EA018385B1 - АМИДОФЕНОКСИИНДАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ c-Met - Google Patents

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены амидофеноксииндазольные соединения, подходящие для применения в лечении рака

Description

Существуют данные о различных амидофеноксигетероарильных ингибиторах с-Ме!. См., например, И8 2005/0288290, И8 2006/0211695, И8 2006/0004006 и КО 2007103308.

Однако по-прежнему существует необходимость в разработке дополнительных соединений, ингибирующих с-Ме!. Согласно настоящему изобретению предложены новые амидофеноксииндазольные соединения, которые, как считают, находят клиническое применение для лечения рака путем ингибирования с-Ме!. Также считают, что предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают повышение активности по сравнению с некоторыми другими соединениями-ингибиторами сМе!, известными из уровня техники.

Согласно настоящему изобретению предложено соединение(я) формулы I к

к.'

Формула I где В¹ представляет собой Н или метил;

В² представляет собой амино, диметиламино, фтор, циклопропил, пиридил, необязательно замещенный аминозаместителем или 1-2 метильными заместителями, пиразолил, необязательно замещенный двумя метильными заместителями, 2-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилсульфонилфенил, тетрагидро-2Нпиран-4-иламино, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)аминокарбонил или морфолин-4-ил:

где В^а, В^ь и В^с независимо выбраны из Н или метила;

В³ представляет собой Н или Е;

В⁴ представляет собой Н, метил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или пиразол-1илметил;

В⁵ представляет собой Н или Е;

X представляет собой СИХ. СН=СН, СН=С(СН₃), С(СН₃)=СН, С(СН₃)=Ы, Х'(СН_;) или С (морфолин-4-илметил)=СН;

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения рака, выбранного из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак почки, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, наследственную папиллярную почечно-клеточную карциному, печеночно-клеточную карциному у детей и рак желудка у млекопитающего, при этом указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Согласно настоящему изобретению также предложено соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для приготовления лекарственного средства для лечения рака. В частности, данные раковые опухоли выбраны из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак почки, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, наследственную папиллярную почечно-клеточную карциному, печеночно-клеточную карциному у

- 1 018385 детей и рак желудка. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для лечения рака, выбранного из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак почки, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, наследственную папиллярную почечно-клеточную карциному, печеночно-клеточную карциному у детей и рак желудка, при этом указанная композиция содержит в качестве активного компонента соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

Для специалиста очевидно, что большинство или все соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать соли. Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой амины и соответственно реагируют с любой из неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Указанные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и общая методика их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, Р. 81аЬ1, е! а1., ΗΛΝΏΒΘΘΚ ОР РНАКМАСЕЦПСЛЬ 8АЬТ8: РВОРЕВТ1ЕЗ, ЗЕЬЕСТЮК ΑΝΏ И8Е (УСНЛЛУПеу-УСН. 2002); ЕЭ. В1дЫеу, 8.М. Вегде, Э.С. МоикНонзе, ίη Еисус1ореб1а оЕ Р1агшасеи11са1 Тесйио1оду. Ебз. 1. ЕлтагЬпск апб ЕС. Воу1аи, Уо1. 13, Магсе1 Эеккег, 1ис., Νο\ν Уотк, Вазе1, Ноид Коид 1995, с. 453-499; З.М. Ветде, е! а1., Рйагтасеибса1 8а11з, 1оитпа1 оЕ Рйаттасеи1Еса1 Зшеисез, Уо1. 66, №. 1, 1аииагу 1977. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению представляют собой метансульфонатные соли.

Предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы I, где:

(a) В¹ представляет собой Н;

(b) В¹ представляет собой метил;

(c) В² представляет собой амино, диметиламино, циклопропил, 6-метилпиридин-3-ил, пиразол-4-ил или морфолин-4-ил формулы

(б) В² представляет собой амино, диметиламино, пиразол-4-ил или морфолин-4-ил;

(е) В² представляет собой пиразол-4-ил;

(Е) В¹ представляет собой метил и В² представляет собой пиразол-4-ил;

(д) В³ представляет собой Р;

(1) В¹ представляет собой метил, В² представляет собой пиразол-4-ил и В³ представляет собой Р;

(ί) В⁴ представляет собой Н, метил или морфолин-4-илметил;

О) В⁴ представляет собой Н;

(k) В¹ представляет собой метил, В² представляет собой пиразол-4-ил, В³ представляет собой Р и В⁴ представляет собой Н;

(l) В⁵ представляет собой Н;

(т) В⁵ представляет собой Р;

(и) В¹ представляет собой метил, В² представляет собой пиразол-4-ил, В³ представляет собой Н и В⁵ представляет собой Н;

(o) В¹ представляет собой метил, В² представляет собой пиразол-4-ил, В³ представляет собой Н и В⁵ представляет собой Р;

(p) X представляет собой СН=СН или СН=С(СН₃);

(μ) В¹ представляет собой метил, В² представляет собой пиразол-4-ил, В³ представляет собой Н, В⁵ представляет собой Н и X представляет собой СН=СН или СН=С(СН₃);

(г) В¹ представляет собой метил, В² представляет собой пиразол-4-ил, В³ представляет собой Р, В⁴ представляет собой Н, В⁵ представляет собой Р и X представляет собой СН=СН или СН=С(СН₃);

(з) В¹ представляет собой метил, В² представляет собой пиразол-4-ил, В³ представляет собой Р, В⁴ представляет собой Н, В⁵ представляет собой Н или Р и X представляет собой СН=С(СН₃);

(!) В¹ представляет собой метил, В² представляет собой пиразол-4-ил, В³ представляет собой Р, В⁴ представляет собой Н, В⁵ представляет собой Н и X представляет собой СН=С(СН₃) и (и) В¹ представляет собой метил, В² представляет собой пиразол-4-ил, В³ представляет собой Р, В⁴ представляет собой Н, В⁵ представляет собой Р и X представляет собой СН=С(СН₃).

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими схемами синтеза, способами, хорошо известными и очевидными в данной области техники. Подходящие условия реакций для стадий данных схем хорошо известны в данной области техники, а подходящие замены растворителей и дополнительных реагентов находятся в рамках компетенции специалиста в данной области. Для специалистов в данной области техники также очевидно, что промежуточные соединения синтеза могут при необходимости или желании быть выделены и/или очищены различными хорошо известными способами и что часто возможно напрямую использовать различные промежуточные соединения на следующих стадиях синтеза после незначительной очистки или без очистки. Кроме того, специалисту в данной области техники очевидно, что в некоторых случаях порядок введения групп представляет собой Р, В⁴ представляет собой Р, В⁴ представляет собой Р, В⁴

- 2 018385 не является определяющим. Конкретный порядок стадий, необходимый для получения соединений согласно настоящему изобретению, зависит от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной лабильности замещаемых групп, что очевидно квалифицированному химику. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено выше, и все реагенты хорошо известны и очевидны в данной области техники.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы, как показано на следующей схеме I, где X, Я³, Я⁴ и Я⁵ являются такими, как определено ранее, и Я¹' и Я²' соответствуют или являются предшественниками Я¹ и Я².

Схема I

Снятие защиты (если КТ или К²' Я⁵ является предшественником или К²)

Сочетание пептидов

(*) (Ы

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в стандартных условиях сочетания пептидов, хорошо известных специалисту. Замещенный подходящим образом индазол анилин формулы (а) подвергают взаимодействию с кислым соединением формулы (Ь) в присутствии реагента для сочетания пептидов, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ΕΌΟ), 1-гидроксибензотриазола гидрат (НОВ1), подходящего основания, такого как Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ) или триэтиламин (ТЭА), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) или тетрагидрофуран (ТГФ) с получением необходимого амида согласно настоящему изобретению. В случае если Я¹' представляет собой подходящую защитную группу азота, такую как тетрагидропиран (ТГП), или если Я²' представляет собой функциональную группу, защищенную защитной группой азота, требуется стадия снятия защиты для получения необходимого соединения согласно настоящему изобретению.

Соединение формулы (а) может быть получено, как показано на схеме II, где Я¹, Я² и Я³ являются такими, как определено ранее.

Соединение формулы (ί) может реагировать с замещенным подходящим образом соединением формулы (д) при повышенной температуре в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, с получением соединения формулы (е). Соединение формулы (е) может быть метилировано подходящим метилирующим реагентом, таким как метилиодид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с подходящим основанием, таким как третбутоксид калия, с получением соединения формулы (б), где Я¹' представляет собой метил. Соединение формулы (е) также может быть защищено подходящим защитным реагентом, таким как 2,3дигидропиран (ΌΗΡ), в подходящем растворителе, таком как ТГФ, в присутствии кислоты, такой как СН₃8О₃Н, с получением соединения формулы (б), где Я¹ представляет собой защитную группу, такую

- 3 018385 как 2-тетрагидропиранил [Способы введения или снятия защитных групп хорошо известны в данной области техники; см., например, Сгеепе аиб \Уи15. РгоЮебус Стоир₈ ίη Отдаше 8уп1йе515, 3^гб Еб., ίοΐιη \УПсу апб 8оп5, Ыете Уотк, (1999)].

Соединение формулы (б) может реагировать в различных облегчаемых переходными металлами условиях сочетания с получением необходимого соединения формулы (с) с замещенным подходящим образом К²', как определено выше. В частности, в случае если это сочетание углерод-углерод, соединение формулы (с) может быть получено в условиях сочетания, таких как сочетание Сузуки, с подходящей бороновой кислотой, подходящим катализатором, таким как хлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен палладия(11) (РбС1₂(бррЦ), и подходящим основанием, таким как С₈Е, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан при повышенной температуре. В случае если это сочетание углерод-азот, соединение формулы (с) может быть получено в условиях сочетания, таких как сочетание Бухвальда-Хартвига, с подходящим азотсодержащим реагентом, таким как морфолин, подходящим лигандом, таким как 2-дитрет-бутилфосфино-2'-метилбифенил, основанием, таким как КОН, и катализатором, таким как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(О) (Рб₂(бЬа)₃), в подходящем растворителе, таком как трет-бутанол, при повышенной температуре. Реакцию сочетания можно проводить в традиционных условиях теплового режима или в условиях микроволновых реакций, хорошо известных специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (с) может быть восстановлено до аминосоединения в различных условиях восстановления, хорошо известных специалисту в данной области техники. В частности, соединение формулы (с) может реагировать с хлоридом олова в подходящем растворителе, таком как этилацетат (Е1ОАе)/этанол (Е1ОН), при повышенной температуре с получением необходимого соединения формулы (а). В случае если К¹' представляет собой защитную группу азота, такую как 2-тетрагидропиранил, данная защитная группа будет расщеплена. К¹' будет представлять собой протон после восстановления.

Соединение формулы (с) также может быть восстановлено путем взаимодействия с Ν,Νдиметилгидразином и ЕеС1₃ в подходящем растворителе, таком как метанол (МеОН), или Н₂/палладиемна-углероде (Рб/С) в подходящем растворителе, таком как Е1ОН. Оба условия восстановления только восстановят нитрогруппу до аминогруппы и не затронут защитную группу азота, К¹'.

Специалисту в данной области техники хорошо известно, что реакции по атому азота некоторых азотсодержащих гетероциклов, таких как индазольные соединения, могут приводить к образованию таутомеров. Соотношение таутомеров, по существу, зависит от способа проведения реакций и разных условий. Промежуточные соединения, описанные согласно настоящему изобретению, с защитными группами азота, такими как ТНР, могут существовать в виде региоизомеров. В соединениях согласно настоящему изобретению, когда К¹ представляет собой протон, соединение может существовать в виде пары быстро меняющихся таутомеров, как показано на схеме III.

Схема III

Названия соединений в следующих разделах Примеры получения и Примеры получены с использованием СйетЭтате® ИНта, версия 10.0.

Пример получения 1.

№(4-Метокси-2-метилфенил)ацетамид.

К раствору 4-метокси-2-метиланилина (120 г, 0,88 моль) в ДХМ (400 мл) по каплям добавляют ангидрид уксусной кислоты (120 мл, 1,2 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (КТ) в течение 3 ч. После добавления петролейного эфира (ПЭ) (1,6 л) суспензию перемешивают в течение еще одного часа. Осадок собирают путем фильтрования и промывают ПЭ с получением продукта в виде розового твердого вещества (130 г, выход 82%).

М8 (т/ζ): 180,0 (М+Н).

Пример получения 2.

№(5-Бром-4-метокси-2-метилфенил)ацетамид.

К раствору №(4-метокси-2-метилфенил)ацетамида (130 г, 0,73 моль) в уксусной кислоте (800 мл) по каплям добавляют бром (42 мл, 0,8 моль) при 0°С. После добавления полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный водный NаН8О₃ до получения прозрачного раствора, а затем добавляют большое количество воды (2,0 л) с образованием осадка. Осажденное твердое вещество собирают и промывают водой с получением неочищенного продукта (растворитель для тонкослойной хроматографии (ТСХ):ДХМ:Е1ОАе=10:1). Твердое вещество растворяют в минималь

- 4 018385 ном количестве нагреваемого в колбе с обратным холодильником ДХМ, а затем добавляют ПЭ (около 10-20% объема используемого ДХМ). Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Через 2 ч осажденное твердое вещество собирают и промывают ПЭ с получением белого продукта (108 г, выход 57%).

МБ (т/ζ): 260,0 (М+Н).

Пример получения 3.

5- Бром-4-метокси-2-метиланилин.

К раствору Ы-(5-бром-4-метокси-2-метилфенил)ацетамида (108 г, 0,42 моль) в МеОН (400 мл) добавляют концентрированную НС1 (160 мл, 2 моль). После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение ночи смесь нейтрализуют водным ЫаНСО₃ и экстрагируют Е1ОЛс (1200 мл). Органическую фазу сушат и концентрируют с получением продукта (76 г, выход 84%).

МБ (т/ζ): 216,0 (М+Н).

Пример получения 4.

Тетрафторборат 1-(5-бром-4-метокси-2-метилфенил)диазония.

К раствору 5-бром-4-метокси-2-метиланилина (76 г, 0,35 моль) в НВЕ₄ (48 мас.%, 140 мл) и Н₂О (280 мл) добавляют раствор ΝαΝΟ₂ (27,6 г, 0,4 моль) в Н₂О (60 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Осадок фильтруют, промывают несколько раз небольшим количеством ледяной воды и сушат с получением продукта (110 г, выход 99%).

МБ (т/ζ): 229,0 (М+Н).

Пример получения 5.

6- Бром-5-метокси-1Н-индазол.

Тетрафторборат 1-(5-бром-4-метокси-2-метилфенил)диазония (110 г, 0,35 моль) одной порцией добавляют к перемешиваемой смеси КОАс (140,5 г, 1,43 моль) и 18-краун-6-эфира (9,3 г, 0,035 моль) в СНС1₃ (800 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают ДХМ. Смешанный фильтрат концентрируют и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = 50:1) с получением продукта (10 г). Осадок добавляют в ТГФ (1600 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением 10 г неочищенного продукта (общий выход 88%).

МБ (т/ζ): 229,0 (М+Н).

Пример получения 6.

6-Бром-5-гидрокси-1Н-индазол.

К раствору 6-бром-5-метокси-1Н-индазола (60 г, 0,265 моль) в ДХМ (1300 мл) добавляют раствор ВВг₃ (105 г, 0,42 моль) в ДХМ (200 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем реакционный раствор гасят МеОН при 0°С. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток нейтрализуют твердым NаНСΟ₃. Смесь разделяют водой (1500 мл) и ЕЮАс (1500 мл). Водную фазу два раза экстрагируют ЕЮАс (1500 мл). Смешанные органические фазы сушат и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ТГФ = 2:1) с получением необходимого продукта (42,5 г, выход 75%).

МБ (т/ζ): 215,0 (М+Н).

Пример получения 7.

6-Бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1Н-индазол.

Смесь 6-бром-5-гидрокси-1Н-индазола (7,0 г, 33,0 ммоль), 3,4-дифторнитробензола (4,98 мг, 31,0 ммоль), №1НСО₃, (2,5 г, 31,0 ммоль) в ДМФ (100 мл) перемешивают при 80°С в течение 4 ч. Затем добавляют Ь1С1 (10% водный раствор) и раствор экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу сушат над безводным МдБО₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ДХМ (1:1), с получением необходимого продукта (5,5 г, выход 46,6%).

МБ (т/ζ): 354,0 (М+Н).

Следующее соединение получают по существу по способу из примера получения 7.

№ примера получ.	Химическое название	Физические данные М5 {т/ζ) (М+Н)
8	б-бром-5-(4-нитрофенокси)-1Я-индазол	336

Пример получения 9.

6-Бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол.

К раствору 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1Н-индазола (5,0 г, 14,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют ЭНР (2,4 г, 28,5 ммоль) и СН₃БО₃Н (1,0 г, 10,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют раствор ЕЮАс и водный раствор NаНСΟ₃. Отделяют органическую фазу, сушат над безводным МдБО₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (5:1), с получением необходимого

- 5 018385 продукта (5,5 г, выход 89,0%).

М8 (т/ζ): 436,0 (М+Н).

Следующее соединение получают по существу по способу из примера получения 9.

№ примера получ.	Химическое название	Физические данные ΜΞ (т/ζ) (М+Н)
10	б-бром-5-(4-нитрофенокси)-1- (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н- индазол	418,0

Пример получения 11.

6-Бром-1-метил-5-(4-нитрофенокси)-1Н-индазол.

К смеси 6-бром-5-(4-нитрофенокси)-1Н-индазола (2,68 г, 8,02 ммоль) и КОН (600 мг, 10,69 ммоль) в ацетоне (100 мл), охлажденной с помощью ледяной бани, по каплям добавляют метилиодид (0,55 мл, 8,83 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 0°С в течение 2 ч смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Удаляют растворитель и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:Е1ОАе (3:1), с получением продукта (1,50 г, выход 53,7%).

М8 (т/ζ): 348,0 (М+Н).

Следующее соединение получают по существу по способу из примера получения 11.

Ν’ примера получ.	Химическое название	Физические данные МЗ (т/ζ} (М+Н)
12	6~бром'5“(2-фтор-4- нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол	365,9

В качестве альтернативы 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол (пример получения 12) также может быть получен следующим 3-стадийным способом.

2.4- Дибром-5-гидроксибензальдегид (50 г, 178,6 ммоль), 1,2-дифтор-4-нитробензол (28,4 г, 178,6 ммоль) и карбонат калия (49,0 г, 357,2 ммоль) перемешивают в ДМФ (500 мл) при 60°С в течение 2 ч. Реакцию гасят водой (1000 мл) и экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ) (2x500 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x500 мл), сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением желтого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывают из ЕЮАе/ПЭ (1:5) с получением 2,4-дибром-5-(2-фтор-4нитрофенокси)бензальдегида в виде желтого твердого вещества (52,8 г, выход 70,6%).

2.4- Дибром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)бензальдегид (13,0 г, 31,0 ммоль) нагревают в колбе с обратным холодильником с метилгидразином (4,3 г, 93 ммоль) в ТГФ (130 мл) в течение 2 ч. Реакцию гасят водой (150 мл) и экстрагируют МТБЭ (2x150 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x150 мл), сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси Е1ОАе/гексан с получением 1-(2,4-дибром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)бензилиден)-2-метилгидразина в виде желтого твердого вещества (10,6 г, выход 76,7%).

М8 (т/ζ): 447,9 (М+Н).

1-(2,4-Дибром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)бензилиден)-2-метилгидразин (1,0 г, 2,2 ммоль), хлорид меди (22 мг, 0,2 ммоль), карбонат калия (0,638 г, 7,2 ммоль), ДМФ (10 мл) и смешивают магнитной мешалкой в пробирке под давлением в атмосфере азота. Герметически закрывают пробкой и пробирку помещают в масляную баню при перемешивании. Баню нагревают до 100°С в течение 30 мин и поддерживают при 100°С в течение 6 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь вливают в делительную воронку, содержащую МТБЭ (10 мл) и воду (10 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительной порцией МТБЭ (10 мл). Органические фазы смешивают и промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 0,70 г неочищенного продукта. Неочищенное твердое вещество растворяют в ДХМ и гептане, а затем концентрируют с удалением ДХМ, что приводит к образованию суспензии. Продукт собирают путем фильтрования и сушат под вакуумом с получением 6-бром-5(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазола в виде твердого вещества (0,65 г, выход 79%).

М8 (т/ζ): 367,8 (М+Н).

- 6 018385

Пример получения 13.

6-Бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-5-ол.

К раствору 6-бром-5-гидрокси-1Н-индазола (725,0 г, 3,4 моль) в ТГФ (10,2 л) добавляют ΌΗΡ (336,5 мл, 3,57 моль) и СН₃8О₃Н (65,4 г, 0,68 моль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь гасят дистиллированной водой (6 л) и экстрагируют Е1ОАс (6 л). Добавляют насыщенный водный раствор ЫаНСО₃ (1100 мл), в результате чего доводят значение рН до 8. После разделения фаз органическую фазу промывают водой (4 л), а затем насыщенным водным хлоридом натрия (3 л), сушат над безводным Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют с получением продукта в виде твердого вещества (1,64 кг, выход 99,3%).

М8 (т/ζ): 299,0 (М+Н).

Пример получения 14.

6-Бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол.

К раствору 6-бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-5-ола (1,475 кг, 4,96 моль) в ДМФ (5,3 л) добавляют 3,4-дифторнитробензол (1,18 кг, 7,45 моль) и ЫаНСО₃ (625,5 г, 7,45 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 10 ч, а затем охлаждают до менее 20°С. К раствору медленно добавляют деионизированную (ΌΙ) воду (7,9 л) и полученную суспензию перемешивают при 15°С в течение 1 ч. Твердое вещество собирают путем фильтрования под вакуумом и твердый осадок промывают водой (8 л). Затем его сушат на воздухе под вакуумом на фильтре и растирают с метил МТБЭ (18,6 л) в условиях нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем суспензию охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество собирают путем фильтрования под вакуумом. Твердый осадок промывают МТБЭ (4 лх2) и сушат в вакуумной печи при 35°С с получением необходимого продукта (1,405 кг, выход 64,9%).

М8 (т/ζ): 436,0 (М+Н).

Пример получения 15.

5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-(пиридин-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол.

Смесь 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (5,0 г, 11,5 ммоль), 4-пиридинбороновой кислоты (3,0 г, 24,3 ммоль), РбС1₂(брр£) (1,8 г, 2,25 ммоль) и С§Е (5,0 г, 33,0 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Затем добавляют водный N4-6'1 и Е1ОАс. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным Мд§О₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:Е1ОАс (3:1), с получением необходимого продукта (2,8 г, выход 56%).

М8 (т/ζ): 435,1 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу по способу из примера получения 15.

- 7 018385

№ примера получ.	Химическое название	Физические данные М8 (т/ζ) (М+Н)
16	5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-(4- (метилсульфонил) фенил) -1- (тетрагидро-ЗНпиран-2-ил)-1Я-индазол	512, 1
17	Трет-бутил-4-(5-(2-фтор-4-нитрофенокси)- 1- (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) -1Н-индазол- 6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат 5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-(1Н-пиразол- 4-ил)-1-(тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)-1Яиндазол	524, 1 424, 1
18	5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-(пиридин-3- ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазол	435,1
19	6-(1,3-Диметил-1И-лиразол-5-ил)-5-(2фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидропиран- 2-ил)-1Н-индазол	452,1
20	5- (2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-(2метоксипиримидин-5-ил)-1- (тетрагидропиран-2-ил)-1Я-индазол	460,1
21	5-(2-Фтор-4-нитрсфенокси)-6-(2метилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидропиран-2 ил)-1Н-индазол	449,1
22 *	6-Циклопропил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)- 2-(тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)-2Н-индазол	398
23	Трет-бутил-4-{1-метил-5-(4 нитрофенокси)-1И-индазол-б-ил)-1Япиразол-1-карбоксилат 1-Метил-5-(4-нитрофенокси)-6-(1Нпиразол-4-ил)-1И-индазол	436, 0 336, 0
24	5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-б-(2метилпиридин-4-ил)-1Н-индазол	379, 1

25	5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-6- (пиридии-3-ил)-1Н-индазол	365,1
26	Трет-бутил-4-(5-(2-фтор-4-нитрофенокси)- 1-метил-1Н-индазол-б-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилат	454,0
27	Трет-бутил-4-(5-(2-фтор-4-нитрофенокси)1-метид-1Я-индазол-6-ил)-1н-пиразол-1карбоксилат 5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-6- (1Нпиразол-4-ил)-1Н -индазол	454,1 354, 1

*: Реакцию проводят в микроволновых условиях при 95°С в течение примерно 90 мин.

Пример получения 28.

6-(2,6-Диметилпиридин-4-ил)-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-индазол.

К раствору 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-индазола (1,31 г, 3,0 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют бис-(пинаколато)дибор (0,91 г, 3,6 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,14 г, 0,2 ммоль), трициклогексилфосфин (0,1 г, 0,4 ммоль), ацетат калия (КОАс) (0,59 г, 6,0 ммоль) в атмосфере Ν₂. После нагревания реакционной смеси в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере Ν₂ смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют гидробромид 4-бром-2,6диметилпиридина (0,8 г, 3,0 ммоль), РбСЕ(бррГ) (0,16 г, 0,2 ммоль), ѧР(1,38 г, 9,0 ммоль) в атмосфере Ν₂. Полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ν₂. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают путем колоночной

- 8 018385 хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:Е1ОАс (5:1-1:1), с получением продукта (0,67 г, выход 48,3%).

М§ (т/ζ): 463,1 (М+Н).

Пример получения 29.

4-(5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)морфолин.

К раствору 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-индазола (8,0 г, 18 ммоль) в трет-бутаноле (150 мл) и Н₂О (3,2 мл) добавляют Рй₂(йЬа)₃ (320 мг, 0,35 ммоль), 2-ди-третбутилфосфино-2'-метилбифенил (480 мг, 1,54 ммоль), КОН (3,2 г, 57 ммоль) и морфолин (3,2 г, 36,7 ммоль) в атмосфере Ν₂. После перемешивания смеси при 70°С в течение 2 ч в атмосфере Ν₂ смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток разделяют Е1ОЛс (100 мл) и насыщенным водным ΝΗ₄Ο1 (30 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над Мд§О₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:Е1ОЛс (3:1), с получением продукта (4,5 г, выход 56,5%).

М§ (т/ζ): 443,1 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу по способу из примера получения 29.

№ примера получ.	Химическое название	Физические данные М3 (Λί/ζ) (М+Н)
30	5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-Ν,№- диметил-1-' (тетрагидро-2Н“Пиран-2- ил)-1Н-индазол-6-амин	401,2
31	Ν,Ν- Диметил-5-(4-нитрофенокси)-1- (тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)-1Н- инлазол-6-амин	383,1

Пример получения 32.

4-(5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-6-ил)-2-метилморфолин (рацемический).

В 25-мл пробирку для микроволновой печи добавляют 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол (0,8 г, 1,8 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (98 мг, 165 мкмоль) и Рй₂(йЬа)₃ (50 мг, 55 мкмоль). Смесь суспендируют в толуоле (12 мл, 113 ммоль), а затем добавляют гидрохлорид 2-метилморфолина (278 мг, 2,02 ммоль) и третбутоксид натрия (454 мг, 4,58 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 150°С в течение 25 мин в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексанами (А) и Е1ОАс (В), градиент от 90% (А):10% (В) до 60% (А):40% (В) в течение 60 мин, затем до 50% (А):50% (В) в течение 20 мин, с получением оранжевого твердого вещества в качестве необходимого продукта (410 мг, выход 39%).

М§ (т/ζ): 457 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу способом из примера получения 32.

№ примера получ.	Химическое название	Физические данные М5 (л/ζ) (М+Н)
33	(2Я) -4- (5·* (2-фтор-4нитрофенокси)-2-(тетрагидро-2Япиран-2-ил)-2Я-индазол-6-ил}-2метилморфолин	456, 8
34	(25, 6Ю-4- (5- (2-фтор-4- нитрофенокси)-2-(тетрагидро-2Япиран-2-ил)-2Я-индазол-6-ил)-2,6диметилморфолин	470, 8

Пример получения 35.

4-(5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-6-ил)-2,2диметилморфолин.

6-Бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол (1,5 г, 3,4 ммоль) добавляют в 50-мл пробирку Сспссас Сатои8е1®, суспендируют в амиленгидрате (10 мл, 91,4 ммоль) и суспензию барботируют Ν2. К смеси добавляют 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2'-метилбифенил (97,7 мг, 309 мкмоль), Рй₂(йЬа)₃ (94,5 мг, 103 мкмоль) и ΌΙ воду (0,3 мл) и продолжают барботировать Ν₂ в тече

- 9 018385 ние 10 мин. К указанной смеси добавляют гидрохлорид 2,2-диметилморфолина (1,04 г, 6,9 ммоль) и раствор КОН (617 мг, 11,0 ммоль), растворенного в 0,3 мл дистиллированной воды. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 2 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Далее смесь вливают в ЕЮАс (300 мл), промывают дистиллированной водой (1x100 мл), а затем насыщенным водным хлоридом натрия (100 мл). Смешанные водные фазы экстрагируют ЕЮАс (100 мл). Смешанный органический раствор сушат Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют досуха с получением твердого вещества золотистого цвета. Твердое вещество очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном (А) и ЕЮАс (В), градиент 95% (А):5% (В) - 75% (А):25% (В) в течение 70 мин с получением светло-желтого твердого вещества в качестве необходимого продукта (410 мг, выход 25%).

М8 (т/ζ): 470,8 (М+Н).

Пример получения 36.

5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-(пиридин-4-ил)-1Н-индазол.

К раствору 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-(пиридин-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Ниндазола (2,8 г, 6,45 ммоль) в ЕЮН (30 мл) добавляют НС1 (концентрированная, 5,0 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Затем добавляют водный ЫаНСО₃ и ЕЮАс. Органическую фазу сушат над безводным Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (3:1), с получением необходимого продукта (1,95 г, выход 86,0%).

М8 (т/ζ): 351,0 (М+Н).

Пример получения 37.

3-Фтор-4-(6-(пиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)анилин.

Смесь 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-(пиридин-4-ил)-1Н-индазола (1,95 г, 4,5 ммоль) и 8пС1₂-2Н₂О (10,2 г, 45,3 ммоль) в ЕЮАс/ЕЮН (200 мл/10 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Затем добавляют водный №1НСО₃ и ЕЮАс. Органическую фазу сушат над безводным Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (2:1), с получением необходимого продукта (1,10 г, выход 61,0%).

М8 (т/ζ): 321,0 (М+Н).

Пример получения 38.

3-Фтор-4-(6-(4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5илокси)анилин.

К раствору 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-индазола (320 мг, 0,63 ммоль) в ЕЮАс (50 мл) добавляют Ρά/С (10%, 100 мг). Полученную смесь дегазируют путем вакуумирования и снова наполняют Н₂ три раза. Смесь перемешивают в атмосфере Н₂ при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:МеОН (20:1), с получением необходимого продукта (250 мг, выход 83%).

М8 (т/ζ): 482,1 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу по способу из примера получения 38.

№ примера получ.	Химическое название	Физические данные МЗ {т/ζ) (М+Н)
39	3-Фтор-4-(1-метпп-б-(2- метилпиридин-4-ил)-1Н-индазол-5- илокси)анилин	349, 1
40	Трет-бутил-4-(5-(4-амино-2фторфенокси) -1-метил-1Н-индазол6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат	424

Пример получения 41.

4-(6-(1Н-Пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)-3-фторанилин.

К раствору 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-индазола (900 мг, 2,13 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-[5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидропиран-2-ил)1Н-индазол-6-ил]пиразол-1-карбоновой кислоты (3,1 г, 5,92 ммоль) в ЕЮАс/ЕЮН (75 мл/75 мл) добавляют дигидрат хлорида олова (10 г, 52,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в колбе с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения и подщелачивания насыщенным водным ЫаНСО₃ до рН 8-9 смесь экстрагируют ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя сначала ПЭ:ЕЮАс (1:1), а затем ЕЮАс, с получением продукта (1,75 г, выход 71,0%).

М8 (т/ζ): 310,0 (М+Н).

- 10 018385

Следующие соединения получают по существу по способу из примера получения 41.

№ примера получ.	Химическое название	Физические данные М3 {т/ζ) (М+Н)
42	З-Фтор-4-(6-(пиридин-3-ил)-1Н-индазол- 5-илокси)анилин	321,1
43	4-(6-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н- индазол-5-илокси)-3-фторанилин	338, 1
44	3-Фтор-4-(6-морфолино-1Н-индазол-5- илокси)анилин	329, 1
45	4-[6-(2,6-Диметилпиридин-4-ил)-1Н- индазол-5-илокси]-3-фторанилии	349,1
46	З-Фтор-4-[6-(2-метоксипиримидин-5-ил)- 1Н-индазол-5-илокси]анилин	352, 1
47	5- (4-Амино-2-фторфенокси) -Ν,Η-диметил- 1Н-индазол-6-амин	287, 1
48	З-Фтор-4-(6-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н- индазол-5-илокси)анилин	335, 1
49	5- (4-Аминофенокси) -14, Ν-диметил-ΙΗиндазол-6-амин	269,1
50	4-(1-Метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н- индазол-5-илокси)анилин	306, 0
51	З-Фтор-4-(1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)- 1Н-индазол-5- илокси)анилин	324,1
52	З-Фтор-4-(1-метил-б-(пиридин-3-ил)-1И- индазол-5-илокси)анилин	335,1

Пример получения 53.

4-(6-Циклопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-5-илокси)-3 -фторанилин.

В 25-мл стеклянную пробирку добавляют 6-циклопропил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол (395 мг, 994 мкмоль) и МеОН (20 мл, 494 ммоль). К суспензии добавляют Ν,Ν-диметилгидразин (756 мкл, 9,94 ммоль) и РеС1₃ (163 мг, 994 мкмоль). Пробирку закрывают пробкой, нагревают до 60°С и перемешивают в течение 2 ч, а затем перемешивают при 50°С в течение ночи. Смесь фильтруют через воронку Бюхнера и твердое вещество промывают МеОН (100 мл). Фильтрат собирают и концентрируют с получением коричневого/оранжевого твердого вещества. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя ДХМ (А) и 10% МеОН в растворе ДХМ (В), градиент 100% (А) - 85% (А):15% (В) в течение 50 мин, с получением желтого твердого вещества в качестве соединения, указанного в названии (358 мг, выход 98%).

М8 (т/ζ): 368 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу по способу из примера получения 53.

- 11 018385

№ примера получ.	Химическое название	Физические данные М8 (т/ζ) (М+Н)
54	З-Фтор-4-<6-(2-метилморфолино)-2- (гетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Й-индазол- 5-илокси)анилин	427
55	4- {б-(2,2-Диметилморфолино)-2- (гетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол- 5-илокси)-3-фторанилин	441
56	З-Фтор-4-(6-((К)-2-метилморфолино)-2- (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол- 5-илокси)анилин	427
57	4-(6-((25,бВ)-2,6-Диметилморфолино)-2- (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол- 5-илокси)-3-фторанилин	441
58	З-Фтор-4-(б-морфолино-2-(тетрагидро2//-пиран-2-ил) “2Я-индазол-5илокси)анилин	413

Пример получения 59.

Х-(Дифенилметилен)-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-амин.

В 10-мл пробирку для микроволновой печи добавляют 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил1Н-индазол (500 мг, 1,37 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (73 мг, 123 мкмоль) и Рб₂(бЬа)₃ (38 мг, 41 мкмоль). Смесь суспендируют в толуоле (5 мл, 4 7 ммоль) и добавляют бензофенонимин (272 мг, 1,5 ммоль) и трет-бутоксид натрия (203 мг, 2,05 ммоль). Смесь нагревают при 150°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционный раствор концентрируют с получением коричневого масла, которое растворяют в ДХМ (150 мл) и промывают насыщенным водным хлоридом натрия (2x50 мл). Водные фазы смешивают и экстрагируют ДХМ (1x50 мл), сушат Ха₂8О₄, фильтруют и концентрируют с получением коричневого остатка. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексанами (А) и Е!ОАс (В), градиент 85% (А):15% (В) - 50% (А):50% (В) в течение 50 мин, с получением желтого твердого вещества в качестве соединения, указанного в названии (574 мг, выход 90,1%).

М8 (т/ζ): 467,2 (М+Н).

Пример получения 60.

5-(4-Амино-2-фторфенокси)-Х-бензгидрил-1-метил-1Н-индазол-6-амин.

В 100-мл круглодонную колбу добавляют Ы-(дифенилметилен)-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1метил-1Н-индазол-6-амин (424 мг, 909 мкмоль) и Е!ОН (35 мл, 601 ммоль). К смеси добавляют формиат аммония (1000 мг, 15,9 ммоль) с последующим добавлением 10% Рб/С (300 мг, 141 мкмоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревают при 45°С в течение 15 мин. Растворитель удаляют и остаток растворяют в ДХМ (150 мл) и дистиллированной воде (100 мл). Органическую фазу промывают дистиллированной водой (1x100 мл) и смешанные водные фазы экстрагируют ДХМ (1x50 мл). Смешанный органический раствор сушат Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексанами (А) и Е!ОАс (В), градиент 90% (А):10% (В) - 40% (А):60% (В) в течение 90 мин с получением почти белого твердого вещества в качестве соединения, указанного в названии (204 мг, выход 51%).

М8 (т/ζ): 438,8 (М+Н).

Пример получения 61.

1-Ацетил-6-бром-1Н-индазол-5-ил ацетат.

Смесь 6-бром-5-гидрокси-1Н-индазола (25 г, 117 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (75 мл) нагревают при 110°С при перемешивании в течение 2 ч. После охлаждения добавляют диэтиловый эфир (100 мл). Осадок собирают путем фильтрования, промывают диэтиловым эфиром (30 мл) и сушат под вакуумом с получением продукта (34 г, выход 98%).

М8 (т/ζ): 297,0 (М+Н).

Пример получения 62.

Этил-5-гидрокси-1Н-индазол-6-карбоксилат.

В автоклав помещают 1-ацетил-6-бром-1Н-индазол-5-илацетат (25 г, 84 ммоль), ТЭА (25 г, 252 ммоль), дихлор-бис-(бензонитрил)палладий (Рб(РЬСХ)₂С1₂) (1,6 г, 4,2 ммоль), 1,1'-бис

- 12 018385 (дифенилфосфино)ферроцен (брр£) (4,7 г, 8,4 ммоль) и Е(ОН (500 мл), и перемешивают при 130°С в атмосфере СО в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта (15,5 г, выход 90%).

М8 (т/ζ): 207,0 (М+Н).

Пример получения 63.

Этил-5-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоксилат.

К раствору этил-5-гидрокси-1Н-индазол-6-карбоксилата (15,5 г, 75 ммоль) в ДХМ (100 мл) и ТГФ (100 мл), содержащему метансульфоновую кислоту (721 мг, 7,5 ммоль), по каплям добавляют раствор

3,4-дигидро-2Н-пирана (6,6 г, 79 ммоль) в ДХМ (20 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя добавляют ЕЮ Ас (500 мл), насыщенный водный хлорид натрия (500 мл) и NаΗСОз (5 г). Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта (16,8 г, выход 77%).

М8 (т/ζ): 291,1 (М+Н).

Пример получения 64.

Этил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоксилат.

Смесь этил-5-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоксилата (10,8 г, 37 ммоль), 1,2-дифтор-4-нитробензола (7,1 г, 44 ммоль), NаΗСОз (7,4 г, 88 ммоль) и ДМФ (100 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (400 мл) и ПЭ (50 мл), и смесь перемешивают в течение 20 мин. Осадок собирают и сушат под вакуумом при 50°С с получением продукта (15 г, выход 95%).

М8 (т/ζ): 430,1 (М+Н).

Пример получения 65.

5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоновая кислота.

К раствору этил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6карбоксилата (22 г, 51,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) и МеОН (60 мл), и Н₂О (10 мл) добавляют ЫОН (3 г, 125 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и удаляют органические растворители. Водный остаток подкисляют холодной 6н. НС1 до рН, равного 2, и экстрагируют ЕЮАс (150 мл). Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ПЭ:Е(ОАс:уксусная кислота (100:100:1), с получением продукта (19,5 г, выход 95%).

М8 (т/ζ): 402,1 (М+Н).

Пример получения 66. трет-Бутил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-илкарбамат.

Смесь 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты (590 мг, 1,47 ммоль), дифенилфосфорилазида (485 мг, 1,76 ммоль), ТЭА (179 мг, 1,76 ммоль), молекулярных сит 4 А (3 г) в трет-бутаноле (40 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (10:1) с получением необходимого продукта (400 мг, выход 65%).

М8 (т/ζ): 473,1 (М+Н).

Пример получения 67. трет-Бутил-5-(4-амино-4-фторфенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-илкарбамат.

К раствору трет-бутил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6илкарбамата (400 мг, 0,85 ммоль) в ЕЮАс (50 мл) добавляют Рб/С (10%, 50 мг).

Полученную смесь дегазируют путем вакуумирования и снова наполняют Н2 три раза. Смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:МеОН (10:1), с получением необходимого продукта (300 мг, выход 80%).

М8 (т/ζ): 443,2 (М+Н).

Пример получения 68.

5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Ниндазол-6-карбоксамид.

Раствор 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,25 ммоль), тетрагидропиран-4-иламина (0,13 г, 1,25 ммоль), ЕЭС1 (0,24 г, 1,25 ммоль), НОВТ (0,17 г, 1,25 ммоль), Ν-метилморфолина (0,5 мл) в ДМФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разделяют насыщенным водным ИН₄С1 (20 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над Мд§О₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (1:1), с получением продукта (0,49 г, выход 81,2%).

М8 (т/ζ): 485,1 (М+Н).

- 13 018385

Пример получения 69.

5-(4-Амино-2-фторфенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Ниндазол-6-карбоксамид.

К раствору 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1Н-индазол-6-карбоксамида (0,49 г, 1,0 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют Рй/С (100 мг, 10 мас.%) в атмосфере Ν₂. Полученную смесь дегазируют путем вакуумирования и снова наполняют азотом. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение ночи. Твердое вещество удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют с получением неочищенного продукта (0,42 г, выход 91,4%).

М8 (т/ζ): 455,1 (М+Н).

Пример получения 70.

5-(Бензилокси)-6-бром-1Н-индазол.

К раствору 6-бром-5-гидрокси-1Н-индазола (5 г, 23,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют бензиловый спирт (3,05 г, 28,2 ммоль), РРй₃ (7,39 г, 28,2 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (4,46 мл, 2 8,2 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи добавляют ЕЮАс (50 мл) и насыщенный водный ΝΉ₄Ο (30 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над Мд§О₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (4:1), с получением продукта (5,0 г, выход 70,2%).

М8 (т/ζ): 303,0 (М+Н).

Пример получения 71.

5-(Бензилокси)-6-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол.

К раствору 5-(бензилокси)-6-бром-1Н-индазола (5 г, 16,5 ммоль) в ТГФ (30 мл) и ДХМ (30 мл) добавляют 3, 4-дигидро-2Н-пиран (3 мл, 32,8 ммоль) и метансульфоновую кислоту (1 мл, 15,3 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч добавляют ЕЮАс (50 мл) и насыщенный водный NаНСО₃. Органическую фазу отделяют, сушат над Мд§О₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (4:1), с получением необходимого продукта (2,7 г, выход 42,2%). М8 (т/ζ): 387,0 (М+Н).

Пример получения 72.

5-(Бензилокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазол-6-амин.

К раствору 5-(бензилокси)-6-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (2 г, 5,16 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют тетрагидропиран-4-иламин (800 мг, 7,91 ммоль), ацетат палладия (60 мг, 267 мкмоль), 2-дициклогексилфосфино-2'-(^№диметиламино)бифенил (200 мг, 508 мкмоль) и третбутоксид натрия (700 мг, 7,28 ммоль) в атмосфере Ν2. После перемешивания реакционной смеси при 100°С в атмосфере Ν₂ в течение 1 ч добавляют ЕЮАс (30 мл) и реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя сначала ЕЮАс:ПЭ (1/1), а затем ЕЮАс, с получением необходимого продукта (1,87 г, выход 88,8%).

М8 (т/ζ): 408,2 (М+Н).

Пример получения 73.

№(5-(Бензилокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-№(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетамид.

К раствору 5-(бензилокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Ниндазол-6-амина (1,87 г, 4,59 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют ацетилхлорид (0,39 мл, 5,48 ммоль) и К₂СО₃ (760 мг, 5,50 ммоль). После нагревания реакционной смеси в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин добавляют Н₂О (20 мл) и ЕЮАс (30 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным ΝΉ₄Ο, сушат и концентрируют с получением продукта (1,7 г, выход 82,4%).

М8 (т/ζ): 450,2 (М+Н).

Пример получения 74.

№(5-Гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-№(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетамид.

К раствору №(5-(бензилокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-№(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)ацетамида(1,7 г, 3,78 ммоль) в ЕЮН (100 мл) и ЕЮАс (100 мл) добавляют Рй/С (1 г, 10 мас.%). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение ночи смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя сначала ПЭ:ЕЮАс (1:1), а затем ЕЮАс, с получением продукта (1,2 г, выход 88,2%).

М8 (т/ζ): 360,2 (М+Н).

Пример получения 75.

№(5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-№(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)ацетамид.

К раствору №(5-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-№(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)ацетамида (1,2 г, 3,34 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют 1,2-дифтор-4-нитробензол (0,64 г,

- 14 018385

4,02 ммоль) и Сз₂СО₃ (1,63 г, 5,00 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 100°С в течение 2 ч добавляют ЕЮЛс (60 мл) и насыщенный водный ЫН₄С1. Органическую фазу отделяют, сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя сначала ПЭ:ЕЮАс (1:1), а затем ЕЮЛс, с получением продукта (1,44 г, выход 86,5%).

М8 (т/ζ): 499,2 (М+Н).

Пример получения 76.

5-(4-Амино-2-фторфенокси)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазол-6-амин.

Соединение, указанное в названии, получают по существу по способу из примера получения 41. М8 (т/ζ): 343,1 (М+Н).

Пример получения 77.

5- (Бензилокси)-6-(6-метилпиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол.

К раствору 5-(бензилокси)-6-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (4 г, 10,3 ммоль) в

1,4-диоксане (25 мл) добавляют бис-(пинаколато)дибор (3 г, 11,8 ммоль), άρρΓ (0,3 г, 541 мкмоль), РбСЕ(бррГ) (0,42 г, 514 мкмоль) и КОАс (2 г, 20,4 ммоль) в атмосфере Ν₂. После перемешивания реакционной смеси в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч добавляют 5-бром-2-метилпиридин (2,1 г,

12.2 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий (Ρά(ΡΡΗ₃)₄) (0,6 г, 519 мкмоль) и С8₂СО₃ (4 г,

12.3 ммоль) и смесь перемешивают в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:Е(ОАс (2:1), с получением продукта (1,9 г, выход 46,0%).

М8 (т/ζ): 400,1 (М+Н).

Пример получения 78.

6- (6-Метилпиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил.

К раствору 5-(бензилокси)-6-(6-метилпиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (1,44 г, 3,60 ммоль) в ЕЮН (50 мл) и ЕЮАс (50 мл) добавляют Ρά/С (500 мг, 10 мас.%) в атмосфере Ν₂. Полученную смесь дегазируют путем вакуумирования и снова наполняют азотом. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением продукта (982 мг, выход 88,0%).

М8 (т/ζ): 310,1 (М+Н).

Пример получения 79.

5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-6-(6-метилпиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол. Соединение, указанное в названии, получают по существу по способу из примера получения 75. М8 (т/ζ): 449,2 (М+Н).

Пример получения 80.

3- Фтор-4-(6-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-илокси)анилин.

Соединение, указанное в названии, получают по существу по способу из примера получения 41. М8 (т/ζ): 335,1 (М+Н).

Пример получения 81.

1-(4-Бром-2-фторфенокси)-2-фтор-5-метил-4-нитробензол.

Соединение, указанное в названии, получают по существу по способу из примера получения 75.

Ή ЯМР (й₆-диметилсульфоксид (ДМСО)) δ 8,20 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н).

Пример получения 82.

4- (4-Бром-2-фторфенокси)-5-фтор-2-метиланилин.

Соединение, указанное в названии, получают по существу по способу из примера получения 53. М8 (т/ζ): 315,8 (М+Н).

Пример получения 83.

5- (4-Бром-2-фторфенокси)-6-фтор-1Н-индазол.

К суспензии 4-(4-бром-2-фторфенокси)-5-фтор-2-метиланилина (5,2 г, 16,6 ммоль) в воде (100 мл) добавляют фторборную кислоту (6,06 г, 33,1 ммоль) при комнатной температуре. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют NаNО₂ (1,71 г, 24,8 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин. Добавляют СНС1₃ (200 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над №ь8О₄ и фильтруют. К фильтрату добавляют КОАс (7,31 г, 74,5 ммоль) и 18-краун-6-эфир (0,218 г, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над №ь8О₄. фильтруют и выпаривают. Остаток промывают ДХМ и фильтруют с получением необходимого продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Фильтрат очищают путем хроматографии, элюируя ДХМ, а затем смесью ЕЮАс:гексан (1:1), с получением дополнительного количества необходимого продукта. Обе порции твердого вещества смешивают с получением необходимого продукта (3,2 г, выход 59%).

М8 (т/ζ): 324,8 (М+Н).

- 15 018385

Пример получения 84.

5-(4-Бром-2-фторфенокси)-6-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол.

Соединение, указанное в названии, получают по существу способом из примера получения 9.

МБ (т/ζ): 410,8 (М+Н).

Пример получения 85.

№(Дифенилметилен)-3-фтор-4-(6-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5илокси)анилин.

Смесь 5-(4-бром-2-фторфенокси)-6-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (0,97 г, 2,37 ммоль), бензофенонимина (0,64 г, 3,56 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (0,10 г, 0,075 моль), СБ₂СО₃ (1,16 г, 3,56 ммоль), Рй₂(йЬа)₃ (0,11 г, 0,12 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продувают азотом, нагревают до 100°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют ЕЮАс. промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над №₂БО₄, фильтруют и концентрируют (1,45 г).

МБ (т/ζ): 510 (М+Н).

Пример получения 86.

3-Фтор-4-(6-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-илокси)анилин.

К раствору №(дифенилметилен)-3 -фтор-4-(6-фтор-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 илокси)анилина (1,45 г, 2,85 ммоль) в ТГФ (30 мл) и воде (5 мл) добавляют 1н. водную НС1 (5,69 мл, 5,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют ЕЮАс и смесь промывают насыщенным водным раствором NаНСΟ₃, насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над №₂БО₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают путем хроматографии, элюируя ДХМ, а затем смесью ЕЮАс:гексан (1:1), с получением необходимого продукта в виде светлого геля (0,53 г, выход 54%).

МБ (т/ζ): 346 (М+Н).

Пример получения 87.

Этил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоксилат.

Соединение, указанное в названии, получают по существу тем же способом из примера получения 75.

МБ (т/ζ): 430,1 (М+Н).

Пример получения 88.

Этил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1Н-индазол-6-карбоксилат.

К раствору этил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6карбоксилата (15 г, 35 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (ТФУ) (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выпаривают ДХМ. Остаток разделяют между ЕЮАс (800 мл) и 5% водным NаНСΟ₃ (400 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над МдБО₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ПЭ:ацетон (5:1), с получением продукта (10,4 г, выход 86%).

МБ (т/ζ): 346,1 (М+Н).

Пример получения 89.

Этил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-карбоксилат.

Соединение, указанное в названии, получают по существу по способу из примера получения 11.

МБ (т/ζ): 360,1 (М+Н).

Пример получения 90.

5-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-карбоновая кислота.

К раствору этил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-карбоксилата (1,19 г, 3,5 ммоль) в ТГФ/Н₂О (15 мл/5 мл) добавляют ЬЮН (0,2 г, 8,3 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч растворители удаляют. Остаток подкисляют 2н. НС1 до рН, равного 5, и экстрагируют ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат и концентрируют с получением продукта (1,1 г, выход 100%).

МБ (т/ζ): 332,0 (М+Н).

Пример получения 91. трет-Бутил-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-илкарбамат.

Суспензию 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-карбоновой кислоты (1,1 г,

3,3 ммоль), дифенилфосфорилазида (0,91 г, 3,3 ммоль), ТЭА (0,33 г, 3,3 ммоль) и молекулярного сита 4 А (2,5 г) в трет-бутаноле (50 мл) нагревают в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Затем твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток разделяют между насыщенным водным хлоридом натрия (40 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют, и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ПЭ:ацетон (4:1), с получением продукта (0,64 г, выход 47,9%).

МБ (т/ζ): 403,1 (М+Н).

- 16 018385

Пример получения 92. трет-Бутил-5-(4-амино-2-фторфенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-илкарбамат.

Соединение, указанное в названии, получают по существу по способу из примера получения 38.

М8 (т/ζ): 373,1 (М+Н).

Пример получения 93.

5- (5-(Бензилокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)пиридин-2-амин.

К раствору 5-(бензилокси)-6-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (1,5 г, 3,87 ммоль) в

1,4-диоксане (50 мл) добавляют 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) пиридин-2-амин (1 г, 4,54 ммоль), Рб(РРЬ₃)₄ (200 мг, 173 мкмоль) и С8₂СО₃ (5 г, 10,6 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в колбе с обратным холодильником в течение ночи смесь разделяют между ЕЮАс (100 мл) и насыщенным водным ИН₄С1 (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:МеОН (15:1), с получением продукта (0,80 г, выход 51,5%).

М8 (т/ζ): 401,1 (М+Н).

Пример получения 94. трет-Бутил-5-(5-(бензилокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)пиридин-2илкарбамат.

К раствору 5-(5-(бензилокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)пиридин-2-амина (310 мг, 774 мкмоль) в ТГФ (20 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (250 мг, 1,13 ммоль) и ТЭА (1 мл, 7,17 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч смесь разделяют между ЕЮАс (50 мл) и насыщенным водным ΝΉ₄Ο (20 мл). Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (3:1), с получением продукта (260 мг, выход 67,1%).

М8 (т/ζ): 501,2 (М+Н).

Пример получения 95. трет-Бутил-5-(5-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)пиридин-2-илкарбамат.

К раствору трет-бутил-5-(5-(бензилокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)пиридин2-илкарбамата (260 мг, 519 мкмоль) в ЕЮН (25 мл) и ЕЮАс (25 мл) добавляют Рб/С (100 мг, 10 мас.%) в атмосфере Ν₂. Полученную смесь дегазируют путем вакуумирования и снова наполняют азотом. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением продукта (200 мг, выход 93,8%).

М8 (т/ζ): 411,1 (М+Н).

Пример получения 96.

трет-Бутил-5-(5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)пиридин2-илкарбамат.

Соединение, указанное в названии, получают по существу по способу из примера получения 75.

М8 (т/ζ): 550,2 (М+Н).

Пример получения 97. трет-Бутил-5-(5-(4-амино-2-фторфенокси)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)пиридин2-илкарбамат.

Соединение, указанное в названии, получают по существу способом из примера получения 38.

М8 (т/ζ): 520,2 (М+Н).

Пример получения 98. трет-Бутил-4-(5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат.

К 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазолу (1,56 г, 4,42 ммоль) в ДХМ (15,6 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,09 мл, 4,83 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин. ВЭЖХ демонстрирует завершение реакции. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Затем добавляют МТБЭ (5 мл). Раствор охлаждают с помощью бани с ледяной водой и перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют с получением соединения, указанного в названии, в виде твердого вещества (0,764 г, 48,9%).

Пример получения 99.

6- Бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1Н-индазол.

В 3000-мл колбу добавляют 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Ниндазол (250 г, 573,1 ммоль) с последующим добавлением МеОН (1000 мл) и Ме8О₃Н (112,71 мл, 1,72 моль) и нагревают до 50°С в течение 14 ч. Твердое вещество выкристаллизовывается из раствора. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом при 45°С досуха с получением твердого вещества. Твердое вещество разбавляют ДХМ (2000 мл) и действуют на него водой (1000 мл) и 5н. №ЮН (примерно 350 мл) до значения рН, равного 8-9. Органическую фазу отделяют и растворитель удаляют с последующей азеотропной смесью с толуолом с получением 195,6 г желтого твердого вещества.

М8 (т/ζ): 354,0 (М+Н).

- 17 018385

Пример получения 100.

6-Бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол.

В 4000-мл колбу добавляют 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1Н-индазол (230 г, 653,2 ммоль), ДМФ (3000 мл) и К₂СО₃ (135,41 г, 979,78 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 4,5°С с помощью ледяной бани. К смеси добавляют метилиодид (92,71 г, 653,19 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 20 мин при той же температуре. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение 13 ч. За реакционной смесью наблюдают с помощью жидкостной хромато-масс-спектрометрии. Добавляют дополнительное количество метилиодида (50 г) и ЫаНСО₃ (33 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь делят на две порции, обозначаемые (А) и (В), и каждую порцию гасят водой (1 л) с последующей экстракцией Е1ОАс (1 л), вызывающей образование некоторого количества твердых веществ.

Смешанные твердые вещества из (А) и (В) собирают путем фильтрования под вакуумом с получением 70 г неочищенной массы, содержащей около 90% изомера 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1метил-1Н-индазола (предпочтительный изомер) и 8% изомера 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-2метил-2Н-индазола. Затем твердое вещество растирают с 1000 мл ДХМ и 750 мл МеОН в течение ночи (около 14 ч). Твердое вещество собирают путем фильтрования и промывают свежим ДХМ (100 мл) с получением 55,5 г необходимого вещества, обозначаемого (С). Маточный раствор концентрируют и обозначают (Ό). Органическую фазу из (А) и (В) отделяют и концентрируют. Остатки из (А) и (В) смешивают с получением 185 г неочищенного вещества в виде оранжевого твердого вещества, обозначаемого (Е).

Неочищенное соединение (Е) растворяют в МеОН и ДХМ, а затем раствор делят на 3 порции. 600 г силикагеля смешивают с каждой порцией раствора и затем смесь силикагеля загружают в семь 270 г пустых картриджей. Используют семь 1,5 кг колонок 18СО® с системой растворителей, начиная с 25% Е1ОАс в гексанах, затем ее меняют на 50% Е1ОАс в гексанах с получением 62 г необходимого соединения в виде желтого порошка, обозначаемого (Б). После 7 прохождений существует несколько смешанных фракций изомеров 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазола и 6-бром-5-(2-фтор-4нитрофенокси)-2-метил-2Н-индазола. Указанные фракции объединяют и смешивают с маточным раствором (И), полученным в результате процедуры, описанной выше, с получением 17 г смеси. Смесь растворяют в МеОН и ДХМ, смешивают с 170 г силикагеля с получением раствора и пропускают через 1,5 кг колонку с получением 10 г желтого порошка в качестве необходимого продукта, обозначаемого (О). Общий выход (55,5 г (С), 62 г (Б) и 10 г (О)) составляет 127,5 г.

Пример получения 101. трет-Бутил-4-(5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат.

В 12-л круглодонную колбу, оснащенную мешалкой, устанавливаемую в колбу сверху, термопарой, колбонагревателем, конденсатором и устройством для барботирования азотом под поверхностью, добавляют 1,4-диоксан (7,44 л) и воду (1,67 л). Раствор продувают Ν₂ (подводящая трубка). Затем добавляют 6-бром-5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Н-индазол (595 г, 1,63 моль) и раствор снова продувают Ν₂. Добавляют трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (717,02 г, 2,44 моль), Ν-гидрат трехосновного фосфата калия (689,8 г, 3,25 моль) и 1,1'-бис-(ди-третбутилфосфино)ферроцен (7,71 г, 16,25 ммоль). Наконец, добавляют Рб₂(6Ьа)₃ (7,44 г, 8,13 ммоль). Раствор продувают в течение 15 мин и затем нагревают при 60°С в течение 12 ч. Реакцию не завершают и добавляют больше Р6₂(6Ьа)₃ (7,44 г, 8,13 ммоль). Раствор снова нагревают при 60°С в течение еще 3 ч и завершают реакцию. Затем удаляют 1,4-диоксан (баня Вис1п®. температура 60°С) и остаток снова растворяют в 10 объемах (6 л) ДХМ. Добавляют воду (3 л) и затем разделяют фазы. Органический раствор сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют до масла темного цвета (835 г). Вещество не очищают и используют далее на следующей стадии. Указанное вещество представляет собой около 60% необходимого продукта и около 40% 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазола. Полученное неочищенное вещество снова защищают на следующей стадии. Считают, что 50% неочищенного продукта представляет собой 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол.

В 22-л круглодонную колбу, оснащенную мешалкой, устанавливаемую в колбу сверху, термопарой, 1-л дополнительной воронкой, устройством для продувки Ν2 и охлаждающей баней, добавляют раствор неочищенного 5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазола (835 г, 1,18 моль) в ДХМ (6 л). В дополнительную воронку добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (283,69 г, 1,30 моль), растворенный в ДХМ (350 мл). Данный раствор по каплям добавляют в течение 48 мин. После завершения реакции ДХМ удаляют путем ротационного выпаривания с получением масла темного цвета. К данному маслу темного цвета добавляют МТБЭ (2,5 л) и масляный раствор охлаждают до примерно 0-5°С. В качестве затравки в раствор вводят вещество, полученное в примере получения 98. После внесения затравки наблюдают кристаллизацию и полученную суспензию перемешивают в течение 30-40 мин. Светложелтую суспензию фильтруют через полипропиленовую прокладку и осадок промывают холодным (05°С) МТБЭ (1,5 л). Твердые вещества сушат в вакуумной печи с температурой 40°С в течение ночи с получением необходимого продукта (443 г, выход неочищенного вещества 60%).

- 18 018385

МЗ (т/ζ): 354,0 (М+Н).

Как показано, чистота вещества составляет 93-95% по данным ВЭЖХ и, следовательно, его используют далее.

Пример получения 102. трет-Бутил-4-(5-(4-амино-2-фторфенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат.

В емкость объемом 3 галлона добавляют трет-бутил 4-(5-(2-фтор-4-нитрофенокси)-1-метил-1Ниндазол-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (433,0 г, 952,8 ммоль) с последующим добавлением ТГФ (6,5 л) и Рб/С (21,65 г, 10% Рб/С и 21,65 г, 5% Рб/С). Смесь нагревают до 35°С в атмосфере газообразного водорода в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в атмосфере газообразного водорода в течение ночи, затем нагревают до 40°С в атмосфере газообразного водорода в течение 7 ч. Добавляют дополнительные 2 г Рб/С (1 г, 10% Рб/С и 1 г, 5% Рб/С) и перемешивают в атмосфере газообразного водорода в течение еще одного часа, и охлаждают до комнатной температуры. Смесь снова перемешивают в атмосфере газообразного водорода в течение ночи и завершают реакцию. Смесь фильтруют через комбинацию бумаги ОРР® и \Уа1таг1®. Фильтрат концентрируют до получения твердого вещества слегка желтого цвета (446 г, выход 110%).

Пример получения 103.

Метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат.

В колбу добавляют 2-гидроксиникотиновую кислоту (10 г, 72 ммоль), концентрированную Н₂ЗО₄ (2 мл) и МеОН (400 мл) с последующим добавлением толуола (80 мл). Реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение ночи с ловушкой Дина-Старка. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в ДХМ (200 мл), нейтрализуют насыщенным водным NаΗСΟз до рН, равного 7, и три раза экстрагируют ДХМ (200 мл). Смешанные органические фазы сушат и концентрируют с получением необходимого продукта (8,2 г, выход 74%).

МЗ (т/ζ): 153,9 (М+Н).

Пример получения 104.

Метил-1 -(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

К смеси метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилата (6,0 г, 39 ммоль), 4фторфенилбороновой кислоты (16,3 г, 116 ммоль), ацетата меди (14 г, 78 ммоль) и пиридина (12 г, 0,156 моль) в ДХМ (300 мл) добавляют молекулярные сита 4 А (5 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи с доступом воздуха. После фильтрации и промывки твердых веществ водой фильтрат экстрагируют ДХМ (100 мл). Органическую фазу сушат над МдЗО₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ДХМ (2:1-0:1), с получением продукта (9,6 г, выход 100%).

МЗ (т/ζ): 248,0 (М+Н).

Пример получения 105.

Этил-2-(4-фторфенил)гидразинкарбоксилат.

К раствору гидрохлорида 4-фторфенилгидразина (2 г, 12,05 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют Э1РЕЛ (6 мл, 34,40 ммоль), этилхлорформиат (1,2 мл, 12,55 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,16 г, 1,31 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс, органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над №₂ЗО₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ, затем ДХМ:МеОН (80:1), с получением соединения, указанного в названии (1,92 г, выход 80,5%).

МЗ (т/ζ): 199 (М+Н).

Пример получения 106.

1-(4-Фторфенил)-2-метилгидразин.

К смеси Ь1А1Н₄ (1,1 г) в ТГФ (15 мл) по каплям добавляют раствор этил-2-(4фторфенил)гидразинкарбоксилата (1,9 г, 9,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота на ледосоляной бане. После добавления ледяную баню убирают и смесь нагревают до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и гасят водой. Осадок фильтруют и промывают ЕЮАс. Органическую фазу отделяют, сушат над №ьЗО₄ и концентрируют. Остаток очищают путем флэш-хроматографии, элюируя ПЭ:Е!ОАс (80:1 - 60:1), с получением соединения, указанного в названии (1 г, выход 74%).

МЗ (т/ζ): 141 (М+Н).

Пример получения 107.

Этил-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат.

Смесь 1-(4-фторфенил)-2-метилгидразина (0,6 г, 4,28 ммоль), диэтил-2-ацетилмалоната (0,96 г, 4,75 ммоль) и уксусной кислоты (0,51 г, 8,49 ммоль) в воде (15 мл) нагревают при 115°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и дважды экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над №1₂ЗО₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:МеОН (150:1-60:1), с получением соединения, указанного в названии (0,59 г, выход 49,5%).

- 19 018385

М8 (т/ζ): 279 (М+Н).

Пример получения 108.

(Е)-2-(2-(4-Фторфенил)гидразоно)ацетальдегид.

На раствор гидрохлорида 4-фторфенилгидразина (1 г, 6 ммоль) в ТГФ (20 мл) действуют ΌΣΡΕΆ (3 мл, 18 ммоль). Затем по каплям добавляют глиоксаль (40% в воде, 0,89 г, 6,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) на ледяной бане. После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, гасят водой и экстрагируют Е1ОАс. Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над №₂ЗО₄ и концентрируют с получением неочищенного соединения, указанного в названии (0,97 г, выход 97%).

М8 (т/ζ): 167 (М+Н).

Пример получения 109.

Этил-2-(4-фторфенил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксилат.

Неочищенный (Е)-2-(2-(4-фторфенил)гидразоно)ацетальдегид (0,97 г, 5,8 ммоль) растворяют в Е1ОН (50 мл) и добавляют диэтилмалонат (0,93 г, 5,8 ммоль) и пиперидин (0,2 мл, 2,0 ммоль). Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Остаток разбавляют водой и дважды экстрагируют Е1ОАс. Смешанные органические экстракты сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:Е1ОАс (3:1-1:1), с получением соединения, указанного в названии (0,26 г, выход двух стадий 17%).

М8 (т/ζ): 263 (М+Н).

Пример получения 110.

Метил-3 -(4-фторфениламино)-3 -оксопропаноат.

К раствору 4-фторанилина (4,4 мл, 45 ммоль) в ацетоне добавляют ТЭА (8,5 мл, 67 ммоль) и метилмалонилхлорид (7,2 мл, 67 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем концентрируют. После добавления воды (20 мл) остаток подкисляют концентрированной НС1 до рН, равного 3. Осадок собирают путем фильтрования и промывают ПЭ с получением продукта (14,1 г, выход 100%).

М8 (т/ζ): 212,1 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу по способу из примера получения 110.

Ν· примера получ.	Химическое название	Физические данные М3 (т/г) (М+Н)
111	Этил-3-оксо-3- (фениламино)пропаноат	208
112	Этил-3-(4-фторфениламино)-3оксопропаноат	226,1

Пример получения 113.

Этил-1 -(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

К раствору метил-3-(4-фторфениламино)-3-оксопропаноата (10,1 г, 48 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавляют транс-4-метокси-3-бутен-2-он (5,7 г, 57 ммоль) и СН₃ОЫа (3,1 г, 57 ммоль). Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (5:1-2:1), с получением продукта (2,1 г, выход 16%).

М8 (т/ζ): 276,1 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу по способу из примера получения 113.

№ примера получ.	Химическое название	Физические данные ΜΞ (т/ζ) (М+Н)
114	Этил-1-{4-фторфенил}-5-метил-2оксо-1,2-дипидропиридин-Зкарбоксилат	276,1
115	Этил-5-метил-2-оксо-1-фенид-1,· 2- дигидропиридин-3-карбоксилат	253,1

Пример получения 116.

(2)-4-Аминопент-3-ен-2-он.

К раствору 2,4-пентандиона (20,0 г, 0,2 моль) в воде (20 мл) по каплям добавляют 25% водный раствор аммиака (13,2 мл, 0,2 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем удаляют растворитель с получением продукта (20,0 г, выход 100%) в виде

- 20 018385 твердого вещества.

¹Н ЯМР (Ацетон-б₆, 300 МГц): 1,88 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 2,8 (ушир.с, 1Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 9,7 (ушир.с, 1Н).

Пример получения 117.

Этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Раствор (2)-4-аминопент-3-ен-2-она (20,0 г, 0,2 моль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляют к раствору этилцианоацетата (22,6 г, 0,2 моль) и ТЭА (20,2 г, 0,2 моль) в сухом ТГФ (200 мл). Реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 56 ч и затем концентрируют. Остаток оставляют при комнатной температуре на 5 ч, осадок фильтруют и промывают ЕЮАс с получением соединения, указанного в названии (7,3 г, выход 19,9%).

М8 (т/ζ): 196,0 (М+Н).

Пример получения 118.

Этил-1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Суспензию этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилата (5,0 г, 0,025 моль), 4фторфенилбороновой кислоты (10,7 г, 0,077 моль), ацетата меди (1,33 г, 0,007 моль), пиридина (6,86 мл) и молекулярных сит 4 А (5,0 г) в 1,4-диоксане (80 мл) нагревают при 80°С в течение 68 ч. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток разделяют ЕЮАс (50 мл) и 2н. НС1 (70 мл). Осажденное твердое вещество собирают путем фильтрования и промывают ЕЮАс с получением продукта, указанного в названии (1,2 г). Фильтрат ЕЮАс отделяют, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс:МеОН (40:20:1), с получением другой порции продукта (0,12 г), (общее количество 1,32 г, выход 17,8%).

М8 (т/ζ): 290,1 (М+Н).

Пример получения 119.

Этил-4,6-диметил-2-оксо-1 -фенил-1,2-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Суспензию этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилата (7,5 г, 0,038 моль), фенилбороновой кислоты (14,1 г, 0,115 моль), ацетата меди (1,38 г, 0,008 моль), пиридина (7,5 мл) в 1,4диоксане (80 мл) нагревают при 80°С в течение 96 ч. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток разделяют ЕЮАс (50 мл) и 2н. НС1 (70 мл), осадок собирают путем фильтрования и промывают ЕЮАс с получением продукта, указанного в названии (2,95 г). Раствор ЕЮАс отделяют, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ПЭ:ацетон (2:1), с получением другой порции продукта (0,3 г). (3,25 г, выход 31,2%).

М8 (т/ζ): 272,0 (М+Н).

Пример получения 120.

Этил-5-(бромметил)-2-(4-фторфенил)-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат.

К раствору этил-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,2 г, 4,3 ммоль) и азобисизобутиронитрила (ΛΙΒΝ) (0,09 г, 0,06 ммоль) в ДХМ тремя порциями добавляют Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8) (0,9 г, 4,3 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (4:1), с получением продукта в виде белого твердого вещества (1,3 г, выход 84%).

М8 (т/ζ) 357,0 (М+Н).

Пример получения 121.

Этил-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-1 -метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксилат.

К раствору этил-5-(бромметил)-2-(4-фторфенил)-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксилата (1,3 г, 3,6 ммоль) и 1Н-пиразола (0,25 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) и Н₂О (1 мл), охлажденному на бане с ледяной водой, тремя порциями добавляют твердый КОН (0,2 г, 3,6 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи растворитель удаляют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:ЕЮАс (4:1), с получением продукта (0,87 г, выход 70%).

М8 (т/ζ): 345,1 (М+Н).

- 21 018385

Следующие соединения получают по существу по способу из примера получения 121.

№ примера получ.	Химическое название	Физические данные МЗ (т/ζ) (М+Н)
122	Этил-2-(4-фгорфенил)-1-метил-5(морфолинометил)-З-оксо-2,3дигидро-1Я-пиразол-4-карбоксилат	364,1
123	Этил-2-(4-фторфенил)-1-метил-Зоксо-5-(пиперидин-1-илметил)- 2,3-дигидро-1Я-пиразол-4карбоксилат	362,1

Пример получения 124.

Этил-1 -(4-фторфенил)-5-(морфолинометил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Смесь этил-1-(4-фторфенил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,275 г, 1 ммоль), ΝΒ8 (0,2 г, 1,1 ммоль), ΑΙΒΝ (40 мг, 0,2 ммоль) в СС1₄ (20 мл) нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляют морфолин (0,088 мл, 1 ммоль) и К₂СОз (0,14 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Растворитель удаляют, остаток разбавляют водой (10 мл) и дважды экстрагируют Е!ОАс (20 мл). Смешанные органические фазы промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:МеОН (100:1-50:1, содержащей 0,5% 2н. ΝΉ₃ в МеОН), с получением соединения, указанного в названии (0,17 г, выход 47%).

М8 (т/ζ): 361,1 (М+Н).

Пример получения 125.

Этил-2-(4-фторфенилкарбамоил)-3-метилбут-2-еноат.

К раствору 4-фторанилина (2 г, 18 ммоль) в диэтилизопропилиденмалонате (10 г, 50 ммоль) добавляют 1Н-имидазол (0,25 г, 3,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 200°С в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляют силикагель. Смесь загружают в колонку с силикагелем и элюируют сначала ПЭ, а затем ПЭ:Е!ОАс (3:1) с получением продукта (1,85 г, выход 39%).

М8 (т/ζ): 266,1 (М+Н).

Пример получения 126.

Этил-1-(4-фторфенил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Смесь этил-2-(4-фторфенилкарбамоил)-3-метилбут-2-еноата (1,85 г, 6,97 ммоль) и диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида (5 мл, 37,45 ммоль) перемешивают при 90°С в течение 90 мин. После охлаждения реакционной смеси добавляют Е!ОАс (30 мл) и насыщенный раствор ΝΉ₄Ο (20 мл). Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:МеОН (10:1). Фракции, содержащие продукт, концентрируют и остаток смешивают с эфиром с получением 1,2 г желтого твердого вещества, которое фильтруют и отбрасывают. Фильтрат концентрируют и снова очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:МеОН (20:1), с получением продукта (500 мг, выход 26%).

М8 (т/ζ): 276,1 (М+Н).

Пример получения 127.

Этил-2-(4-фторфенил)-6-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксилат.

К суспензии 1-трифенилфосфоранилиден-2-пропанона (3,18 г, 9,99 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют диэтилкетомалонат (1,74 г, 9,99 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин с получением прозрачного раствора. Затем данный раствор добавляют к раствору гидрохлорида 4-фторфенилгидразина (1,62 г, 9,96 ммоль) в ЕЮН:Н₂О (30 мл:30 мл). После нагревания полученной смеси в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч добавляют ТЭА (3 мл) и смесь перемешивают в колбе с обратным холодильником в течение еще 1 ч. Затем смесь концентрируют и остаток разделяют насыщенным водным ΝΉ₄Ο (30 мл) и Е!ОАс (30 мл). Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:Е!ОАс (3:1), с получением продукта (1,20 г, выход 43%).

М8 (т/ζ): 277,1 (М+Н).

Пример получения 128.

-(4-Фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоновая кислота.

К раствору метил-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилата (10,0 г, 0,04 моль) в МеОН (150 мл) и воде (50 мл) добавляют ЫОН (1,9 г, 0,08 моль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После удаления большей части МеОН смесь под- 22 018385 кисляют концентрированной водной НС1 до осаждения белого твердого вещества. Твердое вещество собирают путем фильтрования и промывают водой (5 мл) с получением необходимого продукта (8,7 г, выход 93%).

М8 (т/ζ): 234,0 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу способом из примера получения 128.

№ примера получ,	Химическое название	Физические данные МЗ (т/ζ) (М+Н)
129	2-(4-Фторфенил)-1,5-диметил-Зоксо-2,3-дигидро-1И-пиразол-4карбоновая кислота	251
130	2-(4-Фторфенил)-З-оксо-2,3дигидропиридазин-4-карбоновая кислота	235
131	1-(4-Фторфенил)-6-метил-2-оксо1г2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота	248, 1
132	1-(4-Фторфенил)-4,6-диметил-2ок с о-1г2-дигидропиридин- 3 карбоновая кислота
133	4,6-Диметил-2-оксо-1-фенид-1,2дигидропиридин-3-карбоновая кислота	244, 0
134 *	5- ( (1//-Пиразол-1-ил) метил} -2- (4фторфенил)-1-метил-3-оксо-2л 3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
135 ★ *	2-(4-Фторфенил)-1-метил-5(морфолинометил)-З-оксо-2 г3дигидро-ΙΗ-пиразол'4-карбоновая кислота	336, 1
136	2-(4-Фторфенил)-1-метил~3-оксо-5- (пиперидин-1-илметил)-2,3-дигидро- 1#-пиразол-4-карбоновая кислота	334,1
137	1-(4-Фторфенил)-5-метил-2-оксо- 1,2-дигидропиридин-З-карбоновая кислота	248,0
138	5-Метил-2-оксо-1-фенил-11Г 2дигидропиридин-3-карбоновая кислота	230,1
139	1-(4-Фторфенил)-5- (морфолинометил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоновая кислота	333,1
140 * *	1-(4-Фторфенил)-4-метил-2-оксо- 1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота	248,1
141	2-(4-Фторфенил)-6-метил-З-оксо- 2,З-дигидропиридазин-4-карбоновая кислота	249, 0

*: КОН используют в качестве основания. **: ЫаОН используют в качестве основания.

- 23 018385

Пример получения 142.

6-Метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота.

К раствору этоксида натрия в ЕЮН (полученному в результате растворения натрия (0,5 г, 21,75 ммоль) в Е(ОН (40 мл)) добавляют этил-3-оксо-3-(фениламино)пропаноат (4 г, 19,30 ммоль) и транс-4-метокси-3-бутен-2-он (2 г, 19,98 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в колбе с обратным холодильником в течение ночи смесь концентрируют. Остаток разделяют между Н₂О (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водную фазу подкисляют концентрированной НС1 до рН, равного 3~4, и затем экстрагируют ЕЮАс. Органические экстракты сушат и концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:МеОН (25:1), с получением продукта (1,20 г, выход 27%).

М8 (т/ζ): 230,0 (М+Н).

Пример получения 143.

1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.

К смеси 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбальдегида (2 г, 9,25 ммоль) в воде (100 мл) при 75°С медленно добавляют раствор КМпО₄ (1,5 г, 9,49 ммоль) в воде (200 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при 75°С в течение еще 1 ч. Добавляют твердый КОН, в результате чего раствор становится щелочным, и смесь фильтруют, пока она горячая. К фильтрату добавляют ЕЮН (10 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу отделяют и отбрасывают. Водную фазу подкисляют концентрированной НС1 до рН, равного 5, и экстрагируют ЕЮАс (60 мл) и ДХМ (60 мл). Органические фазы смешивают, сушат и концентрируют с получением продукта, указанного в названии (1,9 г, выход 88,46%).

М8 (т/ζ): 233,1 (М+Н).

Пример получения 144.

Этил-3-(4-фторфениламино)-3-оксопропаноат.

В 4-горлую 10-л круглодонную колбу добавляют ДХМ (5000 мл), 4-фторанилин (111 г, 1,0 моль) и ТЭА (166 мл, 1,2 моль). По каплям добавляют этилмалонилхлорид (196 г, 1,3 моль) в ДХМ (500 мл) в атмосфере Ν₂ при 0-5°С (на бане с ледяной водой) в течение 4 ч. После добавления смесь перемешивают в течение 30 мин при данной температуре. К смеси добавляют воду (2 л) при перемешивании при данной температуре. Органическую фазу промывают насыщенным NаΗСОз, насыщенным водным хлоридом натрия и сушат над безводным №₂8О₄. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (2x1 л). Органическую фазу промывают насыщенным водным хлоридом натрия и сушат над безводным №-ь8О₄. После фильтрации смешанный органический раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток промывают ПЭ (1 л) с получением этил-3-(4-фторфениламино)-3-оксопропаноата (230 г, выход неочищенного вещества 102%) в виде желтого твердого вещества.

М8 (т/ζ): 226,1 (М+Н).

Пример получения 145.

1-(4-Фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота.

В 4-горлую 3-л круглодонную колбу добавляют ЕЮН (1500 мл), этил-3-(4-фторфениламино)-3оксопропаноат (139 г, 617 ммоль), этоксид натрия (65,6 г, 925 ммоль) и 4-метокси-3-бутен-2-он (103 г, 925 ммоль). Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с удалением ЕЮН. Остаток разбавляют ДХМ (700 мл) и 1 М НС1 (1500 мл). Водную фазу экстрагируют ДХМ (3x500 мл). Смешанные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия (1000 мл), сушат над безводным №-ь8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с ЕЮАс (150 мл) при комнатной температуре (10-15°С) в течение 1 ч. После фильтрации и промывки ЕЮАс (50 мл) получают 1-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (85,3 г, выход 56%).

М8 (т/ζ): 248 (М+Н).

Пример 1.

№(3-Фтор-4-(1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-6-метил2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоксамид

В 100-мл круглодонную колбу добавили трет-бутил 4-(5-(4-амино-2-фторфенокси)-1-метил-1Ниндазол-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (1,43 г, 3,38 ммоль), 1-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (1,25 г, 5,07 ммоль), ЕЭС1 (1,48 г, 7,6 ммоль) и НОВ( (776 мг,

- 24 018385

5,07 ммоль) с последующим добавлением ДМФ (15 мл, 193,99 ммоль), а затем Э1РЕА (1,47 мл, 8,44 ммоль). Смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс (300 мл) и промыли насыщенным водным хлоридом натрия (5x100 мл). Смешанный водный раствор экстрагировали ЕЮАс (1x100 мл) и далее смешанные органические растворы сушили над безводным №₂БО₄, фильтровали и концентрировали досуха. Твердое вещество очищали на колонке с силикагелем, элюируя ДХМ (А) и 10% МеОН в растворе ДХМ (В), градиент 100% (А) 80% (А):20% (В) в течение 70 мин, с получением трет-бутил 4-(5-(2-фтор-4-(1-(4-фторфенил)-6-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-1карбоксилата в виде твердого вещества золотистого цвета (2,20 г, выход 87%).

МБ (т/ζ): 653 (М+Н), 675 (М+№).

В круглодонную колбу добавили трет-бутил 4-(5-(2-фтор-4-(1-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 -карбоксамидо)фенокси)-1 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (1,92 г, 2,94 ммоль) и ДХМ (50 мл) с последующим добавлением триэтилсилана (1,88 мл, 11,77 ммоль) и ТФУ (17,8 мл, 235,35 ммоль). Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удалили и разбавили ДХМ (150 мл), и промыли насыщенным водным раствором NаНСΟз (2x100 мл). Органический раствор сушили №ьБО₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали на колонке с силикагелем, элюируя ДХМ (А) и 10% МеОН в растворе ДХМ (В), градиент 100% (А) - 75% (А):25% (В) в течение 70 мин, поддерживали в данном соотношении 75:25 в течение 15 мин с получением соединения, указанного в названии, в виде почти белого твердого вещества. Твердое вещество растворили в горячем ЕЮН (50 мл) с последующим добавлением дистиллированной воды (250 мл) порциями, что вызвало осаждение белого твердого вещества. Твердое вещество фильтровали через воронку Бюхнера и промыли дистиллированной водой (3x15 мл), сушили на воздухе и под вакуумом при 60°С в течение 15 ч с получением соединения, указанного в названии, в виде почти белого твердого вещества (1,27 г, выход 78%).

МБ (т/ζ): 552,8 (М+Н).

Пример 2.

№(3-Фтор-4-(1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-6-метил2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоксамид

12-л круглодонную колбу оснастили мешалкой, устанавливаемой в колбу сверху, термопарой и устройством для продувки Ν₂. трет-Бутил 4-(5-(4-амино-2-фторфенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Нпиразол-1-карбоксилат (404 г, 954,08 ммоль) растворили в ДМФ (2 л) и поместили в указанную колбу. ДМФ (1 л) использовали для ополаскивания колбы. Добавили 1-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (259,46 г, 1,05 моль) и ЕЭС1 (228,63 г, 1,19 моль) и промыли ДМФ (500 мл). Затем добавили НОВ! (189,94 г, 1,24 моль) и снова промыли ДМФ (500 мл). Наконец, медленно добавили Э1РЕА (184,97 г, 1,43 моль). Затем раствор темного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. В 20-л колбу с нижним выходным отверстием добавили ΌΙ воду (3 л) и ДХМ (5 л). Влили в нее реакционную смесь и промывали ДХМ (1 л). Органическую фазу отделили, промыли ΌΙ водой (3x3 л), сушили над №₂БО₄, фильтровали, промывали твердые вещества ДХМ и концентрировали фильтрат. К остатку добавили Е!ОАс (2 л) и раствор перемешивали в течение 1 ч. Продукт выкристаллизовался. Смесь концентрировали. Добавили другую порцию Е!ОАс (2 л) и концентрируют с удалением всего ДХМ. К остатку добавляют Е!ОАс (650 мл) и МТБЭ (3 л) и раствор перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч. Желто-коричневую суспензию фильтровали с использованием полипропиленовой прокладки. Осадок промыли МТБЭ (2x500 мл). Светло-желто-коричневое твердое вещество сушили в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением неочищенного продукта (553 г). Неочищенный продут очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (50% Е!ОАс (50%):35% ДХМ (35%):н-гептан (15%)), с получением чистого необходимого продукта, третбутил 4-(5-(2-фтор-4-(1-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенокси)-1метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (424 г, 68%).

МБ (т/ζ): 651,0 (М-Н). трет-Бутил-4-(5-(2-фтор-4-(1-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбоксамидо)фенокси)-1-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (423,9 г, 649,50 ммоль) растворили в ДХМ (4,24 л). Добавили НС1 в МеОН (5,74 Н, 799,99 мл, 4,59 моль) и раствор нагревали при 30°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагрели до 45°С и добавили ДХМ (1,5 л). Через 2 ч

- 25 018385 раствор нагрели до 50°С и добавили ДХМ (2). Через 3 ч добавили ДХМ (2 л) с последующим добавлением НС1 в МеОН (4,5 Н, 721,67 мл, 3,25 моль). Через еще 45 мин добавили ДХМ (1 л), НС1 в МеОН (4,5 Н, 288,67 мл, 1,30 моль) и МеОН (1,5 л). Затем реакционный раствор нагрели до 60°С. Через 4 ч добавили МеОН (2 л) и 10 мин спустя добавили ДХМ (1 л) с последующим добавлением НС1 в МеОН (4,5 Н, 200 мл). Через 5 ч реакцию завершили. Реакционную смесь концентрировали до примерно 1/3 объема. Добавили МеОН (2 л) и раствор концентрировали до получения густой суспензии. Снова добавили МеОН (2 л) и смесь концентрировали до получения густой суспензии. Суспензию охладили до примерно 1015°С и затем фильтровали. Твердые вещества промыли МеОН. Твердые вещества помещали в вакуумную печь с температурой 55°С на 2 дня с получением необходимого продукта, гидрохлорида №(3-фтор4-(1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида (377 г, 92,8%).

М8 (т/ζ): 551,0 (М-Н).

В 22-л круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, в атмосфере азота добавили гидрохлорид №(3-фтор-4-(1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-6метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (367 г, 0,62 моль) с последующим добавлением ДХМ (7,34 л) и воды (7,34 л). Добавили №ьС.'О₃ (181,6 г, 1,71 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Проверили значение рН и обнаружили, что оно составляет около 9,4. Смесь фильтровали через полипропилен. Твердые вещества собирали и помещали в 5-л круглодонную колбу. Добавили 20% раствор вода/МеОН (2,6 л) и суспензию перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали и твердые вещества промыли 20% раствором вода/МеОН (600 мл). Твердые вещества помещали в вакуумную печь при 35°С на ночь. Первое определение массы показало 394 г (теоретический выход 324,8 г, выход по массе примерно 121%). Данные ТГА (термогравиметрический анализ)/ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) показали, что примерно 17 мас.%, составляла свободная вода и 10-11 мас.%, составляли потери летучих веществ при плавке. Твердые вещества сушили при 55°С в вакуумной печи с продуванием Ν₂ в течение 3,5 ч (354,7 г, выход по массе примерно 109%, данные ЯМР демонстрировали примерно 9,3 мас.% ДХМ). Согласно ТГА/ДСК свободная вода отсутствовала. Вещество отправляли на измельчение.

Вихревую мельницу (А1]е1™ 0101) в перчаточном боксе собрали во встроенной вытяжке и подсоединили к Ν₂ к 100-фунтовой насадке. Входной наконечник толкателя настроили на максимальную подачу и ввели максимальный поток азота в мельницу. Фиксировали следующие показатели давления: 90 фунт/кв.дюйм на наконечнике толкателя и 85 фунт/кв.дюйм на обоих размалывающих наконечниках. Исходное вещество (353,4 г) медленно подавали во входное отверстие мельницы, останавливаясь, чтобы освободить мешок приемника по мере необходимости. Общая продолжительность размола составила 22 мин и 25 с. Рассчитанная скорость подачи составила 15,8 г/мин (353,4 г, разделенные на 22,42 мин). Измельченное вещество (335,7 г, 95%) получили с 17,7-граммовой потерей. Результат анализа размера частиц измельченного вещества покзал б90 4,6 мкм.

Данные ТГА/ДСК показывали, что примерно 11,4 мас.%, составляли летучие вещества при плавке и данные ЯМР (ДМСО) демонстрировали присутствие примерно 9,3 мас.% ДХМ.

Ή ЯМР (ДМСО) δ 12,94 (ушир.с, 1Н), 11,88 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=7,47 Гц, 1Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,47-7,37 (м, 5Н), 6,82 (т, 1=9,26 Гц, 8,82 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=7,49 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н).

ЬС/М8: (М + Н) 553,1.

Получение безводной кристаллической формы.

К 10 мл Е!ОН добавили 120 мг вышеуказанного соединения в 20 мл пробирку. Образец нагрели до 70°С при перемешивании. Сначала твердые вещества начинали растворяться, а затем образовалась суспензия с последующим белым осадком. Образец охладили до комнатной температуры при перемешивании. Небольшой образец суспензии отобрали пипеткой и оставили сушиться на воздухе. Данное вещество было высококристаллическим и по данным ТГА оказалось этанольным сольватом. К оставшейся суспензии добавили 10 мл гептана и затем нагрели до кипения. Измеренную температуру наблюдали при 70,8°С до уменьшения объема до 10 мл. Когда температура начала повышаться, нагревание прекратили и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество выделили путем фильтрования под вакуумом и сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 3 ч, что привело к 77% выходу. Кристаллическая форма теряла в массе 0,17%, при нагревании от 25 до 238°С при ТГА. Начало плавления данной формы составило 247,8°С.

- 26 018385

Пример 3.

Метансульфонат №(3-фтор-4-(1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида

К раствору 3-фтор-4-(1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)анилина (300 мг, 927,8 мкмоль) и 1-(4-фторфенил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 1,15 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили НОВ1 (130 мг, 0,962 ммоль), ΕΩΟΙ (180 мг, 0,939 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,5 мл). После перемешивания реакционной смеси при 60°С в течение ночи смесь разделили между ЕЮАс (50 мл) и насыщенным водным №Н₄С1 (30 мл). Органическую фазу отделили, сушили и концентрировали. Остаток растерли с ЕЮАс (5 мл) и твердые вещества собрали путем фильтрования с получением №(3-фтор-4-(1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида в качестве необходимого продукта (230 мг, выход 43,7%).

М8 (т/ζ): 567,2 (М+Н).

К раствору Ν-(3 -фтор-4-( 1 -метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (230 мг, 0,406 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавили Ме8О₃Н (39 мг, 0,406 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 0,5 ч смесь концентрировали. Остаток промыли эфиром и сушили с получением метансульфоната Ν-(3 -фтор-4-( 1 -метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (250 мг, выход 92,9%).

М8 (т/ζ): 567,2 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу по способу примера 3 за исключением того, что в некоторых случаях получают свободное основание, а не соль.

Ν* прим.	Химическое название	Структура	Физические данные М3 (т/ζ) (М+Н)
4	Метансульфонат 1-(4фторфенил)-6-метил-Я(4- (1-метил-6- (ΙΗпиразол—4-ил) -ΙΗин дазол-5илокси)фенил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3карбо кс амида	Гг’/гСк, Д3 4.	535,2
5	Метансульфонат N-(3фтор-4- (1 -метил-6- (1Нпиразол-4-ил)-ΙΗиндазол- 5илокси)фенил)-б-метил2-оксо-1-фенил-1,2ди гидро пиридин- 3карбоксамида	ДДЪ Д° -μ ТД 0	535,1

- 27 018385

6	Метансульфонат /7-(3фтор-4- (1-метил-6- (1Нпиразол-4-ил)-1Ниндазол-5илокси)фенил)-4, 6диметил-2-оксо-1-фенил1,2-дигидропиридин-Зкарбоксамида	χλΥο <7 ' 4» Ν~\ о	549, 1
7	Метансульфонат Ν-(3фтор-4-(1-метил-6-(1Япиразол-4-ил)-1Ниндазол-5илокси)фенил)-2-<4фторфенил)-1,5-диметилЗ-оксо-2,3-дигидро-1 ίίпиразол-4-карбоксамида	ΧτΫί45” Ж' 4 Ν'\ О	556,2
8	Метансульфонат Ν-(3фтор-4- (1-метил-6- (1 ίίпиразол-4-ил) -1Ниндазол-5илокси)фенил)-2-(4фторфенил)-З-оксо-2, 3дигидр о пирида зин-4карбоксамида	ΎΤΫΛΙ, <СТ> 4- ο	540,2
9	Метансульфонат АГ- (3φτορ-4-(1-метил-6-(2метилпиридин-4-ил)-1Яиндазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-6-метил-2оксо-1,2ди гидр о п приди н-3карбоксамида	χτ’??χχ -ь	578,1

- 28 018385

10	Метансульфонат 6-метилΝ- (4- (1-метил-6- (ΙΗпиразол-4-ил) -1Ниндазол-5илокси)фенил)-2-оксо-1фенил-1,2ди гидро пиридин-3карбоксамида	Λ.	517,2
11	5- ( (1Н-Пиразол-1ил)метил)-Ν-(З-фтор-4(6-морфолино-1Нин да зол-5илокси)фенил)-2-(4фторфенил)-1-метил-3оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид	'V н 0 Г0О 4-Ν Η	627,2
12	Ν- (З-Фтор-4-(6морфолино-ΙΗ-индазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-6-метил-2оксо-1,2дигидропиридин-3карбоксамид	4¼ θ Ъ ΐ	558,1
13	Метансульфонат Ν-(4-(6- (диметиламино)-1Ниндазол-5-илокси)-3фторфенил)-6-метил-2оксо-1-фенил-1,2дигидропиридин-3карбоксамида	Д4 4- Ν-ΝΗ О	498,2

- 29 018385

14	Метансульфонат Ν- (3фтор-4-(1-метил-б-(1Нпиразол-4-ил)-ΐΗиндазол- 5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-5-метил-2оксо-1,2дигидропиридин-3карбоксамида	хР/т, <№' 4. р \ о	553,1
15	Ν- ί 3-Фтор-4-{6(пиридин-3-ил)-1Ниндазол-5илокси}фенил}-1-(4фторфенил)-б-метил-2оксо-1,2дигидропиридин-3карбоксамид	-Я? Ъ г	550, 2
16	Метансульфонат 5-Н1Ипиразол-1-ил) метил) -27(4-(6-(диметиламино)1Я-индазол-5-илокси)-3фторфенил)-2-<4фторфенил)-1-метил-3оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида	О. XIТ + Д . Е™ -8-0 о	585,1
17	Метансульфонат 1-(4фторфенил)-4 г6-диметил- АГ- (4 - (1 -метил-Ъ- (1Нпиразол-4-ил)-1Ниндазол-5илокси)фенил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зкарбоксамида	ДДД, До , 1-Ν -г° ч О	549,2

- 30 018385

18	Метансульфонат 17-(3фтор-4-(6-морфолино-1Яиндазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-оксо-1,2ди гидр о пиридин-3 карбоксамида
19	Метансульфонат Ν-(3фтор-4-(6-(тетрагидро2Н-пиран-4-иламино)-1Яиндазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-4,6-диметил2-оксо-1,2ди гидропиридин- 3 карбоксамида
20	Ν-(4-(6-(Диметиламино)1Н-индазол-5-илокси)-3фторфенил)-2-(4фторфенил)-З-оксо-2,3дигидропиридазин-4 карбоксамид
21	Ν- (4-(6-(Диметиламино)1Н-индазол-5-илокси)-3фторфенил)-1-(4фторфеиил)-4,6-диметил2-окса-1,2- ди гидропиридин- 3- карбоксамид
22	Метансульфонат Ν-(4-(6- (диметиламино)-1Яиндазол-5илокси)фенил)-6-метил- 2-оксо-1-фенил-1,2ди гидро пиридин-3карбоксамида

ζΡΌ ч Н т -й-о 0	544,2
χΑ’χ’χλ а Ъ + 0	586,1
А: ν-νη	503, 1
туЖ® Μ-ΝΗ	530,2
& , Ν-ΝΗ -|-о О	480,2

- 31 018385

23	Ν- (3-Φτορ-4- (6-(6метилпиридин-3-ил) -1//индазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-6-метил-2оксо-1г2дигидропиридин-3карбоксамид	г	564,1
24	Метансульфонат 4,6диметил-Ν- (4-(1-метил6- (1Я-пиразол-4-ил}-1Ниндазол-5илокси)фенил)-2-оксо-1фенил-1,2“ дигидропиридин-3карбоксамида	,0%¾ 4- ν-ν^ О	531,2
25	Метансульфонат Ν-(3фтор-4-(1-метил-6(пиридин—3-ил )-1//индазол-5илокси)фенил)-2-(4фторфенил)-1,5-диметилЗ-оксо-2, З-дигидро-1/ίпиразол-4-карбоксамида	4· '-χ а	567,1
26	Ν- (3-Фтор-4-(б- морфолино-1Н“Индазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-оксо-1г2дигидропиридин-3карбоксамид	ζ&Ό 0 н Г	544,1
27	Метансул^фонат 5-метилΝ- (4-(1-метил-6-(1Нпиразол-4-ил)-1Яиндазол-5илокси)фенил)-2-оксо-1фенил-1,2дигидропиридин-3карбоксамида	γΛτΌ . Ν-Μ -£-0 Ο	517,1

- 32 018385

28	Метансульфонат N-(3фтор-4-(6-морфолино-1Яиндазол-5илокси)фенил)-2-(4фторфенил)-1-метил-5(морфолинометил}-3оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида	0 н—' и -г	646,2
29	Я- (3-Фтор-(6- (пиридин-3-ил)-1Ниндазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-оксо-1,2- дигидропиридин-Зкарбоксамид	00 Ц	535,5
30	Ν-(3-Фтор-4-(6- (пиридин-3-ил)-1Ниндазол-5илокси)фенил)-2-(4фторфенил)-1-метил-5(морфолинометил)-3оксо-2, 3-дигидро-1Япиразол-4-карбокс амид	0 Р Ν—/	638,2
31	Метансульфонат Я-(3фтор-4-(6-(пиридин-4ил)-1Я-индазол-5илокси)фенил)-2-(4фторфенил)-З-оксо-2, 3дигидропиридазин-4 карбоксамида	Хг’0О, /0 -ь	537, 1
32	Метансульфонат Я-(3фтор-4-(6-(пиридин-4ил)-1Я~индазол-5илокси)фенил)-2-(4фторфенил)-1,5-диметилЗ-оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида	/0 г Ν-Ν1Γ —8-0 υ	553,2

- 33 018385

33	Метансульфонат Ν-(3фтор-4-(6-(пиридин-3ил)-1Н-индазол-5илокси)фенил)-2 -(4 фторфенил)-1,5-ДиметилЗ-оксо-2, 3-дигидро-111пир азол-4-карбоксамида
34	Метансульфонат Ν-(4-(6(ΙΗ-пиразол-4-ил) -1Ниндазол-5-илокси)-3фторфенил)-2-(4фторфенил)-6-метил-Зоксо-2,3— дигидропиридазин-4карбоксамида
35	Ν-(4-(6-(Диметиламино)1Н-индазол-5-илокси)-3фторфенил)-1-(4фторфенил)-6-метил-2оксо-1,2дигидропиридин-3карбоксамид
36	Ν- (З-Фтор-4-(6морфолино-1Н- индазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-5(морфолинометил)-2оксо-1г 2ди гидр опиридин- 3карбоксамид
37	Метансульфонат N-(3фтор-4-(6-морфолино-1Ниндазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-4-метил-2оксо-1,2дигидр опиридин-3карбоксамида
38	Метансульфонат N-(3фтор-4-(6-(6метилпиридин-3-ил)-1Нинлазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-4,6-диметил2-оксо-1,2дигидропиридин-3карбоксамила

До -р Ν-Μ1	553,1
Р -}-о г о	540,1
оДД Ν-ΝΗ	516,2
о О=о ΗΝ Д- 'Ъ' и	64 3,2
Хг'Жх Ν-ΝΗ	558, 1
Х+До, /О 4. Ν-ΝΜ	578, 1

- 34 018385

39	Ν-(З-Фтор-4-(6морфолино-1Н-индазол-5илокси)фенил)-2-(4фторфенил)-6-метил-Зоксо-2,3— дигидропирида зин-4карбоксамид	ьУкФ-а, До Ν-ΝΗ	559, 2
40	Ν- (4-(6-(1,З-Диметил- ИГ-пиразол-Э-ил)-1Ниндазол-5-илокси)-3фторфенил)-2-(4фторфенил)-З-оксо-2,3дигидропиридазин-4карбоксамид	/+¾	554,2
41	Метансульфонат Ν-(3фтор-4-(6-(пиридин-4ил)-1Я-инда зол-5илокси)фенил)-1,5диметил-З-оксо-2-фенил2,3-дигидро-1Н-пиразол4-карбоксамида	Αθ + Ν-ΝΗ	535,2
42	Ν- (З-Фтор-4-<6морфолино-1Н-индазол-5илокси)фенил)-2-(4фторфенил)-З-оксо-2,3дигидропиридазин-4карбоксамид	«/ό /	545,1
43	Метансульфонат Ν-(4-(6(1, З-диметил-1/ίпиразол-5-ил)-1Ниндазол-5-илокси)-3фторфенил)-1-(4фторфенил)-4,6-диметил2-оксо-1,2дигидропиридин-3карбоксамида	Ν-ΝΗ 0	581,1
44	Метансульфонат )7-(4-(6- (2,6-диметилпиридин-4- ил)-1Н-индазол-5илокси)-3-фторфенил)-2- (4-фторфенил)-1,5диметил-З-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамида	Ν. Ύ 4 η Р Η ψ'Ν —	581,2

- 35 018385

45	Ν- (З-Фтор-4-(6-(2метилпиридин-4-ил)-ΙΗиндазол- 5илокси)фенил)-2-(4фторфенил)-1-метил-Зоксо-5-(пиперидин-1илметил)-2,3-дигидро1Н-пиразол-4карбоксамид	’х/г’ч’ТТ’ /И Ν-ΝΗ	650,1
46	Ν- (З-Фтор-4-(6-(2метоксипиримидин-5-ил) 1Н-индазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3карбоксамид	ч	567,2
47	Я-(3-Фтор-4-{6- (2метилпиридин-4-ил)-1Ниндазод-5илокси)фенил)-2~(4 фторфенил)-З-оксо-2, 3дигидропиридазин ™ 4 карбоксамид	«Усг Ч и ν г	551,2

Пример 48.

Метансульфонат №(4-(6-амино-1-метил-1Н-индазол-5-илокси)-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-6метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида р

Р

В 10-мл пробирку с завинчивающейся пробкой добавили 5-(4-амино-2-фторфенокси)-№ бензгидрил-1-метил-1Н-индазол-6-амин (91 мг, 208 мкмоль), 1-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (66,7 мг, 269,78 мкмоль), ЕЭС1 (90,9 мг, 466,9 мкмоль) и НОВГ (47,7 мг, 311,3 мкмоль) с последующим добавлением ДМФ (2 мл, 25,9 ммоль). К смеси добавили ОГРЕЛ (90,5 мкл, 518,8 мкмоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавили дополнительное количество ЕЭСЧ (50 мг), НОВГ (25 мг), ЭГРЕА (0,02 мл) и 1-(4-фторфенил)-6-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг) и смесь перемешивали в течение еще 24 ч. Реакционную смесь разбавили ЕГОАс (100 мл) и промыли насыщенным водным хлоридом натрия (3x25 мл). Смешанный водный раствор экстрагировали ЕГОАс (1x25 мл). Смешанный органический раствор сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя ДХМ (А) и 10% МеОН в растворе ДХМ (В), градиент 100% (А) - 90% (А):10% (В) в течение 60 мин с получением прозрачного воскового вещества в качестве необходимого продукта (114 мг, выход 82%).

М8 (т/ζ) 667,8 (М+Н).

В 25-мл круглодонную колбу добавили №(4-(6-(бензгидриламино)-1-метил-1Н-индазол-5-илокси)3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (100 мг, 149,7 мкмоль) и ДХМ (15 мл, 15,6 ммоль) с последующим добавлением триэтилсилана (0,3 мл, 1,8 ммоль) и ТФУ (2 мл, 26,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удалили, а затем остаток разбавили ДХМ (50 мл) и промыли насыщенным раствором NаΗСОз (1x25 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (1x25 мл) и смешанный органический раствор сушили №-ь8О₄. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя ДХМ (А) и 10% МеОН в растворе ДХМ (В), градиент 100% (А) - 80% (А):20% (В) в течение 50 мин, вы

- 36 018385 держивают в соотношении 80:20 в течение 5 мин, а затем использовали градиент 70%(А):30% (В) в течение 5 мин с получением белого твердого вещества в качестве необходимого продукта (67 мг, выход 90%).

МБ (т/ζ): 501,8 (М+Н).

В круглодонную колбу добавили №(4-(6-амино-1-метил-1Н-индазол-5-илокси)-3-фторфенил)-1-(4фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (47,5 мг, 94,7 мкмоль) в ДХМ (2 мл, 31,2 ммоль) и МеОН (2 мл, 49,4 ммоль). Добавили МеБО₃Н (6,2 мкл, 94,7 мкмоль) в МеОН. Раствор концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества (54 мг, выход 96%).

МБ (т/ζ): 501,8 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу по способу из примера 48.

№ прим.	Химическое название	Структура	Физические данные ИЗ(ш/ζ)(М+Н)
49	Метансульфонат Ν-(4- (6-амино-1-метил-1Ниндазол-5-илокси)-3фторфенил)-1-(4фторфенил)-2-ОКСО-1,2дигидропиридин-3карбоксамида	'Агк/ги. НН, Г Ϊ о-|-о	487,8

Пример 50.

Метансульфонат №(4-(6-амино-1Н-индазол-5 -илокси)-3 -фторфенил)-6-метил-2-оксо-1 -фенил-1,2дигидропиридин-3 -карбоксамида

II о

К раствору трет-бутил-5-(4-амино-2-фторфенокси)-1Н-индазол-6-илкарбамата (170 мг, 474 мкмоль) и 6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (120 мг, 0,52 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили НОВ! (60 мг, 0,44 ммоль), ЕОС.Ч (90 мг, 0,47 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,5 мл). После перемешивания реакционной смеси при 60°С в течение ночи смесь разделяли между Е!ОАс (50 мл) и насыщенным водным ИН₄С1 (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали, а остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ПЭ:Е!ОАс (1:1), с получением продукта (65 мг, выход 24,1%).

МБ (т/ζ): 570,2 [М+Н]).

К раствору трет-бутил-5-(2-фтор-4-(6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенокси)-1Н-индазол-6-илкарбамата (65 мг, 0,114 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили ТФУ (1 мл,

13.5 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали. Остаток разделили между насыщенным водным NаНСΟ₃ (30 мл) и ДХМ (50 мл) и органическую фазу отделили, сушили и концентрировали.

Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:МеОН (20:1), с получением продукта (35 мг, выход 65,3%).

МБ (т/ζ): 470,1 (М+Н).

К раствору №(4-(6-амино-1Н-индазол-5 -илокси)-3 -фторфенил)-6-метил-2-оксо-1 -фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида (35 мг, 74,6 мкмоль) в ацетоне (10 мл) добавили МеБО₃Н (7,16 мг,

74.6 мкмоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 0,5 ч смесь концентрировали. Остаток промыли эфиром и сушили с получением метансульфоната Ν-(4-(6амино-1Н-индазол-5-илокси)-3 -фторфенил)-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3 карбоксамида (39 мг, выход 92,5%).

МБ (т/ζ): 470,1 (М+Н).

- 37 018385

Следующие соединения получают по существу по способу из примера 50.

№ прим.	Химическое название	Структура	Физические данные М3(т/ζ) (М+Н)
51	Ν- (4-(6-Амино-1Я-индазол-5илокси)-З-фторфенил)-1-(4фторфенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид	н	474,1
52	Метансульфонат Ν-(4-(6амино-1Н-индазол-5-илокси)3-фторфенил)-1-(4фторфенил)-4,6-димегил~2оксо-1,2-дигидропиридин-Зкарбоксамида		502,2
53	Ν- ( 4 - ( 6-Амино-1ГГ-индазол-5 илокси)-3-фторфенил)-1-(4фторфенил)-6-метил-2-оксо1,2-дигидро пиридин-3карбоксамид	г	488, 1
54	М-(4-(6-(6-Аминопиридин-Зил) -1Н-индазол-5-шюкси) -3фторфенил)-2-(4-фторфенил}З-оксо-2,3-дигидропиридазин- 4-карбоксамид	'Хг'/Г'О., Ν-ΝΗ	552, 1

Пример 55.

Х-(3-Фтор-4-(6-(2-метилморфолино)-1Н-индазол-5-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 -карбоксамид

В 10-мл пробирку с завинчивающейся пробкой добавили 3-фтор-4-(6-(2-метилморфолино)-2(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-5-илокси)анилин (44 мг, 103,17 мкмоль), 1-(4-фторфенил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (42 мг, 0,18 ммоль), ΕΌΟ (45,177 мг, 232,13 мкмоль), НОВ! (23,699 мг, 154,75 мкмоль) с последующим добавлением ДМФ (5 мл, 64,66 ммоль) и ΌΦΕΑ (44,980 мкл, 257,92 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили Е!ОАс (50 мл) и промыли насыщенным водным хлоридом натрия (5x25 мл). Органические фазы сушили над Ха₂8О₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя гексанами (А) и Е!ОАс (В), градиент 80% (А):20% (В) - 30% (А):70% (В) в течение 40 мин, выдерживали в соотношении 30:70 в течение 15 мин с получением желтого твердого вещества в качестве необходимого продукта, Х-(3-фтор-4-(6-(2-метилморфолино)-2(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-индазол-5-илокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-карбоксамида (70 мг, выход 99%).

М8 (т/ζ): 641,8 (М+Н).

В круглодонную колбу добавили Х-(3-фтор-4-(6-(2-метилморфолино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-2Н-индазол-5-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (66 мг, 102,86 мкмоль) и МеОН (5 мл, 123,54 ммоль). К полученной смеси добавили Ме8О₃Н (20,229 мкл, 308,57 мкмоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 6 ч.

Реакционную смесь концентрировали и растворяли в ДХМ (100 мл). Раствор промыли смесью насыщенного водного хлорида натрия (20 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1x20 мл). Органический раствор экстрагировали ДХМ (1x25 мл), сушили над Ха₂8О₄, фильтровали и

- 38 018385 концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя ДХМ (А) и 10% МеОН в растворе ДХМ (В), градиент 100% (А) - 70% (А):30% (В), в течение 60 мин с получением светло-желтого твердого вещества в качестве необходимого продукта (40 мг, выход 62%).

М8 (т/ζ): 557,8 (М+Н).

Следующие соединения получают по существу по способу из примера 55.

№ прим.	Химическое название	Структура	Физические данные М3 (πι/ζ) (М+Н)
56	(Я)-Ν- (З-Фтор-4- (6-(2метилморфолино)-Ш-индазол5-илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-оксо-1,2дигидр о пиридин-3карбоксамид	ед'	558,2
57	(Я) -Ν- (З-Фтор-4- (6- (2метилморфолино)-1Н-индазол5-илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-б-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3карбоксамид	ед ’	572,2
58	Ν- (4-(6-Циклопропил-Шиндазол-5-илокси)-3фторфенил)-1-(4-фторфенил)2-оксо-1,2-дигидропиридин3-карбоксамид		499
59	Ν- (4-(6-Циклопропил-1Ниндазол-5-илокси)-3фторфенил)-1-(4-фторфенил)6-метил-2-оксо-1г2дигидропиридин-3карбоксамид		512,8
60	Ν- (4-(6- ( (23, 6Ю -2,6- Диметилморфолино)-1Ниндазол-5-илокси)-3фторфенил)-1-(4-фторфенил)2-оксо-1,2-дигидропиридин- 3-карбоксамид	А'	572,2
61	/7-(4-(6-(2,2- Диметилморфолино)-1Ниндазол-5-илокси)-3фторфенил)-1-(4-фторфенил)2-оксо-1,2-дигидропиридин3-карбоксамид		572,2

- 39 018385

62	Ν- (З-Фтор-4-(6-морфолино1Я-индазол-5-илокси)фенил)- 1-(4-фторфенил)-4,6диметил-2-оксо-1,2дигидр опиридин-3карбоксамид	н ί	571,3
63	Ν- (З-Фтор-4- (6- (4(метилсульфонил)фенил}-1Ниндаэол-5-илокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3карбоксамид	н о г	613, 1
64 *	Метансульфонат Ν- (З-фтор-4(6-фтор-1Я-индазол-5илокси)фенил)-1-(4фторфенил)-6-метил-2-оксо1,2-дигидропиридин-Зкарбоксамид	с0-г 4“ т.	491,2
65	5- (2-Фтор-4-(1-(4фторфенил)-6-метил-2-оксо- 1,2-дигидропиридин-3карбоксамидо)фенокси}-Ν(тетрагилро-2И-пиран-4-ил)1Я-индазол-6-карбоксамид		600,2

*: Метансульфонатную соль получают по существу тем же способом, описанным на стадии получения соли в примере 3.

Следующие анализы показывают, что определенные соединения согласно настоящему изобретению активно ингибируют фосфорилирование с-Ме! в клетках, активно ингибируют с-Ме! ίη νίνο и демонстрируют дозозависимую противоопухолевую активность в некоторых ксенотрансплантатных моделях.

Экспрессия и очистка белка с-Ме!.

Киназный домен (КО) с-Ме! человека (от О1у 966 до 8ег 1390, NСΒI ΝΜ_000245) клонируют в вектор рРа§1Вас®НТ (ΙηνίίΓΟ^η, СагйЬаб, СА). Конструкцию КО Нй-с-Ме! переносили в ДНК бакуловируса с использованием системы Вас-!о-Вас® (1иуйгодеп). Клетки 8Р9 инфицировали рекомбинантным бакуловирусом. Инфицированные клетки собирали путем центрифугирования, осадок клеток собирали и хранили при -80°С. Клетки лизировали в буфере (А) (40 мМ трис-(гидроксиметил)аминометан (Тгй), рН 7,5, 500 мМ №С1, 20% глицерин и 10 мМ имидазол). Лизаты клеток гомогенизировали и центрифугировали. Надосадочные жидкости (супернатанты) инкубировали с никель-нитрилотриуксусной (Νί-ΝΤΑ) смолой и помещали в колонку. Белки элюировали буфером В (буфер А плюс 0,3 М имидазол) и содержащие сМе! фракции объединяли, загружали в колонку 8ирегбех®200 (АшегкЬап Вюкшепсе, Рйса!атау, ΝΡ), элюировали буфером С (40 мМ Тгй, рН 7,5, 250 мМ №1С1 и 10% глицерин).

ЕЫ8А на основе стимулированных НОР клеток ΝΟ-44 60 Ме! (ρΥ1349).

Клетки ΝΟΉ4 60 (приобретенные у АТСС (Американская коллекция типовых культур)) культивировали в средах КРМ1 1640 (ΙηνίϋΌ^η) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (РВ8) и высеивали (перед достижением 70% конфлюэнтности) в 96-луночные плоскодонные планшеты с плотностью 20000 клеток на лунку в объеме 80 мкл. Далее клетки инкубировали в течение ночи в инкубаторе для культивации клеток (5% СО₂, относительная влажность (КН) 95% и 37°С) и оставляли присоединяться к планшету. На следующее утро клетки промыли 2 объемами сред с низким содержанием сыворотки (Кебисеб 8егиш Меб1а, К8М) (среды КРМ1 1640 с добавлением 0,5% РВ8). После завершения последней промывки в каждую лунку клеточных планшетов добавили 80 мкл К8М. Клеточные планшеты инкубировали в течение 2,5 ч в инкубаторе для культивации клеток и затем дозировали соединениями. Соединения-ингибиторы сначала солюбилизировали в количестве 10 мМ в 100% ДМСО, а далее разбавляли до 100 мкМ с помощью 2% ДМСО К8М. Далее готовили серийные разведения (1:3) соединений в диапазоне 100-0,005 мкМ. Клетки дозировали добавлением 20 мкл исходного раствора соединения с получением конечной концентрации ДМСО, равной 0,4%, и конечным диапазоном доз соединения 20-0,001 мкМ. После дозирования клеточные планшеты аккуратно встряхивали, в результате чего происходило смешивание, и далее оставляли инкубироваться в течение 30 мин в инкубаторе для культивации клеток. По за

- 40 018385 вершении дозирования клетки стимулировали добавлением фактора роста гепатоцитов (НОР) по 20 мкл на лунку в конечной концентрации, равной 100 нг/мл в Я8М (стимулировали клетки во всех лунках за исключением лунок М1Ы, на клетки в лунках МГЫ действуют 20 мкл Я8М). После 10-минутной инкубации в инкубаторе для культивации клеток удаляли жидкость из лунок клеточных планшетов и клетки лизировали путем добавления 50 мкл 1Х ледяного лизирующего буфера Мезо 8са1е Иксоуету® (М8И, баИйегзЬигд, Магу1апб) (150 мМ ИаС1, 20 мМ Тгк, рН 7,5, 1 мМ ΕΌΤΑ, 1 мМ этиленгликольтетрауксусная кислота и 1% ΤЯIΤОN® Х-100) с добавлением ингибиторов фосфатазы I и II и протеазы (81дта, 81. Ьоик, МО). После лизиса при комнатной температуре в течение 30 мин лизаты переносили и фиксировали на 96-луночном 4-точечном планшете Р1ю8р1юМе1 М8И® Ми111-8ро1, блокированном В8А (при 30 мг/мл Блок А в 1Х буфере для промывки Тгк), а затем один раз промывали буфером для промывки Тгк. После фиксации в течение 2 ч (при комнатной температуре) лизаты удаляли с планшета М8И® и указанный планшет промывали 1Х буфером для промывки Тгк. После блоттинга в лунки планшета М8И® добавляли 25 мкл 5 нМ антитела к общему Ме1 с сульфо-меткой (8и1Ро-Тад Апй-То1а1 Ме1 ап11Ьобу) (детекторное антитело, М8И® полученное в 1Х буфере для промывки Тгк с добавлением 10 мг/мл В8А и 0,1% В1оскег И-Я (М8И®)). После фиксации в течение 1 ч (при комнатной температуре) лунки планшета М8И® промывали 1Х буфером для промывки Тгк, а затем добавляли 150 мкл 1Х буфера считывания Т (Яеаб ВиПсг Т) (с поверхностно-активным веществом, М8И®). Сразу же после добавления буфера считывания планшеты анализировали с помощью планшет-ридера 8ΕСΤОЯ 6000 М8И® Ппадег. Относительные значения К./, определяли с использованием единиц активности М8И путем расчета процента ингибирования относительно МИН и МАКС контролей на планшете, а затем путем подстановки процентных значений ингибирования и десятибалльных данных о зависимости доза-ответ в логистическое уравнение с 4 параметрами. Данный анализ обладал минимальным значимым соотношением (М8Я), равным 2,06. Для всех приведенных в качестве примера соединений значения К./, составляли менее 0,2 мкМ. Например, среднее (п=6) значение К./, (50% ингибирующая концентрация) соединения в Примере 1 в настоящем анализе составляло 0,0352 мкМ, что указывает на то, что данное соединение активно ингибирует фосфорилирование с-Ме1 в клетках.

с-Ме1 в анализе целевого ингибирования ш у1уо.

Клетки 8114 (по лицензии от РН8, сверхэкспрессируют как НОР человека, так и с-Ме1 человека) культивировали в питательных средах (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки и выращивали. Клетки собрали и дважды промыли фосфатным буферным раствором, и 2х10⁶ клеток смешивали с равным объемом матрикса ВИ Ма1пде1™ (ВИ ВюзсР епсе, РгапкИп, Ν1) и подкожно вводили путем инъекции в бок мышей линии пибе (бестимусные мыши линии пибе, Наг1ап, [пб1апаро115, ΓΝ). На 8 день после имплантации животным перорально вводили соединения (изготовленные в 10% камеди или смеси 1% карбоксиметилцеллюлоза/0,5% лаурилсульфат натрия/0,05% антивспениватель в виде суспензии) в дозировке 50 мг/кг. Животных умерщвляли через 2 ч после введения, опухоли собирали и хранили в замороженном виде.

Замороженные опухоли измельчают с использованием ступки и пестика. Измельченные ткани переносят в пробирку, содержащую гранулы лизирующего матрикса И (Ьузшд Ма1пх И Ьеабз) (МР Вютебкак, 8о1оп, ОН) и 600 мкл лизирующего буфера (буфер ШРА, содержащий 50 мМ ТГ18-НС1, рН 7,4, 150 мМ ИаС1, 1% ΝΡ-40, 0,5% дезоксихолат натрия, 0,1% 8И8, Воз1оп Вюртобиск). Дезинтегратор клеток Раз1Ргер® (МР Вютебкак) используют для разрушения ткани и лизиса клеток. Лизаты пропускают через иглу 20 калибра и переносят в чистую пробирку. Концентрацию белка определяют методом Брэдфорда.

Лизаты опухоли поместили в планшеты для Ε^I8Α (твердофазного иммуноферментного анализа) фосфор-Ме1 М8И® и определяли уровень фосфор-с-Ме1 с использованием того же протокола, что и для Ε^I8Α на основе клеток Н460. Для всех приведенных в качестве примера соединений 8114 значения ингибирования ίπ у1уо были равны или больше 50% при дозе, равной 50 мг/кг. Например, соединение в примере 1 представляет собой сильный ингибитор фосфорилирования с-Ме1, обладающий значением ΕΠ₅₀ (доза, обеспечивающая 50% ингибирование в опухоли), равным 2,9 мг/кг, что показывает, что данное соединение представляет собой сильный ингибитор с-Ме1 ш у1уо.

Ксенотрансплантатные модели опухоли.

Клетки глиобластомы человека И87МС, клетки рака желудка человека М1<Ш5, клетки немелкоклеточного рака легкого человека Н441 и клетки карциномы почки человека Сак1-1 выращивали в культуре, собирали и вводили подкожно путем инъекции в заднюю часть бока бестимусных мышей линии пибе. Тестируемое соединение готовили в подходящем носителе и перорально вводили после формирования опухоли (7-21 день после имплантации). Ответ опухоли определяли путем измерения объема опухоли, осуществляемого дважды в неделю в ходе курса лечения. Ингибирование объема опухоли (% ингибирование роста) рассчитывали путем сравнения лечебных групп с контрольной группой, получающей носитель. Изменение массы тела принимали в качестве общей меры токсичности. Соединение в примере 1 демонстрировало превосходную дозозависимую противоопухолевую активность в данных моделях. Например, при введении в дозировке 1,3 мг/кг (перорально (РО), два раза в день (ВШ) х35), соединение примера 1 может вызывать 59% ингибирование роста опухолей И87МС. При дозировке 4 мг/кг (перо

- 41 018385 рально, два раза в день x35) достигали 82% ингибирования роста. При дозировке 12 мг/кг (перорально, два раза в день x35) - 92% ингибирования роста.

Относящиеся к с-Ме! опухоли и ксенотрансплантатные модели.

Сверхэкспрессия с-Ме! является общим признаком многих опухолей человека, включая опухоли легкого, молочной железы, ободочной и прямой кишки, желудка, почки, поджелудочной железы, головы и шеи (1, 2). Активирующие с-Ме! мутации в киназном домене вовлечены в качестве причины некоторых опухолей, таких как наследственная папиллярная почечно-клеточная карцинома, печеночно-клеточная карцинома у детей и рак желудка (3-7). Ингибиторы с-Ме! РПхег демонстрировали противоопухолевую эффективность во многих ксенотрансплантатных опухолях человека, включая И87МС, СТЬ16, Н441, Сак1-1 и РС3 (8).

1. СЬпзйпзеи, ТС., Вштогуз, 1., апй Ба1д1а, К. Сапсег Ье!!егз 225: 1-26, 2005.

2. В1гсйте1ег, С., В1гсЬте1ег, Ш., СНегагйг Е., апй Уапйе Шоийе, С.Е. №11 Кеу Мо1 Се11 Вю1 4: 915925, 2003.

3. Όί Веп/о, М.Е., Ойуего, М., МаЛопе, Т. е! а1. Опсодепе 19: 1547-1555, 2000.

4. Ьее, ЕН., Нап, Б.И., СЬо, Н. е! а1. Опсодепе 19: 4947-4953, 2000.

5. Ма, Р.С., Кщта, Т., Маи11к, С. е! а1. Сапсег Кез 63: 6272-6281, 2003.

6. Рагк, Ш.Б., Иопд, Б.М., К1т, 8.У. е! а1. Сапсег Кез 59: 307-310, 1999.

7. БсЬт1й!, Ь., ИиЬ, Е.М., СЬеп, Е., е! а1. Ыа1 Сепе! 16: 68-73, 1997.

8. 2ои, НУ., Ь1, ОтНиа., Ьее, ЕН., е! а1. Сапсег Кез 67: 4408-4417, 2007.

Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно готовят в виде фармацевтических композиций, которые вводят множеством способов. Наиболее предпочтительно указанные композиции предназначены для перорального введения. Указанные фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, КЕМШСТОК ТНЕ БСIЕNСЕ ΆΝΏ РКАСТ1СЕ ОЕ РНАКМАСУ (А. Сеппаго, е! а1., ейз., 19⁴¹¹ ей., Маск РиЬЬзШпд Со., 1995).

Соединения формулы Ι в целом эффективны в широком диапазоне доз. Например, суточная дозировка, как правило, лежит в диапазоне от примерно 1 до примерно 200 мг общей суточной дозы, предпочтительно от 1 до 150 мг общей суточной дозы, более предпочтительно от 1 до 50 мг общей суточной дозы. В некоторых случаях уровни дозировки ниже указанного нижнего предела вышеприведенного диапазона могут быть более чем достаточными, в то время как в других случаях можно использовать более высокие дозы. Вышеуказанный диапазон доз никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Очевидно, что количество фактически вводимого соединения будет определяться врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение или соединения, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента и тяжесть симптомов пациента.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы где К¹ представляет собой Н или метил;

   К² представляет собой амино, диметиламино, фтор, циклопропил, пиридил, необязательно замещенный амино или 1-2 метильными группами, пиразолил, необязательно замещенный двумя метильными группами, 2-метоксипиримидин-5-ил, 4-метилсульфонилфенил, тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)аминокарбонил или морфолин-4-ил:

   где К^а, К^Ь и К^с независимо выбраны из Н или метила;

   К³ представляет собой Н или Е;

   К⁴ представляет собой Н, метил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил или пиразол-1 илметил;

   К⁵ представляет собой Н или Е;

   X представляет собой СН=Ы, СН=СН, СН=С(СН₃), С(СН₃)=СН, С(СН₃)=Н ЖСН₃) или

   - 42 018385

   С(морфолин-4-илметил)=СН;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К² представляет собой амино, диметиламино, циклопропил, пиридил, необязательно замещенный амино или 1-2 метильными группами, пиразол-4-ил или морфолин-4-ил.
3. 3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К² представляет собой амино, диметиламино, пиразол-4-ил или морфолин-4-ил.
4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К² представляет собой пиразол-4-ил.
5. 5. Соединение по пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К⁴ представляет собой Н, метил или морфолин-4-илметил.
6. 6. Соединение по пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К⁴ представляет собой Н.
7. 7. Соединение по пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X представляет собой СН=СН или СН=С(СН₃).
8. 8. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-(3-фтор-4-(1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндазол-5-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-(3-фтор-4-(1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндазол-5-илокси)фенил)-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
10. 10. Соединение по пп.1-9, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой метансульфонатную соль.
11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-10 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
12. 12. Способ лечения рака, выбранного из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак почки, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, наследственную папиллярную почечно-клеточную карциному, печеночно-клеточную карциному у детей и рак желудка у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в качестве лекарственного средства для лечения рака.
14. 14. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения по любому из пп.1-10 для лечения рака.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2