EA018481B1 - Способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия - Google Patents
Способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия Download PDFInfo
- Publication number
- EA018481B1 EA018481B1 EA201000147A EA201000147A EA018481B1 EA 018481 B1 EA018481 B1 EA 018481B1 EA 201000147 A EA201000147 A EA 201000147A EA 201000147 A EA201000147 A EA 201000147A EA 018481 B1 EA018481 B1 EA 018481B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- montelukast
- salt
- primary amine
- solvent
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 title claims abstract description 36
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims abstract description 27
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims abstract description 125
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 41
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 3
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(sulfanylmethyl)cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CS)CC1 VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- WYTRYIUQUDTGSX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC=C1 WYTRYIUQUDTGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Natural products CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- -1 2 -cyclopropyl Chemical group 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Раскрыт способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия формулы (II), отличающийся тем, что раствор неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом преобразуют в раствор кислоты монтелукаста с последующим высвобождением и выделением кристаллической соли монтелукаста с первичным амином, выбранным из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, α-метилбензиламин и бензиламин, в среде по меньшей мере с одним растворителем и ацетонитрилом, проводят перекристаллизацию указанной соли монтелукаста с первичным амином с одновременным удалением химических примесей и используют эту соль монтелукаста с первичным амином для преобразования в фармацевтически пригодную аморфную соль монтелукаста натрия формулы (II)
Description
Область техники
Изобретение относится к новому способу выделения аморфной соли монтелукаста натрия формулы (II), которую используют для получения лекарственного средства для лечения астмы и аллергий.
Предшествующий уровень техники
Монтелукаст, химическое наименование [К-(Е)]-1-[[[1-[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил]-3[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропил]тио]метил]циклопропануксусная кислота (I), является хорошо известным противоастматическим и противоаллергическим лекарственным средством. Главным образом в терапевтических целях применяют натриевую соль монтелукаста, описанную формулой (II).
Получение монтелукаста натрия можно разделить на три отдельных процесса. Прежде всего, это процессы, включающие множество альтернатив химического синтеза, которые заканчиваются стадией неочищенного продукта. Он представляет собой твердые формы или растворы неочищенной кислоты монтелукаста или неочищенной соли монтелукаста с металлом, чаще всего с натрием или литием. Другим очень значимым процессом помимо химического синтеза является процесс выделения монтелукаста из реакционных смесей и последующие процессы химической очистки, которые дают возможность получения продукта фармацевтически приемлемого качества. Для выделения и химической очистки используют соли монтелукаста с аминами и кислоту монтелукаста в твердом состоянии. В-третьих, существуют процессы, при которых получают фармацевтически приемлемую форму монтелукаста, которая представляет собой его натриевую соль, в частности ее аморфную форму. Описаны способы, ведущие к получению как аморфной формы монтелукаста натрия, так и кристаллических или полукристаллических форм.
Первый способ химического синтеза монтелукаста (I) был описан в патенте ЕР 0480717 В1, и впоследствии в специализированной литературе (М. ЬаЬе1е, Вюотд. Меб. Сйеш. ЬеИ. 5 (3), 283-288 (1995)). Другие возможности химического синтеза монтелукаста (I) описаны в нижеследующих патентах: ЕР 0480717 В1, ЕР 0737186 В1, И8 2005/0234241 А1, ЭДО 2005/105751 А1, И8 2005/0107612 А1, ЭДО 2005/105749 А2 и ЭДО 2005/105750 А1.
Что касается способа выделения и очистки неочищенных солей монтелукаста, до сих пор используют соли монтелукаста с некоторыми аминами или кислоту монтелукаста в твердом состоянии. В числе солей монтелукаста описаны соли с дициклогексиламином (ЕР 0737186 В1, ЭДО 2004/108679 А1), третбутиламином (И8 2005/0107612 А1, ЭДО 2006/043846 А1), этилфениламином (И8 2005/0107612 А1), изопропиламином (ЭДО 2007/005965 А1) и ди-н-пропиламином (ЭДО 2007/005965 А1). Твердые формы кислоты монтелукаста, как кристаллические, так и аморфные, описаны в ряде патентных заявок: ЭДО 2005/040123, ЭДО 2005/073194 А2, ЭДО 2005/074893 А1, ЭДО 2005/074893 А1, ЭДО 2004/108679 А1, ЭДО 2005/074935 А1. На практике в основном применяют способ очистки неочищенного монтелукаста (I) через его соли с вторичными аминами, в частности с дициклогексиламином.
Натриевая соль монтелукаста, ее получение и различные формы, аморфные или кристаллические, описаны в ряде патентов или патентных заявок, например, аморфный монтелукаст натрия упоминается в ЕР 0737186 В1, ЭДО 03/066598 А1, ЭДО 2004/108679 А1, ЭДО 2005/074893 А1, ЭДО 2006/054317 А1 и ЭДО 2007/005965. Кристаллические полиморфы монтелукаста натрия описаны в ЭДО 2004/091618 А1 и ЭДО 2005/075427 А2.
Способы выделения и очистки монтелукаста имеют исключительную экономическую важность, поскольку они дают возможность получения вещества, пригодного для фармацевтических целей. Эти способы используют для удаления как примесей, растворимых в основном в воде, так и примесей, растворимых в основном в органических растворителях. Органические примеси образуются как вследствие химической нестабильности монтелукаста, так и вследствие нестабильности сырья, используемого для его синтеза, либо они могут представлять собой остатки используемых летучих веществ, главным образом, растворителей. В литературе описана повышенная чувствительность целевого вещества к кислороду (см. уравнение (1)), и в то же время описан основной продукт окисления монтелукаста (I), вещество химической формулы (V) (Ε.Ό. Ие1зоп, I. Рйатш. 8ег 95, 1527-1539 (2006), С. ЭнГгезпе. I. Отд. Сйеш. 1996, 61, 8518-8525)). Попадание этих и других примесей в продукт крайне нежелательно.
По этой причине осуществляют способы, при которых получают целевое вещество при исключении кислорода, т.е. под защитой атмосферы инертного газа (например, азота в соответствии с ЕР 0737186 В1).
- 1 018481
Другая примесь монтелукаста, описанная в литературе (\УО 2007/005965 А1), являющаяся результатом нестабильности целевого вещества, представляет собой соединение, описанное химической формулой (IX), которое образуется из монтелукаста при отщеплении молекулы воды в соответствии с уравнением (2).
Другим источником химического загрязнения монтелукаста является нестабильность общепринятого используемого исходного вещества, описанного формулой (IV). Это вещество подвергается трем видам нежелательной реакции гидролиза, отщепления и циклизации с образованием примесей, описанных формулами (νΐ-νΐΙΙ), см. схему 1 (1.О. Едекехе. Апа1. Скет. 1995, 67, 2292-2295).
Решение, предложенное авторами изобретения, представляет новый высокоэффективный и удобный способ выделения неочищенного монтелукаста из реакционных смесей, в частности, в форме его солей с первичными аминами, и последующей кристаллизации этих солей с одновременным удалением нежелательных примесей. Соли монтелукаста с первичными аминами, полученные в соответствии со способом авторов изобретения, обладают преимуществом, заключающимся в возможности прямого преобразования в фармацевтически пригодную аморфную форму монтелукаста натрия (II).
Описание изобретения
Изобретение относится к новому способу выделения аморфной соли монтелукаста натрия формулы (II) в соответствии со схемой 2, отличающемуся тем, что раствор неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом преобразуют в раствор кислоты монтелукаста с последующим высвобождением и выделением кристаллической соли монтелукаста с первичным амином, выбранным из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, α-метилбензиламин и бензиламин, в среде по меньшей мере с одним растворителем и ацетонитрилом, проводят перекристаллизацию указанной соли монтелукаста с первичным амином с одновременным удалением химических примесей и используют эту соль монтелукаста с первичным амином для преобразования в фармацевтически пригодную аморфную соль монтелукаста натрия формулы (II).
- 2 018481
Схема 2
Стадия 1 растворитель 1 ίΒυΟΝθ ПЭГ600
Стадия 2: 0,5 м винная кислота
Стадия 3: растворитель 2 первичный амин ацетонитрил растворитель 3
Стадия 4: растворитель 4 кристаллизация сн,
И, неочищенный
Стадия 5 растворитель 5 основание
мо сн,
II, аморфный
Способом, изобретенным авторами изобретения и описанным на схеме 2, получают монтелукаст натрия в пять стадий.
Стадия 1 представляет собой химический синтез монтелукаста, в частности ключевая реакция замещения, создающая связь между атомами углерода и серы, образующая основной каркас целевой молекулы. Продуктом этой стадии является реакционная смесь, которая содержит соль монтелукаста со щелочным металлом и другие нежелательные компоненты.
Стадия 2 представляет собой обработку реакционной смеси, которая, по существу, состоит в преобразовании раствора неочищенной соли натрия или другого металла с монтелукастом в раствор кислоты монтелукаста при одновременном отделении примесей, растворимых в воде. Продуктом этой стадии является раствор кислоты монтелукаста в органическом растворителе вместе с нежелательными компонентами, которые нерастворимы в воде.
Стадия 3 представляет собой выделение соли монтелукаста с первичным амином с использованием по меньшей мере одного растворителя и ацетонитрила в качестве компонента, предотвращающего выделение продукта в форме, которая технологически не может быть выделена. Продуктом этой стадии является неочищенная кристаллическая соль монтелукаста с первичным амином.
Стадия 4 представляет собой кристаллизацию соли монтелукаста с первичным амином по меньшей мере из одного органического растворителя, причем таким путем удаляют нежелательные примеси, которые растворимы, прежде всего, в используемом растворителе. Продуктом этой стадии является хими чески чистая кристаллическая соль монтелукаста с первичным амином.
Стадия 5 представляет собой процесс прямого преобразования солей монтелукаста с первичными аминами в фармацевтически пригодную аморфную натриевую соль. Продуктом этой стадии является фармацевтически активное вещество, пригодное для получения лекарственных средств против астмы и аллергий.
Очень важный аспект, который является обязательным и оригинальным в способе выделения аморфной соли монтелукаста натрия согласно настоящему изобретению, состоит в использовании на стадии 3 ацетонитрила. Ацетонитрил специфичным и выгодным образом предотвращает адгезию кристаллов на стенках кристаллизатора или на мешалке. Таким образом, способ, представленный авторами изобретения, можно применять в промышленном масштабе с существенными преимуществами без риска избыточных потерь продукта, который иначе остался бы прилипшим на оборудовании для производства. Способы осуществления индивидуальных стадий более подробно описаны ниже.
Стадия 1. Химический синтез.
При получении монтелукаста согласно способу по настоящему изобретению в качестве первого исходного вещества использовали 2-(2-(3(8)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)3метансульфонилоксипропил)фенил)-2-пропанол, описанный формулой (IV) и содержащий метансульфонильную группу в качестве уходящей группы. Получение (IV) осуществляют, например, способом, описанным в патентах № ЕР 0737186 В1, \УО 2005/105751 А1, в соответствии с уравнением (3).
- 3 018481
Авторы изобретения использовали [1-(меркаптометил)циклопропил]уксусную кислоту (III) в качестве второго исходного вещества способа по настоящему изобретению, которая под действием двух эквивалентов (Ι-ΒιιϋΝα) основания непосредственно преобразуется ίη δίΐιι в соответствующую соль, которая является активной формой данного агента. Это преобразование описано уравнением (4).
ί-ΒυΟ№ растворитель (ШчНЫа)
В качестве среды реакции используют органические растворители, в частности ароматические углеводороды и эфиры или их смеси в любых соотношениях. Например, пригодна смесь толуола и тетрагидрофурана. Можно предпочтительно добавлять компонент, повышающий селективность реакции, который увеличивает стабильность и реакционную способность используемого нуклеофильного реагента, т.е. (Ш-ди-№). Таким образом, нежелательное воздействие конкурирующих реакций на полученную в результате композицию реакционной смеси ограничено. В качестве компонента, повышающего селективность реакции, можно использовать полиэфир, например полиэтиленгликоль.
Реакции, ведущие к целевому веществу (I), проводили в способе по настоящему изобретению таким образом, что, во-первых, карбоновую кислоту формулы (III) смешивали с основанием (например, IΒιιϋΝα) и компонентом, повышающим селективность реакции (например, ПЭГ-600), в инертном растворителе и в атмосфере инертного газа. Полученную в результате смесь охлаждали ниже -10°С, а затем добавляли по каплям раствор исходного вещества (IV) в подходящем органическом растворителе. Далее реакционную смесь перемешивали в инертной атмосфере при температуре от -10 до 25°С в течение нескольких часов и постепенно отбирали образцы для оценки преобразования и селективности реакции замещения. Результатом данной стадии является раствор неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом. В соответствии с анализами с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) этот раствор обычно содержал от 80 до 85% этой соли.
Стадия 2. Обработка реакционной смеси.
Реакционную смесь, полученную с помощью методики стадии 1, концентрировали в вакууме. В основном выпаривали большее количество летучего тетрагидрофурана. Остаток промывали раствором кислоты с водой. После высушивания (Νη28Θ4) и фильтрования фильтрат концентрировали в вакууме. В результате такой обработки реакционной смеси раствор неочищенной натриевой или другой соли монтелукаста преобразуется в раствор кислоты монтелукаста. В то же время нежелательные компоненты, растворимые в воде (например, метансульфонат натрия, ПЭГ-600, трет-бутиловый спирт), эффективно удаляются. На этой стадии эффективного удаления примесей, растворимых в основном в органических растворителях, не происходит.
Стадия 3. Выделение соли монтелукаста с первичным амином.
Концентрированный остаток, полученный с помощью методики стадии 2, разбавляли ароматическим углеводородом до необходимого объема, а затем добавляли ацетонитрил, первичный амин, а затем неполярный растворитель, предпочтительно гептан или гексан. Затем смесь перемешивали до выделения продукта. Соль монтелукаста с первичным амином выделяли в твердом состоянии при выходе 65-75% и чистоте согласно ВЭЖХ > 90%. На этой стадии происходит частичное удаление примесей, растворимых в основном в органических растворителях. Очень существенный и преимущественный аспект способа выделения соли монтелукаста с первичным амином согласно настоящему изобретению состоит в использовании ацетонитрила в качестве компонента, предотвращающего выделение продукта в технологически не выделяемой форме. Таким образом, добавление ацетонитрила дает возможность осуществлять кристаллизацию из целого объема без избыточного прилипания кристаллов к стенкам кристаллизатора или к мешалке. Когда ацетонитрил не использовали, добавление неполярного растворителя приводило в результате к выделению продукта в форме масла, которое превращалось в твердую массу, затвердевающую на стенках сосуда и на мешалке во время перемешивания кристаллизационной смеси. Продукт, выделенный таким путем, непригоден для обработки в промышленном масштабе. В модельных случаях тестировали способ получения солей монтелукаста с различными аминами, включая первичные, вторичные и третичные амины, см. пример 12. Самые высокие выходы были достигнуты для н-пропиламина (95%) и изопропиламина (94%). Худший выход был достигнут в случае солей монтелукаста с третичными аминами, в частности с диизопропилэтиламином (52%). Некоторые соли со вторичными аминами можно было выделить используемым способом в твердом состоянии. Способ выделения по настоящему изобре
- 4 018481 тению обычно достигал лучших результатов в случае солей монтелукаста с первичными аминами.
Стадия 4. Кристаллизация соли монтелукаста с первичным амином.
Неочищенную соль монтелукаста с первичным амином, полученную с помощью методики стадии 3, смешивали с подходящим растворителем; полученную в результате суспензию перемешивали и медленно нагревали до образования раствора, обычно вплоть до точки кипения растворителя. Затем полученный раствор охлаждали и перемешивали, по мере чего происходило выделение кристаллического продукта. Перекристаллизованный продукт фильтровали, промывали небольшим количеством используемого растворителя и высушивали в вакууме. Авторы изобретения обнаружили, что кристаллизация солей монтелукаста с первичными аминами может происходить в растворителях с различными полярностями. Это дает преимущества в отношении присутствующих примесей, причем прежде всего удаляются менее полярные примеси (например, продукт отщепления формулы (VII), продукт циклизации формулы VIII) в процессе кристаллизации из неполярных растворителей (например, толуола), а примеси большей полярности (например, сульфоксид формулы V) удаляются в процессе кристаллизации из полярных растворителей (например, ацетонитрила, ацетона, этилацетата, этанола или изопропилового спирта). Способ по настоящему изобретению дал возможность получения кристаллического продукта химической чистоты 99,5% и выше (ВЭЖХ). Химическую чистоту можно также повысить путем перемешивания соли монтелукаста с первичным амином в подходящем растворителе (например, в ацетонитриле, этилацетате, изопропиловом спирте). По сравнению с кристаллизацией процесс перемешивания дает более высокий выход; однако достигнутая химическая чистота была ниже (98,7-99,6% согласно ВЭЖХ). На данной стадии способа по изобретению происходит окончательное удаление примесей, растворимых в основном в органических растворителях. Этот эффект может быть достигнут путем перемешивания неочищенной соли в подходящем растворителе или путем кристаллизации соли из перенасыщенного раствора. Повышение химической чистоты монтелукаста на различных стадиях способа выделения и кристаллизации соли монтелукаста с изопропиламином продемонстрировано на хроматограммах ВЭЖХ на фиг. 1.
Стадия 5. Преобразование солей монтелукаста с первичными аминами в аморфную натриевую соль. Кристаллическую соль монтелукаста с первичным амином, полученную с помощью методики стадии 4, смешивали с подходящим растворителем и раствором натриевого основания. Полученный раствор натриевой соли монтелукаста впрыскивали с помощью шприца или форсунки в интенсивно перемешиваемый неполярный растворитель, по мере чего происходило выделение продукта в аморфной форме. Полученный в результате продукт отсасывали, промывали используемым неполярным растворителем и высушивали в вакууме. Способ высушивания в вакууме обладает исключительным воздействием на полученное в результате содержание остаточных растворителей. Способ высушивания, используемый авторами изобретения, основан на использовании вакуумной сушки с непрерывным потоком инертного газа над высушиваемым веществом при температурах сушки вплоть до 50°С. Зависимость уменьшения относительной массы высушиваемого образца от времени продемонстрирована на фиг. 2. Потеря удерживаемых летучих веществ составляла примерно 15% исходной массы в режиме потока инертного газа, тогда как потеря в режиме без потока инертного газа в сравнимых условиях достигала примерно 11%. Эффективность процесса высушивания в потоке инертного газа, вероятно, выше, чем эффективность сравнимого процесса без какого-либо потока инертного газа. Преимущество способа высушивания аморфной формы монтелукаста натрия согласно настоящему изобретению состоит в возможности получения продукта с содержанием используемых растворителей ниже нижнего предела, причем высушиваемое вещество не подвергается влиянию атмосферного кислорода или риску термического распада. Способ высушивания согласно настоящему изобретению позволяет эффективно удалять остаточный растворитель из вещества, что трудно достижимо в обычных условиях. Преобразование солей монтелукаста с первичными аминами в аморфную натриевую соль дает выходы 78-82% и химическую чистоту продукта 99,5% или выше согласно ВЭЖХ.
Преимущество способа выделения монтелукаста по настоящему изобретению состоит в использовании ацетонитрила в качестве компонента, предотвращающего выделение соли монтелукаста с первичным амином в форме, которая весьма непригодна для получения в промышленном масштабе. Положительное влияние ацетонитрила, в частности, обнаружено в случае солей монтелукаста с первичными аминами, предпочтительно в случае солей с н-пропиламином и изопропиламином. Соли монтелукаста с н-пропиламином и изопропиламином характеризуются предпочтительными свойствами кристаллизации, которые связаны со структурой кристаллов этих двух солей. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что обе соли обеспечивают стабильные и очень сходные между собой кристаллические соли, которые могут быть однозначно описаны с помощью порошковой рентгеновской дифракции (ПРД). Настоящий способ очистки монтелукаста в форме его солей с первичными аминами предпочтителен в связи со способностью этих солей к кристаллизации, как из растворов в неполярных растворителях (например, в толуоле), так и из растворов в полярных растворителях (например, в ацетонитриле, ацетоне, этилацетате, этаноле, изопропиловом спирте). Кристаллизацию из обоих типов растворителей можно сочетать для достижения высокой химической чистоты продукта. Предпочтительный и отличительный аспект способа получения аморфной натриевой соли монтелукаста согласно настоящему изобретению состоит в прямом преобразовании солей монтелукаста с первичными аминами в аморфную натриевую соль. До настоящего
- 5 018481 времени для получения аморфного монтелукаста натрия использовали либо кислоту монтелукаста, либо соли монтелукаста с вторичными аминами. Решение согласно настоящему изобретению, относящееся к получению аморфной формы монтелукаста натрия, обладает преимуществом в отношении использования солей монтелукаста с первичными аминами, которые имеют более низкую основность по сравнению с вторичными аминами и достаточной летучестью, что дает возможность эффективного удаления первичного амина при получении монтелукаста натрия без нежелательного загрязнения продукта. Способ получения аморфной натриевой соли монтелукаста по изобретению дополнительно характеризуется использованием форсунки для введения раствора натриевой соли в неполярный растворитель и предпочтительным способом высушивания аморфной натриевой соли монтелукаста при пониженном давлении и непрерывном потоке инертного газа. Способ по изобретению можно использовать для получения монтелукаста натрия с качеством, необходимым для фармацевтических веществ, с достижением ряда преимуществ.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показаны хроматограммы ВЭЖХ на различных стадиях способа выделения и очистки монтелукаста:
А - хроматограмма ВЭЖХ реакционной смеси перед выделением монтелукаста, полученного в соответствии с примером 1;
Б - хроматограмма ВЭЖХ выделенной неочищенной соли монтелукаста с изопропиламином, полученной в соответствии с примером 2;
С - хроматограмма ВЭЖХ кристаллической соли монтелукаста с изопропиламином, полученной в соответствии с примером 3;
последовательность пиков: 1 - толуол, 2 - спирт (VI), 3 - мезилат (IV), 4 - монтелукаст (I), 5 - продукт отщепления (VII), 6 - продукт циклизации (VIII).
На фиг. 2 показана зависимость от времени уменьшения относительной массы высушенного образца аморфного монтелукаста натрия, полученного с помощью методики согласно примеру 5, высушенного способом согласно примеру 11, либо в потоке инертного газа (а), либо без потока инертного газа (б).
Примеры
Сущность изобретения дополнительно проиллюстрирована с помощью нижеследующих примеров, которые, однако, никак не влияют на объем изобретения, определенный формулой изобретения.
Пример 1 (синтез, неочищенный монтелукаст натрия).
В 200 мл толуола смешивали [1-(меркаптометил)циклопропил]уксусную кислоту (6,62 г), основание (трет-бутоксид натрия, 8,50 г) и ПЭГ-600 (26 мл в 30 мл толуола); смесь перемешивали в атмосфере аргона и охлаждали примерно до -10°С. Затем к полученной суспензии добавляли раствор 2-(3-(8)-(3-(2(7-хлорхинолинил)этенил)фенил)-3-метансульфонилоксипропил)фенил-2-пропанола (26 г) в 120 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при постепенном повышении температуры от -10°С вплоть до лабораторной температуры в течение 1 ч. Ее дополнительно перемешивали при лабораторной температуре (примерно 21°С) в течение нескольких часов. Реакционную смесь непрерывно анализировали с помощью ВЭЖХ: в конце мониторинга реакционная смесь содержала 85,7% монтелукаста.
Пример 2 (выделение соли монтелукаста с изопропиламином).
Реакционную смесь из примера 1 концентрировали в вакууме, к остатку добавляли 100 мл толуола и снова концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли толуолом до объема 200 мл. Его дважды промывали 0,5 М раствором винной кислоты, дважды 100 мл воды, и полученный толуольный раствор высушивали над сульфатом натрия. Затем проводили фильтрование высушивающего агента и добавляли 50 мл ацетонитрила, 4,5 мл изопропиламина и 200 мл гептана. После 1 ч перемешивания к суспензии добавляли еще 100 мл гептана и перемешивали ее еще в течение 1 ч. Затем проводили фильтрование и кек промывали 3x50 мл гептана. После высушивания при лабораторной температуре в вакууме получили 19,7 г беловатого порошка. Выход, включающий как синтез неочищенной натриевой соли монтелукаста в соответствии с примером 1, так и выделение соли с изопропиламином, достигал 75%, ВЭЖХ 93,5%.
При осуществлении аналогичной методики без использования ацетонитрила продукт выделялся в форме масла, которое впоследствии затвердевало на кристаллизаторе. Для переноса выделенного продукта в фильтровальное оборудование требовалось его механическое разрушение.
Пример 3 (кристаллизация соли монтелукаста с изопропиламином).
15,0 г соли монтелукаста с изопропиламином смешивали с 200 мл толуола и постепенно нагревали до 95°С при перемешивании в атмосфере аргона. Затем при интенсивном перемешивании смесь медленно охлаждали до лабораторной температуры и дополнительно перемешивали в течение нескольких часов. После этого проводили фильтрование, кек промывали 2x50 мл гептана. После высушивания в вакууме при лабораторной температуре получили 12,9 г беловатого порошка.
Выход кристаллизации 86%.
ВЭЖХ 99,7%.
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-Э6): δ (млн-1) 0.23-0.47 (т, 4Н, 2хСН2 циклопропил), 1.08 (б, 6Н, 2хСН3 изопропил), 1.44 (в, 6Н, 2хСН3), 2.10-2.30 (т, 4Н, 2хСН2), 2.51 (т, 1Н, СН), 2.52 и 2.63 (т, 2Н, СН2), 2.77
- 6 018481 и 3.07 (2хт, 2Н, СН2), 3.06 (т, 1Н, СН изопропил), 4.01 (ΐ, 1Н, СН), 5.70 (ЬЬ, 4Н, ΝΗ3+, ОН), 7.03-8.41 (т, 15Н, СН=СН и СН-аром.).
Согласно аналогичной методике соль монтелукаста с изопропиламином кристаллизовали из ацетонитрила (1 г растворяли при кипячении в 40 мл растворителя, выход 65%), из ацетона (1 г растворяли при кипячении в 10 мл растворителя, выход 46%), из этилацетата (1 г растворяли при кипячении в 40 мл растворителя, выход 67%), из этанола (1 г растворяли при температуре 55°С в 10 мл растворителя, выход 45%), из изопропилового спирта (1 г растворяли при температуре 55°С в 20 мл растворителя, выход 70%).
Пример 4 (выделение неочищенной соли монтелукаста с изопропиламином путем перемешивания в растворителе).
г соли монтелукаста с изопропиламином, полученной в соответствии с примером 2, смешивали с 20 мл растворителя и полученную суспензию интенсивно перемешивали при лабораторной температуре в течение 2 ч; затем проводили фильтрование и высушивание в вакууме. Химическая чистота соли, полученной таким путем, составляла 98,7-99,5%. Используемый растворитель/выход: ацетонитрил (86%), этилацетат (81%), изопропиловый спирт (75%).
Пример 5 (монтелукаст натрия - аморфный).
мл толуола добавляли к 2,11 г кристаллической соли монтелукаста с изопропиламином, полученной в соответствии с примером 3, суспензию перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли третбутоксид натрия (0,34 г) и активированный уголь и суспензию дополнительно перемешивали в течение 45 мин при температуре примерно 35°С. Затем проводили фильтрование и прозрачный желтый фильтрат впрыскивали шприцом в 35 мл интенсивно перемешиваемого гептана. Полученную суспензию дополнительно перемешивали в течение 1 ч, после чего проводили фильтрование и высушивание в вакууме. Получили 1,55 г порошка.
Выход 78%.
ВЭЖХ 99,6%.
Пример 6 (синтез, неочищенный монтелукаст натрия).
В 200 мл толуола смешивали [1-(меркаптометил)циклопропил]уксусную кислоту (6,72 г), основание (трет-бутоксид натрия, 8,50 г) и ПЭГ-600 (26 мл в 30 мл толуола); смесь перемешивали в атмосфере аргона и охлаждали примерно до -15°С. Затем к полученной суспензии добавляли раствор 2-(3-(8)-(3-(2(7-хлорхинолинил)этенил)фенил)-3-метансульфонилоксипропил)фенил-2-пропанола (26 г) в 120 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при постепенном повышении температуры от -10°С вплоть до лабораторной температуры в течение 1 ч. Ее дополнительно перемешивали при лабораторной температуре (примерно 21°С) в течение нескольких часов. Реакционную смесь непрерывно анализировали с помощью ВЭЖХ: в конце мониторинга реакционная смесь содержала 82% монтелукаста.
Пример 7 (выделение соли монтелукаста с н-пропиламином).
Реакционную смесь из примера 1 концентрировали в вакууме, к остатку добавляли толуол до получения в результате объема 200 мл. Полученный раствор промывали 0,5 М раствором винной кислоты, дважды 100 мл воды и высушивали над сульфатом натрия. Затем проводили фильтрование высушивающего агента и добавление 40 мл ацетонитрила, 4,25 мл н-пропиламина и 200 мл гептана. После 1 ч перемешивания к суспензии добавляли еще 100 мл гептана и перемешивали ее еще в течение 1 ч. Затем проводили фильтрование и кек промывали 2x50 мл гептана. После высушивания в вакууме при лабораторной температуре получили 17,9 г беловатого порошка. Выход, включающий как синтез неочищенной натриевой соли монтелукаста в соответствии с примером 5, так и выделение соли с н-пропиламином, достигал 68%, ВЭЖХ 94,3%.
Применение аналогичной методики без использования ацетонитрила: продукт выделяли в форме масла, которое впоследствии затвердевало на кристаллизаторе. Для переноса выделенного продукта в фильтровальное оборудование требовалось его механическое разрушение.
Пример 8 (кристаллизация соли монтелукаста с н-пропиламином).
15,0 г соли монтелукаста с н-пропиламином смешивали с 200 мл толуола и постепенно нагревали до 95°С в атмосфере аргона. Затем при интенсивном перемешивании смесь медленно охлаждали до лабораторной температуры и далее перемешивали в течение нескольких часов. После этого проводили фильтрование, кек промывали 2x50 мл толуола. После высушивания в вакууме при лабораторной температуре получили 11,7 г беловатого порошка.
Выход кристаллизации 78%.
ВЭЖХ 99,7%.
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-Э6): δ (млн-1) 0.25-0.45 (т, 4Н, 2хСН2-циклопропил), 0.85 (ΐ, 3Н, СН3 нпропил), 1.44 (з, 6Н, 2хСН3), 1.46 (т, 2Н, СН2 н-пропил), 2.10-2.30 (т, 4Н, 2хСН2), 2.49-2.66 (т, 5Н, 1хСН2 н-пропил, 1хСН2, 1хСН), 2.78 и 3.06 (2хт, 2Н, СН2), 4.01 (ΐ, 1Н, СН), 5.89 (ЬЬ, 4Н, NΗ3+, ОН), 7.038.41 (т, 15Н, СН=СН и СН-аром.).
Согласно аналогичной методике соль монтелукаста с н-пропиламином кристаллизовали из ацетонитрила (1 г растворяли при кипячении в 40 мл растворителя, выход 64%), из ацетона (1 г растворяли
- 7 018481 при кипячении в 10 мл растворителя, выход 51%), из этилацетата (1 г растворяли при кипячении в 40 мл растворителя, выход 63%), из этанола (1 г растворяли при температуре 55°С в 10 мл растворителя, выход 42%), из изопропилового спирта (1 г растворяли при температуре 55°С в 20 мл растворителя, выход 69%).
Пример 9 (выделение неочищенной соли монтелукаста с н-пропиламином путем перемешивания в растворителе).
г соли монтелукаста с н-пропиламином, полученной в соответствии с примером 7, смешивали с 20 мл растворителя, и полученную суспензию интенсивно перемешивали при лабораторной температуре в течение 2 ч; затем проводили фильтрование и высушивание в вакууме. Химическая чистота соли, полученной таким путем, составляла 98,8-99,6%. Используемый растворитель/выход: ацетонитрил (83%), этилацетат (78%), изопропиловый спирт (76%).
Пример 10 (монтелукаст натрия - аморфный).
мл толуола добавляли к 2,11 г кристаллической соли монтелукаста с н-пропиламином, полученной в соответствии с примером 8, суспензию перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли третбутоксид натрия (0,34 г), и суспензию дополнительно перемешивали при температуре примерно 30°С в течение 45 мин. Затем проводили фильтрование и прозрачный желтый фильтрат впрыскивали шприцом в 35 мл интенсивно перемешиваемого гептана. Полученную суспензию дополнительно перемешивали в течение 1 ч, после чего проводили фильтрование и высушивание в вакууме. Получили 1,63 г порошка.
Выход 82%.
ВЭЖХ 99,6%.
Пример 11 (высушивание аморфной натриевой соли).
В вакуумной сушилке аморфную форму монтелукаста натрия, полученную аналогично примеру 5, высушивали при двух различных режимах: в потоке инертного газа (а), без какого-либо потока инертного газа (б). При обоих режимах сушки высушивали идентичные партии аморфного монтелукаста натрия.
(а) 15 г аморфной формы монтелукаста натрия высушивали в вакуумной сушилке при температуре 50±2°С, давлении 150±20 мбар и скорости потока азота 0,1 м3/ч. Результат высушивания описан в табл. 1.
Таблица 1
Высушивание в вакууме монтелукаста натрия - в аморфной форме в потоке инертного газа
| Время (ч) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 |
| Потеря массы при высушивании <%) | 10,73 | 14,60 | 14,75 | 14,88 | 14,99 |
Содержание остаточного толуола в конце сушки/предел (о/оо): 44/890.
Содержание остаточного гептана в конце сушки/предел (о/оо): 390/5000.
Содержание остаточных растворителей определяли стандартным способом с помощью газовой хроматографии.
(б) 15 г аморфной формы монтелукаста натрия высушивали в вакуумной сушилке при температуре 50±2°С, давлении 150±20 мбар без какого-либо потока азота. Результат высушивания описан в табл. 2.
Таблица 2 Высушивание в вакууме монтелукаста натрия - в аморфной форме без какого-либо потока инертного газа
| Время (ч) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 |
| Потеря массы при высушивании (%) | 9,24 | 10,08 | 10,40 | 10,54 | 10,63 |
Пример 12 (получение солей монтелукаста с аминами из кислоты монтелукаста).
мл толуола, 2,5 мл ацетонитрила и 1,05 эквивалентное количество амина добавляли к 1 г кислоты монтелукаста (полученной способом в соответствии с примером 1 из \УО 2005/040123 А1). К полученному раствору постепенно добавляли 10 мл гептана при перемешивании и полученную в результате смесь дополнительно перемешивали. В случае выделения соли монтелукаста с амином в твердом состоянии продукт фильтровали, промывали 5 мл гептана и высушивали. Результаты для индивидуальных аминов суммированы в табл. 3.
- 8 018481
Таблица 3
Получение и выходы солей различных аминов с монтелукастом
| Амин | Выделенная | Выход | Точка | Начало |
| форма | (%) | плавления СС) | кристаллизации | |
| н-пропиламин | твердое состояние | 95 | 97-100 | 10 мин |
| изопропипамин | твердое состояние | 94 | 97-100 | 10 мин |
| трет-бутиламин | твердое состояние | 92 | 98-101 | 45 мин |
| бензиламин | твердое состояние | 85 | 93-96 | 2ч |
| а-метилбензиламин | твердое состояние | 92 | 98-102 | 5 мин |
| 2-метиламиноэтанол | масло | - | - | - |
| дипропиламин | не выделяется | - | - | - |
| диизопропиламин | не выделяется | |||
| дици клогекс и л ам и н | твердое состояние | 82 | 118-121 | 2ч |
| диизопропилэтиламин | твердое состояние | 52 | 152-154 | Зч |
Аналитические способы и данные (А, Б, В, Г).
Преобразование и селективность в пределах способа получения монтелукаста по изобретению, а также качество солей монтелукаста с первичными аминами и монтелукаста натрия определяли с помощью метода ВЭЖХ. Аналитические данные, полученные с помощью порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), однозначно характеризуют кристаллические соли монтелукаста с н-пропиламином и изопропиламином. Химическую структуру солей монтелукаста с аминами проверяли с помощью 1Н ЯМР, а также измеряли точки плавления солей монтелукаста с аминами, полученных в твердом состоянии.
А. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).
Хроматограммы ВЭЖХ измеряли с помощью устройства ЕШеЬасйгош, выпускаемого фирмой ΗίΙαοΠί Сотрапу. Для анализов использовали колонку, набитую стационарной фазой КР-18е. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила (80%) и 0,1 М водного раствора формиата аммония, доведенного до рН 3,6 муравьиной кислотой (20%). Измерения проводили в изократическом режиме при скорости потока подвижной фазы 1,5 мл/мин.
Б. Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД).
Дифрактограммы ПРД кристаллических солей монтелукаста с н-пропиламином и изопропиламином, которые были получены в соответствии с примерами 3 и 8, измеряли дифрактометром Х'РЕЯТ ΡΚΌ ΜΡΌ РА^а1у11са1 в приведенных ниже экспериментальных условиях:
Излучение: СиКа (λ=1,54178 А);
Монохроматор: графит;
Напряжение возбуждения: 45 кВ;
Анодный ток: 40 мА;
Измеряемый диапазон: 2-40° 2θ;
Инкремент: 0,01 2θ.
Значения измеряемых характеристических углов дифракции 2θ, межплоскостных расстояний б и относительных интенсивностей сигнала суммированы в табл. 4 и 5.
Таблица 4 Значения характеристических углов дифракции 20, межплоскостных расстояний б и относительных интенсивностей сигнала в дифрактограммах ПРД кристаллической соли монтелукаста с н-пропиламином
| Γ2Θ) | сЦА) | !геГ(%) |
| 3,35 | 26,332 | 6,34 |
| 8,85 | 9,983 | 100,00 |
| 9,92 | 8,906 | 19,86 |
| 16,68 | 5,310 | 17,93 |
| 17,41 | 5,090 | 74,40 |
| 18,41 | 4,814 | 28,16 |
| 19,36 | 4,580 | 47,13 |
| 20,15 | 4,404 | 40,44 |
| 20,58 | 4,311 | 37,94 |
| 22,98 | 3,867 | 30,00 |
| 23,70 | 3,752 | 60,30 |
| 26,16 | 3,403 | 35,50 |
- 9 018481
Таблица 5
Значения характеристических углов дифракции 2θ, межплоскостных расстояний ά и относительных интенсивностей сигнала в дифрактограммах ПРД кристаллической соли монтелукаста с изопропиламином
| (°2Θ) | а(А) | 1ге( (%) |
| 3,36 | 26,305 | 10,96 |
| 9,08 | 9,733 | 100,00 |
| 9,83 | 8,986 | 20,64 |
| 16,46 | 5,383 | 17,40 |
| 17,17 | 5,159 | 81,54 |
| 18,16 | 4,880 | 28,86 |
| 19,06 | 4,652 | 33,13 |
| 20,22 | 4,388 | 50,33 |
| 20,57 | 4,315 | 60,69 |
| 22,86 | 3,888 | 25,18 |
| 23,88 | 3,724 | 47,77 |
| 26,25 | 3,392 | 25,33 |
В. 1Н ЯМР.
Спектры *Н ЯМР солей монтелукаста с аминами измеряли спектрометром Луапсе 250 Вгикег при частоте измерения 250,13 МГц. Спектры измеряли для растворов в ДМСО-й6, химические сдвиги относились к внутреннему стандарту ТМС δ=0 млн-1.
Г. Точка плавления.
Точки плавления солей монтелукаста с аминами, полученными в соответствии с примером 10, измеряли на блоке КоИег при скорости нагревания образца 10°С (до 70°С) и 4°С (выше 70°С) в минуту. Измеренные значения точек плавления суммированы в табл. 3.
Claims (10)
1. Способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия формулы (II), отличающийся тем, что раствор неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом преобразуют в раствор кислоты монтелукаста с последующим высвобождением и выделением кристаллической соли монтелукаста с первичным амином, выбранным из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, α-метилбензиламин и бензиламин, в среде по меньшей мере с одним растворителем и ацетонитрилом, проводят перекристаллизацию указанной соли монтелукаста с первичным амином с одновременным удалением химических примесей и используют эту соль монтелукаста с первичным амином для преобразования в фармацевтически пригодную аморфную соль монтелукаста натрия формулы (II)
2. Способ по п.1, при котором указанную перекристаллизацию проводят по меньшей мере из одного органического растворителя.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для преобразования раствора неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом в раствор кислоты монтелукаста используют водный раствор кислоты.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для преобразования раствора неочищенной соли монтелукаста со щелочным металлом в раствор кислоты монтелукаста используют раствор карбоновой кислоты.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют раствор карбоновой кислоты, выбранной из группы, включающей уксусную кислоту, муравьиную кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту и винную кислоту.
6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для выделения соли монтелукаста с первичным амином используют по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей бензол, толуол, ксилолы, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон, диметилкарбонат, этилацетат, циклогексан, гексан, гептан, пентан и петролейный эфир.
7. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для кристаллизации соли монтелукаста с первичным амином используют по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей бензол, толуол, ксилолы, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон, диметилкарбонат, этанол, изопропиловый спирт, циклогексан, гексан, гептан, пентан и петролейный эфир.
8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для преобразования соли монтелукаста с первичным амином в фармацевтически пригодную аморфную натриевую соль используют основание, содержащее ионы натрия.
- 10 018481
9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для преобразования соли монтелукаста с первичным амином в фармацевтически пригодную аморфную натриевую соль используют по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей бензол, толуол, ксилолы, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, диметилкарбонат, этилацетат, метанол, этанол, изопропиловый спирт, циклогексан, гексан, гептан, пентан и петролейный эфир.
10. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что раствор натриевой соли монтелукаста в подходящем растворителе впрыскивают с помощью форсунки в перемешиваемый неполярный растворитель для преобразования соли монтелукаста с первичным амином в фармацевтически пригодную аморфную натриевую соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070455A CZ302518B6 (cs) | 2007-07-09 | 2007-07-09 | Zpusob izolace a cištení montelukastu |
| PCT/CZ2008/000081 WO2009006861A2 (en) | 2007-07-09 | 2008-07-08 | A method for isolation and purification of montelukast |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201000147A1 EA201000147A1 (ru) | 2010-06-30 |
| EA018481B1 true EA018481B1 (ru) | 2013-08-30 |
Family
ID=40229131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201000147A EA018481B1 (ru) | 2007-07-09 | 2008-07-08 | Способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100267958A1 (ru) |
| EP (1) | EP2173718A2 (ru) |
| CZ (1) | CZ302518B6 (ru) |
| EA (1) | EA018481B1 (ru) |
| UA (1) | UA100125C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009006861A2 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2287154A1 (en) | 2009-07-14 | 2011-02-23 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Efficient synthesis for the preparation of montelukast |
| EP2552892A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-02-06 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Efficient synthesis for the preparation of montelukast and novel crystalline form of intermediates therein |
| WO2012077133A1 (en) * | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Processes for preparation of montelukast sodium and purification of diol intermediate |
| CN102060762B (zh) * | 2011-01-28 | 2013-05-29 | 海南美大制药有限公司 | 孟鲁司特化合物及其新制法 |
| JP6162004B2 (ja) * | 2013-09-10 | 2017-07-12 | 株式会社トクヤマ | モンテルカストナトリウム中間体の分析方法 |
| JP6173864B2 (ja) * | 2013-10-01 | 2017-08-02 | 株式会社トクヤマ | モンテルカストナトリウムのアモルファスを製造する方法 |
| CN104119270A (zh) * | 2014-08-12 | 2014-10-29 | 牡丹江恒远药业有限公司 | 一种孟鲁司特钠的制备方法 |
| CN105585524B (zh) * | 2016-02-29 | 2018-03-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法 |
| CN105924392B (zh) * | 2016-02-29 | 2018-03-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种孟鲁司特钠制备方法 |
| CN109503476A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-22 | 哈尔滨珍宝制药有限公司 | 一种孟鲁司特钠的合成工艺 |
| CN112028824B (zh) * | 2020-09-30 | 2021-12-14 | 山东安信制药有限公司 | 一种孟鲁司特钠的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018403A1 (en) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Pharmacopeia, Inc. | Rapid drying oven and methods for providing rapid drying of multiple samples |
| WO2006043846A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Instytut Farmaceutyczny | Salt of montelukast with tert.-butylamine |
| WO2007005965A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Teva Paharmaceutical Industries Ltd. | Purification of montelukast |
| WO2008015703A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of montelukast and its salts thereof |
| WO2008062478A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for pure montelukast sodium through pure intermediates as well as novel amine salts |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW416948B (en) * | 1993-12-28 | 2001-01-01 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of leukotriene antagonists |
| US20050107612A1 (en) * | 2002-12-30 | 2005-05-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of montelukast and its salts |
| US8450491B2 (en) * | 2003-06-06 | 2013-05-28 | Morepen Laboratories Limited | Method for the preparation of montelukast acid and sodium salt thereof in amorphous form |
| JP2007518826A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-12 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | モンテルカスト遊離酸多形体 |
| US7189853B2 (en) * | 2004-04-15 | 2007-03-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (Montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts |
| ATE435209T1 (de) * | 2004-04-21 | 2009-07-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von montelukast-natrium |
-
2007
- 2007-07-09 CZ CZ20070455A patent/CZ302518B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-08 US US12/667,147 patent/US20100267958A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-08 EA EA201000147A patent/EA018481B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-08 EP EP08784159A patent/EP2173718A2/en not_active Withdrawn
- 2008-07-08 UA UAA201001362A patent/UA100125C2/ru unknown
- 2008-07-08 WO PCT/CZ2008/000081 patent/WO2009006861A2/en not_active Ceased
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018403A1 (en) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Pharmacopeia, Inc. | Rapid drying oven and methods for providing rapid drying of multiple samples |
| WO2006043846A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Instytut Farmaceutyczny | Salt of montelukast with tert.-butylamine |
| WO2007005965A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Teva Paharmaceutical Industries Ltd. | Purification of montelukast |
| WO2008015703A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of montelukast and its salts thereof |
| WO2008062478A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for pure montelukast sodium through pure intermediates as well as novel amine salts |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2007455A3 (cs) | 2009-03-04 |
| WO2009006861A2 (en) | 2009-01-15 |
| CZ302518B6 (cs) | 2011-06-29 |
| EA201000147A1 (ru) | 2010-06-30 |
| UA100125C2 (ru) | 2012-11-26 |
| US20100267958A1 (en) | 2010-10-21 |
| EP2173718A2 (en) | 2010-04-14 |
| WO2009006861A3 (en) | 2009-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA018481B1 (ru) | Способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия | |
| KR102240865B1 (ko) | Pde4 억제제의 제조 방법 | |
| EP3401316A1 (en) | Chemical process | |
| WO2010045900A1 (en) | A method for the preparation of dabigatran and its intermediates | |
| EP2907812A1 (en) | Amorphous form of dexlansoprazole | |
| WO2018025722A1 (ja) | ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法 | |
| KR20020046948A (ko) | 에폭사이드 결정의 제조방법 | |
| CN113788766A (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| KR101123292B1 (ko) | 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법 | |
| RU2436773C2 (ru) | Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты | |
| WO2013072923A1 (en) | Process for the preparation of crystalline linezolid | |
| JP6151723B2 (ja) | ３−メチルスルホニルプロピオニトリルを調製するプロセス | |
| WO2007080470A2 (en) | A method for the purification of levetiracetam | |
| JP4833419B2 (ja) | 環式酸の製造 | |
| WO2009047797A2 (en) | Process for the preparation of perhydroisoindole derivative | |
| WO2008087628A1 (en) | Process for preparing montelukast sodium containing controlled levels of impurities | |
| KR102719583B1 (ko) | 테리플루노미드의 신규한 제조 공정 | |
| JP4258658B2 (ja) | アセチレン化合物の製造方法 | |
| JP2015007000A (ja) | モンテルカスト遊離酸の結晶を製造する方法 | |
| KR101525296B1 (ko) | 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법 | |
| EP2388252B1 (en) | Process for producing 2-hydroxymethylmorpholine salt | |
| JP3819444B2 (ja) | １−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法 | |
| ITMI20081732A1 (it) | Procedimento per la preparazione di azelnidipina cristallina | |
| JP6433809B2 (ja) | １−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジンの製造方法 | |
| JP2006526006A (ja) | トレミフェン結晶化法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |