EA017669B1

EA017669B1 - 1,2,4-оксадиазольные соединения для лечения аутоиммунных заболеваний

Info

Publication number: EA017669B1
Application number: EA201070783A
Authority: EA
Inventors: Джаг Пол Хир; Томас Дэниел Хейтман; Дэвид Нейджел Херст; Кристофер Норберт Джонсон; Джон Скидмор; Айан Дэвид Уолл
Original assignee: Глэксо Груп Лимитед
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-19
Publication date: 2013-02-28
Also published as: GB0725102D0; CA2710055A1; BRPI0821696A2; EP2220077A1; CR11576A; WO2009080730A1; ZA201003965B; CO6290674A2; KR20100108567A; CN101945865A; EA201070783A1; DOP2010000193A; NZ585995A; IL206277A0; US20100273770A1; MA31923B1; UA101348C2; JP2011506572A; AU2008339993A1

Abstract

Изобретение относится к новым производным оксадиазола формулы (I)или их фармацетически приемлемым солям. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны при лечении состояний или расстройств, которые опосредуются через S1P1 рецептор. В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны при лечении рассеянного склероза, аутоиммунных заболеваний, хронических воспалительных расстройств, астмы, воспалительных нейропатий, артрита, трансплантации, болезни Крона, язвенного колита, красной волчанки, псориаза, ишемии-реперфузионного повреждения, твердых опухолей и метастазов опухоли, расстройств, связанных с ангиогенезом, сосудистых заболеваний, болевых состояний, острых вирусных заболеваний, состояний воспаленного кишечника, инсулин- и неинсулинзависимых диабетов.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным оксадиазола, обладающим фармакологической активностью, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению при лечении различных расстройств.

1-Фосфат сфингозина (81Р) является биоактивным липидным медиатором, образуемым путем фосфорилирования сфингозина сфингозинкиназами, и обнаруживается при высоких уровнях в крови. Он продуцируется и секретируется рядом типов клеток, включая клетки гематопоэтического происхождения, такие как тромбоциты и тучные клетки (ОкатоЮ е! а1. 1998, 1. ΒίοΙ. СЫет. 273 (42):27104; 8апс11ех апб Н1а 2004, 1. Се11 ВюсЫет. 92:913). Он оказывает широкий ряд биологического действия, включая регуляцию клеточной пролиферации, дифференциации, подвижности, васкуляризации и активации воспалительных клеток и тромбоцитов (Рупе апб Рупе 2000, ВюсЫет. 1. 349:385). Описано пять подтипов 81Р ответных рецепторов, 81Р1 (Ебд-1), 81Р2 (Ебд-5), 81Р3 (Ебд-3), 81Р4 (Ебд-6) и 81Р5 (Ебд-8), образующих часть семейства рецепторов гена О-белок сочетаемой эндотелиальной дифференциации (СЫип е! а1.

2002, Р11аппаео1ощеа1 Веу1еук 54:265, 8апе11ех апб Н1а 2004, 1. Се11и1аг ВюсЫетМгу. 92:913). Указанные 5 рецепторов показывают дифференциальную мРНК экспрессию, причем 81Р1-3 широко экспрессируется, 81Р4 экспрессируется в лимфоидных и гематопоэтических тканях, а 81Р5 - прежде всего в головном мозге и в меньшей степени в селезенке. Они сигнализируют через различные подгруппы О белков, промотируя множество биологических ответных реакций (К1ик апб Н1а 2002, ВюсЫет е! Вюрйукюа Ас!а 1582:72, 8апс11ех апб Н1а 2004, 1. Се11и1аг ВюсЫет 92:913).

Предлагаемые роли 81Р1 рецептора включают в себя транспортировку лимфоцитов, индукцию/супрессию цитокинов и действия эндотелиальных клеток (Вокеп апб Сое1х1 2005, №11 Реу 1ттипо1. 5:560). Агонисты 81Р1 рецептора используются в ряде аутоиммунных и трансплантационных животных моделей, включая модели экспериментального аутоиммунного энцефалита (ЕАЕ) М8, для снижения тяжести индуцируемого заболевания (Впиктаи е! а1. 2003, 1ВС 277:21453; Еицпо е! а1. 2003, 1. Ркагтасок Ехр. ТЫег. 305:70; \УеЬЬ е! а1. 2004, 1. №еиго1ттипо1. 153:108; ВаиксЫ е! а1. 2004, 1. Мадп. Векоп. 1тадшд 20:16). Сообщается, что данная активность опосредуется действием агонистов 81Р1 на циркуляцию лимфоцитов через лимфатическую систему. Лечение 81Р1 агонистами приводит в результате к секвестированию лимфоцитов во вторичных лимфоидных органах, таких как лимфовые узлы, включая обратимую периферическую лимфопению на моделях животных (СЫЬа е! а1. 1998, 1. 1ттипо1оду 160:5037, Еоггек! е! а1. 2004, 1. РЫагтасо1. Ехр. ТЫег. 309:758; 8аппа е! а1. 2004, 1ВС 279:13839). Опубликованные данные по агонистам говорят о том, что лечение соединением индуцирует потерю 81Р1 рецептора из клеточной поверхности через интернализацию (Ога1ег апб Сое1х1 2004, ЕА8ЕВ 1. 18:551; МабоиЫап е! а1. 2004, №1!иге 427:355; 1о е! а1. 2005, СЫет. Вю1. 12:703), и это является данным уменьшением 81Р1 рецептора в иммунных клетках, что способствует снижению движения Т клеток из лимфатических узлов обратно в поток крови.

Делеция 81Р1 гена вызывает смертность эмбрионов. Эксперименты по проверке роли 81Р1 рецептора в миграции и транспортировке лимфоцитов включают восприимчивый перенос меченых 81Р1 дефицитных Т клеток в облучаемых мышей дикого типа. Данные клетки показали уменьшенный выход из вторичных лимфоидных органов (МабоиШап е! а1. 2004, №а!иге 427:355).

81Р1 приписывается также роль в модуляции соединения эндотелиальных клеток (А11епбе е! а1.

2003, 102:3665, В1ооб 8шде1!оп е! а1. 2005, ЕА8ЕВ 1. 19:1646). В отношении данного эндотелиального действия сообщается, что 81Р1 агонисты оказывают действие на изолированные лимфатические узлы, что возможно способствует роли в модуляции иммунных расстройств. 81Р1 агонисты вызывали закрытие эндотелиальных стромальных калиток лимфатических синусов, которые осушают лимфатические узлы и предотвращают выход лимфоцитов (\Уе1 е! а1. 2005, №а!. 1ттипо1оду 6:1228).

Показано, что соединение ΕΊΎ720 (1Р11080026-А) снижает циркуляцию лимфоцитов у животных и человека, модулируя болезненную активность на животных моделях иммунных расстройств и снижая скорости ремиссии при повторяющейся временной ремиссии рассеянного склероза (Вгшктап е! а1. 2002, 1вС 277:21453, Мапба1а е! а1. 2002, 8аепсе 296:346, Еицпо е! а1. 2003, 1. РЫагтасо1оду апб Ехрептеп!а1 ТЫегареибск 305:45658, Вппктап е! а1. 2004, Атепсап 1. Тгапкр1ап1а1юп 4:1019, \УеЬЬ е! а1. 2004, 1. №еиго1ттипо1оду 153:108, Мотк е! а1. 2005, Еиг. 1. 1ттипо1. 35:3570, СЫЬа 2005, РЫагтасо1оду апб ТЫегареи!юк 108:308, КаЫап е! а1. 2003, Тап^ата!^ 76:1079, Каррок е! а1. 2006, №еу Епд. 1. Мебюше 335:1124). Данное соединение является пролекарством, которое фосфорилируется ш у1уо сфингозинкиназами, давая молекулу, которая обладает агонистической активностью при 81Р1, 81Р3, 81Р4 и 81Р5 рецепторах. Клинические исследования продемонстрировали, что лечение соединением ΕΊΎ720 приводит в результате к брадикардии в первые 24 ч лечения (Каррок е! а1. 2006, №еу Епд 1. Мебюше 335:1124). Полагают, что брадикардия является следствием агонизма у 81Р3 рецептора на основе ряда экспериментов, основанных на клетках и животных. Они включают использование 81Р3 нокаутированных животных, которые в отличие от мышей дикого типа не демонстрируют брадикардию вследствие введения ЕТУ720 и использования 81Р1 селективных соединений (На1е е! а1. 2004, ВюогдаЫс & М1бюша1 СЫет1к!гу Ье!!егк 14:3501, 8аппа е! а1. 2004, 1ВС 279:13839, КоугакЫ е! а1. 2005, Атепсап 1. Тгапкр1аЫа1юп 5:529).

Поэтому существует потребность в соединениях агонистах 81Р1 с селективностью относительно 81Р3, которые, можно было бы ожидать, проявляют пониженную тенденцию вызывать брадикардию.

- 1 017669

Следующие патентные заявки описывают производные оксадиазола в качестве 81Р1 агонистов: \О 03/105771, \О 05/058848, \О 06/047195, \О 06/100633, \О 06/115188, \О 06/131336, \О 07/024922 и \О 07/116866.

Следующие патентные заявки описывают производные тетрагидроизохинолинил-оксадиазола в качестве агонистов 81Р рецептора: \О 06/064757, \О 06/001463, \О 04/113330.

\О 08/064377 описывает бензоциклогептильные аналоги, обладающие активностью 81Р1 рецепто ра.

В настоящее время обнаружен структурно новый класс соединений, которые предоставляют 81Р1 рецептор.

Настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли ² (I) где В представляет 7-членное насыщенное кольцо, выбранное из

А представляет фенил или пиридил;

К₁ представляет до двух заместителей, независимо выбранных из хлора, циано и изопропокси;

К₂ представляет водород;

К₃ представляет водород;

Щ представляет (СНЬСО^, (СНЬ-эОН, СО2Н или (СВДьэОДН.

В еще одном воплощении А представляет фенил. В еще одном воплощении А представляет 3,4дизамещенный фенил.

В еще одном воплощении К₁ представляет два заместителя, одним из которых является изопропокси, а другой выбран из хлора или циано. В еще одном воплощении К₁ представляет два заместителя, выбранных из хлора, изопропокси и циано. В еще одном воплощении К₁ представляет хлор и изопропокси. В еще одном воплощении К₁ представляет хлор в 3-положении и изопропокси в 4-положении, когда А представляет фенил, или К₁ представляет хлор в 5-положении и изопропокси в 6-положении, когда А представляет собой пиридинил. В еще одном воплощении К₁ представляет изопропокси и циано. В еще одном воплощении К₁ представляет циано в 3-положении и изопропокси в 4-положении, когда А представляет фенил, или К₁ представляет хлор в 5-положении и изопропокси в 6-положении, когда А представляет пиридинил.

В еще одном воплощении В представляет (а) или (Ь). В еще одном воплощении В представляет (Ь). В еще одном воплощении - (СН₂)_1-3СО₂Н.

В некоторых из соединений формулы (I), в зависимости от характера заместителя, имеются хиральные атомы углерода, и, следовательно, соединения формулы (I) могут существовать как стереоизомеры. Изобретение распространяется на все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Различные стереоизомерные формы могут выделяться или разделяться друг от друга с помощью общепринятых способов, или любой заданный изомер может получаться с помощью обычного стереоселективного или асимметрического синтеза.

Некоторые из соединений, предлагаемых в данном изобретении, могут существовать в разнообразных таутомерных формах, и следует понимать, что изобретение охватывает все такие таутомерные формы.

Понятно, что некоторые соединения изобретения содержат кислотную и основную группы и могут поэтому существовать в виде цвиттер-ионов при некоторых значениях рН.

Подходящими соединениями изобретения являются

3-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2бензазепин-1 -ил]пропанамид;

3-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2бензазепин-1-ил]пропановая кислота;

3-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2бензазепин-1-ил]-1-пропанол;

[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-3-ил]метанол;

- 2 017669 [7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-3-ил]карбоновая кислота;

[9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]уксусная кислота;

[9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]уксусная кислота;

[9-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]уксусная кислота;

4-[9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил] бутановая кислота;

4-[9-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]бутановая кислота;

4-[9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]бутановая кислота;

3-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-3-ил]пропановая кислота или их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I) включают любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого эфира соединения формулы (I), которые после введения реципиенту способны давать (непосредственно или косвенно) соединение формулы (I) или его активный метаболит либо остаток.

Соединения формулы (I) могут образовывать соли. Очевидно, понятно, что для использования в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли, очевидно, понятны специалистам в данной области и включают соли, описываемые в 1. Рйатт. 8сг, 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, образуемые с неорганическими кислотами, например соляной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Некоторые из соединений формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или более эквивалентами кислоты. Настоящее изобретение охватывает в своем объеме все возможные стехиометрические и не стехиометрические формы.

Соли могут также получаться из фармацевтически приемлемых оснований, включая неорганические и органические основания. Соли, производимые из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, соли трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и аналогичные. Соли, производимые из фармацевтически приемлемых оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов; замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины; и циклические амины. Конкретные фармацевтически приемлемые органические основания включают аргинин, бетаин, кафеин, холин, НИ-дибензилэтилендиамин. диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трис(гидроксиметил)аминометан (ΤΚΣ8, трометанол) и аналогичные. Соли могут также образовываться из основных ионообменных смол, например полиаминовых смол. Когда соединение настоящего изобретения является основным, соли могут получаться из фармацевтически приемлемых кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, этандисульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, соляную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, пропионовую, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и аналогичные.

Фармацевтически приемлемые соли могут получаться общепринятым способом с помощью реакции с соответствующей кислотой или производным кислоты. Фармацевтически приемлемые соли с основаниями могут получаться общепринятым способом по реакции с соответствующим неорганическим или органическим основанием.

Соединения формулы (I) могут получаться в кристаллической или некристаллической форме и, если они кристаллические, могут необязательно гидратироваться или сольватироваться. Данное изобретение включает в своем объеме стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие изменяемые количества воды и/или растворителя.

Сила и эффективность соединений данного изобретения в отношении 81Р1 рецептора может быть определена с помощью ΟΤΡγδ анализа на клонированном рецепторе человека, как описано в данном описании. Соединения формулы (I) продемонстрировали агонистическую активность у 81Р1 рецептора с использованием функциональных анализов, описанных в данном изобретении.

- 3 017669

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли поэтому являются полезными в лечении состояний или расстройств, которые опосредуются через 81Р1 рецептор. В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в лечении красной волчанки.

Следует понимать, что термин лечение, используемый в описании, включает профилактику, а также смягчение установленных симптомов.

Таким образом, изобретение предоставляет также соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли для использования в качестве терапевтических средств, в частности в лечении состояний или расстройств, опосредуемых через 81Р1 рецептор. В частности, изобретение предоставляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтического вещества в лечении красной волчанки.

Далее изобретение относится к способу лечения состояний или расстройств у млекопитающих, включая людей, которые опосредуются через 81Р1 рецептор, который включает введение страдающему заболеванием пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, изобретение предоставляет способ лечения красной волчанки, который включает введение страдающему заболеванием пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для использования в производстве лекарственного средства для применения в лечении состояний или расстройств, опосредуемых через 81Р1 рецептор.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в производстве лекарственного средства для использования в лечении красной волчанки.

Чтобы использовать соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли в терапии, их обычно формируют в виде фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель (или эксципиент).

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.

Фармацевтическую композицию согласно изобретению, которая может получаться смешением подходящим образом при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно приспосабливают для орального, парентерального или ректального введения, и в качестве таковых могут быть в форме таблеток, капсул, оральных жидких препаратов, порошков, гранул, пастилок, реконституируемых порошков, инъецируемых или вливаемых растворов, или суспензий, или медицинских свечей. Обычно предпочитаются орально вводимые композиции.

Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в форме дозируемых единиц и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлозу); наполнители (например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или дигидрофосфат кальция); таблетирующие смазочные агенты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или натрий-крахмалгликолят) и приемлемые смачивающие для использования в качестве терапевтических средств, в частности в лечении состояний или расстройств, опосредуемых через 81Р1 рецептор. В частности, изобретение предоставляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтического вещества в лечении рассеянного склероза, аутоиммунных заболеваний, хронических воспалительных расстройств, астмы, воспалительных нейропатий, артрита, трансплантации, болезни Крона, язвенного колита, красной волчанки, псориаза, ишемииреперфузионного повреждения, твердых опухолей и метастазов опухоли, болезней, связанных с ангиогенезом, сосудистых заболеваний, болевых состояний, острых вирусных болезней, воспалительных состояний кишечника, инсулин- и неинсулинзависимых диабетов.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве терапевтических веществ в лечении красной волчанки.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве терапевтических веществ в лечении псориаза.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве терапевтических веществ в лечении рассеянного склероза.

Далее изобретение относится к способу лечения состояний или расстройств у млекопитающих, включая людей, которые опосредуются через 81Р1 рецептор, который включает введение страдающему заболеванием пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, изобретение предоставляет способ лечения рассеянного склероза, аутоиммунных заболеваний, хронических воспалительных расстройств, астмы, воспалительных нейропатий, артрита, трансплантации, болезни Крона, язвенного колита, красной вол

- 4 017669 чанки, псориаза, ишемии-реперфузионного повреждения, твердых опухолей и метастазов опухоли, болезней, связанных с ангиогенезом, сосудистых заболеваний, болевых состояний, острых вирусных болезней, воспалительных состояний кишечника, инсулин- и неинсулинзависимых диабетов, который включает введение страдающему заболеванием пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу лечения красной волчанки, который включает введение страдающему заболеванием пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу лечения псориаза, который включает введение страдающему заболеванием пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза, который включает введение страдающему заболеванием пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В частности, изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для использования в производстве лекарственного средства для применения в лечении рассеянного склероза, аутоиммунных заболеваний, хронических воспалительных расстройств, астмы, воспалительных нейропатий, артрита, трансплантации, болезни Крона, язвенного колита, красной волчанки, псориаза, ишемии-реперфузионного повреждения, твердых опухолей и метастазов опухоли, болезней, связанных с ангиогенезом, сосудистых заболеваний, болевых состояний, острых вирусных болезней, воспалительных состояний кишечника, инсулин- и неинсулинзависимых диабетов.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в производстве лекарственных средств для использования в лечении псориаза.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в производстве лекарственных средств для использования в лечении рассеянного склероза.

Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в форме дозируемых единиц и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлозу); наполнители (например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или дигидрофосфат кальция); таблетирующие смазочные агенты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или натрий-крахмалгликолят) и приемлемые смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки могут наноситься покрытия в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.

Оральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в форме сухого продукта для реконституирования перед использованием с водой или другим подходящим носителем. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенированные съедобные жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийскую камедь), неводные носители (которые могут включать пищевые масла, например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла), консерваторы (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту), и, при желании, обычные вкусовые или ароматизирующие агенты или окрашивающие агенты, буферные соли и подслащивающие агенты, как это соответствует. Препараты для орального введения могут фор

- 5 017669 мироваться подходящим образом для обеспечения контролируемого высвобождения активного соединения.

Для парентерального введения жидкие формы дозированных единиц приготавливают с использованием соединения изобретения или его фармацевтически приемлемых солей и стерильного носителя. Рецепторные формы для инъекции могут быть представлены в форме дозированных единиц, например, в ампулах или в виде множественных доз с использованием соединения изобретения или его фармацевтически приемлемых производных и стерильного носителя, необязательно с добавлением консерванта. Композиции могут быть представлены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать рецептурирующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для рецептурного составления формы с подходящим носителем, например стерильной свободной от пирогенов водой, перед использованием. Соединение в зависимости от используемых носителей и концентрации может или суспендироваться, или растворяться в носителе. При приготовлении растворов соединение может растворяться для инъекций и стерилизоваться на фильтре перед заполнением подходящего сосуда или ампулы и запечатыванием. В носителе преимущественно растворяются адъюванты, такие как местные анестезирующие агенты, консерванты и буферные агенты. Для усиления стабильности композиции могут вымораживаться после заполнения сосуда, и воду удаляют в вакууме. Парентеральные суспензии готовят, по существу, таким же образом, за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо того, чтобы растворяться, и стерилизация не может достигаться с помощью фильтрования. Соединение можно стерилизовать путем подвергания его действию этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Для облегчения равномерного распределения соединения в композицию можно преимущественно включать поверхностно-активный или смачивающий агент.

Лосьоны могут составляться в виде рецептурных форм с водным или масляным основанием и обычно содержат также один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих, суспендирующих агентов, загустителей или окрашивающих агентов. Капли могут формироваться с водным или неводным основанием, включая также один или более диспергирующих, стабилизирующих или суспендирующих агентов. Они могут также содержать консервант.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также формироваться в рецепторные препараты в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или задерживающие клизмы, например, содержащие общепринятые суппозиторные основания, такие как масло какао или другие глицериды.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также формироваться в виде запасных препаратов. Такие долго действующие рецептурные формы могут вводиться с помощью имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения согласно изобретению могут формироваться в рецептурные формы с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами либо в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.

Для внутриносового введения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут формироваться в виде растворов для введения с помощью подходящего измерительного или дозирующего прибора или, альтернативно, в виде порошковой смеси с подходящим носителем для введения с использованием подходящего доставляющего устройства. Такие соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут формироваться для орального, буккального, парентерального, топического (включая офтальмическое и носовое), запасного или ректального введения или в виде формы, подходящей для введения с помощью ингаляции или инсуффляции (вдувания) (через рот или через нос). Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут формироваться в рецептурные препараты для топического введения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев или вагинальных суппозиториев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных или носовых капель). Мази и кремы могут, например, формироваться с водным или масляным основанием с добавлением подходящих загущающих и/или гелеобразующих агентов. Мази для введения применительно к глазам могут производиться стерильным способом с использованием стерилизованных компонентов.

Композиция может содержать от 0,1 до 99 вес.%, предпочтительно от 10 до 60 вес.% активного материала в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемого при лечении упомянутых выше расстройств, варьирует обычно с учетом серьезности расстройств, веса пациента и других аналогичных факторов. Однако в качестве общего руководства подходящими единичными дозами могут быть 0,05-1000, 1,0-500 или 1,0-200 мг и такие единичные дозы могут вводиться более одного раза в день, например два или три раза в день.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в виде комбинационных препаратов, в сочетании с другими активными ингредиентами. Например, соединения изобретения могут использоваться в сочетании с циклоспорином А, метотрексатом, стероидами, рапамицином, ингибиторами провоспалительного цитокина, иммуномодуляторами, включающими биологические агенты или другие терапевтически активные соединения.

- 6 017669

Изобретение, о котором идет речь, включает меченные изотопом соединения, которые идентичны соединениям, характеризуемым формулами (I) и другими, но у которых один или более атомов заменены атомом, показывающим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут включаться в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, 3_и 11р ΐν> 1¾ 123т 125_т такие как Н, С, С, г, I и I.

Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, охватываются объемом настоящего изобретения. Изотопно меченные соединения настоящего изобретения, например, со3т т 14/ч единения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как Н, С, полезны в анализах распределения лекарства и/или субстрата в ткани. Меченные тритием, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, изотопы являются особенно предпочтительными ввиду легкости приготовления и способности к детектированию. ¹¹С и ⁸Г изотопы особенно полезны в РЕТ (томография с эмиссией позитрона), а ¹²⁵1 изотопы особенно полезны в 8РЕСТ (компьютерная томография с эмиссией одного фотона), и все это полезно при визуализации головного мозга. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, требований увеличенного ίη νίνο срока полужизни или пониженных доз, поэтому могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах. Меченные изотопом соединения формулы (I) и другие согласно изобретению могут обычно получаться путем осуществления процедур, описанных на схемах и/или в примерах, приведенных ниже, путем замещения не изотопно меченного реагента свободно доступным изотопно меченным реагентом.

В дополнительном аспекте данное изобретение раскрывает способы получения соединения формулы (I).

Один способ, который может использоваться для получения соединений формулы (I), когда В представляет собой

иллюстрируется на схеме 1, где К₁, К₂ и А имеют значения, определенные для формулы (I), приведенные выше, и боковая цепь К расположена в 1-положении, когда η представляет 1-3, К₂ представляет водород или С(_1-4)алкил, К₃ представляет водород, К представляет алкил (например, этил), На1 представляет хлор, бром или йод, Р и Р₁ являются защитными группами.

Схема 1

со_гн

Р,Вг

Основание

Кислота или основание

- 7 017669

Соединения формулы (ί), которые являются коммерчески доступными (например, Ииогосйет), могут превращаться в соединения формулы (ίί), где, например, Р₁ представляет защитную группу, такую как бензил, с помощью обработки алкилирующим агентом, таким как бензилбромид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ. Соединения формулы (ίί) могут превращаться в соединения формулы (ίίί) с помощью гидролиза с использованием соответствующего основания, такого как водный раствор гидроксида натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре, такой как 80°С. Соединения формулы (ίίί) могут превращаться в соединения формулы (ίν) с помощью общепринятых приемов, таких как обработка подходящим амидсочетающим агентом, таким как этилхлорформиат, с последующей реакцией с аммиаком при пониженной температуре, такой как -10°С, и в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Соединения формулы (ίν) могут превращаться в соединения формулы (ν) путем обработки соответствующим восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид, при низкой температуре, такой как ниже 15°С, в растворителе, таком как ТГФ, затем повышения температуры, например, до 80°С. Соединения формулы (ν) могут превращаться в соединения формулы (νίί) с помощью обработки соответствующим ацилгалогенидом (νί) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан. Ацилирующие агенты (νί) обычно коммерчески доступны или могут быть получены с использованием стандартных способов. Соединения формулы (νίί) могут превращаться в соединения формулы (νίίί), например, с помощью обработки оксихлоридом фосфора в растворителе, таком как ацетонитрил, при повышенной температуре, такой как температура дефлегмации, с последующим восстановлением с использованием подходящего восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, добавляемый при низкой температуре, такой как 0°С, и подогрева до комнатной температуры. Соединения формулы (νίίί) могут превращаться в защищенное производное (ίχ), в котором Р представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (ВОС), например, с помощью обработки бис-(1,1-диметилэтил)дикарбонатом в присутствии основания, такого как триэтиламин в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (Όί,'Μ). Соединения формулы (ίχ), в которой Р₁представляет защитную группу, такую как бензил, могут подвергаться снятию защиты, давая соединения формулы (х), например, с помощью гидролиза с использованием подходящего катализатора, такого как палладий. Соединения формулы (х) могут превращаться в соединения формулы (χί) с помощью обработки подходящим реагентом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид, с использованием подходящего основания, такого как пиридин. Соединения формулы (χί) могут превращаться в соединения формулы (χίί) с помощью обработки подходящим источником цианида, таким как цианид цинка, в присутствии катализатора, такого как тетракис-трифенилфосфинпалладий(0), в подходящем растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), при повышенной температуре, такой как 80°С. Соединения формулы (χίί) могут превращаться в соединения формулы (χίίί) с помощью обработки гидрохлоридом гидроксиламина и соответствующим основанием, таким как бикарбонат натрия, в растворителе, таком как метанол или этанол, при повышенной температуре, такой как 60°С. Соединения формулы (χίίί) могут превращаться в соединения формулы (χνί) с помощью обработки хлорангидридом карбоновой кислоты формулы (χν) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ. Такие реакции в типичном случае проводятся при перемешивании в течение какого-то периода времени при комнатной температуре, затем при повышенных температурах, таких как 120°С. Хлорангидриды кислоты формулы (χν) являются или коммерчески доступными, или могут получаться из соответствующей кислоты (χίν) с помощью обычных средств. Альтернативно, соединения формулы (χίίί) могут превращаться в соединения формулы (χνί) с помощью обработки карбоновой кислотой формулы (χίν) в присутствии подходящего амидного агента сочетания, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЕЭЛС). 1-гидроксибензотриазола (ΗΟΒΐ), в подходящем растворителе, таком как ДМФ. Такие реакции обычно осуществляются при повышенной температуре, такой как 50-80°С. Обычно кислота (χίν), БОАС и ΗΟΒΐ перемешиваются в течение какого-то периода времени при комнатной температуре перед добавлением соединения формулы (χίίί). Соединения формулы (χνί) могут превращаться в соединения формулы (χνίί) с помощью обработки основанием, таким как водный гидроксид натрия, в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол. Соединения формулы (χνίί), в которой Р представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (ВОС), могут превращаться в определенные соединения формулы (I) с помощью обработки подходящей кислотой, обычно трифторуксусной кислотой или соляной кислотой.

Один из способов, который может использоваться для получения соединений формулы (I), в которой В представляет

иллюстрируется на схеме 2, на которой К₁, В₂ и А имеют значения, определенные для формулы (I), и боковая цепь В₄ расположена в 5-положении бензоксазепинового кольца, В₃ представляет водород, В₄представляет (СН₂)₂СО₂Н, В представляет алкил (например, метил) и Р является защитной группой.

- 8 017669

Соединения формулы (χνίίί), которые являются коммерчески доступными (например, АИлсй), могут превращаться в соединения формулы (хх), например, с помощью обработки реагентом Виттига (χίχ), таким как (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Соединения формулы (хх) могут превращаться в соединения формулы (χχίί) с помощью обработки подходящим Ν-защищенным (таким как Вос) этаноламином (χχί) в условиях Мицунобу с использованием, например, диизопропилазодикарбоксилата (ΌΙΑΌ) и трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Соединения формулы (χχίί), в которой Р представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (ВОС), могут превращаться в соединения формулы (χχίίί) с помощью обработки кислотой, обычно трифторуксусной или соляной кислотой. Соединения формулы (χχίίί) могут превращаться в соединения формулы (χχΐν) с помощью обработки подходящим реагентом, таким как 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ), в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Соединения формулы (χχΐν) могут превращаться в подходящее Ν-защищенное производное (χχν), в котором Р представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (ВОС), например, с помощью обработки бис-(1,1-диметилэтил)дикарбонатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (ЭСМ). Соединения формулы (χχν) могут превращаться в соединения формулы (χχνί) с помощью обработки подходящим источником цианида, таким как цианид цинка, в присутствии катализатора, такого как тетракис-трифенилфосфинпалладий(0), в подходящем растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), при повышенной температуре, такой как 80°С. Соединения формулы (χχνί) могут превращаться в соединения формулы (χχνίί) с помощью обработки гидрохлоридом гидроксиламина, как в случае превращения (χίί) в (χίίί) на схеме 1. Соединения формулы (χχνίί) могут превращаться в соединения формулы (χχνίίί) с помощью обработки хлорангидридом карбоновой кислоты формулы (χν), как описано для превращения (χίίί) в (χνί) на схеме 1. Соединения формулы (χχνίίί) могут превращаться в соединения формулы (χχίχ) с помощью обработки основанием, таким как водный гидроксид натрия, в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол. Соединения формулы (χχίχ), в которых Р представляет (ВОС), могут превращаться в некоторые соединения формулы (Ι) с помощью обработки кислотой, обычно трифторуксусной или соляной кислотой, как описано на схеме 1.

Один из способов, который может использоваться для поучения соединений формулы (I), в которой В представляет (Ь) иллюстрируется на схеме 3, на которой К₁, К₂ и А имеют значения, определенные для формулы (I), и боковая цепь В₄ расположена в 5-положении бензоксазепинового кольца, К₃ представляет водород и В₄представляет (СН₂)₃СО₂Н, К представляет алкил (например, метил) и Р является защитной группой.

- 9 017669

Соединения формулы (ххх), в которой К₂ представляет водород, К представляет алкил (например, этил) и Р представляет защитную группу (например, ВОС), могут превращаться в соединения формулы (χχχΐ) с использованием подходящего восстанавливающего агента, такого как боргидрид лития, в подходящем растворителе, таком как метанол. Соединения формулы (χχχΐ) могут превращаться в соединения формулы (χχχϊϊ) с помощью окисления с использованием подходящих методов, таких как окисление 8^егп. Соединения формулы (χχχϊϊ) могут превращаться в соединения формулы (χχχΐΐΐ), например, с помощью обработки реагентом Виттига (χϊχ), таким как (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Соединения формулы (χχχΐΐΐ) могут превращаться в соединения формулы (χχχϊν) с помощью гидрирования с использованием подходящего катализатора, такого как палладий. Соединения формулы (χχχϊν) могут превращаться в соединения формулы (χχχν) с использованием методов, описанных для превращения соединений формулы (χχνΐ) в некоторые соединения формулы (I) на схеме 2.

иллюстрируется на схеме 4, на которой К₁, К₂ и А имеют значения, определенные для формулы (I), и боковая цепь К₄ расположена в 5-положении бензоксазепинового кольца и представляет (СН₂)₂СО₂Н, К₃представляет водород, К представляет алкил (например, метил) и Р является защитной группой.

Соединения формулы (χχχϊϊ) могут превращаться в соединения формулы (χχχνϊ), например, с помощью обработки подходящим реагентом, таким как оксид метоксиметилдифенилфосфина (χχχν), в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламид лития (ГОЛ), в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с последующим, необязательно, добавлением основания, такого как гидрид натрия. Соединения формулы (χχχνϊ) могут превращаться в соединения формулы (χχχνϊϊ) с помощью окисления с использованием подходящих методов, таких как с использованием хлорформиата пиридиния (РСС), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Соединения формулы (χχχνϊϊ) могут превращаться в соединения формулы (I) с использованием методов, описанных для превращения соединений формулы (χχνϊ) в некоторые соединения формулы (I) на схеме 2.

- 10 017669

иллюстрируется на схеме 5, на которой К₁, К₂ и А имеют значения, определенные для формулы (I), и боковая цепь К₄ расположена в 3-положении бензоксазепинового кольца и представляет (СН₂)₂СО₂Н, К₃представляет водород, К представляет алкил (например, метил) и Р является защитной группой.

Схема 5

Коммерчески доступные соединения (например, ЛИпей, где К=Ме) формулы (χχχνίίί) могут превращаться в соединения формулы (ХЬ) с помощью обработки соединениями формулы (χχχίχ), в которой Р представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (ВОС) [которые могут быть получены с использованием, например, метода, описанного в 1оигпа1 о£ Огдаше Сйет181гу (1987), 52(12), 2361-4], с использованием условий Мицунобу, например диизопропилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как толуол. Соединения формулы (χΓ), в которой Р представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (ВОС), могут превращаться в соединения формулы (χΠ) с помощью обработки кислотой, обычно 4толуолсульфоновой кислотой, в подходящем растворителе, таком как метанол. Соединения формулы (χΓί) могут превращаться в соединения формулы (χΓίί), например, с помощью обработки соответствующей кислотой, такой как трифторуксусная кислота, при комнатной температуре, затем нагревания при температуре дефлегмации в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и в подходящем растворителе, таком как толуол. Соединения формулы (χΓίί) могут превращаться в соединения формулы (χΓίίί) с помощью обработки соответствующим восстанавливающим агентом, таким как боранТГФ комплекс, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как температура дефлегмации. Соединения формулы (χΓίίί) могут превращаться в защищенное производное (χΓίν), в котором Р представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (ВОС), например, с помощью обработки бис-(1,1-диметилэтил)дикарбонатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (ОСМ). Соединения формулы (χΓίν) могут превращаться в соединения формулы (χΓν) с помощью обработки подходящим источником цианида, таким как цианид цинка, в присутствии катализатора, такого как тетракистрифенилфосфинпалладий(0), в подходящем растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), при повышенной температуре, такой как 80°С. Соединения формулы (χΓν) могут превращаться в соединения формулы (χΓνί) с помощью обработки гидрохлоридом гидроксиламина и соответствующим основанием, таким как бикарбонат натрия, в растворителе, таком как метанол или этанол, при повышенной температуре, такой как 60°С.

Соединения формулы (χΓνί) могут превращаться в соединения формулы (χΓνίί) с помощью обра

- 11 017669 ботки хлорангидридом карбоновой кислоты формулы (χν), как описано на схеме 1 для превращения соединений (χίίί) в соединения формулы (χνί). Соединения формулы (χΕνίί) могут превращаться в соединения формулы (χΙ,νιιι) с помощью окисления подходящим агентом окисления, таким как перйодинон Эезз Матйп, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Соединения формулы (χΕνίίί) могут превращаться в соединения формулы (χΙ,ιχ), например, с помощью обработки реагентом Виттига (χίχ), таким как (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Соединения формулы (χΕίχ) могут превращаться в соединения формулы (Б) с помощью гидрирования с использованием подходящего катализатора, такого как палладий, в подходящем растворителе, таком как этанол. Соединения формулы (Ь) могут превращаться в соединения формулы (Ь1) с помощью обработки основанием, таким как водный гидроксид натрия, в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол. Соединения формулы (Ь1), в которой, например, Р представляет ВОС, могут превращаться в некоторые соединения формулы (I) с помощью обработки кислотой, обычно трифторуксусной кислотой или соляной кислотой, как описано на схеме 1.

иллюстрируется на схеме 6, на которой Κι, К₂ и А имеют значения, определенные для формулы (I) выше, и боковая цепь Кд расположена в 3-положении бензоксазепинового кольца и представлена формулой СО₂Н, К₃ представляет водород и Р является защитной группой.

Схема 6

Соединения формулы (χΕνίί) могут превращаться в соединения формулы (Бй) с помощью окисления подходящим окисляющим агентом, таким как триоксид хрома, в серной кислоте в подходящем растворителе, таком как ацетон. Соединения формулы (Бй), в которой, например, Р представляет ВОС, могут превращаться в некоторые соединения формулы (I) с помощью обработки кислотой, обычно трифторуксусной кислотой или соляной кислотой.

Все публикации, включающие, но не ограниченные ими, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном описании, включены в описание путем ссылки на них, как если бы было указано, что каждая отдельная публикация была конкретно и отдельно включена в описание полностью.

Следующие получения и примеры иллюстрируют получение соединений согласно изобретению.

Сокращения:

д, г - граммы;

мг - миллиграммы;

мл - миллилитры;

мкл - микролитры;

МеСN - ацетонитрил;

МеОН - метанол;

ΕΐΟΗ - этанол;

Εΐ₂Ο - диэтиловый эфир;

ЕЮАс - этилацетат;

Ώ0Μ - дихлорметан;

ША!) - диизопропилазодикарбоксилат;

ΏΜΕ - 1,2-бис-(метилокси)этан;

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ΕΏΑΟ - гидрохлорид Х(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида;

Ε1Χ - гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида;

ΕΏΟ1 - гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида;

ΗΟΒΤ/ΗΟΒΐ - гидроксибензотриазол;

!РА - изопропиловый спирт;

N08 - Ν-хлорсукцинимид;

РуВОР - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония;

- 12 017669

ТГФ - тетрагидрофуран; бЬа - дибензилиденацетон; КТ - комнатная температура; °С - градусы Цельсия;

М - молярный;

Н - протон;

- синглет; ά - дублет;

ΐ - триплет;

ς - квартет;

МГц - мегагерц;

МеОЭ - дейтерированный метанол;

ЬСМ8- жидкостная хроматография масс-спектрометрия;

ЬС/М8 - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;

М8 - масс-спектрометрия;

Е8 - электрораспыление;

МН⁺ - масс-ион + Н⁺;

МЭЛР - масс-направленная автоматизированная препаративная жидкостная хроматография; насыщ. - насыщенный.

Основной химический раздел

Способы, описанные ниже, даются в целях иллюстрации, промежуточные соединения в примерах получения могут необязательно быть получены из описанных конкретных комплектов.

Получение 1.

Фенилметил 3-{3- [(фенилметил)окси]фенил } пропаноат

Смесь 3-(3-гидроксифенил)пропановой кислоты (ПигосНет, 12,46 г, 75 ммоль), карбоната калия (31,1 г, 225 ммоль) и бензилбромида (18,7 мл, 158 ммоль) в ЭМГ (120 мл) перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли простым эфиром (200 мл) и водой (400 мл) и водную фазу реэкстрагировали простым эфиром (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x100 мл), сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая почти бесцветное масло (26,5 г), которое использовали без дальнейшей очистки.

¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 2,68 (2Н, т), 2,94 (2Н, т), 5,01 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,78-6,82 (3Н, м), 7,17-7,43 (11 Н, м).

Получение 2.

3-{ 3-[(Фенилметил)окси] фенил } пропановая кислота

Смесь фенилметил 3-{3-[(фенилметил)окси]фенил}пропаноата (26,5 г, 76 ммоль) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (115 мл, 229 ммоль) в этаноле (250 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, затем этанол выпаривали. Остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали простым эфиром (2x150 мл). Водную фазу подкисляли 2 М водным раствором НС1 и экстрагировали простым эфиром (250 мл и 100 мл), затем объединенные эфирные экстракты сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая белое твердое вещество (19,6 г).

т/ζ (Е8-) 255 [М-Н]^-.

Получение 3.

3-{ 3-[(Фенилметил)окси] фенил } пропанамид

Этилхлорформиат (8,08 мл, 84 ммоль) по каплям добавляли к раствору 3-{3[(фенилметил)окси] фенил} пропановой кислоты (19,6 г, 76 ммоль) и триэтиламина (11,7 мл, 84 ммоль) в ТНг (ТГФ) (250 мл) при -10°С, получая белую суспензию. Смесь перемешивали при -10°С в течение 15 мин, затем одной порцией добавляли аммиак (120 мл, 1830 ммоль), давая возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. ТНГ выпаривали и водную суспензию экстрагировали ЭСМ

- 13 017669 (200 мл и 2x50 мл). Объединенные органические вещества сушили (сульфатом магния), выпаривали, суспендировали в простом эфире и отфильтровывали, получая белое твердое вещество (16,2 г).

т/ζ (Е8+) 256 [М+Н]⁺.

Получение 4.

3-{3 -[(Фенилметил)окси]фенил } пропиламин

Раствор 3-{3-[(фенилметил)окси]фенил}пропанамида (16,13 г, 63,2 ммоль) в ТНГ (350 мл) в течение 15 мин добавляли к перемешиваемому раствору Б1Л1И₄ (1 М раствор в ТНГ, 126 мл, 126 ммоль) в атмосфере аргона при охлаждении в ледяной бане. Смесь затем перемешивали при 65°С в течение 2 ч, перед тем как ее охлаждали до 0°С и гасили путем осторожного добавления воды (4,8 мл), 15% водного раствора гидроксида натрия (4,8 мл) и воды (14,4 мл) все при охлаждении льдом. Смесь фильтровали, выпаривали, повторно растворяли в ЭСМ (200 мл), затем промывали водой (100 мл), сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая воскообразное твердое вещество. Его распределяли между этилацетатом (200 мл) и 2 М водным раствором гидроксида натрия (150 мл), затем фильтровали и отделяли. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая бесцветное масло (14,1 г).

т/ζ (Е8+) 242 [М+Н]⁺.

Получение 5.

Метил 4-оксо-4-[(3-{3-[(фенилметил)окси]фенил}пропил)амино]бутаноат

Метил 4-хлор-4-оксобутаноат (1,58 г, 10,5 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору (3-{3-[(фенилметил)окси]фенил}пропил)амина (2,41 г, 9,99 ммоль) и триэтиламина (1,53 мл, 11,0 ммоль) в ЭСМ (30 мл) при охлаждении ледяной баней. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем промывали 2 М водным раствором соляной кислоты (30 мл), сушили (сульфатом магния), выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/изогексан, 1:1), получая смолу, которая кристаллизовалась при поскребывании (1,91 г).

т/ζ (Е8+) 356 [М+Н]⁺.

Получение 6.

Метил 3-{7-[(фенилметил)окси]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-ил}пропаноат

Раствор метил 4-оксо-4-[(3-{3-[(фенилметил)окси]фенил}пропил)амино]бутаноата (10,4 г, 29,3 ммоль) и оксихлорида фосфора (8,95 мл, 96 ммоль) в МеСХ (250 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2,5 ч, затем охлаждали и выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (150 мл), охлаждали до 0°С, затем на протяжении 25 мин, порциями добавляли боргидрид натрия (7,65 г, 202 ммоль) и смесь оставляли стоять в течение 16 ч. Добавляли воду (600 мл), затем смесь экстрагировали ЭСМ (200 мл и 2x75 мл). Объединенные органические вещества сушили (сульфатом магния), выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (3% метанол в ЭСМ, затем 10% метанол в ЭСМ), получая вязкую светло-коричневую смолу (4,2 г, ^СМ8: 62% чистоты). Ее использовали в получении 7 без дальнейшей очистки.

т/ζ (Е8+) 340 [М+Н]⁺.

- 14 017669

Получение 7.

1,1-Диметилэтил 1-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-7-[(фенилметил)окси]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2- бензазепин-2-карбоксилат

ВОС-ангидрид (3,16 мл, 13,6 ммоль) добавляли к раствору метил 3-{7-[(фенилметил)окси]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-ил}пропаноата (4,2 г, 12,4 ммоль) и триэтиламина (2,07 мл, 14,9 ммоль) в ЭСМ (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (50 мл), сушили (сульфатом магния), выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии дважды (этилацетат/изогексан, 1:4), получая бесцветную смолу (1,81 г).

ЬСМ8: 4% примесей оставалось. Ее использовали в получении 8 без дальнейшей очистки.

т/ζ (Е8+) 440 [М+Н]⁺.

Получение 8.

1,1-Диметилэтил 7-гидрокси-1-[3-(метилокси)-3-оксопропил ]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин2-карбоксилат

Раствор 1,1-диметилэтил 1-[3-метилокси)-3-оксопропил]-7-[(фенилметил)окси]-1,3,4,5-тетрагидро2Н-2-бензазепин-2-карбоксилата (0,088 г, 0,200 ммоль) в метаноле (4 мл) гидрировали при непрерывном режиме потока при 50°С. Выпаривание давало бесцветную смолу (55 мг).

т/ζ (Е8+) 350 [М+Н]⁺.

Получение 9.

1,1-Диметилэтил 1-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1,3,4,5- тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-карбоксилат

(0,041 мл, 0,240 ммоль) добавляли к раствору 1,1Трифторметансульфоновый ангидрид диметилэтил 7-гидрокси-1-[3-(метилокси)-3 -оксопропил] -1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2карбоксилата (0,070 г, 0,200 ммоль) в пиридине (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.

Добавляли простой эфир (40 мл), затем смесь промывали 2 М водным раствором НС1 (20 мл), водой (20 мл), сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая бледно-желтую смолу (95 мг).

т/ζ (Е8+) 482 [М+Н]⁺.

- 15 017669

Получение 10.

1,1-Диметилэтил 7-циано-1-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2- карбоксилат

Смесь 1,1 -диметилэтил 1 -[3 -(метилокси)-3-оксопропил]-7- {[(трифторметил)сульфонил]окси }1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-карбоксилата (1,8 г, 3,74 ммоль), цианида цинка (0,878 г, 7,48 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,864 г, 0,748 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере аргона в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой/этилацетатом (по 60 мл каждого). Органический слой промывали водой (3x20 мл), сушили (сульфатом магния) и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/изогексан, 1:3), получая бесцветную смолу (608 мг).

т/ζ (Е8+) 359 [М+Н]⁺.

Получение 11.

1,1-Диметилэтил 7-[(гидроксиамино)(имино)метил]-1-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-1,3,4,5- тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-карбоксилат

Смесь 1,1 -диметилэтил 7-циано-1-[3 -(метилокси)-3-оксопропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2бензазепин-2-карбоксилата (0,072 г, 0,201 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (0,028 г, 0,402 ммоль) и бикарбоната натрия (0,067 г, 0,804 ммоль) в этаноле (4 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч, затем оставляли при комнатной температуре в течение 64 ч. Добавляли этилацетат (40 мл) и смесь промывали водой (50 мл), сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая бесцветную смолу (80 мг, РСМ8: 81% чистоты).

т/ζ (Е8+) 392 [М+Н]⁺.

Получение 12.

1,1-Диметилэтил 7-(5 - { 3 -хлор-4-[(1 -метилэтил)окси]фенил }-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-[3- (метилокси)-3-оксопропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-карбоксилат

Смесь 1,1 -диметилэтил 7-[(гидроксиамино)(имино)метил]-1-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-1,3,4,5тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-карбоксилата (0,57 г, 1,46 ммоль), 3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]бензойной кислоты (Рагадоз Рго^ие!, 0,344 г, 1,60 ммоль), ЕЭС (0,307 г, 1,60 ммоль) и НОВ! (0,245 г, 1,60 ммоль) в ΌΜΡ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем нагревали при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом/водой (по 80 мл каждого). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой (3x20 мл), затем сушили (сульфатом магния), выпаривали и очищали с помощью флэшхроматографии (этилацетат/изогексан, 1:3), получая белую пену (515 мг).

т/ζ (Е8+) 570 [М+Н]⁺.

- 16 017669

Получение 13.

3-(7-(5-{3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-{[(1,1 диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-ил)пропановая кислота

М Водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 1,0 ммоль) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил 7-(5-{3-хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 -[3-(метилокси)-3-оксопропил]1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-карбоксилата (0,090 г, 0,16 ммоль) в этаноле (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь выпаривали и остаток распределяли между водой и простым эфиром, затем подкисляли 2 М водным раствором НС1. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая белую пену (86 мг).

т/ζ (Е8+) 556 [М+Н]⁺.

Получение 14.

Метил-3-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-

Трифторуксусную кислоту (1 мл, 12,98 ммоль) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил 7-(5-{3-хлор4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-1,3,4,5-тетрагидро2Н-2-бензазепин-2-карбоксилата (0,10 г, 0,175 ммоль) в ЭСМ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор выпаривали, снова растворяли в простом эфире (30 мл), промывали 1 М водным раствором карбоната калия, сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая бесцветную смолу (71 мг).

т/ζ (Е8+) 470 [М+Н]⁺.

Получение 15.

1,1-Диметилэтил 4- [({4-бром-2-[(метилокси)карбонил] фенил} окси)метил] -2,2-диметил-1,3- оксазолидин-3-карбоксилат

ΏΙΑΏ (6,40 мл, 32,9 ммоль) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил 4-(гидроксиметил)-2,2-диметил1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (6,92 г, 29,9 ммоль), метил 5-бром-2-гидроксибензоата (6,91 г, 29,9 ммоль) и трифенилфосфина (8,63 г, 32,9 ммоль) в толуоле (70 мл), затем смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали, выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/изогексан, 1:9), получая бесцветное масло (7,56 г).

т/ζ (Е8+) 344 и 346 (1:1, [М+Н-100]⁺).

Получение 16.

Метил 5-бром-2- {[2-({[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил} амино)-3-гидроксипропил ] окси} бензоат

К раствору 1,1-диметилэтил 4-[({4-бром-2-[(метилокси)карбонил]фенил}окси)метил]-2,2-диметил1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (7,54 г, 17,0 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (0,10 г, 0,53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/изогексан, 2:3), получая бесцветное вязкое масло (5,55 г).

- 17 017669 т/ζ (Е8+) 404 и 406 (1:1, [М+Н]⁺).

Получение 17.

7-Бром-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он

Метил 5-бром-2-{[2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-3-гидроксипропил]окси}бензоат (5,52 г, 13,7 ммоль) растворяли в ЭСМ (15 мл) и ТРА (15 мл, 195 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор выпаривали, затем остаток снова растворяли в толуоле (60 мл) и триэтиламине (8 мл, 57,4 ммоль) перед тем, как его нагревали в условиях дефлегмации в течение 2 ч. Смесь выпаривали досуха, снова растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой (20 мл), сушили (сульфатом магния) и выпаривали. Остаток растворяли в 2 М аммиаке в метаноле (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Выпаривание и очистка с помощью флэш-хроматографии (3,5% метанол в 1)С\1) давали белое твердое вещество (2,71 г).

т/ζ (Е8+) 272 и 274 (1:1, [М+Н]⁺).

Получение 18.

(7-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-3-ил)метанол вгО' он

М Борановый-ТНР комплекс в ТНР (26,0 мл, 26,0 ммоль) добавляли к суспензии 7-бром-3(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (2,36 г, 8,67 ммоль) в ТНР (5 мл) и смесь нагревали в условиях дефлегмации в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 5 М водный раствор НС1 (50 мл) и смесь нагревали в условиях дефлегмации в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Выпаривание и азеотропная дистилляция остаточного растворителя этанолом (100 мл) оставляли остаток, который снова растворяли в этаноле (100 мл) и триэтиламине (20 мл), затем снова концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (5% метанол в ЭСМ) давала сырой продукт, который распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл). Данную смесь превращали в основание 2 М водным раствором гидроксида натрия, затем органические вещества сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая белое твердое вещество (1,93 г).

т/ζ (Е8+) 258 и 260 (1:1, [М+Н]⁺).

Получение 19.

1,1-Диметилэтил 7-бром-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

ВгО'

Смесь (7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-3-ил)метанола (1,93 г, 7,48 ммоль) и ВОСангидрида (2,08 мл, 8,97 ммоль) в ТНР (30 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100

хроматографии (этилацетат/изогексан, 2:3), получая белое твердое вещество (2,36 г).

т/ζ (Е8+) 258 и 260 (1:1, [М+Н-100]⁺).

Получение 20.

1,1-Диметилэтил 7-циано-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

N0·

Смесь

1,1-диметилэтил

7-бром-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)карбоксилата (2,05 г, 5,72 ммоль), цианида цинка (1,34 г, 11,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,992 г, 0,858 ммоль) в ЭМР (20 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом/водой (по 150 мл каждого) и слои разделяли. Органическую фазу промывали водой (3x30 мл), сушили (сульфатом магния), выпаривали и

- 18 017669 очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/изогексан, 1:1), получая белое твердое вещество (1,43 г).

т/ζ (Е8+) 205 [М+Н-100]⁺.

Получение 21.

1,1-Диметилэтил 7-[(гидроксиамино)(имино)метил]-3-(гидроксиметил)-2,3 -дигидро-1,4- бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Смесь 1,1-диметилэтил 7-циано-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)карбоксилата (1,43 г, 4,70 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (0,653 г, 9,40 ммоль) и бикарбоната натрия (1,974 г, 23,5 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 15 ч, затем охлаждали и разбавляли смесью этилацетат/вода (по 100 мл каждого). Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (50 мл), затем объединенные органические вещества сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая белую пену (1,60 г).

т/ζ (Е8+) 338 [М+Н]⁺.

Получение 22.

1,1-Диметилэтил 7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3- (гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Смесь 1,1 -диметилэтил 7-[(гидроксиамино)(имино)метил]-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (1,59 г, 4,71 ммоль), 3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]бензойной кислоты (Рага§08 Рго^ис!, 1,012 г, 4,71 ммоль), ΗΟΒΐ (0,794 г, 5,18 ммоль) и ЕЭС (0,994 г, 5,18 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали при 100°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (150 мл), затем промывали водой (100 мл), насы щенным водным раствором бикарбоната натрия и водой (3x50 мл). Выпаривание, а затем очистка с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/изогексан, 45:55) давали белое твердое вещество (673 мг).

т/ζ (Е8+) 516 [М+Н]⁺.

Получение 23.

7-(5-{3-Хлор-4-[(1 -метилэтил)окси]фенил }-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-{[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил }-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-3-карбоновая кислота

Реагент Джонса [полученный из триоксида хрома (0,213 г, 2,13 ммоль) и серной кислоты (184 мкл, 3,45 ммоль), доведенный до 0,8 мл водой] добавляли к охлажденному льдом раствору 1,1-диметилэтил 7(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (0,103 г, 0,2 ммоль) в ацетоне (4 мл) и получающуюся смесь перемешивали на льду в течение 2 ч. Добавляли ГРЛ (0,5 мл) с последующим добавлением воды (20 мл) и этилацетата (40 мл). Органическую фазу сушили (сульфатом магния), выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/изогексан 1:1, затем 1% уксусная кислота в смеси этилацетат/изогексан, 1:1), получая белое твердое вещество (72 мг).

т/ζ (Е8+) 530 [М+Н]⁺.

Получение 24.

1,1-Диметилэтил 7-(5- { 3 -хлор-4-[(1 -метилэтил)окси]фенил }-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-формил-2,3 - дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

- 19 017669

Перйодинан Десс-Мартина (0,127 г, 0,300 ммоль) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил 7-(5-{3хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 - ил)-3 -(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (0,155 г, 0,30 ммоль) в ОСМ (5 мл) в атмосфере аргона и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли ЭСМ (30 мл), затем смесь промывали раствором тиосульфата натрия (3 г) в насыщенном водном бикарбонате натрия (20 мл). Органическую фазу сушили (сульфатом магния), выпаривали и очищали с помощью флэшхроматографии (этилацетат/изогексан, 2:3), получая камедь, которую растирали с эфиром, получая белое твердое вещество (136 мг).

т/ζ (Е8+) 513 [М⁺].

Получение 25.

1,1-Диметилэтил 7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-[(1Е)-3- (этилокси)-3-оксо-1-пропен-1-ил]-2.3-дигидро-1.4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Смесь 1,1 - диметилэтил 7 -(5 - {3 -хлор-4-[( 1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-3формил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (0,136 г, 0,265 ммоль) и этил (трифенил-λ⁵фосфанилиден) ацетата (0,101 г, 0,291 ммоль) в ТГФ (4 мл) перемешивали при 40°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. Выпаривание и очистка с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/изогексан, 1:4) давали бесцветную камедь (109 мг).

т/ζ (Е8+) 584 [М+Н]⁺.

Получение 26.

1,1-Диметилэтил 7-(5-{ 3-хлор-4-[( 1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-3 -[3-(этилокси)3-оксопропил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Раствор 1,1-диметилэтил 7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-[(1Е)-3(этилокси)-3-оксо-1-пропен-1-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (0,109 г, 0,187 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрировали 10% Рб/С (0,030 г, 0,282 ммоль, 50% вода) в течение 45 мин, затем фильтровали, выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/изогексан, 1:4), получая бесцветную камедь (59 мг).

т/ζ (Е8+) 586 [М+Н]⁺.

Получение 27.

3-(7-(5-{3-Хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-3-ил)пропановая кислота

М Водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил 7-(5-{3-хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-3 - [3 -(этилокси)-3-оксопропил] -2,3дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (0,059 г, 0,101 ммоль) в этаноле (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выпаривали, затем распределяли между водой и этилацетатом (25 мл каждый) и подкисляли 2 М водным НС1. Органическую фазу сушили (сульфатом магния) и выпаривали, получая бесцветную камедь (55 мг).

т/ζ (Е8-) 556 [М-Н]^-.

Получение 28.

Этил (2Е)-3-(3-бром-2-гидроксифенил)-2-пропеноат

К раствору 3-бром-2-гидроксибензальдегида (^О 9606822; 1,005 г, 5,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре добавляли (карбоксиметилен)трифенилфосфоран (Ак1пс1и 2,09 г,

- 20 017669

6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем растворитель выпаривали. Очистка остатка с помощью хроматографии с элюированием 20% этилацетатом в циклогексане давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,2 г).

МС (Ε8) ΟιιΗ_πΒγΟ₃ вычислено 270, 272; найдено 271, 273 [М+Н]⁺.

Получение 29.

Этил (2Е)-3-(3-бром-2- {[2-({[(1,1-диметилэтил)окси] карбонил } амино)этил] окси} фенил)-2пропеноат

К раствору этил (2Е)-3-(3-бром-2-гидроксифенил)-2-пропеноата (получение 28) (870 мг,

3,21 ммоль), 1,1-диметилэтил (2-гидроксиэтил)карбамата (АИпсЕ; 517 мг, 3,21 ммоль) и трифенилфосфина (926 мг, 3,53 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли диизопропилазодикарбоксилат (714 мг, 3,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Рас творитель выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате, затем промывали дважды солевым раствором. Органическую фазу сушили и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии с элюированием 20% этилацетатом в циклогексане давала продукт в виде бесцветного масла (1,23 г).

МС (Ε8) Οι₈Η₂₄ΒγΝΟ₅ вычислено 413, 415; найдено 414, 416 [М+Н]⁺.

Получение 30.

Этил (2Е)-3-{2-[(2-аминоэтил)окси]-3-бромфенил}-2-пропеноат соль трифторуксусной кислоты

К раствору этил (2Е)-3-(3-бром-2-{[2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)этил]окси}фенил)-

2-пропеноата (получение 29) (0,207 г, 0,5 ммоль) в дихлорметане (4 мл) на ледяной бане медленно добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Спустя 1 ч реакционную смесь концентрировали досуха и остаток перегоняли азеотропно с диэтиловым эфиром. Остаток сушили в вакууме, получая сырой или неочищенный продукт в виде масла (0,214 г).

МС (Ε8) Οι₃Ηι₆ΒγΝΟ₃ вычислено 313, 315; найдено 314, 316 [М+Н]⁺.

Получение 31.

Этил (9-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)ацетат

К раствору этил (2Е)-3-{2-[(2-аминоэтил)окси]-3-бромфенил}-2-пропеноата (получение 30) (1,4 г, 4,46 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,678 г, 4,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривали, а остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании 0-2% метанолом в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,31 г).

МС (Ε8) Οι₃Η₁₆ΒγΝΟ₃ вычислено 313, 315; найдено 314, 316 [М+Н]⁺.

Получение 32.

1,1-Диметилэтил карбоксилат (9-бром-5-[2-(этилокси)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин)-4(5Н)-

К раствору этил (9-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)ацетата (получение 31) (12,3 г, 39,2 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (4,77г, 47,1 ммоль), затем ди- 21 017669 трет-бутилдикарбонат (9,42 г, 43,2 ммоль). Через 2 мин ледяную баню удаляли и реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре на протяжении конца недели (выходных). Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании 3-15% этилацетатом в циклогексане, получая продукт в виде бесцветного масла (15,7 г).

МС (Е8) С₁₈Н₂₄В^О₅ вычислено 413, 415/ найдено 414, 416 [М+Н]⁺.

Получение 33.

1,1-Диметилэтил карбоксилат

9-циано-5-[2-(этилокси)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-

Раствор 1,1-диметилэтил 9-бром-5-[2-(этилокси)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)карбоксилата (получение 32) (1,02 г, 2,47 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) (7 мл) дегазировали в вакууме в течение 15 мин, затем добавляли цианид цинка (348 мг, 2,98 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (285 мг, 0,247 ммоль), получающуюся желтую смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 5 ч. Охлажденную смесь фильтровали и промывали ДМФ. Фильтрат выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и солевым раствором. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и органическую фазу сушили и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии при элюировании 20% этилацетатом в циклогексане давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (760 мг).

МС (Е8) С₁₉Н₂₄^О₅ вычислено 360; найдено 361 [М+Н]⁺.

Получение 34.

1,1-Диметилэтил 5- [2-(этилокси)-2-оксоэтил]-9-[(гидроксиамино)(имино)метил]-2,3-дигидро-1,4- бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Смесь 1,1-диметилэтил 9-циано-5-[2-(этилокси)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)карбоксилата (получение 33) (1,08 г, 3,0 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (521 мг, 7,5 ммоль) и бикарбоната натрия (630 мг, 7,5 ммоль) в этаноле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании 0-5% метанолом в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (0,968 г).

МС (Е8) С₁₉Н₂^₃О₆ вычислено 393; найдено 394 [М+Н]⁺.

Получение 35.

1,1-Диметилэтил 9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[2-(этилокси)2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

К раствору 1,1-диметилэтил 5-[2-(этилокси)-2-оксоэтил]-9-[(гидроксиамино)(имино)метил]-2,3- 22 017669 дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 34) (826 мг, 2,09 ммоль) и триэтиламина (255 мг, 2,52 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (21 мл) добавляли 3-хлор-4-[(1метилэтил)окси]бензоилхлорид (получение 41) (401 мг, 2,09 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем при 120°С в течение 20 мин. Спустя 20 мин добавляли еще триэтиламин (51 мг, 0,504 ммоль) и 3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]бензоилхлорид (80,2 мг, 0,418 ммоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали 2н. гидроксидом натрия, затем солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и выпаривали. Очистка остатка с помощью хроматографии при элюировании 20% этилацетатом в циклогексане давала указанное в заголовке соединение в виде пены (740 мг).

МС (Е8) С₂₉Н₃₄ ³⁵СШ_зО₇ вычислено 571; найдено 572 [М+Н]⁺.

Получение 36.

Натриевая соль (9-(5-{ 3 -хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-{[(1,1 диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)уксусной кислоты

Смесь 1,1 -диметилэтил 9-(5-{ 3 -хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-5-[2(этилокси)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 35) (120 мг, 0,21 ммоль), этанола (1 мл) и 2 М гидроксида натрия (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в воде (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x2 мл). Объединенные экстракты сушили (сульфатом натрия) и выпаривали. Растирание остатка с диэтиловым эфиром давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (90 мг).

МС (Е8) С₂₇Н₃₀СШ_зО₇ вычислено 543; найдено 544 [М+Н]⁺.

Получение 37.

1,1-Диметилэтил 9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[2- (этилокси)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

ί) Оксалилхлорид (152 мг, 105 мкл, 1,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-циано-4[(1-метилэтил)окси] бензойной кислоты (\УО 2001002355; 205 мг, 1 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) с последующим добавлением Ν,Ν-диметилформамида (1 капля, катализатор) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель затем выпаривали, а остаток сушили в вакууме в течение 30 мин.

и) Раствор неочищенного хлорангидрида кислоты (стадия 1) (1 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил 5-[2-(этилокси)-2-оксоэтил]-9[(гидроксиамино)(имино)метил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 34) (393 мг, 1 ммоль) и триэтиламина (121 мг, 167 мкл, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании 15-25% этилацетатом в циклогексане, получая ука

- 23 017669 занное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (180 мг).

МС (Е8) С₃₀Н₃₄^О₇ вычислено 562; найдено 563 [М+Н]⁺.

Получение 38.

(9-(5-{3-Циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)уксусная кислота

Смесь 1,1-диметилэтил 9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[2(этилокси)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 37) (170 мг, 0,30 ммоль), 2 М гидроксида натрия (2 мл) и этанола (4 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и этанол выпаривали. Остаток разбавляли водой (5 мл) и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные экстракты сушили (сульфатом натрия) и выпаривали. Остаток сушили в условиях высокого вакуума, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (150 мг).

МС (Е8) С₂₈Н₃₀^О₇ вычислено 534; найдено 535 [М+Н]⁺.

Получение 39.

1,1-Диметилэтил 9-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[2- (этилокси)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

ί) Оксалилхлорид (152 мг, 105 мкл, 1,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-хлор-6[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинкарбоновой кислоты (\УО 9702244; 215 мг, 1 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) с последующим добавлением ДМФ (1 капля, катализатор) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель затем выпаривали, а остаток сушили в вакууме в течение 30 мин.

ίί) Раствор неочищенного хлорангидрида кислоты (стадия 1) (1 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил 5-[2-(этилокси)-2-оксоэтил]-9[(гидроксиамино)(имино)метил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 34) (393 мг, 1 ммоль) и триэтиламина (121 мг, 167 мкл, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали, а остаток очищали с помощью хроматографии. Элюирование 15-25% этилацетатом в циклогексане давало указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (180 мг).

МС (Е8) С₂₈Н₃₃ ³⁵СШ₄О₇ вычислено 572; найдено 573 [М+Н]⁺.

- 24 017669

Получение 40.

(9-(5-{5-Хлор-6-[(1 -метилэтил)окси]-3-пиридинил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4- {[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)уксусная кислота

Смесь 1,1-диметилэтил 9-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5[2-(этилокси)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 39) (170 мг, 0,30 ммоль), 2 М гидроксида натрия (5 мл) и этанола (8 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и этанол выпаривали. Остаток разбавляли водой (10 мл) и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные экстракты сушили (сульфатом натрия) и выпаривали. Остаток сушили в условиях высокого вакуума, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (150 мг).

МС (Е8) Ο₂₆Η₂₉ ³⁵Ο1Ν₄Ο₇ вычислено 544; найдено 545 [М+Н]⁺.

Получение 41.

3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]бензоилхлорид

Круглодонную колбу загружали 3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси] бензойной кислотой (Рагадоз Ргодис! 1.Ы, 10,2 г, 47,5 ммоль), дихлорметаном (158 мл) и оксалилхлоридом (8,29 мл, 95 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С на бане лед/вода перед добавлением Ν,Ν-диметилформамида (0,158 мл). Раствору давали возможность подогреться до температуры окружающей среды на протяжении ночи. Растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде кремового твердого вещества (11,4 г).

'Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) δ 1,44 (6Н, д), 4,73 (1Н, септет), 6,98 (1Н, д), 8,0 (1Н, дд), 7,98 (1Н, д). Получение 42.

1,2-Диметилэтил 9-циано-5-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

К раствору 1,1-диметилэтил 9-циано-5-[2-(этилокси)-2-оксоэтил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин4(5Н)-карбоксилата (получение 33) (282 мг, 0,78 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли боргидрид лития, 2 М раствор в ТГФ (0,587 мл, 1,17 ммоль).

После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли диэтиловый эфир (5 мл). Через 30 мин добавляли боргидрид лития, 2 М раствор в ТГФ (0,500 мл, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Суспензию растворяли в метаноле (40 мл) и гасили при 0°С 2 М соляной кислотой. Большинство растворителя выпаривали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (224 мг).

МС (Е8) Οι₇Η₂₂Ν₂Ο₄ вычислено 318, найдено 319 [М+Н]⁺.

- 25 017669

Получение 43.

1,1-Диметилэтил 9-циано-5-[(2Е)-4-(этилокси)-4-оксо-2-бутен-1-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин4(5Н)-карбоксилат

К раствору оксалилхлорида (777 мг, 0,54 мл, 6,12 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли раствор диметилсульфоксида (552 мг, 0,50 мл, 7,07 ммоль) в дихлорметане (5 мл) на протяжении 5 мин. Через 10 мин добавляли раствор 1,1-диметилэтил 9-циано-5-(2-гидроксиэтил)-2,3дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 42) (1,50 г, 4,71 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 70 мин, затем по каплям на протяжении 2 мин добавляли триэтиламин (1,43 г, 1,97 мл, 14,1 ммоль). Смеси давали возможность подогреться до комнатной температуры. Через 40 мин добавляли раствор тилтрифенилфосфорилиденацетата (1,97 г, 5,65 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили и выпаривали. Очистка с помощью хроматографии, элюирование 0-50% этилацетатом в циклогексане давали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,76 г).

МС (Е8) С₂1Н₂₆№₂О₅ вычислено 386, найдено 387 [М+Н]⁺.

Получение 44.

1,1-Диметилэтил 9-циано-5-[4-(этилокси)-4-оксобутил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)- карбоксилат

Смесь 1,1-диметилэтил 9-циано-5-[(2Е)-4-(этилокси)-4-оксо-2-бутен-1-ил]-2,3-дигидро-1,4бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 43) (780 мг, 2,02 ммоль) и 10% палладия-на-угле, 50% водной пасты (430 мг) в этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (680 мг).

МС (Е8) С₂1Н₂₈№₂О₅ вычислено 388, найдено 389 [М+Н]⁺.

Получение 45.

1,1-Диметилэтил 5-[4-(этилокси)-4-оксобутил]-9-[(гидроксиамино)(имино)метил]-2,3-дигидро-1,4бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Смесь 1,1-диметилэтил 9-циано-5-[4-(этилокси)-4-оксобутил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)карбоксилата (получение 44) (750 мг, 1,93 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (335 мг, 4,83 ммоль) и бикарбоната натрия (405 мг, 4,83 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали, получая бесцветную ка

- 26 017669 медь (смолу) (814 мг), которую использовали в получении 46 без дополнительной очистки. МС (Е8) С₂1Н₃₁Ы₃О₆ вычислено 421, найдено 422 [М+Н]⁺.

Получение 46.

1,1-Диметилэтил 9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[4-(этилокси)-

4-оксобутил] -2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Оксалилхлорид (152 мг, 105 мкл, 1,20 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-хлор-4-[(1метилэтил)окси]бензойной кислоты (Рагадоз Ргобис! Ь181, 215 мг, 1,00 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) с последующим добавлением ДМФ (1 капля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель выпаривали, а остаток сушили в вакууме в течение 30 мин. Раствор неочищенного хлорангидрида кислоты (1,00 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил 5-[4-(этилокси)-4-оксобутил]-9[(гидроксиамино)(имино)метил] -2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 45) (270 мг, 0,64 ммоль) и триэтиламина (121 мг, 167 мкл, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали в условиях дефлегмации в течение 72 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании с 15-25% этилацетатом в циклогексане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (70 мг).

МС (Е8) С₃₁Н₃₈ ³⁵СШ₃О₇ вычислено 599, найдено 600 [М+Н]⁺.

Получение 47.

1,1-Диметилэтил 9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[4- (этилокси)-4-оксобутил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Оксалилхлорид (152 мг, 105 мкл, 1,20 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-циано-4[(метилэтил)окси]бензойной кислоты (\УО 2001002355; 205 мг, 1,00 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) с последующим добавлением ДМФ (1 капля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, а остаток сушили в вакууме в течение 3,0 мин. К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил 5-[4-(этилокси)-4-оксобутил]-9-[(гидроксиамино)(имино)метил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 45) (270 мг, 0,64 ммоль) и триэтиламина (121 мг, 167 мкл, 1,20 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли по каплям раствор неочищенного хлорангидрида кислоты (1,00 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревали в условиях дефлегмации в течение 72 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии, элюируя 15-25% этилацетатом в циклогексане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (120 мг).

М8(Е8) С₃₂Н₃₈Ы₄О₇, вычислено 590, найдено 591 [М+Н]⁺.

- 27 017669

Получение 48.

1,1-Диметилэтил 9-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[4- (этилокси)-4-оксобутил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Оксалилхлорид (152 мг, 105 мкл, 1,20 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-хлор-6-[(1метилэтил)окси]-3-пиридинкарбоновой кислоты (\О 97/02244; 215 мг, 1,00 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) с последующим добавлением ДМФ (1 капля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, а остаток сушили в вакууме в течение 30 мин. К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил 5-[4-(этилокси)-4-оксобутил]-9-[(гидроксиамино)(имино)метил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 45) (270 мг, 0,64 ммоль) и триэтиламина (121 мг, 167 мкл, 1,20 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли по каплям раствор неочищенного хлорангидрида кислоты (1,00 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали в условиях дефлегмации в течение 72 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии, элюируя 15-25% этилацетатом в циклогексане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии (147 мг).

М8 (Е8) С₃₀Н₃₇ ³⁵С1Ы₄О₇, вычислено 600, найдено 601 [М+Н]⁺.

Получение 49.

4-(9-(5-{3-Циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)бутановая кислота

Смесь 1,1-диметилэтил 9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[4(этилокси)-4-оксобутил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 47) (120 мг, 0,20 ммоль), 2 М гидроксида натрия (2 мл) и этанола (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток разбавляли водой (10 мл) и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл) и объединенные органические вещества сушили и выпаривали. Растирание остатка со смесью изогексан/диэтиловый эфир давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (80 мг).

МС(Е8) С₃₀Н₃₄Ы₄О₇, вычислено 562, найдено 563 [М+Н]⁺.

- 28 017669

Получение 50.

4-(9-(5-{3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)бутановая кислота

Смесь 1,1-диметилэтил 9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[4(этилокси)-4-оксобутил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 46) (70 мг, 0,12 ммоль), 2 М гидроксида натрия (2 мл) и этанола (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток разбавляли водой (10 мл) и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл) и объединенные органические вещества сушили и выпаривали. Растирание остатка со смесью изогексан/диэтиловый эфир давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (63 мг).

МС (Ε8) Ο2₉Η₃₄ ³⁵Ο1Ν₃Ο₇, вычислено 571, найдено 572 [М+Н]⁺.

Получение 51. 4-(9-(5-{5-Хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)бутановая кислота

Смесь 1,1-диметилэтил 9-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5[4-(этилокси)-4-оксобутил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 48) (145 мг, 0,24 ммоль), 2 М гидроксида натрия (2 мл) и этанола (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток разбавляли водой (10 мл) и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл) и объединенные органические вещества сушили и выпаривали. Растирание остатка с изогексаном давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (147мг).

МС (Ε8) Ο2₈Η₃₃ ³⁵Ο1Η₄Ο₇, вычислено 572, найдено 573 [М+Н]⁺.

Получение 52.

1,1-Диметилэтил 9-циано-5-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

о

Диметилсульфоксид (0,504 г, 6,45 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (710 мг, 5,59 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при -78°С. Через 15 мин на протяжении 5 мин добавляли раствор 1,1-диметилэтил 9-циано-5-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин4(5Н)-карбоксилата (получение 42) (1,37 г, 4,30 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и смесь перемешивали на протяжении 1 ч при -78°С, затем добавляли триэтиламин (1,31 г, 12,91 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин. Смеси давали возможность подогреться до комнатной температуры на

- 29 017669 протяжении 45 мин. Растворитель выпаривали, а остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органические экстракты промывали солевым раствором и сушили (Мд8О₄). Растворитель выпаривали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла, которое использовали неочищенным на последующей стадии С₁₇Н₂₀К₂О₄, вычислено 316, найдено 317 [М+Н]⁺.

Получение 53.

1,1-Диметилэтил9-циано-5-[(22)-3-(метилокси)-2-пропен-1-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин4(5Н)-карбоксилат и 1,1 -диметилэтил 9-циано-5-[(2Е)-3-(метилокси)-2-пропен-1 -ил]-2,3-дигидро-1,4бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат 1:1

Диизопропиламид лития (ЬБЛ) (0,5 М в ТГФ; 5,16 ммоль) добавляли по каплям к раствору метоксиметилдифенилфосфиноксида (1,376 г, 5,59 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин перед охлаждением до -78°С. Затем по каплям добавляли раствор 1,1-диметилэтил 9-циано-5-(2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 52) (1,36 г, 4,30 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, ледяную баню удаляли и смеси давали возможность подогреться до комнатной температуры на протяжении 40 мин. Добавляли насыщенный хлорид аммония и реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Мд8О₄) и выпаривали, получая бледно-желтую пену. Данный материал растворяли в ТГФ (30 мл), затем порциями добавляли гидрид натрия (60%; 430 мг, 4,30 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи. Добавляли метанол (3 мл) при 0°С и смесь распределяли между хлоридом аммония и диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили (Мд8О₄). Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии с элюированием 5-25% этилацетатом в циклогексане, получая 1:1 смесь указанных в заголовке соединений в виде бесцветного масла (624 мг).

МС (Е8) С₁₉Н₂₄К₂О₄, вычислено 344, найдено 345 [М+Н]⁺.

Получение 54.

1,1-Диметилэтил 9-циано-5-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)- карбоксилат

Смесь 1,1 -диметилэтил 9-циано-5-[(22)-3-(метилокси)-2-пропен-1 -ил]-2,3-дигидро-1,4бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата и 1,1-диметилэтил 9-циано-5-[(2Е)-3-(метилокси)-2-пропен-1-ил]-2,3дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата 1:1 (получение 53) (625 мг, 1,81 ммоль) в дихлорметане (10 мл) быстро добавляли к суспензии хлорхромата пиридиния (РСС; 782 мг, 3,63 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Смесь оставляли перемешиваться на протяжении ночи, затем добавляли дополнительно РСС (782 мг, 3,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 24 ч, затем добавляли еще РСС (782 мг, 3,63 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 24 ч. Смесь фильтровали через СеШе®, промывая дихлорметаном. Растворитель выпаривали, а остаток очищали с помощью хроматографии с элюированием 5-25% этилацетатом в циклогексане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (364 мг).

МС (Е8) С₁₉Н₂₄К₂О₅, вычислено 360, найдено 361 [М+Н]⁺.

- 30 017669

Получение 55.

1,1-Диметилэтил 9-[(гидроксиамино)(имино)метил]-5-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-2,3-дигидро-

1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Смесь 1,1 -диметилэтил 9-циано-5-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин4(5Н)-карбоксилата (получение 54) (360 мг, 1,00 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (174 мг, 2,50 ммоль) и бикарбоната натрия (210 мг, 2,50 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревали в условиях дефлегмации в течение 24 ч. Добавляли дополнительную порцию гидрохлорида гидроксиламина (70 мг, 1,00 ммоль) и бикарбоната натрия (84 мг, 1,00 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжали в течение

ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через Се1йе®. Растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (393 мг), которое использовали без дополнительной очистки.

МС (Е8) С₁₉Н₂₇^О₆, вычислено 393, найдено 394 [М+Н]⁺.

Получение 56.

1,1-Диметилэтил 9-(5 - {3 -хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадизаол-3 -ил)-5-[3- (метилокси)-3-оксопропил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Раствор 1,1-диметилэтил 9-[(гидроксиамино)(имино)метил]-5-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-2,3дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 55) (197 мг, 0,50 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) медленно добавляли к перемешиваемому раствору 3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]бензоилхлорида (получение 41) (117 мг, 0,50 ммоль) и триэтиламина (61 мг, 84 мкл, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии с элюированием 20% этилацетатом в изогексане, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (29 мг).

МС (Е8) С₂₉Н₃4³⁵СШзО₇, вычислено 571, найдено 572 [М+Н]⁺.

Получение 57.

1,1-Диметилэтил 9-(5- {3-циано-4-[1-(метилэтил)окси] фенил}- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[3- метилокси)-3-оксопропил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат

Раствор 1,1-диметилэтил 9-[(гидроксиамино)(имино)метил]-5-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-2,3дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 55) (197 мг, 0,50 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) медленно добавляли к перемешиваемому раствору 3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]бензоилхлорида (полученного с использованием метода, описанного для получения 37) (112 мг,

0,5 ммоль) и триэтиламина (61 мг, 84 мкл, 0,6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии с элюированием 20% этилацетатом в изогексане, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (41 мг).

МС (Е8) С₃₀Н₃₄^О₇, вычислено 562, найдено 563 [М+Н]⁺.

Получение 58. 3-(9-(5-{3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадизаол-3-ил)-4-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)пропановая кислота

Смесь 1,1-диметилэтил 9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[3(метилокси)-3-оксопропил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 56) (29 мг, 0,05 ммоль), 2 М гидроксида натрия (2 мл) и этанола (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, а этанол выпаривали. Остаток разбавляли водой (5 мл) и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Раствор экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические вещества сушили и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневой камеди (24 мг), которую использовали без дополнительной очистки.

МС (Е8) С₂₈Н₃₂ ³⁵Ст₃О₇, вычислено 557, найдено 558 [М+Н]⁺.

Получение 59. 3-(9-(5-{3-Циано-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)пропановая кислота

Смесь 1,1-диметилэтил 9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-[3(метилокси)-3-оксопропил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилата (получение 57) (41 мг, 0,07 ммоль), 2 М гидроксида натрия (2 мл) и этанола (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, а этанол выпаривали. Остаток разбавляли водой (5 мл) и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Раствор экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические вещества сушили и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтой камеди (36 мг), которую использовали без дополнительной очистки.

МС (Е8) С₂₉Н₃₂^О₇, вычислено 548, найдено 549 [М+Н]⁺.

- 32 017669

Пример 1.

3-[7-(5-{3-Хлор-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2бензазепин-1 -ил]пропанамид

Раствор 1,1-диметилэтил 7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-[3(метилокси)-3-оксопропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-карбоксилата (0,050 г, 0,088 ммоль) в 7 М аммиаке в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Смесь выпаривали, повторно растворяли в ЭСМ (1 мл) и трифторуксусной кислоте (1,000 мл, 13 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выпаривали, а затем очищали с помощью МОАР. Фракцию, содержащую продукт, выпаривали до ~10 мл, подщелачивали 2 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические вещества сушили (сульфатом магния), выпаривали и остаток растирали с эфиром, получая белое твердое вещество (18 мг).

т/ζ (Е8+) 455 [м+Н]⁺.

¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 1,45 (6Н, д), 1,65 (1Н, м), 1,82 (1Н, м), 2,17 (1Н, м), 2,28 (1Н, м), 2,47-2,55 (2Н, м), 3,07-3,13 (3Н, м), 3,36 (1Н, м), 3,95 (1Н, м), 4,72 (1Н, м), 5,3 (1Н, ушир.с), 6,1 (1Н, ушир.с), 7,06 (1Н, д), 7,32 (1Н, д), 7,92-7,94 (2Н, м), 8,06 (1Н, дд), 8,24 (1Н, д).

Пример 2.

Гидрохлорид 3-[7-(5-{3-хлор-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-ил)пропановой кислоты

3-(7-(5-{3-Хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-ил)пропановую кислоту (0,086 г, 0,155 ммоль) растворяли в растворе трифторуксусной кислоты (1,0 мл, 13,0 ммоль) и ЭСМ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выпаривали досуха. Очистка с помощью МОАР давала остаток, который повторно растворяли в ЭСМ (5 мл) перед тем, как добавляли 1 М НС1 в эфире (1 мл). Смесь выпаривали, затем суспендировали в эфире и фильтровали, получая белое твердое вещество (21 мг).

т/ζ (Е8+) 456 [М+Н]⁺.

Ίί ЯМР (д₄-МеОО) δ 1,42 (6Н, д), 2,06 (2Н, м), 2,39 (1Н, м), 2,48 (2Н, м), 2,55 (1Н, м), 3,24 (2Н, м), 3,46 (1Н, м), 3,49 (1Н, м), 4,74 (1Н, м), 4,84 (1Н, м), 7,32 (1Н, д), 7,56 (1Н, д), 8,07-8,13 (3Н, м), 8,21 (1Н, д).

Пример 3.

Гидрохлорид 3-[7-(5-{3-хлор-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-2-бензазепин-1-ил] пропанола

М Литийалюминийгидрид в ТГФ (0,149 мл, 0,149 ммоль) добавляли к раствору метил 3-[7-(5-{3хлор-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1ил]пропаноата (0,07 г, 0,149 ммоль) в ТГФ (3 мл) и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (10 мл), затем смесь экстрагировали в этилацетат (20 мл) и органическую фазу сушили (сульфатом магния), выпаривали и очищали с помощью МОАР. Желаемые фракции объединяли, выпаривали, азеотропно перегоняли с этанолом (20 мл) и остаток повторно растворяли в ЭСМ (4 мл). Добавляли раствор 1 М НС1 в эфире (1 мл), затем смесь выпаривали и растирали с эфиром, получая белое твердое вещество (31 мг).

т/ζ (Е8+) 442 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (д₄-МеОЭ) δ 1,42 (6Н, д), 1,55-1,75 (2Н, м), 2,06 (2Н, м), 2,19 (1Н, м), 2,39 (1Н, м), 3,24 (2Н, м), 3,45-3,55 (2Н, м), 3,57 (2Н, м), 4,68 (1Н, м), 4,85 (1Н, м), 7,32 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 8,07-8,13 (3Н, м), 8,21 (1Н, д).

- 33 017669

Пример 4.

Гидрохлорид [7-(5-{3-хлор-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-

1,4-бензоксазепин-3-ил]метанола

1,1-Диметилэтил 7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-(гидрокси- метил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-карбоксилат (0,024 г, 0,047 ммоль) растворяли в 4 М НС1 в диоксане (1,0 мл, 4,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем выпаривали, а остаток растирали с эфиром, получая белое твердое вещество (20 мг).

т/ζ (Е8+) 416 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (б6-ДМСО) δ 1,36 (6Н, д), 3,70-3,75 (3Н, м), 4,07 (1Н, м), 4,46-4,57 (3Н, м), 4,89 (1Н, м), 5,52 (1Н, м), 7,28 (1Н, д), 7,46 (1Н, д), 8,05 (1Н, дд), 8,11 (1Н, дд), 8,19 (2Н, м), 9,66 (2Н, ушир.с).

Пример 5.

Гидрохлорид 7-(5-{3-хлор-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-

1,4-бензоксазепин-3-карбоновой кислоты

К раствору 7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-3-карбоновой кислоты (0,069 г, 0,13 ммоль) в

1,4-диоксане (1 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (4,0 мл, 16,0 ммоль) и получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь выпаривали досуха и растирали с эфиром, получая белое твердое вещество (39 мг).

т/ζ (Е8+) 430 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (б6-ДМСО) δ 1,37 (6Н, д), 4,39-4,56 (4Н, м), 4,65 (1Н, м), 4,89 (1Н, м), 7,24 (1Н, д), 7,45 (1Н, д), 8,02 (1Н, дд), 8,11 (1Н, дд), 8,14 (1Н, д), 8,18 (1Н, д).

Пример 6.

Гидрохлорид 3-[7-(5-{3-хлор-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензоксазепин-3-ил]пропановой кислоты

3-(7-(5-{3 -Хлор-4-[(1 -метилэтил)окси]фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-{[(1,1 - диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-3-ил)пропановую кислоту (0,101 г, 0,181 ммоль) растворяли в 4 М НС1 в диоксане (3,0 мл, 12,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, во время которого образовывалось твердое вещество. Данное вещество отфильтровывали, затем промывали диоксаном и эфиром, получая белое твердое вещество (55 мг).

т/ζ (Е8+) 458 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (бд-МеОО) δ 1,42 (6Н, д), 2,00 (2Н, м), 2,61 (2Н, м), 3,86 (1Н, м), 4,02 (1Н, м), 4,55 (2Н, с), 4,59 (1Н, м), 4,84 (1Н, м), 7,30 (2Н, м), 8,11 (1Н, дд), 8,15 (1Н, дд), 8,20 (2Н, м).

Пример 7.

Гидрохлорид [9-(5-{3-хлор-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-

1,4-бензоксазепин-5-ил]уксусной кислоты

- 34 017669

М Хлорид водорода в диоксане (2 мл) добавляли к раствору натриевой соли (9-(5-{3-хлор-4-[(1метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-{[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}-2,3,4,5-тетрагидро-

1,4-бензоксазепин-5-ил)уксусной кислоты (получение 36) (90 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (70 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ 1,37 (6Н, д), 3,1-3,7 (4Н, м) (включает пик воды), 4,16-4,27 (1Н, м), 4,34-4,45 (1Н, м), 4,89 (1Н, м), 4,97-5,03 (1Н, м), 7,35-7,41 (1Н, дд), 7,46 (1Н, д), 7,61 (1Н, д), 7,96 (1Н, д), 8,11 (1Н, д), 8,18 (1Н, с), 10,00 (2Н, ушир.с), 12,80 (1Н, ушир.с).

МС (Е8) С₂₂Н₂₂ ³⁵С1Х_зО₅ вычислено 443; найдено 444 [М+Н]⁺.

Пример 8.

[9-(5-{3-Циано-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]уксусная кислота

М Хлорид водорода в диоксане (2 мл, 8 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (9-(5-{3циано-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-{[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил }-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)уксусной кислоты (получение 38) (150 мг, 0,28 ммоль) в сухом диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл), получая бесцветное твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, затем очищали с помощью МОАР, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (78 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ 1,39 (6Н, д), 2,66-2,74 (1Н, м), 2,77-2,86 (1Н, м), 2,98-3,04 (1Н, м), 3,94 (1Н, м), 4,09-4,15 (1Н, м), 4,40-4,47 (1Н, м), 4,98 (1Н, м), 7,26 (1Н, дд), 7,44 (1Н, д), 7,56 (1Н, д), 7,80 (1Н, д), 8,40 (1Н, м), 8,51 (1Н, м).

МС (Е8) С₂₃Н₂₂Х₄О₅ вычислено 434; найдено 435 [М+Н]⁺.

Пример 9.

[9-(5-{5-Хлор-6-[1-(метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]уксусная кислота

4,0 М хлорид водорода в диоксане (2 мл, 8 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (9-(5-{5хлор-6-[(1 -метилэтил)окси]-3 -пиридинил}- 1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-{[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил }2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)уксусной кислоты (получение 40) (250 мг, 0,46 ммоль) в сухом диоксане (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл), получая бесцветное твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество очищали с помощью МОАР, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (169 мг).

Ίΐ ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСо) δ 1,39 (6Н, д), 2,66-2,73 (1Н, м), 2,77-2,85 (1Н, м), 3,07-3,14 (1Н, м), 3,93-4,00 (1Н, м), 4,08-4,16 (1Н, м), 4,40-4,06 (1Н, м), 5,45 (1Н, м), 7,26 (1Н, дд), 7,44 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 8,54 (1Н, д), 8,93 (1Н, д).

МС (Е8) С₂1Н_2| ³⁵СШ₄О₅ вычислено 444; найдено 445 [М+Н]⁺.

- 35 017669

Пример 10.

Гидрохлоридная соль 4-[9-(5-{3-циано-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил]бутановой кислоты

4,0 М НС1 в диоксане (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(9-(5-{3-циано-4-[(1метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-{ [(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил }-2,3,4,5-тетрагидро-

1,4-бензоксазепин-5-ил)бутановой кислоты (получение 49) (80 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительно 4 М НС1 в диоксане (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли сухой диэтиловый эфир (2 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Плавающий сверху слой жидкости декантировали и к остатку добавляли сухой диэтиловый эфир (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (37 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, с1₆-ДМ1СО) δ 1,20-1,30 (1Н, м), 1,39 (6Н, д), 1,50-1,60 (1Н, м), 2,00-2,15 (2Н, м), 2,30 (2Н, т), 3,35-3,45 (1Н, м) 3,60-3,75 (1Н, м), 4,00-4,10 (1Н, м), 4,45-4,55 (1Н, м), 4,65-4,70 (1Н, м), 4,955,05 (1Н, м), 7,35 (1Н, дд), 7,55 (1Н, д), 7,70 (1Н, д), 7,95 (1Н, д), 8,45 (1Н, м), 8,50 (1Н, м), 9,50-9,80 (2Н, ушир.м), 12,1 (1Н, ушир.с).

МС (Е8) С₂₅Н₂₆Х₄О₅ вычислено 462, найдено 463 [М+Н]⁺.

Пример 11.

Гидрохлорид 4-[9-(5-{5-хлор-6-[1-(метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил]бутановой кислоты

к перемешиваемому раствору 4-(9-(5-{5-хлор-6-[(14,0 М НС1 в диоксане (1 мл) добавляли метилэтил)окси]-3 -пиридинил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-{ [(1,1 -диметилэтил)окси] карбонил }-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил)бутановой кислоты (получение 51) (100 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительно 4 М НС1 в диоксане (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли сухой диэтиловый эфир (2 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Плавающий сверху слой жидкости декантировали и к остатку добавляли сухой диэтиловый эфир (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (21 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, с1₆-ДМ1СО) δ 1,20-1,30 (1Н, м), 1,40 (6Н, д), 1,50-1,60 (1Н, м), 1,95-2,05 (2Н, м), 2,30 (2Н, т), 3,35-3,45 (1Н, м) 3,60-3,72 (1Н, м), 4,00-4,10 (1Н, м), 4,48-4,56 (1Н, м), 4,65-4,70 (1Н, м), 5,405,50 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд), 7,68-7,72 (1Н, м), 7,94-7,99 (1Н, м), 8,55 (1Н, д), 8,94 (1Н, д), 9,40-9,80 (2Н, ушир.м), 12,1 (1Н, ушир.с).

МС (Е8) С₂₃Н₂₅ ³⁵СШ₄О₅ вычислено 472, найдено 473 [М+Н]⁺.

- 36 017669

Пример 12.

Гидрохлорид 4-[9-(5-{3-хлор-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил]бутановой кислоты

М НС1 в диоксане (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(9-(5-{3-хлор-4-[(1метилэтил)окси] фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-{[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил }-2,3,4,5-тетрагидро-

1,4-бензоксазепин-5-ил)бутановой кислоты (получение 50) (60 мг, 0,10 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительно 4 М НС1 в диоксане (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли сухой диэтиловый эфир (2 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Плавающий сверху слой жидкости декантировали и к остатку добавляли сухой диэтиловый эфир (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (9 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ 1,42 (6Н, д), 1,43-1,55 (1Н, м), 1,65-1,75 (1Н, м), 2,10-2,20 (1Н, м), 2,25-2,35 (1Н, м), 2,40 (2Н, т), 3,50-3,60 (1Н, м) 3,80-3,92 (1Н, м), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,55-4,64 (1Н, м), 4,684,77 (1Н, м), 4,80-4,90 (1Н, м) (частично перекрывается Н₂О), 7,32 (1Н, д), 7,38-7,44 (1Н, дд), 7,62-7,68 (1Н, м), 8,07-8,14 (2Н, м), 8,20 (1Н, с).

МС (Е8) С₂₄Н₂₆ ³⁵СШ₄О₅ вычислено 471, найдено 472 [М+Н]⁺.

Пример 13. 3-[9-(5-{3-Хлор-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]пропановая кислота, соль муравьиной кислоты

М НС1 в диоксане (1 мл) добавляли к раствору 3-(9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4оксадиазол-3 -ил)-4-{[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил }-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5ил)пропановой кислоты (получение 58) (25 мг, 0,04 ммоль) в сухом диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая камедь, которую очищали с помощью МЭАР, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного стекла (8 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ 1,42 (6Н, д), 2,30-2,52 (4Н, м), 3,52-3,59 (1Н, м), 3,76-3,84 (1Н, м), 4,18-4,27 (1Н, м), 4,42-4,50 (1Н, м), 4,69-4,75 (1Н, м), 4,80-4,87 (1Н, м), 7,31 (1Н, д), 7,38-7,43 (1Н, дд), 7,58 (1Н, д), 8,05-8,13 (2Н, м), 8,19-8,21 (2Н, м).

МС (Е8) С₂₃Н₂₄ ³⁵СШ₃О₇ вычислено 457, найдено 458 [М+Н]⁺.

- 37 017669

Пример 14.

3-[9-(5-{3-Циано-4-[1-(метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил] пропановая кислота, соль муравьиной кислоты

М НС1 в диоксане (1 мл) добавляли к раствору 3-(9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-

1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-{[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил }-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5ил)пропановой кислоты (получение 59) (40 мг, 0,07 ммоль) в сухом диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром с последующей очисткой с помощью МЭАР, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного стекла (13 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, б₄-МеОН) δ 1,45 (6Н, д), 2,30-2,42 (3Н, м), 2,47-2,55 (1Н, м), 3,52-3,58 (1Н, м), 3,80-3,88 (1Н, м), 4,16-4,25 (1Н, м), 4,47-4,55 (1Н, м), 4,71-4,78 (1Н, м), 4,92-5,00 (1Н, м (часть перекрывается растворителем)), 7,38-7,46 (2Н, м), 7,57-7,61 (1Н, м), 8,07-8,11 (1Н, м), 8,15-8,20 (1Н, ушир.с), 8,398,44 (1Н, м), 8,46 (1Н, с).

МС (Е8) С₂₄Н₂₄^О₅ вычислено 448, найдено 449 [М+Н]⁺.

Пример 15.

[9-(5-{3 -Хлор-4-[ 1-(метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]уксусная кислота

Смесь этил [9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-метил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-ил]ацетата (получение 61) (75 мг, 0,15 ммоль), этанола (0,5 мл) и 2 М гидроксида натрия (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли водой (5 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2 мл). Водную фазу нейтрализовали ледяной уксусной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2x3 мл). Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (1 мл) и обрабатывали 1 М хлоридом водорода в диэтиловом эфире (1 мл). Растворитель выпаривали, а остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (40 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, (1₆-ДМСО) δ 1,37 (6Н, д), 2,78 (3Н, ушир.с), 2,91-4,09 (4Н, м) (включает пик воды), 4,29 (1Н, т), 4,49 (1Н, д), 4,89 (1Н, спт), 4,98 (1Н, ушир.с), 7,39 (1Н, т), 7,45 (1Н, д), 7,66 (1Н, д), 8,00 (1Н, д), 8,11 (1Н, д), 8,18 (1Н, с), 11,94 (1Н, ушир.с), 12,38 (1Н, ушир.с).

МС (Е8) С₂₃Н₂₄ ³⁵С№₃О₅ вычислено 457; найдено 458 [М+Н]⁺.

Получение мембраны для 81Р1 ΟΤΡγδ анализа.

Для получения мембран все стадии проводились при 4°С. Клетки гепатомы крыс, стабильно экспрессирующие 81Р1 рецептор человека, или клетки базофильной лейкемии крыс (КБЬ), стабильно экспрессирующие 81Р3 рецептор человека, выращивали до 80% слияния перед сбором в 10 мл фосфозабуференного солевого раствора (РБ8) и центрифугировали при 1200 об/мин в течение 5 мин. После удаления супернатанта осадок повторно суспендировали и клетки гомогенизировали в стеклянном блендере Ааппд с 2 разрывами в 15 с в 200 мл буфера (50 мМ НЕРЕ8, 1 мМ леупептин, 25 мкг/мл бацитрацина, 1 мМ ЕЭТА, 1 мМ РМ8Р, 2 мкМ пепстатина А). Блендер погружали в лед на 5 мин после первого

- 38 017669 разрыва и 10-40 мин после окончательного разрыва, чтобы дать возможность пене рассеяться. Материал затем вращали при 500д в течение 20 мин и супернатант вращали в течение 36 мин при 48000д. Осадок повторно суспендировали в том же самом буфере, как указан выше, но без РМ8Б и пепстатина А. Материал затем пропускали через 0,6-мм иглу, доводили до требуемого объема (обычно х4 объема первоначального осадка клеток), аликвотировали и хранили замороженным при -80°С.

Альтернативное получение мембраны для 81Р1 СТР','8 анализа.

Все стадии проводили при 4°С. Клетки гомогенизировали в стеклянном блендере Ааппд с 2 разрывами в 15 с в 200 мл буфера (50 мМ НЕРЕ8, 1 мМ леупептин, 25 мкг/мл бацитрацина, 1 мМ БЭТА, 1 мМ РМ8Б, 2 мкМ пепстатина А). Блендер погружали в лед на 5 мин после первого разрыва и 10-40 мин после конечного разрыва, чтобы дать возможность пене рассеяться. Материал затем вращали при 500д в течение 20 мин и супернатант вращали в течение 36 мин при 48000д. Осадок повторно суспендировали в том же самом буфере, как указан выше, но без РМ8Б и пепстатина А. Материал затем пропускали через 0,6-мм иглу, доводили до требуемого объема (обычно х4 объема первоначального осадка клеток), аликвотировали и хранили замороженным при -80°С.

81Р1 СТРу8 анализ.

Мембраны 81Р1 крысиной гепатомы человека (1,5 мкг/лунка) приклеивали к шарикам (0,125 мг/лунка) покрытым агглютинином семян пшеницы (АОЛ) для анализа на сцинтилляционное близкое родство (8РА), в аналитическом буфере (НЕРЕ8 20 мМ, МдС1₂ 10 мМ, ЫаС1 100 мМ и рН доводили до 7,4 с использованием КОН 5 М, СОР 10 мкМ БАС (конечная концентрация в анализе) и добавляли также сапонин 90 мкг/мл гАС).

После 30 мин предварительного сочетания на льду суспензию шариков и мембраны распределяли на белом Сгешег полипропиленовом ЬУ384-луночном планшете (5 мкл/лунка), с содержанием 0,1 мкл соединения. Затем на планшеты с агонистом добавляли 5 мкл/лунка [³⁵8]-СТРу8 (0,5 нМ конечная концентрация радиолиганда), пополненного в аналитическом буфере.

Окончательный аналитический коктейль (10,1 мкл) затем центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 мин, затем сразу же производили считывание на У1е^1их считывающем устройстве.

Все испытуемые соединения растворяли в ДМСО в концентрации 10 мМ и получали в 100% ДМСО с использованием 1 на 4 стадии разведения для обеспечения 11 точечных кривых ответа на дозу. Разведения переносили на аналитические планшеты, гарантируя, чтобы ДМСО концентрация была постоянной по планшете для всех анализов.

Все данные стандартизировали до среднего числа 16 высоких и 16 нижних контрольных лунок на каждой планшете. Затем применяли подгонку кривой по четырем параметрам.

Альтернативный способ 81Р1 СТРу8 анализа.

81Р1 экспрессирующие КН₇ мембраны (1,5 мкг/лунка) гомогенизировали пропусканием через 23С иглы. Затем их приклеивали к АСА-покрытым 8РА шарикам (0,125 мг/лунка) в аналитическом буфере (НЕРЕ8 20 мМ, МдС1₂ 10 мМ, ЫаС1 100 мМ и рН доводили до 7,4 с использованием КОН 5 М). Добавляли также СОР 10 мкМ БАС и сапонин 90 мкг/мл БАС.

После 30 мин предварительного сочетания на льду суспензию шариков и мембраны распределяли на белых Сгешег полипропиленовых ЬУ 384-луночных планшетах (5 мкл/лунка), содержащих 0,1 мкл соединения. Затем на планшеты добавляли 5 мкл/лунка [³⁵8]-СТРу8 (0,5 нМ для 81Р1 или 0,3 нМ для 81Р3 конечной концентрации радиолиганда), приготовленного в аналитическом буфере. Окончательный аналитический коктейль (10,1 мкл) затем герметизировали, вращали в центрифуге, затем сразу же производили считывание на У1е^1их устройстве.

Проиллюстрированные примерами соединения согласно изобретению имели показатель рЕС₅₀>5. Соединения примеров 4-7 и 9-14 имели рЕС₅₀>7. Соединения примеров 6 и 12-14 имели рЕС₅₀>8.

81Р3.

81Р3 мембраны от клеток базофильной лейкемии крыс (КВБ-2Н3) (1,5 мкг/лунка) приклеивали к АСА-покрытым 8РА шарикам (0,125 мг/лунка) в аналитическом буфере (НЕРЕ8 20 мМ, МдС1₂ 3 мМ, №1С1 100 мМ и рН доводили до 7,4 с использованием КОН 5 М), добавляли также СОР 10 мкМ БАС и сапонин 90 мкг/мл БАС.

После 30 мин предварительного сочетания на льду суспензию шариков и мембраны распределяли на белой Сгешег полипропиленовом ЬУ384-луночном планшете (5 мкл/лунка), содержащем 0,1 мкл соединения. Затем на планшеты с агонистом добавляли 5 мкл/лунку [³⁵8]-СТРу8 (0,5 нМ конечная концентрация радиолиганда), приготовленного в аналитическом буфере. Окончательный аналитический коктейль (10,1 мкл) центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 мин, затем сразу же производили считывание на У1е^1их считывающем устройстве.

Все данные стандартизировали до среднего числа 16 высоких и 16 нижних контрольных лунок на

- 39 017669 каждой планшете. Затем применяли подгонку кривой по четырем параметрам.

Альтернативный способ 81Р3 ΘΤΡγ8 анализа

81Р3 экспрессирующие КВЬ мембраны (1,5 мкг/лунка) гомогенизировали пропусканием через 23О иглы. Затем их приклеивали к ШбЛ-покрытым 8РА шарикам (0,125 мг/лунка) в аналитическом буфере (НЕРЕ8 20 мМ, МдС1₂ 10 мМ, ΝαίΊ 100 мМ и рН доводили до 7,4 с использованием КОН 5 М). Добавляли также СЮР 10 мкМ ГАС и сапонин 90 мкг/мл РАС.

После 30 мин предварительного сочетания на льду суспензию шариков и мембраны распределяли на белых Огетег полипропиленовых ЬУЗ 84-луночных планшетах (5 мкл/лунка), содержащих 0,1 мкл соединения. Затем на планшеты добавляли 5 мкл/лунка [³⁵8]-ОΤΡγ8 (0,5 нМ для 81Р1 или 0,3 нМ для 81Р3 конечной концентрации радиолиганда), приготовленного в аналитическом буфере. Окончательный аналитический коктейль (10,1 мкл) затем герметизировали, вращали в центрифуге, затем сразу же производили считывание на У1е\у1и\ устройстве.

Проиллюстрированные примерами соединения имели показатель рЕС₅₀<7, многие имели рЕС₅₀<6. Соединения примеров 1-3, 7-10 и 12-13 имели рЕС₅₀<5.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где В представляет 7-членное насыщенное кольцо, выбранное из

А представляет фенил или пиридил;

К1 представляет до двух заместителей, независимо выбранных из хлора, циано и изопропокси;

К2 представляет водород;

К3 представляет водород;

К представляет (СН2^СО^2, (СВД1-3ОН, СО2Н или (СВД1-3СО2Н.
2. Соединение, выбранное из
3-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2бензазепин-1-ил]пропанамида;

3-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2бензазепин-1-ил]пропановой кислоты;

3-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2бензазепин-1-ил]-1-пропанола;

[7 -(5-{3 -хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-3-ил]метанола;

[7-(5-{ 3 -хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-3-ил]карбоновой кислоты;

3- [7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-3-ил]пропановой кислоты;

[9-(5-{ 3 -хлор-4-[(1 -метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]уксусной кислоты;

[9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]уксусной кислоты;

[9-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил]уксусной кислоты;
4- [9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-

1,4-бензоксазепин-5-ил] бутановой кислоты;

4-[9-(5 - {5 -хлор-6-[(1-метилэтил)окси] фенил }-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил] бутановой кислоты;

4-[9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-5-ил] бутановой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.

3. Применение соединения по любому из пп.1, 2 для лечения состояний или расстройств, опосредуемых 81Р1 рецепторами.

- 40 017669

4. Применение по п.3, при котором состоянием является красная волчанка.
5. Применение соединения согласно любому из пп.1, 2 для получения лекарственного средства для лечения состояний или расстройств, опосредуемых 81Р1 рецепторами.
6. Применение по п.5, при котором состоянием является красная волчанка.
7. Фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно любому из пп.1, 2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
8. Способ лечения состояний или расстройств у млекопитающих, включая людей, которые могут опосредоваться через 81Р1 рецепторы, который предусматривает введение пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ лечения по п.8, в котором состоянием является красная волчанка.