EA014780B1

EA014780B1 - An ophthalmic composition

Info

Publication number: EA014780B1
Application number: EA200700343A
Authority: EA
Inventors: Алексей Михайлович Колодкин; Дмитрий Станиславович Советкин; Арвинд Читра; Бахри Деепак
Original assignee: Промед Экспортс Пвт. Лтд.
Priority date: 2007-01-05
Filing date: 2007-02-19
Publication date: 2011-02-28
Also published as: EA200700343A1

Abstract

The present invention relates to a new composition comprising an effective amount of an adrenergic agonist in combination with an ophthalmically compatible carrier, which composition is used for relieving ciliary stress and for relaxation of ciliary muscles.

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение направлено на создание офтальмической композиции для ослабления внутриглазного давления и релаксации цилиарных мышц.The present invention is directed to the creation of an ophthalmic composition for easing intraocular pressure and relaxation of the ciliary muscles.

Предпосылки к созданию изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Сложный аппарат, расположенный в глазнице глазного яблока, обеспечивает контроль за человеческим зрением. Глаз в основном состоит из прозрачного хрусталика, расположенного непосредственно позади радужной оболочки. Хрусталик состоит из волокон, отходящих от эпителия радужной оболочки. По своей природе хрусталик эластичен и способен легко сжиматься и расправляться при необходимости и фокусироваться на объекте. Тонкие прочные подвешивающие связки прикреплены к хрусталику одним своим концом, и круговые цилиарные связки, или цилиарное тело, идущие вокруг внутренней части глаза, удерживают хрусталик на месте. Цилиарное тело содержит цилиарные мышцы, которые способствуют сжиманию и расправлению хрусталика.A complex apparatus located in the eye socket of the eyeball provides control over human vision. The eye mainly consists of a transparent lens located directly behind the iris. The lens consists of fibers extending from the epithelium of the iris. By its nature, the lens is flexible and can easily shrink and expand if necessary and focus on the subject. Thin, strong, hanging ligaments are attached to the lens at one end, and circular ciliary ligaments, or the ciliary body, running around the inside of the eye, hold the lens in place. The ciliary body contains ciliary muscles, which contribute to the compression and expansion of the lens.

При зрительном восприятии объекта цилиарные мышцы глаза внутри цилиарного тела сокращаются, натягивая подвешивающие связки, которые, в свою очередь, натягивают капсулу хрусталика, тем самым обеспечивая фокусирование хрусталика в зависимости от света, исходящего от объекта. Лучи света, испускаемые объектом, попадают на сетчатку, в результате чего на сетчатке образуется перевернутое изображение объекта. Сформированное изображение преобразуется в электрические импульсы, передаваемые в мозг, в котором изображение преобразуется и воспринимается в вертикальном положении.With visual perception of the object, the ciliary muscles of the eye inside the ciliary body contract, pulling up the suspensory ligaments, which, in turn, stretch the lens capsule, thereby focusing the lens depending on the light emanating from the object. The rays of light emitted by the object fall on the retina, resulting in an inverted image of the object on the retina. The formed image is converted into electrical impulses transmitted to the brain, in which the image is converted and perceived in a vertical position.

Изменение формы хрусталика для его фокусировки в зависимости от расстояния называется аккомодацией, или амплитудой аккомодации. Амплитуда аккомодации глаза является максимальной величиной, которую хрусталик глаза способен аккомодировать. Эта величина является исключительно высокой в молодом возрасте и уменьшается по мере старения человека. Постоянное напряжение на цилиарные мышцы, в результате чего глаз фокусируется на единичном объекте, таком как компьютер, может вызвать большое напряжение цилиарных мышц и привести к иным осложнениям.Changing the shape of the lens to focus depending on the distance is called accommodation, or the amplitude of accommodation. The amplitude of eye accommodation is the maximum value that the lens of the eye can accommodate. This value is extremely high at a young age and decreases as a person ages. Constant tension on the ciliary muscles, as a result of which the eye focuses on a single object, such as a computer, can cause great tension on the ciliary muscles and lead to other complications.

При близорукости изображение формируется перед сетчаткой, а не на сетчатке, в результате чего хрусталик подвергается более значительным амплитудам аккомодации. Было обнаружено, что при близорукости цилиарные мышцы подвергаются постоянному сжатию в течение более длительного периода времени, в результате чего хрусталик становится более выпуклым и толстым. Постоянное использование компьютера и постоянное напряжение на цилиарные мышцы снижают их эффективное функционирование, а также отрицательно сказываются на гемодинамике глаза.With myopia, the image is formed in front of the retina, and not on the retina, as a result of which the lens undergoes more significant amplitudes of accommodation. It was found that with myopia, the ciliary muscles undergo constant compression for a longer period of time, as a result of which the lens becomes more convex and thicker. Constant use of the computer and constant tension on the ciliary muscles reduce their effective functioning, as well as adversely affect the hemodynamics of the eye.

В настоящее время использование линз является одним из решений проблемы близорукости. Линзы обеспечивают точное фокусирование лучей света, исходящих от объекта, на сетчатке. Тем не менее, это не способствует повышению или восстановлению эффективности цилиарных мышц или гемодинамики глаза.The use of lenses is currently one solution to the myopia problem. Lenses provide accurate focusing of light rays emanating from an object on the retina. However, this does not increase or restore the effectiveness of the ciliary muscles or hemodynamics of the eye.

С целью устранения вышеуказанных проблем в данной области техники настоящее изобретение направлено на создание новой офтальмической композиции.In order to eliminate the above problems in the art, the present invention is directed to the creation of a new ophthalmic composition.

Описание изобретенияDescription of the invention

Настоящее изобретение соответственно направлено на создание новой композиции, содержащей эффективное количество адренергического агониста в сочетании с офтальмологически совместимым носителем. Адренергическим агонистом является гидрохлорид фенилэфрина. Носитель может представлять собой бензалконий хлорид. Количество гидрохлорида фенилэфрина находится в пределах от 5 до 500 мг, предпочтительно от 10 до 200 мг и наиболее предпочтительно 25 мг. Количество носителя может изменяться пропорционально количеству используемого агониста. Оно может находиться в пределах от 0,1 до 10 мг.The present invention accordingly aims to create a new composition containing an effective amount of an adrenergic agonist in combination with an ophthalmologically compatible carrier. The adrenergic agonist is phenylephrine hydrochloride. The carrier may be benzalkonium chloride. The amount of phenylephrine hydrochloride is in the range of 5 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg, and most preferably 25 mg. The amount of carrier may vary in proportion to the amount of agonist used. It can range from 0.1 to 10 mg.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением применяется при ослаблении внутриглазного давления, которое возрастает внутри цилиарного тела. При применении композиции обеспечивается расслабление цилиарных мышц. Неожиданно изобретатели обнаружили, что гидрохлорид фенилэфрина снижает высокое внутриглазное давление. Он является селективным для системы опосредуемого альфа 1-адренорецептором гидролиза фосфоинозитидов. Указанная селективность не вызывает мидриаз и не приводит к вазоконстрикции микрососудов в цилиарном теле. В результате этого возросшее внутриглазное давление, вызванное постоянным напряжением, обусловленным фокусированием глаза на единичном объекте, снижается и, таким образом, обеспечивается расслабление цилиарных мышц.The composition in accordance with the present invention is used to relieve intraocular pressure, which increases inside the ciliary body. When applying the composition, relaxation of the ciliary muscles is ensured. Surprisingly, the inventors found that phenylephrine hydrochloride reduces high intraocular pressure. It is selective for the alpha-1-adrenoreceptor-mediated system of hydrolysis of phosphoinositides. The indicated selectivity does not cause mydriasis and does not lead to vasoconstriction of microvessels in the ciliary body. As a result of this, increased intraocular pressure, caused by constant tension due to the focusing of the eye on a single object, decreases and, thus, relaxation of the ciliary muscles is ensured.

С целью достижения вышеописанного эффекта необходимо, чтобы композиция контактировала с поверхностью глаза во время напряжения предпочтительно три раза в день. Если введение композиции продолжается в течение всего периода напряжения, человек может потенциально отказаться от использования линз.In order to achieve the above effect, it is necessary that the composition is in contact with the surface of the eye during tension, preferably three times a day. If the introduction of the composition continues throughout the entire period of tension, a person may potentially refuse to use lenses.

Таким образом, изобретатели неожиданно обнаружили, что при контакте композиции с поверхностью глаза она способна достичь цилиарных мышц и ослабить создавшееся напряжение. Тем не менее, поскольку напряжение продолжается в течение определенного периода, необходимо использовать композицию на протяжении всего периода напряжения.Thus, the inventors unexpectedly discovered that upon contact of the composition with the surface of the eye, it is able to reach the ciliary muscles and weaken the tension created. However, since the voltage continues for a certain period, it is necessary to use the composition throughout the entire voltage period.

Ниже изобретение проиллюстрировано на следующих примерах, которые носят чисто иллюстраThe invention is illustrated below in the following examples, which are purely illustrative.

- 1 014780 тивный характер и ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения.- 1 014780 and are in no way limiting the scope of the present invention.

ПримерыExamples

Пример 1. Приготовление композицииExample 1. Preparation of composition

В соответствии с изобретением был приготовлен состав, содержащий 25 мг гидрохлорида фенилэфрина и 0,1 мг бензалконий хлорида на 1 мл. Композиция была преобразована в соответствующую лекарственную форму в виде раствора для дальнейшего применения.In accordance with the invention, a composition was prepared containing 25 mg of phenylephrine hydrochloride and 0.1 mg of benzalkonium chloride per 1 ml. The composition was converted into an appropriate dosage form as a solution for further use.

Пример 2. Оценка композицииExample 2. Evaluation of the composition

С целью оценки воздействия симпатической ВНС на дистантную аккомодационную функцию глаз 28 пациентам (55 глаз), страдающим от близорукости, была введена инъекция симпатомиметического вещества - ирифрин 2,5%. Ирифрин 2,5% представляет собой альфа-адренергический агонист и содержит 25 мг гидрохлорида фенилэфрина и 0,1 мг бензалконий хлорида на 1 мл; он представляет собой раствор, легко проникающий в глазные ткани, и не оказывает системной активности. Лекарственный препарат был одобрен Фармацевтическим комитетом Департамента здравоохранения России 12.07.2001 г. (Регистрационное Свидетельство Р № 013268/01-2001 от 02.08.2001 г.) и вводился путем вливания по капле два раза в день (вечером и за 30 мин до сна) в течение 10-12 дней. Оценка эффективности лечения была проведена на основе результатов визометрии, субъективной оценки рефракции и путем измерения параметров аккомодационной функции: ближайшие и дальнейшие точки ясного зрения, абсолютные и относительные объемы аккомодации.In order to assess the effect of the sympathetic ANS on the distant accommodation function of the eyes, 28 patients (55 eyes) suffering from myopia were injected with a sympathomimetic substance - irifrin 2.5%. Irifrin 2.5% is an alpha adrenergic agonist and contains 25 mg of phenylephrine hydrochloride and 0.1 mg of benzalkonium chloride per 1 ml; it is a solution that easily penetrates the eye tissues, and does not have systemic activity. The drug was approved by the Pharmaceutical Committee of the Department of Health of Russia on July 12, 2001 (Registration Certificate P No. 013268 / 01-2001 of August 2, 2001) and was administered by drip twice a day (in the evening and 30 minutes before bedtime) within 10-12 days. Assessment of the effectiveness of the treatment was carried out on the basis of the results of visometry, a subjective assessment of refraction and by measuring the parameters of accommodation function: the nearest and further points of clear view, absolute and relative volumes of accommodation.

В целом, прием лекарственного препарата способствовал аутентичным (р<0,05) изменениям следующих переменных значений: повышение остроты зрения, ослабление увеличения негативного сферического стекла, повышение БАФ, смещение наиболее удаленной точки ясного зрения (ТЯЗ) от глаза и, в конечном счете, увеличение абсолютных объемов аккомодации (АОА). Тем не менее, результаты проведенного лечения изменялись в зависимости от тонуса ВНС пациентов (см. таблицу).In general, taking the drug contributed to authentic (p <0.05) changes in the following variables: increasing visual acuity, attenuating the increase in negative spherical glass, increasing BAF, shifting the farthest point of clear vision (TBN) from the eye, and ultimately increase in absolute volume of accommodation (AOA). Nevertheless, the results of the treatment changed depending on the tone of the ANS of the patients (see table).

Таблица. Динамические изменения значений рефракции и аккомодации у пациентов, страдающих близорукостью, после проведения лечения в зависимости от тонуса ВНСTable. Dynamic changes in the values of refraction and accommodation in patients with myopia after treatment, depending on the tone of the ANS

Параметры Options Нормотония миопия/расхождения Normotonia myopia / discrepancies Ваготония миопия/ расхождения Vagotonia myopia / discrepancies Симпатикотония миопия/ расхождения Sympathicotonia myopia / discrepancies До лечения Before treatment После лечения After treatment До лечения Before treatment После лечения After treatment До лечения Before treatment После лечения After treatment Острота зрения Visual acuity 0,12 0,08-0,17 0.12 0.08-0.17 0,18 0,13-0,23 р=0,012 0.18 0.13-0.23 p = 0.012 0,20 0,11-0,3 0.20 0.11-0.3 0,23 0,14-0,32 р>0,05 0.23 0.14-0.32 p> 0.05 0,25 0,14-0,35 0.25 0.14-0.35 0,29 0,18-0,4 р>0,05 0.29 0.18-0.4 p> 0.05 Коррекция (диоптр) Correction (diopter) -2,44 -2,8/-1,5 -2.44 -2.8 / -1.5 -2,18 -2,6/-1,4 р=0,043 -2.18 -2.6 / -1.4 p = 0.043 -2,29 -2,9/-1,7 -2.29 -2.9 / -1.7 -2,16 -2,7/-1,6 р=0,043 -2.16 -2.7 / -1.6 p = 0.043 -2,66 -3,7/-1,6 -2.66 -3.7 / -1.6 -2,44 -3,5/-1,3 р>0,05 -2.44 -3.5 / -1.3 p> 0.05 БАФ (диоптр) BAF (diopter) -2,18 -3,5/-0,9 -2.18 -3.5 / -0.9 -3,13 -4,4/-1,9 р=0,028 -3.13 -4.4 / -1.9 p = 0.028 -0,95 -2,1/-0,2 -0.95 -2.1 / -0.2 -1,68 -2,1/-0,7 р=0,018 -1.68 -2.1 / -0.7 p = 0.018 -1,13 -2,3/-1,6 -1.13 -2.3 / -1.6 -1,25 -2,3/-0,2 р>0,05 -1.25 -2.3 / -0.2 p> 0.05 РР (см) PP (cm) 10,67 9,4-12,0 10.67 9.4-12.0 10,17 8,9-11,4 р>0,05 10.17 8.9-11.4 p> 0.05 9,47 8,4-10,5 9.47 8.4-10.5 8,88 7,8-9,9 р>0,05 8.88 7.8-9.9 p> 0.05 9,19 7,9-10,5 9.19 7.9-10.5 8,63 7,5-9,7 р>0,05 8.63 7.5-9.7 p> 0.05 ТЯЗ (см) BOD (cm) 40,88 35,2-46,6 40.88 35.2-46.6 43,38 39,0-47,8 р>0,05 43.38 39.0-47.8 p> 0.05 39,53 36,3-42,8 39.53 36.3-42.8 43,18 40,0-46,4 р=0,028 43.18 40.0-46.4 p = 0.028 39,19 33,5-44,9 39.19 33.5-44.9 40,69 34,4-46,9 >0,05 40.69 34.4-46.9 > 0.05 АОА (диоптр) AOA (diopter) 7,94 6,5-9,4 7.94 6.5-9.4 8,54 7,1-10,0 р=0,028 8.54 7.1-10.0 p = 0.028 8,50 7,3-9,7 8.50 7.3-9.7 9,52 8,2-10,8 р=0,018 9.52 8.2-10.8 p = 0.018 9,21 7,5-10,9 9.21 7.5-10.9 9,58 8,0-11,2 р>0,05 9.58 8.0-11.2 p> 0.05

Из таблицы видно, что благодаря проведенной терапии с использованием ирифрина 2,5% у пациентов с нормотонией и ваготонией произошло статистически значительное (р>0,05) ослабление миопической рефракции, повышение БАФ и АОА за счет смещения ТЯЗ от глаза. Тем не менее, аутентические расхождения не наблюдались в группе пациентов с симпатикотонией (р>0,05).It can be seen from the table that due to the therapy with irifrin 2.5% in patients with normotonia and vagotonia, there was a statistically significant (p> 0.05) weakening of myopic refraction, an increase in BAF and AOA due to the displacement of tyrosis from the eye. However, authentic differences were not observed in the group of patients with sympathicotonia (p> 0.05).

Очевидно, что значительный рефракционный и аккомодационный эффект ирифрина, наблюдаемый у нормотонических и ваготонических пациентов, мог бы быть обусловлен стимуляцией симпатически иннервированной части цилиарной мышцы и реализацией дистантных аккомодационных механизмов.Obviously, the significant refractive and accommodation effect of irifrin observed in normotonic and vagotonic patients could be due to the stimulation of the sympathetically innervated part of the ciliary muscle and the implementation of distant accommodation mechanisms.

- 2 014780- 2 014780

Аналогичные эффекты не были получены у симпатикотонических пациентов в ходе проведения настоящего исследования, т.к. симпатическая часть цилиарной мышцы, вероятно, оказалась активированной ввиду повышенного общего тонуса вегетативной нервной системы, и дальнейшая стимуляция цилиарной мышцы ирифрином 2,5% не привела к ожидаемой реакции аккомодации. В конечном счете, тонус ВНС у близоруких пациентов необходимо принимать во внимание до введения ирифрина.Similar effects were not obtained in sympathicotonic patients during the course of this study, as the sympathetic part of the ciliary muscle was probably activated due to the increased general tone of the autonomic nervous system, and further stimulation of the ciliary muscle with irifrin 2.5% did not lead to the expected accommodation reaction. Ultimately, the tone of the ANS in myopic patients must be taken into account prior to the administration of irifrin.

Таким образом, полученные результаты ставят под сомнение сложившуюся точку зрения относительно того, что аккомодационный спазм является причиной возникновения близорукости. Развитие близорукости у дошкольников, вероятно, в наибольшей степени связано с возникновением характерного функционального пареза аккомодации, а не с реализацией дистантной аккомодации. Вышеуказанные механизмы в большей степени проявляются у ваго- и нормотонических пациентов, испытывающих чрезмерную зрительную нагрузку на парасимпатическую часть цилиарной мышцы не только в школьных, но и в домашних условиях (работа с компьютером и т.д.), а также, например, в случае пристального разглядывания объектов, расположенных на конечном расстоянии.Thus, the results cast doubt on the prevailing view that accommodative spasm is the cause of myopia. The development of myopia in preschoolers is probably most associated with the appearance of a characteristic functional paresis of accommodation, and not with the implementation of distant accommodation. The above mechanisms are manifested to a greater extent in vago- and normotonic patients experiencing excessive visual stress on the parasympathetic part of the ciliary muscle, not only in school but also at home (working with a computer, etc.), as well as, for example, in the case of close examination of objects located at a finite distance.

Выводы.Conclusions.

1. Тонус ВНС пациентов оказывает воздействия на функциональное состояние аккомодационного аппарата глаза, влияя на основные параметры ближайшей (БАФ) и дистантной (наиболее удаленная точка ясного зрения) аккомодационной функции.1. The tone of the ANS of patients affects the functional state of the accommodation apparatus of the eye, affecting the main parameters of the nearest (BAF) and distant (the most distant point of clear view) accommodation function.

2. Состояние аккомодационной функции у школьников с легкой и средней степенью близорукости оказалась скорее ближе к функциональному парезу дистантной аккомодации, а не к близкофокусному аккомодационному спазму.2. The state of accommodation function in schoolchildren with mild and moderate myopia appeared to be closer to the functional paresis of distant accommodation rather than to short-focus accommodation spasm.

3. Было обнаружено, что функциональный парез аккомодации у школьников с легкой и средней степенью близорукости развивается главным образом ввиду снижения тонуса симпатической ВНС.3. It was found that functional paresis of accommodation in students with mild to moderate myopia develops mainly due to a decrease in the tone of the sympathetic ANS.

4. Эффект рефракции, вызванный влиянием адренергического агониста - ирифрин 2,5% - связан с ослаблением миопической рефракции и с отдалением наиболее удаленной точки ясного зрения, что, тем самым, подтверждает наличие дистантной аккомодации, контролируемой симпатической ВНС.4. The effect of refraction caused by the influence of an adrenergic agonist - irifrin 2.5% - is associated with a weakening of myopic refraction and with the removal of the most distant point of clear view, which thereby confirms the presence of distant accommodation controlled by the sympathetic ANS.

5. Эффект рефракции и аккомодации адренергического агониста - ирифрин 2,5% - оказался наиболее выраженным у пациентов с относительным дефицитом симпатических реакций, т.е. у норматонических и ваготонических пациентов.5. The effect of refraction and accommodation of an adrenergic agonist - irifrin 2.5% - was most pronounced in patients with a relative deficiency of sympathetic reactions, ie in normonic and vagotonic patients.

Claims

1. An ophthalmic composition containing an effective amount of an adrenergic agonist in combination with an ophthalmologically compatible carrier that is effective in easing ciliary tension.

2. The composition according to claim 1, in which the adrenergic agonist is phenylephrine hydrochloride.

3. The composition according to claim 1, in which the carrier is benzalkonium chloride.

4. The composition according to claim 1, in which the amount of phenylephrine hydrochloride is in the range from 5 to 500 mg.

5. The composition according to claim 1, in which the amount of phenylephrine hydrochloride is 25 mg.

6. The composition according to claim 1, in which the amount of benzalkonium chloride is in the range from 0.1 to 10 mg.

7. The use of an ophthalmic composition containing an adrenergic agonist in combination with an ophthalmologically compatible carrier for relaxation of the ciliary muscles.

8. The use of the ophthalmic composition according to claim 7, in which the adrenergic agonist is phenylephrine hydrochloride in an amount of from 5 to 500 mg.

9. The use according to claim 7, in which the carrier is benzalkonium chloride in an amount of from 0.1 to 10 mg.