлорметил)-1,2-бис-(метилокси)бензол (0,896 г, 4,80 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь добавляли к воде (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Высушенный (Ыа28О4) экстракт упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром (3x3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 84%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,42 мин, ЭРИ+ т/ζ 314 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 26.
5-Хлор-М-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамид
Раствор 1,1 -диметилэтил-3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 карбоксилата (промежуточное соединение 6) (155 мг, 0,35 ммоль) растворяли в ЭСМ (0,2 мл) и добавляли ТРА (0,4 мл). Раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем продували досуха в потоке азота в продувочной системе КаШеу с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 1,02 мин, ЭРИ+ т/ζ 344 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27.
2-{ [(3-{ [3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] амино }-1,1 -диметил-2 -о ксоэтилацетат
- 27 021740
Перемешиваемую суспензию Ы-[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]5-хлор-2-тиофенсульфонамида (40,5 г, 87 ммоль) в дихлорметане (1000 мл) и триэтиламине (36,4 мл, 262 ммоль) охлаждали и затем по каплям добавляли 2-хлор-1,1-диметил-2-оксоэтилацетат (12,52 мл, 87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч и 20 мин. Затем ее промывали 2 М НС1 (300 мл), раствором ЫаНСО3 (300 мл), рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества. Этот остаток растворяли в ЭСМ и наносили на колонку с диоксидом кремния (1500 г) и элюировали с градиентом 40-100% этилацетата в циклогексане при пропускании 8 КО. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения двумя порциями (37,87 г, 73%) и (3,39 г) в виде белой пены. ВЭЖХ показала, что последняя порция не является чистой, поэтому ее снова очищали на колонке с диоксидом кремния (120 г), используя градиент 40-75% этилацетата в циклогексане при пропускании 8 КО. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,16 г, 4%) в виде белой пены.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,10 мин, ЭРИ+ т/ζ 591/593 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28.
1,1 -Диметилэтил-[(4-{ [3 -{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] карбамат
К раствору 5-хлор-Н-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-Х-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 10) (400 мг, 0,763 ммоль), трифенилфосфина (400 мг, 1,52 ммоль) и 1,1-диметилэтил-{[4-(гидроксиметил)фенил]метил}карбамата (МауЪтМде) (362 мг, 1,52 ммоль) в ТНР (3 мл) при комнатной температуре добавляли ΌΙΑΌ (0,300 мл, 1,52 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между ЭСМ (3 мл) и водой (3 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЭСМ (3 мл). Объединенные органические растворы сушили над гидрофобной фриттой и упаривали в потоке азота в продувочной системе. Остаток наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали хроматографией на Р1а8Ьта81ет II, используя градиент 0-100% дихлорметана-циклогексан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (498 мг, 88%) в виде смолы.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,48 мин, ЭРИ+ т/ζ 760/762 (М+ХН4)+.
Промежуточное соединение 29.
1,1 -Диметилэтил-[(4-{ [3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил-[(4-{[3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Ниндазол-1-ил]метил}фенил)метил]карбамата (промежуточное соединение 28) (497 мг, 0,67 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли гидроксид натрия (2 М, 3,34 мл) и эту смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Растворители выпаривали в потоке азота в продувочной системе. Остаток распределяли между ЭСМ (5 мл) и водой (5 мл) и добавляли разбавленный раствор НС1 до рН водного слоя примерно 1. Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЭСМ (5 мл). Объединенные органи- 28 021740 ческие растворы промывали рассолом (2 мл), сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в потоке азота в продувочной системе. Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (1 мл) и очищали в продувочной системе Кай1еу (колонка 8ире1со511 ΑΒΖ+ΡΙπδ), элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: МеСЫ:вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе Кай1еу с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,26 мин, ЭРИ+ т/ζ 563/565 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 30.
Ы-[1-{[4-(Аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-
К раствору 1,1-диметилэтил-[(4-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Ниндазол-1-ил]метил}фенил)метил]карбамата (промежуточное соединение 29) (92 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (3 мл) по каплям добавляли хлористый водород (0,041 мл, 0,163 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем по каплям добавляли дополнительную порцию хлористого водорода (0,041 мл, 0,163 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители затем упаривали в потоке азота в продувочной системе. Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной хроматографией (колонка 8ире1со811 АΒΖ+Ρ1и8), элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: МеС№вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель сушили в потоке азота в продувочной системе Кай1еу с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 83%).
ЖХ/МС (система Е) КТ = 2,10 мин, ЭРИ+ т/ζ 463/465 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 31.
Метил-3-{[3-[[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)амино]-4(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензоат
Раствор 5-хлор-Ы-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-М-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 8) (1 г, 2,11 ммоль) в ЭМР (10 мл) обрабатывали при температуре окружающей среды карбонатом калия (0,583 г, 4,22 ммоль) и метил-3(бромметил)бензоатом (А1£а Аезаг) (0,580 г, 2,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, и ЖХ/МС затем показала продукт как основной пик. Смесь разбавляли ЭСМ (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЭСМ (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (30 мл), сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1а51ипа51ег II, используя градиент 0-100% В в А, причем А представлял собой чистый ЭСМ, а В представлял собой 5%-ный раствор ЕЮАс в ЭСМ, за период времени 40 мин, и затем дополнительно очищали на втором картридже с диоксидом кремния (70 г), используя градиент 0-100% В в А, причем А представлял собой чистый ЭСМ, а В представлял собой 5%ный раствор ЕЮАс в ЭСМ, за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (571 мг, 44%) в виде смолы.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,60 мин, ЭРИ+ т/ζ 639/641 (М-\Н4)'.
- 29 021740
Промежуточное соединение 32.
4-{ [3 -Амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 -ил]метил}бензамид
К раствору 4-(метилокси)-1Н-индазол-3-амина (промежуточное соединение 1) (0,816 г, 5 ммоль) в ΌΜ80 (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли гидроксид калия (0,561 г, 10,0 ммоль). После перемешивания в полученный темно-красный раствор в течение 25 мин одной порцией добавляли 4-(хлорметил)бензамид (0,848 г, 5,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин и затем вливали в воду (250 мл), при этом образовалась эмульсия. Реакционную смесь экстрагировали, используя хлороформ (3x250 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (250 мл) и пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме и остаток наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1акЬта51сг, элюируя смесью 0-100% этилацетата-циклогексан + 0-20% смеси метанол-этилацетат за период времени 60 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г, 80%).
ЖХ/МС: (система А) КТ = 0,69 мин, ЭРИ+ т/ζ 297(Μ+^+.
Промежуточное соединение 33.
1-{[3,4-бис-(Метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-амин
Порошкообразный КОН (0,494 г, 8,80 ммоль) растворяли в ΌΜ80 (20 мл) в атмосфере азота и добавляли 4-(метилокси)-1Н-индазол-3-амин (промежуточное соединение 1) (0,653 г, 4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин с образованием темно-красного раствора. Одной порцией добавляли
4-(хлорметил)-1,2-бис-(метилокси)бензол (0,896 г, 4,80 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь добавляли к воде (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Высушенный Ща28О4) экстракт упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром (3x3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 84%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,22 мин, ЭРИ+ т/ζ 314 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 34.
^[(3-{[3-Амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}фенил)метил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение было получено по методике, описанной для промежуточного соединения 33.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,76 мин, ЭРИ+ т/ζ 325 (Μ+Н)*.
- 30 021740
Промежуточное соединение 35.
1,1 -Диметилэтил-(3К)-3 -({[(3-{ [3 -амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]амино}карбонил)-4-морфолинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение было получено по методике, описанной для промежуточного соединения 33.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,98 мин, 3РН+ т/ζ 496 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 36.
4-Фтор-1Н-индазол-3 -амин
К раствору 2,6-дифторбензонитрила (3 г, 21,6 ммоль) в безводном этаноле (50 мл) добавляли гидразингидрат (4,18 мл, 86 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали ацетоном (20 мл) и оставляли стоять в течение 18 ч. Смесь упаривали в вакууме с получением оранжевого/коричневого твердого вещества, которое распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества (4,58 г), которое адсорбировали на Ρΐοήδίΐ (60-100 меш), наносили на картридж для δΡΕ с диоксидом кремния (100 г) и очищали на Р1а5Ьта51ег II, используя градиент 010% метанола в дихлорметане за период времени 60 мин. Фракции 48-57 объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (3,08 г, 94%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,38 мин, ЭРИ+ т/ζ 152 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 37.
3-[(3 -Амино-4-фтор-1Н-индазол-1 -ил)метил]бензонитрил
К суспензии измельченного гидроксида калия (0,483 г, 8,60 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли раствор 4-фтор-1Н-индазол-3амина (промежуточное соединение 36) (0,52 г, 3,44 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл). Через 10 мин полученный темно-красный раствор обрабатывали 3-цианобензилбромидом (0,843 г, 4,30 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем вливали в воду (100 мл), при этом образовалась желтая эмульсия. Ее экстрагировали, используя хлороформ (2x100 мл). Объединенные органические растворы промывали смесью вода-рассол (1:1) (100 мл), пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением красного масла (2,263 г). Этот остаток наносили на картридж для δΡΕ с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1а51ипа51ег II, элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в циклогексане за период времени 80 мин. Фракции 159-173 объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,77 г, 84%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,32 мин, ЭРИ+ т/ζ 267 (М+Н)+.
- 31 021740
Промежуточное соединение 38.
5-Хлор^-{1-[(3-цианофенил)метил]-4-фтор-1Н-индазол-3-ил}-2-тиофенсульфонамид
К раствору 3-[(3-амино-4-фтор-1Н-индазол-1-ил)метил]бензонитрила (промежуточное соединение 37) (695 мг, 2,61 ммоль) в безводном пиридине (3 мл), охлажденном в бане лед/вода, по каплям добавляли 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид (567 мг, 2,61 ммоль) в течение 1 мин и эту реакционную смесь перемешивали в бане лед/вода в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (150 мл) и 2н. соляной кислотой (100 мл). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением темно-красного масла (1,264 г). Это масло растворяли в минимальном объеме дихлорметана, наносили на картридж для δΡΕ с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1акЬта51ег II, используя градиент 0-50% этилацетата в циклогексане за период времени 60 мин. Фракции 66-69 объединяли и упаривали в вакууме с получением белой пены (540 мг), которую дополнительно очищали хроматографией на картридж для δΡΕе с диоксидом кремния (100 г) на НакНтаЛег II, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане за период времени 60 мин. Фракции 23-26 упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (493 мг, 42%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 3,01 мин, ЭРИ+ т/ζ 447/449 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 39.
^(1-{[3-(Аминометил)фенил]метил}-4-фтор-1Н-индазол-3-ил)-5-хлор-2-тиофенсульфонамид
К охлажденному в бане лед/вода раствору 5-хлор^-{1-[(3-цианофенил)метил]-4-фтор-1Н-индазол3-ил}-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 38) (493 мг, 1,10 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли за период времени 5 мин алюмогидрид лития (1 М раствор в диэтиловом эфире) (2,76 мл, 2,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в бане лед/вода в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. По каплям добавляли дополнительное количество алюмогидрида лития (1 М раствор в диэтиловом эфире, 1 мл) за период времени 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали в бане лед/вода и гасили водой (10 мл) (по каплям, с осторожностью). Реакционную смесь затем распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и 20%-ным метанолом в дихлорметане с получением большого количества белого твердого вещества, суспендированного в водном слое. Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (<20 мг). Продукт нерастворим в органическом слое - большая часть вещества либо растворена в водном слое, либо суспендирована в водном слое. К оставшемуся водному слою добавляли метанол до образования мутного молочного раствора, который наносили на два предварительно кондиционированных метанолом δСX-2 ионообменных картриджа (50 г). Картриджи промывали метанолом и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Фракции, элюированные 2 М раствором аммиака в метаноле из каждого картриджа, объединяли и упаривали в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества (480 мг), которое адсорбировали на Ρίοτίκίΐ (60-100 меш), наносили на картридж для δΡΕ с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1акЬта51ег II, используя градиент 0-25% метанола в дихлорметане за период времени 60 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (284 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,67 мин, ЭРИ+ т/ζ 451/453 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 40.
4-Хлор-1Н-индазол-3 -амин
- 32 021740
К раствору 2-хлор-6-фторбензонитрила (АВСК) (3 г, 19 ммоль) в безводном этаноле (50 мл) добавляли гидразин гидрат (3,74 мл, 77 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали ацетоном (20 мл) и оставляли стоять в течение 19 ч. Смесь упаривали в вакууме с получением оранжевого/коричневого твердого вещества, которое распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое абсорбировали на Ρΐοήδίΐ (60-100 меш), наносили на картридж для δΡΕ с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1а8Ьта81ег II, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане за период времени 60 мин. Фракции 24-29 объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,14 г, 66%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,58 мин, ЭРИ+ т/ζ 168 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 41.
3-[(3-Амино-4-хлор-1Н-индазол-1-ил)метил]бензонитрил
К суспензии измельченного гидроксида калия (421 мг, 7,50 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли раствор 4-хлор-1Н-индазол-3-амина (промежуточное соединение 40) (503 мг, 3,0 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (15 мл). Через 30 мин одной порцией добавляли 3-цианобензилбромид (Αΐύπαΐι) (735 мг, 3,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в воду (200 мл), при этом образовалась желтая/коричневая эмульсия. Ее экстрагировали, используя хлороформ (2x200 мл). Объединенные органические растворы промывали смесью вода:рассол (1:1) (200 мл), пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Это масло наносили картридж для δΡΕ с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1а8Ьта81ег II, используя градиент 0-100% этилацетата в циклогексане за период времени 80 мин. Фракции 32-34 объединяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (216 мг, 25%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,51 мин, ЭРИ+ т/ζ 283 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 42.
-Хлор-Ν-{4 -хлор-1-[(3 -цианофенил)метил] -1Н-индазол-3 -ил} -2 -тиофенсульфонамид
К раствору 3-[(3-амино-4-хлор-1Н-индазол-1-ил)метил]бензонитрила (промежуточное соединение 41) (201 мг, 0,711 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли
5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид (154 мг, 0,711 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (150 мл) и 2н. соляной кислотой (100 мл). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением темно-красного масла. Его растворяли в минимальном объеме дихлорметана, наносили на картридж для δΡΕ с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1а8Ьта81ег II, используя градиент 0-50% этилацетата в циклогексане за период времени 60 мин. Фракции 149-154 объединяли и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (90 мг). Фракции 155 и 156 объединяли и упаривали в вакууме с получением желтого твердого вещества (78 мг), которое растворяли в смеси МеОНЮМЗО (1:1) (1 мл) и дополнительно очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ (колонка διιηΠίΌ С18 150x30 мм в.д., диаметр насадки 5 мкм, при температуре окружающей среды), элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) за период времени 25 мин. Соответствующие фракции упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (5 мг), которое объединяли с полученным ранее белым твердым веществом с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 29%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 3,01 мин, ЭРИ+ т/ζ 463/465 (М+Н)+.
- 33 021740
Промежуточное соединение 43.
К суспензии 2-[7-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (промежуточное соединение 13) (1,36 г, 4,37 ммоль) в этаноле (15 мл) при 0°С (баня лед/вода) по каплям добавляли гидразин гидрат (0,638 мл, 13,11 ммоль). Баню лед/вода удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Перемешивание продолжали в течение еще 40 мин. За это время реакционная смесь становилась очень вязкой. В реакционную смесь добавляли ацетон (10 мл) и полученную реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали ацетоном (х2). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали в смеси циклогексан-этилацетат (2:1; примерно 25 мл) и затем собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (479 мг, 60%) в виде светлокоричневого порошка.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,69 мин, ЭРИ+ т/ζ 182 (М+Н)+.
Фильтрат концентрировали и полученное масло наносили в дихлорметане (и минимальном количестве метанола) на картридж с диоксидом кремния (70 г) и очищали хроматографией на ПаЧипа^ег, элюируя с градиентом 0-50% этилацетата-циклогексан за период времени 30 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением еще одной порции целевого продукта (316 мг, 40%) в виде коричневого масла.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,62 мин, ЭРИ+ т/ζ 182 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 44.
3-{[3-Амино-7-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензонитрил
К суспензии тонкоизмельченного гидроксида калия (566 мг, 10,09 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли раствор 7-фтор-4-(метилокси)-1Ниндазол-3-амина (промежуточное соединение 43) (727 мг, 4,01 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл). Через 5 мин полученный темно-коричневый раствор обрабатывали 3-(хлорметил)бензонитрилом (730 мг, 4,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем смесь вливали в воду с образованием эмульсии. Ее экстрагировали ЭСМ и объединенные экстракты промывали водой и пропускали через гидрофобную фритту. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические растворы промывали водой и рассолом, сушили (Яа2ЗО4), затем объединяли с первоначальными ЭСМэкстрактами и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Остаток наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на ПаЧипаЧег, элюируя с градиентом 0-100% этилацетата-циклогексан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением целевого продукта (665 мг, 56%) в виде желтого порошка.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,02 мин, ЭРИ+ т/ζ 297 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 45.
5-Хлор-Ы-[1-[(3-цианофенил)метил]-7-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамид
К раствору 3-{[3-амино-7-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензонитрила (промежуточное соединение 44) (665 мг, 2,24 ммоль) в сухом ЭСМ (10 мл) добавляли 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид (0,300 мл, 2,24 ммоль), затем пиридин (2 мл). Полученный темножелтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид (0,100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 2н. соляной кислотой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (х2). Объединенные органические растворы промывали водой и рассолом, сушили
- 34 021740 (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением темно-красного масла. Этот остаток наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1а5Нта51ег. элюируя с градиентом 0-100% этилацетата-дихлорметан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (323 мг, 30%) в виде бледно-желтого порошка.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,2 мин, ЭРИ+ т/ζ 476/478 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 46.
Ν-[1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-7-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -хлор-2тиофенсульфонамид
5-Хлор^-[1-[(3-цианофенил)метил]-7-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 45) (600 мг, 1,26 ммоль) растворяли в ТНР (13 мл) и перемешивали в ледяной бане. Этот раствор затем обрабатывали по каплям алюмогидридом лития (1 М в диэтиловом эфире) (0,881 мл, 0,881 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. В эту реакционную смесь по каплям добавляли еще шесть порций алюмогидрида лития (1 М в диэтиловом эфире, 0,126 мл каждый раз) в течение еще одних суток. Реакцию гасили 2 М раствором №ОН (4 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали рассолом (100 мл), после чего сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и наносили на кондиционированный метанолом картридж с сульфоновой кислотой (8СХ-2) (50 г). Картридж промывали метанолом и элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Аммиачные фракции упаривали с получением коричневой смолы (100 мг). Водный слой реэкстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали рассолом (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния, после чего упаривали в вакууме с получением коричневой смолы (60 мг). Водный слой реэкстрагировали смесью хлороформ-изопропанол 3:1 (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, после чего упаривали в вакууме с получением еще 40 мг. Твердое вещество, находящееся в водном слое, собирали фильтрованием. Твердое вещество растворяли в метаноле и фильтровали для удаления нерастворимого вещества. Фильтрат упаривали в вакууме с получением еще одной порции (300 мг). Объединенные порции растворяли в метаноле и наносили на предварительно кондиционированный метанолом картридж с сульфоновой кислотой (8СХ-2) (50 г). Картридж промывали метанолом и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Аммиачные фракции упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы (220 мг).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,81 мин, ЭРИ+ т/ζ 481/483 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 47.
2,4-Дифтор-6-метоксибензальдегид
3,5-Дифторанизол (50 г, 0,35 моль) загружали в трехгорлую колбу, оснащенную термометром, капельной воронкой и барботером аргона. Добавляли дихлорметан (200 мл) и раствор охлаждали в бане лед-вода. По каплям добавляли хлорид титанаДУ) (61,5 мл, 0,56 моль) (15 мин) с последующим добавлением по каплям α,α-дихлорметил-метилового эфира (31,5 мл, 0,35 моль), поддерживая температуру ниже 10°С (приблизительно 20 мин). Реакционную смесь перемешивали в бане лед-вода в течение последующих 140 мин, вливали в смесь лед-вода (1 л), затем экстрагировали трижды ЭСМ. Органические растворы промывали водой, рассолом, затем сушили (Мд§О4) и упаривали. Неочищенный продукт очищали с использованием картриджа УегеаЛаШ (80x300 мм §Ю2 картридж, градиент от ЭСМ до 5% ЕЮАс) 7 отдельными порциями с получением указанного в заголовке соединения (34,5 г, 57%) в виде оранжевого твердого вещества.
Промежуточное соединение 48.
2,4-Дифтор-6-метоксибензонитрил
- 35 021740
2,4-Дифтор-6-метоксибензальдегид (промежуточное соединение 47) (34,5 г, 0,20 моль) и гидроксиламин-о-сульфоновую кислоту (24,95 г, 0,22 моль) загружали в круглодонную колбу. Добавляли воду (500 мл) и суспензию нагревали при 110°С в течение 3 ч. После того как ТСХ показала, что реакция прошла до конца, суспензию охлаждали в смеси лед-вода и экстрагировали трижды этилацетатом. Органические растворы сушили (М§§04), упаривали и остаток очищали сухой флэш-хроматографией (элюент ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения (32,05 г, 95%) в виде бледно-розового твердого вещества.
Промежуточное соединение 49.
6-Фтор-4-метокси-1Н-индазол-3 -амин
2.4- Дифтор-6-метоксибензонитрил (промежуточное соединение 48) (29,2 г, 0,17 моль) суспендировали в н-бутаноле (250 мл) и добавляли гидразин гидрат (16,6 мл, 0,34 моль). Суспензию нагревали при 110°С в течение 19 ч, затем при 115°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться в течение ночи, при этом образовалось твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрованием и промывали н-бутанолом. Твердое вещество представляет собой в основном арилгидразиновый побочный продукт (нециклизованный или региоизомер). Фильтрат концентрировали азеотропной перегонкой с толуолом с образованием 15,6 г неочищенного продукта (84% по результатам ЖХ/МС). Этот неочищенный продукт переносили примерно в 400 мл воды, примерно 5 мл АсОН и примерно 350 мл этилацетата и нерастворимое вещество отбрасывали. Органический слой промывали водой, сушили (М§§04) и упаривали. Остаток переносили в горячий этилацетат (75 мл, 55 °С) и добавляли гептан (20 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гептаном. Эту процедуру повторяли дважды с получением указанного в заголовке соединения (6,7 г, 21%) в виде фиолетового твердого вещества.
Промежуточное соединение 49.
Альтернативное получение.
К раствору смеси 1:1 2,4-дифтор-6-(метилокси)бензонитрила (промежуточное соединение 50) (5,15 г, 30,4 ммоль) в безводном этаноле (50 мл) по каплям добавляли гидразин гидрат (5,91 мл, 122 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали ацетоном (20 мл) и оставляли стоять в течение 18 ч. Смесь упаривали в вакууме и остаток распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали ЭСМ (50 мл). Органические слои объединяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое абсорбировали на Ρΐοήβίΐ и очищали на картридже с диоксидом кремния (100 г), элюируя 0-100% В в А, где А представляет собой чистый СНС13, а В представляет собой 10% МеОН в СНС13, за период времени 60 мин. Самые чистые фракции объединяли и упаривали в вакууме и остаток наносили в смеси 1:1 ЭМ5О-МеОН на картридж (300 г) и дополнительно очищали (С18) хроматографией с обращенными фазами, элюируя с градиентом ацетонитрил (содержащий 0,1% NН3)-вода (содержащая 0,1% ΝΉ3), начиная от 5 до 35% при пропускании 3 КО, затем от 35 до 55% при пропускании 8 КО и от 55 до 85 при пропускании 4 КО. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 20%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,58 и 0,59 мин, ЭРИ+ т/ζ 182 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 50.
2.4- Дифтор-6-(метилокси)бензонитрил и 2,6-дифтор-4-(метилокси)бензонитрил
Раствор 2,4,6-трифторбензонитрила (10 г, 63,7 ммоль) в метаноле (30 мл) обрабатывали по каплям при 0°С 30%-ным раствором метоксида натрия в метаноле (12,13 мл, 63,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и полученное неочищенное твердое вещество распределяли между водой (100 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили через гидрофобную фритту и концентрировали при пониженном давлении. Образец наносили в циклогексане и дихлорметане (1:1) на картридж с диоксидом кремния (750 г) и очищали хроматографией на Р1авЬтав1ег II, элюируя смесью
- 36 021740
0-100% метил-трет-бутиловый эфир-циклогексан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением смеси ожидаемого продукта (2,4-дифтор-6(метилокси)бензонитрил) и его региоизомера (2,6-дифтор-4-(метилокси)бензонитрил) (1:1).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,92 мин, 0,95 мин, ЭРИ+ т/ζ 170 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 51.
3-{[3-Амино-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензонитрил
Гидроксид калия (чистота 85%, 0,84 г, 12,7 ммоль) измельчали в порошок и добавляли к ΌΜ8Ο (25 мл) и эту смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли раствор смеси 1:1 6-фтор-4-(метилокси)1Н-индазол-3-амина и 4-фтор-6-(метилокси) региоизомера) (1,085 г, 6 ммоль) в ΌΜ8Ο (5 мл) и эту смесь перемешивали в течение 5 мин. Цвет реакционной смеси становился темно-красным. Добавляли твердый 3-(хлорметил)бензонитрил (1,0 г, 7,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой, обрабатывали 2 М НС1 (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический раствор промывали водой (4 раза) и сразу рассолом, сушили (Μ^δΟ4) и упаривали. Остаток растворяли в Όί’Μ и ΜеΟΗ и абсорбировали на Р1ог1811 (5 г). Заранее абсорбированное соединение помещали на два картриджа с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1а51та51ег, используя смесь 0-100% этилацетатациклогексан за период времени 60 мин. Соответствующие фракции (КТ = 48 мин) упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества, содержащего примеси. Оно потребовало дополнительной очистки и его абсорбировали на Р1ог1811 и очищали хроматографией на Р1а8Ьта81ег (картридж с диоксидом кремния, 100 г), используя градиент 0100% этилацетата-циклогексан за период времени 100 мин. Соответствующие фракции (КТ = 46-70 мин) объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (362 мг, 20%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,96 мин, ЭРИ+ т/ζ 297 (М+Н)+;
ЯМР (СОС13): δ 7,57-7,53 (1Н, т), 7,43-7,38 (3Н, т), 6,37 (1Н, бб, 1=10,2 Гц), 6,15 (1Н, бб, 1=12,2 Гц), 5,23 (2Н, 5), 4,45 (2Н, Ьг), 3,94 (3Н, 5).
Промежуточные соединения 52 и 53.
5-Хлор^-[1-[(3-цианофенил)метил]-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 52) и 5-хлор^-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-^[1-[(3-цианофенил)метил]6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 53)
Суспензию 3 -{[3 -амино-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 -ил]метил}бензонитрила (промежуточное соединение 51) (362 мг, 1,22 ммоль) в хлороформе (6 мл) и пиридине (2 мл) добавляли к 5-хлор-2тиофенсульфонилхлориду (398 мг, 1,83 ммоль) при комнатной температуре и эту смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и 2 М раствором НС1. Органическую фазу промывали три раза НС1, сушили (Μ§δΟ4) и упаривали при пониженном давлении. Полученную смолу (1 г) растворяли в хлороформе, наносили на один картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1а51ипа51ег. используя градиент 0-100% этилацетата-циклогексан за период времени 60 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 52 (260 мг, 45%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,17 мин, ЭРИ+ т/ζ 477/479 (М+Н)+.
Менее полярные фракции объединяли и упаривали с получением 5-хлор-^[(5-хлор-2тиенил)сульфонил] -Ν-[1-[(3 -цианофенил)метил] -6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 53) (53 мг, 7%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,42 мин, ЭРИ+ т/ζ 657/659 (М+Н)+.
- 37 021740
Промежуточное соединение 54.
Ν-[1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -хлор-2тиофенсульфонамид, соль с муравьиной кислотой
Раствор 5-хлор^-[1-[(3-цианофенил)метил]-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 52) (260 мг, 0,54 ммоль) в ТНР (10 мл) охлаждали в ледяной бане и обрабатывали в атмосфере азота раствором алюмогидрида лития в эфире (1 М, 0,38 мл). Через 3 ч реакционную смесь гасили добавлением 2 М раствора №ЮН (1 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Смесь затем распределяли между этилацетатом и водой и органический раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ΜеОН, наносили на ионообменный 8СХ-2 картридж и элюировали ΜеОН, затем 10%-ным водным раствором аммиака в ΜеОН. Аммиачный раствор упаривали при пониженном давлении с получением нечистого продукта в виде желтого твердого вещества (100,2 мг). Это твердое вещество обрабатывали 2 М НС1 и добавляли хлороформ. Образовавшуюся эмульсию концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси ΜеОН-^Μ8О (1:1) (2 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18 с использованием системы растворителей ацетонитрил-вода с модификатором муравьиной кислотой (метод А), собирая фракцию с КТ = 6 мин. Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 18%) в виде формиатной соли.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 481/483 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 55.
3,6-Дифтор-2-метоксибензонитрил
Метанол (600 мл) обрабатывали постепенно натрием (А1Га, 16,1 г, 0,702 г атомов, 1,05 экв.). Раствор метоксида натрия охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли к раствору
2,3,6-трифторбензонитрила (Μ;·ιΙπ\, 105 г, 0,699 моль) в метаноле (600 мл) при комнатной температуре. После окончания добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего удаляли метанол при пониженном давлении. Остаток распределяли между диэтиловым эфиром (500 мл) и водой (500 мл). Органический слой удаляли, сушили над Μ§8О4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Его очищали дистилляцией с использованием 6-дюймовой колонки У1§геи\ (8), 20 мм рт. ст., масляная баня 160°С, температура головной части 120°С, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (108 г, 91%).
Промежуточное соединение 56.
5-Фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -амин
Смесь 3,6-дифтор-2-метилоксибензонитрила (промежуточное соединение 55) (30 г, 184 ммоль) в этаноле (300 мл) подвергали взаимодействию с моногидратом гидразина (А1Га, 89 мл, 1,84 моль, 10 экв.). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи, затем давали ей возможность охладиться до комнатной температуры. Диоксид кремния добавляли в эту смесь и ее затем упаривали досуха. Предварительно абсорбированную неочищенную реакционную смесь затем очищали хроматографией, элюируя от бензина до ЕЮАс (с шагом 10%, 500 мл на шаг), с получением указанного в заголовке соединения (8,4 г, 25%) в виде желтого твердого вещества.
- 38 021740
Промежуточное соединение 57.
3-{[3-Амино-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензонитрил
Тонкоизмельченный гидроксид калия (6,59 г, 118 ммоль, 2,5 экв.) обрабатывали ЭМ8О (100 мл). Добавляли 5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-амин (промежуточное соединение 56) (8,5 г, 47 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. В смесь красного цвета одной порцией добавляли 3-хлорметилбензонитрил (8,9 г, 59 ммоль, 1,25 экв.). Наблюдалась небольшая экзотермия примерно 5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, после чего вливали в воду (600 мл) и экстрагировали хлороформом (400 мл). Водную фазу реэкстрагировали хлороформом (2x400 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой (3x500 мл), сушили над М§§О4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Его сухим наносили на диоксид кремния и подвергали хроматографии, элюируя от 20% бензина до 70% ЕЮАс-бензин. Вещество содержало примеси, поэтому его повторно подвергали хроматографии на колонке с вакуум-отсосом. Вещество, содержащее примеси, наносили в ЭСМ и элюировали, начиная с ЭСМ и заканчивая смесью 30% ЕЮАс-ЭСМ, с получением указанного в заголовке соединения (8,25 г, 48%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,96 мин, ЭРИ+ т/ζ 297 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 58.
5-Хлор-Ы-[1-[(3 -цианофенил)метил] -5 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -2-тиофенсульфонамид
К раствору 3-{[3-амино-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензонитрила (промежуточное соединение 57) (470 мг, 1,59 ммоль) в сухом ЭСМ (3 мл) и пиридине (1 мл, 12 ммоль) добавляли 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид (517 мг, 2,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (15 мл) и 2 М соляной кислотой (15 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические растворы промывали водой и рассолом, пропускали через гидрофобную фритту и затем концентрировали в вакууме с получением в остатке темно-красного масла. Его наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на ПаШтаШег, элюируя смесью 0-100% этилацетата-циклогексан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (206 мг, 27%) в виде бледно-коричневого порошка.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,17 мин ЭРИ+ т/ζ 477/479 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 59.
1,1-Диметилэтил-[(3-{[3-амино-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] карбамат
3-{[3-Амино-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензонитрил (промежуточное соединение 58) (5 г, 16,9 ммоль), хлорид никеля(П) (4,37 г, 33,7 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (5,52 г, 25,3 ммоль) растворяли в смеси ТНР (75 мл) и метанола (113 мл). Реакционную смесь охлаждали до -10°С и порциями добавляли боргидрид натрия (4,47 г, 118 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показала отсутствие исходного вещества, поэтому реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением черного остатка. Этот остаток растворяли в этилацетате (500 мл) и промывали 3 раза водой (500 мл). Органический слой промывали рассолом
- 39 021740 (500 мл) и сушили над безводным сульфатам магния, после чего упаривали в вакууме с получением остатка (5,5 г). Порцию остатка 500 мг растворяли в дихлорметане, наносили на картридж с диоксидом кремния (20 г) и очищали хроматографией на Р1акЬтак1ег II, используя градиент 0-100% этилацетатациклогексан за период времени 30 мин. Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане, наносили на два картриджа с диоксидом кремния (100 г) и очищали на Р1акЬтак1ег II, используя градиент 0-100% этилацетата-циклогексан за период времени 60 мин. Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали. Продукты из всех трех колонок объединяли с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, 65%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,08 мин, ЭРИ+ т/ζ 401 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 60.
1,1-Диметилэтил-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол1 -ил] метил}фенил)метил] карбамат
1,1-Диметилэтил-[(3-{[3-амино-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]карбамат (промежуточное соединение 59) (3,4 г, 8,49 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана (14 мл) и пиридина (21 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. ЖХ/МС показала, что исходное вещество осталось, поэтому в реакционную смесь добавляли дополнительную порцию 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида (0,461 г, 2,12 ммоль) и смесь перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате (250 мл) и промывали водой (3x250 мл). Органический слой промывали один раз рассолом (200 мл) и сушили над безводным сульфатом магния, после чего упаривали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, наносили на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1акЬтак1ег II, используя градиент 0-100% этилацетата-циклогексан за период времени 80 мин. Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 55%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,27 мин, ЭРИ+ т/ζ 581/583 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 61.
Ν-[1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -хлор-2тиофенсульфонамид
1,1-Диметилэтил-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол1-ил]метил}фенил)метил]карбамат (промежуточное соединение 60) (2,7 г, 4,65 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). В реакционную смесь добавляли трифторуксусную кислоту (5,00 мл) и осуществляли перемешивание в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением фиолетового остатка. Этот остаток растворяли в метаноле и наносили на предварительно кондиционированный метанолом 8СХ-2 ионообменный картридж (70 г). Картридж хорошо промывали метанолом, затем НС1 в метаноле, затем метанолом и в конце аммиаком в метаноле. Фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества, которое растворяли в ЭМ8О. фильтровали и наносили на предварительно кондиционированный метанолом 8СХ-2 ионообменный картридж (70 г). Картридж хорошо промывали метанолом, затем 2 М раствором аммиака в метаноле. После выпаривания растворителя из аммиачных фракций получили указанное в заголовке соединение (1 г, 45%) в виде белого твердого вещества.
- 40 021740
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,84 мин, ЭРИ+ т/ζ 481/483 (М+Н)+. Промежуточное соединение 62.
-Амино-1Н-индазол-4-карбонитрил
3-Фтор-1,2-бензолдикарбонитрил (ΛΡΙΝ) (5 г, 34,2 ммоль) растворяли в этаноле (80 мл) и в этот раствор добавляли моногидрат гидразина (4,98 мл, 103 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали водой (100 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 87%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,53 мин, ЭРИ+ т/ζ 159 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 63.
1,1 -Диметилэтил-3 -амино-4-циано-1Н-индазол-1 -карбоксилат
Ди-трет-бутилдикарбонат (7,13 г, 32,7 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли к раствору
3- амино-1Н-индазол-4-карбонитрила (промежуточное соединение 62) (4,7 г, 29,7 ммоль),
4- диметиламинопиридина (0,726 г, 5,94 ммоль) и триэтиламина (8,28 мл, 59,4 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч в атмосфере азота. ЖХ/МС показала отсутствие исходного вещества, поэтому реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который распределяли между ЭСМ (250 мл) и водой (250 мл). Органический слой затем промывали два раза водой (250 мл) и один раз рассолом (200 мл), после чего сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 56%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А): КТ = 0,94 мин, ЭРИ+ т/ζ 259 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 64.
1,1-Диметилэтил-3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-циано-1Н-индазол-1-карбоксилат
1,1-Диметилэтил-3-амино-4-циано-1Н-индазол-1-карбоксилат (промежуточное соединение 63) (4,3 г, 16,65 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана (40 мл) и пиридина (40 мл). В этот раствор добавляли 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид (7,23 г, 33,3 ммоль) и смесь перемешивали при 45°С в атмосфере азота в течение 60 ч. ЖХ/МС показала, что осталось приблизительно 30% исходного вещества, поэтому в реакционную смесь добавляли дополнительное количество 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида (3,5 г, 16,12 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. ЖХ/МС не показала никакого изменения в продукте, поэтому реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ (200 мл) и промывали 3 раза водой (200 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток (10 г) растворяли в ЭСМ. наносили на колонку с диоксидом кремния (750 г) и очищали хроматографией на системе Сотрапюп, используя градиент 0-25% этилацетата-ЭСМ. Соответствующие фракции упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,8 г, 56%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,45 мин, ЭРИ+ т/ζ 636/638 (М+ЯН4)+.
- 41 021740
Промежуточное соединение 65.
5-Хлор-Н-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-И-(4-циано-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенсульфонамид
1,1 -Диметилэтил-3-{бис-[(5 -хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -4 -циано-1Н-индазол-1 -карбоксилат (промежуточное соединение 64) (5,6 г, 9,04 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана (44 мл) и трифторуксусной кислоты (11 мл) и перемешивали в течение 40 мин. ЖХ/МС показала присутствие исходного вещества, поэтому реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. ЖХ/МС показала отсутствие исходного вещества, поэтому смесь упаривали в вакууме с получением твердого вещества кремового цвета (5,7 г). Порцию этого твердого вещества (1 г) адсорбировали на Р1ог1511, наносили на картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали хроматографией на Р1акЬтак1ег II, используя градиент 0-100% этилацетата-циклогексан за период времени 80 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 9%). Остаток растворяли в ТНР, наносили на предварительно кондиционированный С18 картридж (360 г) и очищали с использованием градиента 50-99% ацетонитрила-вода с модификатором карбонатом аммония. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 34%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,20 мин, ЭРИ+ т/ζ 536/538 (Μ+ΝΗ4)+.
Промежуточное соединение 66.
1,1 -Диметилэтил-{ [3 -(гидроксиметил)фенил]метил}карбамат
3-(Гидроксиметил)бензонитрил (1 г, 7,51 ммоль), хлорид никеля(11) (0,973 г, 7,51 ммоль) и ди-третбутилдикарбонат (3,28 г, 15,02 ммоль) растворяли в растворе метанола (48 мл) и ТНР (32 мл) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. Порциями добавляли боргидрид натрия (1,989 г, 52,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. ЖХ/МС показала, что реакция прошла до конца, поэтому реакционную смесь упаривали в вакууме с получением черного остатка. Остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой промывали еще два раза этилацетатом (100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния, после чего упаривали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, наносили на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1акЬтак1ег II, используя градиент 0-100% этилацетатациклогексан за период времени 80 мин. Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,248 г, 70%) в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,82 мин.
Промежуточное соединение 67.
1,1-Диметилэтил-({3-[(3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-циано-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)карбамат
5-Хлор-Н-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-И-(4-циано-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 65) (1,1 г, 2,118 ммоль), трифенилфосфин (1,111 г, 4,24 ммоль) и
1,1-диметилэтил-{[3-(гидроксиметил)фенил]метил}карбамат (промежуточное соединение 66) (1,005 г, 4,24 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл) и обрабатывали Э^Э (0,824 мл, 4,24 ммоль). Реакционная смесь становилась гомогенной и ее перемешивали при 60°С в течение 1 ч. ЖХ/МС показала отсутствие исходного вещества, поэтому раствор концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали еще два раза водой (100 мл) и один раз рассолом (100 мл), после чего сушили над безводным сульфатом магния и упаривали
- 42 021740 в вакууме с получением желтого масла (4 г). Остаток растворяли в ЭСМ, наносили на два картриджа с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на НаЧипаЦег II, используя градиент 0-100% этилацетата-циклогексан за период времени 80 мин. Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 96%) в виде желтого масла.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,48 мин, ЭРИ+ т/ζ 755/757 (М-\Н4)'.
Промежуточное соединение 68.
1,1-Диметилэтил-({3-[(3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-формил-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)карбамат
1.1- Диметилэтил-({3-[(3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-циано-1Н-индазол-1ил)метил]фенил}метил)карбамат (промежуточное соединение 67) (1,5 г, 2,031 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) и охлаждали до -10°С. Добавляли ПГВАЬ-Н (4,06 мл, 6,09 ммоль) в течение 1 ч, отслеживая и поддерживая температуру ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 75 мин, а затем по каплям добавляли дополнительное количество ПГВАЬ-Н (1,354 мл, 2,031 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ЖХ/МС показала, что осталось некоторое количество исходного вещества, поэтому реакционную смесь охлаждали до -10°С, по каплям добавляли ПГВАЬ-Н (0,677 мл, 1,015 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин. ЖХ/МС показала, что осталось только 5% исходного вещества, поэтому реакционную смесь гасили метанолом, подкисляли до рН 3 добавлением 5 М НС1 и нейтрализовали 2 М ЫаОН. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали 3 раза водой (100 мл) и один раз рассолом (100 мл), после чего сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением желтой пены (1,4 г). Порцию этой пены (200 мг) растворяли в ЭСМ, наносили на картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали хроматографией на НаЧипаЦег II, используя градиент 0-100% этилацетата-циклогексан за период времени 60 мин. Образец, обработанный на диоксиде кремния, и остаток продукта использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 69.
1.1- Диметилэтил-[(3-{[3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(дифторметил)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] карбамат
1,1-Диметилэтил-({3-[(3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-формил-1Н-индазол-1ил)метил]фенил}метил)карбамат (промежуточное соединение 68) (400 мг, 0,539 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл). В этот раствор добавляли трифторид(диэтиламино) серы (ОА§Т) (А1йг1сй) (0,107 мл, 0,809 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч. Еще одну порцию ЭЛЗТ (0,071 мл, 0,539 ммоль) добавляли в реакционную смесь и перемешивали ее в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали водой (2 мл) и перемешивали 15 мин. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (50 мл), промывали три раза водой (50 мл) и один раз рассолом (50 мл), после чего сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток (200 мг) растворяли в дихлорметане, наносили на картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали хроматографией на Р1а8Йта81ег II, используя градиент 0-100% этилацетата-циклогексан за период времени 80 мин. Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 15%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,48 мин, ЭРИ+ т/ζ 780/782/784 (МАИ®.
- 43 021740
Промежуточное соединение 70.
Ы-[1-{[3-(Аминометил)фенил]метил}-4-(дифторметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-М-[(5-хлор-2тиенил)сульфонил]-2-тиофенсульфонамид
1.1- Диметилэтил-[(3-{[3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(дифторметил)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]карбамат (промежуточное соединение 69) (60 мг, 0,079 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,5 мл), в этот раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,125 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота. Раствор концентрировали в потоке азота и не совсем белый остаток растворяли в метаноле и наносили на кондиционированный метанолом сульфокислотный (δί'.'Χ-2) картридж (10 г). Картридж хорошо промывали метанолом, затем 2 М аммиаком в метаноле. После выпаривания растворителя из аммиачных фракций получили указанное в заголовке соединение (26 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,11 мин, ЭРИ+ т/ζ 663/665 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 71.
1.1- Диметилэтил-[(3-{[3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(гидроксиметил)-1Н-индазол1 -ил] метил}фенил)метил] карбамат
1,1-Диметилэтил-({3-[(3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-формил-1Н-индазол-1ил)метил]фенил}метил)карбамат (промежуточное соединение 68) (400 мг, 0,539 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл), порциями добавляли боргидрид натрия (30,6 мг, 0,809 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали 2 раза водой (50 мл) и один раз рассолом (50 мл), после чего сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, наносили на картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали хроматографией на Р1а5Ьта51ег II, используя градиент 0-100% этилацетата-циклогексан за период времени 80 мин. Соответствующие фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 17%) в виде не совсем белой смолы.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,35 мин, ЭРИ+ т/ζ 743/745 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 72.
Х-[1-{[3-(Аминометил)фенил]метил}-4-(гидроксиметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-Х-[(5-хлор-2тиенил)сульфонил]-2-тиофенсульфонамид
1,1-Диметилэтил-[(3-{[3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(гидроксиметил)-1Н-индазол1-ил]метил}фенил)метил]карбамат (промежуточное соединение 71) (93 мг, 0,125 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,5 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,125 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота и остаток растворяли в метаноле и наносили на предварительно кондиционированный метанолом сульфокислотный (δί'.'Χ-2) кар- 44 021740 тридж (10 г). Картридж хорошо промывали метанолом, затем 2 М аммиаком в метаноле. После выпаривания растворителя из аммиачных фракций получили указанное в заголовке соединение (53 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,89 мин, ЭРИ+ т/ζ 643/645 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 73.
1,1 -Диметилэтил-({3-[(3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-циано-1Н-индазол-1 ил)метил] фенил}метил)карбамат
М гидроксид натрия (54,8 мл, 40,6 ммоль) добавляли к 1,1-диметилэтил-({3-[(3-{бис-[(5-хлор-2тиенил)сульфонил]амино}-4-циано-1Н-индазол-1-ил)метил]фенил}метил)карбамату (промежуточное соединение 68) (5,4 г, 7,3 ммоль), растворенному в метаноле (100 мл) и ТНР (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч. Растворители выпаривали в вакууме и продукт экстрагировали ЕЮАс (2x300 мл). Объединенные органические слои промывали 1 М НС1 (150 мл), рассолом (100 мл), сушили путем пропускания через гидрофобную фритту и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,17 мин, ЭРИ+ т/ζ 558/560 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 74.
Ы-({3-[(3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-циано-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)ацетамид
ТРА (1 мл) добавляли к 1,1-диметилэтил-({3-[(3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-циано-1Ниндазол-1-ил)метил]фенил}метил)карбамату (промежуточное соединение 73) (630 мг, 1,13 ммоль) в ЭСМ (4 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЖХ/МС показала, что группа Вос (бутоксикарбонил) удалена и реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ (7 мл), добавляли триэтиламин (1,573 мл, 11,29 ммоль) и уксусный ангидрид (0,128 мл, 1,355 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали водой (10 мл) и продукт экстрагировали ЭСМ (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла (0,57 г). Остаток очищали хроматографией на Р1а8Ьта81ег (картридж с 20 г диоксида кремния), элюируя с градиентом 25-100% ЕЮАс в ЭСМ, затем 0-30% МеОН в ЭСМ), и соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44 мг, 7%). Другие фракции из колонки объединяли и концентрировали с получением желтого масла (0,25 г), которое растворяли в МеОН (5 мл), добавляли карбонат калия (300 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЖХ/МС показала, что одна из двух ацетильных групп отщеплена с образованием целевого продукта. Смесь концентрировали и подкисляли 2н. НС1. Продукт экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным рассолом (5 мл), сушили, используя гидрофобную фритту, и упаривали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Этот остаток растворяли в ЭМ5О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора (метод А). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 12%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,92 мин, ЭРИ+ т/ζ 500/502 (М+Н)+.
- 45 021740
Промежуточное соединение 75.
Ы-({3-[(4-Ацетил-3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)ацетамид
Метилмагнийбромид (3 М раствор в диэтиловом эфире) (0,176 мл, 0,528 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору Ы-({3-[(3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-циано-1Н-индазол-1ил)метил]фенил}метил)ацетамида (промежуточное соединение 74) (44 мг, 0,088 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. ЖХ/МС показала, что исходное вещество все еще присутствует, поэтому добавляли еще порцию метилмагнийбромида (3 М раствор в диэтиловом эфире) (0,176 мл, 0,528 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показала отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 0,5 М НС1 (4 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,03 мин, ЭРИ+ т/ζ 517/519 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 76.
1,1 -Диметилэтил-({3-[(4-ацетил-3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1 ил)метил] фенил}метил)карбамат
Метилмагнийбромид (3 М раствор в диэтиловом эфире) (1,792 мл, 5,38 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-({3-[(3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-циано1Н-индазол-1-ил)метил]фенил}метил)карбамата (промежуточное соединение 73) (1 г, 1,792 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) при 0°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли еще одну порцию метилмагнийбромида (3 М раствор в диэтиловом эфире) (0,896 мл, 2,69 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. ЖХ/МС показала, что исходное вещество все еще присутствует. Реакционную смесь снова охлаждали, добавляли еще порцию метилмагнийбромида (3 М раствор в диэтиловом эфире) (1,792 мл, 5,38 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли 0,5н. НС1 (20 мл). Продукт экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Остаток (1,07 г) наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией, используя 0-25% этилацетата-дихлорметан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,27 мин, ЭРИ+ т/ζ 575/577 (М+Н)+.
- 46 021740
Промежуточное соединение 77.
Ν-[1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-4-( 1 -гидроксиэтил)-1Н-индазол-3 -ил] -5-хлор-2тиофенсульфонамид
Боргидрид натрия (20,52 мг, 0,543 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору
1,1 -диметилэтил-({3 -[(4-ацетил-3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1 ил)метил]фенил}метил)карбамата (промежуточное соединение 75) (260 мг, 0,452 ммоль) в МеОН (5 мл) при 25°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Примерно 2/3 метанола выпаривали в вакууме и остаток обрабатывали медленным добавлением 1 М НС1 (5 мл). Продукт экстрагировали ΕΐΟΑα (2x40 мл), объединенные органические слои сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали с получением желтого масла. К остатку добавляли 4н. НС1 в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Неочищенный образец наносили прямо на предварительно промытый (МеОН) δΡΕ сульфокислотный (δί'.'Χ-2) картридж (20 г). δСX картридж промывали 2 колоночными объемами МеОН и продукт собирали путем промывки 3 колоночными объемами 2н. раствора аммиака в МеОН. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 91%).
ЖХ/МС (система Α) КТ = 0,77 мин, ЭРИ+ т/ζ 477/479 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 78.
^[1-{[3-(Аминометил)фенил]метил}-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамид
Метилмагнийбромид (3 М раствор в диэтиловом эфире) (0,730 мл, 2,191 ммоль) медленно по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-({3-[(4-ацетил-3-{[(5-хлор-2тиенил)сульфонил] амино }-1 Н-индазол-1 -ил)метил] фенил}метил)карбамата (промежуточное соединение 76) (210 мг, 0,365 ммоль) в ТНР (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем снова добавляли метилмагнийбромид (3 М раствор в диэтиловом эфире) (0,730 мл, 2,191 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. ЖХ/МС показала молекулярный ион 592 [М+1], соответствующий желаемому спирту, и показала, что исходное вещество совместно элюировалось с продуктом. Добавляли 1н. НС1 (5 мл) и продукт экстрагировали ΕΏΑο (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 4н. НС1 в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь наносили на δСX-2 ионообменный картридж (20 г) и элюировали метанолом и 2 М аммиаком в метаноле. Соответствующие аммиачные фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (168 мг, 76%) в виде коричневого масла.
ЖХ/МС (система Α) КТ = 0,79 мин, ЭРИ+ т/ζ 491/493 (М+Н)+.
- 47 021740
Промежуточное соединение 79.
4-{[3-[[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)амино]-4-(метилокси)1Н-индазол-1-ил]метил}-М,Ы-диметилбензамид
Раствор 5-хлор-Ы-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-М-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 8) (150 мг, 0,32 ммоль) обрабатывали 4-(хлорметил)Ν,Ν-диэтилбензамидом (86 мг, 0,38 ммоль) и гидроксидом калия (21,3 мг, 0,38 ммоль) и смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЭСМ (3 мл) и водой (3 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 2 мл ЭСМ. Объединенные органические растворы сушили (гидрофобная фритта) и концентрировали в потоке азота в продувочной системе. Остаток очищали хроматографией, используя систему ПаЧипаЧег (Зо1о), на картридже с диоксидом кремния (50 г), элюируя растворителями от 0 до 100% А в В, где А представляет собой 20%-ный раствор ЕЮАс в ЭСМ, а В представляет собой чистый ЭСМ, за период времени 60 мин. После упаривания соответствующих фракций получили указанное в заголовке соединение (125 мг, 60%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,52 мин, ЭРИ+ т/ζ 680/682 ^+N4^+.
Промежуточное соединение 80.
-{[3 -Фтор-4-(метилокси)фенил]метил} -4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -амин
4-(Метилокси)-1Н-индазол-3-амин (промежуточное соединение 1) (490 мг, 3 ммоль) и гидроксид калия (185 мг, 3,30 ммоль) растворяли в ЭМЗО (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 4-(бромметил)-2-фтор-1-(метилокси)бензол (657 мг, 3,00 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали водой (2x250 мл) и рассолом (250 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Остаток наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1аЧ1таЧег, используя 0-100% этилацетата-дихлорметан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме и остаток повторно очищали хроматографией на 70 г диоксида кремния, используя 0-50% этилацетата-дихлорметан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (432 мг, 48%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,96 мин, ЭРИ+ т/ζ 302 (М+Н)+.
- 48 021740
Пример 1.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] ацетамид
К гидрохлориду ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (700 мг, 1,40 ммоль) добавляли триэтиламин (0,583 мл, 4,20 ммоль) и ЭСМ (3 мл) с образованием суспензии. По каплям при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (0,146 мл, 1,54 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. ЖХ/МС показала, что реакция закончилась. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (20 мл) и насыщенным раствором Ν;ιΗίΌ3 в воде (20 мл). Органический раствор отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЭСМ (20 мл). Органические растворы объединяли, промывали рассолом (20 мл), сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали при пониженном давлении. Остаток наносили в смеси 1:1 ΜеОΗ-^ΜδО на обращенно-фазную колонку (С18) с диоксидом кремния (330 г) и очищали, используя градиент от 5 до 80% ΜеСN (+ 0,1% ΝΕΐ3) в воде (рН 10 с бикарбонатом аммония) при пропускании 14 колоночных объемов. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (570 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,01 мин, ЭРИ+ т/ζ 505/507 (М+Н)+.
Соединения примеров 2-4 были получены аналогичным способом из гидрохлорида ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида и соответствующего ангидрида карбоновой кислоты.
Пример 2.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] пропанамид
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,07 мин, ЭРИ+ т/ζ 519/521 (М+Н)+.
Пример 3.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-метилпропанамид
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,13 мин, ЭРИ+ т/ζ 533/535 (М+Н)+.
- 49 021740
Пример 4.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2,2-диметилпропанамид
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,19 мин, ЭРИ+ т/ζ 547/549 (М+Н)+.
Пример 5.
5-Хлор^-[1-({3-[(формиламино)метил]фенил}метил)-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамид
К раствору муравьиной кислоты (5 мкл, 0,13 ммоль) в сухом ЭМР (0,3 мл) добавляли ТВТи (34,7 мг, 0,108 ммоль), затем добавляли триэтиламин (50,2 мкл, 0,360 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 10 мин, затем добавляли гидрохлорид ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (45 мг, 0,09 ммоль). Полученную бледно-желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показала очень незначительную реакцию, поэтому снова добавляли кислоту (примерно 0,25 мл) и затем ТВТИ (примерно 30 мг). Это добавление повторяли более 3 раз в течение 20 ч до тех пор, пока ЖХ/МС-анализ не показал, что продукта больше, чем исходного вещества. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (2 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (х2). Объединенные органические растворы промывали водой, рассолом, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме до бледного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Его растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ5>О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ире1со511 ΛΒΖ+Ρ1ιΐ5. элюируя с градиентом МеС'.%-вода (95:5 + 0,05% муравьиной кислоты)-вода (+ 0,1% муравьиной кислоты). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (15,9 мг, 36%) в виде бледно-желтого порошка.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,02 мин, ЭРИ+ т/ζ 491/493 (М+Н)+.
Пример 6.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-3-морфолинкарбоксамид, трифторацетат
Раствор 3-морфолинкарбоновой кислоты (121 мг, 0,523 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали НАТи (199 мг, 0,523 ммоль) и затем ЭРЕА (0,248 мл, 1,426 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды и затем обрабатывали гидрохлоридом ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида
- 50 021740 (промежуточное соединение 4) (220 мг, 0,475 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (20 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЭСМ (20 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (10 мл) и добавляли хлористый водород (0,6 мл, 2,4 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ЖХ/МС показала смесь продукта и исходного вещества (1:1). В эту смесь добавляли дополнительное количество хлористого водорода (0,6 мл, 2,4 ммоль) и после перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды ЖХ/МС показала, что реакция закончилась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток обрабатывали и дважды совместно выпаривали с ЭСМ (20 мл). Образцы растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ5О (1 мл) (х4) и очищали масснаправленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на стандартной С18 колонке с использованием смеси ацетонитрил-вода с ТРА модификатором. Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде ТРА-соли (244,5 мг, 75%).
ЖХ/МС (система Е) КТ = 2,18 мин, ЭРИ+ т/ζ 576/578 (М+Н)+.
Соединения примеров 7-16 были получены аналогично из гидрохлорида ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида и соответствующей карбоновой кислоты с последующим снятием защиты добавлением НС1.
Пример 7.
(3К)-Щ(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамид, гидрохлорид
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 0,92 мин, ЭРИ+ т/ζ 576/578 (М+Н)+.
Пример 8.
(3 δ)-Ν-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-3-морфолинкарбоксамид, гидрохлорид
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 0,92 мин, ЭРИ+ т/ζ 576/578 (М+Н)+.
- 51 021740
Пример 9.
(2К)-Щ(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-пиперидинкарбоксамид, соль трифторацетат
ЖХ/МС (система Е) КТ = 2,13 мин, ЭРИ+ т/ζ 574/576 (М+Н)+.
Пример 10.
Ν1-[(3-{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-У-метил-Э-аланинамид, гидрохлорид
ЖХ/МС (система Р) КТ = 0,80 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+.
Пример 11.
3-Амино-^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2,2-диметилпропанамид, гидрохлорид
ЖХ/МС (система С) КТ = 0,81 мин, ЭРИ+ т/ζ 562/564 (М+Н)+.
- 52 021740
Пример 12.
Ν!-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Х-метилглицинамид, гидрохлорид
ЖХ/МС (система С) КТ = 0,78 мин, ЭРИ+ т/ζ 534/536 (М+Н)+.
Пример 13.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-метил-Э-пролинамид
ЖХ/МС (система С) КТ = 2,21 мин, ЭРИ+ т/ζ 574/576 (М+Н)+.
Пример 14.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-метил-2-пиперидинкарбоксамид
ЖХ/МС (система Р) КТ = 0,87 мин, ЭРИ+ т/ζ 588/590 (М+Н)+.
- 53 021740
Пример 15.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -1 -(метиламино)циклопропанкарбоксамид, гидрохлорид
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 0,94 мин, ЭРИ+ т/ζ 560/562 (М+Н)+.
Пример 16.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-пиперазинкарбоксамид, гидрохлорид
ЖХ/МС (система С) КТ = 0,76 мин, ЭРИ+ т/ζ 575/577 (М+Н)+.
Примеры 17-28.
Общий способ ацилирования ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]5-хлор-2-тиофенсульфонамида в формате параллельного синтеза с использованием НАТИ и удаления защитной группы Вос с использованием НС1.
НАТИ (190 мг, 0,500 ммоль) растворяли в ^ΜΡ (2 мл) и аликвоты (0,2 мл, 0,05 ммоль) добавляли к каждому кислотному мономеру (предварительно взвешенный, 0,049 ммоль). К каждой кислоте добавляли ОГРЕА (20 мкл, 3 экв.), ячейки закрывали и встряхивали для диспергирования. ^[1-{[3-(Аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамид (255 мг, 0,551 ммоль) растворяли в ^ΜΡ (2 мл), делили на аликвоты (0,2 мл, 0,044 ммоль) и добавляли в каждую ячейку с кислотой. Реакционные смеси встряхивали и выдерживали при комнатной температуре в течение 72 ч (для удобства в течение выходных дней). 4н. НС1 в диоксане (100 мкл) добавляли в каждую ячейку, встряхивали и выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч. ЖХ/МС показала окончание реакции, поэтому ^ΜΡ удаляли потоком азота (продувочная система Каб1еу) почти досуха и снова добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (500 мкл) и выдерживали при комнатной температуре в течение еще 18 ч. К остаткам добавляли ΌΜ8Ο (0,5 мл) и растворы очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18 с использованием смеси ацетонитрил-вода с ТРА-модификатором. Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе Каб1еу с получением целевых продуктов.
- 54 021740
Пример 17.
Ν'-|(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ы2-метил-Ь-аланинамид, трифторацетат
ΝΗ ζ
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,83 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+.
Пример 18.
Ν!-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ь-аланинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 534/536 (М+Н)+.
Пример 19.
Ν!-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил} фенил)метил] -Ό -аланинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 534/536 (М+Н)+.
Пример 20.
Ν!-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] глицинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,81 мин, ЭРИ+ т/ζ 520/522 (М+Н)+.
- 55 021740
Пример 21.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,93 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+.
Пример 22.
Ν4-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ы1-метил-Ь-аспартамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,79 мин, ЭРИ+ т/ζ 591 /593 (М+Н)+.
Пример 23.
Метил-А-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] аспарагинат, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 592/594 (М+Н)+.
Пример 24.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-(2-пирролидинил)ацетамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 574/576 (М+Н)+.
- 56 021740
Пример 25.
3-Амино-Ы-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] бутанамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,81 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+.
Пример 26.
3-Амино-Ы-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-метилпропанамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,81 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+.
Пример 27.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-метил-Ь-пролинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,84 мин, ЭРИ+ т/ζ 574/576 (М+Н)+.
Пример 28.
^)-Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-фтор-Ь-пролинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 578/580 (М+Н)+. Пример 29.
- 57 021740
Ν'-|(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ы3-метил-в-аланинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,81 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+.
Соединения примеров 30-43 были получены в формате параллельного синтеза из гидрохлорида ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида, НАТИ и соответствующей карбоновой кислоты, как указано выше, но снятия защиты не требовалось, поэтому перед очисткой их не обрабатывали НС1.
Пример 30.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-(метилокси)ацетамид
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,05 мин, ЭРИ+ т/ζ 535/537 (М+Н)+.
Пример 31.
Ν!-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ы2^2-диметилаланинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,83 мин, ЭРИ+ т/ζ 562/564 (М+Н)+.
- 58 021740
Пример 32.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидроксиацетамид
ЖХ/МС (система Е) КТ = 2,50 мин, ЭРИ+ т/ζ 521/523 (М+Н)+.
Пример 33.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид
ЖХ/МС (система Е) КТ = 2,53 мин, ЭРИ+ т/ζ 557/559 (М+Н)+.
Пример 34.
Ν'-|(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-М2,Ы2,2-триметилаланинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Е) КТ = 1,83 мин, ЭРИ+ т/ζ 576/578 (М+Н)+.
Пример 35.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]тетрагидро-3 -фуранкарбоксамид
ЖХ/МС (система Е) КТ = 2,69 мин, ЭРИ+ т/ζ 561/563 (М+Н)+.
- 59 021740
Пример 36.
Ν'-|(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-М2-метил-К2-[2-(метилокси)этил]глицинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Е) КТ = 1,87 мин, ЭРИ+ т/ζ 592/594 (М+Н)+.
Пример 37.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидроксипропанамид
ЖХ/МС (система Е) КТ = 2,57 мин, ЭРИ+ т/ζ 535/537 (М+Н)+.
Пример 38.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] - 1,3-оксазол-5 -карбоксамид
ЖХ/МС (система Е) КТ = 2,59 мин, ЭРИ+ т/ζ 558/560 (М+Н)+.
Пример 39.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-1-метил-Ь-пролинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 0,94 мин, ЭРИ+ т/ζ 574/576 (М+Н)+.
- 60 021740
Пример 40.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-1-метил-Э-пролинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 0,95 мин, ЭРИ+ т/ζ 574/576 (М+Н)+.
Пример 41.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -фуранкарбоксамид
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,13 мин, ЭРИ+ т/ζ 556/558 (М+Н)+.
Пример 42.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -1 -метил-2 -пиперидинкарбоксамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 0,96 мин, ЭРИ+ т/ζ 588/590 (М+Н)+.
Пример 43.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,71 мин, ЭРИ+ т/ζ 576/578 (М+Н)+.
Примеры 44-52.
Общий способ ацилирования ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]5-хлор-2-тиофенсульфонамида в формате параллельного синтеза с использованием НАТИ и удаления защитной группы Вос с использованием ТРА.
- 61 021740
НАТи (456 мг, 1,2 ммоль) растворяли в ЭМЕ (1,2 мл) и аликвоты (0,1 мл, 0,1 ммоль) добавляли к каждому кислотному мономеру (предварительно взвешенный, 0,1 ммоль). К каждой кислоте добавляли ЭРЕА (40 мкл, 2,2 экв.), закрывали и встряхивали в течение 2 мин для диспергирования. Хлорид Ы-[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида (599 мг, 1,2 ммоль) растворяли в ЭМЕ (2,4 мл), делили на аликвоты (0,2 мл, 0,1 ммоль) и добавляли в каждую ячейку с кислотой. Реакционные смеси встряхивали и выдерживали при комнатной температуре в течение 48 ч. ОМЕ удаляли в потоке азота (продувочная система Каб1еу) до половины объема. ТРА (100 мкл) добавляли в каждую ячейку, встряхивали и выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. ЭМР удаляли потоком азота (продувочная система Каб1еу) почти досуха. К остаткам добавляли ЭМ5О (0,5 мл) и растворы очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18 с использованием смеси ацетонитрилвода с ТРА-модификатором. Растворы обессоливали пропусканием через РЬ-НСО3 8РЕ (0,2 мг, 6 мл, предварительно кондиционированный МеОН). Растворитель выпаривали в вакууме с использованием Оепеуас с получением целевых продуктов.
Пример 44.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,42 мин, ЭРИ+ т/ζ 600/602 (М+Н)+.
Пример 45.
Ч-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил} фенил)метил] -Ό -лейцинамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,97 мин, ЭРИ+ т/ζ 576/578 (М+Н)+.
Пример 46.
Ч-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Э-аллоизолейцинамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,95 мин, ЭРИ+ т/ζ 576/578 (М+Н)+.
- 62 021740
Пример 47.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Ь-фенилаланинамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,01 мин, ЭРИ+ т/ζ 610/612 (М+Н)+.
Пример 48.
N'-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил} фенил)метил] -Ό -валинамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,90 мин, ЭРИ+ т/ζ 562/564 (М+Н)+.
Пример 49.
N'-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] -Ь-лизинамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,46 мин, ЭРИ+ т/ζ 591/593 (М+Н)+.
Пример 50.
(2К)-Щ(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-азетидинкарбоксамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Е) КТ = 1,80 мин, ЭРИ+ т/ζ 546/548 (М+Н)+.
- 63 021740
Пример 51.
^)-^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-пиперидинкарбоксамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Е) КТ = 1,85 мин, ЭРИ+ т/ζ 574/576 (М+Н)+.
Пример 52.
(4К)-Щ(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-фтор-Ь-пролинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Е) КТ = 1,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 578/580 (М+Н)+.
Пример 53.
^[1-{[3,4-бис-(Метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамид
К раствору 5-хлор^-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-^[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 10) (150 мг, 0,286 ммоль), трифенилфосфин (150 мг, 0,572 ммоль) и [3,4-бис-(метилокси)фенил]метанол (Α1ύπα1ι) (96 мг, 0,57 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли при комнатной температуре диизопропил-азодикарбоксилат (0,113 мл, 0,572 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Добавляли ЭСМ (3 мл) и воду (3 мл) и органическую фазу отделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали 3 мл ЭСМ. Объединенные органические растворы сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в потоке азота в продувочной системе. Остаток очищали хроматографией на картридже с диоксидом кремния (50 г) на Р1а8Ьта81ег II, используя градиент 0-100% ΕΏΑο в ЭСМ за период времени 60 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, остаток растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали раствором гидроксида натрия (2 М, 1,43 мл, 2,86 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между 2 мл ЭСМ и 3 мл воды. Добавляли разбавленный раствор НС1 до рН водного слоя примерно 1. Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 2 мл ЭСМ. Объединенные органические растворы сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в потоке азота в продувочной системе. Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН-Э1^О (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (колонка δиρе1сο8^1 ΑΒΖ+Ρ1ιΐ8), элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: МеС№вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель удаляли из соответствующих фракций в потоке азота в продувочной системе КаЛеу с получением указанного в заголовке соединения (52,6 мг, 37%).
ЖХ/МС (система Α) КТ = 1,17 мин, ЭРИ+ т/ζ 494/496 (М+Н)+.
- 64 021740
Пример 54.
Ν'-|(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-О-метилсеринамид, трифторацетат
Указанное в заголовке соединение было получено по общей методике, описанной выше, путем ацилирования ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида в формате параллельного синтеза с использованием НАТи и удаления защитной группы Вос с использованием ТРА.
ЖХ/МС (система Е) КТ = 1,83 мин, ЭРИ+ т/ζ 564/566 (М+Н)+.
Пример 55.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4,4-дифтор-Н-пролинамид, трифторацетат
Раствор 1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4,4-дифтор-Ь-пролина (А1£а Аекаг) (215 мг, 0,857 ммоль) в ОГРЕА (0,150 мл, 0,857 ммоль) и сухом тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин, затем по каплям добавляли 1-\лор-НН2-триметил-1-пропен-1амин (113 мкл, 0,857 ммоль). Полученную мутную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем добавляли гидрохлорид ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Ниндазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (214 мг, 0,428 ммоль) и затем добавляли ЭРЕА (0,224 мл, 1,28 ммоль) и ТНР (5 мл). Реакционная смесь не представляла собой раствор и ее оставляли стоять при комнатной температуре в течение 3 суток. Ее затем концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (ж2) и объединенные органические растворы промывали водой и рассолом, сушили (№2ЗО4) и концентрировали в вакууме с получением в остатке бледно-желтого масла. Это масло делили на 3 равные порции и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке Зипйге С18 с использованием смеси ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора. Нужные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением продукта (35 мг, 12%) в виде белого порошка. ЖХ/МС показала, что в ВЭЖХ-сливах все еще имеется продукт, поэтому их концентрировали в вакууме и полученный остаток наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали хроматографией на Р1а8Ьта8!ег, используя 0-50% этилацетата-дихлорметан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением дополнительного количества продукта, 1,1-диметилэтил-(2К)-2-({[(3-{[3-{[(5-хлор2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}фенил)метил]амино}карбонил)-4,4дифтор-1-пирролидинкарбоксилата (176 мг) в виде бледно-желтого масла. Это вещество переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,22 мин, ЭРИ+ т/ζ 696/698 (М+Н)+.
Вторую порцию продукта (176 мг) растворяли в сухом ЭСМ (2 мл) и обрабатывали смесью 4:1 дихлорметана и раствора трифторуксусной кислоты (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ/МС показала, что все еще присутствует небольшое количество исходного вещества, поэтому в реакционную смесь снова добавляли смесь ЭСМ-ТРА (4:1, 1 мл) и оставляли ее стоять при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в минимальном количестве МеОН, а затем наносили на предварительно кондиционированный (МеОН) ЗСХ-2 картридж (50 г). Картридж промывали МеОН (4 объема), а затем
- 65 021740 элюировали 10%-ным водным раствором ΝΉ3 в МеОН. Нужные фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Это вещество растворяли в минимальном количестве метанола и обрабатывали трифторуксусной кислотой (примерно 0,007 мл). Смесь затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 36%) в виде светло-коричневого масла.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,89 мин, ЭРИ+ т/ζ 596/598 (М+Н)+.
Пример 56.
Ν'-|(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ы2,2-диметилаланинамид, формиат
К раствору ^Вос-Ы,2-диметилаланина (174 мг, 0,801 ммоль) в безводном ТНР (8 мл) по каплям добавляли при комнатной температуре 1-\лор-НН2-триметилпропениламин (0,106 мл, 0,801 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли гидрохлорид ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (200 мг, 0,4 ммоль), затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,209 мл, 1,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин (гетерогенная реакция). Затем добавляли 8 мл безводного тетрагидрофурана и 70 мкл Ν,Ν-диизопропилэтиламина, чтобы улучшить растворимость. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем упаривали в вакууме и распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением масла кремового цвета. Остаток (286 мг) растворяли в смеси МеОНПМЗО (1:1) (3x1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (колонка Зиийге С18, 150x30 мм в.д., диаметр насадки 5 мкм, при температуре окружающей среды), элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) за период времени 25 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (211 мг, 87%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,75 мин, ЭРИ+ т/ζ 562/564 (М+Н)+.
Пример 57.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -2-гидрокси-2 -метилпропанамид
К раствору 2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (АМпсЬ) (20,84 мг, 0,200 ммоль) в ТНР (2 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре 1-хлор-Н,^2-триметил-1-пропен-1-амин (0,026 мл, 0,200 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В нее последовательно добавляли гидрохлорид ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (50 мг, 0,100 ммоль) и ОГРЕА (0,052 мл, 0,300 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре ЖХ/МС показала продукт как основной пик. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота в продувочной системе КаД1еу, остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке Зиийге С18 с использованием смеси ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора. Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе КаД1еу с получением указанного в заголовке соединения (48,5 мг, 88%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,05 мин, ЭРИ+ т/ζ 549/551 (М+Н)+.
- 66 021740
Пример 57.
Альтернативное получение Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Ниндазол-1-ил]метил}фенил)метил]-2-гидрокси-2-метилпропанамида
К раствору 2-{ [(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]амино}-1,1-диметил-2-оксоэтилацетата (промежуточное соединение 27) (37 г, 62,6 ммоль) в метаноле (2000 мл) добавляли карбонат калия (26,0 г, 188 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин реакционная смесь начала кристаллизоваться. Ее перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток подкисляли 2 М НС1 и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Отфильтрованное твердое вещество обрабатывали водой (1000 мл) и полученную суспензию подкисляли 2 М НС1. Ее затем экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ и наносили на колонку с диоксидом кремния (1500 г). Ее элюировали смесью 50-100% этилацетата в циклогексане при пропускании 8 КО. Нужные фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (30,42 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,00 мин, ЭРИ+ т/ζ 549/551 (М+Н)+;
1Н ЯМР (ПМ8О-а6, 600 МГц): δ 10,40 (5, 1Н), 8,13 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,37 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,26 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (Ьг. 5., 1Н), 7,13 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,50 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,48 (5, 2Н), 5,34 (5, 1Н), 4,22 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,76 (5, 3Н), 1,24 (5, 6Н).
Пример 58.
-Хлор-Ν-{4 -(метилокси)-1 -[(3 -метилсульфонил)амино] метил} фенил)метил] -1Н-индазол-3 -ил} -2тиофенсульфонамид
К суспензии гидрохлорида ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (51 мг, 0,10 ммоль) в сухом ЭСМ (3 мл) добавляли метансульфонилхлорид (8 мкл, 0,1 ммоль), затем добавляли пиридин (1 мл). Полученный бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показала присутствие только 19% нужного продукта. Добавляли триэтиламин (14 мкл, 0,10 ммоль), затем добавляли метансульфонилхлорид (8 мкл, 0,1 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (колонка 8ире1со5|1 АБ2+Р1и5), элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: МеС№вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (10,7 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,13 мин, ЭРИ+ т/ζ 541/543 (М+Н)+.
- 67 021740
Пример 59.
Ν-[1-[(3-{ [(Аминокарбонил)амино]метил}фенил)метил] -4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5-хлор-2тиофенсульфонамид
К суспензии гидрохлорида ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (47 мг, 0,094 ммоль) в этилацетате (0,4 мл) и триэтиламине (0,013 мл, 0,094 ммоль) добавляли уксусную кислоту (1,5 мл). Порциями добавляли раствор цианата калия (11 мг, 0,14 ммоль) в воде (0,2 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показала, что реакция не прошла до конца, и показала более высокий процент продукта по отношению к исходному веществу. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученное масло делили на две равные порции. Каждую из них растворяли в смеси 1:1 МеОНПМЗО (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке ХЪгМде, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с карбонатом аммония в качестве модификатора. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением двух соответствующих порций, которые не были чистыми, поэтому их объединяли и повторно очищали методом МНАП ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (2,4 мг, 5%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,95 мин, ЭРИ+ т/ζ 506/508 (М+Н)+.
Пример 60.
5-Хлор^-[1-({3-[({[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил}амино)метил]фенил}метил)-4-(метилокси)-
К суспензии гидрохлорида ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (55 мг, 0,11 ммоль) в сухом ЭСМ (0,5 мл) добавляли триэтиламин (0,015 мл, 0,11 ммоль), затем трет-бутилизоцианат (0,013 мл, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. ЖХ/МС показала в основном требуемый продукт с 6% исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и метанолом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси 1:1 МеОНПМЗО (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (колонка 8ире1совП ΛΒΖ+Ρΐιιβ). элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: МеС№вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 84%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,15 мин, ЭРИ+ т/ζ 562/564 (М+Н)+.
Пример 61.
5-Хлор^-[1-({3-[({[(1-метилэтил)амино]карбонил}амино)метил]фенил}метил)-4-(метилокси)-1Ниндазол-3 -ил] -2-тиофенсульфонамид
К суспензии гидрохлорида ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (52 мг, 0,10 ммоль) в сухом ЭСМ (0,5 мл) добавляли триэтиламин (15 мкл, 0,11 ммоль), затем добавляли изопропилизоцианат (11 мкл, 0,11 ммоль).
- 68 021740
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. ЖХ/МС показала в основном продукт. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и метанолом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси 1:1 ΜеОН:^ΜδО (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (колонка δире1сο5^1 АВ2+Р1ик), элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: МеС№вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 75%) в виде белого порошка.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,11 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+.
Пример 62.
^[1-{[4-(Аминосульфонил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамид
5-Хлор^-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]^-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-2тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 8) (1,734 г, 3,66 ммоль) растворяли в ЭМЕ (2,4 мл) и аликвоту этого раствора (0,1 мл, 0,15 ммоль) добавляли к 4-(бромметил)бензолсульфонамиду (АРАС РЬагт) (0,15 ммоль) и последним добавляли карбонат калия (0,15 ммоль). Пробирки закрывали и встряхивали. Выдерживали при комнатной температуре в течение 18 ч, снова добавляли карбонат калия (избыток) и пробирки повторно встряхивали. Фильтровали через трубку АШесЬ для удаления неорганических твердых веществ и пробирки промывали МеОН (1 мл) и продували досуха в потоке азота в продувочной системе Кад1еу. Повторно растворяли в НСМ (0,5 мл) и наносили на картридж с диоксидом кремния (10 г) и очищали хроматографией на Р1акЬта51ег, используя градиент 0-100% НСМ (НСМ с 20% ЕЮАс) за период времени 20 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с использованием Оеηеνас. Остаток растворяли в ТВАР (1 М, 0,5 мл) и нагревали в микроволновом реакторе (50 Вт, 10 мин, приблизительно при 110°С). Образец очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке АЬаиЬк, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора. Растворитель выпаривали в вакууме с использованием Оеηеνас с получением указанного в заголовке соединения (7,9 мг, 10%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,92 мин, ЭРИ+ т/ζ 513/515 (М+Н)+.
Пример 63.
2-(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}фенил)метилацетамид
Смесь 5-хлор-^[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 26) (900 мг, 1,9 ммоль), фенилметил-[3-(бромметил)фенил]ацетата (ΐ. Мед. СЬет. 1992, 35, 25512562, соединение 13) (1,23 г, 3,84 ммоль) и карбоната калия (525 мг, 3,80 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) перемешивали и нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (х2). Объединенные органические растворы промывали водой и рассолом, сушили (№^О4) и концентрировали в вакууме с получением темно-желтого масла. Образец наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1акЬта51ег, используя градиент 0-50% этилацетата-циклогексан за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением фенилметил-(3-{[3-[[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]({[2(триметилсилил)этил]окси}метил)амино]-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}фенил)ацетата (1,038 г, 77%) в виде желтого масла.
ЖХ/МС КТ = 1,63 мин, ЭРИ+ т/ζ 729/731 (М+МН4)+.
К порции этого вещества (103 мг, 0,145 ммоль) добавляли раствор метиламина в ТНР (2 М, 2,1 мл, 4,20 ммоль) (добавляли избыток для облегчения переноса указанного эфира в сосуд микроволнового реактора) и 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин (ТВН) (6 мг, 0,04 ммоль). Сосуд микро- 69 021740 волнового реактора герметично закрывали и нагревали при 80°С в Вю1аде [ηίΙίαΙΟΓ в течение 60 мин. ЖХ/МС показала, что реакция закончилась. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Это масло делили на две равные порции и каждую порцию растворяли в смеси 1:1 ΜеОН:^ΜδО (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (колонка δиρе1сο5^1 ΛΒΖ+Ρ1π5), элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: МеС№вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель выпаривали в вакууме с получением 2-(3-{[3-[[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]({[2(триметилсилил)этил]окси}метил)амино]-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}фенил)-Ыметилацетамида (39 мг, 42%) в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС КТ = 1,43 мин, ЭРИ+ т/ζ 635/637 (М+Н)+.
Смесь этого продукта и ТВАР в ТНР (1 М, 0,62 мл, 0,62 ммоль) герметично закрывали в сосуде для микроволнового реактора емкостью 0,2-2 мл. В смесь добавляли тетрагидрофуран (0,8 мл) и нагревали в микроволновом реакторе Вю1аде [ηίΙίαΙΟΓ до 100°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли более 2 раз. Реакционную смесь затем распределяли между водой и дихлорметаном. Фазы разделяли, используя гидрофобную фритту. Водную фазу экстрагировали ЭСМ (х2) и объединенные органические растворы концентрировали в вакууме с получением в остатке белого масла (46 мг). Это масло растворяли в смеси 1:1 ΜеОН:^ΜδО (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (колонка δι.ΐ|^^05ΐ1 ΛΒΖ+Ρ1и5), элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: МеС№вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 29%) в виде белого порошка.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,06 мин, ЭРИ+ т/ζ 505/507 (М+Н)+.
Пример 64.
3-{[3-{[(5 -Хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 -ил] метил} бензамид
К раствору 5-хлор-Ы-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-М-({ [2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 8) (150 мг, 0,316 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли при температуре окружающей среды карбонат калия (87 мг, 0,63 ммоль) и 3-(хлорметил)бензамид (МауЪпйде) (64,4 мг, 0,380 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, а затем разбавляли ЭСМ (2 мл) и водой (2 мл). Органическую смесь отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 2 мл ЭСМ. Органические растворы объединяли вместе, сушили над гидрофобной фриттой и упаривали в потоке азота в продувочной системе. Неочищенный продукт по результатам ЖХ/МС был достаточно чистым для того, чтобы его использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,37 мин, ЭРИ+ т/ζ 607/609 (М+Н)+.
В сосуд микроволнового реактора Вю1аде емкостью от 2 до 5 мл добавляли неочищенный индазольный продукт и раствор ТВАР в ТНР (1 М, 3,16 мл, 3,16 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в Вю1аде [ηίΙίηΙΟΓ при 110°С в течение 10 мин (очень высокий уровень поглощения). Неочищенную смесь затем разбавляли 2 мл ЭСМ и 2 мл воды. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 2 мл ЭСМ. Объединенные органические растворы сушили над гидрофобной фриттой и упаривали в потоке азота в продувочной системе. Остаток растворяли в смеси 1:1 ΜеОН:^ΜδО (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (колонка δι.ΐ|^^05ί1 ΛΒΖ+Ρ1и5), элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: МеС№вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе Кай1еу с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 50%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,97 мин, ЭРИ+ т/ζ 477/479 (М+Н)+.
Пример 65.
3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}-Ы-[2(диметиламино)этил] бензамид
- 70 021740
К раствору 5-хлор-Н-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-Ы-({ [2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 8) (1 г, 2,1 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли при температуре окружающей среды К2СО3 (0,583 г, 4,22 ммоль) и метил-3-(бромметил)бензоат (А1Га Аекаг) (0,580 г, 2,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, и в этот момент времени ЖХ/МС показала продукт как основной пик. Реакционную смесь разбавляли 20 мл ЭСМ и 20 мл воды. Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 20 мл ЭСМ. Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (100 г) и очищали хроматографией на Р1акЬтак1ег, используя градиент 0-100% ЕЮАс в ЭСМ за период времени 40 мин с получением метил-3-{[3-[[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]({[2(триметилсилил)этил]окси}метил)амино]-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензоата (571 мг, 43%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,60 мин, ЭРИ+ т/ζ 622/624.
Порцию продукта (70 мг, 0,11 ммоль) помещали в сосуд для микроволнового реактора Вю1аде емкостью от 0,2 до 0,5 мл, затем добавляли ^^диметил-1,2-этандиамин (ЛЫпсЬ) (246 мкл, 2,25 ммоль), 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин (ТБО) (7,83 мг, 0,056 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в Вю1аде [ηίΙίαΙΟΓ, используя очень высокий начальный уровень поглощения, до 80°С в течение 75 мин. После охлаждения реакционной смеси ЖХ/МС показала продукт как единственный пик. Реакционную смесь разбавляли БСМ (2 мл) и водой (3 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 2 мл ЭСМ. Объединенные органические растворы сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали в азотной продувочной системе.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,46 мин, ЭРИ+ т/ζ 678/680 (М+Н)+.
Неочищенный продукт помещали в сосуд для микроволнового реактора Вю1аде емкостью от 0,2 до 0,5 мл и добавляли раствор ТВАР в ТНР (1,125 мл, 1,125 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в Вю1аде !п111а1ог при 110°С в течение 15 мин (очень высокий уровень поглощения). Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе при 35°С в течение ночи. Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОНЮМ8О (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на стандартной С18 колонке, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с ТРА в качестве модификатора. Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе Каб1еу и остаток дополнительно очищали на 8СХ-2 ионообменном картридже (предварительно кондиционированный МеОН, соединение наносили в метаноле, элюировали метанолом (2х колоночные объемы), затем 2 М ΝΉ3 в метаноле. Аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (55,3 мг, 90%).
ЖХ/МС (система Е) КТ = 2,15 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+.
Пример 66.
3-[(4-(Метилокси)-3 -{[(5-метил-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1 -ил)метил]бензамид
3-{[3-Амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамид (промежуточное соединение 12) (22 мг, 0,07 ммоль) растворяли в пиридине (1,6 мл) и добавляли к 5-метил-2-тиофенсульфонилхлориду (20 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли БМ8О (0,2 мл) и смесь очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке АНапЮ, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора. Растворитель выпаривали в вакууме с использованием Оепеуас с получением указанного в заголовке соединения (14,2 мг, 44%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,92 мин, ЭРИ+ т/ζ 457 (М+Н)+.
Пример 67.
3-{[3-{[(5-Бром-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамид
- 71 021740
3-{[3-Амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамид (промежуточное соединение 12) (22 мг, 0,07 ммоль) растворяли в пиридине (1,6 мл) и добавляли к 5-бром-2-тиофенсульфонилхлориду (27 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли ЭМ8О (0,2 мл) и очищали ее МНАП ВЭЖХ на колонке АНаШк, используя систему растворителей ацетонитрилвода с муравьиной кислотой в качестве модификатора. Растворитель выпаривали в вакууме с использованием Оепеуас с получением указанного в заголовке соединения (4,6 мг, 12%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,04 мин, ЭРИ+ т/ζ 521/523 (М+Н)+.
Пример 68.
3-{[3-{[(5 -Хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -7-фтор-4 -(метилокси) -1Н-индазол-1 ил]метил}бензамид
К раствору 3-{[3-амино-7-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамида (промежуточное соединение 14) (22 мг, 0,07 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) и безводном дихлорметане (3 мл) (слабое подогревание смеси в течение нескольких минут феном потребовалось для того, чтобы исходное вещество перешло в раствор) добавляли раствор 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида (16,71 мг, 0,077 ммоль) в безводном дихлорметане (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем при 45°С в течение 30 мин. Раствор 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида (16,7 мг) в безводном дихлорметане (0,2 мл) добавляли в реакционную смесь и перемешивали при 45°С в течение 25 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением бледножелтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в смеси МеОН-ОМ§О (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле). Соответствующую фракцию упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15,7 мг, 45%).
ЖХ/МС (прогон 5 мин) КТ = 2,62 мин, ЭРИ+ т/ζ 495/497 (М+Н)+.
Пример 69.
3-[(3-{[(5 -Хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -7-фтор-4 -гидрокси-1Н-индазол-1 -ил)метил] бензамид
Суспензию 3-{[3-{[(5 -хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -7-фтор-4 -(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}бензамида (пример 68) (15,7 мг, 0,032 ммоль) в безводном ЭСМ (2 мл) в атмосфере азота обрабатывали раствором трибромида бора в ЭСМ (1 М, 0,032 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и затем по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, чтобы погасить реакцию. Смесь затем распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и 10%-ным метанолом в этилацетате (присутствовал осадок, который не растворяется ни в органическом слое, ни в водном слое). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением желтого твердого вещества (13 мг). Его растворяли в смеси МеОН:ЭМ§О (1:1) (0,5 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке §цпйге С18, элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле). Соответствующую фракцию упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8,5 мг, 56%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,41 мин, ЭРИ+ т/ζ 481/483 (М+Н)+.
- 72 021740
Пример 70.
3-[(3-{[(5 -Хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -4-гидрокси-1Н-индазол-1 -ил)метил] бензамид
Суспензию 3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}бензамида (пример 64) (50,0 мг, 0,105 ммоль) в безводном Όί’Μ (1,5 мл) в атмосфере азота обрабатывали раствором трибромида бора в Όί’Μ (1 Μ, 0,105 мл, 0,105 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли еще одну порцию 0,2 мл раствора трибромида бора и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. По каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь затем распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и 10%-ным метанолом в этилацетате (присутствовал белый осадок, который не растворяется ни в органическом слое, ни в водном слое). Органический слой отделяли, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества (58 мг), которое растворяли в смеси ΜеΟΗ-^Μ8Ο (1:1) (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле, прогон 25 мин). Соответствующую фракцию упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (17 мг, 35%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,18 мин, ЭРИ+ т/ζ 463/465 (М+Н)+.
Пример 71.
Ν!-({3-[(3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-гидрокси-1Н-индазол-1 ил)метил]фенил}метил)-%-метил-Э-аланинамид, соль с муравьиной кислотой
К раствору гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилурония (39,7 мг, 0,064 ммоль) в безводном ^ΜΡ (1 мл) добавляли при комнатной температуре ^Вос-^метил-Э-аланин (11,91 мг, 0,059 ммоль), затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,0306 мл, 0,176 ммоль) и в конце добавляли раствор формиатной соли ^(1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-гидрокси-1Н-индазол-3-ил)5-хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 15) (29 мг, 0,059 ммоль) в безводном ^ΜΡ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали смесью рассол-вода (1:1), пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением бесцветного масла.
ЖХ/МС (система В) КТ = 3,01 мин, ЭРИ+ т/ζ 634/636 (М+Н)' для целевого Вос-защищенного продукта.
Этот продукт суспендировали в растворе хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 М, 0,5 мл) и добавляли метанол до тех пор, пока реакционная смесь не перешла в раствор. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем упаривали в вакууме с получением бесцветного масла. Остаточное масло растворяли в смеси ΜеΟΗ-^Μ8Ο (0,5 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на ОА МНАП колонке 8ипйге С18, элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) (прогон 25 мин). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (15 мг, 44%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,63 мин, ЭРИ+ т/ζ 534/536 (М+Н)+.
- 73 021740
Пример 72.
Ν-({3-[(3-{[(5 -Хлор-2-тиенил)сульфонил] амино } -4 -гидрокси-1Н-индазол-1 ил)метил] фенил}метил)ацетамид
К раствору гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ю№,№-тетраметилурония (39,7 мг, 0,064 ммоль) в безводном ЭМР (1 мл) добавляли при комнатной температуре уксусную кислоту (3,36 мкл, 0,059 ммоль), затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,031 мл, 0,18 ммоль) и в конце добавляли раствор формиатной соли Ю(1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-гидрокси-1Н-индазол-3-ил)5-хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 15) (29 мг, 0,059 ммоль) в безводном ЭМР (1 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали смесью рассол:вода (1:1), пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением бесцветного масла (23 мг). Это масло растворяли в смеси МеОНЮМБО (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) (прогон 25 мин). Соответствующую фракцию упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (20 мг, 69%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,41 мин, ЭРИ+ т/ζ 491/493 (М+Н)+.
Пример 73.
Ν-({3-[(3-{[(5 -Хлор-2-тиенил)сульфонил] амино } -4 -гидрокси-1Н-индазол-1 ил)метил]фенил}метил)-3-морфолинкарбоксамид, формиатная соль
К раствору гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ю№,№-тетраметилурония (43,8 мг, 0,071 ммоль) в безводном ЭМР (1 мл) добавляли при комнатной температуре 4-трет-бутиловый эфир морфолин-3,4-дикарбоновой кислоты (Р1иогосНет) (14,95 мг, 0,065 ммоль), затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,034 мл, 0,19 ммоль) и в конце добавляли раствор формиатной соли Ю(1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-гидрокси-1Н-индазол-3-ил)-5-хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 15) (32 мг, 0,065 ммоль) в безводном ЭМР (1 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали смесью рассол-вода (1:1), пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением бесцветного масла.
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,91 мин, ЭРИ+ т/ζ 662/664 (М+Н)+ для 1,1-диметилэтил-3-{[({3-[(3-{[(5хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)метил]фенил}метил)амино]карбонил}морфолинкарбоксилата.
Его суспендировали в безводном дихлорметане (2 мл) и обрабатывали раствором хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 М, 0,162 мл, 0,646 ммоль). Реакционная смесь еще представляла собой суспензию, поэтому добавляли по каплям метанол до тех пор, пока реакционная смесь не переходила в раствор. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и в реакционную смесь добавляли дополнительную порцию раствора хлористого водорода (4 М, 0,162 мл) и смесь перемешивали в течение 90 мин. В реакционную смесь добавляли еще одну порцию раствора хлористого водорода (4 М, 0,162 мл) и смесь перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением бесцветного масла. Остаточное масло растворяли в смеси МеОНЮМБО (1 мл) и очищали методом МНАП
- 74 021740
ВЭЖХ на колонке §ипйге С18, элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) (прогон 25 мин). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (17 мг, 43%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,62 мин, ЭРИ+ т/ζ 562/564 (М+Н)+.
Пример 74.
-Хлор-Ы-[1 -[(3-{[2 -(диметиламино)этил] окси}фенил)метил] -4 -(метилокси) -1Н-индазол-3 -ил] -2тиофенсульфонамид
5-Хлор-Н-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-Н-[1-[(3-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)метил]-4(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 18) (140 мг,
0,2 ммоль) суспендировали в метаноле (25 мл) и обрабатывали 2 М водным раствором ЫаОН (2 мл). Смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между 2 М НС1 (2 мл) и этилацетатом. Водный слой подвергали обратной экстракции и органический раствор промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и упаривали. Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (1,5 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке ХЪпйде, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с карбонатом аммония в качестве модификатора. Соответствующие фракции упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (40 мг, 39%).
ЖХ/МС (система С) КТ = 2,29 мин, ЭРИ+ т/ζ 521/523 (М+Н)+.
Пример 75.
5-Хлор-Ы-[1-[(4-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)метил]-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамид
Раствор 5-хлор-М-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-Н-[1-[(4-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)метил]-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 18) (91 мг, 0,13 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывали 2 М водным раствором ЫаОН (1 мл) и смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч, а затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение выходных дней. К этому времени растворители выпаривались, белый твердый остаток разбавляли водой и 2 М раствором НС1 (1 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический раствор промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и упаривали досуха (72 мг). Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке ХЪпйде, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с карбонатом аммония в качестве модификатора. Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 64%) в виде бесцветной смолы.
ЖХ/МС (система С) КТ = 2,20 мин, ЭРИ+ т/ζ 521/523 (М+Н)+.
- 75 021740
Пример 76.
5-Хлор^-[1-{[4-{[2-(диметиламино)этил]окси}-3-(метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-
4-{[2-(Диметиламино)этил]окси}-3-(метилокси)фенил]метанол (промежуточное соединение 20) (1,2 г, 5,3 ммоль), трифенилфосфин (2,1 г, 8 ммоль), ди-трет-бутилазодикарбоксилат (1,53 г, 6,7 ммоль) и
5-хлор-^[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]^-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 10) (2,79 г, 5,3 ммоль) в ТНР (60 мл) нагревали в атмосфере азота до 80°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и затем наносили на два 8СХ-2 ионообменных картриджа (50 г) и элюировали МеОН, затем 10%-ным водным раствором аммиака в МеОН. Аммиачный раствор затем концентрировали с получением смолы. Этот остаток растворяли в МеОН (100 мл) и ТНР (25 мл) и затем обрабатывали 2 М водным раствором №ЮН (10 мл) и нагревали до 80°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала окончание реакции и образование двух продуктов: КТ = 0,95 мин, 42% и 0,98 мин, 25% ЭРИ+ т/ζ 551/553 (М+Н)+. Смесь обрабатывали 2 М НС1 (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и раствором NаΗСОз (рН раствора после добавления НС1 составлял 5-6, поэтому перед экстракциями добавляли NаΗСОз до рН 8). Органический раствор разбавляли ТНР (20 мл), в то время как смола выделялась из раствора. Органический раствор промывали рассолом, сушили (Мд§О4) и упаривали при пониженном давлении с получением смолы (1,92 г). Ее растворяли в хлороформе и очищали хроматографией на двух картриджах (100 г диоксида кремния) на ПаШтаЯег, используя смесь 0-15% метанола (содержащего 1% Е1У)-ди.\лорметан за период времени 40 мин для одного картриджа и смесь 0-30% метанола (содержащего 1% Εΐ3Ν)-дихлорметан за период времени 40 мин для второго картриджа. Более ранние фракции из первого картриджа, КТ = 0,97 мин, 95%, ЭРИ+ т/ζ 551/553 (М+Н)+, объединяли с более ранними фракциями из второго картриджа и упаривали в вакууме с получением ожидаемого продукта, но все еще содержащего примеси, (788 мг) в виде желтой смолы.
ЖХ/МС КТ = 2,15 мин, 85%, ЭРИ+ т/ζ 551/553.
Это соединение дополнительно очищали хроматографией на Р1а8Ьта81ег на диоксиде кремния (картридж, 100 г), используя смесь 0-15% метанола (содержащего 1% ЕьЩ-дихлорметан за период времени 60 мин. Соответствующие фракции (КТ = 35-48 мин) объединяли и упаривали в вакууме с получением неочищенного продукта (674 мг) в виде белой пены: ЖХ/МС КТ = 2,15 мин, 89%, ЭРИ+ т/ζ 551/553). Его растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (7x1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ на колонке ХЬгМде, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с карбонатом аммония в качестве модификатора. Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (374 мг, 13%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система С) КТ = 2,14 мин, 99%, ЭРИ+ т/ζ 551/553 (М+Н)+;
'Н ЯМР (СЭС13): δ 7,42 (1Н, ά, 1=4 Гц), 7,20 (1Н, άά, 1=8 Гц), 6,83 (1Н, ά, 1=8 Гц), 6,81 (1Н, ά, 1=2 Гц), 6,79 (1Н, ά, 1=8 Гц), 6,74 (1Н, ά, 1=4 Гц), 6,70 (1Н, άά, 1=8,2 Гц), 6,35 (1Н, ά, 1=8 Гц), 5,37 (2Н, δ), 4,08 (2Н, ΐ, 1=6 Гц), 3,90 (3Н, δ), 3,78 (3Н, δ), 2,76 (2Н, ΐ, 1=6 Гц), 2,33 (6Н, δ).
ЯЭО эффект, наблюдаемый при излучении бензильных протонов при 5,39 млн-1 (спектр, снятый в ЭМ5>ОШ6) по отношению к 7-Н индазольному протону, сравним с ожидаемым продуктом.
Пример 77.
^[1-{[3-(Аминосульфонил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамид
Ο=8-ΝΗ2
О
К раствору 5-хлор^-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]-^[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 10) (120 мг, 0,229 ммоль), трифенилфосфина (120 мг,
- 76 021740
0,458 ммоль) и 3-(гидроксиметил)бензолсульфонамида (85,8 мг, 0,458 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли при комнатной температуре диизопропилазодикарбоксилат (ΩΜΩ) (0,090 мл, 0,458 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 7 ч. Смесь распределяли между Ωί','Μ (3 мл) и водой (3 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 3 мл ΩΟΜ. Объединенные органические растворы сушили над гидрофобной фриттой и упаривали в потоке азота в продувочной системе. Остаток наносили в дихлорметане на картридж с диоксидом кремния (50 г) и очищали хроматографией на ПакЬтаЧег, используя 0-100% ЕЮАс в ΩΟ'Μ за период времени 40 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме и остаток растворяли в метаноле (3 мл) и обрабатывали гидроксидом натрия (2 М, 1,146 мл, 2,291 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ΩΟΜ (2 мл) и добавляли 3 мл воды, затем раствор НС1 до рН водного слоя примерно 1. Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 2 мл ΩΟΜ. Объединенные органические растворы сушили над гидрофобной фриттой и концентрировали в потоке азота в продувочной системе. Остаток растворяли в смеси 1:1 ΜеОН:^Μ8О (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (колонка 8ире1сокП АВ2+Р1ик), элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: ΜеСN:вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе Кай1еу с получением указанного в заголовке соединения (51,6 мг, 22%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,02 мин, ЭРИ+ т/ζ 513/515 (М+Н)+.
Соединения примеров 78-85 были получены в формате параллельного синтеза по методике, описанной в примере 44.
Пример 78.
Ν1-[(3-{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] -β -аланинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,89 мин, ЭРИ+ т/ζ 534/536 (М+Н)+.
Пример 79.
Ν1-[(3-{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ь-глутамамид, соль формиат
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,76 мин, ЭРИ+ т/ζ 591/593 (М+Н)+.
- 77 021740
Пример 80.
Ν4-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ь-аспарагин, трифторацетат
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 1,76 мин, ЭРИ+ т/ζ 578/580 (М+Н)+.
Пример 81.
1,1 -Диметилэтил-Ν4- [(3-{ [(-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино } -4 -(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ь-аспарагинат, трифторацетат
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 0,99 мин, ЭРИ+ т/ζ 578/580 (М+Н)+.
Пример 82.
Ю[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Э-пролинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 0,91 мин, ЭРИ+ т/ζ 560/562 (М+Н)+.
Пример 83.
1-Амино-Ы-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] циклобутанкарбоксамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,83 мин, ЭРИ+ т/ζ 560/562 (М+Н)+.
- 78 021740
Пример 84.
1-Амино-^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] циклопропанкарбоксамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,81 мин, ЭРИ+ т/ζ 546/548 (М+Н)+.
Пример 85.
Ν'-|(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-^-метилглицинамид, трифторацетат
:Ч
ЖХ/МС (система Α) КТ = 0,89 мин, ЭРИ+ т/ζ 534/536 (М+Н)+.
Соединения примеров 86-96 были получены в формате параллельного синтеза по методике, описанной в примере 30.
Пример 86.
Ν1-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-^^2-диметилглицинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 0,90 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+.
Пример 87.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -(метилокси)пропанамид
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 1,03 мин, ЭРИ+ т/ζ 549/551 (М+Н)+.
- 79 021740
Пример 88.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,71 мин, ЭРИ+ т/ζ 556/558 (М+Н)+.
Пример 89.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]тетрагидро-2-фуранкарбоксамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,81 мин, ЭРИ+ т/ζ 561/563 (М+Н)+.
Пример 90.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил] - 1,3-оксазол-4-карбоксамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,80 мин, ЭРИ+ т/ζ 558/560 (М+Н)+.
Пример 91.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -1Н-пиразол-3 -карбоксамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,66 мин, ЭРИ+ т/ζ 557/559 (М+Н)+.
Пример 92.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид
- 80 021740
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,92 мин, ЭРИ+ т/ζ 556/558 (М+Н)+.
Пример 93.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-1Н-имидазол-2-карбоксамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,51 мин, ЭРИ+ т/ζ 557/559 (М+Н)+.
Пример 94.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,12 мин, ЭРИ+ т/ζ 557/559 (М+Н)+.
Пример 95.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-фуранкарбоксамид
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 1,11 мин, ЭРИ+ т/ζ 557/559 (М+Н)+.
- 81 021740
Пример 96.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид
ЖХ/МС (система С) КТ = 0,84 мин, ЭРИ+ т/ζ 590/592 (М+Н)+.
Пример 97.
^[(4-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] ацетамид
Раствор формиатной соли ^[1-{[4-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 30) (15 мг, 0,03 ммоль) и уксусной кислоты (0,001 мл, 0,03 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и ЭФЕА (0,046 мл, 0,26 ммоль) обрабатывали НАТИ (37,0 мг, 0,097 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и 15 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (2 мл) и водой (3 мл). Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЭСМ (2 мл). Объединенные органические растворы сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ (колонка 8ире1со511 АВ2+Р1и5), элюируя растворителями А/В (А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, В: МеС№вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты). Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе КаД1еу с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 87%) в виде смолы.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,11 мин, ЭРИ+ т/ζ 505/507 (М+Н)+.
Соединения примеров 98 и 99 были получены в формате параллельного синтеза, как указано выше, из формиатной соли ^[1-{[4-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамида (15 мг, 0,03 ммоль), НАТИ (37 мг, 0,09 ммоль), ЭФЕА (0,046 мл, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) с последующим отщеплением защитной группы Вос с использованием хлористого водорода в диоксане (4 М, 0,074 мл).
Пример 98.
^[(4-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-3-морфолинкарбоксамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,91 мин, ЭРИ+ т/ζ 576/578 (М+Н)+.
- 82 021740
Пример 99.
Ν1-[(4-{ [3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ы2-метил-О-аланинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,92 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+.
Пример 100.
3-{[3-{[(5 -Хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 -ил] метил} -Ν метилбензамид
К метил-3-{ [3-[[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]({ [2-(триметилсилил)этил]окси}метил)амино]-4(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензоату (промежуточное соединение 31) (70 мг, 0,112 ммоль) в сосуде для микроволнового реактора Вю1аде добавляли 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2Н-пиримидо[1,2а]пиримидин (А1йпсЬ) (7,83 мг, 0,056 ммоль) и раствор метиламина в ТНР (2 Μ, 1,125 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе Вю1аде 1шйа1ог с использованием очень высокого начального уровня поглощения до 80°С в течение 75 мин. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (2 мл) и водой (3 мл). Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЭСМ (2 мл). Объединенные органические растворы сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали в потоке азота в продувочной системе. Остаток обрабатывали ТВАР в ТНР (1 Μ, 1,125 мл, 1,125 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в ВЮаде 1п111а1ог при 110°С в течение 15 мин (очень высокий уровень поглощения). Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе (Т = 35°С в течение ночи), растворяли в смеси 1:1 ΜеОН-^Μ8О (2 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на стандартной С18 колонке, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с ТРА в качестве модификатора (метод В). Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе Кай1еу с получением указанного в заголовке соединения (41,7 мг, 75%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,03 мин, ЭРИ+ т/ζ 491/493 (М+Н)+.
Пример 101.
3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}-Ы^диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично соединению примера 100. ЖХ/МС (система А) КТ = 1,06 мин, ЭРИ+ т/ζ 505/507 (М+Н)+.
- 83 021740
Пример 102.
Ν!-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] -Ь-серинамид
Указанное в заголовке соединение было получено в формате параллельного синтеза по методике, описанной в примере 17.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,78 мин, ЭРИ+ т/ζ 550/552 (М+Н)+.
Соединения примеров 103-105 были получены по методике, описанной в примере 62.
Пример 103.
4-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамид
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,95 мин, ЭРИ+ т/ζ 477/479 (М+Н)+.
Пример 104.
5-Хлор-И-(4-(метилокси)-1-{[4-(метилокси)фенил]метил}-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенсульфонамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 3,11 мин, ЭРИ+ т/ζ 464/466 (М+Н)+.
Пример 105.
5-Хлор-И-(4-(метилокси)-1-{[2-(метилокси)фенил]метил}-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенсульфонамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 3,23 мин, ЭРИ+ т/ζ 464/466 (М+Н)+.
Соединения примеров 106 и 107 были получены по методике, описанной в примере 53.
- 84 021740
Пример 106.
5-Хлор^-[1 -({3-[(метиламино)сульфонил] фенил}метил)-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -2тиофенсульфонамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,74 мин, ЭРИ+ т/ζ 527/529 (М+Н)+.
Пример 107.
5-Хлор^-[1-({3-[(диметиламино)сульфонил]фенил}метил)-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамид
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,94 мин, ЭРИ+ т/ζ 541/543 (М+Н)+.
Соединения примеров 108 и 109 были получены сульфонилированием промежуточного соединения 12 с использованием соответствующего сульфонилхлорида по методике, аналогичной методике, описанной в примере 66.
Пример 108.
-({4-(Метилокси)-3-[(2-тиенилсульфонил)амино] -1Н-индазол-1 -ил}метил)бензамид
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,93 мин, ЭРИ+ т/ζ 443 (М+Н)+.
Пример 109.
3-{[3-{[(4,5-Дихлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамид
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,99 мин, ЭРИ+ т/ζ 511/513 (М+Н)+.
- 85 021740
Пример 110.
5-Хлор^-[1-{[3-{[2-(диметиламино)этил]окси}-4-(метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Ниндазол-3 -ил] -2-тиофенсульфонамид
Указанное в заголовке соединение было получено по методике, описанной в примере 76, с использованием промежуточного соединения 10 и [3-{[2-(диметиламино)этил]окси}-4(метилокси)фенил]метанола, который был подучен способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 23.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,86 мин, ЭРИ+ т/ζ 551/553 (М+Н)+.
Пример 111.
(3К)-^({3-[(3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-гидрокси-1Н-индазол-1ил)метил]фенил}метил)-3-морфолинкарбоксамид, формиатная соль
Указанное в заголовке соединение было получено по методике, описанной в примере 73. ЖХ/МС (система В) КТ = 1,61 мин, ЭРИ+ т/ζ 562/564 (М+Н)+.
Пример 112.
Ν!-({3-[(3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-гидрокси-1Н-индазол-1 ил)метил]фенил}метил)-У-метилглицинамид, формиатная соль
Указанное в заголовке соединение было получено по методике, описанной в примере 73. ЖХ/МС (система В) КТ = 1,74 мин, ЭРИ+ т/ζ 520/522 (М+Н)+.
- 86 021740
Пример 113.
5-Хлор-Ы-[1-{[3-({[(этиламино)карбонил]амино}метил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3ил] -2-тиофенсульфонамид
Указанное в заголовке соединение было получено по методике, описанной в примере 61, с использованием промежуточного соединения 4 и этилизоцианата.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,43 мин, ЭРИ+ т/ζ 534/536 (М+Н)+.
Пример 114.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] -Ь -трипто фанамид
Указанное в заголовке соединение было получено общим способом в формате параллельного синтеза, описанным в примере 44.
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,06 мин, ЭРИ+ т/ζ 649/651 (М+Н)+.
Пример 115.
Ν'-|(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Э-аллотреонинамид, формиатная соль
Указанное в заголовке соединение было получено общим способом в формате параллельного синтеза, описанным в примере 44.
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,71 мин, ЭРИ+ т/ζ 564/566 (М+Н)+.
- 87 021740
Пример 116.
Ν-{ [3 -({4-(Метилокси)-3-[(2-тиенилсульфонил)амино] -1Н-индазол-1 ил } метил) фенил] метил} ацетамид
К охлажденному (баня лед/вода) раствору Ю[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}фенил)метил]ацетамида (пример 1) (30 мг, 0,06 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли по каплям 2 М алюмогидрид лития в ТНР (0,074 мл, 0,149 ммоль) и эту суспензию перемешивали в течение 10 мин при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили 4 каплями воды и затем водным раствором гидроксида натрия (2 М, 0,5 мл). После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество удаляли и промывали ТНР (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке §ипйге С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с ТРА в качестве модификатора (метод В). Растворитель выпаривали из соответствующих фракций в потоке азота в продувочной системе Каб1еу с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 64%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,89 мин, ЭРИ+ т/ζ 471 (М+Н)+.
Пример 117.
4-[(4-(Метилокси)-3-{[(5-метил-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1-ил)метил]бензамид
Раствор 4-{[3-амино-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамида (32,4 мг, 0,2 ммоль) в пиридине (3,6 мл) добавляли к 5-метил-тиофенсульфонилхлориду (промежуточное соединение 32) (0,30 ммоль). Реакционную смесь кратковременно встряхивали и оставляли стоять в течение 3 ч при 21 °С, после чего концентрировали продувкой. Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ5>О (0,6 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке ХЪпбде, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с карбонатом аммония в качестве модификатора (метод С). Растворитель выпаривали в вакууме с использованием Оепеуас с получением указанного в заголовке соединения (12,5 мг, 14%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,86 мин, ЭРИ+ т/ζ 457 (М+Н)+.
Пример 118.
Ю[1-{[3,4-бис-(Метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-2тиофенсульфонамид
Указанное в заголовке соединение было получено в формате параллельного синтеза по методике, описанной в примере 117, с использованием промежуточного соединения 33.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,08 мин, ЭРИ+ т/ζ 474 (М+Н)+.
- 88 021740
Пример 119.
Ч-({3-|(4-(Метилокси)-3 -{[(5-метил-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1 ил)метил] фенил}метил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение было получено в формате параллельного синтеза по методике, описанной в примере 117, с использованием промежуточного соединения 34.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,96 мин, ЭРИ+ т/ζ 485 (ΜΊ1)'.
Пример 120 (3К)-Ы-({4-[(4-(Метилокси)-3-{[(5-метил-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)-3 -морфолинкарбоксамид, трифторацетат
Указанное в заголовке соединение было получено в формате параллельного синтеза по методике, описанной в примере 117, с использованием промежуточного соединения 35 с последующим отщеплением защитной группы Вос с использованием ТРА.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,69 мин, ЭРИ+ т/ζ 556 (М+Н)+.
Пример 121.
Ν-({3-[(3-{[(5 -Хлор-2-тиенил)сульфонил] амино } -4 -фтор-1Н-индазол-1 ил)метил] фенил}метил)ацетамид
К раствору НАТИ (122 мг, 0,198 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли при комнатной температуре уксусную кислоту (10,29 мл, 0,180 ммоль), затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,094 мл, 0,539 ммоль) и в конце добавляли раствор ^(1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-фтор-1Н-индазол-3-ил)-5-хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 39) (81 мг, 0,18 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали смесью рассол-вода (1:1), пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением бесцветного масла. Остаток растворяли в смеси ΜеΟΗ-^Μ8Ο (1 мл) и очищали масснаправленной автоматизированной препаративной (МНАП) ВЭЖХ (колонка 8ипйге С18, 150x30 мм в.д., диаметр насадки 5 мкм, при температуре окружающей среды), элюируя растворителями А/В (А: 0,1%ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) за период времени 25 мин. Соответствующую фракцию упаривали в вакууме с получением бесцветного масла (5,9 мг, 6%).
ЖХ/МС (система В): КТ = 2,53 мин, ЭРИ+ т/ζ 493/495 (М+Н)+.
- 89 021740
Пример 122.
Ы-({3-[(4-Хлор-3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1 ил)метил] фенил}метил)ацетамид
К охлажденному в бане лед/вода раствору 5-хлор-Ы-{4-хлор-1-[(3-цианофенил)метил]-1Н-индазол3-ил}-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 42) (95 мг, 0,20 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 1 мин алюмогидрид лития (1 М раствор в диэтиловом эфире, 0,513 мл, 0,513 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в бане лед/вода в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждали в бане лед/вода и еще одну порцию алюмогидрида лития (1 М раствор в диэтиловом эфире, 0,2 мл) добавляли по каплям в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем охлаждали (баня лед/вода) и осторожно гасили водой (по каплям) до прекращения газовыделения. Реакционную смесь затем разбавляли смесью 1:1 метанол-дихлорметан для улучшения растворимости и наносили на кондиционированный метанолом 8СХ-2 картридж (20 г). Картридж промывали метанолом и затем элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле. Аммиачные фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением Ы-(1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-хлор-1Ниндазол-3-ил)-5-хлор-2-тиофенсульфонамида (68 мг, 0,15 ммоль) в виде не совсем белого твердого вещества. Этот амин растворяли в ЭМР (2 мл) и добавляли к смеси НАТИ (99 мг, 0,16 ммоль), уксусной кислоты (8,3 мкл, 0,14 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,076 мл, 0,44 ммоль) в безводном ЭМР (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали смесью рассол-вода (1:1), пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением желтого масла, которое растворяли в смеси МеОН-ЭМ§О (1:1) (1 мл) и очищали масснаправленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ (колонка 8ипйге С18, 150x30 мм в.д., диаметр насадки 5 мкм, при температуре окружающей среды), элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) за период времени 25 мин. Соответствующую фракцию упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (6,7 мг, %).
ЖХ/МС (система В) КТ = 2,66 мин, ЭРИ+ т/ζ 509/511 (М+Н)+.
Пример 123.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид
Раствор гидрохлорида 4-метил-3-морфолинкарбоновой кислоты (С1ет-1трех 1п1егпа1юпа1) (60,0 мг, 0,33 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) обрабатывали НАТИ (126 мг, 0,33 ммоль) и О1РЕА (0,157 мл, 0,901 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды и затем добавляли гидрохлорид ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (150 мг, 0,300 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (3 мл) и водой (3 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали 3 мл ЭСМ. Объединенные органические растворы промывали водой (3 мл), сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали в азотной продувочной системе. Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (2 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ (метод С) на колонке ХЪпйде, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с карбонатом аммония в ка- 90 021740 честве модификатора. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (53,1 мг, 30%).
ЖХ/МС (система Р) КТ = 0,85 мин, ЭРИ+ т/ζ 590/592 (М+Н)+.
Примеры 124 и 125.
Ю[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид, энантиомер 1 (пример 124) и энантиомер 2 (пример 125).
Указанную выше рацемическую смесь (22 мг) (см. пример 123) разделяли хиральной ВЭЖХ на СЫга1рак АО (25 см), элюируя смесью 50% ЕЮН-гептан, изократический прогон 30 мин, скорость потока 15 мл/мин, детектирование при 215 нм, с получением энантиомера 1 (7,51 мг, 34%): аналитическая хиральная ВЭЖХ [на СЫга1рак АО (25 см), элюирование смесью 50% ЕЮН-гептан, скорость потока 1 мл/мин, детектирование при 215 нм] КТ = 13,2 мин, 100%, [а]с 20 -34 (с=0,751 в хлороформе), и энантиомера 2 (8,3 мг, 38%): аналитическая хиральная ВЭЖХ КТ = 17,7 мин, 98%, %, [а]с 20 +22 (с=0,83 в хлороформе).
Пример 126.
(2§)-Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидроксипропанамид (δ-энантиомер соединения примера 37)
Суспензию гидрохлорида Ν-[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (100 мг, 0,2 ммоль) в ЭСМ (5 мл) и триэтиламине (0,28 мл, 2 ммоль) обрабатывали (§)-2-ацетоксипропионилхлоридом (0,065 мл). Через 4 ч растворитель удаляли выпариванием и остаток растворяли в метаноле (10 мл) и затем обрабатывали твердым карбонатом калия (277 мг, 2 ммоль) и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между 2 М НС1 и этилацетатом. Органический раствор промывали НС1, рассолом и сушили (Мд§О4). Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (113 мг). Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (2 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке διιηΠίΌ С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора (метод А). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 80%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,97 мин, 100%, ЭРИ+ т/ζ 535/537 (М+Н)+;
1Н ЯМР (СО3ОЭ): δ 7,27-7,15 (5Н, т), 7,05 (1Н, Ьг ', 1=7 Гц), 6,97 (1Н, ', 1=8 Гц), 6,89 (1Н, ', 1=4 Гц), 6,42 (1Н, ', 1=8 Гц), 5,47 (2Н, 5), 4,33 (2Н, 5), 4,12 (1Н, ц, 1=7 Гц), 3,76 (3Н, 5), 1,30 (3Н, ', 1=7 Гц).
Пример 127.
Ν'-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил} фенил)метил] -2 -метилаланинамид
Смесь гидрохлорида Ν-[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (529 мг, 1,06 ммоль), Ν-Вос-альфа-метилаланина (81дта) (248 мг, 1,22 ммоль), НАТИ (503 мг, 1,32 ммоль) перемешивали в ЭМР (2 мл) и ЭРЕА (0,75 мл, 4,4 ммоль) до тех пор, пока смесь не растворилась, и затем выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем обрабатывали ТРА (1,5 мл, 19,5 ммоль) при комнатной температуре и через 45 мин добавляли еще ТРА (1,5 мл, 19,5 ммоль). Через 1,5 ч опять добавляли ТРА (1 мл) и смесь пере- 91 021740 мешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток наносили в метаноле и очищали на §РЕ ионообменном картридже (8СХ-2, 50 г), элюируя МеОН, затем 10%-ным водным раствором аммиака в МеОН. Соответствующие аммиачные фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (8 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке ХЪпйде, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с карбонатом аммония в качестве модификатора (метод С), получая пик с КТ = 6,0 мин. Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (242 мг, 42%).
ЖХ/МС (система С) КТ = 2,01 мин, ЭРИ+ т/ζ 548/550 (М+Н)+;
Ή ЯМР (СО3ОО): δ 7,26-7,13 (4Н, т), 7,10 (1Н, Ъг й, 1=7 Гц), 7,05 (1Н, Ъг в), 6,92 (1Н, й, 1=8 Гц), 6,86 (1Н, ά, 1=4 Гц), 6,40 (1Н, й, 1=8 Гц), 5,45 (2Н, в), 4,31 (2Н, в), 3,77 (3Н, в), 1,31 (6Н, в).
Пример 128.
Ν-[(3-{[3 -{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-7 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] ацетамид
Ν-[1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-7-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -хлор-2тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 46) (70 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ЭСМ (0,75 мл) и в этот раствор добавляли триэтиламин (0,203 мл, 1,45 ммоль). Раствор перемешивали в течение 5 мин и добавляли уксусный ангидрид (0,013 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали в потоке азота. Остаток растворяли в смеси МеОН-ЭМ§О (1:1) (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8иийге С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с ТРА в качестве модификатора (метод В). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 34%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,04 мин, ЭРИ+ т/ζ 523/524 (М+Н)+.
Пример 129.
Ν-[(3-{[3 -{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] ацетамид
Формиатную соль Ν-[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5хлор-2-тиофенсульфонамида (см. промежуточное соединение 54) (53 мг, 0,1 ммоль) растворяли в МеОН, наносили на 8СХ-2 картридж (5 г) и элюировали МеОН, затем 10%-ным водным раствором аммиака в МеОН. Аммиачную фракцию упаривали при пониженном давлении с получением свободного основания (44 мг, 0,09 ммоль) в виде белого кристаллического твердого вещества. Его суспендировали в хлороформе (2 мл) и триэтиламине (1 мл) и затем обрабатывали уксусным ангидридом (0,024 мл). Смесь кратковременно встряхивали до гомогенного состояния и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь обрабатывали МеОН и оставляли стоять до расходования избытка уксусного ангидрида, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 1: 1 МеОН-ЭМ§О 1 мл и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке ХЪпйде, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с карбонатом аммония в качестве модификатора (метод С). Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в ЭСМ, промывали 2 М раствором НС1 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 52%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,02 мин, ЭРИ+ т/ζ 523/525 (М+Н)+.
- 92 021740
Пример 130.
3-{[3-{[(5 -Хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -6-фтор-4 -(метилокси) -1Н-индазол-1 ил]метил}бензамид
Раствор 5-хлор-^[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]^-[1-[(3-цианофенил)метил]-6-фтор-4(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 53) (53 мг,
0,08 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали 2 М раствором №ЮН (1 мл) и нагревали до 60°С в атмосфере азота в течение ночи. Снова добавляли 2 М раствор №ЮН (0,5 мл) и смесь нагревали до 71°С в течение выходных дней. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и затем обрабатывали 2 М раствором НС1 до рН 0. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический раствор промывали 2 М НС1, рассолом, сушили (М^О4) и упаривали до смолы (54 мг). Этот остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМЗО (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора (метод А), собирая фракции с КТ = 7,77 мин, 19% и 8,73 мин, 81%. Растворитель выпаривали в вакууме из основной фракции (КТ = 8,73 мин) с получением 3-{[3-{[(5-хлор-2тиенил)сульфонил]амино}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензойной кислоты (26 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система Α) КТ = 1,04 мин, ЭРИ+ т/ζ 496/498 (М+Н)' для карбоново-кислотного продукта.
Минорный компонент (КТ = 7,77 мин) упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,2 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (система Α) КТ = 0,97 мин, ЭРИ+ т/ζ 495/497 (М+Н)+.
Пример 131.
(3К)-Щ(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамид
Ν-[1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -хлор-2тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 54) (100 мг, 0,208 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1 мл), в эту реакционную смесь добавляли (3К)-4-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3морфолинкарбоновую кислоту (52,9 мг, 0,229 ммоль) и НΑΤυ (87 мг, 0,229 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли ΌΓΡΕΑ (0,109 мл, 0,624 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение выходных дней. В реакционную смесь добавляли трифторуксусную кислоту (0,25 мл, 3,24 ммоль) и перемешивали ее в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали в потоке азота с получением коричневого остатка. Остаток растворяли в смеси 1:1 МеΟН-^МδΟ (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке διιηΠίΌ С18, используя систему растворителей ацетонитрилвода с ΤРΑ в качестве модификатора (метод В). Растворитель выпаривали в вакууме с получением ΤРΑ-соли целевого продукта в виде не совсем белого остатка. Этот остаток растворяли в метаноле и наносили на предварительно кондиционированный метанолом полимерный карбонатный (δΑΧ) картридж. Образец элюировали 1,25 М НС1 в метаноле. Фракции концентрировали в вакууме, растворяли в метаноле и наносили на предварительно кондиционированный метанолом δСX-2 ионообменный картридж (2 г). Картридж хорошо промывали метанолом, затем 2 М аммиаком в метаноле. После выпаривания растворителя из аммиачных фракций получили указанное в заголовке соединение (30 мг, 24%).
ЖХ/МС (система Α) КТ = 0,88 мин, ЭРИ+ т/ζ 594/596 (М+Н)+.
- 93 021740
Пример 132.
Ν-[(3-{[3 -{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] -2-гидрокси-2 -метилпропанамид
Ν-[1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -хлор-2тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 54) (100 мг, 0,208 ммоль) (промежуточное соединение 54) растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл) и затем обрабатывали 2-хлор-1,1-диметил-2оксоэтилацетатом (0,031 мл, 0,218 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. ЖХ/МС показала присутствие исходного вещества, поэтому в реакционную смесь снова добавляли 2-хлор-1,1-диметил-2оксоэтилацетат (0,021 мл, 0,146 ммоль) и перемешивали ее в течение 1,5 ч. ЖХ/МС показала присутствие исходного вещества, поэтому в реакционную смесь снова добавляли дополнительную порцию 2-хлор1,1-диметил-2-оксоэтилацетата (0,015 мл, 0,104 ммоль) и перемешивали ее в течение 1,25 ч. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота до желтого остатка, который растворяли в метаноле (1 мл) и в раствор добавляли карбонат калия (86 мг, 0,624 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 1 ч, затем нейтрализовали 2 М НС1 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали три раза водой (50 мл) и один раз рассолом (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем упаривали в вакууме до желтого остатка. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ8О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с ТРА в качестве модификатора (метод В). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 51%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,04 мин, ЭРИ+ т/ζ 481/483 (М+Н)+.
Пример 133.
Ν-[(3-{[3 -{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид
О!
Ν-[1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -хлор-2тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 54) (250 мг, 0,520 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,5 мл), добавляли гидрохлорид 4-метил-3-морфолинкарбоновой кислоты (104 мг, 0,572 ммоль) и НАТИ (217 мг, 0,572 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли ОГРЕА (0,272 мл, 1,559 ммоль) и смесь перемешивали в течение выходных дней. ЖХ/МС показала, что реакция сочетания закончилась, поэтому реакционную смесь концентрировали в потоке азота в продувочной системе. Остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН:ЭМ8О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с ТРА в качестве модификатора (метод В). Растворитель выпаривали в вакууме с получением ТРА-соли целевого продукта в виде оранжевого масла. Это соединение растворяли в метаноле и пропускали через полимерный карбонатный (8АХ) картридж, картридж элюировали метанолом и растворитель выпаривали в вакууме с получением свободного основания целевого продукта в виде оранжевого масла (80 мг). Карбонатный картридж дополнительно элюировали 1,25 М НС1 в метаноле, раствор упаривали в вакууме, оста- 94 021740 ток (150 мг) растворяли в метаноле и наносили на предварительно кондиционированный 8СХ-2 ионообменный картридж (1 г). Картридж хорошо промывали метанолом, затем 2 М аммиаком в метаноле. После выпаривания растворителя из аммиачных фракций получили дополнительную порцию целевого продукта в форме свободного основания, который объединяли с полученной ранее порцией. Эту рацемическую смесь (140 мг) затем разделяли хиральной ВЭЖХ на СЫга1рак ТА (20x250 мм, упаковка 10 мм, скорость потока 15 мл/мин, детектирование при 300 нм, элюирование смесью 25% этанола-гептан (изократически в течение 60 мин) с получением энантиомера 1 указанного в заголовке соединения (67 мг, 20%): ЖХ/МС (система А) КТ = 0,86 мин, ЭРИ+ т/ζ 608/610 (М+Н)+, аналитическая хиральная ВЭЖХ СЫга1се1 (4,6x250 мм, раскшд 10 мкм), скорость потока 1 мл/мин, детектирование при 300 нм, элюирование смесью 35% этанола-гептан (изократически в течение 22 мин), КТ = 13,5 мин, >99,5%, и энантиомера 2 (67 мг, 20%): КТ = 17,0 мин, >99,5%.
Пример 134.
Ν-[(3-{[3 -{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] ацетамид
Раствор Ν-[1-{[3 -(аминометил)фенил]метил}-5 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5-хлор-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 61) (49 мг, 0,10 ммоль) в сухом ЭМР (4 мл) обрабатывали НАТИ (38,7 мг, 0,10 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 3 мин, после чего добавляли ПШЕА (0,018 мл, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение следующих 3 мин, после чего добавляли уксусную кислоту (6,12 мг, 0,10 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота в продувочной системе и образец наносили в дихлорметане на аминопропильный ионообменный картридж (1 г), предварительно кондиционированный ЭСМ. Образец элюировали смесью метанол/дихлорметан и сушили в потоке азота в продувочной системе КаД1еу с получением неочищенного продукта. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке ХЬпЛде, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с карбонатом аммония в качестве модификатора (метод С). Растворитель выпаривали в вакууме с использованием Оепеуас с получением указанного в заголовке соединения (14,5 мг, 27%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,06 мин, ЭРИ+ т/ζ 523/525 (М+Н)+.
Пример 135.
(3§)-Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамид
Ν-[1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -хлор-2тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 61) (100 мг, 0,208 ммоль) суспендировали в ЭСМ (1 мл), добавляли (3§)-4-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-морфолинкарбоновую кислоту (52,9 мг, 0,229 ммоль) и НАТИ (87 мг, 0,229 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли ЭРЕА (0,109 мл, 0,624 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение выходных дней. ЖХ/МС показала, что реакция сочетания прошла до конца. В реакционную смесь добавляли трифторуксусную кислоту (0,25 мл, 3,24 ммоль) и перемешивали ее в течение 1 ч и 50 мин. ЖХ/МС показала, что реакция прошла до конца, поэтому смесь концентрировали в потоке азота. Образец растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на
- 95 021740 колонке 8ипйге С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с ТРА в качестве модификатора (метод В). Растворитель выпаривали в вакууме с получением целевого продукта (в форме ТРА-соли). Остаток растворяли в метаноле и наносили на предварительно кондиционированный метанолом 8СХ-2 ионообменный картридж (10 г). Картридж хорошо промывали метанолом, затем 2 М аммиаком в метаноле. После выпаривания растворителя из аммиачных фракций получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного стекловидного твердого вещества (71 мг, 57%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 594/596 (М+Н)+.
Пример 136.
(3К)-Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамид
Ν-[1-{[3 -(Аминометил)фенил]метил}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -хлор-2тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 61) (100 мг, 0,208 ммоль) суспендировали в дихлорметане (1 мл), добавляли (3К)-4-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-морфолинкарбоновую кислоту (52,9 мг, 0,229 ммоль) и НАТИ (87 мг, 0,229 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли ОГРЕА (0,109 мл, 0,624 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение выходных дней. ЖХ/МС показала, что реакция сочетания прошла до конца. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,25 мл, 3,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и 50 мин. ЖХ/МС показала, что реакция прошла до конца, поэтому смесь концентрировали в потоке азота с получением коричневого остатка. Остаток растворяли в 1:1 МеОН-ЭМ8О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, используя систему растворителей ацетонитрилвода с ТРА в качестве модификатора (метод В). Растворитель выпаривали в вакууме с получением целевого продукта в виде не совсем белого остатка (в форме ТРА-соли). Остаток растворяли в метаноле и наносили на предварительно кондиционированный метанолом 8СХ-2 ионообменный картридж (10 г). Картридж хорошо промывали метанолом, затем 2 М аммиаком в метаноле. После выпаривания растворителя из аммиачных фракций получили указанное в заголовке соединение (76 мг, выход 61%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,83 мин, ЭРИ+ т/ζ 594/596 (М+Н)+.
Пример 137.
Ν-[(3-{[3 -{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] -2-гидрокси-2 -метилпропанамид
Суспензию Ν-[1-{[3 -(аминометил)фенил]метил}-5 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5-хлор-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 61) (100 мг, 0,208 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), пиридине (0,5 мл) и гидроксиде калия (11,67 мг, 0,208 ммоль) обрабатывали 2-хлор-1,1-диметил-2оксоэтилацетатом (0,054 мл, 0,37 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и оранжевый остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ8О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с ТРА в качестве модификатора (метод В). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 49%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,04 мин, ЭРИ+ т/ζ 567/569 (М+Н)+.
- 96 021740
Пример 138.
4-{ [(3-{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] амино } -4-оксобутановая кислота
4- (Метилокси)-4-оксобутановую кислоту (0,013 г, 0,1 ммоль) обрабатывали раствором гексафторфосфата 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (0,076 г, 0,2 ммоль) в безводном ЭМР (0,2 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (0,052 мл, 0,3 ммоль) и затем раствор перемешивали в течение 10 мин. Добавляли ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 4) (0,046 г, 0,1 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в испарителе Оепеуас, остаток растворяли в ЭМЗО (0,5 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ с получением метил-4-{ [(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]амино}-4-оксобутаноата. Его растворяли в метаноле (0,2 мл), добавляли гидроксид натрия (2 М, 0,15 мл) и воду (0,09 мл) и реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Раствор нейтрализовали и концентрировали в продувочной системе и остаток очищали масснаправленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ (метод Е) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,99 мин, ЭРИ+ т/ζ 563/565 (М+Н)+.
Соединения примеров 139-145 были получены аналогично соединению примера 138 с использованием ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамида и соответствующей карбоновой кислоты.
Пример 139.
5- { [(3-{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] амино }-5 -оксопентановая кислота
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,97 мин, ЭРИ+ т/ζ 577/579 (М+Н)+.
- 97 021740
Пример 140.
6-{ [(3-{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] амино } -6-оксогексановая кислота
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,99 мин, ЭРИ+ т/ζ 591/593 (М+Н)+.
Пример 141.
3-({ [(3-{ [3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]амино}карбонил)бензойная кислота
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,05 мин, ЭРИ+ т/ζ 611/613 (М+Н)+.
Пример 142.
4-({ [(3-{ [3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]амино}карбонил)бензойная кислота
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,04 мин, ЭРИ+ т/ζ 611/613 (М+Н)+.
- 98 021740
Пример 143.
транс-4-({ [(3-{ [3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]амино}карбонил)циклогексанкарбоновая кислота
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,01 мин, ЭРИ+ т/ζ 617/619 (М+Н)+.
Пример 144.
8-{ [(3-{ [3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] амино } -8-оксооктановая кислота
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,04 мин, ЭРИ+ т/ζ 619/621 (М+Н)+.
Пример 145.
9-{ [(3-{ [3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]амино}-9-оксононановая кислота
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,07 мин, ЭРИ+ т/ζ 633/635 (М+Н)+.
- 99 021740
Пример 146.
2-({ [(3-{ [3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]амино}карбонил)бензойная кислота
К раствору ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 4) (0,046 г, 0,1 ммоль) в ТНР (0,5 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,035 мл, 0,2 ммоль), затем добавляли фталевый ангидрид (0,014 г, 0,1 ммоль). Раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, концентрировали в продувочной системе и остаток растворяли в ЭМ§О (0,5 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ (метод Е) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 51%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,03 мин, ЭРИ+ т/ζ 611/613 (М+Н)+.
Пример 147.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(дифторметил)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] ацетамид
N-[1-{[3-(Аминометил)фенил]метил}-4-(дифторметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-\лор-N-[(5-хлор-2тиенил)сульфонил]-2-тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 70) (26 мг, 0,039 ммоль) суспендировали в дихлорметане (0,5 мл) и в эту суспензию добавляли триэтиламин (0,055 мл, 0,39 ммоль) и затем уксусный ангидрид (0,004 мл, 0,043 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в потоке азота с получением ^[(3-{[3-{бис-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(дифторметил)-1Ниндазол-1-ил]метил}фенил)метил]ацетамида, который использовали без дополнительной очистки. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и обрабатывали №ЮН (0,553 мл, 1,105 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. ЖХ/МС показала, что реакция прошла до конца, поэтому смесь концентрировали в вакууме и подкисляли 5%-ной лимонной кислотой. Раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой дважды промывали водой (25 мл) и один раз рассолом (25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, после чего упаривали в вакууме с получением желтого остатка, который растворяли в смеси 1:1 МеОН-ЭМ§О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, используя систему растворителей ацетонитрилвода с муравьиной кислотой в качестве модификатора (метод А). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 36%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,02 мин, ЭРИ+ т/ζ 525/527 (М+Н)+.
- 100 021740
Пример 148.
Ν-[(3-{[3 -{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(гидроксиметил)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] ацетамид
^[1-{[3-(Аминометил)фенил]метил}-4-(гидроксиметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-Ы-[(5-хлор-2тиенил)сульфонил]-2-тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 72) (53 мг, 0,082 ммоль) суспендировали в дихлорметане (0,5 мл) и триэтиламине (0,115 мл, 0,823 ммоль). В эту суспензию добавляли уксусный ангидрид (0,008 мл, 0,09 ммоль) и перемешивали ее в течение 1 ч. ЖХ/МС показала присутствие исходного вещества, поэтому в раствор добавляли дихлорметан (0,3 мл) и уксусный ангидрид (3,88 мкл, 0,041 ммоль) и перемешивали его в течение 2 ч. ЖХ/МС показала присутствие только незначительного количества исходного вещества, поэтому реакционную смесь концентрировали в вакууме до не совсем белого остатка, который растворяли в метаноле (3 мл) и обрабатывали №ЮН (1,546 мл, 3,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме и подкисляли 5%-ной лимонной кислотой. Раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой дважды промывали водой (25 мл) и один раз рассолом (25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, после чего упаривали в вакууме. Желтый остаток растворяли в смеси 1:1 ΜеОН-^Μ8О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипГпе С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора (метод А). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 43%) в виде бесцветного стекловидного твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,91 мин, ЭРИ+ т/ζ 505/507 (М+Н)+.
Пример 149.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидроксиэтил)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] ацетамид
Боргидрид натрия (3,09 мг, 0,082 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ^({3-[(4-ацетил3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1 -ил)метил] фенил}метил)ацетамида (промежуточное соединение 75) (40 мг, 0,068 ммоль) в ΜеОН (2 мл) при 25°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем медленно добавляли 1н. НС1 (5 мл) и метанол выпаривали в вакууме. Продукт экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл) и объединенные органические слои сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали. Остаток растворяли в ^Μ8О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипГпе С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора (метод А). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 48%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,97 мин, ЭРИ+ т/ζ 519/521 (М+Н)+.
- 101 021740
Пример 150.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил]
Метилмагнийбромид (3 М раствор в диэтиловом эфире) (0,256 мл, 0,768 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору ^({3-[(3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-циано-1Н-индазол-1ил)метил]фенил}метил)ацетамида (промежуточное соединение 73) (64 мг, 0,128 ммоль) в ТНР (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. ЖХ/МС показала, что исходное вещество все еще присутствует, поэтому снова добавляли метилмагнийбромид (3 М раствор в диэтиловом эфире) (0,128 мл, 0,384 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 0,5н. НС1 (4 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло растворяли в ТНР (1 мл) и медленно добавляли метилмагнийбромид (3 М раствор в диэтиловом эфире) (0,256 мл, 0,768 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение примерно 20 мин и перемешивали в течение 2 ч. ЖХ/МС показала, что исходное вещество элюируется совместно с продуктом - молекулярный ион при 533 [М+Н] соответствует целевому спиртовому продукту. Медленно добавляли 1н. НС1 (4 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое растворяли в ΌΜ8Ο (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйте С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора (метод А). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (23,2 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,03 мин, ЭРИ+ т/ζ 533/535 (М+Н)+.
Пример 151.
^[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидроксиэтил)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид
Триэтиламин (0,021 мл, 0,151 ммоль) добавляли к ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(1гидроксиэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамиду (промежуточное соединение 77) (24 мг, 0,050 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Добавляли 2-хлор-1,1-диметил-2-оксоэтилацетат (7,92 мкл, 0,055 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в продувочной системе, добавляли карбонат калия (69,5 мг, 0,503 ммоль) и метанол (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, подкисляли 2н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот остаток растворяли в ΌΜ8Ο (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйте С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора (метод А). Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе Каб1еу с получением указанного в заголовке соединения (10,5 мг, 37%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,99 мин, ЭРИ+ т/ζ 563/565 (М+Н)+.
- 102 021740
Пример 152.
(3К)-Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидроксиэтил)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-3-морфолинкарбоксамид, формиатная соль
ЭРЕА (0,059 мл, 0,336 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (3К)-4-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-морфолинкарбоновой кислоты (19,41 мг, 0,084 ммоль) в ЭСМ (1 мл). Затем добавляли НАТи (35,1 мг, 0,092 ммоль), затем добавляли Ю[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4(1-гидроксиэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 77) (44 мг, 0,084 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь обрабатывали 4 М хлористым водородом в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь пропускали через 8СХ-2 картридж, промывали метанолом и затем элюировали 2 М аммиаком в метаноле. Соответствующие аммиачные фракции концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси ОМБО-метанол (1:1) (1 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод А) с получением указанного в заголовке соединения (31,2 мг, 58%).
ЖХ/МС (система С) КТ = 2,04 мин, ЭРИ+ т/ζ 590/592 (М+Н)+.
Пример 153.
(3§)-Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидроксиэтил)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-3-морфолинкарбоксамид, формиатная соль
Указанное соединение было получено способом, аналогичным способу получения соединения примера 152.
ЖХ/МС (система С) КТ = 2,04 мин, ЭРИ+ т/ζ 590/592 (М+Н)+.
Пример 154.
Ю[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид
Триэтиламин (0,034 мл, 0,244 ммоль) добавляли к Ю[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-(1гидрокси-1-метилэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамиду (промежуточное соединение 78) (40 мг, 0,081 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Добавляли 2-хлор-1,1-диметил-2-оксоэтилацетат (0,013 мл, 0,090 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали на продувочной установке, добавляли карбонат калия (113 мг,
- 103 021740
0,815 ммоль) и метанол (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ/МС показала, что ацетатная группа удалена. Реакционную смесь концентрировали, подкисляли 2н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили пропусканием через гидрофобную фритту и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Остаток растворяли в ЭМ8О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8иийге С18, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с муравьиной кислотой в качестве модификатора (метод А). Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе КаД1еу с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг, 24%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,05 мин, ЭРИ+ т/ζ 577/579 (М+Н)+.
Пример 155.
(3К)-Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-3-морфолинкарбоксамид, формиатная соль
ЭФЕА (0,057 мл, 0,326 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (3К)-4-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-морфолинкарбоновой кислоты (18,84 мг, 0,081 ммоль) в ЭСМ (1 мл). Затем добавляли НАТИ (31,0 мг, 0,081 ммоль) и затем добавляли ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамид (промежуточное соединение 78) (40 мг, 0,081 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, затем добавляли 4н. хлористый водород в диоксане (0,020 мл, 0,081 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь пропускали через предварительно кондиционированный (МеОН) 8СХ-2 картридж, промывали метанолом и затем элюировали 2 М аммиаком в метаноле. Соответствующие аммиачные фракции концентрировали и остаток растворяли в ЭМ8О (0,5 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке 8ипйге С18, используя систему растворителей ацетонитрилвода с муравьиной кислотой в качестве модификатора (метод А). Растворитель удаляли в потоке азота в продувочной системе КаД1еу с получением указанного в заголовке соединения (2,7 мг, 5%).
ЖХ/МС (система Р) КТ = 0,84 мин, ЭРИ+ т/ζ 604/606 (М+Н)+.
Пример 156.
(3§)-Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу получения соединения примера 155.
ЖХ/МС (система Р) КТ = 0,84 мин, ЭРИ+ т/ζ 604/606 (М+Н)+.
Соединения примеров 157-160 были получены в формате параллельного синтеза из промежуточного соединения 4 и соответствующей кислоты с использованием НАТИ и отщеплением защитной группы Вос с использованием ТРА согласно примеру 44.
- 104 021740
Пример 157.
N'-[(3 -{[3-{ [(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Э-серинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система Ό) КТ = 0,80 мин, ЭРИ+ т/ζ 550/552 (М+Н)+.
Пример 158.
Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Ь-пролинамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 560/562 (М+Н)+.
Пример 159.
^)-Ы-[(3-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-азетидинкарбоксамид, трифторацетат
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,82 мин, ЭРИ+ т/ζ 546/548 (М+Н)+.
- 105 021740
Пример 160.
(3К)-^({3-[(4-(Метилокси)-3-{[(5-метил-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)-3 -морфолинкарбоксамид
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,68 мин, ЭРИ+ т/ζ 556 (М+Н)+.
Соединения примеров 161 и 162 были получены из ^[1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-5-фтор-4(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 61) после НАТИ-сочетания с гидрохлоридом 4-метил-3-морфолинкарбоновой кислотой и последующего разложения рацемической смеси хиральной ВЭЖХ.
Пример 161.
Ν-[(3-{[3 -{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид, энантиомер 1
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,96 мин, ЭРИ+ т/ζ 608/610 (М+Н)+.
Пример 162.
Ν-[(3-{[3 -{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид, энантиомер 2
ЖХ/МС (система А) КТ = 0,96 мин, ЭРИ+ т/ζ 608/610 (М+Н)+.
- 106 021740
Пример 163.
4-{[3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}-Ы^диэтилбензамид
К раствору 4-{ [3-[[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]({ [2-(триметилсилил)этил]окси}метил)амино]-4(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}-Ы^-диэтилбензамида (промежуточное соединение 79) (125,5 мг, 0,189 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (1 мл) добавляли по каплям ТРА (0,292 мл, 3,78 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота в продувочной системе. Остаток очищали методом МНАП ВЭЖХ при высоком рН и дополнительно очищали методом МНАП ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 3%).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,19 мин, ЭРИ+ т/ζ 533/535 (М+Н)+.
Пример 164.
5-Хлор-И-(4-(метилокси)-1-{[3-(метилокси)фенил]метил}-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенсульфонамид
Получен алкилированием 5-хлор-Н-[4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-Ы-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-2-тиофенсульфонамида (промежуточное соединение 8) с использованием 3-метоксибензилбромида и карбоната калия в ЭМР, как описано выше.
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,25 мин, ЭРИ+ т/ζ 464/466 (М+Н)+.
Пример 165.
Ν-[1-{[3 -Фтор-4-(метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-2тиофенсульфонамид
Раствор 1-{[3-фтор-4-(метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-амина (промежуточное соединение 80) (130 мг, 0,8 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли к
5-метил-2-тиофенсульфонилхлориду (0,24 ммоль). Реакционную смесь кратковременно встряхивали и оставляли стоять в течение 3 ч при 21°С, после чего концентрировали в продувочной системе. Остаток растворяли в 1:1 МеОН-ЭМ8О (1 мл) и очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ на колонке ХЬпбде, используя систему растворителей ацетонитрил-вода с карбонатом аммония в качестве модификатора (метод С). Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (76 мг).
ЖХ/МС (система А) КТ = 1,11 мин, ЭРИ+ т/ζ 462 (М+Н)+.
- 107 021740
Пример 166.
(3З)-И-({3-[(3-{[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-гидрокси-1Н-индазол-1ил)метил]фенил}метил)-3-морфолинкарбоксамид, формиатная соль
К раствору гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы^^^-тетраметилурония (77 мг добавляли при комнатной температуре 0,113 ммоль), затем добавляют и в конце добавляют раствор
0,124 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) (З)-4-Вос-морфолин-3-карбоновую кислоту (26,2 мг,
Ν,Ν-диизопропилэтиламин 0,059 мл, 0,339 ммоль) ^(1-{[3-(аминометил)фенил]метил}-4-гидрокси-1Н-индазол-3-ил)-5-хлор-2-тиофенсульфонамида (формиатная соль) (промежуточное соединение 15) ((56 мг, 0,113 ммоль) в безводном
Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл)) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали смесью рассол:вода (1:1), пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме. Обрабатывали хлористым водородом (4 М раствор в 1,4-диоксане) (1 мл) и затем добавляли метанол (примерно 4 мл) до тех пор, пока реакционная смесь не перешла в раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток растворяли в смеси МеОН/ОМЗО (1 мл) и очищали масснаправленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ (МНАП ВЭЖХ) на колонке Зипйге С18 (метод А), элюируя растворителями А/В (А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде, В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле), используя метод В, за период времени 25 мин. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (13 мг, 19%).
ЖХ/МС (система В) КТ = 1,63 мин, ЭРИ+ т/ζ 562/564 (М+Н)+.
Методы биологического тестирования.
[35З]-СТРуЗ ЗРА анализы связывания в отношении активности антагонистов ССК4.
Антагонистическую эффективность определяли конкурентным анализом с радиолигандом [35З]-СТРуЗ. Коротко, мембраны клеток СНО (клетки яичника китайского хомячка), экспрессирующие ССК4, гомогенизировали пропусканием через иглу 230. Эти мембраны затем сцепляли с \УСА (агглютинин из пророщенной пшеницы), покрытыми Ьеабкеекег ЗРА гранулами в буфере для анализа (20 мМ НЕРЕЗ, 10 мМ М§С12, 100 мМ №С1, 0,05% ВЗА (бычий сывороточный альбумин), 40 мкм/мл сапонина и рН, доведенный до 7,4 с использованием 5 М раствора КОН) для образования раствора с конечной аналитической концентрацией (РАС) мембран 3 мкг/лунку и с РАС гранул 250 мкг/лунку.
После предварительного сцепления в течение 60 мин на льду добавляли СЭР (гуанозиндифосфат) до получения РАС 4,4 мкМ. Затем в раствор гранул/мембран добавляли [35З]-СТРуЗ, приготовленный в аналитическом буфере, до получения РАС 0,33 нМ. В суспензию гранул/мембран/[35З]-СТРуЗ добавляли МЭС (миелоидные дендритные клетки) человека до получения РАС, которая демонстрирует 80% максимального агонистического ответа (ЕС80). Суспензию гранул/мембран/[35З]-СТРуЗ/агониста дозировали в белые полипропиленовые 384-луночные планшеты Сгешег (45 мкл на лунку), содержащие 0,5 мкл соединения. Конечный аналитический раствор (45,5 мкл) затем закрывают, центрифугируют и затем инкубируют при комнатной температуре в течение 3-6 ч. Планшеты затем считывают на приборе У1е\у1и\ и люминесценцию затем наносят на график как процент от максимального ингибирующего ответа, вызванного Ююо (100%-ной ингибирующей концентрацией) стандартного антагониста.
В описанном выше анализе были протестированы соединения примеров 1-77, 80, 82, 85, 88-90, 95, 100-103, 114-157, 160, 164 и 165.
Было установлено, что все протестированные соединения имеют ρ^50>7,0 и <8,4, за исключением соединений примеров 101, 116, 120 и 156, которые имели ρ^50>6,4 и <7,0.
Было установлено, что соединения примеров 2-4, 6-8, 10, 12, 16-18, 21, 26-28, 33, 35, 37, 43, 44, 48, 51, 52, 55, 57, 70, 71-73, 80, 85, 102, 114, 124, 125, 127, 133, 134, 138-140, 142-144, 148, 149 и 151-153 имеют ρ^50>7,8 и <8,4.
Хемокин-стимулированное увеличение содержания клеточного Р-актина.
У добровольцев, которые не принимали никаких лекарственных средств в течение предыдущих десяти суток, брали кровь и смешивали ее с 1/9 объема 3,8%-ного раствора тринатрийцитрата. Хемокин- 108 021740 индуцированное увеличение содержания Р-актина СЭ4' ССК4+ Т-клеток измеряли модифицированным методом РНеИе е1 а1. (Еиг. Кеврп. I.; 23:876-884, 2004). Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделяли путем декстрановой седиментации с последующим центрифугированием с градиентом плотности РегсоП. РВМС инкубировали с конъюгированными с ПТС (флуоресцеинизотиоцианат) антителами против СЭ4 человека и с РЕ-конъюгированными антителами против ССК4 или контролями соответствующего изотипа в течение 15 мин. Суспензии клеток затем центрифугировали при 400 д в течение 10 мин и остатки после центрифугирования ресуспендировали в аналитическом буфере (не содержащая фенолового красного среда КРΜI 1640, содержащая 10 мМ НЕРЕ8 и 0,1% бычьего сывороточного альбумина) при 107/мл. Полученную суспензию клеток инкубировали с антагонистом или носителем (0,1% ЭМЗО) в течение 30 мин при 37°С, после чего стимулировали агонистом в течение 15 с. Анализ останавливали добавлением 3% формальдегида. Фиксированные клетки дважды промывали РВ§ (забуференный фосфатами физиологический раствор) (центрифугирование при 1000хд в течение 5 мин для выделения клеток) и инкубировали при комнатной температуре с фаллоидином А1еха йиог-647 (0,075 ед./мл) в присутствии лизофосфатидилхолина (93,75 мкг/мл) в течение 20 мин для окрашивания Р-актина. Клетки промывали больше чем один раз РВ§ и относительное содержание Р-актина в клетках измеряли методом проточной цитометрии. Определяли среднюю интенсивность флуоресценции 1000 СЭ4' ССК4+ клеток на образец и представляли в виде доли средней интенсивности СЭ4' ССК4+ клеток в этом образце.
В описанном выше анализе тестировали соединения примеров 1-81, 83-86, 89, 90, 95, 96, 102, 103, 110-113, 116-122, 124, 125, 128, 129, 157-160, 163, 164 и 166.
Было установлено, что все протестированные соединения имеют рА2>6,0, за исключением соединения примера 163.
Было установлено, что соединения примеров 1-79, 83-86, 89, 96, 110-113, 118, 124, 125, 129, 158-160 и 166 имеют рА2>6,9.
Все публикации, включая, без ограничения, патенты и патентные заявки, процитированные в данном описании, включены в него посредством ссылки, как если бы каждая индивидуальная публикация была конкретно и индивидуально указана и изложена полностью.

Claims (16)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) группа формулы (а) (а) где Α выбран из группы, состоящей из:
    (ί) водорода;
    (ίί) С1-6алкила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ЖаКЬ, -ОКс, -С(Ο)NКаКЬ, -С(О)ОКс, насыщенного 4-7-членного моноциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; фенила или тиенила, фурила, пирролила, триазолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, изотиазолила, изоксазолила, тиадиазолила, пиразолила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила, пиридила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила;
    (ш) С3-7циклоалкила, возможно замещенного группой -№КаКЬ;
    (ίν) насыщенного 4-7-членного моноциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного одним или более чем одним
    С1-6алкилом;
    (ν) тиенила, фурила, пирролила, триазолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, изотиазолила, изоксазолила, тиадиазолила, пиразолила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила, пиридила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила;
    (νί) -ЖаКЬ;
    (1) группа формулы (а) где А выбран из группы, состоящей из:
    (ί) водорода;
    (ίί) С1-6алкила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NКаКЪ, -ОКс, -С(О)NКаКЪ, -С(О)ОКс, насыщенного 4-7-членного моноциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; фенила или тиенила, фурила, пирролила, триазолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, изотиазолила, изоксазолила, тиадиазолила, пиразолила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила, пиридила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила;
    (ш) Сз-7циклоалкила, возможно замещенного группой -С(О)ОКс или -№К.аКь;
    (ίν) насыщенного 4-7-членного моноциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, возможно замещенного одним или более С1-6алкилом;
    (ν) тиенила, фурила, пирролила, триазолила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, изотиазолила, изоксазолила, тиадиазолила, пиразолила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила и пиридила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила;
    (νί) -ΝΕ.^1’;
    (νίί) фенила, замещенного группой -(СН2)рС(О)ОН, где р означает 0, 1, 2 или 3; или (νίίί) -(СН2)7С(О)ОН;
    - 109 021740 (2) группа формулы (Ь) где В представляет собой С!-6алкил;
    1. Соединение формулы (I) или его соль где К1 выбран из группы, состоящей из следующих групп:
  2. 2-({ [(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] амино } карбонил)бензойная кислота,
    Ю[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(дифторметил)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] ацетамид,
    Ν-[(3-{[3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(гидроксиметил)-1Н-индазол-1 ил] метил} фенил)метил] ацетамид,
    Ю[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидроксиэтил)-1Н-индазол-1- 115 021740 ил]метил}фенил)метил]ацетамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил], ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидроксиэтил)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид, формиатная соль (3К)-Щ(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидроксиэтил)-1Ниндазол-1 -ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамида, формиатная соль (3§)-N-[(3-{[3-{[(5-\лор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидроксиэтил)-1Ниндазол-1 -ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид, формиатная соль (3К)-Щ[(3-{ [3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино }-4-(1 -гидрокси-1-метилэтил)1Н-индазол-1-ил]метил}фенил)метил]-3-морфолинкарбоксамида, (3§)-^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамид, трифторацетат 1-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Э-серинамида, трифторацетат Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -Ь-пролинамида, трифторацетат (2δ)-Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-азетидинкарбоксамида, (3К)-^({3-[(4-(метилокси)-3-{[(5-метил-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)-3 -морфолинкарбоксамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид, энантиомер 1, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид, энантиомер 2,
    2- (3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}фенил)-Ыметилацетамид,
    (2) группа формулы (Ь) <Ь) где В представляет собой С!-6алкил;
    2. Соединение по п.1 или его соль, где К1 выбран из группы, состоящей из следующих групп:
  3. 3- ({ [(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] амино } карбонил)бензойная кислота,
    3- {[3-{[(5 -хлор-2-тиенил)сульфонил] амино } -6-фтор-4 -(метилокси) -1Н-индазол-1 ил] метил }бензамид, (3К)-Ы-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамид,
    Ν-[(3-{[3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид,
    Ν-[(3-{[3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид,
    Ν-[(3-{[3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] ацетамид,
    ^)-Ы-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамид, (3К)-Ы-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамид,
    Ν-[(3-{[3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-5 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид,
    3- {[3-{[(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамид, 5-хлор-И-[1-{[3-{[2-(диметиламино)этил]окси}-4-(метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Ниндазол-3 -ил] -2-тиофенсульфонамид, формиатная соль [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-гидрокси-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)-3 -морфолинкарбоксамида, формиатная соль Ν!-({3-[(3-{[(5 -хлор-2-тиенил)сульфонил] амино } -4-гидрокси-1Н-индазол-1 ил)метил]фенил}метил)-Ы2-метилглицинамида,
    3 -({4-(метилокси)-3-[(2-тиенилсульфонил)амино]-1Н-индазол-1 -ил}метил)бензамид,
    3- {[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}-У^ диметилбензамид,
    Ν!-[(3-{[3-{[(5 -хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] -Ь-серинамид,
    3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}-Ыметилбензамид,
    3-[(3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)метил]бензамид, соль Ν'-({3-[(3-{[(5 -хлор-2-тиенил)сульфонил] амино } -4-гидрокси-1Н-индазол-1 ил)метил]фенил}метил)-Ы2-метил-О-аланинамида с муравьиной кислотой,
    Ν-({3-[(3-{[(5 -хлор-2-тиенил)сульфонил] амино } -4 -гидрокси-1Н-индазол-1 ил)метил] фенил}метил)ацетамид, формиатная соль Ν-({3-[(3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-гидрокси-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)-3 -морфолинкарбоксамида,
    3-[(3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-7-фтор-4-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)метил]бензамид,
    3-[(4-(метилокси)-3 -{[(5-метил-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1 -ил)метил]бензамид, 3-{[3-{[(5-бром-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамид, 3-{[3-{[(5 -хлор-2-тиенил)сульфонил] амино } -7-фтор-4 -(метилокси) -1Н-индазол-1 ил] метил }бензамид,
    3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}-Ы-[2(диметиламино)этил] бензамид,
    3- {[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамид,
    ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] ацетамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] пропанамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-метилпропанамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2,2-диметилпропанамид,
    3. Соединение по п.1 или 2, которое представляет собой соединение формулы (Ш), или его соль
    - 110 021740 где К1 и К3 такие, как определено в п.1 или 2.
    (3) -С(О)\КаК ;
    (3) -С(О)\К':К или -С11;С(О)\К:К ;
  4. 4- {[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}-Щ^ диэтилбензамид,
    4- ({ [(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] амино } карбонил)бензойная кислота, транс-4-({ [(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] амино } карбонил)циклогексанкарбоновая кислота,
    4- { [(3-{[3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] амино } -4-оксобутановая кислота,
    4- [(4-(метилокси)-3-{[(5-метил-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1-ил)метил]бензамид, ^[1-{[3,4-бис-(метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-2- 114 021740 тиофенсульфонамид,
    Ю({3-[(4-(метилокси)-3-{ [(5-метил-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1 ил)метил] фенил}метил)ацетамид, трифторацетат (3К)-Ы-({4-[(4-(метилокси)-3-{[(5-метил-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)-3 -морфолинкарбоксамида,
    Ν-({3-[(3-{[(5 -хлор-2-тиенил)сульфонил] амино } -4 -фтор-1Н-индазол-1 ил)метил] фенил}метил)ацетамид,
    Ю({3-[(4-хлор-3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-1Н-индазол-1ил)метил] фенил}метил)ацетамид,
    Ю[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид,
    Ю[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид, энантиомер 1,
    Ю[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-метил-3-морфолинкарбоксамид, энантиомер 2, (2§)-Ы-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидроксипропанамид, δ-энантиомер,
    Ν'-[(3-{[3-{[(5 -хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил} фенил)метил] -2 -метилаланинамид,
    Ν-[(3-{[3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-7 -фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] ацетамид,
    Ν-[(3-{[3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-6-фтор-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] ацетамид,
    4- {[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}бензамид,
    4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, где К1 представляет собой группу формулы (а) (а)
    (4) ^(О);\К':К ;
    (4) ^(О);\К':К ;
  5. 5- хлор^-(4-(метилокси)-1-{ [3-(метилокси)фенил]метил}-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенсульфонамид, Ν-[1-{[3 -фтор-4-(метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -5 -метил-2тиофенсульфонамид, формиатная соль (3 δ)-Ν-({3-[(3 -{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-гидрокси-1Н-индазол-1 ил)метил] фенил}метил)-3 -морфолинкарбоксамида, или его соль.
    5- { [(3-{[3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] амино }-5 -оксопентановая кислота,
    5-хлор-И-[1-{[3-({[(этиламино)карбонил]амино}метил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3ил]-2-тиофенсульфонамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил] -1 -триптофанамид, формиатная соль 1-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Э-аллотреонинамида,
    Ν-{ [3 -({4-(метилокси)-3-[(2-тиенилсульфонил)амино] -1Н-индазол-1 ил } метил) фенил] метил} ацетамид,
    5-хлор-И-[1 -({3-[(диметиламино)сульфонил] фенил}метил)-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -2тиофенсульфонамид,
    5- хлор-И-(4-(метилокси)-1-{ [4-(метилокси)фенил]метил}-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенсульфонамид, 5-хлор-И-(4-(метилокси)-1-{ [2-(метилокси)фенил]метил}-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенсульфонамид, 5-хлор-И-[1 -({3-[(метиламино)сульфонил] фенил}метил)-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -2тиофенсульфонамид,
    5-хлор-И-[1-{[4-{[2-(диметиламино)этил]окси}-3-(метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Ниндазол-3 -ил] -2-тиофенсульфонамид, ^[1-{[3-(аминосульфонил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамид, трифторацетат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -β -аланинамида, соль формиат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -Ь-глутамамида, трифторацетат Ν4-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -Ь-аспарагина, трифторацетат 1,1-диметилэтил-Ы4-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)1Н-индазол-1-ил]метил}фенил)метил]-Ь-аспарагината, трифторацетат Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Э-пролинамида, трифторацетат 1-амино-Ы-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Ниндазол-1 -ил] метил}фенил)метил] циклобутанкарбоксамида, трифторацетат 1-амино-Ы-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н- 113 021740 индазол-1 -ил] метил}фенил)метил] циклопропанкарбоксамида, трифторацетат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Ы2-метилглицинамида, трифторацетат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Ы24-диметилглицинамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -(метилокси)пропанамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -1Н-пиррол-3 -карбоксамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]тетрагидро-2-фуранкарбоксамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил] - 1,3-оксазол-4-карбоксамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -1Н-пиразол-3 -карбоксамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-1Н-имидазол-2-карбоксамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] -2-фуранкарбоксамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] -4-метил-3 -морфолинкарбоксамид, ^[(4-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] ацетамид, трифторацетат Ν-[(4-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамида, трифторацетат ^-[(4-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Ы2-метил-О-аланинамида,
    5-хлор-И-[1-[(4-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)метил]-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамид,
    5-хлор-И-[1-[(3-{[2-(диметиламино)этил]окси}фенил)метил]-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-2тиофенсульфонамид,
    5-хлор-Ы-[1 -({3-[({[(1 -метилэтил)амино]карбонил}амино)метил] фенил}метил)-4-(метилокси)-1Ниндазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамид, ^[1-{[4-(аминосульфонил)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамид,
    5-хлор-Ы-[1 -({ 3-[({[(1,1 -диметилэтил)амино]карбонил}амино)метил] фенил}метил)-4-(метилокси)1Н-индазол-3 -ил] -2-тиофенсульфонамид,
    5-хлор-Ы-{4-(метилокси)-1-[(3-метилсульфонил)амино]метил}фенил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-2тиофенсульфонамид, ^[1-[(3-{[(аминокарбонил)амино]метил}фенил)метил]-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамид,
    5-хлор-И-[1 -({3-[(формиламино)метил] фенил}метил)-4-(метилокси)-1Н-индазол-3 -ил] -2тиофенсульфонамид, трифторацетат Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамида, гидрохлорид (3К)-Ы-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамида, гидрохлорид (38)-И-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -морфолинкарбоксамида, соль трифторацетат (2К)-Ы-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Ниндазол-1-ил]метил}фенил)метил]-2-пиперидинкарбоксамида, гидрохлорид А-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Ы2-метил-О-аланинамида, гидрохлорид 3-амино-Ы-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол1 -ил] метил } фенил)метил] -2,2 -диметилпропанамида, гидрохлорид А-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Ы2-метилглицинамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-метил-Э-пролинамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-метил-2-пиперидинкарбоксамид, гидрохлорид Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -1 -(метиламино)циклопропанкарбоксамида, гидрохлорид Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-пиперазинкарбоксамида, трифторацетат А-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] - А-метил-1 -аланинамида, трифторацетат А-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -Ь-аланинамида, трифторацетат А-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] -Ό -аланинамида,
    - 111 021740 трифторацетат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] глицинамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] пропандиамид, трифторацетат Ν4-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил} фенил)метил] -Ν1 -метил-Ь -аспартамида, трифторацетат метил-Ы4-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол1 -ил] метил}фенил)метил] аспарагината, трифторацетат Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-(2-пирролидинил)ацетамида, трифторацетат 3-амино-Ы-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Ниндазол-1 -ил] метил}фенил)метил] бутанамида, трифторацетат 3-амино-Ы-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Ниндазол-1-ил]метил}фенил)метил]-2-метилпропанамида, трифторацетат Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-метил-Ь-пролинамида, трифторацетат (4δ)-Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-4-фтор-Ь-пролинамида, трифторацетат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] - Ы3-метил-в -аланинамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-(метилокси)ацетамид, трифторацетат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Ы2А-диметилаланинамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидроксиацетамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид, трифторацетат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Ы2А,2-триметилаланинамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]тетрагидро-3-фуранкарбоксамид, трифторацетат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Н2-метил-Ы2-[2-(метилокси)этил]глицинамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидроксипропанамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] - 1,3-оксазол-5 -карбоксамид, трифторацетат Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -1 -метил-Ь-пролинамида, трифторацетат Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -1 -метил-Ь-пролинамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -3 -фуранкарбоксамид, трифторацетат Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -1 -метил-2 -пиперидинкарбоксамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -Ь-гистидинамид,
    Ν!-[(3-{[3-{[(5 -хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил} фенил)метил] -Ό -лейцинамид,
    Ν!-[(3-{[3-{[(5 -хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил]метил}фенил)метил]-Ь-аллоизолейцинамид, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -Ь-фенилаланинамид,
    Ν!-[(3-{[3-{[(5 -хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил} фенил)метил] -Ό -валинамид,
    Ν!-[(3-{[3-{[(5 -хлор-2 -тиенил)сульфонил] амино } -4-(метилокси)-1Н-индазол-1 ил] метил}фенил)метил] -Ь-лизинамид, трифторацетат (2К)-Ы-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-азетидинкарбоксамида,
    - 112 021740 трифторацетат (2δ)-Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-пиперидинкарбоксамида, трифторацетат (4К)-Ы-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -4-фтор-1 -пролинамида, ^[1-{[3,4-бис(метилокси)фенил]метил}-4-(метилокси)-1Н-индазол-3-ил]-5-хлор-2тиофенсульфонамид, трифторацетат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил}фенил)метил] -О-метилсеринамида, трифторацетат Ν-[(3-{ [3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил] метил } фенил)метил] -4,4-дифтор -Ό -пролинамида, формиат ^-[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-Ы2,2-диметилаланинамида, ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид,
    5. Соединение по п.4 или его соль, где А представляет собой С1-6алкил.
    (5) С3-6алкокси, возможно замещенного группой МКаКЬ, где Ка, КЬ и Кс независимо представляют собой водород или С1-6алкил;
    К2 представляет собой галоген, С1-6алкил, СР3, гидрокси или С1-6алкокси;
    К3 представляет собой галоген, СР3, гидрокси, С!-6алкокси, СН2ОН или СНР2;
    К4 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил или СР3;
    К5 и К6 независимо представляют собой водород, галоген или С1-6алкил; η означает 0 или 1.
    (5) С3-6алкокси, возможно замещенный группой МКаКЬ, где Ка, КЬ и Кс независимо представляют собой водород или С1-6алкил;
    К2 представляет собой галоген, С1-6алкил, СР3, гидрокси или С1-6алкокси;
    К3 представляет собой галоген, СР3, гидрокси, С1-6алкокси, СК'КеОН или СНР2, где К'1 и Ке независимо представляют собой водород или метил;
    К4 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил или СР3;
    К5 и К6 независимо представляют собой водород, галоген или С1-6алкил; η означает 0 или 1.
  6. 6- { [(3-{[3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]амино}-6-оксогексановая кислота,
    6. Соединение по п.4 или его соль, где А представляет собой С1-6алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -МКаКЬ, -ОКс, -С(О)МКаКЬ, -С(О)ОКс, пирролидинила, фенила или имидазолила.
  7. 7. Соединение по п.4 или его соль, где А представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил.
  8. 8- { [(3-{[3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]амино}-8-оксооктановая кислота,
    8. Соединение по п.4 или его соль, где А представляет собой фурил, имидазолил, пиразолил или оксазолил.
  9. 9- { [(3-{[3-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4-(метилокси)-1Н-индазол-1ил]метил}фенил)метил]амино}-9-оксононановая кислота,
    9. Соединение по любому из пп.1-8 или его соль, где К3 представляет собой метокси.
  10. 10. Соединение, представляющее собой любое из следующих соединений:
  11. 11. Соединение, представляющее собой ^[(3-{[3-{[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}-4(метилокси)-1Н-индазол-1-ил]метил}фенил)метил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения астмы.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении заболевания или состояния, при котором показан антагонист рецептора ССК4.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан антагонист рецептора ССК4.
  16. 16. Способ лечения заболевания или состояния, при котором показан антагонист рецептора ССК4, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201190142A 2009-02-26 2010-02-24 Производные пиразола, используемые в качестве антагонистов рецептора ccr4 EA021740B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15570209P 2009-02-26 2009-02-26
PCT/EP2010/052307 WO2010097395A1 (en) 2009-02-26 2010-02-24 Pyrazole derivatives used as ccr4 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190142A1 EA201190142A1 (ru) 2012-05-30
EA021740B1 true EA021740B1 (ru) 2015-08-31

Family

ID=42110309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190142A EA021740B1 (ru) 2009-02-26 2010-02-24 Производные пиразола, используемые в качестве антагонистов рецептора ccr4

Country Status (31)

Country Link
US (3) US8304446B2 (ru)
EP (1) EP2401270B1 (ru)
JP (1) JP5520969B2 (ru)
KR (1) KR20110128896A (ru)
CN (1) CN102388039B (ru)
AR (1) AR075594A1 (ru)
AU (2) AU2010217629A1 (ru)
BR (1) BRPI1013396A2 (ru)
CA (1) CA2753337A1 (ru)
CL (1) CL2011002103A1 (ru)
CO (1) CO6420342A2 (ru)
DK (1) DK2401270T3 (ru)
DO (1) DOP2011000272A (ru)
EA (1) EA021740B1 (ru)
ES (1) ES2439773T3 (ru)
HK (1) HK1159621A1 (ru)
HR (1) HRP20131174T1 (ru)
IL (1) IL214655A0 (ru)
MA (1) MA33132B1 (ru)
MX (1) MX2011008972A (ru)
NZ (1) NZ594641A (ru)
PE (1) PE20120307A1 (ru)
PL (1) PL2401270T3 (ru)
PT (1) PT2401270E (ru)
RS (1) RS53133B (ru)
SG (1) SG173768A1 (ru)
SI (1) SI2401270T1 (ru)
SM (1) SMT201400001B (ru)
TW (1) TW201041879A (ru)
UY (1) UY32464A (ru)
WO (1) WO2010097395A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768827C2 (ru) * 2016-07-29 2022-03-24 ФЛЭкс БАЙО, ИНК. Модуляторы хемокинового рецептора и их применение

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010002098A (es) 2007-08-31 2010-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto policiclico.
MX2011006782A (es) 2009-02-26 2011-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd Sal de derivado de tetrahidrotriazolopiridina y un cristal de la misma.
CN102333777B (zh) 2009-02-26 2014-06-25 卫材R&D管理有限公司 含氮的稠合杂环化合物及其作为β淀粉样蛋白生成抑制剂的用途
US8729260B2 (en) * 2010-05-19 2014-05-20 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem
WO2012025473A1 (en) * 2010-08-24 2012-03-01 Glaxo Group Limited Cc.chemokine receptor 4 antagonists
WO2015127125A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Cornell University Compounds and methods for inhibiting fascin
US10246462B2 (en) 2016-09-09 2019-04-02 Flx Bio, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
JOP20190192A1 (ar) * 2017-03-01 2019-08-08 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd مشتقات بيرازول بوصفها مثبطات برومودومين
WO2018187509A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Flx Bio, Inc. Heterocyclic compounds as chemokine receptor modulators
US11242335B2 (en) * 2017-04-11 2022-02-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
CA3081750A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Rapt Therapeutics, Inc. Anticancer agents
CN110028501B (zh) * 2018-01-12 2022-02-22 迈德欣国际有限公司 化合物及其制备方法和用途
EP3743418B1 (en) 2018-01-26 2024-07-31 RAPT Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
CN113893220A (zh) * 2020-07-07 2022-01-07 迈德欣国际有限公司 鼻粘膜给药剂型和其应用
AU2023248361A1 (en) 2022-04-06 2024-10-10 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004062662A1 (fr) * 2002-12-12 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Derives d'aminoindazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de kinases
WO2004108717A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Astrazeneca Ab Sulptionamide compounds that modulate chemokine receptor activity (ccr4)
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2848554A1 (fr) * 2002-12-12 2004-06-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004062662A1 (fr) * 2002-12-12 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Derives d'aminoindazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de kinases
WO2004108717A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 Astrazeneca Ab Sulptionamide compounds that modulate chemokine receptor activity (ccr4)
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768827C2 (ru) * 2016-07-29 2022-03-24 ФЛЭкс БАЙО, ИНК. Модуляторы хемокинового рецептора и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
PT2401270E (pt) 2014-01-20
WO2010097395A1 (en) 2010-09-02
EA201190142A1 (ru) 2012-05-30
US20130030031A1 (en) 2013-01-31
TW201041879A (en) 2010-12-01
PE20120307A1 (es) 2012-04-04
AU2016203684A1 (en) 2016-06-23
MX2011008972A (es) 2011-12-14
MA33132B1 (fr) 2012-03-01
BRPI1013396A2 (pt) 2016-03-29
US20100216860A1 (en) 2010-08-26
AR075594A1 (es) 2011-04-20
SMT201400001B (it) 2014-03-07
US20120015932A1 (en) 2012-01-19
CA2753337A1 (en) 2010-09-02
IL214655A0 (en) 2011-09-27
HRP20131174T1 (hr) 2014-01-17
SI2401270T1 (sl) 2014-01-31
AU2010217629A1 (en) 2011-09-15
US8507543B2 (en) 2013-08-13
DK2401270T3 (da) 2014-01-13
CN102388039A (zh) 2012-03-21
NZ594641A (en) 2013-03-28
CO6420342A2 (es) 2012-04-16
ES2439773T3 (es) 2014-01-24
US8357716B2 (en) 2013-01-22
HK1159621A1 (en) 2012-08-03
RS53133B (en) 2014-06-30
CN102388039B (zh) 2015-07-15
CL2011002103A1 (es) 2012-02-24
SG173768A1 (en) 2011-09-29
EP2401270B1 (en) 2013-10-16
PL2401270T3 (pl) 2014-03-31
JP2012518673A (ja) 2012-08-16
US8304446B2 (en) 2012-11-06
DOP2011000272A (es) 2011-12-31
EP2401270A1 (en) 2012-01-04
KR20110128896A (ko) 2011-11-30
UY32464A (es) 2010-09-30
JP5520969B2 (ja) 2014-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021740B1 (ru) Производные пиразола, используемые в качестве антагонистов рецептора ccr4
US10513517B2 (en) Naphthyridine derivatives as alpha V beta 6 integrin antagonists for the treatment of E.G. fibrotic diseases
US8470835B2 (en) Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of Syk kinase
CA2849868C (en) New cyclohexylamine derivatives having .beta.2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
US10487080B2 (en) Naphthyridines as integrin antagonists
CA2849872A1 (en) New cyclohexylamine derivatives having .beta.2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
TW200800215A (en) Novel compounds
CA2892931A1 (en) Cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having ss2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
US20220098167A1 (en) Compounds for treating respiratory disease
EP2394998A1 (en) 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
WO2012025474A1 (en) Indazole compounds
WO2012025473A1 (en) Cc.chemokine receptor 4 antagonists
JP2012526779A (ja) ４−［（３−クロル−４−フルオル−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛ｎ−［（モルフ−１−オリン−４−イル）カルボニル］−ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの塩及び水和物、薬剤としてのそれらの使用、及びその調製

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU