[go: up one dir, main page]

EA020883B1 - Фармацевтическая таблетка - Google Patents

Фармацевтическая таблетка Download PDF

Info

Publication number
EA020883B1
EA020883B1 EA200971018A EA200971018A EA020883B1 EA 020883 B1 EA020883 B1 EA 020883B1 EA 200971018 A EA200971018 A EA 200971018A EA 200971018 A EA200971018 A EA 200971018A EA 020883 B1 EA020883 B1 EA 020883B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablets
tablet
microns
pharmaceutical
amount
Prior art date
Application number
EA200971018A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200971018A1 (ru
Inventor
Шивакумар Г. Капси
Фрэнсис Кс. Мюллер
Original Assignee
Глаксосмиткляйн Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39343460&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020883(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глаксосмиткляйн Ллк filed Critical Глаксосмиткляйн Ллк
Publication of EA200971018A1 publication Critical patent/EA200971018A1/ru
Publication of EA020883B1 publication Critical patent/EA020883B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описаны новые фармацевтические композиции, содержащие бис(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[l-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразин]-2'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты (оламин эльтромбопага), и способы их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к гранулам и твердым фармацевтическим лекарственным формам для перорального применения, в частности таблеткам или капсулам, содержащим бис(моноэтаноламин) 3'-[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден] гидразин]-2'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты, представленный следующей формулой (I) и называемый в дальнейшем оламином эльтромбопага или соединением В
3'-{№-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразин}-2'-гидроксидифенил-3-карбоновая кислота (в дальнейшем соединение А) представляет собой соединение, которое описано и заявлено, наряду с его фармацевтически приемлемыми солями, гидратами, сольватами и эфирами, как применимое в качестве агониста рецептора к ТРО, в частности в отношении повышения образования тромбоцитов и, в частности, для лечения тромбоцитопении, в международной заявке № РСТ/υδ 01/16863 с датой международной подачи 24 мая 2001 г.; номером международной публикации νθ 01/89457 и датой международной публикации 29 ноября 2001 г.; у которой номер публикации в Соединенных Штатах υδ 2004/0019190 А1, дата публикации в Соединенных Штатах 29 января 2004 г.; в настоящее время патент США № 7160870, выданный 9 января 2007 г., раскрытие которого включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Соль бис(моноэтаноламина) данного соединения (как 3'-[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3метил-5 -оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразин] -2'-гидрокси-[1,1 '-дифенил] -3 -карбоновая кислота, которая также описывает соединение А) описывается в международной заявке № РСТ/ϋδ 03/16255 с датой международной подачи 21 мая 2003 г.; номером международной публикации νθ 03/098002 и датой международной публикации 4 декабря 2003 г.; у которой номер публикации в Соединенных Штатах υδ 2006/0178518 А1 с датой публикации в Соединенных Штатах 10 августа 2006 г., раскрытие которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Соединение А описано для лечения дегенеративных заболеваний/повреждений в международной заявке № РСТ/υδ 04/013468 с датой международной подачи 29 апреля 2004 г., номером международной публикации νθ 04/096154 и датой международной публикации США 2007/0105824 А1 с датой публикации в Соединенных Штатах 10 мая 2007 г., раскрытие которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Композиции, которые могут содержать соединение А и/или соединение В, описаны в международных заявках №№ РСТ/υδ 01/16863, РСТ/υδ 03/16255 и РСТ/υδ 04/013468.
Твердые фармацевтические лекарственные формы для перорального применения являются общераспространенными и используемыми формами лекарственных препаратов для доставки фармацевтически активных соединений. Известно множество подобных форм, включая таблетки, капсулы, пилюли, таблетки для рассасывания и порошки.
Однако получение приемлемой твердой фармацевтической лекарственной формы для перорального применения в промышленном масштабе не всегда является простым. Рецептура и способ производства должен быть таким, чтобы предоставить целостную твердую лекарственную форму, сохраняющую свою целостность до применения. Кроме того, твердая лекарственная форма должна обладать приемлемыми свойствами растворимости и распадаемости, чтобы обеспечить желательный профиль при ее использовании. Фармацевтически активные соединения с низкой растворимостью и/или соединения, способные взаимодействовать с обычно используемыми эксципиентами, могут обусловливать особенные сложности при получении высококачественных твердых лекарственных форм, поскольку физические свойства лекарственного вещества влияют на свойства твердой лекарственной формы. Составитель препарата должен сопоставлять уникальные свойства лекарственного вещества со свойствами каждого эксципиента,
- 1 020883 чтобы получить безопасную, эффективную и простую в употреблении твердую лекарственную форму.
Оламин эльтромбопага предоставляет составителю лекарственной формы исключительные проблемы при попытке получить твердую фармацевтическую лекарственную форму для перорального применения, содержащую лекарственное соединение, в частности таблетку или капсулу, с желательным фармакокинетическим профилем, в частности в промышленном масштабе. Подобные проблемы включают в себя, но не ограничиваются, тенденцию данного соединения образовывать нерастворимые комплексы с металлами при контакте с эксципиентами, содержащими координационный металл, медленное растворение данного соединения из твердых лекарственных форм и тенденцию данного соединения претерпевать реакцию Майяра при контакте с эксципиентами, содержащими восстанавливающие сахара. Возникновение таких проблем оказывает неблагоприятное воздействие на введение оламина эльтромбопага ίη νίνο.
Было бы желательно предоставить оламин эльтромбопага в виде фармацевтической таблетки для перорального применения в промышленном масштабе с желательным фармакокинетическим профилем.
Настоящее изобретение направлено на фармацевтические таблетки для перорального применения, содержащие оламин эльтромбопага, при этом, в частности, данные таблетки производят в промышленном масштабе.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим таблеткам для перорального применения, содержащим терапевтически эффективное количество оламина эльтромбопага. Изобретение относится также к способу получения фармацевтических таблеток для перорального применения, содержащих оламин эльтромбопага.
Следующий аспект изобретения относится к фармацевтическим таблеткам для перорального применения, содержащим оламин эльтромбопага, получаемым с использованием разбавителей, которые, по существу, не содержат восстанавливающих сахаров, которые, как использовано в настоящем описании и в формуле изобретения, включают в себя разбавители, которые не содержат восстанавливающих сахаров, и которые, по существу, не содержат координирующих металлов, которые, как использовано в настоящем описании и в формуле изобретения, включают в себя разбавители, которые не содержат координирующих металлов. Подобные фармацевтические таблетки для перорального применения проявляют улучшенные свойства. Такие улучшенные свойства способствуют гарантии безопасного и эффективного лечения.
Следующий аспект данного изобретения относится к фармацевтическим таблеткам с пленочным покрытием, содержащим оламин эльтромбопага, в которых данное пленочное покрытие не содержит координирующих металлов или лишь такое количество координирующего металла, которое приблизительно равно или меньше 0,025 части соединения В. Подобные таблетки проявляют улучшенные свойства. Такие улучшенные свойства способствуют гарантии безопасного и эффективного лечения.
Следующий аспект данного изобретения относится к фармацевтическим таблеткам для перорального применения, в частности к таблеткам, содержащим оламин эльтромбопага, которые составляют с частицами лекарственного вещества, размер которых находится в определенном интервале, где размер примерно 90% частиц лекарственного вещества находится в интервале от 10 до 90 мкм. Подобные таблетки проявляют улучшенные свойства. Такие улучшенные свойства способствуют гарантии безопасного и эффективного лечения.
Следующий аспект данного изобретения относится к фармацевтическим таблеткам для перорального применения, содержащим оламин эльтромбопага, включающим в себя большое процентное содержание разрыхлителя, подходящим образом, количество, равное или большее 4%. Подобные таблетки проявляют улучшенные свойства. Такие улучшенные свойства способствуют гарантии безопасного и эффективного лечения.
Следующий аспект данного изобретения относится к способу лечения тромбоцитопении, при этом данный способ включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической таблетки для перорального применения по настоящему изобретению.
Следующий аспект данного изобретения относится к способу агонизирования рецептора к ТРО, при этом данный способ включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической таблетки для перорального применения по настоящему изобретению.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 изображено сравнение растворения таблеток, содержащих эльтромбопаг и металлсодержащий разбавитель, и таблеток, содержащих эльтромбопаг и не содержащий металл разбавитель.
На фиг. 2 изображено влияние размера частиц ΑΡΙ на растворение эльтромбопага из таблеток по 75 мг.
Подробное описание изобретения
Под термином координирующий металл и координирующие металлы и их производные, используемым в настоящем описании, имеется в виду металл или металлсодержащий эксципиент, подходящим образом, разбавитель или металлсодержащее вещество для покрытия таблеток, которое образует комплекс, такой как хелатный комплекс, в присутствии оламина эльтромбопага. Примеры подобных металлов включают в себя алюминий, кальций, медь, кобальт, золото, железо, магний, марганец и цинк.
- 2 020883
Под термином восстанавливающий сахар, используемым в настоящем описании, имеется в виду сахар или сахарсодержащий эксципиент, подходящим образом, разбавитель, который взаимодействует с оламином эльтромбопага с образованием продукта Майяра при смешивании. Примеры подобных восстанавливающих сахаров включают в себя лактозу, мальтозу, глюкозу, арабинозу и фруктозу.
Термин реакция Майяра хорошо известен в данной области и используется в настоящем описании в своем обычном значении. В целом, термин реакция Майяра используется в настоящем описании для обозначения взаимодействия определенного здесь восстанавливающего сахара в препарате, в частности гранулах или твердых лекарственных формах, с оламином эльтромбопага, в результате которой образуется пигмент или пигменты, подходящим образом, коричневый пигмент. Данные пигменты называются в настоящем описании продуктами Майяра.
Используемый в настоящем описании термин улучшенные свойства и их производные предусматривает несколько преимуществ в отношении фармакокинетического профиля высвобождения соединения В ίη νίνο из препарата, в частности из гранул или твердой фармацевтической лекарственной формы для перорального применения, который использует аспект настоящего изобретения, по сравнению с препаратом, который не использует этот аспект настоящего изобретения, при этом подходящим образом данный препарат производится в промышленном масштабе и будет изменяться в зависимости от конкретного используемого аспекта изобретения. Примеры улучшенных свойств включают в себя повышенную биодоступность при пероральном применении, пониженное образование нерастворимых комплексов с металлами, улучшенную химическую стабильность, последовательный фармакокинетический профиль и последовательную скорость растворения.
Как использовано в настоящем описании, термин лекарственное вещество или активный ингредиент и их производные означают соединение В или оламин эльтромбопага.
Под использованным в настоящем описании термином промышленный масштаб имеется в виду получение партии в масштабе, превышающем примерно 20 кг гранулированной смеси, в частности превышающем 50 кг, в частности превышающем 75 кг, или объем партии, подходящий для получения по меньшей мере 50000 таблеток, в частности по меньшей мере 75000 таблеток, подходящим образом по меньшей мере 100000 таблеток.
При указании на то, что разбавители для использования в настоящем описании и в формуле изобретения в существенной степени не содержат координирующих металлов и/или которые, по существу, не содержат восстанавливающих сахаров, предполагается, что минорные количества, например около 5% или менее, компонента разбавителя могли бы содержать координирующий металл и/или восстанавливающий сахар или восстанавливающие сахара. В данном аспекте изобретения полагают, что крайне незначительные количества координирующих металлов и/или восстанавливающих сахаров могут содержаться в компоненте разбавителя, не оказывая неблагоприятного влияния на эффективность таблеток.
Термин эффективное количество и его производные означает такое количество лекарственного вещества или активного ингредиента, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию у ткани, системы, животного или человека, к которой стремится, например, исследователь или врачклиницист. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое при сравнении с соответствующим субъектом, не получающим подобного количества, приводит к улучшенному лечению, исцелению, предупреждению или улучшению состояния заболевания, расстройства, или побочного эффекта, или снижению скорости развития заболевания или расстройства. В рамки данного термина входят также количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.
Использованный в настоящем описании термин препарат и его производные, если не определено иначе, относится к гранулам и/или твердым фармацевтическим лекарственным формам для перорального применения согласно изобретению, которые содержат оламин эльтромбопага.
Под использованным в настоящем описании термином совместное введение и его производными понимается либо одновременное введение, либо какой-либо способ раздельного последовательного введения гранул и/или твердой фармацевтической лекарственной формы для перорального применения по настоящему изобретению и дополнительного активного ингредиента или ингредиентов, известных для лечения тромбоцитопении, включая тромбоцитопению, вызванную химиотерапией, и пересадку костного мозга и прочие состояния со сниженной выработкой тромбоцитов. Использованный в настоящем описании термин дополнительный активный ингредиент или ингредиенты включает в себя любое соединение или терапевтический агент, о котором известно, что он проявляет или проявляющий благоприятные свойства при введении с ТРО или миметиком ТРО. Предпочтительно, если введение не является одновременным, данные соединения вводят в ближайшем временном соседстве по отношению друг к другу. Кроме того, не имеет значения, вводят ли данные соединения в составе одной и той же лекарственной формы, например одно соединение можно вводить местно, а другое соединение можно вводить перорально.
Примеры дополнительного активного ингредиента или ингредиентов для использования в сочетании с изобретенными в настоящее время препаратами включают в себя, но не ограничиваются, химиопротективными или миелопротективными агентами, такими как С-С8Р, ВВ10010 (С1ешоп5 е! а1., Вгеак!
- 3 020883
Сапсег Кек. ТгсаОпсШ. 1999, 57, 127), амифостином (ЕПгуо1) (Ре1ксЬег с1 а1., Сиггеп! Θρίηίοη ίη Нста!.. 2000, 7, 255-60), 8СР, 1Ь-11, МСР-4, ΙΡ-1-β, Лс8ИКР (Саибгоп е1 а1., 81ет Се11к, 1999, 17, 100-6), ΤΝΡ-α, ТСР-β, М1Р-1а (Еддег е1 а1., Вопе Магготе ТгапкрЕ, 1998, 22 (8ирр1. 2), 34-35), и другими молекулами, для которых установлено, что они обладают свойствами антиапоптоза, выживаемости и пролиферативности.
Используемый в настоящем изобретении термин гранулы и его производные относится к частицам лекарственного препарата, содержащим оламин эльтромбопага, разбавители, которые, по существу, не содержат координирующих металлов и/или которые, по существу, не содержат восстанавливающих сахаров, и, подходящим образом, также связующие вещества, и/или смазочные вещества, и/или разрыхлители так, что данные частицы подходят для использования при получении твердых фармацевтических лекарственных форм для перорального применения. Можно также вводить данные гранулы нуждающемуся в этом субъекту в качестве лекарственного средства. Однако ожидается, что данные гранулы наиболее подходят для использования при получении твердых фармацевтических лекарственных форм для перорального применения, как указано выше.
Используемый в настоящем изобретении термин твердая фармацевтическая лекарственная форма для перорального применения и твердая лекарственная форма и их производные относятся к конечному фармацевтическому препарату, содержащему оламин эльтромбопага, такому как таблетки, капсулы, пилюли, таблетки для рассасывания и порошки (включая варианты с покрытием любого из подобных препаратов), которые подходят для введения щ νίνο.
Подходящим образом, гранулы и твердые фармацевтические лекарственные формы для перорального применения по настоящему изобретению содержат оламин эльтромбопага, разбавитель (известный также как заполнитель или наполнитель) и, подходящим образом, связующее вещество, и/или смазочное вещество, и/или разрыхлитель. Специалистам в данной области будет понятно, что данное вещество может выполнять в таблетированном препарате одну или более функций, хотя обычно данное вещество включено для его основной функции. Процентное содержание разбавителя, связующего вещества, смазочного вещества и разрыхлителя, данное в настоящем описании и в формуле изобретения, приведено из расчета на массу таблетки.
Разбавители обеспечивают массу, например, для придания таблетке удобного размера для обработки. Кроме того, разбавители могут способствовать обработке за счет придания улучшенных физических свойств, таких как текучесть, прессуемость и твердость таблетки. Вследствие сравнительно высокого процентного содержания разбавителя и объема непосредственного контакта между разбавителем и активным соединением в обычном фармацевтическом препарате, взаимодействие разбавителя с активным соединением имеет особое значение для составителя. Примеры разбавителей, подходящих для общего использования, включают в себя водорастворимые наполнители и не растворимые в воде наполнители, такие как фосфат кальция (например, двух- и трехосновный, гидратированный или безводный), сульфат кальция, карбонат кальция, карбонат магния, каолин, высушенную распылением или безводную лактозу, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу), прежелатинизированный крахмал, крахмал, лактитол, маннит, сорбит, мальтодекстрин, порошкообразный сахар, кусковой сахар, сахарозу, декстрозу и инозитол. Для таблеток по настоящему изобретению подходят разбавители, не содержащие координирующих металлов, и разбавители, представляющие собой не восстанавливающие сахара. Подходящие для использования в данном изобретении разбавители включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, крахмал, лактитол, маннит, сорбит и мальтодекстрин. Неподходящие разбавители включают в себя фосфат кальция (например, двух- и трехосновный, гидратированный или безводный), сульфат кальция, карбонат кальция, карбонат магния, каолин и высушенную распылением или безводную лактозу. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения разбавитель состоит как из маннита, так и из микрокристаллической целлюлозы.
Фармацевтические таблетки для перорального применения по настоящему изобретению обычно содержат от приблизительно 25 до приблизительно 89% одного или более разбавителей.
Один из аспектов настоящего изобретения включает в себя фармацевтические таблетки для перорального применения, при этом данные таблетки составлены с использованием разбавителя или разбавителей, которые, по существу, не содержат координирующие металлы и/или которые, по существу, не содержат восстанавливающие сахара.
Один из аспектов настоящего изобретения включает в себя фармацевтические таблетки, при этом данные таблетки составлены с использованием разбавителя или разбавителей, которые, по существу, не содержат координирующие металлы и/или которые, по существу, не содержат восстанавливающие сахара.
Связующее вещество придает порошкообразному веществу когезионные свойства. Примеры связующих веществ, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают в себя крахмал (например, пастообразный, прежелатинизированный, вязкий), желатин, сахара (например, сахарозу, глюкозу, декстрозу, мелассу, лактозу, декстрин, ксилит, сорбит), полиметакрилаты, природные и синтетические смолы (например, аравийскую камедь, альгиновую кислоту и ее соли, например альгинат натрия, трагакантовую камедь, экстракт ирландского мха, камедь панвар, камедь Гхатти, гуаровую камедь, зеин),
- 4 020883 производные целлюлозы [такие как карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, метилцеллюлоза (МС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС) и этилцеллюлоза (ЕС)], поливинилпирролидон, веегам, арабогалактан из лиственницы, полиэтиленгликоль, воски, воду, спирт, алюмосиликат магния и бентониты. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения связующее вещество включает в себя поливинилпирролидон (РУР).
Фармацевтические таблетки для перорального применения по настоящему изобретению обычно содержат примерно до 8% связующего вещества. Препараты содержат примерно до 5%, в частности примерно до 2% связующего вещества.
Смазочные вещества, как правило, используют для улучшения обрабатываемости, например для предотвращения прилипания вещества препарата к производственному оборудованию, снижения межчастичного трения, повышения скорости текучести препарата и/или для содействия выбросу препаратов из производственного оборудования. Примеры смазочных веществ, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают в себя тальк, стеараты (например, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, пальмитостеарат), стеариновую кислоту, гидрированные растительные масла, глицерилбеганат, полиэтиленгликоль, полимеры этиленоксида (например, САРВОХУАХ). жидкий парафин, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, ОЬ-лейцин и производные кремнезема (например, коллоидный оксид кремния, коллоидный кремнезем, пирогенный кремнезем и гидратированный кремнеалюминат натрия). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения смазочное вещество включает в себя стеарат магния.
Фармацевтические таблетки для перорального применения по настоящему изобретению обычно содержат примерно до 2% смазочного вещества. Препараты содержат примерно до 1,5%, в частности примерно до 1% смазочного вещества.
Разрыхлители используют для облегчения измельчения или дезинтеграции препарата после введения. Примеры разрыхлителей, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают в себя крахмалы, целлюлозы, смолы, сшитые полимеры и шипучие вещества, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гликолят крахмала натрия, веегам НУ, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозу, модифицированную целлюлозную смолу (например, Ае-Όίδοϊ К), агар-агар, бентонит, монтмориллонитовую глину, природные губки, катионообменные смолы, ионообменные смолы (например, полиакрин калия), альгиновую кислоту и альгинаты, гуаровую камедь, цитрусовую мякоть, карбоксиметилцеллюлозу и ее соли, такие как лаурилсульфат натрия, алюмосиликат магния, гидроалюмосиликат, гидрокарбонат натрия в смеси с подкисляющим веществом, таким как винная кислота или лимонная кислота. В одном из вариантов осуществления разрыхлитель представляет собой гликолят крахмала натрия.
Фармацевтические таблетки для перорального применения по настоящему изобретению обычно содержат разрыхлитель в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 12%. Препараты подходящим образом содержат от приблизительно 6 до приблизительно 10%, подходящим образом, от приблизительно 7 до приблизительно 9% разрыхлителя.
Фармацевтические таблетки для перорального применения по настоящему изобретению обычно будут иметь размер в пределах 1 г, например от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,8 г. Данные таблетки обычно содержат от приблизительно 5 до приблизительно 900 мг оламина эльтромбопага на лекарственную форму. В подходящих вариантах осуществления таблетки содержат от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг оламина эльтромбопага (например, примерно в 100-800 мг лекарственной формы). Таблетированные препараты по изобретению могут иметь множество форм, включая ромбовидную, модифицированную капсулу, модифицированный овал и гексагональную, и могут необязательно иметь наклон.
Таблетки
Выбор конкретных типов и количеств эксципиентов и используемой методики таблетирования зависит от дальнейших свойств оламина эльтромбопага и эксципиентов, например сжимаемости, текучести, размера частиц, совместимости и плотности. Таблетки можно получить методами, известными в данной области техники, включая прямое прессование, сухое гранулирование, гранулирование в псевдоожиженном слое и влажное гранулирование, и, соответственно, будет изменяться тип используемых эксципиентов. Было найдено, что влажное гранулирование особенно подходит для получения таблеток с высокой прочностью, малой ломкостью, содержащих относительно высокие концентрации оламина эльтромбопага (например, около 40% или выше) в масштабе, подходящем для промышленного производства. Подходящие таблетки данного изобретения, гранулированные влажным способом, включают в себя гранулы, содержащие оламин эльтромбопага и один или более наполнителей, связующих веществ и разрыхлителей, где гранулы смешивают с дополнительным наполнителем, связующим веществом, разрыхлителем и/или смазочным веществом для получения прессуемой смеси, которую прессуют для получения таблеток.
В настоящее изобретение включены фармацевтические композиции в форме таблетки, подходящим образом полученные в промышленном масштабе, которые содержат оламин эльтромбопага, где таблетка
- 5 020883 получена способом влажного гранулирования с использованием разбавителя или разбавителей, которые, по существу, не содержат координирующие металлы, и/или которые, по существу, не содержат восстанавливающие сахара. В настоящее изобретение включены также такие фармацевтические композиции, которые содержат пленочное покрытие, где данное пленочное покрытие, по существу, не содержит координирующие металлы или лишь такое количество координирующего металла, которое приблизительно равно или меньше 0,025 частей соединения В.
В настоящее изобретение включены также фармацевтические композиции, содержащие оламин эльтромбопага, в которых таблетка получена способом влажного гранулирования, подходящим образом, в промышленном масштабе, с использованием разбавителя или разбавителей, которые, по существу, не содержат координирующие металлы, и/или которые, по существу, не содержат восстанавливающие сахара, и около 90% частиц оламина эльтромбопага имеют размер частиц более 10 мкм, но менее 90 мкм.
В настоящее изобретение включены также фармацевтические композиции, содержащие оламин эльтромбопага, в которых таблетка получена способом влажного гранулирования, подходящим образом, в промышленном масштабе, с использованием разбавителя или разбавителей, которые, по существу, не содержат координирующие металлы, и/или которые, по существу, не содержат восстанавливающие сахара, и около 90% частиц оламина эльтромбопага имеют размер частиц более 10 мкм, но менее 90 мкм, подходящим образом, более 20 мкм, но менее 50 мкм.
В настоящее изобретение включены также фармацевтические композиции, содержащие оламин эльтромбопага, в которых таблетка получена способом влажного гранулирования, подходящим образом, в промышленном масштабе, с использованием разбавителя или разбавителей, которые, по существу, не содержат координирующие металлы, и/или которые, по существу, не содержат восстанавливающие сахара, и около 50% частиц оламина эльтромбопага имеют размер частиц более 5 мкм, но менее 50 мкм, подходящим образом, более 5 мкм, но менее 20 мкм.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения таблетки настоящего изобретения содержат:
(ί) от приблизительно 2 до приблизительно 65% оламина эльтромбопага;
(ίί) от приблизительно 25 до приблизительно 89% разбавителя;
(ίίί) примерно до 8% связующего вещества, в частности примерно до 5%, в частности примерно до
4%;
(ίν) примерно до 2% смазочного вещества, в частности примерно до 1,5%, в частности примерно до
1% и (ν) от приблизительно 4 до приблизительно 12% разрыхлителя, в частности от 6 до 10%, в частности от 7 до 9%.
Подходящие таблетки, полученные способом влажного гранулирования, содержат из расчета на массу таблетки от приблизительно 10 до приблизительно 95% активных интрагранул оламина эльтромбопага и от приблизительно 5 до приблизительно 90% внешних эксципиентов, при этом активные интрагранулы оламина эльтромбопага содержат из расчета на массу данных интрагранул:
(т) от приблизительно 2 до приблизительно 88% оламина эльтромбопага;
(ίί) от приблизительно 10 до приблизительно 96% разбавителя;
(ίίί) от приблизительно 2 до приблизительно 5% связующего вещества и (ίν) необязательно от приблизительно 0 до приблизительно 4% разрыхлителя; где внешние эксципиенты включают в себя из расчета на массу таблетки:
(ί) от приблизительно 0 до приблизительно 70% разбавителя;
(ίί) от приблизительно 0,25 до приблизительно 2%, подходящим образом, от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,25% смазочного вещества и (ίίί) от приблизительно 4 до приблизительно 10% разрыхлителя.
В упомянутых выше вариантах осуществления разбавитель подходящим образом представляет собой сочетание маннита и микрокристаллической целлюлозы, не восстанавливающий сахар подходящим образом представляет собой маннит, связующее вещество, в частности, представляет собой поливинилпирролидон, смазочное вещество, в частности, представляет собой стеарат магния, а разрыхлитель представляет собой гликолят крахмала натрия. Подходящим образом, наполнитель интрагранул представляет собой смесь маннита и микрокристаллической целлюлозы, а внешний наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения на таблетки нанесено пленочное покрытие, полученное из водной композиции пленочного покрытия. Водные композиции пленочного покрытия, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают в себя пленкообразующий полимер, воду в качестве носителя и, необязательно, одно или более вспомогательных веществ, такие как вещества, известные в области пленочных покрытий. Если пленочное покрытие содержит координирующий металл, как использовано в настоящем описании, количество координирующего металла приблизительно равно или меньше 0,025 частей соединения В.
Пленкообразующий полимер выбирают для получения пленочных покрытий с механическими свойствами (например, механической прочностью, гибкостью), которые подходят для удовлетворения
- 6 020883 требованиям эксплуатационных качеств, таких как качества, необходимые для среды предназначенного использования (например, кривая растворимости в желудочно-кишечных жидкостях), и/или для использования (например, вязкость раствора). Примеры подходящих пленкообразующих полимеров включают в себя полимеры целлюлозы (например, простые эфиры целлюлозы, такие как НРМС, НРС, МС, ЕС, НЕС, САР, сульфат этилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозу и так далее), поливинилпирролидон, зеин и акриловые полимеры (например, сополимеры метакриловой кислоты/эфира метакриловой кислоты, такие как сополимеры метакриловой кислоты/метилметакрилата и так далее). В настоящем изобретении предпочтительными являются полимеры целлюлозы, в особенности простые эфиры целлюлозы, а более конкретно НРМС и НРС. Данные полимеры обычно предоставляются в виде растворов на основе либо водного, либо органического растворителя, либо водных дисперсий. Однако полимеры можно предоставить в сухом виде отдельно или в виде порошковой смеси с другими компонентами (например, пластификатором и/или красителем), которые вносят в раствор, или дисперсию пользователем путем смешивания с водным носителем.
Водная композиция пленочного покрытия также содержит воду в качестве носителя для других компонентов, чтобы способствовать их доставке на поверхность таблетки. Данный носитель может необязательно включать в себя также один, или более водорастворимый растворитель, например спирты (например, метанол, изопропанол, пропанол) и кетоны (например, ацетон). Опытный специалист может выбрать подходящие компоненты носителя для обеспечения хорошего взаимодействия между пленкообразующим полимером и носителем, чтобы гарантировать хорошие свойства пленки. В целом взаимодействие полимер-носитель планируют так, чтобы получить максимальное удлинение полимерной цепи для получения пленок, обладающих наивысшей когезионной прочностью и, таким образом, механическими свойствами. Кроме того, компоненты выбирают для получения хорошего нанесения пленкообразующего полимера на поверхность таблетки так, чтобы достигалась плотная и приклеенная пленка.
Водная композиция пленочного покрытия может необязательно включать в себя одно или более вспомогательных веществ, известных в данной области, таких как пластификаторы, красители, добавки для уменьшения вязкости, вторичные пленкообразующие полимеры, вспомогательные средства для повышения текучести, поверхностно-активные вещества (например, для содействия распространению), мальтодекстрин и полидекстрозу.
Пластификаторы придают пленке гибкость, которая может снизить растрескивание пленки и улучшить прилипание к таблетке. Подходящие пластификаторы обычно имеют высокую совместимость с пленкообразующим полимером и достаточную прочность так, что свойства покрытия, как правило, стабильны. Примеры подходящих пластификаторов включают в себя глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, с молекулярной массой от 200 до 20000, включая РЕС 400, 4000, 6000, 8000 и 20000 от υηίοη СагЫбе), триацетат глицерина (также известный как триацетин), ацетилированный моноглицерид, сложные эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтрибутилцитрат), сложные эфиры фталевой кислоты (например, диэтилфталат), минеральное масло и гидрированный сироп глюкозы. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения пластификатор выбирают из полиэтиленгликолей, триацетина, пропиленгликоля, глицерина и их смесей.
Водная композиция пленочного покрытия подходящим образом включает в себя один или более красителей. Помимо увеличения эстетической привлекательности краситель обеспечивает распознавание продукта. Подходящие красители включают в себя красители, утвержденные и сертифицированные ΡΌΑ, включая утвержденные РН&С Э&С красители, лаки и пигменты и диоксид титана, при условии, что пленочное покрытие не содержит координирующие металлы, или только такое количество координирующего металла, которое приблизительно равно или меньше 0,025 частей соединения В.
Подходящим образом краситель содержит одно или более окрашивающих веществ, выбранных из группы, включающей в себя красные оксиды железа, красные красители и лаки, желтые оксиды железа, желтые красители и лаки, диоксид титана и индиго кармин. Например, краситель можно выбрать для придания легкого бежевого оттенка, например, состоящего, по существу, из а) красного оксида железа, красного красителя и/или красного лака, Ь) желтого оксида железа, желтого красителя и/или желтого лака и с) диоксида титана. Альтернативным образом, краситель можно выбрать для придания розового оттенка (например, состоящего, по существу, из диоксида титана и красного оксида железа, красного красителя и/или красного лака), зеленоватого оттенка (например, состоящего, по существу, из желтого оксида железа, желтого красителя и/или желтого лака, индиго кармина и диоксида титана), синеватого оттенка (например, состоящего, по существу, из диоксида титана и индиго кармина), оранжевого оттенка (например, состоящего, по существу, из диоксида титана и красителя желтый солнечный закат).
Упомянутые выше красители, содержащие координирующий металл, являются приемлемыми в концентрации, которая приблизительно равна или меньше 0,025 частей соединения В.
В подходящих альтернативных вариантах осуществления водная композиция пленочного покрытия для использования в настоящем изобретении включает в себя:
(ί) целлюлозный пленкообразующий полимер и (и) пластификатор.
- 7 020883
Подходящим образом, подобные композиции также содержат краситель. Подобные композиции могут также содержать одно или более вспомогательных веществ, таких как добавка для уменьшения вязкости, вещество для повышения текучести, поверхностно-активное вещество и вторичный пленкообразующий полимер.
Примеры необязательных добавок для уменьшения вязкости включают в себя лецитин, стеариновую кислоту, минеральное масло, модифицированные производные крахмала, декстрин тапиоки и полиэтиленгликоль. Примеры вторичных пленкообразующих полимеров включают в себя альгинат натрия, альгинат пропиленгликоля и поливинилпирролидон. Примеры необязательных поверхностно-активных веществ включают в себя диоктилсульфосукцинат натрия и полисорбат 80. Примеры необязательных веществ для повышения текучести включают в себя тальк, пирогенный диоксид кремния, бентонит, гидрированные растительные масла, стеарины и воски.
Водная композиция пленочного покрытия обычно содержит от приблизительно 5 до приблизительно 25%, подходящим образом, от приблизительно 5 до приблизительно 20% твердых веществ покрытия в носителе. В подходящих вариантах осуществления данные твердые вещества обычно включают в себя от приблизительно 25 до приблизительно 70%, подходящим образом, от приблизительно 60 до приблизительно 70% пленкообразующего полимера, от приблизительно 5 до приблизительно 10%, подходящим образом, от приблизительно 6 до приблизительно 8% пластификатора и от приблизительно 20 до приблизительно 35% красителя по массе.
Ряд подходящих водных композиций пленочного покрытия является коммерчески доступным. Водная композиция пленочного покрытия может быть предоставлена в виде раствора или дисперсии. Альтернативным образом, данная композиция может быть предоставлена в сухой форме, которую можно соединить с компонентами носителя в соответствии с инструкциями поставщика до нанесения покрытия на таблетку. Подходящим образом, водные композиции пленочного покрытия представляют собой композиции, доступные от Со1огсоп, 1пс. Οί Асй Ροίηΐ, РА, под торговой маркой ΘΡΑΌΚΥ и ΘΡΑΌΚΥ II (не ограничивающие примеры включают в себя Орайгу Υδ-1-7706-0 белый, Орайгу желтый 03В92357, Орайгу синий 03В9042). Данные композиции доступны в виде сухих композиций пленочного покрытия, которые можно растворить в воде незадолго до употребления. Составы ΘΡΑΌΚΥ и ΘΡΑΌΚΥ II содержат целлюлозный пленкообразующий полимер (например, НРМС и/или НРС) и могут включать в себя полидекстрозу, мальтодекстрин, пластификатор (например, триацетин, полиэтиленгликоль), полисорбат 80, краситель (например, диоксид титана, один или более красителей или лаков) и/или другие подходящие пленкообразующие полимеры (например, акрилат-метакрилатные сополимеры). Подходящие составы ΟΡΑΌΚΥ и ΘΡΑΌΚΥ II могут содержать пластификатор и один или более из числа мальтодекстрина и полидекстрозы (включая, но не ограничиваясь, а) триацетином и полидекстрозой, или мальтодекстрином, или лактозой, или Ь) полиэтиленгликолем и полидекстрозой или мальтодекстрином).
На таблетки также соответствующим образом наносят покрытие для получения равномерного покрытия без пятен. На таблетки обычно наносят покрытие для получения прироста сухой массы таблетки от приблизительно 2 до приблизительно 5%, подходящим образом, от приблизительно 3 до приблизительно 4%.
На непокрытые ядра таблеток наносят покрытие при помощи водной композиции пленочного покрытия методами, которые хорошо известны в данной области, с использованием коммерчески доступного оборудования (например, Тйошак Α^ΐα^ία УссЮг Ηί-СоаЮг. Сошри-ЬаЬ 36). В целом, данный процесс обычно включает в себя вращение, или встряхивание таблеток в резервуаре, или суспендирование таблеток на воздушной подушке (псевдоожиженный слой) и периодическое или непрерывное (предпочтительно непрерывное) распыление дисперсного потока атомизированных капель композиции покрытия на таблетки, смачивание, распространение и объединение капель на поверхности таблеток с образованием плотного и клейкого пленочного покрытия. Таблетки обычно нагревают до температуры от приблизительно 40 до 50°С, в частности от приблизительно 45 до приблизительно 50°С воздухом с температурой примерно до 75°С, в частности от приблизительно 65 до приблизительно 70°С.
Способ получения таблетки
Фармацевтические таблетки по изобретению, полученные методом влажного гранулирования, можно получать способом, который включает в себя стадии:
I) получения гранул, которое включает в себя стадии:
a) смешивания сухих веществ, включающих в себя оламин эльтромбопага, разбавитель, связующее вещество и, необязательно, разрыхлитель, в течение времени, достаточного для гомогенизации данных веществ;
b) добавления грануляционной жидкости к смеси сухих веществ предпочтительно при перемешивании;
c) перемешивания грануляционной жидкости со смесью сухих веществ в течение времени грануляции, достаточного для равномерного, в целом, смачивания сухих веществ, для того, чтобы получить влажные гранулы;
й) влажного измельчения влажных гранул;
- 8 020883
е) сушки гранул, измельченных влажным способом, для получения сухих гранул и ί) сухого измельчения сухих гранул для получения гранул желательного размера;
II) получения таблетки, которое включает в себя стадии:
a) смешивания гранул, полученных на стадии Ι-ί), с внешними эксципиентами, включающими в себя наполнитель, смазочное вещество и разрыхлитель, в течение времени, достаточного для гомогенизации гранул и внешних эксципиентов; и
b) прессования смеси, содержащей гранулы и внешние эксципиенты, для получения таблетки.
Подходящим образом, на таблетки затем наносят пленочное покрытие, в особенности, водное пленочное покрытие.
В процессе получения гранул способом влажного измельчения сухие вещества можно смешивать с использованием подходящего оборудования, такого как известное в данной области техники (например, №го-Ие1Фег В1епФег/Огапи1а1ог, Веаг Уапт1хег, Кеу-Нщй БЬеаг М1хег/Огапи1а1ог) в течение времени, достаточного для гомогенизации веществ, например примерно в течение 3 мин.
После этого к сухой смеси добавляют грануляционную жидкость предпочтительно при перемешивании. Грануляционная жидкость подходящим образом представляет собой воду, хотя, альтернативным образом, может состоять из воды в смеси с одним или более связующими веществами, такими как РУР и НРМС, в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 30 об./мас.% грануляционной жидкости из расчета на всю влажную грануляционную смесь, используемую подходящим образом. Грануляционную жидкость и сухие вещества можно смешивать при использовании подходящего оборудования, такого как известное в данной области техники (например, №го-Р1е1Фег В1епФег/Сгапи1а1ог, Веаг Уагишхег Кеу Ηί§1ι Зйеаг М1хег/Сгапи1а1ог) в течение общего времени, достаточного для равномерного смачивания сухого вещества, чтобы получить влажные гранулы, подходящим образом, в течение от приблизительно 3 до приблизительно 15 мин. Обычно жидкость добавляют к сухому веществу при перемешивании в течение промежутка времени от приблизительно 1 до приблизительно 15 мин, затем всю загрузку перемешивают в течение дополнительного времени (постгрануляционное время прибавления жидкости) в течение от приблизительно 0,5 до приблизительно 6 мин.
В подходящем варианте осуществления используют от приблизительно 10 до приблизительно 30 об./мас.% грануляционной жидкости и время гранулирования при постгрануляционном добавлении жидкости в течение от приблизительно 6 мин или менее. Подходящим образом, используют около 24 об./мас.% грануляционной жидкости и время гранулирования при постгрануляционном добавлении жидкости менее 3 мин, например около 2,5 мин. Подходящим образом, используют около 16 об./мас.% грануляционной жидкости и время гранулирования при постгрануляционном добавлении жидкости свыше 2,5 мин, например около 4 мин.
Затем влажные гранулы подвергают влажному измельчению методами, которые известны в данной области, для получения влажной массы, в целом, одинакового размера (так, чтобы гранулы высыхали сравнительно равномерно). Подходящие методики влажного измельчения могут включать в себя просеивание (например, ручные сита), дробильные мельницы (такие как Со-пик включая, но не ограничиваясь, решетом 0,375'') или экструдеры.
Гранулы, подвергнутые влажному измельчению, сушат методами, такими как известные в данной области, для получения в целом равномерного высушивания до низкого остаточного количества грануляционной жидкости (предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,0%). Подходящим сушильным оборудованием являются сушилки с псевдоожиженным слоем.
После этого сухие гранулы измельчают сухим способом при помощи известных методов для получения, в целом, гранул одинакового размера (одномодальное распределение), подходящим образом, со средним диаметром частиц менее 240 мкм (который, как обнаружено, обеспечивает однородность содержимого). Подходящее оборудование для сухого измельчения включает в себя Со-пиП включая, но не ограничиваясь, решетом 0,094''.
Подходящим образом, гранулы и сухие вещества смеси для прессования, как правило, являются одномодальными в распределении по размерам, чтобы облегчить образование гомогенной смеси и уменьшить возможное разделение смеси после смешивания. В случае необходимости сухие вещества можно предварительно просеять, чтобы получить желательное распределение частиц по размерам. Особенно полезным для деагломерации смазочного вещества может оказаться просеивание смазочного вещества.
В процессе получения смеси для прессования гранулы, наполнитель и разрыхлитель перемешивают в течение подходящего промежутка времени, от приблизительно 5 до 15 мин. После этого добавляют смазочное вещество и перемешивают в течение подходящего промежутка времени от приблизительно 1 до 4 мин. Затем смесь прессуют в таблетки с использованием прессов, таких как известные в данной области техники (например, ротационного пресса для таблетирования).
Было найдено, что указанные выше концентрации грануляционной жидкости, времена гранулирования и эксципиенты обеспечивают улучшенный технологический процесс.
Капсулы
Выбор конкретных типов и количеств эксципиентов и используемой методики инкапсулирования зависит от дальнейших свойств оламина эльтромбопага и эксципиентов, например прессуемости, текуче- 9 020883 сти, размера частиц, совместимости и плотности. Капсулы можно изготовить в соответствии с методами, известными в данной области, подходящим образом, заполнением стандартной твердой желатиновой капсулы из двух частей оламином эльтромбопага в смеси с эксципиентами, подходящим образом, заполнения стандартной твердой желатиновой капсулы из двух частей гранулами, полученными по настоящему изобретению, подходящим образом, в масштабе, пригодном для промышленного производства. Подходящие капсулы по изобретению включают в себя гранулы, содержащие оламин эльтромбопага и один или более наполнителей, связующих веществ и разрыхлителей, где данные гранулы смешивают с дополнительным наполнителем, связующим веществом, разрыхлителем и/или смазочным веществом для получения гранулированной смеси, которой заполняют капсулы.
В настоящее изобретение включены фармацевтические композиции в форме капсул, подходящим образом полученные в промышленном масштабе, содержащие оламин эльтромбопага, где капсулу изготавливают с использованием разбавителя или разбавителей, которые, по существу, не содержат координирующие металлы, и/или, по существу, не содержат восстанавливающие сахара.
Кроме того, в настоящее изобретение включены фармацевтические композиции, содержащие оламин эльтромбопага, где капсулу изготавливают, подходящим способом, в промышленном масштабе, с использованием разбавителя или разбавителей, которые, по существу, не содержат координирующие металлы, и/или, по существу, не содержат восстанавливающие сахара, и примерно 90% частиц оламина эльтромбопага имеют размер частиц более 10 мкм, но менее 90 мкм.
Кроме того, в настоящее изобретение включены фармацевтические композиции, содержащие оламин эльтромбопага, где капсулу изготавливают подходящим способом в промышленном масштабе, с использованием разбавителя или разбавителей, которые, по существу, не содержат координирующие металлы и/или, по существу, не содержат восстанавливающие сахара, и примерно 90% частиц оламина эльтромбопага имеют размер частиц более 10 мкм, но менее 90 мкм, подходящим способом, более 20 мкм, но менее 50 мкм.
Кроме того, в настоящее изобретение включены фармацевтические композиции, содержащие оламин эльтромбопага, где капсулу изготавливают, подходящим способом, в промышленном масштабе, с использованием разбавителя или разбавителей, которые, по существу, не содержат координирующие металлы и/или, по существу, не содержат восстанавливающие сахара, и примерно 50% частиц оламина эльтромбопага имеют размер частиц более 5 мкм, но менее 50 мкм, подходящим способом, более 5 мкм, но менее 20 мкм.
Гранулы и твердые фармацевтические лекарственные формы для перорального введения согласно изобретению можно вводить в виде терапевтически эффективных количеств для лечения или предупреждения болезненного состояния, например, как описано в приведенных выше ссылках на международные заявки №№ РСТ/υδ 01/16863, РСТ/υδ 03/16255 и РСТ/υδ 04/013468, описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Специалисту в данной области будет понятно, что оптимальное количество и интервал между отдельными дозами препарата оламина эльтромбопага по данному изобретению будут определяться природой и степенью состояния, подлежащего лечению, и конкретным пациентом, подлежащим лечению, и что такие оптимумы можно определить стандартными методами. Специалисту в данной области будет также понятно, что оптимальный ход лечения, то есть количество доз оламина эльтромбопага, данных в день в течение определенного количества дней, может быть установлено специалистами в данной области при помощи стандартных тестов для определения хода лечения.
Способ стимулирования активности агонистов ТРО у людей по данному изобретению включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в подобной активности, терапевтически эффективного количества твердой фармацевтической лекарственной формы для перорального введения по настоящему изобретению.
Кроме того, в изобретении предусмотрено использование оламина эльтромбопага при производстве твердой пероральной фармацевтической дозированной формы настоящего изобретения для использования для повышения образования тромбоцитов.
Кроме того, в изобретении предусмотрено использование эльтромбопаголамина в производстве твердой фармацевтической лекарственной формы для перорального введения по настоящему изобретению для использования при лечении тромбоцитопении.
В изобретении также предусмотрена твердая фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения для использования в качестве миметика ТРО, которая содержит оламин эльтромбопага и фармацевтически приемлемый носитель настоящего изобретения.
В изобретении также предусмотрена твердая фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения для использования при лечении тромбоцитопении, которая содержит оламин эльтромбопага и фармацевтически приемлемый носитель настоящего изобретения.
В изобретении также предусмотрена твердая фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения для использования для повышения образования тромбоцитов, которая содержит оламин эльтромбопага и фармацевтически приемлемый носитель настоящего изобретения.
В изобретении также предусмотрен способ получения твердых фармацевтических лекарственных форм для перорального введения, содержащих разбавитель или разбавители, которые, по существу, не
- 10 020883 содержат координирующие металлы, и/или которые, по существу, не содержат восстанавливающие сахара, и терапевтически эффективное количество оламина эльтромбопага, при этом способ включает в себя приведение оламина эльтромбопага в контакт с разбавителем или разбавителями.
При введении соединения данного изобретения в соответствии с настоящим изобретением не ожидается никаких неприемлемых токсикологических эффектов.
Без дальнейшего уточнения предполагается, что, используя предшествующее описание, специалист в данной области может использовать настоящее изобретение в его наиболее полной степени. Таким образом, следующие примеры нужно рассматривать единственно как иллюстративные, а не как ограничение рамок настоящего изобретения.
Все используемые в настоящем описании эксципиенты являются стандартными эксципиентами фармацевтического качества, которые доступны от многочисленных производителей, хорошо известных в данной области техники.
Примеры 1-7. Получение таблеток.
Получали таблетки, полученные способом влажного гранулирования, содержащие оламин эльтромбопага и ингредиенты из табл. 1.
Таблица 1
Компоиент/ прочность таблетки 12,5 мг 2 5 мг 25 мг 50 мг 50 мг 75 мг 100 мг
Гранулы с загрузкой 40% лекарственного вещества (39, 9) (79, 9) (79,7) ¢159,4) 159,4) (239,1) (318,8)
Оламин эльтромбопага, измельченный 15,95 31,9 31,9 63,8 63, 8 95, 7 127, 6
Микрокристаллическая целлюлоза 7,45 14, 9 14, 9 29, 8 29, 8 44,7 59,6
Маннит 14,9 29,7 29, 7 59, 5 59,5 89, 2 118,9
Повидон 1,6 3,2 3,2 6,4 6,4 9,6 12,8
Очищенная вода - - - -
Экстрагранулярные компоненты
Микрокристаллическая целлюлоза 119,4 238,8 238,8 159,1 159, 1 89,3 МА
Гликолят крахмала натрия 14,0 28,0 28,0 28,0 28,0 28,0 27, 6
Стеарат магния 1,75 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3, 5
Комлскеять/ пленочного покрытия
Очищенная вода - - - -
Орайгу® белый 3, 9 14,0 14,0 14,0
Орайгу оранжевый 14,0
Орайгу коричневый 14, 0
Орайгу синий 14,0
Общая масса таблетки (мг/таблетка) 183, 9 364 364 364 364 364 364
Гранулы получали, отдельно взвешивая и просеивая маннит, микрокристаллическую целлюлозу и повидон.
В качестве общей методики ингредиенты смешивали с активным ингредиентом, а затем подвергали влажному измельчению (в грануляторе влажного типа с высоким усилием сдвига) в присутствии очищенной воды. Массу влажных гранул подвергали измельчению влажным способом, затем сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем и измельчали сухие гранулы.
После этого экстрагранулярные ингредиенты (микрокристаллическую целлюлозу, при необходимости, и гликолят крахмала натрия) отдельно взвешивали, просеивали и смешивали с гранулами. Добавляли стеарат магния и смешивали с данной смесью. Смесь прессовали, а затем наносили покрытие на ядра
- 11 020883 таблеток. На таблетки наносили покрытие при помощи водной суспензии из препарата пленочного покрытия ΘΡΑΌΚΥ.
Пример 8. Получение таблеток.
Таблетки оламина эльтромбопага, содержащие разбавители с координирующим металлом - безводным двухосновным фосфатом кальция, получали по аналогии с описанным выше. Композиция таблетки для таблетки с разбавителем, содержащим координирующий металл, предоставлена в табл. 2.
Таблица 2
Компонент/прочяость таблетки 50 мг
Гранулы с загрузкой 40% лекарственного вещества (159,4)
Оламин эльтромбопага, измельченный 63,8
Безводный двухосновный фосфат кальция 89, 3
Повидон 6,4
Очищенная вода -
Экстрагранулярные компоненты
Микрокристаллическая целлюлоза 159,1
Гликолят крахмала натрия 28,0
Стеарат магния 3,5
Компоненты пленочного покрытия
Очищенная вода -
Орайгу® белый 14,0
Общая масса таблетки (мг/таблетка) 364
На фиг. 1 таблетка, полученная с разбавителем, не содержащим координирующий металл (указанным как разбавитель, не содержащий координирующий металл), представляет собой таблетку массой 50 мг, полученную, в целом, как описано выше в табл. 1, и таблетку, полученную с разбавителем, содержащим координирующий металл - безводный дву хосновный фосфат кальция (указанным как разбавитель, содержащий координирующий металл), представляет собой таблетку массой 50 мг, полученную, в целом, как описано выше в табл. 2. Сравнение растворимости проводили на приборе И8Р II, при 50 об/мин, в фосфатном буфере с рН 6,8, содержащем 0,5% Т\уссп 80.
Пример 9.
На фиг. 2 изображено влияние ΑΡΙ распределения частиц по размерам на растворение оламина эльтромбопага. Таблетки оламина эльтромбопага массой 75 мг получали способом, описанным в примере 5, с использованием частиц различных размеров. Размер частиц относится к размеру частиц гранул лекарственного вещества, используемых в препарате.
Сравнение растворимости проводили на приборе И8Р II, при 50 об/мин, в фосфатном буфере с рН 6,8, содержащем 0,5% Т\уссп 80.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая таблетка, содержащая терапевтически эффективное количество бис-(моноэтаноламин) 3'-[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5дигидро-3 -метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразин] -2'-гидрокси-[1,1 '-дифенил] -3 -карбоновой кислоты, от приблизительно 25 до приблизительно 89 мас.% таблетки одного или более эксципиента, выбранного из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, прежелатинизированного крахмала, крахмала, лактитола, маннита, сорбита, мальтодекстрина;
    разрыхлитель в количестве, равном или больше 4 мас.% таблетки; связующее в количестве до приблизительно 8 мас.% таблетки;
    смазочное вещество в количестве до приблизительно 2 мас.% таблетки, где около 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц более 10 мкм, но менее 90 мкм и таблетка содержит пленочное покрытие.
    - 12 020883
  2. 2. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой один или более из эксципиентов выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы и маннита.
  3. 3. Фармацевтическая таблетка, содержащая количество бис-(моноэтаноламин) 3'-[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Нпиразол-4-илиден]гидразин]-2'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты, выбранное из приблизительно 15,95 мг, приблизительно 31,9 мг, приблизительно 63,8 мг, приблизительно 95,7 мг и приблизительно 127,6 мг;
    от приблизительно 25 до приблизительно 89 мас.% таблетки одного или более эксципиента, выбранного из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, прежелатинизированного крахмала, крахмала, лактитола, маннита, сорбита, мальтодекстрина;
    разрыхлитель в количестве, равном или больше 4 мас.% таблетки; связующее в количестве до приблизительно 8 мас.% таблетки; смазочное вещество в количестве до приблизительно 2 мас.% таблетки;
    где около 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц более 10 мкм, но менее 90 мкм и таблетка содержит пленочное покрытие.
  4. 4. Фармацевтическая таблетка по п.3, в которой один или более из эксципиентов выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы и маннита.
  5. 5. Способ лечения тромбоцитопении у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической таблетки по любому из пп.1-4.
  6. 6. Способ агонизирования рецептора к тромбопоэтину (ТРО) у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической таблетки по любому из пп.1-4.
  7. 7. Способ по п.6, дополнительно включающий совместное введение терапевтически эффективного количества агента, выбранного из группы, включающей в себя колониестимулирующий фактор, цитокин, хемокин, один или более агонистов интерлейкиновых или цитокиновых рецепторов, растворимые рецепторы, агонисты рецепторов или антагонисты антител или малые молекулы или белки, действующие по тем же механизмам, что и один или более из числа указанных агентов.
  8. 8. Способ получения фармацевтических таблеток по любому из пп.1-4, где способ содержит стадии:
    a) смешивания бис-(моноэтаноламина) 3'-[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо4Н-пиразол-4-илиден]гидразин]-2'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты, где около 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц более 10 мкм, но менее 90 мкм, и одного или более эксципиента, выбранного из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, прежелатинизированного крахмала, крахмала, лактитола, маннита, сорбита и мальтодекстрина для образования смеси;
    разрыхлителя, связующего, смазочного вещества;
    b) прессования смеси в таблетки и
    c) нанесения пленочного покрытия на таблетки.
EA200971018A 2007-05-03 2007-08-01 Фармацевтическая таблетка EA020883B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91576107P 2007-05-03 2007-05-03
US94773107P 2007-07-03 2007-07-03
PCT/US2007/074918 WO2008136843A1 (en) 2007-05-03 2007-08-01 Novel pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971018A1 EA200971018A1 (ru) 2010-04-30
EA020883B1 true EA020883B1 (ru) 2015-02-27

Family

ID=39343460

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971018A EA020883B1 (ru) 2007-05-03 2007-08-01 Фармацевтическая таблетка
EA201400387A EA034294B1 (ru) 2007-05-03 2007-08-01 Фармацевтическая композиция оламина эльтромбопага

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400387A EA034294B1 (ru) 2007-05-03 2007-08-01 Фармацевтическая композиция оламина эльтромбопага

Country Status (35)

Country Link
US (15) US20100129352A1 (ru)
EP (5) EP2152237B1 (ru)
JP (10) JP5419866B2 (ru)
KR (3) KR101475971B1 (ru)
CN (3) CN102697745A (ru)
AR (1) AR059656A1 (ru)
AU (1) AU2007352608C1 (ru)
BR (1) BRPI0721651B8 (ru)
CA (1) CA2685831C (ru)
CL (1) CL2007002242A1 (ru)
CO (1) CO6260058A2 (ru)
CR (1) CR11143A (ru)
CY (1) CY1117284T1 (ru)
DK (3) DK4218732T3 (ru)
DO (1) DOP2009000253A (ru)
EA (2) EA020883B1 (ru)
EC (1) ECSP077628A (ru)
ES (3) ES2565179T3 (ru)
FI (2) FI3090730T3 (ru)
HR (3) HRP20250383T1 (ru)
HU (3) HUE072202T2 (ru)
IL (3) IL274602B2 (ru)
JO (1) JO3643B1 (ru)
LT (2) LT4218732T (ru)
MA (1) MA30236B1 (ru)
MX (1) MX2009011881A (ru)
MY (1) MY158072A (ru)
NZ (1) NZ580888A (ru)
PE (3) PE20080773A1 (ru)
PL (3) PL4218732T3 (ru)
PT (3) PT2152237E (ru)
SI (3) SI2152237T1 (ru)
TW (2) TWI439267B (ru)
WO (1) WO2008136843A1 (ru)
ZA (1) ZA200907710B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
EP2348858A4 (en) * 2008-10-16 2013-06-12 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR THE TREATMENT OF THROMBOCYTOPENIA
KR20130088197A (ko) * 2009-04-01 2013-08-07 플리바 흐르바츠카 디.오.오. 엘트롬보팩 및 엘트롬보팩 염의 다형체 및 이의 제조 방법
AU2010254046C1 (en) * 2009-05-29 2014-03-06 Novartis Ag Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2014085373A1 (en) * 2012-11-27 2014-06-05 Glaxosmithkline Llc Combination
EP3041511B1 (en) * 2013-09-02 2021-06-02 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
WO2016126012A1 (en) * 2015-02-05 2016-08-11 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd Tablet and method of preparing the same
KR101545268B1 (ko) 2015-02-05 2015-08-20 보령제약 주식회사 정제 및 이의 제조방법
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
TW201726129A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種含有雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物或其鹽的藥物組成物及其製備方法
CN106361719A (zh) * 2016-08-25 2017-02-01 浙江万晟药业有限公司 一种艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法
CN107913411B (zh) * 2016-10-11 2023-08-25 广东东阳光药业股份有限公司 艾曲泊帕包合物及其制剂和制备方法
WO2018078644A1 (en) * 2016-10-24 2018-05-03 Hetero Labs Limited Orally disintegrating tablets of eltrombopag
GB201700621D0 (en) 2017-01-13 2017-03-01 Guest Ryan Dominic Method,device and kit for the aseptic isolation,enrichment and stabilsation of cells from mammalian solid tissue
US20180280861A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 JMAC Resources, Inc. Mixer Truck Water Spray Bar
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
CN107468662A (zh) * 2017-10-10 2017-12-15 甘宜玲 一种治疗消化不良的药物片剂及其制备方法
CN107898784B (zh) * 2017-11-01 2020-09-18 天津国际生物医药联合研究院 艾曲波帕乙醇胺在抗结核分枝杆菌感染中的应用
CN109893503A (zh) * 2017-12-11 2019-06-18 武汉武药科技有限公司 一种艾曲泊帕口服混悬液及其制备方法
EP3409272B1 (en) 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
US20210308104A1 (en) * 2018-08-02 2021-10-07 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine
CN110327330A (zh) * 2019-08-08 2019-10-15 上海中医药大学 艾曲波帕在制备抗癌血管生成药物及抗癌药物组合物中的应用
US20210169854A1 (en) 2019-09-20 2021-06-10 Novartis Ag 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
TR201917244A1 (tr) 2019-11-07 2021-05-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren kapsül
US20230025286A1 (en) 2019-12-06 2023-01-26 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
BR112022010875A2 (pt) * 2019-12-06 2022-08-23 Synthon Bv Comprimido deglutível revestido por película, processo para preparar o comprimido, e, uso de um comprimido
BR112022011795A2 (pt) 2019-12-20 2022-08-30 Instil Bio Uk Ltd Métodos para preparar e isolar uma população terapêutica de linfócitos e para tratar câncer em um indivíduo, população terapêutica de linfócitos, bolsa criopreservada, recipiente flexível, e, sistema para extração de linfócitos
US20220079883A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Actavis Laboratories Fl, Inc. Eltrombopag choline dosage forms
TR202014694A1 (tr) * 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
EP4014970A1 (en) 2020-12-21 2022-06-22 Genepharm S.A. A solid oral composition of eltrombopag olamine
WO2022195545A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Novel pharmaceutical formulations
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
CN115919789A (zh) * 2022-12-08 2023-04-07 山东新时代药业有限公司 一种艾曲泊帕乙醇胺片及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010044474A1 (en) * 1999-12-23 2001-11-22 Curatolo William J. Hydrogel-driven layered drug dosage form
US20060178518A1 (en) * 2002-05-22 2006-08-10 Stephen Moore 3'-[(2z)-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hy-drazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (ru)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
US4582831A (en) * 1984-11-16 1986-04-15 Pfizer Inc. Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
CA2044951C (en) * 1990-06-21 1996-01-16 Shinya Takenaka Automatic gain control circuit
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
JPH069382A (ja) 1992-04-17 1994-01-18 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された固型製剤およびその製造方法
US5214813A (en) * 1992-05-29 1993-06-01 Gastle Thomas H Patient support device
US5238442A (en) * 1992-06-26 1993-08-24 Townsend Engineering Company Method and means for applying liquid to the interior of a casing on a sausage encasing machine
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
EP0661170B1 (en) * 1993-12-28 1998-09-02 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) * 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
CN1966520B (zh) 1995-06-07 2012-07-11 葛兰素集团有限公司 结合血小板生成素受体的肽和化合物
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
TW522014B (en) 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
AU9265698A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Boehringer Mannheim Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing themand their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
CA2308317A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 Smithkline Beecham Corporation Novel metal complexes
DE19851389A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
CO5210907A1 (es) 1999-05-12 2002-10-30 Novartis Ag Solvatos de pometrozina, insecticidamente activos, composiciones que contienen estos compuestos y metodos tanto para producir dichos compuestos y composiciones como para controlar plagas animales con estas composiciones
CA2380206A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical compositions exhibiting thrombopoietin receptor agonism
ES2256038T3 (es) 1999-09-10 2006-07-16 Smithkline Beecham Corporation Mimeticos de trombopoyetina.
AU771460B2 (en) 1999-09-24 2004-03-25 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2001034585A1 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
EP1104674A1 (de) 1999-11-10 2001-06-06 Curacyte AG O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
HUP0001417A2 (hu) 2000-04-07 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
US6436915B1 (en) * 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6214813B1 (en) 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6428871B1 (en) * 2000-05-05 2002-08-06 Michael Cozzolino Method of manufacturing decorative wood products from engineered wood products
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US7241783B2 (en) 2000-12-19 2007-07-10 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CA2432800A1 (en) 2000-12-21 2002-07-25 Smithkline Beecham Corporation Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
WO2002059100A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
WO2002085343A1 (en) 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US7875728B2 (en) 2001-11-30 2011-01-25 Valocor Therapeutics, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
AU2003213673A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
SI2630954T1 (sl) * 2002-03-20 2017-02-28 Civitas Therapeutics, Inc. Pulmonalno dovajanje za levodopo
AUPS245302A0 (en) 2002-05-21 2002-06-13 Cuskelly, John Ventilation control device
WO2003103686A1 (en) 2002-06-06 2003-12-18 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
AU2003297925A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20070105824A1 (en) 2003-04-29 2007-05-10 Erickson-Miller Connie L Methods for treating degenerative diseases/injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
EP2436379A1 (en) * 2004-11-17 2012-04-04 BioMarin Pharmaceutical Inc. Stable tablet formulation
JP2009511603A (ja) * 2005-10-13 2009-03-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 貯蔵中の血小板の有効性を維持する方法
JP4226002B2 (ja) 2005-12-27 2009-02-18 ルビコン株式会社 積層形フィルムコンデンサの製造方法
US20080055395A1 (en) 2006-08-29 2008-03-06 Motorola, Inc. Creating a dynamic group call through similarity between images
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
GB0719235D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010044474A1 (en) * 1999-12-23 2001-11-22 Curatolo William J. Hydrogel-driven layered drug dosage form
US20060178518A1 (en) * 2002-05-22 2006-08-10 Stephen Moore 3'-[(2z)-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hy-drazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)

Also Published As

Publication number Publication date
EP3090730B1 (en) 2024-04-10
US20170112771A1 (en) 2017-04-27
US20100047346A1 (en) 2010-02-25
EA201400387A1 (ru) 2014-07-30
US20100047347A1 (en) 2010-02-25
DK2152237T3 (en) 2016-03-14
CY1117284T1 (el) 2017-04-26
BRPI0721651B1 (pt) 2019-10-29
PL4218732T3 (pl) 2025-07-21
US20170296512A1 (en) 2017-10-19
WO2008136843A1 (en) 2008-11-13
PT3090730T (pt) 2024-06-06
DK3090730T3 (da) 2024-07-15
SI4218732T1 (sl) 2025-07-31
CO6260058A2 (es) 2011-03-22
US20100040683A1 (en) 2010-02-18
EP2152237A1 (en) 2010-02-17
EP2152237A4 (en) 2012-02-08
US20180117009A1 (en) 2018-05-03
TW200843742A (en) 2008-11-16
IL201891A (en) 2016-02-29
HRP20250383T3 (hr) 2025-07-18
ECSP077628A (es) 2008-12-30
NZ580888A (en) 2012-03-30
US8052995B2 (en) 2011-11-08
US20100040684A1 (en) 2010-02-18
DOP2009000253A (es) 2009-12-15
ES2565179T3 (es) 2016-04-01
JP2015129195A (ja) 2015-07-16
IL274602B2 (en) 2024-12-01
IL201891A0 (en) 2010-06-16
US20160031822A1 (en) 2016-02-04
FI4218732T3 (fi) 2025-07-04
IL238840B2 (en) 2024-11-01
US20160199353A1 (en) 2016-07-14
EA200971018A1 (ru) 2010-04-30
EP3090730B9 (en) 2024-07-03
US20180338926A1 (en) 2018-11-29
PE20151953A1 (es) 2016-01-14
DK4218732T3 (da) 2025-06-16
AU2007352608A1 (en) 2008-11-13
HRP20240595T3 (hr) 2024-09-13
ES3032244T3 (en) 2025-07-16
CN101686930A (zh) 2010-03-31
SI3090730T1 (sl) 2024-07-31
IL274602A (en) 2020-06-30
PL3090730T3 (pl) 2024-08-26
CN102688207A (zh) 2012-09-26
EA034294B1 (ru) 2020-01-27
BRPI0721651A2 (pt) 2014-04-01
CL2007002242A1 (es) 2008-02-08
US8062665B2 (en) 2011-11-22
US20190209479A1 (en) 2019-07-11
PT4218732T (pt) 2025-06-11
EP4218732B1 (en) 2025-03-26
US8052993B2 (en) 2011-11-08
AU2007352608B2 (en) 2011-12-08
MA30236B1 (fr) 2009-03-02
MY158072A (en) 2016-08-30
JP2010526140A (ja) 2010-07-29
JP2025020367A (ja) 2025-02-12
US20120093927A1 (en) 2012-04-19
EP4218733A1 (en) 2023-08-02
FI3090730T3 (fi) 2024-05-20
US20100129352A1 (en) 2010-05-27
HK1136968A1 (en) 2010-07-16
ES2981985T3 (es) 2024-10-14
JO3643B1 (ar) 2020-08-27
PT2152237E (pt) 2016-03-28
BRPI0721651B8 (pt) 2021-05-25
JP2021100968A (ja) 2021-07-08
HUE067736T2 (hu) 2024-11-28
IL274602B (en) 2021-10-31
JP7642148B2 (ja) 2025-03-07
JP2023011888A (ja) 2023-01-24
KR101537200B1 (ko) 2015-07-15
JP2017137343A (ja) 2017-08-10
US8071129B2 (en) 2011-12-06
KR101475971B1 (ko) 2014-12-23
KR101632851B1 (ko) 2016-06-22
US8828430B2 (en) 2014-09-09
KR20140049086A (ko) 2014-04-24
EP4218732A1 (en) 2023-08-02
CN102697745A (zh) 2012-10-03
US8052994B2 (en) 2011-11-08
KR20150008513A (ko) 2015-01-22
TWI538674B (zh) 2016-06-21
TW201410240A (zh) 2014-03-16
MX2009011881A (es) 2009-12-16
JP6144713B2 (ja) 2017-06-07
CA2685831A1 (en) 2008-11-13
CA2685831C (en) 2013-11-26
JP2014005302A (ja) 2014-01-16
IL238840A0 (en) 2015-06-30
KR20100020456A (ko) 2010-02-22
SI2152237T1 (sl) 2016-04-29
LT4218732T (lt) 2025-06-25
BRPI0721651A8 (pt) 2017-09-19
AU2007352608C1 (en) 2024-11-21
CR11143A (es) 2010-03-22
JP2025081605A (ja) 2025-05-27
US20140341991A1 (en) 2014-11-20
PL2152237T3 (pl) 2016-06-30
JP6560289B2 (ja) 2019-08-14
LT3090730T (lt) 2024-06-25
ZA200907710B (en) 2014-03-26
JP2019123747A (ja) 2019-07-25
JP5735078B2 (ja) 2015-06-17
JP5419866B2 (ja) 2014-02-19
AR059656A1 (es) 2008-04-23
EP4400104A3 (en) 2024-10-09
IL238840B (en) 2020-05-31
PE20080773A1 (es) 2008-08-23
JP2025020368A (ja) 2025-02-12
TWI439267B (zh) 2014-06-01
EP2152237B1 (en) 2015-12-30
EP4400104A2 (en) 2024-07-17
PE20121407A1 (es) 2012-11-15
US20100047348A1 (en) 2010-02-25
HRP20160206T1 (hr) 2016-04-08
HUE027209T2 (en) 2016-10-28
HUE072202T2 (hu) 2025-10-28
EP3090730A1 (en) 2016-11-09
HRP20250383T1 (hr) 2025-07-18
JP7642149B2 (ja) 2025-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7642148B2 (ja) 新たな医薬組成物
AU2016202063B2 (en) Novel pharmaceutical composition
HK1227719A1 (en) Tablets comprising eltrombopag olamine
HK40093816A (en) Tablets comprising eltrombopag olamine
HK40105753A (en) Tablets comprising eltrombopag olamine
HK1136968B (en) Novel pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment