EA017429B1

EA017429B1 - Циклические аминные соединения

Info

Publication number: EA017429B1
Application number: EA201070246A
Authority: EA
Inventors: Ацуси Хасуока
Original assignee: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date: 2007-08-07
Filing date: 2008-08-06
Publication date: 2012-12-28
Also published as: TW200916439A; AU2008284662A1; CA2695852A1; MA31639B1; CL2008002313A1; HRP20130374T1; GEP20125571B; WO2009020234A2; US7834051B2; EP2176220A2; ES2406685T3; BRPI0814957B8; US20090042967A1; AU2008284662B2; MY159910A; JO2864B1; NZ583624A; CY1114067T1; ME01579B; US20110098336A1

Abstract

Соединение, представленное формулой (I), или его соль, обладает превосходным модулирующим действием на андрогеновый рецептор.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к циклическому аминному соединению, применимому в качестве модулятора андрогенового рецептора.

Уровень техники

Андроген синтезируется в яичках и коре надпочечников, связывается с андрогеновым рецептором в органе-мишени и проявляет различную физиологическую активность. В химическом отношении любой природный андроген относится к С19 стероиду. Главным андрогеном в их ряду является тестостерон, который синтезируется, преимущественно, яичками, поглощается клеткой-мишенью и проявляет значительную физиологическую активность. У женских особей основным источником андрогена является кора надпочечников.

Андроген участвует в росте и поддержании функционирования полового органа (предстательной железы, везикулярной железы, придатка яичка, семявыносящего протока и так далее), половой дифференциации на стадии эмбриона, образовании сперматозоидов, выраженности вторичных половых признаков (индуцирование маскулинизации, например мышца-скелет, голос, распределение жира и так далее и тому подобное), стимулирование выработки белков в мышце и так далее, костный метаболизм и так далее. Поэтому недостаток андрогена вследствие дисфункции коры надпочечников, кастрации и так далее ведет к недостаточности упомянутых выше действий, приводя, таким образом, к различным заболеваниям и сниженному КЖ (качеству жизни). Для решения данной ситуации, как правило, используют андрогенозаместительную терапию. Помимо тестостерона, был исследован и введен в практическое использование в клинических случаях синтетический андроген, проявляющий различный баланс андрогенового действия.

С другой стороны, если андроген участвует в развитии патологии, используют андрогенодепривационную терапию. Например, в случае андрогенозависимого рака предстательной железы, кастрация и введение агониста ОпКН снижают уровень тестостерона и усиливают лечебный эффект.

Для андрогенозаместительной терапии обычно используют тестостерон и синтетический андроген. Однако они обладают стероидной структурой, которая оказывает значительную нагрузку на печень, или проявляет другое воздействие стероидного гормона. Таким образом, модулятор андрогенного рецептора (в особенности, агонист) с нестероидной структурой считается полезным для улучшения патологии, вызванной недостаточным андрогенным действие (гипогонадизм, климактерическое нарушение у особей мужского пола и так далее) и патологии, при которой, как ожидается, проявится улучшение в результате воздействия андрогена (остеопороз и так далее).

Известно, что производное нафталина, содержащее пирролидиновое кольцо, обладает превосходным модулирующим действием на андрогеновый рецептор (АО 2004/16576). Однако в этой ссылке не описано пирролидинбензольное производное, содержащее заместитель в 3-положении пирролидинового кольца.

Несмотря на то что производное бензола, содержащее пирролидиновое кольцо, которое проявляет антиандрогенное действие (ΙΡ 2002-88073 А и АО 2005/090282), и производное бензола, содержащее пирролидиновое кольцо, которое применимо в случае остеопороза и так далее (АО 2005/108351), известны, соединение, имеющее заместитель в 3-положении пирролидинового кольца, не описано.

Описание изобретения

Задачи, решаемые данным изобретением

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении соединения, обладающего превосходящим модулирующим действием на андрогеновый рецептор.

Способы решения задач

Авторами настоящего изобретения были проведены тщательные исследования в свете упомянутых выше проблем и найдено, что циклическое производное аминобензола, представленное формулой (I), неожиданным образом обладает превосходным модулирующим действием на андрогеновый рецептор, что привело к завершению настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение относится [1] к соединению, представленному формулой (I)

где К¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или С_1-6 алкильную группу;

К² представляет собой атом галогена, С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую атом(ы)

- 1 017429 галогена, или С1_₆ алкоксигруппу;

К³ представляет собой цианогруппу;

К⁴ представляет собой атом водорода, или атом галогена;

К⁵ представляет собой атом водорода;

К⁶ представляет собой атом водорода;

К⁷ представляет собой С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из гидроксильной группы, С_1-6 алкоксигруппы и С_3-6 циклоалкильной группы, или С_7-14 аралкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из атома галогена и цианогруппы;

К⁸ представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу;

К⁹ представляет собой гидроксигруппу, а кольцо А представляет собой пирролидиновое кольцо, которое необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из 1) атома галогена, 2) С_1-6 алкильной, группы, необязательно содержащей гидроксигруппу, 3) С_2-6 алкенильной группы и 4) С_7-14 аралкильной группы, или пирролидиновое кольцо, образующее спиросвязь с С_3-6 циклоалканом, или его соль; [2] к соединению упомянутого выше [1], где формула (I) представляет собой формулу (I')

ΟΝ где К¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или С_1-6 алкильную группу;

К² представляет собой атом галогена, С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую атом(ы) галогена или С1-6алкоксигруппу;

К⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена;

каждый из К⁵ и К⁶ представляет собой атом водорода;

К⁸ представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, или С_3-6 циклоалкильную группу; а

К¹⁰ и К¹¹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую гидроксигруппу, выбранную из группы, состоящей из метила, этила, изобутила и 1-гидрокси-1-метилэтила, 4) С_2-6 алкенильную группу, выбранную из группы, состоящей из 2-метилпроп-2-ен-1-ила или 5) С_7-14 аралкильную группу; или

К¹⁰ и К¹¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С3-6 циклоалкан; [3] к соединению упомянутого выше [2], где К¹⁰ и К¹¹ являются одинаковыми, или различными и каждый представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) С1-6 алкильную группу, выбранную из группы, состоящей из метила, этила и изобутила, 4) С2-6 алкенильную группу, выбранную из группы, состоящей из 2-метилпроп-2-ен-1-ила, 5) С_7-14 аралкильную группу, или 6) С_1-6 алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, выбранной из группы, состоящей из 1-гидроксиметилэтил; или

К¹⁰ и К¹¹, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С_3-6 циклоалкан;

[4] 4-[(28,38)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил или его соль;

[5] 2-хлор-4-[(48,58)-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил или его соль;

[6] 4-[(4К,58)-5-этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензонитрил или его соль;

[7] 2-хлор-4-[(28,38,48)-2-этил-3-гидрокси-4-метил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил или его соль;

[8] 2-хлор-4-[(4К,58)-5-этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил или его соль;

[9] 4-[(28,38)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил;

[10] 2 -хлор-4-[(48,58)-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил;

[11] 4-[(48,58)-5-этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензонитрил;

[12] 2 -хлор-4-[(28,38,48)-2-этил-3-гидрокси-4-метил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил;

[13] 2-хлор-4-[(4К,58)-5-этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил;

[14] к фармацевтической композиции, содержащей соединение по вышеупомянутому [1];

[15] к применению соединения по вышеупомянутому [1], в качестве модулятора андрогенового рецептора;

[16] к применению соединения по вышеупомянутому [1], в качестве агониста андрогенового рецеп

- 2 017429 тора;

[17] к применению соединения по вышеупомянутому [1], в качестве ткань-селективного модулятора андрогенового рецептора;

[18] к применению соединения по вышеупомянутому [1], в качестве средства для профилактики, или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии или остеопороза;

[19] к применению соединения по вышеупомянутому [1], в качестве суппресанта слабости, усилителя мышечной силы, средства для увеличения мышц, суппресанта кахексии, суппресанта снижения массы тела, средства для профилактики или лечения гипертрофии предстательной железы, амиотрофии или потери мышечной массы, вызванной заболеванием, или агента для снижения массы предстательной железы;

[20] к способу профилактики или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии, или остеопороза у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения по вышеупомянутому [1];

[21] к применению соединения по вышеупомянутому [1] для получения средства для профилактики или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии, или остеопороза.

Значения заместителей соединения (I) разъяснены далее.

Примеры атома галогена для К¹, К², К⁴, К⁵ или К⁶ включают атом фтора, атом хлора, атом бром и атом йода.

Примеры алкила в упомянутом выше алкиле, необязательно содержащем заместитель(и) включают низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил и так далее) и так далее. Низший алкил представляет собой алкил с количеством атомов углерода от 1 до 6.

Примеры алкенила в упомянутом выше алкениле, необязательно содержащем заместитель(и), включают низший алкенил (например, винил, аллил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил и так далее) и тому подобное. Низший алкенил представляет собой алкенил с количеством атомов углерода от 2 до 6.

Примеры циклоалкила в упомянутом выше циклоалкиле, необязательно содержащем заместитель(и), включают С_3-8 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и так далее) и тому подобное.

Примеры аралкила в упомянутом выше аралкиле, необязательно содержащем заместитель (и), включают С_7-14 аралкил (например, бензил, фенилэтил, нафтилметил и так далее).

Кольцо А представляет собой пирролидиновое кольцо.

Примеры заместителя, который дополнительно может содержать кольцо А, включают заместители, аналогичные заместителям, которые может содержать упомянутый выше алкенил, необязательно содержащий заместитель(и), низший алкил, содержащий гидроксил (например, гидроксиметил, 1гидрокси-1-метилэтил и так далее), низший алкенил (например, винил, аллил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил и так далее), С_6-14 арил (например, фенил, нафтил, антрил и так далее), С_7-14 аралкил (например, бензил, фенилэтил, нафтилметил и так далее) и тому подобное, и в подходящем для замещения положении(ях) могут присутствовать от 1 до 3 заместителей. Дополнительно кольцо А необязательно образует спиросвязь с С_3-6 циклоалканом (например, циклопропаном, циклобутаном, циклогексаном).

Дополнительно, предпочтительным является соединение формулы (I')

ΟΝ где К¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, или С_1-6 алкильную группу;

К² представляет собой атом галогена, С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую атом(ы) галогена, или С_1-6 алкоксигруппу;

К⁷ представляет собой С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из гидроксильной группы, С_1-6 алкоксигруппы и С_3-6 циклоалкильной группы, или С₇.₁₄ аралкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный (ые), из атома галогена и цианогруппы;

К¹⁰ и К¹¹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую гидрокси-группу, выбранную из

- 3 017429 группы, состоящей из метила, этила, изобутила и 1-гидрокси-1-метилэтила, 4) С₂_6 алкенильную группу, выбранную из группы, состоящей из 2-метилпроп-2-ен-1-ила, или 5) С_7-14 аралкильную группу; или

К¹⁰ и К¹¹, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С_3-6 циклоалкан.

Более конкретно, предпочтительными в качестве соединения (I) являются соединения, описанные в упомянутых далее примерах с 1 по 84, и их соли.

Способы получения соединения (I) описаны далее. Соединение (I) можно получить способом общего органического синтеза, или согласно известному способу синтеза (например, ^О 2004-016576).

Например, соединение (I) можно получить, вводя во взаимодействие соединение, представленное формулой (II)

где М представляет собой уходящую группу, а остальные символы определены выше, с соединением, представленным формулой (III) к⁹

н где каждый символ определен выше, в присутствии палладиевого катализатора и подходящего ли ганда, и снимая защитную группу в том случае, когда она имеется.

Соединения (II) и (III), предназначенные для использования в качестве исходных соединений, можно синтезировать известным способом, или способом, аналогичным ему, например способами, приве денными в следующих далее справочных примерах.

Упомянутые выше соединения (II) и (III) включают также свои соли, и в качестве таких солей используют соли, аналогичные солям соединения (I), и тому подобное. Дополнительно, группы в соединениях (II) и (III) можно защитить при помощи защитных групп, которые обычно используются в общих органических синтезах, и, при желании, данные защитные группы можно снять после реакции известными способами.

В качестве уходящей группы для М можно использовать галоген, например хлор, бром, йод и так далее, трифторметансульфонилокси и так далее.

Соединение (III) обычно используют в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (II). Данная реакция также протекает гладко при добавлении, в случае необходимости, основания, такого как карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин и так далее.

В качестве палладиевого катализатора можно использовать ацетат палладия(Н), трис (дибензилиденацетон дипалладий(0) и так далее. Из их числа предпочтительным является трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0).

В качестве лиганда, предназначенного для использования в данной реакции, можно использовать трис(ортотолил)фосфин, ВIΝ Α Р, 1,1 ’-бис(дифенилфосфин)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9диметилксантен и так далее. Из их числа предпочтительным является 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9диметилксантен.

Реакцию можно проводить в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, 1,2-диметоксиэтане, 1,4-диоксане, толуоле, бензоле, ксилоле, Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) и так далее, или в растворителе на основе их смеси. Реакцию можно проводить в интервале температур примерно от около 0 до 180°С. Продолжительность реакции особенно не ограничена, но обычно она составляет от 0,1 ч до 100 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 72 ч.

Дополнительно, один или более заместителей в кольце А в соединении (I) можно превратить в другие заместители. Например, можно восстановить карбонильную группу до спирта, перевести спирт в олефин путем дегидратации или алкилировать спирт, получая простой эфир, согласно способу, который известен рег зе.

В случае, когда соединение (I) является соединением, представленным формулой (I')

где каждый символ определен выше, соединение (I') можно получить, например, любым из сле- 4 017429 дующих способов синтеза с 1 по 3, или аналогичным им способом синтеза.

Соединения с (IV) по (XVI) в способах синтеза с 1 по 3 включают также их соли, и в качестве таких солей используют соли, аналогичные солям соединения (I), и так далее.

Дополнительно, группы в соединениях с (IV) по (XVI) можно защитить при помощи защитных групп, которые обычно используются в общих органических синтезах, и, при желании, данные защитные группы можно снять после реакции известными способами.

Упрощенная схема способа реакции 1 приведена ниже.

(Способ реакции 1)

Соединение (VII), где каждый символ определен выше, можно синтезировать известным способом синтеза (например, Е К. Ьи1у, е! а1., Е Огд. Сйеш., 52, 1487-1492 (1987), А. \уз1оисй., е! а1., Те!гаЕебгоп Азушше!гу, 3, 1401-1410 (1992), 8. 81еигег, е! а1., Еиг. Е Огд. Сйеш., 1551-1560 (1999), Ό. 8сЫг1ш, е! а1., Те!гайебгоп, 52, 305-318 (1996)), или аналогичным ему способом.

Соединение (VII) можно получить, вводя во взаимодействие соединение (IV), где К⁶-К⁸ определены выше, а Р представляет собой аминозащитную группу, с соединением (V), или соединением (VI), в которых К¹⁰ и К¹¹ определены выше, а К¹² представляет собой низший алкил, такой как трет-бутил, и так далее.

В качестве аминозащитной группы для Р можно использовать защитные группы, описанные у Тйеобога \. Сгеепе, Ре!ег С. М. \и!з, Рго!есбуе Сгоирз ίη Огдашс ЗупШеыз Ιΐιΐιτί ебШоп, стр. 494-653. Из числа описанных защитных групп предпочтительной является бензилоксикарбонильная группа (группа Ζ), или третбутоксикарбонильная группа (группа Вос).

В случае использования соединения (V) реакцию можно проводить в соответствии с условиями известной реакции Реформатского (например, Огд. Кеас!., 22, 423 (1975); ЗупШеыз, 571 (1989)).

Соединение (V) обычно используют в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (IV).

Соединение (VII) можно получить, вводя во взаимодействие соединение (IV) с реагентом Реформатского, полученным из соединения (V) и цинка, обычно в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (V).

Для получения реагента Реформатского эффективно одновременное присутствие, как правило, от 0,1 до 1 моль триметилсилилхлорида, или хлорида медиД) на 1 моль соединения (V).

Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол и так далее и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около -40 до 100°С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 72 ч.

При использовании соединения (VI) соединение (VII) можно получить, вводя во взаимодействие соединение (VI) с основанием, таким как диизопропиламид лития и так далее, а затем вводя во взаимодействие полученное соединение с соединением (IV).

Помимо диизопропиламида лития, в качестве основания можно использовать гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и так далее. Его количество, предназначенное для использования, обычно составляет от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (VI).

Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол и так далее и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около -40 до 100°С, предпочтительно от около

- 5 017429

-40 до 25°С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 ч до 100 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 72 ч.

Соединение (VIII), где К⁶ по К¹¹ определены выше, а К¹³ представляет собой атом водорода, низший алкил, такой как трет-бутил и так далее, можно получить, удаляя аминозащитную группу Р из соединения (VII) способом, который описан, например, у Тйеобога Ш. Огеепе, Ре!ег О. М. ШиК Рго!ес1гуе Огоирз ιη Огдашс 8уп1йе818 1Ыгб ебШоп, стр. 494-653, или аналогичным ему способом.

Чистоту можно повысить, перекристаллизовывая соль соединения (VIII) с неорганической, или органической кислотой. В качестве соли неорганической кислоты можно использовать соль хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и так далее. В качестве соли органической кислоты можно использовать соль муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты и так далее.

Соединение (X), где каждый символ определен выше, можно получить, вводя во взаимодействие соединение (VIII) с соединением (IX).

Соединение (IX) обычно используют в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (VIII). Данную реакцию можно также провести гладко при добавлении, в случае необходимости, основания, такого как карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин, диизопропиламин и так далее в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (IX).

Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около -40 до 120°С, предпочтительно от 25 до 100°С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 ч до 100 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 72 ч.

Соединение (I'), где каждый символ определен выше, можно получить реакцией циклизации соединения (X).

Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около 0 до 120°С, предпочтительно от 25 до 80°С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 до 72 ч.

Данную реакцию можно также провести гладко при добавлении, в случае необходимости, основания, такого как карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин, диизопропиламин и так далее, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты и так далее, в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (X).

Упрощенная схема способа реакции 2 представлена далее.

Соединение (XIII), где К⁸ по К¹¹ определены выше, а К¹⁴ представляет собой низший алкил, такой

- 6 017429 как метил, этил, пропил и так далее, или аралкил, такой как бензил и так далее, можно получить вводя во взаимодействие соединение (IV), где каждый символ определен выше с соединением (XI) или с соединением (XII), где каждый символ определен выше, в таких же условиях, как в способе получения соединения (VII).

Соединение (XIV), где каждый символ определен выше, можно получить из соединения (XIII) таким же образом, как в случае способа получения соединения (VIII).

Соединение (XV), где каждый символ определен выше, можно получить реакцией циклизации соединения (XIV).

Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около 0 до 120°С, предпочтительно от 25 до 80°С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 до 72 ч.

Данную реакцию можно также провести гладко при добавлении в случае необходимости основания, такого как карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин, диизопропиламин и так далее в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (XIV).

Соединение (I') можно получить, вводя во взаимодействие соединение (XV) с соединением (XVI), где каждый символ определен выше, в таких же условиях, как в способе получения соединения (I) из соединения (II) и соединения (III).

Упрощенная схема способа реакции 3 представлена далее.

Соединение (XX), где каждый символ определен выше, представляющее собой соединение (I'), где К⁷ по К¹¹ являются атомами водорода, можно получить из аминокислоты (XVII), где каждый символ определен выше, следующим способом.

Соединение (XVIII) можно получить реакцией конденсации аминокислоты (XVII) и соединения (IX), где каждый символ определен выше.

Данную реакцию можно осуществить при использовании соединения (IX), обычно в количестве 1-3 моль на 1 моль соединения (XVII), в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около 0 до 120°С, предпочтительно от 25 до 100°С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 до 72 ч.

Данную реакцию можно также провести гладко при добавлении в случае необходимости основания, такого как карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин, диизопропиламин и так далее, в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (XVII).

Соединение (XIX) можно получить вводя во взаимодействие соединение (XVIII) с Ν,Ν'карбонилдиимидазолом и так далее, получая активный сложный эфир, и вводя во взаимодействие данный сложный эфир с кислотой Мелдрума.

Помимо Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, можно использовать дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, водный карбодиимид (например, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида) и изопропилхлорформиат. Особенно предпочтительным является Ν,Ν'-карбонилдиимидазол.

В случае необходимости данную реакцию можно провести гладко при добавлении, в случае необходимости, 1-гидроксибензотриазола, 4-(^№диметиламино)пиридина и так далее.

Реакцию можно провести при использовании конденсирующего агента и кислоты Мелдрума, каж

- 7 017429 дый из которых обычно берут в количестве 1-3 моль на 1 моль соединения (XVIII) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около 0 до 120°С, предпочтительно от 25 до 80°С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 до 72 ч.

Соединение (XX) можно получить восстановлением соединения (XIX).

В качестве восстановителя можно использовать боргидрид натрия, боргидрид лития, диизобутилалюминийгидрид и так далее, при этом предпочтение отдается боргидриду натрия. При использовании восстановителя в количестве от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (XIX), реакцию можно провести в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 до 72 ч.

Полученное таким образом соединение (I) можно выделить и очистить способами выделения, которые известны рег зе, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, конверсия жидкости, высаливание, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография и так далее.

При получении соединения (I) в свободной форме его можно перевести в желательную соль способом, который известен рег зе, или его модификацией; напротив, если соединение (I) получают в виде соли, его можно перевести в свободную форму, или другую желательную соль способом, который известен рег зе, или его модификацией.

Соединение (I) может представлять собой гидрат или не гидрат.

При получении соединения (I) в виде смеси оптически активных форм их можно разделить на требуемые оптически активные формы при помощи способов оптического разделения, которые известны рег зе.

В соединение (I) можно ввести изотопную метку (например, ²Н, ³Н, ¹⁴С и так далее) и тому подобное.

Пролекарство на основе соединения (I) означает соединение, которое превращается в соединение (I) реакцией при действии фермента, желудочной кислоты и так далее в физиологических условиях в живом теле, то есть соединение, которое превращается в соединение (I) путем окисления, восстановления, гидролиза и так далее в соответствии с ферментом; соединение, которое превращается в соединение (I) путем гидролиза и так далее при действии желудочной кислоты и так далее. Пролекарство на основе соединения (I) можно получить, подвергая аминогруппу в соединении (I) ацилированию, алкилированию, или фосфорилированию (например, соединение, полученное при подвергании аминогруппы в соединении (I) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию и трет-бутилированию и так далее); соединение, полученное при подвергании гидроксила в соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, полученное при подвергании гидроксила в соединении (I) ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию, диметиламинометилкарбонилированию и так далее); соединение, полученное при подвергании карбоксильной группы в соединении (I) этерификации, или амидированию (например, соединение, полученное при подвергании карбоксильной группы в соединении (I) этерификации этилом, этерификации фенилом, этерификации карбоксиметилом, этерификации диметиламинометилом, этерификации пивалоилоксиметилом, этерификации этоксикарбонилоксиэтилом, этерификации фталидилом, этерификации 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилом, этерификации циклогексилоксикарбонилэтилом и метиламидированию и так далее) и тому подобное. Любое из данных соединений можно получить из соединения (I) способом, который известен рег зе.

Пролекарство для соединения (I) может также представлять собой пролекарство, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, таких как условия, описанные у ГГАКиНГЫ по КАШАТАи (Эеуе1ортеп1 οί РйагтасеиИса1з), νοΐ.7, Эезщп οί Мо1еси1ез, р.163-198, 1990, РиЬйзЬеб Ьу НПЮКАА'А 8ΗΟΤΕΝ.

Соединение (включая пролекарство) настоящего изобретения может образовывать соль. Соль данного соединения особенно не ограничена до тех пор, пока она не ингибирует реакцию. Например, можно упомянуть соль неорганического основания, аммониевую соль, соль органического основания, соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль аминокислоты и так далее. Предпочтительные примеры солей неорганического основания включают соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия и так далее, соль щелочно-земельного металла, такую как соль кальция, соль магния и так далее, и соль алюминия, соль аммония и так далее. Предпочтительные примеры солей органического основания включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, 2,6-лутидина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, циклогексиламина, дициклогексиламина, Ν,Ν'

- 8 017429 дибензилэтилендиамина и так далее. Предпочтительные примеры солей неорганической кислоты включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и так далее. Предпочтительные примеры солей органической кислоты включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты и так далее. Предпочтительные примеры солей основной аминокислоты включают соли аргинина, лизина, орнитина и так далее, а предпочтительные примеры солей кислотной аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и так далее.

Соединение (I) настоящего изобретения, или его соль, или его пролекарство (в дальнейшем называемое иногда сокращенно соединением настоящего изобретения) обладает модулирующим действием на андрогеновые рецепторы, в частности, агонистическим действием на андрогеновые рецепторы, и может быть использовано для профилактики, или лечения заболеваний у млекопитающих, при которых эффективно введение агониста андрогенных рецепторов. Заболевания, при которых эффективно введение агониста андрогенных рецепторов, включают гипогонадизм, остеопороз, гормонорезистентный рак (в частности, рак, устойчивый к агонисту ЬНКН), климактерическое нарушение (в частности, климактерическое нарушение у особей мужского пола), слабость, кахексию, анемию, артериосклероз, болезнь Альцгеймера, эректильную дисфункцию, депрессию, изнурительную болезнь, гипертриглицеридемию (гиперлипидемию) и так далее. В частности, оно используется для профилактики или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии или остеопороза.

Соединение настоящего изобретения обладает ткань-селективным модулирующим действием на андрогеновые рецепторы и оказывает, например, антагонистическое воздействие на предстательную железу и агонистическое действие на мышцу. Конкретнее, соединение настоящего изобретения оказывает действие, не приводящее к увеличению массы предстательной железы при дозе, при которой увеличивается масса мышцы (например, парного поднимателя ануса и так далее). Более конкретно, оно увеличиает массу предстательной железы примерно на 10% или менее (предпочтительно на 0%, или менее) при дозе, при которой масса парного поднимателя ануса увеличивается примерно на 20% или более (предпочтительно от около 20 до около 50%). В настоящем описании при ссылке на увеличение массы предстательной железы на 0% или менее увеличение на 0% означает, что масса предстательной железы не увеличивается, а увеличение менее чем на 0% означает, что масса предстательной железы уменьшается по своему абсолютному значению.

Соответственно, соединение настоящего изобретения можно использовать в качестве приведенного далее фармацевтического агента.

(1) Суппресант слабости.

(2) Агент для увеличения мышечной силы или агент для наращивания мышц (оказывающий действие не приковывания к постели пожилых пациентов, ускоренного периода реабилитации и так далее).

(3) Суппресант кахексии, вызванной, например, СПИДом, раком и так далее.

(4) Суппресант снижения массы тела.

(5) Средство для профилактики или лечения гипертрофии предстательной железы (который снижает массу предстательной железы).

(6) Средство для профилактики или лечения амиотрофии.

(7) Агент для уменьшения массы предстательной железы.

(8) Средство для профилактики или лечения потери мышечной массы, вызванной заболеваниями (например, мышечной дистрофией, мышечной атрофией, сцепленной с Х-хромосомой спинальной мышечной атрофией продолговатого мозга (8ВМА), кахексией, недостаточным питанием, болезнью Хансена, диабетом, болезнью почек, СОРИ (хроническими обструктивными легочными заболеваниями), раком, почечной недостаточностью в терминальной стадии, саркопенией (потерей мышечной массы вследствие преклонного возраста), эмфиземой, остеомаляцией, ВИЧ-инфекцией, СПИДом, кардиомиопатией и так далее).

(9) Суппресант мышечной силы у особей женского пола в постменопаузальный период.

(10) Препарат для подавления минеральной плотности костей у особей женского пола в постменопаузальный период.

(11) Суппресант приливов (например, жара, потения и так далее) у особей женского пола в постменопаузальный период.

(12) Агент для уменьшения побочных эффектов модуляторов ЬНКН, таких как агонисты ЬНКН (лейпрорелин, гозерелин, бузерелин, нафарелин, трипторелин, гонадорелин и так далее), антагонистов ЬНКН (ганиреликс, цетрореликс, антареликс, абареликс, сафаголикс и так далее) и так далее.

(13) Суппресант потери мышечной силы после введения фармацевтического агента, такого как модулятор ЬНКН и так далее.

(14) Суппресант уменьшения минеральной плотности костей после введения фармацевтического агента, такого как модулятор ЬНКН и так далее.

- 9 017429 (15) Суппресант приливов (например, жара, потения и так далее) после введения фармацевтического агента, такого как модулятор ЬНКН и так далее.

Дополнительно, соединение настоящего изобретения действует как суппресант слабости, агент, повышающий мышечную силу, или агент для наращивания мышц при использовании его в качестве агента для профилактики или лечения гипертрофии предстательной железы или агента для снижения массы предстательной железы. Соответственно, ожидается сокращение периода реабилитации без оставления пожилых пациентов прикованными к постели. Вследствие отсутствия побочных эффектов увеличения массы предстательной железы ожидается предоставление средства для профилактики или лечения рака предстательной железы у пациентов с высокой вероятностью рака предстательной железы. Более того, вследствие отсутствия побочных эффектов вирилизации, его можно применять у особ женского пола, и ожидается предоставление суппресанта потери мышечной силы, или потери минеральной плотности костей у особ женского пола в постменопаузальный период, или суппресанта прилива (жара, потения и так далее) у особ женского пола в постменопаузальный период.

Дополнительно также ожидается его использование в качестве агента для уменьшения побочных эффектов агонистов ЬНКН (лейпрорелин, гозерелин, бузерелин, нафарелин, трипторелин, гонадорелин и так далее) и антагонистов ЬНКН (ганиреликс, цетрореликс, антареликс, абареликс, сафаголикс и так далее), суппресанта потери мышечной силы или потери минеральной плотности костей после введения данных фармацевтических агентов, или суппресанта прилива (жара, потения и так далее) после введения данных фармацевтических агентов.

При помощи соединения настоящего изобретения достигается ингибирование роста и гибель клеток, напротив, путем оказания избыточного стимулирования рака, имеющего приобретенную устойчивость к гормональному лечению за счет гиперчувствительности к андрогену. Таким образом, его можно использовать в качестве агента для профилактики или лечения различных видов рака: рака груди, рака предстательной железы, рака эндометрия, рака шейки матки, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, опухоли кости и рака полового члена, при которых приобретается устойчивость к гормонам, и он особенно полезен в качестве средства для профилактики или лечения рака предстательной железы.

В качестве гормонорезистентного рака можно упомянуть рак, устойчивый к производным ЬНКН, предпочтительно рак, устойчивый к агонистам ЬНКН.

Соединение настоящего изобретения проявляет низкую токсичность и может использоваться в качестве фармацевтического агента само по себе, или в качестве фармацевтической композиции в смеси с обычно используемым фармацевтически приемлемым носителем, например, для млекопитающих (например, людей, лошадей, коров, собак, кошек, крыс, мышей, кроликов, свиней, обезьян и так далее).

Помимо соединения настоящего изобретения, указанная фармацевтическая композиция может включать другие активные ингредиенты, например, следующие гормональные терапевтические агенты, противораковый агент (например, химиотерапевтические агенты, иммунотерапевтические агенты, или фармацевтические агенты, ингибирующие действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток), противорвотные агенты и так далее.

В качестве фармацевтического агента для млекопитающих, таких как люди, соединение настоящего изобретения можно вводить перорально, например, в форме таблеток, капсул (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), порошков, гранул и так далее или парентерально в форме инъекций, суппозиториев, пилюль и так далее. Примеры парентерального способа введения включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутритканевый, интраназальный, интрадермальный, инстилляционный, внутримозговой, внутриректальный, внутривлагалищный, внутрибрюшинный, внутриопухолевый, околоопухолевое и введение непосредственно в очаг поражения.

Доза соединения настоящего изобретения изменяется в зависимости от способа введения, симптомов и так далее. Например, при введении ее перорально в качестве противоракового агента пациенту (масса тела от 40 до 80 кг) с раком груди или раком предстательной железы, ее доза составляет, например, от 0,1 до 200 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от 1 до 100 мг/кг массы тела в день, а более предпочтительно от 1 до 50 мг/кг массы тела в день. Это количество можно вводить однократно или поделенное на 2 или 3 порции в день.

Соединение настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально в виде твердой дозированной формы, такой как таблетка, капсула, гранула, порошок и так далее, или жидкого препарата, такого как сироп, инъекция и так далее, путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем.

В качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать носители на основе различных органических, или неорганических веществ, которые обычно используются в качестве веществ для препаратов. Например, можно упомянуть эксципиент, смазочное вещество, связующее вещество и разрыхлитель в случае твердых препаратов, растворитель, солюбилизирующие агенты, суспендирующий агент, изотонизирующий агент, буферный раствор и успокаивающее средство в случае жидких препаратов и так далее. В случае необходимости можно использовать добавки к препаратам, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подслащивающие вещества и так далее.

- 10 017429

Предпочтительные примеры эксципиета включают лактозу, сахарозу, Ό-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и так далее.

Предпочтительные примеры смазочного вещества включают стерат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный кремнезем и так далее.

Предпочтительные примеры связующего вещества включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, Ό-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и так далее.

Предпочтительные примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия и так далее.

Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное мало и так далее.

Предпочтительные примеры солюбилизирующих агентов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и так далее.

Предпочтительные примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицеринмоностеарат и так далее; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и так далее и тому подобное.

Предпочтительные примеры изотонизирующего агента включают хлорид натрия, глицерин, Όманнит и так далее.

Предпочтительные примеры буферного раствора включают такие буферные растворы, как фосфатный, ацетатный, карбонатный, цитратный и так далее и тому подобное.

Предпочтительные примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и так далее.

Предпочтительные примеры консерванта включают параоксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и так далее.

Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбиновую кислоту и так далее.

Фармацевтическую композицию можно получить стандартным способом, прибавляя соединение настоящего изобретения, как правило, в соотношении от 0,1 до 95% (мас./мас.) по отношению к общему количеству препарата, хотя объект может изменяться в зависимости от дозированной формы, способа введения, носителя и так далее.

Дополнительно, сочетание (1) введения эффективного количества соединения настоящего изобретения и (2) с 1 по 3, выбранных из группы, содержащей (1) введение эффективного количества других противораковых агентов, (ίί) введение эффективного количества других гормональных терапевтических агентов и (ш) нелекарственную терапию способно предупредить и/или вылечить рак более эффективно. В качестве нелекарственной терапии используют, например, хирургическое вмешательство, гипертензивную химическую терапию с использованием ангиотензина II и так далее, радиотерапию, генную терапию, термотерапию, криотерапию, лазерное прижигание и так далее, и можно сочетать два или более из них.

Например, соединение настоящего изобретения можно использовать в сочетании с другими гормональными терапевтическими агентами, другими противораковыми агентами (например, химиотерапевтическим агентом, иммунотерапевтическим агентом (включая вакцину), антителом, препаратами для генной терапии, фармацевтическими агентами, ингибирующими действие факторов клеточного роста и их рецепторов, фармацевтическими агентами, ингибирующими ангиогенез), противорвотными средствами и так далее (далее сокращенно называемыми сопутствующим лекарственными средством).

Несмотря на то что соединение настоящего изобретения проявляет превосходное противораковое действие даже при использовании в качестве простого агента, его эффект можно еще более усилить или повысить КЖ пациентов за счет его использования в сочетании с одним или более из упомянутых выше сопутствующих лекарственных средств(а) (совместное многоагентное введение).

Примеры гормональных терапевтических агентов включают фосфестрол, диэтилстилбестрол, хлортрианизен, ацетат медроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ацетат хлормадинона, ацетат ципротерона, даназол, диеногест, азопризнил, аллилэстренол, гестринон, номегестрол, таденан, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, антиэстроген (например, цитрат тамоксифена, цитрат торемифена и так далее), агент, понижающий регуляцию ЕВ (например, фулвестрант и так далее), человеческий постменопаузальный гонадотропин, фоллитропин, пилюльный препарат, мепитиостан, тестролактон, аминоглутетимид, производное ЬН-ВН (например, агонист ЬН-ВН (например, ацетат госерелина, бусерелин, лейпрорелин и так далее), антагонист ЬН-ВН), дролоксифен, эпитиостанол, этинилэстрадиолсульфонат, ингибитор ароматазы (например, гидрохлорид фадрозола, анастрозол, летрозол, эксеместан, ворозол, форместан и так далее), антиандрогены (например, флутамид, бикалутамид, нилутамид и так далее), ингибитор 5а-редуктазы (например, финастерид, дутастерид, эпристерид и так далее), кортикостероид (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон и так далее), ингибитор син

- 11 017429 теза андрогена (например, абиратерон и так далее), ретиноид и препараты, замедляющие метаболизм ретиноида (например, лиарозол и так далее) и так далее. Предпочтительным является производное ЬНКН.

Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующий агент, метаболический антагонист, противоопухолевые антибиотики, противоопухолевый агент растительного происхождения, другие химиотерапевтические агенты и так далее.

Примеры алкилирующего агента включают азотистый иприт, гидрохлорид Ν-оксида азотистого иприта, хлорамбутил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, тозилат импросульфана, бусульфан, гидрохлорид нимустина, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустинфосфат натрия, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглюцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, альтретамин, амбамустин, гидрохлорид диброспидия, фотемустин, преднимустин, пумитера, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, циностатин стималамер, карбоквон, адозелезин, цисмемустин, бизелезин и так далее.

Примеры антиметаболитов включают меркаптопурин, 6-меркаптопуринрибозид, тиоинозин, метотрексат, эноцитабин, цитарабин, цитарабинокфосфат, гидрохлорид анцитабина, препараты 5-Ри (например, фторурацил, тегафур, ИРТ, доксифлуридин, кармофур, галлоцитабин, эмитефур и так далее), аминоптерин, лейковорин кальция, таблоид, бутоцин, фолинат кальция, левофолинат кальция, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофрин, амбамустин и так далее.

Примеры противоопухолевых антибиотиков включают актиномицин Ό, актиномицин С, митомицин С, хромомицин А3, гидрохлорид блеомицина, сульфат блеомицина, сульфат пепломицина, гидрохлорид даунорубицина, гидрохлорид доксорубицина, гидрохлорид акларубицина, гидрохлорид пирарубицина, гидрохлорид эпирубицина, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карцинофилин, митотан, гидрохлорид зорубицина, гидрохлорид митоксантрона, гидрохлорид идарубицина и так далее.

Примеры противоопухолевого агента растительного происхождения включают этопозид, фосфат этопозида, сульфат винбластина, сульфат винкристина, сульфат виндезина, тенипозид, паклитаксель, досетаксель, Ό1-927, винорельбин, иринотекан, топотекан и так далее.

Примеры других химиотерапевтических агентов включают собузоксан и так далее.

Примеры иммунотерапевтического агента (ВКМ) включают пицибанил, крестин, шизофиллан, лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, макрофаговый колоннестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, лимфотоксин, СогупеЬас!егшт рагуит, левамизол, полисахарид К, прокодазол и так далее. В качестве вакцины используют вакцину ВСС. ΡΒΘνΕΝΟΕ, Опууах-Р, РК.О8ТУАС-УР, ОУАХ, БСУах-Ргойа!е, δΑΡΟΙΜΜυΝΕ, УРМ-4-001 и так далее.

Примеры антитела включают антитело к Ер1САМ, антитело к Р8СА и антитело к Р8МА.

Фактор роста в указанных фармацевтических агентах, ингибирующих действие факторов клеточного роста, или рецепторов факторов клеточного роста может быть любым до тех пор, пока он активирует клеточную пролиферацию, который обычно представляет собой белок с молекулярной массой не более 20000, способный к проявлению активности при низких концентрациях за счет связывания с рецептором. Его примеры включают (1) ЕОР (эпидермальный фактор роста), или вещества, обладающие, по существу, такой же активностью, что и он [например, ЕОР, герегулин ТОР-α, НВ-ЕОР и так далее], (2) инсулин или вещества, обладающие по существу такой же активностью, что и он [например, инсулин, 1ОР (инсулиноподобный фактор роста)-1, 1ОР-2 и так далее], (3) РОР (фактор роста фибробластов) или вещества, обладающие, по существу, такой же активностью, что и он [например, кислотный РОР, основный РОР, КОР (фактор роста кератиноцитов), РОР-10 и так далее], (4) другие факторы клеточного роста [например, С8Р (колониестимулирующий фактор), ЕРО (эритропоэтин), 1Ь-2 (интерлейкин-2), NОР (фактор роста нервов), РБОР (тромбоцитарный фактор роста), ТСР(1 (трансформирующий фактор роста β), НОР (фактор роста гепатоцитов), УЕОР (фактор роста сосудистых эндотелиальных клеток) и так далее] и так далее.

Примеры рецепторов фактора роста включают любые рецепторы, способные к связыванию с упомянутыми выше факторами клеточного роста, такие как рецептор ЕОР, НЕК2, НЕК3 и НЕК4, принадлежащие к тому же семейству, что и рецептор ЕОР, рецептор инсулина, рецептор 1ОР, рецептор-1 РОР, рецептор-2 РОР и так далее.

Примеры фармацевтических агентов, ингибирующих действие факторов клеточного роста и их рецепторов, включают трастузумаб (герцептин (торговая марка); антитело НЕК2), иматинибмезилат, ΖΌ1839, цетуксимаб, гефитиниб, эрлотиниб и так далее.

Примеры фармацевтических агентов, ингибирующих ангиогенез, включают антитела к УЕОР (например, бевацизумаб), антитела к рецепторам УЕОР, ингибиторы киназы рецептора УЕОР (например, 8Ш1248 и так далее), ингибиторы киназы рецептора РБОР, ингибиторы киназы Т1е2, талидомид и так далее.

Помимо упомянутых выше препаратов можно также использовать Ь-аспарагиназу, ацеглатон, гид

- 12 017429 рохлорид прокарбазина, комплексную соль протопорфиринкобальт, ртутную натриевую соль гематопорфирина, стимулятор дифференцировки (например, ретиноид, витамин Ό и так далее), α-блокатор (например, гидрохлорид тамсулозина, нафтопидил, урапидил, алфуцозин, терацозин, працозин, силодозин и так далее), ингибитор сериновой/треониновой киназы, антагонист эндотелинового рецептора (например, атразентан и так далее), ингибитор протеасомы (например, бортезомиб и так далее), ингибитор Нкр90 (например, 17-ААС и так далее), спиронолактон, миноксидил, 11а-гидроксипрогестерон и ингибирующий резорбцию костей суппресант метастаз (например, золедроновая кислота, алендроновая кислота, памидроновая кислота, этидроновая кислота, ибадроновая кислота, клодроновая кислота).

В качестве противорвотного средства можно использовать усилители желудочной моторики, такие как антагонист 5-НТ₃, такой как онданзетрон, гидрохлорид тропизетрона, азазетрон, рамозетрон, гранизетрон, долазетронмезилат, палонозетрон и так далее, антагонисты 5-НТ₄, такие как домперидон, мозаприд, метоклопрамид и так далее; регуляторы моторики желудочно-кишечного тракта, такие как тримебутин и так далее; фенотиазиновые фармацевтические агенты, такие как прохлорперазинмалеат, прометазин, триэтилперазин и так далее; транквилизаторы, такие как галоперидол, хлорпромазин фенолфталинат, диазепам, дроперидол и так далее; стероиды, такие как дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон и так далее; а также диметилгидриновую кислоту, дифенгидрамин, гиосцин, гидробромид гиосцина, тетрабеназин и так далее.

В качестве упомянутого выше ЬН-ВН производного можно также использовать любое ЬН-ВН производное, или его соль, эффективное в случае гормонозависимого заболевания, в частности, заболевания, зависимого от полового гормона, такого как рак, зависимый от полового гормона (например, рак предстательной железы, рак матки, рак груди, опухоль питуитарной железы, рак печени и так далее), гипертрофия предстательной железы, эндометриоз, миома матки, преждевременная половая зрелость, дисменоррея, аменоррея, предменструальный синдром, синдром поликистоза яичников и так далее, и контрацепции (или бесплодия, при использовании эффекта обратного действия после прекращения приема препарата). Дополнительно, используют также ЬН-ВН производное или его соль, которые эффективны для доброкачественной или злокачественной опухоли, независимой от полового гормона, но чувствительной к ЬН-ВН и так далее.

Конкретные примеры ЬН-ВН производного или соли включают пептиды, описанные в Тгеа1шеп1 νίίΐι СпВН апа1одк: СоШтоуегаек апй реткресйуек (Тйе Раййепоп РиЬйкЫпд Сгоир Ый., риЫкйей ίη 1996), 1Р-А-3-503165, 1Р-А-3-101695, 1Р-А-7-97334, 1Р-А-8-259460 и так далее.

Примеры ЬН-ВН производного включают агонист ЬН-ВН и антагонист ЬН-ВН. В качестве антагониста ЬН-ВН используют, например, физиологически активный белок, представленный формулой XП2Ха1-П4С1Рйе-П3Ра1-8ег-А-В-Ьеи-С-Рго-ПА1аХН₂, где X является N (4Н₂-1игоу1) С1у, или ЫАс, А представляет собой остаток, выбранный из NΜеТу^, Туг, Ар11(А1х) NΜеАрй(Аΐζ), В представляет собой остаток, выбранный из ПЬук(№с), ОС11, ОБук/А/адЬЮс), 0Ьу8(Ахад1уРиг) ΌΗΑτ§(Εΐ₂), ОАр11(А1х) и 011С.Т апй С представляет собой Ьу8(№кр), Агд, или йАтд(Е1₂), или их соль и так далее, в особенности предпочтительно использование абареликса, ганиреликса, цетрореликса, 5-(№бензил-№метиламинометил)-1(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, 5(№бензил-№метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3 -этилуреидо)фенил]-3-фенилтиено [2,3 й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, гидрохлорида 5-(№бензил-№метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)6-[4-(3-этлуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и так далее.

В качестве агониста ЬН-ВН используют, например, физиологически активные белки, представленные формулой 5-оксо-Рго-Н18-Тгр-8ег-Туг-¥-Ьеи-Агд-Рго-2, где Υ представляет собой остаток, выбранный из ЬБеи, ОА1а, ЬТгр, П8ет(1Ви), Ь2№11 и ПН18(1шВ71), а Ζ является ΝΒ-^, или С1у-NН₂, или их солью и так далее. Например, они представляют собой ацетат госерелина, бусерелин и так далее. В частности, предпочтительным является белок, где Υ представляет собой ЭБеи, а Ζ является N4-0:4: (то есть белок А, представленный 5-оксо-Рго-Н18-Тгр-8ег-Туг-ОЬеи-Ьеи-Агд-Рго^Н-С₂Н5; лейпрорелин), или его соль (например, ацетат).

При указании аминокислоты, белка, защитной группы и тому подобного в полипептиде, описанном в настоящей спецификации, с использованием сокращений, они основаны на сокращениях в соответствии с комиссией ГОРАС-ГОВ по биохимической номенклатуре, или стандартных сокращениях в данной области. При наличии оптического изомера благодаря аминокислоте, он означает Ь форму, если не указано иначе.

Примеры сокращений являются следующими:

АЬи: аминомасляная кислота;

А1Ьи: 2-аминомасляная кислота;

А1а: аланин;

Агд: аргинин;

С1у: глицин;

Н1к: гистидин;

Не: изолейцин;

- 13 017429

Ьеи: лейцин;

Мей метионин;

Ме: норлейцин;

Νναΐ: норвалин;

РЬе: фенилаланин;

Р1щ: фенилглицин;

Рго: пролин;

(Руг)С1и: пироглутаминовая кислота;

8ег: серин;

ТЬг: треонин;

Тгр: триптофан;

Туг: тирозин;

Уа1: валин;

Б2М11: остаток Б-3-(2-нафтил)аланина;

Б8ег (Ши): О-трет-бутил-Б-серин;

БНй(1тВх1): Мт-бензил-Б-гистидин;

РАМ: фенилацетамидометил;

Вос: ΐ-бутилоксикарбонил;

Ртос: 9-флуоренилметилоксикарбонил;

С.'1-Ζ: 2-хлорбензилоксикарбонил;

Вг-Ζ: 2-бромбензилоксикарбонил;

Βζ1: бензил;

С.'12-Βζΐ: 2,6-дихлорбензил;

Ток: р-толуолсульфонил;

ΗΟΝΒ: Мгидрокси-5-норборнан-2,3-дикарбоксимид;

ΗΟΒΐ: 1-гидроксибензотриазол;

ΗΟΟΒΐ: 3-гидрокси-3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин;

МеΒζ1: 4-метилбензил;

Вот: бензилоксиметил;

Вит: ΐ-бутоксиметил;

Тй: тритил;

βΝΡ: динитрофенил;

БСС: Ν, Ν'-дициклогексилкарбодиимид.

Из упомянутых выше препаратов предпочтительными сопутствующими лекарственными средствами являются агонист ЬН-КН (например, ацетат госерелина, бусерелин, лейпрорелин и так далее).

При использовании сочетания соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства время введения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство можно вводить субъекту введения одновременно или можно вводить в разное время. Дозу сопутствующего лекарственного средства можно определить в соответствии с клинически используемой дозой и можно выбрать соответствующим образом в зависимости от субъекта введения, способа введения, заболевания, сочетания и так далее.

Способ введения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства особенно не ограничен и требуется лишь соединить соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство при введении. Примеры подобного способа введения включают следующее:

(1) введение одного препарата, полученного при одновременной обработке соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов, представляющих собой соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство, которые получали по отдельности, одним и тем же способом введения, (3) введение двух видов препаратов, представляющих собой соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство, которые получали по отдельности, одним и тем же способом введения в шахматном порядке, (4) одновременное введение двух видов препаратов, представляющих собой соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство, которые получали по отдельности, различными способами введения, (5) введение двух видов препаратов, представляющих собой соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственного средство, которые получали по отдельности, различными способами введения в шахматном порядке (например, введение в порядке соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство или в обратном порядке) и так далее. В дальнейшем для данных способов введения используется общее сокращение в виде сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения.

- 14 017429

Сопутствующее лекарственное средство настоящего изобретения имеет низкую токсичность и, например, соединение настоящего изобретения и/или упомянутое выше сопутствующее лекарственного средство можно смешивать, согласно способу, который известен рег 8е, с фармакологически известным носителем, получая фармацевтические композиции, такие как таблетки (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкую капсулу), растворы, препараты для инъекций, суппозитории, агенты для продолжительного высвобождения и так далее, которые можно безопасно вводить перорально, или парентерально (например, местно, в прямую кишку, в вену и так далее). Инъекционный препарат можно вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно, в орган, интраназально, интрадермально, путем инстилляции, интрацеребрально, внутриректально, вагинально и внутрибрюшинно, внутриопухолево, проксимально к опухоли, и так далее, или непосредственно в очаг поражения.

В качестве фармакологически приемлемого носителя, который можно использовать для получения сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения, можно использовать носители, сходные с упомянутыми выше фармакологически приемлемыми носителями, которые можно использовать для фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Соотношение смешивания соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства в комбинированном агенте настоящего изобретения можно выбрать соответствующим образом в зависимости от субъекта введения, способа введения, заболеваний и так далее.

Например, содержание соединения настоящего изобретения в комбинированном агенте настоящего изобретения изменяется в зависимости от формы препарата и обычно составляет от около 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно от около 0,5 до 20 мас.%, из расчета на препарат в целом.

Содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном агенте настоящего изобретения изменяется в зависимости от формы препарата и обычно составляет от около 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно от около 0,5 до 2 0 мас.% из расчета на препарат в целом.

Содержание добавок, таких как носитель и так далее в комбинированном агенте настоящего изобретения изменяется в зависимости от формы препарата и обычно составляет от около 1 до 99,99 мас.%, предпочтительно от около 10 до 90 мас.%, из расчета на препарат в целом.

В том случае, когда соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство получают по отдельности, можно применять то же содержание.

Данные препараты можно получать методом, известным рег зе, который обычно используют в способе получения.

Например, из соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства можно получить водный препарат для инъекции вместе с диспергирующим агентом (например, Тетееп 80 (производимым Ай1аз Ро\\'6ег. США), НСО 60 (производимым ΝίΚΚο Сйешйсак), полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия, гидроксипропилметилцеллюлозой, декстрином и так далее), стабилизатором (например, аскорбиновой кислотой, пиросульфитом натрия и так далее), поверхностно-активным веществом (например, Ро1у8ОтЬайе 80, макроголом и так далее), солюбилизатором (например, глицерином, этанолом и так далее), буферным раствором (например, фосфорной кислотой и ее солью со щелочным металлом, лимонной кислотой и ее солью со щелочным металлом, и так далее), изотонизирующим агентом (например, хлоридом натрия, хлоридом калия, маннитом, сорбитом, глюкозой и так далее), регулятором рН (например, хлористоводородной кислотой, гидроксидом натрия и так далее), консервантом (например, этилпарагидроксибензоатом, бензойной кислотой, метилпарабеном, пропилпарабеном, бензиловым спиртом и так далее), растворяющим агентом (например, конц. глицерином, меглумином и так далее), солюбилизирующим агентом (например, пропиленгликолем, сахарозой и так далее), успокаивающим средством (например, глюкозой, бензиловым спиртом и так далее), и так далее или его можно растворить, суспендировать или эмульгировать в растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, масло семян хлопчатника, кукрузное масло и так далее, или в солюбилизирующем агенте, таком как пропиленгликоль, и приготовить на его основе инъекционный раствор в масле, при помощи чего получают препарат для инъекций.

Для получения препарата для перорального введения эксципиент (например, лактоза, сахароза, крахмал и так далее), разрыхлитель (крахмал, карбонат кальция и так далее), связующее вещество (например, крахмал, аравийская камедь, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и так далее), смазочное вещество (например, тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль 6000 и так далее) и так далее, например, можно добавить к соединению настоящего изобретения, или сопутствующему лекарственному средству, согласно способу, известному рег зе, и данную смесь можно подвергнуть формованию, затем, при желании, на формованный продукт можно нанести покрытие при помощи способа, известного рег зе с целью маскировки вкуса, энтеральных свойств, или прочности, получая препарат для перорального введения. В качестве агента для покрытия можно использовать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Тетееп 80, Р1итошс Р68, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипро

- 15 017429 пилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксиметилцеллюлозы, Еиботадй (сополимер метакриловой кислоты акриловой кислоты, производимый Койт, ЭЕ), пигмент (например, красный оксид железа, двуокись титана и так далее) и так далее. Препарат для перорального введения может представлять собой любой препарат немедленного высвобождения и препарат длительного высвобождения.

Например, для получения суппозитория из соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства можно изготовить масляный или водный, твердый, полутвердый, или жидкий суппозиторий в соответствии со способами, известными рег зе. В качестве масляного субстрата предназначенного для использования в упомянутых выше композициях, перечислены, например, глицериды высших жирных кислот [например, масло какао, ^Дерзок (производимые Эупатй ЫоЬе1, Германия), и так далее], жирной кислоты со средней цепью [например, Мщ1уок (производимые Оупатй ЫоЬе1, Германия), и так далее] или растительные масла (например, кунжутное масло, соевое масло, масло семян хлопчатника и так далее) и так далее. Дополнительно, в качестве водного субстрата перечислены, например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, а в качестве водного гелевого субстрата, например, природные смолы, производные целлюлозы, виниловые полимеры, полимеры акриловой кислоты и так далее.

В качестве упомянутых выше препаратов длительного высвобождения используют микрокапсулы длительного высвобождения.

Микрокапсулу длительного высвобождения можно получить при помощи способа, известного рег зе и, например, предпочтительно получают и вводят препарат длительного высвобождения, такой как препарат, представленный в следующем [2].

Соединение настоящего изобретения предпочтительно формуют в препарат для перорального введения, такой как твердый препарат (например, порошок, гранула, таблетка, капсула) или тому подобное, или формуют в препарат для ректального введения, такой как суппозиторий. В частности, предпочтителен препарат для перорального введения.

Из сопутствующего препарата можно получить упомянутую выше лекарственную форму в зависимости от типа препарата.

[1] Раствор для инъекций на основе соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и его получение, [2] препарат длительного высвобождения или препарат немедленного высвобождения на основе соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и его получение [3] сублингвальный буккальный или интраоральный быстро дезинтегрирующий агент соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и его получение будут подробно описаны далее.

[1] Раствор для инъекций и его получение.

Предпочтительным является раствор для инъекций, полученный путем растворения соединения настоящего изобретения, или сопутствующего лекарственного средства, в воде. В этом растворе для инъекций допускается присутствие бензоата и/или салицилата.

Раствор для инъекций получают путем растворения соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и при желании бензоата и/или салицилата в воде.

В качестве упомянутых выше солей бензойной кислоты и салициловой кислоты используют, например, соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и так далее, соли щелочно-земельных металлов, таких, как кальций, магний и так далее, соли аммония, соли меглумина, соли с солями органических кислот, такие как трометамол и тому подобное, и так далее.

Концентрация соединения настоящего изобретения, или сопутствующего лекарственного средства в инъекционном растворе составляет от 0,5 до 50 мас./об.%, предпочтительно от около 3 до 20 мас./об.%. Концентрация бензоата и/или салицилата составляет от 0,5 до 50 мас./об.%, предпочтительно от около 3 до 20 мас./об.%.

В этот раствор для инъекций можно соответствующим образом внести добавки, которые обычно используют в растворах для инъекций, например стабилизатор (например, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия и так далее), поверхностно-активное вещество (например, Ро1узотЬа1е 80, макрогол и так далее), солюбилизатор (например, глицерин, этанол и так далее), буферный раствор (например, фосфорную кислоту и ее соли со щелочными металлами, лимонную кислоту и ее соли со щелочными металлами и так далее), изотонизирующий агент (например, хлорид натрия, хлорид калия и так далее), диспергирующий агент (например, гидроксипропилметилцеллюлозу, декстрин), регулятор рН (например, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия и так далее), консервант (например, этилпарагидроксибензоат, бензойную кислоту и так далее), растворяющий агент (например, конц. глицерин, меглумин и так далее), солюбилизирующий агент (например, пропиленгликоль, сахарозу и так далее), успокаивающий агент (например, глюкозу, бензиловый спирт, и так далее), и так далее. Данные добавки обычно вносят в процентном соотношении, которое обычно используется для инъекционного раствора.

Предпочтительно, чтобы рН раствора для инъекций регулировали от рН 2 до 12, предпочтительно от рН 2,5 до 8,0 при помощи добавления регулятора рН.

Раствор для инъекций получают растворением соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и, при желании, бензоата и/или салицилата и, при необходимости,

- 16 017429 упомянутых выше добавок в воде. Их можно растворять в любом порядке и можно соответственно растворять таким же образом, как при стандартном способе получения раствора для инъекций.

Для получения раствора для инъекций водный раствор для инъекции предпочтительно нагревают, альтернативным образом, можно осуществить, например, стерилизацию фильтрацией, тепловую стерилизацию при высоком давлении и так далее, как в случае обычного раствора для инъекций.

Предпочтительно, чтобы водный раствор для инъекции подвергали тепловой стерилизации при высоком давлении при температуре от 100 до 121°С в течение от 5 до 30 мин.

Дополнительно можно получить препарат, раствор которого наделен антибактериальным свойством, для того, чтобы его можно использовать в качестве препарата, который делят и вводят за несколько раз.

[2] Препарат длительного высвобождения или препарат немедленного высвобождения и их получение.

Предпочтительным является препарат длительного высвобождения, который получают, при желании, нанесением покрытия на ядро, содержащее соединение настоящего изобретения, или сопутствующее лекарственное средство при помощи пленочного агента, такого как нерастворимое в воде вещество, набухающий полимер и так далее. Например, предпочтителен препарат длительного высвобождения для перорального введения при однократном введении в день.

В качестве нерастворимого в воде вещества, используемого в качестве пленочного агента, приведены, например, простые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и так далее, сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы и так далее, поливиниловые сложные эфиры, такие как поливинилацетат, поливинилбутират и так далее, сополимеры акриловой кислоты/метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры этоксиэтилметакрилата/циннамоэтилметакрилата/аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, сополимеры алкиламида метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), полиметакрилаты, полиметакриламиды, сополимеры аминоалкилметакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты), сополимеры глицидилметракрилата, в частности, полимеры на основе акриловой кислоты, такие как Еибогадб (КоНт РНагта), такие как Еибогадб К8-100, КЬ-100, К8-30И, КЬ-30И, РЬ-РО, К8-РО (сополимер этилакрилата/метилметакрилата/хлорида триметиламмонийметилметакрилата), Енбогадб ΝΕ-30Ό (сополимер метилметакрилата/этилакрилата) и так далее, гидрированные масла, такие как гидрированное касторовое масло (например, воск ЬиЬп (Егеииб Согрогабои) и так далее) и так далее, воски, такие как карнаубский воск, сложный эфир глицерина и жирных кислот, парафин и так далее, жирные сложные эфиры полиглицерина и так далее.

В качестве набухающего полимера предпочтительны полимеры, содержащие кислотную диссоциирующую группу, и оболочку, проявляющую рН-зависимость, и полимеры, содержащие кислотную диссоциирующую группу, которая проявляет небольшое набухание в кислых областях, таких как в желудке, и большое набухание в нейтральных областях, таких как в тонкой кишке и толстой кишке.

В качестве полимера, содержащего кислотную диссоциирующую группу и оболочку, проявляющую рН-зависимость, приведены сшитые полимеры полиакриловой кислоты, например, такие как СагЬотег 934Р, 940, 941, 974Р, 980, 1342 и так далее, поликарбофил, поликарбофил кальция (два последних производятся ВЕ СообпеН). НЕз5\уако 103, 104, 105, 304 (все из них производятся \Уако Риге Скетюа1 1иби8бтез, Ыб.) и так далее.

Пленочный агент, используемый в препаратах длительного высвобождения, может дополнительно содержать гидрофильное вещество.

В качестве данного гидрофильного вещества можно упомянуть, например, полисахариды, которые могут содержать сульфатную группу, такие как пуллулан, декстрин, альгинат щелочного металла и так далее, полисахариды, содержащие гидроксиалкил, или карбоксиалкил, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и так далее, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и так далее.

Содержание нерастворимого в воде вещества в пленочном агенте препарата длительного высвобождения составляет от около 30 до около 90% (мас./мас.), предпочтительно от около 35 до около 80% (мас./мас.), более предпочтительно от около 40 до около 75% (мас./мас.), содержание набухающего полимера составляет от около 3 до около 30% (мас./мас.), предпочтительно от около 3 до около 15% (мас./мас.). Дополнительно, пленочный агент может содержать гидрофильное вещество, и в этом случае содержание гидрофильного вещества в пленочном агенте составляет около 50% (мас./мас.) или менее, предпочтительно от около 5 до 40% (мас./мас.), более предпочтительно от около 5 до 35% (мас./мас.). Данный % (мас./мас.) обозначает массовый % из расчета на композицию пленочного агента, которую получают при удалении растворителя (например, воды, низших спиртов, таких как метанол, этанол и так далее) из раствора пленочного агента.

Препарат длительного высвобождения получают, изготавливая ядро, содержащее лекарственные средства, примеры которых приведены далее, затем нанося на полученное ядро покрытие при помощи раствора пленочного агента, полученного растворением при нагревании нерастворимого в воде вещества, набухающего полимера и так далее, или растворением, или диспергированием его в растворителе.

- 17 017429

I. Получение ядра, содержащего лекарственное средство.

Форма ядра, содержащего лекарственное средство, на которое требуется нанести покрытие при помощи пленочного агента (в дальнейшем называемое иногда просто ядро), особенно не ограничена и, предпочтительно, данному ядру придают форму таких частиц, как гранулы или мелкозернистые частицы.

В случае, когда ядро состоит из гранул или мелкозернистых частиц, средний размер его частиц предпочтительно составляет от около 150 до около 2000 мкм, более предпочтительно от около 500 до около 1400 мкм.

Получение ядра можно осуществить обычным способом получения. Например, подходящий эксципиент, связующее вещество, разрыхлитель, смазочное вещество, стабилизатор и так далее смешивают с лекарственным веществом и подвергают данную смесь методу гранулирования путем экструзии из раствора, методу гранулирования в псевдоожиженном слое, или так далее, получая ядро.

Содержание лекарственных веществ в ядре составляет от около 0,5 до около 95% (мас./мас.), предпочтительно, от около 5,0 до около 80% (мас./мас.), более предпочтительно от около 30 до около 70% (мас./мас.).

В качестве содержащегося в ядре эксципиента используют, например, сахариды, такие как сахароза, лактоза, маннит, глюкоза и так далее, крахмал, кристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, кукурузный крахмал и так далее. Из их числа предпочтительными являются кристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал.

В качестве связующего вещества используют, например, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, Р1игошс Е68, аравийскую камедь, желатин, крахмал и так далее. В качестве разрыхлителя используют, например, карбоксиметилцеллюлозу кальция (ЕС6505), кроскармеллозу натрия (Лс-О1-8о1), сшитый поливинилпирролидон (СгокроуЦоие), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС) и так далее. Из их числа предпочтительными являются гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения. В качестве смазочного вещества и ингибитора коагуляции используют, например, тальк, стеарат магния и их неорганические соли, а в качестве смазочного вещества используют полиэтиленгликоль и так далее. В качестве стабилизатора используют кислоты, такие как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее.

Ядро можно также изготовить, в дополнение к упомянутому выше, методом накатного гранулирования, при котором лекарственное средство или смесь лекарственного средства с эксципиентом, смазочным веществом и так далее, порциями прибавляют к частице из инертного носителя, представляющей собой ядро, при распылении в то же время связующего вещества, растворенного в подходящем растворителе, таком как вода, низший спирт (например, метанол, этанол и так далее) и так далее, методом смазывания форм, методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, или методом гранулирования в расплаве. В качестве частицы из инертного носителя можно использовать, например, частицы, изготовленные из сахарозы, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы или восков, а средний размер ее частицы предпочтительно составляет от около 100 до около 1500 мкм.

Для разделения лекарственного средства, содержащегося в ядре, и пленочного агента поверхность ядра может быть покрыта защитным средством. В качестве защитного средства используют, например, упомянутые выше гидрофильные вещества, нерастворимые в воде вещества и так далее. В качестве защитного средства предпочтительно используют полиэтиленгликоль и полисахариды, содержащие гидроксиалкил, или карбоксиалкил, более предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Защитное средство может включать, в качестве стабилизатора, кислоты, такие как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее, и смазочные вещества, такие как тальк и так далее. В случае использования защитного средства количество покрытия составляет от около 1 до около 15% (мас./мас.), предпочтительно от около 1 до около 10% (мас./мас.), более предпочтительно от около 2 до около 8% (мас./мас.) из расчета на ядро.

Покрытие на защитное средство можно нанести обычным способом нанесения покрытия, а конкретно, на защитное средство можно нанести покрытие при помощи нанесения на ядро покрытия методом распыления, например, методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, методом смазывания форм и так далее.

II. Нанесение на ядро покрытия при помощи пленочного агента.

На ядро, полученное на упомянутой выше стадии I, наносят покрытие при помощи раствора пленочного агента, полученного растворением при нагревании упомянутого выше нерастворимого в воде вещества и рН-зависимого набухающего полимера, и гидрофильного вещества, или растворением, или диспергированием их в растворителе, получая препарат длительного высвобождения.

В качестве способа нанесения покрытия на ядро при помощи раствора пленочного покрытия, приведен, например, метод нанесения покрытия распылением и так далее.

Композиционное соотношение нерастворимого в воде вещества, набухающего полимера, или гидрофильного вещества в растворе пленочного агента выбирают соответствующим образом так, чтобы содержание данных компонентов в нанесенной пленке представляло собой упомянутое выше содержание

- 18 017429 соответственно.

Количество покрытия пленочного агента составляет от около 1 до около 90% (мас./мас.), предпочтительно от около 5 до около 50% (мас./мас.), более предпочтительно от около 5 до около 35% (мас./мас.) из расчета на ядро (не включая количество покрытия защитного средства).

В качестве растворителя в растворе пленочного агента можно использовать воду, или органический растворитель сами по себе, или в виде их смеси. В случае использования в виде смеси соотношение смешивания воды и органического растворителя (вода/органический растворитель: по массе) может изменяться в интервале от 1 до 100%, а предпочтительно составляет от 1 до около 30%. Органический растворитель особенно не ограничен, при условии, что в нем растворяется нерастворимое в воде вещество, и например, используют низшие спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и так далее, низшие алканоны, такие как ацетон и так далее, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен и так далее. Из их числа предпочтительны низшие спирты, а особенно предпочтительны этиловый спирт и изопропиловый спирт. В качестве растворителя для пленочного агента предпочтительно используют воду и смесь воды с органическим растворителем. В этом случае, при необходимости, в раствор пленочного агента для стабилизации данного раствора пленочного агента можно также добавить кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее.

Процедуру нанесения покрытия методом распыления можно осуществить обычным методом нанесения покрытия, а конкретно, ее можно осуществить нанесением покрытия методом распыления раствора пленочного агента на ядро при помощи нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, методом смазывания форм и так далее. В этом случае, при необходимости можно также добавить тальк, оксид титана, стеарат магния, стеарат кальция, легкую безводную кремниевую кислоту и так далее в качестве смазочного вещества, и сложный эфир жирной кислоты и глицерина, гидрированное касторовое масло, триэтилцитрат, цетиловый спирт, стеариловый спирт в качестве пластификатора.

После нанесения покрытия при помощи пленочного агента, при необходимости, можно добавить антистатический агент, такой как тальк и так далее.

Препарат для немедленного высвобождения может быть жидким (раствор, суспензия, эмульсия и так далее), или твердым (частица, пилюля, таблетка и так далее). Используют пероральные агенты и парентеральные агенты, такие как растворы для инъекций, и так далее, а предпочтительными являются пероральные агенты.

Обычно препарат для немедленного высвобождения может включать помимо активного компонента лекарственного средства также носители, добавки и эксципиенты, которые обычно используются в области производства (в дальнейшем иногда сокращенное называемые эксципиентом). Получение предназначенного для использования эксципиента особенно не ограничено при условии, что он является эксципиентом, обычно используемым в качестве эксципиента для лекарственных препаратов. Например, в качестве эксципиента для перорального твердого препарата можно привести лактозу, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу (Ау1се1 РН101, производимую АзаЫ Ка§е1 Сотрогайои, и так далее), порошкообразный сахар, сахар-песок, маннит, легкую безводную кремниевую кислоту, карбонат магния, карбонат кальция, Ь-цистеин и так далее, а предпочтительно приведен кукурузный крахмал и маннит. Данные эксципиенты можно использовать отдельно, или в виде сочетания двух или более из них. Содержание эксципиента составляет, например, от около 4,5 до около 99,4 мас./мас.%, предпочтительно от около 20 до около 98,5 мас./мас.%, более предпочтительно от около 30 до около 97 мас./мас.% из расчета на общее количество препарата для немедленного высвобождения.

Содержание лекарственного средства в препарата для немедленного высвобождения можно выбрать соответствующим образом в интервале от около 0,5 до около 95%, предпочтительно, от около 1 до около 60% из расчета на общее количество препарата для немедленного высвобождения.

В случае, когда препарат для немедленного высвобождения представляет собой пероральный твердый препарат, он обычно включает, помимо упомянутых выше компонентов, также разрыхлитель. В качестве такого разрыхлителя используют, например, карбоксиметилцеллюлозу кальция (ЕСО-505, производимую Оо1оки УакиЫи), кроскармеллозу натрия (например, Ас118о1, производимую АзаЫ Ка§е1 СогротаЕои), кросповидон (например, КоШбои СЬ, производимый ВАЗЕ), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (производимую ЗЫи-Ейи Сйет1са1 Со., Ыб.), карбоксиметилкрахмал (производимый Ма18и1аш Кадаки К.К.), карбоксиметилкрахмал натрия (Ехрто!аЬ, К1тита Запдуо), частично прежелатинизированный крахмал (РСЗ, производимый АзаЫ Ка§е1 Сотрогабои) и так далее, и например, разрыхлители, дезинтегрирующие гранулу за счет поглощения воды при контакте с водой, что вызывает набухание, или образующие канал между эффективным ингредиентом, составляющим ядро, и эксципиентом. Данные разрыхлители можно использовать по отдельности или в виде сочетания двух или более из них. Количество разрыхлителя, предназначенного для использования, выбирают соответствующим образом в зависимости от типа и количества смешивания лекарственного средства, предназначенного для использования, модели высвобождающего свойства и так далее и например, от около 0,05 до около 30 мас./мас.%, предпочтительно от около 0,5 до около 15 мас./мас.% из расчета на общее количество агента быстрого высвобождения.

- 19 017429

Если препарат для немедленного высвобождения представляет собой пероральный твердый препарат, он может также включать, помимо упомянутой выше композиции, при желании, добавки, обычные в случае твердых препаратов. В качестве такой добавки используют, например, связующее вещество (например, сахарозу, желатин, порошкообразную аравийскую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, пуллулан, декстрин и так далее), смазочное вещество (например, полиэтиленгликоль, стеарат магния, тальк, легкую безводную кремниевую кислоту (например, ЛегоЩ (№рроп ЛегоЩ)), поверхностно-активное вещество (например, анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфат натрия и так далее, неионогенные поверхностно активные вещества, такие как полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты, полиоксиэтиленовые производные касторового масла и так далее), пигмент (например, смолистое красящее вещество, карамель, красный оксид железа, оксид титана, рибофлавины), при необходимости агент, возбуждающий аппетит (например, подслащивающее вещество, вкусовой агент и так далее), адсобрбент, консервант, смачивающее вещество, антистатик и так далее. Дополнительно в качестве стабилизатора можно также добавить органическую кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота и так далее.

В качестве упомянутого выше связующего вещества предпочтительно используют гидроксипропилцеллюлозу, полэтиленгликоль и поливинилпирролидон и так далее.

Исходя из обычной технологии получения препаратов, препарат для немедленного высвобождения можно получить, смешивая упомянутые выше компоненты и, при необходимости, растирая данную смесь до однородности и формуя ее. Упомянутое выше смешивание осуществляют при помощи обычно используемых методов, например, смешиванием, растиранием и так далее. Конкретно, при получении, например, частицы из препарата для немедленного высвобождении, ее можно получить таким же образом, как в случае упомянутого выше метода получения ядра препарата длительного высвобождения, смешивая компоненты с использованием вертикального гранулятора, универсальной месильной машины (производимой На1а Теккозйо), гранулятора с псевдоожиженным слоем ΕΌ-58 (производимого Ро^гех Согрогайоп), и так далее, а затем гранулируя смесь методом гранулирования из раствора, методом гранулирования в псевдоожиженном слое и так далее.

Из самого полученного при этом препарата немедленного высвобождения и препарата длительного высвобождения можно получить препараты, или соответствующим образом изготовить препараты с лекарственными эксципиентами и так далее, по отдельности, обычным способом, затем можно вводить одновременно, или можно вводить в виде сочетания с любым интервалом введения, или из них самих можно получить пероральный препарат (например, гранулу, мелкую частицу, таблетку, капсулу и так далее), или изготовить пероральный препарат вместе с лекарственными эксципиентами и так далее. Дополнительно, допустимо получение из них гранул, или мелких частиц, и заполнением ими той же капсулы, которая предназначена для использования в качестве препарата для перорального введения.

[3] Сублингвальный, буккальный или внутриоральный быстро дезинтегрирующий агент и его получение.

Сублингвальные, буккальные или внутриоральные быстрые дезинтегрирующие агенты могут представлять собой твердые препараты, такие как таблетка и так далее, или могут представлять собой пероральный пластырь (пленку) для слизистой оболочки.

В качестве сублингвального, буккального или внутриорального быстро дезинтегрирующего агента предпочтителен препарат, содержащий соединение настоящего изобретения, или сопутствующее лекарственное средство, и эксципиент. Он может также включать вспомогательные агенты, такие как смазочное вещество, изотонизирующий агент, гидрофильный носитель, диспергируемый в воде полимер, стабилизатор и так далее. Дополнительно, для легкой абсорбции и улучшенной биодоступности может также содержаться β-циклодекстрин, или производные β-циклодекстрина (например, гидроксипропил-βциклодекстрин и так далее) и тому подобное.

В качестве упомянутого выше эксципиента приведены лактоза, сахароза, Ό-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкая безводная кремниевая кислота и так далее. В качестве смазочного вещества предпочтительными являются стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный оксид кремния и так далее. В качестве изотонизирующего агента приведены хлорид натрия, глюкоза, фруктоза, маннит, сорбит, лактоза, сахароза, глицерин, мочевина и так далее, а в частности, предпочтительным является маннит. В качестве гидрофильного носителя приведены набухающие гидрофильные носители, такие как кристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, сшитый поливинилпирролидон, легкая безводная кремниевая кислота, кремниевая кислота, дикальцийфосфат, карбонат кальция и так далее, а в частности, предпочтительной является кристаллическая целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза и так далее). В качестве диспергируемого в воде полимера приведены камеди (например, трагакантовая камедь, аравийская камедь, гуаровая камедь), альгинаты (например, альгинат натрия), производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), желатин, водный крахмал, полиакриловые кислоты (например, СагЬогаег), полиметакриловая кислота, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поликарбофил, аскорбатпальмитаты и так далее, а предпочтительными являются гидро

- 20 017429 ксипропилметилцеллюлоза, полиакриловая кислота, альгинат, желатин, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и так далее. В частности, предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза. В качестве стабилизатора приведены цистеин, тиосорбит, винная кислота, лимонная кислота, карбонат натрия, аскорбиновая кислота, глицин, сульфит натрия и так далее, а в частности, предпочтительными являются лимонная кислота и аскорбиновая кислота.

Сублингвальный, буккальный или внутриоральный быстро дезинтегрирующий агент можно получить, смешивая соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство с эксципиентом при помощи метода, который известен рег 8е. Дополнительно при желании можно добавить упомянутые выше вспомогательные агенты, такие как смазочное вещество, изотонизирующий агент, гидрофильный носитель, диспергируемый в воде полимер, стабилизатор, пигмент, подслащивающее вещество, консервант и так далее. Сублингвальный, буккальный или внутриоральный быстро дезинтегрирующий агент получают, смешивая упомянутые выше компоненты одновременно, или с временным интервалом, затем подвергая смесь таблетировочному формованию под давлением. Для получения подходящей твердости допустимо также увлажнение веществ с использованием растворителя, такого как вода, спирт и так далее, при желании до и после процедуры таблетирования, а после формования вещества сушат, получая продукт.

В случае формования в пластырь (пленку) для слизистой оболочки соединение настоящего изобретения, или сопутствующее лекарственное средство и упомянутый выше диспергируемый в воде полимер (предпочтительно, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), эксципиент и так далее растворяют в растворителе, таком как вода и так далее, а полученный раствор поливают, получая пленку. Дополнительно можно также ввести добавки, такие как пластификатор, стабилизатор, антиоксидант, консервант, пигмент, буферный раствор, подслащивающее вещество и так далее. Для придания пленке подходящей эластичности в ней могут также содержаться гликоли, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и так далее, или для повышения прилипания пленки к внутриротовой выстилающей слизистой оболочке - биоадгезивный полимер (например, поликарбофил, карбопол). При поливке раствор выливают на не адгезивную поверхность, распределяют до однородной толщины (предпочтительно, от около 10 до 1000 мкм) при помощи прикладного инструмента, такого как ракельный нож и так далее, затем раствор сушат, получая пленку. Может быть предпочтительно, чтобы полученную при этом пленку сушили при комнатной температуре либо при нагревании и вырезали требуемый участок.

В качестве предпочтительного внутриротового быстро дезинтегрирующего агента используют твердую быстро рассыпающуюся дозированную форму, состоящую из сетчатого каркаса, содержащего соединение настоящего изобретения, или сопутствующее лекарственное средство и водный или диффундирующий в воде носитель, который инертен по отношению к соединению настоящего изобретения, или сопутствующему лекарственному средству. Эту сетчатую структуру получают путем отгонки растворителя из твердой композиции, состоящей из раствора, полученного при растворении соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства, в подходящем растворителе.

Предпочтительно, чтобы помимо соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства композиция перорального быстро дезинтегрирующего средства содержала агент, образующий матрицу и вторичный компонент.

Примеры агента, образующего матрицу, включают животные белки или растительные белки, такие как желатины, декстрины, белки семян сои, пшеницы, подорожника и так далее; резиноподобные вещества, такие как аравийская камедь, гуаровая камедь, агар-агар, ксантановая камедь и так далее, полисахариды, альгиновые кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, каррагенаны, декстраны, пектины, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон и так далее, вещества, полученные из комплекса желатинаравийская камедь и так далее. Дополнительно содержатся сахариды, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза, трегалоза и так далее, циклические сахариды, такие как циклодекстрин и так далее, неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикат алюминия, аминокислоты, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, Ь-аланин, Ь-аспартамовая кислота, Ь-глутаминовая кислота, Ь-гидроксипролин, Ь-изолейцин, Ь-лейцин, Ь-фенилаланин и так далее.

Один или более из агентов, образующих матрицу, можно ввести в раствор или суспензию перед затвердеванием. Такой агент, образующий матрицу, может присутствовать в виде дополнения к поверхностно-активному веществу или присутствовать при исключении поверхностно-активного вещества.

Помимо образования матрицы, агенты, образующие матрицу, способствуют тому, чтобы соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство удерживалось в растворе или суспензии в диффузном состоянии.

Композиция может включать вторичные компоненты, такие как консервант, антиоксидант, поверхностно-активное вещество, загуститель, пигмент, регулятор рН, вкусовое вещество, подслащивающее вещество, агент маскировки пищевого вкуса и так далее. В качестве подходящего пигмента приведены красный, черный и желтый оксиды железа и ΕΌ & С красители, такие как ΕΌ & С синий 2, ΕΌ & С красный 40 и так далее, производимые ЕШз апй Еуегагй. Примеры подходящих вкусовых веществ включают вкус мяты, малины, лакрицы, апельсина, лимона, грейпфрута, карамели, ванили, вишни, винограда и их сочетания. Примеры подходящего регулятора рН включают лимонную кислоту, винную кислоту, фос

- 21 017429 форную кислоту, хлористо-водородную кислоту и малеиновую кислоту. Примеры подходящего подслащивающего агента включают аспартам, ацесульфам К и тауматин и так далее. Примеры подходящего агента маскировки пищевого вкуса включают гидрокарбонат натрия, ионообменную смолу, соединения включения циклодекстрина, адсорбирубщие вещества и микрокапсулированный апоморфин.

Препарат обычно содержит соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство в количестве от около 0,1 до около 50 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 30 мас.%, а предпочтительными являются препараты (такие как упомянутый выше сублингвальный агент, буккальный и так далее), в которых может раствориться 90%, или соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства (в воде) в промежутке времени от около 1 до около 60 мин, предпочтительно от около 1 до около 15 мин, более предпочтительно от около 2 до около 5 мин и интраоральные быстро дезинтегрирующие препараты, которые дезинтегрируют в интервале от 1 до 60 с, предпочтительно от 1 до 30 с, более предпочтительно от 1 до 10 с, после помещения в ротовую полость.

Содержание упомянутого выше эксципиента в препарате в целом составляет от около 10 до около 99 мас.%, предпочтительно от около 30 до около 90 мас.%. Содержание β-циклодекстрина или производного β-циклодекстрина в препарате в целом составляет от 0 до около 30 мас.%. Содержание смазочного вещества в препарате в целом составляет от около 0,01 до около 10 мас.%, предпочтительно от около 1 до около 5 мас.%. Содержание изотонизирующего агента в препарате в целом составляет от около 0,1 до около 90 мас.%, предпочтительно от около 10 до около 70 мас.%. Содержание гидрофильного носителя в препарате в целом составляет от около 0,1 до около 50 мас.%, предпочтительно от около 10 до около 30 мас.%. Содержание диспергируемого в воде полимера в препарате в целом составляет от около 0,1 до около 30 мас.%, предпочтительно от около 10 до около 25 мас. %. Содержание стабилизатора в препарате в целом составляет от около 0,1 до около 10 мас.%, предпочтительно от около 1 до 5 мас.%. Упомянутый выше препарат при необходимости может также включать добавки, такие как пигмент, подслащивающий агент, консервант и так далее.

Доза комбинированного агента настоящего изобретения изменяется в зависимости от типа соединения настоящего изобретения, возраста, массы тела, состояния, формы лекарственного средства, способа введения, периода введения и так далее и, например, для одного пациента с раком предстательной железы (взрослого, масса тела: около 60 кг) комбинированный агент вводят внутривенно при дозе от около 0,01 до около 1000 мг/кг/день, предпочтительно от около 0,01 до около 100 мг/кг/день, более предпочтительно от около 0,1 до около 100 мг/кг/день, в частности от около 0,1 до около 50 мг/кг/день, в особенности от около 1,5 до около 30 мг/кг/день, относительно соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства, соответственно, один или распределенным на несколько раз в день. Разумеется, поскольку описанная выше доза изменяется в зависимости от различных условий, иногда может оказаться достаточно количеств, которые меньше описанной выше дозы дополнительно иногда требуется вводить количества, превышающие данный интервал.

Количество сопутствующего лекарственного средства можно установить на любом уровне до тех пор, пока побочные эффекты не вызывают проблем. Дневная доза в отношении сопутствующего лекарственного средства изменяется в зависимости от тяжести симптома, возраста, пола, массы тела, разницы в чувствительности субъекта, периода введения, интервала и природы, фармации, типа фармацевтического препарата, типа эффективного ингредиента и так далее и особенно не ограничена, а количество лекарственного вещества обычно составляет, например, в случае перорального введения от около 0,001 до 2000 мг, предпочтительно от около 0,01 до 500 мг, более предпочтительно от около 0,1 до 100 мг на 1 кг млекопитающего, и ее обычно вводят от одного до 4 раз в разделенном виде в день.

При введении комбинированного агента настоящего изобретения допустимо, чтобы соединение настоящего изобретения вводили после первоначального введения сопутствующих лекарственных средств или наоборот, хотя их можно вводить одновременно. В случае введения с временным интервалом данный интервал изменяется в зависимости от подлежащего введению эффективного ингредиента, формы лекарственного препарата и способа введения, и, например, если первым вводят сопутствующее лекарственное средство, способ, в виде которого соединение настоящего изобретения вводят в пределах временного интервала от 1 мин до 3 дней, предпочтительно от 10 мин до 1 дня, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства, приведен в качестве примера. При введении первым соединения настоящего изобретения, способ, в виде которого сопутствующее лекарственное средство вводят в пределах временного интервала от 1 мин до 1 дня, предпочтительно от 10 мин до 6 ч, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения соединения настоящего изобретения, приведен в качестве примера.

В предпочтительном способе введения, например, сопутствующее лекарственное средство, которое сформовали в препарат для перорального введения, вводят перорально при дневной дозе от около 0,001 до 200 мг/кг, а примерно через 15 мин перорально вводят соединение настоящего изобретения, сформованное в препарат для перорального введения при дневной дозе от около 0,005 до 100 мг/кг.

Дополнительно фармацевтическую композицию сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения можно объединить с нелекарственной терапией, такой как (1) хирургическое вмеша

- 22 017429 тельство, (2) гипертензивная терапия с использованием ангиотензина II и так далее, (3) генная терапия, (4) термотерапия, (5) криотерапия, (6) лазерное прижигание, (7) радиотерапия и так далее.

Например, при использовании фармацевтической композиции настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения до и после операции и тому подобного или до и после лечения, объединяющего в себе два или три их вида, можно получить эффекты предупреждения проявления устойчивости, продление срока выживания без болезни, подавление раковых метастаз или рецидива, апотаназии и так далее.

Дополнительно, лечение при помощи фармацевтической композиции настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения можно объединить с поддерживающей терапией [(ί) введение антибиотика (например, β-лактама, такого как панспорин и так далее, макролидов, таких как кларитромицин и так далее) в случае осложнения различными инфекционными заболеваниями, (ίί) введение высококалорийного вливания, препарата аминокислот или общего витаминного препарата для улучшения недостаточного питания, (ίίί) введение морфина для облегчения боли, (ίν) введение фармацевтического агента для уменьшения побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, анорексия, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, снижение концентрации гемоглобина, выпадение волос, гепатопатия, ренопатия, О!С, жар и так далее, и (ν) введение фармацевтического агента для подавления множественной лекарственной устойчивости рака и так далее].

Конкретные примеры фармацевтического агента для подобной цели, например противорвотного, включают усилители желудочной моторики, такие как антагонисты 5-НТ₃ (например, онданзетрон, гидрохлорид тропизетрона, азазетрон, рамозетрон, гранизетрон, мезилат долазетрона, палонозетрон и так далее), антагонисты рецептора ΝΚ1 (например, сендид, СР-99994, СР-100263, СР-122721-1, СР-96345, ГК224, КРК100893, ΝΚΡ608, апрепитант (ΕΜΕΝΏ (торговая марка)) и так далее; антагонисты 5-НТ₄ (например, домперидон, мозаприд, метоклопрамид и так далее) и так далее, регуляторы моторики желудочно-кишечного тракта, такие как тримебутин и так далее, фенотиазиновые фармацевтические агенты, такие как малеат прохлорперазина, прометазин, триэтилперазин и так далее, транквилизаторы, такие как галоперидол, фенолфталинат хлорпромазина, диазепам, дроперидол и так далее, стероиды, такие как дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон и так далее, а также диметилгидриновая кислот, дифенгидрамин, гиосцин, гидробромид гиосцина, тетрабеназин и так далее.

Предпочтительно, фармацевтическую композицию настоящего изобретения или комбинированный агент настоящего изобретения вводят перорально (включая препараты длительного высвобождения), внутривенно (включая болюсы, инфузии и клатраты), подкожно и внутримышечно (включая болюсы, инфузии и препараты длительного высвобождения), чрескожно, внутриопухолево или проксимально до или после проведения описанного выше лечения.

Что касается периода введения фармацевтической композиции настоящего изобретения или комбинированного агента настоящего изобретения, до хирургического вмешательства и так далее, например, их можно вводить один раз в интервале примерно от 30 мин до 24 ч перед хирургическим вмешательством и так далее, или в виде 1 до 3 циклов примерно от 3 до 6 месяцев до хирургического вмешательства и так далее. Таким образом, хирургическое вмешательство и так далее можно осуществить просто, например, количество раковой ткани можно сократить, вводя фармацевтическую композицию настоящего изобретения или комбинированный агент настоящего изобретения перед хирургическим вмешательством и так далее.

Что касается периода введения фармацевтической композиции настоящего изобретения или комбинированного агента настоящего изобретения после хирургического вмешательства и так далее, например, их можно вводить повторно в интервале примерно от 30 мин до 24 ч после операции и так далее, в виде единицы измерения от нескольких недель до 3 месяцев. Таким образом, эффект хирургического вмешательства и так далее можно повысить, вводя фармацевтическую композицию настоящего изобретения или комбинированный агент настоящего изобретения после хирургического вмешательства и так далее.

Примеры

Далее настоящее изобретение подробно разъяснено со ссылкой на справочные примеры, примеры, примеры получения и экспериментальные примеры, которые не следует рассматривать как ограничительные.

Элюирование в колоночной хроматографии в справочных примерах и примерах осуществляли при наблюдении методом ТСХ (тонкослойная хроматография). При наблюдении методом ТСХ в качестве пластины для ТСХ использовали пластину К1е§е1де1 60Г₂₅₄ (Мегск), растворитель, использованный в качестве элюирующего растворителя, применяли в качестве проявляющего растворителя, а использованный способ детектирования представлял собой УФ-детектор. В качестве силикагеля для колонки использовали силикагель К1е§е1де1 60Г₂₅₄ (70-230 меш), вновь производимый Мегск, или РипГ-Раск (8Σ 60 мкм), РипГ-Раск (ΝΗ 60 мкм), производимый МОШТЕХ. Спектры ЯМР представлены протонным ЯМР с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта, с использованием ΥΑΠΙΑΝ Сеш1ш-200 (спектрометр типа 200 МГц), ΥΛΗΣΑΝ Мегсигу-300 (300 МГц), или 1МТСО400/54 (тип 400 МГц) (1ЕОЬ Ь!б.); значения

- 23 017429 δ выражены в м.д. Реакцию с использованием аппарата для микроволновой реакции проводили с использованием Етгуз 0рйш17ег, производимого Вкладе. Спектры инфракрасного поглощения (ИК) измеряли с использованием Рагадоп 1000, производимого РегктЕ1шег. Температуру плавления определяли с использованием прибора для определения температуры плавления типа ОрйшеР, производимого 81,апГогс1 КезеагеГ 8уз1еш.

Сокращения, использованные в справочных примерах и примерах, означают следующее: с: синглет;

ушир.: уширенный;

ушир.с: уширенный синглет;

д: дуплет;

т: триплет;

кв: квадруплет;

дд: дуплет дуплетов;

ддд: дуплет дуплетов дуплетов;

дт: дуплет триплетов;

д.кв: дуплет квадруплетов;

м: мультиплет;

1: константа взаимодействия;

Гц: герц;

ТГФ: тетрагидрофуран;

ДМСО: диметилсульфоксид;

ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид;

Справочный пример 1. 1-Бром-3-фтор-4-йод-2-метилбензол.

&г

Раствор диизопропиламина (6,06 мл) в ТГФ (100 мл) охлаждали до -78°С, прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (24,9 мл, 1,6 моль/л) и по окончании прибавления по каплям, смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям раствор 4-бром-2-фтор-1-йодбензола (10,0 г) в ТГФ (50 мл) и перемешивали смесь еще при -78°С в течение 1 ч. Прибавляли по каплям йодистый метил (2,90 мл) при -78°С и перемешивали смесь еще при -78°С в течение 2 ч и нагревали смесь до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концен трировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (выход: 10,5 г, выход: 100%).

‘Н-ЯМР (СРС1з) δ: 2,37 (3Н, д, 1=2,6 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,5, 1,1 Гц), 7,39-7,46 (1Н, м).

Справочный пример 2. 4-Бром-2-фтор-3-метилбензонитрил.

си

К раствору 1-бром-3-фтор-4-йод-2-метилбензола (2,00 г) в ДМФА (15 мл) добавляли цианид цинка (336 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (367 мг) и перемешивали смесь в атмосфере аргона при 100°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 1,21 г, 89%).

‘Н-ЯМР (СРС1₃) δ: 2,39 (3Н, д, 1=2,6 Гц), 7,29-7,36 (1Н, м), 7,44-7,50 (1Н, м).

Справочный пример 3. 4-[(28,38)-3-(Трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-5-оксопирролидин-1ил]-2 -фтор-3-метилбензонитрил.

си

Раствор 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрила (1,10 г), (48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5метилпирролидин-2-она (1,18 г), карбоната цезия (2,51 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (235 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (297 мг) в диоксане (30 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и экстрагировали смесь этил

- 24 017429 ацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 347 мг, 19%).

¹Н-ЯМР (СОС1э) δ: 0,11 (6Н, д, 1=7,2 Гц), 0,91 (9Н, с), 1,04 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 2,19 (3Н, д, 1=2,3 Гц),

2,50 (1Н, дд, 1=16,8, 2,4 Гц), 2,78 (1Н, дд, 1=16,8, 5,4 Гц), 4,09-4,22 (1Н, м), 4,44-4,50 (1Н, м), 6,96 (1Н, д,

1=8,7 Гц), 7,45-7,53 (1Н, м).

Справочный пример 4. Этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диметил-3-оксопентаноат.

Раствор этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-оксопентаноата (13,8 г), синтезированный согласно методу, описанному в ТеНаГебгоп ГеНегз, νοί. 41, стр. 3979-3982, 2000, йодистый метил (8,79 мл) и карбонат калия (13,01 г) в ацетоне (200 мл) перемешивали при кипении в течение ночи. Реакцион ную смесь добавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 11,82 г, 78%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,22 (3Н, т, -I 7,2 Гц), 1,31 (3Н, д, .16.8 Гц), 1,41 (3Н, с), 1,43 (3Н, с), 4,06-4,22 (2Н, м), 4,74 (1Н, дд, 1=8,5, 7,2 Гц), 5,02-5,17 (2Н, м), 5,23-5,37 (1Н, м), 7,28-7,46 (5Н, м).

Справочный пример 5. 3,3,5-Триметилпирролидин-2,4-дион.

К раствору этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диметил-3-оксопентаноата (10,5 г) в метано ле (150 мл) прибавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 5,0 г) и перемешивали смесь в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 4,00 г, 87%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,26 (3Н, с), 1,27 (3Н, с), 1,40 (3Н, д, -16,8 Гц), 4,08 (1Н, кв., -16,9 Гц), 6,07 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 6. 2-Хлор-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрил.

0' '01

СИ

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 135 мг, 69%) при использовании 4-бром-2-хлорбензонитрила (199 мг), 3,3,5-триметилпирролидин-2,4-диона (100 мг), карбоната цезия (346 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (65 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (82 мг), и таким же образом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,35 (3Н, с), 1,40 (3Н, с), 1,46 (3Н, д, .16,8 Гц), 4,61 (1Н, кв., .16,9 Гц), 7,55 (1Н, дд, Ί=8,6, 2,1 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,87 (1Н, д, Д=2,1 Гц).

Справочный пример 7. 4-Амино-2-метоксибензонитрил.

2-Метокси-4-нитробензонитрил (5,0 г) и порошкообразное железо (7,84 г) суспендировали в этаноле (150 мл) и прибавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (35 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, нейтрализовывали гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, а полученное твердое вещество промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества краснокоричневого цвета (выход: 3,05 г, 73%).

¹Н-ЯМР (СЭС1э) δ: 3,86 (3Н, с), 4,15 (2Н, ушир.с), 6,16 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,22 (1Н, дд, 1=8,3, 2,1 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,3 Гц).

- 25 017429

Справочный пример 8. 4-Йод-2-метоксибензонитрил.

К суспензии йодида меди(П) (4,63 г) в ацетонитриле (50 мл) прибавляли трет-бутилнитрит (3,61 мл) при комнатной температуре, прибавляли туда по каплям раствор 4-амино-2-метоксибензонитрила (3,00 г) в ацетонитриле (30 мл) при 65°С и, по окончании прибавления по каплям, смесь перемешивали еще при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к водному раствору тиосульфата натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, а полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (выход: 2,56 г, 49%) .

'Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 3,93 (3Н, с), 7,24 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=8,1, 1,1

Гц).

Справочный пример 9. 2-Метокси-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрил.

I

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 330 мг, 49%) при использовании 4-йод-2-метоксибензонитрила (835 мг), 3,3,5-триметилпирролидин-2,4-диона (350 мг), карбоната цезия (1,21 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (227 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (287 мг) и таким же образом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,35 (3Н, с), 1,40 (3Н, с), 1,46 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 3,97 (3Н, с), 4,62 (1Н, кв., 1=6, 9 Гц), 6,88 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=2,1 Гц).

Справочный пример 10. 4-Йод-2-(трифторметил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (выход: 4,40 г, 55%) при использовании йодида меди(П) (6,14 г), трет-бутилнитрита (4,79 мл) и 4-амино-2(трифторметил)бензонитрила (5,00 г), и таким же образом, как в справочном примере 8.

¹Н-ЯМР (СГ>С1₃) δ: 7,54 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,06 (1Н, дд, 1=8,1, 1,1 Гц), 8,14 (1Н, с).

Справочный пример 11. 2-(Триформетил)-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил) бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 452 мг, 59%) при использовании 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (957 мг), 3,3,5-триметилпирролидин-2,4диона (350 мг), карбоната цезия (1,21 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (227 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (287 мг), и таким же образом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,36 (3Н, с), 1,42 (3Н, с), 1,48 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 4,68 (1Н, кв., 1=6,8 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=8,7, 1,5 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=1,5 Гц).

Справочный пример 12. 2,6-Дифтор-4-(3,3,5-триметил-2 ,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрил.

0Ν Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 305 мг, 62%) при использовании 4-бром-2,6-дифторбензонитрила (502 мг), 3,3,5-триметилпирролидин-2,4-диона

- 26 017429 (250 мг), карбоната цезия (866 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (162 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (205 мг) и таким же образом, как в справочном примере 3.

‘Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,35 (3Н, с), ‘,40 (3Н, с), ‘,50 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 4,54 (1Н, кв., 1=7,0 Гц), 7,38-7,45 (2Н, м).

Справочный пример 13. 2-Хлор-3-метил-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 46 мг, 6%) при использовании 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (894 мг), синтезированного из 4-амино-2хлор-3-метилбензонитрила таким же способом, как в справочном примере 8, 3,3,5-триметилпирролидин2,4-диона (350 мг), карбоната цезия (1,21 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (227 мг) и 4,5бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (287 мг) и таким же способом, как в справочном примере 8.

‘Н-ЯМР (СЕСЬ) δ: 1,30 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,38 (3Н, ушир.с), 1,40 (3Н, с), 2,31 (3Н, с), 4,15-4,58 (1Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=8,3 Гц).

Справочный пример 14. 5-Этил-3,3-диметилпирролидин-2,4-дион.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества при использовании этил 4-{[(бензилокси)карбонил] амино }-3-оксогексаноата, и таким же способом, как в справочном примере 4 и справочном примере 5.

‘Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,5 Гц), ‘,23 (3Н, с), 1,26 (3Н, с), 1,63-1,94 (2Н, м), 3,98 (‘Н, дд, 1=6,6,5,1 Гц), 6,28 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 15. 2-Хлор-4-(5-этил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 147 мг, 65%) при использовании 4-бром-2-хлорбензонитрила (219 мг), 5-этил-3,3-диметилпирролидин-2,4-диона (120 мг), карбоната цезия (378 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (71 мг) и 4,5-бис (дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (89 мг), и таким же способом, как в справочном примере 3.

‘Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,76 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,34 (3Н, с), ‘,36 (3Н, с), ‘,77-1,91 (1Н, м), ‘,99-2,14 (1Н, м), 4,62-4,66 (1Н, м), 7,55 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,‘ Гц).

Справочный пример 16. 4-(5-Этил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)-2-метоксибензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 300 мг, 65%) при использовании 4-йод-2-метоксибензонитрила (459 мг), 5-этил-3,3-диметилпирролидин-2,4диона (250 мг), карбоната цезия (787 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (14 8 мг) и 4,5-бис (дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (186 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

‘Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,78 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,34 (3Н, с), ‘,36 (3Н, с), ‘,79-1,95 (1Н, м), ‘,97-2,13 (1Н, м), 3,97 (3Н, с), 4,63-4,68 (1Н, м), 6,90 (‘Н, дд, 1=8,5, ‘,9 Гц), 7,57-7,62 (2Н, м).

Справочный пример 17. 4-(5-Этил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.

- 27 017429

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла бледно-желтого цвета (выход: 298 г, 57%) при использовании 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (526 мг), 5-этил-3,3-диметилпирролидин-2,4диона (250 мг), карбоната цезия (787 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (148 мг) и 4,5бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (186 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,77 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,36 (3Н, с), 1,38 (3Н, с), 1,77-1,93 (1Н, м), 2,02-2,17 (1Н, м), 4,71 (1Н, дд, 1=6,1, 2,7 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=8,4, 1,9 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=1,9 Гц).

Справочный пример 18. 2-Хлор-4-(5-этил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)-3-метилбензонитрил.

си

Взаимодействие раствора 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (983 мг), 5-этил-3,3диметилпирролидин-2,4-диона (550 г), карбоната цезия (1,73 г), трис(дибензилиден)дипалладия(0) (325 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (615 мг) в диоксане проводили в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывали из смеси ТГФ/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 294 мг, 27%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,78-0,95 (3Н, м), 1,31-1,42 (6Н, м), 1,49-1,95 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 4,18-4,57 (1Н, м), 7,15-7,39 (1Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=8,1 Гц).

Справочный пример 19. Этил 4-{[(бензилокси)карбонил] амино }-2,2-диметил-3-гидроксипентаноат.

К раствору этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диметил-3-оксопентаноата (5,76 г) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (94 0 мг) при 0°С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1^1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 4,26 г, 74%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,01 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,12-1,40 (10Н, м), 3,39-3,64 (1Н, м), 3,76-4,24 (3Н, м), 4,85-5,33 (3Н, м), 7,22-7,42 (5Н, м).

Справочный пример 20. Этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диметил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пентаноат.

К раствору этил 4-{[(бензилокси)карбонил] амино }-2,2-диметил-3-гидроксипентаноата (5,7 г) и 2,6лутидина (2,27 мл) в ТГФ (80 мл) добавляли при охлаждении льдом трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (3,44 мл) и после нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1^2/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 5,42 г, 70%).

¹Н-ЯМР (СЭС1э) δ: 0,03-0,20 (6Н, м), 0,88-0,95 (9Н, м), 1,06-1,33 (12Н, м), 3,73-4,19 (4Н, м), 4,555,22 (3Н, м), 7,26-7,41 (5Н, м).

- 28 017429

Справочный пример 21. (4К8,58К)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2он.

К раствору этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диметил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) пентаноата (2,73 г) в метаноле (13 мл) добавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 170 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода, и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в этаноле (20 мл). Добавляли туда 20%-ый раствор (4 мл) этилат натрия-этанол и кипятили смесь в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=10/1^ 1/2), получая указанное в заголовке соединение (выход: 700 мг, 44%) и (4К8,5К8)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-он (выход: 380 мг, 24%), каждое из них в виде масла.

(4К8,58К)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-он.

Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,09 (6Н, с), 0,90 (9Н, с), 1,06 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,25 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 3,31-3,44 (1Н, м), 3,55 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 5,17-5,42 (1Н, м).

(4К8,5К8)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-он.

¹Н-ЯМР (СЛС1₃) δ: 0,07 (3Н, с), 0,08 (3Н, с), 0,92 (9Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,18 (3Н, д, >6,8 Гц), 3,69-3,82 (1Н, м), 4,00 (1Н, д, 1 6,4 Гц), 6,04-6,48 (1Н, м).

Справочный пример 22. рац-2-Хлор-4-[(4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 121 мг, 75%) при использовании (4К8,58К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-она (105,9 мг), 4-бром-2-хлорбензонитрила (89 мг), карбоната цезия (200 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (20 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (25 мг), и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,13-0,16 (6Н, м), 1,12 (9Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,28 (3Н, с), 1,31 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 3,72 (1Н, д, 1=6,1 Гц), 3,90 (1Н, т, .1=6,1 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,59-7,71 (2Н, м).

Справочный пример 23. Рац-2-хлор-4-[(4К,5К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 400 мг, 69%) при использовании (4К8,5К8)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-она (380 мг), 4-бром-2-хлорбензонитрила (320 мг), карбоната цезия (722 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (68 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (85 мг), и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,13 (3Н, с), 0,14 (3Н, с), 0,95 (9Н, с), 1,21-1,22 (6Н, м), 1,28 (3Н, д, 1=6, 6 Гц),

4,18 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 4,25-4,37 (1Н, м), 7,55-7,68 (2Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=1,9 Гц).

Справочный пример 24. (48,58)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-метилпирролидин-2-он.

О·-

Раствор (48,58)-4-гидрокси-5-метилпирролидин-2-он (3,0 г) в ТГФ (50 мл) охлаждали до 0°С, прибавляли к нему 2,6-лутидин (4,55 мл) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (6,6 мл) и после нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.

- 29 017429

К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат==9/1^1/2), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 4,54 г, 76%).

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,07 (6Н, с), 0,90 (9Н, с), 1,17 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 2,27 (1Н, дд, >16,5,4,2 Гц), 2,52 (1Н, дд, 1=16,5,9,3 Гц), 3,70-3,80 (1Н, м), 4,37-4,45 (1Н, м), 6,00 (1Н, ушир.).

Справочный пример 25. 2-Хлор-4-[(48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-2оксопирролидин-1-ил] бензонитрил.

ΘΝ

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 1,2 г, 71%) при использовании (48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метилпирролидин-2-она (1,06 г), 4бром-2-хлорбензонитрила (1,0 г), карбоната цезия (2,25 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (210 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (399 мг), и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,12 (6Н, с), 0,92-0,93 (9Н, м), 1,26 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 2,58-2,80 (2Н, м), 4,27-4,36 (1Н, м), 4,50-4,60 (1Н, м), 7,55 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,1 Гц) .

Справочный пример 26. 2-Хлор-4-[(48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-2оксопирролидин-1-ил]-3-метилбензонитрил.

ΘΝ

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 505 мг, 74%) при использовании (48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метилпирролидин-2-она (4 95 мг), 4бром-2-хлор-3-метилбензонитрила (500 мг), карбоната цезия (1,05 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (99 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (124 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,10-0,13 (6Н, м), 0,92 (9Н, с), 1,03 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 2,31 (3Н, с), 2,49 (1Н, дд, 1=16,8, 2,1 Гц), 2,77 (1Н, дд, 1=16,8, 5,1 Гц), 4,00-4,30 (1Н, м), 4,40-4,55 (1Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,1 Гц).

Справочный пример 27. Этил 4-[(третбутоксикарбонил)амино]-2,4,5-тридеокси-2,2-дифтор-Ьтреопентонат.

Трет-бутил-[(18)-1-метил-2-оксоэтил]карбамат (7,21 г) и этилбромдифторацетат (25,1 г) растворяли в ТГФ (65 мл) и прибавляли данный раствор по каплям к суспензии порошкообразного цинка (25,1 г) в ТГФ (14 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Суспензию нагревали при кипении в течение 30 мин и охлаждали до 0°С. Прибавляли 1 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты (200 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (100 мл). Экстрагированный органический слой промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан==1/10^3/10), получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледножелтого цвета (выход: 5,45 г, 44%).

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,33 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,36 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,44 (9Н, с), 3,83-4,07 (2Н, м), 4,35 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 4,80 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 28. (4К,58)-3,3-Дифтор-4-гидрокси-5-метилпирролидин-2-он.

он

Этил 4-[(третбутоксикарбонил)амино]-2,4,5-тридеокси-2,2-дифтор-Ь-треопентонат (5,45 г) растворяли в 4 моль/л раствора (100 мл) хлористый водород/этилацетат и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добав

- 30 017429 ляли к нему ТГФ (200 мл) и диизопропилэтиламин (9,9 мл) и нагревали смесь при кипении в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли к остатку воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 5) и смесью этилацетат/ТГФ=2/1 (100 мл х 3). Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета (выход: 1,55 г, 46%).

Ή-ЯМР (СП38ОСЭ3) δ: 1,07 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 3,56-3,85 (1Н, м), 4,10-4,40 (1Н, м), 6,12 (1Н, д, 1=5,9 Гц), 8,86 (1Н, ушир.с). ИК (КВг) : 3470, 3250, 1721, 1598 см^-1. Т.пл.: 139-142°С.

Справочный пример 29. Этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2,5-триметил-3-оксогексаноат.

К раствору Ы-[(бензилокси)карбонил]-Ь-валина (25,0 г) в сухом ТГФ (100 мл) прибавляли 1,1'карбонилбис-1Н-имидазол (19,4 г) при 0°С в виде небольших порций и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи (раствор 1). К раствору диизопропиламина (30,2 г) в сухом ТГФ (330 мл) прибавляли по каплям 1,6 моль/л раствора н-бутиллитий-гексан (186,5 мл) в атмосфере аргона при -78°С и перемешивали смесь в течение 30 мин и прибавляли к ней по каплям раствор этилацетата (29,2 мл) в сухом ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и прибавляли по каплям раствор 1 и, по завершении прибавления по каплям, смесь перемешивали еще при -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляли уксусную кислоту (25 мл) и нагревали смесь до комнатной температуры. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат==50:1 ^-1:1), получая этил 4{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-метил-3-оксогексаноат в виде бесцветного масла (выход: 24,0 г, 75%). К раствору (150 мл) этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-метил-3-оксогексаноата (12,0 г) в ацетоне прибавляли карбонат калия (10,3 г) и йодистый метил (7,0 мл) и нагревали смесь при кипении в течение ночи. После доведения до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат==50:1 ^-1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 7,35 г, 56%).

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,78 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 0,96 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,22 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,41 (3Н, с), 1,43 (3Н, с), 2,09-2,22 (1Н, м), 4,04-4,22 (2Н, м), 4,66 (1Н, дд, 1=9,8, 4,0 Гц), 5,07-5,23 (3Н, м), 7,30-7,39 (5Н, м).

Справочный пример 30. 5-Изопропил-3,3-диметилпирролидин-2,4-дион.

К раствору этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2,5-триметил-3-оксогексаноата (7,2 г) в метаноле (80 мл) добавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 3,0 г) и перемешивали смесь в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 2,64 г, 76%).

²Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,90 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,04 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,21 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 2,10-2,27 (1Н, м), 3,91 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 6,50 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 31. 2-Хлор-4-(5-изопропил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрил.

СН

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 343 мг, 48%) при использовании 5-изопропил-3,3-диметилпирролидин-2,4-диона (400 мг), 4-бром-2-хлорбензонитрила (614 мг), карбоната цезия (1,16 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (216 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (410 мг), и таким же способом, как в справочном примере 3.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,79 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,21 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,32 (3Н, с), 1,33 (3Н, с), 2,09-2,24 (1Н, м), 4,51 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,46-7,51 (1Н, м), 7,70-7,75 (1Н, м), 7,78-7,81 (1Н, м). Т.пл.: 116-117°С.

Справочный пример 32. Этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2,6-триметил-3-оксогептаноат.

- 31 017429

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла при использовании Ν[(бензилокси)карбонил]-Е-лейцина и таким же способом, как в справочном примере 29.

¹Н-ЯМР (СЭС1з) δ: 0,91 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 0,96 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,26-1,38 (2Н, м), 1,41 (3Н, с), 1,43 (3Н, с), 1,62-1,77 (1Н, м), 4,07-4,24 (2Н, м), 4,74 (1Н, тд, 1=10,0, 3,7 Гц), 5,01-5,19 (3Н, м), 7,28-7,42 (5Н, м).

Справочный пример 33. 5-Изобутил-3,3-диметилпирролидин-2,4-дион.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 2,21 г, 87%) при использовании этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2,6-триметил-3-оксогептаноата (5,0 г) и таким же способом, как в справочном примере 30.

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,97 (6Н, т, 1=6,2 Гц), 1,25 (3Н, с), 1,26 (3Н, с), 1,34-1,54 (1Н, м), 1,67-1,83 (2Н, м), 4,01 (1Н, дд, 1=9,8, 3,6 Гц), 6,31 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 34. 2-Хлор-4-(5-изобутил-3,3-диметаил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (выход: 744 мг, 86%) при использовании 5-изобутил-3,3-диметилпирролидин-2,4-диона (500 мг), 4-бром-2-хлорбензонитрила (709 мг), карбоната цезия (1,33 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (125 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (237 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,85 (3Н, д, :-- Гц), 0,96 (3Н, д, .16,4 Гц), 1,33 (3Н, с), 1,40 (3Н, с), 1,58-1,91 (3Н, м), 4,54-4,60 (1Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=8,6, 2,1 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,1 Гц).

Справочный пример 35. 3,3-Диэтил-5-метилпирролидин-2,4-дион.

Н

К раствору этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-оксопентаноата (3,0 г) в ацетоне (50 мл) прибавляли карбонат калия (2,83 г) и йодистый этил (2,45 мл) и нагревали смесь при кипении в течение ночи. После остывания до комнатной температуры добавляли карбонат калия (2,83 г) и йодистый этил (2,45 мл) и нагревали смесь при кипении в течение 1 дня. После остывания до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан-этилацетат=20:1 ^3:2), получая этил 4{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диэтил-3-оксопентаноат в виде бесцветного масла (выход: 1,91 г, 53%). К раствору этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диэтил-3-оксопентаноата (1,91 г) в метаноле (15 мл) прибавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 1,0 г) и перемешивали смесь в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 920 мг, 99%).

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,80 (3Н, т, >7,5 Гц), 0,86 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,34 (3Н, д, >6,8 Гц), 1,68-1,80 (4Н, м), 3,88 (1Н, кв., 1=7,0 Гц), 6,23 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 36. 2-Хлор-4-(3,3-диэтил-5-метил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила.

ΟΝ

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 101 мг, 37%)

- 32 017429 при использовании 3,3-диэтил-5-метилпирролидин-2,4-диона (150 мг), 4-бром-2-хлорбензонитрила (230 мг), карбоната цезия (433 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (40,6 мг) и 4,5-бис (дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (76,9 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,81-0,92 (6Н, м), 1,40 (3Н, д, 3 7.0 Гц), 1,77-1,93 (4Н, м), 4,42 (1Н, кв., >6,9 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,6,2,1 Гц), 7,73 (1Н, д, >8,6 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл.: 93,5-94,5°С.

Справочный пример 37. Этил (48)-4-([(бензилокси)карбонил] амино }-5-третбутокси-3-оксопентаноат.

К раствору П-[(бензилокси)карбонил]-О-(трет-бутил)-Ь-серина (25,0 г) в сухом ТГФ (100 мл) добавляли 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазол (16,5 г) при 0°С в виде небольших порций и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи (раствор 1). К раствору диизопропиламина (25,7 г) в сухом ТГФ (330 мл) прибавляли по каплям 1,6 моль/л раствора н-бутиллитий-гексан (158,7 мл) в атмосфере аргона при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и прибавляли к нему по каплям раствор этилацетата (24,8 мл) в сухом ТГФ (100 мл). По окончании прибавления по каплям смесь перемешивали в течение 30 мин и прибавляли по каплям раствор 1. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и прибавляли к реакционной смеси уксусную кислоту (25 мл). После нагревания до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50:1^1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 19,2 г, 62%).

'Н-ЯМР (СЭС1э) δ: 1,14 (9Н, с), 1,26 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 3,48-3,63 (3Н, м), 3,85 (1Н, дд, 1=9,3, 3,4 Гц),

4,18 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 4,48-4,55 (1Н, м), 5,12 (2Н, с), 5,70 (1Н, д, >7,6 Гц), 7,30-7,40 (5Н, м).

Справочный пример 38. Этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-третбутокси-2,2-диметил-3оксопентаноат.

К раствору этил (48)-4-( [(бензилокси)карбонил]амино}-5-третбутокси-3-оксопентаноата (9,0 г) в ацетоне (120 мл) прибавляли карбонат калия (6,81 г) и йодистый метил (4,6 мл) и нагревали смесь при кипении в течение ночи. После остывания до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат=50:1^1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 8,83 г, 91%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,11 (9Н, с), 1,20 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,39 (3Н, с), 1,40 (3Н, с), 3,46 (1Н, дд, 1=8,8, 5,1 Гц), 3,71 (1Н, дд, 1=8,8, 3,7 Гц), 3,98-4,18 (2Н, м), 4,71-4,81 (1Н, м), 5,10 (2Н, с), 5,42 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,28-7,39 (5Н, м).

Справочный пример 39. 5-(трет-Бутоксиметил)-3,3-диметилпирролидин-2,4-дион.

К раствору этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-третбутокси-2,2-диметил-3-оксопентаноата (8,7 г) в метаноле (100 мл) добавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 4,0 г) и перемешивали смесь в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 3,81 г, 81%).

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,15 (9Н, с), 1,24 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 3,50-3,64 (2Н, м), 4,07-4,12 (1Н, м), 6,04 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 40. 4-[5-(третбутоксиметил)-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил]-2-хлорбензонитрил.

□Ν

- 33 017429

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 1,59 г, 81%) при использовании 5-(третбутоксиметил)-3,3-диметилпирролидин-2,4-диона (1,20 г), 4-бром-2-хлорбензонитрила (1,46 г), карбоната цезия (2,75 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (258 мг) и 4,5-бис (дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (488 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СРС1₃) δ: 0,98 (9Н, с), 1,32 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 3,55 (1Н, дд, 1=9,7, 2,5 Гц), 3,76 (1Н, дд, 1=9,7, 1,8 Гц), 4,55-4,58 (1Н, м), 7,56 (1Н, дд, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,0 Гц). Т.пл: 124-125°С

Справочный пример 41. 2-Хлор-4-[5-(гидроксиметил)-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1ил]бензонитрил.

ΟΝ

К 4-[5-(третбутоксиметил)-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил]-2-хлорбензонитрила (900 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при 0°С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат=4:1 ^-1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 655 мг, 87%).

¹Н-ЯМР (СРС1₃) δ: 1,35 (3Н, с), 1,39 (3Н, с), 1,75 (1Н, т, 1=4,9 Гц), 3,84-3,95 (1Н, м), 4,06-4,17 (1Н, м), 4,59 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 150-152°С.

Справочный пример 42. 2-Фтор-3-метил-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензо нитрил.

ΟΝ

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 137 мг, 18%) при использовании 3,3,5-триметилпирролидин-2,4-диона (400 мг), 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрила (667 мг), карбоната цезия (1,39 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (130 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (246 мг), и таким же способом, как в справочном примере 18.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,30 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,38 (3Н, с), 1,40 (3Н, с), 2,19 (3Н, д, 1=2,5 Гц), 4,43 (1Н, ушир.с), 7,09 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,52-7,61 (1Н, м).

Справочный пример 43. Этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-метокси-3-оксопентаноат.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (выход: 11,1 г, 50%) при использовании №[(бензилокси)карбонил]-О-метилсерина и таким же способом, как в справочном примере 37.

'Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,27 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 3,33 (3Н, с), 3,51-3,66 (3Н, м), 3,87 (1Н, дд, 1=9,8, 3,6 Гц),

4,19 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 4,51-4,63 (1Н, м), 5,13 (2Н, с), 5,72 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,29-7,43 (5Н, м).

Справочный пример 44. Этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-метокси-2,2-диметил-3оксопентаноат.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (выход: 10,5 г, 88%) при использовании этил 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-метокси-3-оксопентаноата (11,0 г), карбоната цезия (9,40 г) и йодистого метила (14,5 г, 6,4 мл) и таким же способом, как в справочном примере 38.

¹Н-ЯМР (СРС1₃) δ: 1,22 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,40 (3Н, с), 1,41 (3Н, с), 3,29 (3Н, с), 3,51 (1Н, дд, 1=9,7, 4,6 Гц), 3,68-3,78 (1Н, м), 4,02-4,21 (2Н, м), 4,77-4,87 (1Н, м), 5,11 (2Н, с), 5,46 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,29-7,38

- 34 017429 (5Н, м).

Справочный пример 45. 5-(Метоксиметил)-3,3-диметилпирролидин-2,4-дион.

К раствору 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-5-метокси-2,2-диметил-3-оксопентаноата (10,2 г) в метаноле (100 мл) добавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 3,1 г) и перемешивали смесь в течение ночи в атмосфере водорода. Палладий на угле отфильтровывали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали гекасном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 4,16 г, 84%).

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: ‘,23 (3Н, с), ‘,26 (3Н, с), 3,35 (3Н, с), 3,52-3,67 (2Н, м), 4,12-4,16 (1Н, м), 6,51 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 46. 2-Хлор-4-[5-(метоксиметил)-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 219 мг, 17%) при использовании 5-(метоксиметил)-3,3-диметилпирролидин-2,4-диона (700 мг), 4-бром-2-хлорбензонитрила (1,06 г), карбоната цезия (2,00 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (187 мг) и 4,5бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (355 мг), и таким же способом, как в справочном примере 3.

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: ‘,33 (3Н, с), ‘,36 (3Н, с), 3,21 (3Н, с), 3,60 (1Н, д, 1=10,2 Гц), 3,78 (1Н, д, 1=10,2 Гц), 4,54-4,58 (1Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,85 (1Н, с). Т.пл: 98-99°С.

Справочный пример 47. Бензил (28, 38)-3-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилат.

„он

К суспензии (48,58)-4-гидрокси-5-метилпирролидин-2-она (10,45 г) в сухом ТГФ (418 мл) прибавляли по каплям Кед-Л1 (104,9 г: 363 ммоль: 70%-ый раствор в толуоле) при охлаждении льдом и в токе азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и вновь нагревали при кипении в течение 3 ч. Реакционную смесь снова охлаждали льдом и добавляли декагидрат карбоната натрия (41,6 г) в токе азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, нерастворимые вещества отфильтровывали через целит и промывали ТГФ. Фильтрат и промывную жидкость объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая (28,38)-3-гидрокси-2-метилпирролидин. Без дальнейшей очистки данное соединение разбавляли ДМСО, получая раствор 0,9 моль/л-ДМСО. Раствор (170 мл) (28,38)-3-гидрокси-2-метилпирролидина в 0,9 моль/л-ДМСО разбавляли водой (200 мл), добавляли гидрокарбонат натрия (24,6 г) и бензилхлорформиат (15 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледножелтого цвета (выход: 20,64 г, 84%).

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: ‘,‘0-1,30 (3Н, ушир.), ‘,60-2,20 (3Н, м), 3,40-4,40 (5Н, м), 7,20-7,40 (5Н, м).

Справочный пример 48. Бензил (28)-2-метил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат.

К раствору бензил (28,38)-3-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (20,5 г) в ацетонитриле (150 мл) прибавляли порошкообразные молекулярные сита 4А (25 г) и 4-метилморфолин-№оксид (20,4 г). После охлаждения до 0°С добавляли перрутенат тетра-н-пропиламмония (3,0 г) и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток суспендировали в этилацетате. Нерастворимые вещества отфильтровывали через НуПо 8ирег-Се1. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат=9/1 ^2/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 18,0 г, 89%).

- 35 017429 ’Н-ЯМР (ΟϋΟ1₃) δ: 1,34 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 2,50-2,70 (2Н, м), 3,60-3,75 (1Н, м), 3,90-4,10 (2Н, м), 5,15 (1Н, д, 1=12,3 Гц), 5,20 (1Н, д, 1=12,3 Гц), 7,30-7,40 (5Н, м).

Справочный пример 49. Бензил (28,38)-3-гидрокси-2,3-диметилпирролидин-1-карбоксилат.

Суспензию хлорида церия (47 г) в ТГФ (300 мл) охлаждали до -78°С, прибавляли по каплям раствор метилмагнийбромид-диэтиловый эфир (56 мл, 3 моль/л), регулируя температуру раствора при -70°, или ниже. По завершении прибавления по каплям смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, прибавляли по каплям раствор бензил (28)-2-метил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (18 г) в ТГФ (60 мл), регулируя температуру раствора при -70° или ниже. Реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 2 ч, добавляли этилацетат (1 л) и отфильтровывали нерастворимые вещества. Фильтрат распределяли с водой, а органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=9/1^1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 16,2 г, 84%).

’Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,10-1,35 (3Н, ушир. ), 1,34 (3Н, с), 1,47 (1Н, с), 1,75-1,90 (1Н, м), 1,91-2,00 (1Н, м), 3,49 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 3,55-3,65 (1Н, м), 5,05-5,20 (2Н, м), 7,20-7,40 (5Н, м).

Справочный пример 50. Соль (28,38)-2,3-диметилпирролидин-3-ола и 0,5 щавелевой кислоты.

К раствору бензил (28,38)-3-гидрокси-2,3-диметилпирролидин-1-карбоксилата (16,1 г) в метаноле (200 мл) прибавляли содержащий 50% воды 10%-ый Рб/С (0,4 г) и энергично перемешивали смесь в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, к фильтрату добавляли щавелевую кислоту (2,90 г) и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 9,09 г, 88%).

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 1,05 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,18 (3Н, с), 1,74-1,86 (2Н, м), 2,80-2,95 (2Н, м), 2,983,10 (1Н, м), 4,00-5,20 (3Н, м).

Справочный пример 51. Трет-бутил (28,38)-3-гидрокси-2,3-диметилпирролидин-1-карбоксилат.

К раствору соли (28,38)-2,3-диметилпирролидин-3-ола и 0,5 щавелевой кислоты (3,31 г) в ТГФ (50 мл) последовательно прибавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (40 мл) и раствор дитретбутилкарбоната (5,42 г) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, к реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=1/10^4/10), получая указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета (выход: 3,21 г, 72%).

’Н-ЯМР (ΟϋΟ1₃) δ: 1,21 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,33 (3Н, с), 1,46 (9Н, с), 1,66 (1Н, с), 1,73-1,85 (1Н, м), 1,86-1,98 (1Н, м), 3,40 (2Н, дд, 1=7,2, 6,7 Гц), 3,46-3,57 (1Н, м). Т.пл: 109-112°С.

Справочный пример 52. Трет-бутил (28,38)-3-гидрокси-2,3-диметил-5-оксо-пирролидин-1-карбоксилат.

К раствору трет-бутил (28,38)-3-гидрокси-2,3-дметилпирролидин-1-карбоксилата (3,05 г) в этилацетате (45 мл) последовательно прибавляли воду (68 мл), моногидрат двуокиси рутения (566 мг) и периодат натрия (4,57 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

- 36 017429 ч, органический слой и водный слой разделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои смешивали, добавляли изопропанол (0,7 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционный раствор сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан==1/10^4/10), получая указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета (выход: 1,11 г, 34%).

'Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,34 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,46 (3Н, с), 1,54 (9Н, с), 1,72 (1Н, с), 2,47 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 2,73 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 3,91 (1Н, кв., 1=6,4 Гц). Т.пл: 122-125°С.

Справочный пример 53. (48,58)-4-гидрокси-4,5-диметилпирролидин-2-он.

он

Трет-бутил (28,38)-3-гидрокси-2,3-диметил-5-оксопирролидин-1-карбоксилат (1,00 г) растворяли в растворе хлористый водород-этилацетат (10 мл, 4 моль/л) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и перекристаллизовывали из смеси изопропанол/н-гексан, получая указанное в заголовке соединение (309 мг, 55%) в виде бесцветных кристаллов. Дополнительно, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат^метанол/этилацетат=1/10), а полученное твердое вещество кристаллизовали из диизопропилового эфира, получая указанное в заголовке соединение (220 мг, 39%) в виде порошка белого цвета.

¹ Н-ЯМР (ДМСО-δ..) δ: 1,00 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,20 (3Н, с), 2,06 (1Н, д, 1=16,2 Гц), 2,23 (1Н, д, 1=16,2 Гц), 3,33 (1Н, кв., 1=6,4 Гц), 4,7 0 (1Н, ушир.с), 7,4 8 (1Н, ушир.с). Т.пл: 169-173°С.

Справочный пример 54. Рац-4-((4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил)-2-хлор-3-метилбензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла бледно-желтого цвета (выход: 103 мг, выход: 33,7%) при использовании (4К8,58К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин2-она (200 мг), 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (250 мг), карбоната цезия (380 мг), трис (дибензилиденацетон)дипалладия(0) (36 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (45 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

Ίΐ-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,13 (3Н, с), 0,15 (3Н, с), 0,94 (9Н, с), 1,04-1,36 (9Н, м), 2,26 (3Н, с), 3,60-3,91 (2Н, м), 7,01-7,17 (1Н, м), 7,50-7,60 (1Н, м).

Справочный пример 55. Этил 1-[2-(дибензиламино)пропаноил]циклопропанкарбоксилат.

о, /

Раствор этил (48)-4-(дибензиламино)-3-оксопентаноата (500 мг), синтезированного согласно способу, описанному в 1оигпа1 οί Огдашс СЬет181гу, νοί. 62, рр. 2292-2297 (1997), 1,2-дибромэтана (0,19 мл) и карбоната калия (405 мг) в ацетоне (15 мл) перемешивали при кипении в течении ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат==1/0^2/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 231,4 мг, 43,0%).

¹Н-ЯМР (СБС1э) δ: 1,01 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,07-1,19 (2Н, м), 1,20 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,58-1,73 (2Н, м), 3,56 (2Н, д, 1=14,0 Гц), 3,61 (2Н, д, 1=14,0 Гц), 3,72 (1Н, 10,8, 7,2 Гц), 3,96 (1Н, дкв., 1=10,8, 7,2 Гц), 4,40 (1Н, кв., 1=6,8 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м), 7,27-7,39 (8Н, м).

Справочный пример 56. Этил 1-[(1К8,2К8)-2-(дибензиламино)-1-гидроксипропил]циклопропанкарбоксилат.

Раствор этил 1-[2-(дибензиламино)пропаноил]циклопропанкарбоксилата (1,31 г) в метаноле (60 мл)

- 37 017429 охлаждали до 0°С, прибавляли 90%-ый боргидрид натрия (350 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат==1/0^ 1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 1,31 г, 99%).

Ή-ЯМР (СБС1э) δ : 0,53-0,66 (1Н, м), 0,95-1,09 (2Н, м), 1,05 (3Н, д, 1=6,7 Гц), 1,06 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,14-1,22 (1Н, м), 3,03 (1Н, дкв., 1=9,6, 6,7 Гц), 3,33 (2Н, д, 1=13,2 Гц), 3,60 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 3,83 (2Н, д, 1=13,2 Гц), 3,96 (1Н, кв., 1=7,1 Гц), 3,97 (1Н, кв., 1=7,1 Гц), 4,20 (1Н, ушир.с), 7,17-7,38 (10Н, м).

Справочный пример 57. Этил 1-[(1К8,2К8)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(дибензиламино) пропил] циклопропанкарбоксилат.

Раствор этил 1-[(1К8,2К8)-2-(дибензиламино)-1-гидроксипропил]циклопропанкарбоксилата (1,30 г) в ТГФ (15 мл) охлаждали до 0°С, прибавляли трет-бутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (0,98 мл) и 2,6-диметилпиридин (0,621 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/ этилацетат=1/0^4/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 1,30 г, 76%).

Ή-ЯМР (СОС1э) δ: 0,04 (3Н, с), 0,11 (3Н, с), 0,81-1,36 (4Н, м), 0,88 (9Н, с), 1,03 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,11 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 3,19 (1Н, дд, 1=6,9, 4,4 Гц), 3,40 (2Н, д, 1=14,0 Гц), 3,80 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 4,02 (2Н, д, 1=14,0 Гц), 4,06-4,17 (1Н, м), 7,10-7,42 (10Н, м).

Справочный пример 58. (6К8,7К8)-7-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-метил-5-азаспиро[2.4]гептан-4-он.

К раствору этил 1-[(1К8,2К8)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(дибензиламино)пропил]циклопропанкарбоксилата (1,36 г) в метаноле (16 л) прибавляли 10%-ый гидроксид палладия-уголь (содержащий 50% воды, 280 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат==10/1^1/4), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 164 мг, выход: 22,8%).

'Н-ЯМР (СБС1э) δ: 0,02 (3Н, с), 0,05 (3Н, с), 0,61-0,71 (1Н, м), 0,85-1,21 (3Н, м), 0,90 (9Н, с), 1,17 (3Н, д, 1=6, 6 Гц), 3,75-3,88 (1Н, м), 4,43 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 5,45 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 59. Рац-4-((6К,7К)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5азаспиро [2.4] гепт-5-ил)-2-хлорбензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 140 мг, 56%) при использовании (6К8,7К8)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-5-азаспиро[2.4]гептан-4она (162 мг), 4-бром-2-хлорбензонитрила (157 мг), карбоната цезия (310 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (30 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (75 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СБСЬ) δ: 0,07 (3Н, с), 0,12 (3Н, с), 0,67-0,79 (1Н, м), 0,88-1,37 (3Н, м), 0,93 (9Н, с), 1,30 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 4,29-4,41 (1Н, м), 4,59 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,01-8,04 (3Н, м).

Справочный пример 60. Этил (48)-4-{[(бензилокси) карбонил] амино }-2,2-диметил-3-оксопентаноат.

- 38 017429

Раствор диизопропиламина (0,665 мл) в ТГФ (25 мл) охлаждали до -78°С и прибавляли по каплям раствор н-бутиллий-гексан (2,93 мл, 1,6 моль/л). По завершении прибавления по каплям смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям этил 2-метилпропаноат (0,675 мл) и смесь перемешивали еще при -78°С в течение 1 ч. Прибавляли по каплям раствор бензил (48)-4-метил-2,5диоксо-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (900 мг) в ТГФ (5,0 мл) при -78°С и перемешивали смесь еще при -78°С в течение 20 мин. К реакционной смеси прибавляли уксусную кислоту (2,0 мл) и после нагревания до комнатной температуры, прибавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=1/0^ 1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 905 мг, выход: 7 8,0%).

¹Н-ЯМР (СЮСЬ) δ: 1.22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,31 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,41 (3Н, с), 1,43 (3Н, с),4,06-4,22 (2Н, м), 4,74 (1Н, дд, 1=8,5, 7,2 Гц), 5,02-5,17 (2Н, м), 5,23-5,37 (1Н, м), 7,28-7,46 (5Н, м).

Справочный пример 61. (48,58)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-он.

/ /

Раствор этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диметил-3-оксопентаноата (905 мг) в метаноле (30 мл) охлаждали до 0°С, прибавляли 90%-ый боргидрид натрия (180 мг) и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1^ 1/3), получая этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диметил-3-гидроксипентаноат в виде бесцветного масла (выход: 720 мг, 79%).

Раствор (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диметил-3-гидроксипентаноата (720 мг) в ТГФ (20 мл) охлаждали до 0°С, прибавляли трет-бутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (0,589 мл) и 2,6-диметилпиридин (0,390 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=1/0^ 1/1), получая этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилпентаноат в виде бесцветного масла (выход: 0,916 г, 94%).

К раствору этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2диметилпентаноата (0,916 г) в метаноле (20 мл) прибавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 89 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в ТГФ (15 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (1,5 мл) и кипятили смесь в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1^1/3), получая указанное в заголовке соединение (выход: 161,8 мг, выход: 30,1%) и (4В,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-он (выход: 289 мг, выход: 53,7%), каждое из них в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,07 (6Н, с), 0,90 (9Н, с), 1,17 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 2,27 (1Н, дд, 1=16,5, 4,2 Гц), 2,25 (1Н, дд, 1=16,5, 9,3 Гц), 3,70-3,80 (1Н, м), 4,37-4,45 (1Н, м), 6,00 (1Н, ушир.с).

(4В,58)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-он.

¹Н-ЯМР (СРС13) δ: 0,09 (6Н, с), 0,90 (9Н, с), 1,06 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,25 (3Н, д, >6,2 Гц), 3,31-3,44 (1Н, м), 3,55 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 5,17-5,42 (1Н, м).

Справочный пример 62. 4-((48,58)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 232,2 мг, выход: 87%) при использовании (4В,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-она (161,8 мг), 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (205 мг), карбоната цезия (307 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (30 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (73 мг),

- 39 017429 и таким же способом, как в справочном примере 3.

'Н-ЯМР (СРС1₃) δ: 0,14 (3Н, с), 0,15 (3Н, с), 0,96 (9Н, с), 1,23 (3Н, с), 1,24 (3Н, с), 1,30 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 4,20 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 4,30-4,44 (1Н, м), 7,77-7,93 (2Н, м), 8,16 (1Н, д, 1=2,1 Гц).

Справочный пример 63. 4-[(4К,58)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (выход: 391,7 мг, выход: 89%) при использовании (4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-она (266,6 мг), 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (340 мг), карбоната цезия (505 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (47 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (120 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

'Н-ЯМР (СРС1э) δ: 0,15 (6Н, с), 0,95 (9Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,30 (3Н, с), 1,31 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 3,75 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 3,89-4,02 (1Н, м), 7,58-7,74 (1Н, м), 7,80-7,93 (2Н, м).

Справочный пример 64. 4-[(28,38)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-метил-5-оксопирролидин-1ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 5,617 г, выход: 64,7%) при использовании (48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метилпирролидин-2-она (5,00 г), 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (6,80 г), карбоната цезия (10,65 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1,00 г) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (2,52 г), и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СЭС1э) δ: 0,13 (6Н, с), 0,93 (9Н, с), 1,28 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 2,65 (1Н, дд, 1=17,0, 7,0 Гц), 2,76 (1Н, дд, 1=17,0, 7,0 Гц), 4,30-4,44 (1Н, м), 4,57 (1Н, кв., 1=7,0 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 8,04 (1Н, д, 1=2,1 Гц).

Справочный пример 65. Трет-бутил 1-((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}пропаноил) циклопропанкарбоксилат.

Раствор диизопропиламина (0,740 мл) в ТГФ (25 мл) охлаждали до -78°С, прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (3,26 мл, 1,6 моль/л) и по окончании прибавления по каплям, смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям раствор третбутилциклопропанкарбоксилата (0,800 г) в ТГФ (5 мл) и перемешивали смесь еще при -78°С в течение 30 мин. Прибавляли по каплям раствор бензил (48)-4-метил-2,5-диоксо-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (1,00 г) в ТГФ (10 мл) при -78°С в течение 10 мин и перемешивали смесь еще при -78°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (2,0 мл) и после нагревания до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1^ 1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 401 мг, 29%).

'Н-ЯМР (СЛС13) δ: 1,10-1,54 (2Н, м), 1,41 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,49 (9Н, с), 1,54-1,78 (2Н, м), 5,11 (2Н, с), 5,16-5,33 (1Н, м), 5,46-5,62 (1Н, м), 7,27-7,43 (5Н, м).

Справочный пример 66. Трет-бутил 1-((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-гидроксипропил) циклопропанкарбоксилат.

Раствор трет-бутил 1-((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}пропаноил)циклопропанкарбоксилата (1,66 г) в метаноле (25 мл) охлаждали до 0°С, прибавляли 90%-ый боргидрид натрия (305 мг) и переме- 40 017429 шивали смесь при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1 ^-1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 1,58 г, 94%).

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,68-1,35 (7Н, м), ‘,44 (9Н, с), 2,87-3,05 (‘Н, м), 3,53-4,20 (2Н, м), 4,91-5,17 (3Н, м), 7,29-7,40 (5Н, м).

Справочный пример 67. Трет-бутил 1-((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)циклопропанкарбоксилат.

Раствор трет-бутил 1-((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-гидроксипропил) циклопропанкарбоксилата (1,58 г) в ТГФ (15 мл) охлаждали до 0°С, прибавляли трет-бутил(диметил) силилтрифторметансульфонат (1,56 мл) и 2,6-диметилпиридин (1,05 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=1/0^1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 1,57 г, 75%).

'Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,03-0,14 (6Н, м), 0,78-1,29 (7Н, м), 0,88 (9Н, с), 1,41 (9Н, с), 3,83-4,28 (3Н, с), 3,84-4,99 (2Н, м), 7,28-7,41 (5Н, м).

Справочный пример 68. (68)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-5-азаспиро[2.4]гептан-4-он.

5ί

н

К раствору трет-бутил 1-((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-(трет-бутилдиметилсилилокси) пропил)циклопропанкарбоксилата (693,9 мг) в метаноле (8 мл) прибавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 80 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода и фильтровали.

Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли метилат натрия (404 мг) и кипятили смесь в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1 ^1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 200,8 мг, выход: 60%).

‘Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,00-0,09 (6Н, м), 0,57-1,38 (4Н, м), 0,86-0,92 (9Н, м), 1,26-1,33 (3Н, м), 3,47-4,49 (2Н, м), 5,66-5, 95 (‘Н, м).

Справочный пример 69. 4-[(68,78)-7-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4] гепт-5-ил]-2-хлорбензонитрил.

При использовании (68)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-5-азаспиро[2.4]гептан-4-она (200,8 мг), 4-бром-2-хлорбензонитрила (194,3 мг), карбоната цезия (384 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (36 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (91 мг), и таким же способом, как в справочном примере 3, получали указанное в заголовке соединение (выход: 68,4 мг, выход: 22,2%) и 4[(68,7К)-7-(трет-бутилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-хлорбензонитрил (выход: 161 мг, выход: 52,4%), каждое из них в виде бесцветного твердого вещества.

4-[(68,78)-7-(трет-Бутилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-хлорбензонитрил.

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,07 (3Н, с), 0,12 (3Н, с), 0,67-0,79 (1Н, м), 0,88-1,37 (3Н, м), 0,93 (9Н, с), ‘,30 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 4,29-4,41 (1Н, м), 4,59 (‘Н, д, 1=7,2 Гц), 7,01-8,04 (3Н, м).

4-[(68,7К)-7-(трет-Бутилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-хлорбензонитрил.

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,06 (3Н, с), 0,10 (3Н, с), 0,89 (9Н, с), 0,97-1,17 (2Н, м), 1,21-1,42 (2Н, м), ‘,36

- 4‘ 017429 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 3,79-3,82 (1Н, м), 4,06-4,19 (1Н, м), 7,54-7,69 (2Н, м), 7,91-7,95 (1Н, м). Т.пл:169-172°С. Справочный пример 70.

2-Хлор-4-[(68)-6-метил-4,7-диоксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]бензонитрил.

ΟΝ

Раствор оксалилхлорида (0,050 мл) в хлористом метилене (2,0 мл) охлаждали до -60°С, прибавляли по каплям диметилсульфоксид (0,062 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавляли по каплям раствор 2-хлор-4-[(68,7К)-7-гидрокси-6-метил-4-оксо5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]бензонитрила (40,1 мг) в хлористом метилене (2,5 мл) и перемешивали смесь при -40°С в течение 1 ч. Прибавляли триэтиламин (0,202 мл) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоноч ной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1^ 1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета (выход: 35 мг, 88%).

'Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,50 (3Н, д, .1=6,8 Гц), 1,78-1,96 (4Н, м), 4,68 (1Н, кв., >6,9 Гц), 7,57 (1Н, дд, >8,6, 2,1 Гц), 7,72 (1Н, д, >8,6 Гц), 7,90 (1Н, д, >2,1 Гц). Т.пл: 169-172°С.

Справочный пример 71. 4-[(68,7К)-7-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро [2.4]гепт-5-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

При использовании (68)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-5-азаспиро[2.4]гептан-4-она (720,5 мг), 4-йод-2-трифторметилбензонитрила (921,3 мг), карбоната цезия (1,38 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (129 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (326 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3, получали указанное в заголовке соединение (выход: 670 мг, выход 56%) и 4-[(68,78)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил (выход: 309 мг, 26%), каждое из них в виде бесцветного твердого вещества.

4-[(68,7К)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,06 (3Н, с), 0,10 (3Н, с), 0,90 (9Н, с), 0,99-1,18 (2Н, м), 1,21-1,33 (1Н, м), 1,311,44 (1Н, м), 1,37 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 3,79-3,86 (1Н, м), 4,09-4,25 (1Н, м), 7,79-7,86 (2Н, м), 8,23 (1Н, с).

4-[(68,78)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-(трифтор метил)бензонитрил.

¹Н-ЯМР (СБС1э) δ: 0,08 (3Н, с), 0,13 (3Н, с), 0,69-0,81 (1Н, м), 0,93 (9Н, с), 0,93-1,09 (1Н, м), 1,181,41 (2Н, м), 1,32 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 4,43-4,46 (1Н, м), 4,61 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,95 (1Н, дд, 1=8,7, 2,3 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,3 Гц).

Справочный пример 72. 4-[(68,7К)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4] гепт-5-ил]-2-метоксибензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 760 мг, 66%) при использовании (68)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-5-азаспиро[2.4]гептан-4-она (762,2 мг), 4-бром-2-метоксибензонитрила (724 мг), карбоната цезия (1,46 г), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (136,6 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (345,3 мг), и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СЭС1э) δ: 0,06 (3Н, с), 0,09 (3Н, с), 0,90 (9Н, с), 0,96-1,14 (2Н, м), 1,19-1,38 (2Н, м), 1,36 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 3,80 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 3,93 (3Н, с), 4,11-4,21 (1Н, м), 6,80 (1Н, дд, 1=8,5, 1,9 Гц), 7,53

- 42 017429 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=1,9 Гц).

Справочный пример 73. (48)-4-Этил-1,3-оксазолидин-2,5-дион.

К суспензии (28)-2-аминомасляной кислоты (10 г) и активированного угля (116 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) прибавляли по каплям раствор трифосгена (10,07 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь при 50°С в течение 2 ч. Эту же экспериментальную процедуру осуществляли дважды, при каждой из которых нерастворимые вещества отфильтровывали через целит, а фильтраты объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (выход: 22,39 г, 89%).

'Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,06 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,81-2,03 (2Н, м), 4,29-4,38 (1Н, м), 5,79 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 74. Бензил (48)-4-этил-2,5-диоксо-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат.

Раствор (48)-4-этил-1,3-оксазолидин-2,5-диона (69,57 г) и бензилхлорформиата (101,1 г) в тетрагидрофуране (800 мл) охлаждали до 0°С, прибавляли по каплям Ν-метилморфолин (81,74 г) и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляли по каплям раствор 4 моль/л хлористый водород-этилацетат (86,9 мл) при 0°С и отфильтровывали выпавший гидрохлорид морфолина через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета (выход: 91,58 г, 52%).

¹Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,75-2,35 (2Н, м), 4,74 (1Н, дд, 1=6,0, 3,2 Гц), 5,27-5,44 (2Н, м), 7,28-7,49 (5Н, м).

Справочный пример 75. Трет-бутил 1-((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}бутаноил)циклопропанкарбоксилат ίχΑΛν®

Раствор диизопропиламина (3,76 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до -78°С, прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (16,56 мл, 1,6 моль/л) и, по окончании прибавления по каплям, смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям раствор трет-бутилциклопропанкарбоксилата (3,77 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали еще при -78°С в течение 30 мин. Прибавляли по каплям раствор бензил (48)-4-этил-2,5-диоксо-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (3,49 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°С в течение 30 мин и перемешивали смесь при -78°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту при -78°С, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат==1/0^2/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 1,16 г, выход: 24%).

¹Н-ЯМР (Сад) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,04-1,79 (6Н, м), 1,50 (9Н, с), 5,07-5,17 (2Н, м), 5,25-5,38 (1Н, м), 5,42-5,52 (1Н, м), 7,29-7,40 (5Н, м).

Справочный пример 76. трет-Бутил 1 -((2 8)-2- {[(бензилокси)карбонил] амино }-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутил)циклопропанкарбоксилат.

К раствору трет-бутил 1 -((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}бутаноил)циклопропанкарбоксилата (1,16 г) в метаноле (25 мл) прибавляли 90%-ый боргидрид натрия (180 мг) при 0°С и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли водный хлорид аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат==50/1 1/1), получая трет-бутил 1-((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-(гидроксибутил)циклопропанкарбоксилат в виде бесцветного масла (выход: 914,8 мг, выход: 78%).

К раствору трет-бутил 1-((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-гидроксибутил)циклопропанкарбоксилата (914,8 мг) и 2,6-лутидина (0,632 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) прибавляли при охлаждении льдом трифторметансульфонат трет-бутилдиметилсилана (0,934 мл) и после нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и экстрагиро

- 43 017429 вали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1 ^2/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 1,18 г, 98%).

' Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,03-0,10 (6Н, м), 0,77-1,48 (9Н, м), 0,81-0,92 (9Н, м), 1,36-1,47 (9Н, м), 3,61-3,77 (1Н, м), 4,19-4,28 (1Н, м), 4,71-4,84 (1Н, м), 5,03-5,18 (2Н, м), 7,13-7,41 (5Н, м).

Справочный пример 77. (68)-7-(трет-Бутилдметилсилилокси)-6-этил-5-азаспиро[2.4]гептан-4-он.

К раствору трет-бутил 1-((28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-1-(трет-бутилдиметилсилилокси) бутил)циклопропанкарбоксилата (1,18 г) в метаноле (20 мл) прибавляли 10%-ый палладий на угле (150 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере водорода и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и растворяли остаток в метаноле (20 мл). Добавляли метилат натрия (2 30 мг) и кипятили смесь в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1^1/2), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 397,8 мг, 60%).

‘Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 0,00-0,07 (6Н, м), 0,59-1,29 (7Н, м), 0,87-0,92 (9Н, м), 1,40-1,57 (1Н, м), 1,60-1,81 (1Н, м), 3,34-3,66 (1Н, м), 3,84-3,90 (1Н, м), 5,51-5,73 (1Н, м).

Справочный пример 78. 4-[(68,7К)-7-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-этил-4-оксо-5-азаспиро[2.4] гепт-5-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 433,7 мг, выход: 67%) при использовании (68)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-этил-5-азаспиро[2.4]гептан4-она (397,8 мг), 4-йод-2-трифторметилбензонитрила (482 мг), карбоната цезия (721 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (68 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (171 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

‘Н-ЯМР (СОС1з) δ: 0,07 (3Н, с), 0,11 (3Н, с), 0,90 (9Н, с), 0,96 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,02-1,17 (2Н, м), 1,30-1,38 (2Н, м), 1,65-1,83 (2Н, м), 3,83-3,91 (1Н, м), 4,05-4,16 (1Н, м), 7,80-7,86 (2Н, м), 8,28 (1Н, с).

Справочный пример 79. (48,58)-1-(3-Хлор-4-йодфенил)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-метилпирролидин-2-он.

К раствору (48,58)-1-(3-хлорфенил)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-метилпирролидин-2-она (110,5 мг) и Ν-йодсукцинимида (130 мг) в уксусной кислоте (3 мл) прибавляли по каплям конц. серную кислоту (3 капли) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1 ^1/2), получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета (выход: 113 мг, 69%).

‘Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,38 (3Н, дд, 1=6,5, 1,2 Гц), 2,38 (1Н, ушир.с), 4,05-4,23 (2Н, м), 7,14 (1Н, дд, 1=8,7, 2,5 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=8,7 Гц).

Справочный пример 80. 4-[(4К,58)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

- 44 017429

Указанное в заголовке соединение получали в виде масла бледно-желтого цвета (выход: 391,7 мг, выход: 89%) при использовании (4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2она (266,6 мг), 4-йод-2-трифторметилбензонитрила (340 мг), карбоната цезия (505 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (47 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (120 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

' Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,15 (3Н, с), 0,15 (3Н, с), 0,95 (9Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,30 (3Н, с), 1,31 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 3,75 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 3,89-4,02 (1Н, м), 7,58-7,74 (1Н, м), 7,80-7,93 (2Н, м).

Справочный пример 81. (4К,58)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-он.

Раствор диизопропиламина (74,5 мл) в тетрагидрофуране (1 л) охлаждали до -78°С, прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (329 мл, 1,6 моль/л) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям этилацетат (51,6 мл) и перемешивали смесь при -78°С в течение 1 ч. После этого прибавляли по каплям раствор бензил [(18)-1-(1Н-имидазол-1-илкарбонил)пропил]карбамата, полученный из (28)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}масляной кислоты (50 г) и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (39,5 г) в тетрагидрофуране (300 мл) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч к реакционной смеси прибавляли уксусную кислоту. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=1/0^2/1), получая этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-оксогексаноат в виде бесцветного масла (выход: 36,7 г, 57%).

К раствору этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-оксогексаноата (70,68 г) в метаноле (500 мл) прибавляли боргидрид натрия (9,66 г) при -78°С и перемешивали смесь при -78°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат), получая этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-гидроксигексаноат выход: 63,2 г, 89%) в виде бесцветного твердого вещества.

К раствору этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-гидроксигексаноата (63,2 г) и 2,6-лутидина (47,6 мл) в тетрагидрофуране (800 мл) прибавляли трифторметансульфонат трет-бутилдиметилсилана (70 мл) при охлаждении льдом и после нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/ этилацетат=1/0^1/1), получая этил (48)-4{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) гексаноат в виде бесцветного масла (выход: 64,0 г, 74%).

К раствору этил (48)-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)гексаноата (64,0 г) в метаноле (500 мл) прибавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 6,5 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 ч в атмосфере водорода и фильтровали. К фильтрату добавляли метилат натрия (13,6 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=20/0^1/4), получая указанное в заголовке соединение (выход: 21,6 г, 59%) и (48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин2-он (выход: 4,64 г, 13%) в виде бесцветного твердого вещества и бесцветного масла соответственно.

(4К,58)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-он.

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,07 (3Н, с), 0,08 (3Н, с), 0,88 (9Н, с), 0,96 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,33-1,54 (1Н, м), 1,54-1,71 (1Н, м), 2,26 (1Н, дд, 1=16,9, 4,6 Гц), 2,60 (1Н, дд, 1=16, 9, 6,9 Гц), 3,30-3,41 (1Н, м), 4,05-4,18 (1Н, м), 5,71 (1Н, ушир.с).

(48,58)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-он.

’Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,068 (3Н, с), 0,070 (3Н, с), 0,89 (9Н, с), 0,95 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,43-1,76 (2Н, м), 2,26 (1Н, дд, 1=16,9, 4,2 Гц), 2,51 (1Н, дд, 1=16,7, 6,3 Гц), 3,43-3,56 (1Н, м), 4,39-4,50 (1Н, м), 5,94 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 82. 4-[(28,3К)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1ил]-2-хлорбензонитрил.

- 45 017429

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 366 мг, 73%) при использовании (4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-она (320 мг), 4бром-2-хлорбензонитрила (325 мг), карбоната цезия (643 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (60 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (152 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

’Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,11 (3Н, с), 0,12 (3Н, с), 0,89 (9Н, с), 0,97 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,42-1,58 (1Н, м), 1,65-1,79 (1Н, м), 2,48 (1Н, дд, 1=17,6, 1,3 Гц), 2,91 (1Н, дд, 1=17,6, 5,9 Гц), 3,97 (1Н, дд, 1=9,3, 2,1 Гц), 4,21-4,28 (1Н, м), 7,56 (1Н, дд, 1=8,7, 1,9 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=1,9 Гц).

Справочный пример 83. 4-[(28,38)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1ил]-2-хлорбензонитрил.

ΟΝ

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 550 мг, 75%) при использовании (48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-она (470 мг), 4бром-2-хлорбензонитрила (477 мг), карбоната цезия (944 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (88,5 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (224 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

’Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,13 (3Н, с), 0,13 (3Н, с), 0,92 (9Н, с), 0,96 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,60-1,77 (1Н, м), 1,76-1,92 (1Н, м), 2,63 (1Н, дд, 1=17,0, 6,8 Гц), 2,73 (1Н, дд, 1=17,0, 6,8 Гц), 4,09-4,22 (1Н, м), 4,63 (1Н, кв.,

1=6, 8 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=2,1 Гц).

Справочный пример 84. 4-[(28,3К)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 1,32 г, 78%) при использовании (4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-она (1,00 г), 4йод-2-трифторметилбензонитрила (1,46 г), карбоната цезия (2,08 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (193 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (490 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,12 (3Н, с), 0,13 (3Н, с), 0,89 (9Н, с), 0,98 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,42-1,61 (1Н, м), 1,64-1,80 (1Н, м), 2,50 (1Н, дд, 1=17,6, 1,5 Гц), 2,94 (1Н, дд, 1=17,6, 5,9 Гц), 3,97-4,07 (1Н, м), 4,23-4,31 (1Н, м), 7,77-7,92 (2Н, м), 8,14 (1Н, д, 1=2,1 Гц).

Справочный пример 85. 4-[(28,3К)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1ил]-2-метоксибензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 1,04 г, 65%) при использовании (4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-она (1,00 г), 4бром-2-метоксибензонитрила (1,00 г), карбоната цезия (2,08 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (193 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (490 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,11 (3Н, с), 0,12 (3Н, с), 0,89 (9Н, с), 0,96 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,39-1,55 (1Н, м), 1,63-1,83 (1Н, м), 2,48 (1Н, дд, 1=17,4, 1,5 Гц), 2,91 (1Н, дд, 1=17,4, 5,9 Гц), 3,94 (3Н, с), 3,94-4,03 (1Н, м), 4,19-4,28 (1Н, м), 6,82 (1Н, дд, 1=8,5,1,9 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц).

Справочный пример 86. 4-[(28,3К)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1ил]-2-хлор-3-метилбензонитрил.

- 46 017429

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 650 мг, 39%) при использовании (4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-она (1,00 г), 2хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (1,31 г), карбоната цезия (2,08 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (193 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (490 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,13 (3Н, с), 0,13 (3Н, с), 0,89-0,94 (3Н, м), 0,92 (9Н, с), 1,33-1,51 (1Н, м), 1,511,67 (1Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,44 (1Н, дд, 1=17,3, 2,1 Гц), 2,85 (1Н, дд, 1=17,3, 5,8 Гц), 3,59-3,76 (1Н, м), 4,26 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,1 Гц).

Справочный пример 87. 4-[(28,38)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1ил]-2-хлор-3 -метилбензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 134,5 мг, выход: 8%) при использовании (48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-она (1,00 г), 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (1,31 г), карбоната цезия (2,08 г), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (193 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (490 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,12 (3Н, с), 0,15 (3Н, с), 0,85 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 0,91 (9Н, с), 1,49-1,76 (2Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,45-2,56 (1Н, м), 2,74 (1Н, дд, 1=16,8, 4,9 Гц), 3,83-3,97 (1Н, м), 4,51-4,59 (1Н, м), 6,99-7,16 (1Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=8,3 Гц).

Справочный пример 88. 4-[(28,38)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

Суспензию (48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-она (6,00 г), 4-йод-2трифтометилбензонитрила (8,42 г), карбоната цезия (12,05 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1,13 г) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (2,14 г) в толуоле (70 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и отфильтровывали нерастворимые вещества. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1^ 1/2), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (выход: 7,76 г, 76%).

¹Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,14 (3Н, с), 0,14 (3Н, с), 0,93 (9Н, с), 0,96 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,60-1,78 (1Н, м), 1,77-1,94 (1Н, м), 2,66 (1Н, дд, 1=17,0, 6,8 Гц), 2,76 (1Н, дд, 1=17,0, 7,2 Гц), 4,16-4,26 (1Н, м), 4,66 (1Н, кв., 1=6,9 Гц), 7,81-7,87 (2Н, м), 7,94-7,99 (1Н, м).

Справочный пример 89. Трет-бутил [(18)-1-метил-2-оксопропил]карбамат.

⁰ о ¹

Раствор трет-бутил {(18)-1-[метокси(метил)карбамоил]этил}карбамата (5,26 г) в тетрагидрофуране (300 мл) охлаждали смесью сухой лед/ацетон в атмосфере азота и прибавляли 1,6 моль/л раствор метиллитий/диэтиловый эфир (38,8 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 1,5 ч к реак-

- 47 017429 ционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 4,4 8 г).

‘Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,34 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,44 (9Н, с), 2,21 (3Н, с), 4,23-4,40 (1Н, м), 5,26 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 90. (48,58)-4-гидрокси-4,5-диметилпирролидин-2-он.

Раствор диизопропиламина (3,44 г) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали льдом в атмосфере азота и прибавляли 1,6 моль/л раствор н-бутиллитий-гексан (20,8 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин и охлаждали реакционный раствор смесью сухой лед/ацетон. К реакционной смеси прибавляли этилацетат (3,28 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. Прибавляли раствор трет-бутил [(18)-1-метил-2-оксопропил]карбамата (4,48 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 ч, прибавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 0^30%), полученное масло растворяли в 4 моль/л раствора хлористый водородэтилацетат (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (11,5 мл). Реакционный раствор нагревали при кипении в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат=0^10%), а полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси изопропанол/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 1,51 г, 55%).

‘Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,00 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,20 (3Н, с), 2,06 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 2,24 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 3,33 (1Н, кв., 1=6,4 Гц), 4,72 (1Н, с), 7,48 (1Н, ушир.с). Т.пл: 168-171°С.

Справочный пример 91. трет-Бутил [(18)-1-этил-2-оксопропил]карбамат.

Раствор трет-бутил {(18)-1-[метокси(метил)карбамоил]пропил}карбамата (15,0 г) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждали смесью сухой лед/ацетон в атмосфере азота и прибавляли 1,0 моль/л раствор метиллитий/диэтиловый эфир (300 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 ч, к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (300 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 12,75 г).

‘Н-ЯМР (СОС1з) δ: 0,89 (3Н, дд, 1=7,6, 7,4 Гц), 1,44 (9Н, с), 1,52-1,73 (1Н, м), 1,86-2,03 (1Н, м), 2,20 (3Н, с), 4,21-4,38 (1Н, м), 5,22 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 92. (48,58)-5-Этил-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-он.

Раствор диизопропиламина (7,50 г) в тетрагидрофуране (110 мл) охлаждали льдом в атмосфере азота и прибавляли 1,6 моль/л раствор н-бутиллитий-гексан (45,4 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и охлаждали реакционный раствор смесью сухой лед/ацетон. К реакционной смеси прибавляли этилацетат (7,17 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч. Прибавляли раствор трет-бутил [(18)-1-этил-2-оксопропил]карбамата (9,75 г) в тетрагидрофуране (60 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 5,5 ч. Прибавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан =10^30%), полученное масло растворяли в 4 моль/л растворе хлористый водород-этилацетат (80 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (285 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (22,2 мл). Реакционный раствор

- 48 017429 нагревали при кипении в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат=3^13%), а полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 4,69 г, 68%).

Ή-ЯМР (СБСБ) δ: 1,04 (3Н, дд, 17,5 Гц), 1,40 (3Н, с), 1,44-1,62 (1Н, м), 1,62-1,80 (1Н, м), 2,46 (2Н, д, Д=1,5 Гц), 2,80 (1Н, с), 3,32 (1Н, дд, >9,4, 4,2 Гц), 6,78 (1Н, ушир.с). Т.пл: 87-111°С.

Справочный пример 93. трет-Бутил [(18)-2-циклопропил-1-метил-2-оксоэтил]карбамат.

Раствор трет-бутил {(18)-1-[метокси(метил)карбамоил]этил}карбамата (10,0 г) в тетрагидрофуране (110 мл) охлаждали при помощи смеси сухой лед/ацетон в атмосфере азота и прибавляли 1,0 моль/л раствора циклопропилмагнийбромид/тетрагидрофуран (100 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч, прибавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^30%), получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (выход: 3,65 г, 40%).

Ή-ЯМР (СГ>С1₃) δ: 0,88-1,01 (2Н, м), 1,02-1,17 (2Н, м), 1,42 (3Н, д, .17,-1 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,95-2,06 (1Н, м), 4,43-4,60 (1Н, м), 5,35 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 94. (4К,58)-4-циклопропил-4-гидрокси-5-метилпирролидин-2-он.

Раствор диизопропиламина (4,06 г) в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали льдом в атмосфере азота и прибавляли 1,6 моль/л раствор н-бутиллитий-гексан (24,6 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин и охлаждали реакционный раствор смесью сухой лед/ацетон. К реакционному раствору прибавляли этилацетат (3,88 мл), смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и прибавляли раствор трет-бутил [(18)-2-циклопропил-1-метил-2-оксоэтил]карбамата (3,65 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 7 ч, прибавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^30%), полученное масло растворяли в 4 моль/л раствора хлористый водород-этилацетат (30 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (8,09 мл). Реакционный раствор нагревали при кипении в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат=0^5%), а полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 1,65 г, 71%).

Ή-ЯМР (СГ>С1₃) δ: 0,27-0,61 (4Н, м), 0,93-1,06 (1Н, м), 1,24 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 2,04 (1Н, с), 2,22 (1Н, д, >17,2 Гц), 2,38 (1Н, д, >17,2 Гц), 3,71 (1Н, кв., >6,6 Гц), 5,90 (1Н, ушир.с). Т.пл: 133-140°С.

Справочный пример 95. трет-Бутил [(18)-1-(циклопропилкарбонил)пропил]карбамат.

Раствор трет-бутил {(18)-1-[метокси(метил)карбамоил]пропил}карбамата (14,3 г) в тетрагидрофуране (130 мл) охлаждали льдом в атмосфере азота и прибавляли 1,0 моль/л раствор циклопропилмагнийбромид/тетрагидрофуран (300 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 4,5 ч, прибавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор хлорида аммония (300 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^16%), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 10,7 г, 94%).

'Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,90 (3Н, дд, 1=7,6, 7,4 Гц), 0,88-1,16 (4Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,67-1,81 (1Н, м), 1,92- 49 017429

2,11 (2Н, м), 4,44-4,59 (1Н, м), 5,32 (1Н, ушир.с).

Справочный пример 96. (4К,58)-4-циклопропил-5-этил-4-гидроксипирролидин-2-он.

Раствор диизопропиламина (7,28 г) в тетрагидрофуране (110 мл) охлаждали льдом в атмосфере азота и прибавляли 1,6 моль/л раствор н-бутиллитий-гексан (44,1 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин и охлаждали реакционный раствор смесью сухой лед/ацетон. К реакционному раствору прибавляли этилацетат (6,96 мл), смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч и прибавляли раствор трет-бутил [(18)-1-(циклопропилкарбонил)пропил]карбамата (10,7 г) в тетрагидрофуране (60 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 ч, прибавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (300 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=5^25%), полученное масло растворяли в 4 моль/л растворе хлористый водород-этилацетат (100 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (22,7 мл). Реакционный раствор нагревали при кипении в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат=3^10%), а полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/диэтиловый эфир/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 2,80 г, 39%).

’Н-ЯМР (СРСЬ) δ: 0,29-0,55 (4Н, м), 0,95-1,08 (1Н, м), 1,04 (3Н, дд, 1=7,6, 7,4 Гц), 1,45-1,63 (1Н, м), 1,65-1,82 (1Н, м), 2,23 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 2,37 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 2,44 (1Н, с), 3,45 (1Н, дд, 1=9,4, 4,0 Гц), 6,69 (1Н, ушир.с). Т.пл: 87-102°С.

Справочный пример 97. (28)-2-[(3-Хлорфенил)амино]пропан-1-ол.

он

Раствор (28)-2-аминопропан-1-ола (11,7 г), 1-хлор-3-йодбензола (36,1 г), трикалийфосфата (66,4 г), йодида меди(11) (1,42 г) и этиленгликоля (16,7 мл) в пропан-2-оле (155 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляли воду (500 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^30%), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 26,9 г, 97%).

¹Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,21 (3Н, д, >6,0 Гц), 1,78 (1Н, ушир.с), 3,47-3,68 (3Н, м), 3,72 (1Н, ушир.д, 1=10,0 Гц), 6,51 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,3, 0,8 Гц), 6,63 (1Н, дд, 1=2,3, 2,1 Гц), 6,68 (1Н, ддд, 1=7,9, 2,1, 0,8 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=8,1, 7,9 Гц).

Справочный пример 98. №[(18)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метилэтил]-3-хлоранилин.

К раствору (28)-2-[(3-хлорфенил)амино]пропан-1-ола (7,00 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (19 мл) прибавляли имидазол (2,82 г) и трет-бутил(хлор)диметилсилан (6,38 г) и перемешивали смесь при 50°С в течение 14 ч. К реакционному раствору добавляли воду (200 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^40%), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 7,40 г, 65%).

¹Н^-ЯМР (СПС1₃) δ: 0,04 (3Н, с), 0,05 (3Н, с), 0,90 (9Н, с), 1,19 (3Н, д, >6,2 Гц), 3,46-3,57 (1Н, м), 3,61 (2Н, д, >4,2 Гц), 3,90 (1Н, д, >7,4 Гц), 6,46 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,58 (1Н, с), 6,63 (1Н, д, >7,9 Гц), 7,05 (1Н,

- 50 017429 дд, 1=8,’, 7,9 Гц).

Справочный пример 99. трет-Бутил (3-хлорфенил)[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбамат. он

Раствор №[(’8)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-’-метилэтил]-3-хлоранилина (2,66 г) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали смесью сухой лед/ацетон в атмосфере азота и прибавляли ’,6 моль/л раствор н-бутиллитийгексан (6,65 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, добавляли раствор дитрет-бутилдикарбоната (2,52 г) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч, добавляли воду (50 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^5%), полученное масло растворяли в тетрагидрофуране (25 мл). К реакционному раствору добавляли 1,0 моль/л раствор тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофуран (11,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^40%), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 1,6’ г, 64%).

’Н-ЯМР (СБСЬ) δ: 1,08 (3Н, д, -I 7,2 Гц), 1,37 (9Н, с), 2,42 (’Н, ушир.с), 3,46-3,59 (1Н, м), 3,62-3,74 (’Н, м), 4,29-4,45 (’Н, м), 7,04-7,08 (’Н, м), 7,16-7,19 (’Н, м), 7,26-7,30 (2Н, м).

Справочный пример ’00. трет-Бутил (3-хлорфенил)-[(’8)-’-метил-2-оксоэтил]карбамат.

о

Раствор оксалилхлорида (3’8 мг) в хлористом метилене (6 мл) охлаждали с использованием смеси сухой лед/ацетон в атмосфере азота и добавляли раствор ДМСО (258 мг) в хлористом метилене (6 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение ’0 мин, добавляли раствор трет-бутил (3хлорфенил)[(’8)-2-гидрокси-’-метилэтил] карбамата (500 мг) в хлористом метилене (8 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 10 мин. Прибавляли триэтиламин (0,925 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (30 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 480 мг, 96%).

’Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,38-1,44 (3Н, м), 1,42 (9Н, с), 4,09-4,20 (1Н, м), 7,09-7,16 (’Н, м), 7,22-7,34 (3Н, м), 9,75 (1Н, с).

Справочный пример 101. (48,58)-1-(3-Хлорфенил)-3,3-дихлор-4-гидрокси-5-метлпирролидин-2-он.

трет-Бутил (3-хлорфенил)[(18)-1-метил-2-оксоэтил]карбамат.

(19,5 г) и этилбромдифторацетат (41,3 г) растворяли в тетрагидрофуране (110 мл) и прибавляли по каплям данный раствор к суспензии порошкообразного цинка (13,6 г) в тетрагидрофуране (25 мл) при комнатной температуре. После нагревания при кипении в течение 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 моль/л водного раствор гидросульфата калия (300 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстрагированный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^40%), полученное масло растворяли в 4 моль/л растворе хлористый водород/этилацетат (100 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли тетрагидрофуран (275 мл) и диизопропилэтиламин (21,3 мл, 119 ммоль) и нагревали смесь при кипении в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду

- 51 017429 (200 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=10^40%), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход: 3,76 г, 21%).

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,37 (3Н, дд, 1=6,4, 1,3 Гц), 2,47 (1Н, ушир.с), 4,02-4,19 (2Н, м), 7,26-7,31 (1Н, м), 7,33-7,43 (2Н, м), 7,47-7,53 (1Н, м).

Справочный пример 102. трет-Бутил [(1З)-1-формилпропил]карбамат.

О

Раствор трет-бутил-[(1З)-1-(гидроксиметил)пропил]карбамата (30,0 г) в диметилсульфоксиде (300 мл) охлаждали льдом в атмосфере азота и последовательно прибавляли триэтиламин (64,4 мл) и раствор комплекса триоксид серы пиридин (80,7 г) в диметилсульфоксиде (300 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч, прибавляли к реакционному раствору 1 моль/л водный раствор лимонной кислоты (500 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^30%), получая указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета (выход: 24,3 г, 85%).

¹Н-ЯМР (СРС13) δ: 0,97 (3Н, дд, 1=7,6, 7,4 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,54-1,77 (1Н, м), 1,85-2,02 (1Н, м), 4,144,29 (1Н, м), 5,11 (1Н, ушир.с), 9,59 (1Н, с). Т.пл: 39-43°С.

Справочный пример 103. (4К,58)-5-Этил-3,3-дифтор-4-гидроксипирролидин-2-он.

Трет-бутил [(1З)-1-формилпропил]карбамат (24,00 г) и этилбромдифторацетат (77,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (220 мл) и прибавляли по каплям данный раствор к суспензии порошкообразного цинка (25,4 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре. После нагревания при кипении в течение 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 моль/л водного раствора гидросульфата калия (400 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстрагированный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=10^40%), полученное масло растворяли в 4 моль/л раствора хлористый водород/ этилацетат (150 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в тетрагидрофуране (600 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (32,8 мл) и нагревали смесь при кипении в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток фильтровали через силикагель и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета (выход: 7,20 г, 54%).

¹Н-ЯМР (СЭ38ОСП3) δ: 0,89 (3Н, дд, 1=7,5, 7,5 Гц), 1,18-1,38 (1Н, м), 1,51-1,75 (1Н, м), 3,47 (1Н, дд, 1=13,0, 6,6 Гц), 4,14-4,39 (1Н, м), 6,12 (1Н, ушир.д, 1=5,7 Гц), 8,99 (1Н, ушир.с). Т.пл: 118-121°С.

Справочный пример 104. Бензил [(1З)-1-формилпропил]карбамат.

о

Раствор бензил-[(1З)-1-(гидроксиметил)пропил]карбамата (30,0 г) в диметилсульфоксиде (260 мл) охлаждали льдом в атмосфере азота и последовательно прибавляли триэтиламин (56,9 мл) и раствор комплекса триоксид серы-пиридин (71,3 г) в диметилсульфоксиде (260 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли 1 моль/л водного раствора лимонной кислоты (450 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^30%), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 16,3 г, 55%).

¹Н-ЯМР (СИСЬ) δ: 0,96 (3Н, дд, 1=7,5, 7,5 Гц), 1,63-1,81 (1Н, м), 1,90-2,08 (1Н, м), 4,24-4,39 (1Н, м), 5,12 (2Н, с), 5,37 (1Н, ушир.с), 7,31-7,42 (5Н, м), 9,59 (1Н, с).

Справочный пример 105. К-(4-Бром-3-хлор-2-фторфенил)ацетамид.

- 52 017429

К раствору 4-бром-3-хлор-2-фторанилина (15,0 г) в этилацетате (200 мл) прибавляли по каплям уксусный ангидрид (7,57 мл) при 0°С. Затем прибавляли по каплям пиридин (10,8 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 17,1 г, 96%).

'Η-ЯМР (ДМСО-6₆) δ: 2,10 (3Н, с), 7,58 (1Н, дд, 1=9,1, 1,9 Гц), 7,83-7,90 (1Н, м), 9,98 (1Н, с).

Справочный пример 106. 4-Амино-2-хлор-3-фторбензонитрил.

Смесь ^(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)ацетамида (17,0 г) и цианида меди(1) (5,88 г) в Ν,Νдиметилформамиде перемешивали при 150°С в течение ночи. После нагревания до комнатной температуры добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая №(3-хлор-4-циано-2-фторфенил)ацетамид. К №(3-хлор-4-циано-2-фторфенил) ацетамиду прибавляли этанол (250 мл)-концентрированный хлористый водород (26,6 мл) и нагревали смесь при кипении в течение ночи. Смесь охлаждали льдом и нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке, а полученное твердое вещество промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледножелтого цвета (выход: 7,0 г, 64%).

’Η-ЯМР (СЭС13) δ: 4,35 (2Н, ушир.с), 6,63-6,71 (1Н, м), 7,25 (1Н, дд, 1=8,5, 1,7 Гц).

Справочный пример 107. 2-Хлор-3-фтор-4-йодбензонитрил.

Трет-бутилнитрит (90%, 6,95 г) прибавляли к суспензии йодида меди(1) (9,24 г) в ацетонитриле (100 мл) при комнатной температуре. Затем прибавляли по каплям раствор 4-амино-2-хлор-3фторбензонитрила (6,9 г) в ацетонитриле (100 мл) при 65°С в течение 1 ч. Смесь перемешивали в течение 2 ч и оставляли нагреваться до комнатной температуры, добавляли водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент :гексан^гексан/этилацетат = 4:1). Полученное твердое вещество промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллов желтого цвета (выход: 7,1 г, 62%).

'Н-ЯМР (СЭС13) δ: 7,22 (1Н, дд, 1=8,2, 1,4 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=8,2, 5,6 Гц).

Справочный пример 108. №(3-Хлор-4-цианофенил)фенилаланин.

К раствору 2-хлор-4-фторбензонитрила (5,0 г) в диметилсульфоксиде (100 мл) прибавляли фенилаланин (6,37 г) и карбонат цезия (13,6 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение ночи. После доведения до комнатной температуры добавляли этилацетат и смесь 3 раза экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли и подкисляли лимонной кислотой и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором

- 53 017429 соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (выход: 9,67 г, 100%).

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,09-3,19 (1Н, м), 3,24-3,32 (1Н, м), 4,37-4,47 (1Н, м), 4,67-4,76 (1Н, м), 6,44 (1Н, дд, 1=8,6, 2,4 Гц), 6,59 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,12-7,19 (2Н, м), 7,27-7,35 (3Н, м), 7,40 (1Н, д, 1=8,7 Гц).

Справочный пример 109. 4-(2-Бензил-3-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-2-хлорбензо нитрил.

К раствору №(З-хлор-4-цианофенил)фенилаланина (2,0 г), кислоты Мелдрума (1,05 г) и 4-(Ν,Νдиметиламино)пиридина (1,22 г) в тетрагидрофуране (30 мл) прибавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (1,29 г) при 0°С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5%-ый водный раствор гидросульфата калия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 5%-ым водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и кипятили смесь в течение 45 мин. После нагревания до комнатной температуры смесь 3 раза экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли и подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-желтого цвета (выход: 1,41 г, 65%).

‘Н-ЯМР (ДМСО-06) δ: 3,01-3,21 (2Н, м), 4,80 (1Н, с), 5,25 (1Н, т, 1=3,9 Гц), 6,73-6,81 (2Н, м), 7,137,18 (3Н, м), 7,70 (1Н, дд, 1=8,8, 2,2 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 12,50 (1Н, ушир.с). Т.пл: 188-189°С.

Справочный пример 110. №(3-Хлор-4-цианофенил)норвалин.

К раствору 2-хлор-4-фторбензонитрила (5,0 г) в диметилсульфоксиде (80 мл) прибавляли Ьнорвалин (4,52 г) и карбонат цезия (13,6 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение ночи. После доведения до комнатной температуры добавляли этилацетат и дважды экстрагировали смесь насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли и подкисляли лимонной кислотой и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (выход: 8,12 г, 100%).

‘Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,40-1,54 (2Н, м), 1,71-2,00 (2Н, м), 4,08-4,16 (1Н, м), 4,71 (1Н, ушир.с), 6,50 (1Н, дд, 1=8,7, 2,5 Гц), 6,64 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,5 Гц).

Справочный пример 111. 2-Хлор-4-(3-гидрокси-5-оксо-2-пропил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил)бензонитрил.

он

К раствору №(3-хлор-4-цианофенил)норвалина (4,0 г), кислоты Мелдрума (2,40 г) и 4-(Ν,Νдиметил) аминопиридина (2,90 г) в тетрагидрофуране (60 мл) прибавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (3,08 г) при 0°С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5%-ый водный раствор гидросульфата калия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 5%-ым водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (60 мл) и кипятили смесь в течение 45 мин. После доведения до комнатной температуры

- 54 017429 смесь дважды экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли и подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 1,89 г, 43%).

¹Н-ЯМР (ДМСОЧ) δ: 0,69-0,80 (3Н, м), 0,90-1,14 (2Н, м), 1,69-1,81 (2Н, м), 5,00 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 5,03 (1Н, с), 7,66 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 12,40 (1Н, ушир.с). Т.пл:156-158°С.

Справочный пример 112. Н-(3-Хлор-4-цианофенил)-4-фторфенилаланин.

К раствору 2-хлор-4-фторбензонитрила (1,8 г) в диметилсульфоксиде (30 мл) прибавляли 4фторфенилаланин (2,54 г) и карбонат цезия (4,90 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение ночи. После доведения до комнатной температуры добавляли этилацетат и смесь дважды экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли и подкисляли лимонной кислотой и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (выход: 3,69 г, 100%).

‘Н-ЯМР (СВС1₃) δ: 3,07-3,30 (2Н, м), 4,40 (1Н, кв., 1=5,9 Гц), 4,72 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 6,46 (1Н, дд, 1=8,7, 2,3 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 6,94-7,05 (2Н, м), 7,07-7,16 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, 1=8,7 Гц).

Справочный пример 113. 2-Хлор-4-[2-(4-фторбензил)-3-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил]бензонитрил.

К раствору Н-(3-хлор-4-цианофенил)-4-фторфенилаланина (3,67 г), кислоты Мелдрума (1,74 г) и 4(Н,Н-диметиламино)пиридина (2,11 г) в тетрагидрофуране (50 мл) прибавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (2,24 г, 13,8 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5%-ый водный раствор гидросульфата калия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 5%-ым водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и кипятили смесь в течение 45 мин. После доведения до комнатной температуры, органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток промывали смесью этилацетат-изопропиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 2,54 г, 64%).

‘Н-ЯМР (ДМСО-06) δ: 2,99-3,20 (2Н, м), 4,82 (1Н, с), 5,24 (1Н, т, 1=3,8 Гц), 6,74-6,86 (2Н, м), 6,947,06 (2Н, м), 7,70 (1Н, дд, 1=8,8, 2,2 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 12,52 (1Н, ушир.с). Т.пл:192-194°С.

Справочный пример 114. №(3-Хлор-4-цианофенил)валин.

N

К раствору 2-хлор-4-фторбензонитрила (3,50 г) в диметилсульфоксиде (60 мл) прибавляли Ь-валин (3,16 г) и карбонат цезия (9,53 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение ночи. После нагревания до комнатной температуры добавляли этилацетат и смесь дважды экстрагировали насыщенным водным

- 55 017429 раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли и подкисляли лимонной кислотой и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (выход: 5,69 г, 100%).

Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,07 (6Н, т, 1=6,7 Гц), 2,16-2,31 (1Н, м), 3,91-3,99 (1Н, м), 4,71 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,3 Гц), 6,67 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,7 Гц).

Справочный пример 115. 2-Хлор-4-[3-гидрокси-2-(1-метилэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил] бензонитрил.

К раствору №(3-хлор-4-цианофенил)валина (5,66 г), кислоты Мелдрума (3,39 г) и 4-(Ν,Νдиметиламино)пиридина (4,11 г) в тетрагидрофуране (70 мл) прибавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (4,36 г) при 0°С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5%-ый водный раствор гидросульфата калия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 5%-ым водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (70 мл) и кипятили смесь в течение 45 мин. После доведения до комнатной температуры органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток промывали смесью этилацетат-изопропиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 653 мг, 11%).

Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 0,65 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,12 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 2,01-2,16 (1Н, м), 4,90 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 5,03 (1Н, с), 7,61 (1Н, дд, 1=8,7, 1,9 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 12,33 (1Н, ушир.с). Т.пл: 217-219°С.

Справочный пример 116. №(3-Хлор-4-цианофенил)-4-цианофенилаланин.

N

К раствору 2-хлор-4-фторбензонитрила (0,90 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) прибавляли 4цианофенилаланин (1,00 г) и карбонат цезия (2,23 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение ночи. После нагревания до комнатной температуры добавляли этилацетат и смесь дважды экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли и подкисляли лимонной кислотой и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (выход: 1,57 г, 92%).

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 3,17-3,38 (2Н, м), 4,41-4,51 (1Н, м), 4,78 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 6,49 (1Н, дд, 1=8,6, 2,4 Гц), 6,63 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,24-7,30 (2Н, м), 7,44 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,56-7,64 (2Н, м).

Справочный пример 117. 2-Хлор-4-[2-(4-цианобензил)-3-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол1-ил] бензонитрил.

К раствору Х-(3-хлор-4-цианофенил)-4-цианофенилаланина (1,57 г), кислоты Мелдрума (0,76 г) и 4(Х,Х-диметиламино)пиридина (0,88 г) в тетрагидрофуране (70 мл) прибавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,94 г) при 0°С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5%-ый водный раствор гидросульфата калия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 5%-ым водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли и

- 56 017429 сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и кипятили смесь в течение 45 мин. После нагревания до комнатной температуры органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток промывали смесью этилацетат-изопропиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-желтого цвета (выход: 578 мг, 34%).

‘Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: 3,08-3,30 (2Н, м), 4,84 (1Н, с), 5,33 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 6,98 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,63-7,73 (3Н, м), 7,94-8,00 (2Н, м), 12,60 (1Н, ушир.с). Т.пл: 190-192°С.

Справочный пример 118. №(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопропилаланин.

К раствору 2-хлор-4-фторбензонитрила (1,33 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) прибавляли 3циклолропил-Ь-аланин (1,00 г) и карбонат цезия (3,28 г) и перемешивали смесь при 90°С в течение ночи. После доведения до комнатной температуры добавляли этилацетат и смесь дважды экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные слои объединяли и подкисляли лимонной кислотой и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (выход: 2,05 г, 100%).

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,10-0,21 (2Н, м), 0,47-0,58 (2Н, м), 0,72-0,87 (1Н, м), 1,71-1,92 (2Н, м), 4,14-4,24 (1Н, м), 4,95 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 6,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,5 Гц), 6,66 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,5 Гц).

Справочный пример 119. 2-Хлор-4-[2-(циклопропилметил)-3-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Нпиррол-1 -ил] бензонитрил.

К раствору №(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопропилаланина (2,05 г), кислоты Мелдрума (1/35 г) и 4-(^№диметиламино)пиридина (1,56 г) в тетрагидрофуране (40 мл) прибавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (1,66 г) при 0°С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5%-ый водный раствор гидросульфата калия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 5%-ым водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (40 мл) и кипятили смесь в течение 45 мин. После доведения до комнатной температуры органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток промывали смесью этилацетат-изопропиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-желтого цвета (выход: 844 мг, 34%).

‘Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: -0,40-0,29 (1Н, м), -0,10-0,02 (1Н, м), 0,15-0,45 (3Н, м), 1,64-1,81 (2Н, м), 5,04 (1Н, т, 1=3,8 Гц), 5,08 (1Н, с), 7,67 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 12,39 (1Н, с). Т.пл: 152-154°С.

Пример 1. 2-Фтор-4-[(28,38)-3-гидрокси-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил] -3-метилбензонитрил.

К раствору 4-[(28,38)-3-(трет-бутилдметилсилилокси)-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-фтор-3метилбензонитрила (330 мг) в ТГФ (10 мл) прибавляли раствор фторид тетрабутиламмония-ТГФ (1,18 мл, 1 моль/л) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь прибавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли,

- 57 017429 сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 139 мг, 62%).

¹Н-ЯМР (СЭС1э) δ: 1,13 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,80 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 2,20 (3Н, д, 1=2,7 Гц), 2,60 (1Н, дд, 1=17,4, 2,3 Гц), 2,87 (1Н, дд, 1=17,4, 5,7 Гц), 4,15-4,26 (1Н, м), 4,54-4,61 (1Н, м), 6,98 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,45-7,55 (1Н, м). Т.пл: 114-115°С.

Пример 2. Рац-2-хлор-4-[(2К,3К)-3-гидрокси-2,3,4,4-тетраметил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

Раствор 2-хлор-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (90 мг) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С, прибавляли раствор метилмагнийбромид-диэтиловый эфир (0,22 мл, 3 моль/л) в атмосфере азота и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Реакционную смесь вновь охлаждали до -78°С, прибавляли 3 моль/л раствор метилмагнийбромид-диэтиловый эфир (0,89 мл) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Реакционную смесь прибавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 29 мг, 30%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,12 (3Н, с), 1,25 (3Н, д, .16,4 Гц), 1,25 (3Н, с), 1,32 (3Н, с), 1,41 (1Н, с), 4,11 (1Н, кв., >6,4 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,56 (1Н, д, >2, 1 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: 161-163°С.

Пример 3. Рац-4-[(2К,3К)-3 -гидрокси-2,3,4,4-тетраметил-5-оксопирролидин-1 -ил]-2-метоксибензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 96 мг, 90%) при использовании 2-метокси-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (100 мг) и раствора метилмагнийбромид-ТГФ (3,67 мл, 1,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 2.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,13 (3Н, с), 1,23-1,27 (6Н, м), 1,32 (3Н, с), 1,45 (1Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,08-4,16 (1Н, м), 6,75 (1Н, дд, 1=8,3, 1,9 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,3 Гц). Т.пл: 134-135°С.

Пример 4. Рац-4-[(2К,3К)-3-гидрокси-2,3,4,4-тетраметил-5-оксопирролидин-1 -ил]-2-(трифторметил) бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 77 мг, 73%) при использовании 2-(трифторметил)-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (100 мг) и раствора метилмагнийбромид-ТТФ (3,22 мл, 1,0 моль/л), и таким же образом, как в примере 2.

¹Н-ЯМР (СЕС1₃) δ: 1,13 (3Н, с), 1,26 (3Н, д, 4 6.2 Гц), 1,26 (3Н, с), 1,34 (3Н, с), 1,47 (1Н, с), 4,18 (1Н, кв., >6,4 Гц), 7,68 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: 197-199°С.

Пример 5. Рац-4-[(4К,5К)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил) бензонитрил.

- 58 017429

Раствор 2-(трифторметил)-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (50 мг) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С, прибавляли раствор три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (0,242 мл, 1 моль/л) и перемешивали смесь при -78°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, а полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексанэтилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 32,2 мг, 64%).

’Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,24 (3Н, с), 1,31-1,36 (6Н, м), 1,80 (1Н, д, >5,1 Гц), 4,12 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 4,424,53 (1Н, м), 7,75 (1Н, дд, 1=8,7, 2,3 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,3 Гц). Т.пл: 120,5-121,5°С.

Пример 6. Рац-4-[(4К,5К)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 75 мг, 74%) при использовании 2-метокси-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (100 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (0,551 мл, 1 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

’Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,23 (3Н, с), 1,30-1,34 (6Н, м), 1,78 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,10 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 4,37-4,47 (1Н, м), 6,80 (1Н, дд, 1=8,5, 1,9 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: 130-132°С.

Пример 7. Рац-2,6-дифтор-4-[(4К,5К)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

0Ν

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 67 мг, 67%) при использовании 2,6-дифтор-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (100 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (0,539 мл, 1 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

’Н-ЯМР (СЕС1э) δ: 1,23 (3Н, с), 1,30 (3Н, с), 1,36 (3Н, д, >6,6 Гц), 1,83 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,13 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 4,31-4,41 (1Н, м), 7,25-7,32 (2Н, м). Т.пл: 139,5-140,5°С.

Пример 8. Рац-2-хлор-4-[(4К,5К)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-3-метилбензонитрил.

си

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 15 мг, 66%) при использовании 2-хлор-3-метил-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (23 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид литий-ТГФ (0,119 мл, 1 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

’Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,10 (3Н, д, .16,6 Гц), 1,27 (3Н, ушир.с), 1,31 (3Н, с), 1,75 (1Н, д, .14,3 Гц), 2,29 (3Н, с), 4,05 (1Н, т, 1=4,3 Гц), 4,29 (1Н, ушир.с), 7,05 (1Н, ушир.с), 7,56 (1Н, д, 18.1 Гц). Т.пл: 219-221°С.

Пример 9. Рац-2-хлор-4-[(4К,5К)-5-этил-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-ил]бензо нитрил.

- 59 017429

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 50 мг, 84%) при использовании 2-хлор-4-(5-этил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (60 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (0,307 мл, 1 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

‘Н-ЯМР (СПС1_}) δ: ‘,03 (3Н, т, 1=7,5 Гц), ‘,20 (3Н, с), ‘,32 (3Н, с), ‘,60-1,84 (3Н, м), 4,04-4,15 (2Н, м), 7,34 (1Н, дд, 1=8,5, 2,‘ Гц), 7,56 (1Н, д, 1=2,‘ Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: ‘66-168°С.

Пример 10. Рац-4-[(4К,5К)-5-этил-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метаксибензонитрил.

4/ А?........

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 93 мг, 77%) при использовании 4-(5-этил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)-2-метоксибензонитрила (120 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (0,629 мл, 1 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

‘Н-ЯМР (СБС1э) δ: 1,01 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,21 (3Н, с), 1,32 (3Н, с), 1,48-1,88 (3Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,11 (2Н, дд, 1=4,0, 1,9 Гц), 6,74 (1Н, дд, 1=8,3, 1,9 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,3 Гц). Т.пл: 143,4-145°С.

Пример 11.

фторметил)бензонитрил

Рац-4-[(4К,5К)-5-этил-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(три-

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 76 мг, 63%) при использовании 4-(5-этил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (120 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (0,555 мл, 1 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: ‘,04 (3Н, т, 1=7,5 Гц), ‘,22 (3Н, с), ‘,33 (3Н, с), ‘,64-1,83 (3Н, м), 4,11-4,22 (2Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=8,5, 2,‘ Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,‘ Гц), 7,84 (‘Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: 141,5-143°С.

Пример 12. Рац-2-хлор-4-[(2К,3К)-2-этил-3-гидрокси-3,4,4-триметил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 27 мг, 53%) при использовании 2-хлор-4-(5-этил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (48 мг) и раствора метилмагнийбромид-ТГФ (1,65 мл, 1,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 2.

‘Н-ЯМР (СБС1э) δ: 1,01 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,11 (3Н, с), 1,23 (3Н, с), 1,39 (3Н, с), 1,50 (1Н, с), 1,63-1,77 (1Н, м), 1,78-1,93 (1Н, м), 3,89 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: 197,1-198,5°С.

Пример 13. Рац-2-хлор-4-[(4К,5К)-5-этил-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-ил]-3метилбензонитрил.

...../

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 211 мг, 68%) при использовании 2-хлор-4-(5-этил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)-3-метилбензо- 60 017429 нитрила (3‘0 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (‘,53 мл, ‘,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

‘Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,5 Гц), ‘,‘3-1,51 (8Н, м), ‘,72 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 2,23-2,35 (3Н, м), 3,88-4,13 (2Н, м), 6,99-7,19 (1Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=8,1 Гц). Т.пл: 180,5-18‘,5°С.

Пример ‘4. Рац-2-хлор-4-[(2К,3К)-3-гидрокси-2,3,4,4-тетраметил-5-оксопирролидин-‘-ил]-3метилбензонитрил.

см

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 24 мг, 57%) при использовании 2-хлор-3-метил-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-‘-ил)бензонитрила (40 мг) и раствора метилмагнийбромид-ТГФ (‘,38 мл, ‘,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 2.

‘Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,95-1,12 (3Н, м), ‘,15-1,25 (6Н, м), ‘,30 (3Н, с), 1,40-1,47 (1Н, м), 2,24-2,34 (3Н, м), 3,93-4,11 (1Н, м), 6,98-7,23 (1Н, м), 7,51-7,59 (1Н, м). Т.пл: ‘74,5-175,5°С.

Пример ‘5. Рац-2-хлор-4-[(4К,58)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-‘-ил]бензонитрил.

си

К раствору рац-2-хлор-4-[(4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-‘-ил] бензонитрила (‘2‘ мг) в ТГФ (5,5 мл) прибавляли раствор фторид тетрабутиламмония-ТГФ (0,5 мл, ‘ моль/л) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 7 ч. К реакционной смеси прибавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = ‘0/1 ^‘/2), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 47,2 мг, 55%).

‘Н-ЯМР (СОС13) δ: ‘,17 (3Н, с), ‘,31 (3Н, с), 1,37 (3Н, д, 1=6,2 Гц), ‘,91 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 3,79 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 3,90-4,03 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,4, 2,2 Гц), 7,61-7,73 (2Н, м). Т.пл: 163-164°С.

Пример ‘6. Рац-2-хлор-4-[(4К,5К)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-‘-ил]бензонитрил.

ΟΝ

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 204 мг, 72%) при использовании рац-2-хлор-4-[(4К,5К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2оксопирролидин-1-ил]бензонитрила (400 мг) и раствора фторид тетрабутиламмония-ТГФ (3 мл, 1 моль/л), и таким же образом, как в примере 15.

‘Н-ЯМР (СОС13) δ: ‘,23 (3Н, с), 1,31 (3Н, с), ‘,32 (3Н, д, 1=6,6 Гц), ‘,81 (1Н, ушир.с), 4,06-4,16 (1Н, м), 4,33-4,48 (1Н, м), 7,39-7,50 (1Н, м), 7,61-7,73 (2Н, м). Т.пл: ‘43-144°С.

Пример ‘7. 2-Хлор-4-[(48,58)-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-‘-ил]бензонитрил.

рн

ΟΝ

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 690 мг, 62%) при использовании 2-хлор-4-[(48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-2-оксопирролидин1-ил]бензонитрила (1,2 г) и раствора фторид тетрабутиламмония-ТГФ (4 мл, 1 моль/л) и таким же образом, как в примере 15.

‘Н-ЯМР (СБС13) δ: ‘,32 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 2,00 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 2,68 (1Н, дд, 1=17,4, 5,4 Гц), 2,85 (1Н, дд, 1=17,4, 6,6 Гц), 4,30-4,42 (1Н, м), 4,56-4,65 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, ‘,8 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=8,7

- 61 017429

Гц), 7,73 (1Н, д, 1=1,8 Гц). Т.пл: 161-162°С.

Пример 18. 2-Хлор-4-[(48,58)-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-3-метилбензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 210 мг, 44%) при использовании 2-хлор-4-[(48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-2-оксопирролидин1-ил]-3-метилбензонитрила (500 мг) и раствора фторид тетрабутиламмония-ТГФ (1,4 мл, 1 моль/л) и таким же образом, как в примере 15.

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,12 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,90 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 2,32 (3Н, с), 2,59 (1Н, дд, 1=17,4, 2,1 Гц), 2,87 (1Н, дд, 1=17,4, 5,7 Гц), 4,10-4,30 (1Н, ушир.), 4,50-4,60 (1Н, м), 7,00-7,20 (1Н, м), 7,56 (1Н, д, 1=8,1 Гц). Т.пл: 172-173°С.

Пример 19. 2-Хлор-4-[(4К,58)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка белого цвета (выход: 34,2 мг, 5%) при использовании 4-бром-2-хлорбензонитрила (556 мг), (4К,58)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-метилпирролидин-2-она (448 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (219 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (113 мг) и карбоната цезия (1,18 г) и таким же образом, как в справочном примере 3.

‘Н-ЯМР (ДМСО-άβ) δ: 1,38 (3Н, д, >5,3 Гц), 2,79 (1Н, ушир.с), 4,36-4,72 (2Н, м), 7,60 (1Н, дд, 1=8,7, 1,7 Гц), 7,74 (1Н, д, >8,7 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=1,7 Гц). ИК (КВг) : 3427, 2233, 1730, 1598 см’¹. Т.пл: 126127°С.

Пример 20. Рац-2-хлор-4-[(4К,5К)-4-гидрокси-5-изопропил-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1ил] бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 209 мг, 69%) при использовании 2-хлор-4-(5-изопропил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (300 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (1,48 мл, 1,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,90 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,06 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,19 (3Н, с), 1,29 (3Н, с), 1,63 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 2,24-2,46 (1Н, м), 4,07-4,26 (2Н, м), 7,36 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: 119-121°С.

Пример 21. Рац-2-хлор-4-[(4К,5К)-4-гидрокси-5-изобутил-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-ил] бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 363 мг, 58%) при использовании 2-хлор-4-(5-изобутил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (620 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (2,92 мл, 1,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

- 62 017429 ¹Н-ЯМР (СРС13) δ: 0,95 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,03 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,20 (3Н, с), 1,31 (3Н, с), 1,35-1,47 (1Н, м), 1,64-1,90 (3Н, м), 4,09 (1Н, т, 1=4,8 Гц), 4,21-4,33 (1Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,55 (1Н, с), 7,67 (1Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: 224-226°С.

Пример 22. Рац-2-хлор-4-[(4В,5В)-3,3-диэтил-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 34,5 мг, 51%) при использовании 2-хлор-4-(3,3-диэтил-5-метил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (67 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (0,33 мл, 1,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

¹Н-ЯМР (СЕСЪ) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,02 (3Н, т, 3 7,6 Гц), 1,30 (3Н, д, .16,4 Гц), 1,57-1,95 (5Н, м), 4,16 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 4,34-4,45 (1Н, м), 7,41 (1Н, дд, 1=8,6, 2,0 Гц), 7,63-7,69 (2Н, м). Т.пл: 166-168°С.

Пример 23. Рац-2-хлор-4-[(4В,5В)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1 ил] бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 45,4 мг, 56%) при использовании 2-хлор-4-[5-(гидроксиметил)-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил]бензонитрила (80 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (0,82 мл, 1,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

¹Н-ЯМР (СРС13) δ: 1,24 (3Н, с), 1,32 (3Н, с), 2,40 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 2,66 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 3,90-4,07 (2Н, м), 4,33-4,45 (2Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=2,0 Гц). Т.пл: 142-143°С.

Пример 24. Рац-2-фтор-4-[(4В,5В)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-3-метилбензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 41,4 мг, 69%) при использовании 2-фтор-3-метил-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (60 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (0,33 мл, 1,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

¹Н-ЯМР (СРС13) δ: 1,11 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,27 (3Н, с), 1,31 (3Н, с), 1,78 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 2,16 (3Н, д, 1=2,5 Гц), 4,05 (1Н, т, 1=4,4 Гц), 4,23-4,34 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,45-7,52 (1Н, м). Т.пл: 177178°С.

Пример 25. Рац-2-фтор-4-[(2В,3В)-3-гидрокси-2,3,4,4-тетраметил-5-оксопирролидин-1-ил]-3метилбензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 40 мг, 63%) при использовании 2-фтор-3-метил-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрила (60 мг) и раствора метилмагнийбромид-ТГФ (2,19 мл, 1,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 2.

- 63 017429 ¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,02 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,18 (3Н, ушир.с), 1,22 (3Н, с), 1,30 (3Н, с), 1,43 (1Н, ушир.с), 2,18 (3Н, ушир.с), 4,04 (1Н, ушир.с), 6,83-7,15 (1Н, м), 7,47 (1Н, т, 1=7,6 Гц). Т.пл: 174,5-175,5°С.

Пример 26. Рац-2-хлор-4-[(4К,5К)-4-гидрокси-5-(метоксиметил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1ил] бензонитрила.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 142 мг, 83%) при использовании 2-хлор-4-[5-(метоксиметил)-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил]бензонитрила (170 мг) и раствора три(вторбутил)боргидрид лития-ТГФ (0,83 мл, 1,0 моль/л) и таким же образом, как в примере 5.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,23 (3Н, с), 1,29 (3Н, с), 2,84 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 3,31 (3Н, с), 3,62-3,75 (2Н, м), 4,27 (1Н, т, 1=6,1 Гц), 4,39-4,48 (1Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,0 Гц). Т.пл: 130,5-131,5°С.

Пример 27. 2-Метокси-4-[(4К,58)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 201 мг, 7%) при использовании 4-бром-2-метоксибензонитрила (2,34 г), (4К,58)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5метилпирролидин-2-она (2,00 г), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (976 мг), трис (дибензилиденацетон)дипалладия(0) (504 мг) и карбоната цезия (5,30 г), и таким же образом, как в справочном примере 18.

¹Н-ЯМР (ДМСО-4..) δ: 1,16 (3Н, д, .1 6,4 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,50-4,81 (2Н, м), 7,36 (1Н, дд, 1=8,5, 1,9 Гц), 7,57 (1Н, дд, 4=1,9 Гц), 7,82 (1Н, д, 4=8,5 Гц).

Пример 28. 2-Трифторметил-4-[(4К,58)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил] бензонитрил.

N

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 84,7 мг, 5%) при использовании 2-трифторметил-4-йодбензонитрила (1,64 г), (4К, 58)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5метилпирролидин-2-она (1,00 г), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (488 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (303 мг) и карбоната цезия (2,54 г), и таким же образом, как в справочном примере 18.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,35-1,46 (3Н, м), 2,77 (1Н, ушир.с), 4,47-4,73 (2Н, м), 7,93 (2Н, с), 8,05 (1Н, с). Т.пл: 128-131°С.

Пример 29. 2-Хлор-4-[(28,38)-3-гидрокси-2,3-диметил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 431 мг, 60%) при использовании 4-бром-2-хлорбензонитрила (615 мг), (48,58)-4-гидрокси-4,5-диметилпирро

- 64 017429 лидин-2-она (423 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (241 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (125 мг) и карбоната цезия (1,31 г), и таким же образом, как в справочном примере 18.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,28 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,52 (3Н, с), 2,01 (1Н, с), 2,63 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 2,79 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 4,07 (1Н, кв., 1=6,4 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,70 (1Н, с). Т.пл: 9399°С.

Пример 30. Рац-2-хлор-4-[(4К,58)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-3метилбензонитрил.

ΟΝ

К раствору рац-4-[(4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1ил]-2-хлор-3-метилбензонитрила (103 мг) в ТГФ (5 мл) прибавляли раствор фторид тетрабутиламмонияТГФ (1,00 мл, 1 моль/л) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь прибавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1 1/3) и перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 41,4 мг, 28,4%).

Ή-ЯМР (СЮС1₃) δ: 1,11-1,25 (3Н, м), 1,14 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,31 (3Н, с), 1,93 (1Н, д, 1=5,9 Гц), 2,27 (3Н, с), 3,73-3,91 (2Н, м), 7,03-7,18 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=8,3 Гц). Т.пл: 148-149°С.

Пример 31. 2-Хлор-4-[(28,38,48)-3-гидрокси-2,4-диметил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

ΟΝ

Раствор диизопропиламина (0,150 мл) в ТГФ (7 мл) охлаждали до -78°С и прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (0,64 8 мл, 1,6 моль/л). По окончании прибавления по каплям смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям раствор 2-хлор-4-[(28,38)-3-гидрокси-2метил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрила (100 мг) в ТГФ (2,5 мл) и смесь перемешивали еще при -78°С в течение 30 мин. Прибавляли по каплям йодистый метил (0,124 мл) при -78°С и перемешивали смесь еще при температуре от -10 до -78°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (1,0 мл) и нагревали смесь до комнатной температуры. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=10/1^1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 44,4 мг, 42,0%).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,30-1,36 (6Н, м), 1,92 (1Н, ушир.с), 2,63-2,76 (1Н, м), 4,11-4,25 (1Н, м), 4,29-4,43 (1Н, м), 7,61-7,67 (2Н, м), 7,95 (1Н, т, 1=1,2 Гц). Т.пл: 149-151°С.

Пример 32. 2-Хлор-4-[(28,38,4К)-3-гидрокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил бензонитрил.

Раствор диизопропиламина (0,150 мл) в ТГФ (7 мл) охлаждали до -78°С и прибавляли по каплям раствор н-бутиллитийгексан (0,648 мл, 1,6 моль/л). По окончании прибавления по каплям смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям раствор 2-хлор-4-[(28,38)-3-гидрокси-2метил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрила (100 мг) в ТГФ (1,5 мл) и смесь перемешивали еще при 78°С в течение 30 мин. Прибавляли по каплям ацетон (0,124 мл) при -78°С и смесь перемешивали еще при температуре от -20 до -78°С в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (1,0 мл) и нагревали смесь до комнатной температуры. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силика

- 65 017429 геле (элюент: гексан/этилацетат=10/1 ^1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 30,1 мг, 24,5%).

’Н-ЯМР (СБС^) δ: 1,32 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,37 (3Н, с), 1,49 (3Н, с), 2,72 (’Н, д, 1=3,4 Гц), 2,81 (’Н, д, 1=9,6 Гц), 2,91 (’Н, ушир.с), 4,33-4,49 (’Н, м), 4,48-4,62 (’Н, м), 7,56-7,70 (2Н, м), 7,98 (’Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 131-132°С.

Пример 33. 2-Хлор-4-[(38,48,58)-3-этил-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

СИ

Раствор диизопропиламина (0,150 мл) в ТГФ (8 мл) охлаждали до -78°С и прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (0,650 мл, 1,6 моль/л). По окончании прибавления по каплям смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям раствор 2-хлор-4-[(28,38)-3-гидрокси-2метил-5-оксопирролидин-1-ил] бензонитрила (100 мг) в ТГФ (2,0 мл) и перемешивали смесь еще при -78°С в течение 1 ч. Прибавляли по каплям йодистый этил (0,150 мл) при -78°С и перемешивали смесь еще при температуре от -78 до -30°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (1,0 мл) и нагревали смесь до комнатной температуры. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=20/1 ^1/4), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 6,7 мг, 6,0%).

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,10 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,32 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,61-1,80 (1Н, м), 1,81-1,98 (2Н, м), 2,53-2,66 (1Н, м), 4,26-4,42 (2Н, м), 7,56-7,70 (2Н, м), 7,93 (’Н, д, 1=1,5 Гц). Т.пл: 109-110°С.

Пример 34. 4-[(38,48,58)-3-Бензил-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-2-хлорбензонитрил.

Раствор диизопропиламина (0,150 мл) в ТГФ (8 мл) охлаждали до -78°С и прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (0,64 8 мл, 1,6 моль/л). По окончании прибавления по каплям смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям раствор 2-хлор-4-[(28,38)-3-гидрокси-2метил-5-оксопирролидин-1-ил] бензонитрила (100 мг) в ТГФ (2,5 мл) и перемешивали смесь еще при 78°С в течение 30 мин. Прибавляли по каплям раствор бензилбромида (0,16 мл) в ТГФ (1,5 мл) при -78°С и перемешивали смесь еще при температуре от -78 до -30°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (1,0 мл) и нагревали смесь до комнатной температуры. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1^1/2), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 40,8 мг, 30,0%).

’Н-ЯМР (СБС^) δ: 1,25 (3Н, д, 1=6, 6 Гц), 1,48 (’Н, д, 1=4,2 Гц), 2,58-3,04 (2Н, м), 3,25-3,36 (’Н, м), 4,11-4,24 (’Н, м), 4,25-4,36 (’Н, м), 7,21-7,40 (5Н, м), 7,51-7,61 (’Н, м), 7,61-7,68 (’Н, м), 7,88 (’Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 99-101°С.

Пример 35. 2-Хлор-4-[(28,38,48)-3-гидрокси-2-метил-4-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)-5-оксопирролидин1-ил] бензонитрил.

Раствор диизопропиламина (0,300 мл) в ТГФ (15 мл) охлаждали до -78°С и прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (1,26 мл, 1,6 моль/л). По окончании прибавления по каплям смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям раствор 2-хлор-4-[(28,38)-3-гидрокси-2метил-5-оксопирролидин-1-ил] бензонитрила (200 мг) в ТГФ (4,0 мл) и смесь перемешивали еще при

- 66 017429

-78°С в течение 1 ч. Прибавляли по каплям 3-бром-2-метилпропен (0,10 мл) при -78°С и смесь перемешивали еще при температуре от -78 до -10°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (1,0 мл) и нагревали смесь до комнатной температуры. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1^1/2), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 111,8 мг, 46,1%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,32 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,84 (3Н, с), 2,10 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 2,22 (1Н, дд, 1=14,0, 10,4 Гц), 2,68-2,80 (1Н, м), 2,86 (1Н, ддд, 1=10,4, 8,3, 4,2 Гц), 4,26-4,46 (2Н, м), 4,88-4,96 (2Н, м), 7,59-7,69 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, 1=0,9 Гц). Т.пл: 110-112°С.

Пример 36. 2-Хлор-4-[(28,38,48)-3-гидрокси-4-изобутил-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

К раствору 2-хлор-4-[(28,38,48)-3-гидрокси-2-метил-4-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)-5-оксопирролидин1-ил] бензонитрила (22, 3 мг) в метаноле (3,0 мл) прибавляли палладий/фиброин (12,0 мг) и перемешивали смесь в течение 48 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1^1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета (выход: 4,3 мг, 19,1%).

¹Н-ЯМР (СОСЬ) δ: 0,97-1,02 (6Н, м), 1,32 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,35-1,53 (1Н, м), 1,67-1,83 (1Н, м), 1,902,16 (2Н, м), 2,69 (1Н, дт, 1=7,8, 6,0 Гц), 4,19-4,43 (2Н, м), 7,54-7,72 (2Н, м), 7,90 (1Н, д, 1=1,9 Гц).

Пример 37. Рац-2-хлор-4-[(6К,7К)-7-гидрокси-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]бензони трил.

ΟΝ

К раствору рац-4-((6К,7К)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5ил)-2-хлорбензонитрила (140 мг) в ТГФ (5 мл) прибавляли раствор фторид тетрабутиламмония-ТГФ (2,00 мл, 1 моль/л) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь прибавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=1/0^3/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 32,3 мг, 32,5%).

¹Н^-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,93-1,08 (1Н, м), 1,17-1,37 (3Н, м), 1,37 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,61-1,72 (1Н, м), 4,34 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 4,39-4,45 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=8,6, 2,1 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 134-136°С.

Пример 38. 4-[(48,58)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

К раствору 4-((48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил)-2(трифторметил)бензонитрила (232,2 мг) в ТГФ (6 мл) прибавляли раствор фторид тетрабутиламмонияТГФ (2,00 мл, 1 моль/л) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь прибавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1^1/3) и перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 38,9 мг, 22,9%).

¹Н-ЯМР (СЛС1₃) δ: 1,24 (3Н, с), 1,31-1,36 (6Н, м), 1,80 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,12 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 4,42

- 67 017429

4,53 (1Н, м), 7,75 (1Н, дд, 1=8,7, 2,3 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,3 Гц). Т.пл: 120-121°С.

Пример 39. 4-[(4К,58)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил) бензонитрил.

К раствору смеси 4-[(4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1ил)]-2-(трифторметил)бензонитрила (391,7 мг) в ТГФ (12 мл) и метанола (12 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (12,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь прибавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=10/1^1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 203,6 мг, 66%).

’Η-ЯМР (СРС1₃) δ: 1,18 (3Н, с), 1,33 (3Н, с), 1,39 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 1,98 (1Н, д, 1=5,8 Гц), 3,82 (1Н, т, 1=5,8 Гц), 3,96-4,09 (1Н, м), 7,11 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,1 Гц).

Пример 40. 4-[(28,38)-3-гидрокси-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

он

Е

К раствору 4-[(28,38)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (5,61 г) в ТГФ (50 мл) прибавляли раствор фторида тетрабутиламмония-ТГФ (20,0 мл, 1 моль/л) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь прибавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1^ 1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 1,42 г, 35%).

¹Н-ЯМР (СРС1₃) δ: 1,34 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,84 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 2,71 (1Н, дд, 1=17,4, 5,4 Гц), 2,88 (1Н, дд, 1=17,4, 6,8 Гц), 4,37-4,50 (1Н, м), 4,57-4,70 (1Н, м), 7,77-7,89 (2Н, м), 7, 92-7, 98 (1Н, м).

Пример 41. 4-[(28,38,48)-3-Гидрокси-2,4-диметил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

Раствор диизопропиламина (0,860 мл) в ТГФ (30 мл) охлаждали до -78°С и прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (3,64 мл, 1,6 моль/л). По окончании прибавления по каплям смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям раствор 4-[(28,38)-3-гидрокси-2-метил-5оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (661 мг) в ТГФ (5,0 мл) и перемешивали смесь еще при -78°С в течение 1 ч. Прибавляли по каплям йодметан (0,75 мл) при -78°С и перемешивали смесь еще при -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (3,0 мл) и нагревали смесь до комнатной температуры. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=10/1(1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 442,9 мг, 63,7%).

Ή-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,34 (3Н, д, 1=6,9 Гц), 1,35 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,95-2,06 (1Н, м), 2,64-2,81 (1Н, м), 4,21 (1Н, ддд, 1=9,2, 7,2, 5,4 Гц), 4,35-4,51 (1Н, м), 7,77-7,87 (1Н, м), 7,90-8,00 (1Н, м), 8,20 (1Н, д, 1=2,3 Гц). Т.пл: 82-85°С.

Пример 42. 2-Хлор-4-[(68,78)-7-гидрокси-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]бензонитрил.

- 68 017429

К раствору 4-[(68,78)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2хлорбензонитрила (89,0 мг) в смеси растворителей ТГФ (6 мл) и метанола (6 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (4,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь прибавляли к насыщенному водному гидрокарбонату натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 48,7 мг, 66%).

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,93-1,08 (1Н, м), 1,17-1,37 (3Н, м), 1,37 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,61-1,72 (1Н, м), 4,34 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 4,39-4,45 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=8,6, 2,1 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=2,1

Гц). Т.пл: 164-166°С.

Пример 43. 2-Хлор-4-[(68,7В)-7-гидрокси-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]бензонитрил.

К раствору 4-[(68,7В)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2хлорбензонитрила (65, 7 мг) в смеси растворителей ТГФ (6 мл) и метанола (6 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (4,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь прибавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 42,0 мг, 90%).

‘Н-ЯМР (СБСЬ) δ: 1,07-1,47 (4Н, м), 1,39 (3Н, д, >6,6 Гц), 1,85-1,95 (1Н, м), 3,77 (1Н, д, 1=3,8 Гц), 4,33 (1Н, кв., 1=6,6 Гц), 7,59-7,71 (2Н, м), 7,99-8,01 (1Н, м). Т.пл: 169-172°С.

Пример 44. 2-Хлор-4-[(68,78)-7-гидрокси-6,7-диметил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]бензонитрил.

К раствору 2-хлор-4-[(68)-6-метил-4,7-диоксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]бензонитрила (35 мг) в тетрагидрофуране (6,0 мл) прибавляли по каплям 1 моль/л раствора метилмагнийбромид/тетрагидрофуран (1,3 мл) при охлаждении льдом и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный раствор соли и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=10/1^ 1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 27,5 мг, 74%).

‘Н^-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,92-1,05 (1Н, м), 1,07-1,32 (3Н, м), 1,29 (3Н, с), 1,35 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,44 (1Н, с), 4,14 (1Н, кв., 1=6,4 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 150-152°С.

Пример 45. 4-[(68,7В)-7-Гидрокси-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

- 69 017429

К раствору 4-[(6§,7К)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2(трифторметил)бензонитрила (670 мг) в смеси тетрагидрофуран (12 мл)-метанол (6 мл) прибавляли 6 моль/л хлористо-водородную кислоту (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1 1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 381,9 мг, 78%).

‘Н^-ЯМР (СБС1_з) δ: 1,08-1,24 (2Н, м), 1,41 (3Н, д, 1=6, 6 Гц), 1,31-1,45 (2Н, м), 1,91 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 3,80 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 4,39 (1Н, кв., 1=6,7 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,27 (1Н, с). Т.пл: 109-110°С.

Пример 46. 4-[(6§,7§)-7-Гидрокси-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

К раствору 4-[(6§,7§)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2(трифторметил)бензонитрила (309,4 мг) в смеси тетрагидрофуран (3 мл)-метанол (3 мл) прибавляли 6 моль/л хлористо-водородную кислоту (3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1 1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 152,3 мг, 67%).

‘Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 0,97-1,10 (1Н, м), 1,20-1,36 (3Н, м), 1,37 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,66 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 4,36 (1Н, т, 1=6,2 Гц), 4,48-4,61 (1Н, м), 7,76-7,88 (2Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 155-156°С.

Пример 47. 4-[(6§,7К)-7-гидрокси-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-метоксибензонитрил.

К раствору 4-[(6§,7К)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2метоксибензонитрила (320 мг) в смеси тетрагидрофуран (8 мл)-метанол (8 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (6 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюен: гексан/этилацетат=30/1 1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 49,7 мг, 22%).

‘Н-ЯМР (СПС1₃) δ: 1,10-1,21 (2Н, м), 1,30-1,42 (2Н, м), 1,39 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,78 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,77 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,93 (3Н, с), 4,31-4,41 (1Н, м), 6,90 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 167-169°С.

Пример 48. 4-[(6§,7К)-6-этил-7-гидрокси-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

К раствору 4-[(6§,7К)-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-этил-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2(трифторметил)бензонитрила (433,7 мг) в смеси тетрагидрофуран (6 мл)-метанол (12 мл) прибавляли 6 моль/л хлористо-водородную кислоту (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1 1/2), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого веще

- 70 017429 ства (выход: 266,1 мг, 83%).

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,01 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,15-1,24 (2Н, м), 1,35-1,45 (2Н, м), 1,59-1,72 (1Н, м), 1,741,89 (2Н, м), 3,89 (1Н, д, 3=4,9 Гц), 4,25 (1Н, дд, 3=8,9, 2,8 Гц), 7,82 (1Н, д, 3=8,7 Гц), 7,92 (1Н, дд, 3=8,7,

2,1 Гц), 8,25 (1Н, д, 3=2,1 Гц). Т.пл: 106-110°С.

Пример 49. 2-Хлор-4-[(48,58)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

К раствору (48,58)-1-(3-хлор-4-йодфенил)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-метилпирролидин-2-она (113 мг) в ДМФА (3,5 мл) прибавляли цианид цинка (12 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (34 мг) и перемешивали смесь при 100°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1^1/2), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 75 мг, 90%).

¹Н-ЯМР (СРС1з) δ: 1,44 (3Н, дд, 1=6, 6, 1,5 Гц), 2,38-2,46 (1Н, м), 4,15-4,23 (1Н, м), 4,23-4,30 (1Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 133-139°С.

Пример 50. 4-[(4К,58)-4-гидрокси-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

К раствору 4-[(4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметил-2-оксопирролидин-1-ил]-2(трифторметил)бензонитрила (391,7 мг) в смеси тетрагидрофуран (12 мл)-метанол (12 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (12 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси прибавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат=10/1^ 1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 203,6 мг, 71%).

¹Н^-ЯМР (СРСЬ) δ: 1,18 (3Н, с), 1,33 (3Н, с), 1,39 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 1,98 (1Н, д, 1=5,8 Гц), 3,82 (1Н, т,

1=5,8 Гц), 3,96-4,09 (1Н, м), 7,11 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Пример 51. 2-Хлор-4-[(28,3К)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

*^он

К раствору 4-[(28,3К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-хлорбензонитрила (366 мг) в смеси тетрагидрофуран (5 мл)-метанол (5 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=10/1^1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 221,2 мг, 87%).

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,00 (3Н, т, 3=7,5 Гц), 1,41-1,59 (1Н, м), 1,69-1,85 (1Н, м), 1,97 (1Н, ушир.с), 2,55 (1Н, дд, 3=18,0, 1,2 Гц), 3,01 (1Н, дд, 3=18,0, 5,9 Гц), 4,08 (1Н, дд, 3=9,3, 3,0 Гц), 4,32-4,40 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 3=8,7, 2,1 Гц), 7,66 (1Н, д, 3=8,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 3=2,1 Гц). Т.пл: 118-120°С.

Пример 52. 2-Хлор-4-[(28,3К,4К)-2-этил-3-гидрокси-4-метил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

„ой

- 71 017429

Раствор диизопропиламина (0,208 мл) в тетрагидрофуране (8 мл) охлаждали до -78°С и прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (0,885 мл, 1,6 моль/л) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Прибавляли по каплям раствор 2-хлор-4-[(28,3К)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрила (14 5,5 мг) в ТГФ (2 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Прибавляли по каплям раствор йодистого метила (0,176 мл) в тетрагидрофуране (2 мл) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1 —1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 57,0 мг, 37%).

¹Н^-ЯМР (СОС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,39 (3Н, д, 1=7,4 Гц), 1,48-1,65 (1Н, м), 1,80-1,95 (1Н, м), 2,25 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 2,55-2,67 (1Н, м), 3,89-3,99 (2Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=2,0 Гц). Т.пл: 120-123°С.

Пример 53. 2-Хлор-4-[(28,38)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

.он

ΟΝ

К раствору 4-[(28,38)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-хлорбензонитрила (550 мг) в смеси тетрагидрофуран (3 мл)-метанол (3 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (4 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 72 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат= 10/1 —>1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 93,3 мг, 24%).

¹Н-ЯМР (СЭС1э) δ: 1,02 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,69-1,82 (3Н, м), 2,67 (1Н, дд, 1=16,8, 3,9 Гц), 2,85 (1Н, дд, 1=16,8, 6,9 Гц), 4,06-4,18 (1Н, м), 4,62-4,73 (1Н, м), 7,40 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,59-7,72 (2Н, м). Т.пл: 138140°С.

Пример 54. 2-Хлор-4-[(28,3К)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-3-метилбензонитрил.

К раствору 4-[(28,3К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-хлор-3метилбензонитрила (650 мг) в смеси тетрагидрофуран (20 мл)-метанол (10 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=10/1 — 1/9), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 227,1 мг, 49%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,33-1,50 (1Н, м), 1,51-1,68 (1Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,44-2,55 (1Н, м), 2,50 (1Н, дд, 1=17,6, 2,4 Гц), 2,94 (1Н, дд, 1=17,6, 6,2 Гц), 3,69-3,82 (1Н, м), 4,31-4,41 (1Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,3 Гц). Т.пл: 153-155°С.

Пример 55. 2-хлор-4-[(28,38,48)-2-эил-3-гидрокси-4-метил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

ΟΝ

К раствору диизопропиламина (0,111 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (0,472 мл, 1,6 моль/л) при -78°С, смесь перемешивали в течение 1 ч и прибавляли по каплям раствор 2-хлор-4-[(28,38)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрила (80 мг) в тетрагидрофуране (3 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, прибавляли по каплям йодметан (0,100 мл) при -78°С и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавля

- 72 017429 ли по каплям уксусную кислоту (0,500 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1—1/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 10,8 мг, 13%).

’Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,00 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,30 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,60-1,80 (1Н, м), 1,80-1,99 (1Н, м), 2,34 (1Н, ушир.с), 2,65-2,81 (1Н, м), 4,08-4,31 (2Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,86 (1Н, с). Т.пл: 121-125°С.

Пример 56. 4-[(28,3К)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

К раствору 4-[(28,3К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (1, 32 г) в смеси тетрагидрофуран (30 мл)-этанол (15 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (15 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=6/1—1/9), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 507,3 мг, 53%).

’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 1,00 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,41-1,59 (1Н, м), 1,69-1,85 (1Н, м), 1,97 (1Н, ушир.с), 2,55 (1Н, дд, 1=18,0, 1,2 Гц), 3,01 (1Н, дд, 1=18,0, 5,9 Гц), 4,08 (1Н, дд, 1=9,3, 3,0 Гц), 4,32-4,40 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 116-118°С.

Пример 57. 4-[(28,3К)-2-Этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензонитрил.

К раствору 4-[(28,3К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензонитрила (1,04 г) в смеси тетрагидрофуран (30 мл)-этанол (15 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (15 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат= 5/1 —>0/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 528,3 мг, 73%).

’Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,99 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,40-1,61 (1Н, м), 1,70-1,87 (1Н, м), 2,01 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 2,55 (1Н, дд, 1=18,0, 1,3 Гц), 3,01 (1Н, дд, 1=18,0, 6,0 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,08 (1Н, дд, 1=9,3, 2,8 Гц), 4,30-4,39 (1Н, м), 6,87 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 138-141°С.

Пример 58. 2-Хлор-4-[(28,38)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-3-метилбензонитрил.

ОН

К раствору 4-[(28,38)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-хлор-3метилбензонитрила (134,5 мг) в смеси тетрагидрофуран (10 мл)-метанол (5 мл) прибавляли 6 моль/л хлористо-водородную кислоту (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=10/1— 1/4), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 66,2 мг, 69%).

’Н^-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,29-1,50 (1Н, м), 1,55-1,77 (1Н, м), 1,72 (1Н, ушир.с), 2,32 (3Н, ушир.с), 2,58 (1Н, д, 1=17,4 Гц), 2,85 (1Н, дд, 1=17,4, 5,3 Гц), 3,84-4,05 (1Н, м), 4,57-4,68 (1Н, м), 6,99-7,17 (1Н, м), 7,56 (1Н, д, 1=8,3 Гц). Т.пл: 142-146°С.

Пример 59. 4-[(28,38)-2-Этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

- 73 017429

К раствору 4-[(28,38)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-этил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (7,76 г) в смеси тетрагидрофуран (60 мл)-этанол (30 мл) прибавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (60 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/1 1/4), а полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 2,36 мг, 42%).

*Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,03 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,70-1,86 (3Н, м), 2,70 (1Н, дд, 1=17,4, 4,0 Гц), 2,87 (1Н, дд, 1=17,4, 6,6 Гц), 4,15-4,24 (1Н, м), 4,66-4,75 (1Н, м), 7,73 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 111-112°С.

Пример 60. 4-[(28,38,48)-2-Этил-3-гидрокси-4-метил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил) бензонитрил.

К раствору диизопропиламина (0,603 мл) в тетрагидрофуране (8 мл) прибавляли по каплям раствор н-бутиллитийгексан (2,56 мл, 1,6 моль/л) при -78°С, смесь перемешивали в течение 1 ч и прибавляли по каплям раствор 4-[(28, 38)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (490 мг) в тетрагидрофуране (6 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, прибавляли по каплям йодистый метил (0,510 мл) при -78°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляли водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1^ 1/4) и дополнительно очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1^1/4), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 66,5 мг, 13%).

*Н^-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,01 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,32 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,64-1,81 (1Н, м), 1,83-2,00 (2Н, м), 2,62-2,82 (1Н, м), 4,19-4,37 (2Н, м), 7,82 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 113-119°С.

Пример 61. 4-[(28,38,48)-2-Этил-3-гидрокси-4-метил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензо нитрил.

К раствору диизопропиламина (0,291 мл) в тетрагидрофуране (8 мл) прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (1,24 мл, 1,6 моль/л) при -78°С, смесь перемешивали в течение 1 ч и прибавляли по каплям раствор 4-[(28, 38)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензонитрила (206,5 мг) в тетрагидрофуране (6 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, прибавляли по каплям йодистый метил (0,247 мл) при -78°С и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляли водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=30/1^ 1/4), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 108,8 мг, 50%).

*Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,00 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,31 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,62-1,82 (1Н, м), 1,81-2,00 (1Н, м), 1,91 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 2,65-2,79 (1Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,15-4,33 (2Н, м), 6,84 (1Н, дд, 1=8,5, 1,9 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=1,9 Гц). Т.пл: 78-81°С.

- 74 017429

Пример 62. нитрил.

2-Хлор-4-[(28,38)-3-гидрокси-2,3-диметил-5-оксопирролидин-1-ил]-3-метилбензо-

Раствор 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (1,29 г), (48,58)-4-гидрокси-4,5-диметилпирролидин-2она (500 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (343 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (177 мг) и карбоната цезия (1,86 г) в 1,4-диоксане (4 мл) герметически закрывали и перемешивали смесь при 120°С в течение 3 ч с использованием реактора с микроволновым излучением. Реакционную смесь фильтровали через силикагель и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=30^70%, элюент для основного силикагеля: этилацетат/гексан=30^80%, а полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 603 мг, 56%).

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,05 (3Н, д, .1 6,6 Гц), 1,52 (3Н, с), 1,68 (1Н, ушир.с), 2,33 (3Н, с), 2,67 (2Н, с), 3,98 (1Н, ушир.с), 7,00-7,18 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=8,3 Гц). Т.пл: 164-171°С.

Пример 63. 4- [(28,3 8)-3-гидрокси-2,3-диметил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензо нитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 508 мг, 52%) при использовании 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (958 мг), (48,58)-4-гидрокси-4,5-диметилпирролидин-2-она (500 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (286 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (148 мг) и карбоната цезия (1,55 г) и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,30 (3Н, д, 1=6, 6 Гц), 1,54 (3Н, с), 1,93 (1Н, с), 2,65 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 2,82 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 4,14 (1Н, кв., 1=6,6 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=8,7, 1,9 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=1,9 Гц). Т.пл:134-137°С (этилацетат/гексан).

Пример 64. 4-[(28,38)-3-Гидрокси-2,3-диметил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензонитрил.

он

О'

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного аморфного вещества (выход: 410 мг, 48%) при использовании 4-бром-2-метоксибензонитрила (684 мг), (48,58)-4-гидрокси-4,5диметилпирролидин-2-она (500 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (286 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (148 мг) и карбоната цезия (1,55 г) и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,27 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,52 (3Н, с), 1,97 (1Н, с), 2,63 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 2,79 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 3,93 (3Н, с), 4,08 (1Н, кв., 1=6,4 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=8,5, 1,9 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,5 Гц). ЬСМ8 (т/ζ): 261 (М+Н)⁺.

Пример 65. 2-Фтор-4-[(28,38)-3-гидрокси-2,3-диметил-5-оксопирролидин-1-ил]-3-метилбензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 376 мг, 63%) при использовании 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрила (484 мг), (48,58)-4-гидрокси-4,5-диметилпирролидин-2-она (350 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (200 мг), трис(дибензилиденацетон)

- 75 017429 дипалладия(0) (103 мг) и карбоната цезия (1,08 г) и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 1,05 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,51 (3Н, с), 1,81 (1Н, с), 2,20 (3Н, д, 1=2,5 Гц), 2,66-2,66 (2Н, м), 3,99 (1Н, кв., 1=6,6 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,1, 7,0 Гц). Т.пл: 138-141°С (этилацетат/гексан).

Пример 66. 2-Хлор-4-[(28,38)-2-этил-3-гидрокси-3-метил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

N

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 318 мг, 56%) при использовании 4-бром-2-хлорбензонитрила (459 мг), (48,58)-5-этил-4-гидрокси-4-метилпирролидин2-она (350 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (180 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (93 мг) и карбоната цезия (929 мг) и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СВ38ОСВ3) δ: 0,86 (3Н, дд, 1=7,6, 7,4 Гц), 1,38 (3Н, с), 1,44-1,64 (1Н, м), 1,66-1,84 (1Н, м), 2,49 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 2,69 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 4,11 (1Н, дд, 1=7,7, 3,4 Гц), 5,30 (1Н, с), 7,65 (1Н, дд, 1=8,7, 1,9 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=1,9 Гц). Т.пл: 144-146°С (этилацетат/гексан).

Пример 67. 2-Хлор-4-[(28,38)-2-этил-3-гидрокси-3-метил-5-оксопирролидин-1-ил]-3-метилбензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 132 мг, 22%) при использовании 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (565 мг), (48,58)-5-этил-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-она (350 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (180 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (93 мг) и карбоната цезия (929 мг) и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,87 (3Н, дд, 1=7,6 Гц), 1,31-1,51 (1Н, м), 1,59 (3Н, с), 1,63-1,84 (1Н, м), 1,68 (1Н, с), 2,32 (3Н, с), 2,67 (2Н, с), 3,77 (1Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,3 Гц). Т.пл: 156-158°С (этилацетат/гексан).

Пример 68. 4-[(28,38)-2-этил-3-гидрокси-3-метил-6-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка белого цвета (выход: 422 мг, 66%) при использовании 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (605 мг), (48,58)-5-этил-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-она (350 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (180 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (93 мг) и карбоната цезия (929 мг), и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,00 (3Н, дд, 1=7,6, 7,4 Гц), 1,59 (3Н, с), 1,71 (1Н, дддд, 1=14,7, 7,6, 7,4, 3,2 Гц), 1,78 (1Н, с), 1,91 (1Н, дддд, 1=15,0, 14,7, 7,6, 7,4 Гц), 2,63 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 2,89 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 3,96 (1Н, дд, 1=7,7, 3,4 Гц), 7,75-7,91 (2Н, м), 7,99 (1Н, с). Т.пл: 137-139°С (этилацетат/гексан).

Пример 69. 2-Хлор-4-[(28,3К)-3-циклопропил-3-гидрокси-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил] бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка белого цвета (выход: 58 мг, 11%) при использовании 4-бром-2-хлорбензонитрила (424 мг), (4К,58)-4-циклопропил-4-гидрокси-5-метилпирролидин-2-она (350 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (166 мг), трис(дибензилиденацетон)

- 76 017429 дипалладия(0) (86 мг) и карбоната цезия (902 мг) и таким же образом, как в примере 62.

‘Н^-ЯМР (ДМСО-а₆) δ: 0,29-0,53 (4Н, м), 0,97-1,20 (1Н, м), ‘,‘2 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 2,37-2,65 (2Н, м), 4,33 (1Н, кв., 1=6,2 Гц), 4,97 (1Н, с), 7,61 (1Н, дд, 1=8,7, ‘,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц). Т.пл: 93-100°С (этилацетат/гексан).

Пример 70. 2-Хлор-4-[(28,3К)-3-циклопропил-3-гидрокси-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил]-3метилбензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка белого цвета (выход: 308 мг, 54%) при использовании 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (522 мг), (4К,58)-4-циклопропил-4-гидрокси-5метилпирролидин-2-она (350 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9, 9-диметилксантена (166 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (86 мг) и карбоната цезия (902 мг), и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 0,36-0,53 (2Н, м), 0,53-0,66 (2Н, м), 0,97-1,21 (1Н, м), ‘,08 (3Н, д, 1=6,4 Гц), ‘,69 (‘Н, ушир.с), 2,33 (3Н, с), 2,38 (‘Н, д, 1=17,0 Гц), 2,53 (‘Н, д, 1=17,0 Гц), 4,13 (‘Н, ушир.с), 7,06-7,19 (‘Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=8,3 Гц). Т.пл: 231-236°С (этилацетат/гексан).

Пример 71. 4-[(28,3К)-3-Циклопропил-3-гидрокси-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.

N

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка желтого цвета (выход: 123 мг, 20%) при использовании 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (558 мг), (4К,58)-4-циклопропил-4-гидрокси-5метилпирролидин-2-она (350 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (166 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (86 мг) и карбоната цезия (902 мг) и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СБС^) δ: 0,38-0,69 (4Н, м), 1,09-1,25 (1Н, м), 1,32 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,70 (1Н, с), 2,53 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 2,62 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 4,26 (1Н, кв., 1=6,4 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,92 (1Н, с). Т.пл: 84-90°С.

Пример 72. 2-Хлор-4-[(28,3К)-3-циклопропил-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов бледно-желтого цвета (выход: 104 мг, 20%) при использовании 4-бром-2-хлорбензонитрила (389 мг), (4К,58)-4-циклопропил-5-этил-4гидроксипирролидин-2-она (350 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (153 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (79 мг) и карбоната цезия (786 мг) и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,38-0,53 (2Н, м), 0,53-0,69 (2Н, м), 0,99 (3Н, дд, 1=7,5, 7,4 Гц), 1,12-1,33 (1Н, м), 1,62-1,78 (1Н, м), 1,65 (1Н, с), 1,80-2,01 (1Н, м), 2,50 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 2,74 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 4,00 (1Н, дд, 1=7,6, 3,1 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,1 Гц). Т.пл: 128-132°С (этилацетат/н-гептан).

Пример 73. 2-Хлор-4-[(28,3К)-3-циклопропил-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-3-метилбензонитрил.

- 77 017429

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (выход: 78 мг, 14%) при использовании 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (478 мг), (4К,58)-4-циклопропил-5-этил-4-гидроксипирролидин-2-она (350 мг), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (153 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (79 мг) и карбоната цезия (78 6 мг), и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 0,39-0,53 (4Н, м), 0,76 (3Н, дд, 1=6,8, 6,6 Гц), 1,08-1,27 (2Н, м), 1,60-1,75 (1Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,29 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 2,49-2,62 (1Н, м), 4,05 (1Н, ушир.с), 4,95 (1Н, ушир.с), 7,45-7,49 (1Н, м), 7,90 (1Н, д, >8,3 Гц). Т.пл: 177-179°С (этилацетат/н-гептан).

Пример 74. 2-Хлор-4-[(4К,58)-5-этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрила.

N

Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов бледно-желтого цвета (выход: 153 мг, 10%) при использовании 4-бром-2-хлорбензонитрила (2,28 г), (4К,58)-5-этил-3,3-дифтор-4гидроксипирролидин-2-она (2,00 г), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (954 мг), трис (дибензилиденацетон)дипалладия(0) (554 мг) и карбоната цезия (4,84 г) и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СО38ОСП3) δ: 0,83 (3Н, дд, 1=7,4, 7,4 Гц), 1,30-1,79 (2Н, м), 4,45-4,78 (2Н, м), 6,54 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,06 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц) Т.пл: 137-140°С (этилацетат/гексан).

Пример 7 5. 4-[(4К, 5 8)-5 -Этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-2-метоксибензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка белого цвета (выход: 895 мг, 30%) при использовании 4-бром-2-метоксибензонитрила (2,14 г), (4К,58)-5-этил-3,3-дифтор-4-гидроксипирролидин-2-она (2,00 г), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (954 мг), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (554 мг) и карбоната цезия (4,84 г) и таким же образом, как в примере 62.

‘Н-ЯМР (СО38ОСП3) δ: 0,83 (3Н, дд, 1=7,3 Гц), 1,35-1,79 (2Н, м), 3,93 (3Н, с), 4,45-4,74 (2Н, м), 6,53 (1Н, с), 7,26 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: 161-164°С (этилацетат/гексан).

Пример 7 6. 4- [(4К, 5 8)-5 -Этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксолирролидин-1 -ил]-2-фтор-3 -метилбензонитрил.

N

Раствор бензил [(18)-1-формилпропил]карбамата (3,00 г) и этилбромдифторацетата (4,21 г) в ацетонитриле (110 мл) охлаждали льдом в атмосфере азота и прибавляли хлорид трис(трифенилфосфин)родия (I) (126 мг). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, прибавляли 1,0 моль/л раствора диэтилцинк/гексан (20,3 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=0^30%). Полученное масло растворяли в метаноле (10 мл) и охлаждали раствор льдом. Добавляли 1 моль/л водного раствора гидрокси- 78 017429 да натрия (7,2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли к полученному остатку этилацетат и воду. Водный слой отделяли, добавляли 6 моль/л хлористо-водородной кислоты и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в метаноле (10 мл) и прибавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (4,37 мл) и 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 146 мг). Реакционный раствор перемешивали в течение 20 ч в атмосфере водорода и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл). Добавляли 2,4дифтор-3-метилбензонитрил (982 мг) и диизопропилэтиламин (2,47 мл) и перемешивали смесь при 100°С в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, прибавляли 1 моль/л раствора хлористо-водородной кислоты (30 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли уксусную кислоту (5 мл) и перемешивали смесь при 100°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, прибавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан=20^50%, элюент для основного силикагеля: этилацетат/гексан=60^ 100%, а полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/диэтиловый эфир/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 91 мг, 2%).

Н-ЯМР (ДМСО-ф,) δ: 0,79 (3Н, дд, 1=7,2, 7,0 Гц), ‘,‘7-1,39 (1Н, м), 1,46-1,69 (1Н, м), 2,08 (3Н, с), 4,26 (1Н, ушир.с), 4,57-4,70 (1Н, м), 6,57 (1Н, ушир.с), 7,47 (1Н, ушир.д, 1=7,6 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=7,6 Гц). Т.пл: 176-180°С (этилацетат/диэтиловый эфир/гексан).

Пример 77. 4-[(28,38)-2-Этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензонитрил.

рн /^сНз

Раствор (48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-она (340 мг), 4-йод-2метоксибензонитрила (434 мг), карбоната цезия (683 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (64,0 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (121 мг) в диоксане (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 6,5 ч в атмосфере аргона. После доведения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан-этилацетат=99:1^1:1). Полученный остаток растворяли в смеси этанол (10 мл)-тетрагидрофуран (10 мл), добавляли 6 моль/л хлористоводородной кислоты (4,66 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан :этилацетат=9:1^1: 9) и перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 115 мг, 32%).

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,01 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,68-1,82 (3Н, м), 2,62-2,70 (1Н, м), 2,81-2,90 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 4,08-4,17 (1Н, м), 4,62-4,72 (1Н, м), 6,80 (1Н, дд, 1=8,3, 1,9 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,3 Гц). Т.пл: 158-160°С.

Пример 78. 2-Хлор-4-[(28,38)-2-этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-3-фторбензонитрил.

рн г

С1

N

Раствор (48,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-этилпирролидин-2-на (300 мг), 2-хлор-3-фтор-4йодбензонитрила (416 мг), карбоната цезия (602 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (56,4 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (107 мг) в диоксане (10 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. После доведения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли,

- 79 017429 сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан/гексан-этилацетат==2:1). Полученный остаток растворяли в смеси этанол (10 мл)-тетрагидрофуран (10 мл), добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2,06 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 86 мг, 25%).

'Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 0,99 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,40-1,74 (3Н, м), 2,61 (1Н, дд, 1=17,6, 1,5 Гц), 2,86 (1Н, дд, 1=17,4, 5,7 Гц), 4,06-4,16 (1Н, м), 4,59-4,68 (1Н, м), 7,38-7,45 (1Н, м), 7,50-7,55 (1Н, м). Т.пл: 142-144°С.

Пример 79. Рац-4-[(28,38)-2-бензил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-2-хлорбензонитрил.

он

.....

С1

N

К смеси 4-(2-бензил-3-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-2-хлорбензонитрила (400 мг) и уксусной кислоты (0,60 мл) в ацетонитриле (20 мл) прибавляли небольшими порциями боргидрид натрия (86 мг) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан :этилацетат=4:1/этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 310 мг, 77%).

Ή-ЯМР (ДМСО-06) δ: 2,38 (1Н, дд, 1=16,8, 5,7 Гц), 2,65 (1Н, дд, 1=16,8, 6,8 Гц), 2,82 (1Н, дд, 1=13,6, 5,3 Гц), 3,01 (1Н, дд, 1=13,6, 7,7 Гц), 4,34 (1Н, ушир.с,), 4,65-4,74 (1Н, м), 5,61 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,09-7,24 (5Н, м), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=8,7 Гц). Т.пл: 168-169°С.

Пример 80. 2-Хлор-4-[(28,38)-3-гидрокси-5-оксо-2-пропилпирролидин-1-ил]бензонитрил.

он

....../<>

С1

N

К смеси 2-хлор-4-(3-гидрокси-5-оксо-2-пропил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бензонитрила (800 мг) и уксусной кислоты (1,82 мл) в ацетонитриле (25 мл) прибавляли небольшими порциями боргидрид натрия (273 мг) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и насыщенный раствор соли и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан :этилацетат=4:1/этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 578 мг, 72%).

Ή-ЯМР (СБС^) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,28-1,81 (4Н, м), 1,90 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 2,61-2,88 (2Н, м), 4,14-4,24 (1Н, м), 4,59-4,69 (1Н, м), 7,38 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: 143-146°С.

Пример 81. рац-2-Хлор-4-[(28,38)-2-(4-фторбензил)-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

К смеси 2-хлор-4-[2-(4-фторбензил)-3-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил]бензонитрил (1,00 г) и уксусной кислоты (1,84 мл) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли небольшими порциями боргидрид натрия (276 мг) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч.

- 80 017429

Добавляли воду и насыщенный раствор соли и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан :этилацетат=4:1^этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 717 мг, 71%).

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,89 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 2,47-2,58 (1Н, м), 2,70-2,82 (1Н, м), 2,93-3,12 (2Н, м), 4,444,58 (2Н, м), 6,94-7,04 (2Н, м), 7,13-7,23 (2Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 1,9 Гц), 7,65-7,71 (2Н, м). Т.пл: 154156°С.

Пример 82. 2-Хлор-4-[(28,38)-3-гидрокси-2-(1-метилэтил)-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

он

К смеси 2-хлор-4- [3 -гидрокси-2-( 1 -метилэтил)-5-оксо-2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил] бензонитрила (300 мл) и уксусной кислоты (0,68 мл) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли небольшими порциями боргидрид натрия (103 мг) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан:этилацетат=4:1^этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 76 мг, 25%).

‘Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,93 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,08 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,90 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 2,19-2,38 (1Н, м), 2,65-2,89 (2Н, м), 4,22-4,28 (1Н, м), 4,79-4,90 (1Н, м), 7,45 (1Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=1,9 Гц). Т.пл: 100-102°С.

Пример 83. Рац-2-хлор-4-[(28,38)-2-(4-цианобензил)-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

К смеси 2-хлор-4-[2-(4-цианобензил)-3-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил]бензонитрила (300 мг) и уксусной кислоты (0,54 мл) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли небольшими порциями боргидрид натрия (81 мг) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1

ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан:этилацетат=4:1^этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 162 мг, 54%).

‘Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,97 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 2,52 (1Н, дд, 1=17,3, 4,2 Гц), 2,72-2,85 (1Н, м), 3,01-3,24 (2Н, м), 4,47-4,58 (2Н, м), 7,37 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,6, 2,2 Гц), 7,60 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=8,5 Гц). Т.пл: 176-178°С.

Пример 84. 2-Хлор-4-[(28,38)-2-(циклопропилметил)-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.

К смеси 2-хлор-4-[2-(циклопропилметил)-3-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил]бензонитрила (400 мг) и уксусной кислоты (0,87 мл) в ацетонитриле (10 мл) прибавляли небольшими порциями боргидрид натрия (131 мг) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном дав- 81 017429 лении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: гексан :этилацетат=4:1^этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 310 мг, 77%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 0,06-0,16 (2Н, м), 0,46-0,56 (2Н, м), 0,66-0,79 (1Н, м), 1,41-1,52 (1Н, м), 1,74-1,87 (1Н, м), 1,96 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 2,68-2,91 (2Н, м), 4,31-4,39 (1Н, м), 4,71-4,80 (1Н, м), 7,45 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,63-7,69 (2Н, м). Т.пл: 137-139°С.

Экспериментальный пример 1. Тест на ингибирование связывания с АК.

К раствору, содержащему андрогеновый рецептор дикого типа (АК), прибавляли меченный радиоизотопом миболерон (3 нМ) и соединение (100 нМ) и инкубировали смесь при 4°С в течение 3 ч. В (связанный)/Е (свободный) отделяли методом декстран/древесный уголь. Измеряли отсчет метки В и рассчитывали скорость ингибирования соединения. Результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Экспериментальный пример 2. Оценка соединения методом героПег аззау зу^ет с использованием клетки Соз-7.

Соз-7 (5000000 клеток) высевали в колбу на 150 см² и выращивали в культуральной среде (среда ΌΜΕΜ, содержащая 10%-ый декстран на активированном угле (ЭСС)-плодную телячью сыворотку (ЕВ8), 2 мМ глутамина) в течение 24 ч. Вектор ДНК, содержащий ген АК, и вектор ДНК, содержащий ген люциферазы, связанный по нисходящей от респонсивного андрогенового промотора, полученного из ММТУ (вирус опухоли молочной железы мыши), ко-трансфектировали липосомным методом. После выращивания в течение 4 ч клетки собирали и помещали 10000 клеток в 96-луночный планшет и выращивали в течение 2 ч. Добавляли 5 а-дигидротестостерон (1 мкМ), или соединение (100 нМ), и выращивали клетки еще в течение 24 ч, после чего определяли активность люциферазы. Скорость индукции соединением рассчитывали, приняв активность люциферазы, вызванной добавлением 5 адигидротестостерона (1 мкМ), за 100. Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Пример составления препарата 1. Раствор для инъекций, содержащий соединение примера 1

(1)	Соединение примера 1	5,0 мг
(2)	Хлорид натрия	20,0 мг
(3)	Дистиллированная вода	Количество для получения объема
		2 мл

Соединение (5,0 мг) примера 1 и хлорид натрия (20,0 мг) растворяли в дистиллированной воде и добавляли воду до общего объема 2,0 мл. Раствор фильтровали и асептически заполняли им ампулу (2 мл). Ампулу стерилизуют и герметично запаивают, получая раствор для инъекции.

- 82 017429

Промышленная применимость

Соединение настоящего изобретения обладает превосходным действием в качестве модулятора андрогенового рецептора (в частности, агониста) и применимо для профилактики или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии, остеопороза и так далее, при которых эффективно введение модулятора андрогенового рецептора (в частности, агониста).

Данная заявка основана на патентных заявках №№ 2007-205966 и 2007-299658, поданных в Японии, содержание которых полностью включено здесь данной ссылкой.

Несмотря на то что настоящее изобретение было представлено или описано со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления данного изобретения, однако, специалистам в данной области будет понятно, что в формах и деталях можно производить различные изменения, не выходя из рамок изобретения, изложенных в прилагаемой формуле изобретения. Все патенты, патентные публикации и другие публикации, указанные или цитированные в описании, включены здесь ссылкой во всей полноте.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, представленное формулой (I) где К¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или С_1-6 алкильную группу;

К² представляет собой атом галогена, С1-6 алкильную группу, необязательно содержащую атом(ы) галогена или С_1-6 алкоксигруппу;

К³ представляет собой цианогруппу;

К⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена;

К⁵ представляет собой атом водорода;

К⁶ представляет собой атом водорода;

К⁷ представляет собой С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из гидроксильной группы, С_1-6 алкоксигруппы и С_3-6 циклоалкильной группы, или С_7-14 аралкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из атома галогена и циано группы;

К⁸ представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу;

К⁹ представляет собой гидроксигруппу, а кольцо А представляет собой пирролидиновое кольцо, которое необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из: 1) атома галогена, 2) С_1-6 алкильной группы, необязательно содержащей гидроксигруппу, 3) С_2-6 алкенильной группы и 4) С_7-14 аралкильной группы, или пирролидиновое кольцо, образующее спиросвязь с С3-6 циклоалканом, или его соль.
2. Соединение по п.1, в котором формула (I) представляет собой формулу (I') где К¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или С_1-6 алкильную группу;

К² представляет собой атом галогена, С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую атом(ы) галогена, или С_1-5 алкоксигруппу;

К⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена;

каждый из К⁵ и К⁶ представляет собой атом водорода;

К⁷ представляет собой С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из гидроксильной группы, С_1-6 алкоксигруппы и С_3-6 циклоалкильной группы, или С_7-14 аралкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из атома галогена и цианогруппы;

К⁸ представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу; а

К¹⁰ и К¹¹ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой: 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) С_1-6 алкильную группу, необязательно содержащую гидроксигруппу, выбранную из группы, состоящей из метила, этила, изобутила и 1-гидрокси-1-метилэтила, 4) С2-6 алкенильную группу, выбранную из группы, состоящей из 2-метилпроп-2-ен-1-ила, или 5) С_7-14 аралкильную группу; или

- 83 017429

К¹⁰ и К¹¹, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С3-6 циклоалкан.
3. Соединение по п.2, в котором

К¹⁰ и К¹¹ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой: 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) С_1-6 алкильную группу, выбранную из группы, состоящей из метила, этила и изобутила, 4) С2-6 алкенильную группу, выбранную из группы, состоящей из 2-метилпроп-2-ен-1-ила, 5) С7-14 аралкильную группу или 6) С1-6 алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, выбранной из группы, состоящей из 1-гидрокси-1-метилэтила; или

К¹⁰ и К¹¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С3-6 циклоалкан.
4. 4-[(28,38)-2-Этил-3-гидрокси-5-оксопирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил или его соль.
5. 2-Хлор-4-[(48,58)-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил или его соль.
6. 4-[(4К,58)-5-Этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензонигрил или его соль.
7. 2-Хлор-4-[(28,38,4§)-2-этил-3-гидрокси-4-метил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил или его соль.
8. 2-Хлор-4-[(4К,58)-5-этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил или его соль.
9. 4- [(28,38)-2-Этил-3 -гидрокси-5 -оксопирролидин-1 -ил]-2-(трифторметил)бензонитрил.
10. 2-Хлор-4-[(48,58)-4-гидрокси-5-метил-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.
11. 4-[(48,58)-5-Этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-2-метоксибензонитрил.
12. 2-Хлор-4-[(28,38,4§)-2-этил-3-гидрокси-4-метил-5-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.
13. 2-Хлор-4-[(4К,58)-5-этил-3,3-дифтор-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]бензонитрил.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Применение соединения по п.1 в качестве модулятора андрогенового рецептора.
16. Применение соединения по п.1 в качестве агониста андрогенового рецептора.
17. Применение соединения по п.1 в качестве ткань-селективного модулятора андрогенового рецептора.
18. Применение соединения по п.1 в качестве средства для профилактики или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии или остеопороза.
19. Применение соединения по п.1 в качестве суппресанта слабости, усилителя мышечной силы, средства для увеличения мышц, суппресанта кахексии, суппресанта снижения массы тела, средства для профилактики или лечения гипертрофии предстательной железы, амиотрофии или потери мышечной массы, вызванной заболеванием, или агента для снижения массы предстательной железы.
20. Способ профилактики или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии или остеопороза у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.
21. Применение соединения по п.1 для получения средства для профилактики или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии или остеопороза.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2