EA019247B1 - Способы получения хинолиновых производных - Google Patents
Способы получения хинолиновых производных Download PDFInfo
- Publication number
- EA019247B1 EA019247B1 EA201100763A EA201100763A EA019247B1 EA 019247 B1 EA019247 B1 EA 019247B1 EA 201100763 A EA201100763 A EA 201100763A EA 201100763 A EA201100763 A EA 201100763A EA 019247 B1 EA019247 B1 EA 019247B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- another embodiment
- reagent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 178
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 109
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 36
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- -1 alkyl formate Chemical compound 0.000 claims description 14
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- MVLNDUYPIKVWDO-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyaniline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C=C1F MVLNDUYPIKVWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- XCTGEXATSJOJSI-UHFFFAOYSA-N 1-N'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]amino]phenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 XCTGEXATSJOJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1NC(=O)C1(C(=O)O)CC1 PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLICGLKOXEGOP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-6-methoxyquinolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F IOLICGLKOXEGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 403-19-0 Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQWTVIFNRAALHM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1(C(Cl)=O)CC1 JQWTVIFNRAALHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEPCYWPLPABBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-amino-5-methoxy-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=C(N)C=C1OCCCN1CCOCC1 ZWEPCYWPLPABBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZPGZRYMQNRSSC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methoxy-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2-nitrophenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCN1CCOCC1 HZPGZRYMQNRSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXRGKFVQYZGDIY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1.CC1=CC=CC(C)=N1 NXRGKFVQYZGDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNPLTKHJEAFOCA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1F MNPLTKHJEAFOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BORNIZQIXPVUJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1h-quinolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(C=CN2)=O)=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 BORNIZQIXPVUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N Propyl formate Chemical compound CCCOC=O KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 1
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100032929 Son of sevenless homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC1 FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002165 glioblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102220006724 rs113994187 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M tributyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC IPILPUZVTYHGIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIUZJTWSUGSWJI-UHFFFAOYSA-M triethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](C)(CC)CC NIUZJTWSUGSWJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способам получения соединения с формулой i(1)или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, где Rи Rвместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу; Xпредставляет собой Н, Br, Cl или F; Xпредставляет собой Н, Br, Cl или F; s равно 2-6; n1 равно 1-2; n2 равно 1-2.
Description
Это раскрытие сущности изобретения имеет отношение к способам получения соединений, использующихся для модуляции активности фермента протеинкиназы. В частности, это раскрытие сущности изобретения имеет отношение к способам получения соединений, использующихся для модуляции таких видов клеточной активности, как пролиферация, дифференцировка, программируемая клеточная смерть, миграция и хемоинвазия.
Краткое описание современного состояния проблемы модуляции активности протеинкиназы
Повышение специфичности агентов, использующихся для лечения онкологических заболеваний, представляет для современной науки особый интерес, поскольку положительный терапевтический эффект может быть достигнут только в том случае, если удастся уменьшить выраженность связанных с применением этих агентов побочных эффектов. Традиционно сложилось так, что значительные улучшения в лечении онкологических заболеваний связаны с выявлением терапевтических агентов, действующих через новые механизмы.
Протеинкиназы - это ферменты, которые катализируют фосфорилирование белков, в частности гидроксильных групп в тирозиновых, сериновых и треониновых остатках белков. Последствия этой, казалось бы, простой активности просто поразительны: эти ферменты оказывают влияние на пролиферацию и дифференцировку клеток, т.е. практически все аспекты жизни клетки, так или иначе, зависят от активности протеинкиназ. Более того, аномальная активность протеинкиназ связана со многими расстройствами: от относительно доброкачественных, не угрожающих жизни заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно опасных болезней, таких как глиобластома (рак мозга).
Терапевтическое применение модуляции протеинкиназ может проводиться по онкологическим показаниям. Например, модуляция активности протеинкиназы для лечения онкологических заболеваний была успешно продемонстрирована одобрением ΡΌΑ (Управление по контролю за продуктами и лекарствами) препарата Гливек (иматиниба мезилата, выпускаемого компанией Новартис Фармасьютикал Корпорейшн, Ист-Хановер, Нью-Джерси) для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и желудочно-кишечных стромальных опухолей (С18Т). Гливек является ингибитором протеинкиназ с-Κί! и АЫ.
Модуляция (в особенности ингибирование) пролиферации клеток и ангиогенеза, двух ключевых клеточных процессов, необходимых для роста и выживания опухоли (Ма!!ег А. Эгид Э18с Тсс11по1. 2001, 6, 1005-1024), является привлекательной целью для разработки низкомолекулярных противоопухолевых препаратов. Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально важный подход к лечению солидных опухолей и других заболеваний, связанных с нарушением регуляции васкуляризации, в том числе ишемической болезни сердца, диабетической ретинопатии, псориаза и ревматоидного артрита. Кроме того, клеточные антипролиферативные агенты могут замедлять или останавливать рост опухолей. Важной мишенью для низкомолекулярных модуляторов с антиангиогенной и антипролиферативной активностью является протеинкиназа с-Ме1. Этот фермент является прототипичным членом подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ (РТК), которое включает ферменты Мер Вой и 8еа. Фермент сМе1 экспрессируется в клетках различных типов: эпителиальных, эндотелиальных и мезенхимальных клетках; активация рецепторов этих клеток вызывает миграцию, инвазию, пролиферацию клеток и другие виды биологической активности, связанные с инвазивным клеточным ростом. Передача сигналов через активацию рецептора с-Ме! отвечает за многие характерные особенности опухолевых клеток. Эндогенный лиганд для рецептора с-Ме! - это фактор роста гепатоцитов (ФРГ) - мощный индуктор ангиогенеза, также называемый фактором рассеивания (ФР). Связывание ФРГ с с-Ме! вызывает активацию рецептора путём аутофосфорилирования, что приводит к повышению рецептор-зависимой передачи сигналов, а это, в свою очередь, способствует росту и инвазии клеток. Было показано, что анти-ФРГантитела, или антагонисты ФРГ, подавляют метастазирование опухоли ίη νίνο (см.: Маийк е! а1., Су!ок1пе & Сго\\111 Рас!ог Яе\зе\\ъ. 2002, 13, 41-59).
Рост опухоли требует прорастания в опухоль новых сосудов из уже имеющихся, а также инвазии, адгезии и пролиферации злокачественных клеток. Соответственно, было показано, что избыточная экспрессия с-Ме! характерна для многих типов опухолевых клеток, таких как клетки опухолей молочной железы, толстой кишки, почек, лёгких, плоскоклеточного миелоидного лейкоза, гемангиом, меланом, астроцитом и глиобластом. Кроме того, были выявлены дополнительные активирующие мутации в киназном домене с-Ме!, характерные для наследственных и спорадических форм почечной папилломы и плоскоклеточного рака (см.: МаиНк е! а1., Су!ок1пе & Сго\\!11 Рас!ог Яе\зе\\ъ. 2002, 13, 41-59; Бопдай е! а1., Сигг Эгид Тагдей 2001, 2, 41-55; РипакозЫ е! а1., Сйшса СЫшка Ас!а. 2003, 1-23). Таким образом, модуляция с-Ме! весьма привлекательна как средство лечения онкологических заболеваний. Соответственно, существует потребность в новых методах получения соединений, являющихся модуляторами активности протеинкиназы.
- 1 019247
Краткое описание изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения оно имеет отношение к способам получения соединения с формулой 1(1)
или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу;
X1 представляет собой Н, Вг, С1 или Р;
X2 представляет собой Н, Вг, С1 или Р;
равно 2-6;
п1 равно 1-2;
п2 равно 1-2.
Промежуточные вещества, использующиеся для получения указанных выше соединений, также описываются в данном изобретении.
Соединения с формулой 1(1) используются как модуляторы протеинкиназы; эти соединения ингибируют е-Ме1.
Существует множество аспектов и вариантов реализации настоящего изобретения, которые описаны ниже; все аспекты и все варианты осуществления изобретения не являются ограничивающими объём настоящего изобретения. Термины аспект, вариант осуществления/реализации настоящего изобретения не являются ограничивающими, независимо от того, где эти термины встречаются в настоящем описании. Переходный термин состоящий, использующийся в настоящем документе, являющийся синонимом терминов включающий, содержащий или характеризующийся, является включающим, не окончательным и не исключает наличия дополнительных неупомянутых элементов.
Подробное описание изобретения
Аспект (1) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой ί(1)
или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу;
X1 представляет собой Н, Вг, С1 или Р;
X2 представляет собой Н, Вг, С1 или Р;
равно 2-6;
п1 равно 1-2;
п2 равно 1-2, включающему контакт соединения с формулой й(1) и реагента ζ(1), что приводит к получению соединения с формулой 1(1)
- 2 019247
Реакция, описанная в аспекте (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. Неограничивающими примерами подходящих условий реакции, описанной в аспекте (1), являются основные условия. К неограничивающим примерам основных условий, которые могут быть использованы в аспекте (1) настоящего изобретения, относятся неорганические основания, такие как водные растворы КОН, ЫаОН, К2СО3, Ыа2СО3, К3РО4, Ыа3РО4, К2НРО4, Ыа2НРО4 и т.д. или их смеси. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в аспекте (1), включают подходящие растворители. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут быть использованы в аспекте (1) настоящего изобретения, относятся смешиваемые с водой растворители, такие как ТГФ, ацетон, этанол и другие подобные соединения, а также их смеси. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут быть использованы в аспекте (1) настоящего изобретения, относятся не смешиваемые с водой растворители, такие как МТБЭ, дихлорметан (ДХМ), изопропилацетат (1РАс), толуен и другие подобные соединения, а также их смеси. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в аспекте (1), включают подходящие температуры. Подходящие температуры, которые могут быть использованы для проведения реакции, описанной в аспекте (1), включают температуры в диапазоне от примерно 7 до примерно 30°С, или в качестве альтернативы в диапазоне от примерно 10 до примерно 26°С, или в качестве альтернативы в диапазоне от примерно 12 до примерно 21°С. Продукт, образующийся в результате реакции, описанной в аспекте (1), находится в форме свободного основания; это свободное основание может превращаться в фармацевтически приемлемую соль с помощью методов, принятых в фармакологии. В одном примере соединение с формулой 1(1) может превращаться в его бис-малеат путём добавления малеиновой кислоты в подходящем растворителе. В другом примере соединение с формулой 1(1) может превращаться в его бис-фосфат путём добавления фосфорной кислоты в подходящем растворителе.
Использование соединения с формулой I описывается в заявке на патент АО 2005/030140 А2. Варианты осуществления аспекта (1) (часть А).
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой С1 или Г. В другом варианте реализации аспекта (1) X2 представляет собой С1 или Г.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой Г.
В другом варианте реализации аспекта (1) X2 представляет собой Г.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой Н.
В другом варианте реализации аспекта (1) X2 представляет собой Н.
В другом варианте реализации аспекта (1) п1 равно 1.
В другом варианте реализации аспекта (1) п2 равно 1.
В другом варианте реализации аспекта (1) п1 равно 2. В другом варианте реализации аспекта (1) п2 равно 2.
В другом варианте реализации аспекта (1) 8 равно 2.
В другом варианте реализации аспекта (1) 8 равно 3.
В другом варианте реализации аспекта (1) 8 равно 4. В другом варианте реализации аспекта (1) 8 равно 5. В другом варианте реализации аспекта (1) 8 равно 6.
В другом варианте реализации аспекта (1) К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.
В другом варианте реализации аспекта (1) К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют морфолинил.
Все соединения с формулой 1(1), описанные выше для аспекта (1), включают также все альтернативные варианты реализации изобретения, приведенные в части А, в отношении каждой из следующих переменных: X1, X2, п1, п2 или 8 - в комбинации с другими альтернативными вариантами реализации изобретения, описанными в части А, в отношении каждой из следующих переменных: X1, X2, п1, п2 или 8, а также фармацевтически приемлемые соли любой такой комбинации.
Варианты осуществления аспекта (1) (часть В).
В другом варианте реализации аспекта (1) п1 и п2 равны 1.
В другом варианте реализации аспекта (1) п1 и п2 равны 2.
В другом варианте реализации аспекта (1) п1 равно 1, а п2 равно 2.
- 3 019247
В другом варианте реализации аспекта (1) п1 равно 2, а п2 равно 1.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой Η; X2 представляет собой Г.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой Г; X2 представляет собой Η.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 и X2 представляют собой Η.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 и X2 представляют собой Г.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой С1; X2 представляет собой Η.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой Η; X2 представляет собой С1.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 и X2 представляет собой С1.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой С1; X2 представляет собой Г.
В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой Г; X2 представляет собой С1.
В другом варианте реализации аспекта (1) § равно 3, а В1 и В2 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют морфолинил.
В варианте (С) аспекта (1) соединение с формулой 11(1) может быть получено путём восстановления
Реакция, описанная в варианте (С) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (С) аспекта (1), относится восстановление соединения с формулой д(1) до соединения с формулой 1(1) в присутствии катализатора. К неограничивающим примерам такого катализатора, который может использоваться в варианте (С) аспекта (1), относятся металлы группы платины и другие подобные катализаторы. Неограничивающие примеры катализатора, относящегося к металлам группы платины, включают палладий, платину, родий, рутений и другие подобные металлы. Восстановление соединения с формулой д(1) также может проводиться без катализатора, например, с помощью дитионита, кислого раствора хлорида железа(111) или хлорида олова(11). В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) реакция проводится в присутствии палладия на угле (Рб/С). В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 5-20% Рб/С. В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 7-15% Рб/С в этаноле. В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 10% Рб/С в этаноле. В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) восстановление, для которого применяется такой катализатор, проводится путём трансферной гидрогенизации в присутствии реагента переноса водорода; к реагентам переноса водорода относятся любые известные в науке реагенты переноса водорода, которые опытный специалист сочтёт пригодными для проведения этой реакции. В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) восстановление - это реакция трансферной гидрогенизации, которая проводится в присутствии водного раствора муравьиной кислоты и формиата, такого как формиат аммония, формиат алкиламмония или формиат калия. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (С) аспекта (1), включают подходящие растворители, в которых может протекать реакция. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут применяться в варианте (С) аспекта (1), относятся ТГФ, АсОН, этанол (ΕΐΟΗ), ЕЮАс и другие подобные растворители, а также их смеси. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (С) аспекта (1), включают газообразный водород под соответствующим давлением, которое может использоваться для проведения реакции. К соответствующему давлению, которое может применяться в варианте (С) аспекта (1), относится давление в примерном диапазоне от 10 до 50 фунтов/кв.дюйм. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (С) аспекта (1), включают соответствующие температуры, которые могут применяться для проведения реакции. Диапазон соответствующих температур для проведения реакции, описываемой в варианте (С) аспекта (1), включает температуры, обычно применяемые специалистами для проведения таких реакций. В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) реакция восстановления может быть проведена в присутствии примерно 10% палладия на угле в смеси этанола и воды, содержащей концентрированную соляную кислоту, под давлением
- 4 019247 примерно 40 фунтов/кв.дюйм в атмосфере водорода. Реакция может проводиться при температуре, примерно равной комнатной. После завершения реакции восстановления катализатор, который мог использоваться для проведения реакции, может быть при необходимости удалён путём фильтрования реакционной смеси через слой Се1Ие®. Реакционная смесь, как вариант, может быть очищена, например, путём добавления основного раствора, такого как раствор карбоната калия, до рН результирующей суспензии примерно от 9 до 11. Получившаяся в результате суспензия перемешивается, и образовавшийся твёрдый осадок может быть отделён путём фильтрования в стандартных условиях.
В варианте (Ώ) аспекта (1) соединение с формулой д(1) может быть получено в результате реакции соединения с формулой 1(1) и реагента у(1):
в2 вС1>
где Р6 - это уходящая группа, а все переменные (К1, К2, X2, 8 и п2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения.
Неограничивающие примеры уходящей группы включают галогеновую группу (такую как С1, Вг или Р). Различные соединения, выступающие в роли реагента у(1), доступны в продаже, как, например, 2-фтор-4-нитрофенол. Кроме того, специалисты могут получить и другие варианты реагента у(1), используя коммерчески доступные исходные вещества и известные методики, позволяющие модифицировать эти коммерчески доступные исходные вещества и получить различные соединения, подходящие под определение реагента у(1).
Реакция, описанная в варианте (Ώ) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (Ώ) аспекта (1), относятся основные условия, такие как, например, 2,6-диметилпиридин (2,6-лютидин). К другим неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (Ώ) аспекта (1), относятся подходящие температуры реакционной смеси во время добавления органического основания, которые, как правило, варьируют в диапазоне примерно от 120 до 180°С. В другом варианте реализации изобретения температура реакционной смеси может варьировать примерно от 130 до 160°С. В другом варианте реализации изобретения температура реакционной смеси может варьировать примерно от 140 до 150°С. После завершения реакции к реакционной смеси может добавляться основание, такое как карбонат калия, что приведёт к образованию твёрдого осадка, который может отделяться от раствора путём фильтрования в стандартных условиях.
В альтернативном варианте реализации вариантов (С) и (Ώ) аспекта (1) соединение с формулой К(1) может быть получено в результате реакции соединения с формулой 1(1) с реагентом и; переменные К1, К2, X1, Х2, 8 и п2 описаны в аспекте (1) или в любом из вариантов реализации аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения.
где Р6 - это уходящая группа.
Неограничивающие примеры уходящей группы включают галогеновую группу (такую как С1, Вг или Р). Альтернативный этап для вариантов (С) и (Ώ) аспекта (1) преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий для этого альтернативного этапа вариантов (С) и (Ώ) аспекта (1) относится подходящий растворитель. Неограничивающие примеры подходящего растворителя, который может использоваться на этом альтернативном этапе вариантов (С) и (Ώ) аспекта (1), включают полярный растворитель, такой как диметилацетамид (ДМА), диме
- 5 019247 тилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), этилацетат, Ν-метилпирролидон (Ν-МП), пропиленкарбонат и другие подобные им соединения. К другим неограничивающим примерам подходящих условий для этого альтернативного этапа вариантов (С) и (Ό) аспекта (1) относится подходящее основание, такое как ненуклеофильное основание. Неограничивающие примеры ненуклеофильных оснований - это диизопирамид лития, тетраметилпиперидин и алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и другие подобные вещества и их смеси. К другим неограничивающим примерам подходящих условий относятся температуры в примерном диапазоне от 75 до 120°С, или в качестве альтернативы от 85 до 110°С, или в качестве альтернативы от 95 до 110°С. Затем реакционная смесь может охлаждаться до температуры примерно 50°С, и к ней может добавляться дополнительное количество основания и реагента и. После этого температура реакционной смеси может снова повышаться до соответствующих значений, приведенных выше, что позволит получить дополнительное количество продукта реакции, который выпадает в осадок и отделяется путём фильтрования.
В варианте (Е) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой £(1) может быть получено из соединения с формулой е(1):
Г(1) где ЬС - это уходящая группа, а все переменные (δ, К1 и К2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения.
Неограничивающие примеры уходящей группы в варианте (Е) аспекта (1) включают галогеновую группу (такую как С1, Вг или Е), которая может быть присоединена с помощью галогенирующих агентов. К неограничивающим примерам галогенирующих агентов, которые могут использоваться в варианте (Е) аспекта (1), относятся хлорирующие агенты, такие как 8ОС12, 8О2С12, СОС12, РС15, РОС13 и другие подобные соединения.
Реакция, описанная в варианте (Е) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. Неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Е) аспекта (1), включают подходящие растворители. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут быть использованы в варианте (Е) аспекта (1) при галогенировании соединения с формулой е(1), относятся полярные апротонные растворители, такие как АЦН (ацетонитрил), ДМФ и другие подобные соединения, а также их смеси. В других вариантах реализации изобретения хлорирование может проводиться с использованием РОС13 в ацетонитриле, СОС12 в ДМФ или 8ОС12 в ДМФ. Добавление хлорирующего агента преимущественно проводится при температуре в примерном диапазоне от 35 до 75°С. В другом варианте реализации изобретения добавление хлорирующего агента может проводиться при температуре в примерном диапазоне от 45 до 65°С. В другом варианте реализации изобретения добавление хлорирующего агента может проводиться при температуре в примерном диапазоне от 50 до 60°С. После протекания реакции хлорирования смесь может нагреваться под обратным холодильником до полного завершения реакции. Реакционная смесь затем может отфильтровываться для удаления твёрдого остатка, а продукт реакции, находящийся в фильтрате, может экстрагироваться по стандартной методике.
В варианте (Е) аспекта (1) соединение с формулой е(1) может быть получено из соединения с формулой 4(1) в присутствии алкилформиата, такого как метилформиат, этилформиат, н-пропилформиат или
Реакция, описанная в варианте (Е) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. Неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Е) аспекта (1), включают подходящее основание. К неограничивающим примерам такого подходящего основания, которое может использоваться в варианте (Е) аспекта (1), относятся сильные основания, такие как алкоксид натрия (например, этоксид натрия). Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Е) аспекта (1), включают подходящие
- 6 019247 растворители. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут быть использованы в варианте (Р) аспекта (1) настоящего изобретения, относятся спирты в комбинации с эфирами, например этанол и этилформиат, а также другие подобные соединения и их смеси. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Р) аспекта (1), включают подходящую температуру. Реакция преимущественно проводится при подходящей температуре, находящейся в примерном диапазоне от 30 до 60°С. В другом варианте реализации изобретения эта реакция может проводиться при температуре в примерном диапазоне от 40 до 50°С. В другом варианте реализации изобретения эта реакция может проводиться при температуре примерно равной 44°С. После окончания реакции продукт может выделяться в виде осадка с помощью добавления растворителя, вызывающего образование осадка, например метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ). Затем продукт реакции может отделяться путём фильтрования и, как вариант, очищаться с помощью стандартных методик.
В варианте (О) аспекта (1) соединение с формулой д(1) может быть получено путём восстановления соединения с формулой с(1):
где все переменные (§, К1 и К2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения.
Реакция, описанная в варианте (О) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (О) аспекта (1), относится восстановление соединения с формулой с(1) до соединения с формулой д(1) в присутствии катализатора. К неограничивающим примерам такого катализатора, который может использоваться в варианте (О) аспекта (1), относятся металлы группы платины и другие подобные катализаторы. Неограничивающие примеры катализатора, относящегося к металлам группы платины, включают палладий, платину, родий, рутений и другие подобные металлы. Восстановление соединения с формулой с(1) также может проводиться без катализатора, например, с помощью дитионита, кислого раствора хлорида железа(111) или хлорида олова(11). В другом варианте реализации варианта (О) аспекта (1) реакция проводится в присутствии палладия на угле (Рд/С). В другом варианте реализации варианта (О) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 5-20% Рд/С. В другом варианте реализации варианта (О) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 7-15% Рд/С в этаноле. В другом варианте реализации варианта (О) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 10% Рд/С в этаноле. В другом варианте реализации варианта (О) аспекта (1) восстановление проводится путём трансферной гидрогенизации в присутствии реагента переноса водорода; к реагентам переноса водорода относятся любые известные в науке реагенты переноса водорода, которые опытный специалист сочтёт пригодными для проведения этой реакции. В другом варианте реализации варианта (О) аспекта (1) восстановление - это реакция трансферной гидрогенизации, которая проводится в присутствии водного раствора муравьиной кислоты и формиата калия. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (О) аспекта (1), включают подходящие растворители, в которых может протекать реакция. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут применяться в варианте (О) аспекта (1), относятся тетрагидрофуран (ТГФ), уксусная кислота (АсОН), этанол (ΕΐΟΗ), ЕЮАе (этилацетат), изопропанол (1РА) и другие подобные растворители, а также их смеси. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (О) аспекта (1), включают соответствующее давление, которое может применяться для проведения реакции. К соответствующему давлению, которое может применяться в варианте (О) аспекта (1), относится давление в примерном диапазоне от 10 до 50 фунтов/кв.дюйм.
В другом варианте реализации варианта (О) аспекта (1) восстановление проводится путём трансферной гидрогенизации в присутствии реагента переноса водорода; к реагентам переноса водорода относятся любые известные в науке реагенты переноса водорода, которые опытный специалист сочтёт пригодными для проведения этой реакции. В другом варианте реализации варианта (О) аспекта (1) восстановление - это реакция трансферной гидрогенизации, которая проводится в присутствии водного раствора муравьиной кислоты и формиата, такого как формиат аммония, формиат аммония или формиат алкиламмония. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (О) аспекта (1), включают соответствующую температуру, которая может применяться для проведения реакции. Диапазон температур, подходящих для проведения реакции, описываемой в варианте (О) аспекта (1), включает температуры, обычно применяемые специалистами для проведения таких реакций. В другом варианте реализации варианта (О) аспекта (1) реакция восстановления может
- 7 019247 быть проведена в присутствии примерно 10% палладия на угле в смеси этанола и воды, содержащей концентрированную соляную кислоту, под давлением примерно 40 фунтов/кв.дюйм в атмосфере водорода. Реакция может проводиться при температуре, примерно равной комнатной. После завершения реакции катализатор может быть удалён из реакционной смеси, а продукт реакции выделен с помощью стан дартных методик.
В варианте (Н) аспекта (1) соединение с формулой с(1) может быть получено путём реакции соедин нения с формулой Ь(1) и к к :
с(1) где XЬ представляет собой Вг или С1, а все переменные (8, К1 и К2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения.
Реакция, описанная в варианте (Н) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. Неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Н) аспекта (1), включают присутствие катализатора фазового переноса, что делает возможным протекание этой реакции. Неограничивающие примеры катализатора фазового переноса, который может быть использован в варианте (Н) аспекта (1), включают метилтрибутиламмония хлорид, метилтриэтиламмония хлорид, тетрабутиламмония бромид, тетрабутиламмония хлорида моногидрат, тетра-н-бутиламмония бромид (Ву4ЫВг), тетрабутиламмония гидросульфат, тетрабутиламмония гидроксид, тетраэтиламмония бромид, тетраметиламмония гидроксид и другие подобные соединения. В другом варианте реализации изобретения катализатор фазового переноса, использующийся в варианте (Н) аспекта (1), - это тетра-н-бутиламмония бромид (Ви4ЫВг). Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Н) аспекта (1), включают основные условия, в которых протекает эта реакция. К неограничивающим примерам оснований, которые могут использоваться в варианте (Н) аспекта (1), относятся С82СО3, К2СО3, Ыа2СО3 и другие подобные соединения или их смеси. В другом варианте реализации изобретения основание, которое используется в варианте (Н) аспекта (1), это К2СО3. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Н) аспекта (1), включают подходящий растворитель, в котором протекает эта реакция. К неограничивающим примерам растворителей, которые могут использоваться в варианте (Н) аспекта (1), относятся диметоксиметан (ДМЭ), ТГФ, толуен, дихлорметан и другие подобные соединения или их смеси. В другом варианте реализации изобретения растворитель, который используется в варианте (Н) аспекта (1), - это толуен. В другом варианте реализации варианта (Н) аспекта (1) катализатор фазового переноса - это тетра-н-бутиламмония бромид (Ви4ЫВг), растворитель - это толуен, а основание - это К2СО3 (карбонат калия). Продукт реакции может экстрагироваться из реакционной смеси с помощью известной в науке ме тодики.
В варианте (I) аспекта (1) соединение с формулой Ь(1) может быть получено путём реакции соединения с формулой а(1) и НЫО3:
Ь(1) где XЬ представляет собой Вг или О, а все переменные (8, К1 и К2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения.
Реакция, описанная в варианте (I) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (I) аспекта (1), относится проведение реакции соединения с формулой а(1) и НЫО3 в кислом растворе, в таком, например, как раствор Н28О4. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (I) аспекта (1), включают проведение реакции при температуре в диапазоне от 0 до 15°С, или в качестве альтернативы при температуре в диапазоне от 3 до 10°С, или в качестве альтернативы при температуре в диапазоне от 5 до 10°С. Продукт реакции Ь(1) может быть выделен путём экстрагирования по известным в науке методикам, например, с помощью метиленхлорида, воды и водного раствора бикарбоната калия.
В варианте (I) аспекта (1) соединение с формулой ζ(1) может быть получено в результате реакции соединения с формулой ζ(1α) и хлорирующего агента:
- 8 019247
где X1 представляет собой Вг, С1 или Р;
п1 равно 1-2.
Соединения с формулой ζ(1α) могут быть получены по методике, описанной в примере 25 патента на изобретение Ж) 2005/030140 А2. Опытный специалист сможет провести все необходимые реакции замещения, используя доступные в продаже исходные вещества, чтобы получить различные соединения, подходящие под определение реагента ζ(1α). Пример 25, описанный в патенте на изобретение АО 2005/030140 А2, включён в настоящий документ во всей полноте посредством ссылки.
Реакция, описанная в варианте (I) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (I) аспекта (1), относятся хлорирующие агенты, такие как РОС13, оксалилхлорид и другие подобные соединения. В другом варианте реализации варианта (I) аспекта (1) в качестве хлорирующего агента используется оксалилхлорид. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (I) аспекта (1), относится проведение реакции при температуре в примерном диапазоне от 0 до 15°С, или в качестве альтернативы при температуре в примерном диапазоне от 3 до 10°С, или в качестве альтернативы при температуре в примерном диапазоне от 5 до 10°С. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (I) аспекта (1), включают подходящие растворители. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут быть использованы в варианте (I) аспекта (1) настоящего изобретения, относятся полярные апротонные растворители, такие как галогенированные углеводороды, т.е. дихлорметан, хлороформ, или эфиры, т.е. Εΐ2Ο, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), содержащий в качестве катализатора ДМФ, а также другие подобные растворители или их смеси. Для получения соединения с формулой 1(1) в аспекте (1) настоящего изобретения возможно использование получающегося в результате раствора, содержащего реактив ζ(1), без дальнейшей переработки.
В другом варианте реализации аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой 1(1) это соединение с формулой 1(2):
или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, где X1 представляет собой Н, С1, Вг или Р;
X2 представляет собой Н, С1, Вг или Р.
Как указывалось выше для соединения с формулой 1(1), соединение с формулой 1(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с этим соединение с формулой 1(2) может быть превращено в форму бисмалеата путём добавления малеиновой кислоты в подходящем растворителе. Кроме того, соединение с формулой 1(2) может быть превращено в форму бис-фосфата путём добавления фосфорной кислоты в подходящем растворителе.
В другом варианте реализации аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой 1(2) это соединение, в котором X1 представляет собой Р и X2 представляет собой Р.
- 9 019247
В другом варианте реализации аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой а(1) - это соединение с формулой а(2):
где ХЬ представляет собой Вг или С1;
соединение с формулой Ь(1) - это соединение с формулой Ь(2)
В другом варианте реализации варианта (Н) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой Ь(1) - это соединение с формулой Ь(2)
соединение с формулой с(1) - это соединение с формулой с(2)
где ХЬ представляет собой Вг или С1; н р п - это морфолин.
В другом варианте реализации варианта (О) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой с(1) - это соединение с формулой с(2)
соединение с формулой 6(1) - это соединение с формулой 6(2)
В другом варианте реализации варианта (Е) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой 6(1) - это соединение с формулой 6(2)
соединение с формулой е(1) - это соединение с формулой е(2)
- 10 019247
В другом варианте реализации варианта (Е) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой е(1) - это соединение с формулой е(2)
соединение с формулой £(1) - это соединение с формулой £(2)
В другом варианте реализации варианта (Ό) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой £(1) - это соединение с формулой £(2) реагент у(1) - это реагент (у)(2)
где X2 представляет собой хлор или фтор;
и соединение с формулой д(1) - это соединение с формулой д(2)
В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой д(1) - это соединение с формулой д(2)
- 11 019247 где X2 представляет собой хлор или фтор; соединение с формулой й(1) - это соединение с формулой й(2)
В другом варианте реализации альтернативных вариантов (С) и (Ό) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой 1'(1) - это соединение с формулой 1(3)
соединение с формулой й(1) - это соединение с формулой 11(3) реагент и - это реагент и2:
В другом варианте реализации аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой й(1) - это соединение с формулой й(2)
где X2 представляет собой Г;
реагент ζ(1) представляет собой реагент ζ(2)
где X1 представляет собой Г;
соединение с формулой 1(1) - это соединение с формулой 1(2)
- 12 019247
В другом варианте реализации аспекта(1) настоящего изобретения X1 и Х2 в каждой из формул й(2), 1(2) и ζ(2) выбираются из С1 или Р.
В другом варианте реализации аспекта (1) настоящего изобретения X1 и X2 в каждой из формул й(2), 1(2) и ζ(2) - это Р.
Аспект (2) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой Ь(2)
или его фармацевтически приемлемой соли, включающему реакцию соединения с формулой а(2)
и ΗΝΟ3 в подходящем растворителе, что приводит к получению соединения с формулой Ь(2)
где Ха представляет собой С1 или Вг;
ХЬ представляет собой С1 или Вг.
Соединение с формулой Ь(2) может находиться в форме свободного основания. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (I) аспекта (1).
Аспект (3) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой с(1)
или его фармацевтически приемлемой соли, включающему реакцию соединения с формулой Ь(2) и морфолина в основных условиях в присутствии катализатора фазового переноса (такого как тетра-н-бутиламмония бромид (Βπ4ΝΒγ)), в подходящем растворителе, в результате чего получается соединение с формулой с(2)
- 13 019247
Соединение с формулой с(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (Н) аспекта (1).
Аспект (4) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой 6(2)
или его фармацевтически приемлемой соли, включающему гидрогенизацию соединения с формулой с(2) в присутствии катализатора, что приводит к получению соединения с формулой 6(2)
Соединение с формулой 6(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (С) аспекта (1).
Аспект (5) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой е(2)
или его фармацевтически приемлемой соли, включающему превращение соединения с формулой 6(2) в соединение с формулой е(2) с помощью этоксида натрия и алкилформиата, такого как этилформиат, в подходящем растворителе:
Соединение с формулой е(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (Е) аспекта (1).
- 14 019247 £(2)
Аспект (6) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой
или его фармацевтически приемлемой соли, включающему превращение соединения с формулой е(2) в соединение с формулой £(2) с помощью хлорирующего агента в подходящем растворителе:
Соединение с формулой £(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (Е) аспекта (1).
Аспект (7) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединений с формулой ё(2)
или его фармацевтически приемлемой соли;
включающему реакцию соединения с формулой £(2) и реагента у(2) в основных условиях и в соответствующем растворителе (в 2,6-лютидине, пространственно заторможенном мягком органическом основании), что приводит к получению соединения с формулой д(2)
где X2 представляет собой Н, Вг, С1 или Е.
Соединение с формулой д(2) может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (Ώ) аспекта (1).
- 15 019247
Аспект (8) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой Ь(2)
или его фармацевтически приемлемой соли, включающему гидрогенизацию соединения с формулой д(2) в присутствии катализатора в подходящем растворителе, что приводит к получению соединения с формулой й(2)
Соединение с формулой й(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (С) аспекта (1).
Аспект (9) настоящего изобретения имеет отношение к способам получения соединения с формулой й(3) путём реакции соединения с формулой 0(3) и реагента и2:
Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в альтернативных вариантах реализации вариантов (С) и (Ώ) аспекта (1).
Определения
В настоящей спецификации используется ряд терминов и фраз, общие значения которых представлены ниже, за исключением использования этих терминов в определённом контексте, указывающем на иное значение, или за исключением тех случаев, когда терминам даётся иное определение.
Слово может употребляется в неограничивающем смысле, в противоположность слову должен. Следовательно, например, во многих аспектах изобретения определённый элемент описывается как нечто, что может характеризоваться определёнными отличительными чертами. Это означает, что конкретный элемент в данном изобретении, возможно, обладает этой отличительной чертой, но не должен обладать ею.
Если указано, что группа К является плавающим заместителем кольцевой системы, то, если не указано иного, заместитель(и) К могут располагаться на любом атоме кольцевой системы, что предполагает замещение изображённого, подразумевающегося и явно указанного атома водорода на одном из атомов кольца, если в результате этого образуется стабильная структура.
Если имеется несколько таких плавающих групп, как, например, в формулах, где имеется две группы, а именно К и связь, указывающая на прикрепление к основной структуре, тогда, если не указано иного, плавающие группы могут располагаться на любом атоме кольцевой системы, т.е. замещать любой изображённый, подразумеваемый или явно указанный атом водорода на кольце.
- 16 019247
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты - это соль, которая сохраняет биологическую активность свободного основания и не является биологически или каким-либо другим образом нежелательной, образуется в результате реакции с неорганической кислотой, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная и другие подобные кислоты или их смеси, а также с органической кислотой, такой как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, малеиновая, малоновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуенсульфоновая, салициловая и другие подобные кислоты или их смеси.
Настоящее раскрытие сущности изобретения проиллюстрировано примерами, которые не должны ограничивать объём настоящего изобретения отдельными процедурами, описанными в нём.
Если не указано иного, исходные вещества и различные промежуточные продукты могут быть получены из коммерческих источников, получены из доступных в продаже органических соединений или получены по известным методикам синтеза.
Экспериментальные процедуры
Настоящее раскрытие сущности изобретения проиллюстрировано примерами в схеме 1 и их описанием; эти примеры не должны ограничивать объём настоящего изобретения отдельными процедурами, описанными в нём. Специалистам в данном разделе химии понятно, что исходные вещества могут быть различными, а для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, могут понадобиться дополнительные этапы, как это продемонстрировано в следующих примерах. Специалистам также будет понятно, что для проведения некоторых из описанных превращений может понадобиться использовать различные растворители или реагенты.
Если не указано иного, все реагенты и растворители характеризуются стандартным товарным качеством и могут использоваться без дополнительной очистки. Специалистам также будет понятно, в какой атмосфере должна протекать та или иная реакция: в атмосфере воздуха, азота, водорода, аргона или другого газа.
- 17 019247
Схема 1
- 18 019247
На схеме 1 ХЬ представляет собой Вг или С1. В названиях промежуточных веществ, описываемых ниже при объяснении схемы 1, XЬ представляет собой галоген, а галогеновая группа в этих промежуточных веществах представляет собой Вг или С1. Это определение галогена, применимое только к промежуточным веществам в описании схемы 1, приведенном ниже, не меняет определения галогена, приведенное в разделе Определения.
Получение 1-[5-метокси-4-(3-галогенпропокси)-2-нитрофенил]этанона.
В раствор 1-[4-(3-галогенпропокси)-3-метоксифенил]этанона (в продаже доступны соединения, содержащие в качестве галогена бром и хлор) добавлялась вода (70 л). Раствор охлаждался примерно до 4°С. К раствору добавлялась концентрированная серная кислота (129,5 кг) с такой скоростью, чтобы температура всего раствора не превышала примерно 18°С. Получившийся раствор охлаждался примерно до 5°С и добавлялась 70% азотная кислота (75,8 кг) с такой скоростью, чтобы температура всего раствора не превышала примерно 10°С. В отдельный реактор вносились метиленхлорид, вода и лёд. Затем к этой смеси добавлялась кислая реакционная смесь. Метиленхлоридный слой отделялся, а водный слой подвергался обратному экстрагированию метиленхлоридом. Комбинированные метиленхлоридные слои промывались водным раствором бикарбоната калия и концентрировались путём вакуумной перегонки. Добавлялся 1-бутанол и смесь снова концентрировалась с помощью вакуумной перегонки. Получившийся в результате раствор перемешивался примерно при 20°С, во время чего происходила кристаллизация продукта реакции. Твёрдое вещество отделялось с помощью фильтрования, промывалось 1-бутанолом, что приводило к получению титульного соединения. Оно имело вид влажной массы в смеси с растворителем и непосредственно использовалось на следующем этапе.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,69 (синглет, 1Н), 7,24 (синглет, 1Н), 4,23 (мультиплет, 2Н), 3,94 (синглет, 3Н), 3,78 (триплет), 3,65 (триплет, 2Н), 2,51 (синглет, 3Н), 2,30-2,08 (мультиплет, 2Н);
ЖХ/МС: рассчитано для [М(С1)+Н]+ 288,1, получено 288,0; рассчитано для [М(Вг)+Н]+ 332,0, 334,0, получено 331,9, 334,0.
Получение 1-[5-метокси-4-(3-морфолин-4-илпропокси)-2-нитрофенил]этанона.
Влажная масса в смеси с растворителем, полученная на предыдущем этапе, растворялась в толуене. К этому раствору добавлялся раствор натрия йодида (67,9 кг) и карбоната калия (83,4 кг), а затем добавлялись тетрабутиламмония бромид (9,92 кг) и морфолин (83,4 кг). Полученная двухфазная смесь нагревалась примерно при 85°С примерно в течение 9 ч. Затем смесь охлаждалась до комнатной температуры. Органический слой удалялся. Водный слой подвергался обратной экстракции толуеном. Комбинированные толуеновые слои промывались последовательно двумя порциями насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, а затем двумя порциями воды. Получившийся раствор титульного соединения использовался на следующем этапе без дополнительной переработки.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,64 (синглет, 1Н), 7,22 (синглет, 1Н), 4,15 (триплет, 2Н), 3,93 (синглет, 3Н), 3,57 (триплет, 4Н), 2,52 (синглет, 3Н), 2,44-2,30 (мультиплет, 6Н), 1,90 (квинтет, 2Н);
ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 339,2, получено 339,2.
Получение 1-[2-амино-5-метокси-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]этанона.
Раствор, полученный на предыдущем этапе, концентрировался при пониженном давлении примерно до половины первоначального объёма. В раствор добавлялся этанол и 10% Ρά/С (влажная масса в смеси с водой, 50%, 5,02 кг). Полученная взвесь нагревалась примерно до 48°С и к ней добавлялся водный раствор муравьиной кислоты (22,0 кг) и формиата калия (37,0 кг). После добавления этого раствора и завершения реакции (по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ)) для растворения солей побочных продуктов добавлялась вода. Смесь отфильтровывалась для удаления нерастворимого катализатора. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении, к нему добавлялся толуен. Смесь защелачивалась (до рН около 10) путём добавления водного раствора карбоната калия. Толуеновый слой отделялся, а водный слой подвергался обратному экстрагированию толуеном. Комбинированные толуеновые фазы высушивались над безводным сульфатом натрия. Сушильный агент удалялся путём фильтрования, получившийся в результате раствор использовался на следующем этапе без дополнительной переработки.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,11 (синглет, 1Н), 7,01 (уширенный синглет, 2Н), 6,31 (синглет, 1Н), 3,97 (триплет, 2Н), 3,69 (синглет, 3Н), 3,57 (триплет, 4Н), 2,42 (синглет, 3Н), 2,44-2,30 (мультиплет, 6Н), 1,91 (квинтет, 2Н);
ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 309,2, получено 309,1.
Получение 6-метокси-7-(3-морфилин-4-илпропокси)хинолин-4-ола, натриевой соли.
К раствору, полученному на предыдущем этапе, добавлялись раствор этоксида натрия (85,0 кг) в этаноле и этилформиат (70,0 кг). Смесь нагревалась примерно до 44°С примерно в течение 3 ч. Реакционная смесь охлаждалась примерно до 25°С. К ней добавлялся метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), что вызывало образование осадка. Продукт реакции отделялся путём фильтрования, полученная влажная масса промывалась МТБЭ и высушивалась при пониженном давлении при комнатной температуре. Высушенный продукт реакции перемалывался, просеивался через сито, в результате чего получалось 60,2 кг титульного соединения.
- 19 019247 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 11,22 (уширенный синглет, 1Н), 8,61 (дуплет, 1Η), 7,55 (синглет, 1Η), 7,54 (синглет, 1Η), 7,17 (дуплет, 1Η), 4,29 (триплет, 2Н), 3,99 (мультиплет, 2Н), 3,96 (синглет, 3Н), 3,84 (триплет, 2Н), 3,50 (дуплет, 2Н), 3,30 (мультиплет, 2Н), 3,11 (мультиплет, 2Н), 2,35 (мультиплет, 2Н);
ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 319,2, получено 319,1.
Получение 4-хлор-6-метокси-7-(3 -морфолин-4-ил)хинолина.
К раствору 6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолина-4-ола (5,00 кг) в ацетонитриле при нагревании до 50-55°С добавлялся оксихлорид фосфора (26,32 кг). После этого смесь нагревалась под обратным холодильником примерно до 82°С при перемешивании в течение 18 ч, в течение которых из неё забирались образцы для ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Реакция считалась завершённой, когда выявлялось не более 5% исходных веществ. Затем реакционная смесь охлаждалась до 20-25°С и отфильтровывалась для удаления твёрдых веществ. Фильтрат концентрировался до сухого остатка. К нему добавлялся ацетонитрил, а получившийся раствор концентрировался до сухого остатка. К остатку добавлялся метиленхлорид, и получившийся раствор гасился с помощью смеси метиленхлорида и водного раствора гидроксида аммония. Полученная двухфазная смесь разделялась, а водный слой подвергался обратному экстрагированию метиленхлоридом. Комбинированные растворы метиленхлорида высушивались над безводным сульфатом магния, отфильтровывались и концентрировались до твёрдого остатка. Твёрдый остаток высушивался при 30-40°С при пониженном давлении, в результате чего получалось титульное соединение (1,480 кг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,61 (дуплет, 1Η), 7,56 (дуплет, 1Η), 7,45 (синглет, 1Н), 7,38 (синглет, 1Н), 4,21 (триплет, 2Н), 3,97 (синглет, 3Н), 3,58 (мультиплет, 2Н), 2,50-2,30 (мультиплет, 6Н), 1,97 (квинтет, 2Н);
ЖХ/МС, рассчитано для [М+Н]+ 458,2, получено 458,0.
Получение 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолина.
Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил)хинолина (2,005 кг, 5,95 моль) и 2-фтор-4-нитрофенола (1,169 кг, 7,44 моль) в 2,6-лютидине нагревался до 140-145°С при перемешивании в течение примерно 2 ч, в течение которых из раствора забирались образцы для ВЭЖХ. Реакция считалась завершённой, когда выявлялось не более 5% исходных веществ. Затем реакционная смесь охлаждалась до 75°С и к ней добавлялась вода. К смеси добавлялся карбонат калия и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Выделившийся твёрдый остаток отделялся путём фильтрования, промывался водным раствором карбоната калия и высушивался при 55-60°С при пониженном давлении, в результате чего получалось титульное соединение (1,7 кг).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,54 (дуплет, 1Н), 8,44 (двойной дуплет, 1Н), 8,18 (мультиплет, 1Н), 7,60 (мультиплет, 1Н), 7,43 (синглет, 1Н), 7,42 (синглет, 1Н), 6,75 (дуплет, 1Н), 4,19 (триплет, 2Н), 3,90 (синглет, 3Н), 3,56 (триплет, 4Н), 2,44 (триплет, 2Н), 2,36 (мультиплет, 4Н), 1,96 (мультиплет, 2Н);
ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 337,1, 339,1, получено 337,0, 339,0.
Получение 3 -фтор-4-[6-метокси-7-(3 -морфолин-4-илпропокси)хинолин-4-илокси] фениламина.
В реакторе, содержащем 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин (2,5 кг) и 10% палладия на угле (влажная масса в смеси с водой, 50%, 250 г) в смеси с этанола и воды, содержащей концентрированную соляную кислоту (1,5 Ь), в атмосфере водорода создавалось повышенное давление (примерно 40 фунтов/кв.дюйм). Смесь перемешивалась при комнатной температуре. После завершения реакции (обычно через 2 ч), на что указывал анализ с помощью ВЭЖХ, водород эвакуировался, а реактор заполнялся инертным газом аргоном. Реакционная смесь отфильтровывалась через слой С’сШс® для удаления катализатора. К фильтрату добавлялся карбонат калия до рН около 10. Получившаяся в результате суспензия перемешивалась при 20-25°С примерно в течение 1 ч. Выделившийся твёрдый остаток отделялся путём фильтрования, промывался водой и высушивался при 50-60°С при пониженном давлении, в результате чего получалось титульное соединение (1,164 кг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,45 (дуплет, 1Η), 7,51 (синглет, 1Н), 7,38 (синглет, 1Н), 7,08 (триплет, 1Н), 6,55 (двойной дуплет, 1Н), 6,46 (двойной дуплет, 1Н), 6,39 (двойной дуплет, 1Н), 5,51 (уширенный синглет, 2Н), 4,19 (триплет, 2Н), 3,94 (синглет, 3Н), 3,59 (триплет, 4Н), 2,47 (триплет, 2Н), 2,39 (мультиплет, 4Н), 1,98 (мультиплет, 2Н);
ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 428,2, получено 428,1.
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты.
К охлаждённому (примерно 4°С) раствору доступной в продаже циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (9,95 кг) в ТГФ добавлялся триэтиламин (7,78 кг) с такой скоростью, чтобы температура получившегося раствора не превышала 10°С. Раствор перемешивался в течение примерно 30 мин и к нему добавлялся тионилхлорид (9,14 кг) так, чтобы температура получившегося раствора была ниже 10°С. После этого к смеси добавлялся раствор 4-фторанилина (9,4 кг) в ТГФ так, чтобы температура получившегося раствора не превышала 10°С. Полученная смесь перемешивалась примерно в течение 4 ч, а затем разбавлялась изопропилацетатом. Разбавленный раствор промывался последовательно водным раствором гидроксида натрия, водой и водным раствором хлорида натрия. Органический раствор концентрировался
- 20 019247 путём вакуумной перегонки. К концентрату добавлялся гептан. Получившаяся взвесь после центрифугирования отфильтровывалась, полученный твёрдый остаток высушивался примерно при 35°С в вакууме, в результате чего получалось титульное соединение (10,2 кг).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 13,06 (уширенный синглет, 1Н), 10,58 (синглет, 1Н), 7,65-7,60 (мультиплет, 2Н), 7,18-7,12 (мультиплет, 2Н), 1,41 (синглет, 4Н);
ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 224,1, получено 224,0.
Получение 1 -(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
К охлаждённому (примерно 5°С) раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты в ТГФ медленно добавлялся оксалилхлорид (291 мл) так, чтобы температура получившегося раствора не превышала 10°С. После этого раствор согревался до комнатной температуры и перемешивался в течение примерно 2 ч, в течение которых из него забирались пробы для ВЭЖХ с целью определения завершения реакции. Раствор использовался на следующем этапе без дополнительной переработки.
Получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты {3-фтор-4-[6-метокси-7-(3-морфолин-4илпропокси)хинолин-4-иламино]фенил } амид-(4-фторфенил)амида.
Раствор, полученный на предыдущем этапе, добавлялся к смеси 3-фтор-4-[6-метокси-7-(3морфолин-4-илпропокси)хинолин-4-илокси]фениламина (1160 кг) и карбоната калия (412,25 г) в ТГФ и воде так, чтобы температура получившегося раствора находилась в пределах примерно 15-21°С. Когда добавление завершилось, смесь согревалась до температуры окружающего воздуха и с постоянным перемешиванием выдерживалась около 1 ч, в течение которого с помощью ВЭЖХ определялось окончание реакции. К полученной смеси добавлялись водный раствор карбоната калия и изопропилацетат. Получившаяся двухфазная смесь перемешивалась, а затем фазы разделялись. Водный слой подвергался обратной экстракции изопропилацетатом. Комбинированные слои изопропилацетата промывались водой, а затем водным раствором хлорида натрия, после чего смешивались со смесью сульфата магния и активированного угля. Полученная взвесь отфильтровывалась через Се1йе®, а фильтрат концентрировался до масла при температуре примерно 30°С в вакууме, в результате чего получалось титульное соединение, которое использовалось на следующем этапе без дополнительной переработки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,41 (синглет, 1Н), 10,03 (синглет, 1Н), 8,47 (дуплет, 1Н), 7,91 (двойной дуплет, 1Н), 7,65 (мультиплет, 2Н), 7,53 (мультиплет, 2Н), 7,42 (мультиплет, 2Н), 7,16 (триплет, 2Н), 6,41 (дуплет, 1Н), 4,20 (триплет, 2Н), 3,95 (синглет, 3Н), 3,59 (триплет, 4Н), 2,47 (триплет, 2Н), 2,39 (мультиплет, 4Н), 1,98 (мультиплет, 2Н), 1,47 (мультиплет, 4Н);
ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 633,2, получено 633,1.
Получение бифосфата циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты {3-фтор-4-[6-метокси-7-(3морфолин-4-илпропокси)хинолин-4-иламино]фенил}амид-(4-фторфенил)амида.
Циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты {3-фтор-4-[6-метокси-7-(3-морфолин-4илпропокси)хинолин-4-иламино]фенил}амид-(4-фторфенил)амид, полученный на предыдущем этапе, растворялся с ацетоне и воде. К раствору добавлялась фосфорная кислота (85%, 372,48 г) так, чтобы температура получившегося раствора не превышала 30°С. Температура раствора поддерживалась в пределах около 15-30°С на фоне перемешивания в течение примерно 1 ч, в результате чего образовывался осадок продукта реакции. Выделившийся твёрдый остаток отделялся путём фильтрования, промывался ацетоном и высушивался примерно при 60°С в вакууме, в результате чего получалось титульное соединение (1,533 кг). Титульное соединение характеризовалось значением ИК50 для с-Ме! менее 50 нмоль. Бифосфат этого соединения на схеме 1 не показан.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ (дифосфат) 10,41 (синглет, 1Н), 10,02 (синглет, 1Н), 8,48 (дуплет, 1Н), 7,93 (двойной дуплет, 1Н), 7,65 (мультиплет, 2Н), 7,53 (дуплет, 2Н), 7,42 (мультиплет, 2Н), 7,17 (мультиплет, 2Н), 6,48 (дуплет, 1Н), 5,6 (уширенный синглет, 6Н), 4,24 (триплет, 2Н), 3,95 (синглет, 3Н), 3,69 (уширенный синглет, 4Н), 2,73 (уширенный синглет, 6Н), 2,09 (триплет, 2Н), 1,48 (дуплет, 4Н).
Процедура прямого сочетания.
Твёрдый трет-бутоксид натрия (1,20 г; 12,5 ммоль) добавлялся к суспензии хлорхинолина (3,37 г; 10 ммоль) в диметилацетамиде (35 мл), после чего добавлялся твёрдый 2-фтор-4-гидроксианилин. Тёмно-зелёная реакционная смесь нагревалась до 95-100°С в течение 18 ч. ВЭЖХ показала, что в реакционной смеси осталось примерно 18% исходного вещества и содержится 79% продукта реакции. Реакционная смесь охлаждалась до температуры ниже 50°С и к ней добавлялось дополнительное количество трет-бутоксида натрия (300 мг; 3,125 ммоль) и анилина (300 мг; 2,36 ммоль); смесь снова нагревалась до 95-100°С. ВЭЖХ, выполненная через 18 ч, показала, что в смеси осталось менее 3% исходного вещества.
- 21 019247
Реакционная смесь охлаждалась до температуры ниже 30°С и к ней добавлялась ледяная вода (50 мл); температура поддерживалась на уровне менее 30°С. После перемешивания смеси в течение 1 ч при комнатной температуре продукт реакции отделялся путём фильтрования, промывался водой (дважды по 10 мл) и высушивался под вакуумом в фильтр-воронке, в результате чего получалось 4,11 г продукта реакции сочетания, имеющего вид жёлто-коричневого твёрдого вещества (выход 96%; при коррекции на содержание воды - 89%).
1Н ЯМР и МС: соответствуют продукту реакции; ЖХ, процент площади 97,8%; ~7% воды по массе (по Карлу Фишеру).
На этом примере были раскрыты некоторые детали изобретения, что поможет внести ясность и облегчить понимание сущности изобретения. Изобретение описывалось в виде ссылок на различные отдельные и предпочтительные варианты реализации и методики. Как бы то ни было, следует понимать, что возможны различные вариации и модификации, не выходящие, тем не менее, за пределы объёма изобретения. Специалисту будет понятно, какие изменения и модификации возможны в пределах объёма прилагаемых пунктов изобретения. Следовательно, следует понимать, что приведенное выше описание носит иллюстративный характер и не является ограничивающим. Объём изобретения, следовательно, должен определяться не исходя из его описания, а на основании прилагаемых пунктов изобретения, а также полного объёма их эквивалентов.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы 1(1) или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 и К2 3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу;X1 представляет собой Н, Вг, С1 или Е;X2 представляет собой Н, Вг, С1 или Е;§ равно 2-6;п1 равно 1-2;п2 равно 1-2, включающий контактирование соединения формулы 11(1) и реагента ζ(1), что приводит к получению соединения формулы 1(1) и2
- 2. Способ по п.1, где § равно 3, а К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил.
- 3. Способ по п.1, где соединение формулы й(1) получают восстановлением соединения формулы ё(1)- 22 019247 где все переменные (В1, В2, X2, § и п2) определены в п.1.
- 4. Способ по п.1, где соединение формулы 1(1) получают взаимодействием соединения формулы где ЬО - это уходящая группа.
- 5. Способ по п.3, где соединение формулы д(1) получают взаимодействием соединения формулы 1(1) и реагента у(1):где ЬО - это уходящая группа, все переменные (В1, В2, X2, § и п2) определены в п.1.
- 6. Способ по п.5, где соединение формулы Г(1) получают из соединения формулы е(1) где ЬО - это уходящая группа, все переменные (§, В1, В2) определены в п.1.
- 7. Способ по п.6, где соединение формулы е(1) получают из соединения формулы б(1) в присутствии алкилформиата:алкипформиат где все переменные (§, В1, В2) определены в п.1.
- 8. Способ по п.7, где соединение формулы б(1) получают восстановлением соединения формулы с(1)- 23 019247Катализатор где все переменные (з, В1, В2) определены в п.1.
- 9. Способ по п.8, где соединение формулы с(1) получают взаимодействием соединения формулы нЬ(1) и *2 где ХЬ представляет собой Вг или С1, а все переменные (з, В1 и В2) определены в п.1.
- 10. Способ по п.9, где соединение формулы Ь(1) получают взаимодействием соединения формулы а(1) и ΗΝΟ3:где ХЬ представляет собой Вг или С1, а все переменные (з, В1 и В2) определены в п.1.
- 11. Способ по п.1, где реагент ζ(1) получают в результате реакции реагента ζ(1α) и хлорирующего агента:где X1 представляет собой Вг, С1 или Е; п1 равно 1-2.
- 12. Способ по п.1, где соединение формулы 1(1) представляет собой соединение формулы 1(2) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 представляет собой Η, С1, Вг или Е; X2 представляет собой Η, С1, Вг или Е.
- 13. Способ по п.5, где соединение формулы 1'(1) представляет собой соединение формулы 1'(2)- 24 019247 реагент у(1) представляет собой реагент у(2) где X2 представляет собой хлор или фтор;соединение формулы д(1) представляет собой соединение формулы д(2)
- 14. Способ по п.3, где соединение формулы д(1) представляет собой соединение формулы д(2) где X2 представляет собой хлор или фтор; и соединение формулы й(1) представляет собой соединение формулы й(2)
- 15. Способ по п.1, где соединение формулы й(1) представляет собой соединение формулы й(2) где X2 представляет собой Р;реагент ζ(1) представляет собой реагент ζ(2) где X1 представляет собой Р;соединение формулы 1(1) представляет собой соединение формулы 1(2)- 25 019247
- 16. Способ по п.15, где соединение формулы 1(2) представляет собой или фармацевтически приемлемую соль этого соединения.
- 17. Способ по п.16, где соединение формулы 1(2) представляет собой бис-фосфатную или бисмалеатную соль.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19908808P | 2008-11-13 | 2008-11-13 | |
| PCT/US2009/064341 WO2010056960A1 (en) | 2008-11-13 | 2009-11-13 | Methods of preparing quinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100763A1 EA201100763A1 (ru) | 2011-10-31 |
| EA019247B1 true EA019247B1 (ru) | 2014-02-28 |
Family
ID=41665615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100763A EA019247B1 (ru) | 2008-11-13 | 2009-11-13 | Способы получения хинолиновых производных |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130197230A1 (ru) |
| EP (1) | EP2350011A1 (ru) |
| JP (1) | JP5486606B2 (ru) |
| KR (1) | KR20110084455A (ru) |
| CN (1) | CN102282134B (ru) |
| AU (1) | AU2009313970A1 (ru) |
| CA (1) | CA2743416A1 (ru) |
| EA (1) | EA019247B1 (ru) |
| IL (1) | IL212810A (ru) |
| MX (1) | MX2011005038A (ru) |
| NZ (1) | NZ592827A (ru) |
| TW (1) | TW201022258A (ru) |
| WO (1) | WO2010056960A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201103480B (ru) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2009303602B2 (en) | 2008-10-14 | 2012-06-14 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds and methods of use |
| MX2011007620A (es) | 2009-01-16 | 2011-11-04 | Exelixis Inc | Sal de malato de n(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-n '-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, y sus formas cristalinas para el tratamiento de cancer. |
| RU2011142597A (ru) | 2009-03-21 | 2013-04-27 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. | Производные сложных эфиров аминокислот, их соли и способы применения |
| KR20120051702A (ko) | 2009-07-17 | 2012-05-22 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | Ｎ-〔３-플루오로-４-(｛６-(메틸옥시)-７-〔(３-모르폴린-４-일프로필)옥시〕퀴놀린-４-일｝옥시)페닐〕-ｎ''-(４-플루오로페닐)시클로프로판-１,１-디카르복사미드의 결정형 |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| DK2593090T3 (da) | 2010-07-16 | 2021-10-25 | Exelixis Inc | Farmaceutiske C-MET-modulator-sammensætninger |
| PT2621481T (pt) | 2010-09-27 | 2019-11-19 | Exelixis Inc | Inibidores duplos de met e vegf para o tratamento de cancro da próstata resistente à castração e metástases ósseas osteoblásticas |
| GEP20217235B (en) | 2011-02-10 | 2021-03-25 | Inc Exelixis | Processes for preparing quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
| JP2014513129A (ja) | 2011-05-02 | 2014-05-29 | エクセリクシス， インク． | 癌および骨癌疼痛の治療方法 |
| EP3275443A1 (en) | 2011-09-22 | 2018-01-31 | Exelixis, Inc. | Method for treating osteoporosis |
| US9365516B2 (en) * | 2011-10-20 | 2016-06-14 | Exelixis, Inc. | Process for preparing quinoline derivatives |
| EP2844254A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-03-11 | Exelixis, Inc. | A dual met - vegf modulator for treating osteolytic bone metastases |
| CN103664776B (zh) * | 2012-09-26 | 2016-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
| CN103965104B (zh) * | 2013-01-29 | 2017-09-29 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
| GEP20196995B (en) | 2013-03-15 | 2019-07-25 | Inc Exelixis | Metabolites of n-(4-{[6,7-bis (methyloxy)quinolin-4-yl] oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
| EP2981263B1 (en) | 2013-04-04 | 2022-06-29 | Exelixis, Inc. | Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer |
| EA032757B1 (ru) | 2014-02-14 | 2019-07-31 | Экселиксис, Инк. | Кристаллические твердые формы n-{4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, способы получения и способы применения |
| EP3119476A1 (en) | 2014-03-17 | 2017-01-25 | Exelixis, Inc. | Dosing of cabozantinib formulations |
| EP3174854B1 (en) | 2014-07-31 | 2022-08-24 | Exelixis, Inc. | Method of preparing fluorine-18 labeled cabozantinib and its analogs |
| JP6892381B2 (ja) | 2014-08-05 | 2021-06-23 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | 多発性骨髄腫を治療するための薬物の組み合わせ |
| CN105218445B (zh) * | 2015-08-25 | 2018-05-22 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法 |
| RU2748549C2 (ru) | 2016-04-15 | 2021-05-26 | Экселиксис, Инк. | Способ лечения почечно-клеточного рака с использованием n-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, (2s)-гидроксибутандиоата |
| CN109824587A (zh) * | 2017-11-23 | 2019-05-31 | 上海翔锦生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法 |
| TWI831259B (zh) | 2018-06-15 | 2024-02-01 | 漢達生技醫藥股份有限公司 | 包含達沙替尼十二烷基硫酸鹽組合物的膠囊 |
| WO2020154610A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| CA3176042A1 (en) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Exelixis, Inc. | Processes for the preparation of a kinase inhibitor |
| KR20250136810A (ko) | 2023-01-31 | 2025-09-16 | 한다 온콜로지, 엘엘씨 | 개선된 카보잔티닙 조성물 및 사용 방법 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998013350A1 (en) * | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Zeneca Limited | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf |
| EP1411046A1 (en) * | 2001-06-22 | 2004-04-21 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | QUINOLINE DERIVATIVE AND QUINAZOLINE DERIVATIVE INHIBITING SELF−PHOSPHORYLATION OF HEPATOCYTUS PROLIFERATOR RECEPTOR, AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
| WO2005030140A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| WO2007103308A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Array Biopharma Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
| WO2008035209A2 (en) * | 2006-05-30 | 2008-03-27 | Methylgene Inc. | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1874759A4 (en) * | 2005-04-06 | 2009-07-15 | Exelixis Inc | C-MET MODULATORS MODULATORS AND METHODS OF USE |
-
2009
- 2009-11-13 EA EA201100763A patent/EA019247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-13 AU AU2009313970A patent/AU2009313970A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-13 NZ NZ592827A patent/NZ592827A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-11-13 US US13/129,183 patent/US20130197230A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-13 JP JP2011536501A patent/JP5486606B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-13 MX MX2011005038A patent/MX2011005038A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-13 CN CN200980154872.0A patent/CN102282134B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-13 WO PCT/US2009/064341 patent/WO2010056960A1/en not_active Ceased
- 2009-11-13 CA CA2743416A patent/CA2743416A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-13 EP EP09752690A patent/EP2350011A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-13 TW TW098138726A patent/TW201022258A/zh unknown
- 2009-11-13 KR KR1020117013493A patent/KR20110084455A/ko not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-05-11 IL IL212810A patent/IL212810A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-12 ZA ZA2011/03480A patent/ZA201103480B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998013350A1 (en) * | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Zeneca Limited | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf |
| EP1411046A1 (en) * | 2001-06-22 | 2004-04-21 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | QUINOLINE DERIVATIVE AND QUINAZOLINE DERIVATIVE INHIBITING SELF−PHOSPHORYLATION OF HEPATOCYTUS PROLIFERATOR RECEPTOR, AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
| WO2005030140A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| WO2007103308A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Array Biopharma Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
| WO2008035209A2 (en) * | 2006-05-30 | 2008-03-27 | Methylgene Inc. | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201100763A1 (ru) | 2011-10-31 |
| NZ592827A (en) | 2013-06-28 |
| JP2012508763A (ja) | 2012-04-12 |
| MX2011005038A (es) | 2011-06-16 |
| TW201022258A (en) | 2010-06-16 |
| IL212810A (en) | 2013-07-31 |
| US20130197230A1 (en) | 2013-08-01 |
| WO2010056960A1 (en) | 2010-05-20 |
| CN102282134B (zh) | 2015-04-01 |
| CA2743416A1 (en) | 2010-05-20 |
| EP2350011A1 (en) | 2011-08-03 |
| ZA201103480B (en) | 2012-01-25 |
| KR20110084455A (ko) | 2011-07-22 |
| JP5486606B2 (ja) | 2014-05-07 |
| IL212810A0 (en) | 2011-07-31 |
| AU2009313970A1 (en) | 2010-05-20 |
| CN102282134A (zh) | 2011-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019247B1 (ru) | Способы получения хинолиновых производных | |
| JP2012511017A (ja) | キノリン誘導体の調製方法 | |
| JP6513598B2 (ja) | キノリン化合物およびそのような化合物を含有する医薬組成物の調製方法 | |
| US8912190B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds | |
| WO2004039782A1 (ja) | Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 | |
| US20130096122A1 (en) | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators | |
| US9938274B1 (en) | Naphthyridine compounds, medical combinations and use thereof | |
| AU2014364783B2 (en) | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators | |
| WO2008015794A1 (fr) | Dérivé boré de la quinazoline | |
| JP2021531293A (ja) | 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物 | |
| EA018931B1 (ru) | ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ФТАЛАЗИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Hedgehog | |
| Wang et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 4-(2-fluorophenoxy) quinoline derivatives as selective c-Met inhibitors | |
| JP6386585B2 (ja) | プロテインキナーゼのインヒビターとしてのフロピリジン | |
| JP2024523506A (ja) | 上皮成長因子受容体阻害剤の塩及び結晶形態 | |
| WO2013143376A1 (zh) | 含1，2，4-三嗪-3，5-二酮的喹啉类化合物及其应用 | |
| EP3212638B1 (en) | New dihydroquinoline pyrazolyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
| WO2020157199A1 (en) | Annulated dihydropyridazinone compounds as anti-cancer compounds | |
| HK1163670A (en) | Methods of preparing quinoline derivatives | |
| KR102383561B1 (ko) | 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP2024546942A (ja) | クラゾセンタン二ナトリウム塩、その製造及びそれを含有する医薬組成物 | |
| CA2957498A1 (en) | Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl) piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1h-indazole oxalate | |
| JPH01249756A (ja) | 新規なジヒドロピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |