[go: up one dir, main page]

EA014325B1 - 18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат - Google Patents

18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
EA014325B1
EA014325B1 EA200701239A EA200701239A EA014325B1 EA 014325 B1 EA014325 B1 EA 014325B1 EA 200701239 A EA200701239 A EA 200701239A EA 200701239 A EA200701239 A EA 200701239A EA 014325 B1 EA014325 B1 EA 014325B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
pregn
carbolactone
oxo
methylene
Prior art date
Application number
EA200701239A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701239A1 (ru
Inventor
Рольф Больманн
Дитер Биттлер
Германн Кюнцер
Петер Эсперлинг
Ханс-Петер Мун
Карл-Генрих Фритцемайер
Ульрике Фурманн
Катя Прелле
Борден, (ранее Курц) Штеффен
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36087369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014325(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA200701239A1 publication Critical patent/EA200701239A1/ru
Publication of EA014325B1 publication Critical patent/EA014325B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается новых 18-метил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактонов общей формулы Iв которой Z представляет собой атом кислорода, два атома водорода, группировку =NOR или =NNHSOR, причем R означает атом водорода или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, Rозначает атом водорода, атом галогена, метильную или трифторметильную группу, Rи/или Rможет находиться в α или β и независимо друг от друга означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода или Rозначает атом водорода и Rозначает расположенную α или β алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или Rи Rвместе означают расположенную α или β метиленовую группу или дополнительную связь. Новые соединения обладают гестагенным и антиминералокортикоидным действием и являются пригодными для получения лекарственных препаратов, например для пероральной контрацепции и для лечения пре-, пери- и постменопаузальных расстройств.

Description

Настоящее изобретение относится к 18-метил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактонам общей формулы I
в которой
Ζ представляет собой атом кислорода, два атома водорода, группировку =ΝΘΚ или =ΝΝΗ8Θ2Κ, причем К означает атом водорода или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода,
К4 означает атом водорода, атом галогена, метильную или трифторметильную группу,
К6 и/или К7 может находиться в α или β положении и независимо друг от друга означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или
К6 означает атом водорода и К7 означает расположенную в α или β положении алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или
К6 и К7 вместе означают расположенную в α или β положении метиленовую группу или дополнительную связь.
Ζ предпочтительно означает атом кислорода.
В случае, когда Ζ означает группировку =ΝΟΚ или =ΝΝΗ8Θ2Κ, то К предпочтительно означает атом водорода.
В качестве алкильной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, пригодными являются метильная, этильная, н-пропильная или н-бутильная группа, соответственно изо-пропильная, изо- или трет.-бутильная группа.
К4 предпочтительно представляет собой атом водорода.
В качестве атома галогена К4 пригодны атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно хлор.
В случае, когда К6 и/или К7 означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, являются пригодными метильная, этильная, н-пропильная или н-бутильная группа и соответственно изо-пропильная, изо- или трет.-бутильная группа.
К6 и К7 предпочтительно означают атом водорода и метильную группу или вместе представляют собой метиленовую группу или двойную связь.
Согласно изобретению указанные ниже соединения являются особенно предпочтительными: 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон, 18-метил-6а,7а-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7а,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7в,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон,
3- гидроксиламино-18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон,
4- хлор-18-метил-6в,7в-15в, 16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7а-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7в-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7а-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7р-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
Дроспиренон (6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-17-прегн-4-ен-21,17в-карболактон) является новым гестагеном, который содержится, например, в средстве для пероральной контрацепции ΥΑ8ΜΙΝ® и в препарате ΑΝΟΕΕΙΟ® для лечения постменопаузальных расстройств (оба препарата компании 8СНЕКΙΝΟ ΑΟ). На основании его сравнительно незначительного сродства к гестагенному рецептору и его довольно высокой дозы для подавления овуляции дроспиренон в ΥΑ8ΜΙΝ® содержится в относительно высокой суточной дозе, составляющей 3 мг. Дроспиренон отличается тем, что вдобавок к гестагенному действию он обладает антагонистическим действием по отношению к альдостерону (антиминералокортикоидным), а также антиандрогенным действием. Эти оба свойства придают дроспиренону в его фармакологическом профиле большое сходство с натуральным гестагеном прогестероном, однако последний в отличие от дроспиренона не обладает достаточной биодоступностью при пероральном введении.
- 1 014325
Поэтому задачей настоящего изобретения является предоставить соединения, которые должны обладать более сильным связыванием с рецептором гестагена, чем дроспиренон, и таким образом иметь более высокую гестагенную эффективность, чем дроспиренон. В конечном счете, это должно проявляться в более низкой суточной дозе и приводить к более низкому расходу вещества в активном соединении.
Это задача решается с помощью описанных в настоящем изобретении 18-метил-19-нор-17-прегн-4ен-21,17-карболактонов общей формулы I. Соединения общей формулы I (и, в частности, соединение 3Ь, см. экспериментальную часть) необходимо рассматривать как структурные изомеры дроспиренона. Новые соединения в тесте связывания гестагенного рецептора при применении цитозоля из гомогената матки кролика и ЗН-прогестерона, в качестве сравнительного вещества, отличаются более высоким сродством к гестагенному рецептору, чем дроспиренон и сопоставимым сродством к минералокортикоидному рецептору из гомогената печени крысы.
При этом является неожиданным, что связывание с рецептором гестагена оказывается в пять раз сильнее, чем связывание с дроспиреноном.
Неожиданно было обнаружено, что соединения согласно изобретению отличаются сильным гестагенным действием и очень эффективны в опыте по сохранению беременности у крыс после подкожного введения.
Проведение опыта сохранения беременности у крыс:
У беременных крыс отторжение желтого тела (Согрога 1и1еа) или кастрация вызывают выкидыш. Посредством экзогенного ввода прогестинов (гестагенов) в комбинации с приемлемой дозой эстрогена удается поддержать беременность. Опыт сохранения беременности у овариэктомированных крыс служит для определения периферического гестагенного действия соединения.
Ночью в период проэструса крысы совокупляются. Утром следующего дня совокупление контролируют путем исследования вагинального мазка. При этом наличие сперматозоидов расценивается как первый день начинающейся беременности. На восьмой день беременности животных, находящихся под эфирной анестезией, подвергали овариэктомии. Лечение с помощью тестируемого соединения и экзогенного эстрогена (эстрон, 5 мкг/кг/сутки) осуществляли подкожно ежедневно с 8 по 15-й день или по 21-й день беременности. Первое применение на 8-й день выполняли за 2 часа до удаления яичников. Интактные контрольные животные получали только наполнитель.
Оценивание:
В конце опыта (15-й или 21-й день) животных умерщвляют посредством подачи СО2 и подсчитывают живые плоды (плоды с бьющимся сердцем) и имплантационные места (ранее рассосавшиеся и мертвые плоды, включая аутолизы и атрофические плаценты) в обоих рогах матки. Кроме того, на 22-й день плоды могут быть исследованы на наличие возможных пороков развития. В матке без плодов или без имплантационных мест определяют количество мест нидации посредством окрашивания 10%-ным раствором сульфида аммония. Процент сохранения беременности рассчитывается как частное из числа живых плодов и общего количества мест нидации (как рассосавшихся и мертвых плодов, так и мест нидации). При этом для тестируемого вещества 18-метил-6а,7а-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17прегн-4-ен-21,17-карболактон (соединение 3 а, см. экспериментальную часть) была определена поддерживающая беременность доза (ЕП5о), составляющая 120 мкг/кг/сутки. Для дроспиренона это значение составляет 3,5 мг/кг/сутки.
Согласно изобретению соединения общей формулы I обладают очень сильным гестагенным действием при одновременной слабом связывании с андрогенным рецептором (диссоциация).
Кроме того, было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением проявляют задерживающее калий, натрийуретическое (антиминералокортикоидное) действие у адреналэктомированных крыс.
На основе их гестагенной эффективности новые соединения общей формулы I могут использоваться самостоятельно или в комбинации с эстрогеном в лекарственных препаратах для контрацепции.
Вследствие их благоприятного действующего профиля соединения согласно изобретению являются особенно пригодными для лечения предменструальных расстройств, таких как головные боли, депрессивные расстройства, задержка воды и мастодиния.
В препаратах для контрацепции дозировка соединений согласно изобретению должна составлять от 0,01 до 5 мг, предпочтительно от 0,01 до 2 мг в сутки. Суточная доза для лечения предменструальных расстройств составляет приблизительно от 0,1 до 20 мг.
- 2 014325
В контрацептивных препаратах гестагенные и эстрогенные действующие компоненты предпочтительно применяются совместно перорально. Предпочтительно суточная доза вводится однократно.
В качестве эстрогенов пригодны синтетические эстрогены, предпочтительно этинилэстрадиол, а также и местранол.
Эстроген вводится в суточной дозе, которая соответствует от 0,01 до 0,04 мг этинилэстрадиола.
Новые соединения общей формулы I могут также использоваться в лекарственных препаратах для лечения пре-, пери- и постменопаузальных расстройств, а также в препаратах для гормонозаместительной терапии (ГЗТ).
В таких препаратах в качестве эстрогенов в первую очередь подходят натуральные эстрогены, прежде всего эстрадиол или его сложный эфир, к примеру, эстрадиолвалерат или также конъюгированные эстрогены (СЕЕк = Соищда1еб Ецшие Ейтодеик), такие, которые содержатся, например, в препарате ΡΕΕΜΑΒΙΝ®.
Приготовление лекарственных препаратов на основе новых соединений осуществляют согласно известному способу, при котором действующее вещество используют, при необходимости в комбинации с эстрогеном, с используемыми в галеновых препаратах носителями, разбавителями, при необходимости улучшителями вкуса и т.д., и переводят в желаемую форму применения.
Для предпочтительного перорального применения подходят, в частности, таблетки, драже, капсулы, пилюли, суспензии или растворы.
Для парентерального применения особенно пригодны масляные растворы, такие, например, как растворы в кунжутном масле, касторовом масле и масле из семян хлопчатника. Для повышения растворимости могут использоваться растворители, такие, например, как бензилбензоат или бензиловый спирт.
Также вещества согласно изобретению возможно вводить в трансдермальные системы и таким образом применять их чрескожно.
Новые соединения общей формулы I согласно изобретению получают, как описано ниже. В качестве исходного соединения для новых 18-метил-6,7-15,16-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17карболактонов согласно схеме 1 используют, например, соединение 1 (БЕ 3402329).
Введение Д6-двойной связи осуществляют, например, посредством бромирования 3,5-диенамина или с помощью модифицированного бромирования простого диенолового эфира, а также последующего отделения бромистого водорода (см., например, В. 1. Епеиб, ΕΑ. Еб^агбк, Огдашс Кеасбоик ίη 81его1б Сйет181гу, Шйгаиб Кет1ю1б Сотраиу 1972, сс. 265-374).
Схема 1.
Бромирование простого диенолового эфира может происходить, например, аналогично указаниям Ι.Α. 2бепс. НцтЬейо Сарпо, Α. Во\\сг5 ииб Саг1 Э)ега551 ίη §1его1б8 1, 233 (1963). Отделяют бромистый водород путем нагревания 6-бром соединения с основными реактивами, такими как, например, Ь1Вг или Ь12СОз в апротонных растворителях типа диметилформамида при температуре от 50 до 120°С или же нагреванием 6-бром соединений в растворителе, таком как коллидин или лутидин с получением соединения 2 (пример 1).
Затем соединение 2 посредством метиленирования Д6-двойной связи известным способом подвергают взаимодействию, например, с метилидом диметилсульфоксония (см., например, БЕ-Α 1183500, БЕΑ 2922500, ЕР-А 0019690, υδ-Α 4291029; Е. 1. Согеу ииб Μ. Сйаукоукку, 1. Αт. Сйет. 8ос. 84, 867 (1962)) с получением соединения 3, причем получают смесь α- и β-изомеров (соединения 3а/3Ь) (соотношение зависит от использованных субстратов и составляет примерно 1:1), которая может быть разделена, например, хроматографией на отдельные изомеры.
Введение заместителя К4 могут осуществлять, например, используя в качестве исходного соединение формулы 3, путем эпоксидирования Д4-двойной связи с перекисью водорода при щелочных условиях
- 3 014325 и взаимодействием образованного эпоксида в приемлемом растворителе с кислотой общей формулы НК4, причем -К4 представляет собой атом галогена или псевдогалогена, или подвергают взаимодействию с каталитическими количествами минеральной кислоты и при необходимости полученные 4-бром соединения общей формулы I (причем К4 = бром) подвергают взаимодействию с 2,2-дифтор-2(фторсульфонил) сложным метиловым эфиром уксусной кислоты в диметилформамиде в присутствии йодида меди (I).
Введение 6-метиленовой группы можно осуществить, например, используя в качестве исходного производное 3-амино-3,5-диена путем взаимодействия с формалином в спиртовом растворе с образованием 6а-гидроскиметильной группы и последующим кислотным отделением воды, например, соляной кислотой в диоксане/воде. Отщепление воды также можно осуществить таким образом, что сначала гидроксильная группа обменивается на лучшую уходящую группу и затем отщепляется. В качестве уходящих групп пригодны, например, мезилат, тозилат или бензоат (см. ΌΕ-Ά 34023291, ЕР А 0150157, И8-А 4584288; К. МскксЬ е! а1., 1. Меб. Сйеш. 34, 2464 (1991)).
Следующая возможность получения соединений 6-метилена состоит в непосредственном взаимодействии 4(5) ненасыщенных 3-кетонов с ацеталями формальдегида в присутствии ацетата натрия с, например, оксихлоридом фосфора или пентахлоридом фосфора в приемлемых растворителях, таких как хлороформ (см., например, К. Аппеп, Н. НоГшеМег Н. Ьаигеп! ипб К. \У|ес11ег1 8уп1йе§щ 34(1982)).
Соединения 6-метилена могут использоваться для получения соединений общей формулы 1, в которых К6 означает метил и К6 и К7 вместе образуют дополнительную связь.
К тому же можно, например, применить способ, описанный Ό. Вит е! а1. в Те1гайебгоп 21, 1 619 (1965), в котором изомеризация двойной связи достигается нагреванием соединений 6-метилена в этаноле с помощью 5% катализатора палладий на угле, который предварительно обрабатывают или водородом, или нагреванием с небольшим количеством циклогексена. Также изомеризацию можно осуществить с не прошедшим предварительную обработку катализатором, если к реакционной смеси добавляют небольшое количество циклогексена. Появление незначительных частей гидрированных продуктов может быть предотвращено добавлением излишка ацетата натрия.
Однако получение производных 6-метил-4,6-диен-3-она можно также осуществлять и непосредственно (см. К. Аппеп, Н. НоГшеМег Н. Ьаигеп! ипб К. \У|ес11ег1 ЫеЬ. Апп. 712 (1983)).
Соединения, в которых К6 представляет собой α-метил, могут быть получены из соединений 6метилена посредством гидрирования при подходящих условиях. Наилучшие результаты (селективное гидрирование экзометиленовой функциональной группы) достигаются трансфер-гидрированием (Е.А. Вгапбе, К.Р. Ьшйеаб ипб Р.ХУ.Э. Мйсйе11, 1. Сйет. 8ос. 3 578 (1954)). Если производные 6-метилена нагревают в приемлемом растворителе, таком как, например, этанол, в присутствии гидридного донора, например, циклогексена, то получают производные 6α-метила с очень хорошим выходом. Незначительные части 6в-метил соединения могут быть подвержены изомеризации в кислой среде (см., например, Ό. Вит, Ό. N. Кик и V. Ре1готе, Те1гайебгоп 1 619 (1965)).
Также возможно целенаправленное получение 6в-алкильных соединений. Для этого 4(5)ненасыщенные 3-кетоны подвергают взаимодействию, например, с этиленгликолем, триметилортоформиатом в дихлорметане в присутствии каталитического количества кислоты (например, птолуолсульфоновой кислоты) до получения соответствующих 3-кеталей. Во время данной кетализации двойная связь изомеризируется в положение 5(6). Селективное эпоксидирование этой 5(6)-двойной связи осуществляют, например, с применением органических перокислот, например м-хлорпероксибензойной кислоты, в приемлемом растворителе, таком как дихлорметан. Альтернативно этому эпоксидирование могут осуществлять также посредством перекиси водорода в присутствии, например, гексахлорацетона или 3-нитротрифторацетонфенона. Затем образованные 5,6а-эпоксиды могут раскрываться аксиально при применении соответствующих галогенидов алкилмагния или соединений алкиллития. Таким образом, получают 5а-гидрокси-6в алкильные соединения. Расщепление 3-кетозащитной группы может происходить с получением 5а-гидроксифункции обработкой при мягких условиях в кислой среде (уксусная кислота или 4 н. соляная кислота при 0°С). Основное отщепление 5а-гидрокси функциональной группы, например, разведенным водным раствором гидроксида натрия получают соединением 3-кето-4-ена с 6алкильной группой в β положении. Альтернативно этому посредством расщепления кеталя при более сильных условиях (водная соляная кислота или другая сильная кислота) получают соответствующие 6αалкильные соединения.
Полученные соединения общей формулы I, в которых Ζ означает атом кислорода, при желании могут быть переведены посредством взаимодействия с гидроксиламиногидрохлоридом в присутствии третичного амина при температуре от -20 до +40°С в их соответствующие оксимы (общая формула I с Ζ в значении =ΝΟΗ причем гидроксигруппа может быть расположенной син- или анти-). Приемлемыми третичными основаниями являются, например, триметиламин, триэтиламин, пиридин, Ν,Νдиметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ΌΒΝ) и 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ϋΒϋ), причем предпочтительным является пиридин. Это происходит аналогично описанному в заявке \УО 98/24801 для получения соответствующих 3-оксиимино производных дроспиренона.
- 4 014325
Удаление 3-оксогруппы для получения конечного продукта общей формулы I с Ζ в значении двух атомов водорода можно осуществить, например, согласно приведенным в ΌΕ-Ά 2805490 указаниям посредством расщепления тиокеталя 3-кетосоединения.
Следующие примеры приведены для более подробного объяснения изобретения.
Пример 1. 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон
К раствору 11,0 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактона (ΌΕ3402329) в 110 мл диоксана добавляют 11 мл сложного триэтилового эфира о-муравьиной кислоты, а также 11 мл диоксана/серной кислоты (12+0,42). Получают 14,4 г 3-этокси-18-метил-15в,16в-метилен19-нор-17-прегна-3,5-диен-21,17-карболактона в качестве неочищенного продукта. Его растворяют в 380 мл ацетона, смешивают с 2,3 мл пиридина, 10,3 г ацетата натрия, 28 мл воды, а также 7,6 г Νбромсукцинимида, и перемешивают в течение 0,5 ч при температуре ледяной бани. Затем подмешивают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, осадок ресуспендируют в дихлорметане, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и конденсируют в вакууме. Получают 17 г 6бром-18-метил-3 -оксо-15 в,16в-метилен-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактона в качестве неочищенного продукта. Его растворяют в 170 мл диметилформамида, перемешивают с 6,65 г бромида лития, а также 7,87 г карбоната лития в течение одного часа при 100°С. Затем подмешивают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, осадок ресуспендируют в дихлорметане, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и конденсируют в вакууме. После осуществления хроматографии на силикагеле с гексаном/ацетоном получают 6,5 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6диен-21,17-карболактона (соединение 2 в схеме 1) с температурой плавления 187°С.
Пример 2. 18-метил-6а,7а-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
Раствор 5,8 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактона смешивают в 200 мл диметилсульфокида с 9,06 г йодида триметилсульфоксония и 1,613 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) и перемешивают в течение 20 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем подмешивают в ледяную воду, помещают в слабо кислую среду, осадок отфильтровывают, промывают водой, осадок ресуспендируют в дихлорметане, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и конденсируют в вакууме, и хроматографируют на силикагеле с гексаном/ацетоном. После перекристаллизации фракции III из 2-пропанола/ацетона получают 0,8 г 18-метил-6а,7а-15в,16вдиметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон (соединение 3а) в виде кристаллов с температурой плавления 262°С. [а]с = +89,7° (метанол, с = 10,15 мг/мл)
Пример 3. 18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон
В соответствии с методом из примера 2 после осуществления хроматографии получают в качестве фракции IV 0,9 г 18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон (соединение 3Ь) в виде твердого вещества с температурой плавления 189-190°С. [а]с = -121,4° (хлороформ, с = 10,7 мг/мл) и [а]с = +137,9° (метанол, с = 10,63 мг/мл).
Пример 4. 7а,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
В раствор 0,4 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактона в 7 мл тетрагидофурана добавляют при комнатной температуре 12 мг хлорида меди 1 и перемешивают в течение 10 мин до охлаждения до -15°С, смешивают с 75 мг хлорида алюминия, при этой температуре перемешивают 30 мин, смешивают по каплям с 0,8 мл раствора метилмагнийбромида (3 М в простом диэтиловом эфире) и перемешивают в течение одного часа при -10°С. К составу примешивают реакционную смесь при -10°С с 4 н. соляной кислотой, перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, добавляют в воду, три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают над сульфатом натрия, конденсируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с гексаном/сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. После перекристаллизации фракции I получают 182 мг 7α,18диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактона в виде кристаллов с температурой плавления 250°С. [а]с - 53,1 +/-0,3° (хлороформ, с = 10,3 мг/мл).
Пример 5. 7в,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
В соответствии с методом из примера 4 после осуществления хроматографии получают в качестве фракции II 36 мг 7в,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон в виде твердого вещества с температурой плавления 226°С. [а]с = 9,0 +/-0,5° (хлороформ, с = 10,2 мг/мл).
Пример 6. 7а-этил-18-метил-15в, 16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон
В раствор 0,5 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактона в 10 мл тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре 15 мг хлорида меди 1 и перемешивают в течение 10 мин до охлаждения до -15°С, смешивают с 93 мг хлорида алюминия, при этой температуре перемешивают 30 мин, смешивают по каплям с 1,0 мл раствора этилмагнийбромида (3М в простом диэтиловом эфире) и перемешивают в течение одного часа при -10°С. К составу примешивают реакционную смесь при -10°С с 3 мл 2 н. соляной кислоты, перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре, добавляют в воду, три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают над сульфатом натрия, конденсируют в вакууме, и хроматографируют на силикагеле с гексаном/сложным
- 5 014325 этиловым эфиром уксусной кислоты. После перекристаллизации фракции I получают 180 мг 7а-этил-18метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон в виде кристаллов с температурой плавления 205-208°С. |α|υ = +34,4 +/-0,3° (хлороформ, с = 10,3 мг/мл)
Пример 7. 7в-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
В соответствии с методом из примера 6 после осуществления хроматографии получают в качестве фракции II 110 мг 7в-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон в виде твердого вещества с температурой плавления 169-171°С. [а]с = +30,8 +/-0,5° (хлороформ, с = 10,1 мг/мл).
Пример 8. 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7а-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон
В раствор 0,5 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактона в 10 мл тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре 15 мг хлорида меди 1 и перемешивают в течение 10 мин до охлаждения до -15°С, смешивают с 93 мг хлорида алюминия, при этой температуре перемешивают 30 мин, смешивают по каплям с 1,5 мл раствора пропилмагнийбромида (2М В тетрагидрофурана) и перемешивают в течение одного часа при -10°С. К составу примешивают реакционную смесь при -10°С с 3 мл 2 н. соляной кислоты, перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре, добавляют в воду, три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают над сульфатом натрия, конденсируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с гексаном/сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. После перекристаллизации фракции I получают 177 мг 18-метил-15в, 16в-метилен-3-оксо-7а-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактона в виде кристаллов с температурой плавления 167,5°С. |α|υ = +31,2 +/-0,3° (хлороформ, с = 10,1 мг/мл).
Пример 9. 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7в-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон
В соответствии с методом из примера 8 после осуществления хроматографии получают в качестве фракции II 105 мг 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7в-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17карболактона в виде твердого вещества с температурой плавления 90,9°С. [а]с = +27,4 +/-0,4° (хлороформ, с = 10,3 мг/мл).

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. 18-Метил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны общей формулы I в которой
    Ζ представляет собой атом кислорода, два атома водорода, группировку =ΝΟΡ или =ΝΝΗ8Ο2Β, причем В означает атом водорода или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода,
    В4 означает атом водорода, атом галогена, метильную или трифторметильную группу,
    В6 и/или В7 может находиться в α или β положении и независимо друг от друга означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или
    В6 означает атом водорода и В7 означает расположенную в α или β положении алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или
    В6 и В7 вместе означают расположенную в α или β положении метиленовую группу или дополнительную связь.
  2. 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которой Ζ означает атом кислорода.
  3. 3. Соединения общей формулы I по п.1, в которой Ζ означает группировку =ΝΟΒ или =ΝΝΗ8Ο2Β и В означает атом водорода.
  4. 4. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В4 представляет собой атом водорода.
  5. 5. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В4 представляет собой атом хлора.
  6. 6. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В6 означает атом водорода и В7 означает метильную группу.
  7. 7. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В6 означает атом водорода и В7 означает пропильную группу.
  8. 8. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В6 и В7 вместе означают метиленовую группу.
  9. 9. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В6 и В7 вместе означают двойную связь.
  10. 10. Соединения общей формулы I по п.1, а именно
    - 6 014325
    18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон,
    18-метил-6а,7а-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7а,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7в,18-диметил-15 в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон,
    3- гидроксиламино-18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон,
    4- хлор-18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7а-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7в-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7а-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7в-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
  11. 11. Лекарственные препараты, содержащие по меньшей мере одно соединение по п.1, а также фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Лекарственные препараты по п.11, которые дополнительно содержат по меньшей мере один эстроген.
  13. 13. Лекарственные препараты по п.12, которые содержат этинилэстрадиол.
  14. 14. Лекарственные препараты по п.12, которые содержат натуральный эстроген.
  15. 15. Лекарственные препараты по п.14, которые содержат эстрадиол.
  16. 16. Лекарственные препараты по п.14, которые содержат эстрадиолвалерат.
  17. 17. Лекарственные препараты по п.14, которые содержат по меньшей мере один конъюгированный эстроген.
EA200701239A 2004-12-30 2005-12-30 18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат EA014325B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004063864A DE102004063864A1 (de) 2004-12-30 2004-12-30 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
PCT/EP2005/014205 WO2006072467A1 (de) 2004-12-30 2005-12-30 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701239A1 EA200701239A1 (ru) 2007-12-28
EA014325B1 true EA014325B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=36087369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701239A EA014325B1 (ru) 2004-12-30 2005-12-30 18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат

Country Status (33)

Country Link
US (1) US20090029953A1 (ru)
EP (1) EP1831240B8 (ru)
JP (1) JP5043681B2 (ru)
KR (1) KR20070093443A (ru)
CN (1) CN101128476B (ru)
AR (1) AR052657A1 (ru)
AU (1) AU2005324055A1 (ru)
BR (1) BRPI0518533A2 (ru)
CA (1) CA2594171C (ru)
CR (1) CR9223A (ru)
CY (1) CY1109498T1 (ru)
DE (2) DE102004063864A1 (ru)
DK (1) DK1831240T3 (ru)
EA (1) EA014325B1 (ru)
ES (1) ES2331322T3 (ru)
GT (1) GT200500394A (ru)
HK (1) HK1112627A1 (ru)
IL (1) IL184288A (ru)
MX (1) MX2007008074A (ru)
MY (1) MY145904A (ru)
NO (1) NO20073257L (ru)
NZ (1) NZ556150A (ru)
PA (1) PA8658401A1 (ru)
PE (2) PE20100736A1 (ru)
PL (1) PL1831240T3 (ru)
PT (1) PT1831240E (ru)
RS (1) RS51128B (ru)
SI (1) SI1831240T1 (ru)
TW (1) TW200635942A (ru)
UA (1) UA90496C2 (ru)
UY (1) UY29320A1 (ru)
WO (1) WO2006072467A1 (ru)
ZA (1) ZA200706254B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006030416A1 (de) * 2006-06-29 2008-01-03 Bayer Schering Pharma Ag 18-Methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-Methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-one) sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE102007027635A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007027636A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007027637A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063498A1 (de) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063499A1 (de) * 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063495A1 (de) * 2007-12-29 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 19-Nor-Steroidderivate mit einer 15α,16α-Methylengruppe und einem gesättigten 17,17-Spirolactonring, deren Verwendung sowie diese Derivate enthaltende Arzneimittel
DE102007063500A1 (de) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-(1'-Propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063501A1 (de) * 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 15, 16-Methylen-17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063496A1 (de) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 15,16-Methylen-17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063503A1 (de) * 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
EP2265629B1 (en) * 2008-03-05 2015-06-24 Evestra, Inc. Bismethylene-17 carbolactones and related uses
DE102008026793A1 (de) 2008-06-02 2009-12-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft C-Ring-substituierte Pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CN101623287B (zh) * 2008-07-07 2012-02-08 天津金耀集团有限公司 一种屈螺酮类似物的治疗更年期综合症的药物组合物
US8222237B2 (en) * 2008-11-25 2012-07-17 Evestra, Inc. Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones
WO2010066354A1 (de) * 2008-12-12 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VERWENDUNG VON 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG
WO2010066349A1 (de) * 2008-12-12 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von 17beta-cyano-19-androst-4-en-derivaten zur herstellung eines arzneimittels in depot-form zur parenteralen anwendung sowie depot-arzneimittel enthaltend 17beta-cyano-19-androst-4-en-derivate zur parenteralen anwendung
WO2010066355A1 (de) * 2008-12-12 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VERWENDUNG VON 17β- CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG
WO2012059594A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3022337A1 (de) * 1980-06-11 1982-01-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen
DE3402329A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959322A (en) * 1960-09-22 1976-05-25 Herchel Smith Synthesis of 13-alkyl-gon-4-ones
FR2739029B1 (fr) * 1995-09-21 1997-11-21 Roussel Uclaf Nouvelle application therapeutique des composes antimineralo-corticoides
DE19651000A1 (de) * 1996-12-01 1998-06-04 Schering Ag Oxyiminopregnancarbolactone

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3022337A1 (de) * 1980-06-11 1982-01-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen
DE3402329A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICKISCH, K. ET AL.: "Aldosterone antagonists. 4. Synthesis and activities of steroidal 6,6-ethylene-15,16-methylene 17-spirolactones", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 34, 1991, pages 2464-2468, XP002375413, page 2464, column 2, paragraph 2 - page 2465, column 1, paragraph 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101128476B (zh) 2011-02-09
ES2331322T3 (es) 2009-12-29
EP1831240B1 (de) 2009-07-15
JP2008526709A (ja) 2008-07-24
GT200500394A (es) 2006-08-01
BRPI0518533A2 (pt) 2008-11-25
PE20100736A1 (es) 2010-12-03
DE102004063864A1 (de) 2006-07-13
AU2005324055A1 (en) 2006-07-13
PL1831240T3 (pl) 2010-01-29
EA200701239A1 (ru) 2007-12-28
IL184288A0 (en) 2007-10-31
US20090029953A1 (en) 2009-01-29
CR9223A (es) 2007-11-23
DK1831240T3 (da) 2009-11-23
CA2594171C (en) 2012-10-16
JP5043681B2 (ja) 2012-10-10
NO20073257L (no) 2007-08-29
KR20070093443A (ko) 2007-09-18
EP1831240A1 (de) 2007-09-12
PT1831240E (pt) 2009-10-22
AR052657A1 (es) 2007-03-28
PA8658401A1 (es) 2006-08-03
NZ556150A (en) 2011-02-25
WO2006072467A1 (de) 2006-07-13
DE502005007723D1 (de) 2009-08-27
UY29320A1 (es) 2006-07-31
TW200635942A (en) 2006-10-16
PE20060853A1 (es) 2006-09-15
MX2007008074A (es) 2008-03-10
HK1112627A1 (ru) 2008-09-12
ZA200706254B (en) 2008-12-31
CY1109498T1 (el) 2014-08-13
CN101128476A (zh) 2008-02-20
SI1831240T1 (sl) 2009-12-31
MY145904A (en) 2012-05-15
EP1831240B8 (de) 2010-02-17
CA2594171A1 (en) 2006-07-13
UA90496C2 (ru) 2010-05-11
RS51128B (sr) 2010-10-31
IL184288A (en) 2011-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL184288A (en) 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactones and pharmaceutical preparations comprising the same
CA2656443C (en) 18-methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-one), and pharmaceutical products comprising the same
US20090048218A1 (en) 17Beta-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVE, ITS USE AND MEDICAMENTS COMPRISING THE DERIVATIVE
US8207150B2 (en) 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivative, its use and medicaments comprising the derivative
AU2008266526A1 (en) Substituted (oxazolidinon-5-yl-methyl) -2-thiophene-carboxamides and use thereof in the field of blood coagulation
US8987239B2 (en) 19-nor-steroid derivatives with a 15α,16α-methylene group and a saturated 17,17-spirolactone ring, use thereof, and medicaments containing said derivatives
US8937058B2 (en) 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid γ-lactone derivative, use thereof, and medicament containing the derivative
US8445469B2 (en) 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, as well as pharmaceutical preparations that contain the latter
US9034856B2 (en) 17-(1′propenyl)-17-3′-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof, and medicament containing said derivative
TW201026719A (en) Use of 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives for preparing a medicament in depot form for parenteral administration and depot medicaments comprising 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives for parenteral administration

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU