[go: up one dir, main page]

EA014245B1 - Аналоги арилпропионамида, арилакриламида, арилпропинамида или арилметилмочевины в качестве ингибиторов фактора xia - Google Patents

Аналоги арилпропионамида, арилакриламида, арилпропинамида или арилметилмочевины в качестве ингибиторов фактора xia Download PDF

Info

Publication number
EA014245B1
EA014245B1 EA200801530A EA200801530A EA014245B1 EA 014245 B1 EA014245 B1 EA 014245B1 EA 200801530 A EA200801530 A EA 200801530A EA 200801530 A EA200801530 A EA 200801530A EA 014245 B1 EA014245 B1 EA 014245B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
methyl
chlorophenyl
benzyl
heterocycle
Prior art date
Application number
EA200801530A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801530A1 (ru
Inventor
Дональд Дж. П. Пинто
Джоанн М. Смоллхир
Джеймс Р. Корте
Зилун Ху
Куллен Л. Кавалларо
Пол Дж. Гиллиген
Мими Л. Куан
Леон М. Смит II
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA200801530A1 publication Critical patent/EA200801530A1/ru
Publication of EA014245B1 publication Critical patent/EA014245B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольватные формы, где переменные A, L, М и Rопределены в настоящем описании. Соединения формулы (I) представляют собой селективные ингибиторы ферментов сериновой протеазы каскадного коагулирования и/или систему контактной активации; например, тромбина, фактора Ха, фактора XIa, фактора IXa, фактора VIIa и/или калликреинов плазмы. В особенности, это относится к соединениям, которые являются селективными ингибиторами фактора XIa. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения тромбэмболических и/или воспалительных расстройств с их использованием.

Description

Настоящее изобретение в целом относится к новым арилпропионамидным, арилакриламидным, арилпропинамидным соединениям или соединениям арилметилмочевины и их аналогам, которые применимы в качестве селективных ингибиторов ферментов сериновых протеаз каскада свертывания и/или системы контактной активации; например, тромбина, фактора Х1а, фактора Ха, фактора 1Ха и/или фактора УПа и/или калликреина плазмы. В частности, оно относится к соединениям, которые являются селективными ингибиторами фактора Х1а или двойными ингибиторами фактора Х1а и калликреина плазмы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и способам их применения.
Уровень техники
Фактор Х1а является сериновой протеазой плазмы, участвующей в регуляции свертывания крови. В то время как свертывание крови является основным в регуляции гемостаза организма, оно также участвует во множестве патологических состояний. В ходе тромбоза кровяной сгусток или тромб может образовываться и блокировать местное кровообращение, вызывая ишемию и повреждение органа. Альтернативно, в процессе, известном, как эмболия, тромб может перемещаться и затем застревать в дистальном сосуде, где он также вызывает ишемию и повреждение органа. Заболевания, развивающиеся в результате патологического тромбообразования, собирательно обозначаются как тромботические или тромбоэмболические расстройства и включают острый коронарный синдром, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, тромбоз полостей сердца, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен, окклюзионную болезнь периферических артерий, транзиторную ишемическую атаку и легочную эмболию. Кроме того, тромбоз развивается на искусственных поверхностях при контакте с кровью, включая катетеры и искусственные клапаны сердца. Таким образом, препараты, ингибирующие свертывание крови или антикоагулянты, являются ключевыми агентами для профилактики и лечения тромбоэмболических расстройств (ΗίτδΗ, 1. е! а1. Β1οοά, 2005, 105, 453-463). Тромбоэмболические расстройства являются основной причиной смертности и инвалидизации в индустриальных странах.
Свертывание крови ίη νίνο запускается путем связывания тканевого фактора (ТФ) с фактором VII (ф.УН) и образования фактора VII;·! (ф.УПа). Образующийся комплекс ТФ:ф.УПа активирует фактор 1Х (ф.1Х) и фактор Х (ф.Х), который приводит к продукции фактора Ха (ф.Ха). Образовавшийся ф.Ха катализирует трансформацию протромбина в небольшое количество тромбина перед тем, как этот процесс прекращается ингибитором каскада тканевого фактора (ΤΡΡΙ). Процесс свертывания затем распространяется посредством активации по обратной связи факторов V, VII и Х1 посредством каталитических количеств тромбина (ХУаНт Ρ.Ν. ТЬюшЬ. Наешо81а818. 1999, 82, 234-242). Полученный пул тромбина превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется, образуя структурный каркас кровяного сгустка, и активирует тромбоциты, которые являются ключевым клеточным компонентом свертывания (НоНшап, Μ. Βίοοά Рет1е\\ъ. 2003, 17, 81-85). Фактор ХБ1 играет ключевую роль в распространении этого амплификационного шунта и является, таким образом, перспективной мишенью антитромботической терапии.
Альтернативным путем запуска свертывания является операция, когда кровь контактирует с искусственными поверхностями (например, во время гемодиализа, сердечно-сосудистых операций с аппаратом искусственного кровообращения, сосудистые протезы, бактериальный сепсис), клеточными поверхностями, клеточными рецепторами и внеклеточным матриксом. Этот процесс также обозначается как контактная активация. Абсорбция на поверхности фактора ХИ приводит к конформационным изменениям в молекуле фактора ХИ, таким образом, способствуя активации молекул протеолитически активного фактора ХИ (фактор ХИа и фактор ХИ1). Фактор ХИа (или ХИ!) имеет ряд целевых белков, включая прекалликреин плазмы и фактор ХЕ Активный калликреин плазмы затем активирует фактор ХИ, что приводит к амплификации контактной активации. Альтернативно, сериновая протеаза пролилкарбоксилпептидаза может активировать калликреин плазмы, состоящий в комплексе с высокомолекулярным кининогеном в мультибелковом комплексе, образованном на поверхности клеток и матрикса (8йапа1-Мабаг е! а1. Βίοοά, 2006, 108, 192-199). Контактная активация является опосредованным поверхностью процессом, чувствительным отчасти в регуляции тромбоза и воспаления и опосредованным, по меньшей мере частично, фибринолитическим, комплементарным, кининоген/кининовым и другими гуморальными и клеточными реакциями (см. обзор ОДеша^ И. С.оп1ас1 АсОуа1юп РаШгау, с. 103-122 в Ηетο8ΐа8^а ;·ιηά ΤΗροη-Λο^Ε, ΕίρρίικοΙΙ ХУППаиъ и \νί11<ίη5 2001; 8сйша1ет А.Н. ^Пас! Ас1ща!юп, с. 105-128 в ΤΙποηΛοδίδ ;·ιηά Ηетο^^йаде, 1998). Биологическая значимость системы контактной активации для тромбоэмболических заболеваний подтверждается фенотипом мышей, дефицитных по фактору ХИ. Более конкретно, дефицитные по фактору ХИ мыши были защищены от тромботической окклюзии сосуда в нескольких моделях тромбоза, так же как и моделях инсульта, и фенотип дефицитных по фактору ХИ мышей был идентичен дефицитным по фактору XI мышам (Реппе е! а1. I. Ехр. Μеά^с^ηе 2005, 202, 271-281; К1еш5с1шШх е! а1. I. Ехр. Μеά^с^ηе, 2006, 203, 513-518). Тот факт, что фактор XI находится ниже по каскаду относительно фактора ХИа, вкупе с идентичным фенотипом ХИ и XI дефицитных мышей, предполагает, что система контактной активации может играть главную роль в активации фактора XI ίη νίνο.
Фактор XI является проферментом трипсиноподобной сериновой протеазы и представлен в плазме в относительно низкой концентрации. Протеолитическая активация по внутренней связи Β369-!370 при
- 1 014245 водит к образованию тяжелой цепочки (369 аминокислот) и легкой цепочки (238 аминокислот). Последняя содержит типичную трипсиноподобную каталитическую триаду (Н413, Ό464 и 8557). Активация фактора XI тромбином, как полагают, происходит на отрицательно заряженных поверхностях, наиболее часто на поверхности активированных тромбоцитов. Тромбоциты содержат высокоафинные (0,8 нМ) специфические центры (130-500 в тромбоците) для активированного фактора XI. После активации фактор Х1а остается связанным с поверхностью и распознает фактор IX в качестве нормального макромолекулярного субстрата (Όαΐίαηί. Ό. Тгеибк Сатбюуакс. Меб. 2000, 10, 198-204).
В дополнение к механизмам активации по типу обратной связи, описанным выше, тромбин активирует ингибитор тромбин-активируемого фибринолиза (ТАИ), карбоксипептидазу плазмы, которая отщепляет С-концевые остатки лизина и аргинина фибрина, снижая способность фибрина стимулировать активацию плазминогена, зависимую от активатора плазминогена тканевого типа (1РА). В присутствии антител к ф.Х1а разрушение сгустка может происходить быстрее вне зависимости от концентрации ТАИ в плазме (Войта, В.Ы. е! а1. ТйтотЬ. Век. 2001, 101, 329-354). Таким образом, ожидается, что ингибиторы фактора Х1а являются антикоагулянтами и профибринолитиками.
Дальнейшее доказательство антитромбоэмболических эффектов нацеливания на фактор XI основано на мышах, дефицитных по фактору XI. Было показано, что полный дефицит ίXI защищает мышей от вызванного хлоридом железа (РеС13) тромбоза сонной артерии (Вокеи е! а1. ТйтотЬ Наеток! 2002, 87, 11 А-И; \Уапд е! а1., I. ТйготЬ Наеток! 2005, 3, 695-702). Также, дефицит фактора XI спасает перинатально летальный фенотип полного дефицита (С1аи е! а1., Атег. I. Ра11ю1оду 2001, 158, 469-479). Более того, перекрестно реагирующие блокирующие функцию антитела павиана к человеческому фактору XI защищают от тромбоза артериовенозного шунта у павианов (СтиЬет е! а1., В1ооб, 2003, 102, 953-955). Доказательство антитромботического действия низкомолекулярных ингибиторов фактора XIа также раскрыто в опубликованной патентной заявке США И8 20040180855 А1. При совместном рассмотрении эти исследования предполагают, что целевой фактор XI будет снижать предрасположенность к тромботическим и тромбоэмболическим заболеваниям.
Генетическое доказательство указывает, что фактор XI не требуется для нормального гомеостаза, предполагая более безопасный профиль механизма фактора XI по сравнению с конкурентными антитромботическими механизмами. В отличие от гемофилии А (дефицит фактора VIII) или гемофилии В (дефицит фактора IX), мутации гена фактора XI, вызывающие дефицит фактора XI (гемофилию С), приводят только к слабому или умеренному геморрагическому диатезу, который характеризуется в первую очередь послеоперационным или посттравматическим и реже спонтанным кровотечением. Послеоперационное кровотечение возникает главным образом в ткани с высокими концентрациями веществ, обладающих эндогенной фибринолитической активностью (например, ротовая полость и мочеполовая система). Большинство случаев, к счастью, выявляется по дооперационному увеличению АЧТВ (внутренний путь) без какого-либо предварительного анамнеза кровотечений.
Повышенная безопасность ингибирования XIа в качестве антикоагуляционной терапии также подтверждается тем фактом, что нокаутные по фактору XI мыши, у которых белок фактор XI не определяется, проходят нормальное развитие и имеют нормальную продолжительность жизни. Не получено данных о спонтанных кровотечениях. АЧТВ (внутренний путь) увеличено пропорционально дозе гена. Представляет интерес то, что даже после выраженной стимуляции системы свертывания (пересечение хвоста), время кровотечения существенно не удлинялось по сравнению с диким типом и гетерозиготными особями из того же помета (Сабаи1, Ό. Ртоибетк ίη Вюкаеисе 2001, 6, 201-207; Сабаи1, Ό. е! а1. В1ооб Соади1а!юи аиб Р1Ьтшо1ук1к 1997, 8, 134-144). При совместном рассмотрении эти наблюдения предполагают, что высокие уровни ингибирования фактора XIа будут хорошо переносимы. Это прямо противоположно данным нацеленных на гены экспериментов с другими факторами свертывания.
Ш у1уо активация фактора XI может быть определена по образованию комплекса либо с ингибитором С1, либо с альфа-1 антитрипсином. В исследовании с 50 пациентами с острым инфарктом миокарда (ОИМ) приблизительно 25% пациентов имели уровни комплекса ЕЫ8А выше верхней границы нормы. Это исследование может рассматриваться как доказательство того, что, по меньшей мере, в субпопуляции пациентов с ОИМ, активация фактора XI способствует образованию тромбина (М1ииета, М.С. е! а1. Аг1епокс1ег. ТйтотЬ. Vакс. Вю1. 2000, 20, 2489-2493). Второе исследование устанавливает положительную корреляцию между степенью выраженности коронарного артериосклероза и фактора XIа в комплексе с альфа-1 антитрипсином (Митакат1, Т. е! а1. Айетюкс1ег. ТйгошЬ. Vакс. Вю1. 1995, 15, 1107-1113). В другом исследовании уровни фактора XI выше 90-го перцентиля у пациентов, были связаны с 2,2кратным повышением риска венозного тромбоза (Меуетк, 1.С.М. е! а1. N. Еид1. I. Меб. 2000, 342, 696701).
Калликреин плазмы является проферментом трипсиноподобной сериновой протеазы и присутствует в плазме в концентрации от 35 до 50 мкг/мл. Строение гена сходно с таковым фактора XI. В общем, аминокислотная последовательность калликреина плазмы гомологична на 58% фактору XI. Протеолитическая активация фактором XIIа по внутренней связи К89-В390 приводит к образованию тяжелой цепи (371 аминокислот) и легкой цепи (248 аминокислот). Активный центр калликреина плазмы содержится в легкой цепи. Легкая цепь калликреина плазмы реагирует с ингибиторами протеазы, включая альфа-2
- 2 014245 макроглобулин и С1-ингибитор. Представляет интерес то, что гепарин значительно ускоряет ингибирование калликреина плазмы антитромбином III в присутствии высокомолекулярного кининогена (ΗΜΨΚ). В крови большая часть калликреина плазмы циркулирует в комплексе с НМ\УК. Калликреин плазмы расщепляет НМ\УК. высвобождая брадикинин. Высвобождение брадикинина приводит к повышению сосудистой проницаемости и к вазодилатации (см. обзор Со1етап, В. СоШас! Асбуабоп РаШтау, радек 103-122 ίη Неток!ак1к апб ТбготЬок1к, Ырршсоб ХУббатк и ХУШбпк 2001; 8сбта1ег А.Н. Соп1ас1 Асбуабоп, радек 105-128 ίη ТбготЬок1к апб Нетоггбаде, 1998).
Белки или пептиды, которые по имеющимся сведениям ингибируют фактор Х1а, раскрыты в νθ 01/27079. Тем не менее, существуют преимущества в применении малых органических соединений в приготовлении фармацевтических препаратов, например, малые соединения обычно обладают лучшей биодоступностью при приеме внутрь и сочетаемостью в получении препаратов, чтобы способствовать доставке лекарств по сравнению с большими белками или пептидами. Низкомолекулярные ингибиторы фактора Х1а раскрыты в опубликованных патентных заявках США, например, υδ 20040235847 А1, ϋδ 20040220206 А1, υδ 20050228000 А1, υδ 20060009455 А1 и υδ 20050282805 А1.
Кроме того, также желательно обнаружить новые соединения с улучшенными фармакологическими характеристиками по сравнению с известными ингибиторами сериновой протеазы. Например, предпочтительно обнаружить новые соединения с улучшенной ингибиторной активностью фактора Х1а и селективностью для фактора Х1а в сравнении с другими сериновыми протеазами. Также предпочтительно обнаружить новые соединения с улучшенной ингибиторной активностью в отношении калликреина плазмы и селективностью к калликреину плазмы в сравнении с другими сериновыми протеазами. Также желательно и предпочтительно обнаружить соединения с преимущественными и улучшенными характеристиками в одной или более из следующих категорий, которые приведены в качестве примеров и не должны рассматриваться как ограничивающие: (а) фармакокинетические свойства, включая биодоступность при приеме внутрь; (Ь) фармацевтические свойства; (с) потребность в дозе; (б) факторы, которые снижают амплитудные характеристики колебания концентрации в крови; (е) факторы, которые повышают концентрацию активного препарата на рецепторе; (I) факторы, которые снижают склонность к лекарственным взаимодействиям; (д) факторы, которые снижают вероятность неблагоприятных побочных эффектов; и (б) факторы, которые улучшают стоимость или осуществимость производства.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые арилпропионамидные, арилакриламидные, арилпропинамидные или арилметилмочевинные соединения и их аналоги, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов ферментов сериновой протеазы, в особенности фактора Х1а и/или калликреина плазмы или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы и промежуточные соединения для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и по крайней мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ модулирования каскадного коагулирования и/или систему контактной активация, включающей введение в организм хозяина, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения тромбэмболических расстройств, включающего введение в организм хозяина, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения воспалительных расстройств, включающего введение в организм хозяина, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединения по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства для применения в терапии.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного препарата для лечения тромбозных или тромбэмболических расстройств.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного препарата для лечения воспалительного расстройства.
- 3 014245
Эти и другие возможности изобретения будут изложены в форме подробного изложения как раскрытие продолжений.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает, в том числе, соединение формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где
А представляет собой С3-10карбоцикл, замещенный 0-1 Я1 и 0-3 Я2, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-1 Я1 и 0-3 Я2; при условии, что, когда А представляет собой гетероцикл, содержащий один или большее число атомов азота, А не является присоединенным к Ц через любые атомы азота на кольце А;
Ь1 представляет собой -СН(Я5)СН2-, -СН(ИЯ7Я8)СН2-, -С(Я5)=СН-, -С С-. -ОСН2-, -СЯ5Я^Н-, -СН2О-, -8СН2-, -8О2СН2, -СПАЯ- или -NНNН-;
при условии, что когда Ь1 представляет собой -СН2О-, тогда А отличается от незамещенного фенила;
М представляет собой р,&
Я1 при каждом появлении независимо представляет собой Р, С1, Вг, I, ОСР3, СР3, -(СН2)гОЯа, -(СН2)г8Яа, ΟΝ, -(СН2)^Я7Я8, ^^ΝΒ^ΝΒΉ9, -С(О)МРЯ. -8(О)рЯЯ8Я9 или С1-6алкил, замещенный 0-1 Я1а;
Я1а представляет собой Р, ОСР3, СР3, ОЯа, 8Яа, ΌΝ, -\Я 1А -С(О)ИЯ8Я9, -1\1Я8С(О)ЯС, -8(О)Р1ЧЯ8Я9, -\Я88О;ЯС или -(СР2)гСРз;
Я2 при каждом появлении независимо представляет собой =О, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, ΟΝ, NО2, -(СН2)гОЯа, -(СН2)г8Яа, -(СН2)гС(О)Яа, -(СН2)гС(О)ОЯа, -(СН2)гОС(О)Яа, -(СН2)Г1ЧЯ7Я8, -(СН2)гС(О)1ЧЯ8Я9, -(СН2)г1ЧЯ8С(О)Яс, -(СН2)г1ЧЯ8С(О)ОЯс, -МЯ8С(О)МЯ8Яс, -5(Θ)ρΝΚ8Κ9, -МЯ88(О)рЯС, -8(О)ЯС, -8(О)2ЯС, С1-6алкил, замещенный 0-1 Я2а, состящий из 3-7 -(СН2)г-членов карбоцикл, необязательно замещенный 02 Я2Ь, или состоящий из 5-7 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 Я2Ь;
альтернативно, когда Я1 и Я2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов карбоцикл или гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, и замещенный 0-2 Яд;
Я2а представляет собой Р, ОСР3, СР3, ОЯа, 8Яа, ΌΝ, -ИЯ7Я8, -С(О)ИЯ8Я9, -МЯ8С(О)ЯС, -ЫЯ8С(О)ОЯС, -МЯ8С(О)МЯ8ЯС, -8(О)рМЯ8Я9, -ЫЯ88О2Яс или -(СР2)ГСР3;
Я2Ь независимо при каждом появлении представляет собой =О, Р, Вг, С1, ОСР3, СР3, -(СН2)гОЯа, -(СН2)г8Яа, -(СЩ)ГСН -(СН2)Г1ЧЯ7Я8, -(СН2)гС(О)ОЯа, -(СН2)гОС(О)Яа, -(СН2)ГС(О)1ЧЯ8Я9,
-(СН2)г1ЧЯ8С(О)Яс, -(СН2)гИЯ8С(О)ОЯс, -(СН2)г8(О)р1ЧЯ8Я9, -(СН2)Г1ЧЯ88О2ЯС, С1-4алкил или -(СР2)ГСР3;
Я3 при каждом появлении независимо представляет собой -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 Я3а и 0-1 Я34, или состоящий из 5-12 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 Я3а и 0-1 Я34;
Я3а при каждом появлении независимо представляет собой =О, =NЯ8, Р, С1, Вг, I, ОСР3, СР3, -(СН2)ГСН \О2, -(СН2)ГОЯ3Ь, -(СН2)г8Я3Ь, -(СН2)Ж7Я8, -Р1НС(ОЖ8Я9, -(СН2)гС(О)ОЯ3Ь, -С(О)С1-4алкил, -8О2МНЯ3Ь, -8О2МНСОЯ3с, -8О^НСО2Я3с, -СО^8О2Я3с, -(СН2)гМЯ8С(О)Я3Ь, -(СН2)гР1Я8СО2Я3с, -(СН2)г8(О)р1МЯ8Я9, -(СН2)Ж88(О)Я3с, -МАО-СТА -8(О)Я3с, -8(О)2Я3с, -(СН2)гОС(О)Я3Ь,
-(СН2)гС(О)1ЧЯ8Я9, -(СЩХОСЮЖТГ, -КНСОСРэ, -ИН8О2Я3с, -СОКНОЯ3Ь, С1-4галогеналкил,
- 4 014245
Сг.дгалогеналкилокси-, С1-6алкил. замещенный В3е. С2-6алкенил. замещенный В3е. С1_балкинил, замещенный В3е. С3-6циклоалкил, замещенный 0-1 В30. -(СН2)г-С6-10карбоцикл. замещенный 0-3 В30. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из N. О и З(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-3 В30;
альтернативно. когда две В3а группы замещены на соседних атомах. они могут быть взяты вместе с атомами. к которым они присоединены. чтобы образовать С3-10карбоцикл. замещенный 0-2 В30. или состоящий из 5-10 членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из N. О и 8(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-2 В30;
В3Ь при каждом появлении независимо представляет собой Н. С1-6алкил. замещенный 0-2 В30. С2-6алкенил. замещенный 0-2 В30. С2-6алкинил. замещенный 0-2 В30. -(СН2)г-С3-10карбоцикл. замещенный 0-3 В30. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из N. О и 8(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-3 В30;
В3с при каждом появлении независимо представляет собой С1-6алкил. замещенный 0-2 В30. С2-6алкенил. замещенный 0-2 В30. С2-6алкинил. замещенный 0-2 В30. -(СН2)г-С3-10карбоцикл. замещенный 0-3 В30. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из N. О и 8(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-3 В30;
В30 при каждом появлении независимо представляет собой Н. =О. Е. С1. Вг. СЯ. NО2. -(СН2)гЯВ7В8. -(СН2)гОВа. -С(О)Ва. -С(О)ОВа. -ОС(О)Ва. -ЯВ8С(О)Вс. -С(О)ЯВ8В9. -8(О)2ЯВ8В9. -ΝΒ7Β8.
-КВ^ОЬЯВЩ9. -ЯВ88(О)2Вс. -З(О)РВс. -(СЕ2)гСЕ3. С1-6алкил. замещенный 0-2 Ве. С2-6алкенил. замещенный 0-2 Ве. С2-6алкинил. замещенный 0-2 Ве. -(СН2)г-С3-10карбоцикл. замещенный 0-3 В'1. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из N. О и З(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-3 В';
В3е при каждом появлении независимо представляет собой Н. -(СН2)гОВа. Е. =О. СЯ. ЯО2. -(СН2)гЯВ7В8. -С(О)Ва. -С(О)ОВа. -ОС(О)Ва. -ЯВ8С(О)Вс. -С(О)ЯВ8В9. -8(О);\В8В. -\В88(О);\В8В'. -ЯВ88(О)2Вс. -З(О)рВс. -(СЕ2)гСЕ3. -(СН2)г-С3-10карбоцикл. замещенный 0-3 В'. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из N. О и З(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-3 В';
В4 при каждом появлении независимо представляет собой Н. Е. С1. Вг. I. ОСЕ3. СЕ3. СЯ. ЯО2. -(СН2)гОВа. -(СН;).8В':. -(СН2)гС(О)Ва. -(СН2)гС(О)ОВа. -ОС(О)Ва. -(СН;).\В В8. -\В8(СН;).С(О)ОВ':. -(СН2)гС(О)ЯВ8В9. -(СН;).\В8С(О)Вс. -(СН;).\В8С(О);В''. -(СН;).\В8С(О)\В8В. -8(О)А'В8В. -ЯВ88(О)5Вс. -З(О)2Вс или С1-4алкил. замещенный 0-2 В4а;
В4а при каждом появлении независимо представляет собой Н. Е. =О. С1-6алкил. ОВа. ЗВа. СЕ3. СЯ. ЯО2. -С(О)Ва. -С(О)ОВа. -ΝΒ7Β8. -С(О)ЯВ8В9. -ЯВ8С(О)Вс. -8(О)рЯВ8В9. -ЯВ88(О)рВс. -З(О)Вс или -З(О)2Вс;
В5 при каждом появлении независимо представляет собой Н. Е. СЕ3. -(СН2)гОВа. =О. -(СН2)гЯВ7В8. -3(О)рЯВ8В9. -(СН2)гСО2Ва. -(СН2)гСОЯВ8В9 или С1-4алкил;
В6 при каждом появлении независимо представляет собой Н. Е или С1-4алкил;
В7 при каждом появлении независимо представляет собой Н. С1-6алкил. -(СН2)п-С3-10карбоцикл. состоящий из 5-10 -(СН2)п-членов гетероарил. -С(О)Вс. -СНО. -С(О)2Вс. -З(О)2Вс. -СОЯВ8Вс. -ОСОЯНВс. -С(О)О(С1-4алкил)ОС(О)-(С1-4алкил) или -С(О)О-(С1-4алкил)ОС(О)-(С6-10 арил). где указанный алкил. карбоцикл. гетероарил и арил замещены 0-2 Вг. где указанный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и З(О)Р;
В8 при каждом появлении независимо представляет собой Н. С1-6алкил. -(СН2)п-фенил или состоящий из 5-10 -(СН2)п-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и З(О)Р. где указанный алкил. фенил и гетероцикл необязательно замещены 0-2 Вг;
альтернативно. В7 и В8. когда присоединены к тому же самому атому азота. объединяются. чтобы образовать состоящий из 5-10 членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатомов. выбранных из Ν. О и З(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-2 Вг;
В8а представляет собой Н или С1-4алкил;
В9 при каждом появлении независимо представляет собой Н. С1-6алкил или -(СН2)п-фенил. где указанный алкил и фенил необязательно замещены 0-2 Вг;
альтернативно. В8 и В9. когда присоединены к тому же самому атому азота. объединяются. чтобы образовать состоящий из 5-12 членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 0-2 дополнительных гетероатомов. выбранных из Ν. О и З(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-2 В';
В10 при каждом появлении независимо представляет собой Н или С1-6алкил. замещенный 0-3 В10а;
В10а при каждом появлении независимо представляет собой Н. =О. С1-4алкил. ОВа. ЗВа. Е. СЕ3. СЯ. \О, -С(О)Ва. -С(О)ОВа. -С(О)ЯВ8В9. -ЯВ8С(О)Вс. -З(О)рЯВ8В9. -ЯВ8З(О)рВс или -З(О)рВс;
В11 представляет собой С1-4галогеналкил. -С(О)ЯВ8В9. -СН2С(О)ЯВ8В9. -СН2СН2С(О)ЯВ8В9. -С(О)Ва. -СН2С(О)Ва. -СН2СН2С(О)Ва. -С(О)ОВа. -СН2С(О)ОВа. -СН2СН2С(О)ОВа. С1-6алкил. замещенный 0-3 В11с. С2-6алкенил. замещенный 0-3 В11а. С2-6алкинил. замещенный 0-3 В11а. -(СН2)Г-С3 -10карбоцикл. замещенный 0-3 В11Ь. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и З(О)Р. где указанный гетероцикл за
- 5 014245 мещен 0-3 К11Ь;
К11а независимо при каждом появлении представляет собой Н, =0, ОК'1, 8КД Р, СР3, ΟΝ, ΝΟ2, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -ΝΡ Р8, -Ο(0)ΝΚ8Κ9, -ΝΚδΟ(0)Κϋ, -Х'И'С(0)0И1 -Х'И'СНО, -8(Ο)ρΝΚδΚ9, -ΝΚδ8(Ο)ρΚϋ, -8(О)рЯс, С1-4алкил, С3-6циклоалкил, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилокси-,
-(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К'', или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, и замещенный 0-3 К';
К11Ь при каждом появлении независимо представляет собой Н, =0, =ΝΚ8, ОКа, -СН2ОКа, Р, С1, Вг, СН Ν02, СР3, ОСР3, ОСНР2, -С(СН3)2ОКа -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -ΝΚ7Κ8, -С(О)МК8К9, -№7С(О)Кь, -ΝΡ8ί.’(0)2ΡΕ -δ(0)ρΝΚ8Κ9, -ΝΡ88(0)ΡΚΕ -8(О)РКс, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилокси-, -(СН2)гС3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К', или состоящий из 510 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ(0)ρ, и замещенный 0-3 К';
альтернативно, когда две К11Ь группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ(0)ρ, и замещенный 0-2 К8;
К11с независимо при каждом появлении представляет собой Н, =0, ОКа, 8Ка, Р, СР3, СИ Ν02, -ΝΚ7Κ8, -МК8С(О)Кс, -\К8С 10)0117 -ХИТНО, -8(0)ρΝΚ8Κ9, -ΧΡ8δ(0)ρΡ\ -8(0)рКс, С1-4алкил,
С3-6циклоалкил, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилокси-, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К', или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ(0)ρ, и замещенный 0-3 К';
Ка при каждом появлении независимо представляет собой Н, СР3, С1-6алкил, -(СН2)г-Сз-7циклоалкил, -(СН2)г-С6-10арил или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ(0)ρ, где указанный циклоалкильные, арильные или гетероциклильные группы необязательно замещены 0-2 Кг;
Кь при каждом появлении независимо представляет собой СР3, ОН, С1-4алкокси, С1-6алкил, -(СН2)ГС3-10карбоцикл, замещенный 0-2 К', или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ(0)ρ, и замещенный 0-3 К';
Кс при каждом появлении независимо представляет собой СР3, С1-6алкил, замещенный 0-2 Кг, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 Кг, С6-10арил, состоящий из 5-10 членов гетероарил, (С6-10арил)-С1-4алкил или (состоящий из 5-10 членов гетероарил)-С1-4алкил, где указанный арил замещен 0-3 Кг и указанный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ(0)ρ, и замещен 0-3 Кг;
К' при каждом появлении независимо представляет собой Н, =0, =ΝΡ8, ОКа, Р, С1, Вг, I, СП Ν02, -ΝΡ К8, -С(О)Ка, -С(О)ОКа -ОС(О)Ка, ^0)^, -СдаМ’ ^О^8^, -NК8δО2NК8К9,
-NК8δО2-С1-4алкил, ^К^О^Р^ -NК8δО2-фенил, ^(О)2СР3, ЧО^-С^алкил, ^(О)р-фенил, -(СР2)ГСР3, С1-6алкил, замещенный 0-2 Ке, С2-6алкенил, замещенный 0-2 Ке, или С2-6алкинил, замещенный 0-2 Ке;
Ке при каждом появлении независимо представляет собой =0, ОКа, Р, С1, Вг, I, ίΝ Ν02, -ΝΗ^8, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, ^^(0)^, -Сда^К9, ^О^^9, ^^0^^, -181^0^^^^,
-МК^О^Р^ -NК8δО2-фенил, ^(О)2СР3, ^(О^-С^алкил, ^(О)р-фенил или -(СР2)ГСР3;
Кг при каждом появлении независимо представляет собой Н, =0, -(СН2)ГОК8, Р, С1, Вг, I, С^ Ν02, -ΝΕ8^ -С(О)К8, -С(О)ОК8, ^^(0)^, -С(О)NК8К8, ^О^8^, ^^0^^, -181^0^^^^, -NК8δО2СР3, -NК8δО2-фенил, ^(О)2СР3, ^(О^-С^алкил, ^(О)р-фенил, -(СР2)ГСР3, С1-6алкил,
С2-6алкенил, С2-6алкинил, -(СН2)п-фенил или состоящий из 5-10 -(СН2)п-членов гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ(0)ρ,
К6 при каждом появлении независимо представляет собой Н, С1-6алкил или -(СН2)п-фенил;
п при каждом появлении выбирают из 0, 1, 2, 3 и 4;
р при каждом появлении выбирают из 0, 1 и 2 и г при каждом появлении выбирают из 0, 1, 2, 3 и 4;
при условии, что когда М представляет собой имидазольное кольцо, Ь1 представляет собой -С^К^КН- или -СН2Ои К3 представляет собой незамещенный фенил, тогда К11 отличен от -СН2-(3-индолил);
М представляет собой имидазольное кольцо,
Ь1 представляет собой -СН=СН-,
А представляет собой фенил, замещенный галогеном, и
К11 представляет собой -СН2-(пиридил), тогда К3а отличен от морфолил, который является необязательно замещенным.
Во втором аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства в рамках первого аспекта, где
К3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-3 К3а и 0-1 К3', нафтил, замещенный 0-3 К3а и 0-1 К3', 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-3 К3а и 0-1 К3', или со
- 6 014245 стоящий из 5-12 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 К3а и 0-1 К30;
К4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Ме, Εί, Рг, Р, С1, Вг, I, ОСР3, СР3, СН ΝΟ2, -(СН2)гОН, -(СН2)гС(О)ОКа, ОКа, 8Ка, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -ΝΚ7Κ8, -(СН2)гН1Н2, -НК'(СН2).С(О)ОК':. -(С112).С(О)НК'К. -\К'С(О)1Р. -\1СС(О)О1Р. -\К'С(О)\К'К'. -8(О)гНК8К9, -НК'8(О)р1Р' или -8(О)2Кс;
К11 представляет собой С1-4галогеналкил, -СН2С(О)НК819, -СН2СН2С(О)НК819, -СН2С(О)Ка, -СН2СН2С(О)Ка, -СН2С(О)ОКа, -СН2СН2С(О)ОКа, С1-6алкил, замещенный 0-2 К11с, С2-6алкенил, замещенный 0-2 К11а, С2-6алкинил, замещенный 0-2 К11а, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К11Ь, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 К11Ь.
В третьем аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства в рамках первого аспекта, где
К1 при каждом появлении независимо представляет собой Р, С1, Вг, I, ОСР3, СР3, ОСН3, СН3, Εί, N12. -С(\Н )\Н2. -С(О)Н1Н2, -СН2Н1Н2 или -8О2\112;
К2 при каждом появлении независимо представляет собой Р, С1, Вг, СР3, НО2, -(СН2)гОКа, -(СН2)г8Ка, -С(О)ОКа, -С(О)Н1К8К9, -Н1К8С(О)Кс, -НК8С(О)ОКс, -НК8С(О)НК8Кс, -8(О)1Ж8К9, -НК88О2Кс, -НК7К8, -8(О)Кс, -8(О)2Кс, С1-6алкил, замещенный 0-1 К2а, или содержащий 5-7 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К2Ь;
альтернативно, когда К1 и К2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов карбоцикл или гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, и замещенный 0-2 Кд;
К3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 К3а и 0-1 К34, нафтил, замещенный 0-2 К3а и 0-1 К34, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-2 К3а и 0-1 К34, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 К3а и 0-1 К34, где указанный гетероцикл выбирают из тиофена, фурана, тиазола, тетразола, пиридина, пиридона, пиримидина, пиррола, пиразола, индола, 2оксиндола, изоиндолина, индазола, 7-азаиндола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензизоксазола, бензоксазола, хиназолина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, фталазина, дигидрофталазина, дигидроизохинолина, дигидрохинолина, дигидрохинолинона, дигидроиндола, дигидробензимидазола, дигидробензоксазина, дигидрохиназолина, дигидрохиноксалина, бензотиазина, бензоксазина, тетрагидробензазепина, дигидроазабензоциклогептена и тетрагидрохинолина;
К3а при каждом появлении независимо представляет собой =О, Р, С1, Вг, Ме, ΟΝ, ОН, ОМе, -ОС(О)(трет-Ви), -СНОМе, СР3, СОМе, СО2Н, СО2Ме, -СН2СО2Н, -(СНЕ^Н, -СНСО2Ме, -СН2СО2Е1, -СН2СН2СО2Е1, -ΟΒ^Ν, ΝΉ2, -Ο^ΝΗ, -СН2ММе2, -МНСОМе, -МНСО2Ме, -ХНСОЕт -ЖСНСН^О^, -\НСО2(и-;о-Рг). -МНСО2(трет-Ви), -МНСО2(трет-Ви), -МНСО2Ви,
-ХНСО^НСНОМе, NНСΟ2СН2СН2СН2ΟМе, -МНСО2СН2СО2Н, -NНСΟ2СН2СН2СΟ2Н,
-Р1НСО2СН2СН2ОН, -МНСО2СН2СН2МН2, -МНСО2СН2-тетрагидрофуран-2-ил,
-NНСΟ2СН2СН2СН(Ме)ΟМе-, ^СО^НСНС^МИ, -МНС(О)МНСН2СН2-морфолино-,
NНС(Ο)NНСН2-пирид-4-ил, -NНСΟ2СН2-пирид-4-ил, -NНСΟ2СН2-пирид-3-ил, -NНСΟ2СН2-пирид-2-ил, -NНСΟ2СН2-(пиперидин-4-ил), -NНС(Ο)NНСН2СН2-пирид-4-ил, -NНСΟ2СН2СН2-пирид-4-ил-,
ПИСО^НСИ-морфолино, -СНХНСО^е, -МНС(О)МНМе, -МНЦОММеЕ, -МНС(О)МНСН2СН2ОМе, 4-[(1-карбамоилциклопропанкарбонил)амино]-, -МН8О2Ме, -8Ο2NН2, -8Ο2NНМе, -8Ο2NНСН2СН2ΟН-, 8О2МНСН2СН2ОМе-, СОХ1Р. -СОХИМе. -СОНМе)2, -С(О)Х1НСН2СН2ОМе, -СИ2СОХ112. -СО(Н морфолино), -NНСН2СН2(N-морфолино), -ΝΡ7!8, -NИ-(1Н-имидазол-2-ил), 1Н-тетразол-5-ил, тетразол-1ил, пиримидин-5-ил, Ν-морфолино или состоящий из 5-6 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-1 К34;
К4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, ОН, ОМе, Ν12, Ме, Εί, СР3, -СН2ОН-, С(О)2Н, СО2Ме, СО2Е1, -^^^ -С^^Ме, С(О)НМе)2 или -СН2СО2Н; и
К11 представляет собой С1-4галогеналкил, -СН2С(Ο)NК8К9, -СН2СН2С(Ο)NК8К9, -СН2С(О)Ка, -СН2СН2С(О)Ка, -СН2С(О)ОКа, -СН2СН2С(О)ОКа, С1-6алкил, замещенный 0-2 К11с, -(СНХС3-7циклоалкил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-инданил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-инденил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-фенил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-нафтил, замещенный 0-2 К11Ь, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К11Ь.
В четвертом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где
А замещен 0-1 К1 и 0-3 К2 и выбран из С3-7циклоалкила, фенила, нафтила, 1,2,3,4тетрагидронафтила, пирролидинила, пиридила, индазолила, индолила, имидазолила, фуранила, тиенила, бензимидазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензотиофенила, 3,4-метилендиоксифенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и пиразолила;
- 7 014245
Ь1 представляет собой -СН2СН2-. -СН('Н2)СН2-. -СН('НСОМе)СН2-. -СН('НСОЕ!)СН2-. -СН('НСО2(трет-Ви))СН2-. -СН=СН-. -С(Ме)=СН-. -С С-. -С1ПХ11-. -СН(СН2СО2Н)ΝΉ-. -СН2О-. -ΝΉΝΉ-. -8СН2-. -8О2СН2- или -ОСН2-;
М представляет собой
В1 при каждом появлении независимо представляет собой -С(='Н)'Н2. -С(О)'Н2. -8О2'Н2. 8В'1. ОВа или С1-6алкил. замещенный 0-1 В1а;
В2 при каждом появлении независимо представляет собой =О. Е. С1. Вг. СЕ3. Ме. Εΐ. ОВа. С'. 'О2. 'В7В8. -СН2ОМе. -8Ва. -СН28Ме. -С(О)ОВа. -СН2'В7В8. -8ОЛ1 И. -8О2Ме. -'Н8О2ВС. -СН2'Н8О2ВС. -С(О)'В8В9. -'НС(О)ВС. -СН2'НС(О)ВС. -'НС(О)ОВС-. СН2'НС(О)ОВС-. 'НС(О)'НВС. -СН2'НС(О)'НВС или содержащий 5-7 членов гетероцикл. замещенный 0-2 В2Ь и выбранный из пирролидинила. 2-оксо-1-пирролидинила. пиперидинила. пиразолила. триазолила и тетразолила;
альтернативно. когда В1 и В2 группы являются заместителями на соседних атомах. они могут быть взяты вместе с атомами. к которым они присоединены. чтобы образовать состоящий из 5-6 членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 0-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р;
В3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил. замещенный 0-2 В3а. нафтил. замещенный 0-2 В3а. 1.2.3.4-тетрагидронафтил. замещенный 0-3 В3а и 0-1 В34. или состоящий из 5-12 членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-2 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-2 В3а;
В3а при каждом появлении независимо представляет собой =О. Е. С1. Вг. Ме. С'. ОН. ОМе. -ОС(О)(трет-Ви). С’ШОМе. СЕ3. СОМе. СО2Н. СО2Ме-. СН2СО2Н. -(СН2)2СО2Н. -СН2СО2Ме. -СИГО-Е!. -СН2СН2СО2Е!. -СН2С'. ΝΉ2. -СН2'Н2. -СН2'Ме2. -'НСОМе. -'НСО2Ме. -'НСН2СН2СО2Н-.
'НСО2СН2СН2ОМе. -'НСО2СН2СН2ОН-.
Е. С1. Вг. СЕ3. ΝΉ2. -СИЛИ;.
ΝΉ2. -СН2'Н2. -СН2'Ме2. -'НСОМе. -'НСО2Ме. -'НСО2Е!. 'НСО2(изо-Рг)-. 'НСО2(изо-Ви)-. 'НСО2( трет-Ви)-. 'НСО2Вп-.
-'НСО2СН2СН2СН2ОМе. -'НСО2СН2СО2Н. -'НСО2СН2СН2СО2Н.
'НСО2СН2СН2'Н2-. 'НСО2СН2-тетрагидрофуран-2-ил-.
'НСО2СН2СН2СН(Ме)ОМе. -'НСО2СН2СН2С(О)'Н2. -'НС(О)'НСН2СН2-морфолино-.
'НС(О)'НСН2-пирид-4-ил. -'НСО2СН2-пирид-4-ил. -'НСО2СН2-пирид-3-ил. -'НСО2СН2-пирид-2-ил. -'НСО2СН2-(пиперидин-4-ил). -'НС(О)'НСН2СН2-пирид-4-ил. -'НСО2СН2СН2-пирид-4-ил.
'НСО2СН2СН2-морфолино. -СН2'НСО2Ме. -'НС(О)'НМе. -'НС(О)'(Ме)2. -'НС(О)'НСН2СН2ОМе. 4-[(1-карбамоилциклопропанкарбонил)амино]-. -'Н8О2Ме. -8О2'Н2. -8О2'НМе. -8О2'НСН2СН2ОН. -8О2'НСН2СН2ОМе. -СО'Н2. -СО'НМе. -СО'(Ме)2. -С(О)'НСН2СН2ОМе. -СН2СО'Н2. -СО('морфолино). -'НСН2СН2(К-морфолино). -'В7В8. -ΝΉ-(1 Н-имидазол-2-ил). 1Н-тетразол-5-ил. тетразол-1ил. пиримидин-5-ил или Ν-морфолино либо состоящий из 5-6 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-1 В34;
альтернативно. две В3а группы. расположенные на соседних атомах. могут быть взяты вместе с атомами. к которым они присоединены. чтобы образовать состоящий из 5-10 членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-2 В34;
В4 при каждом появлении независимо представляет собой Н. Е. С1. Вг. ОМе. ΝΉ2. СЕ3. Ме. Е!. СО2Н. СО2Ме или СО2Е!;
В8а представляет собой Н. Ме или Е!;
В11 представляет собой С1-4галогеналкил. -СН2С(О)'В8В9. -СН2СН2С(О)'В8В9. -СН2С(О)Ва. -СН2СН2С(О)Ва. -СН2С(О)ОВа. -СН2СН2С(О)ОВа. С1-6алкил. замещенный 0-2 В11С. -СН2ОВп. -СН28Вп. -(СН2)гС3-7циклоалкил. замещенный 0-2 В11Ь. -(СН2)г-фенил. замещенный 0-2 В11Ь. -(СН2)г-инданил. замещенный 0-2 В11Ь. -(СН2)г-инденил. замещенный 0-2 В11Ь. -(СН2)г-нафтил. замещенный 0-2 В11Ь. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. замещенный 0-2 В11Ь. и выбран из тиазолила. оксазолила.
пиразолила. триазолила. тетразолила. тиадиазолила. изоксазолила. имидазолила. пиридила. пиримидинила. пиразинила. пиридазинила. индолила. индазолила. изоиндолила. индолинила. изоиндолинила. бензимидазолила. бензотиазолила. бензотриазолила. хинолинила. изохинолинила. тетрагидрохинолинила. тетрагидроизохинолинила и 2.2-диоксо-2.3-дигидро-1Н-276-бензо [с]тиофенила;
В11Ь при каждом появлении независимо представляет собой Н. =О. Е. С1. Вг. СЕ3. ОН. ОМе. ОЕ!. -СН2ОН. -С(СН3)2ОН. -СН2ОМе. О(изо-Рг). ОСЕ3. ОСНЕ2. С'. ОРК. ОВп. \О7. ΝΉ^ -С(О)Ва. -С(О)ОВа. -С(О)'В7В8. -'В8С(О)ВС. -'В8С(О)2Вс. -8(О)р'В8В9. -'В88(О)рВс. -8(О)рВс. С1-6алкил или
-(СН2)ГС3 -10карбоцикл. замещенный 0-3 В4; и альтернативно. когда две В11Ь группы являются заместителями на соседних атомах. они могут быть взяты вместе с атомами. к которым они присоединены. чтобы образовать состоящий из 5-7 членов гете
- 8 014245 роцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0), и замещенный 0-2 К6.
В пятом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где
А замещен 0-2 К2 и выбран из
С1 Ме
К2 при каждом появлении независимо представляет собой =0, Р, С1, Вг, Ме, СР3, ОМе, 0Е1, 0РЬ, ОВп, 8Ме, 8Е1, 8(н-Рг), 8Вп, -СН28Ме, 802Ме, ΝΗ2, <Η2ΝΗ2, Ν02, С02Н, С02Ме, С01ЧН2, -СН2Б1НС0РЬ, -МНС02Ме, -СН21ЧНС02Е1, -СН21ЧНС02(изо-Рг), -СН2МНС02(трет-Ви), -СН21ЧНС02Вп, -СН2Б1НС0(СН2)2С02Н, -С01ЧНРЬ, -МНС01ЧНМе, -СН21ЧНС0МНЕ1, -СН21ЧНС0МН(СН2)2С02Е1, -СН2МНС01ЧНРЬ, -СН21ЧНС0МН(4-С1-РЬ), -СН^НС01ЧНВп, -1ЧН802Ме, -СН21ЧН802Ме, -СН2Б1Н802Е1, -СН2Б1Н802(н-Рг), -СН21ЧН802(изо-Рг), -СН2Б1Н802(н-пентил), -СН2Б1Н802РЬ, -СН21ЧН802(4-МНС0МеРЬ), -СН2МН802(4-С1-Вп)-, СН21ЧН802СН2СН2РЬ-, СН21ЧН802СН2СН2(2-С1-РЬ), -СН21ЧН802СН2СН2(3-С1РЬ)-, СН2МН802СН2СН2(4-С1-РЬ), -СН2МН802(3,4-диметилизоксазол-4-ил), 1-пирролидинил, 2-оксо-1пирролидинил, 3-карбокси-Ы-пиперидинил, пиразол-1-ил, 4-карбоксипиразол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1 -ил, 1,2,3 -триазол-2-ил, 4-карбокси-1,2,3-триазол-1 -ил, 4-(этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-
1-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 5-Ме-тетразол-1-ил, 5-СР3-тетразол-1-ил или -0СН2(2- тетрагидро фуранил);
К3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 К3а, нафтил, замещенный 0-2 К3а, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-2 К3а, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 К3а и выбранный из тиофена, фурана, тиазола, тетразола, пиридина, пиридинона, пиримидина, пиррола, пиразола, индола, 2-оксиндола, изоиндолин-1-она, индазола, 1Н-индазол-3-она, 7азаиндола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензизоксазола, бензоксазола, хиназолина, хинолина, изохинолина, 3Н-хиназолин-4-она, фталазина, 2Н-фталазин-1-она, 2Н-3,4-дигидрофталазин-1-она, 1Н-хинолин-4-она, 1Н-хинолин-2-она, 2Н-3,4-дигидроизохинолин-1-она, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она, 1,3-дигидроиндол-2-она, 3Н-бензоксазол-2-она, 1,3-дигидробензимидазол-2-она, 1,4-дигидро-3,1бензоксазин-2-она, 3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-она, 1,3-дигидрохиназолин-2,4-диона, 1,4дигидрохиноксалин-2,3-диона, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она, 2Н-бензо[1,4]тиазин-3(4Н)-она, 4Н-1,4бензоксазин-3-она, 1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-2-она, 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она, 8,9-дигидро-5Н-7-окса-5-азабензоциклогептен-6-она, бензимидазол-2-она, 1,3 -дигидробензимидазол-2она, 3Н-бензоксазол-2-она, 3Н-хиназолин-4-она и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина; и
К4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Ме, Р, Вг, С1, СР3, С02Н, С02Ме или С02Е1.
В шестом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства в рамках первого аспекта, где
А представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-аминометилфенил, 4аминометилфенил, 2-карбокси-5-хлорфенил, 2-метоксикарбонил-5-хлорфенил, 2-(Ц-(метоксикарбонил)амино)-5-хлорфенил, 2-Щ-(этоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(изопропоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(фенилкарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(бензоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-((Ν-(3пропионовая кислота)карбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(3-метилуреидо)-5-хлорфенил, 2-(3этилуреидометил)-5-хлорфенил, 2-[3-(2-этоксикарбонилэтил)уреидометил]-5-хлорфенил, 2-(3фенилуреидо)метил)-5-хлорфенил, 2-((3-(4-хлорфенил)уреидо)метил)-5-хлорфенил, 2-((3-бензилуреидо)метил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(метилсульфонил)амино)-5-хлорфенил, 2-Щ-(метилсульфонил)аминометил)-5хлорфенил, 2-Щ-(этилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(н-пропилсульфонил)аминометил)-5- 9 014245 хлорфенил, 2-(М-(изопропилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ы-(н-иентилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ы-(фенилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-((Ы-(4-метилкарбониламинофенил)сульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ы-(4-хлорбензилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил,
2-(Ы-(фенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ы-(2-хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5- хлорфенил, 2-(Ы-(3-хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ы-(4-хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ы-(3,4-диметилизоксазол-4-ил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ν-(3,4диметилизоксазол-4-илсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 3-карбамоилфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5дифторфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-4метилфенил, 2-метил-5-хлорфенил, 2-метокси-5-хлорфенил, 2-этокси-5-хлорфенил, 2-бензилокси-5хлорфенил, 2-метилтио-5-хлорфенил, 2-этилтио-5-хлорфенил, 2-пропилтио-5-хлорфенил, 2-бензилтио-5хлорфенил, 2-метилтиометил-5-хлорфенил, 2-(2-оксо-1-пирролидинил)-5-хлорфенил, 3-трифторметил-2фторфенил, 2-трифторметил-5-хлорфенил, 5-бром-2-фторфенил, 2-амино-5-хлорфенил, 2-аминометил-5хлорфенил, 2-метилсульфонил-5-хлорфенил, 2-метилсульфонамид-5-хлорфенил, 2-фенилкарбамоил-5хлорфенил, 2-(3-карбокси-№пиперидинил)-5-хлорфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2-хлор-6-фтор-3метилфенил, 2-фтор-6-хлор-3-метилфенил, 2,6-дифтор-3-хлорфенил, 2,3-дихлор-6-аминофенил, 2,3дихлор-6-нитрофенил, 2-феноксифенил, 2-фенокси-5-хлорфенил, 2-Щ-пирролидинил)-5-хлорфенил, 2(пиразол-1 -ил)-5-хлорфенил, 2-(4-карбоксипиразол-1 -ил)-5-хлорфенил, 2-( 1,2,3 -триазол-1-ил)-5метилфенил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,4-триазол-1ил)-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-метилфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]5-хлорфенил, 2-[(4-этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1 -ил)-5-метилфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(тетразол-5-ил)-5-хлорфенил, 2-(5-метилтетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2(тетразол-1 -ил)-3-фтор-5 -хлорфенил, 2-(тетразол-1 -ил)-3-фтор-5 -метилфенил, 2-(5 -метилтетразол-1 -ил)5-хлорфенил-2-(5-трифторметилтетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(2-тетрагидрофуранилметокси)-5хлорфенил, 3,4-метилендиоксифенил, циклопентил, 2-оксо-1-пирролидинил, 2-фуранил, 2-тиенил, 3тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 5-хлор-3-тиенил, 2,5-дихлор-3-тиенил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4имидазолил, 3-хлор-5-изоксазолил, 4-пиридил, 3-фтор-2-пиридил, 2(1Н)-оксо-5-хлорпиридин-1-ил, 1индолил, 3-индолил, 2-бензимидазолил, 6-хлорбензимидазол-4-ил, 2-метил-6-хлорбензотиазол-4-ил или 2,6-дихлорбензотиазол-4-ил;
Ц представляет собой -СН2СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С С-. -С1ΙΛΊΙ-. -СН2О-, -ΝΗΝΗ-, -8СН2-, -8О2СН2- или -ОСН2;
К3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, 3-бифенил, 4-бифенил, 3аминофенил, 4-аминофенил, 3-^№диметиламинофенил, 4-феноксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-(третбутоксиметил)фенил, 4-метилсульфонилфенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3-фторфенил, 4фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3карбоксифенил, 4-карбоксифенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метоксикарбонилфенил, 3карбоксиметилфенил, 4-карбоксиметилфенил, 4-метоксикарбонилметилфенил, 3-этоксикарбонилметилфенил, 4-этоксикарбонилметилфенил, 4-этоксикарбонилэтилфенил, 3-карбамоилфенил, 4карбамоилфенил, 3-аминокарбонилметилфенил, 4-аминокарбонилметилфенил, 4-метиламинокарбонилфенил, 4-диметиламинокарбонилметилфенил, 4-амидинофенил, 3-метилкарбониламинофенил, 4-метилкарбониламинофенил, 4-метоксикарбониламинофенил, 4-аминосульфонилфенил, 3метилсульфониламинофенил, 4-метилсульфониламино, 2,4-дифторфенил, 3-фтор-4-цианофенил, 4амино-3-карбоксифенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-циано-5-фторфенил, 3фтор-4-карбамоилфенил, 3-карбокси-4-цианофенил, 3-фенил-4-карбамоилфенил, 4-(2-оксо-1пиперидино)фенил, тиазол-2-ил, тиен-2-ил, 4-метоксикарбонилтиазол-2-ил, 4-карбамоилтиазол-2-ил, 1бензилпиразол-4-ил, 5-фенилоксазол-2-ил, 5-карбамоилтиен-2-ил, 5-карбокситиен-2-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 6-аминопирид-3-ил, бензимидазол-2-ил, 6-метоксипирид-3-ил, 1метилбензимидазол-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, 3-аминобензизоксазол-6-ил, 3аминобензизоксазол-5-ил, индазол-5-ил, индазол-6-ил, 3-аминоиндазол-5-ил,
- 10 014245
3-гидроксииндазол-5-ил, 3-аминоиндазол-6-ил, 3-амино-1-метилиндазол-6-ил, 3-амино-4-фториндазол-6ил, 3-амино-5-фториндазол-6-ил, 3-амино-7-фториндазол-6-ил, 4-имино-3,4-дигидро-2Н-фталазин-1-он7-ил, 3-(5-тетразолил)фенил, 2,3-дигидроизоиндол-1-он-6-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-5-ил, 2Н-изохинолин-1-он-6-ил, 2,4-диаминохиназолин-7-ил, 4-№Н2-хиназолин-7-ил,
- 11 014245
В4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Ме, Р, Вг, С1, СР3, СО2Н, СМе или СО2Е1; и
В11 представляет собой метил, н-пропил, н-бутил, неопентил, циклогексилметил, карбоксиметил, бензиламинокарбонилэтил, Ν-фенэтиламинокарбонилэтил, Ν-бензил-Ы-метиламинокарбонилэтил, Ν[(пиридин-2-ил)метил]аминокарбонилэтил, Ы-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]аминоэтил, Ы-(тиазол-2илметил)аминокарбонилэтил, N-(циклопропилметил)аминокарбонилметил, бензил, фенэтил, 2фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-бромбензил, 3бромбензил, 4-бромбензил, 3-карбоксибензил, 3-карбамоилбензил, 3-(N-метилкарбамоил)бензил, 3-(Νэтилкарбамоил)бензил, 3-(N,N-диметилкарбамоил)бензил, 3-тетразолилбензил, 2-метилбензил, 3метилбензил, 4-метилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 2-аминобензил, 3аминобензил, 2-нитробензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 3- 12 014245
-метилкарбониламинобензил,
2-фенилкарбониламинобензил,
-(бензоилметиламино)бензил,
23-(23-(1-нафтил)карбамоилбензил, 3-бензилкарбамоилбензил, 3-(43-(4-метоксифенил)метилкарбамоилбензил, 3-(2-фенилэтил)3-[2-(2-хлорфенил)этил]карбамоил3 - [2-(4-хлорфенил)этил] карбамоилбензил,
-(3 -фенилпропил)карбамоилбензил, дифторметоксибензил, 2-трифторметоксибензил, 3-трифторметоксибензил, 2-феноксибензил, 3феноксибензил, 2-бензилоксибензил, 3-бензилоксибензил, 4-бензилоксибензил, 4-фенилкарбонилбензил, 3-метоксикарбонилбензил, бензилкарбониламинобензил, 3 -бензилкарбониламинобензил, фенилэтил)карбониламинобензил, 2-фенилсульфониламинобензил, 3-фенилсульфониламинобензил, 3[№метил-№фениламиносульфонил]бензил, 3-[бензолсульфонилметиламино]бензил, 3-изобутиламинокарбонилбензил, 3-трет-бутилкарбониламинобензил, 3-изопентиламинокарбонилбензил, 3-(2метилфенил)карбамоилбензил, 3-(3-метилфенил)карбамоилбензил, 3-(4-метилфенил)карбамоилбензил, 3-(4-фторфенил)карбамоилбензил, хлорфенил)метилкарбамоилбензил, карбамоилбензил, 3-[2-(4-метоксифенил)этил]карбамоилбензил, бензил, 3-[2-(3-хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(4-хлорфенил)этил]карбамоилбензил,3[метил(пиридин-2-илэтил)]карбамоилбензил, 3-(3-фенилпропил)карбамоилбензил,3(этилметилкарбамоил)бензил, 3-(изопропилметилкарбамоил)бензил, 3-(изобутилметилкарбамоил)бензил, 3-(метилфенилкарбамоил)бензил, 3-[метил(3-метилфенил)карбамоил]бензил, 3-[метил(4метилфенил)карбамоил]бензил, 3-(бензилметилкарбамоил)бензил, 3-[(3хлорбензил)метилкарбамоил]бензил, 3-[(4-хлорбензил)метилкарбамоил]бензил,3[метилфенэтилкарбамоил] бензил, 3 -(этилфенилкарбамоил)бензил, 3 -(пиперидин-1-илкарбонил)бензил, 3-(4-фенилпиперидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-илкарбонил)бензил, 3 -[(2метоксиэтил)метилкарбамоил]бензил, 3-(4-метоксипиперидин-1-илкарбонил)бензил, 3-(морфолин-4илкарбонил)бензил, 3 -(морфолин-4-илсульфонил)бензил, 3 -[(№(2-метоксиэтил),№ метиламино)сульфонил] бензил, 3-(Ν, Ν-диметиламиносульфонил )бензил, 3 -(азетидин-1 3 -(3 -гидроксипирролидин-13 - [(2-гидроксиэтил)метил3 -(4-гидроксипиперидин-1 3 -(3 -метоксиазетидин-1 -илкарбонил)бензил,
3-[(4-тетрагидропиранил)метилкарбонил]бензил,
-(3 -гидроксиазетидин-1 -илкарбонил)бензил,
31тиазол-4-илметил, пирид-2-илметил, пирид-3-илметил, пирид-4-илметил, бензотиазол-2-илметил, 3-(2,6-диметилморфолин-4-илкарбонил)бензил, (1-метилпиразол-3-ил)метил, (1-метилпиразол-4-ил)метил, (1илкарбонил)бензил, илкарбонил)бензил, карбамоил]бензил, илкарбонил)бензил, 3 -[4-^,№диметиламино)пиперидин-1-илкарбонил]бензил, 3 -(4-метилпиперазин-1 илкарбонил)бензил, 3-[3-(^№диметиламино)пирролидин-1-илкарбонил]бензил, 2-фенилбензил, фенилбензил, 4-фенилбензил, 3-фенэтилбензил, бензилоксиметил, бензилтиометил, 1-нафтилметил, 2нафтилметил, бензилимидазол-4-илметил, (бензилоксикарбонил)метил, метилпиразол-5-ил)метил, (3-метилпиразол-5-ил)метил, (1-этилпиразол-4-ил)метил, (1-н-пропилпиразол4-ил)метил, (1-изопропилпиразол-4-ил)метил, 1-этилпиразол-3-илметил, 3-пиразолилметил, (4-хлор-3метил-5 -пиразолил)метил, (4-хлор-1,5 -диметил-3 -пиразолил)метил, (4-хлор-1,3-диметил-5 пиразолил)метил, (4-хлор-1-метил-3-пиразолил)метил, [1-(4-метоксибензил)пиразол-3-ил]метил, (1,5диметилпиразол-3 -ил)метил, (1,3 -диметилпиразол-5-ил)метил, [ 1 -(4-метоксибензил)-5-метилпиразол-3 ил] метил, (3 -трифторметилпиразол-5 -ил)метил, [ 1 -(4-метоксибеюил)-3-трифторметилпиразол-5 ил] метил, [(1 -метил-5-метоксикарбонил)пиразол-3-ил] метил, [(1 -метил-5-карбокси)пиразол-3 -ил] метил, [(1-метил-5-карбамоил)пиразол-3-ил]метил, [(5-метоксикарбонил)пиррол-2-ил]метил, тиазол-2-илметил, тиазол-4-метил, (2-метоксипиридин-3-ил)метил, (6-метоксипиридин-3-ил)метил, ((4(метоксикарбонил)оксазол-2-ил)метил, морфолин-4-илкарбонилметил, (2,6-диметилморфолин-4ил)карбонилметил, №((5-метилпиразин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, 2-гидроксииндан-5-илметил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилметил, пиперазин-1-илкарбонилметил, 4-метилкарбонилпиперазин-1илкарбонилметил, пирролидин-1-илкарбонилметил, 2-метоксипирролидин-1-илкарбонилметил, азиридин-1-илкарбонилметил, [3 -(4-метоксифенокси)азетидин-1-ил]карбонилметил, 2-гидроксиэтиламинокарбонилметил, метоксиэтил)аминокарбонилметил, фенилпирролидин-1-ил)карбонилметил, пиридил)пирролидин-1 -ил] карбонилметил, 4-хлорфениламинокарбонилметил, 3 -хлорфенилкарбонилметил, №метил-№бензиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, циклопропилметиламинокарбонилметил, карбонилметил, карбонилметил, карбонилметил, ил)метил)аминокарбонилметил, (1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, (тиоморфолин-4ил)карбонилметил, №(трет-бутоксикарбонил)-1Н-индол-3-илметил, 1Н-индол-3-илметил, 2,2-диоксо-2,3дигидро-1Н-2Х6-бензо[с]тиофен-5-илметил, 4,4,4-трифторбутил, циклопропилметил, (4гидрокси)циклогексилметил, 4-оксоциклогексилметил, 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил, 2аминоэтил, (1,3 -дигидроизоиндол-2-ил)карбонилметил, (4-ацетилпергидро-1,4-диазепин-1 ил)карбонилметил, (4-(2-Ц№диэтиламиноэтил)пергидро-1,4-диазепин-1-ил)карбонилметил, (6-оксо7,10-диазатрицикло[7.2.1.02,7]додека-2,4-диен-10-илкарбонил)метил, (1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-42-метоксиэтиламинокарбонилметил, 2-этоксиэтиламинокарбонилметил,
4-диметиламинопирролидин-1-илкарбонилметил, (3,3 -диметилпиперидин-1-ил)карбонилметил, бис-(2(3[2-(4циклопентиламинокарбонилметил,
Ν,Ν-диметиламиноэтиламинокарбонилметил, Ы-((пиридин-3-ил)метил)аминокарбонилметил, №((пиридин-2-ил)этил)аминокарбонилметил, (транс -2-фенилциклопропил)аминоЫ-((пиридин-2-ил)метил)аминоЫ-((пиридин-4-ил)метил)аминоМ-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3- 13 014245 карбонил)метил, (5-трет-бутоксикарбонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)метил, (1метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-илкарбонил)метил,
Ме
И
В седьмом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства в рамках первого аспек та, где
А представляет собой 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 2,5дихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 5-бром-2-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 2-метил-5-хлорфенил, 2метокси-5-хлорфенил, 2-метилтио-5-хлорфенил, 2-этилтио-5-хлорфенил, 2-пропилтио-5-хлорфенил, 2бензилтио-5-хлорфенил, 2-амино-5-хлорфенил, 2-аминометил-5-хлорфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2хлор-6-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-6-хлор-3-метилфенил, 2,6-дифтор-3-хлорфенил, 2,3-дихлор-6нитрофенил, 5-хлор-2-тиенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2-метоксикарбонил-5-хлорфенил, 6хлорбензимидазол-4-ил, 2-( 1,2,3 -триазол-1 -ил)-5-метилфенил, 2-( 1,2,3 -триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2(1,2,4-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1ил]-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-метилфенил, 2-[(4-этоксикарбонил)-1,2,3триазол-1-ил]-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-метилфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(тетразол1-ил)-3-фтор-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-3-фтор-5-метилфенил или 2-(5-метилтетразол-1-ил)-5хлорфенил;
Ь1 представляет собой -СН2СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С^С- или -ΟΗ2ΝΗ-;
В3 при каждом появлении независимо представляет собой
- 14 014245
- 15 014245
Νγ°'—''ОМе о (11(1,5или
К4 представляет собой Н, Ме или С1;
Я11 представляет собой метил, н-бутил, карбоксиметил, циклопропилметил, бензил, 4-фторбензил, (бензилоксикарбонил)метил, 3-карбоксибензил, 3-карбамоилбензил, 3-(Ы-метилкарбамоил)бензил, 3(Ы,М-диметилкарбамоил)бензил, (1 -метилпиразол-3 -ил)метил, (1 -метилпиразол-4-ил)метил, этилпиразол-4-ил)метил, (1 -н-пропилпиразол-4-ил)метил, (1 -изопропилпиразол-4-ил)метил, этилпиразол-3 -илметил, 3 -пиразолилметил, [ 1 -(4-метоксибензил)пиразол-3-ил]метил, диметилпиразол-3 -ил)метил, (1,3 -диметилпиразол-5-ил)метил, [ 1 -(4-метоксибензил)-5-метилпиразол-3 ил] метил, (3 -трифторметилпиразол-5 -ил)метил, [ 1 -(4-метоксибензил)-3 -трифторметилпиразол-5 ил]метил, (3-метилпиразол-5-ил)метил, (1-метилпиразол-5-ил)метил, (2-метоксипиридин-3-ил)метил, (6метоксипиридин-3-ил)метил, (4-(метоксикарбонил)оксазол-2-ил)метил, морфолин-4-илкарбонилметил, Ы-((5-метилпиразин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, Ы-((пиридин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, Ν((пиридин-3-ил)метил)аминокарбонилметил, №((пиридин-4-ил)метил)аминокарбонилметил, Ν((пиридин-2-ил)этил)аминокарбонилметил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилметил, 4метилкарбонилпиперазин-1-илкарбонилметил, пирролидин-1-илкарбонилметил, 2-метоксипирролидин1-илкарбонилметил, азиридин-1-илкарбонилметил, 2-гидроксиэтиламинокарбонилметил, 2метоксиэтиламинокарбонилметил, бис-(2-метоксиэтил)аминокарбонилметил, 4-диметиламинопирролидин-1-илкарбонилметил, 4-хлорфениламинокарбонилметил, 3-хлорфенилкарбонилметил, Νметил-№бензиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, циклопропилметиламинокар- 16 014245 бонилметил, циклопентиламинокарбонилметил, (транс-2-фенилциклопропил)аминокарбонилметил, Ν,Νдиметиламиноэтиламинокарбонилметил, 1-(1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, Ы-(третбутоксикарбонил)-1Н-индол-3 -илметил, 1Н-индол-3 -илметил, 2,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2Х6бензо[с]тиофен-5-илметил, (4-гидрокси)циклогексилметил или 4-оксоциклогексилметил, циклогексилметил, фенэтил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 2-хлорбензил, 3-(Ы-этилкарбамоил)бензил, 3-метилбензил, 4метилбензил, 3-метоксибензил, 3-дифторметоксибензил, 3-трифторметоксибензил, 3метоксикарбонилбензил, 3-метилкарбониламинобензил, 3-бензилкарбониламинобензил,3(бензоилметиламино)бензил, 3-(2-фенилэтил)карбониламинобензил, 2-фенилсульфониламинобензил, 3фенилсульфониламинобензил, 3-[Ы-метил-Ы-фениламиносульфонил]бензил,3(бензолсульфонилметиламино)бензил, 3-(2-метилфенил)карбамоилбензил,3-(3метилфенил)карбамоилбензил, 3-(4-метилфенил)карбамоилбензил, 3-(4-фторфенил)карбамоилбензил, 3(1-нафтил)карбамоилбензил, 3-бензилкарбамоилбензил, 3-(4-хлорфенил)метилкарбамоилбензил, 3-(4метоксифенил)метилкарбамоилбензил, 3-(2-фенилэтил)карбамоилбензил, 3-[2-(4метоксифенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(2-хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(3хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(4-хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[метил(пиридин-2илэтил)]карбамоилбензил, 3-(3-фенилпропил)карбамоилбензил, 3-(этилметилкарбамоил)бензил, 3(изопропилметилкарбамоил)бензил, 3-(изобутилметилкарбамоил)бензил, 3(метилфенилкарбамоил)бензил, 3-[метил(3-метилфенил)карбамоил]бензил, 3-[метил(4метилфенил)карбамоил]бензил, 3-(бензилметилкарбамоил)бензил, 3-[(3хлорбензил)метилкарбамоил]бензил, 3-[(4-хлорбензил)метилкарбамоил]бензил, 3-[(метилфенэтилкарбамоил)] бензил, 3-(этилфенилкарбамоил)бензил, 3-(пиперидин-1-илкарбонил)бензил, 3-(3,4дигидро-2Н-хинолин-1-илкарбонил)бензил, 3-[(2-метоксиэтил)метилкарбамоил]бензил, 3-(4метоксипиперидин-1-илкарбонил)бензил, 3-(морфолин-4-илкарбонил)бензил, 3-(морфолин-4илсульфонил)бензил, 3-[(N-(2-метоксиэтил), Ы-метиламино)сульфонил]бензил, 3-(Ν,Νдиметиламиносульфонил)бензил, 3 -(азетидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -(3 -метоксиазетидин-1илкарбонил)бензил, 3 -(3 -гидроксипирролидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 - [(4тетрагидропиранил)метилкарбонил] бензил, 3 - [(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил] бензил, 3 -(3 гидроксиазетидин-1-илкарбонил)бензил, 3-(4-гидроксипиперидин-1-илкарбонил)бензил, 3-[4-(Ν,Νдиметиламино)пиперидин-1 -илкарбонил] бензил, 3 -(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)бензил, 3 - [3 -(Ν,Νдиметиламино)пирролидин-1-илкарбонил]бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, тиазол-4-илметил, пирид-2-илметил, пирид-3-илметил, пирид-4-илметил, 1-бензилимидазол-4-илметил, бензотиазол-2илметил, 3-(2,6-диметилморфолин-1-илкарбонил)бензил, (бензилоксикарбонил)метил, (4-хлор-3-метил5-пиразолил)метил, (4-хлор-1,5-диметил-3 -пиразолил)метил, (4-хлор-1,3 -диметил-5-пиразолил)метил, [(1-метил-5 -метоксикарбонил)пиразол-3 -ил] метил, [(1 -метил-5-карбокси)пиразол-3 -ил] метил, [(1 -метил5-карбамоил)пиразол-3-ил] метил, [(5-метоксикарбонил)пиррол-2-ил]метил, тиазол-2-илметил, тиазол-4метил, 2-гидроксииндан-5-илметил, 2-этоксиэтиламинокарбонилметил, 4,4,4-трифторбутил, Ν-Цб-оксо1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)аминокарбонилметил, (тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, (2,6диметилморфолин-4-ил)карбонилметил, пиперазин-1-илкарбонилметил, (4-хлор-1 -метил-3 пиразолил)метил,
В восьмом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из представленных примеров или его стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
В девятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формул (VIII), (IX) или (X):
(VIII) (IX) ' ' их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, где А, В3, В4 и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (IV)
- 17 014245
а-ос-со2н (VII) или их НС1 или ТРА солей, где В3, В4 и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте;
с карбоновыми кислотами формул (V), (VI) или (VII):
А-(СН2)2СО2Н А-СК5=СН-СО2Н (V) (VI) где А и В5 имеют то же значение, как определено в первом аспекте;
альтернативно, взаимодействие соединений формулы (IV) с соответствующими карбонилгалоидами, предпочтительно карбонилхлоридами или с соответствующими смешанными ангидридами карбоновых кислот формул (V), (VI) или (VII) в инертных растворителях, если требуется, в присутствии агента активирования или связывания и/или основания, дает соединения общих формул (VIII), (IX) или (X) соответственно.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формул (УШа), (IX;) или (Ха):
или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где А, М и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (IV;)
а-с=с-со2н (VII) или их НС1 или ТРА солей, где М и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте;
с карбоновыми кислотами формул (V), (VI) или (VII):
А-(СН2)2СО2Н а-ск5=сн-со2н (V) (VI) где А и В5 имеют то же значение, как определено в первом аспекте;
альтернативно, взаимодействие соединений формулы (IV;) с соответствующими карбонилгалоидами, предпочтительно карбонилхлоридами или с соответствующими смешанными ангидридами карбоновых кислот формул (V), (VI) или (VII) в инертных растворителях, если требуется, в присутствии агента активирования или связывания и/или основания, дает соединения общих формул (VIII;). (IX;) или (Ха) соответственно.
В десятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы (XII)
или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где А, В3, В4 и В11 имеют то же самое значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (IV)
или их НС1 или ТРА солей, где В3, В4 и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте;
- 18 014245 в инертном растворителе с п-нитрохлорформиатом или карбонилдимидазолом с образованием активированных ациламиновых частиц, которые в дальнейшем взаимодействуют, или ίη Ши или после выделения, в инертном растворителе, если требуется, в присутствии основания, с аминами формулы АСН2КН2, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте;
альтернативно, взаимодействие соединений формулы (IV) с изоцианатными реагентами формулы АСН2М=С=О, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте, дает соединения общей формулы XII.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы (ХПа)
или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где А, М и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (1Уа)
или их НС1 или ТРА солей, где М и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте;
в инертном растворителе с п-нитрохлорформиатом или карбонилдимидазолом с образованием активированных ациламиновых частиц, которые в дальнейшем взаимодействуют, или ίη Ши или после выделения, в инертном растворителе, если требуется, в присутствии основания, с аминами формулы АСН2МН2, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте;
альтернативно, взаимодействие соединений формулы ЦУа) с изоцианатными реагентами формулы АСН2Н=С=О, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте, дает соединения общей формулы XII.
В одиннадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы (XI)
или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где А, В3, В4 и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (IV)
или их НС1 или ТРА солей, где В3, В4 и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте;
с хлорформиатными реагентами формулы АСН2ОС(О)С1, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы (Ха)
или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где А, М и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы ДУа)
- 19 014245
Η11 (<Уа) или их НС1 или ТЕА солей, где М и В11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте;
с хлорформиатными реагентами формулы АСН2ОС(О)С1, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте.
В другом воплощении настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где
А замещен 0-1 В1 и 0-3 В2 и выбран из фенила и пиридила;
В1 при каждом появлении независимо представляет собой С1, Вг, ОМе или Ме;
В2 при каждом появлении независимо представляет собой Е, С1, Вг, Ме, ОМе или содержащий 5-7 членов гетероцикл, замещенный 0-2 В2Ь и выбранный из пиразолила, триазолила или тетразолила;
альтернативно, когда В1 и В2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-6 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ(Ο)^
В3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 В3а, или состоящий из 5-12 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-2 гетероатомов, выбранные из Ν, О и δ(Ο),, где указанный гетероцикл замещен 0-2 В3а;
В3а при каждом появлении независимо представляет собой =О, Е, С1, Вг, Ме, СН ОН, ОМе, -ОС(О)(трет-Ви), СЩОМе, СЕ3, СОМе, СО2Н, СО2Ме, -СН2СО2Н, -(СНЬСОзН, -СЩСОзМе, -СН.-СО/Е!, -СН2СН2СО2Е!, -С1 ЕС\;\11, -С11Л'Н, -СН2ММе2, -ЬТНСОМе, -1УНСО2Ме, -МНСО2Е1, -Ь1НСН2СН2СО2Н, -1\1НСО2(изо-Рг), -МНСО2О(-Ви)-, МНСО2(-Ви), -]УНСО2Вп, -Ь1НСО2СН2СН2ОМе,
-МНСО2СН2СН2СН2ОМе, -Ь1НСО2СН2СО2Н, -Ь1НСО2СН2СН2СО2Н, -Ь1НСО2СН2СН2ОН,
-ННСО2СН2СН2МН2, ^НСО2СН2-тетрагидрофуран-2-ил, -МН^СЩСЩСЩМеЮМе,
-МНСО2СН2СН2С(О)МН2, -]МНС(О)МНСН2СН2-морфолино-, МНС(О)МНСН2-пирид-4-ил, -1УНСО2СН2пирид-4-ил, -МНСО2СН2-пирид-3-ил, -NΗСΟ2СΗ2-пирид-2-ил, -NΗСΟ2СΗ2-(пиперидин-4-ил), -NΗС(Ο)NΗ СН2СН2-пирид-4-ил, -NΗСΟ2СΗ2СΗ2-пирид-4-ил, -NΗСΟ2СΗ2СΗ2-морфолино,
-СН2МНСО2Ме, -1\1НС(О)МНМе, -МНС(ОММе)2, -МНС(О)МНСН2СН2ОМе, 4-[(1карбамоилциклопропанкарбонил)амино]-, -NΗδΟ2Μе, -δΟ2NΗ2, ^О^НМе, ^О^НСН2СН2ОН, ^О21МНСН2СН2ОМе, -СО1МН2, -СОЬГНМе, -СО^Ме)2, -С(О^НСН2СН2ОМе, -СН2СО1МН2, -СОЩморфолино), NΗСΗ2СΗ2(N-морфолино), -ΝΕ/εΛ -NΗ-(1Η-имидазол-2-ил), 1Н-тетразол-5-ил, тетразол-1ил, пиримидин-5-ил, или Ν-морфолино, или -(СН2)Г, состоящий из 5-6 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-1 В3б;
альтернативно, две В3а группы, расположенные на соседних атомах, могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-10 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 В3б;
В4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Е, С1, Вг, Ме, Εΐ, СО2Н, СО2Ме или СО2Е1;
В11 представляет собой -СН2С(О)НВ8В9, -СН2С(О)ОВа, С1-6алкил, замещенный 0-2 В11с, -(СН2)г-С3-7циклоалкил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-фенил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-инданил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-нафтила, замещенный 0-2 В11Ь, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероарил, замещенный 0-2 В11Ь и выбранный из тиазолила, оксазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, тиадиазолила, изоксазолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, индолила, индазолила, изоиндолила, индолинила, изоиндолинила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, хинолинила, изохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила и 2,2-диоксо-
2,3-дигидро-1Н-2Х6-бензо [с]тиофенила; и
В11Ь при каждом появлении независимо представляет собой Н, =О, Е, С1, Вг, СЕ3, ОМе, ОЕ!, ОСЕ3, ОСНЕ2, ΟΝ, №Н2, -СН2ОВа, -С(СН3)2ОВа, -С(О)Ва, -С(О)ОВа, -С(О)МВ7В8, -МВ8С(О)Вс, -МВ8С(О)2Вс, ^(О)рНВ8В9, ^В^О)^, ^(О)^, С1-4алкил или -СН2-фенил, где указанный фенил замещен 0-3 Вб.
В другом воплощении настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где
А замещен 0-2 В2 и выбран из
- 20 014245
В2 при каждом появлении независимо представляет собой Р, С1, Вг, Ме, СР3, ОМе, ОЕ!, пиразол-1ил, 4-карбоксипиразол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 4-карбокси-1,2,3триазол-1-ил, 4-(этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1-ил, тетразол-1-ил или тетразол-5-ил;
В3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 В3а, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 В3а и выбранный из пиридина, пиридинона, индола, индолин-2-она, индазола, 7-азаиндола, хиназолина, хинолина, 1Н-хинолин-2-она, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-
2-она; и
В4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Ме, Р, Вг, С1, СР3, СО2Н, СО2Ме или СО2Е!.
В другом воплощении настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где
А представляет собой 2-(пиразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(4-карбоксипиразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2(1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)-5хлорфенил, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-метилфенил, 2-[(4карбокси)-1,2,3-триазол-1 -ил]-5-хлорфенил, 2-[(4-этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1 -ил]-5-хлорфенил, 2(тетразол-1-ил)-5-метилфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(тетразол-5-ил)-5-хлорфенил, (тетразол-1-ил)-3-фтор-5-хлорфенил или 2-(тетразол-1-ил)-3-фтор-5-метилфенил;
Ь1 представляет собой -СН2СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С^С- или -СН2NН-;
М представляет собой
В3 при каждом появлении независимо представляет собой
В4 представляет собой Н или С1;
В11 представляет собой метил, н-бутил, карбоксиметил, бензил, 4-фторбензил, 3-карбоксибензил, 3ЩХ-диметилкарбамоил)бензил, (бензилоксикарбонил)метил, (1-метилпиразол-3-ил)метил, (1метилпиразол-4-ил)метил, (1-метилпиразол-5-ил)метил, (3-метилпиразол-5-ил)метил, (1-этилпиразол-4ил)метил, (1-н-пропилпиразол-4-ил)метил, (1-изопропилпиразол-4-ил)метил, 1-этилпиразол-3-илметил, 3-пиразолилметил, (4-хлор-3-метил-5-пиразолил)метил, (4-хлор-1,5-диметил-3-пиразолил)метил, (4хлор-1,3-диметил-5-пиразолил)метил, [ 1 -(4-метоксибензил)пиразол-3 -ил]метил, (1,5-диметилпиразол-3 ил)метил, (1,3-диметилпиразол-5-ил)метил, [1-(4-метоксибензил)-5-метилпиразол-3-ил]метил, (3трифторметилпиразол-5-ил)метил, [1-(4-метоксибензил)-3-трифторметилпиразол-5-ил]метил, [(1-метил5-метоксикарбонил)пиразол-3 -ил]метил, [(1 -метил-5-карбокси)пиразол-3-ил]метил, [(1 -метил-5- 21 014245 карбамоил)пиразол-3-ил]метил, [(5-метоксикарбонил)пиррол-2-ил]метил, тиазол-2-илметил, тиазол-4метил, (2-метоксипиридин-3-ил)метил, (6-метоксипиридин-3-ил)метил, (4-(метоксикарбонил)оксазол-2ил)метил, морфолин-4-илкарбонилметил, №((5-метилпиразин-2-ил)метил)аминокарбонютметил, 2гидроксииндан-5-илметил, 4-метилпиперазин-1 -илкарбонилметил, 4-метилкарбонилпиперазин-1 илкарбонилметил, пирролидин-1-илкарбонилметил, 2-метоксипирролидин-1-илкарбонилметил, азиридин-1-илкарбонилметил, 2-гидроксиэтиламинокарбонилметил, 2-метоксиэтиламинокарбонилметил, 2этоксиэтиламинокарбонилметил, бис-(2-метоксиэтил)аминокарбонилметил, 4-диметиламинопирролидин-1-илкарбонилметил, 4-хлорфениламинокарбонилметил, 3-хлорфенилкарбонилметил, Νметил-Ν-бензиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, циклопропилметиламинокарбонилметил, циклопентиламинокарбонилметил, (транс-фенилциклопропил)аминокарбонилметил, Ν,Νдиметиламиноэтиламинокарбонилметил, №((пиридин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, №((пиридин-3ил)метил)аминокарбонилметил, №((пиридин-4-ил)метил)аминокарбонилметил, №((пиридин-2ил)этил)аминокарбонилметил, 1-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, Ν-Сгретбутоксикарбонил)-1Н-индол-3 -илметил, 1Н-индол-3 -илметил, 2,2-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-2Х6бензо[с]тиофен-5-илметил, циклопропилметил, (4-гидрокси)циклогексилметил или 4оксоциклогексилметил.
В другом воплощении А замещен 0-1 Я1 и 0-3 Я2 и выбран из С3-7циклоалкила, фенила, нафтила,
1,2,3,4-тетрагидронафтила, пирролидинила, пиридила, индазолила, индолила, имидазолила, фуранила, тиенила, бензимидазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензотиофенила, 3,4- метилендиоксифенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и пиразолила.
В другом воплощении А замещен 0-2 Я2 и выбран из
В другом воплощении А замещен 0-2 Я2 и выбран из
В другом воплощении А представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 3хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3аминометилфенил, 4-аминометилфенил, 2-карбокси-5-хлорфенил, 2-метоксикарбонил-5-хлорфенил, 2(№(метоксикарбонил)амино)-5-хлорфенил, 2-(№(этоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ν(изопропоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(№(трет-бутоксикарбонил)аминометил)-5хлорфенил, 2-(№(фенилкарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(№(бензоксикарбонил)аминометил)-5хлорфенил, 2-((Ν-(3-пропионовая кислота)карбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(3-метилуреидо)-5хлорфенил, 2-(3-этилуреидометил)-5-хлорфенил, 2-[3-(2-этоксикарбонилэтил)уреидометил]-5хлорфенил, 2-(3-фенилуреидо)метил)-5-хлорфенил, 2-((3-(4-хлорфенил)уреидо)метил)-5-хлорфенил, 2(3-бензилуреидо)метил)-5-хлорфенил, 2-(Ы-(метилсульфонил)амино)-5-хлорфенил, 2-(Ν(метилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(№(этилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Л-(нпропилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ы-(изопропилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2(№(н-пентилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(№(фенилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2((№(4-метилкарбониламинофенил)сульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ν-(4хлорбензилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(№(фенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил,
2-(№(2-хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ν-(3хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(№(4-хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5хлорфенил, 2-(Ы-(3,4-диметилизоксазол-4-ил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(№(3,4-диметилизоксазол-4илсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 3-карбамоилфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,5дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 2метил-5-хлорфенил, 2-метокси-5-хлорфенил, 2-этокси-5-хлорфенил, 2-бензилокси-5-хлорфенил, 2метилтио-5-хлорфенил, 2-этилтио-5-хлорфенил, 2-пропилтио-5-хлорфенил, 2-бензилтио-5-хлорфенил, 2метилтиометил-5-хлорфенил, 2-(2-оксо-1-пирролидинил)-5-хлорфенил, 3-трифторметил-2-фторфенил, 2трифторметил-5-хлорфенил, 5-бром-2-фторфенил, 2-амино-5-хлорфенил, 2-аминометил-5-хлорфенил, 2метилсульфонил-5-хлорфенил, 2-метилсульфонамид-5-хлорфенил, 2-фенилкарбамоил-5-хлорфенил, 2-(3- 22 014245 карбокси-Ы-пиперидинил)-5-хлорфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2-хлор-6-фтор-3-метилфенил, 2фтор-6-хлор-3-метилфенил, 2,6-дифтор-3-хлорфенил, 2,3-дихлор-6-аминофенил, 2,3-дихлор-6нитрофенил, 2-феноксифенил, 2-фенокси-5-хлорфенил, 2-(Ы-пирролидинил)-5-хлорфенил, 2-(пиразол-1ил)-5-хлорфенил, 2-(4-карбоксипиразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил, 2(1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-5хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-метилфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5хлорфенил, 2-[(4-этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-метилфенил, 2(тетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(тетразол-5-ил)-5-хлорфенил, 2-(5-метилтетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2(тетразол-1 -ил)-3-фтор-5 -хлорфенил, 2-(тетразол-1 -ил)-3-фтор-5 -метилфенил, 2-(5 -метилтетразол-1 -ил)5-хлорфенил, 2-(5-трифторметилтетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(2-тетрагидрофуранилметокси)-5хлорфенил, 3,4-метилендиоксифенил, циклопентил, 2-оксо-1-пирролидинил, 2-фуранил, 2-тиенил, 3тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 5-хлор-3-тиенил, 2,5-дихлор-3-тиенил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4имидазолил, 3-хлор-5-изоксазолил, 4-пиридил, 3-фтор-2-пиридил, 2-(1Н)-оксо-5-хлорпиридин-1-ил, 1индолил, 3-индолил, 2-бензимидазолил, 6-хлорбензимидазол-4-ил, 2-метил-6-хлорбензотиазол-4-ил или
2.6- дихлорбензотиазол-4-ил.
В другом воплощении А представляет собой 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-метилфенил, 3метоксифенил, 2,5-дихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 5-бром-2-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 2метил-5-хлорфенил, 2-метокси-5-хлорфенил, 2-метилтио-5-хлорфенил, 2-этилтио-5-хлорфенил, 2пропилтио-5-хлорфенил, 2-бензилтио-5-хлорфенил, 2-амино-5-хлорфенил, 2-аминометил-5-хлорфенил,
2.6- дифтор-3-метилфенил, 2-хлор-6-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-6-хлор-3-метилфенил, 2,6-дифтор-3- хлорфенил, 2,3-дихлор-6-нитрофенил, 5-хлор-2-тиенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2-метоксикарбонил-5хлорфенил, 6-хлорбензимидазол-4-ил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5хлорфенил, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-
1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-метилфенил, 2-[(4- этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-метилфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-3-фтор-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-3-фтор-5-метилфенил или 2-(5метилтетразол-1-ил)-5-хлорфенил.
В другом воплощении Ц представляет собой -СН2СН2-, -СН(ЫН2)СН2-, -СН(ННСОМе)СН2-, -СН(1ЖСОЕ1)СН2-, -СН(\НСО;(-Ви))СН;-. -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С С-, -СН;\Н-. -СН(СН;СО;Н)\Н-. -СН2О-, -ΝΉΝΉ-, -8СН2-, -8О2СН2- или -ОСН2-.
В другом воплощении Ц представляет собой -СН2СН2-, -СН(Ме)СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С С-, -ОСН2-, -СН2№Н-, -СН2О-, -8СН2-, -8О2СН2-, -С1ΒΝΉ- или -ΝΉΝΉ-.
В другом воплощении Ц представляет собой -СН2СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С=С-, -СН2ЯН-, -СН2О-, -ЯНИН-, -8СН2-, -8О2СН2- или -ОСН2-.
В другом воплощении Ц представляет собой -СН2СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С=С-, -СН2МН-, -СН2О-, -ΝΙΝΙ- или -8СН2-.
В другом воплощении Ц представляет собой -СН2СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С=С- или -СН2МН-.
В другом воплощении Ц представляет собой -СН2СН2- или -СН2ЫН-.
В другом воплощении Ц представляет собой -СН2СН2-.
В другом воплощении Ц представляет собой -СН2№Н-.
В другом воплощении Ц представляет собой -СН=СН- или -С(Ме)=СН-.
В другом воплощении Ц представляет собой -С=С-.
В другом воплощении М представляет собой
В другом воплощении М представляет собой
- 23 014245
В другом воплощении М представляет собой
В другом воплощении М представляет собой
Б' 'Ά<
или
з
В другом воплощении М представляет собой
В другом воплощении М представляет собой
В другом воплощении М представляет собой
В другом воплощении И2 при каждом появлении независимо представляет собой Е, С1, Вг, СЕ3, ΝΟ2, -(СН2)гОКа, -(СН2)г8Ка, -С(О)ОКа, -С(О)ЯК8К9, -ЯК8С(О)Кс, -МК8С(О)ОКс, -ΝΚ.8ί.'(Ο)ΝΚ.8ΚΛ -8(Ο)ρΝΚ8Κ9, -ΝΚ.88Ο2ΚΛ -ΝΚ7Κ8, -8(О)Кс, -8(О)2Кс, С1-6алкил, замещенный 0-1 К2а, или содержащий 5-7 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К2Ь.
В другом воплощении Κ2 при каждом появлении независимо представляет собой =О, Е, С1, Вг, СЕ3, Ме, Е!, ОКа, СЯ, ΝΟ2, ΝΚ7Κ8, -СН2ОМе, -8Ка, -СН28Ме, -С(О)ОКа, -СНЛ'И IV -8О21МН2, -8О2Ме, -МН8О2Кс, -СН2ЯН8О2Кс, -С(О)ЯК8К9, -ЯНС(О)Кс, -СН2ЯНС(О)Кс, -ЯНС(О)ОКс, -СН2ЯНС(О)ОКс, -ЯНС(О)ЯНКс, -СН2ЯНС(О)ЯНКс или содержащий 5-7 членов гетероцикл, замещенный 0-2 К2Ь и выбранный из пирролидинила, 2-оксо-1-пирролидинила, пиперидинила, пиразолила, триазолила и тетразолила.
В другом воплощении Κ2 замещен 0-2 К2Ь и выбран из пиразолила, триазолила и тетразолила.
В другом воплощении Κ2 при каждом появлении независимо представляет собой =О, Е, С1, Вг, Ме, СЕ3, ОМе, ОЕ!, ОР1, ОВп, 8Ме, 8Е!, 8(н-Рг), 8Вп, -СН28Ме, 8О2Ме, N11·, -СН.-\1 к ΝΟ·, СО2Н, СО2Ме, СОЯН2, -СН2ЯНСОР1, -ЯНСО2Ме, -СН2ЯНСО2Е!, -СН2ЯНСО2(изо-Рг), -СН2ЯНСО2( трет-Ви), -СН2ЯНСО2Вп, -СН2ЯНСО(СН2)2СО2Н, -СОЯНРк, -ЯНСОЯНМе, -СН2ЯНСОЯНЕ!,
-СН2ЯНСОЯН(СН2)2СО2Е!, СН2ЯНСОЯНРк, -СН2ЯНСОЯН(4-С1-Рк), -СН2ЯНСОЯНВп, -ЯН8О2Ме, -СН2ЯН8О2Ме, -СН2ЯН8О2Е!, -СН2ЯН8О2(н-Рг), -СН2ЯН8О2(изо-Рг), -СН2ЯН8О2(н-пентил), -СН2ЯН8О2Р1, -СН2ЯН8О2(4-ЯНСОМе-Рк), -СН2ЯН8О2(4-С1-Вп), -СН2ЯН8О2СН2СН2Р1-,
СН2ЯН8О2СН2СН2(2-С1-Р1), -СН2ЯН8О2СН2СН2(3-С1-Р1)-, СН2ЯН8О2СН2СН2(4-С1-Р1), -СН2ЯН8О2(3,4диметилизоксазол-4-ил), 1-пирролидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 3-карбокси-Ы-пиперидинил, пиразол1-ил, 4-карбоксипиразол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 4-карбокси-
1,2,3-триазол-1-ил, 4-(этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 5-Ме-тетразол1-ил, 5-СЕ3-тетразол-1-ил или -ОСН2(2-тетрагидрофуранил).
- 24 014245
В другом воплощении В3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-3 В3а и 0-1 В34, нафтил, замещенный 0-3 В3а и 0-1 В34, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-3 В3а и 0-1 В34, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 В3а и 0-1В34.
В другом воплощении В3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 В3а и 0-1 В34, нафтил, замещенный 0-2 В3а и 0-1 В34, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-2 В3а и 0-1 В34, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 В3а и 0-1 В34, где указанный гетероцикл выбирают из тиофена, фурана, тиазола, тетразола, пиридина, пиридона, пиримидина, пиррола, пиразола, индола, 2-оксиндола, изоиндолина, индазола, 7-азаиндола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензизоксазола, бензоксазола, хиназолина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, фталазина, дигидрофталазина, дигидроизохинолина, дигидрохинолина, дигидрохинолинона, дигидроиндола, дигидробензимидазола, дигидробензоксазина, дигидрохиназолина, дигидрохиноксалина, бензотиазина, бензоксазина, тетрагидробензазепина, дигидроазабензоциклогептена и тетрагидрохинолина.
В другом воплощении В3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 В3а, нафтил, замещенный 0-2 В3а, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-2 В3а, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 В3а и выбранный из тиофена, фурана, тиазола, тетразола, пиридина, пиридинона, пиримидина, пиррола, пиразола, индола, 2-оксиндола, изоиндолин-1-она, индазола, 1Н-индазол-3-она, 7-азаиндола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензизоксазола, бензоксазола, хиназолина, хинолина, изохинолина, 3Н-хиназолин-4-она, фталазина, 2Н-фталазина-1-она, 2Н-
3.4- дигидрофталазин-1-она, 1Н-хинолин-4-она, 1Н-хинолин-2-она, 2Н-3,4-дигидроизохинолин-1-она, 3,4дигидро-1Н-хинолин-2-она, 1,3-дигидроиндол-2-она, 3Н-бензоксазол-2-она, 1,3-дигидробензимидазол-2она, 1,4-дигидро-3,1-бензоксазин-2-она, 3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-она, 1,3-дигидрохиназолин-2,4диона, 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-диона, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она, 2Н-бензо[1,4]тиазин-3(4Н)-она, 4Н-
1.4- бензоксазин-3-она, 1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-2-она, 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2- она, 8,9-дигидро-5Н-7-окса-5-азабензоциклогептен-6-она, бензимидазол-2-она,1,3дигидробензимидазол-2-она, 3Н-бензоксазол-2-она, 3Н-хиназолин-4-она и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина.
В другом воплощении В3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, 3-бифенил, 4-бифенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 3-N,N-диметиламинофенил, 4-феноксифенил,4бензилоксифенил, 4-(трет-бутоксиметил)фенил, 4-метилсульфонилфенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил,
3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3-гидроксифенил, 4гидроксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-трифторметилфенил,4- трифторметилфенил, 3-карбоксифенил, 4-карбоксифенил, 3-метоксикарбонилфенил,4метоксикарбонилфенил, 3-карбоксиметилфенил, 4-карбоксиметилфенил, 4-метоксикарбонилметилфенил,
3- этоксикарбонилметилфенил, 4-этоксикарбонилметилфенил, 4-этоксикарбонилэтилфенил, 3- карбамоилфенил, 4-карбамоилфенил, 3-аминокарбонилметилфенил, 4-аминокарбонилметилфенил, 4метиламинокарбонилфенил, 4-диметиламинокарбонилметилфенил, 4-амидинофенил,3метилкарбониламинофенил, 4-метилкарбониламинофенил, 4-метоксикарбониламинофенил, 4аминосульфонилфенил, 3-метилсульфониламинофенил, 4-метилсульфониламино, 2,4-дифторфенил, 3фтор-4-цианофенил, 4-амино-3-карбоксифенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 2,4-дихлорфенил, 3циано-5-фторфенил, 3-фтор-4-карбамоилфенил, 3-карбокси-4-цианофенил, 3-фенил-4-карбамоилфенил,
4- (2-оксо-1-пиперидино)фенил, тиазол-2-ил, тиен-2-ил, 4-метоксикарбонилтиазол-2-ил, 4- карбамоилтиазол-2-ил, 1-бензилпиразол-4-ил, 5-фенилоксазол-2-ил, 5-карбамоилтиен-2-ил, 5-карбокситиен-2-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 6-амино-пирид-3-ил, бензимидазол-2-ил, 6метоксипирид-3-ил, 1-метилбензимидазол-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, 3аминобензизоксазол-6-ил, 3-аминобензизоксазол-5-ил, индазол-5-ил, индазол-6-ил, 3-аминоиндазол-5-ил, 3-гидроксииндазол-5-ил, 3-аминоиндазол-6-ил, 3-амино-1-метилиндазол-6-ил, 3-амино-4-фториндазол-6ил, 3-амино-5-фториндазол-6-ил, 3-амино-7-фториндазол-6-ил, 4-имино-3,4-дигидро-2Н-фталазин-1-он7-ил, 3-(5-тетразолил)фенил, 2,3-дигидроизоиндол-1-он-6-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-5-ил, 2Н-изохонолин-1-он-6-ил, 2,4-диаминохиназолин-7-ил, 4-МН2-хиназолин-7-ил,
- 25 014245
- 26 014245
- 27 014245
0
νη2 и или
В другом воплощении В3 при каждом появлении независимо представляет собой
νη2
С(О)ИНМе
- 28 014245
- 29 014245
- 30 014245
В другом воплощении К3 при каждом появлении независимо представляет собой
В другом воплощении К3 при каждом появлении независимо представляет собой
В другом воплощении К3 при каждом появлении независимо представляет собой
СОгН ‘ОМе
ΝΗ2 л СОзМе
ИЛИ
В другом воплощении К3 при каждом появлении независимо представляет собой
- 31 014245
В другом воплощении В4 представляет собой Н, Р, С1, Вг, ОН, ОМе, ΝΗ2, Ме, Εΐ, СР3, -СН2ОН, -С(О)2Н, СО2Ме, СОПЛ -0(0)ΝΗ2, -С(О^НМе, -С(О)ВДМе)2 или -СН2СО2Н.
В другом воплощении В4 представляет собой Н, Р, С1, Вг, ОМе, ΝΗ2, СР3, Ме, Εΐ, СО2Н, СО2Ме или СО2ЕТ
В другом воплощении В4 представляет собой Н, Ме, Р, Вг, С1, СР3, СО2Н, СО2Ме или СО2Еб
В другом воплощении В4 представляет собой Н, Ме или С1.
В другом воплощении В4 представляет собой Н или С1.
В другом воплощении В4 представляет собой С1.
В другом воплощении В11 представляет собой С1-4галогеналкил, -СН2С(О)ХВ8В9, -СН2СН2С(О)МК8В9, -СН2СН2С(О)Ва, -СН2С(О)ОВа, -СН2СН2С(О)ОВа, С1-6алкил, замещенный 0-2 В11с, -(СН2)г-С3-7циклоалкил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-фенил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-инданил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-инденил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-нафтил, замещенный 0-2 В11Ь, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 В11Ь.
В другом воплощении В11 представляет собой С1-4галогеналкил, -СН2С(О)ХВ8В9, -СН2СН2С(О)МК8В9, -СН2С(О)Ва, -СН2СН2С(О)Ва, -СН2С(О)ОВа, -СН2СН2С(О)ОВа, С1-6алкил, замещенный 0-2 В11с, -СН2ОВп, -СН28Вп, -(СН2)г-С3-7циклоалкил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-фенил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-инданил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-инденил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)Гнафтил, замещенный 0-2 В11Ь, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероарил, замещенный 0-2 В11Ь и выбранный из тиазолила, оксазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, тиадиазолила, изоксазолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, индолила, индазолила, изоиндолила, индолинила, изоиндолинила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, хинолинила, изохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила и 2,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2Х6бензо[с]тиофенила.
В другом воплощении В11 представляет собой метил, н-пропил, н-бутил, неопентил, циклогексилметил, карбоксиметил, бензиламинокарбонилэтил, Ν-фенэтиламинокарбонилэтил, ХбензилХметиламинокарбонилэтил, №[(пиридин-2-ил)метил]аминокарбонилэтил, №[(5-метилпиразин-2ил)метил]аминоэтил, №(тиазол-2-илметил)аминокарбонилэтил, №(циклопропилметил)аминокарбонилметил, бензил, фенэтил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-хлорбензил, 3хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-карбоксибензил, 3карбамоилбензил, 3-Щ-метилкарбамоил)бензил, 3-Щ-этилкарбамоил)бензил, 3-(Ν,Νдиметилкарбамоил)бензил, 3-тетразолилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 2-аминобензил, 3-аминобензил, 2-нитробензил, нитробензил, 4-нитробензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 3-дифторметоксибензил, трифторметоксибензил, 3-трифторметоксибензил, 2-феноксибензил, 3-феноксибензил, бензилоксибензил, 3-бензилоксибензил, 4-бензилоксибензил, 4-фенилкарбонилбензил, метоксикарбонилбензил, 3-метилкарбониламинобензил, 2-фенилкарбониламинобензил, бензилкарбониламинобензил, 3-бензилкарбониламинобензил, 3-(бензоилметиламино)бензил, фенилэтил)карбониламинобензил, 2-фенилсульфониламинобензил, 3-фенилсульфониламинобензил, 3[№метил-№фениламиносульфонил]бензил, 3-[бензолсульфонилметиламино] бензил,3 изобутиламинокарбонилбензил, 3-трет-бутилкарбониламинобензил, 3-изопентиламинокарбонилбензил,
3-(2-метилфенил)карбамоилбензил, 3-(3-метилфенил)карбамоилбензил,3-(4- метилфенил)карбамоилбензил, 3-(4-фторфенил)карбамоилбензил, 3-(1-нафтил)карбамоилбензил,3 бензилкарбамоилбензил, 3-(4-хлорфенил)метилкарбамоилбензил, метоксифенил)метилкарбамоилбензил, 3-(2-фенилэтил)карбамоилбензил, метоксифенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(2-хлорфенил)этил]карбамоилбензил, хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(4-хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[метил(пиридин-2 илэтил)]карбамоилбензил, 3-(3-фенилпропил)карбамоилбензил, 3-(этилметилкарбамоил)бензил, (изопропилметилкарбамоил)бензил, (метилфенилкарбамоил)бензил, метилфенил)карбамоил]бензил, хлорбензил)метилкарбамоил]бензил, [метилфенэтилкарбамоил] бензил, 3 -(этилфенилкарбамоил)бензил, 3 -(пиперидин-1-илкарбонил)бензил
3-(4-фенилпиперидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-илкарбонил)бензил, 3 -[(2 метоксиэтил)метилкарбамоил] бензил, 3 -(4-метоксипиперидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -(морфолин-4 илкарбонил)бензил, 3-(морфолин-4-илсульфонил)бензил, 3-[Щ-(2-метоксиэтил), N
3-(2
3-(4
3-[2-(4
3-[2-(3
3-(изобутилметилкарбамоил)бензил,
3-[метил(3-метилфенил)карбамоил]бензил, 3-(бензилметилкарбамоил)бензил, 3-[(4-хлорбензил)метилкарбамоил]бензил,
3-[метил(4
3-[(3
- 32 014245 метиламино)сульфонил] бензил, 3 -ЩХ-диметиламиносульфонил)бензил, 3 -(азетидин-1 илкарбонил)бензил, 3 -(3 -метоксиазетидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -(3 -гидроксипирролидин-1илкарбонил)бензил, 3-[(4-тетрагидропиранил)метилкарбамоил]бензил, 3-[(2гидроксиэтил)метилкарбамоил]бензил, 3 -(3 -гидроксиазетидин-1-илкарбонил)бензил, 3 -(4гидроксипиперидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -[4-ЩХ-диметиламино)пиперидин-1-илкарбонил]бензил, 3 (4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -[3 -ЩХ-диметиламино)пирролидин-1 -илкарбонил] бензил, 2фенилбензил, 3-фенилбензил, 4-фенилбензил, 3-фенэтилбензил, бензилоксиметил, бензилтиометил, 1нафтилметил, 2-нафтилметил, тиазол-4-илметил, пирид-2-илметил, пирид-3-илметил, пирид-4-илметил, 1-бензилимидазол-4-илметил, бензотиазол-2-илметил, 3 -(2,6-диметилморфолин-4-илкарбонил)бензил, (бензилоксикарбонил)метил, (1-метилпиразол-3-ил)метил, (1-метилпиразол-4-ил)метил, (1метилпиразол-5-ил)метил, (3-метилпиразол-5-ил)метил, (1-этилпиразол-4-ил)метил, (1-н-пропилпиразол-
4-ил)метил, (1-изопропилпиразол-4-ил)метил, 1-этилпиразол-3-илметил, 3-пиразолилметил, (4-хлор-3метил-5 -пиразолил)метил, (4-хлор-1,5 -диметил-3 -пиразолил)метил, (4-хлор-1,3-диметил-5 - пиразолил)метил, (4-хлор-1-метил-3-пиразолил)метил, [1-(4-метоксибензил)пиразол-3-ил]метил, (1,5диметилпиразол-3 -ил)метил, (1,3 -диметилпиразол-5-ил)метил, [ 1 -(4-метоксибензил)-5-метилпиразол-3 ил] метил, (3 -трифторметилпиразол-5 -ил)метил, [ 1 -(4-метоксибензил)-3 -трифторметилпиразол-5 ил] метил, [(1 -метил-5-метоксикарбонил)пиразол-3-ил] метил, [(1 -метил-5-карбокси)пиразол-3 -ил]метил, [(1-метил-5-карбамоил)пиразол-3-ил] метил, [(5-метоксикарбонил)пиррол-2-ил]метил, тиазол-2-илметил, тиазол-4-метил, (2-метоксипиридин-3-ил)метил, (6-метоксипиридин-3-ил)метил, (4(метоксикарбонил)оксазол-2-ил)метил, морфолин-4-илкарбонилметил, (2,6-диметилморфолин-4ил)карбонилметил, Х((5-метилпиразин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, 2-гидроксииндан-5-илметил,
4-метилпиперазин-1-илкарбонилметил, пиперазин-1-илкарбонилметил, 4-метилкарбонилпиперазин-1- илкарбонилметил, пирролидин-1-илкарбонилметил, 2-метоксипирролидин-1-илкарбонилметил, азиридин-1-илкарбонилметил, [3 -(4-метоксифенокси)азетидин-1-ил]карбонилметил,2гидроксиэтиламинокарбонилметил, 2-метоксиэтиламинокарбонилметил,2этоксиэтиламинокарбонилметил, бис-(2-метоксиэтил)аминокарбонилметил,4диметиламинопирролидин-1 -илкарбонилметил, (3 -фенилпирролидин-1-ил)карбонилметил,3,3диметилпиперидин-1-илкарбонилметил, [2-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]карбонилметил,4хлорфениламинокарбонилметил, 3-хлорфенилкарбонилметил, ХметилХ-бензиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, циклопропилметиламинокарбонилметил, циклопентиламинокарбонилметил, (транс-2-фенилциклопропил)аминокарбонилметил, Ν,Νдиметиламиноэтиламинокарбонилметил, Х((пиридин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, Х((пиридин-3ил)метил)аминокарбонилметил, Х((пиридин-4-ил)метил)аминокарбонилметил, Х((пиридин-2ил)этил)аминокарбонилметил, Х((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)аминокарбонилметил, (1,1диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, (тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, Х(третбутоксикарбонил)-1Н-индол-3 -илметил, 1Н-индол-3 -илметил, 2,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2Х6бензо[с]тиофен-5-илметил, 4,4,4-трифторбутил, циклопропилметил, (4-гидрокси)циклогексилметил, 4оксоциклогексилметил, 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил, 2-аминоэтил, (1,3-дигидроизоиндол-2ил)карбонилметил, (4-ацетилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)карбонилметил, (4-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил)пергидро-1,4-диазепин-1 -ил)карбонилметил, (6-оксо-7,10диазатрицикло[7.2.1.02,7]додека-2,4-диен-10-илкарбонил)метил, (1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4карбонил)метил, (5-трет-бутоксикарбонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)метил, (1метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-илкарбонил)метил,
Ме
ИЛИ
- 33 014245
В другом воплощении К11 представляет собой метил, н-бутил, карбоксиметил, циклопропилметил, бензил, 4-фторбензил, (бензилоксикарбонил)метил, 3-карбоксибензил, 3-карбамоилбензил,3-(Νметилкарбамоил)бензил, 3-Щ,№диметилкарбамоил)бензил, (1-метилпиразол-3-ил)метил,(1метилпиразол-4-ил)метил, (1-этилпиразол-4-ил)метил, (1-н-пропилпиразол-4-ил)метил,(1изопропилпиразол-4-ил)метил, 1-этилпиразол-3-илметил, 3-пиразолилметил, [1-(4метоксибензил)пиразол-3-ил]метил, (1,5-диметилпиразол-3-ил)метил, (1,3-диметилпиразол-5-ил)метил, [1-(4-метоксибензил)-5-метилпиразол-3-ил]метил, (3-трифторметилпиразол-5-ил)метил, [1-(4метоксибензил)-3-трифторметилпиразол-5-ил]метил, (3-метилпиразол-5-ил)метил, (1-метилпиразол-5ил)метил, (2-метоксипиридин-3-ил)метил, (6-метоксипиридин-3-ил)метил, (4-(метоксикарбонил)оксазол2-ил)метил, морфолин-4-илкарбонилметил, №((5-метилпиразин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, Ν((пиридин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, №((пиридин-3-ил)метил)аминокарбонилметил, Ν((пиридин-4-ил)метил)аминокарбонилметил, №((пиридин-2-ил)этил)аминокарбонилметил, 4метилпиперазин-1-илкарбонилметил, 4-метилкарбонилпиперазин-1-илкарбонилметил, пирролидин-1илкарбонилметил, 2-метоксипирролидин-1-илкарбонилметил, азиридин-1-илкарбонилметил, 2гидроксиэтиламинокарбонилметил, 2-метоксиэтиламинокарбонилметил, бис-(2метоксиэтил)аминокарбонилметил, 4-диметиламинопирролидин-1-илкарбонилметил, 4хлорфениламинокарбонилметил, 3-хлорфенилкарбонилметил, №метил-№бензиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, циклопропилметиламинокарбонилметил, циклопентиламинокарбонилметил, (транс-2-фенилциклопропил)аминокарбонилметил, Ν,Νдиметиламиноэтиламинокарбонилметил, 1-( 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, №(третбутоксикарбонил)-1Н-индол-3 -илметил, 1Н-индол-3 -илметил, 2,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2Х6бензо[с]тиофен-5-илметил, (4-гидрокси)циклогексилметил или 4-оксоциклогексилметил, циклогексилметил, фенэтил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 2-хлорбензил, 3-Щ-этилкарбамоил)бензил, 3-метилбензил, 4метилбензил, 3-метоксибензил, 3-дифторметоксибензил, 3-трифторметоксибензил, 3метоксикарбонилбензил, 3-метилкарбониламинобензил, 3-бензилкарбониламинобензил, 3(бензоилметиламино)бензил, 3-(2-фенилэтил)карбониламинобензил, 2-фенилсульфониламинобензил, 3фенилсульфониламинобензил, 3 -[№метил,№фениламиносульфонил]бензил, 3 (бензолсульфонилметиламино)бензил, 3 -(2-метилфенил)карбамоилбензил, 3 -(3 метилфенил)карбамоилбензил, 3-(4-метилфенил)карбамоилбензил, 3-(4-фторфенил)карбамоилбензил, 3(1-нафтил)карбамоилбензил, 3-бензилкарбамоилбензил, 3-(4-хлорфенил)метилкарбамоилбензил, 3-(4метоксифенил)метилкарбамоилбензил, 3-(2-фенилэтил)карбамоилбензил, 3-[2-(4метоксифенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(2-хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(3хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(4-хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[метил(пиридин-2илэтил)]карбамоилбензил, 3-(3-фенилпропил)карбамоилбензил, 3-(этилметилкарбамоил)бензил, 3(изопропилметилкарбамоил)бензил, 3-(изобутилметилкарбамоил)бензил, 3(метилфенилкарбамоил)бензил, 3-[метил(3-метилфенил)карбамоил]бензил, 3-[метил(4метилфенил)карбамоил]бензил, 3-(бензилметилкарбамоил)бензил, 3-[(3хлорбензил)метилкарбамоил]бензил, 3-[(4-хлорбензил)метилкарбамоил]бензил, 3-[метилфенэтилкарбамоил]бензил, 3-(этилфенилкарбамоил)бензил, 3-(пиперидин-1-илкарбонил)бензил, 3-(3,4дигидро-2Н-хинолин-1-илкарбонил)бензил, 3-[(2-метоксиэтил)метилкарбамоил]бензил, 3-(4метоксипиперидин-1-илкарбонил)бензил, 3-(морфолин-4-илкарбонил)бензил, 3-(морфолин-4илсульфонил)бензил, 3-[(N-(2-метоксиэтил), №метиламино)сульфонил]бензил, 3-(Ν,Νдиметиламиносульфонил)бензил, 3-(азетидин-1-илкарбонил)бензил, 3-(3-метоксиазетидин-1илкарбонил)бензил, 3-(3-гидроксипирролидин-1-илкарбонил)бензил, 3-[(4тетрагидропиранил)метилкарбонил]бензил, 3-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]бензил, 3-(3гидроксиазетидин-1-илкарбонил)бензил, 3-(4-гидроксипиперидин-1-илкарбонил)бензил, 3-[4-(Ν,Νдиметиламино)пиперидин-1-илкарбонил]бензил, 3-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)бензил, 3-[3-(Ν,Νдиметиламино)пирролидин-1-илкарбонил]бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, тиазол-4-илметил, пирид-2-илметил, пирид-3-илметил, пирид-4-илметил, 1-бензилимидазол-4-илметил, бензотиазол-2илметил, 3-(2,6-диметилморфолин-1-илкарбонил)бензил, (бензилоксикарбонил)метил, (4-хлор-3-метил-
5-пиразолил)метил, (4-хлор-1,5-диметил-3-пиразолил)метил, (4-хлор-1,3-диметил-5-пиразолил)метил, [(1-метил-5-метоксикарбонил)пиразол-3-ил]метил, [(1-метил-5-карбокси)пиразол-3-ил]метил, [(1-метил-
5-карбамоил)пиразол-3-ил]метил, [(5-метоксикарбонил)пиррол-2-ил]метил, тиазол-2-илметил, тиазол-4метил, 2-гидроксииндан-5-илметил, 2-этоксиэтиламинокарбонилметил, 4,4,4-трифторбутил, №((6-оксо1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)аминокарбонилметил, (тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, (2,6- диметилморфолин-4-ил)карбонилметил, пиперазин-1-илкарбонилметил, (4-хлор-1-метил-3пиразолил)метил,
- 34 014245
В другом воплощении В11 представляет собой -^Ή^ΝΚΉ9.
В другом воплощении В11 представляет собой -(СН2)г-С3-7 циклоалкил, замещенный 0-2 В11Ь.
В другом воплощении В11 представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-2 В11с.
В другом воплощении В11 представляет собой -(СН2)г-фенил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-инданил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-инденил, замещенный 0-2 В11Ь, -(СН2)г-нафтил, замещенный 0-2 В11Ь, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероарил, замещенный 0-2 В11Ь, выбран из тиазолила, оксазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, тиадиазолила, изоксазолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, индолила, индазолила, изоиндолила, индолинила, изоиндолинила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, хинолинила, изохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила и 2,2-диоксо-2,3 -дигидро-1 Н -2Х6-бензо [с]тиофенила.
В другом воплощении В11 представляет собой состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероарил, замещенный 0-2 В11Ь, выбран из тиазолила, оксазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, тиадиазолила, изоксазолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, индолила, индазолила, изоиндолила, индолинила, изоиндолинила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, хинолинила, изохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила и 2,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н2Х6-бензо [с]тиофенила.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает, в том числе, соединения формулы (II)
или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где
А представляет собой С3-10карбоцикл, замещенный 0-1 В1 и 0-3 В2, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-1 В1 и 0-3 В2; при условии, что, когда А представляет собой гетероцикл, содержащий один или большее число атомов азота, А не является присоединенным к Ь через любые атомы азота на кольце А;
Ь представляет собой -(СВ5В6)2С(О)МК10-, -(СВ^Ж10^)-, -СВ5=СВ6С(О)МК10-, -С=ССОМК10-, -8С(Κ5В6)С(О)NΚ10-, -ОС(В5В6)С(О)МК10-, -МК10СВ5В6С(О)МК10-, -8О2С(В5В6)С(О)МК10-,
-С^В^ОЦО^В10-, -С(В5В6)МНС(О)МК10-, -МК10С(О)МК10СВ5В6-, -\11\11С(О)\В -.
-С(О)МК10(СВ5В6)2- или -\В'С(О)(СВ'В6);-;
при условии, что когда Ь представляет собой -С(В5В6)ОС(О)NΚ10-, тогда А отличается от незамещенного фенила;
М представляет собой состоящий из от 5- до 6-членов гетероцикл, выбранный из
В1 при каждом появлении независимо представляет собой Р, С1, Вг, I, ОСР3, СР3, -(СН2)гОВа, -(СН2)г8Ва, ΌΝ, -(СНДЖ’В8, -С(=МК8)МК8В9, -φ)ΝΚ8Κ’, -8(О)РМК8В9 или С1-6алкил, замещенный 0-1
- 35 014245 К 1а ;
К1а представляет собой Р, 0СР3, СР3, 0Ка, 8Ка, ΌΝ, -ΝΟ8, -С(0Ж8К9, -ХК'С(0)К\ -§(0)рМК8К9, -\К'80;К' или -(СР2)ГСР3;
К2 при каждом появлении независимо представляет собой =0, Р, С1, Вг, 0СР3, СР3, СНР2, ΟΝ, Ν02, -(СН2)г0Ка, -(СН2)г8Ка, -(СН2)гС(0)Ка, -(СН2)гС(0)0Ка, -(СН2)г0С(0)Ка, -(СН;).\К К', -(СН2)ГС(0)МК8К9, -(СН2)ГМК8С(0)КС, -(СН;).\К8С(0)0К\ -МК8С(0)МК8Кс, -8(О)рNК8К9, -МК88(0)рКс, -8(0)КС, -8(0)2% С1-6алкил, замещенный 0-1 К2а, состоящий из 3-7 -(СН2)г-членов карбоцикл, необязательно замещенный 0-2 К2Ь, или состоящий из 5-7 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К2Ь;
альтернативно, когда К1 и К2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов карбоцикл или гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, и замещенный 0-2 Кд;
К2а представляет собой Р, 0СР3, СР3, 0Ка, 8Ка, ϋΝ, -ΝΡ7К8, -С(0Ж8К9, +1+(0+, -№8С(0)0КС, -МК8С(0)МК8КС, -8(0)^++, -ЫК8802Кс или -(СР2)ГСР3;
К2Ь независимо при каждом появлении представляет собой =0, Р, Вг, С1, 0СР3, СР3, -(СН2)г0Ка, -(СН2)г8Ка, -(СН2)ГСН -(СН;).\К К8, -(СН2)гС(0)0Ка, -(СН2)г0С(0)Ка, -(СН2)ГС(0)МК8К9, -(СН2)ГМК8С(0)КС, -(СН2)ГИК8С(0)0КС, -(СН;).8(0), ХКЛ, -(С1 Ν.Χ+880+\ С1-4алкил или -(СР2)ГСР3;
К3 при каждом появлении независимо представляет собой -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К3а и 0-1 К34, или состоящий из 5-12 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 К3а и 0-1 К34;
К3а при каждом появлении независимо представляет собой =0, =Ν% Р, С1, Вг, I, 0СР3, СР3, -(СЩ^СН Ν02, -(СН2)Г0К3Ь, -(СН2)Г8К3Ь, -(СЩЖ’К8, -ΧΗС(О)NК8К9, -(СН2)ГС(0)0К3Ь, -С(0)С1-4алкил, -80+1 + , -80^^%^ -80^^0^, ^0^80^, -(СΗ2)ΓΧК8С(О)К3Ь, -(СΗ2)гΧК8СО2К3с,
-(СΗ2)г8(О)рΧК8К9, -(СН2)Ж88(0)рК3с, -ΧΗ8О2СРз, -8(0)К3с, -8(0)2%, -(СН2)Г0С(0)К3Ь, (СН2)гС(0Ж8К9, -(СН2)г0С(0Ж8К9, -ΧIΗСОСР3, ^80^, -СОΧΗОК3Ь, С1-4галогеналкил,
С1-4галогеналкилокси-, С1-6алкил, замещенный К3е, С2-6алкенил, замещенный К3е, С1-6алкинил, замещенный К3е, Сз-6циклоалкил, замещенный 0-1 К34, -(СН2)г-С6-10карбоцикл, замещенный 0-3 К34, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 К34;
альтернативно, когда две К3а группы замещены на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать С3-10карбоцикл, замещенный 0-2 К34, или состоящий из 5-10 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К34;
К3Ь при каждом появлении независимо представляет собой Н, С1-6алкил, замещенный 0-2 К34, С2-6алкенил, замещенный 0-2 К34, С2-6алкинил, замещенный 0-2 К34, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К34, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 К34;
К3с при каждом появлении независимо представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-2 К34, С2-6алкенил, замещенный 0-2 К34, С2-6алкинил, замещенный 0-2 К34, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К34, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 К34;
К34 при каждом появлении независимо представляет собой Н, =0, Р, С1, Вг, СН Ν02, -(СΗ2)ΓΧК7К8, -(СН2)г0Ка, -С(0)Ка, -С(0)0Ка, -0С(0)Ка, -ΧК8С(О)КС, -СдаКК, -8(0)Ж8К9, -ЖЪ8,
-ΧК88(О)2NК8К9, -ΧК88(О)2КС, -8(0)рКС, -(СР2)ГСР3, С1-6алкил, замещенный 0-2 Ке, С2-6алкенил, замещенный 0-2 Ке, С2-6алкинил, замещенный 0-2 Ке, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К4, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 К4;
К3е при каждом появлении независимо представляет собой Н, -(СН2)г0Ка, Р, =0, ίΝ, Ν02, -(СН2)Ж?К8, -С(0)Ка, -С(0)0Ка, -0С(0)Ка, Ж8С(0)% -С(0Ж8К9, -8(0)2Ν%%, -ΧК88(О)2ΧК8К9, -ΧК88(О)2КС, -8(0)рКС, -(СР2)ГСР3, -(СН2)гС3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К4, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 К4;
К4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, 0СР3, СР3, СИ Ν02, -(СН2)г0Ка, -(СН2)г8Ка, -(СН2)гС(0)Ка, -(СН2)гС(0)0Ка, -0С(0)Ка, -(ОДЖ’К8, Ж8(СН2)гС(0)0%, -(СН2)ГС(0Ж8К9, -(СН2)Ж8С(0)КС, -(СН2)Ж8С(0)2%, -(СН2)Ж8С(0Ж8К9, -8(О)рΧК8К9,
-ΧК88(О)рКС, -8(0)2Кс или С1-4алкил, замещенный 0-2 К4а;
К4а при каждом появлении независимо представляет собой Н, Р, =0, С1-6алкил, 0Ка, 8Ка, СР3, СП Ν02, -С(0)Ка, -С(0)0Ка, -ЖЪ8, -С(0Ж8К9, -ΧК8С(О)КС, -8(0)1Ж8К9, -Ж88(0)р% -8(0)КС или -8(0)2КС;
К5 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Р, СР3, -(СН2)г0Ка, =0, -(СΗ2)ΓΧК7К8, -8(О)рΧК8К9, -(СН2)ГС02% -(СΗ2)ΓСОΧК8К9 или С^алкил;
- 36 014245
В6 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Р или С1-4алкил;
В7 при каждом появлении независимо представляет собой Н, С1-6алкил, -(СН2)п-С3-10карбоцикл, состоящий из 5-10 -(СН2)п-членов гетероарил, -С(О)ВС, -СНО, -С(О)2ВС, -8(О)2ВС, -СОНВ8ВС, -ОСОННВ0, -С(О)О-(С1-4алкил)ОС(О)-(С1-4алкил) или -С(О)О-(С!-4алкил)ОС(О)-(С6-10арил), где указанный алкил, карбоцикл, гетероарил и арил замещены 0-2 Вг, где указанный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р;
В8 при каждом появлении независимо представляет собой Н, С1-6алкил, -(СН2)п-фенил или состоящий из 5-10 -(СН2)п-членов гетероарил, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)р;
где указанный алкил, фенил и гетероцикл необязательно замещены 0-2 Вг;
альтернативно, В7 и В8, когда присоединены к тому же самому атому азота, объединяются, чтобы образовать состоящий из 5-10 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О), где указанный гетероцикл замещен 0-2 Вг;
В8а представляет собой Н или С1-4алкил;
В9 при каждом появлении независимо представляет собой Н, С1-6алкил или -(СН2)п-фенил, где указанный алкил и фенил необязательно замещены 0-2 Вг;
альтернативно, В8 и В9, когда присоединены к тому же самому атому азота, объединяются, чтобы образовать состоящий из 5-12 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 В'1;
В10 при каждом появлении независимо представляет собой Н или С1-6алкил, замещенный 0-3 В10а;
В10а при каждом появлении независимо представляет собой Н, =О, С1-4алкил, ОВа, 8Ва, Р, СР3, ΟΝ, ΝΌ, -С(О)Ва, -С(О)ОВа, -С(О)ЯВ8В9, -ЫВ8С(О)ВС, ^(О^В^9, -\В88(О), Вс или -8(О)рВс;
В11 представляет собой С1-4галогеналкил, -С(О)ЯВ8В9, -СН2С(О)ЯВ8В9, -СН2СН2С(О)ХВ8В9, -С(О)Ва, -СН2С(О)Ва, -СН2СН2С(О)Ва, -С(О)ОВа, -СН2С(О)ОВа -СН2СН2С(О)ОВа, С1-6алкил, замещенный 0-3 В11с, С2-6алкенил, замещенный 0-3 В11а, С2-6алкинил, замещенный 0-3 В11а, -(СВ14В15)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В11Ь, или состоящий из 5-10 -(СВ14В15)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 В11Ь;
В11а независимо при каждом появлении представляет собой Н, =О, ОВа, 8Ва, Р, СР3, ΟΝ, NΟ2, -С(О)Ва, -С(О)ОВа, -ЫВ7В8, -С(О)\В8В. -\В8С(О)К. -8(О)А'В8В. -\В88(О)А\ -8(О)рВс, С^алкил, С3-6циклоалкил, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилокси-, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В', или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, и замещенный 0-3 В';
В11Ь при каждом появлении независимо представляет собой Н, =О, =ΝΒ8. ОВа, -СН2ОВа, Р, С1, Вг, СК, ^2, СР3, ОСР3, ОСНР2, -С(СН3)2ОВа, -С(О)Ва, -С(О)ОВа, -\В В8, -С(О)ХВ8В9, -ΝΚ С(О)В ,
-ХВ8С(О)2ВС, -8(О)рНВ8В9, -НВ88(О)рВс, -8(О)рВс, СВ6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилокси-, -(СН2)гС3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В', или состоящий из 510 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, и замещенный 0-3 В';
альтернативно, когда две В11Ь группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты совместно с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, и замещенный 0-2 В6;
В11с независимо при каждом появлении представляет собой Н, =О, ОВа, 8Ва, Р, СР3, ΟΝ, NΟ2, -ИВ7В8, -ХВ8С(О)ВС, -ХВ8С(О)ОВС, -ХАСНО, -8(О)рХВ8В9, -ХВ88(О)рВс, -8(О)рВс, С^алкил,
С3-6циклоалкил, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилокси-, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В', или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, и замещенный 0-3 В';
В14 и В15 при каждом появлении независимо представляют собой Н, Р или С1-4алкил;
Ва при каждом появлении независимо представляет собой Н, СР3, С1-6алкил, -(СН2)г-С3-7циклоалкил, -(СН2)г-С6-10арил или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, где указанный циклоалкильные, арильные или гетероциклильные группы необязательно замещены 0-2 Вг;
Вь при каждом появлении независимо представляет собой СР3, ОН, С1-4алкокси, С1-6алкил, -(СН2)ГС3-10карбоцикл, замещенный 0-2 В', или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, и замещенный 0-3 В';
Вс при каждом появлении независимо представляет собой СР3, С1-6алкил, замещенный 0-2 Вг, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 Вг, С6-10арил, состоящий из 5-10 членов гетероарил, (С6-10арил)С1-4алкил или (состоящий из 5-10 членов гетероарил)-С1-4алкил, где указанный арил замещен 0-3 Вг и указанный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(О)Р, и замещен 0-3 Вг;
В' при каждом появлении независимо представляет собой Н, =О, =ХВ8, ОВа, Р, С1, Вг, I, ΟΝ, NΟ2, -:МВ7В8, -С(О)Ва, -С(О)ОВа, -ОС(О)Ва, -НВ8С(О)ВС, -С(О)НВ8В9, -8О2НВ8В9, -ЦВ^^В9,
- 37 014245
-ЯВ8ЗО2-С1-4алкил. -ИВ8§О2СЕ3. -ЯВ88О2-фенил. -З(О)2СЕ3. -З(О)Р-С1-4алкил. -З(О)р-фенил. -(СЕ2)гСЕ3. С1-6алкил. замещенный 0-2 Ве. С2-6алкенил. замещенный 0-2 Ве. или С2-6алкинил. замещенный 0-2 Ве;
Ве при каждом появлении независимо представляет собой =О. ОВа. Е. С1. Вг. I. СЯ. ЯО2. -ΝΒ7Β8. -С(О)Ва. -С(О)ОВа. -ЯВ8С(О)Вс. -С(О)ЯВ8В9. -§О2ЯВ8В9. -\В88О;\В8В'. -ЯВ88О2-С1-4алкил. -ЯВ8ЗО2СЕ3. -ЯВ88О2-фенил. -З(О)2СЕ3. -З(О)Р-С1-4алкил. -З(О)р-фенил или -(6Е2)гСЕ3;
Вг при каждом появлении независимо представляет собой Н. =О. -(СН2)ГОВ6. Е. С1. Вг. I. СЯ. ЯО2. -ΝΒ6Β6. -С(О)Вд. -С(О)ОВд. -\ВС(О)В. -С(О)\ВВ. -8О;\ВВ. -\В8О;\ВВ. -ЯВ88О2-С1-4алкил. -ЯВв8О2СЕ3. -ЯВ68О2-фенил. -З(О)2СЕ3. -З(О)Р-С1-4алкил. -З(О)р-фенил. -(СЕ2)гСЕ3. С1-6алкил.
С2-6алкенил. С2-6алкинил. -(СН2)п-фенил или состоящий из 5-10 -(СН2)п-членов гетероарил. содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и З(О)Р;
Вд при каждом появлении независимо представляет собой Н. С алкил или -(СН2)п-фенил;
п при каждом появлении выбирают из 0. 1. 2. 3 и 4;
р при каждом появлении выбирают из 0. 1 и 2;
г при каждом появлении выбирают из 0. 1. 2. 3 и 4;
при условии. что когда М представляет собой 5-членный гетероцикл. Ь представляет собой -СНВ6СВ5В6СОЯН-. В6 представляет собой Н или С1-6алкил. тогда В5 отличен от ΝΒ7Β8;
когда М представляет собой имидазольное кольцо. Ь1 представляет собой -С(В5В6)МНСОМН- или -СН2ОС(О)№Н- и В3 представляет собой незамещенный фенил. тогда В11 отличен от -СН2-(3-индолил); или когда М представляет собой имидазольное кольцо. Ь1 представляет собой -СВ5=СВ6С(О)МВ10-. А представляет собой фенил. замещенный галогеном и В3 представляет собой фенил или пиридил. замещенный морфолилом. который является необязательно замещенным. тогда В11 отличен от -СН2(пиридил).
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединение. где Ь представляет собой -СН2СН2С(О)ЯВ10-. -СН(ЯВ7В8)СН2С(О^Н-. -СН=СНС(О)МН-. -С(В5)=СНСОМН-. -С ССОХН-. -ОСН2С(О^Н-. -СВ5В6МНС(О)МН-. -СН2ОС(О)МН-. -8СН;С(О)\Н-. -8О;СН;С(О)\Н-. -СН2МНС(О)МНили -NНNНСОNН-.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединение. где Ь представляет собой -СН2СН2С(О)МН-. -СН(ЫВ7В8)СН2СОМН-. -СН=СНС(О)МН-. -С(Ме)=СНСОМН-. -С ССОХН-. -ОСН2С(О)МН-. -8СН;С(О)ХН-. -8О;СН;СОХН-. -С(В5В6)МНСОМН-. -СН2ОСОЯН- или -NНNНСОNН-.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединение. где Ь представляет собой -СЩСЩСОМН-. -СН(NН2)СН2СОNН-. -СН(NНСОМе)СН2СОNН-. -СН(NНСОΕΐ)СН2СОNН-. -СН(NНСО2(трет-Ви))СН2СОNН-. -С^СНСО^-. -^Ме^СИСОМЫ-. -С^ССОЯН-. -СИ^СОКН-. -СН(СН2СО2Н)NНСОNН-. -011.00(^11-. -ХНNНСОNН-. -НС1ΙΑΌΝΙΙ-. -ЗО^Н^КН- или -ОС^СОНН-.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединение. где Ь представляет собой -СЩСН^ОЯН-. -СН=СНСОNН-. -С(Ме)=СНСОNН-. -С (0(011-. -СН2NНСОNН-. -СН2ОСОNН-. -NНNНСОNИ- или -ЗСН2СОNН-.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединение. где Ь представляет собой -СЩСН^ОЯН-. -СН=СНСОNН-. -С(Ме)=СНСОNН-. -С (0(011- или -СН2NНСОNН-.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединение. где Ь представляет собой -СЩСН^ОЯН- или -СН2NНСОNН-.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединение. где Ь представляет собой -СЩСН^ОЯН-.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединение. где Ь представляет собой -СН2NНСОNН-.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединение. где Ь представляет собой -СН=СНСОNН- или -С(Ме)=СНСОNН-.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединение. где Ь представляет собой -С (ОСОИ-.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию. содержащую фармацевтически приемлемый носитель и по крайней мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер. таутомер. фармацевтически приемлемую соль. сольват или пролекарство.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию. содержащую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера. таутомера. фармацевтически приемлемой соли. сольвата или пролекарства.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает новый способ получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера. таутомера. фармацевтически приемлемой соли.
- 38 014245 сольвата или пролекарства.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает новое промежуточное соединение для получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, также содержащую дополнительный терапевтический агент(ы), выбранный из следующих: открыватели калиевых каналов, блокаторы калиевых каналов, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы натрийпротонного обменника, антиаритмические агенты, антиатеросклеротические агенты, антикоагулянты, антитромботические агенты, протромболитические агенты, антагонисты фибриногена, диуретики, антигипертензивные агенты, ингибиторы АТФазы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы, противодиабетические агенты, противовоспалительные агенты, антиоксиданты, модуляторы ангиогенеза, противоостеопорозные агенты, препараты заместительной гормональной терапии, модуляторы рецепторов гормонов, пероральные контрацептивы, агенты против ожирения, антидепрессанты, противотревожные агенты, антипсихотические агенты, антипролиферативные агенты, противоопухолевые агенты, противоязвенные агенты и средства от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, агенты гормона роста и/или стимуляторы секреции гормона роста, тиреоидомиметики, противоинфекционные агенты, противовирусные агенты, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, холестерин/липид снижающие агенты, и препараты, корригирующие липидный профиль, и агенты, которые имитируют ишемического прекондиционирование и/или оглушение миокарда или их комбинация.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, также содержащую дополнительный терапевтический агент(ы), выбранный из следующих: противоаритмический агент, антигипертензивный агент, антикоагулянтный агент, антитромбоцитарный агент, ингибирующий тромбин агент, тромболитический агент, фибринолитический агент, блокатор кальциевых каналов, блокатор калиевых каналов, холестерин/липид понижающий агент или их комбинация.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, также содержащую дополнительный терапевтический агент(ы), выбранный из следующих: варфарин, нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, синтетический пентасахарид, гирудин, аргатробан, аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дипиридамол, дроксикам, диклофенак, сульфинпиразон, пироксикам, тиклопидин, клопидогрель, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб, мелагатран, ксимелагатран, дисульфатогирудин, тканевой активатор плазминогена, модифицированный тканевой активатор плазминогена, анистреплаза, урокиназа и стрептокиназа или их комбинация.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, в которой дополнительный терапевтический агент является антигипертензивным агентом, выбранным из следующих: ингибиторы АПФ, антагонисты АТ4 рецепторов, антагонисты бетаадренорецепторов, антагонисты рецепторов ЕТА, двойные антагонисты рецепторов ЕТА/АТ-1, ингибиторы вазопептидазы; антиаритмическим агентом, выбранным из ингибиторов Цщ.; антикоагулянтом, выбранным из следующих: ингибиторы тромбина, активаторы антитромбина-Ш, активаторы кофактора гепарина II, другие ингибиторы фактора ХЫ, другие ингибиторы калликреина, антагонисты ингибитора активатора плазминогена (РАН), ингибиторы ингибитора активируемого тромбином фибринолиза (ТАИ), ингибиторы фактора УПа, ингибиторы фактора РХа и ингибиторы фактора Ха или антитромбоцитарным агентом, выбранным из следующих: блокаторы СРПЬ/Ша, антагонисты активируемого протеазой рецептора (РАКЛ), ингибиторы фосфодиэстеразы-Ш, антагонисты рецепторов Ρ2Υ1, антагонисты Ρ2Υ12, антагонисты тромбоксановых рецепторов, ингибиторы циклоксигеназы-1 и аспирин или их комбинация.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, в которой дополнительный терапевтический агент(ы) является антитромбоцитарным агентом или его комбинацией.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, в которой дополнительный терапевтический агент является антитромбоцитарным агентом клопидогрелем.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ модулирования каскада свертывания и/или системы контактной активации, включающий введение пациенту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений настоящего изобретения или стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает новый способ лечения тромботических или тромбоэмболических расстройств, включающий введение пациенту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений настоящего изобретения или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает новый способ, в котором тромбо
- 39 014245 эмболическое расстройство выбрано из группы, состоящей из артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических расстройств, венозных сердечно-сосудистых тромбоэмболических расстройств, артериальных цереброваскулярных тромбоэмболических расстройств и венозных цереброваскулярных тромбоэмболических расстройств.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает новый способ, в котором тромбоэмболическое расстройство выбрано из следующих: нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, фибрилляция предсердий, первичный инфаркт миокарда, повторный инфаркт миокарда, внезапная ишемическая смерть, транзиторная ишемическая атака, инсульт, атеросклероз, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальная эмболия, тромбоз коронарных артерий, тромбоз артерий мозга, эмболия мозга, эмболия почек, эмболия легких и тромбоз вследствие наличия медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, которая способствует тромбозу.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ лечения воспалительных расстройств, включающий введение пациенту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений настоящего изобретения или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ, при котором воспалительное расстройство выбрано из группы, состоящей из сепсиса, острого респираторного дистресс-синдрома и синдрома системного воспалительного ответа.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает новый способ лечения пациента, который нуждается в лечении тромбоэмболического заболевания, включающий введение соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в количестве, эффективном для лечения тромботического или тромбоэмболического расстройства.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ лечения пациента, который нуждается в лечении воспалительного расстройства, включающий введение соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в количестве, эффективном для лечения воспалительного расстройства.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает новое изделие, содержащее: (а) первый контейнер; (Ь) фармацевтическую композицию, помещенную внутрь первого контейнера, при этом такая композиция содержит первый терапевтический агент, состоящий из соединения настоящего изобретения; и (с) листок-вкладыш, в котором указано, что эта фармацевтическая композиция может быть использована для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного расстройства.
В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение предусматривает новое изделие, также содержащее: (4) второй контейнер; при этом компоненты (а) и (Ь) помещены внутрь второго контейнера и компонент (с) помещен внутри или снаружи второго контейнера.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает новое изделие, содержащее: (а) первый контейнер; (Ь) фармацевтическую композицию, помещенную внутрь первого контейнера, при этом такая композиция содержит первый терапевтический агент, состоящий из соединения настоящего изобретения; и (с) листок-вкладыш, в котором указано, что эта фармацевтическая композиция может быть использована в комбинации со вторым терапевтическим агентом для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного расстройства.
В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение предусматривает новое изделие, кроме того, содержащее: (4) второй контейнер; при этом компоненты (а) и (Ь) находятся внутри второго контейнера и компонент (с) находится внутри или снаружи второго контейнера.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает новый способ, включающий введение соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в количестве, эффективном для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного расстройства.
В другом воплощении настоящее изобретение: предусматривает соединение настоящего изобретения для применения в терапии.
В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает соединение настоящего изобретения для применения в терапии для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного расстройства.
В другом воплощении настоящее изобретение также предусматривает применение соединения настоящего изобретения для производства лекарственного препарата для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного расстройства.
Настоящее изобретение может быть воплощено в другие конкретные формы вне зависимости от его духа или отличительных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов этого изобретения, указанные в данном описании. Необходимо понимать, что любое или все воплощения настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим воплощением или воплощениями, чтобы описать дополнительные более предпочтительные воплощения. Также необходимо понимать, что каждый конкретный элемент предпочтительных воплощений является сам по себе
- 40 014245 независимым предпочтительным воплощением. Более того, любой элемент воплощения подразумевается пригодным для комбинации со всеми без исключения другими элементами любого воплощения, чтобы описать дополнительное воплощение.
Определения
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или большее число асимметрических центров. За исключением иным образом представленного, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацематные формы соединений по настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. Большинство геометрических изомеров, олефинов, С=N двойных связей и им подобные, могут также присутствовать в соединениях и все такие стабильные изомеры рассмотрены в настоящем изобретении. Описаны цис- и трансгеометрические изомеры соединений по настоящему изобретению, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Представленные соединения могут быть выделены в виде оптически активных или рацематных форм. Среднему специалисту хорошо известны способы получения оптически активных форм, таких как путем разделения рацематных форм или путем синтеза из оптически активных исходных продуктов. Подразумеваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и структура всех геометрически изомерных форм, за исключением конкретной стереохимии или конкретно обозначенной изомерной формы. Когда отсутствует конкретное упоминание о полученной конфигурации (цис, транс или Я или 8) соединения (или асимметричного атома углерода), тогда подразумевается любой один из изомеров или смесь более чем одного изомера. В способах получения в качестве исходных продуктов могут использоваться рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Все способы получения соединений по настоящему изобретению и промежуточные соединения, приведенные в настоящем описании, рассмотрены как часть настоящего изобретения. Когда получают энантиомерные или диастереомерные продукты, они могут быть разделены с помощью обычных методик, например, с помощью хроматографии или фракционной кристаллизацией. Соединения по настоящему изобретению и их соли могут существовать в разнообразных таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещаются в другие части молекул и химические связи между атомами молекул, следовательно, являются перемещенными. Понятно, что все таутомерные формы, постольку поскольку они могут существовать, включены в настоящее изобретение. Соединения по изобретению могут быть в свободной или гидратной форме.
Предпочтительно молекулярный вес соединений по настоящему изобретению является меньше чем приблизительно 500, 550, 600, 650, 700, 750 или 800 грамм на моль. Предпочтительно молекулярный вес является меньше чем приблизительно 800 грамм на моль. Более предпочтительно молекулярный вес является меньше чем приблизительно 750 грамм на моль. Даже более предпочтительно молекулярный вес является меньше чем приблизительно 700 грамм на моль.
Как используют в настоящем описании термин алкил или алкилен обозначен, чтобы включать обе разветвленную и прямую цепь насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих конкретное число атомов углерода. Например, С1.10алкил (или алкилен) обозначен, чтобы включать Сь С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9 и С10 алкильные группы. Кроме того, например, С1-С6-алкил означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, так, что один или большее число их атомов водорода являются замещенными с помощью другой химической группы.
Пример алкильной группы включает, но без ограничения, метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и им подобные.
Термин алкенил или алкенилен обозначен, чтобы включать углеводородные цепи или прямой, или разветвленной конфигурации, имеющие один или большее число двойных углерод-углеродных связей, которые могут появляться в любом стабильном месте в цепи. Например, С2-6алкенил (или алкенилен) обозначен, чтобы включать С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильные группы.
Примеры алкенила включают, но без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2пропенил, 4-метил-3-пентенил и им подобные.
Термин алкинил или алкинилен обозначен, чтобы включать углеводородные цепи или прямой, или разветвленной конфигурации, имеющие один или большее число тройных углерод-углеродных связей, которые могут появляться в любом стабильном месте в цепи. Например, С2-6алкинил (или алкинилен) обозначен, чтобы включать С2, С3, С4, С5 и С6 алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексин или им подобные.
Термин алкокси или алкилокси относится к -О-алкильной группе. С1-6алкокси (или алкилокси) обозначен, чтобы включать Сь С2, С3, С4, С5 и С6 алкоксигруппы.
Пример алкоксигруппы включает, но без ограничения, метокси, этокси, пропокси (например, нпропокси и изопропокси) и трет-бутокси и им подобные. Подобным образом, термин алкилтио или тиоалкокси представляет алкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик, например метил-8-, этил-8- и им подобные.
Термин гало или галоген включает фтор, хлор, бром и йод. Термин галогеналкил обозначен,
- 41 014245 чтобы включать обе разветвленную и прямую цепи насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих конкретное число атомов углерода, замещенных 1 или большим числом атомов галогена.
Примеры галогеналкила включают, но без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил.
Примеры галогеналкила также включают фторалкил, который обозначен, чтобы включать обе разветвленную и прямую цепи насыщенных алифатических углеводородных группы, имеющих конкретное число атомов углерода, замещенных 1 или большим числом атомов фтора.
Термин галогеналкокси или галогеналкилокси представляет галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, С1-6галогеналкокси обозначен, чтобы включать Сь С2, С3, С4, С5 и С6 галогеналкоксигруппы.
Примеры галогеналкокси включают, но без ограничения, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафтортокси и им подобные.
Подобным образом, термин галогеналкилтио или тиогалогеналкокси представляет галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик, например трифторметил-8-, пентафторэтил-8- и им подобные.
Термин циклоалкил относится к циклизованным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. С3-7циклоалкил обозначен, чтобы включать С3, С4, С5, С6 и С7 циклоалкильные группы.
Пример циклоалкильных группы включает, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил и им подобные.
Как используют в настоящем описании, термин карбоцикл или карбоцикличный остаток предназначен, чтобы обозначить любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
Примеры таких карбоциклов включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как представлено выше, связанные через мостик кольца также включены в определение карбоцикл (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклами, за исключением иным образом определенных, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Когда используют термин карбоцикл, он предназначен, чтобы включать арил. Кольцо с мостиком появляется тогда, когда один или большее число атомов углерода связывают два несмежных атомы углерода. Предпочтительные мостиковые связи представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо имеет мостиковую связь, заместители, перечисленные для кольца, могут также присутствовать на мостике.
Термин арильные группы относится к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, включая, например, фенил, нафтил, фенантранил и им подобные. Арильные остатки хорошо известны и описаны, например, в НаМеу'к Сопбепкеб Сйеш1са1 Оюбопагу (13 еб.), Вб. Ьетак, еб., I. Убеу и 8оп5. Ичс.. Νονν Уогк (1997). За исключением иным образом определенных, арил, С6-!0арил или ароматический остаток может быть незамещенный или замещенный от 0 до 3 групп, выбранных из
H, ОН, ОСН3, С1, Р, Вг, I, ΟΝ, ЫО2, ΝΤ, Ы(СН3)Н, ХСНХ, СР3, ОСР3, С(=О)СН3, 8СН3, 8(=О)СН3, 8(=О)2СН3, СН3, СН2СН3, СО2Н и СО2СН3.
Как используют в настоящем описании, термин гетероцикл или гетероциклическая группа предназначен, чтобы обозначить стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и которое включает атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; и включает любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены (т.е. Ν^-О и 8(О)Р). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. Ν или ΝΚ, где В представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, если это приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные в настоящем изобретении, могут быть замещены по атому углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Атом азота в гетероцикле может необязательно быть квантернизован. Предпочтительным является, когда общее число 8 и О атомов в гетероцикле превышает 1, при этом такие гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. Предпочтительным является, когда общее число 8 и О атомов в гетероцикле не превышает
I. Когда термин гетероцикл используют, он предназначен, чтобы включать гетероарил.
Примеры гетероциклов включают, но без ограничения, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бен
- 42 014245 зофуранил, бензотиофуранил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатинонил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Нхинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включенными являются конденсированное кольцо и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.
Предпочтительные, содержащие 5-10 членов гетероциклы включают, но без ограничения, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Ниндазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.
Предпочтительные, содержащие 5-6 членов гетероциклы включают, но без ограничения, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включенными являются соединение с конденсированным кольцом и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.
Как используют в настоящем описании, термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил предназначен, чтобы обозначить стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают по крайней мере один гетероатомный член кольца, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил, бензодиоксан и им подобные. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Атом азота может быть замещеным или незамещенным (т.е. Ν или ΝΡ, где К представляет собой Н или другом заместитель, если определено). Гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены (т.е. Ν^-О и 8(О)Р). Следует отметить, что общее число 8 и О атомов в ароматическом гетероцикле не превышает 1. Связанные через мостик кольца также включены в определение гетероцикл. Кольца с мостиком появляются, когда один или большее число атомов (т.е. С, О, Ν или 8) связывают два несмежных атомов углерода или азота. Предпочтительные мостиковые связи включают, но без ограничения, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и углерод-азотную группу. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо представляет собой мостиковую связь, заместители, перечисленные для кольца, могут также присутствовать на мостике.
Термин противоион используют, чтобы представить небольшие, отрицательно заряженные частицы, такие как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, сульфат и им подобные.
Как определено в настоящем описании, термин замещенный означает, что один или большее число атомов водорода замещены группой, не содержащей водород, при условии, что поддерживаются нормальные валентности и что замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (т.е. =О), тогда 2 водорода на атоме являются замещенными. Кетозаместители не присутствуют на ароматических остатках. Когда кольцевая система (например, карбоцикличная или гетероцикличная) указана, как замещенная карбонильной группой или двойной связью, это означает, что карбонильная группа или двойная связь представляет собой часть (т.е. внутри) кольца. Двойные связи кольца, как используют в настоящем описании, представляют собой двойные связи, которые образованы
- 43 014245 между двумя смежными атомами кольца (например, С=С, С=N или Ν=Ν).
В случае, когда имеются атомы азота (например, амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть превращены в Ν-оксиды путем обработки агентом окисления (например, тСРВА и/или пероксидами водорода), чтобы получить другие соединения по настоящему изобретению. Таким образом, представленные и заявленные атомы азота рассмотрены, как охватывающие оба и представленные производные азота, так и его Ν-оксидное (Ν^-О) производное. В случае, когда имеются четвтертичные атомы углерода в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть замещены атомами кремния, при условии, что они не образуют δί-Ν или δί-О связь.
Когда любая переменная появляется более чем один раз в любом компоненте или формуле соединения, ее определение при каждом появлении не зависит от ее определения при каждом другом появлении. Таким образом, например, если группа представлена для замещения 0-3 В3а, тогда указанная группа может необязательно быть замещена до трех Ва групп и В3а при каждом появлении независимо выбирают из определения В3а. Также, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Когда представлена связь с заместителем, как пересекающая связь, соединяющая два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Когда заместитель представлен без указания атома, через который такой заместитель связан с остатком соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Выражение фармацевтически приемлемый, применяемый в настоящем изобретении, относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или формам дозирования, которые являются, в рамках озвученного медицинского заключения, подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического отклика или других проблем, или осложнений, соразмерных с рациональным соотношением польза/риск.
Как используют в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения их кислотных или основных солей.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, соли неорганических или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают те производные неорганических кислот, как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, получаемые из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изетионовая и им подобные.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток с помощью обычных химических способов. В целом, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси их обоих; в целом, неводная среда, аналогичная эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу являются предпочтительной. Перечни подходящих солей представлены в Ветшд!оп'к Рйагтасеи!юа1. δ^ι^κ, 18(Н еб., Маск РиЬНкЫпд Сотрапу, Еак!оп, РА, 1990, раскрытие которой при этом включена как ссылка.
Кроме того, соединения формулы I могут иметь пролекарственные формы. Любое соединение, которое будет превращено ш у1уо, чтобы обеспечить биоактивный агент (т.е. соединение формулы I), представляет собой пролекарство в границе и духе изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны среднему специалисту. Например, такие пролекарственные производные см. в:
a) Эек1дп оГ Ргобгидк, ебйеб Ьу Н. Випбдаагб, (Е1кеу1ег, 1985), апб МеФобк ш Епхуто1оду, Уо1. 42, а! р. 309-396, ебйеб Ьу К. ^1ббег, е! а1. (Асабетю Ргекк, 1985);
b) А Тех!Ьоок оГ Эгид Эек1дп апб Оеуе1ортеп!, ебкеб Ьу Кгокдаагб-Ьагкеп апб Н. Випбдаагб, Сбар!ег 5, Оеыдп апб АррНсабоп оГ Ргобгидк, Ьу Н. Випбдаагб, а! р. 113-191 (1991);
c) Н. Випбдаагб, Абуапсеб Эгид Оейуегу Веу1е^к, Уо1. 8, р. 1-38 (1992);
б) Н. Випбдаагб, е! а1., 1оита1. оГ РЬагтасеи!юа1. δ^ι^κ, Уо1. 77, р. 285 (1988); и
е) Ν. Какеуа, е! а1., Сбет Рбаг Ви11, Уо1. 32, р. 692 (1984).
Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат как пролекарства, путем осуществления гидролиза в организме, чтобы получить на выходе рег ке соединения формулы I. Такие пролекарства предпочтительно вводят орально, поскольку гидролиз в большинстве случаев происходит под влиянием пищевых ферментов. Перенте
- 44 014245 ральное введение может быть использовано, когда эфир рег ке является активным или в тех случаях, где гидролиз появляется в крови.
Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают С1-6алкил, С1-6алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-6алканоилоксиС1-6алкил, например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил,
С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкил, например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в пенициллиновой и цефалоспориновой технологиях. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью обычных способов, известных среднему специалисту.
Способы получения пролекарств хорошо известны среднему специалисту и описаны, например, в Мейюша1 СЬеш1к1гу: Ргшар1ек апб Ргасйсе, ей. Ρ. Ό. Кшд, Т1е Коуа1. 8оае1у οί СЬеш1к1гу, СашЬпйде, ИК, 1994, которая включена в настоящее описание как ссылка в своей полноте.
Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, т.е. те, в которых один или большее число атомов являются замещенными с помощью изотопа этого атома (например, С замещенный с помощью 13С или с помощью 14С; и изотопы водорода включают тритий и дейтерий), также обеспечены в настоящем изобретении. Такие соединения имеют разнообразные потенциальные применения, например, в качестве образцов и реагентов в определении способности потенциального фармацевтического препарата к связыванию с мешенями протеинов или рецепторов или для отображения соединения по настоящему изобретению, связанного с биологическими рецепторами ίη νίνο или ίη νίίτο.
Соединения по настоящему изобретению для их получения в последующем предпочтительно выделяют и очищают, чтобы получить композицию, содержащую количество в весовом эквиваленте, равное или больше чем 98%, предпочтительно 99%, соединения по настоящему изобретению (по существу чистое), которое затем используют или составляют, как описано в настоящем изобретении. Такие по существу чистые соединения также рассмотрены в настоящем патенте как часть настоящего изобретения.
Термин стабильное соединение и стабильная структура предназначен, чтобы показать соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы перенести выделение с пригодной степенью чистоты из реакционной смеси и вхождение в эффективный терапевтический агент. Предпочтительным является то, что соединения по настоящему изобретению не содержат Ν-галоген, §(ОН)2 или 8(О)Н группу.
Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или большим числом молекул растворителя, либо органических или неорганических. Указанная физическая ассоциация включает связанный водород. В определенных случаях сольват будет способен к выделению, например, когда одна или большее число молекул растворителя являются включенной в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин сольват включает обе фазы раствора и выделенные сольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты, метанолаты, изопропанолаты и им подобные. Способы сольватации в целом известны среднему специалисту.
Как используют в настоящем описании, термин пациент включает всех представителей млекопитающих.
Как используют в настоящем описании, термин обработка или лечение охватывает лечение состояния болезни у млекопитающего, особенно человека и включает: (а) предотвращение состояния болезни, происходящего у млекопитающего, в особенности, когда такое млекопитающее предрасположено к состоянию заболевания, но еще оно не было диагностировано как имеющее указанное состояние; (Ь) ингибирование состояния болезни, т.е. купирование его развития; и/или (с) уменьшение состояния болезни, т.е. вызывание регресса состояния болезни.
Термин терапевтически эффективное количество обозначен, чтобы включать количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным, когда его вводят само по себе или в комбинации, чтобы ингибировать фактор Х1а и/или калликреины плазмы или для лечения расстройств, перечисленных в настоящем описании. При применении к комбинации термин относится к общему количеству активных ингредиентов, которое приводит к терапевтическому эффекту, либо вводят в комбинации, последовательно или одновременно. Комбинация соединений предпочтительно представляет собой синергическую комбинацию. Синергизм, как описано, например, у С1юи апй Та1а1ау, Αάν. Епхуше Кеди1. 1984, 22:27-55, появляется, когда действие (в этом случае, профилактика тромбоза) соединений, вводимых в комбинации, значительно сильнее, чем аддитивное действие соединений, вводимых самих по себе в качестве единственного агента. В целом, синергическое действие является более очевидной демонстрацией при субоптимальной концентрации соединения. Синергизм может быть при периодах низкой цитоксичности, повышенной антитромботичности и/или противовоспалительного воздействия или некоторых других целительных воздействий комбинации, по сравнению с индивидуальными компонентами.
Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации по крайней мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к среде в целом принятой в данной области для доставки биологически активных агентов животным, в особенности млекопитающим, вклю
- 45 014245 чая, в том числе, адъювант, наполнитель или связующее вещество, такие как разбавители, консерванты, наполнители, регулирующие поток агенты, расщепляющие агенты, увлажнители, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, заправки, отдушки, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазки и разрыхлители, в зависимости от природы способа введения и форм дозирования. Фармацевтически приемлемые носители составляют в соответствии с рядом факторов, хорошо известных среденему специалисту в данной области. Это включает, без ограничения, тип и природу активного составляющего агента; субъект, в который вводят композицию, содержащую агент; путь введения композиции и терапевтический симптом имеющейся мишени. Фармацевтически приемлемые носители включают обе водную и безводную жидкие среды, так же как разнообразные твердые и полутвердые формы дозирования. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и присадок в дополнение к активному агенту, такие дополнительные ингредиенты включены в состав по разнообразным причинам, например для стабилизации активного агента, связующие вещества и т. д., хорошо известные среднему специалисту в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, связанных с их выбором, найдены в разнообразных доступных источниках, таких как, например, Яеш1пд!оп'8 РЬагтасеи(1са1 8с1епсе5, 18(11 е4., 1990, которая включена в настоящее описание как ссылка в своей полноте.
Сокращения, используемые в настоящем описании, определены как следующие: 1х - единожды, 2х - дважды, 3х - трижды, °С для градусов Цельсия, экв. для эквивалента или эквивалентов, г для грамма или грамм, мг для миллиграмма или миллиграмм, л для литра или литров, мл для миллилитра или миллилитров, мкл для микролитра или микролитров, Ν для нормали, М для моляра, ммоль для миллимоля или миллимолей, мин для минуты или минут, ч для часа или часов, ком. темп. для комнатной температуры, вр. зад. для времени задержки, атм для атмосферы, пси для фунтов на квадратный дюйм, конц. для концентрации, нас. для насыщенного, МА для молекулярного веса, тр для точки плавления, М8 или Ма§8 8рес для масс-спектрометрии, Ε8Ι для электроспрейной ионизационной масс-спектрометрии, НЯ для высокого разрешения, НЯМ8 для массспектрометрии высокого разрешения, ЬСМ8 для жидкостной хроматографии масс-спектрометрии, НРЬС для жикостной хроматографии высокого разрешения, ЯР НРЬС для НРЬС с обращенной фазой, ТСХ для тонкослойной хроматографии, ЯМР для спектрометрии ядерного магнитного резонанса, 1Н для протона, δ для дельты, с для синглета, д для дуплета, т для триплета, кв. для квартета, м для мультиплета, широкий для широкого, Гц для герца и (ю для тонкослойной хроматографии, Р, Я, 8, Е и Ζ представляют собой стереохимические обозначения, знакомые среднему специалисту в данной области.
- 46 014245
Ме метил
Εί этил
Рг пропил
адо-Рг изопропил
Ви ί-Ви бутил изо-бутил
Г-Ви трет-бутил
РЕ фенил
Вп бензил
АсОН уксусная кислота
МеОН метанол
ЕЮН этанол
ЕЮАс этилацетат
Εί:Ο диэтиловый эфир
ζ'-ΡΡΟΗ или ΙΡΑ изп-пропанол
НО Ас уксусная кислота
ВЕМР 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-
1,3,2-диазафосфорин
ВОР гексафторфосфат бензотриазол-1 -
илокситрис(диметиламино)фосфония
ВВК3 ΒΙΝΑΡ трибромид бора гас-2,2' -7>ис(дифенилфосфино)-1,Г -бинафтил
Вос трет-бутилоксикарбонил
2Ме8-АОР 2 2-метилтиоаденозиндифосфат
сОИА комплиментарная ДНК
СНгСЬ дихлорметан
ΟΗ3ΟΝ ацетонитрил
С82СОз карбонат цезия
ΑΟΝ ацетонитрил
СО1 1,1 ’-карбонилдиимидазол
ОАВСО 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ϋΒΑϋ ди-ирет-бутилазодикарбоксилат
ови 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
ОСЕ 1,2 дихлорэтан
осм дихлорметан
ОСС дициклогексилкарбодиимид
ϋΕΑΟ диэтилазодикарбоксилат
ϋΙΒΑΕ-Η гидрид диизобутилалюминия
Р1С или ОЕРСО1 ди изопропилкарбо диимид
ϋΙΕΑ или ϋΙΡΕΑ Ν, Υ-диизопропилэтиламин
- 47 014245
ΩΜΕΜ Ои1Ьессо'8 модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
ΩΜΕ 1,2-диметоксиэтан
ΩΜΡ диметилформамид
ΩΜ8Ο диметилсульфоксид
ВРРА дифенилфосфорилазид
ЕОС (или ЕОСНС1) или ΕΩ01 (или ЕОСЬНС!) или ЕПАС гидрохлорид З-этил-З'(диметиламино)пропилкарбодиимида (или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида)
ΕΩΤΑ этилендиаминотетрауксусная кислота
РВ8 бычий сывороточный альбумин
идти гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1 -ο)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-
тетраметилурония НС1 соляная кислота
НЕРЕ8 4-(2-гидроксиэтил)пипераксин-1-этансульфоновая кислота
Нех гексан
НОВ1 или НОВТ моногидрат 1-гидроксибензотриазола
основание Ханига Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ί.ΑΗ литийалюминий гидрид
иод диизопропиламид лития
ΕΪΗΜΩ8 бис(триметилсилил)амид лития
шСРВА или ги-СРВА метахлорпербензойиая кислота
ΝΒ8 Ν-бромсукцинимид
N08 Ω-ΡΒ5 N-хлорсукцинимид физиологический раствор, забуфергнный фосфатом Дульбекко
Ρά/С палладий на угле
РСу3 РРА трициклогексил фосф ин полифосфорная кислота
РРТ5 н-толуолсульфонат пиридиния
Р8 ΡΧΡά2 полистирол бис[ди-трет-бутилфосфинийхлорид-кР]ди-м-
хлордихлордипалладия
РуВОР гексафторфосфат (бензотриазол-1-
илокси)трипирролидинофосфония
8СХ сильная катионообменная смола
- 48 014245
ЗЕМ-С1 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид
ТЕА триэтиламин
ТРА трифторуксусная кислота
ТНР тетратидрофуран
ТМ8ВК триметилсилилбромид
ΤΚ.Ι5 трис(гидроксиметил)аминометаи
КОАс ацетат калия
К,РО4 фосфат калия
М§5О4 сульфат магния
ИаС1 хлорид натрия
№Н гидрид натрия
ЫаНСОз бикарбонат натрия
ИаОН гидроксид натрия
„.цы '-'„ι сульфит натрия
Νη28Ο4 сульфат натрия
N11, аммиак
ΝΗ,ΟΙ хлорид аммония
νη4οη гидроксид аммония
ΟΊ\ тозилат, пдра-толуолсульфонат
РВгз фосфористый трибромид
Рд2(<1Ьа)з трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0)
Рс1(<1рр1)С12*СН2С12 комплекс [1,Г/крет(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном
Рб(РЬзР)4 тетракис(трифенилфосфин)палладия (0)
(Р11зР)2РйС12 дихлорид б«с(трифенилфосфин)па.тладия
(5,5)-ЕсОиРйо8К.11(К) трифторметансульфонат (+)-1,2-бис((25,55)-2,5диэтилфосфолано)бензол(циклооктадиен)родия (I)
Синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными путями, известными среднему специалисту в данной области органического синтеза.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, используя способы, описанные ниже, совместно со способами синтеза, известными в данной области синтетической органической химии или путем их модификаций, как понятно среднему специалисту в данной области. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, те, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе, соответствующем применяемым реагентам, пригодным для осуществления эффективных превращений. Среднему специалисту в данной области органического синтеза понятно, что функциональность, присутствующая на молекуле, должна согласовываться с предлагаемыми превращениями. Это будет иногда требовать изменения порядка стадий синтеза или выбора одной конкретной схемы процесса перед другой для того, чтобы получить желаемое соединение по изобретению. Также в описании способов синтеза, представленных ниже, понятно, что все предлагаемые условия реакции, включая выбор растворителя, окружающая атмосфера реакции, температура реакции, длительность эксперимента и методики обработки выбирают как стандартные условия для данной реакции, которые должны быть легко различимы средним специалистом в данной области. Среднему специалисту в данной области органического синтеза понятно, что функциональность, присутствующая на различных частях молекулы, может быть совместима с реагентами и предлагаемыми реакциями. Такие ограничения в заместителях, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидны среднему специалисту в данной области и альтернативные способы могут затем быть использованы.
Также должно быть понятно, что другим важным вкладом в планирование любого направления синтеза в данной области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реак
- 49 014245 тивной функциональной группы, присутствующей в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным отчетом, описывающим многочисленные альтернативы для обученного практика, является Сгеепе апб Ли1к (Рго1есбуе Сгоирк Ση Огдашс 8упШекк, ЛбеуИйегкшепсе, 3Г ЕбШоп, 1999).
Все ссылки, приведенные в настоящем описании, при этом включены в своей полноте в настоящее описание как ссылка.
Соединения по настоящему изобретению, где Ь представляет собой -СН2ИНС(О)МН-, могут быть получены, как изображено на схеме 1. Конденсирование промежуточного амина с соответствующими функциональностями 1а с подходящим образом замещенным бензилизоцианатом 1Ь в растворителе, таком как тетрагидрофуран или хлористый метилен, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или карбонат калия, обеспечивает мочевины формулы 1с. Альтернативно, мочевины формулы 1с по настоящему изобретению могут быть получены путем конденсирования промежуточного амина 1а с карбонилдиимидазолом в растворителе, таком как тетрагидрофуран или Ν,Νдиметилформамид с последующей обработкой ш κίΐιι с помощью соответствующим образом замещенного бензиламина 1б. Связанные с мочевиной соединения по настоящему изобретению формулы 1с могут также быть получены путем конденсирования промежуточного амина 1а с н-нитрофенилхлорформиатом в присутствии пригодного основания, такого как триэтиламин, с последующей обработкой полученного н-нитрофенилкарбамата соответствующим образом замещенным амином 1б.
Схема 1
Изоцианаты формулы 1Ь, используемые на схеме 1, указанной выше, являются или коммерчески доступными, или могут быть легко получены из соответствующих аминов 1б путем обработки фосгеном или с помощью различных других способов, известных среднему специалисту в данной области (см., например, Н. Ескей и В. Рог^ег, Апдете. СНет. Шк Еб. 1987, 26, 894; Н. Кпо1кег Т. Вгахте1ег, 8уп1ей, 1997, 925; 8. Рогиапкк! еΐ а1. Те1гаНебгоп ЬеН. 2004, 45, 5027). Амины формулы 1б являются также коммерчески доступными или могут быть получены хорошо осведомленными специалистами в данной области из разнообразных легко доступных исходных продуктов, таких как нитрилы, альдегиды, спирты, галоиды, кислоты и сложные эфиры с помощью способов включая, но без ограничения те, которые изображены на схеме 2.
Соединения по настоящему изобретению, где Ь представляет собой -МНМНС(О)ИН- формулы 3с, могут быть синтезированы подобным образом, как изображено на схеме 3, путем обработки промежу- 50 014245 точного амина с подходящими функциональностями 1а н-нитрохлорформиатом, как описано выше, с последующей обработкой полученного н-нитрофенилкарбамата 3а соответствующим образом замещенный гидразином формулы 3Ь.
Схема 3
Гидразиновые реагенты формулы 3Ь, применяемые при получении соединения по настоящему изобретению на схеме 3, являются коммерчески доступными или могут быть получены хорошо осведомленным специалистом в данной области органического синтеза с помощью других способов. Например, когда А представляет собой арильную или гетероарильную группу, требуемый реагент гидразина является легко получаем через диазотирование исходного арила или гетероариламина 4а с последующим восстановлением полученной соли диазония хлоридом олова до соответствующего арилгидразина 4Ь, как представлено на схеме 4.
Схема 4
Соединения по настоящему изобретению, где Ь представляет собой -(СН2)2СОNН-, -СН=СНСО^Ж-, -С^ССО^Ж-, -ОСНХ’ОХН- или -8СН2СО^Ж-, могут быть получены путем конденсирования промежуточного амина 1а, представленного на схеме 1, с соответствующим образом замещенными хлорангидридами карбоновой кислоты, смешанными ангидридам карбоновой кислоты или карбоновыми кислотами, используя стандартные условия формирования обычной амидной связи, известные среднему специалисту в данной области. Комбинации реагентов, которые могут быть применены для связывания аминов формулы 1а соответствующим образом замещенными карбоновыми кислотами, включают, но без ограничения, ВОР-реагент и триэтиламин, ЕБС1, НОВ! и Ν-метилморфолин или НАТИ и основание Ханига (БГРЕА). Растворители, пригодные для указанного преобразования, включают, но без ограничения, тетрагидрофуран и диметилформамид. Связывание аминов формулы 1а соответствующим образом замещенными хлорангидридами карбоновой кислоты или смешанными ангидридами может быть осуществлено в растворителях, таких как хлористый метилен или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диметиламинопиридин (БМАР) или карбонат калия. Соответственно, замещенные карбоновые кислоты (А-(СН2)2СО2Н), 5а являются или коммерчески доступными или они могут быть получены из соответствующих бромидов, спиртов, альдегидов или сложных эфиров, как представлено на схеме 5, используя способы, известные среднему специалисту в данной области.
1оиек ох1ба1юи=окисление по Джонсу.
Дополнительные промежуточные соединения карбоновых кислот формул 6а, 6Ь, 6с и 6б, полезные для получения амидных соединений по настоящему изобретению, могут быть получены, как изображено на схемах 6 и 6А.
- 51 014245
Схема 6
2. ион/МеОН/»а1ег
РсЦОАс),, ЦАВСО
1. ВгСН2СОгЕЕ, К2СО3, асеЕопе
ΟΟΛΒιι
Ж
асе1опе = ацетон
Схема 6А
1. п8иЫ,НЫЕЕг
2. ΖπΒγ2. Ρά(ΡΡ(ι3)4
Синтез аминов формулы 1а, пригодных для синтеза соединений по настоящему изобретению, как изображено на указанных выше схемах, где М представляет собой замещенный имидазол формулы 11а, описано в заявке И8 2005/282805, опубликованной 12/22/05, которая включена в своей полноте в настоящее описание как ссылка. Дополнительные амины формулы 1а, где М представляет собой замещенный пиридин или пиридон формул 11Ь или 11с, получают, как описано в заявке РСТ XVО 2005/123680, опубликованной 12/29/05, которая включена в своей полноте в настоящее описание как ссылка. Другие пиридиновые региоизомеры формулы 11Ь, вместе с пиримидиновыми аналогами, могут быть получены в соответствии с предварительной заявкой И8 60/750416, поданной 14.12.2005, которая включена в своей полноте в настоящее описание как ссылка.
Жн/ Г ΗΝΛ<
Па
О
Нс
Синтез некоторых типичных примеров соединений по настоящему изобретению описан на схемах 7-10А. Замещение другими Ν-защищенными аминокислотами вместо Вос-РНе или Вос-А§р(ОВп)-ОН на схемах 7 и 8-10А, представленных ниже, обеспечивают дополнительные соединения по настоящему изобретению.
- 52 014245
Схема 7
Схема 8
- 53 014245
Схема 9
геПих = нагревание при температуре кипения с обратным холодильником
Схема 10
ρΪΓΪ<1ϊηβ
- 54 014245
Схема10А
Альтернативно. имидазольные соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем введения В3 групп через опосредованное палладием связывание с промежуточным 4-бром-5хлоримидазолом. получаемым. как представлено на схеме 11. Альтернативное партнерское связывание бороновой кислотой или бороновым эфиром. которые являются коммерчески доступными или легко синтезируемыми с помощью способов. известных среднему специалисту в данной области. могут быть применены на указанной опосредованной палладием стадии. чтобы получить дополнительные соединения по настоящему изобретению.
Схема 11
Хиральные аминокислоты. пригодные для синтеза имидазольных соединений по настоящему изобретению. являются или коммерчески доступными. или могут быть получены любым из перечисленных способов. известных в данной области. Например. как представлено на схеме 12. дидегидроаминокислотные производные формулы 12с могут быть восстановлены. чтобы обеспечить защищенные (8)аминокислоты формулы 124 путем гидрирования в присутствии хирального катализатора. такого как (8.8)-Е1ПиРйо8Вй(1). используя усовершенствованную методику Берка (1. Ат. СКет. 8ос.. 1991. 115. 8518). Дидегидроаминокислотные производные формулы 12с могут быть получены несколькими способами. такими как. например. связывание по Хеку между арилиодидом. бромидом или тозилатом формулы 12а и Вос дидегидроаланинбензиловым эфиром. используя усовершенствованную методику Карлстрема. е! а1. (8уп1йе515. 1989. 414). Альтернативно. защищенные дидегидроаминокислоты формулы 12с могут быть получены конденсированием по способу Хорнера-Эммонса альдегида формулы 12Ь с Вос
- 55 014245 метил-2-(диметилфосфоно)глицинатом, используя усовершенствованные методики из уровня техники (Аапд, е( а1. Те(гаЬебгоп, 2002, 58, 3101). Защищенные аминокислоты формулы 124 могут также быть получены путем алкилирования метил-2-(дифенилметиленамино)ацетата с соответствующим образом замещенным бензилбромидом в присутствии хирального цинхонидинового катализатора в подходящем растворителе, таком как хлористый метилен, используя методику, аналогичную той, которая описана у О'Доннелла, е( а1. (Те(гаЬебгоп, 1999, 55, 6347), с последующей обработкой слабой кислотой и повторной защитой аминовой функциональности Вос группой в соответствии со способами, известными среднему специалисту в данной области. Замещение гетероарилбромидов или иодидов для соединения 12а, гетероарилов или алкилальдегидов для соединения 12Ь и гетероарилалкила или алкилбромидов для соединения 12с на схеме 12 приводит к дополнительным хиральным аминокислотам, пригодным для синтеза имидазольных соединений по настоящему изобретению. Например, необязательно замещенные пиразольные карбальдегиды могут быть использованы вместо бензальдегидов 12Ь, что дает соединения по настоящему изобретению, где Я11 представляет собой необязательно замещенную пиразолилметильную группу.
Способы синтеза многочисленных разнообразных замещенных пиридиновых и пиридоновых соединений, пригодных в качестве исходных продуктов для получения соединений по настоящему изобретению, хорошо известны среднему специалисту и в значительной степени изучены (например, способы, пригодные для получения пиридиновых и пиридоновых исходных продуктов см. у: КгоЬпке, Р. 8уп(Ье818, 1976, 1; Рупбте апб 1(8 Иепуа(1уе8. 1п ТЬе СЬет18(гу о£ Не(егосус11с Сотроипб8, АЬгатоуйсЬ, Я.А., Ε4.; 1оЬп А11еу апб 8оп8: №\ν Уогк, 1974; Уо1. 14; 8ирр1етеп(а1 1-4; СотргеЬеп81уе Не(егосус11с СЬет18(гу, Уо1. 2, Вои1(оп, А.1. апб МсКШор, А., Ε48. Регдатоп Рге88, №\ν Уогк, 1984, р. 165-524; СотргеЬеп81уе Не(егосусЬс СЬет18(гу, Уо1. 5, МсКШор, А., Ε4. Регдатоп Рге88, №\ν Уогк, 1996, р. 1-300).
Типичные пиридиновые соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как представлено на схеме 13. Связывание по Судзуки между пиридином с соответствующими функциональностями, такими как 13а и соответствующим образом замещенным арилом или гетероарилбороновой кислоты или сложным эфиром 13Ь в присутствии основания, такого как безводный карбонат калия в растворителе, таком как метанол или ТГФ, используя катализатор, такой как РХРб2, обеспечивает биарильное соединение. Используя усовершенствование методики, описанной у Шлоссера (8сЬ1о88ег, М. апб Со((е(, Р. Επγ. 1. Огд. СЬет, 2002, 24, 4181-4184), 2-хлорпиридиновое производное обрабатывают триметилсилилбромидом в пропионитриле при повышенной температуре в микроволновом излучении, что дает 2-бромпиридиновое производное 13с. Металл-галогеновый обмен с н-бутиллитием и гашение промежуточного аниона пригодным источником формила, таким как 1-формилпиперидин или ДМФА, обеспечивает альдегид 13б. Используя усовершенствование методики, описанной у Харта (Наг(, И.1. е( а1. 1. Огд. СЬет, 1983, 48(3), 289-294), т 81(и образование Ν-триметилсилилальдиминов из соединения 13б и трет(триметилсилил)амида лития, с последующим добавлением реагента Гриньяра или алкиллитиевых реагентов, дает после водной обработки первичный амин 13е. Связывание между соединением 13е и соединением 1Ь или соединением 1б в соответствии со схемой 1 дает соединение 13Г. Альтернативное связывание между соединением 13е и соединением 3Ь, в соответствии со схемой 3, дает соединение 13д. Альтернативное амидное связывание между соединением 13е и соединениями 5а, 6Ь, 6с или 6б, исполь- 56 014245 зуя пригодные реагенты связывания, такие как ЕЭСЕ НОВ! и основания, дает соединения 131, 131 и 13п (для альтернативных реагентов связывания см. Нап, 8-Υ; К1т, Υ-А. Те!га1е4гоп, 2004, 60, 2447). Νоксидные производные пиридина 13_)-т и 13о могут быть получены путем окисления соединений 13Г-1 и 13п с пригодным окислителем, таким как м-хлорпербензойная кислота в хлороформе. В дальнейшем манипулирование функциональными группами на А, К3 и К4, используя способы, известные среднему специалисту в данной области органического синтеза, дает дополнительные соединения по изобретению.
13ά
13д Ц = ΝΗΝΗ 13Ь Ц = СН2СНг 13Ϊ ц=сн=сн 13п Ц=С5С
13ί 1..,= СНг61Н 13к Ε^ΝΗΝΗ
131 Ц = СН2СН2 13т 1_1 = СН=СН
13о Ц = СгС
8игик1 соирКпд = связывание по Судзуки, т^сгочгате = микроволновое облучение, Гогтпу1р1регк!1пе = формнлпиперидин, ассогс!гп§ ίο 5сЬете = в соответствии со Схемой
Альтернативно, К3 остаток может быть введен через связывание по Судзуки стратегически позже во время синтеза, как представлено на схеме 14. Соединение 14с может быть получено в течение трех стадий в соответствии с усовершенствованной методикой, описанной у Неги (№§ί, 8. е! а1. 8уп!1е818, 1996, 991). Добавление реагента Гриньяра или реагентов лития к соответственно замещенному сложному эфиру или амиду ХУтгеЬ (Вацнреба), 14а дает на выходе кетон 14Ь. Конденсирование кетона 14Ь с гидрохлоридом гидроксиламина дает оксим, который может быть восстановлен до первичного амина 14с с помощью порошка цинка и ТРА. Вос защита соединения 14с дает соединение 144. Связывание по Судзуки между 4-хлорпиридином 144 и соответствующим образом замещенным арилом или гетероарилбороновой кислотой или сложным эфиром 13Ь в присутствии основания, такого как безводный карбонат цезия, фторид калия или фосфат калия в растворителе, таком как диоксан, диметилсольфоксид или диметилформамид, используя катализатор, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и тетрафторборат три-трет-бутилфосфония или комплекс Р4(4ррГ)2С12-СН2С12 обеспечивает биарильное соединение. Снятие Вос защиты с помощью ТРА дает соединение 13е. Связывание между соединением 13е и соединением 1Ь или 14 в соответствии со схемой 1 дает соединение 13Г. Альтернативное связывание между соединениями 13е и 3Ь в соответствии со схемой 3, дает соединение 13д. Альтернативное амидное связывание между соединениями 13е и 5а, 6Ь, 6с или 64, используя пригодные реагенты связывания, такие как ЕЭСЕ НОВ! и основания дает соединения Е31г 131 и 13п (для альтернативных реагентов связывания см.: Нап, 8-Υ; К1т, Υ-А. Те!га1е4гоп, 2004, 60, 2447). Ν-Оксидные производные пиридина 13_)-т и 13о могут быть получены путем окисления соединений 13Г-1 и 13п пригодным окислителем, таким как м-хлорпербензойная кислота в хлороформе. В дальнейшем манипулирование функциональными группами на А, К3 и К4, используя способы, известные среднему специалисту в данной области органического синтеза, дают дополнительные соединения по изобретению.
- 57 014245
14а
К = МеО, М(Ме)ОМе
1) Р?-В(ОН)2
13Ь
Зигикт соиркпд
2) ТЕА
К11
К3
13е
1Ь ог 1 б ассогсОпд 1о ЗсИете 1 ог
ЗЬ ассотсНпд 1о Эстете 3 ог
5а, 6Ь, 6с, ог 66
ЕОС1, Н0В1
К11
К3
13ί Ц = СНгЫН 13д Ц = ΝΗΝΗ 13К Ц = СН2СН2 131 С| = сн=сн 13п Ц = С=С
К11 О'
ΗΝ А Д.
тСРВА --------” в3
13| ц =οη2νη 13к Ц =ΝΗΝΗ 131 Ц=СН2СН2 13т Ц =СН=СН 13о С| =С=С
В случаях, когда соответственно замещенные бороновые кислоты не являются коммерчески доступными, усовершенствование указанного способа может быть применено, когда арилгалоид подвергают опосредованному палладием связыванию с дибороновыми остатками молекул, такими как бис(пинаколато)дибор, чтобы обеспечить соответствующий промежуточный 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан, используя способ по ШЫуата, Т. е! а1. (I. Огд. СНет. 1995, 50(23), 7508-7510). Альтернативно, указанное аналогичное промежуточное соединение может быть получено путем взаимодействия промежуточного галоида с соответствующим диалкоксигидробораном, как описано у МшШае е! а1. (I. Огд. СНет. 1997, 62(19), 6458-6459). Промежуточные пинаколаты бора могут быть использованы вместо бороновой кислоты для связывания с арил/гетероарилгалоидами или трифлатами или промежуточный пинаколат бора может быть превращен в бороновую кислоту. Альтернативно, соответствующие бороновые кислоты могут быть получены путем металл-галогенового обмена арил/гетероарилгалоида, гашением триалкоксиборатового реагента и обработкой водным раствором, чтобы обеспечить бороновые кислоты (М1уаига, Ν.; 8и7ик1, А. СНет. Веу1ете, 1995, 95, 2457).
Также следует понимать, что область промежуточного синтеза может быть в дальнейшем расширена, используя методику Судзуки, поскольку предшественники арилгалоидов или трифлатов, описанные выше, также являются предшественниками в методиках перекрестного связывания по типу Штилле (8Ш1е), Негиши (Кед1зЫ), Хиуямы (Н1уата) и Кумады (Китаба) (Тзнр, I. ТгапШюп Ме!а1. ВеадепШ апб Са1а1у515: [ппоуабопк ш Огдашс 8уп1йез18, 1оНп \УПеу и 8опк, 2000; Тзнр, I. Ра11абшт ВеадеШз апб Са!а1у81з: ^оуа^о^ т Огдашс 8упШе818, 1оНп \УПеу и 8опк, 1996).
Типичные пиридоновые соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как представлено на схеме 15. Соединение 15б может быть получено в две стадии в соответствии с усовершенствованной методикой, описанной у Ресмини (Везт1ш, М. е! а1., Те1гаНебгоп АзуттеРу, 2004, 15, 1847).
Соответственно замещенный аминоэфир 15а может быть превращен в соответствующий β-кетофосфонат 15Ь путем обработки диметилметилфосфонатом лития. Взаимодействие по Хорнеру-Вадсворту-Эммонсу (Нотег-Уабз^ойй-Еттопз) соединения 15Ь и соответственно замещенного альдегида 15с в присутствии
- 58 014245 основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как этанол или тетрагидрофуран, дает α,βненасыщенный кетон 15ά. Конденсирование указанного кетона 15ά с хлоридом 1(этоксикарбонилметил)пиридиния или хлоридом 1-(карбамоилметил)пиридиния в присутствии ацетата аммония в растворителе, таком как этанол или ледяная уксусная кислота, дает пиридон 15е. Снятие Вос защиты с помощью ТРА дает соединение 15Г. Связывание между соединениями Ι5Γ и 1Ь или 1ά в соответствии со схемой 1 дает соединение 15д. Альтернативное связывание между соединениями 15Г и 3Ь в соответствии со схемой 3 дает соединение 151. Альтернативное амидное связывание между соединениями 15Г и 5а, 6Ь, 6с или 6ά, используя пригодные реагенты связывания, такие как ЕЭС1. НОВ! и основания, дает соединения 151, 15_) или 15к (для альтернативных реагентов связывания см.: Нап, 8-Υ; К1т, ΥА. ТейаЬейгоп, 2004, 60, 2447). В дальнейшем манипулирование функциональными группами на А, К3 и К4, используя способы, известные среднему специалисту в данной области органического синтеза, дают дополнительные соединения по изобретению.
Схема 15
15д
15Ь
1Ь ог Щ ассокИпд ίο ЗсЬете 1 ог
ЗЬ ассогсйпд 1о ЗсЬете 3 ог
5а, 6Ь, 6с, ог 6с1
ΕϋΟΙ, ΗΟΒί
К3
15д Ц = СН2ЫН 15Ь й =ΝΗΝΗ 151 Е3 = СН2СНг 15| Ц =СН=СН
15к Ц = с=С
Также следует понимать, что дополнительные стадии снятия защиты и последующие манипулирование функциональной группой соединений, полученных через схемы 1-15, указанные выше, используя способы, известные среднему специалисту в данной области, обеспечат дополнительные соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящем изобретении, могут иметь асимметричный(е) центр(ы). Например, хиральный атом углерода в формуле (I), как показано ниже, существует или как 8, или К конфигурация.
в
Например, но без ограничения в этом отношении, стереоизомерные конфигурации являются возможными: А лУ н
соединениях формулы (I) последующие две изомер-1
Они совместо, так же как по отдельности являются частью изобретения. В предпочтительном стереоизомерном воплощении настоящее изобретение обеспечивает стереоизомерную конфигурацию изомера-1 для формулы (I) или его таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственные формы.
Другие возможности изобретения станут очевидны в порядке последующего описания типичных воплощений, которые дают представление об изобретении и не предназначены для его ограничения.
- 59 014245
В последующих экспериментальных методиках соотношения растворителей выражают объемное соотношение, за исключением установленного иным образом. ЯМР химические сдвиги (δ) представлены в частях на миллион (част. на млн.).
Продукты анализируют с помощью аналитической НРЬС с обращенной фазой, осуществляемой на δЫтабζи Апа1убса1. НРЬС кук!ет, поддерживаемым ОщсоуегуУР программным обеспечением, используя способ А: Рбепотепех Ьипа С!8 колонка (4.6x50 мм или 4.6x75 мм) элюируют при 4 мл/мин с 2-, 4или 8-минутным градиентом от 100% А до 100% В (А: 10% метанол, 89.9% вода, 0.1% ТЕА; В: 10% вода, 89.9% метанол, 0.1% ТЕА, УФ 220 нм) или способ В: Рбепотепех Ьипа С18 колонка (4.6x50 мм) элюируют при 4 мл/мин с 4-минутным градиентом от 100% А до 100% В (А: 10% ацетонитрил, 89.9% вода, 0.1% ТЕА; В: 10% вода, 89.9% ацетонитрил, 0.1% ТЕА, УФ 220 нм). Очистка промежуточных соединений и конечных продуктов осуществляют через или хроматографию с нормальной фазой, или хроматографию с обращенной фазой. Хроматографию с нормальной фазой осуществляют на КСО СотЬ1Е1акб™ δуκ!ет, используя предварительно загруженными δΏ2 картриджами, элюируя градиентами гексана и этилацетата или хлористым метиленом и метанолом. Препаративную НРЬС с обращенной фазой осуществляют, используя δЫтабζи РгераВабуе НРЬС кук!ет, поддерживаемым ОщсоуегуУР программным обеспечением, используя способ А: УМС διπιΠίΌ 5 мкм С18 30x100 мм колонка с 10-минутным градиентом при 40 мл/мин от 100% А до 100% В (А: 10% метанол, 89.9% вода, 0.1% ТЕА; В: 10% вода, 89.9% метанол, 0.1% ТЕА, УФ 220 нм), способ В: Рбепотепех ЛХ!А Ьипа 5 мкм С18 30x75 мм колонка с 10минутным градиентом при 40 мл/мин от 100% А до 100% В (А: 10% ацетонитрил, 89.9% вода, 0.1% ТЕА; В: 10% вода, 89.9% ацетонитрил, 0.1% ТЕА, УФ 220 нм), способ С: Рбепотепех Ьипа 5 мкм С18 30x100 мм колонка с 10-минутным градиентом при 40 мл/мин от 100% А до 100% В (А: 10% ацетонитрил, 89.9% вода, 0.1% ТЕА; В: 10% вода, 89.9% ацетонитрил, 0.1% ТЕА, УФ 220 нм) или способ Ό: Рбепотепех Ьипа 5 мкм 0830x 100 мм колонка с 10-минутным градиентом при 40 мл/мин от 100% А до 100% В (А: 10% метанол, 89.9% вода, 0.1% ТЕА; В: 10% вода, 89.9% метанол, 0.1% ТЕА, УФ 220 нм). Альтернативно, препаративную НРЬС с обращенной фазой осуществляют, используя Уапаи Ргок1аг РгераВабуе НРЬС δуκ!ет, поддерживаемым δΙΠΓ 6.2 Сйгота!одгарйу \Уогкк1а1юп программным обеспечением, используя способ Е: Ьупатах 10 мкм С18 41.4x250 мм колонка с 30-минутным градиентом при 30 мл/мин от 10% В до 100% В (А: 98% вода, 2% ацетонитрил, 0.05% ТЕА; В: 98% ацетонитрил, 2% вода, 0.05% ТЕА, УФ 254 нм).
Γ-Ε^δ хроматографии получают на δЫтабζи НРЬС кук!ет, поддерживаемым ОщсоуегуУР программном обеспечением, связанным с \Уа1егк Ζ0 масс-спектрометром, поддерживаемым МаккЬупх уегкюп 3.5 программным обеспечением, используя те же самые колонки и условия, как используемые для аналитического описания, указанные выше.
Примеры
Пример 1.
№(^)-1-(4-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3фенилпропанамид.
1А. 4-Циано-3-фторбензойная кислота.
4-Бром-3-фторбензойную кислоту (7.5 г, 0.034 моль), Ζη(СN)2 (4.0 г, 0.034 моль) и Рб(РРб3)4 (3.95 г, 0.0034 моль) добавляют вместе с 60 мл ДМФА (дегазированного). Смесь нагревают при температуре 90°С в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления нерастворимых неорганических солей (отбрасывают). Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс. Смесь в Е!ОАс промывают водой, рассолом, сушат над ΜдδΟ4 и концентрируют, чтобы получить на выходе 4.5 г желаемого продукта с 90% чистотой. Указанный продукт переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
'|| ЯМР (500 МГц, б4-МеОН) δ: 7.82 (м, 1Н), 7.90 (м, 3Н), 7.56 (д, 1=10.0 Гц, 1Н), 7.68 (с, 1Н), 7.96 (д, 1=8.4 Гц, 1Н).
В. 4-(2-Бромацетил)-2-фторбензонитрил.
Соединение 1А (4.0 г 90% чистота продукта, 0.02 моль) растворяют в СН2С12 (50 мл). К полученному раствору добавляют по каплям оксалилхлорид в течение более 15 мин (2.3 мл, 0.026 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение часа в атмосфере Ν2. Растворитель удаляют и остаток повторно растворяют в СΗ3СN (50 мл). Указанный раствор охлаждают до температуры -15°С и к нему добавляют по каплям (триметилсилил)диазометан (11.5 мл 2.0М в гексане) в течение более 20 мин. Полученную смесь перемешивают при температуре -15°С в течение часа в атмосфере Ν2. К смеси добавляют по каплям раствор НВг в НОАс (4.25 мл, 33 вес.%) в течение более 20 мин и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре -15°С в течение более 20 мин. Растворитель удаляют и остаток растворяют в Е!ОАс, промывают водой, рассолом, сушат над ΜдδΟ4 и концентрируют до получения 3.2 г желаемого продукта.
Μδ: 240.1, 242.1, (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ: 2.42 (с, 2Н), 7.76-7.85 (м, 3Н).
- 60 014245
С. трет-Бутил (8)-1 -(4-(4-циано-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтилкарбамат.
Соединение 1В (3.2 г 0.013 моль), Ь-Вос-фенилаланин (3.5 г, 0.013 моль) и Ск2СО3 (2.6 г, 0.008 моль) добавляют вместе с ДМФА (20 мл). Смесь перемешивают при температуре 15°С в течение часа в атмосфере Ν2. Затем ее разбавляют 100 мл Е!ОАс, промывают водой, рассолом, сушат над Мд8О4, концентрируют с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии (120 гх2 диоксид кремния, 1055% Е!ОАс в гексане), что дает 3.5 г желаемого сложного эфира.
ЬСМ8: 425.3.
Указанный продукт затем объединяют с ацетатом аммония (12 г) и суспендируют в ксилол (100 мл). Смесь нагревают в атмосфере Ν2 при температуре 150°С в течение 2.5 ч в колбе, оснащенной ловушкой Дина-Старка. Ксилол удаляют. Остаток растворяют в Е!ОАс3 и промывают водой и рассолом. Затем его сушат над Мд8О4, концентрируют с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии (120 гх2 диоксид кремния, 15-70% Е!ОАс в гексане), что дает 2.2 г желаемого имидазола.
М8: 407 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 1.39 (с, 9Н), 3.30 (м, 2Н), 4.86 (д, 1=6.59 Гц, 1Н), 5.32 (д, 1=7.47 Гц, 1Н), 7.14-7.24 (м, 6Н), 7.53-7.61 (м, 3Н).
1Ό. трет-Бутил (8)-1-(5-хлор-4-(4-циано-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтилкарбамат.
Соединение 1С (2.2 г, 5.4 ммоль) и Ν-хлорсукцинимид (0.80 г, 6.7 ммоль) добавляют вместе с СН3С№ (100 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 ч в атмосфере Ν2. Растворитель удаляют и остаток растворяют в Е!ОАс. Его промывают водой, водным раствором NаНСО3 и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют, что дает 2.4 г пены.
М8: 441.3, (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 1.27 (с, 9Н), 3.23 (м, 2Н), 4.89 (м, 1Н), 5.46 (д, 1=7.03 Гц, 1Н), 7.07 (д, 1=6.15 Гц, 2Н), 7.25-7.26 (м, 5Н), 7.54 (м, 1Н).
1Е. 4-(2-((8)-1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)-2-фторбензонитрил.
Соединение 1Ό (0.20 г, 0.45 ммоль) перемешивают с СН2С12 (6 мл) и ТРА (1.5 мл) в атмосфере Ν2 в течение 0.5 ч. Растворители удаляют. Остаток сушат в вакууме, что дает 0.26 г бис-ТРА соли.
М8: 340.94, (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ: 3.33 (м, 2Н), 4.56 (дд, 1=8.57, 6.37 Гц, 1Н), 7.12 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.25-7.30 (м, 3Н), 7.67 (м, 2Н), 7.81 (м, 1Н).
1Р. Пример 1.
К раствору соединения 1Е (0.09 г, 0.26 ммоль) в ТГФ (2 мл) и к (Е)-3-(3-хлорфенил)акриловой кислоте (0.04 г, 0.26 ммоль) добавляют реагент ВОР (0.12 г, 0.26 ммоль) и триэтиламин (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят №1ОН (1Ν, 50 мл) и органику экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до получения масла, которое непосредственно используют на следующей стадии. Масло растворяют в н-бутаноле (2 мл) и переносят в колбу для микроволнового облучения. К указанной смеси добавляют гидразин (0.1 мл) и колбу закрывают. Смесь облучают в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 15 мин, охлаждают и очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (смесь ацетонитрил:вода: 0.05% ТРА). Чистые фракции собирают и лиофилизуют до получения бесцветного порошка (0.02 г).
ЬСМ8: м/е 485.32 (М+Н)+.
'|| ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц) δ: 7.91 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.42 (д, 1Н), 7.27 (м, 5Н), 7.17 (м, 2Н), 7.01 (м, 2Н), 6.91 (м, 1Н), 5.75 (т, 1Н), 3.60 (т, 2Н), 3.20 (м, 2Н), 2.29 (т, 2Н).
Пример 2.
(Е)-Ы-((8)-1-(4-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-(3хлорфенил)акриламид.
2А. (Е)-Ы-((8)-1-(5-Хлор-4-(4-циано-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-(3хлорфенил)акриламид.
К раствору соединения 1Е (0.07 г, 0.2 ммоль) в ТГФ (10 мл) и (Е)-3-(3-хлорфенил)акриловой кислоте (0.036 г, 0.2 ммоль) добавляют реагент ВОР (0.91 г, 0.2 ммоль) и триэтиламин (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят №1ОН (1Ν, 50 мл) и органику экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до получения масла (0.13 г).
ЬСМ8: м/е 505.22 (М+Н)+, 527.20 (М+Ν).
'|| ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 7.80 (бд, 1Н), 7.45 (м, 3Н), 7.29-7.15 (м, 14Н), 6.35 (д, 1=5.6 Гц, 1Н), 5.45 (м, 1Н), 3.30 (м, 2Н).
2В. Пример 2.
Соединение 2А (0.07 г) растворяют в н-бутаноле (2 мл) и переносят в колбу для микроволнового облучения. К указанной смеси добавляют гидразин (0.1 мл) и колбу закрывают. Смесь облучают в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 15 мин, охлаждают с последующей очисткой с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (смесь ацетонитрил: вода: 0.05% ТРА). Чистые фракции собирают и лиофилизуют до получения бесцветного порошка (0.02 г).
- 61 014245
ЬСМ8: м/е 517.35 (М+Н)+.
1Н ЯМР (СТОП. 400 МГц) δ: 7.80 (м. 1Н). 7.75-7.00 (м. 12Н). 6.50 (дм. 1Н). 5.30 (м. 1Н). 3.20 (м. 2Н).
Пример 3.
'-((8)-1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-(3метоксифенил)пропанамид.
3А. '-((8)-1-(5-Хлор-4-(4-циано-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-(3метоксифенил)пропанамид.
К раствору соединения 1Е (0.2 г. 0.59 ммоль) в ТГФ (5 мл) и 3-(3-метоксифенил)пропионовой кислоте (0.10 г. 0.58 ммоль) добавляют реагент ВОР (0.26 г. 0.58 ммоль) и триэтиламин (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. гасят водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). промывают рассолом (50 мл). сушат (Мд8О4) и упаривают до получения масла бледно-желтого цвета (0.135 г).
ЬСМ8: м/е 503.25 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СИС13. 400 МГц) δ: 7.42 (м. 3Н). 7.21-6.95 (м. 7Н). 6.63-6.54 (м. 3Н). 5.28 (м. 1Н). 3.61 (8. 3Н). 3.20-3.01 (м. 2Н). 2.72 (т. 2Н). 2.41 (т. 2Н).
3В. Пример 3.
Сырой продукт из соединения 3А (0.05 г) обрабатывают гидразином (0.1 мл) в н-бутаноле (2 мл). облучают в микроволновой печи как описано ранее и очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (смесь ацетонитрил:вода: 0.05% ТЕ А) и лиофилизуют. чтобы получить желаемый продукт в виде бесцветного твердого вещества (0.05 г). НРЬС чистота >95%.
ЬСМ8: м/е 515.37 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ИМ8О-46. 400 МГц) δ: 7.86 (д. 1=7.8 Гц. 1Н). 7.60 (с. 1Н). 7.42 (сс. 1=1.5 и 7.9 Гц. 1Н). 7.176.99 (м. 6Н). 6.60 (м. 3Н). 5.10 (т. 1Н). 3.60 (с. 3Н). 3.15-3.02 (м. 2Н). 2.25 (т. 2Н). 2.40 (т. 2Н).
Пример 4. '-((8)-1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-мтолилпропанамид.
Соединение по примеру 4 получают в соответствии с методикой. аналогичной методике получения соединения по примеру 3.
ЬСМ8: м/е 499.37 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ИМ8О-46. 400 МГц) δ: 8.48 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 7.88 (д. 1=6.4 Гц. 1Н). 7.62 (с. 1Н). 7.39 (д. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.25-6.92 (м. 8Н). 5.21 (м. 1Н). 3.20(м. 1Н). 3.05 (м. 1Н). 2.70 (т. 2Н). 2.40 (т. 2Н). 2.23 (с. 3Н).
Пример 5.
'-((8)-1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-(3хлорфенил)пропанамид.
Соединение по примеру 5 получают в соответствии с методикой. аналогичной ранее описанной методике получения соединения по примеру 3. Бесцветное твердое вещество. НРЬС чистота >95%.
ЬСМ8: м/е 519.33 (М+Н)+; 543.34 (М+'а)+.
Ή ЯМР (ИМ8О-46. 400 МГц) δ: 7.87 (дд. 1=1.5 и 9.5 Гц. 1Н). 7.61 (с. 1Н). 7.42 (дд. 1=2.5 и 9.5 Гц. 1Н). 7.17-6.95 (м. 9Н). 5.07 (т. 1Н). 3.10 (м. 2Н). 2.73 (т. 2Н). 2.40 (т. 2Н).
Соединения по примерам 6-12 в табл. 1 получают в виде библиотеки из соединения 1Е (~40 мг) в безводном ТГФ (2 мл) с эквивалентным количеством соответствующей кислоты. реагента ВОР и триэтиламина (0.4 мл). Реакционные смеси перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Последующая обработка гидразином и очистка. как описано в предыдущих примерах. дает целевые соединения.
Пример 6.
'-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2.4дифторфенил)пропионамид.
Пример 7. '-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2метоксифенил)пропионамид.
Пример 8. '-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2хлорфенил)пропионамид.
Пример 9.
'-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(3бромфенил)пропионамид.
Пример 10.
'-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2фторфенил)пропионамид.
- 62 014245
Пример 11.
№{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2,5дихлорфенил)пропионамид.
Пример 12. №{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2бромфенил)пропионамид.
Пример 13. №((8)-1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-2-(3хлорфенилтио)ацетамид.
Соединение по примеру 13 получают путем связывания (смесь реагент ВОР/ТЕА, ТГФ) коммерчески доступной 2-(3-хлорфенилтио)уксусной кислоты и соединения 1Е с последующей обработкой гидразином в микроволновой печи, как описано в примере 2. Желаемый продукт получают в виде бесцветного твердого вещества с последующей очисткой с помощью хроматографии с обращенной фазой и лиофилизации.
ЬСМ8: м/е 537.34 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБзОБ, 400 МГц) δ: 7.84 (д, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 7.38 (дд, 1=1.4 и 8 Гц, 1Н), 7.21 (м, 1Н), 7.11-7.04 (м, 8Н), 5.08 (т, 1Н), 3.68 (с, 2Н), 3.18-3.02 (м, 2Н).
Пример 14. №((8)-1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-2-(3хлорфенилсульфонил)ацетамид.
Соединение по примеру 14 получают путем обработки соединения по примеру 13 тСРВА (2.5 экв.) в дихлорметане. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой с последующей лиофилизацией. Чистые фракции дают желаемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.
ЬСМ8: м/е 569.28 (М+Н)+.
Ή ЯМР (С1ХО1Т 400 МГц) δ: 7.98 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.79 (т, 1Н),7.72 (с, 2Н), 7.69-7.62 (м, 2Н), 7.247.14 (м, 7Н), 5.09 (т, 1Н), 4.22 (с, 2Н), 3.25-3.09 (м, 2Н).
Пример 15. №((8)-1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-2-(3хлорфенокси)ацетамид.
Соединение по примеру 15 получают из 2-(3-хлорфенокси)уксусной кислоты и соединения 1Е, следуя методике, описанной в примере 2, чтобы обеспечить соединение по примеру 15 в виде бесцветного твердого вещества.
ЬСМ8: м/е 521.38 (М+Н)+.
Ή ЯМР (С1ХО1Т 400 МГц) δ: 8.00 (дд, 1=0.7 и 9.3 Гц, 1Н), 7.74 (широкий с, 1Н), 7.55 (дд, 1=1.3 и 8.6 Гц, 1Н), 7.31-7.17 (м, 6Н), 7.40-7.00 (м, 2Н), 6.91-6.86 (дм, 1=0.3 и 8.5 Гц, 1Н), 5.40 (т, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.604.50 (кв., (АВ), 2Н), 3.28-3.20 (м, 2Н).
Пример 16. 1-(3-Хлорбензил)-3-((8)-1-(4-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2фенилэтил)мочевина.
К раствору свободного основания соединения 1Е (0.075 г, 0.22 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют пнитрофенилхлорформиат (0.044 г, 0.22 ммоль) и 3-хлорфенилбензиламин (0.031 г, 0.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x25 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до получения масла желтого цвета.
ЬСМ8: м/е 508.31 (М+Н)+.
Масло повторно растворяют в метаноле (2 мл) и к указанному раствору добавляют гидразин (0.5 мл). Реакционную смесь переносят в колбу для микроволнового облучения и облучают в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 0.15 ч. Сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (смесь ацетонитрил:вода:0.05% ТРА), чтобы получить после лиофилизации соединение по примеру 16 в виде бесцветного твердого вещества.
ЬСМ8: м/е 520.03 (М+Н)+.
Ή ЯМР ((Ί);()Ιλ 400 МГц) δ: 7.86-7.84 (д, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.63 (широкий с, 1Н), 7.40-7.38 (дд, 1=0.7 и 10.1 Гц, 1Н), 7.27-7.10 (м, 9Н), 5.07 (т, 1Н), 4.31-4.24 (кв. (АВ), 2Н), 3.20-2.14 (м, 2Н).
Соединения по примерам 17-31 в табл. 1, представленной ниже, получают в виде библиотеки, используя методику, которая аналогична методике получения соединения по примеру 16.
Пример 17.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2,5дихлорбензил)мочевина.
Пример 18.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(3,5дихлорбензил)мочевина.
Пример 19.
- 63 014245
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(3метилбензил)мочевина.
Пример 20.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-пиридин-4илметилмочевина.
Пример 21.
(8)-И-(1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-2-(3хлорфенил)гидразинкарбоксамид.
Пример 22.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2метилбензил)мочевина.
Пример 23.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2фторбензил)мочевина.
Пример 24.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(3-хлор-2фторбензил)мочевина.
Пример 25.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(3-хлор-2,6дифторбензил)мочевина.
Пример 26.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(3-хлор-4метилбензил)мочевина.
Пример 27.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(6-хлор-2-фтор3-метилбензил)мочевина.
Пример 28.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2,6-дифтор-3метилбензил)мочевина.
Пример 29.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2-хлор-6-фтор3-метилбензил)мочевина.
Пример 30.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2метоксибензил)мочевина.
Пример 31.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2,3-дихлор-6нитробензил)мочевина.
Пример 32.
(Е)-Ы-((8)-1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-(тиофен-3ил)акриламид.
К раствору соединения 1Ε (0.045 г, 0.13 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют реагент ВОР (0.058 г, 0.13 ммоль), (Е)-3-(тиофен-3-ил)акриловую кислоту (0.02 г, 0.13 ммоль) и триэтиламин (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят №1ОН (1Ν, 50 мл) и органику экстрагируют этилацетатом (2x25 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают до получения сырого маслянистого продукта конденсации (0.07 г). Продукт растворяют в н-бутаноле (2 мл) и переносят в колбу для микроволнового облучения. К указанной смеси добавляют гидразин (0.1 мл) и колбу закрывают. Смесь облучают в микроволновой печи при температуре 150°С в течение 0.15 мин, охлаждают и очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой. Чистые фракции собирают и лиофилизуют до получения бесцветного порошка (0.02 г).
ЬСМ8: м/е 489.03 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СО3ОЭ. 400 МГц) δ: 7.73 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7.70 (м, 1Н), 7.57 (широкий с, 1Н), 7.68-7.45 (бд, 1=15 Гц, 1Н), 7.60 (м, 1Н), 7.36 (д, 1Н), 7.30-7.15 (м, 7Н), 6.50-6.46 (д, 1=15 Гц, 1Н), 5.30 (т, 1Н), 3.20 (м, 2Н).
Пример 33.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(3аминометилбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 33 получают из коммерчески доступного трет-бутил-3(аминометил)бензилкарбамата, следуя методике, описанной в примере 16.
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц) δ: 7.92 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.69 (широкий с, 1Н), 7.50 (широкий с, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.31-7.12 (м, 8Н), 5.10 (ΐ, 1Н), 4.31 (д, 2Н), 4.07 (с, 2Н), 3.18 (м, 2Н).
- 64 014245 ^Μδ: м/е 515.3 (М+Н)+.
Пример 34.
1-(6-Амино-2,3-дихлорбензил)-3-{^)-1-[4-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 34 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из коммерчески доступного гидрохлорида (2,3-дихлор-6нитрофенил)метанамина. Нитрогруппу восстановливают хлоридом олова с последующим превращением в аминоиндазол и очисткой, как ранее описано в примере 16.
1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.96 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.69 (с, 1Н), 7.51 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.31 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.21-7.09 (м, 5Н), 6.87 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 5.06 (т, 1Н), 4.36 (с, 2Н), 3.20 (м, 2Н).
^Μδ: м/е 569.2 (М+Н)+.
Пример 35.
^)-1-(1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-(5-хлор-2(трифторметил)бензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 35 получают из коммерчески доступного ((5-хлор-2(трифторметил)фенил)метанамина в соответствии с ранее описанной методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 16.
'Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.91 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.65 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.50-7.40 (м, 3Н), 7.31-7.10 (м, 5Н), 5.11 (т, 1Н), 4.53 (кв., 2Н), 3.21 (м, 2Н).
^Μδ: м/е 588.1 (М+Н)+.
Пример 36.
3-(3-{^)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}уреидометил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 36 получают из коммерчески доступного 3-(аминометил)бензамида в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16.
Ή ЯМР (СПС13/СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.71 (д, 1=8.2 Гц, 3Н), 7.51 (с, 1Н), 7.33 (с, 5Н), 7.26-7.15 (м, 3Н), 7.14 (д, 1=7.8 Гц, 1Н), 5.12 (т, 1=7.7 Гц, 1Н), 4.40 (кв. (АВ), 2Н), 3.20 (м, 2Н).
^Μδ: м/е 529.2 (М+Н)+.
Пример 37.
1-{^)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2-аминометил5-хлорбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 37 получают из трет-бутил-2-(аминометил)-4-хлорбензилкарбамат-3(аминометил)бензамида (Μο^^88ейе, Μ.Μ. е! а1. Вюогд. Μе'. СНет. Ьей. 2004, 14, 4161-4164) в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16, с последующим удалением Вос защитной группы ТРА в хлористом метилене.
Ή ЯМР (СШОХ 400 МГц) δ: 7.93 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.68 (с, 1Н), 7.46 (дд, 1=1.3, 8.6 Гц, 1Н), 7.40 (с, 1Н), 7.33 (с, 2Н), 7.24-7.10 (м, 5Н), 5.07 (т, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.33-4.13 (м, 4Н), 3.20 (м, 2Н).
^Μδ: м/е 549.12 (Μ+Н)?
Пример 38.
1-(2-Амино-5-хлорбензил)-3-{^)-1-[4-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 38 получают из 2-(аминометил)-4-хлоранилина в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16.
Ή ЯМР (СШОХ 400 МГц) δ: 7.84 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 7.40 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.21-7.05 (м, 7Н), 6.93 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.10 (кв., 2Н), 3.15 (м, 2Н).
^Μδ: м/е 535.08 (Μ+Н)?
Пример 39.
1-{^)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2пиразол-1-илбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 39 получают из (5-хлор-2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)метанамина (получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной у Уоипд, М. В. е! а1. Μе'. СНет. 2004, 47, 2995) в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.89 (м, 2Н), 7.75 (д, 1=1.7 Гц, 1Н), 7.66 (с, 1Н), 7.48 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.44-7.16 (м, 8Н), 6.53 (м, 1Н), 5.09 (т, 1Н), 4.17 (кв., 2Н), 3.20 (м, 2Н).
^Μδ: м/е 586.09 (Μ+Н)?
Пример 40.
1-{^)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2этоксибензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
40А. (5-Хлор-2-метоксифенил)метанамин.
Соединение 40А получают путем восстановления ЬАН/ТГФ 2-этокси-5-хлорбензонитрила.
- 65 014245
Ή ЯМР (С0С1з, 400 МГц) δ: 7.24 (м, 1Н), 7.19 (д, 1=2.6 и 8.6 Гц, 1Н), 6.79 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 4.04 (т, 2Н), 3.82 (с, 2Н), 2.02 (широкий с, 2Н), 1.45 (т, 3Н).
ЬСМ8: м/е 186.2 (М+Н)+.
40В. Соединение по примеру 40 получают из соединения 40А в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.98 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.70 (с, 1Н), 7.53 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.33-7.15 (м, 7Н), 6.90 (д, 7=7.4 Гц, 1Н), 5.12 (т, 1Н), 4.82 (с, 2Н), 4.11 (м, 2Н), 3.20 (д, 2Н), 1.48 (т, 3Н).
ЬСМ8: м/е 564.73 (М+Н)+.
Пример 41.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-10-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2-бензилокси-5хлорбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты
А. (2-(Бензилокси)-5-хлорфенил)метанамин.
Соединение 41А получают путем нуклеофильного ароматического замещения 2-фтор-5хлорбензонитрила бензиловым спиртом с последующим восстановлением нитрила с помощью ЬАН в безводном ТГФ. Реакцию гасят водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х50 мл), сушат (Мд8О4) и очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (смесь гексан:этилацетат 1:1), чтобы получить продукт в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 7.47 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.38-7.19 (м, 6Н), 6.88 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.14 (с, 2Н).
ЬСМ8: м/е 244.04 (М+Н)+.
41В. Соединение по примеру 41 получают из соединения 41А в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.83 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.57 (с, 1Н), 7.38-7.32 (м, 3Н), 7.26-7.04 (м, 10Н), 6.87 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.06 (с,Н), 4,99 (т, 1Н), 4.21 (с, 2Н), 3.20 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 626.74 (М+Н)+.
Пример 42.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2метилсульфанилбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
42А. (5-Хлор-2-(метилтио)фенил)метанамин.
Соединение 42А получают путем нуклеофильного ароматического замещения 2-фтор-5хлорбензонитрила тиометилатом натрия с последующим восстановлением нитрила с помощью ЬАН в безводном ТГФ. Реакцию гасят водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х50 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют до получения масла желтого цвета.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 7.45 (с, 1Н), 7.35-7.12 (м, 2Н), 4.86 (с, 1Н), 3.83 (с, 1Н), 2.50 (с, 3Н).
ЬСМ8: м/е 188.47 (М+Н)+.
42В. Соединение по примеру 42 получают из соединения 42А в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.79 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 7.34 (дд, 1=8.6 и 1.2 Гц, 1Н), 7.177.05 (м, 8Н), 5.00 (т, 1Н), 4.24 (кв., 2Н), 3.11 (м, 2Н), 2.35 (с, 3Н).
ЬСМ8: м/е 566.62 (М+Н)+.
Пример 43.
{4-[2-((8)-1-{3-[2-(трет-Бутоксикарбониламинометил)-5-хлорбензил]уреидо}-2-фенилэтил)-5-хлор1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
43А. {4-[2-((8)-1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты 2метоксиэтиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение 43А получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединений 89А, 89В, 89С, 89Р, 896 и соединения 89Н, исходя из Вос-РЬе вместо соединения 84С.
43В. Соединение по примеру 43 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения мочевины, описанной в примере 16, из трет-бутил-2-(аминометил)-4-хлорбензилкарбамата и соединения 43А в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 7.32-7.20 (м, 8Н), 7.18-7.10 (м, 4Н), 7.00 (широкий с, 1Н), 6.20 (широкий с, 1Н), 5.41 (м, 1Н), 4.35 (м, 2Н), 4.19 (бд, 1=7.4 Гц, 4Н), 3.67 (м, 2Н), 3.43 (с, 3Н), 3.31-3.12 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 711.12 (М+Н)+.
Пример 44.
[4-(2-{(8)-1-[3 -(2-Аминометил-5-хлорбензил)уреидо]-2-фенилэтил}-5-хлор-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Удаление Вос защитной группы с соединения по примеру 43 с помощью ТРА с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0.05 ТРА) и лиофилизацией дает соединение по примеру 44 в виде бесцветного твердого вещества.
- 66 014245
Ή ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 7.44-7.40 (с, 4Н), 7.31 (с, 1Н), 7.24 (д, 1=1.1 Гц, 2Н), 7.17-7.05 (м, 4Н), 7.02 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 4.93 (т, 1Н), 4.20 (м, 4Н), 4.10 (м, 2Н), 3.58 (м, 2Н), 3.30 (с, 3Н), 3.10 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 611.11 (М+Н)+.
Пример 45. [4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1-илбензил)уреидо]2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 45 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из (5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)метанамина (Уоипд, М. В. е! а1. I. Ме'. С11еш. 2004, 47, 2995) и соединения 43А. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой и лиофилизация дает соединение по примеру 45 в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (СШО!), 400 МГц) δ: 9.36 (с, 1Н), 7.47-7.34 (м,7Н), 7.18-7.03 (м, 5Н), 4.95 (т, 1Н), 4.20 (м, 2Н), 4.09 (кв., 2Н), 3.57 (м, 2Н), 3.10 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 650.17 (М+Н)+.
Пример 46.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-метилсульфанилбензил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 46 получают из (5-хлор-2-(метилтио)фенил)метанамина в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 45.
Ή ЯМР (С1)3О1У 400 МГц) δ: 7.59 (с, 4Н), 7.55-7.17 (м, 8Н), 5.11 (т, 1Н), 4.32 (м, 2Н), 3.71 (м, 2Н), 3.22 (м, 2Н), 2.50 (с, 3Н).
ЬСМ8: м/е 628.07 (М+Н)+.
Пример 47.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2тетразол-1-илбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 47 получают из (5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)метанамина в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 9.36 (с, 1Н), 8.04 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.85 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.49-7.33 (м, 3Н), 7.20-7.03 (м, 5Н), 6.80 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4.95 (т, 1Н), 4.05 (кв., 2Н), 3.20 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 588.12 (М+Н)+.
Пример 48.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2этилсульфанилбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 48 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из (5-хлор-2-(этилтио)фенил)метанамина.
Ή ЯМР (С1)3О1У 400 МГц) δ: 7.77 (д, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.33 (д, 1=11.4 Гц, 1Н), 7.25 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.18-7.05 (м, 7Н), 6.10 (с, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.26 (кв., 2Н), 3.09 (м, 2Н), 2.83 (кв., 2Н), 1.17 (т, 3Н).
ЬСМ8: м/е 580.3 (М+Н)+.
Пример 49.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2пропилсульфанилбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 49 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из (5-хлор-2-(пропилтио)фенил)метанамина.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.83 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 7.39 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.22 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.19-7.06 (м, 7Н), 6.01 (с, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.26 (с, 2Н), 3.11 (м, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 1.54 (м, 2Н), 0.91 (т, 3Н).
ЬСМ8: м/е 594.3 (М+Н)+.
Пример 50. 1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(3фторбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 50 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из 3-фторбензиламина.
Ή ЯМР (СШО!), 400 МГц) δ: 7.84 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.40 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.20-7.06 (м, 6Н), 6.93-6.82 (м, 3Н), 4.99 (т, 1Н), 4.20 (кв., 2Н), 3.09 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 504.2 (М+Н)+.
Пример 51. 1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2,5дифторбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 51 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 с помощью легко доступного 3,5-фторбензиламина с соединением 1Е и п-нитрофенилхлорформиатом. Обработка гидразином в метаноле при температуре 150°С
- 67 014245 с последующей обработкой ТРА и очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой (ацетонитрил/вода и 0.05% ТРА), лиофилизация чистой фракции дает соединение по примеру 51 в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 7.84 (д, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.39 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.17-7.05 (м, 5Н), 7.00-6.85 (м, 3Н), 6.00 (с, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.22 (кв., 2Н), 3.09 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 522.3 (М+Н)+.
Пример 52.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1-илбензил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
52А. {4-[2-((8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-фенилэтил)-1Н-имидазо-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
К смеси соединения 82Ό (4.66 г, 0.017 моль) и Ь-Вос-РЕе-ОН (3.78 г, 0.14 моль) в ДМФА (350 мл) при температуре 0°С добавляют порциями Ск2СО3 (10.2 г, 0.31 моль). После завершения добавления, смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют через плотный слой из целита®. Фильтрат концентрируют и сушат в вакууме, чтобы обеспечить сырой кетоэфир, который растворяют в толуоле (250 мл) и к указанному раствору добавляют NН4ОАС (1.65 г, 0.21 моль). Полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водой, рассолом и сушат над безводным ^^Оф Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (от 5 до 50% смесь ЕЮАс/гексан, градиент) дает на выходе соединение 52А в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 437.0 (М+Н)+.
52В. {4-[2-((8)-1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соединения 52А (436 мг, 1.0 ммоль) в СНС13 (60 мл) добавляют NС8 (134 мг, 1.0 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 60°С в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водой, 1Ν НС1, рассолом и сушат над безводным ^^Оф Очистка с помощью препаративной ТСХ (40% смесь ЕЮАс/гексан) дает на выходе желаемый продукт в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 471.4 (М+Н)+.
С указанного промежуточного соединения снимают защиту с помощью ТРА в ЭСМ. что дает соединение 52В.
ЬСМ8: м/е 371.2 (М+Н)+.
52С. Соединение по примеру 52 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения мочевины по примеру 16 путем связывания (5-хлор-2-(1Н-тетразол-1ил)фенил)метанамина (получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной у Уоиид, М. В. е! а1. I. Ме4. СЕет. 2004, 47, 2995), с соединением 52В и п-нитрофенилхлорформиатом. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой и лиофилизация дает соединение по примеру 52 в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 9.39 (с, 1Н), 7.49-7.37 (м, 4Н), 7.18-7.03 (м, 7Н), 4.92 (т, 1Н), 4.05 (кв. (АВ), 2Н), 3.65 (с, 3Н), 3.19 (д, 2Н).
ЬСМ8: м/е 606.15 (М+Н)+.
Пример 53.
1-[6-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1-илбензил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4-ил)1Н-индазол-3-ил]-3-(5-хлор-2-пентазол-1-илбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 53 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения мочевины по примеру 16, используя избыток (5-хлор-2-(1Н-тетразол-1ил)фенил)метанамина и (8)-6-(2-(1-амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-индазол-3-амина. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой и лиофилизация бисмочевины дает продукт в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 9.51 (с, 1Н), 9.40 (с, 1Н), 8.29 (с, 1Н), 7.71 (т, 2Н), 7.51-7.30 (м, 6Н), 7.21-7.05 (м, 5Н), 4.99 (т, 1Н), 4.31 (с, 2Н), 4.07 (кв. (АВ), 2Н), 3.20 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 823.19 (М+Н)+.
Пример 54.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2[1,2,4]триазол-1-илбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 54 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из (5-хлор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)метанамина.
Ή ЯМР (С1Э3О1У 400 МГц) δ: 8.66 (с, 1Н), 8.13 (с, 1Н), 7.87 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.59 (м, 1Н), 7.42 (м, 2Н), 7.22-7.04 (м, 7Н), 4.97 (т, 1Н), 4.08 (кв., 1Н), 3.20 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 587.2 (М+Н)+.
- 68 014245
Пример 55.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-метансульфонилбензил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 55 получают путем окисления соединения по примеру 46 тСРВА в дихлорметане. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой и лиофилизация дает соединение по примеру 55 в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ: 7.94 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.53-7.48 (м, 6Н), 7.29-7.11 (м, 5Н), 5.06 (т, 1Н), 4.62 (кв. (АВ), 2Н), 4.28 (м, 2Н), 3.64 (м, 2Н), 3.38 (с, 3Н), 3.20 (д, 2Н), 3.16 (с, 3Н).
ЬСМ8: м/е 660.14 (М+Н)+.
Пример 56.
[4-(2-{(8)-1-[3 -(2-Бензилсульфанил-5-хлорбензил)уреидо]-2-фенилэтил}-5-хлор-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 56 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из (2-(бензилтио)-5-хлорфенил)метанамина и соединения 52В. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой и лиофилизация дает соединение по примеру 56 в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (С1ХО1Х 400 МГц) δ: 7.52 (м, 5Н), 7.30-7.15 (м, 12Н), 5.08 (т, 1Н), 4.24 (кв. (АВ), 2Н), 4.06 (с, 2Н), 3.74 (с, 3Н), 3.20 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 660.16 (М+Н)+.
Пример 57.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-метансульфониламинобензил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-
4- ил)фенил]карбаминовой кислоты 2-метоксиэталовый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 57 получают из гидрохлорида №(2-(аминометил)-4хлорфенил)метансульфонамида и соединения 43А в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой и лиофилизация дает соединение по примеру 57 в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 7.44 (широкий с, 4Н), 7.30 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.23-7.03 (м, 7Н), 5.00 (т, 1Н), 4.23-4.17 (м, 4Н), 3.57-3.54 (м, 2Н), 3.30 (с, 3Н), 3.10 (д, 1=7.7 Гц, 2Н), 2.82 (с, 3Н).
ЬСМ8: м/е 675.2 (М+Н)+.
Пример 58.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(2бензилсульфанил-5-хлорбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 58 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из (2-(бензилтио)-5-хлорфенил)метанамина.
Ή ЯМР (С1ХО1Х 400 МГц) δ: 7.81 (д, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 7.36 (дд, 1=2.3 и 10.3 Гц, 1Н), 7.217.04 (м, 13Н), 5.01 (т, 1Н), 4.29 (кв. (АВ), 2Н), 3.97 (с, 2Н), 3.10 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 642.4 (М+Н)+.
Пример 59.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлортиофен-3-илметил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
59А. (5-Хлортиофен-3-ил)метанол.
Боран-тетрагидрофурановый комплекс (2.306 мл, 2.306 ммоль) впрыскивают в ТГФ (4 мл), раствор
5- хлортиофен-3-карбоновой кислоты (250 мг, 1.538 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят НС1 (0.5Ν, 10 мл) и дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение часа. Затем ее гасить водой (20 мл). Органику экстрагируют ЕЮАс (2x20 мл), промывают №1ОН (1Ν, 20 мл) и рассолом (2x15 мл), сушат (№28О4), фильтруют и упаривают до получения сырого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь ЕЮАс-гексан: 0-50% ЕЮАс 15 мин градиент), получая на выходе соединение 59А (188 мг) в виде масла.
ЬСМ8: м/е 130.8 Щ-Н2О+Н)+.
Ή ЯМР (СП3ОО, 400 МГц) δ: 4.49 (с, 2Н), 6.94 (д, 1=1.76 Гц, 1Н), 7.09 (с, 1Н).
59В. 4-Бромметил-2-хлортиофен.
РВг3 (0.140 мл, 1.487 ммоль) впрыскивают в прозрачный раствор соединения 59А (170 мг, 1.144 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь гасят водой (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Органику экстрагируют ЭСМ (2x10 мл), сушат Ща28О4), фильтруют и концентрируют до получения бесцветного масла (224 мг), которое непосредственно используют на следующей стадии.
!Н ЯМР (СП3ОО, 400 МГц) δ: 4.48 (с, 2Н), 7.02 (с, 1Н), 7.27 (с, 1Н).
59С. 4-Азидометил-2-хлортиофен.
Соединение 59В (220 мг, 1.040 ммоль) растворяют в ДМФА (4 мл). К указанному раствору добавляют азид натрия (0.366 мл, 10.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температу
- 69 014245 ре в течение 16 ч. Смесь гасят водой (30 мл) и органику экстрагируют Е!ОАс (25 мл), промывают рассолом, сушат (Яа28О4), фильтруют и концентрируют до получения бесцветного масла (168 мг), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Ή ЯМР (СОзОЦ, 400 МГц) δ: 4.28 (с, 2Н), 6.98 (д, 1=4.83 Гц, 1Н), 7.24 (с, 1Н).
59Ό. 5-Хлор-(тиофен-3-ил)метиламин.
10% палладий на угле добавляют к раствору соединения 59С (80 мг, 0.415 ммоль) в МеОН (5 мл). Полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение 40 мин. Катализатор удаляют через плотный слой из целита®. Фильтрат концентрируют до получения бесцветного масла. Масло растворяют в НС1 (0.5Ν, 7 мл) и промывают Е!ОАс (10 мл). Водный слой подщелачивают ЯаОН (1Ν) и экстрагируют Е!ОАс (3x10 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют до получения бесцветного масла (32 мг), которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЬСМ8: м/е 148.0 (М+Н)+.
Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 400 МГц) δ: 3.70 (с, 2Н), 6.97 (с, 1Н), 7.05 (с, 1Н).
59Е. Соединение по примеру 59 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения мочевины по примеру 16 путем связывания соединения 59Ό с соединением 52В. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой (ацетонитрил/вода и 0.05% ТЕА) и лиофилизация чистой фракции дает соединение по примеру 59 в виде бесцветного твердого вещества.
ЬСМ8: м/е 544.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 400 МГц) δ: 3.12-3.22 (м, 2Н), 3.74 (с, 3Н), 4.15 (кв., 1=13.18 Гц, 2Н), 5.08 (т, 1=1.69 Гц, 1Н), 6.81 (с, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 7.15 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.24 (м, 3Н), 7.52 (с, 4Н).
Пример 60.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-2-фенил-1-(3 -тиофен-3-илметилуреидо)этил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 60 получают в соответствии с методикой, описанной для получения мочевины по примеру 16 из тиофен-3-илметанамина и соединения 52В. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой (ацетонитрил/вода и 0.05% ТЕА), лиофилизация чистой фракции дает соединение по примеру 60 в виде бесцветного твердого вещества.
ЬСМ8: м/е 510.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР ((ΊΧΊΧΊλΟΙλ 400 МГц) δ: 3.09 (д, 1=7.91 Гц, 2Н), 3.72 (с, 3Н), 4.15-4.25 (м, 2Н), 5.02 (т, 1=7.91 Гц, 1Н), 6.85 (д, 1=5.27 Гц, 1Н), 6.93 (с, 1Н), 7.04 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.12-7.20 (м, 4Н), 7.33-7.44 (м, 4Н).
Пример 61. (4-{5-Хлор-2-[(8)-1-(3-1Н-имидазол-4-илпропиониламино)-2-фенилэтил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 61 получают в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 3А из коммерчески доступной 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты и соединения 52В. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой (ацетонитрил/вода и 0.05% ТЕА), лиофилизация чистой фракции дает соединение по примеру 61 в виде бесцветного твердого вещества.
ЬСМ8: м/е 493.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 400 МГц) δ: 2.54-2.65 (м, 2Н), 2.94 (д, 1=5.27 Гц, 2Н), 3.08-3.12 (м, 1Н), 3.20-3.28 (м, 1Н), 3.75 (с, 3Н), 5.17-5.21 (м, 1Н), 7.14-7.27 (м, 6Н), 7.49-7.56 (м, 4Н), 8.74 (с, 1Н).
Пример 62. [4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
62А. (Е)-3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриловой кислоты метиловый эфир.
К охлажденной (0°С) суспензии NаΗ (0.262 г, 6.56 ммоль) в ТГФ (27.3 мл) добавляют по каплям метил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (1.150 мл, 7.10 ммоль). Полученную густую суспензию белого цвета разбавляют дополнительным количеством ТГФ (15 мл) для облегчения смешивания, затем смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем слегка мутный раствор голубого цвета 5-хлор-2-тетразол-1-илбензальдегида (1.14 г, 5.46 ммоль), полученный в соответствии с усовершенствованной методикой, описанной у (I.
Μеά. С1ет., 2006, 49, 1346), добавляют к ТГФ (8 мл). Суспензию желтого/зеленого цвета энергично перемешивают. Через 30 мин реакционную смесь выливают в холодный насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Ν28Ο4, фильтруют и концентрируют, что дает твердое вещество зеленого/голубого цвета весом 1.76 г. Твердое вещество растворяют в Е!ОАс и фильтруют через плотный слой из силикагеля, элюируя Е!ОАс. Фильтрат зеленого цвета концентрируют, что дает твердое вещество зеленоватого цвета весом 1.36 г. Повторная кристаллизация из Е!ОАс дает твердое вещество грязно-белого цвета весом 0.476 г. Дополнительный продукт получают путем концентрирования фильтрата, полученного из повторной кристаллизации, добавляя метанол, диспергируя ультразвуком и собирая твердый продукт фильтрованием. Получают
- 70 014245 общее количество 0.829 г (57%) соединения 62 А.
ЬСМ8: м/е 265.1 (М+Н)+; 287.2 (Μ+Νη)+.
1Н ЯМР (СИС13. 500 МГц) δ: 8.80 (с. 1Н). 7.78 (д. 1=2.2 Гц. 1Н). 7.58 (дд. 1=8.8. 2.2 Гц. 1Н). 7.42 (д. 1=8.2 Гц. 1Н). 7.25 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 6.45 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 3.78 (с. 3Н).
62В. (Е)-3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриловая кислота.
К суспензии белого цвета соединения 62А (0.140 г. 0.529 ммоль) в МеОН (3.0 мл) добавляют 1.0 М гидроксида натрия (1.587 мл. 1.587 ммоль). Полученную суспензию энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Желтого цвета суспензию нейтрализуют 1.0Ν НС1 (1.60 мл) и концентрируют. что дает твердое вещество бежевого цвета. Твердое вещество распределяют между 1.0Ν НС1 и ЕЮЛс и слои разделяют. Органический слой промывают рассолом. сушат над Nа28О4. фильтруют и концентрируют. что дает 0.137 г (100%) соединения 62В в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: м/е 251.1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц. ИМ8О-'6) δ: 12.72 (с. 1Н). 9.87 (с. 1Н). 8.24 (д. 1=2.2 Гц. 1Н). 7.77 (дд. 1=8.8. 2.2 Гц. 1Н). 7.73 (д. 1=8.2 Гц. 1Н). 6.98 (д. 1=16.0 Гц. 1Н). 6.70 (д. 1=16.0 Гц. 1Н).
Альтернативно соединение 62В может быть получено следующим образом. К холодной суспензии (0-5°С). 4-хлор-2-иоданилина (10.0 г. 39.5 ммоль) и азида натрия (7.95 г. 122 ммоль) в триметилортоформиате (13.08 мл. 118 ммоль) добавляют уксусную кислоту (150 мл). Полученный прозрачный. слегка коричневого цвета раствор энергично перемешивают при температуре 0-5°С в течение 30 мин и затем нагревают до комнатной температуры. Образованный через некоторое время осадок бежевого цвета затем повторно растворяют. что дает раствор прозрачного коричневого цвета. Через 22 ч добавляют воду (400 мл) и суспензию энергично перемешивают в течение часа. Твердое вещество собирают фильтрованием. промывают водой. сушат на воздухе и затем сушат в вакууме. что дает 11.16 г (92%). 1-(4-хлор-2иодфенил)-1Н-тетразол в виде твердого вещества бежевого цвета.
ЬСМ8: м/е 307.0 (М+Н)+.
Высушенный на пламени герметичный сосуд. содержащий указанное промежуточное соединение (0.250 г. 0.816 ммоль) и ацетат палладия (0.018 г. 0.082 ммоль) продувают аргоном в течение нескольких минут. Затем добавляют дегазированный ацетонитрил (3.26 мл) с последующим добавлением этилакрилата (0.133 мл. 1.224 ммоль) и триэтиламина (0.171 мл. 1.224 ммоль). Сосуд герметизируют и оранжевокоричневого цвета раствор нагревают до температуры 85°С. что дает суспензию коричневого цвета. Через 2 ч реакцию останавливают и смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через 0.45-микронный стеклянный микрофибр (ОМЕ). промывая ацетонитрилом. и фильтрат концентрируют. что дает остаток коричневого цвета. Флеш-хроматография дает 0.098 г (43%) (Е)-3-(5хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриловой кислоты этиловый эфир в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЬСМ8: м/е 279.1 (М+Н) и 281 (М+2+Н)+.
Омыление. как описано выше. дает соединение 62В.
62С. Соединение по примеру 62.
В трубку. содержащую соединение 62В (0.030 г. 0.120 ммоль). свободное основание соединения 52В (0.044 г. 0.120 ммоль). ЕЭС (0.029 г. 0.150 ммоль) и НОВ1 (0.023 г. 0.150 ммоль) добавляют ДМФА (0.399 мл) и основание Ханига (0.042 мл. 0.239 ммоль). Полученный прозрачный. желтого цвета раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный раствор разбавляют водой. что дает суспензию и затем экстрагируют ЕЮЛс (2х). Объединенные органические слои промывают 1.0Ν НС1. насыщенным раствором NаНСО3. рассолом. сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (МеОН:вода:0.1% ТЕА) и лиофилизация дает соединение по примеру 62 (0.053 г. 62%) в виде ворсистого твердого вещества грязно-белого цвета.
ЬСМ8: м/е 603.1 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц. СП3ОП) δ: 9.50 (с. 1Н). 7.96 (д. 1=2.2 Гц. 1Н). 7.65 (дд. 1=8.6. 2.7 Гц. 1Н). 7.55 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.51-7.47 (м. 4Н). 7.27-7.16 (м. 5Н). 7.08 (д. 1=15.4 Гц. 1Н). 6.71 (д. 1=15.4 Гц. 1Н). 5.24 (т. 1=7.9 Гц. 1Н). 3.74 (с. 3Н). 3.30-3.20 (м. 2Н).
Пример 63.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиониламино]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
63А. 3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)пропионовая кислота.
К суспензии соединения 62В (0.030 г. 0.120 ммоль) в МеОН (5.0 мл) добавляют оксид палладия (0.005 г. 0.022 ммоль). Через реакционную смесь пробулькивают газообразный водород в течение
1-2 мин и затем реакционную смесь энергично перемешивают в атмосфере водорода. В указанную смесь добавляют дополнительное количество оксида палладия (0.010 г. 0.044 ммоль). Через 27 ч реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. что дает остаток коричневого цвета. Остаток растворяют в МеОН. Повторно фильтруют и фильтрат концентрируют. что дает 0.025 г (83%) соединения 63А в виде прозрачного бесцветного остатка.
ЬСМ8: м/е 253.1 (М+Н)+.
- 71 014245 '|| ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 9.51 (с, 1Н), 7.63 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.48 (дд, 1=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.43 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 2.72 (т, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.55 (т, 1=7.5 Гц, 2Н).
Альтернативный синтез соединения 63А представлен в следующем виде. К прозрачному, слегка зеленого цвета раствору соединения 62А (0.617 г, 2.331 ммоль) в Е!ОАс (46.6 мл) добавляют оксид платины(Ш) (0.106 г, 0.466 ммоль). После серий сброса вакуума сосуд герметизируют водородом при давлении 60 пси и суспензию энергично перемешивают. Через 24 ч реакцию останавливают и давление сбрасывают. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из смеси целит/силикагель, элюируя Е!ОАс, что дает раствор бледно-зеленого цвета. Концентрирование дает масло зеленовато-черного цвета весом 0.705 г. Флеш-хроматография дает 0.572 г (92%), 3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)пропионовой кислоты метилового эфира в виде прозрачного, бесцветного вязкого масла.
ЬСМ8: м/е 267.1 (М+Н)+.
Омыление в соответствии с методикой, изложенной для получения соединения 62В дает соединение 63А.
63В. Соединение по примеру 63 получают путем связывания соединения 63А со свободным основанием соединения 52В в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 605.2 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 9.43 (с, 1Н), 7.54-7.48 (м, 5Н), 7.43 (дд, 1=8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.22-7.15 (м, 3Н), 7.11 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 5.11 (т, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.74 (с, 3Н), 3.18 (дд, 1=13.6, 7.9 Гц, 1Н), 3.10 (дд, 1=13.6, 7.9 Гц, 1Н), 2.68-2.64 (м, 2Н), 2.47-2.43 (м, 2Н).
Пример 64.
[4-(6-{ 1-[3-(5-Метил-2-тетразол-1 -илбензил)уреидо]-2-фенилэтил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
64А. {1-[4-(4-Нитрофенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Суспензию ((8)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-оксо-4-фенилбутил)фосфоновой кислоты диметилового эфира (1.114 г, 3 ммоль, Вект1ш, М. е! а1., Те!гайебгои Акутте!гу, 2004, 15, 1847), 4нитробензальдегида (0.453 г, 3 ммоль) и карбоната калия (0.415 г, 3 ммоль) в этаноле (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс, промывают водой, рассолом и сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют, что дает 1.276 г [(Е)-(8)-1-бензил-4-(4нитрофенил)-2-оксобут-3-енил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде твердого вещества желтого цвета. Указанное твердое вещество желтого цвета суспендируют в этаноле (30 мл), затем добавляют хлорид 1-этоксикарбонилметилпиридиния (0.605 г, 3 ммоль) и ацетат аммония (4.63 г, 60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем нагревают при температуре 80°С в течение 5 ч, чтобы получить на выходе суспензию белого цвета. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество собирают фильтрованием, промывают метанолом и сушат в вакууме (50°С), что дает 0.85 г (62%) соединения 64А в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: м/е 436.3 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, БМ8О-Б6) δ: 1.26 (с, 9Н), 2.76-2.82 (м, 1Н), 3.01-3.06 (м, 1Н), 4.68-4.74 (м, 1Н), 6.54-6.60 (м, 2Н), 7.18-7.29 (м, 5Н), 7.40 (д, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.91 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 8.34 (д, 1=8.8 Гц, 2Н),
11.96 (с, 1Н).
64В. {4-[6-( 1 -Амино-2-фенилэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил] фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
К суспензии соединения 64А (0.956 г, 2.2 ммоль) в МеОН (44 мл) добавляют цинковый порошок (1.436 г, 22 ммоль) и хлорид аммония (0.235 г, 4.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 2 ч, фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает анилин.
ЬСМ8: м/е 406.3 (М+Н)+.
Анилин суспендируют в дихлорметане (10 мл), затем добавляют пиридин (0.35 мл, 4.4 ммоль) и метилхлорформиат (0.25 мл, 3.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает остаток. К охлажденному остатку (0°С) в МеОН (10 мл) добавляют 1Ν №ОН (2 мл). Через 30 мин реакционную смесь смесь гасят 1Ν НС1 (2.4 мл), что дает суспензию. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме (50°С). Фильтрат экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Получают общее количество 0.7 г твердого вещества.
ЬСМ8: м/е 464.4 (М+Н)+.
Указанное твердое вещество обрабатывают 50% ТРА/БСМ (10 мл) при комнатной температуре в течение часа и концентрируют. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой дает твердое вещество. Твердое вещество растворяют в 25% изо-РВОН/СНС13, промывают насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает 0.45 г (56%) соединения 64В. Энантиомеры соединения 64В могут быть отделены с помощью хиральной НРЬС (СЫга1се1 ОБ).
- 72 014245
ЬСМ8: м/е 364.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 3.22-3.31 (м, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 4.52-4.55 (м, 1Н), 6.78-6.79 (м, 2Н), 7.17 (д, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.25-7.32 (м, 3Н), 7.50-7.56 (м, 4Н).
Энантиомер А:[а]с 25+30.1 (с=1.19, МеОН).
Энантиомер В: [а]с 25-34.1 (с=1.07, МеОН).
64С. Соединение по примеру 64 получают путем связывания соединения 64В (энантиомер А) и соединения 168Ό в соответствии с методикой, изложенной для получения мочевины, описанной в примере 16.
ЬСМ8: м/е 579.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ: 2.20 (с, 3Н), 2.85 (дд, 1=9.9 Гц, 13.7 Гц, 1Н), 3.06 (дд, 1=4.9 Гц, 13.7 Гц, 1Н), 3.68 (с, 3Н), 3.84-3.98 (м, 2Н), 4.75-4.81 (м, 1Н), 6.43-6.44 (м, 2Н), 6.64-6.60 (м, 2Н), 7.15-7.29 (м, 8Н), 7.34 (д, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.56 (с, 4Н), 9.72 (с, 1Н), 9.87 (с, 1Н).
Пример 65.
(8)-1-(3-Хлор-2-фторбензил)-3-(1 -(5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Нимидазол-2-ил)-2-фенилэтил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
А. (8)-2-(4-Нитрофенил)-2-оксоэтил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропаноат.
К раствору №Вос-(8)-фенилаланина (12.16 г, 47.5 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют при комнатной температуре карбонат калия (6.60 г, 47.5 ммоль) и 2-бром-1-(4-нитрофенил)этанон (11.6 г,
47.5 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1Ν НС1 и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют, чтобы обеспечить твердое вещество светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1.40 (с, 9Н), 3.12 (дд, 1=14.06, 7.47 Гц, 1Н), 3.32 (дд, 1=14.06, 5.71 Гц, 1Н), 4.73 (кв., 1=7.03 Гц, 1Н), 5.01 (д, 1=8.35 Гц, 1Н), 5.32 (д, 1=16.26 Гц, 1Н), 5.48 (д, 1=16.70 Гц, 1Н), 7.23-7.33 (м, 5Н), 8.07 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 8.33 (д, 1=8.79 Гц, 2Н).
ЬСМ8: м/е 329.07 (М+Н-Вос)+.
65В. (8)-трет-Бутил-1-(4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил карбамат.
К раствору соединения 65А (21.6 г, 47.5 ммоль) в м-ксилоле (250 мл) добавляют ацетат аммония (18.3 г, 238 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре 140°С в течение часа. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат, который промывают 1Ν НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель, смесь этилацетат/гексан 050% градиент), что дает чистый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1.41 (с, 9Н), 3.12-3.48 (м, 2Н), 4.91 (дб, 1=6.59 Гц, 1Н), 5.37 (д, 1=7.47 Гц, 1Н), 7.04-7.37 (м, 5Н), 7.90 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 8.22 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 10.18 (сб, широкий, 1Н). ЬСМ8: м/е 409.08 (М+Н)+.
65С. (8)-трет-Бутил-1-(5-хлор-4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтилкарбамат.
К раствору соединения 65В (11.24 г, 27.5 ммоль) в хлороформе (400 мл) добавляют при комнатной температуре NС8 (3.68 г, 27.5 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют и сырой продукт очищают с помощью флешхроматографии (силикагель, смесь этилацетат/гексан 0-30% градиент), что дает соединение 65С в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1.36 (с, 9Н), 3.06-3.42 (м, 2Н), 4.94 (д, 1=7.03 Гц, 1Н), 5.48 (д, 1=5.27 Гц, 1Н), 7.11 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.18-7.34 (м, 3Н), 7.50 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 8.17 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 11.25 (с, 1Н).
ЬСМ8: м/е 443.00 (М+Н)+.
65Ό. (8)-трет-Бутил-1-(4-(4-аминофенил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтилкарбамат.
К дегазированному раствору соединения 65С (7.86 г, 17.8 ммоль) в смеси Е1ОН/МеОН/Е1ОАс (150 мл/100 мл/50 мл) добавляют суспензию Νί Ренея (А1<1пс11 2400 суспензия в воде, 3 мл). Водород подают из баллона и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через приблизительно 8 ч реакцию завершают по результатам ЬСМ8. Реакционную смесь дегазируют и продувают азотом. Катализатор фильтруют и растворитель удаляют, что дает соединение 65Ό в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 413.04 (М+Н)+.
65Е. (8)-Метил-3-(4-(2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4ил)фениламино)-3 -оксопропаноат.
К раствору соединения 65Ό (8.15 г, 19.74 ммоль) в СН2С12 (200 мл) добавляют ТЕА (4.13 мл,
29.6 ммоль) и метил-3-хлор-3-оксопропаноат (2.96 г, 21.71 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают 1М НС1 (2x50 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (1x50 мл) и насыщенным раствором №С1 (1x50 мл). Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает
- 73 014245 твердое вещество светло-оранжевого цвета (10.1 г, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1.35 (с, 9Н), 3.33 (с, широкий, 2Н), 3.52 (с, 2Н), 3.80 (с, 3Н), 4.98 (широкий, 1Н), 7.08-7.30 (м, 5Н), 7.45-7.63 (м, 4Н), 9.40 (с, 1Н).
ЬСМ8: м/е 513.06 (М+Н)+.
65Р. (8)-3-(4-(2-(1-(-Бутоксикарбониламино)-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)фениламино)3-оксопропановая кислота.
К раствору соединения 65Е (10.1 г, 19.69 ммоль) в МеОН (120 мл) и воды (30 мл) добавляют карбонат натрия (3.13 г, 29.5 ммоль) при комнатной температуре. Красного цвета реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь нейтрализуют 1М НС1 (60 мл) и добавляют к воде (~1000 мл), чтобы образовать осадок белого цвета, которая собирают фильтрованием, чтобы обеспечить 65Р (8.11 г, 83%).
ЬСМ8: м/е 499.02 (М+Н)+.
656. (8)-6-(2-(1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)-4-гидроксихинолин-2(1Н)-он.
К хорошо измельченному порошку соединения 65Р (2.60 г, 5.21 ммоль) добавляют РРА (24.27 мл,
5.21 ммоль) и вязкую суспензию перемешивают при температуре 130°С в течение 5 ч, получая прозрачную реакционную смесь. Смесь охлаждают до комнатной температуры и тщательно выливают на 200 мл воды со льдом, чтобы образовать осадок, который собирают фильтрованием, чтобы обеспечить соединение 656 (2.20 г).
ЬСМ8: м/е 381.08 (М+Н)+.
65Н. (8)-6-(5-Хлор-2-(1-изоцианато-2-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-гидроксихинолин-2(1Н)-он.
К раствору соединения 656 (1.98 г, 5.21 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют карбонат натрия (2.76 г, 26.1 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (1.26 г, 6.25 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 0°С в течение 1.5 ч. Добавляют еще одну порцию 4-нитрофенилхлорформиата (1.26 г, 6.25 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат разбавляют этилацетатом, который промывают 1М НС1 (2x50 мл) и насыщенным раствором №С1 (1x50 мл). Растворитель удаляют из органической фазы. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель, элюируя смесью МеОН/СН2С12 от 0 до 20% градиент). Растворитель удаляют, чтобы обеспечить твердое вещество белого цвета.
ЬСМ8: м/е 407.18 (М+Н)+.
65Е Пример 65. К раствору (3-хлор-2-фторфенил)метанамина (70 мг, 0.439 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют пиридин (0.1 мл, 1.236 ммоль) и соединение 65Н (40 мг, 0.098 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 ч. Сырой продукт очищают с помощью НРЬС с 0.1% ТРА). Растворитель удаляют из желаемой фракции и продукт лиофилизуют, что дает соединение по примеру 65 (43.8 мг, 65.5%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1АО17) δ: 3.20 (дд, 1=7.69, 2.42 Гц, 2Н), 4.34 (дд, 2Н), 5.10 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 7.07 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 7.13-7.18 (м, 3Н), 7.21-7.29 (м, 3Н), 7.31-7.35 (м, 1Н), 7.41 (д, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.84 (дд, 1=8.79,2.20 Гц, 1Н), 8.21 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 566.14 (М+Н)+.
Пример 66.
(8)-1-(1-(5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)3-(2-фтор-3-(трифторметил)бензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 66 получают, следуя методике, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 65.
Ή ЯМР (400 МГц, С1АО1)) δ: 3.22 (д, 1=7.91 Гц, 2Н), 4.38 (дд, 2Н), 5.12 (т, 1=1.69 Гц, 1Н), 5.96 (с, 1Н), 7.13-7.31 (м, 6Н), 7.41 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.48 (т, 1=7.03 Гц, 1Н), 7.54 (т, 1=7.25 Гц, 1Н), 7.82 (дд, 1=8.57, 1.98 Гц, 1Н), 8.21 (д, 1=1.32 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 600.26 (М+Н)+.
Пример 67.
1-(5-Бром-2-фторбензил)-3-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Нимидазол-2-ил]-2-фенилэтил}мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 67 получают, следуя методике, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 65.
Ή ЯМР (400 МГц, С1АОО) δ: 3.21 (д, 1=7.91 Гц, 2Н), 4.30 (дд, 2Н), 5.09 (т, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 7.00 (дд, 1=9.67, 8.79 Гц, 1Н), 7.15-7.23 (м, 3Н), 7.28 (м, 2Н), 7.36-7.43 (м, 3Н), 7.83 (дд, 1=8.57, 1.98 Гц, 1Н),
8.21 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 612.09 (М+Н)+.
Пример 68.
(8)-1-(1-(5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)3-(3-метилфенэтил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
- 74 014245
Соединение по примеру 68 получают, следуя методике, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 65.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Т01)) δ: 2.27 (с, 3Н), 2.68 (т, 1=7.03 Гц, 2Н), 3.17 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 3.25-3.36 (перекрывает пиком растворителя, т, 2Н), 5.07 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 6.89-7.02 (м, 3Н), 7.08-7.31 (м, 6Н), 7.41 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.84 (дд, 1=8.79, 2.20 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 542.32 (М+Н)+.
Пример 69.
(8)-1-(1-(5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)3-(3-метоксибензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 69 получают, следуя методике, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 65.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Т01)) δ: 3.21 (д, 1=7.91 Гц, 2Н), 3.73 (с, 3Н), 4.25 (дд, 2Н), 5.11 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 6.75-6.80 (м, 3Н), 7.15-7.24 (м, 4Н), 7.25-7.28 (м, 1=7.03 Гц, 2Н), 7.41 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.84 (дд, 1=8.79, 2.20 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 544.24 (М+Н)+.
Пример 70.
(8)-1-(6-Хлор-2-фтор-3-метилбензил)-3-(1-(5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)1 Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 70 получают, следуя методике, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 65.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);01)) δ: 2.21 (с, 3Н), 3.17 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 4.40-4.50 (м, 2Н), 5.06 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 7.11-7.15 (м, 4Н), 7.18-7.27 (м, 3Н), 7.40 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.81 (дд, 1=8.79, 2.20 Гц, 1Н), 8.20 (д, 1=2.20 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 580.20 (М+Н)+.
Пример 71.
(8)-1-(1-(5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-
3- (2-хлор-6-фтор-3-метилбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 71 получают, следуя методике, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 65.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Т01)) δ: 2.33 (с, 3Н), 3.17 (д, 1=7.91 Гц, 2Н), 4.43-4.52 (м, 2Н), 5.06 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 6.97 (т, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.13 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 7.17-7.27 (м, 4Н), 7.40 (д, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.81 (дд, 1=8.79, 2.20 Гц, 1Н), 8.20 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 580.21 (М+Н)+.
Пример 72.
2-(2-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтилкарбамоил}этил)-
4- хлор-1Н-фенилбензамид, соль трифторуксусной кислоты.
72А. 3-(5-Хлор-2-фенилкарбамоилфенил)пропионовая кислота.
Этил-3-(5-хлор-2-(фенилкарбамоил)фенил)пропаноат (0.287 г, 0.865 ммоль) и гидроксид лития (21 мг, 0.865 ммоль) перемешивают в ТГФ (10 мл) водой (0.5 мл) в течение 2 дней. Реакцию гасят водой и промывают ЕЮАс. Водный слой подкисляют 1Ν НС1 и экстрагируют ЕЮАс (2х), сушат (Мд804) и упаривают, что дает соединение 72А (0.21 г, количественно).
ЬСМ8: м/е 304.3 (М+Н)+.
72В. Соединение по примеру 72 получают из соединения 72А и соединения 1Е, следуя методике, описанной в примере 16.
ЬСМ8: м/е 638.6 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Т01)) δ: 7.85 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.57 (м, 3Н), 7.43 (дд, 1=1.4 и 10.1 Гц, 1Н), 7.34 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.31-7.02 (м, 10Н), 5.09 (т, 1Н), 3.2 (м, 2Н), 3.00 (т, 2Н), 2.55 (т, 2Н).
Пример 73.
(8)-1-(5-Хлор-2-фторбензил)-3-(1 -(5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Нимидазол-2-ил)-2-фенилэтил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 73 получают, следуя методике, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 65.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Т01)) δ: 3.21 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 4.30 (дд, 2Н), 5.09 (т, 1=7.47 Гц, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 7.05 (т, 1=9.01 Гц, 1Н), 7.16 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 7.20-7.29 (м, 5Н), 7.41 (д, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.84 (дд, 1=8.57, 1.98 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 566.21 (М+Н)+.
Пример 74.
(8)-1-(Бензо[4][1,3]диоксол-5-илметил)-3-(1-(5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 74 получают, следуя методике, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 65.
- 75 014245
Ίί ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 3.21 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 4.19 (дд, 2Н), 5.11 (т, 1=7.47 Гц, 1Н), 5.89 (с, 2Н), 5.95 (с, 1Н), 6.65-6.72 (м, 3Н), 7.16 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 7.20-7.30 (м, 3Н), 7.41 (д, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.83 (дд, 1=8.57, 1.98 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
ΕΓΧΙδ: м/е 558.27 (М+Н)+.
Пример 75.
^)-1-(1-(5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-
3-((5-хлортиофен-2-ил)метил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 75 получают, следуя методике, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 65.
'|| ЯМР (400 МГц, С1Э3О1Э) δ: 3.20 (д, 1=7.91 Гц, 2Н), 4.33 (дд, 2Н), 5.09 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 6.70 (д, 1=3.95 Гц, 1Н), 6.73-6.76 (м, 1Н), 7.16 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 7.19-7.29 (м, 3Н), 7.41 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.57, 1.98 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
ΕΓΧΙδ: м/е 554.31 (М+Н)+.
Пример 76.
^)-1-(1-(5-Хлор-4-(4-гидрокси-3-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2фенилэтил)-3-(3-хлорбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
А. 4-Нитрофенил-3-хлорбензилкарбамат.
К раствору (3-хлорфенил)метанамина (600 мг, 4.24 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют пиридин (0.377 мл, 4.66 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (854 мг, 4.24 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 0°С в течение ночи. Образованное твердое вещество фильтруют с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии (силикагель, смесь этилацетат/гексан 0-20% градиент). Удаление растворителя при пониженном давлении дает соединение 76А (1235 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ: 4.45 (д, 1=6.15 Гц, 2Н), 5.53 (с, 1Н), 7.13-7.43 (м, 6Н), 8.25 (д, 1=8.79 Гц, 2Н).
^СΜδ 307.09 м/е (М+Н)+.
76В. №{4-[2-(^)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]фенил}-2метилмалонамовой кислоты этиловый эфир.
К раствору соединения 65Ό (2.0 г, 4.84 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют 3-этокси-2-метил-3оксопропионовую кислоту (0.849 г, 5.81 ммоль), ОША (1.692 мл, 9.69 ммоль) и ВОР (2.57 г, 5.81 ммоль) при комнатной температуре. Полученную прозрачную, коричневого цвета смесь перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1.0Ν НС1 (2x20 мл), насыщенным раствором ХНСО3 (1x20 мл) и рассолом (1x20 мл). Органическую фазу сушат над ΜдδΟ4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (смесь этилацетат/гексан). Удаление растворителя при пониженном давлении дает соединение 76В (1.98 г, 76%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
Ι.ΓΧΙδ: м/е 541.07 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1.24-1.34 (м, 12Н), 1.54 (дд, 1=7.25, 1.54 Гц, 3Н), 3.21 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 3.51 (квд, 1=7.32, 4.39 Гц, 1Н), 4.23 (квд, 1=7.10, 1.54 Гц, 2Н), 4.98 (д, 1=4.83 Гц, 1Н), 5.83 (дд, 1=7.25, 5.49 Гц, 1Н), 7.11 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.19 (ддд, 1=19.11, 7.03, 6.81 Гц, 3Н), 7.40 (м, 4Н), 7.50 (дд, 1=10.77, 8.57 Гц, 2Н), 7.76 (д, 1=7.91,1Н), 7.82 (д, 1=8.35, 1Н), 8.95 (д, 1=3.52 Гц, 1Н).
76С. №{4-[2-(^)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]фенил}-2метилмалонамовая кислота.
К раствору соединения 76В (1.98 г, 3.66 ммоль) в МеОН и воде добавляют карбонат натрия (0.582 г, 5.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют НС1 (1.0 М, 15 ммоль), чтобы нейтрализовать смесь до значения рН ~4. Образуется некоторое количество осадка, который экстрагируют Е!ОАс. Органическую фазу промывают рассолом. Растворитель удаляют, чтобы обеспечить сырую кислоту, которую сушат и используют на следующей стадии.
ΙΓΧΙδ: м/е 512.99 (М+Н)+.
76Ό. 6-[2-(^)-1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]-4-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2он.
К твердому соединению 76С (1.878 г, 3.66 ммоль) добавляют РРА (9.71 мл, 0.00 мкмоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Ν2 при температуре 120°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь выливают на воду со льдом (150 мл) и нейтрализуют 50% раствором №1ОН до значения рН, равного ~5. Растворитель удаляют при пониженном давлении и вязкий остаток сушат в вакууме, что дает твердое вещество бледного цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ι.ΓΧΙδ: м/е 395.03 (М+Н)+.
76Е. Пример 76. К раствору соединения 76Ό (50 мг, 0.127 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют пиридин (0.053 мл, 0.652 ммоль) и соединение 76А (40 мг, 0.130 ммоль) при комнатной температуре. Реакци
- 76 014245 онную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и непосредственно очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (СН3СХ/Н2О с 0.1 % ТРА). Растворитель удаляют и желаемые фракции лиофилизуют, что дает соединение по примеру 76 (29.7 мг, 33.7%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 2.11 (с, 3Н), 3.22 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 4.26 (дд, 2Н), 5.11 (т, 1=7.47 Гц, 1Н), 7.10-7.31 (м, 9Н), 7.37 (д, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.76 (дд, 1=8.79, 1.76 Гц, 1Н), 8.21 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 562.05 (М+Н)+.
Пример 77.
(8)-1-(1-(5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)3-(3-хлорбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 77 получают из соединения 65С и соединения 76А, следуя методике, описанной для получения соединения 76Е.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХОО) δ: 3.22 (д, 1=7.91 Гц, 2Н), 4.26 (дд, 2Н), 5.11 (т, 1=1.69 Гц, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 7.05-7.33 (м, 9Н), 7.41 (д, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.84 (дд, 1=8.79, 2.20 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=2.20 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 548.26 (М+Н)+.
Пример 78.
(8)-1-(5-Хлор-2-(1Н-тетразол-1 -ил)бензил)-3-(1-(5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 78 получают, используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по примеру 76.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 3.20 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 4.04-4.20 (дд, 2Н), 5.05 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 7.10-7.32 (м, 5Н), 7.37-7.52 (м, 3Н), 7.56 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.83 (дд, 1=8.79, 2.20 Гц, 1Н), 8.21 (д, 1=1.76 Гц, 1Н), 9.48 (с, 1Н).
ЬСМ8: м/е 616.26 (М+Н)+.
Пример 19.
(8)-№(1-(5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)3-(1Н-имидазол-4-ил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соединения 65С (50 мг, 0.131 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 3-(1Н-имидазол-4ил)пропионовую кислоту (18.40 мг, 0.131 ммоль), ЭША (0.115 мл, 0.656 ммоль) и реагент ВОР (69.7 мг, 0.158 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О с 0.1% ТРА). Большую часть растворителя удаляют из желаемой фракции и продукт лиофилизуют для получения соединения по примеру 79 в виде твердого вещества белого цвета (7.6 мг, 7.92%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 2.55-2.66 (м, 2Н), 2.95 (м, 2Н), 3.08-3.19 (м, 1Н), 3.21-3.27 (м, 1Н),
5.21 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.93 (с, 1Н), 7.14 (с, 1Н), 7.17-7.28 (м, 5Н). 7.39 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.57,1.98 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=1.76 Гц, 1Н), 8.73 (с, 1Н).
ЬСМ8: м/е 502.99 (М+Н)+.
Пример 80.
(8,Е)-№(1-(5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2фенилэтил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 80 получают из соединения 65С, используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по примеру 79.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 3.21-3.28 (м, 2Н), 5.33 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.92 (с, 1Н), 6.67 (д, 1=15.82 Гц, 1Н), 7.17-7.21 (м, 3Н), 7.23-7.28 (м, 2Н), 7.36-7.44 (м, 2Н), 7.82-7.86 (м, 2Н), 8.22 (д, 1=1.76 Гц, 1Н), 8.96 (с, 1Н).
ЬСМ8: м/е 500.96 (М+Н)+.
Пример 81.
(8)-№(1-(5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)3-(3-хлорфенил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 81 получают из соединения 65С, используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по примеру 79.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 2.51 (т, 1=7.69 Гц, 2Н), 2.83 (т, 1=7.91 Гц, 2Н), 3.12-3.24 (м, 2Н), 5.18 (т, 1=7.91 Гц, 1Н), 5.96 (с, 1Н), 7.05 (д, 1=7.47 Гц, 1Н), 7.12-7.21 (м, 6Н), 7.25 (т, 1=7.25 Гц, 2Н), 7.42 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.57,1.98 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=2.20 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 547.34 (М+Н)+.
Пример 82.
(8)-метил-4-(5-хлор-2-( 1-(3 -(5-хлор-2-( 1Н-тетразол-1-ил)бензил)уреидо)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3 ил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат.
82А. (Е)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриловой кислоты метиловый эфир.
Вос-метил-2-(диметилфосфоно)глицинат (1.620 г, 5.45 ммоль) растворяют в СН2С12 (10 мл) и пере
- 77 014245 мешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. К указанному раствору добавляют ИВИ (0.753 мл. 4.99 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. а затем по каплям добавляют раствор 1-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегида (0.5 г. 4.54 ммоль) в СН2С12 (10 мл) в течение 15-20 мин. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток переносят в смесь СН2С12/Е!ОАс. промывают 5% раствором лимонной кислоты и рассолом. затем сушат над безводным сульфатом натрия. фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене и загружают в 120 г силикагельный картридж. который элюируют с 30-минутным градиентом 0-60% Е!ОАс в гексане. чтобы обеспечить олефиновый продукт (0.95 г. 74.4%) в виде густую вязкого масла.
Ή ЯМР (500 МГц. СИС13) δ: 8.49 (1Н. с). 7.32 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 6.50 (1Н. с). 6.28 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 3.94 (3Н. с). 3.84 (3Н. с). 1.48 (9Н. с).
ЬСМ8: м/е 226.1 (М+Н-!Ви)+; 182.2 (М+Н-Вос)+.
82В. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Соединение 82А (0.95 г. 3.38 ммоль) растворяют в МеОН (15 мл) и переносят в колбу для гидрирования объемом 250 мл. Раствор вакуумируют и промывают азотом 3х. затем добавляют (8.8)ЕЮиРйокВйЦ) (0.1 г. 0.138 ммоль). Колбу связывают с гидрированным трубопроводом и содержимое вакуумируют и промывают азотом 3х. затем перемешивают при комнатной температуре при давлении 45-50 пси атмосферы Н2 в течение 3-3.5 ч. Добавляют дополнительно 20 мг катализатора. как описано выше. и полученную реакционную смесь перемешивают при давлении 55 пси атмосферы Н2 при комнатной температуре в течение ночи. МеОН удаляют на роторном испарителе и сырой продукт растворяют в хлористом метилене и загружают в 80 г силикагельный картридж. который элюируют с 20-минутным градиентом 0-60% Е!ОАС в гексане. чтобы обеспечить соединение 82В (0.928 г. 97%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (500 МГц. СНС13) δ: 7.24 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 6.00 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 5.43 (1Н. д. 1=8.2 Гц). 4.524.62 (1Н. м). 3.84 (3Н. с). 3.72 (3Н. с). 2.99-3.21 (2Н. м). 1.43 (9Н. с).
ЬСМ8: м/е 228.2 (М+Н-!Ви)+; 184.2 (М+Н-Вос)+.
82С. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропионовая кислота.
Соединение 82В (0.92 г. 3.25 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) и 1М гидроксида лития (5.0 мл. 5.00 ммоль) и добавляют небольшое количество МеОН. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляют небольшим количеством воды. чтобы растворить небольшое количество твердого вещества и ТГФ удаляют на роторном испарителе. Водный раствор разбавляют 5% раствором лимонной кислоты. чтобы понизить значение рН до <5 и затем экстрагируют 2х Е!ОАс. Объединенные экстракты промывают рассолом. сушат над безводным 'а28О4. фильтруют и упаривают для получения соединения 82С (0.79 г. 90%) в виде твердого кристалла белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц. δ: 7.27 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 6.10 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 5.49 (1Н. д. 1=6.6 Гц). 4.55 (1Н. т. 1=6.6 Гц). 3.90 (3Н. с). 3.23-3.36 (1Н. м). 3.10-3.24 (1Н. м). 1.46 (9Н. с).
ЬСМ8: м/е 214.1 (М+Н-!Ви)+; 170.2 (М+Н-Вос)+.
82Ό. Метил-4-(2-бромацетил)фенилкарбамат.
4-Аминоацетофенон суспендируют в 1:1 смеси диоксана и воды (150 мл) и добавляют 'аОН (4.4 г. 0.11 моль). Смесь перемешивают пока 'аОН не растворится. затем охлаждают до температуры 0°С до добавления по каплям метилхлорформиата (8.5 мл. 0.11 моль). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение еще 10 мин. затем при комнатной температуре в течение 2 ч. с последующим стоянием в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием и оставшееся твердое вещество распределяют между Е!ОАс и водой. Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют 2х Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4. фильтруют и упаривают. чтобы получить на выходе порошок желто-коричневого цвета. Сырой продукт суспендируют в Е!ОАс. промывают 3х 1Ν НС1 для удаления непрореагировавшего анилина. затем промывают рассолом. сушат над Мд8О4. фильтруют и упаривают. чтобы обеспечить метил-4-ацетилфенилкарбамат в виде твердого вещества оранжевого/желто-коричневого цвета (11.2 г. 53%). Порцию указанного продукта (3 г. 15.53 ммоль) суспендируют в СНС13 (60 мл) и небольшими порциями добавляют бром (0.960 мл. 18.63 ммоль). Приблизительно после добавления половины количества. большая часть исходного продукта растворяется в реакционной смесь темно-оранжевого цвета. В указанной точке смесь быстро обесцвечивается с образованием осадка желто-коричневого цвета. Добавляют оставшийся бром в течение более ~5 мин. затем смесь перемешивают при комнатной температуре. Через ~30 мин твердый продукт собирают фильтрованием и промывают СНС13 и сушат на воздухе в течение ночи. чтобы обеспечить бромкетон (3.25 г. 77%). который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (500 МГц. ИМ8О-46) δ: 10.14 (1Н. с). 7.95 (2Н. д. 1=8.8 Гц). 7.59 (2Н. д. 1=8.8 Гц). 4.83 (2Н. с). 3.57-3.83 (3Н. м).
82Е. (4-{2-[(8)-1 -трет-Бутоксикарбониламино-2-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)этил]-1Н-имидазол-4
- 78 014245 ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
82С (0.79 г, 2.93 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл) и добавляют КНСО3 (0.352 г, 3.52 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 0.5 ч, затем охлаждают на бане со льдом пока добавляют по каплям раствор соединения 82Ό (0.958 г, 3.52 ммоль) в 5 мл ДМФА. Перемешивание продолжают в течение ~2 ч на бане со льдом, затем реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют 2х Ε(ОАс. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырой эфир помещают в ксилол (8 мл) и переносят в 20 мл микроволновый сосуд. Добавляют ацетат аммония (2.261 г, 29.3 ммоль), колбу закрывают и полученную смесь нагревают с перемешиванием в течение 30 мин при температуре 160°С в аппарате Ειηιγ8 Рег8опа1 Мюготауе и затем охлаждают до комнатной температуры Смесь распределяют между Ε(ОАс и водой и фазы отделяют. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным №28О4, фильтруют и упаривают. Остаток (содержащее ксилоле) растворяют в хлористом метилене с небольшим количеством МеОН и загружают в 120 г силикагельный картридж, который элюируют с 30-минутным градиентом хлористым метиленом с 10% МеОН в хлористом метилене, чтобы обеспечить соединение 82Е (0.685 г, 53.0%) в виде темного твердого вещества желто-коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 441.3 (М+Н)+.
82Р. (4-{2-[(8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)этил]-5-хлор-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение 82Е (0.68 г, 1.544 ммоль) растворяют в смеси хлороформа (10 мл) и ацетонитрила (10 мл). К раствору добавляют Ν-хлорсукцинимид (0.247 г, 1.852 ммоль). Колбу оборудуют обратным холодильником и вводом азота и затем реакционную смесь нагревают на 60°С масляной бани в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Ε(ОАс, затем промывают водой (2х) и рассолом, сушат над безводным №28О4, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене и загружают в 80 г силикагельный картридж, который элюируют с 20-минутным градиентом хлористым метиленом с 10% МеОН в хлористом метилене для получения соединения 82Р (0.625 г, 85%) в виде пены оранжево-коричневого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ: 11.70 (1Н, с), 7.61 (2Н, д, 1=8.2 Гц), 7.46 (2Н, д, 1=8.2 Гц), 7.29 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 6.71 (1Н, с), 6.16 (1Н, с), 5.74 (1Н, с), 4.95 (1Н, дд, 1=12.1, 6.6 Гц), 3.89 (3Н, с), 3.80 (3Н, с), 3.37 (1Н, д, 1=13.7 Гц), 3.21 (1Н, дд, 1=15.1, 8.0 Гц), 1.45 (9 Н, с).
ЬСМ8: м/е 475.2 (М+Н)+.
826. (4-{2-[(8)-1-Амино-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)этил]-5-хлор-18-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, бис НС1 соль.
Соединение 82Р (0.625 г, 1.316 ммоль) растворяют в диоксане (5 мл) и добавляют 4 Ν НС1 в диоксане (5 мл, 20.00 ммоль). Образуется густой вязкий осадок. Добавляют достаточное количество МеОН, чтобы получить гомогенный раствор, который затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Получают суспензию светло-желтого цвета, разбавляют эфиром и перемешивают в течение 15-20 мин, затем твердое вещество собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме для получения соединения 826 (0.57 г, 97%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1.6) δ: 9.84 (1Н, с), 8.73 (3Н, д, 1=4.9 Гц), 7.66 (2Н, д, 1=8.8 Гц), 7.52-7.57 (3Н, м), 5.91 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 4.40-4.78 (1Н, м), 3.74 (3Н, с), 3.67 (3Н, с), 3.27-3.37 (1Н, м), 3.19-3.27 (1Н, м).
ЬСМ8: м/е 375.2 (М+Н)+; 358.2 (М+Н-ΝΉΉ.
82Н. Пример 82. (5-Хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)метанамин (24.5 мг, 0.117 ммоль) растворяют в 0.5 мл ТГФ с последующей обработкой 40 мкл ТΕА, а затем раствором 4-нитрофенилхлорформиата (26 мг, 0.129 ммоль) в 1 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ~30 мин. Между тем, соединение 826 (50 мг, 0.112 ммоль) суспендируют в 1 мл ТГФ и добавляют 40 мкл ТЕА вместе с ~0.1 мл ДМФА. Указанную смесь тщательно смешивают, затем добавляют в виде суспензии к 4-нитрофенилкарбаматной реакционной смеси. Трубку промывают дополнительным количеством 0.5 мл ТГФ, который также добавляют к реакционной смеси. Полученную реакционную смесь затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее разбавляют Ε(ОАс и промывают водой (2х), 0.1Ν №1ОН и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток повторно растворяют в МеОН, фильтруют с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой. Фракции из основного пика упаривают до получения твердого вещества белого цвета. Твердое вещество переносят в смесь Ε(ОАс и насыщенный раствор NаНСО3 и фазы отделяют. Органический слой повторно промывают большим количеством раствора NаНСО3, а затем рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве смеси Ε(ОАс/СН2С12/МеОН и загружают в 2 мм ротор с силикагелем, который сушат, затем элюируют с помощью роторной ТСХ со смесью СЩа^ЮАс^ЮН 10:10:1. Фракции из основного УФ-диапазона объ
- 79 014245 единяют и концентрируют и остаток сушат в течение ночи в вакуумном насосе, чтобы обеспечить соединение по примеру 82 (11 мг, 16.14%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, ОМЗО-'б) δ: 12.46 (1Н, с), 9.83 (1Н, с), 9.76 (1Н, с), 7.55-7.61 (4Н, м), 7.49-7.54 (3Н, м), 7.47 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 6.64 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 6.54 (1Н, т, 1=5.8 Гц), 5.82 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 4.92-5.02 (1Н, м), 4.02 (2Н, д, 1=6.0 Гц), 3.72 (3Н, с), 3.66 (3Н, с), 2.98-3.07 (1Н, м), 2.89-2.97 (1Н, м).
ЬСМ8: м/е 610.4 (М+Н)+.
Пример 83.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илбензил)уреидо]-2-[1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол3-ил]этил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
А. 1-(4-Метоксибензил)-1Н-пиразол-3 -карбальдегид.
Гидрид натрия, 60% в масле (0.229 г, 5.72 ммоль), суспендируют в ДМФА (5 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота с перемешиванием. Добавляют раствор 1Н-пиразол-3-карбальдегида (0.5 г, 5.20 ммоль) в ДМФА (5 мл) в течение 5-10 мин через шприц. Полученную смесь перемешивают при температуре 0-5°С в течение более 10-15 мин с последующим добавлением 4-метоксибензилхлорида (0.815 мл, 5.98 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи, давая возможность бане со льдом таять и полученную реакционную смесь получают при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют 3х ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене и загружают в 120 г силикагельный картридж, который элюируют с 30-минутным градиентом 0-40% ЕЮАс в гексане. Основным продуктом является 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбальдегид (0.768 г, 68.3%), который получают в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ: 9.99 (1Н, с), 7.38 (1Н, с), 7.22 (2Н, д, 1=8.2 Гц), 6.90 (2Н, д, 1=8.8 Гц), 6.80 (1Н, д, 1=2.7 Гц), 5.32 (2Н, с), 3.81 (3Н, с).
Упаривание фракции из основного пик дает на выходе 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-5карбальдегид в виде твердого кристалла (0.138 г, 12.26%).
Ή ЯМР (500 МГц, С1Х'13) δ: 9.85 (1Н, с), 7.59 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 7.26 (2Н, д, 1=8.8 Гц), 6.91 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 6.83 (2Н, д, 1=8.8 Гц), 5.67 (2Н, с), 3.77 (3Н, с).
83В. Пример 83. Соединение 83А переносят, чтобы обеспечить соединение по примеру 83, следуя методике, описанной для получения соединения по примеру 82.
Ή ЯМР (500 МГц, С1УО1)) δ: 9.50 (1Н, с), 7.52-7.62 (3Н, м), 7.41-7.52 (5 Н, м), 7.01 (2Н, д, 1=8.8 Гц), 6.73 (2Н, д, 1=8.8 Гц), 6.05 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 5.15 (2Н, с), 5.07 (1Н, т, 1=7.4 Гц), 4.04-4.20 (2Н, м), 3.74 (3Н, с), 3.68 (3Н, с), 3.08-3.21 (2Н, м).
ЬСМ8: м/е 716.5 (М+Н)+.
Пример 84.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илбензил)уреидо]-2-[3-(морфолин-4карбонил)фенил]этил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбоновой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
А. 2-трет-Бутоксикарбониламиноакриловой кислоты бензиловый эфир.
Вас-серин (50 г, 0.475 моль) в диоксане (500 мл) объединяют с гидроксидом натрия (38 г, 0.98 моль) в воде (200 мл) и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют по каплям Вос ангидрид (105 г, 0.48 моль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрируют для удаления диоксана и водный слой промывают петролейным эфиром. Водный слой подкисляют до значения рН, равного 4, с помощью раствора лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом и концентрируют, что дает ΝЬос-'1-серин (79 г, 81%). К указанному промежуточному соединению (14 г, 0.068 моль) в ДМФА (140 мл) добавляют карбонат цезия (13.2 г, 0.041 моль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота. Добавляют по каплям бензилбромид (11.7 г, 0.07 моль) при температуре 0°С и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью флешхроматографии на силикагеле, используя хлороформ в виде элюента, что дает промежуточный бензиловый эфир (17 г, 85%). К бензиловому эфиру (10 г, 0.0339 моль) в ЭСМ (150 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют мезилхлорид (5 г, 0.0435 моль). Затем добавляют по каплям триэтиламин (10 г, 0.0990 моль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем ее промывают 1% раствором бисульфата натрия, сушат над безводным КагЗОд и концентрируют, что дает соединение 84А (10 г).
84В. 3-((Е)-2-Бензилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиновинил)бензойной кислоты метиловый эфир.
К соединению 84А (10 г, 0.036 моль), растворенному в ДМФА (100 мл), добавляют метил-3иодбензоат (9.5 г, 0.036 моль), ацетат палладия (0.25 г, 1.08 ммоль), тетрабутилхлорид аммония (11 г, 0.039 моль) и триэтиламин (15 мл, 0.108 моль). Смесь промывают азотом в течение часа, затем нагревают
- 80 014245 при температуре 85°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют рассолом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10% этилацетата в петролейном эфире, что дает соединение 84В (10 г, 67.5%).
84С. 3-((8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбоксиэтил)бензойной кислоты метиловый эфир.
Соединение 84В (1 г, 0.0024 моль) в метаноле (10 мл) помещают в автоклав и полученную реакционную смесь дегазируют в токе азота. Добавляют трифторметансульфонат (-)-1,2-бис-((28,58)-2,5диэтилфосфоланоЖнзолШиклооктадиен^одияЦ) (100 мг, 10 моль%) и полученную реакционную смесь снова дегазируют в токе азота. Реакционную смесь помещают под давление 55 пси водорода и перемешивают в течение 2 дней. Затем ее фильтруют через плотный слой из целита и концентрируют, что дает 0.7 г (70%) продукта. К хиральному промежуточному соединению (0.6 г, 0.0014 моль) в метаноле (3 мл) и этилацетате (3 мл) добавляют гидроксид палладия (0.06 г), продувая раствор газообразным азотом. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтруют через плотный слой из целита® и концентрируют, что дает соединение 84С (0.4 г, 86%).
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 7.85 (с 1Н), 7.79 (д, 1Н), 7.52 (д, 1Н), 7.43 (м, 1Н), 7.18 (д, 1Н), 4.03 (м, 1Н), 3.84 (с, 3Н), 3.08 (м, 1Н), 2.88 (м, 1Н), 1.23 (с, 9Н).
ЬСМ8: м/е 222 (М-Н)-.
84Ό. 3-{(8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-2-[2-(4-метоксикарбониламинофенил)-2оксоэтоксикарбонил]этил}бензойной кислоты метиловый эфир.
Соединение 84С (4.0 г, 12.37 ммоль) и бикарбонат калия (1.49 г, 14.85 ммоль) растворяют в ДМФА (30 мл) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение часа. Полученную реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С на бане со льдом и добавляют по каплям соединение 82Ό (4.04 г, 14.85 ммоль), растворенное в ДМФА (20 мл), в течение нескольких минут. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение часа, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение часа. Реакционный раствор разбавляют водой и затем экстрагируют 3х Е!ОАс. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и упаривают, чтобы получить кетоэфир в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: м/е 513.2 (М-Н)-; 515.1 (М+Н)+.
84Е. 3-{(8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-2-[4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2ил]этил}бензойной кислоты метиловый эфир.
Соединение 84Ό (6.36 г, 12.37 ммоль) и ацетат аммония (19.07 г, 247 ммоль) суспендируют в оксилоле (60 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 2 ч, затем дают возможность остыть до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляют рассолом и экстрагируют 3х Е!ОАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и упаривают до получения выхода сырого продукта в виде твердого вещества красного/коричневого цвета. Остаток растворяют в хлористом метилене, загружают на 80 г силикагельный картридж, который предварительно обрабатывают триэтиламином в хлористом метилене и элюируют с 30-минутным градиентом 0-20% метанолом в хлористом метилене, чтобы обеспечить продукт (2.76 г, 45.2%) в виде твердого вещества розового/коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 493.3 (М-Н)-; 495.4 (М+Н)+.
84Р. 3-{(8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-2-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Нимидазол-2-ил]этил}бензойной кислоты метиловый эфир.
Соединение 84Е растворяют в смеси хлороформа (40 мл) и ацетонитрила (30 мл), что дает раствор розового/красного цвета. При добавлении Ν-хлорсукцинимида (1.12 г, 8.38 ммоль) раствор розового/красного цвета меняет свой цвет на черный/коричневый цвет. Превращение в желаемый продукт подтверждают с помощью ЬСМ8, затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют 3х хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в хлористом метилене), чтобы обеспечить хлорированный продукт (2.40 г, 80%).
ЬСМ8: м/е 527.3 (М-Н)-; 529.4 (М+Н)+.
846. 3-{(8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-2-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Нимидазол-2-ил]этил}бензойная кислота.
Соединение 84Р (1.28 г, 2.43 ммоль) растворяют в этаноле (12 мл) и перемешивают в течение ночи с 1М гидроксидом натрия (6 мл, 6.00 ммоль). Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют до значения рН, равного 2, с помощью 1Ν водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 3х этилацетатом. Объединенные экстракты промывают разбавленным водным раствором соляной кислоты и рассолом, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и упаривают, чтобы обеспечить кислоту (1.16 г, 92%).
ЬСМ8: м/е 515.4 (М+Н)+; 513.3 (М-Н)-.
84Н. [4-(2-{(8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]этил}-5-хлор-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
- 81 014245
Соединение 84С (0.75 г, 1.42 ммоль), Ν-метилморфолин (0.78 мл, 7.09 ммоль) и морфолин (0.124 мл, 1.42 ммоль) объединяют в ДМФА и перемешивают в течение нескольких минут. Добавляют БОС (0.33 г, 1.70 ммоль) и НОВ! (0.26 г, 1.70 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют 3х этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над безводным ΝΒ2δ04, фильтруют и упаривают, чтобы обеспечить амидный продукт в виде твердого вещества коричневого цвета.
^Μδ: м/е 584.4 (Μ+Н)^ 582.3 (Μ-Н)-.
841 [4-(2-{^)-1-Амино-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]этил}-5-хлор-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение 84Н (0.828 г, 1.418 ммоль) растворяют в хлористом метилене (6 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (6 мл, 78 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе и сырой продукт растирают в порошок несколько минут со смесью диэтилового эфира и гексана для получения соединения 84I в виде твердого вещества коричневого цвета (0.69 г, 67.9%).
^Μδ: м/е 482.2 (Μ-Н)-; 484.1 (Μ+Н)?
841. Пример 84. 5-Хлор-2-тетразол-1-илбензиламин (0.022 г, 0.107 ммоль) и триэтиламин (0.150 мл, 1.07 ммоль) растворяют в ТГФ (0.5 мл), обрабатывают 4-нитрофенилхлорформиатом (0.022 г, 0.107 ммоль), растворяют в ТГФ (1 мл), что дает мутный раствор бледно-желтого цвета, который перемешивают в течение 15 мин. Соединение 84I обрабатывают насыщенным водным раствором ПИСО^ затем экстрагируют Е!ОАс, чтобы получить соответствующее свободное основание (0.052 г, 0.107 ммоль), которое растворяют в ТГФ (2 мл) и добавляют в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляют с помощью роторного упаривания до получения смеси сырого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/СН3СN/ТРА 98:2:0.05). Желаемое соединение выделяют в виде твердого вещества желтого цвета (0.0275 г, 30.7%) после упаривания растворителей.
Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδ0-'6) δ: 3.00-3.13 (м, 2Н), 3.19-3.62 (м, 8Н), 3.66 (с, 3Н), 4.00 (д, 1=6.05 Гц, 2Н), 4.93-5.01 (м, 1Н), 6.77 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 7.17-7.22 (м, 2Н), 7.32 (т, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.47 (с, 1Н), 7.49-7.56 (м, 4Н), 7.58 (с, 2Н), 9.77 (с, 1Н), 9.82 (с, 1Н).
ΙΓ\1δ: м/е 719.4 (Μ+Н)?
Соединения по примерам 85-87 в табл. 1 получают аналогичным образом, используя методику получения соединения, аналогичнй методике, описанной для получения соединения по примеру 84.
Пример 85. [4-(2-{^)-2-(3-Карбамоилфенил)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1-илбензил)уреидо]этил}-5-хлор-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 86.
(4-{5-Хлор-2-[^)-1-[3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илбензил)уреидо]-2-(3 -диметилкарбамоилфенил)этил]1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 87.
(4-{5-Хлор-2-[^)-1-[3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илбензил)уреидо]-2-(3 -метилкарбамоилфенил)этил]-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 88. 3-{^)-2-[5-Хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-[3-(5-хлор-2-тетразол-1илбензил)уреидо]этил}бензойная кислота, соль трифторуксусной кислоты.
88А. 3-{^)-2-Амино-2-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2ил]этил}бензойной кислоты метиловый эфир.
Трифторуксусную кислоту (3 мл, 38.9 ммоль) добавляют к соединению 84Р (0.7345 г, 1.389 ммоль), растворенному в хлористом метилене (6 мл), что дает раствор темно-коричневого цвета. После перемешивания в течение 30 мин летучие вещества удаляют с помощью роторного упаривания, оставляя твердое вещество черного/коричневого цвета. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3. Объединенные органические экстракты сушат над безводным №2δ04, фильтруют и упаривают, чтобы обеспечить соединение 88А (0.4166 г, 70.0%) в виде твердого вещества темно-коричневого цвета.
ΙΓ\1δ: м/е 427.2 (Μ-Н)-; 429.1 (Μ+Н)?
88В. 3-{^)-2-[5-Хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-[3-(5-хлор-2тетразол-1-илбензил)уреидо]этил}бензойной кислоты метиловый эфир.
5-Хлор-2-тетразол-1-илбензиламина (0.204 г, 0.971 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл) с триэтиламином (1.354 мл, 9.71 ммоль). Добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (0.196 г, 0.971 ммоль), растворенный в ТГФ (3.5 мл), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, получая мутную, бледно-желтого цвета суспензию. Добавляют соединение 88А (0.4166 г, 0.971 ммоль), растворенное в ТГФ (5 мл), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют разбавленным водным раствором ^ОН и экстрагируют 3х этилацетатом. Объединенные орга
- 82 014245 нические слои промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и рассолом. сушат над безводным Nа28О4 и упаривают. чтобы обеспечить мочевину (0.5383 г. 83%) в виде пены темнокоричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 662.3 (М-Н)-; 664.2 (М+Н)+.
88С. Соединение по примеру 88 получают из соединения 88В путем гидролиза метилэфира. используя методику. описанную для получения соединения 84О.
ЬСМ8: м/е 648.3 (М-Н)-; 650.1 (М+Н)+.
'|| ЯМР (500 МГц. ПМ8О-бб) δ: 3.08 (дд. 2Н). 3.67 (с. 3Н). 4.00 (д. 1=5.50 Гц. 2Н). 4.91-4.99 (м. 1Н). 6.52 (т. 1=6.05 Гц. 1Н). 6.78 (д. 1=8.80 Гц. 1Н). 7.32-7.36 (м. 2Н). 7.45 (с. 1Н). 7.48-7.60 (м. 7Н). 7.72-7.77 (м. 2Н). 9.77 (с. 1Н). 9.81 (с. 1Н).
19Е ЯМР (471 МГц. ПМ8О-бб) δ: -74.59 (с. 3 Е).
Пример 89.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илбензил)уреидо]-2-[3-(морфолин-4карбонил)фенил]этил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
89А. 3-{(8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-2-[2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтоксикарбонил]этил}бензойной кислоты метиловый эфир.
К раствору соединения 84С (5.75 г. 17.78 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют карбонат цезия (6.95 г. 21.34 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С на бане со льдом и добавляют через шприц 4-нитрофенацилбромид (5.21 г. 21.34 ммоль) в ДМФА (8 мл) в течение нескольких минут. Через 30 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 30 мин. Реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют 3х дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом. сушат над безводным ^^О/! и упаривают. оставляя твердое вещество темного цвета. Фильтрование из смеси дихлорметан/метанол дает некий продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Дополнительный продукт очищают путем растворения оставшегося остатка в хлористом метилене и загрузки на силикагельный картридж. элюируя с 30-минутным градиентом 010% метанола в дихлорметане. чтобы обеспечить соединение 89А (8.5363 г. 99%).
ЬСМ8: м/е 485.1 (М-Н)-.
89В. 3-{(8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-2-[4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол -2-ил]этил}бензойной кислоты метиловый эфир.
Суспензию соединения 89А (8.5363 г. 17.55 ммоль) и ацетат аммония (27 г. 350 ммоль) в о-ксилоле (75 мл) нагревают при температуре 145°С в течение 1.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют рассолом и экстрагируют 3х дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом. сушат над безводным Nа28О4 и упаривают. чтобы обеспечить соединение 89В (8.19 г. 100%).
ЬСМ8: м/е 467.4 (М+Н)+; 465.4 (М-Н)-.
89С. 3-{(8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-2-[5-хлор-4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2ил]этил}бензойной кислоты метиловый эфир.
Соединение 89В (8.19 г. 17.55 ммоль) и Ν-хлорсукцинамид (2.80 г. 20.97 ммоль) растворяют в 100 мл 1:1 смеси дихлорметана и ацетонитрила и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 4.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют 3х дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом. сушат над безводным Nа28О4 и упаривают. Полученный остаток растворяют хлористым метиленом. загружают на 120 г силикагельный картридж и элюируют с 30-минутным градиентом 0-10% метанол в дихлорметане. чтобы обеспечить соединение 89С (5.45 г. 62%).
ЬСМ8: м/е 499.2 (М-Н)-; 501.1 (М+Н)+.
89Ό. 3-{(8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-2-[5-хлор-4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2ил]этил}бензойная кислота.
Соединение 89С (3.0 г. 5.99 ммоль) и 1М гидроксид натрия (18 мл. 18.00 ммоль) перемешивают в этаноле (36 мл) в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют водой. подкисляют до значения рН. равного 2. с помощью 1Ν водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 3х дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом. сушат над безводным Nа28О4 и упаривают. что дает соединение 89Ό (2.41 г. 83%).
ЬСМ8: м/е 485.2 (М-Н)-; 487.1 (М+Н)+.
89Е. {(8)-1-[5-Хлор-4-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]этил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Соединение 89Ό (2.41 г. 4.95 ммоль). морфолин (0.431 мл. 4.95 ммоль) и Ν-метилморфолин (2.72 мл. 24.75 ммоль) объединяют в ДМФА (30 мл). Добавляют ЕЭС (1.139 г. 5.94 ммоль) и НОВ1 (0.910 г. 5.94 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 1.5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют 3х этилацетатом. Объединенные органические слои про
- 83 014245 мывают водой и рассолом, сушат над безводным №128О4 и упаривают, что дает соединение 89Е (2.75 г, 100%).
ЬСМ8: м/е 554.3 (М-Н)-; 556.2 (М+Н)+.
89Р. {(8)-1-[4-(4-Аминофенил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]этил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
К суспензии соединения 89Е (2.75 г, 4.95 ммоль) и порошка цинка (3.24 г, 49.5 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляют хлорид аммония (0.794 г, 14.85 ммоль), растворенный в воде (6 мл). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита® и упаривают. Полученный остаток растворяют в хлористом метилене, загружают на 80 г силикагельный картридж и элюируют с 25-минутным градиентом 060% этилацетата в гексане, чтобы обеспечить соединение 89Р (0.6645 г, 25.5%).
ЬСМ8: м/е 524.3 (М-Н)-; 526.2 (М+Н)+.
896. [4-(2-{(8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]этил}-5-хлор-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир.
Соединение 89Р (0.6645 г, 1.263 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) и перемешивают с карбонатом калия (0.436 г, 3.16 ммоль) в течение нескольких минут. Смесь охлаждают до температуры 0°С на бане со льдом и добавляют по каплям 2-метоксиэтилхлорформиат (0.323 мл, 2.78 ммоль). Через 30 мин реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры После перемешивания в течение часа реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют 3х Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над №128О4 и упаривают. Полученный остаток растворяют в дихлорметане и перемешивают над Р8 трис-аминовой смолой (200 мг) в течение ночи для удаления избытка хлорформиата. Фильтрование через плотный слой из целита и упаривание дает продукты, которые повторно растворяют в дихлорметане (10 мл) и пиридине (0.202 мл, 2.500 ммоль). Добавляют 2метоксиэтилхлорформиат (0.232 мл, 2.000 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1.25 ч. Летучие вещества упаривают и полученный остаток растворяют в метаноле (12 мл) и перемешивают с 1Ν №ОН (4 мл) в течение 30 мин. Упаривание реакционной смеси дает масло темно-красного цвета, которое разбавляют водой и экстрагируют 3 х этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над безводным №128О4 и упаривают, что дает соединение 896.
ЬСМ8: м/е 626.3 (М-Н)-; 628.3 (М+Н)+.
89Н. [4-(2-{(8)-1-Амино-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]этил}-5-хлор-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение 896 (0,628 г, 1 ммоль) растворяют в дихлорметане (8 мл) и перемешивают с трифторуксусной кислотой (0.077 мл, 1.000 ммоль) в течение ночи. После упаривания летучих веществ, полученный остаток коричневого цвета растирают в порошок несколько раз со смесью эфира и гексана, что дает соединение 89Н в виде бис-соли ТРА (0.5756 г, 76%).
ЬСМ8: м/е 526.3 (М-Н)-; 538.2 (М+Н)+.
89! Пример 89. К 5-Хлор-2-тетразол-1-илбензиламину (.025 г, 0.119 ммоль), растворенному в ТГФ (0.5 мл), добавляют триэтиламин (0.166 мл, 1.193 ммоль) и затем 4-нитрофенилхлорформиат (0.024 г, 0.119 ммоль), растворенный в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Тем временем, соединение 89Н (0.098 г, 0.130 ммоль) обрабатывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагируют Е!ОАс, чтобы получить свободное основание. Объединенные органические слои сушат над безводным №28О4 и упаривают до получения выхода свободного основания, которое растворяют в ТГФ (1.5 мл) и добавляют в реакционную смесь. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют разбавленным водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют 3х этилацетатом. Объединенные органические слои промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и рассолом, сушат над безводным №128О4 и упаривают. Полученный остаток повторно растворяют в метаноле, фильтруют с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой (НСН3СН/Н2О/ТРА), чтобы обеспечить соединение по примеру 89 (33.4 мг, 31.9%).
ЬСМ8: м/е 163.2 (М+Н)+.
'|| ЯМР (500 МГц, БМ8О-бб) δ: 2.99-3.67 (м, 8Н), 3.00-3.17 (м, 2Н), 3.27 (с, 3Н), 3.54-3.58 (м, 2Н), 4.01 (д, 1=5.50 Гц, 2Н), 4.18-4.21 (м, 2Н), 4.92-5.02 (м, 1Н), 6.52 (т, 1=6.32 Гц, 1Н), 6.77 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 7.17-7.22 (м, 2Н), 7.29-7.35 (м, 1Н), 7.47 (с, 1Н), 7.49-7.56 (м, 4Н), 7.58 (с, 2Н), 9.82 (с, 1Н), 9.87 (с, 1Н).
Соединения по примерам 90 и 91, указанные в табл. 1, получают из представленных коммерчески доступных Вос-защищенных аминокислот с последующим применением описанных методик, указанных для получения соединений 84Ό, 84Е, 84Р и 84!
Пример 90. [4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1-илбензил)уреидо]бутил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
(Из Вос-^а-ОН):
'|| ЯМР (500 МГц, БМ8О-бб) δ: 0.85 (т, 1=7.42 Гц, 3Н), 1.13-1.31 (м, 2Н), 1.59-1.75 (м, 2Н), 3.66 (с,
- 84 014245
3Н), 4.05 (д, 1=6.05 Гц, 2Н), 4.72 (кв., 1=7.51 Гц, 1Н), 6.49 (т, 1=6.05 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.497.55 (м, 3Н), 7.57-7.61 (м, 4Н), 9.77 (с, 1Н), 9.84 (с, 1Н), 12.51 (с, 1Н).
ЬСМ8: м/е 558.4 (М+Н)+.
Пример 91.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илбензил)уреидо]пентил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трихлоруксусной кислоты.
(Из ΗοαΝΙν-ΟΙ I):
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8ОД6) δ: 0.83 (т, 1=7.03 Гц, 3 Н), 1.10-1.32 (м, 4Н), 1.58-1.78 (м, 1=30.32 Гц, 2Н), 3.66 (с, 3Н), 4.04 (д, 1=5.71 Гц, 2Н), 4.64-4.75 (м, 1Н), 6.50 (т, 1=5.71 Гц, 1Н), 6.62 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.45-7.63 (м, 7Н), 9.78 (с, 1Н), 9.85 (с, 1Н).
ЬСМ8: м/е 572.3 (М+Н)+.
Пример 92.
(8)-метил-4-(5-хлор-2-( 1-(3 -(5-хлор-2-(пирролидин-1-ил)бензил)уреидо)-2-фенилэтил)-1Нимидазол-4-ил)фенилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
92А. 5-Хлор-2-(пирролидин-1-ил)бензонитрил.
5-Хлор-2-фторбензонитрил (0.25 г, 1.607 ммоль), карбонат калия (0.44 г, 3.18 ммоль) и пирролидин (0.2 мл, 2.418 ммоль) объединяют в ДМФА (1.5 мл) и перемешивают в течение 72 ч. Реакционную смесь распределяют в смеси Е!ОАс/вода и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают водой (100 мл) и рассолом (50 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют для получения соединения 92А в виде твердого вещества белого цвета (0.33 г, 94%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1.97-2.08 (м, 4Н), 3.52-3.66 (м, 4Н), 6.50-6.65 (м, 1Н), 7.19-7.31 (м, 1Н), 7.38 (т, 1=2.65 Гц, 1Н).
ЬСМ8: м/е 207.0 (М+Н)+.
92В. (5-Хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенил)метанамин.
К соединению 92А в 20 мл 2М ИН3 в МеОН добавляют суспензию никеля Ренея и полученную реакционную смесь перемешивают при давлении Н2 50 пси в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита®, концентрируют и остаток растворяют в этилацетате и сушат (Мд8О4). Полученный остаток распределяют в смеси диэтиловый эфир/Ш НС1 и слои разделяют. Водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4) для получения соединения 92В в виде масла желтого цвета (0.23 г).
ЬСМ8: м/е 211.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1.92 (кв., 1=6.48 Гц, 4Н), 1.98-2.08 (м, 2Н), 3.05-3.25 (м, 4Н), 3.72-4.07 (м, 2Н), 6.78-6.89 (м, 1Н), 7.08 (дд, 1=8.59, 2.53 Гц, 1Н), 7.21-7.30 (м, 1Н).
92С. [(8)-1-(1Н-Имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
К (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропионовой кислоты метиловому эфиру (100.0 г, 0.35 моль) в толуоле (1 л) при температуре -78°С добавляют по каплям О[ВАЕ-Н (2М раствор в толуоле, 322 мл, 0.64 моль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин. Реакцию гасят метанолом (40 мл) и полученную смесь перемешивают с ИН4С1 (350 г в 100 мл воды) в течение 10 мин. Раствор фильтруют через плотный слой из целита® и соли алюминия, промывают холодным этилацетатом и водой. Фильтратные слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при температуре ниже 35°С, чтобы обеспечить ((8)-1-бензил-2-оксоэтил)карбаминовую кислоту трет-бутилового эфира (93 г). К указанному промежуточному соединению (93 г, 0.37 моль) в метаноле (1 л) добавляют тримерный дигидрат глиоксаля (39.2 г, 0.18 моль), а затем 2М ИН3 в метаноле (838 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривают и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с последующей кристаллизацией из гексана, чтобы обеспечить соединение 92С в виде твердого вещества серого цвета (23 г, 23%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 9.8 (широкий с, 1Н), 7.27 (м, 3Н), 7.21 (м, 2Н), 6.95 (д, 2Н), 5.32,4.91 (2ά, 2Н), 3.32 (д, 2Н), 1.3 (с, 9Н).
ЬСМ8: м/е 287 (М+Н)+.
92Ό. {(8)-1 -[5-Бром-1 -(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору соединения 92С (115.0 г, 0.49 моль) в ДМФА (1400 мл) при температуре 0°С добавляют п-метоксибензилхлорид (100.4 г, 0.64 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают на холодную воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, чтобы получить {(8)-1-[1-(4-метоксибензил)-1Нимидазол-2-ил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде твердого вещества белого цвета (120 г, 74%).
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 7.21 (д, 2Н), 7.02 (д, 2Н), 6.78 (м, 6Н), 6.6 (с, 1Н), 5.08, 5.04 (2д, 1Н), 4.64 (дд, 2Н), 3.78 (с, 2Н), 3.2 (м, 1Н), 1.3 (м, 9Н).
- 85 014245
ЬСМ8: м/е 407 (М+Н)+.
К указанному промежуточному соединению (25 г, 60 ммоль) в ацетонитриле при температуре -20°С добавляют порциями Ν-бромсукцинимид (8.7 г, 49 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре -20°С в течение 30 мин. Реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке, что дает соединение 92Ό в виде твердого вещества белого цвета (11 г, 38%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 7.25 (д, 2Н), 7.04 (д, 2Н), 6.83 (м, 6Н), 5.2 (с, 1Н), 5.09 (м, 2Н), 4.8 (д, 1Н), 3.78 (с, 3Н), 3.2 (м, 2Н), 1.3 (м, 9Н).
ЬСМ8: м/е 486 (М+Н)+.
92Е. [(8)-1-(5-Бром-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору соединения 92Ό (30 г) в анизоле (100 мл) добавляют ТЕА (250 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь полностью упаривают, подщелачивают 5% раствором №1ОН и экстрагируют ЭСМ. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Повторная кристаллизация из гексана дает (8)1-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтиламин в виде твердого вещества белого цвета 6 (11 г, 67%).
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц) δ: 7.26 (м, 3Н), 7.06 (д, 2Н), 6.96 (с, 1Н), 4.18 (м, 1Н), 3.09 (м, 2Н).
ЬСМ8: м/е 266 (М+Н)+.
К указанному промежуточному соединению (10 г, 37 ммоль) в хлороформе (250 мл) добавляют по каплям Вос ангидрид (8.6 г, 39 ммоль) при температуре -15°С в течение более 30 мин. Реакционную смесь нагревают до температуры 15°С и перемешивают при той же самой температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью повторной кристаллизации из гексана, что дает соединение 92Е в виде твердого вещества грязно-белого цвета (12.5 г, 91%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 10.2 (широкий с, 1Н), 7.3 (м, 5Н), 7.15 (д, 2Н), 6.85 (с, 1Н), 5.34 (широкий с, 1Н), 4.84 (м, 1Н), 3.28 (дц, 2Н), 1.38 (с, 9Н).
ЬСМ8: м/е 366 (М+Н)+.
92Е. {4-[2-((8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
К соединению 92Е (4.5 г, 12.2 ммоль) добавляют 4-( метоксикарбониламино)фенилбороновую кислоту (2.97 г, 15.0 ммоль) и карбонат калия (5 г, 36 ммоль). К указанной смеси добавляют 4:1 смесь ЭМЕ/вода (100 мл), которую дегазируют с помощью Ν2. Добавляют тетракис [(трифенил)фосфин]палладия (0.7 г, 0.61 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 24 ч. Реакцию охлаждают и растворители удаляют в вакууме. Остаток распределяют со смесью этилацетат/вода и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают рассолом и сушат (Мд8О4). Фильтрование и концентрирование дает {4-[2-((8)-1трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир в виде пены желтого цвета (8.1 г).
ЬСМ8: м/е 437.02 (М+Н)+.
К указанному промежуточному соединению (5.3 г, 12.2 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляют Ν-хлорсукцинимид (1.8 г, 13.4 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают до температуры 55°С в течение 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют с этилацетатом/насыщенным водным раствором карбоната натрия и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают рассолом и сушат (Мд8О4). Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) дает соединение 92Е (1.92 г, 33.6% в течение 2 стадий) в виде пены желтого цвета.
ЬСМ8: м/е 471.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ: 1.39 (с, 9Н), 3.30 (д, 1=7.07 Гц, 2 Н,), 3.79 (с, 3Н), 4.85 (д, 1=7.58 Гц, 1Н), 5.20 (д, 1=7.58 Гц, 1Н), 6.68 (с, 1Н), 7.14-7.32 (м, 4Н), 7.38-7.56 (м, 5Н).
926. (8)-Метил-4-(2-(1-амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат.
К соединению 92Е (2 г, 4.25 ммоль) в ЭСМ (75 мл) добавляют ТЕА (32 мл) и полученную смесь перемешивают 24 ч. Реакционную смесь концентрируют, гасят водой и экстрагируют эфиром (2x100 мл). Водный слой подщелачивают №1НСО3 и экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл), промывают рассолом (100 мл) и сушат (Мд8О4). Органический слой концентрируют до получения пены желто-коричневого цвета (0.35 г). Указанный выше эфирный слой также подщелачивают водным раствором NаНСО3 и экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют для получения соединения 926 в виде пены желто-коричневого цвета (1.5 г свободного основания).
ЬСМ8: м/е 371.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3О14) δ: 3.20-3.31 (м, 2Н), 3.76 (с, 3Н), 4.45 (дд, 1=8.59, 6.57 Гц, 1Н), 7.11-7.18 (м, 2Н), 7.23-7.37 (м, 3Н), 7.48-7.58 (м, 4Н).
- 86 014245
92Н. Пример 92. К раствору соединения 926 (36 мг, 0.097 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют карбонилдиимидазол (17.32 мг, 0.107 ммоль) и ТЕА (0.041 мл, 0.291 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К указанной смеси добавляют соединение 92В (22.50 мг, 0.107 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяют в смеси ЕЮАс/вода. Фазы отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом и сушат (Мд804). Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой (Ме0Н, Н2О, ТРА) с последующим концентрированием желаемых фракций и лиофилизация обеспечивает соединение 92Н (18 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: м/е 607.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Т01)) δ: 2.03 (с, 4Н), 2.93-3.04 (м, 1Н), 3.04-3.14 (м, 1Н), 3.29-3.49 (м, 4Н), 3.65 (с, 3Н), 4.16-4.32 (дд, 1=15.79, 39.23 Гц, 2Н), 4.91 (дд, 1=8.46, 6.69 Гц, 1Н), 7.01-7.14 (м, 5Н), 7.41-7.45 (м, 5Н), 7.45 (т, 1=2.91 Гц, 1Н), 7.50-7.53 (м, 1Н), 9.25 (с, 1Н).
Соединения по примерам 93-98 в табл. 1 получают аналогичным образом, используя методику получения соединения, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 92.
Пример 93. (4-{2-[(8)-1-(3-Аминометилбензоиламино)-2-фенилэтил]-5-хлор-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Бесцветное твердое вещество.
ЬСМ8: м/е 532.92 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1МЮ) δ: 3.15-3.20 (м, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 4.06 (с, 2Н), 4.30 (с, 2Н), 5.07 (т, 1=7.45 Гц, 1Н), 7.13-7.16 (м, 2Н), 7.19-7.32 (м, 6Н), 7.32-7.41 (м, 1Н), 7.48-7.56 (м, 4Н).
Пример 94.
(4-{2-[(8)-1-(3-Хлор-2,6-дифторбензоиламино)-2-фенилэтил]-5-хлор-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Бесцветное твердое вещество.
ЬСМ8: м/е 573.83 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Т01)) δ: 3.13-3.24 (м, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 4.32-4.48 (м, 2Н), 5.05 (т, 1=7.71 Гц, 1Н), 6.92-7.01 (м, 1Н), 7.09-7.15 (м, 2Н), 7.19-7.28 (м, 3Н), 7.35-7.44 (м, 1Н), 7.48-7.58 (м, 4Н).
Пример 95. (4-{2-[(8)-1-(3,6-Дихлор-2-фторбензоиламино)-2-фенилэтил]-5-хлор-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Бесцветное твердое вещество.
ЬСМ8: м/е 569.85 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1МЮ) δ: 2.19-2.23 (м, 3Н), 3.16 (д, 1=7.58 Гц, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 4.38-4.51 (м, 2Н), 5.05 (т, 1=7.45 Гц, 1Н), 7.06-7.13 (м, 4Н), 7.16-7.29 (м, 3Н), 7.45-7.54 (м, 4Н).
Пример 96.
(4-{2-[(8)-1-(4-Аминометилбензоиламино)-2-фенилэтил]-5-хлор-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Бесцветное твердое вещество.
ЬСМ8: м/е 532.91 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Т01)) δ: 3.18 (дд, 1=7.45, 2.91 Гц, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 4.07 (с, 2Н), 4.21-4.37 (м, 2Н), 5.09 (т, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.14-7.18 (м, 2Н), 7.20-7.30 (м, 5Н), 7.34-7.38 (м, 2Н), 7.50-7.56 (м, 4Н).
Пример 97.
{4-[2-((8)-1-Бензоиламино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8: м/е 503.89 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);01)) δ: 3.15-3.25 (м, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 4.17-4.36 (м, 2Н), 5.10 (т, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.13-7.17 (м, 2Н), 7.18-7.29 (м, 7Н), 7.44-7.51 (м, 1Н), 7.53 (с, 4Н).
Пример 98.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-(5-хлор-2-фторбензоиламино)-2-фенилэтил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8: м/е 555.75 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Т01)) δ: 3.09-3.21 (м, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 4.21-4.42 (м, 2Н), 5.01-5.12 (м, 1Н), 6.99-7.05 (м, 1Н), 7.11-7.27 (м, 7Н), 7.46-7.50 (м, 2Н), 7.51-7.57 (м, 2Н).
Пример 99.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-(5-хлор-2-пирролидин-1-илбензоиламино)-2-фенилэтил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 99 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, представленной в примере 16.
ЬСМ8: м/е 589.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1МЮ) δ: 2.02 (с, 4Н), 2.96-3.05 (м, 1Н), 3.07-3.16 (м, 1Н), 3.33-3.46 (м, 4Н),
- 87 014245
4.16-4.32 (м, 2Н), 4.96 (дд, 1=8.46, 6.69 Гц, 1Н), 6.98-7.19 (м, 5Н), 7.33 (дд, 1=8.59,1.26 Гц, 1Н), 7.38-7.50 (м, 3Н), 7.57 (с, 1Н), 7.80 (д, 1=7.83 Гц, 1Н).
Пример 100.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(1Н-имидазол-2-илметил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 100 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения мочевины по примеру 16 из бис-гидрохлорида (1Н-имидазол-2-ил)метанамина и соединения 52В.
ЬСМ8: м/е 494.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 3.13-3.24 (м, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 4.46-4.51 (м, 1Н), 4.56-4.61 (м, 1Н), 5.06 (т, 1=7.47 Гц, 1Н), 7.15 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.19-7.28 (м, 3Н), 7.41 (с, 2Н), 7.50-7.55 (м, 4Н).
Пример 101.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(3-фторпиридин-2-илметил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
IOIA. С-(3-Фторпиридин-2-ил)метиламин, бис-гидрохлорид.
Следуя методике получения соединения, изложенной у Бургея (Вигдеу), е! а1. (1. Ме4. СЬет., 2003, 46, 461-473), к 3-фторпиколинонитрилу (0.2 г, 1.638 ммоль) и 10% палладию на угле (50 мг, 0.470 ммоль) добавляют этанол (20 мл) и несколько капель концентрированной НС1. Реакционную смесь перемешивают при давлении водорода 35 пси в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита и концентрируют, что дает соединение 101А в виде твердого вещества белого цвета (0.37 г).
ЬСМ8: м/е 127.1 (М+Н)+.
IOIB. Соединение по примеру 101 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения мочевины по примеру 16 из соединений 101А и 52В.
ЬСМ8: м/е 523.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1АОО) δ: 3.23-3.30 (м, 2Н), 3.78 (с, 3Н), 4.45-4.63 (м, 2Н), 5.13 (т, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.14-7.22 (м, 2Н), 7.23-7.34 (м, 3Н), 7.40-7.47 (м, 1Н), 7.51-7.62 (м, 4Н), 7.63-7.70 (м, 1Н), 8.36 (д, 1=4.80 Гц, 1Н).
Пример 102.
1-[4-Хлор-2-(3-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}уреидометил)фенил]пиперидин-3-карбоновая кислота, соль трифторуксусной кислоты.
102А. 1-(4-Хлор-2-цианофенил)пиперидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир.
5-Хлор-2-фторбензонитрил (0.2 г, 1.286 ммоль), этилпиперидин-3-карбоксилат (0.300 мл, 1.929 ммоль) и карбонат калия (0.355 г, 2.57 ммоль) объединяют в ДМФА (1 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в смеси Е!ОАс/вода/рассол и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат (Мд8О4) и упаривают для получения соединения 102А в виде прозрачного масла (0.3 г).
ЬСМ8: м/е 293.2 (М+Н)+.
102В. 1-(2-Аминометил-4-хлорфенил)пиперидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Соединение 102А (0.37 г, 1.327 ммоль), 2М Ν13 в МеОН (20 мл) и пипетку суспензии никеля Ренея перемешивают при давлении 50 пси водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита®, упаривают, повторно растворяют в Е!ОАс и сушат (Мд8О4). Фильтрование и упаривание дает соединение 102В в виде прозрачного масла (0.278 г).
ЬСМ8: м/е 297.3 (М+Н)+; 280.2 ^Н-ЫН,)4.
102С. 1-[4-Хлор-2-(3-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}уреидометил)фенил]пиперидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Соединение 102С получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения мочевины по примеру 16 из соединений 102В и 52В.
ЬСМ8: м/е 693.4 (М+Н)+.
102Ό. Пример 102. К соединению 102С (8.3 мг, 0.012 ммоль) в ТГФ (1 мл), метаноле (1 мл) и воды (2 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (2.51 мг, 0.060 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После упаривания летучих веществ соединение по примеру 102 очищают с помощью НРЬС (МеОН, Н2О, ТРА).
ЬСМ8: м/е 665.4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1АОО) δ: 1.22 (дд, 1=15.03, 7.71 Гц, 1Н), 1.70-2.01 (м, 4Н), 2.88-3.14 (м, 4Н), 3.29-3.40 (м, 2Н), 3.66 (с, 3Н), 4.07-4.40 (м, 2Н), 4.96 (дд, 1=8.84, 6.32 Гц, 1Н), 6.94-7.17 (м, 5Н), 7.34-7.49 (м, 7Н).
Пример 103.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(2,5-дихлортиофен-3-илметил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
103А. 3-Бромметил-2,5-дихлортиофен.
Боран-ТГФ комплекс (6.009 мл, 6.01 ммоль) добавляют по каплям к ТГФ (5 мл), раствору 2,5
- 88 014245 дихлортиофен-3-карбоновой кислоты (296 мг, 1.502 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакцию гасят разбавленным раствором НС1 (12 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (2x20 мл), промывают раствором №1ОН и рассолом, сушат Ща28О4), фильтруют и упаривают, чтобы обеспечить (2,5-дихлортиофен-3-ил)метанол, который очищают с помощью флеш-хроматографии.
ЬСМ8: м/е 183.2 (М+Н)+.
К указанному промежуточному соединению (215 мг, 1.175 ммоль) в ЭСМ (7 мл) добавляют РВг3 (0.144 мл, 1.527 ммоль) через шприц. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 15 мин, затем гасят водой (18 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Водный слой экстрагируют ЭСМ (2x10 мл) и объединенные органические слои сушат Ща28О4), фильтруют и концентрируют, получая на выходе соединение 103А (250 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 4.47 (с, 2Н), 7.02 (с, 1Н).
103В. С-(2,5-Дихлортиофен-3-ил)метиламин.
К соединению 103А (250 мг, 1.016 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют азид натрия (661 мг, 10.16 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, получая на выходе 3-азидометил-2,5дихлортиофен (135 мг). К указанному промежуточному соединению (135 мг, 0.519 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют 10% палладий на угле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение часа. Смесь фильтруют и катализатор промывают МеОН. Объединенный фильтрат концентрируют, полученный остаток растворяют в 0.25 Ν НС1 (2 мл) и промывают ЕЮАс (10 мл). Водный слой подщелачивают 1Ν №1ОН и экстрагируют ЕЮАс (5x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат №28О4, фильтруют и концентрируют, получая на выходе соединение 103В (41 мг).
ЬСМ8: м/е 182.1 (М+Н)+.
103С. Соединение по примеру 103 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения мочевины по примеру 16 из соединений 103В и 52В.
ЬСМ8: м/е 578.2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 3.21 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 4.08-4.15 (м, 2Н), 5.11 (т, 1=1.69 Гц, 1Н), 6.72 (с, 1Н), 7.16 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.25-7.31 (м, 3Н), 7.50-7.58 (м, 4Н).
Примеры 104 и 105.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2феноксибензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты и 1-{(8)-1-[4-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-5хлор-1Н-имидазол-2-ил]фенилэтил}-3-(2-феноксибензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
104А. 5-Хлор-2-феноксибензонитрил.
Смесь 5-хлор-2-фторбензонитрила (0.318 г, 2.044 ммоль), фенола (0.192 г, 2.044 ммоль) и карбоната калия (1.515 г, 10.96 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасят водой и экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают, что дает соединение 104А.
ЬСМ8: м/е 230.2 (М+Н)+.
104В и 105С. 5-Хлор-2-феноксибензиламин и 2-феноксибензиламин.
ЬАН (76 мг, 1.99 ммоль) добавляют к ТГФ (5 мл), раствору соединения 104А (457 мг, 1.99 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакции метанолом (5 мл) раствором гидроксида натрия (20 мл), смесь экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют, что дает смесь соединений 104В, ЬСМ8: м/е 234.1 (М+Н)+, и 104С, ЬСМ8: м/е 200.2 (М+Н)+.
104Ό и 104Е. Примеры 104 и 105. Указанные в заголовке соединения получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из указанной выше описанной смеси соединений 104В/104С и соединения 1Е. Соединения отделяют с последующей очисткой с помощью препаративной НРЬС.
Соединение по примеру 104: ЬСМ8: м/е 612.2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.98 (д, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.71 (с, 1Н), 7.53 (дд, 1=1.4 и 8.7 Гц, 1Н), 7.497.12 (м, 10Н), 6.97 (дд, 1=1.0 и 8.7 Гц, 2Н), 6.80 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 5.12 (т, 1Н), 4.37 (кв. (АВ), 2Н), 3.25 (м, 2Н).
Соединение по примеру 105: ЬСМ8: м/е 578.2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.98 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.70 (с, 1Н), 7.53 (дд, 1=1.4 и 8.7 Гц, 1Н), 7.317.05 (м, Н), 6.94 (дд, 1=1.0 и 8.7 Гц, 1Н), 5.12 (т, 1Н), 4.39 (кв. (АВ), 2Н), 3.21 (м, 2Н).
Пример 106.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2метилсульфанилметилбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
- 89 014245
Соединение по примеру 106 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из 5-хлор-2-метилсульфанилметилбензиламина и соединения 1Е.
ЬСМ8: м/е 580.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 7.87 (дд, 1=0.7 и 8.6 Гц, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 7.43 (дд, 1=1.4 и 8.7 Гц, 1Н), 7.24-6.95 (м, 8Н), 5.01 (т, 1Н), 4.78 (кв. (АВ), 2Н), 3.61 (с, 2Н), 3.21 (м, 2Н), 1.89 (с, 3Н).
Пример 107.
1-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-[5-хлор-2(тетрагидрофуран-2-илметокси)бензил]мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
107А. 5-Хлор-2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)бензонитрил.
Смесь 5-хлор-2-фторбензонитрила (0.29 г, 1.86 ммоль), (тетрагидрофуран-2-ил)метанола (0.19 г, 1.86 ммоль) и карбоната калия (0.81 г, 5.86 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К указанной смеси добавляют №1Н (100 мг) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой, экстрагируют ЕЮАс (2х), сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают с помощью флешхроматографии, что дает соединение 107А (0.35 г, 75%).
ЬСМ8: м/е 238.2 (М+Н)+.
107В. 5-Хлор-2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)бензиламин.
Небольшое количество никеля Ренея добавляют к соединению 107А (0.35 г, 1.47 ммоль) в растворе МеОН/аммиак (30 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при давлении 60 пси водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита® и концентрируют, что дает соединение 107В.
ЬСМ8: м/е 242.2 (М+Н)+.
107С. Соединение по примеру 107 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из соединений 107В и 1Е.
ЬСМ8: м/е 620.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ: 7.85 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.40 (дд, 1=1.4 и 8.4 Гц, 1Н), 7.167.03 (м, 7Н), 6.82 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.00 (т, 1Н), 4,18 (с, 3Н), 3.95-70 (м, 4Н), 3.15 (м, 2Н), 2.05-1.69 (м, 4Н).
Пример 108.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлортиофен-2-илметил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
108А. С-(5-Хлортиофен-2-ил)метиламин, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору 5-хлортиофен-2-карбальдегида (1.0 г, 6.82 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляют ацетат аммония (1.052 г, 13.64 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1.590 г, 7.50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию гасят МеОН и водой, а затем упаривают. Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает соединение 108А (142 мг, 7.96%).
ЬСМ8: м/е 148.04 (М+Н)+.
108В. Соединение по примеру 108 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16 из соединений 108А и 52В.
ЬСМ8: м/е 544.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Э3О1Э) δ: 3.17 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 3.74 (с, 3Н), 4.27-4.34 (м, 2Н), 5.06 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 6.69 (д, 1=3.52 Гц, 1Н), 6.75 (д, 1=3.95 Гц, 1Н), 7.14 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.23 (ддд, 1=14.39, 7.14, 7.03 Гц, 3Н), 7.53 (с, 4Н).
Пример 109.
[2-{(8)-1-[5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}-1-(3-хлорфенил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соединения 656 (50 мг, 0.131 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) добавляют 3-(третбутоксикарбониламино)-3-(3-хлорфенил)пропионовую кислоту (50 мг, 0.167 ммоль), РуВОР (100 мг, 0.192 ммоль) и ЭША (0.1 мл, 0.573 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт разбавляют метанолом с последующей очисткой с помощью препаративной НРЬС, что дает соединение 109 (24 мг, 23.54%).
ЬСМ8: м/е 662.36 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО, два диастереомера) δ: 1.35 (д, 1=9.67 Гц, 9Н), 2.47-2.73 (м, 2Н), 3.02-3.25 (м, 2Н), 4.81-5.04 (м, 1Н), 5.15 (т, 1=7.91 Гц, 1Н), 5.96 (с, 1Н), 7.02-7.34 (м, 8Н), 7.41 (дд, 1=8.79, 2.20 Гц, 1Н), 7.85 (ддд, 1=8.68, 2.09, 1.98 Гц, 1Н), 8.15-8.31 (м, 1Н).
Пример 110.
N-{(8)-1-[5-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2тетразол-1-илфенил)пропионамид, соль трифторуксусной кислоты.
- 90 014245
IIOA. 6-[2-((8)-1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]-1Н-индазол-3-иламин. бис-соль трифторуксусной кислоты.
Смесь соединения 1Ό (3.0 г. 6.8 моль) и моногидрата гидразина (3.5 мл. 72.2 ммоль) в н-бутаноле (35 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на масляной бане при температуре 120°С в течение 3 ч. затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАС. Объединенные экстракты промывают рассолом. сушат над 'а28О4. фильтруют и упаривают. чтобы обеспечить твердое вещество грязно-белого цвета.
ЬСМ8: м/е 453 (М+Н)+.
Твердое вещество повторно растворяют в смеси ТЕА (5 мл) и дихлорметана (7 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь упаривают. что дает масло оранжевого цвета. которое растирают в порошок 2х с диэтиловым эфиром. затем 2х с гексаном. Полученное твердое вещество светло-желтого-оранжевого цвета собирают фильтрованием. промывают гексаном и сушат в вакууме. чтобы обеспечить соединение амин со снятой защитой в виде его бис-ТЕА соли (4 г. 99% в течение двух стадий).
ЬСМ8: м/е 353 (М+Н)+.
IIOB. Соединение по примеру 110 получают путем связывания соединения 63 А и свободного основания соединения 110А в соответствии с методикой. описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 587.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц. метанол-Э4) δ: 9.44 (с. 1Н). 7.95 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.69 (с. 1Н). 7.50-7.48 (м. 2Н). 7.43 (дд. 1=8.8. 2.2 Гц. 1Н). 7.38 (д. 1=7.4 Гц. 1Н). 7.24-7.11 (м. 5Н). 5.12 (т. 1=7.7 Гц. 1Н). 3.19 (дд. 1=13.2. 7.9 Гц. 1Н). 3.09 (дд. 1=13.6. 7.9 Гц. 1Н). 2.67 (т. 1=7.3 Гц. 2Н). 2.45 (т. 1=7.3 Гц. 2Н).
Пример 112.
3-Амино-'-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1.2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}-3-(3-хлорфенил)пропионамид. бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 112 получают путем обработки соединения по примеру 109 ТЕА в СН2С12 с последующей очисткой с помощью препаративной НРЬС.
ЬСМ8: м/е 562.27 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц. СИзОИ) δ: 2.83-2.93 (м. 2Н). 3.04-3.14 (м. 1Н). 3.16-3.24 (м. 1Н). 4.60-4.68 (м. 1Н). 5.17 (тд. 1=7.69. 3.52 Гц. 1Н). 5.93 (с. 1Н). 7.09-7.13 (м. 1Н). 7.15-7.25 (м. 4Н). 7.28-7.33 (м. 1Н). 7.367.43 (м. 3Н). 7.43-7.47 (м. 1Н). 7.84 (дд. 1=8.79.1.76 Гц. 1Н). 8.20 (д. 1=2.20 Гц. 1Н).
Пример 113.
'-{(8)-1-[5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1.2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)пропионамид. соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 113 получают в соответствии с методикой. аналогичной методике. описанной для получения соединения по примеру 109 из соединений 63 А и 65С.
ЬСМ8: м/е 615.33 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц. С1);О1)) δ: 2.47 (т. 1=7.47 Гц. 2Н). 2.67 (т. 1=6.81 Гц. 2Н). 3.13-3.17 (м. 2Н). 5.14 (т. 1=7.69 Гц. 1Н). 5.96 (с. 1Н). 7.11-7.14 (м. 2Н). 7.18-7.26 (м. 3Н). 7.36-7.45 (м. 3Н). 7.50 (д. 1=2.20 Гц. 1Н). 7.85 (дд. 1=8.79. 1.76 Гц. 1Н). 8.21 (д. 1=2.20 Гц. 1Н). 9.45 (с. 1Н).
Пример 114.
{4-[5-Хлор-2-((8)-1-{3-[5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензил]уреидо}-2-фенилэтил)-1Н-имидазол-4ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
114А. 5-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-тритил-1Н-тетразол.
К 4-хлор-2-метилбензонитрилу (4 г. 26.4 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют азид натрия (5.15 г. 79 ммоль) и хлорид аммония (4.23 г. 79 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют дополнительное количество азида натрия (3.4 г) и 'Н4С1 (2.8 г). Реакционную смесь нагревают в течение 24 ч при температуре 110°С. затем распределяют в смеси Е!2О/1' 'аОН/вода и экстрагируют Е!2О. Водный слой подкисляют и 5-(4-хлор-2-метилфенил)-1Н-тетразол собирают фильтрованием в виде осадка белого цвета (3.45 г).
ЬСМ8: м/е 195.2 (М+-Н)+.
К указанному промежуточному соединению (3.45 г) добавляют ДМФА (20 мл). тритилхлорид (5.45 г. 19.55 ммоль) и ТЕА (3.68 мл. 26.4 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в смеси Е!ОАС/вода/рассол и экстрагируют Е!ОАС. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом. сушат (Мд8О4) и концентрируют для получения соединения 114А (8 г).
Ή ЯМР (400 МГц. СОС13) δ: 2.49 (с. 3Н). 7.10-7.19 (м. 5Н). 7.22-7.29 (м. 3Н). 7.27-7.40 (м. 9Н). 8.03 (д. 1=8.84 Гц. 1Н).
114В. 5-(2-Азидометил-4-хлорфенил)-1-тритил-1Н-тетразол.
К соединению 114А (4 г. 9.15 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляют ΝΉ8 (1.711 г. 9.61 ммоль) и
- 91 014245 пероксид бензоила (30 мг, 0.124 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют дополнительное количество ΝΉ8 и пероксида и полученную реакционную смесь нагревают еще в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, что дает 5-(2-бромметил-4-хлорфенил)-1-тритил-1Н-тетразол (3.5 г, 74.1%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 4.78 (с, 2Н), 7.04-7.14 (м, 5Н), 7.24-7.35 (м, 11Н), 7.40 (д, 1=2.02 Гц, 1Н), 8.06 (д, 1=8.34 Гц, 1Н).
Указанное промежуточное соединение (1.57 г, 3.04 ммоль) и азид натрия (0.198 г, 3.04 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемешивают в течение двух дней. Реакционную смесь распределяют в смеси ЕЮАс/вода/рассол и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат (Мд8О4) с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение 114В.
ЬСМ8: м/е 195.2 (М+Н-№,)+; 152.1 (М+Н-ΝΉ.
114С. 5-Хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензиламин.
К соединению 114В (0.153 г, 0.649 ммоль) в 2М МН3/МеОН (5 мл) добавляют небольшое количество суспензии никеля Ренея и полученную реакционную смесь перемешивают при давлении 25 пси атмосферы Н2 в течение 3 ч, затем при давлении 50 пси атмосферы Н2 в течение часа. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют, что дает соединение 114С.
ЬСМ8: м/е 210.2 (М+Н)+; 193.2 (М+Н-ЯН3)+.
114Ό. Соединение по примеру 114 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения мочевины по примеру 16 из соединений 114С и 52В.
ЬСМ8: м/е 606.5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 3.08 (д, 1=7.58 Гц, 2Н), 3.65 (с, 3Н), 4.39 (д, 1=3.28 Гц, 2Н), 4.95 (т, 1=7.58 Гц, 1Н), 6.99-7.05 (м, 2Н), 7.05-7.16 (м, 3Н), 7.37 (дд, 1=8.34, 2.02 Гц, 1Н), 7.43 (с, 4Н), 7.46 (д, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.66 (д, 1=8.34 Гц, 1Н).
Пример 115. (4-{5-Хлор-2-[(8)-2-фенил-1-(3-тиофен-3-илпропиониламино)этил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
3-Тиофен-3-илпропионовую кислоту синтезируют из (Е)-3-тиофен-3-илакриловой кислоты, следуя методике получения соединения из уровня техники (Вошш, еΐ а1., Еиг. 1. Огд. СНет., 2004, 21, 4442-4451). Указанное промежуточное соединение связывают с соединением 52В в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С, что дает соединение по примеру 115.
ЬСМ8: м/е 509.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 2.48 (т, 1=7.47 Гц, 2Н), 2.84 (т, 1=7.47 Гц, 2Н), 3.05-3.11 (м, 1Н), 3.173.23 (м, 1Н), 3.74 (с, 3Н), 5.18 (м, 1Н), 6.87 (д, 1=5.27 Гц, 1Н), 6.92 (д, 1=2.64 Гц, 1Н), 7.13-7.16 (м, 2Н), 7.19 (д, 1=7.03 Гц, 1Н), 7.21-7.26 (м, 3Н), 7.51 (кв., 1=8.79 Гц, 4Н).
Пример 116.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиониламино]-2-циклопропилэтил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
116А. {4-[2-((8)-1-Амино-2-циклопропилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение 116А получают из коммерчески доступной (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3циклопропилпропионовой кислоты с последующим применением описанных методик, указанных для получения соединений 84Ό, 84Е, 84Р и 841
Ή ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц): 7.63 (д, 2Н, 1=8), 7.52 (д, 2Н, 1=8), 4.07 (м, 1Н), 3.75 (с, 3Н), 3.30 (м, 4Н), 1.74 (м, 2Н), 0.67 (м, 1Н), 0.43 (м, 2Н), 0.08 (м, 2Н).
116В. Соединение по примеру 116 получают путем связывания соединения 63А с соединением 116А в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 569 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц): 9.47 (с, 1Н), 7.60 (д, 2Н, 1=8), 7.55 (м, 1Н), 7.54 (д, 2Н, 1=8), 7.40 (м, 2Н), 4.96 (т, 1Н, 1=7), 3.75 (с, 3Н), 3.30 (м, 3Н), 2.76 (т, 2Н, 1=7), 2.50 (т, 2Н, 1=7), 1.71 (м, 2Н), 0.59 (м, 1Н), 0.43 (м, 2Н), 0.10 (м, 1Н), 0.0 (м, 1Н).
Пример 117. [4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-метил-2-тетразол-1-илфенил)пропиониламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
117А. 1-(2-Бром-4-метилфенил)-1Н-тетразол.
К раствору 2-бром-4-метиланилина (7.50 г, 40.3 ммоль) в АсОН (20 мл) добавляют триметилортоформиат (4.71 г, 44.3 ммоль) и азид натрия (3.93 г, 60.5 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота, нагревая от температуры 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают Н2О (2х), насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Про
- 92 014245 дукт очищают с помощью флеш-хроматографии (7.90 г, 82% выход).
ЬСМ8: м/е 241.11 (М+Н)+.
117В. 3-(5-Метил-2-тетразол-1-илфенил)пропионовая кислота.
К смеси соединения 117А (956 мг, 4.00 ммоль), 3,3-диэтоксипроп-1-ена (1562 мг, 12.00 ммоль) и ВидИа (1110 мг, 4.00 ммоль) в ДМФА (22 мл) добавляют ΕιπΝ (1480 мг, 8.00 ммоль). К указанной смеси в атмосфере Ν2 добавляют Р4(ОАс)2 (26.9 мг, 0.12 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 1.5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и гасят 2Ν НС1 (10 мл). Полученную смесь перемешивают 20 мин, затем упаривают. Смесь разбавляют Ε(ОАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4 с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, чтобы обеспечить 3-(5-метил-2-тетразол-1-илфенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (695 мг, 66.8%).
ЬСМ8: м/е 261.2 (М+Н)+.
К указанному промежуточному соединению (690 мг, 2.65 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют 2Ν ЫОН (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем подкисляют до значения рН, равного 3-4, с помощью 2Ν НС1 при температуре 0°С. Смесь концентрируют и экстрагируют Ε(ОАс (5х20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд8О4 с последующей очисткой с помощью препаративной НРЬС, что дает соединение 117В (567 мг, 92%).
ЬСМ8: м/е 233.2 (М+Н)+.
117С. Соединение по примеру 117 получают путем связывания соединения 117В с соединением 52В в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 585.3 (М+Н)+.
Пример 118.
N-{(8)-1-[5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}-3-(5-метил-2-тетразол-1-илфенил)пропионамид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 118 получают из соединений 117В и 656, следуя методике, описанной для получения соединения 109.
ЬСМ8: м/е 595.4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЮОО) δ: 2.34 (с, 3Н), 2.43 (тд, 1=7.47, 3.08 Гц, 2Н), 2.56-2.66 (м, 2Н), 3.08 (дд, 1=13.62, 7.91 Гц, 1Н), 3.19 (дд, 1=13.62, 7.47 Гц, 1Н), 5.15 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 7.12 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.16-7.25 (м, 6Н), 7.38 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.83 (дд, 1=8.57,1.98 Гц, 1Н), 8.19 (д, 1=1.76 Гц, 1Н), 9.40 (с, 1Н).
Пример 119.
1-(3-Хлор-2,6-дифторбензил)-3-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Нимидазол-2-ил]-2-фенилэтил}мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
119А. 6-[5-Хлор-2-((8)-1-изоцианато-2-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил]-4-гидрокси-1Н-хинолин-2он.
К раствору соединения 656 (3.81 г, 10 ммоль) в ДМФА добавляют пиридин (2.426 мл, 30.0 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (2.419 г, 12.00 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в интервале температур от 0°С до комнатной температуры в течение 4 дней. Летучие вещества удаляют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение 119А (0.52 г, 12.78%).
ЬСМ8: м/е 409.22 (М+Н)+.
119В. Пример 119. К раствору (3-хлор-2,6-дифторфенил)метанамина (50 мг, 0.282 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют соединение 119А (30 мг, 0.074 ммоль) и пиридин (0. 1 мл, 1.236 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает соединение по примеру 119.
ЬСМ8: м/е 584.27 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЮОО) δ: 3.18 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 4.34-4.45 (м, 1=14.94 Гц, 2Н), 5.06 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 6.96 (тд, 1=9.01, 1.76 Гц, 1Н), 7.10-7.14 (м, 2Н), 7.16-7.27 (м, 3Н), 7.36-7.43 (м, 1=8.46, 8.46, 5.93 Гц, 2Н), 7.80 (дд, 1=8.79, 2.20 Гц, 1Н), 8.19 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СЮОО) δ: -117.64 (с, 1Р), -117.07 (с, 1Р), -77.42 (с, 7Р).
Примеры 120 и 121.
3-(3-{(8)-1-[5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}уреидо)-3-(3-хлорфенил)пропионовая кислота.
Указанные в заголовке соединения получают из 3-амино-3-(3-хлорфенил)пропионовой кислоты и соединения 119А, следуя методике, описанной для получения соединения 119В. Два диастереомера отделяют с помощью препаративной НРЬС.
Пример 120. Диастереомер А (вр. зад.=1.85 мин, колонка: РЬепотепех Ьипа С18, 30х4.6 мм, 5 мкм, скорость потока: 5 мл/мин, МеОН/вода с 0.1% ТРА от 0% до 100% градиент в течение 2 мин).
ЬСМ8: м/е 606.32 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 2.74 (ддд, 1=19.55, 15.82, 6.81 Гц, 2Н), 3.18 (д, 1=7.47 Гц, 2Н), 5.03 (т,
- 93 014245
1=7.47 Гц, 1Н), 5.10 (т, 1=6.81 Гц, 1Н), 5.92 (с, 1Н), 7.13 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 7.17-7.22 (м, 2Н), 7.23-7.28 (м, 4Н), 7.32 (с, 1Н), 7.36 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.78 (дд, 1=8.79, 1.76 Гц, 1Н), 8.17 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
Пример 121. Диастереомер В (вр. зад.= 1.91 мин, колонка: Рбепотепех Ьипа С18, 30x4.6 мм, 5 мкм, скорость потока: 5 мл/мин, МеОН/вода с 0.1% ТЕА от 0% до 100% градиент в течение 2 мин).
ΕΓΧΙδ: м/е 606.31 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1/О1Э) δ: 2.74 (д, 1=7.03 Гц, 2Н), 3.12-3.23 (м, 1=13.84, 13.84, 7.03 Гц, 2Н), 5.05 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.09 (т, 1=7.03 Гц, 1Н), 5.93 (с, 1Н), 7.11-7.15 (м, 2Н), 7.16-7.21 (м, 2Н), 7.21-7.29 (м, 4Н), 7.30 (с, 1Н), 7.40 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.57,1.98 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=2.20 Гц, 1Н).
Пример 122. {^)-1-[5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}карбаминовой кислоты 3-хлор-2,6-дифторбензиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
122А. Карбоновой кислоты 3-хлор-2,6-дифторбензиловый эфир, 4-нитрофениловый эфир.
К раствору (3-хлор-2,6-дифторфенил)метанола (1.50 г, 8.40 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляют пиридин (0.747 мл, 9.24 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (1.693 г, 8.40 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в интервале температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают холодным 1% раствором №ОН, 1М НС1 и рассолом. Органическую фазу сушат над №^О4, фильтруют и упаривают, что дает соединение 122А (2.82 г, 98%).
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 5.40 (с, 2Н), 6.94 (т, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.39 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.41-7.52 (м, 1Н), 8.26 (д, 1=9.23 Гц, 2Н).
19Е ЯМР (376 МГц, С1ЭС13) δ: -114.60 (с, 1Е), -113.32 (с, 1Е).
122В. Пример 122. К раствору соединения 656 (75 мг, 0.197 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют пиридин (0.159 мл, 1.969 ммоль) и соединение 122А (67.7 мг, 0.197 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 50°С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает соединение по примеру 122 (58.6 мг, 42.5%).
Ι.ί'ΧΙδ: м/е 585.3 (М+Н)+.
'|| ЯМР (500 МГц, С1Э3О1Э) δ: 3.08-3.28 (м, 2Н), 4.97 (т, 1=7.70 Гц, 1Н), 5.05-5.31 (м, 2Н), 5.95 (с, 1Н), 7.02 (т, 1=9.07 Гц, 1Н), 7.07-7.29 (м, 5Н), 7.41 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.48-7.57 (м, 1Н), 7.85 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 8.22 (с, 1Н).
19Е ЯМР (471 МГц, С1Э3О1Э) δ: -116.84 (с, 1Е), -116.11 (с, 1Е), -77.43 (с, 3Е).
Пример 123.
2,2-Диметилпропионовой кислоты 6-(5-хлор-2-{^)-1-[3 -(3-хлор-2-фторбензил)уреидо]-2- фенилэтил}-1Н-имидазол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-иловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соединения по примеру 65 (20.4 мг, 0.030 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют пиридин (0.024 мл, 0.300 ммоль) и пивалоилхлорид (5.42 мг, 0.045 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 0°С в течение часа, затем упаривают. Полученный остаток растворяют в смеси МеОН/вода (1:1) и дают возможность высадиться при комнатной температуре в течение 10 мин. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает соединение по примеру 123 (17.5 мг, 76%).
Ι.ί'ΧΙδ: м/е 650.3 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, С1Э3О1Э) δ: 1.46 (с, 9Н), 3.15-3.22 (м, 2Н), 4.29-4.39 (м, 2Н), 5.06 (т, 1=7.47 Гц, 1Н), 6.54 (с, 1Н), 7.06 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 7.11-7.18 (м, 3Н), 7.19-7.27 (м, 3Н), 7.30-7.35 (м, 1Н), 7.45 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.72 (дд, 1=8.57, 1.98 Гц, 1Н), 8.01 (д, 1=1.76 Гц, 1Н).
Пример 124.
№{^)-1-[5-Хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтил}-3-(3-хлорфенил)-3-пропиониламинопропионамид, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соединения по примеру 112 (11.2 мг, 0.014 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют пиридин (0.011 мл, 0.142 ммоль) и пропионилхлорид (3.93 мг, 0.043 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 0°С в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляют две капли воды и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает соединение по примеру 124 (7.2 мг, 69.4%).
Ι.ί'ΧΙδ: м/е 618.44 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, С1Э3О1Э) δ: 0.95-1.11 (м, 3Н), 2.08-2.25 (м, 2Н), 2.59-2.75 (м, 2Н), 3.03-3.25 (м, 2Н), 5.10-5.19 (м, 1Н), 5.28 (т, 1=7.03 Гц, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 7.05-7.34 (м, 9Н), 7.40 (дд, 1=8.35, 3.08 Гц, 1Н), 7.77-7.95 (м, 1Н), 8.22 (дд, 1=11.64, 1.98 Гц, 1Н).
Пример 125.
{4-[5-Хлор-2-(^)-1-{3-[5-хлор-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]уреидо}-2-фенилэтил)-1Нимидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
- 94 014245
125А. 1-(2-Аминометил-4-хлорфенил)пирролидин-2-он.
К 5-хлор-2-фторбензонитрилу (0.3 г, 1.929 ммоль) и пирролидин-2-ону (0.246 г, 2.89 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют NаН (0.116 г, 2.89 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в смеси ЕЮАс/вода/рассол и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат (МдЗО4) и упаривают, что дает 5хлор-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрил (0.42 г).
ЬСМ8: м/е 221.2 (М+Н)+.
Указанное промежуточное соединение превращают в соединение 125А, следуя методике, описанной для получения соединения 102В.
ЬСМ8: м/е 207.2 (41 + 1^113/
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ: 2.08-2.20 (м, 2Н), 2.57 (т, 1=7.71 Гц, 2Н), 3.56 (т, 1=6.69 Гц, 2Н), 4.61 (с, 2Н), 6.50 (д, 1=8.34 Гц, 1Н), 6.97 (д, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.11 (дд, 1=8.34, 2.27 Гц, 1Н).
125В. Соединение по примеру 125 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения мочевины по примеру 16 из соединений 125А и 52В.
ЬСМ8: м/е 621.5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХОО) δ: 2.01-2.09 (м, 2Н), 2.40 (т, 1=8.08 Гц, 2Н), 3.11 (д, 1=7.58 Гц, 2Н), 3.603.65 (м, 2Н), 3.66 (с, 3Н), 4.08 (д, 1=8.84 Гц, 2Н), 4.98 (т, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.06 (д, 1=6.82 Гц, 2Н), 7.09-7.25 (м, 5Н), 7.27 (д, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.45 (с, 4Н).
Пример 126.
[4-(5-Хлор-2-{(З)-1-[3-(3-хлорбензил)уреидо]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
126 А. N,N-бис-(трет-бутоксикарбонил)-2-бром-5-хлорбензиламин.
К 1-бром-4-хлор-2-метилбензолу (3.3 г, 16.06 ммоль) в СС14 (30 мл) добавляют ΝΒ3 (3.43 г, 19.27 ммоль) и пероксид бензоила (10 мг, 0.041 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры 80°С в течение ночи, затем фильтруют с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, что дает 1-бром-2-бромметил-4-хлорбензол (4.5 г).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1 + δ: 4.53 (с, 2Н), 7.15 (дд, 1=8.59, 2.27 Гц, 1Н), 7.40-7.47 (м, 1Н), 7.49 (д, 1=8.59 Гц, 1Н).
Указанное промежуточное соединение объединяют с ди-трет-бутилиминодикарбонатом (3.49 г, 16.06 ммоль) и карбонатом цезия (5.23 г, 16.06 ммоль) в ДМФА (16 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в смеси ЕЮАс/вода и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат (МдЗО4) и упаривают. Полученный остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение 126А (3.4 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1.43-1.51 (м, 18Н), 4.82 (с, 2Н), 7.08-7.18 (м, 1Н), 7.39-7.53 (м, 2Н).
126В. 2-Бром-5-хлорбензиламин, соль соляной кислоты.
К соединению 126А (3.4 г, 8.08 ммоль) добавляют 4Ν НС1 в диоксане (10 мл, 40.0 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют Е!2О, фильтруют и упаривают для получения соединения 126В (1.47 г).
ЬСМ8: м/е 220.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ: 4.09 (с, 2Н), 7.41 (дд, 1=8.52, 2.47 Гц, 1Н), 7.71 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.77 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 8.74 (с, 3Н).
126С. [4-(2-{(З)-1-[3-(2-Бром-5-хлорбензил)уреидо]-2-фенилэтил}-5-хлор-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение 126С получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения мочевины по примеру 16 из соединений 126В и 52В.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 3.30 (т, 1=6.82 Гц, 2Н), 3.78 (с, 3Н), 4.35 (дд, 1=8.72, 6.44 Гц, 2Н), 4.985.12 (м, 1Н), 6.03-6.13 (м, 1Н), 6.21-6.35 (м, 1Н), 7.07 (дд, 1=8.21, 2.40 Гц, 1Н), 7.18 (т, 1=8.59 Гц, 3Н), 7.23-7.29 (м, 2Н), 7.42 (д, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.44-7.51 (м, 2Н), 7.56 (д, 1=8.84 Гц, 2Н), 7.77 (с, 1Н).
126Ό. Пример 126. К соединению 126С (50 мг, 0.081 ммоль) добавляют 3,3-диэтоксипроп-1-ен (31.6 мг, 0.243 ммоль), Βυ3Ν (30.0 мг, 0.162 ммоль), бромид тетрабутиламмония (26.1 мг, 0.081 ммоль), ДМФА (1 мл) и ацетат палладия(11) (0.546 мг, 2.430 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение ночи. Добавляют дополнительную аликвоту 3,3-диэтоксипроп-1-ена, Βυ3Ν, бромида тетрабутиламмония и ацетат палладия(11) и нагревание продолжают. Реакционную смесь упаривают, затем очищают с помощью флеш-хроматографии и препаративной НРЬС, что дает соединение по примеру 126.
ЬСМ8: м/е 538.5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)3(О1)) δ: 3.24 (дд, 1=7.58, 2.78 Гц, 2Н), 3.77 (с, 3Н), 4.21-4.36 (м, 2Н), 5.12 (т, 1=7.71 Гц, 1Н), 7.12-7.21 (м, 3Н), 7.20-7.35 (м, 6Н), 7.49-7.62 (м, 4Н).
Пример 127.
(4-{5-Хлор-2-[(З)-1-[3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиониламино]-2-(1 -метил-1Н-пиразол-3 ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной ки
- 95 014245 слоты.
Соединение 63А связывают с соединением 82О в соответствии с методикой. описанной для получения соединения 62С. что дает соединение по примеру 127.
ЬСМ8: м/е 609.5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц. ИМ8О-'6) δ: 9.72-9.80 (2Н. м). 8.40 (1Н. д. 1=8.2 Гц). 7.57-7.59 (2Н. м. 1=3.3 Гц). 7.55-7.57 (1Н. м). 7.49-7.54 (4 Н. м). 7.43 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 5.79 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 5.05-5.12 (1Н. м). 3.70 (3Н. с). 3.66 (3Н. с). 3.07 (1Н. дд. 1=14.3. 7.1 Гц). 2.87 (1Н. дд. 1=14.0. 7.4 Гц). 2.56 (2Н. т. 1=7.4 Гц). 2.34 (2Н. т. 1=7.4 Гц).
Пример 128.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиониламино]-2-[1 -(4-метоксибензил)-1Нпиразол-3-ил]этил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
128А. [4-(2-{(8)-1-Амино-2-[1-(4-метоксибензил)-1-пиразол-3-ил]этил}-5-хлор-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир. дисоль соляной кислоты.
Соединение 128 получают из соединения 83 А. следуя методике. описанной для получения соединений 82А-О.
ЬСМ8: м/е 481.3 (М+Н)+.
128В. Соединение по примеру 128 получают путем связывания соединения 63А с соединением 128А в соответствии с методикой. описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 715.6 (М+Н)+.
'|| ЯМР (500 МГц. ИМ8О-'б) δ: 9.73-9.79 (2Н. м). 8.40 (1Н. д. 1=8.2 Гц). 7.54-7.61 (3Н. м). 7.48-7.54 (5Н. м). 7.04 (2Н. д. 1=8.8 Гц). 6.76 (2Н. д. 1=8.8 Гц). 5.85 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 5.08-5.15 (3Н. м). 3.66 (3Н. с). 3.65 (3Н. с). 3.08 (1Н. дд. 1=14.3. 7.7 Гц). 2.88 (1Н. дд. 1=14.3. 7.1 Гц). 2.55 (2Н. т. 1=7.4 Гц). 2.33 (2Н. т. 1=7.7 Гц).
Пример 129.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)пропиониламино]-2-(1.5-диметил-1Н-пиразол3-ил)этил]-1Н-имидазол-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
(4-{2-[(8)-1-Амино-2-(1.5-диметил-1-пиразол-3-ил)этил]-5-хлор-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовый кислота метиловый эфир. бис-соль трифторуксусной кислоты. получают из 1.5диметил-1Н-пиразол-3-карбальдегида. следуя методике. описанной для получения соединений 82А-О. Указанное промежуточное соединение связывают с соединением 63А в соответствии с методикой. описанной для получения соединения 62С. чтобы обеспечить соединение по примеру 129.
ЬСМ8: м/е 623.6 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц. ИМ8О-'6) δ част. на млн: 12.57 (1Н. с). 9.73-9.85 (2Н. м). 8.50 (1Н. д. 1=8.2 Гц). 7.60 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 7.50-7.59 (6 Н. м). 5.64 (1Н. с). 5.04-5.12 (1Н. м). 3.67 (3Н. с). 3.63 (3Н. с). 3.13 (1Н. дд. 1=15.1. 7.4 Гц). 2.93 (1Н. дд. 1=15.1. 7.4 Гц). 2.57 (2Н. т. 1=7.7 Гц). 2.34 (2Н. т. 1=7.4 Гц). 2.00 (3Н. с).
Пример 130.
(4-{2-[1-[3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)пропиониламино]-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трихлоруксусной кислоты.
130А. (Е)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(1-метил-1Н-ниразол-4-ил)акриловой кислоты бензиловый эфир.
4-Йод-1-метил-1Н-пиразол (0.750 г. 3.61 ммоль) и 2-трет-бутоксикарбониламиноакриловой кислоты бензиловый эфир (1.00 г. 3.61 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл). К раствору добавляют тетра-нбутилхлорид аммония (1.102 г. 3.97 ммоль) и ТЕА (1.508 мл. 10.82 ммоль). Раствор дегазируют путем вакуумирования и продувания Ν2 (3х). Добавляют ацетат палладия(11) (0.040 г. 0.180 ммоль) и полученную смесь дегазируют. как описано выше. затем перемешивают в атмосфере Ν2 в течение ночи при температуре 85°С. Реакционную смесь разбавляют Е1ОАс и органический слой промывают водой. 5% раствором лимонной кислоты и рассолом. затем объединенные органические слои сушат над безводным ^^О^ фильтруют и упаривают до получения выхода темного цвета масла коричневого цвета. которое очищают с помощью флеш-хроматографии. чтобы обеспечить соединение 130А в виде масла желтого/оранжевого цвета (0.37 г. 29%).
130В. 2-трет-Бутоксикарбониламино -3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропионовая кислота.
Соединение 130А (0.374 г. 1.046 ммоль) растворяют в МеОН (20 мл). Раствор вакуумируют и промывают азотом 3х. затем добавляют (8.8)-ЕЮиРйо8Вй(1) (0.038 г. 0.052 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при давлении 55 пси атмосферы Н2. МеОН удаляют на роторном испарителе. Получают смесь продукта и исходного материала. Исходное отделяют из катализатора с помощью хроматографии на силикагеле. чтобы обеспечить бесцветное. вязкое масло. которое. как определяют с помощью ЯМР. представляет собой приблизительно 3:1 смесь исходного материала к продукту. Указанный материал повторно растворяют в 20 мл МеОН и добавляют в колбу. содержащую 90 мг 10% Р'/С (влажный. Иедикка) в атмосфере азота. Смесь перемешивают. вакуумируют и промывают азотом (3х). затем перемешивают в атмосфере Н2 из баллона в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрова
- 96 014245 нием через плотный слой из целита®, промывают МеОН и отбрасывают. Фильтрат упаривают. Соединение 130В (0.187 г, 66.4% выход) получают в виде твердого вещества белого цвета после высушивание в течение ночи в вакууме.
ЬСМ8: м/е 270.3 (М+Н)+; 214.2 (М+Н-!Ви)+.
130С. (4-{2-[1 -трет-Бутоксикарбониламино-2-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение 130В (0.185 г, 0.687 ммоль) растворяют в ДМФА (4.5 мл) и добавляют КНСО3 (0.083 г, 0.824 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20-30 мин, затем охлаждают на бане со льдом пока добавляют по каплям раствор соединения 82Б (0.224 г, 0.824 ммоль) в ДМФА (1.5 мл). Баню со льдом удаляют через час и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают водой (2х ), насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Кетоэфир повторно растворяют в смеси ксилола (6 мл) и Е!ОН (1 мл) и переносят в микроволновую трубку объемом 20 мл. Добавляют ацетат аммония (0.530 г, 6.87 ммоль) и трубку закрывают. Реакционную смесь нагревают с перемешиванием в микроволновом реакторе при температуре 160°С в течение 30 мин, затем оставляют стоять при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают водой и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Флешхроматография обеспечивает имидазольный продукт (0.203 г, 67.1%) в виде твердого вещества светлооранжевого цвета.
ЬСМ8: м/е 441.5 (М+Н)+.
130Б. Пример 130. Соединение 130С (60 мг, 0.136 ммоль) растворяют в СН2С12 (1 мл) и добавляют ТРА (0.25 мл, 3.24 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, затем упаривают досуха и используют без очистки. Сырую ТРА соль амина со снятой защитой повторно растворяют в ДМФА (1.5 мл) и добавляют соединение 63А (34.4 мг, 0.136 ммоль), НОВТ (25.03 мг, 0.163 ммоль), Ν-метилморфолин (0.075 мл, 0.681 ммоль) и ЕБС (31.3 мг, 0.163 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре под аргоном. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают водой, насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить соединение по примеру 130 (32 мг, 34.1% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
'Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ част. на млн: 9.79 (1Н, с), 9.68 (1Н, с), 8.54 (1Н, д, 1=5.5 Гц), 7.77 (1Н, с), 7.51-7.58 (2Н, м), 7.39-7.51 (15 Н, м), 7.30 (1Н, с), 7.00 (1Н, с), 4.84-4.96 (1Н, м), 3.62 (3Н, с), 3.58 (3Н, с), 2,86-3.02 (2Н, м), 2.45-2.51 (2Н, м), 2.30-2.36 (2Н, м).
ЬСМ8: м/е 575.6 (М+Н)+.
Пример 131.
(4-{5-Хлор-2-[1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(1-этил-1Н-пиразол-4ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
131А. (Е)-трет-Бутоксикарбониламино-3-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)акриловой кислоты метиловый эфир.
Вос-метил-2-(диметилфосфоно)глицинат (0.718 г, 2.417 ммоль) растворяют в СН2С12 (5 мл) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. К указанному раствору добавляют БВИ (0.334 мл, 2.215 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем по каплям добавляют раствор 1-этил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0.25 г, 2,014 ммоль) в СН2С12 (5 мл) в течение 15-20 мин. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают 5% водным раствором лимонной кислоты и рассолом, затем сушат над безводным №28О4, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, чтобы обеспечить соединение 131А (0.434 г, 73.0% выход) в виде бесцветной, вязкой смолы.
131В. 2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир.
Соединение 131А (0.434 г, 1.470 ммоль) растворяют в МеОН (20 мл) и переносят в колбу для гидрирования объемом 200 мл. Раствор вакуумируют и промывают азотом 3х, затем добавляют (8,8)Е1БиР1юкВ11(Т) (0.053 г, 0.073 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при давлении 55 пси атмосферы Н2. МеОН удаляют на роторном испарителе. Остаток растворяют в небольшом количестве хлористого метилена с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, чтобы обеспечить ~1:1 смесь исходного материала и продукта, как показывает 'Н-ЯМР (0.286 г, 65.5% выход). Указанную смесь повторно растворяют в МеОН (20 мл) и в колбу добавляют 90 мг 10% Рб/С (влажный, Бедикка) в атмосфере азота. Смесь перемешивают, вакуумируют и промывают азотом (3х), затем перемешивают в атмосфере Н2 в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием через плотный слой из целита®, промывают МеОН и отбрасывают. Фильтрат упаривают, чтобы обеспечить насыщенный раствор аминоэфира (0.284 г, 65.0% выход) в виде бесцветного сиропа после высушивания в
- 97 014245 вакууме в течение ночи.
Ή ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ част. на млн: 7.27 (1Н, с), 7.18 (1Н, с), 5.01 (1Н, д, 1=7.7 Гц), 4.50 (1Н, д, 1=7.7 Гц), 4.12 (2Н, кв., 1=7.1 Гц), 3.73 (3Н, с), 2.95-2.99 (2Н, м), 1.46 (3Н, т, 1=7.4 Гц), 1.44 (9Н, с).
ЬСМ8: м/е 298.3 (М+Н)+; 242.2 (М+Н-1Ви)+.
131С. 2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пропионовая кислота.
Соединение 131В (0.28 г, 0.942 ммоль) растворяют в ТГФ (5.6 мл) и добавляют 1М гидроксид лития (1.412 мл, 1.412 ммоль) вместе с небольшим количеством МеОН. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ~2 ч. Реакционную смесь разбавляют 5% водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют 2x ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают, чтобы обеспечить кислоту (0.257 г, 96% выход) в виде твердого вещества белого цвета после высушивания в вакууме.
ЬСМ8: м/е 284.3 (М+Н)+; 228.2 (М+Н-1Ви)+.
131Ό. (4-{2-[1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Указанное промежуточное соединение получают с 65% выходом из соединения 131С, используя методику, описанную для получения соединения 130С.
ЬСМ8: м/е 455.4 (М+Н)+.
131Е. (4-{2-[(8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-5-хлор-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение 131Ό (0.205 г, 0.451 ммоль) растворяют в смеси хлороформа (10 мл) и ацетонитрила (10 мл) и добавляют NС8 (0.072 г, 0.541 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают на 65°С масляной бани в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают водой и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, чтобы обеспечить соединение 131Е (0.199 г, 90% выход) в виде твердого вещества оранжево-коричневого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ част. на млн: 10.20 (1Н, с), 7.54 (2Н, д, 1=8.8 Гц), 7.44 (2Н, д, 1=8.2 Гц), 7.33 (1Н, с), 7.22 (1Н, с), 6.68 (1Н, с), 5.13 (1Н, д, 1=8.8 Гц), 4.70-4.82 (1Н, м), 4.09 (2Н, кв., 1=7.1 Гц), 3.80 (3Н, с), 3.18 (2Н, д, 1=6.6 Гц), 1.42-1.46 (12 Н, м).
ЬСМ8: м/е 489.1 (М+Н)+.
131Е. Соединение по примеру 131 получают из соединений 131Е и 62В с 67% выходом, используя методику, описанную для получения соединения 130Ό с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой.
Ή ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а6) δ част. на млн: 12.57 (1Н, с), 9.86 (1Н, с), 9.78 (1Н, с), 8.71 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 7.93 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 7.66-7.78 (2Н, м), 7.54-7.61 (2Н, м), 7.48-7.54 (2Н, м), 7.37 (1Н, с), 7.10 (1Н, с), 6.77-6.91 (2Н, м), 5.03 (1Н, т, 1=8.0 Гц), 4.00 (2Н, кв., 1=7.1 Гц), 3.66 (3Н, с), 2.96-3.08 (1Н, м), 2.89 (1Н, дд, 1=14.6, 7.4 Гц), 1.25 (3Н, т, 1=7.1 Гц).
ЬСМ8: м/е 621.0 (М+Н)+.
Пример 132.
(4-{5-Хлор-2-[1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(1-н-пропил-1Н-пиразол-4ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 132 получают, используя стадии, описанные для примера 131, исходя из коммерчески доступного 1-н-пропилпиразол-4-карбоксальдегида.
Ή ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а6) δ част. на млн: 12.56 (1Н, с), 9.86 (1Н, с), 9.78 (1Н, с), 8.71 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 7.92 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 7.65-7.77 (2Н, м), 7.54-7.59 (2Н, м), 7.47-7.54 (2Н, м), 7.33 (1Н, с), 7.12 (1Н, с), 6.79-6.90 (2Н, м), 4.97-5.11 (1Н, м), 3.92 (2Н, т, 1=6.9 Гц), 3.66 (3Н, с), 2.95-3.05 (1Н, м), 2.89 (1Н, дд, 1=14.6, 7.4 Гц), 1.54-1.72 (2Н, м), 0.68 (3Н, т, 1=7.4 Гц).
ЬСМ8: м/е 635.0 (М+Н)+.
Пример 133.
(4-{2-[(8)-1-[3-(5-Хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиониламино]-2-(1-изопропил-1Н-пиразол-4ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
133А. (Е)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)акриловой кислоты метиловый эфир.
Олефиновый продукт получают с 86% выходом из 1-изопропил-4-пиразолкарбоксиальдегида, следуя методике, описанной для получения соединения 131 А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ част. на млн: 7.70 (1Н, с), 7.63 (1Н, с), 7.40 (1Н, с), 6.05 (1Н, широкий с), 4.43-4.56 (1Н, м), 3.82 (3Н, с), 1.52 (3Н, с), 1.51 (3Н, с), 1.48 (9Н, с).
ЬСМ8: м/е 310.4 (М+Н)+.
133В. 2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир.
- 98 014245
Соединение 133 А (0.58 г, 1.875 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл) и переносят в колбу для гидрирования объемом 100 мл.
Раствор дегазируют многократно путем вакуумирования и продувания Ν2 (3х). Затем в колбу добавляют ^^-ЕЮиРйо&ВЪЦ) (60 мг, 0.083 ммоль) и содержимое перемешивают при давлении 55 пси атмосферы Н2 в течение ночи. Реакционную смесь дегазируют, как указано выше, и добавляют свежую аликвоту катализатора (~35 мг). Реакционную смесь затем перемешивают при давлении 55 пси атмосферы Н2 в течение еще 3-4 ч. Флеш-хроматография обеспечивает ~3:1 смесь продукта к исходному материалу (306 мг). Указанную смесь повторно растворяют в МеОН (15 мл) и гидрирование над (8,8)ЕГОиРйокВНЦ) (0.036 г, 0.050 ммоль) повторяют, как описано выше. Метанол удаляют на роторном испарителе. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, чтобы обеспечить соединение 133В (0.178 г, 57.2% выход) в виде бесцветного масла.
ЬСМ8: м/е 312.4 (М+Н)+; 256.3 (М+Н-!Ви)+.
133 С. 2-трет-Бутоксикарбониламино-3 -(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пропионовая кислота.
Соединение 133С получают путем омыления соединения 133В, следуя методике, описанной для получения соединения 132С.
133Ό. Соединение по примеру 133 получают из соединения 133С, используя методику, описанную для получения соединений 130С и 130Ό.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ част. на млн: 9.77 (1Н, с), 9.68 (1Н, с), 8.56 (1Н, с), 7.74 (1Н, с), 7.507.57 (2Н, м), 7.40-7.50 (5Н, м), 7.31 (1Н, с), 7.02 (1Н, с), 4.84-4.95 (1Н, м), 4.17-4.32 (1Н, м), 3.58 (3Н, с), 2.93 (2Н, д, 1=7.7 Гц), 2.44-2.57 (2Н, м), 2.26-2.36 (2Н, м), 1.19 (6Н, д, 1=6.6 Гц).
ЬСМ8: м/е 603.6 (М+Н)+.
Пример 134.
(4-{5-Хлор-2-[1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
134А. (4-{2-[(8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(1-метил-1-пиразол-4-ил)этил]-5-хлор-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение 130С обрабатывают с помощью ЫС8, используя методику, описанную для получения соединения 131Е, чтобы обеспечить соединение 134А с 79% выходом в виде твердого вещества светложелтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ част. на млн: 10.23 (1Н, с), 7.54 (2Н, д, 1=8.2 Гц), 7.45 (2Н, д, 1=8.8 Гц), 7.32 (1Н, с), 7.20 (1Н, с), 6.68 (1Н, с), 5.11 (1Н, д, 1=6.0 Гц), 4.76 (1Н, кв., 1=7.1 Гц), 3.83 (3Н, с), 3.80 (3Н, с), 3.19 (2Н, д, 1=6.6 Гц), 1.44 (9Н, с).
ЬСМ8: м/е 475.1 (М+Н)+.
134В. Соединение по примеру 134 получают с 64% выходом из соединений 134А и 62В, используя методику, описанную для получения соединения 130Ό с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ част. на млн: 12.57 (1Н, с), 9.86 (1Н, с), 9.78 (1Н, с), 8.70 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 7.93 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 7.69-7.78 (2Н, м), 7.55-7.61 (2Н, м), 7.48-7.55 (2Н, м), 7.35 (1Н, с), 7.09 (1Н, с), 6.78-6.91 (2Н, м), 5.00-5.08 (1Н, м), 3.72 (3Н, с), 3.66 (3Н, с), 3.01 (1Н, дд, 1=14.3, 7.1 Гц), 2.88 (1Н, дд, 1=14.6, 7.4 Гц).
ЬСМ8: м/е 607.0 (М+Н)+.
Пример 135. (4-{2-[1-[3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)пропиониламино]-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 135 получают из соединения 131Ό, используя методику, описанную для получения соединения 130Ό.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ част. на млн: 9.78 (1Н, с), 9.68 (1Н, с), 8.53 (1Н, д, 1=4.9 Гц), 7.76 (1Н, с), 7.50-7.58 (2Н, м), 7.40-7.50 (5 Н, м), 7.31 (1Н, с), 7.02 (1Н, с), 4.84-4.95 (1Н, м), 3.91 (2Н, кв., 1=7.1 Гц), 3.58 (3Н, с), 2.94 (2Н, д, 1=1.1 Гц), 2.44-2.56 (2Н, м), 2.27-2.36 (2Н, м), 1.15 (3Н,1, 1=7.1 Гц).
ЬСМ8: м/е 589.4 (М+Н)+.
Пример 136.
(4-{5-Хлор-2-[1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Смесь соединений 826 (51 мг, 0.114 ммоль), 62В (28.5 мг, 0.114 ммоль), НОВТ (20.93 мг, 0.137 ммоль), Ν-метилморфолина (65 мкл, 0.591 ммоль) и ЕЭС (26.2 мг, 0.137 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивают в атмосфере аргона в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают водой (2х), насыщенным раствором ЫаНСО3 и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток повторно растворяют в МеОН, фильтруют с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить соединение по приме
- 99 014245 ру 136 (45 мг, 54.8% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, ЦМ§ОД6) δ част. на млн: 9.85 (1Н, с), 9.76 (1Н, с), 8.69 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 7.92 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 7.68-7.77 (2Н, м), 7.54-7.62 (2Н, м), 7.49-7.55 (2Н, м), 7.47 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 6.76-6.91 (2Н, м), 5.87 (1Н, д, 1=1.6 Гц), 5.22 (1Н, кв., 1=7.7 Гц), 3.72 (3Н, с), 3.66 (3Н, с), 3.15 (1Н, дд, 1=14.6, 7.4 Гц), 2.99 (1Н, дд, 1=14.3, 7.7 Гц).
ЕСМ8: м/е 607.3 (М+Н)+.
Пример 137.
(4-{5-Хлор-2-[1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
137А. (4-{2-[(8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)этил]-5-хлор-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Промежуточное соединение хлоримидазола получают с помощью 5 стадий из 1-этил-3пиразолкарбоксальдегида с последующим применением описанных методик, указанных для получения соединений 82А-С и соединений 82Е-Е.
ЕСМ8: т/ζ 389.3 (М+Н)+.
137В. Пример 137. Соединение 137А (0.2 г, 0.409 ммоль) растворяют в СН2С12 (2.5 мл) и добавляют ТЕА (0.6 мл, 7.79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ~5 ч. Раствор упаривают досуха и растирают в порошок со смесью эфир/гексан, что дает твердое вещество, которое повторно суспендируют в эфире, декантируют и сушат в вакууме, чтобы обеспечить бис-ТЕА соль амина со снятой защитой (0.101 г, 40.0% выход) в виде твердого вещества, которое используют без очистки.
ЕСМ8: м/е 389.3 (М+Н)+.
Указанное промежуточное соединение (50 мг, 0.081 ммоль) растворяют в ДМФА (1.5 мл) и добавляют соединение 62В (22.5 мг, 0.090 ммоль), НОВТ (16 мг, 0.104 ммоль), Ν-метилморфолин (0.050 мл, 0.455 ммоль) и ЕЭС (20 мг, 0.104 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи под аргоном при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют Е!ОАс и промывают водой (2х), насыщенным раствором NаΗСΟ3 и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток повторно растворяют в МеОН, фильтруют с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить соединение по примеру 137 (20 мг, 33.5% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
ЕСМ8: м/е 621.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ОМ8ОД6) δ част. на млн: 9.85 (1Н, с), 9.77 (1Н, с), 8.70 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 7.91 (1Н, с), 7.67-7.79 (2Н, м), 7.54-7.60 (2Н, м), 7.47-7.55 (3Н, м), 6.84 (2Н, д, 1=3.8 Гц), 5.87 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 5.21 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 4.00 (2Н, кв., 1=1.1 Гц), 3.66 (3Н, с), 3.15 (1Н, дд, 1=14.3, 7.1 Гц), 3.00 (1Н, дд, 1=14.3, 7.7 Гц), 1.27 (1Н, т, 1=7.1 Гц).
Пример 138.
4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}бензамид, соль трифторуксусной кислоты.
8А. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3 -(1,5-диметил-1-пиразол-3 -ил)пропионовая кислота.
Хиральную аминокислоту получают из 1,5-диметил-3-пиразолкарбоксальдегида, используя методику, описанную для получения соединений 82А-С.
ЕСМ8: м/е 284.1 (М+Н)+; 228.1 (М+Н-!Ви)+.
138В. [(8)-1-[4-(4-Цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Соединение 138А (0.25 г, 0.882 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) и добавляют КНСО3 (0.106 г, 1.059 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ~20 мин, затем охлаждают на бане со льдом по мере прибавления по каплям раствора 4-(2бромацетил)бензонитрила (0.237 г, 1.059 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре бани со льдом в течение 2 ч, затем дают возможность достичь комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают водой, насыщенным раствором NаΗСΟ3 и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, что дает сырой промежуточный кетоэфир. Указанный продукт растворяют в смеси ксилола (5 мл) и Е!ОН (1 мл) и переносят в микроволновую трубку объемом 20 мл. Добавляют ацетат аммония (0.680 г, 8.82 ммоль) и трубку герметизируют. Полученную смесь нагревают с перемешиванием в микроволновом реакторе при температуре 160°С в течение 30 мин, затем оставляют при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают водой и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, чтобы обеспечить имидазол в виде пены оранжевого цвета (0.254 г, 70.8% выход).
ЕСМ8: м/е 407.1 (М+Н)+.
138С. [(8)-1-[5-Хлор-4-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3
- 100 014245 ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Соединение 138В (0.25 г, 0.615 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) и NС8 (0.099 г, 0.738 ммоль) добавляют. Полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником на масляной бане при температуре 80°С в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс и промывают водой и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, чтобы обеспечить желаемый продукт, загрязненный двумя несущественными примесями (0.248 г, 91% выход) в виде пены оранжевого цвета.
ЬСМ8 в течение продукт: м/е 441.0 (М+Н)+.
138Ό. Пример 138. Соединение 138С (0.245 г, 0.556 ммоль) растворяют в СН2С12 (2 мл) и добавляют ТРА (0.5 мл, 6.49 ммоль). Полученный темного цвета раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор упаривают досуха. Остаток растирают в порошок с эфиром, чтобы обеспечить твердое вещество желто-коричневого цвета, которое сушат в вакууме, что дает бис-ТРА соль желаемого амина (0.18 г, 56.9% выход), загрязненную некоторым количеством дихлорпродукта из предыдущей стадия. Порцию указанного промежуточного соединения (90 мг, 0.158 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляют соединение 62В (39.7 мг, 0.158 ммоль), НОВТ (29.1 мг, 0.190 ммоль), Ν-метилморфолин (0.087 мл, 0.791 ммоль) и ЕЭС (36.4 мг, 0.190 ммоль). Реакционную смесь перемешивают под аргоном в течение ночи при комнатной температуре Реакционный раствор разбавляют ЕЮАс и промывают водой, насыщенным раствором NаΗСО3 и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырой продукт повторно растворяют в ЭМ80 (2 мл) и К2С03 (65.6 мг, 0.475 ммоль) с последующим добавлением 30% Н2О2 (0.194 мл, 1.899 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем ее разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить соединение по примеру 138 (9.4 мг, 8.42% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
ЬСМ8: м/е 591.0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ80-46) δ част. на млн: 9.85 (1Н, с), 8.95 (1Н, с), 7.89-8.07 (3Н, м), 7.81 (2Н, д, 1=8.2 Гц), 7.70-7.78 (2Н, м), 7.40 (1Н, с), 6.91 (1Н, д, 1=15.9 Гц), 6.72-6.82 (1Н, м), 5.31 (1Н, кв., 1=7.5 Гц), 3.71 (3Н, с), 3.28-3.41 (2Н, м, 1=7.7 Гц), 2.01 (3Н, с).
Пример 139.
(Е)-Метил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриламидо)-2-(4-хлор-5-(4(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)этил)оксазол-4-карбоксилат.
9 А. Метил-2-(3-трет-бутокси-2-(дифенилметиленамино)-3-оксопропил)оксазол-4-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)ацетата (1.0 г, 3.39 ммоль), метил-2(хлорметил)оксазол-4-карбоксилата (0.594 г, 3.39 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (0.109 г, 0.339 ммоль) в безводном ЭСМ (25 мл) перемешивают при температуре -78°С в атмосфере аргона, затем добавляют по каплям 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидродиазафосфорин (1.208 г, 4.40 ммоль). Перемешивание продолжают пока раствор постепенно не нагреется до комнатной температуры в течение более 26 ч. Растворитель удаляют в вакууме, что дает масло светло-коричневого цвета, которое очищают с помощью флеш-хроматографии, чтобы обеспечить соединение 139А в виде масла бледножелтого цвета.
ЬСМ8: м/е 435 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8.09 (с, 1Н), 7.56 (д, 2Н, 1=7), 7.43 (м, 4Н), 7.30 (м, 2Н), 7.09 (м, 2Н), 4.51 (дд, 1Н, 1=9, 7), 3.88 (с, 3Н), 3.47 (дд, 1Н, 1=16, 7), 3.38 (дд, 1Н, 1=16, 9), 1.43 (с, 9Н).
139В. Метил-2-(2-амино-3 -трет-бутокси-3 -оксопропил)оксазол-4-карбоксилат.
Смесь соединения 139А (620 мг, 1.427 ммоль), 15% раствор лимонной кислоты (25 мл) и ТГФ (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь выливают в делительную колбу и экстрагируют трижды Е1;0. Водный слой подщелачивают 1Ν №0Н до значения рН, равного 9, затем экстрагируют трижды ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд804 и фильтруют. Растворитель удаляют из фильтрата в вакууме, что дает соединение 139В в виде мутного масла.
ЬСМ8: м/е 271 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОЮ!), 400 МГц): 8.50 (с, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 3.86 (т, 1Н, 1=7), 3.30 (м, 2Н), 3.17 (м, 2Н), 1.43 (с, 9Н).
139С. 2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3 -(4-(метоксикарбонил)оксазол-2-ил)пропионовая кислота.
Смесь соединения 139В (380 мг, 1.406 ммоль) и ТРА (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Мутный раствор концентрируют в вакууме, что дает воскообразное твердое вещество желтого цвета. Указанное сырое промежуточное соединение переносят в воду (2 мл) и ТГФ (2 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0.307 г, 1.406 ммоль) и поскольку бикарбонат натрия (591 мг, 7.03 ммоль) добавляют порциями, происходит небольшое газовыделение. Мутную белого цвета смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и тщатель
- 101 014245 но нейтрализуют 1Ν НС1. Трехкратное экстрагирование Е!ОАс, высушивание над Мд8О4, фильтрование и удаление растворителя в вакууме обеспечивает соединение 139С в виде масла желтого цвета (440 мг).
ЬСМ8: м/е 315 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): 8.19 (с, 1Н), 6.03 (м, 1Н+Н2О), 5.59 (м, 1Н), 4.76 (м, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 3.44 (м, 2Н), 1.42 (с, 9Н).
139Ό. Метил-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3 -(2-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-2оксоэтокси)-3-оксопропил)оксазол-4-карбоксилат.
Смесь соединения 139С (440 мг, 1.400 ммоль), 82Ό (381 мг, 1.400 ммоль) и карбоната цезия (228 мг, 0.700 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16.5 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (70 мл) и полученную смесь промывают трижды 10% раствором ЫС1. Органический раствор сушат над Мд8О4 и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме, что дает соединение 139Ό в виде масла желтого цвета (540 мг).
БСМ8: м/е 506 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): 8.19 (с, 1Н), 7.87 (м, 3Н), 7.53 (м, 2Н), 5.54 (с, 1Н), 5.43 (д, 1Н, 1=16), 5.32 (д, 1Н, 1=16), 4.84 (д, 1Н, 1=6), 3.90 (с, 3Н), 3.81 (с, 4Н), 3.53 (м, 1Н), 1.41 (с, 9Н).
139Е. Метил-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(5-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-1Нимидазол-2-ил)этил)оксазол-4-карбоксилат.
Смесь соединения 139Ό (540 мг, 1.068 ммоль) и ацетат аммония (412 мг, 5.34 ммоль) в ксилоле (10 мл) погружают на масляную баню, предварительно подогретую до температуры 140°С. Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме, что дает масло желто-коричневого цвета. Флеш-хроматография обеспечивает желаемый имидазольный продукт в виде твердого вещества бледно-желто-коричневого цвета, (103 мг, 20%).
БСМ8: м/е 486 (М+Н)+
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): 8.17 (с, 1Н), 7.68 (д, 2Н, 1=7), 7.39 (м, 2Н), 7.17 (с, 1Н), 6.60 (м, 1Н), 5.92 (м, 1Н), 5.28 (д, 1Н, 1=1), 5.25 (д, 1Н, 1=9), 3.91 (с, 3Н), 3.78 (с, 3Н), 3.62 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 1.44 (с, 9Н).
139Р. Метил-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-хлор-5-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-1Нимидазол-2-ил)этил)оксазол-4-карбоксилат.
Смесь соединения 139Е (103 мг, 0.212 ммоль) и NС8 (34.0 мг, 0.255 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме, что дает масло желто-коричневого цвета. Флеш-хроматография дает соединение 139Р в виде порошка бледножелтого цвета (90 мг).
БСМ8: м/е 520 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): 8,49 (с, 1Н), 7.64 (д, 2Н, 1=8), 7.54 (д, 2Н, 1=8), 5.23 (м, 1Н), 3.88 (с, 3Н), 3.77 (с, 3Н), 3.49 (м, 1Н), 3.33 (м, 4Н), 1.41 (с, 9Н).
1396. Метил-2-(2-амино-2-(4-хлор-5-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол-2ил)этил)оксазол-4-карбоксилат.
Смесь соединения 139Р (90 мг, 0.173 ммоль) и ТРА (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают насыщенным раствором №2СО3 и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме, что дает соединение 1396 в виде масла желтого цвета, которое застывает при стоянии (76 мг).
БСМ8: м/е 420 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц): 8.38 (с, 1Н), 7.53 (д, 2Н, 1=8), 7.43 (д, 2Н, 1=8), 4.79 (м, 2Н, в зависимости от концентрации), 4.62 (т, 1Н, 1=6), 3.77 (с, 3Н), 3.66 (с, 3Н), 3.43 (дд, 1Н, 1=16, 8), 3.32 (дд, 1Н, 1=16, 8), 3.22 (с 2Н).
139Н. Пример 139. Смесь соединения 62В (45.4 мг, 0.181 ммоль), НОВТ (30.5 мг, 0.199 ммоль), ЕЭС (38.2 мг, 0.199 ммоль) и ОША (0.158 мл, 0.905 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют раствор соединения 13 9Р (76 мг, 0.181 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и полученную смесь трижды промывают 10% раствором Б1С1. Органический раствор сушат над Мд8О4 и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме, что дает масло красноватого цвета, которое очищают с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение по примеру 139 в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (100 мг).
БСМ8: м/е 652 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ОМ8О-46, 400 МГц): 12.78 (с, 1Н), 9.86 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), 8.90 (д, 1Н, 1=6), 8.75 (с, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 7.75 (м, 2Н), 7.60 (д, 2Н, 1=7), 7.54 (д, 2Н, 1=7), 6.90 (д, 1Н, 1=14), 6.78 (д, 1Н, 1=14), 5.51 (м, 1Н), 3.87 (с, 3Н), 3.69 (с, 3Н), 3.48 (м, 1Н), 3.33 (м, 1Н).
Пример 140. (8,Е)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриламидо)-2-(4оксоциклогексил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат.
140А. Этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат.
- 102 014245
Смесь этил-4-оксоциклоспиртпекарбоксилата (2 г, 11.75 ммоль), этиленгликоля (0.655 мл, 11.75 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0.020 г, 0.118 ммоль) в толуоле (25 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме, что дает жидкость светло-желтого цвета, которую очищают путем вакуумной отгонки, что дает соединение 140А в виде прозрачной жидкости (1.31 г).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 4.13 (кв., 2Н, 1=7), 3.94 (с, 4Н), 2.33 (м, 1Н), 1.92 (м, 2Н), 1.79 (м, 4Н), 1.58 (м, 2Н), 1.25 (т, 3Н, 1=7).
140В. 1,4-Диоксаспиро [4.5]декан-8-илметанол.
Литийалюминийгидрид (0.251 мл, 6.07 ммоль) добавляют порциями к раствору соединения 140А (1.3 г, 6.07 ммоль) в ТГФ (15 мл) в атмосфере аргона. Происходит энергичное газовыделение. Перемешивание продолжают в течение 27 ч, затем суспензию обрабатывают 0.25 мл воды, 0.25 мл 1Ν ^ОН и 0.75 мл воды. Через 5 мин перемешивания образуется суспензия белого цвета. Фильтрование через плотный слой из целита® и удаление растворителя в вакууме из фильтрата дает соединение 140В в виде прозрачной бесцветной жидкости (1.01 г).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 3.94 (с, 4Н), 3.48 (широкий с, 2Н), 1.78 (д, 4Н, 1=7), 1.55 (т, 4Н, 1=7), 1.26 (д, 2Н, 1=7).
140С. 1,4-Диоксаспиро[4.5]декан-8-карбальдегид.
Дихромат пиридиния (3.31 г, 8.80 ммоль) добавляют порциями к раствору соединения 140В (1.01 г, 5.86 ммоль) в ЭСМ (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром (100 мл) и соли хрома разрушаются в высокодисперсные гранулы. Суспензию коричневого цвета фильтруют через плотный слой из силикагеля на целите. Плотный слой промывают дополнительным количеством 50 мл эфира. Растворитель удаляют в вакууме из фильтрата, что дает соединение 140С в виде прозрачной бесцветной жидкости (490 мг).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 9.65 (с, 1Н), 3.94 (с, 4Н), 2.25 (м, 1Н), 1.95 (м, 2Н), 1.76 (м, 4Н), 1.60 (м, 2Н).
140Ό. (28)-2-(4-(Метоксикарбониламино)фенил)-2-оксоэтил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)пропаноат.
Соединение 140Ό получают из соединения 140С с помощью ряда стадий, аналогичных тем, которые представлены для получения сорединений 82А-82Е, в которых в стадии получения соединения 82Е С§2СО3 используют вместо КНСО3.
ЬСМ8: м/е 520 (М-Н)-.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 7.86 (д, 2Н, 1=8), 7.51 (д, 2Н, 1=8), 6.93 (с, 1Н), 5.46 (д, 1Н, 1=16), 5.26 (д, 1Н, 1=16), 5.20 (с, 1Н), 4.93 (м 1Н), 4.49 (м, 1Н), 3.94 (с, 4Н), 3.81 (с, 3Н), 1.91 (м, 1Н), 1.54 (м, 9Н), 1.45 (с, 9Н).
140Е. (8)-Метил-4-(2-(1-амино-2-(4-оксоциклогексил)этил)-5-хлор-1Н-имидазол-4ил)фенилкарбамат.
(8)-Метил-4-(2-(1-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-оксоциклогексил)этил)-5-хлор-1Н-имидазол-4ил)фенилкарбамат получают из соединения 140Ό с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 82Р. Указанное промежуточное соединение (109 мг, 0.204 ммоль) и ТРА (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1.25 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают насыщенным раствором №2СО3 и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают, что дает соединение 140Е в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (67 мг).
ЬСМ8: м/е 390 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ: 7.54 (м, 2Н), 7.46 (м, 2Н), 4.82 (м, 5Н), 3.66 (с, 3Н), 2.24 (м, 1Н), 2.09 (м, 4Н), 1.73 (м, 2Н), 1.35 (м, 3Н).
140Р. Соединение по примеру 140 получают из соединения 140Е и соединения 62В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 623 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400, МГц) δ: 9.51 (с, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 7.59 (м, 6Н), 7.13 (м, 1Н), 7.13 (д, 1Н, 1=16), 6.74 (д, 1Н, 1=16), 5.19 (м, 1Н), 3.74 (с, 3Н), 3.33 (м, 3Н), 2.32 (м, 1Н), 2.21 (м, 1Н), 2.11 (м 2Н), 1.98 (м, 2Н), 1.78 (м, 2Н), 1.42 (м, 2Н).
Пример 141. (8,Е)-3-(5-Хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-N-(1-(5-хлор-4-(3-циано-4-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
141А. 6-Бром-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонитрил.
Смесь 6-бром-1Н-бензо[4][1,3]оксазин-2,4-диона (2.420 г, 10 ммоль), этил-2-цианоацетата (1.064 мл, 10.00 ммоль) и ТЕА (2.79 мл, 20.00 ммоль) в ДМФА (20 мл) нагревают при температуре 150°С в течение 8 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют в вакууме, затем добавляют 1Ν НС1. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Полученное твердое вещество суспендируют в ЭСМ (20 мл) и диспергируют с помощью ультразвука, пока происходит переме
- 103 014245 шивание в течение часа, затем фильтруют. Твердое вещество сушат в вакууме при температуре 50°С в течение ночи, чтобы обеспечить соединение 141А (2.266 г, 79%).
ЬСМ8: м/е 265.0 (М+Н)+.
141В. 3-Циано-2,4-дигидроксихинолин-6-илбороновая кислота.
Смесь соединения 141А (1.09 г, 4.11 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (1.393 г, 6.17 ммоль), ацетата калия (1.211 г,12.34 ммоль) и Рй(йррГ)С12-ЭСМ комплекса (0.168 г, 0.206 ммоль) в ЭМ8О (27.4 мл) дегазируют путем пробулькивания аргона через раствор в течение 10 мин, затем нагревают при температуре 85°С в течение 10 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой для получения соединения 141В (0.492 г, 49%).
ЬСМ8: м/е 231.1 (М+Н)+.
141С. [(8)-1-(1Н-Имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
К Вос-Ь-фенилаланинметиловому эфиру (100.0 г, 0.35 моль) в толуоле (1 мл) при температуре -78°С добавляют по каплям ПГВАЬ-Н (322 мл, 0.64 моль, 2М раствор в толуоле) и полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин. Реакцию гасят метанолом (40 мл) и перемешивают с ИН4С1 (350 г) в воде (100 мл) в течение 10 мин. Полученное твердое вещество фильтруют через плотный слой из целита® и промывают ЕЮАс и водой. Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при температуре ниже 35°С. К указанному сырому альдегиду (93 г, 0.37 ммоль) в метаноле (1 л) добавляют тримерный дигидрат глиоксаля (39.2 г, 0.18 моль), а затем Ν^ в метаноле (838 мл, 2М раствор). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривают и полученный сырой продукт очищают с помощью флешхроматографии с последующей кристаллизацией из гексана, что дает соединение 141С (23 г, 23%) в виде твердого вещества серого цвета.
ЬСМ8: м/е 287 (М+Н)+.
!Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 9.8 (широкий с, 1Н), 7.27 (м, 3Н), 7.21 (м, 2Н), 6.95 (д, 2Н), 5.32, 4.91 (2ά, 2Н), 3.32 (д, 2Н), 1.3 (с, 9Н).
141Ό. [(8)-1-(4-Бром-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир.
К суспензии соединения 141С (5.0 г, 17 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) при температуре 0°С добавляют NС8 (2.3 г, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение часа, затем при комнатной температуре в течение часа, а затем при температуре 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке, что дает [(8)-1-(4-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде твердого вещества белого цвета (2 г, 36%).
ЬСМ8: м/е 321 (М+Н)+.
К указанному промежуточному соединению (2 г, 6.20 ммоль) в хлороформе добавляют ΝΉ8 (1.2 г, 6.8 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакцию гасят водой. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью кристаллизации из гексана, что дает соединение 141Ό в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1.7 г, 71%).
ЬСМ8: м/е 400 (М+Н)+.
!Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 7.28 (м, 3Н), 7.12 (д, 2Н), 5.33 (д, 1Н), 4.81 (д, 1Н), 3.27 (дд, 2Н), 1.3 (с, 9Н).
141Е. Пример 141. Суспензию соединения 141Ό (100 мг, 0.250 ммоль), соединения 141В (86 мг, 0.374 ммоль), карбонат калия (138 мг, 0.998 ммоль) и бис-(трет-бутилфосфин)палладия(0) (12.75 мг, 0.025 ммоль) в ОМЕ (4 мл) и воды (1 мл) нагревают при температуре 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют и твердое вещество промывают МеОН. Объединенный фильтрат концентрируют, обрабатывают 30% ТРА в ЭСМ (3 мл) в течение 30 мин и упаривают. Остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой. Объединенные фракции концентрируют и растворяют в ДМФА (2 мл). К указанному раствору добавляют соединение 62В (0.024 г, 0.095 ммоль), ЕЭС (0.036 г, 0.189 ммоль), НОВ! (0.029 г, 0.189 ммоль) и ТЕА (0.066 мл, 0.473 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Концентрирование и очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой дает соединение по примеру 141 в виде твердого вещества грязно-белого цвета (8 мг, 4.2% выход).
ЬСМ8: м/е 638.2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 3.23-3.34 (м, 2Н), 5.24-5.28 (м, 1Н), 6.72 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 7.08 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 7.17-7.27 (м, 5Н), 7.35 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.55 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.64 (дд, 1=2.2 Гц, 8.3 Гц, 1Н), 7.90 (дд, 1=2.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.95 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.25 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 9.49 (с, 1Н).
- 104 014245
Пример 142.
6-(5-Хлор-2-{^)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)пропиониламино]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновая кислота, соль трифторуксусной кислоты.
142А. Метил-6-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоксилат.
Соединение 142А получают из метил-6-бром-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоксилата с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 141В.
^Μδ: м/е 248.2 (Μ+Н)?
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 1.04 (с, 6Н), 3.79 (с, 4Н), 4.03 (с, 3Н), 7.18 (с, 1Н), 7.39 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.96 (дд, 1=1.1 Гц, 8.3 Гц, 1Н), 8.70 (с, 1Н), 12.07 (широкий с, 1Н).
142В. ^)-6-(2-(1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4карбоновая кислота.
Соединение 142В получают из соединения 142А с помощью методики, аналогичной методике, описанной для первых двух частей получения соединения 141Е (остановка после ТРА снятия защиты с амина).
^Μδ: м/е 409.2 (Μ+Н)?
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 3.31-3.42 (м, 2Н), 4.59 (дд, 1=6.6 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.14-7.16 (м, 3Н), 7.24-7.33 (м, 3Н), 7.44 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.81 (дд, 1=2.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 8.71 (д, 1=2.2 Гц, 1Н).
142С. Пример 142. К раствору соединения 63А (7.54 мг, 0.030 ммоль), в ДМФА (0.5 мл) добавляют ЕЭС (0.011 г, 0.060 ммоль), НОВТ (9.14 мг, 0.060 ммоль) и ТЕА (0.021 мл, 0.149 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч, затем добавляют раствор соединения 142В (0.019 г, 0.030 ммоль) в ДМФА (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем концентрируют с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает соединение по примеру 142 (9 мг, 40%) в виде твердого вещества зеленого цвета/желтого цвета.
^Μδ: м/е 643.1 (Μ+Н)?
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 2.42-2.46 (м, 2Н), 2.65-2.68 (м, 2Н), 3.06-3.11 (м, 1Н), 3.20 (дд, 1=7.7 Гц, 13.7 Гц, 1Н), 5.13 (!, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.11-7.24 (м, 6Н), 7.37-7.50 (м, 4Н), 7.80 (дд, 1=2.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 8.69 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 9.44 (с, 1Н).
Пример 143.
6-(5-Хлор-2-{^)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновая кислота, соль трифторуксусной кислоты.
Получение соединения по примеру 143 представлено с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 142, заменяя соединение 62В на соединение 63А.
^Μδ: м/е 641.1 (Μ+Н)?
Ή ЯМР (400 МГц, СШЛ)) δ: 3.21-3.35 (м, 2Н), 5.26 (т, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.72 (д, 1=15.4 Гц,1Н), 7.08 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 7.15-7.28 (м, 6Н), 7.44 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.55 (', 1=8.8 Гц, 1Н), 7.64 (дд, 1=2.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.80 (дд, 1=2.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.95 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.69 (', 1=2.2 Гц, 1Н), 9.50 (с, 1Н).
Пример 144.
^)-5-Хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)бензил-1-(5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)1 Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
5-Хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)бензил-4-нитрофенилкарбонат получают с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 122А. Соединение по примеру 144 получают из указанного промежуточного соединения и соединения 65С с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 122В.
^Μδ: м/е 617.57 (Μ+Н)?
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ част. на млн: 3.13-3.24 (м, 2Н), 4.92-4.98 (м, 3Н), 5.96 (с, 1Н), 7.14-7.20 (м, 3Н), 7.22-7.26 (м, 2Н), 7.42 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.50-7.56 (м, 1Н), 7.57-7.63 (м, 1Н), 7.69 (с, 1Н), 7.86 (дд, 1=8.35, 1.76 Гц, 1Н), 7.97 (с, 1Н), 8.23 (с, 1Н), 9.46 (с, 1Н).
Пример 145.
(δ)-3-(5-Хлор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-N-(1-(5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты.
145 А. трет-Бутил-3-(5-хлор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропаноат.
К раствору трет-бутилакрилата (1.187 г, 9.26 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют 5-хлорпиридин2-ол (1.0 г, 7.72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 100°С в течение 14 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение 145А в виде твердого вещества белого цвета.
^Μδ: м/е 258.25 (Μ+Н)?
'Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ част. на млн: 1.38 (с, 9Н), 2.70 (т, 1=6.32 Гц, 2Н), 4.08 (т, 1=6.05 Гц, 2Н), 6.51 (д, 1=9.35 Гц, 1Н), 7.25 (дд, 1=9.90, 2.75 Гц, 1Н), 7.46 (д, 1=2.75 Гц, 1Н).
13С ЯМР (125 МГц, С1)С1;) δ част. на млн.27.96, 34.09, 46.77, 81.49, 112.10, 121.45, 136.27, 140.70,
- 105 014245
160.86, 170.30.
145В. 3-(5-Хлор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропионовая кислота.
К раствору соединения 145А (0.36 г, 1.397 ммоль) в ОСМ (5.0 мл) добавляют ТРА (2.0 мл, 26.0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч, затем растворитель удаляют и полученный остаток сушат в вакууме с образованием соединения 145В в виде твердого вещества.
ЬСМ8: м/е 202.14 (М+Н)+.
145С. Соединение по примеру 145 получают из соединений 656 и 145В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 109.
ЬСМ8: м/е 564.31 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ част. на млн: 2.65-2.73 (м, 2Н), 3.14 (дд, 1=13.75, 8.25 Гц, 1Н), 3.25 (дд, 1=13.75, 7.70 Гц, 1Н), 4.16 (Ц, 1=13.30, 6.53 Гц, 2Н), 5.19 (т, 1=7.70 Гц, 1Н), 5.97 (с, 1Н), 6.48 (д, 1=9.90 Гц, 1Н), 7.14-7.21 (м, 3Н), 7.25 (т, 1=7.15 Гц, 2Н), 7.40-7.46 (м, 2Н), 7.62 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 7.88 (дд, 1=8.52, 1.92 Гц, 1Н), 8.24 (д, 1=1.65 Гц, 1Н).
Пример 146.
(8)-6-(5-Хлор-2-(1-(3-(5-метил-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)пропанамидо)-2-фенилэтил)-1Нимидазол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-илпивалат, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соединения по примеру 118 (194 мг, 0.326 ммоль) в ОСМ (5.0 мл) добавляют пивалоилхлорид (79 мг, 0.652 ммоль) при температуре 0°С и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 0°С в течение 30 мин. Растворитель упаривают и остаток растворяют в 1:1 смеси МеОН/вода и перемешивают с ТРА (0.5 мл) при комнатной температуре в течение часа. Сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает соединение по примеру 146.
ЬСМ8: м/е 679.42 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, СЮО12) δ част. на млн: 1.45 (с, 9Н), 2.35 (с, 3Н), 2.44 (т, 1=7.15 Гц, 2Н), 2.63 (Ц, 1=7.15, 6.96 Гц, 2Н), 3.12 (дд, 1=13.75, 7.70 Гц, 1Н), 3.19 (дд, 1=13.20, 7.70 Гц, 1Н), 5.12 (т, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.54 (с, 1Н), 7.12 (д, 1=6.60 Гц, 2Н), 7.15-7.19 (м, 1Н), 7.20-7.24 (м, 4Н), 7.25 (с, 1Н), 7.45 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.71 (дд, 1=8.52,1.92 Гц, 1Н), 8.01 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 9.39 (с, 1Н).
Пример 147.
(8)-Ы-(1-(5-Хлор-4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-(5-метил2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 147 получают из соединений 148А и 117В путем методики связывания, аналогичной методике, изоженной при получении соединения 148В.
ЬСМ8: м/е 579.45 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЮОО) δ част. на млн: 2.37 (с, 3Н), 2.44 (т, 1=7.91 Гц, 2Н), 2.57-2.67 (м, 2Н), 3.08-3.20 (м, 2Н), 5.12 (т, 1=7.91 Гц, 1Н), 6.66 (д, 1=9.67 Гц, 1Н), 7.12 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.17-7.28 (м, 6Н), 7.42 (д, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.80 (дд, 1=8.79,2.20 Гц, 1Н), 7.89 (д, 1=1.76 Гц, 1Н), 7.99 (д, 1=9.67 Гц, 1Н), 9.40 (с, 1Н).
Пример 148.
(8,Е)-3-(5-Хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-Н-(1-(5-хлор-4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
148А. (8)-6-(2-(1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение 148А получают с помощью ряда стадий, аналогичных тем, которые представлены для получения соединений 52А и 52В, используя 6-(2-бромацетил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он вместо соединения 82Ό и К2СО3 вместо С82СО3.
ЬСМ8: м/е 367.46 (М+Н)+.
148В. Пример 148. К раствору соединения 148А (637 мг, 1.071 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют соединение 62В (268 мг, 1.071 ммоль), ОША (0.935 мл, 5.36 ммоль) и БЭС (246 мг, 1.285 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч, затем сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает соединение по примеру 148 (408.3 мг, 53.4% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
БСМ8: м/е 599.49 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ част. на млн: 2.58 (т, 1=7.47 Гц, 2Н), 2.94-3.01 (м, 2Н), 3.28-3.32 (м, 2Н), 5.25 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 6.71 (д, 1=15.82 Гц, 1Н), 6.92 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.08 (д, 1=15.38 Гц, 1Н), 7.157.19 (м, 2Н), 7.21 (д, 1=7.03 Гц, 1Н), 7.23-7.29 (м, 2Н), 7.38-7.44 (м, 2Н), 7.55 (д, 1=8.35 Гц, 1Н), 7.64 (дд, 1=8.35, 2.20 Гц, 1Н), 7.94 (д, 1=1.76 Гц, 1Н), 9.49 (с, 1Н).
Пример 149.
(8,Е)метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-(3-хлор-2,б-дифторфенил)акриламидо)-2-фенилэтил)-1Н-имидазол-4ил)фенилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 149 получают из (Е)-3-(3-хлор-2,6-дифторфенил)акриловой кислоты и соединения 52В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 3А.
- 106 014245
ЬСМ8: м/е 571.0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц. СО3ОЭ) δ част. на млн: 3.25-3.37 (м. 2Н. перекрывает пиком растворителя). 3.74 (с. 3Н). 5.32 (т. 1=7.69 Гц. 1Н). 6.97 (д. 1=16.26 Гц. 1Н). 7.07 (т. 1=9.45 Гц. 1Н). 7.16-7.24 (м. 3Н). 7.24-7.32 (м. 2Н). 7.46-7.51 (м. 1Н). 7.53 (с. 4Н). 7.57 (д. 1=16.26 Гц. 1Н).
19Е ЯМР (376 МГц. С1);О1)) δ част. на млн: -113.50 (с. 1 Е). -113.28 (с. 1 Е). -77.41 (с. 3.5 Е. ТЕА).
Пример 150. (8.Е)-3-(3-Хлор-2.6-дифторфенил)-'-(1-(5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1.2-дигидрохинолин-6-ил)1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)акриламид. соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 150 получают из соединения 65С и (Е)-3-(3-хлор-2.6дифторфенил)акриловой кислоты с помощью методики. аналогичной методике. описанной для получения соединения по примеру 109.
ЬСМ8: м/е 581.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц. С1);О1)) δ част. на млн: 3.29-3.32 (м. 2Н). 5.34 (т. 1=7.69 Гц. 1Н). 5.95 (с. 1Н). 6.97 (д. 1=16.26 Гц. 1Н). 7.07 (т. 1=9.45 Гц. 1Н). 7.18-7.24 (м. 3Н). 7.24-7.30 (м. 2Н). 7.40 (д. 1=8.79 Гц. 1Н). 7.50 (тд. 1=8.68. 5.93 Гц. 1Н). 7.57 (д. 1=16.26 Гц. 1Н). 7.86 (дд. 1=8.79.2.20 Гц. 1Н). 8.23 (д. 1=1.76 Гц. 1Н).
19Е ЯМР (376 МГц. С1);О1)) δ част. на млн: -113.52 (с. 1 Е). -113.31 (с. 1 Е). -77.44 (с. 4.5 Е. ТЕА). Пример 151.
(8.Е)-3-(5-Хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-'-(1-(5-хлор-4-(4-гидрокси-2-оксо-1.2дигидрохинолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)акриламид. соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 151 получают из соединения 65С и соединения 62В с помощью методики. аналогичной методике. описанной для получения соединения по примеру 109.
ЬСМ8: м/е 613.1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц. СО3ОЭ) δ част. на млн: 3.28-3.33 (м. 2 Н. перекрывает пиком растворителя). 5.26 (т. 1=7.70 Гц. 1Н). 5.95 (с. 1Н). 6.72 (д. 1=15.40 Гц. 1Н). 7.09 (д. 1=15.95 Гц. 1Н). 7.16-7.23 (м. 3Н). 7.26 (т. 1=7.42 Гц. 2Н). 7.40 (д. 1=8.80 Гц. 1Н). 7.56 (д. 1=8.25 Гц. 1Н). 7.65 (дд. 1=8.25. 2.20 Гц. 1Н). 7.85 (дд. 1=8.52. 1.92 Гц. 1Н). 7.97 (д. 1=2.20 Гц. 1Н). 8.22 (д. 1=2.20 Гц. 1Н). 9.50 (с. 1Н).
Пример 152.
(8)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-((6-хлор-1Н-бензо[4]имидазол-4-ил)метил)уреидо)-2-фенилэтил)-1Нимидазол-4-ил)фенилкарбамат. соль трифторуксусной кислоты.
152А. 5-Хлор-3 -метилбензол-1.2-диамин.
4-Хлор-2-метил-6-нитроанилин (1.3 г. 6.97 ммоль) в 2М ΝΉ3 в МеОН (35 мл) гидрируют при давлении 50 пси атмосферы Н2 в присутствии катализатора никеля Ренея в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита® и концентрируют. Остаток растворяют в Е!ОАс и сушат (Мд8О4). фильтруют и концентрируют. что дает соединение 152 А (1.1 г) в виде твердого вещества темного цвета.
ЬСМ8: м/е 157.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц. ИМ8О-46) δ: 2.02 (с. 3Н). 4.26 (с. 2Н). 4.72 (с. 2Н). 6.31 (д. 1=1.77 Гц. 1Н). 6.43 (д. 1=2.53 Гц. 1Н) част. на млн.
152В. трет-Бутил-6-хлор-4-метил-1Н-бензо[4]имидазол-1-карбоксилат.
Соединение 152А (0.45 г. 2.87 ммоль) нагревают при температуре 130°С в муравьиной кислоте (3 мл) в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяют в смеси Е!ОАс/насыщенный раствор 'аНСО3 и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат (Мд8О4). Фильтрование и концентрирование дает твердое вещество коричневого цвета. которое растворяют в ЭСМ (15 мл) с последующей обработкой ди-трет-бутилдикарбонатом (0.667 мл. 2.87 ммоль) и триэтиламином (0.801 мл. 5.75 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют. распределяют в смеси Е!ОАс/вода и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом. затем сушат (Мд8О4) с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии. что дает соединение 152В (0.74 г. 97%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц. СОС13) δ: 1.70 (с. 9Н). 2.62 (с. 3Н). 7.16 (д. 1=1.26 Гц. 1Н). 7.83 (д. 1=1.52 Гц. 1Н). 8.36 (с. 1Н) част. на млн.
152С. трет-Бутил-4-(азидометил)-6-хлор-1Н-бензо [4]имидазол-1 -карбоксилат.
К соединению 152Ό (0.74 г. 2.77 ммоль) в СС14 (20 мл) добавляют ΝΉ8 (0.494 г. 2.77 ммоль) и каталитическое количество пероксида бензоила. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. затем охлаждают и фильтруют. Очистка с помощью флешхроматографии дает 1.1 г маслянистого твердого вещества.
ЬСМ8: м/е 289.1 (М+Н-!Ви)+; 245.1 (М+Н-Вос)+.
К указанному промежуточному соединению в ДМФА (10 мл) добавляют азид натрия (0.180 г. 2.77 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяют в смеси Е!ОАс/вода/рассол и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом. сушат (Мд8О4) с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии. что
- 107 014245 бы получить соединение 152С (0.49 г, 57%) в виде масла желтого цвета.
ЬСМ8: м/е 308.3 (М+Н)+.
152Б. трет-Бутил-4-(аминометил)-6-хлор-1Н-бензо [б]имидазол-1 -карбоксилат.
К дигидрату хлорида олова (0.539 г, 2.388 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют раствор соединения 152С (0.49 г, 1.592 ммоль) в МеОН (10 мл). После перемешивания в течение 2 ч добавляют дополнительное количество дигидрата хлорида олова (0.6 г) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют водой, делая основной с помощью 10Ν №1ОН и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат (Мд8О4) для получения соединения 152Б (0.3 г, 66%).
ЬСМ8: м/е 282.3 (М+Н)+.
152Е. Соединение по примеру 152 получают путем связывания соединений 152Б и 52В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16, с последующим удалением Вос защитной группы 30% раствором ТРА в БСМ и очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой.
ЬСМ8: м/е 578.5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 2.99-3.08 (м, 1Н), 3.08-3.15 (м, 1Н), 3.65 (с, 3Н), 4.40-4.56 (м, 2Н), 5.02 (дд, 1=8.08, 7.07 Гц, 1Н), 6.99-7.07 (м, 3Н), 7.07-7.15 (м, 2Н), 7.35 (д, 1=1.77 Гц, 1Н), 7.38-7.51 (м, 4Н), 7.65 (д, 1=1.77 Гц, 1Н), 9.14 (с, 1Н).
Пример 153.
(8)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-((2,6-дихлорбензо[б]тиазол-4-ил)метил)уреидо)-2-фенилэтил)-1Нимидазол-4-ил)фенилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 153 получают с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединений 152С-Е, исходя из коммерчески доступного 2,6-дихлор-4-метилбензо[б]тиазола.
ЬСМ8: м/е 629.5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 3.08 (дд, 1=7.58, 2.53 Гц, 2Н), 3.65 (с, 3Н), 4.57 (с, 2Н), 4.97 (т, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.02-7.06 (м, 2Н), 7.09 (д, 1=7.07 Гц, 1Н), 7.11-7.17 (м, 2Н), 7.26 (д, 1=2.02 Гц, 1Н), 7.41 (с, 4Н), 7.76 (д, 1=2.02 Гц, 1Н).
Пример 154.
Метил-4-(5-хлор-2-((18)-1-(3-(5-хлор-2-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)фенил)пропанамидо)-2фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
154 А. 1 -(2-Бром-4-хлорфенил)-5-метил-1Н-тетразол.
К №(2-бром-4-хлорфенил)ацетамиду (5.1 г, 20.52 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют РС15 (4.27 г, 20.52 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в ДМФА (25 мл) и добавляют к раствору азида натрия (2.67 г, 41.0 ммоль) в ДМФА (25 мл) при температуре 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяют в смеси ЕЮАс/вода/рассол и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат Ща28О4) с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение 154 А (5 г, 89%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЬСМ8: м/е 275.0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 2.49 (с, 3Н), 7.37 (д, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.55 (дд, 1=8.34, 2.27 Гц, 1Н), 7.84 (д, 1=2.02 Гц, 1Н).
154В. Этил-3 -(5-хлор-2-(5-метил-1Н-тетразол-1 -ил)фенил)пропаноат.
К соединению 154А (3 г, 10.97 ммоль) добавляют бромид тетрабутиламмония (3.2 г, 9.93 ммоль), ацетат палладия(П) (0.985 г, 4.39 ммоль), 3,3-диэтоксипроп-1-ен (3.36 мл, 21.94 ммоль), трибутиламин (5.22 мл, 21.94 ммоль) и ДМФА (15 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 24 ч. Затем ее охлаждают и перемешивают с 1Ν НС1 в течение 15 мин, затем распределяют в смеси ЕЮАс/рассол и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат (Мд8О4) с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение 154В (2.3 г, 71%) в виде масла желтого цвета.
ЬСМ8: м/е 295.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 1.21 (т, 1=7.20 Гц, 3Н), 2.48 (с, 3Н), 2.48-2.53 (м, 2Н), 2.60-2.67 (м, 2Н), 4.08 (кв., 2Н), 7.15 (д, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.40-7.43 (м, 1Н), 7.49 (д, 1=2.27 Гц, 1Н).
154С. 3-(5-Хлор-2-(5-метил-1Н-тетразол-1 -ил)фенил)пропионовая кислота.
Соединение 154В (2.3 г, 7.80 ммоль) обрабатывают гидроксидом гидрата лития (0.327 г, 7.80 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воды (20 мл) в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют в смеси ЕьО/вода. Водный слой подкисляют и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, что дает соединение 154С (1.74 г, 84%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 267.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 2.47 (с, 3Н), 2.56-2.68 (м, 4Н), 7.16 (д, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.43 (дд, 1=8.34,
- 108 014245
2.27 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=2.27 Гц, 1Н).
154Ό. Соединение по примеру 154 получают путем связывания соединений 154Ό и 52В в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной для получения соединения 62С, используя ТЕА вместо основания Ханига.
ЬСМ8: м/е 619.6 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 2.29 (с, 3Н), 2.31-2.38 (м, 2Н), 2.40-2.48 (м, 2Н), 2.99-3.11 (м, 2Н), 3.65 (с, 3Н), 5.00 (т, 1=7.83 Гц, 1Н), 6.99-7.03 (м, 2Н), 7.08-7.16 (м, 3Н), 7.25 (д, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.34-7.39 (м, 1Н), 7.41-7.45 (м, 5Н).
Пример 155.
Х((8)-1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-(5-хлор-2-(5метил-1Н-тетразол-1-ил)фенил)пропанамид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 155 получают путем связывания соединений 110А и 154С в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной для получения соединения 62С, используя ТЕА вместо основания Ханига.
ЬСМ8: м/е 601.6 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 2.30 (с, 3Н), 2.31-2.37 (м, 2Н), 2.41-2.50 (м, 2Н), 2.95-3.05 (м, 1Н), 3.05-3.13 (м, 1Н), 5.01 (т, 1=7.83 Гц, 1Н), 6.95-7.05 (м, 2Н), 7.05-7.16 (м, 3Н), 7.25 (д, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.327.41 (м, 2Н), 7.43 (д, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.85 (д, 1=8.84 Гц, 1Н).
Пример 156.
Метил-4-(5-хлор-2-((18)-1-((Е)-3-(3-хлорфенил)акриламино)-2-(2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден5-ил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
156А. (28)-3-(2-Ацетоксииндан-5-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовая кислота.
Указанное промежуточное соединение получают в течение пяти стадий следующим образом: 10 г (0.075 моль), 2-инданола охлаждают до температуры 0°С в атмосфере азота. К нему добавляют по каплям 30 мл ацетилхлорида в течение более 30 мин и полученной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, используя вакуумный насос. Остаток растворяют в этилацетате и промывают 10% раствором NаНСО3, воду и рассол, затем концентрируют, что дает 2-ацетоксииндан (13 г, 99%).
'|| ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 7.19-7.27 (м, 4Н), 5.54 (м, 1Н), 3.34 (м, 2Н), 3.04 (дд, 2Н), 2.06 (с, 3Н).
ЬСМ8: м/е 176 (М+Н)+.
Порцию указанного промежуточного соединения (5 г, 0.0284 моль) переносят в 150 мл сухого ацетонитрила в атмосфере азота и добавляют ΝΕ8 (15.15 г, 0.085 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 дней. Затем ее концентрируют, растворяют в БСМ, промывают водой, раствором рассола и концентрируют. Продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке, что дает 2-ацетокси-5-броминдан (3.75 г, 52%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
'|| ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 7.39 (с, 1Н), 7.33 (д, 1Н), 7.12 (д, 1Н), 5.5 (м, 1Н), 3.32 (м, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 2.06 (с, 3Н).
Смесь бромида (3.5 г, 0.0137 моль), 2-трет-бутоксикарбониламиноакриловой кислоты бензилового эфира (4.94 г, 0.0178 моль), три-о-толилфосфина (0.68 г, 0.00226 моль), ацетата палладия (0.16 г, 0.00075 моль) и триэтиламина (4.57 г, 0.045 моль) в 35 мл сухого ДМФА дегазируют в течение часа, затем нагревают до температуры 110°С в течение ночи. Реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой и рассолом и концентрируют. Соединение очищают с помощью флешхроматографии, что дает (Е)-3-(2-ацетоксииндан-5-ил)-2-трет-бутоксикарбониламиноакриловой кислоты бензиловый эфир (1.7 г, 27.5%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
'Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 7.39 (с, 1Н), 7.33 (д, 1Н), 7.12 (д, 1Н), 5.5 (м, 1Н), 3.32 (м, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 2.06 (с, 3Н).
ЬСМ8: м/е 451 (М+Н)+.
Олефин (14 г, 0.031 моль) растворяют в 350 мл метанола. Раствор дегазируют азотом и добавляют каталитическое количество (8,8)-Е!-ОиРНО8-ВЪ катализатора (0.67 г). Раствор дегазируют в течение 30 мин, затем перемешивают при давлении 70 пси водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита и концентрируют. Продукт очищают с помощью флешхроматографии, что дает восстановленный продукт (12 г, 85%).
'|| ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 7.39 (м, 3Н), 7.33 (м, 2Н), 7.1 (д, 1Н), 6,8 (м, 2Н), 5.5 (м, 1Н), 5.3 (м, 1Н), 5.2 (с, 1Н), 5 (д, 1Н), 3.3 (м, 2Н), 3.10 (д, 2Н), 2.99 (т, 2Н), 2.06 (с, 3Н).
ЬСМ8: м/е 445.2 (М+1)+.
Указанный продукт растворяют в 1:1 смеси этилацетат:метанол и добавляют гидроксид палладия (1 г, 10%) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при давлении 50 пси водорода в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием через плотный слой из целита® и фильтрат концентрируют. Очистка с помощью флеш-хроматографии обеспечивает желаемую кислоту (2 г, 25%) в виде вязкой жидкости.
'Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 12.5 (широкий с, 1Н), 7.15 (м, 3Н), 5.40 (м, 1Н), 4.0 (м, 1Н), 3.28 (м,
- 109 014245
2Н). 2.97 (м. 1Н). 2.82 (м. 3Н). 1.98 (с. 3Н). 1.3 (с. 9Н).
ЬСМ8: м/е 363.4 (М+Н)+.
156В. 5-((8)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол2-ил)этил)-2.3-дигидро-1Н-инден-2-илацетат.
К соединению 156А (1.4 г. 3.85 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляют карбонат цезия (0.628 г. 1.926 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа в атмосфере аргона с последующим добавлением соединения 82Ό (1.048 г. 3.85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Затем ее фильтруют для удаления неорганического твердого вещества. Органический фильтрат концентрируют в вакууме и сушат в вакууме. чтобы обеспечить сырой кетоэфир.
ЬСМ8: м/е 555.4 (М+Н)+; 455.3 (М+Н-Вос)+.
В колбу объемом 100 мл. оснащенную холодильником и ловушкой Дина-Старка. загружают промежуточный кетоэфир (2.135 г. 3.85 ммоль). ацетат аммония (6.53 г. 85 ммоль) и ксилол (50 мл). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником (150°С) в течение 3 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. что дает масло светло-оранжевого цвета. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии. чтобы получить на выходе соединение 156В (1.6 г) в виде пены желтого цвета.
ЬСМ8: м/е 535.4 (М+Н)+.
156С. 5-((8)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(5-хлор-4-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-1Нимидазол-2-ил)этил)-2.3-дигидро-1Н-инден-2-илацетат.
Смесь соединения 156В (1.6 г. 2.99 ммоль) и NС8 (0.520 г. 3.89 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 5.5 ч и затем выдерживают при температуре 0°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Маслянистый сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии. чтобы обеспечить желаемый продукт (1.43 г. 84%) в виде пены.
ЬСМ8: м/е 569.4 (М+Н)+.
156Ό. 5-((8)-2-Амино-2-(5-хлор-4-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)этил)-2.3дигидро-1Н-инден-2-илацетат. бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение 156С (285 мг. 0.501 ммоль) растворяют в 8 мл смеси ИСМ/ТРА (7:1) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и соль сырого амина со снятой защитой используют без очистки.
ЬСМ8: м/е 469.3 (М+Н)+.
156Е. 5-((8)-2-(5-Хлор-4-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-((Е)-3-(3хлорфенил)акриламидо)этил)-2.3-дигидро-1Н-инден-2-илацетат.
К раствору (Е)-3-(3-хлорфенил)акриловой кислоты (36.8 мг. 0.201 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют реагент ВОР (89 мг. 0.201 ммоль) и ТЕА (234 мкл. 1.679 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин. затем добавляют соединение 156Ό (117 мг. 0.168 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют с помощью роторного упаривания. Остаток растворяют в Е1ОАс. промывают водой и рассолом. сушат (Nа28О4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии. чтобы получить на выходе соединение 156Е (99 мг. 93%).
ЬСМ8: м/е 633.4 (М+Н)+.
156Р. Пример 156. К раствору соединения 156Е (84 мг. 0.133 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют гидроксид натрия (200 мкл. 0.200 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2.5 ч. Реакционную смесь концентрируют с помощью роторного упаривания. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой и лиофилизация дает соединение по примеру 156 (0.070 г. 75%) в виде ворсистого твердого вещества грязно-белого цвета.
ЬСМ8: м/е 591.2 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц. СИзОИ) δ част. на млн: 2.79 (дд. 1=16.26. 2.64 Гц. 2Н). 3.04-3.13 (м. 2Н). 3.27 (д. 1=7.47 Гц. 2Н). 3.74 (с. 3Н). 4.57 (дд. 1=5.71. 3.52 Гц. 1Н). 5.26 (кв.. 1=7.47 Гц. 1Н). 6.69 (дд. 1=15.82. 2.20 Гц. 1Н). 6.96 (т. 1=8.35 Гц. 1Н). 7.07 (с. 1Н). 7.12 (д. 1=7.47 Гц. 1Н). 7.37 (д. 1=5.27 Гц. 2Н). 7.44-7.49 (м. 2Н). 7.51-7.58 (м. 5Н).
Пример 157.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиониламино]-2-(1 -диоксо-2.3-дигидро1Н-2Х6-бензо[с]тиофен-5-ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
157А. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(2.2-диоксо-2.3-дигидро-1Н-2Х6-бензо[с]тиофен-5ил)пропионовой кислоты бензиловый эфир.
Указанное промежуточное соединение получают с помощью 5 стадий следующим образом. 4-Бромо-ксилол (50 г. 0.2703 мл) растворяют в четыреххлористом углероде (500 мл) и добавляют ΝΕ8 (100 г. 0.5676 моль). а затем АIВN (0.89 г. 0.02 экв.). Реакционную смесь энергично нагревают при температуре
- 110 014245 кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем гасят водой. Органический слой промывают водой и рассолом и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии, что дает 4-бром-1,2-бис-бромметилбензол (35 г, 38%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 7.0-7.5 (м, 3Н), 4.7 (м, 4Н).
ЬСМ8: м/е 343 (М+Н)+.
Дибромид (35 г, 0.1021 моль) растворяют в 700 мл абсолютного этанола и добавляют сульфид натрия (98 г, 0.4082 моль). Полученную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение часа, затем гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, что дает 5-бром-1,3-дигидробензо[с]тиофен (7 г, 32%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 7.4 (с, 1Н), 7.3 (д, 1Н), 7.1 (д, 1Н), 4.21 (с, 2Н), 4.24 (с, 2Н).
ЬСМ8: м/е 215 (М+Н)+.
Раствор указанного промежуточного соединения (7 г, 0.0326 моль) в 350 мл сухого ЭСМ охлаждают до температуры -25°С. К нему добавляют т-тСРВА (23 г, 0.1302 моль) и температуру полученной реакционной смеси медленно доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляют ЭСМ и промывают 10% раствором №1ОН. водой и рассолом, затем концентрируют, что дает 5-бром-1,3-дигидробензо[с]тиофен 2,2-диоксид (6.8 г, 85%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 7.54 (м, 2Н), 7.21 (д, 1Н), 4.33 (с, 2Н), 4.37 (с, 2Н).
ЬСМ8: м/е 247 (М+Н)+.
Смесь указанного промежуточного бромпроизводного (10 г, 0.0405 моль), 2-третбутоксикарбониламиноакриловой кислоты бензилового эфира (10 г, 0.0405 моль), ацетата палладия (0.3 г, 0.0012 моль), тетрабутилхлорида аммония (2.4, 0.0446 моль) и триэтиламина (5.3 г, 0.0528 моль) в сухом ДМФА (115 мл) дегазируют в течение часа и затем нагревают до температуры 85°С в течение ночи. Реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой и рассолом и затем концентрируют. Флеш-хроматография обеспечивает (Е)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2,2-диоксо-
2,3-дигидро-1Н-2Х6-бензо[с]тиофен-5-ил)акриловой кислоты бензиловый эфир (6 г, 33%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 7.1-7.7.5 (м, 1Н), 6.5 (м, 1Н), 5.30 (с, 2Н), 4.35 (с, 2Н), 4.37 (с, 2Н), 1.40 (с, 9Н).
ЬСМ8: м/е 443.5 (М+Н)+.
Олефин (0.5 г, 0.0011 моль) растворяют в метаноле (50 мл) и ЭСМ (25 мл). Раствор дегазируют азотом и добавляют (8,8)-Е1-ПиРНО8-ЯН катализатор (0.075 г). Смесь дегазируют в течение 30 мин и затем перемешивают при давлении 70 пси водорода в течение 4 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита® и концентрируют. Продукт очищают с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение 157А (0.2 г, 40%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 7.4 (м, 1Н), 7.39 (м, 2Н), 7.15 (д, 1Н), 7.13 (д, 1Н), 6.8 (с, 1Н), 5.26 (д, 1Н), 5.2 (д, 1Н), 5.0 (д, 1Н), 4.6 (кв., 1Н), 4.31 (с, 2Н), 4.21 (с, 2Н), 3.12 (м, 2Н), 1.43 (с 9Н).
ЬСМ8: м/е 445.5 (М+Н)+.
157В. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(2,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2Х6-бензо[с]тиофен-5ил)пропионовая кислота.
К раствору соединения 157А в МеОН (25 мл)-ЕЮАс (35 мл) добавляют гидроксид палладия на угле (100 мг, 0.712 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре при давлении 1 атм Н2 в течение ночи. Смесь фильтруют через плотный слой из целита® и фильтрат концентрируют в вакууме и сушат в вакууме, чтобы обеспечить кислоту со снятой защитой с количественным выходом.
ЬСМ8: м/е 256.2 (М+Н-Вос)+.
157С. (4-{2-[(8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(2,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2Х6-бензо[с]тиофен-5ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовый кислота метиловый эфир.
Соединение 157С получают из соединения 157В и соединения 82Ό с 61% выходом, используя методику, описанную для получения соединения 156В.
ЬСМ8: м/е 527.4 (М+Н)+.
157Ό. (4-{2-[(8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(2,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2Х6-бензо[с]тиофен-5ил)этил]-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовый кислота метиловый эфир.
Соединение 157С обрабатывают с помощью NС8, используя методику, описанную для получения соединения 156С, чтобы обеспечить хлорированный продукт с 92% выходом.
ЬСМ8: м/е 561.3 (М+Н)+.
157Е. (4-{2-[(8)-1-Амино-2-(2,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2Х6-бензо[с]тиофен-5-ил)этил]-5-хлор-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
С соединения 157Ό снимают защиту с помощью ТЕА в ЭСМ, как описано в методике получения соединения 157Ό, чтобы обеспечить амин в виде его бис-соли трифторуксусной кислоты.
- 111 014245
ЬСМ8: м/е 461.2 (М+Н)+.
157Р. Пример 157. К раствору соединения 63А (37.8 мг, 0.150 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют Н0А1 (24.45 мг, 0.180 ммоль), ЕЭС! (34.4 мг, 0.180 ммоль) и 4-метилморфолин (165 мкл, 1.497 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 50 мин и затем добавляют соединение 157Е (69 мг, 0.150 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Затем ее концентрируют в вакууме для удаления ДМФА. Остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить соединение по примеру 157 (21 мг, 17%).
ЬСМ8: м/е 695.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1+01)) δ част. на млн: 2.45 (тд, 1=7.36, 3.74 Гц, 2Н), 2.65 (тд, 1=7.36, 3.30 Гц, 2Н), 3.10-3.16 (м, 1Н), 3.19-3.24 (м, 1Н), 3.75 (с, 3Н), 4.37 (д, 1=4.83 Гц, 4Н), 5.15 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 7.13 (д, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.25 (д, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.37-7.40 (м, 1Н), 7.42-7.46 (м, 1Н), 7.51 (д, 1=2.20 Гц, 2Н), 7.53 (с, 3Н), 9.44 (с, 1Н).
Пример 158.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиониламино]-2-(4-фторфенил)этил]-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
158А. (4-{2-[(8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(4-фторфенил)этил]-5-хлор-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовый кислота метиловый эфир.
Указанное промежуточное соединение получают, начиная с соединения 82Ό и коммерчески доступного Вос-4-фторфенилаланина, используя методику, описанную для получения соединений 156В и 156С.
ЬСМ8: м/е 489.3 (М+Н)+.
158В. Соединение по примеру 158 получают из соединения 158А путем снятия защиты с помощью ТРА, а затем связывания с соединением 63А, используя методику, описанную для получения соединений 156Ό и 156Е.
ЬСМ8: м/е 623.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1+01)) δ част. на млн: 2.48 (т, 1=7.25 Гц, 2Н), 2.68 (т, 1=7.25 Гц, 2Н), 3.15 (т, 1=8.57 Гц, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 5.10 (т, 1=7.91 Гц, 1Н), 6.97 (т, 1=8.13 Гц, 2Н), 7.14 (дд, 1=7.69, 5.49 Гц, 2Н), 7.37-7.45 (м, 2Н), 7.50-7.56 (м, 5Н), 9.46 (с, 1Н).
Пример 159.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(4-фторфенил)этил]-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 159 получают из соединения 158А и соединения 62В, как описано в методике получения соединения 158В.
ЬСМ8: м/е 621.13 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1+01)) δ част. на млн: 3.15-3.22 (м, 1Н), 3.24-3.29 (м, 1Н), 3.74 (с, 3Н), 5.19-5.24 (м, 1Н), 6.70 (дд, 1=15.82, 2.20 Гц, 1Н), 6.95-7.01 (м, 2Н), 7.09 (дд, 1=15.60, 1.98 Гц, 1Н), 7.18 (т, 1=5.93 Гц, 2Н), 7.48-7.57 (м, 5Н), 7.62-7.66 (м, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 9.50 (д, 1=2.20 Гц, 1Н).
Пример 160.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1-метил1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
160А. {4-[2-((8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Указанное соединение получают из соединений 84Ό и Вос-фенилаланина, используя методику, описанную для получения соединений 52А-В за исключением того, что ТРА снятие защиты Вос группы не осуществляют.
Ή ЯМР (ЭМ80, 400 МГц) δ: 12.5 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 7.16-7.59 (м, 5Н), 4.96 (м, 1Н), 3.65 (с, 3Н), 3.14 (м, 1Н), 2.9 (м, 1Н), 1.35 (с, 9Н).
ЬСМ8: м/е 470.95 (М+Н)+.
160В. {4-[2-((8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-фенилэтил)-5-хлор-1-метил-1Н-имидазол-4ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
К раствору соединения 160 А (300 мг, 0.637 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляют карбонат калия (132 мг, 0.956 ммоль). Смесь перемешивают в течение и затем добавляют иодметан (48 мкл, 0.769 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Затем ее разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Органическую экстракцию промывают водой и рассолом, сушат (№2804), фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе соединение 160В.
ЬСМ8: м/е 485.3 (М+Н)+.
160С. Пример 160. К раствору соединения 63А (105 мг, 0.418 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют Н0А1 (56.8 мг, 0.418 ммоль), ЕЭС! (80 мг, 0.418 ммоль) и 4-метилморфолин (383 мкл, 3.48 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 мин, затем добавляют бис
- 112 014245
ТЕА соль амина, полученную при снятии защиты с помощью ТЕА/ОСМ с соединения 160В (142 мг, 0.232 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Затем ее концентрируют в вакууме для удаления ДМФА. Остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить соединение по примеру 160.
Ι.ί'ΧΙδ: м/е 617.2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ част. на млн: 3.40 (с, 3Н), 3.41-3.50 (м, 2Н), 3.77 (с, 3Н), 5.39-5.49 (м, 1Н), 6.67 (д, 1=15.39 Гц, 1Н), 7.04-7.15 (м, 4Н), 7.23-7.31 (м, 1Н), 7.35 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.48-7.57 (м, 3Н), 7.75-7.82 (м, 3Н), 8.81 (с, 1Н), 10.60 (д, 1=7.70 Гц, 1Н).
Пример 161. (Е)-Ы-{^)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 161 получают из соединения 110А и соединения 62В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 110.
Ι.ί'ΧΙδ: м/е 585.2 (М+Н)+.
Пример 162.
[4-(2-{(δ)-1-[3 -(5-Хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиониламино]-2-фенилэтил}пиридин-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
162А. 4-Хлорпиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (в соответствии с усовершенствованной методикой, описанной у Уаг1е!, Ό. е! а1., Не!егосус1ек, 2000, 53(4), 797). Зеленого цвета суспензию 2-пиколиновой кислоты (50.0 г, 406 ммоль) в тионилхлориде (200 мл) нагревают до температуры кипения. Через 4 ч прозрачный, красного-оранжевого цвета раствор охлаждают до комнатной температуры и избыток тионилхлорида удаляют с помощью роторного упаривания, чтобы получить жидкость красногооранжевого цвета, содержащую небольшое количество твердого вещества. Добавляют дихлорэтан (200 мл) и полученную реакционную смесь концентрируют. Указанный выше способ повторяют дважды, чтобы получить остаток оранжевого цвета. Добавляют диэтиловый эфир (1.4 л), чтобы получить суспензию и полученную реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и энергично перемешивают при добавлении по каплям метанола (200 мл). Полученную желтого цвета суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение часа. Фильтрование обеспечивает твердое вещество желтого цвета, которое промывают диэтиловым эфиром, сушат на воздухе, затем сушат в вакууме для получения 21.20 г 95% чистотого продукта. Фильтрат концентрируют досуха и добавляют диэтиловый эфир (500 мл). Обработка ультразвуком дает на выходе высокодисперсную суспензию, которую фильтруют, чтобы обеспечить твердое вещество желтого цвета, которое промывают диэтиловым эфиром, сушат на воздухе, затем сушат в вакууме для получения дополнительного количества 35.5 г продукта с 50% чистотой. К охлажденной (0°С) суспензии последнего продукта (35.5 г) в СН2С12 (500 мл) добавляют насыщенный раствор ХНСО3 (300 мл). Суспензию энергично перемешивают, чтобы растворить большую часть твердого вещества. Слои разделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (200 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над ΜдδΟ4, фильтруют и концентрируют, что дает жидкость оранжевого цвета весом 28 г. Хроматография на колонке с силикагелем (0-10% этилацетата в СН2С12 и затем 15:1 смесь СН2С12: этилацетат) дает на выходе 13.0 г желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Нейтрализация первого твердого вещества, выделенного, как указано выше, и экстракция свободного основания аналогичным образом обеспечивают дополнительное количество 17.4 г к общему количеству 30.4 г (44%) соединения 162А.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ: 8.66 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 8.15 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.50 (дд, 1=5.0, 2.0 Гц, 1Н), 4.02 (с, 3Н).
162В. 1-(4-Хлорпиридин-2-ил)-2-фенилэтанон.
К охлажденному (-40°С) раствору соединения 162А (14.5% 84.5 ммоль) в ТГФ (192 мл) быстро добавляют через канюлю охлажденный 0.6 М раствор (-40°С) бледно-коричневого цвета бензилмагнийхлорида (142 мл, 84.5 ммоль) в ТГФ. Полученный прозрачный раствор оранжевого цвета перемешивают при температуре -40°С в течение часа и затем реакцию гасят ледяной уксусной кислотой (5.4 мл, 93 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Затем ее распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №/О+ фильтруют и концентрируют, что дает 21.6 г жидкость красно-коричневого цвета. Хроматография на колонке с силикагелем (1.5:1 СН2С12:гексан) дает соединение 162В (10.1 г, 52%) в виде жидкости оранжевого цвета.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ: 8.63 (д, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.03 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.46 (дд, 1=5.0, 2.2 Гц, 1Н), 7.34-7.28 (м, 4Н), 7.27-7.22 (м, 1Н), 4.52 (с, 2Н).
Μδ 232.1 (М+Н)+.
162С. 1-(4-Хлорпиридин-2-ил)-2-фенилэтанамин.
К прозрачному, желтого цвета раствору соединения 162В (3.96 г, 17.1 ммоль) в метаноле (34 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (3.56 г, 51.3 ммоль). Суспензию перемешивают при комнатной
- 113 014245 температуре. Через некоторое время вводят гидрохлорид гидроксиламина переходит в раствор. Через 14 ч реакционную смесь концентрируют для получения твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором NаИСΟ3. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе оксим в виде твердого вещества розового цвета весом 4.13 г.
162Ό. [(8)-1-(4-Хлорпиридин-2-ил)-2-фенилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
К охлажденному (0°С) раствору соединения 162С (15 г, 0.064 моль) в дихлорметане (150 мл) добавляют ОМАР (0.78 г, 0.0064 моль), а затем порциями добавляют Вос2О (16.9 г, 0.0775 моль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют. Флеш-хроматография дает соединение 162Ό (9.0 г, 43%) в виде твердого вещества белого цвета. Энантиомеры разделяют с помощью 8РС (хроматография со сверхкритической подвижной фазой), используя СЫга1рак А8. Энантиомер В, последующее снятие Вос защиты и превращение амина в о-метилминдальный амид, определяют с помощью 'Н ЯМР, чтобы располагать (8)абсолютной конфигурацией.
ЬСМ8: м/е 333.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8.45 (д, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.22-7.16 (м, 4Н), 6.99-6.91 (м, 3Н), 5.62-5.58 (м, 1Н), 4.97-4.93 (м, 1Н), 3.19-3.14 (м, 1Н), 3.06 (дд, 1=13.2, 7.5 Гц, 1Н), 1.41 (широкий с, 9Н).
162Е. {4-[2-((8)-1-Амино-2-фенилэтил)пиридин-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
В высушенную на пламени круглодонную колбу добавляют соединение 162Ό (0.300 г, 0.901 ммоль), 4-(метоксикарбониламино)фенилбороновую кислоту (0.264 г, 1.352 ммоль), С§2СО3 (0.441 г, 1.352 ммоль), Р424Ьа3 (0.041 г, 0.045 ммоль) и тетрафторборат три-трет-бутилфосфина (0.031 г, 0.108 ммоль). Колбу продувают аргоном в течение нескольких минут и затем дегазируют. Добавляют
1,4-диоксан (4.51 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем нагревают до температуры 90°С. Через 3.5 ч реакцию останавливают и смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную серого/черного цвета суспензию фильтруют через 0.45-микронный 6МР фильтр, что дает фильтрат оранжевого цвета. Концентрирование, а затем флеш-хроматография дает пену белого цвета весом 0.363 г.
ЬСМ8: м/е 448.3 (М+Н)+.
Указанное промежуточное соединение растворяют в 15% ТРА/СН2С12 (20 мл), что дает прозрачный, слегка желтого цвета раствор. Через час реакционную смесь концентрируют, повторно растворяют в СН2С12 и концентрируют, что дает прозрачное масло желтого цвета. Масло растворяют в СН2С12 и промывают насыщенным раствором NаИСΟ3 и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 162Е (0.248 г, 79%) в виде пены белого цвета.
ЬСМ8: м/е 348.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 8.61 (д, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.53 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.48 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.377.35 (м, 2Н), 7.30-7.26 (м, 2Н), 7.23-7.17 (м, 3Н), 6.83 (широкий с, 1Н), 4.29 (дд, 1=8.3, 5.7 Гц, 1Н), 3.80 (с, 3Н), 3.18 (дд, 1=13.2, 5.3 Гц, 1Н), 2.93 (дд, 1=13.2, 8.8 Гц, 1Н), 1.80 (с, 3Н).
162Р. Соединение по примеру 162 получают путем связывания соединения 162Е и соединения 63А в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 582.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-46) δ: 9.96 (с, 1Н), 9.72 (с, 1Н), 8.60 (д, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.54 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.78-7.72 (м, 4Н), 7.63 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.50-7.49 (м, 2Н), 7.44 (дд, 1=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1=7.1 Гц, 2Н), 7.16-7.12 (м, 3Н), 5.18-5.14 (м, 1Н), 3.69 (с, 3Н), 3.13-3.09 (м, 1Н), 3.10-2.96 (м, 1Н), 2.52-2.47 (м, 2Н), 2.37-2.34 (м, 2Н).
Пример 163.
[4-(2-{(8)-1-[(Е)-3 -(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-пиридин-4ил)фенил] карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 163 получают путем связывания соединения 162С и соединения 62В в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 580.3 (М+Н)+; 582 (М+2+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-46) δ: 9.96 (с, 1Н), 9.83 (с, 1Н), 8.84 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.62 (д, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.96 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.79-7.75 (м, 4Н), 7.74 (дд, 1=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.70 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.62 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.26-7.23 (м, 2Н), 7.20-7.15 (м, 3Н), 6.85 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 6.80 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 5.31-5.28 (м, 1Н), 3.68 (с, 3Н), 3.18 (дд, 1=13.8, 5.8 Гц, 1Н), 3.10 (дд, 1=13.8, 8.8 Гц, 1Н).
Пример 164.
1-[4-Хлор-2-((Е)-2-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}винил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соль трифторуксусной кислоты.
164А. 1-(4-Хлор-2-формилфенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Суспензию 5-хлор-2-фторбензальдегида (0.950 г, 5.99 ммоль), этил-1Н-пиразол-4-карбоксилата
- 114 014245 (0.840 г, 5.99 ммоль) и карбоната цезия (1.952 г, 5.99 ммоль) в ЭМ8О (5.99 мл) нагревают при температуре 75°С. Через 30 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через 0.45-микронный 6МР фильтр, элюируя ЕЮАс. Фильтрат разбавляют ЕЮАс и промывают водой, рассолом, сушат над МагЗОд, фильтруют и концентрируют, что дает твердое вещество желтого цвета весом 1.80 г. Растирание в порошок с ЕЮАс дает соединение 164А (0.649 г, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМЗ: м/е 279 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 10.00 (с, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 8.16 (д, 1=4.8 Гц, 1Н), 8.01 (д, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.67 (дд, 1=8.6,2.4 Гц, 1Н), 7.47 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.36 (кв., 1=7.3 Гц, 2Н), 1.39 (т, 1=7.3 Гц, 3Н).
164В. 1-[2-((Е)-2-трет-Бутоксикарбонилвинил)-4-хлорфенил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
К суспензии NаН (9.04 мг, 0.226 ммоль) в ТГФ (0.404 мл) добавляют по каплям трет-бутил-2(диметоксифосфорил)ацетат (0.048 мл, 0.242 ммоль). Слегка мутную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и затем охлаждают до температуры 0°С. Затем добавляют раствор соединения 164А (0.045 г, 0.161 ммоль) в ТГФ (2 мл). Через 30 мин реакцию гасят насыщенным раствором ΝΉ4Ο и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют. Флеш-хроматография дает соединение 164В (0.0248 г, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМЗ: м/е 321.2 (М-С4Н8+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8.15 (с, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 7.71 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.45 (дд, 1=8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.40 (д, 1=16.2 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.36 (д, 1=15.8 Гц, 1Н), 4.34 (кв., 1=7.0 Гц, 2Н), 1.49 (с, 9Н), 1.37 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
164С. 1-[2-((Е)-2-Карбоксивинил)-4-хлорфенил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Прозрачный, бесцветный раствор соединения 164В (0.024 г, 0.064 ммоль) в дихлорметане (2.55 мл) и ТРА (0.30 мл, 3.89 ммоль) перемешивают при комнатной температуре. Через 6 ч реакционную смесь концентрируют, что дает остаток, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЬСМЗ: м/е 321.2 (М+Н)+.
164Ό. 1-[4-Хлор-2-((Е)-2-{(З)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}винил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Амид получают путем связывания соединения 164С и свободного основания соединения 52В в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМЗ: м/е 673.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)Ю1)) δ: 9.36 (с, 1Н), 8.39 (с, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 7.85 (д, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.56-7.46 (м, 6Н), 7.26-7.23 (м, 3Н), 7.19-7.16 (м, 3Н), 6.66 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 5.24 (т, 1=1.1 Гц, 1Н), 4.30 (кв., 1=12 Гц, 2Н), 3.74 (с, 3Н), 3.30-3.26 (м, 1Н), 3.21 (дд, 1=13.2, 7.7 Гц, 1Н), 1.33 (т, 1=7.2 Гц, 3Н).
164Е. Соединение по примеру 164 получают путем омыления соединения 164Ό в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62В.
ЬСМЗ: м/е 645.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ПМЗО-бб) δ: 12.51 (с, 1Н), 9.72 (с, 1Н), 8.67 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.52 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.73 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.55 (дд, 1=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 7.51-7.49 (м, 3Н), 7.45 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.19-7.16 (м, 2Н), 7.13-7.08 (м, 3Н), 7.00 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 6.71 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 5.15-5.10 (м, 1Н), 3.60 (с, 3Н), 3.14 (дд, 1=13.8, 6.9 Гц, 1Н), 2.98 (дд, 1=13.8, 8.2 Гц, 1Н).
Пример 165.
2-Амино-5-(5-хлор-2-{(З)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}1 Н-имидазол-4-ил)бензойной кислоты метиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
165А. 2-Амино-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензойной кислоты метиловый эфир.
В высушенную на пламени круглодонную колбу, оснащенную холодильником, добавляют 2-амино5-бромбензойной кислоты метиловый эфир (0.7 г, 3.0 ммоль), Р'('рр£)С12-СН2С12 комплекс (0.106 г, 0.130 ммоль), КОАс (1.28 г, 13.0 ммоль) и бис-(неопентилгликолато)дибор (1.08 г, 4.78 ммоль). Затем добавляют дегазированный ЭМ8О (29 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С. Через 5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс (100 мл), промывают водой, рассолом, сушат над НагЗОд, фильтруют и концентрируют. Хроматография на колонке с силикагелем (градиент элюирования 0-20% смесь ЕЮАс/гексан) дает соединение 165А (0.858 г, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1.01 (с, 6Н), 3.74 (с, 4Н), 3.86 (с, 3Н), 5.91 (широкий с, 2Н), 6.63 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.66-7.68 (м, 1Н), 8.33 (с, 1Н).
МЗ 196.1 (М-С5Н8+Н)+.
165В. 2-Амино-5-[2-((З)-1-амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]бензойной кислоты метиловый эфир, трис-соль трифторуксусной кислоты.
Суспензию соединения 141Ό (0.300 г, 0.749 ммоль), соединения 165А (0.394 г, 1.497 ммоль), карбо
- 115 014245 ната калия (0.414 г, 2.99 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0.019 г, 0.037 ммоль) в ОМЕ (3.99 мл) и воде (0.998 мл) нагревают в микроволновом реакторе при температуре 140°С в течение 15 мин, что дает 2-фазную смесь коричневого цвета. Реакционную смесь распределяют между Е!ОАс и водой и слои разделяют. Органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, что дает масло коричневого цвета. Флеш-хроматография дает пену бледно-оранжевого цвета (0.116 г), которую растворяют в 30% ТРА/СН2С12 (5 мл), что дает прозрачный, оранжево-коричневого цвета раствор. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют, что дает масло коричневого цвета, которое очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, с последующей лиофилизацией из смеси ацетонитрил/вода, что дает соединение 165В (0.119 г, 22%) в виде лиофилата грязно-белого цвета.
ЬСМ8: м/е 371.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ) δ: 8.04 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.52 (дд, 1=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.32-7.25 (м, 3Н), 7.13 (д, 1=7.7 Гц, 2Н), 6.81 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 4.52 (дд, 1=9.0, 6.3 Гц, 1Н), 3.86 (с, 3Н), 3.36 (дд, 1=13.2, 8.8 Гц, 1Н), 3.30-3.26 (м, 1Н).
165С. Соединение по примеру 165 получают путем связывания соединения 165В с соединением 62В в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 603.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ: 9.50 (с, 1Н), 8.04 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 7.65 (дд, 1=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.50 (дд, 1=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.28-7.25 (м, 2Н), 7.22-7.19 (м, 1Н), 7.16 (д, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.09 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 6.82 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.71 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 5.23 (т, 1=7.7 Гц, 1Н), 3.87 (с, 3Н), 3.28-3.25 (м, 2Н).
Пример 166.
2-Амино-5-(5-хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}1Н-имидазол-4-ил)бензойная кислота, бис-соль трифторуксусной кислоты.
166А. 2-Амино-5-[2-((8)-1-амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]бензойная кислота, тригидрохлорид.
К прозрачному, желтого цвета раствору соединения 165В (0.089 г, 0.125 ммоль) в МеОН (1.248 мл) добавляют 1.0Ν ЫаОН (0.749 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем при температуре 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, повторно растворяют в воде, подкисляют 1.0Ν НС1 и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 166А с количественным выходом в виде твердого вещества оранжевого/коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 357.1 (М+Н)+.
166В. Соединение по примеру 166 получают путем связывания соединения 166А с соединением 62В в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 589.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Э3О1>) δ: 9.50 (с, 1Н), 8.09 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.96 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.65 (дд, 1=8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.49 (дд, 1=8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.29-7.25 (м, 2Н), 7.22-7.16 (м, 3Н), 7.09 (д, 1=15.8 Гц, 1Н), 6.81 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.71 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 5.24 (т, 1=7.7 Гц, 1Н), 3.30-3.26 (м, 2Н).
Пример 167. (Е)-Ы-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-3фтор-2-тетразол-1-илфенил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
167А. 1-(4-Хлор-2-фтор-6-иодфенил)-1Н-тетразол.
К холодной суспензии (0-5°С), 4-хлор-2-фтор-6-иоданилина (1.50 г, 5.53 ммоль) и азиду натрия (1.114 г, 17.13 ммоль) в триметилортоформиате (1.832 мл, 16.58 ммоль) добавляют уксусную кислоту (21.01 мл). Суспензию энергично перемешивают при температуре 0-5°С в течение 30 мин и затем нагревают до комнатной температуры. Образуется прозрачный, светло-коричневого цвета раствор. Через 7 дней добавляют воду (100 мл), что дает суспензию. После часа перемешивания твердое вещество собирают и промывают водой, сушат на воздухе, затем сушат в вакууме, что дает твердое вещество грязнобелого цвета. Растирание в порошок с СН2С12 дает соединение 167А (0.380 г, 21%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: м/е 325.0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 8.81 (с, 1Н), 7.86 (т, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.40 (дд, 1=8.8, 2.2 Гц, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, С1)С13) δ: -112.52.
167В. (Е)-3-(5-Хлор-3-фтор-2-тетразол-1-илфенил)акриловая кислота.
Соединение 167В получают из соединения 167А в соответствии с методикой связывания по Хеку и методикой омыление, описанной для получения соединения 62В.
ЬСМ8: м/е 269 (М+Н)+.
167С. Соединение по примеру 167 получают путем связывания соединения 167В со свободным основанием соединения 110А в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
- 116 014245
ЬСМ8: м/е 603.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)Ю1)) δ: 9.55 (с, 1Н), 7.94 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.83 (с, 1Н), 7.68-7.64 (м, 2Н), 7.49 (дд, 1=8.8, 1.3 Гц, 1Н), 7.26-7.22 (м, 2Н), 7.19-7.16 (м, 3Н), 6.93 (д, 1=15.8 Гц, 1Н), 6.75 (д, 1=15.8 Гц, 1Н), 5.23 (т, 1=7.7 Гц, 1Н), 3.30-3.22 (м, 2Н). 19Р ЯМР (376 МГц, С1)Ю1)) δ: -120.62, -77.19.
Пример 168.
(8)-1-(1-(4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)-3-(5-метил-2-(1Нтетразол-1-ил)бензил)мочевина.
168А. 5-Метил-2-(1Н-тетразол-1-ил)бензойная кислота.
Раствор 2-амино-5-метилбензойной кислоты (2.5 г, 16.54 ммоль), триметилортоформиата (5.48 мл, 49.6 ммоль) и азида натрия (3.23 г, 49.6 ммоль) в уксусной кислоте (56 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют. Твердое вещество белого цвета промывают уксусной кислотой и сушат на воздухе, что дает соединение 168А (2.73 г, 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: м/е 205.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Э3О1Э) δ: 2.52 (с, 3Н), 7.46 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.61 (дд, 1=1.6 Гц, 8.2 Гц, 1Н), 7.98 (д, 1=1.6 Гц, 1Н), 9.42 (с, 1Н).
168В. (5-Метил-2-(1Н-тетразол-1 -ил)фенил)метанол.
Боран в ТГФ (1М, 20 мл) впрыскивают в ТГФ (50 мл), раствор соединения 168А (2.73 г, 13.37 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней. Мутную реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С, гасят 1Ν НС1 (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Добавляют воду (100 мл) и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои фильтруют и фильтрат промывают 1Ν раствором №ОН и рассолом, сушат ^а^О), фильтруют и упаривают, что дает соединение 168В в виде твердого вещества белого цвета (1.35 г, 53%).
БСМ8: м/е 191.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 2.47 (с, 3Н), 2.85 (широкий с, 1Н), 4.48 (с, 2Н), 7.31-7.36 (м, 2Н), 7.47 (с, 1Н), 9.05 (с, 1Н).
168С. 1-(2-(Азидометил)-4-метилфенил)-1Н-тетразол.
РВг3 (0.870 мл, 9.23 ммоль) добавляют к раствору соединения 168В (1.35 г, 7.10 ммоль) в ЭСМ (47 мл). Полученную мутную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем гасят водой (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Водный слой экстрагируют ЭСМ и объединенные органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют до получения твердого вещества белого цвета. К указанному промежуточному соединению, растворенному в ДМФА (47 мл), добавляют азид натрия (4.61 г, 71.0 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасят водой (200 мл) и твердое вещество белого цвета высаживают из раствора. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над фильтруют и концентрируют. Сырое масло растворяют в ДМФА (5 мл). Добавление воды (50 мл) дает осадок белого цвета, который собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, что дает соединение 168С (1.2 г, 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
БСМ8: м/е 216.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 2.50 (с, 3Н), 4.26 (с, 2Н), 7.30-7.40 (м, 3Н), 7.47 (с, 1Н), 8.89 (с, 1Н). 168Ό. (5-Метил-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)метанамин.
К раствору соединения 168С (1.2 г, 5.58 ммоль) в этаноле (28 мл) добавляют 5% палладий на угле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 из баллона в течение часа, затем фильтруют. Твердое вещество промывают МеОН и объединенные фильтраты концентрируют. Полученное масло растворяют в 1Ν НС1 (25 мл) и промывают ЕЮАс. Водный слой делают основным с помощью №ЮН (1.5 г) и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает твердое вещество белого цвета, которое растворяют в ЕЮАс и промывают 1Ν №ЮН. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 168Ό (0.300 г, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
БСМ8 190.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 1.28 (широкий с, 2Н), 2.46 (с, 3Н), 3.65 (с, 2Н), 7.25-7.31 (м, 2Н), 7.40 (с, 1Н), 9.20 (с, 1Н).
168Е. Соединение по примеру 168 получают из соединений 168Ό и 110А с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 16. Сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает соединение ТРА соль, которую растворяют в МеОН и подщелачивают с помощью ΝΉ/ОН, концентрируют, фильтруют, промывают водой и сушат, что дает соединение по примеру 168 (0.03 г, 25%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
БСМ8: м/е 568.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Э3О1>) δ: 2.39 (с, 3Н), 3.09-3.20 (м, 2Н), 4.04-4.13 (м, 2Н), 5.00-5.04 (м, 1Н),
- 117 014245
7.13-7.34 (м, 9Н), 7.53 (с, 1Н), 7.70 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 9.40 (с, 1Н).
Пример 169.
(8,Е)-Бензил-3-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриламидо)-3-(5-хлор-4-(4(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пропаноат.
169А. (8)-4-Бензил-1-(2-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-2-оксоэтил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинат.
Смесь Вос-Акр(ОВп)-ОН (10 г, 30.9 ммоль), 82Ό (8.42 г, 30.9 ммоль) и карбоната цезия (5.04 г,
15.46 ммоль) в ДМФА (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают 10% раствором ЫС1. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, что дает желаемый продукт (13.4 г, 84%).
ЬСМ8: м/е 515.3 (М+Н)+.
169В. (8)-Бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пропаноат.
Смесь соединения 169А (13.4 г, 26.0 ммоль) и ацетата аммония (20.07 г, 260 ммоль) в ксилоле (60 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают рассолом. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение 169В (7.8 г, 61%).
ЬСМ8: м/е 495.4 (М+Н)+.
169С. (Е)-Бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(5-хлор-4-(4-(метоксикарбониламино)фенил)1Н-имидазол-2-ил)пропаноат.
Смесь соединения 169В (7.64 г, 15.45 ммоль) и NС8 (2.063 г, 15.45 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) перемешивают при температуре 80°С в атмосфере аргона в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение 169С (6.8 г, 83%).
ЬСМ8: м/е 529.2 (М+Н)+.
169Ό. (8)-Бензил-3-амино-3-(5-хлор-4-(4-(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пропаноат.
Раствор 50% ТРА в ЭСМ (общее количество объема составляет 25 мл) добавляют к соединению 169С (3.0 г, 5.67 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрируют, что дает соединение 169Ό (2.4 г, 99%).
ЬСМ8: м/е 429.3 (М+Н)+.
169Е. Пример 169. К раствору соединения 62В (1.286 г, 5.13 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют ЕЭС (1.967 г, 10.26 ммоль), НОВТ (1.571 г, 10.26 ммоль) и ОША (3.58 мл, 20.52 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К указанному раствору добавляют соединение 169Ό (2.2 г, 5.13 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают 10% раствором ЫС1 и сушат над Мд8О4, что дает сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью флешхроматографии, что дает соединение по примеру 169 (3.1 г, 91%).
ЬСМ8: м/е 661.3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, С1):()1)! δ част. на млн: 9.41 (с, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 7.53-7.59 (м, 1Н), 7.45-7.52 (м, 3Н), 7.39-7.44 (м, 2Н), 7.11-7.19 (м, 5Н), 7.03 (д, 1=15.40 Гц, 1Н), 6.56 (д, 1=15.40 Гц, 1Н), 5.37-5.43 (м, 1Н), 4.97-5.06 (м, 2Н), 3.65 (с, 3Н), 3.20 (м, 3Н), 3.03-3.10 (м, 1Н), 2.87-2.99 (м, 1Н).
Пример 170.
(8,Е)-3 -(3 -(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1 -ил)фенил)акриламидо)-3 -(5-хлор-4-(4(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пропионовая кислота.
К раствору соединения по примеру 169 (1.8 г, 2.72 ммоль) в ТГФ (12 мл) и воде (10 мл) добавляют гидроксид лития (0.130 г, 5.44 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют рассолом, подкисляют 2Ν НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение по примеру 170 (450 мг, 29%).
ЬСМ8: м/е 571.0 (М+Н)+.
!Н ЯМР (500 МГц, С1):()1)! δ част. на млн: 9.40 (с, 1Н), 7.85 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.36-7.60 (м, 6Н), 7.03 (д, 1=15.40 Гц, 1Н), 6.60 (д, 1=15.40 Гц, 1Н), 5.35 (т, 1=7.15 Гц, 1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.32 (м, 4Н), 2.933.01 (м, 1Н), 2.84-2.90 (м, 1Н).
Пример 171.
(8)-Бензил-3 -(3 -(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)пропанамидо)-3 -(5-хлор-4-(4(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пропаноат.
К раствору соединения 63А (500 мг, 1.979 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют ЕЭС (759 мг, 3.96 ммоль), НОВТ (606 мг, 3.96 ммоль) и ОША (1.383 мл, 7.92 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере аргона. К указанной смеси добавляют соединение 169Ό (849 мг, 1.979 ммоль) и полученную реакционную
- 118 014245 смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Смесь разбавляют Е!ОАс и промывают 10% раствором Ь1С1. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают с помощью флеш-хроматографии, чтобы получить на выходе соединение по примеру 171 (280 мг.22%).
ЬСМ8: м/е 663.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊλΟΙ)) δ част. на млн: 9.40 (с, 1Н), 7.39-7.53 (м, 5Н), 7.25-7.36 (м, 2Н), 7.09-7.23 (м, 5Н), 5.27 (т, 1=7.15 Гц, 1Н), 4.94-5.04 (м, 2Н), 3.66 (с, 3Н), 3.21 (м, 3Н), 2.92-2.99 (м, 1Н), 2.82 (дд, 1=16.50, 7.15 Гц, 1Н), 2.62 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 2.29-2.42 (м, 2Н).
Пример 172.
(8)-3-(3-(5-Хлор-2-( 1Н-тетразол-1 -ил)фенил)пропанамидо)-3 -(5-хлор-4-(4(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пропионовая кислота.
Соединение по примеру 172 получают из соединения по примеру 171 с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 170.
ЬСМ8: м/е 573.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΕΟΙ)) δ част. на млн: 9.40 (с, 1Н), 7.49-7.54 (м, 3Н), 7.47 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.42 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.31-7.35 (м, 1Н), 7.27-7.30 (м, 1Н), 5.21 (т, 1=7.15 Гц, 1Н), 3.66 (с, 3Н), 3.22 (м, 3Н), 2.83-2.93 (м, 1Н), 2.69-2.80 (м, 1Н), 2.65 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 2.39 (т, 1=7.42 Гц, 2Н).
Пример 173.
(8)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3 -(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)пропанамидо)-3 -((5-метилпиразин2-ил)метиламино)-3-оксопропил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат.
К раствору соединения по примеру 172 (100 мг, 0.174 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют ЕЭС (66.9 мг, 0.349 ммоль), НОВТ (53.4 мг, 0.349 ммоль) и ЭША (0.122 мл, 0.698 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 15 мин. К указанной смеси добавляют (5-метилпиразин-2-ил)метанамин (21.48 мг, 0.174 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают 10% раствором Ь1С1. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение по примеру 173 (15 мг, 13%).
ЬСМ8: м/е 678.6 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ЦМ8ОД6) δ част. на млн: 9.79 (с, 1Н), 9.76 (с, 1Н), 8.55 (т, 1=5.77 Гц, 1Н), 8.298.39 (м, 3Н), 7.62 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.49-7.59 (м, 7Н), 5.24-5.32 (м, 1Н), 4.29 (дд, 1=11.00, 5.50 Гц, 2Н), 3.66 (с, 3Н), 2.82 (дд, 1=14.85, 8.25 Гц, 1Н), 2.53-2.62 (м, 3Н), 2.40 (с, 3Н), 2.34 (т, 1=7.70 Гц, 2Н).
Пример 174.
(8)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3 -(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)пропанамидо)-3 -морфолино-3 оксопропил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соединения по примеру 172 (50 мг) в ДМФА (5 мл) добавляют руВОР (46 мг) и ЭША (0.061 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают 10% раствором ЫС1. Сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает соединение по примеру 174.
ЬСМ8: м/е 642.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΕΟΙ)) δ част. на млн: 9.43 (с, 1Н), 7.43-7.55 (м, 5Н), 7.28-7.39 (м, 2Н), 5.29 (т, 1Н), 3.67 (с, 3Н), 3.59 (т, 1=4.67 Гц, 2Н), 3.52 (кв., 1=4.95 Гц, 2Н), 3.38-3.47 (м, 4Н), 3.22 (м, 3Н), 2.96-3.05 (м, 1Н), 2.82-2.92 (м, 1Н), 2.66 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 2.41 (т, 1=7.15 Гц, 2Н).
Пример 175.
(8,Е)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриламидо)-3-морфолино-3оксопропил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 175 получают из соединения по примеру 170 с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 174.
ЬСМ8: м/е 640.4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, (ΊΕΟΙ)) δ част. на млн: 9.41 (с, 1Н), 7.85 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.37-7.60 (м, 6Н), 7.04 (д, 1=15.95 Гц, 1Н), 6.60 (д, 1=15.40 Гц, 1Н), 5.41 (т, 1=6.87 Гц, 1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.57 (м, 2Н), 3.483.54 (м, 2Н), 3.46 (м, 2Н), 3.40-3.44 (м, 2Н), 3.32 (м, 3Н), 3.06-3.14 (дд, 1=16.50, 7.70 Гц, 1Н), 2.95 (дд, 1=16.22, 6.32 Гц, 1Н).
Пример 176.
(8,Е)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриламидо)-3-((5-метилпиразин2-ил)метиламино)-3-оксопропил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 176 получают из соединения по примеру 170 с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 173.
ЬСМ8: м/е 676.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ПМ8О-д6) δ част. на млн: 12.61 (с, 1Н), 9.86 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 8.58-8.72 (м, 2Н), 8.35 (д, 1=19.25 Гц, 2Н), 7.94 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.69-7.79 (м, 2Н), 7.56-7.63 (м, 2Н), 7.51 (д, 1=8.80 Гц,
- 119 014245
2Н), 6.85-6.93 (м, 1Н), 6.76-6.82 (м, 1Н), 5.39 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 4.31 (дд, 1=5.50, 2.75 Гц, 2Н), 3.66 (с, 3Н), 2.86-2.94 (м, 1Н), 2.71 (дд, 1=15.12, 6.32 Гц, 1Н), 2.39 (с, 3Н).
Пример 177.
(8,Е)-3-(5-Хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)-№(1-(5-хлор-4-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил)-3((5-метилпиразин-2-ил)метиламино)-3-оксопропил)акриламид.
177А. (8)-3-трет-Бутоксикарбониламино-3-[5-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил]пропионовой кислоты бензиловый эфир.
Смесь соединения Вос-Акр(ОВп)-ОН (5 г, 0.015 моль) и карбоната цезия (5 г, 0.015 моль) в сухом ДМФА (25 мл) перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют по каплям 2-бром-4'-цианоацетофенон (3.5 г, 0.015 моль) в сухом ДМФА (12.5 мл) и перемешивают 30 мин при температуре 0°С и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасят водой, экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом, сушат над безводным №28О4 и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии, чтобы обеспечить обеспечить промежуточный кетоэфир (5.5 г, 76%).
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 7.9 (д, 2Н), 7.8 (д, 2Н), 7.3 (м, 5Н), 5.6 (д, 1Н), 5.3 (дд, 2Н), 5.2 (с, 2Н), 4.8 (д, 1Н), 3.1 (д, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 1.45 (с, 9Н).
ЬСМ8: м/е 466 (М+Н)+.
Смесь кетоэфира (5.5 г, 0.012 моль) и ХН4ОАс (18.2 г, 0.23 моль) в ксилоле (160 мл) нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником при температуре 170°С, используя ловушку Дина-Старка. Реакционную смесь концентрируют и остаток переносят в этилацетат, промывают водой, рассолом, сушат над безводным №28О4 и концентрируют, чтобы обеспечить сырой имидазольный продукт (3.9 г, 75%).
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 7.7 (д, 2Н), 7.6 (д, 2Н), 7.3 (м, 5Н), 6.0 (д, 1Н), 5.2 (м, 3Н), 3.2 (д, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 1.45 (с, 9Н).
ЬСМ8: м/е 446 (М+Н)+.
177В. (8)-3-трет-Бутоксикарбониламино-3-[5-хлор-4-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил]пропионовой кислоты бензиловый эфир.
К раствору соединения 177А (2.8 г, 6.2 ммоль) в сухом ацетонитриле (70 мл) добавляют Νхлорсукцинимид (0.85 г, 6.3 ммоль) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником при температуре 95°С в течение ночи. Растворитель упаривают и остаток помещают в этилацетат, промывают водой, рассолом, сушат над безводным №28О4 и концентрируют. Очистка с помощью флешхроматографии обеспечивает соединение 177В (2 г, 66%).
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 11.0 (широкий с, 1Н), 7.7 (д,2Н), 7.6 (д, 2Н), 7.3 (м, 5Н), 5.2 (м, 3Н), 3.2 (д, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 1.45 (с, 9Н).
ЬСМ8: м/е 480 (М+Н)+.
177С. (8)-3-трет-Бутоксикарбониламино-3-[5-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил]пропионовая кислота.
К раствору соединения 177В (2 г, 4.15 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют раствор ЫОН (0.4 г, 0.016 моль) в воде (20 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч. ТГФ упаривают и водный слой промывают этилацетатом. Водный слой затем подкисляют лимонной кислотой и экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Полученное твердое вещество кристаллизуют, используя гексан, чтобы обеспечить кислоту (1.2 г, 75%).
Ή ЯМР (СЧХО1У 400 МГц) δ: 7.9 (д, 2Н), 7.8 (д, 2Н), 5.1 (м, 1Н), 2.9 (дд, 2Н), 1.45 (с, 9Н).
ЬСМ8: м/е 390 (М+Н)+.
177Ό. (8)-трет-Бутил-1-(5-хлор-4-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил)-3-((5-метилпиразин-2ил)метиламино)-3-оксопропилкарбамат.
Соединение 177Ό получают из соединения 177С с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 173.
ЬСМ8: м/е 496.3 (М+Н)+.
177Е. (8)-3-Амино-3-(5-хлор-4-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил)-№((5-метилпиразин-2ил)метил)нропанамид.
Соединение 177Е получают из соединения 177Ό с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 169В.
ЬСМ8: м/е 396.0 (М+Н)+.
177Р. Соединение по примеру 177 получают из соединения 177Е и соединения 62В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 169Е с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии.
ЬСМ8: м/е 628.0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, С‘1);О1)) δ част. на млн: 9.86 (с, 1Н), 8.74 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 8.66 (т, 1=5.77 Гц, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 8.30 (с, 1Н), 7.86-7.98 (м, 5Н), 7.69-7.80 (м, 2Н), 6.87-6.92 (м, 1Н), 6.77-6.82 (м, 1Н), 5.41 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 4.24-4.39 (м, 2Н), 2.87 -2.96 (м, 1Н), 2.71-2.79 (м, 1Н), 2.37 (с, 3Н).
Соединения по примерам 178, 179 и 180 в табл. 1 получают из соединения 62В и представленных
- 120 014245 коммерчески доступных альдегида с помощью методики, аналогичной методике получения соединений 82А-Р и соединения 82Н.
Пример 178.
(8,Ε)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриламидо)-2-(6метоксипиридин-3-ил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат.
(6-Метоксипиридин-3 -карбоксиальдегид).
ЬСМ8: м/е 634.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, С1УО1)) δ част. на млн: 9.37 (с, 1Н), 7.84-7.88 (м, 1Н), 7.81 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.57 (дд, 1=8.80, 2.20 Гц, 1Н), 7.48-7.53 (м, 1Н), 7.40-7,45 (м, 3Н), 7.36-7.40 (м, 2Н), 6.94 (д, 1=15.40 Гц, 1Н), 6.75-6.80 (м, 1Н), 6.56 (д, 1=15.40 Гц, 1Н), 5.12 (т, 1=7.42 Гц, 1Н), 3.79 (с, 3Н), 3.59-3.64 (м, 3Н), 3.153.22 (м, 4Н), 3.02-3.09 (м, 1Н).
Пример 179.
(8,Ε)-трет-Бутил-3-(2-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриламидо)-2-(5-хлор-4-(4(метоксикарбониламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)этил)-1Н-индол-1-карбоксилат.
(N-Вос-индол-3-карбоксальдегид).
ЬСМ8: м/е 742.4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, С1УО1)) δ част. на млн: 9.39 (с, 1Н), 7.96 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.86 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.54 (дд, 1=8.52, 2.47 Гц, 1Н), 7.40-7.47 (м, 2Н), 7.37 (с, 4Н), 7.22 (с, 1Н), 7.16 (т, 1=7.42 Гц, 1Н), 7.08 (т, 1=7.42 Гц, 1Н), 7.01 (д, 1=15.40 Гц, 1Н), 6.63 (д, 1=15.40 Гц, 1Н), 5.20 (т, 1=7.42 Гц, 1Н), 3.63 (с, 3Н), 3.24-3.29 (м, 2Н), 3.20 (м, 3Н), 1.45-1.51 (м, 9Н).
Пример 180.
(8,Ε)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриламидо)-2-(2метоксипиридин-3-ил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат.
(2-Метоксипиридин-3 -карбоксиальдегид).
ЬСМ8: м/е 634.0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ част. на млн: 12.58 (с, 1Н), 9.83 (с, 1Н), 9.77 (с, 1Н), 8.69 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.98 (дд, 1=4.95, 2.20 Гц, 1Н), 7.90 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.67-7.76 (м, 2Н), 7.53-7.58 (м, 2Н), 7.487.53 (м, 2Н), 7.37 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 6.83 (дд, 1=7.15, 2.20 Гц, 1Н), 6.77 (м, 2Н), 5.26-5.33 (м, 1Н), 3.81-3.86 (м, 3Н), 3.63-3.69 (с, 3Н), 3.14 (дд, 1=14.02, 6.32 Гц, 1Н), 2.96-3.03 (дд, 1=14.02, 6.32 Гц, 1Н).
Пример 181.
1-{(8)-1-[5-Хлор-4-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2-тетразол-1илбензил)мочевина, соль трифторуксусной кислоты.
181А. (8)-4-(2-(1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)бензонитрил, бис-ТРА соль.
Указанный продукт получают из Ь-Вос-РЬе-ОН и 4-(2-бромацетил)бензонитрила с последующим применением методики, описанной для получения соединения 52А-В.
ЬСМ8: м/е 323.3 (М+Н)+.
181В. Соединение по примеру 181 получают из (5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)метанамина (Уоипд, М.В. е( а1. 1. Меб. СЬет. 2004, 47, 2995) и свободного основания соединения 181А, используя методику получения мочевины, описанную в примере 16.
ЬСМ8: м/е 558.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (С1);О1)) δ: 9.37 (с, 1Н), 7.72-7.66 (м, 4Н), 7.46-7.34 (м, 3Н), 7.16-7.03 (м, 6Н), 4.94 (т, 1Н), 4.05 (кв. (АВ), 2Н), 3.10 (м, 2Н).
Пример 182.
4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиониламино]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол4-ил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты.
182А. N-{(8)-1-[5-Хлор-4-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2-тетразол-1илфенил)пропионамид.
Промежуточный нитрил получают из соединений 63А и 181А с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 63В.
182В. Пример 182. Соединение 182А растворяют в ЭМ8О и добавляют избыток карбоната калия (5 г), а затем пероксида водорода (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят водой и экстрагируют Ε(ОАс. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают, что дает масло желтого цвета, которое очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает соединение по примеру 182 в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: м/е 575.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СЮОЮ) δ: 9.45 (с, 1Н), 7.94 (д, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.78 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.53 (д, 1= 2.1 Гц, 1Н), 7.46-7.38 (м, 2Н), 7.24-7.12 (м, 4Н), 5.18 (т, 1Н), 3.22 (м, 1Н), 3.11 (м, 1Н), 2.21 (м, 2Н), 2.48 (м, 2Н).
Пример 183.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-фенилкарбамоилфенил)пропиониламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
183А. 3-(5-Хлор-2-фенилкарбамоилфенил)пропионовая кислота.
- 121 014245
Смесь ацетата палладия (0.022 г. 0.1 ммоль). 2-иод-4-хлорбензамида (0.954 г. 2.67 ммоль). 3.3диэтоксипроп-1-ена (0.693 г. 5.32 ммоль). бромида тетрабутиламмония (0.86 г. 2.67 ммоль) и трибутиламина (0.984 г. 5.32 ммоль) в ДМФА (25 мл) нагревают при температуре 80°С в течение ночи. Реакцию гасят 1Ν НС1 (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Смесь экстрагируют Е!ОАс и объединенные органические слои промывают 1Ν НС1. сушат (Мд8О4). фильтруют и упаривают. что дает масло. Указанный остаток очищают с помощью флеш-хроматографии. что дает 3-(5-хлор-2фенилкарбамоилфенил)пропионовой кислоты этиловый эфир (0.287 г. 32%).
ЬСМ8: м/е 332.3 (М+Н)+.
Указанное промежуточное соединение (0.278 г. 0.865 ммоль) перемешивают с ЫОН (21 мг. 0.865 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (0.5 мл) в течение 2 дней. Смесь разбавляют водой и промывают Е!ОАс. Водный слой подкисляют 1Ν НС1 и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4). фильтруют. упаривают с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой. что дает соединение 183А.
ЬСМ8: м/е 304.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 7.68 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 7.48 (д. 1=8.2 Гц. 1Н). 7.41-7.25 (м. Н). 7.15 (т. 1Н). 4.00 (широкий с. 1Н). 3.11 (т. 2Н). 2.80 (!т. 2Н).
183В. Пример 183. Соединение 183А связывают с соединением 52В с помощью методики. аналогичной методике. описанной для получения соединения 1Е. что дает соединение по примеру 183.
ЬСМ8: м/е 656.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 9.52 (широкий с. 1Н). 7.65 (д. 1=7.9 Гц. 2Н). 7.40 (д. 1=8.6 Гц. 2Н). 7.33-7.26 (м. 4Н). 7.16-6.93 (м. 8Н). 5.21 (кв.. 1Н). 3.13 (м. 2Н). 2.97 (м. 1Н). 2.81 (м. 1Н). 2.50 (м. 2Н). 2.11 (широкий с. 3Н).
Пример 184.
4-Хлор-2-((Е)-2-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}винил)бензойной кислоты метиловый эфир.
184А. (Е)-3-(5-Хлор-2-(метоксикарбонил)фенил)акриловая кислота.
Соединение 184А получают из метил-2-йод-4-хлорбензоата и трет-бутилакрилата с помощью методики. аналогичной методике. описанной для получения соединения 183А. с последующей обработкой ТЕА в ЭСМ.
ЬСМ8: м/е 241.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 8.54 (д. 1=15.9 Гц. 1Н). 7.96 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.59 (д. 1=2.1 Гц. 1Н). 7.45 (дд. 1=2.3 и 10.6 Гц. 1Н). 7.33 (д. 1=15.9 Гц. 1Н). 3.94 (с. 3Н). 2.75 (широкий с. 1Н).
184В. Пример 184. Соединение 184А связывают с соединением 52В с помощью методики. аналогичной методике. описанной для получения соединения 1Е. Соединение по примеру 184 очищают с помощью флеш-хроматографии.
ЬСМ8: м/е 593.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 8.26 (д. 1=15.6 Гц. 1Н). 7.90 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 7.75 (широкий с. 1Н). 7.57 (Ьт. 3Н).
7.46 (бд. 1=8.4 Гц. 2Н). 7.39 (дд. 1=2.1 и 8.4 Гц. 1Н). 7.26-7.16 (м. 5Н). 6.36 (д. 1=15.4 Гц. 1Н). 5.26 (т. 1Н). 3.78 (с. 3Н). 3.27 (м. 2Н).
Пример 185.
4-Хлор-2-((Е)-2-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}винил)бензойная кислота.
Соединение по примеру 185 получают путем гидролиза соединения по примеру 184 смесью ЫОН/ТГФ/метанол и воды.
ЬСМ8: м/е 579.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (С1УО1)) δ: 8.35 (д. 1=15.7 Гц. 1Н). 7.99 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 7.70 (д. 1=1.1 Гц. 1Н). 7.56 (с. 3Н). 7.51 (дд. 1=2.1 и 8.4 Гц. 1Н). 7.33-7.21 (м. 4Н). 6.57 (д. 1=15.7 Гц. 1Н). 5.33 (т. 1Н). 3.77 (с. 3Н). 3.3 (м. 2Н).
Пример 186. [4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-[1.2.3]триазол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
186А и 186В. (Е)-3-(5-Хлор-2-[1.2.3]триазол-2-илфенил)акриловую кислоту. (Е)-3-(5-хлор-2- [1.2.3]триазол-1-илфенил)акриловую кислоту и 1Н-1.2.3-триазол (0.684 г. 9.84 ммоль) растворяют в ДМФА (20 мл). К указанному раствору добавляют 5-хлор-2-фторбензальдегид (1.56 г. 9.84 ммоль) и избыток карбоната калия (4.26 г. 30.84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. гасят водой (100 мл) и органику экстрагируют Е!ОАс (2x100 мл). промывают рассолом (50 мл) и сушат (Мд8О4). Продукты триазольного добавления получают в виде смеси региоизомеров. которые являются неразделимыми. Сырую смесь обрабатывают трет-бутил-2(диэтоксифосфорил)ацетатом (1.078 г. 4.27 ммоль) и NаН (0.103 г. 4.07 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют Е!ОАс (2x100 мл). сушат (Мд8О4) и упаривают до получения масла желтого цвета. Повторно растворяют в ЭСМ (2 мл) и загружают в флеш-хроматографическую колонку с силикагелем. ко
- 122 014245 торый элюируют 10% Е!ОАс в гексане, а затем с помощью градиентной формы 10-50% Е!ОАс в гексане. Более быстро элюирующийся продукт представляет собой аналог 2-замещенного триазола, который получают в виде бесцветного масла, которое постепенно застывает (909 мг).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7.91 (с, 2Н), 7.82 (д, 1=15.9 Гц, 1Н), 7.74 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.70 (д, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.49 (дд, 1=2.3 и 8.6 Гц, 1Н), 6.40 (д, 1=15.9 Гц, 1Н), 1.52 (с, 9Н) част. на млн: обработка указанного эфира ТРА дает (Е)-3-(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-2-илфенил)акриловую кислоту 186А.
'Н ЯМР (СПС^еОВ) δ: 7.99 (д, 1=15.9, 1Н), 7.86 (с, 2Н), 7.68 (м, 2Н), 7.47 (д, 1=2.3, 8.8 Гц, 1Н), 6.37 (д, 1=15.9 Гц, 1Н) част. на млн: более медленно элюирующийся продукт из флеш-хроматографии на колонке, описанный выше, соответствует 1-замещенному аналогу 1,2,3-триазол-трет-бутилового эфира (60 мг твердого вещества).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7.82 (д, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.71 (д, 1=1.0 Гц, 1Н), 7.68 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.44 (дд, 1=2.2 и 8.5 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.16 (д, 1=15.9 Гц, 1Н), 6.31 (д, 1=15.6 Гц, 1Н), 1.41 (с, 9Н) част. на млн: указанное соединение обрабатывают ТРА, чтобы получить производное (Е)-3-(5-хлор-2- [1.2.3] триазол-1-илфенил)акриловой кислоты 186В.
Ή ЯМР (С1)С1;/С1);О1)) δ: 7.95 (д, 1=13.3, 1Н), 7.82 (д, 1=2.0, 2Н), 7.58 (дд, 1=2.3 и 8.6 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.31 (д, 1=15.9 Гц, 1Н), 6.45 (д, 1=15.9 Гц, 1Н) част. на млн.
186С. Соединение по примеру 186 получают путем связывания соединений 186В и 52В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 1Р.
^Μδ: м/е 602.2 (Μ+Н)^.
Ή ЯМР (С1);О1)) δ: 8.15 (д, 1=1.0 Гц, 1Н), 7.839 (м, 2Н), 7.53 (дд, 1=2.3 и 8.5 Гц, 1Н), 7.43 (с, 5Н), 7.19-7.06 (м, 4Н), 7.049 (д, 1=15.6 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=15.8 Гц, 1Н), 5.13 (т, 1Н), 3.62 (с, 3Н), 3.20 (м, 2Н).
Пример 187. (Е)-N-{(δ)-1-[4-(3-Амино-1-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3(5-хлор-2-[1,2,3]триазол-1-илфенил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 187 получают из соединений 186В и 110А, используя методику связывания, аналогичную той, которая описана для получения соединения 1Р.
^Μδ: м/е 584.2 (Μ+Н)?
Ή ЯМР (СШЛ)) δ: 8.25 (с, 1Н), 7.96 (м, 3Н), 7.69 (с, 1Н), 7.62 (дд, 1=2.4 и 8.4 Гц, 1Н), 7.52-7.46 (м, 2Н), 7.26-7.24 (м), 7.23-7.17 (3Н), 7.13 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 6.73 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 5.26 (т, 1Н), 3.20 (м, 2Н).
Пример 188.
(Е)-N-{(δ)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2- [1.2.3] триазол-2-илфенил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 188 получают из соединений 186А и 110А с помощью методики амидного связывания, аналогичной той, которая описана для получения соединения 1Р.
^Μδ: м/е 584.2 (Μ+Н)?
Ή ЯМР (С1);О1)) δ: 7.91-7.85 (м, 3Н), 7.75 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.63-7.40 (м, 5Н), 7.21-7.10 (м, 6Н), 6.59 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 5.19 (т, 1Н), 3.20 (м, 2Н).
Пример 189.
[4-(5-Хлор-2-{^)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)пропиноиламино]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол4-ил)фенил]карбаммновой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
189А. 3-(5-Хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)пропиоловая кислота.
В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляют диизопропиламин (0.68 мл, 4.82 ммоль) и ТГФ (20 мл). Раствор перемешивают в атмосфере азота и охлаждают до температуры -78°С. К указанному раствору добавляют пВиЫ (2.5Ν, 1.98 мл, 0.482 ммоль) через шприц и полученный раствор перемешивают в течение 0.25 ч. Затем добавляют раствор этилпропиолата в ТГФ (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч, а затем добавляют в ТГФ (10 мл) раствор ΖηβΓ2 (1Ν, 0.48 ммоль). Реакционная смесь меняет свой цвет на красный. Отдельно 1-(4-хлор-2иодфенил)-1Н-тетразол (1.17 г, 3.82 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и охлаждают до температуры -78°С. В указанный раствор канюлируют цинкат этилпропиолата, полученный выше, с последующим добавлением 0.03 г тетракистрифенилфосфин палладиевого катализатора. Реакционную смесь перемешивают при данной температуре и дают возможность постепенно нагреться до комнатной температуры, затем перемешивают в течение 24 ч. После гашения разбавленным водным раствором НС1 (1Ν, 100 мл), органику экстрагируют Е!ОАс (2x100 мл), сушат (Μ§δ04) и упаривают до получения масла красноватокоричневого цвета. Очистка с помощью хроматографии на колонке с силикагелем дает продукт в виде этилового эфира (150 мг, 11%).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 9.22 (с, 1Н), 7.74 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.70 (д, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.61 (дд, 1=2.3 и 8.6 Гц, 1Н), 4.25 (кв., 2Н), 1.23 (т, 3Н) част. на млн.
^Μδ: м/е 277.3 (Μ+Н)?
Гидролиз эфира смесью ЫОН/ТГФ/МеОН/вода дает желаемую кислоту 189А (97 мг).
Ή ЯМР (СПС13, содержащий \1еО11) δ: 9.41 (с, 1Н), 7.81 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.77 (д, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.68 (дд, 1=2.3 и 8.5 Гц, 1Н) част. на млн.
^Μδ: м/е 249.2 (Μ+Н)?
- 123 014245
189В. Соединение по примеру 189 получают путем связывания соединений 189А и 52В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 1Р.
ЬСМ8: м/е 601.4 (М+Н)+.
'|| ЯМР (СБ3ОБ) δ: 9.72 (с, 1Н), 7.92 (м, 1Н), 7.77 (с, 2Н), 7.57-7.48 (м, 4Н), 7.29-7.12 (м, 5Н), 5.23 (т, 1Н), 3.75 (с, 3Н), 3.20 (м, 2Н).
Пример 190.
3-(5-Хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиновой кислоты {(8)-1 -[4-(3 -амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}амид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 190 получают из соединений 189А и 110А с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 1Р.
ЬСМ8: м/е 583.2 (М+Н)+.
'|| ЯМР (СБ3ОБ) δ: 9.72 (с, 1Н), 9.14 (с, 1Н), 8.02 (м, 3Н), 7.95-7.15 (м, 10Н), 5.31 (т, 1Н), 3.20 (м, 2Н).
Пример 191.
3-(5-Хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиновой кислоты {(8)-1 -[5-хлор-4-(4-цианофенил)-1Нимидазол-2-ил]-2-фенилэтил}амид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 191 получают из соединений 63А и 181А с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 1Р.
ЬСМ8: м/е 557.2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (СБС13) δ: 8.84 (с, 1Н), 7.70 (м, 3Н), 7.38-7.31 (м, 2Н), 7.30-7.19 (м, 5Н), 7.11 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.34 (бд, 1Н), 5.07 (кв., 21Н), 3.22 (м, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.40 (т, 2Н).
Пример 192.
(8)-Метил-4-(2-(1-(3-(2-амино-5-хлорбензил)уреидо)-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4ил)фенилкарбамат, бис-соль трифторуксусной кислоты.
192А. трет-Бутил-2-(аминометил)-4-хлорфенилкарбамат.
К раствору Вос-2-амино-5-хлорбензилового спирта (5.0 г, 19.40 ммоль) и дифенилфосфорилазида (4.18 мл, 19.40 ммоль) в сухом толуоле (100 мл) при температуре 0°С добавляют БВИ (3.22 мл, 21.34 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч (I. Меб. СНет. 2002, 45, 2388-2409). После концентрации полученный остаток растворяют в Е!ОАс, промывают насыщенным раствором NаНСО3 и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Указанный промежуточный азид растворяют в МеОН (75 мл) с последующей обработкой хлоридом олова (8.76 г, 38.8 ммоль) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 48 ч избыток МеОН удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют холодной водой (75 мл). Смесь затем делают основной с помощью 1Ν раствора №ОН и перемешивание продолжают в течение 15 мин. Смесь разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 192 А (2.55 г, 51.2%) в виде масла янтарного цвета.
ЬСМ8: м/е 527 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ: 1.45 (с, 9Н), 3.75 (с, 2Н), 7.22 (дд, 1=8.52, 2.47 Гц, 1Н), 7.27 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 7.73 (д, 1=8.79 Гц, 1Н).
192В. Пример 192. Вос-защищенное, указанное в заголовке соединение получают из соединений 192А и 52В в соответствии с методикой связывания мочевины, описанной в примере 16. Указанное промежуточное соединение обрабатывают 1:1 смесью ТРА/БСМ в течение часа для удаления Вос группы и получают соединение по примеру 192.
ЬСМ8: м/е 553.1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ: 2.95-3.18 (м, 2Н), 3.66 (с, 3Н), 4.04 (с, 1Н), 4.99 (м, 1Н), 6.54 (м, 1Н), 6.70 (д, 1=8.24 Гц, 1Н), 6.79 (д, 1=9.34 Гц, 1Н), 7.03-7.27 (м, 7Н), 7.50-7.57 (м, 4Н), 9.78 (с, 1Н).
Пример 193.
(8)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-(5-хлор-2-(3-метилуреидо)бензил)уреидо)-2-фенилэтил)-1Н-имидазол4-ил)фенилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соединения по примеру 192 (100 мг, 0.181 ммоль) и Ν-метилморфолину (19.87 мкл, 0.181 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляют метилизоцианат (10.31 мг, 0.181 ммоль). После перемешивания в течение 15 ч смесь концентрируют с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой для получения соединения по примеру 193 в виде твердого вещества бледножелтого цвета (23 мг, 20%).
ЬСМ8: м/е 608.2.
'|| ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) δ: 2.61 (с, 3Н), 2.96-3.17 (м, 2Н), 3.67 (с, 3Н), 4.10 (д, 1=6.05 Гц, 2Н), 5.01 (м, 1Н), 6.17 (с, 1Н), 6.55 (т, 1=6.05 Гц, 1Н), 6.74 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.07-7.26 (м, 7Н), 7.49-7.60 (м, 4Н), 7.78 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 8.23 (с, 1Н), 9.78 (с, 1Н).
Пример 194.
[4-Хлор-2-(3-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2
- 124 014245 фенилэтил}уреидометил) фенил] карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соединения по примеру 192 (100 мг. 0.181 ммоль) и пиридина (29.2 мкл. 0.361 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляют метилхлорформиат (34.1 мг. 0.361 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (3 мл). охлаждают до температуры 0°С с последующей обработкой 1Ν ^ОН (0.5 мл). Через 30 мин добавляют рассол (5 мл) и полученную смесь экстрагируют Е1ОАс. Объединенный органический экстракт промывают рассолом. сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой дает соединение по примеру 194 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (27 мг. 23%).
ЬСМ8: м/е 611.2.
'|| ЯМР (400 МГц. ИМ8О) δ: 2.93-3.13 (м. 2Н). 3.62 (с. 3Н). 3.67 (с. 3Н). 4.03-4.18 (м. 2Н). 5.00 (кв.. 1=7.70 Гц. 1Н). 6.60 (т. 1=6.05 Гц. 1Н). 6.76 (д. 1=8.79 Гц. 1Н). 7.08-7.29 (м. 7Н). 7.48-7.62 (м. 5Н). 9.52 (с. 1Н). 9.78 (с. 1Н). 12.54 (с. 1Н).
Пример 195.
(8)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-(5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензил)уреидо)-2-фенилэтил)-1Нимидазол-4-ил)фенилкарбамат. соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соединения по примеру 192 (100 мг. 0.181 ммоль) и пиридина (29.2 мкл. 0.361 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляют метансульфонилхлорид (41.4 мг. 0.361 ммоль) с перемешиванием. Через 15 ч смесь концентрируют с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой. что дает соединение по примеру 195 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (24 мг. 21%).
ЬСМ8: м/е 629.2.
'|| ЯМР (400 МГц. ИМ8О-'6) δ: 2.95 (с. 3Н). 2.97-3.13 (м. 2Н). 3.67 (с. 3Н). 4.17-4.23 (м. 2Н). 4.99 (м. 1Н). 6.61 (т. 1=6.05 Гц. 1Н). 6.81 (д. 1=8.24 Гц. 1Н). 7.07-7.25 (м. 5Н). 7.31 (с. 3Н). 7.48-7.60 (м. 4Н). 9.66 (с. 1Н). 9.78 (с. 1Н).
Соединения по примерам 196-204 в табл. 1 получают в соответствии со следующей общей методикой: Тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (14.42 мг. 0.012 ммоль) добавляют к дегазированному раствору ИМЕ/Н2О (4:1. 3 мл). содержащему соединение 141Ό (50 мг. 0.125 ммоль). соответствующую бороновую кислоту или боронат (0.187 ммоль) и карбонат калия (69.0 мг. 0.499 ммоль) под аргоном. Смесь нагревают в микроволновом излучении при температуре 150°С в течение 15 мин. После этого реакционную смесь распределяют между Е1ОАс и водой. Отделенный органический экстракт промывают рассолом. сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют. Снятие Вос защиты осуществляют путем последующей обработкой 50% ТРА/ОСМ в течение часа. После этого растворитель удаляют и остаток растворяют Е1ОАс и перемешивают над насыщенным раствором бикарбоната натрия. Через 15 мин органический слой отделяют. промывают рассолом. сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют. Свободный амин. таким образом полученный. соединение 62В (31.3 мг. 0.125 ммоль) и гидрат
1- гидроксибензотриазола (20.23 мг. 0.150 ммоль) растворяют в ДМФА (3 мл) при комнатной температуре с перемешиванием. Затем добавляют соответственно ЕИС1 (35.9 мг. 0.187 ммоль) и Ν-метилморфолин (27.4 мкл. 0.250 ммоль) и перемешивание продолжают. Через 14 ч реакционную смесь выливают в
2- фазную смесью ЕЮАс и смесь рассол/вода. Органический слой отделяют. промывают рассолом. сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют. Конечной продукты очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой.
Пример 196.
4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)-N-метилбензамид. соль трифторуксусной кислоты.
Пример 197.
(Е)-N-((8)-1-{5-Хлор-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиридин-3-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-2фенилэтил)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриламид. бис-соль трифторуксусной кислоты.
Пример 198.
(Е)-N-((8)-1-{5-Хлор-4-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-3-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-2-фенилэтил)-
3- (5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриламид. бис-соль трифторуксусной кислоты.
Пример 199.
(Е)-А-[(8)-1-(4-1.3-Бензодиоксол-5-ил-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]-3 -(5-хлор-2тетразол-1-илфенил)акриламид. соль трифторуксусной кислоты.
Пример 200.
4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)бензойной кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
Пример 201.
3-[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]пропионовой кислоты этиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
Пример 202.
3-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Н
- 125 014245 имидазол-4-ил)бензойной кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Пример 203.
(Е)-Ы-{^)-1-[4-(6-Аминопиридин-3-ил)-5-хлор-15-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2тетразол-1-илфенил)акриламид, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Пример 204.
(Е)-Ы-{^)-1-[5-Хлор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2тетразол-1-илфенил)акриламид, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Пример 205.
^,Е)-2-Метоксиэтил-5-(5-хлор-2-( 1 -(3 -(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1 -ил)фенил)акриламидо)-2фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пиридин-2-илкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
205А. 2-Метоксиэтил-5-бромпиридин-2-илкарбамат.
2-Амино-5-бромпиридин (5.0 г, 28.9 ммоль) и пиридин (3.51 мл, 43.3 ммоль) добавляют к ЭСМ (50 мл) при температуре 0°С. Медленно добавляют 2-метоксиэтилхлорформиат (6.01 г, 34.7 ммоль) и полученной смеси дают возможность достичь комнатной температуры и затем ее перемешивают в течение 48 ч. Полученную суспензию выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия с перемешиванием. Твердые вещества собирают фильтрованием, промывают водой несколько минут и сушат в вакууме, что дает соединение 205А в виде твердого вещества белого цвета (6.38 г, 80%).
ΙΓ\1δ: м/е 275 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ: 3.27 (с, 3Н), 3.50-3.59 (м, 2Н), 4.17-4.30 (м, 2Н), 7.79 (д, 1=8.84 Гц, 1Н), 7.95 (д, 1=2.53 Гц, 1Н), 8.36 (д, 1=2.53 Гц, 1Н), 10.39 (с, 1Н).
205В. 2-Метоксиэтил-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридин-2-илкарбамат.
Соединение 206А (1.0 г, 3.64 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-бис-(1,3,2-диоксаборинан) (1.232 г, 5.45 ммоль), ацетат калия (1.070 г, 10.91 ммоль) и Рб(бррГ)С12 (0.150 г, 0.182 ммоль) добавляют к диоксану (36.4 мл) с перемешиванием. Аргон пробулькивают через указанную смесь в течение 15 мин перед ее нагреванием при температуре 85°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь распределяют между Е!ОАс и водой. Отделенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до получения выхода твердого вещества бежевого цвета. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает соединение 205В в виде твердого вещества светлобежевого цвета (509 мг, 45%).
^СΜδ: м/е 241 (М+Н)+ для бороновой кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ) δ: 0.94 (с, 6Н), 3.23-3.30 (м, 4Н), 3.69-3.83 (м, 4Н), 4.14-4.33 (м, 3Н), 7.747.85 (м, 1Н), 7.89-8.00 (м, 1Н), 8.47 (с, 1Н), 10.30 (с, 1Н).
205С. Соединение по примеру 205 получают из соединений 205В в соответствии с общей методикой, описанной выше для примеров 196-204.
ΙΓ\1δ: м/е 648.2 (М+Н)+.
Ίί ЯМР (400 МГц, С1Э3О1Э) δ: 3.05-3.17 (м, 2Н), 3.29 (с, 3Н), 3.54-3.58 (м, 2Н), 4.20-4.24 (м, 2Н), 5.13 (м, 1Н), 6.61 (д, 1=15.39 Гц, 1Н), 6.97 (д, 1=15.39 Гц, 1Н), 7.04-7.11 (м, 3Н), 7.14 (т, 1=7.15 Гц, 1Н), 7.44-
7.47 (м, 1Н), 7.55 (дд, 1=8.24, 2.20 Гц, 1Н), 7.77-7.93 (м, 3Н), 8.39 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 9.40 (с, 1Н).
Пример 206.
^)-Метил-4-(2-(1-(3-(2-(аминометил)-5-хлорфенил)пропанамидо)-2-фенилэтил)-5-хлор-1Нимидазол-4-ил)фенилкарбамат, бис-соль трифторуксусной кислоты.
206А. (4-Хлор-2-иодфенил)метанол.
Боран-тетрагидрофурановый комплекс (52.0 мл, 52 ммоль) добавляют к раствору 4-хлор-2иодбензойной кислоты (8.47 г, 30 ммоль) в ТГФ (60 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота, по каплям через делительную воронку в течение более часа. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч перед гашением 1М НС1 (75 мл). После перемешивания в течение часа раствор продолжают разбавлять водой (75 мл) и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывают 1Ν №ОН и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до получения выхода соединения 206А (8.0 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.
ΙΓ\1δ: м/е 267 (М-Н)-.
Ίί ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ) δ: 4.38 (с, 2Н), 5.52 (с, 1Н), 7.40-7.52 (м, 2Н), 7.86 (д, 1=2.20 Гц, 1Н). 206В. трет-Бутил-4-хлор-2-иодбензилкарбамат.
К перемешиваемому раствору соединения 206А (8.0 г, 29.8 ммоль) и ЭРРА (9.84 г, 35.8 ммоль) в сухом толуоле (50 мл) при температуре 0°С добавляют ЭВЬ (4.94 мл, 32.8 ммоль). Температура смеси постепенно поднимается до комнатной температуры и смесь перемешивают при данной температуре в течение 20 ч. Смесь промывают водой и 5% раствором НС1. Промывание органического слоя продолжают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения бесцветного масла. Указанное промежуточное соединение в МеОН (15 мл) добавляют по каплям к суспензии дигидрата хлорида олова (10.09 г, 44.7 ммоль) в метаноле (40 мл) с энергичным перемешиванием. Через 5 ч избыток МеОН удаляют, добавляют воду со льдом и суспензию делают основной с помощью 1Ν №1ОН. Смесь экстрагируют Е!2О и Е!ОАс. №1С1 добавляют к водному слою и его экстрагируют снова
- 126 014245
Е20. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до получения выхода промежуточного бензиламина в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: м/е 267 (М+Н)+.
Указанное промежуточное соединение растворяют в ТГФ (75 мл) с последующей обработкой ОМАР (0.364 г, 2.98 ммоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонатом (7.80 г, 35.8 ммоль) при температуре 0°С. После перемешивания в течение 15 ч реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью флешхроматографии, что дает соединение 206В в виде масла янтарного цвета (4.8 г, 44%).
ЬСМ8: м/е 368 (М+Н)+.
206С. 3-(2-((трет-Бутоксикарбониламино)метил)-5-хлорфенил)пропионовая кислота.
К смеси соединения 206В (4.70 г, 12.79 ммоль), 3,3-диэтоксипроп-1-ена (1.958 мл, 12.79 ммоль), ацетата палладия(П) (0.287 г, 1.279 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (4.12 г, 12.79 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют трибутиламин (3.04 мл, 12.79 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 1М НС1 (20 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Раствор распределяют между ЕЮАс и смесью рассол/вода. Органический слой продолжают промывать рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до получения выхода масла коричневого цвета. Указанное промежуточное соединение растворяют в ТГФ (50 мл) с последующей обработкой моногидратом гидроксида лития (1.610 г, 38.4 ммоль), растворенном в воде (10 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 36 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха в вакууме, что дает соединение 206С.
ЬСМ8: м/е 314 (М+Н)+.
206Ό. Пример 206. Соединение 206С (3.0 г, 9.56 ммоль), соединение 52В (3.55 г, 9.56 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (1.292 г, 9.56 ммоль) добавляют к ДМФА (50 мл). Затем добавляют ЕЭС1 (2.199 г, 11.47 ммоль) и Ν-метилморфолин (2.102 мл, 19.12 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 20 ч. Смесь распределяют между ЕЮАс и смесью рассол/вода. Органический слой продолжают промывать рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии. Указанный продукт обрабатывают 50% ТЕА/ЭСМ в течение часа перед концентрированием. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой дает соединение по примеру 206 в виде твердого вещества белого цвета (366 мг, 68%).
ЬСМ8: м/е 566.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ80) δ: 2.44 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 2.79 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 3.07-3.18 (м, 2Н), 3.67 (с, 3Н), 4.03 (д, 1=5.50 Гц, 2Н), 5.09 (м, 1Н), 7.08-7.25 (м, 5Н), 7.28-7.41 (м, 2Н), 7.54 (м, 4Н), 8.11 (м, 1Н), 8.55 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 9.77 (с, 1Н).
Пример 207.
1- [2-((Е)-2-{(8)-1-[4-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}винил)хлорфенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
207А. 1-Азидо-4-хлор-2-иодбензол.
2- Амино-5-хлориодбензол (1.75 г, 6.71 ммоль) добавляют к холодному (0°С) ТРА (10 мл). Добавляют воду (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 0.5 ч. К указанному раствору добавляют по каплям водный раствор нитрита натрия (0.5 г, 0.5 ммоль). После перемешивания при данной температуре в течение еще 0.5 ч добавляют по каплям водный раствор избытка азида натрия (2 г). Реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют. Остаток промывают избытком воды (500 мл) и сушат в атмосфере азота, чтобы получить желаемый продукт в виде твердого вещества серовато-белого цвета (1.45 г).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7.80 (с, 1Н), 7.40 (дд, 1=2.4 и 8.7 Гц, 1Н), 7.09 (д, 1=8.6 Гц, 1Н) част. на млн.
207В. 1-(4-Хлор-2-иодфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Соединение 207А (1.45 г) перемешивают в герметичной трубке с толуолом (5 мл) и избытком этилпропиолата (7 мл) и нагревают в микроволновом излучении при температуре 100°С в течение ~1.5 ч. Трубку охлаждают, содержимое растворяют в этилацетате (50 мл) и фильтруют через плотный слой из целита®.
Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, чтобы получить желаемый 4-этилэфирный региоизомер в виде основного продукта (1.047 г).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8.41 (с, 1Н), 8.05 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.56 (дд, 1=2.2 и 8.4 Гц, 1Н), 7.43 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.54 (кв., 2Н), 1.50 (т, 3Н) част. на млн.
ЬСМ8: м/е 378.0 (М+Н)+.
207С. 1-[2-((Е)-2-Карбоксивинил)-4-хлорфенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Соединение 207В (0.28 г) растворяют в 1 мл ДМФА. Смесь дегазируют в течение 0.5 ч, а затем добавляют трет-бутилакрилат (4 мл), трибутиламин (0.214 мл), палладий на угле (10%, 0.5 г) и каталитиче
- 127 014245 ское количество Р4(ОАс)2. Реакционный сосуд герметизируют и нагревают до температуры 100°С в течение ночи, затем охлаждают, разбавляют этилацетатом (100 мл) и фильтруют через плотный слой из целита®. Фильтрат промывают водой (100 мл) и органический слой отделяют и концентрируют, чтобы получить желаемый продукт (0.31 г).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 8.22 (с, 1Н), 7.69 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.46 (дд, 1=2.2 и 8.5 Гц, 1Н), 7.37 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.15 (д, 1=15.8 Гц, 1Н), 6.34 (д, 1=15.8 Гц, 1Н), 4.43 (кв., 2Н), 1.39 (с, 9Н), 1.37 (т, 3Н) част. на млн.
ЬСМ8: м/е 378.1 (М+Н)1; 322 (М+НЧВц)1.
Сырой эфир растворяют в ЭСМ (5 мл) и добавляют ТРА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем концентрируют и гасят водой (100 мл), экстрагируют ЭСМ (2x100 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают, чтобы получить кислоту в виде бесцветного твердого вещества (0.206 г).
1Н ЯМР (СПС13) δ: 8.37 (с, 1Н), 7.81 (д, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.57 (дд, 1=2.3, 8.5 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.32 (д, 1=15.8 Гц, 1Н), 6.47 (д, 1=15.9 Гц, 1Н), 4.50 (кв., 2Н), 1.43 (т, 3Н) част. на млн.
ЬСМ8: м/е 322.2 (М+Н)+.
207Ό. Соединение по примеру 207 получают из соединений 207С и 110А, используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения 1Р и очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой с последующей лиофилизацией для получения соединения по примеру 207 в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (С1АОО) δ: 8.84 (с, 1Н), 7.95 (м, 2Н), 7.70-7.48 (м, 4Н), 7.27-7.16 (м, 5Н), 7.12 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 6.74 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 5.26 (т, 1Н), 4.43 (кв., 2Н), 3.22 (м, 2Н), 1.38 (т, 3Н) част. на млн.
ЬСМ8: м/е 656.2 (М+Н)+.
Пример 208. 1-[2-((Е)-2-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}винил)-4-хлорфенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновая кислота.
Соединение 207Ό гидролизуют ЫОН (0.1 г) в метаноле (5 мл) и воде (0.5 мл). Реакционную смесь концентрируют и непосредственно очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой и лиофилизуют для получения соединения по примеру 208 в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (С1);О1)) δ: 8.80 (8, 1Н), 7.95 (м, 2Н), 7.69 (с, 1Н), 7.64 (дд, 1=2.3 и 8.5 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.51 (дд, 1=1.4 и 8.3 Гц, 1Н), 7.26-7.16 (м, 5Н), 7.15 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 6.73 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 5.24 (т, 1Н), 3.22 (м, 2Н) част. на млн.
ЬСМ8: м/е 628.1 (М+Н)+.
Пример 209. 1-[4-Хлор-2-((Е)-2-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}винил)фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Соединение по примеру 209 получают из соединений 52В и 207С, используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения 1Р. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой и лиофилизация дает желаемый продукт в виде бесцветного твердого вещества.
ЬСМ8: м/е 674.2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (СН3ОО) δ: 8.83 (с, 1Н), 7.93 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.64 (дд, 1=2.3 и 8.5 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.51 (с, 4Н), 7.27-7.15 (м, 5Н), 7.12 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 6.72 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 5.26 (т, 1Н), 4.43 (3/4 2Н), 3.74 (с, 3Н), 3.26 (м, 2Н), 1.40 (т, 3Н) част. на млн.
Пример 210.
1-[4-Хлор-2-((Е)-2-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}винил)фенил] -1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновая кислота.
Соединение по примеру 210 получают из соединения по примеру 209, используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по примеру 208.
ЬСМ8: м/е 646.2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (СН3ОО) δ: 8.79 (с, 1Н), 7.94 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.64 (дд, 1=2.3& 8.5 Гц, 1Н), 7.549 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.49 (с, 4Н), 7.28-7.15 (м, 5Н), 7.14 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 6.72 (д, 1=15.8 Гц, 1Н), 5.26 (т, 1Н), 3.74 (с, 3Н), 3.24 (м, 2Н) част. на млн.
Пример 211.
6-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты метиламид, соль трифторуксусной кислоты.
211 А. 6-[2-((8)-1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4карбоновой кислоты метиламид, бис-соль трифторуксусной кислоты.
К суспензии коричневого цвета Вос-защищенного предшественника соединения 142В (0.033 г, 0.065 ммоль) в ДМФА (0.3 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0.013 г, 0.078 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, нагревают до 85°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют триэтиламин (0.027 мл, 0.195 ммоль) и гидрохлорид метиламина (4.38 мг, 0.065 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при
- 128 014245 комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду и полученную реакционную смесь фильтруют. Твердое вещество промывают водой и сушат на воздухе, что дает 0.020 г амида в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 522.4 (М+Н)+.
Указанное твердое вещество коричневого цвета обрабатывают 30% ТРА/ОСМ (1 мл) в течение 30 мин и затем концентрируют. Очистка с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН, вода, 0.1% ТРА) дает соединение 211А (0.025 г, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЬСМ8: м/е 422.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Э3О1>) δ: 2.98 (с, 3Н), 3.28-3.40 (м, 2Н), 4.54-4.58 (м, 1Н), 6.70 (с, 1Н), 7.13-7.15 (м, 2Н), 7.24-7.32 (м, 3Н), 7.44 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.84 (дд, 1=1.7 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 8.09 (д, 1=2.2 Гц, 1Н).
211В. Соединение по примеру 211 получают путем связывания соединения 211А с соединением 62В в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 654.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1.6) δ: 2.81 (д, 1=5.0 Гц, 3Н), 3.05 (дд, 1=8.3 Гц, 13.8 Гц, 1Н), 3.20 (дд, 1=6.6 Гц, 13.8 Гц, 1Н), 5.18-5.22 (м, 1Н), 6.54 (с, 1Н), 6.76-6.85 (м, 2Н), 7.14-7.25 (м, 5Н), 7.39 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.69-7.78 (м, 3Н), 7.91 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.68-8.71 (м, 1Н), 8.81 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 9.84 (с, 1Н), 12.03 (с, 1Н), 12.76 (с, 1Н).
Соединения по примерам 212-219 в табл. 1 получают в виде библиотеки в соответствии с следующей общей методикой. Соединение по примеру 206 (15.9 мг, 0.020 ммоль) растворяют в ЭСМ и добавляют к соответствующим предварительно взвешенным изоцианату, хлорформиату, сульфонилхлориду или ангидриду (2.5 экв., 0.050 ммоль) в пробирке, объемом 1 драхма (3.888 г). Добавляют ОГОЕА (3 экв., 0.060 ммоль) и реакционные смеси перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в 8реебУас и продукты очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой.
Пример 212.
{4-[5-Хлор-2-((8)-1-{3-[5-хлор-2-(этоксикарбониламинометил)фенил]пропиониламино}-2фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 213.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-(3-{5-хлор-2-[(3-этилуреидо)метил]фенил}пропиониламино)-2-фенилэтил]-1Нимидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 214.
Ы-[4-Хлор-2-(2-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}этил)бензил]сукциновая кислота.
Пример 215.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-(3-{5-хлор-2-[(пропан-2-сульфониламино)метил]фенил}пропиониламино)-2фенилэтил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 216.
{4-[5-Хлор-2-((8)-1-{3-[5-хлор-2-(метансульфониламинометил)фенил]пропиониламино}-2фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 217.
{4-[5-Хлор-2-((8)-1-{3-[5-хлор-2-(этансульфониламинометил)фенил]пропиониламино}-2фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 218.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-(3-{5-хлор-2-[(пропан-1-сульфониламино)метил]фенил}пропиониламино)-2фенилэтил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 219.
3-{3-[4-Хлор-2-(2-{(8)-1-[5-хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}этил)бензил]уреидо}пропионовая кислота этиловый эфир.
Соединения по примерам 220-242 в табл. 1 получают в виде библиотеки из карбоновой кислоты примера 170 и соответствующих коммерчески доступных аминов, используя следующую методику. Кислоту растворяют, сушат ДМФА (20 мл) и добавляют НАТи и ОГОЕА. Смесь перемешивают в течение 2 мин и полученный раствор затем добавляют в амины. Реакционные смеси перемешивают в течение 6 ч, после которых ЬСМ8 показывает, что реакция завершилась. Образцы переносят в 96-ячеечную плату с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой.
Пример 220.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1илфенил)акрилоиламино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 221. (4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(2метоксиэтилкарбамоил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 222.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-2-(3-хлорбензилкарбамоил)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1
- 129 014245 илфенил)акрилоиламино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 223.
[4-(2-{(8)-3-Азетидин-1-ил-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-оксопропил}5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 224.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-3-оксо-8-пирролидин-1 илпропил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 225.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-(4-метилпиперазин-1ил)-3-оксопропил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 226.
[4-(2-{(8)-2-(Бензилметилкарбамоил)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]этил}5-хлор-1-Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 227.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-((К)-2метоксипирролидин-1-ил)-3-оксопропил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 228.
[4-(2-{(8)-2-[бис-(2-Метоксиэтил)карбамоил]-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1илфенил)акрилоиламино]этил}-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 229.
[4-(2-{(8)-3 -(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3оксопропил}-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Пример 230.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-((К)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)-3-оксопропил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 231.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-2-[(пиридин-4илметил)карбамоил]этил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 232.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-2циклопропилкарбамоилэтил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 233.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-2циклопентилкарбамоилэтил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 234.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2(циклопропилметилкарбамоил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 235.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-((18,2К)-2фенилциклопропилкарбамоил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 236.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(2этоксиэтилкарбамоил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 237.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(2гидроксиэтилкарбамоил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 238.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-2-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 239.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-2-[(пиридин-2илметил)карбамоил]этил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 240.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-2-[(пиридин-3илметил)карбамоил]этил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 241.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-2-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 242.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-(1,1-диоксо-1Х6
- 130 014245 тиоморфолин-4-ил)-3-оксопропил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир. Пример 243.
(З,Е)-Метил-4-(4-хлор-2-(1-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриламидо)-2-(4гидроксициклогексил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат.
Смесь соединения по примеру 140 (20 мг, 0.032 ммоль) и боргидрид натрия (2.4 мг, 0.064 ммоль) в этаноле (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 66 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают 1Ν раствором №1ОН и экстрагируют трижды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над МдЗО4 и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме, что дает маслянистое твердое вещество желтого цвета. Нормальная фаза препаративной НРЬС (от 0 до 100% смесь ЕЮАсгексан) дает соединение по примеру 243 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (7.9 мг).
ЬСМЗ: м/е 627 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СП3ОЭ, 400 МГц): 9.41 (с, 0.5Н), 9.39 (с, 0.5Н), 7.87 (с, 1Н), 7.49 (м, 6Н), 7.31 (м, 1Н), 7.02 (д, 1Н, 1=14 Гц), 6.64 (д, 1Н, 1=14 Гц), 5.00 (м, 1Н), 3.65 (с, 3Н), 3.35 (м, 1Н), 3.30 (м, 4Н), 2.65 (м, 1Н), 2.40 (м, 1Н), 1.74 (м, 4Н), 1.10 (м, 4Н).
Пример 244.
3-[4-(5-Хлор-2-{(З)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]пропионовая кислота.
Тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.014 г, 0.012 ммоль) добавляют к дегазированному раствору ЭМЕ/Н2О (4:1, 4 мл), содержащему соединение 141Ό (0.1 г, 0.250 ммоль), 4-(3-этокси-3оксопропил)фенилбороновой кислоте (0.111 г, 0.499 ммоль) и карбонат калия (0.207 г, 1.497 ммоль) под аргоном. Смесь нагревают при температуре 150°С в микроволновом излучении в течение 30 мин, охлажденный раствор распределяют между ЕЮАс (10 мл) и Н2О (10 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x5 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и ФлорозилТМ, фильтруют и концентрируют до получения выхода сырого масла коричневого цвета. Указанный продукт обрабатывают 50% ТЕА/ЭСМ в течение часа. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия и перемешивают в течение 15 мин. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в ДМФА (3 мл) и добавляют соединение 62В (0.094 г, 0.374 ммоль), гидрат 1гидроксибензотриазола (0.057 г, 0.374 ммоль), ЕЭС (0.072 г, 0.374 ммоль) и Ν-метилморфолин (0.055 мл, 0.499 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и смесью вода/рассол (1:1). Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Эфир гидролизуют путем растворения в МеОН (5 мл) и обработкой 1М гидроксидом натрия (0.499 мл, 0.499 ммоль). Через час реакционную смесь упаривают для удаления растворителя, продолжают разбавлять водой (5 мл) и подкисляют 1.0 М НС1 (2.0 мл). Суспензию экстрагируют ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой и лиофилизация обеспечивает соединение по примеру 244 в виде ТРА соли (6.32 мг, 3.49% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-'Ц δ част. на млн: 2.51 (т, 1=7.69 Гц, 2Н), 2.82 (т, 1=7.47 Гц, 2Н), 3.04-3.17 (м, 2Н), 5.13 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=15.38 Гц, 1Н), 6.97 (д, 1=15.82 Гц, 1Н), 7.03-7.11 (м, 3Н), 7.117.21 (м, 4Н), 7.44 (дд, 1=11.86, 8.35 Гц, 3Н), 7.52-7.57 (м, 1Н), 7.86 (д, 1=2.64 Гц, 1Н), 9.39 (с, 1Н).
ЬСМЗ: м/е 602 (М+Н)+.
Пример 245.
(4-{5-Хлор-2-[(З)-1-[3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиноиламино]-2-(1 -метил-1Н-пиразол-3 ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение по примеру 245 получают из соединения 189 А и соединения 82С, используя методику, описанную для получения соединения синтез 1Р.
Ή ЯМР (СП3ОЭ, 400 МГц) δ: 9.63 (с, 1Н), 7.839 (м, 1Н), 7.67 (с, 2Н), 7.51 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.43 (д, 2Н), 7.34 (д, 1=1.2 Гц, 1Н), 5.90 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 3.73 (с, 3Н), 3.67 (с, 3Н), 3.15 (м, 2Н) част. на млн.
ЬСМЗ: м/е 605.0 (М+Н)+.
Пример 246. (4-{5-Хлор-2-[(З)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение по примеру 246 получают с 62% выходом, как описано в примере 129, путем замещения на соединение 62В вместо соединения 63А в данной методике.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-'6) δ част. на млн: 12.66 (1Н, с), 9.85 (1Н, с), 9.78 (1Н, с), 8.81 (1Н, д, 1=7.7 Гц), 7.92 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 7.69-7.79 (2Н, м), 7.55-7.60 (2Н, м), 7.49-7.55 (2Н, м), 6.87-6.94 (1Н, м), 6.75-6.82 (1Н, м), 5.70 (1Н, с), 5.20 (1Н, кв., 1=7.7 Гц), 3.66 (3Н, с), 3.65 (3Н, с), 3.21 (1Н, дд, 1=15.1, 7.4 Гц), 3.03-3.10 (1Н, м), 2.01 (3Н, с).
ЬСМЗ: м/е 621.1 (М+Н)+.
Пример 247.
- 131 014245 (4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-метил-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение по примеру 247 получают с 67% выходом, как описано в примере 246, путем замщения (Е)-3-(5-метил-2-тетразол-1-илфенил)акриловой кислоты на соединение 62В.
Ή ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а6) δ част. на млн: 12.66 (1Н, с), 9.82 (1Н, с), 9.78 (1Н, с), 8.81 (1Н, с), 7.67 (1Н, с), 7.55-7.61 (2Н, м), 7.52 (3Н, д, 1=7.7 Гц), 7.42-7.48 (1Н, м), 6.85-6.95 (1Н, м), 6.72 (1Н, д, 1=15.4 Гц), 5.71 (1Н, с), 5.15-5.25 (1Н, м), 3.66 (3Н, с), 3.66-3.66 (3Н, с), 3.21 (1Н, дд, 1=15.4, 7.1 Гц), 3.06 (1Н, дд, 1=15.1, 7.4 Гц), 2.44 (3Н, с), 2.01 (3Н, с).
ЬСМ8: м/е 601.1 (М+Н)+.
Пример 248.
(Е)-Ы-{(8)-1-[5-Хлор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
248А. (8)-1-[5-Хлор-4-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтиламин.
Соединение 248А получают из соединения 141Ό и коммерчески доступной 2-фторпиридин-4илбороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной для получения соединения 141Е, используя К3РО4 вместо К2СО3 и диоксана вместо ЭМЕ/вода.
ЬСМ8: м/е 317.2 (М+Н)+.
248В. 4-[2-((8)-1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]пиридин-2-ол.
Суспензию соединения 248А (110 мг, 0.202 ммоль) в 1Ν гидроксиде натрия (4.0 мл, 4.00 ммоль) нагревают в микроволновом реакторе при температуре 160°С в течение 25 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает соединение 248В (63.6 мг, 100%).
ЬСМ8: м/е 315.2 (М+Н)+.
248С. Соединение по примеру 248 получают из соединения 248В и соединения 62В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 547.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ част. на млн: 3.16-3.26 (м, 2Н), 5.23 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 6.71 (д, 1=15.38 Гц, 1Н), 6.84-6.91 (м, 2Н), 7.08 (д, 1=15.38 Гц, 1Н), 7.12-7.21 (м, 3Н), 7.24 (т, 1=7.03 Гц, 2Н), 7.49-7.60 (м, 2Н), 7.61-7.70 (м, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 9.50 (с, 1Н).
Соединения по примерам 249-253 получают из соединения 141Ό и соответствующей коммерчески доступной бороновой кислоты или боронового эфира в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной для получения соединения 141Е с последующим взаимодействием полученного амина с соединением 62В в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
Пример 249.
4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)бензойная кислота, соль трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8: м/е 574 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СМЮ) δ: 3.04-3.18 (м, 2Н), 5.10-5.21 (м, 1Н), 6.61 (д, 1=15.82 Гц, 1Н), 6.97 (д, 1=15.82 Гц, 1Н), 7.02-7.18 (м, 5Н), 7.45 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.54 (дд, 1=8.35, 2.20 Гц, 1Н), 7.63 (д, 1=8.35 Гц, 2Н), 7.86 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.94 (д, 1=8.35 Гц, 2Н), 9.39 (с, 1Н).
Пример 250.
(Е)-Ы-{(8)-1-[5-Хлор-4-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5-хлор-2-тетразол-1илфенил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8: м/е 564 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 3.22-3.35 (м, 2Н), 5.22 (т, 1=8.13 Гц, 1Н), 7.01 (д, 1=15.82 Гц, 1Н), 7.06 (д, 1=6.59 Гц, 2Н), 7.10-7.20 (м, 3Н), 7.35 (дд, 1=8.35, 2.20 Гц, 1Н), 7.43-7.48 (м, 2Н), 7.51-7.59 (м, 3Н), 7.86 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 9.40 (с, 1Н).
Пример 251.
4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)бензамид, соль трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8: м/е 573 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ част. на млн: 2.99-3.10 (м, 1Н), 3.21 (дд, 1=13.74, 6.60 Гц, 1Н), 5.155.30 (м, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.73-6.93 (м, 2Н), 7.11-7.29 (м, 5Н), 7.39 (с, 1Н), 7.68-7.83 (м, 4Н), 7.89-8.00 (м, 4Н), 8.82 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 9.84 (с, 1Н).
Пример 252.
(Е)-Ы-[(8)-1 -(5-Хлор-4-пиридин-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 илфенил)акриламид, бис-соль трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8: м/е 531 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 3.07-3.15 (м, 1Н), 3.21-3.28 (м, 1Н), 5.12 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 6.60 (д, 1=15.38 Гц, 1Н), 6.96 (д, 1=15.38 Гц, 1Н), 7.03-7.18 (м, 5Н), 7.42-7.47 (м, 1Н), 7.51-7.57 (м, 1Н), 7.75 (дд, 1=8.35, 5.27 Гц, 1Н), 7.84 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 8.40-8.57 (м, 2Н), 8.88 (д, 1=1.76 Гц, 1Н), 9.38 (с, 1Н).
Пример 253.
- 132 014245 (Е)-А-{(8)-1-[5-Хлор-4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриламид, бис-соль трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8: м/е 570 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ част. на млн: 3.06-3.16 (м, 2Н), 5.15 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 6.52 (д, 1=3.52 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=15.82 Гц, 1Н), 6.97 (д, 1=15.82 Гц, 1Н), 7.04-7.11 (м, 3Н), 7.12-7.19 (м, 2Н), 7.37-7.48 (м, 2Н), 7.50-7.56 (м, 1Н), 7.85 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 8.33 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 9.39 (с, 1Н).
Пример 254.
(8,Е)-Метил-4-(5-хлор-2-(1-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриламидо)этил)-1Н-имидазол4-ил)фенилкарбамат, соль трифторуксусной кислоты.
254А. {4-[2-((8)-1-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение 254А получают из (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты и соединения 82Ό с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 82Е, используя Ск2СО3 вместо КНСО3.
БСМ8: м/е 361 (М+Н)+.
254В. (8)-Метил-4-(2-(1-аминоэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)фенилкарбамат, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение 254В получают из соединения 254А с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 52В.
БСМ8: м/е 295 (М+Н)+.
254С. Соединение по примеру 254 получают из соединения 254В и соединения 62В в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной для получения соединения 62С.
БСМ8: м/е 527 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ: 1.42 (д, 1=6.60 Гц, 3Н), 3.66 (с, 3Н), 5.00-5.11 (м, 1Н), 6.72-6.94 (м, 2Н), 7.49-7.64 (м, 4Н), 7.68-7.83 (м, 2Н), 7.91 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 8.67 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 9.78 (с, 1Н), 9.86 (с, 1Н).
Пример 255.
1-[4-Хлор-2-((Е)-2-{(8)-1-[5-хлор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}винил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир, соль трихлоруксусной кислоты.
Соединение по примеру 255 получают путем связывания соединений 248В и 207С с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 62С.
БСМ8: м/е 618 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 1.28 (т, 1=6.87 Гц, 3Н), 3.02-3.16 (м, 2Н), 4.31 (кв., 1=7.15 Гц, 2Н), 5.06-5.17 (м, 1Н), 6.60 (д, 1=15.39 Гц, 1Н), 6.67-6.75 (м, 2Н), 6.94-7.18 (м, 7Н), 7.36 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.417.48 (м, 1Н), 7.49-7.55 (м, 1Н), 7.84 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 8.74 (с, 1Н).
Пример 256.
1-[4-Хлор-2-((Е)-2-{(8)-1-[5-хлор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1Н-имидазолил]фенилэтилкарбамоил}винил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 256 получают путем обработки соединения по примеру 255 1Ν №ЮН (1.0 мл) в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и подкисляют 1.0 М НС1. Суспензию экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой реакционный продукт разбавляют МеОН с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой.
БСМ8: м/е 590 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ: 2.99-3.17 (м, 2Н), 5.12 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 6.59 (д, 1=15.82 Гц, 1Н), 6.696.77 (м, 2Н), 6.96-7.19 (м, 6Н), 7.38 (д, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.42-7.48 (м, 1Н), 7.49-7.56 (м, 1Н), 7.83 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 8.69 (с, 1Н).
Пример 257.
(Е)-N-[(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-(4-хлор-1,5-диметил-1Н-пиразол3-ил)этил]-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
257А. [(8)-1-[4-(4-Циано-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
(8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)пропионовую кислоту получают из коммерчески доступного 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбальдегида в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединений 82А-С.
БСМ8: м/е 284.2 (М+Н)+.
Указанное промежуточное соединение конденсируют с соединением 1В и полученное промежуточное соединение обрабатывают NН4ОАС в соответствии с методикой, аналогичной методике, изложенной для получения соединения 1С, что дает соединение 257А.
- 133 014245
ЬСМ8: м/е 425.4 (М+Н)+.
257В. 6-{2-[(8)-1-Амино-2-(4-хлор-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}-1Ниндазол-3-иламин, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение 257А (0.495 г, 1.166 ммоль) растворяют в АСN (20 мл) и добавляют NС8 (0.171 г, 1.283 ммоль). Полученный раствор перемешивают в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 4 ч, затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают водой и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырой продукт повторно растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют гидразин (0.5 мл, 15.93 ммоль). Полученный темного цвета раствор нагревают при температуре 150°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе, затем упаривают для удаления Е!ОН. Сырой продукт распределяют между Е!ОАс и водой и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывают рассолом и сушат над №28О4. Раствор фильтруют и упаривают и полученный остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает [(8)-1-[4-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-(4-хлор-1,5диметил-1Н-пиразол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
ЬСМ8: м/е 471.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ЦМ8ОД6) δ част. на млн: 8.05 (1Н, с), 7.85 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 7.67 (2Н, с), 7.35 (1Н, д, 1=8.2 Гц), 4.96-5.14 (1Н, м), 3.74 (3Н, с), 3.31 (2Н, д, 1=6.6 Гц), 2.02 (3Н, с), 1.33 (9 Н, с).
Указанное промежуточное соединение обрабатывают ТЕА в ЦСМ, что дает соединение 257В в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
ЬСМ8: м/е 371.1 (М+Н)+.
257С. Соединение по примеру 257 получают из соединений 62В и 257В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 603.0 (М+Н)+.
Пример 258.
(Е)-Ы-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-[5-хлор-2(5-трифторметилтетразол-1-ил)фенил]акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
258А. (Е)-3-[5-Хлор-2-(5-трифторметилтетразол-1-ил)фенил]акриловой кислоты трет-бутиловый эфир.
К РР113 (2.483 г, 9.47 ммоль) и СС14 (15 мл), охлажденного до температуры 0°С, добавляют ТЕА (0.605 мл, 4.34 ммоль) и ТЕА (0.274 мл, 3.55 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 10 мин перед добавлением 4-хлор-2-иоданилина (1 г, 3.95 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и упаривают. Полученный остаток растворяют в гексане, фильтруют и концентрируют. Полученное масло желтого цвета растворяют в АсОН (15 мл). Добавляют азид натрия (0.7 г, 10.77 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью флеш-хроматографии, что дает смесь 1-(4-хлор-2-иодфенил)-5-трифторметил-1Н-тетразола и N-(4-хлор-2-иодфенил)-2,2,2трифторацетамида. Для промежуточного тетразола 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ част. на млн: 7.35 (д, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.59 (дд, 1=8.59, 2.27 Гц, 1Н), 8.06 (д, 1=2.27 Гц, 1Н).
Указанную смесь 1-(4-хлор-2-иодфенил)-5-трифторметил-1Н-тетразола (0.4 г, 1.068 ммоль) и Ν-(4хлор-2-иодфенил)-2,2,2-трифторацетамида (0.2 г, 0.572 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и дегазируют. Добавляют К2СО3 (0.4 г, 2.89 ммоль), ЭАВСО (4.55 мг, 0.041 ммоль), ацетат палладия(П) (4.80 мг, 0.021 ммоль) и трет-бутилакрилат (1 мл, 6.89 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 110°С в герметичной трубке в течение ночи. Реакционную смесь упаривают с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии, что дает соединение 258А в виде масла коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 375.3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част. на млн: 1.46 (с, 9Н), 6.36 (д, 1=15.94 Гц, 1Н), 6.81 (д, 1=15.39 Гц, 1Н), 7.33 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.58 (дд, 1=8.24, 2.20 Гц, 1Н), 7.83 (д, 1=2.20 Гц, 1Н).
258В. (Е)-3-[5-Хлор-2-(5-трифторметилтетразол-1-ил)фенил]акриловая кислота.
К соединению 258А (0.35 г, 0.934 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют 4Ν НС1 в диоксане (8 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 2 дней. Растворитель удаляют в вакууме и соединение 258В получают в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 319.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ЦМ8ОД6) δ част. на млн: 6.71-6.76 (д, 1=15.912 Гц, 1Н), 6.79-6.86 (д, 1=15.91 Гц, 1Н), 7.83-7.87 (дд, 1=8.34, 2.27 Гц, 1Н), 7.88-7.93 (д, 1=8.59 Гц, 1Н), 8.33 (д, 1=2.27 Гц, 1Н), 12.76 (широкий с, 1Н).
258С. Соединение по примеру 258 получают из соединений 258В и 110А с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 653.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, (ΊΕΟΙ)) δ част. на млн: 3.17-3.24 (м, 2Н), 5.23 (т, 1=7.97 Гц, 1Н), 6.71-6.77 (д,
- 134 014245
1=15.39 Гц, 1Н), 6.77-6.84 (д, 1=15.39 Гц, 1Н), 7.13-7.21 (м, 3Н), 7.21-7.28 (м, 2Н), 7.48 (д, 1=9.89 Гц, 1Н), 7.61-7.65 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.66-7.73 (м, 2Н), 7.93 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 8.04 (д, 1=2.20 Гц, 1Н).
Пример 259.
(Е)-Ы-{(8)-1-[5-(3-Амино-1,2-бензизоксазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриламид, соль трифторуксусной кислоты.
259А. {(8)-1-[5-Хлор-4-(4-циано-3-фторфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2ил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия; 0.091 г, 2.268 ммоль) в ДМФА (4.54 мл) добавляют порциями в течение 20 мин соединение 1Ό (1.0 г, 2.268 ммоль). Наблюдают газовыделение и полученную оранжево-коричневого цвета суспензию энергично перемешивают в течение 1.5 ч. К полученному прозрачному, оранжевого цвета раствору добавляют 8ΕМ-С1 (0.421 мл, 2.382 ммоль), что дает суспензию желтого цвета. Через 30 мин реакцию гасят водой и экстрагируют Ε(ОАс (2х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает твердое вещество бледно-желтого цвета весом 1.26 г. Очистка с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (градиент элюирования 0-25% смесь Ε(ОАс/гексан) дает 0.929 г (72%) соединения 259А в виде твердого вещества белого цвета.
ЬСМ8: м/е 571.3 (М+Н)+ и 573.3 (М+2+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 7.94 (дд, 1=8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.90 (дд, 1=10.8,1.5 Гц, 1Н), 7.65 (дд, 1=8.1, 6.8 Гц, 1Н), 7.26-7.19 (м, 3Н), 7.15-7.12 (м, 2Н), 5.31-5.28 (м, 2Н), 5.18-5.13 (м, 1Н), 4.92 (д, 1=11.4 Гц, 1Н), 3.40-3.35 (м, 2Н), 3.28-3.21 (м, 2Н), 1.40 (с, 9Н), 0.90-0.76 (м, 2Н), -0.03 (с, 9Н).
19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) δ: -106.35.
259В. {(8)-1-[4-(3-Амино-1,2-бензизоксазол-6-ил)-5-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-ил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Используют усовершенствованную методику, описанную у Ра1егто (Те(гаЬебгоп Ье((ег8, 1996, 37 (17), 2885). В высушенную на пламени колбу, содержащую суспензию трет-бутилата калия (0.913 г, 8.13 ммоль) в ДМФА (16.27 мл) добавляют ацетогидрооксамовую кислоту (0.610 г, 8.13 ммоль). Полученную суспензию энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин и затем добавляют соединение 259А (0.929 г, 1.627 ммоль). Полученную желтого цвета суспензию энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь выливают на лед, разбавляют водой и насыщенным раствором ΝΉ4α и экстрагируют Ε(ОАс (2х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют до получения приблизительно 100 мл Ε(ОАс. Добавляют метанол (50 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и затем концентрируют, что дает прозрачное, вязкое масло желтого цвета весом 1.10 г. Очистка с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (градиент элюирования 0-100% смесь Ε(ОАс:гексан) дает 0.712 г (75%) соединения 259В в виде пены белого цвета.
ЬСМ8: м/е 584.3 (М+Н)+ и 586.3 (М+2+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, С1Х'13) δ: 8.05 (с, 1Н), 7.94 (дд, 1=8.2, 1.1 Гц, 1Н), 7.57 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.27-7.16 (м, 5Н), 5.45-5.41 (м, 1Н), 5.29 (д, 1=11.6 Гц, 1Н), 5.19-5.15 (м, 1Н), 4.92 (д, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.42 (д, 2Н, Ν^), 3.45-3.37 (м, 2Н), 3.35-3.23 (м, 2Н), 1.40 (с, 9Н), 0.91-0.85 (м, 1Н), 0.82-0.76 (м, 1Н), -0.03 (с, 9Н).
259С. 6-[2-((8)-1-Амино-2-фенилэтил)-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил]-1,2-бензизоксазол-3-иламин.
Прозрачный, бесцветный раствор соединения 259В (0.547 г, 0.936 ммоль) и РРТ8 (0.259 г, 1.030 ммоль) в МеОН (1.873 мл) нагревают до температуры 60°С в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрируют, что дает твердое вещество белого цвета и указанное твердое вещество распределяют между водой и Ε(ОАс. Слои разделяют и водный слой экстрагируют Ε(ОАс (1х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют, что дает прозрачный, бесцветный остаток весом 0.525 г.
ЬСМ8: м/е 454.4 (М+Н)+.
Остаток растворяют в 20% ТРА/СН2С12 (40 мл), что дает прозрачный, бесцветный раствор. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют. Очистка с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (МеОН:вода:0.1% ТРА) дает прозрачный остаток весом 0.339 г.
ЬСМ8: м/е 354.4 (М+Н)+ и 356.3 (М+2+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, МеОО4) δ: 7.81 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.54 (дд, 1=8.2, 1.1 Гц, 1Н), 7.327.25 (м, 3Н), 7.15 (д, 1=8.2 Гц, 2Н), 4.59 (дд, 1=9.4, 6.3 Гц, 1Н), 3.39 (дд, 1=13.2, 9.4 Гц, 1Н), 3.34-3.32 (м, 1Н).
Указанный остаток распределяют между Ε(ОАс и насыщенным раствором NаНСО3 и слои разделяют. Водный слой экстрагируют Ε(ОАс (1х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют до получения 0.213 г (64%) соединения 259С в виде пены бледно-желтого цвета.
259Ό. Соединение по примеру 259 получают в виде ТРА соли путем связывания соединения 62В с соединением 259С в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 586.5 (М+Н)+ и 588.4 (М+2+Н)+ и 590.4 (М+4+Н)+.
- 135 014245
Ή ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ: 9.84 (с, 1Н), 8.82 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.92 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.86 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.74 (дд, 1=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.70 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.66 (с, 1Н), 7.58 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.267.23 (м, 2Н), 7.19-7.15 (м, 3Н), 6.84 (д, 1=16.0 Гц, 1Н), 6.78 (д, 1=16.0 Гц, 1Н), 5.21 (дд, 1=15.1, 8.0 Гц, 1Н), 3.22 (д, 1=13.7, 6.6 Гц, 1Н), 3.06 (дд, 1=13.2, 8.2 Гц, 1Н).
Пример 260.
Ν-{(8)-1-|5-(3-Амино-1,2-бензизоксазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3 -(5-хлор-2тетразол-1-илфенил)пропионамид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 260 получают в виде ТРА соли путем связывания соединения 63А с соединением 259С в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 588.4 (М+Н)+ и 590.4 (М+2+Н)+ и 592.4 (М+4+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 9.44 (с, 1Н), 7.80 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 7.53 (дд, 1=8.4, 1.3 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.43 (дд, 1=8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.25-7.15 (м, 3Н), 7.13-7.10 (м, 2Н), 5.14 (т, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.20 (дд, 1=13.6, 7.9 Гц, 1Н), 3.11 (дд, 1=13.6, 7.9 Гц, 1Н), 2.69-2.65 (м, 2Н), 2.46 (т, 1=7.0 Гц, 2Н).
Последующие дополнительные примеры соединений, приведенные в табл. 1, получают, используя комбинации способов, описанных выше и другие способоы, известные среднему специалисту в области органического синтеза и которые должны быть очевидны среднему специалисту.
Пример 261.
(Е)-№{(8)-1-[5-(3-Амино-1-метил-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}-3-(5хлор-2-тетразол-1-илфенил)акриламид.
Пример 262.
6-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты амид.
Пример 263.
[4-(5-Хлор-2-{ 1-[(Е)-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-2-тиазол-2-ил-этил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 264.
(4-{5-Хлор-2-[1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 265.
(4-{5-Хлор-2-[1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(5-метил-2Н-пиразол-3ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 266. [4-(5-Хлор-2-{2-(4-хлор-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1илфенил)акрилоиламино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 267. (4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)этил]-3Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
267А. (4-{2-[(8)-1-Амино-2-(6-метоксипиридин-3-ил)этил]-5-хлор-3Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир получают из коммерчески доступного 6метоксипиридин-3-карбоксиальдегида с помощью методики, аналогичной методике получения соединений 82А-Р. К указанному промежуточному соединению (50 мг, 0.124 ммоль) в СНС13 (5 мл) добавляют ТМ8-! (0.017 мл, 0.124 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 72 ч. Реакционную смесь гасят метанолом и упаривают. Полученный остаток промывают сульфитом натрия с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает соединение 267А.
ЬСМ8: м/е 388.2 (М+Н)+.
267В. Пример 267. Указанные в заголовке соединения получают из соединения 267А и соединения 62В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 62Е.
ЬСМ8: м/е 620.3 (М+Н)+.
Пример 268.
[4-(5-хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-3 -оксо-3-пиперазин-1 илпропил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение по примеру 268 получают из соединения по примеру 170 с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 174, используя пиперазин вместо морфолина.
ЬСМ8: м/е 639.2 (М+Н)+.
Пример 269.
6-(5-Хлор-2-{(8)-2-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1илфенил)акрилоиламино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновая кислота, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 269 получают путем гидролиза соединения по примеру 270 №1ОН в МеОН.
- 136 014245
ЬСМ8: м/е 679.1 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 3.27-3.31 (м, 2Н), 3.80 (с, 3Н), 5.37-5.41 (м, 1Н), 6.74 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 7.10 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 7.47 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.65 (дд, 1=2.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.86 (дд, 1=2.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.97 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.71 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 9.51 (с, 1Н).
Пример 270.
6-(5-Хлор-2-{(8)-2-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1илфенил)акрилоиламино]этил}-1Н-имидазол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 270 получают в виде ТРА соли в соответствии с последующим порядком. Имидазол образуется в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 82Е, путем замещения соединения 82Ό соединением 271В. Хлорирование имидазола и пирразольных колец осуществляют с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 82Р. Снятие защиты Вос группой осуществляют в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 1Е. Амидное связывание, осуществляемое в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С, дает соединение по примеру 270.
ЬСМ8: м/е 693.3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 3.28-3.34 (м, 2Н), 3.81 (с, 3Н), 4.01 (с, 3Н), 5.38-5.41 (м, 1Н), 6.74 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 7.10 (д, 1=15.7 Гц, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 7.47 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.65 (дд, 1=2.2 Гц, 8.3 Гц, 1Н), 7.87 (дд, 1=2.2 Гц, 8.3 Гц, 1Н), 7.97 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.65 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 9.51 (с, 1Н).
Пример 271.
6-{2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновая кислота, соль трифторуксусной кислоты.
271А. 6-Ацетил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир.
Соединение 271А получают в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 274А, замещая 1-(4-хлор-2-иодфенил)-1Н-тетразол на 6-бром-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты метиловым эфиром.
ЬСМ8: м/е 246.2.0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 2.68 (с, 3Н), 4.05 (с, 3Н), 7.34 (с, 1Н), 7.47 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 8.19 (дд, 1=1.7 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 9.08 (д, 1=1.7 Гц, 1Н), 12.23 (с, 1Н).
271В. 6-(2-Бромацетил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир.
При температуре кипения с обратным холодильником к суспензии бромида меди(11) (0.730 г, 3.27 ммоль) в этилацетате (6.0 мл) добавляют суспензию соединения 271А (0.444 г, 1.635 ммоль) в хлороформе (6.0 мл). Через 5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток растворяют в ДМФА и затем добавляют воду, что дает суспензию коричневого цвета. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат на воздухе. Затем его суспендируют в хлороформе, диспергируют с помощью ультразвука и фильтруют, что дает соединение 271В (0.43 г, 60%, 74% чистота, определяемая с помощью НРЬС) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 324.0 (М+Н)+ и 326.0 (М+2+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) δ: 3.95 (с, 3Н), 4.89 (с, 2Н), 7.01 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 8.16 (дд, 1=2.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 8.78 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 12.47 (с, 1Н).
271С. Соединение по примеру 271 получают в виде ТРА соли в соответствии с последующим порядком. Имидазол образуется в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 82Е, путем замещения соединения 82Ό соединением 271В. Снятие защиты Вос группой осуществляют в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 1Е. Гидролиз сложного эфира осуществляют в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62В. Амидное связывание, осуществляемое в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 62С, дает соединение по примеру 271.
ЬСМ8: м/е 611.3 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 3.31-3.48 (м, 2Н), 3.81 (с, 3Н), 5.40-5.44 (м, 1Н), 6.12 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.75 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 7.14 (д, 1=15.4 Гц, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.49-7.51 (м, 2Н), 7.58 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.68 (дд, 1=2.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.77 (с, 1Н), 7.86 (дд, 1=2.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.99 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 8.68 (д, 1=2.2 Гц, 1Н), 9.51 (с, 1Н).
Соединения по примерам 272 и 273 в табл. 1 получают с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 164.
Пример 272.
1-[2-((Е)-2-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}винил)-4-хлорфенил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Пример 273.
- 137 014245
1-[2-(2-{(8)-1-[4-(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)-5-хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2фенилэтилкарбамоил}этил)-4-хлорфенил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Пример 274.
[4-(5-хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)бут-2-еноиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
274А. 1 -(5-Хлор-2-тетразол-1 -илфенил)этанон.
Высушенную на пламени колбу. содержащую 1-(4-хлор-2-иодфенил)-1Н-тетразол (2.15 г. 7.01 ммоль). из альтернативного синтеза соединения 62В и хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (0.246 г. 0.351 ммоль) продувают аргоном. Затем дегазируют толуолом (23.38 мл) и добавляют трибутил-(1этоксивинил)олово (2.61 мл. 7.72 ммоль). Полученную суспензию нагревают до температуры кипения. что дает прозрачный раствор желто-оранжевого цвета. Через 1.5 ч темного цвета суспензию охлаждают до комнатной температуры. фильтруют через 0.45-микронную стеклянную мебрану. элюируют Е!ОАс и концентрируют. что дает прозрачную жидкость. оранжево-коричневого цвета. Гетерогенную смесь указанной жидкости в 1:1 смеси ТГФ:1.0N НС1 (100 мл) энергично перемешивают. Через 3 ч добавляют Е!ОАс и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором КЕ и полученную суспензию фильтруют для удаления твердого вещества. Слои разделяют и органический слой промывают рассолом. сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют. что дает твердое вещество черного цвета. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает соединение 274А (1.14 г. 73%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
ЬСМ8: м/е 223.0 (М+Н)+ и 225.0 (М+2+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц. СОС13) δ: 8.92 (с. 1Н). 7.84 (д. 1=2.2 Гц. 1Н). 7.70 (дд. 1=8.4. 2.2 Гц. 1Н). 7.46 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 2.46 (с. 3Н).
274В. (Е)-3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)бут-2-еновая кислота.
3:1 Смесь Е-енолатХ-енолат разделяют с помощью НРЬС с обращенной фазой. получают путем взаимодействия соединения 274А и трет-бутил-2-(диметоксифосфорил)ацетата в соответствии с методикой. изложенной для получения соединения 62А. Снятие защиты с Е-енолата осуществляют в соответствии с методикой. изложенной для получения соединения 1Е. что дает соединение 274В.
ЬСМ8: м/е 265.0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц. С1);О1)) δ: 9.48 (с. 1Н). 7.64 (дд. 1=8.8. 2.2 Гц. 1Н). 7.61 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 7.60 (д. 1=1.8 Гц. 1Н). 5.71-5.70 (м. 1Н). 2.11 (д. 1=1.1 Гц. 3Н).
274С. Соединение по примеру 274 получают в виде ТЕА соли путем связывания соединения 274В со свободным основанием соединения 52В в соответствии с методикой. описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 617.2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц. С1);О1)) δ: 9.43 (с. 1Н). 7.63 (дд. 1=8.2. 2.2 Гц. 1Н). 7.59 (д. 1=8.2 Гц. 1Н). 7.56 (д. 1=2.2 Гц. 1Н). 7.53 (широкий с. 4Н). 7.29-7.26 (м. 2Н). 7.22-7.19 (м. 1Н). 7.15 (д. 1=7.2 Гц. 2Н). 5.85 (д. 1=1.1 Гц. 1Н). 5.18 (т. 1=8.0 Гц. 1Н). 3.75 (с. 3Н). 3.27-3.17 (м. 2Н). 1.96 (д. 1=1.1 Гц. 3Н).
Пример 275.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(2)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)бут-2-еноиламино]-2-фенилэтил}-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Соединение по примеру 275 получают с помощью методики. описанной для получения соединений 274В и 274С. используя Ζ-енолат. полученный при описании получения соединении 274В.
ЬСМ8: м/е 617.2 (М+Н)+.
Пример 276. [4-(2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-5-метил-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
276А. [(8)-1-(5-Метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. Смеси ((8)-1-бензил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (7.25 г. 29.0 ммоль). пировиноградному альдегиду (40% в воде. 15 мл. 98 ммоль) и 7Ν раствору аммиака (50 мл) в 20 мл МеОН дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме до получения сырого продукта соединения 276А в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЬСМ8: м/е 302.3 (М+Н)+.
276В. [(8)-1-(4-Бром-5-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир.
К сырому продукту соединения 276А. растворенному в хлороформе (250 мл). добавляют ΝΉ8 (5.22 г. 29 ммоль) при температуре 0°С. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь промывают водой. рассолом и сушат над сульфатом натрия. фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт пропускают через плотный слой из силикагеля. элюируя 3:7 смесью этилацетат:гексан. что дает желаемый продукт.
ЬСМ8: м/е 382.2 (М+Н)+.
- 138 014245 'Н ЯМР (400 МГц. СОС13) δ част. на млн: 1.35 (с. 9Н). 2.06 (с. 3Н). 3.15-3.27 (м. 2Н). 4.79 (кв.. 1=7.03 Гц. 1Н). 5.37 (д. 1=7.91 Гц. 1Н). 7.09 (д. 1=6.59 Гц. 2Н). 7.17-7.27 (м. 3Н). 10.20 (с. широкий. 1Н).
276С. {4-[2-((8)-1-трет-Бутоксикарбониламино-2-фенилэтил)-5-метил-1Н-имидазол-4ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
К раствору соединения 276В (510 мг. 1.341 ммоль) в ЭМЕ (15 мл) добавляют 4(метоксикарбониламино)фенилбороновую кислоту (392 мг. 2.012 ммоль) и карбонат натрия (355 мг. 3.35 ммоль). Смесь дегазируют и продувают азотом и добавляют бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (34.3 мг. 0.067 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 85°С в течение 12 ч. Смесь фильтруют и растворитель удаляют из фильтрата с образованием соединения 276С в виде сырого продукта.
ЬСМ8: м/е 451.2 (М+Н)+.
276Ό. {4-[2-((8)-1-Амино-2-фенилэтил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир. бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение 276Ό получают из соединения 276С с помощью методики. аналогичной методике. описанной для получения соединения 1Е.
ЬСМ8: м/е 351.2 (М+Н)+.
276Е. Пример 276. Указанные в заголовке соединение получают из соединения 276Ό и соединения 62В с помощью методики. аналогичной методике. описанной для получения соединения 62Е.
ЬСМ8: м/е 583.0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц. СО3ОЭ) δ част. на млн: 2.36 (с. 3Н). 3.24-3.35 (м. 1Н. перекрывает пиком растворителя). 3.42 (дд. 1=13.75. 7.70 Гц. 1Н). 3.75 (с. 3Н). 5.28 (т. 1=8.25 Гц. 1Н). 6.72 (д. 1=15.95 Гц. 1Н). 7.12 (д. 1=15.40 Гц. 1Н). 7.18 (д. 1=7.15 Гц. 2Н). 7.26 (т. 1=7.15 Гц. 1Н). 7.28-7.34 (м. 2Н). 7.36 (д. 1=8.80 Гц. 2Н). 7.54-7.62 (м. 3Н). 7.68 (дд. 1=8.25. 2.20 Гц. 1Н). 7.97 (д. 1=2.20 Гц. 1Н). 9.51 (с. 1Н).
Пример 277. [4-(2-{(8)-1-[3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)пропиониламино]-2-фенилэтил}-5метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 277 получают из соединения 276Ό и соединения 63А с помощью методики. аналогичной методике. описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 585.1 (М+Н)+.
'|| ЯМР (500 МГц. СЮОО) δ част. на млн: 2.36 (с. 3Н). 2.50-2.56 (тд. 1=7.15. 2.75 Гц. 2Н). 2.67 (тд. 1=7.15. 2.75 Гц. 2Н). 3.21 (дд. 1=13.75. 8.80 Гц. 1Н). 3.31 (дд. 1=13.75. 8.80 Гц. 1Н. перекрывает пиком растворителя). 3.76 (с. 3Н). 5.16 (т. 1=8.25 Гц. 1Н). 7.12 (д. 1=6.60 Гц. 2Н). 7.21-7.30 (м. 3Н). 7.36 (д. 1=8.25 Гц. 2Н). 7.42 (д. 1=8.25 Гц. 1Н). 7.47 (дд. 1=8.25. 2.20 Гц. 1Н). 7.52 (д. 1=2.20 Гц. 1Н). 7.60 (д. 1=8.25 Гц. 2Н). 9.46 (с. 1Н).
Пример 278.
[4-(2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
{4-[2-((8)-1-Амино-2-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир. бис-соль трифторуксусной кислоты. получают путем ТРА/ОСМ снятия защиты с соединения 52А. Соединение по примеру 278 получают из указанного промежуточного соединения и соединения 62В с последующим применением методики получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 569 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц. ИМ8О) δ част. на млн: 3.20-3.40 (м. 2Н). 3.67 (с. 3Н). 5.24-5.34 (м. 1=7.03 Гц. 1Н). 6.7-6.91 (м. 2Н). 7.17-7.23 (м. 3Н). 7.24-7.30 (м. 2Н). 7.54 (д. 1=8.35 Гц. 2Н). 7.62-7.66 (м. 2Н). 7.71-7.80 (м. 2Н). 7.94 (д. 1=2.20 Гц. 1Н). 8.98 (с. 1Н). 9.85 (с. 1Н).
Пример 279.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)пропиноиламино]этил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 279 получают из соединений 189А и 254В с помощью методики. аналогичной методике. описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 525 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц. ИМ8О) δ: 1.42 (д. 1=7.03 Гц. 3Н). 3.66 (с. 3Н). 4.96-5.06 (м. 1Н). 7.50-7.63 (м. 5Н). 7.86-7.88 (м. 1=3.52 Гц. 1Н). 8.02 (д. 1=1.76 Гц. 1Н). 9.39 (д. 1=7.47 Гц. 1Н). 9.79 (с. 1Н). 10.01 (с. 1Н).
Пример 280.
[4-(5-Хлор-2-{(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]этил}-1Н-имидазол-4ил)фенил]карбаминовой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир. соль трифторуксусной кислоты.
280А. [4-(2-Бромацетил)фенил]карбаминовой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир.
К перемешиваемому раствору 1-(4-аминофенил)этанона (1.0 г. 7.40 ммоль) и пиридина (0.898 мл. 11.10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 2-метоксиэтилкарбонохлоридат (1.128 г. 8.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем ее переносят в Е1ОАс. промывают водой. а затем рассолом. сушат над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют до получения выхода твердого вещества
- 139 014245 желто-коричневого цвета. Указанный продукт растворяют в хлороформе с последующей обработкой бромом (0.457 мл, 8.88 ммоль) при комнатной температуре После перемешивания в течение часа реакционную смесь концентрируют.
ЬСМ8 показывает оба желаемых продукта и бис-бромированный побочный продукт; указанный продукт переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
280В. (8)-2-трет-Бутоксикарбониламинопропионовой кислоты 2-[4-(2-метоксиэтоксикарбониламино)фенил]-2-оксо-этиловый эфир.
К перемешиваемому раствору (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты (1.317 г, 6.96 ммоль) в ДМФА (15 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат цезия (1.360 г, 4.18 ммоль). Через 30 мин добавляют по каплям соединение 280А (2.2 г, 3.48 ммоль), растворенное в ДМФА (10 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и смесью вода:рассол (1:1). Органический экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, что дает твердое вещество желтого цвета.
ЬСМ8: м/е 351 (М-Н)-.
280С. Пример 280. Указанное в заголовке соединение получают путем образования имидазола из соединения 280В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 82Е, хлорирования с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 1Ό, удаления Вос группы, используя ТРА/ЭСМ с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 1Е и последующего амидного связывания с соединением 62В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 571 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ80-46) δ: 1.42 (д, 1=7.15 Гц, 3Н), 3.27 (с, 3Н), 3.50-3.61 (м, 2Н), 4.18-4.25 (м, 2Н), 4.97-5.11 (м, 1Н), 6.73-6.84 (м, 1Н), 6.85-6.98 (м, 1Н), 7.48-7.64 (м, 4Н), 7.70-7.79 (м, 2Н), 7.91 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 8.67 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 9.80-9.93 (м, 2Н), 12.48-12.65 (с, 1Н).
Пример 281. (4-{5-Хлор-2-[1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-(1Н-пиразол3-ил)этил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 281 получают, используя стадии описанные для получения соединений по примеру 131, исходя из коммерчески доступного 1Н-пиразол-3-карбальдегида.
ЬСМ8: м/е 593.1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, ПМ80-бб) δ част. на млн: 9.86 (1Н, с), 9.78 (1Н, с), 8.72 (1Н, д, 1= 8.2 Гц), 7.92 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 7.68-7.77 (2Н, м), 7.54-7.61 (2Н, м), 7.48-7.54 (2Н, м), 7.46 (1Н, с), 6.77-6.89 (2Н, м), 5.90 (1Н, д, 1=2.2 Гц), 5.19-5.28 (1Н, м), 3.66 (3Н, с), 3.22 (1Н, дд, 1=14.3, 7.7 Гц), 3.07 (1Н, дд, 1=14.6, 7.4 Гц).
Пример 282.
(Е)-3-(5-Хлор-2-тетразол-1 -илфенил)бут-2-еновой кислоты {(8)-1 -[4-(3 -амино-1Н-индазол-6-ил)-5хлор-1Н-имидазол-2-ил]-2-фенилэтил}амид, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 282 получают путем связывания соединения 274В и соединения 110А с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 599.2 (М+Н)+.
Пример 283.
[4-(6-{(8)-1-[(Е)-3-(5-Хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-2-фенилэтил}-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 283 получают путем связывания соединения 64В (энантиомер А) и соединения 62В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 62С.
ЬСМ8: м/е 596.3 (М+Н)+.
Пример 284.
[4-(2-{(8)-3-трет-Бутоксикарбониламино-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1илфенил)акрилоиламино]пропил}-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, соль трифторуксусной кислоты.
284А. {(8)-3-Бензилоксикарбониламино-3-[4-хлор-5-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Нимидазол-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
Соединение 284А получают из соединения 82Ό и (8)-2-бензилоксикарбониламино-4-третбутоксикарбониламиномасляной кислоты с помощью методики, аналогичной методике получения соединений 82Е-Р.
ЬСМ8: м/е 558.3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (500 МГц, С1+01)) δ част. на млн: 7.50 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.40 (м, 3Н), 7.15-7.27 (м, 4Н), 4.98 (кв., 1=12.65 Гц, 2Н), 4.67 (т, 1=7.42 Гц, 1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.20 (м, 4Н), 2.95-3.09 (м, 2Н), 1.95-1.86 (м, 2Н), 1.31 (с, 9Н).
284В. {4-[2-((8)-1-Амино-3-трет-бутоксикарбониламинопропил)-5-хлор-1Н-имидазол-4ил]фенил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.
- 140 014245
К дегазированному раствору соединения 284А (1.42 г, 2.54 ммоль) добавляют палладий на угле (0.014 г, 0.127 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение 5 мин. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита® и упаривают, что дает соединение 284В.
^Μδ: м/е 424.3 (Μι-Н)'.
'Н ЯМР (500 МГц, С1);О1)) δ част. на млн: 7.50 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.39 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 3.82 (т, 1=7.15 Гц, 1Н), 3.61 (с, 3Н), 3.21 (с, 1Н), 3.20 (м, 1Н), 2.98 (дд, 1=13.20, 6.60 Гц, 2Н), 2.55-2.54 (с, 3Н), 1.81 (дд, 1=13.20, 6.60 Гц, 2Н), 1.28 (с, 9Н).
284С. Соединение по примеру 284 получают из соединения 284В и соединения 62В с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения 62С.
^Μδ: м/е 656.3 (Μ+Н)?
Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδ0-'6) δ част. на млн: 12.57 (с, 1Н), 9.86 (с, 1Н), 9.79 (с, 1Н), 7.91 (с, 1Н), 7.69-7.77 (м, 2Н), 7.57-7.61 (м, 2Н), 7.51-7.55 (м, 2Н), 6.87-6.93 (м, 1Н), 6.80-6.86 (м, 1Н), 6.77 (т, 1=5.50 Гц, 1Н), 5.00 (кв., 1=7.70 Гц, 1Н), 3.66 (с, 3Н), 2.83-2.98 (м, 2Н), 1.94-2.02 (м, 1Н), 1.81-1.92 (м, 1Н), 1.35 (с, 9Н).
Пример 285.
[4-(2-{^)-3-Амино-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]пропил}-5-хлор-1Нимидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, бис-соль трифторуксусной кислоты.
Соединение по примеру 285 получают из соединения по примеру 284 путем обработки ТРА в ЭСМ для удаления Вос защитной группы.
^Μδ: м/е 556.2 (Μ+Н)?
Соединения по примерам 286-299 в табл. 1 получают в виде библиотеки из карбоновой кислоты примера 170 и соответствующих коммерчески доступных аминов, используя следующую методику. Кислоту растворяют, сушат ДМФА (20 мл) и добавляют НАТИ и ЭФЕА. Смесь перемешивают в течение 2 мин и полученный раствор затем добавляют к аминам. Реакционные смеси перемешивают в течение 6 ч, в течение которых ΕΕΜδ показывает, что реакция завершилась. Образцы переносят в 96-ячеечную плату с последующей очисткой с помощью НРЬС с обращенной фазой.
Пример 287. (4-{5-Хлор-2-[^)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-3-оксопропил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 288.
[4-(5-Хлор-2-{^)-1-[(Е)-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-3-оксо-3 -тиоморфолин-4илпропил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 289. (4-{5-Хлор-2-[^)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 290.
(4-{5-Хлор-2-[^)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино]-3-( 1,3-дигидроизоиндол2-ил)-3-оксопропил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 291.
[4-(2-{^)-3-(4-Ацетилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1илфенил)акрилоиламино]-3-оксопронил}-5-хлор-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 292.
(4-{5-Хлор-2-[^)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-оксо-3-(2-пиридин-4илпирролидин-1-ил)пропил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 293. [4-(5-Хлор-2-{^)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-[3-(4метоксифенокси)азетидин-1-ил]-3 -оксопропил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 294.
(Ш^)-5-{^)-3-[5-Хлор-4-(4-метоксикарбониламинофенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-[(Е)-3-(5-хлор-2тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино] пропионил }-2,5-диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Пример 295.
(4-{5-хлор-2-[^)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-оксо-3-(8-оксо-1,5,6,8тетрагидро-2Н,4Н-1,5-метанопиридо [1,2-а] [ 1,5] диазоцин-3-ил)пропил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 296.
[4-(5-Хлор-2-{^)-1-[(Е)-3 -(5-хлор-2-тетразол-1 -илфенил)акрилоиламино] -3-[4-(2-диэтиламиноэтил)пергидро-1,4-диазепин-1-ил]-3 -оксопропил}-1Н-имидазол-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты ме
- 141 014245 тиловый эфир.
Пример 297.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-(1метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-3-оксопропил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 298.
(4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-оксо-3-((18,5К)-8-оксо1,5,6,8-тетрагидро-2Н,4Н-1,5-метанопиридо[1-а][1,5]диазоцин-3-ил)пропил]-3Н-имидазол-4ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
Пример 299. (4-{5-Хлор-2-[(8)-1-[(Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-илфенил)акрилоиламино]-3-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-оксопропил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)карбаминовой кислоты метиловый эфир.
В табл. 1, представленной ниже, суммированы представленные примеры соединений по настоящему изобретению, синтезированные, как описано выше.
- 142 014245
С1 Η
π
8 сг С1 й 519.36
- 143 014245
- 144 014245
- 145 014245
- 146 014245
- 147 014245
- 148 014245
- 149 014245
- 150 014245
- 151 014245
- 152 014245
- 153 014245
- 154 014245
- 155 014245
- 156 014245
- 157 014245
- 158 014245
- 159 014245
С!
- 160 014245
- 161 014245
- 162 014245
- 163 014245
- 164 014245
157 V α ДЛХ α С| 695.14
158 ο гг χ^4Ζλ·ΝΗθθ2Μβ С1 623.15
159 Η-Ν ДАС1' < > XX Τ ΌΙ СУ 621.13
160 <3 ο X) φί^^“χχΟ“·ΝΗοο’Μβ 01 617.16
161 №>Ν ν':ν^ ο ΐγ Υ^'ό/Η>Γ ϊ Ь Й 585.2
162 Ν-Ν Ο Γ#ί^γ-ΜΒ002Μβ 1 η η 582.3
01
- 165 014245
- 166 014245
171
663.3
Ν'Ν ν': $ Μ 0
ρ г он
172 ¢4 /=\ ц Т/—А1^1'100^6 573.3
С1 С1
173
678.6
642.3
640.4
- 167 014245
- 168 014245
- 169 014245
- 170 014245
- 171 014245
- 172 014245
- 173 014245
- 174 014245
- 175 014245
- 176 014245
- 177 014245
- 178 014245
- 179 014245
- 180 014245
- 181 014245
- 182 014245
С1
Ν. >
Η О Ме
Η
С| о
- 183 014245
- 184 014245
- 185 014245
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами фактора Х1а и применимы в качестве антикоагулянтов для лечения или профилактики тромбоэмболических расстройств у млекопитающих (т.е. фактор Х1а-ассоциированных расстройств). В общем, тромбоэмболическое расстройство является болезнью кровообращения, вызванной кровяными сгустками (т.е. заболеванием с участием образования фибрина, активации тромбоцитов и/или агрегации тромбоцитов). Термин тромбоэмболические расстройства, используемый в данном описании, включает артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические расстройства, венозные сердечно-сосудистые или цереброваскулярные тромбоэмболические расстройства и тромбоэмболические расстройства в камерах сердца или в периферическом кровяном русле. Термин тромбоэмболические расстройства, используемый в данном описании, также включает конкретные расстройства, выбранные из следующих помимо прочих: нестабильная стенокардия или другие острые коронарные синдромы, мерцание предсердий, первичный или повторный инфаркт миокарда, внезапная ишемическая смерть, транзиторная ишемическая атака, инсульт, атеросклероз, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальная эмболия, тромбоз коронарных артерий, тромбоз церебральных артерий, эмболия мозга, эмболия почек, эмболия легких и тромбоз в результате установки медицинских имплантатов, устройств или процедур, в ходе которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, которая способствует тромбозу. Медицинские имплантаты или устройства включают помимо прочего: протезированные клапаны, искусственные клапаны, постоянные катетеры, стенты, оксигенаторы крови, шунты, сосудистые порты доступа, вспомогательная желудочковая система и искусственные сердца или камеры сердца и сосудистые трансплантаты. Процедуры включают помимо прочего аортокоронарное шунтирование, чрескожные коронарные вмешательства и гемодиализ.
Указывается, что тромбоз включает окклюзию сосуда (например, после шунтирования) и реокклюзию (например, во время или после чрескожной чреспросветной коронарной ангиопластики). Тромбоэмболические расстройства могут происходить от патологических состояний, включающих помимо прочего атеросклероз, хирургические операции или осложнения хирургических операций, длительное обездвиживание, мерцание предсердий, врожденную тромбофилию, рак, диабет, действие лекарственных препаратов или гормонов, осложнения беременности. Антикоагулянтное действие соединений настояще
- 186 014245 го изобретения, как предполагают, обусловлено ингибированием сериновых протеаз, участвующих в каскаде свертывания и/или системы контактной активации, более конкретно, ингибированием следующих факторов свертывания: фактор Х1а, фактор У11а, фактор 1Ха, фактор Ха, калликреин плазмы или тромбин.
Термин тромбоз, используемый в данном описании, относится к образованию или наличию тромба (тромбов); свертыванию крови внутри сосуда, которое может вызывать ишемию или инфаркт тканей, снабжаемых этим сосудом. Термин эмболия, используемый в данном описании, относится к внезапному блокированию артерии тромбом или инородным телом, которое было принесено в это место закупорки кровотоком. Термин тромбоэмболия, используемый в данном описании, относится к закупорке кровеносного сосуда тромботическим веществом, принесенным кровотоком из места образования и закупорившим другой сосуд. Термин инсульт, используемый в данном описании, относится к эмболическому инсульту или атеротромботическому инсульту, происходящему из-за окклюзирующего тромбоза общей сонной, внутренней сонной или внутримозговых артерий.
Соединения этого изобретения также являются ингибиторами калликреина плазмы и применимы в качестве противовоспалительных агентов для лечения или профилактики заболеваний, связанных с активацией системы контактной активации (т.е. расстройств, связанных с калликреином плазмы). В общем, система контактной активации является заболеванием, вызванным активацией крови на искусственных поверхностях, включая протезированные клапаны или другие имплантаты, постоянные катетеры, стенты, аортокоронарное шунтирование, гемодиализ, микроорганизмы (например, бактерии и вирусы), или другие процедуры, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, которая способствует контактной активации, свертыванию крови (т.е. заболевания, включающие образование фибрина, активацию тромбоцитов и/или агрегацию тромбоцитов). Контактная активация может также развиваться на поверхностях клеток, клеточных рецепторах или внеклеточном матриксе. Болезни системы контактной активации также включают синдром системного воспалительного ответа, сепсис, острый респираторный дистресс-синдром, наследственный ангионевротический отек или другие наследственные или приобретенные дефициты компонентов контактной активации или их ингибиторов (калликреин плазмы, фактор Х11а, высокомолекулярный кининоген, ингибитор С1-эстеразы). Также можно включить острые или хронические воспаления суставов, сосудов или других органов млекопитающих.
Эффективность соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов факторов свертывания Х1а, УНа, 1Ха, Ха, калликреина плазмы или тромбина, может быть определена с помощью соответствующих очищенных сериновых протеаз, соответственно, и подходящего синтетического субстрата. Скорость гидролиза хромогенного или флуорогенного субстрата соответствующей сериновой протеазой было измерено как в отсутствие, так и в присутствии соединений настоящего изобретения. Гидролиз субстрата, приводящий к высвобождению ρΝΑ (паранитроанилина), который отслеживают спектрофотометрически путем измерения повышения поглощения при 405 нм или высвобождению АМС (аминометилкумарина), который определяют спектрофлуорометрически путем измерения повышения эмиссии при 460 нм с возбуждением при 380 нм. Снижение в скорости изменения поглощения или флуоресценции в присутствии ингибитора указывает на ингибирование фермента.
Такие способы известны специалисту в данной области. Результаты этого исследования выражены как константа ингибирования, Κΐ.
Определения фактора Х1а были сделаны в 50 мМ НЕРЕ8 буфере при рН 7,4, содержащем 145 мМ №С1, 5 мМ КС1 и 0,1% РЕС 8000 (полиэтиленгликоль; ГТ Вакег или Ещйег 8с1епбйс). Определения были сделаны с использованием очищенного человеческого фактора Х1а в конечной концентрации 75-200 пМ (Наета1о1ощс Тесйио1од1ек) и синтетического субстрата 8-2366 (пиро-С1и-Р^о-Α^д-ρNΑ; Сйгошодешх) в концентрации 0,0002-0,00025 М. Как правило, предпочтительные соединения настоящего изобретения, такие как конкретные соединения, раскрытые в вышеприведенных примерах, были идентифицированы, как активные и проявляли значения Κι равные или меньшие 15 мкМ в исследовании фактора Х1а, таким образом, демонстрируя пригодность соединений настоящего изобретения, как особо эффективных ингибиторов фактора свертывания Х1а. Более предпочтительные соединения имеют значения Κι, равные или меньшие чем 5 мкМ, предпочтительно равные или меньшие чем 1 мкМ, более предпочтительно равные или меньшие чем 0,5 мкМ.
Определения фактора У11а были сделаны в 0,005 М хлорида кальция, 0,15 М хлорида натрия, 0,05 М НЕРЕ8 буфера, содержащего 0,5% РЕС 8000 при рН 7,4. Определения были сделаны с использованием очищенного человеческого фактора У11а (НаешаЮ1ощс Тес1шо1още5) или рекомбинантного человеческого фактора УНа (№го №гбщк) в конечной концентрации 2-5 нМ, рекомбинантного растворимого тканевого фактора при концентрации 18-35 нМ и синтетического субстрата Н-О-Пе-Рго-Агд-ρΝΑ (82288; Сйгошодешх ог ВМРМ-2; Апа8рес) при концентрации 0,001 М. Как правило, соединения, протестированные в исследовании фактора УНа, считаются активными, если они показывают значение Κι, равное или меньшее чем 15 мкМ.
Определения фактора 1Ха были сделаны в 0,005 М хлорида кальция, 0,1 М хлорида натрия, 0,05 М основания ТК18 и 0,5% РЕС 8000 при рН 7,4. Определения были сделаны с использованием очищенного человеческого фактора 1Ха (Наета1о1ощс Тес1шо1още5) в конечной концентрации 20-100 нМ и синтети
- 187 014245 ческого субстрата РС1ХА2100-В (СсШсгСНст) или РсГаПиог 1Ха 3688 (н-0-Ьеи-Рй'61у-Агд-АМС; С.’еп1егС11ст) в концентрации 0,0004-0,0005 М. Как правило, соединения, протестированные в исследовании фактора 1Ха, считаются активными, если они показывают значение Κι, равное или меньшее чем 15 мкМ.
Определения фактора Ха были сделаны в 0,1 М натрий-фосфатного буфера при рН 7,4, содержащем 0,2 М хлорида натрия и 0,5% РЕС 8000. Определения были сделаны с использованием очищенного человеческого фактора Ха (Наета1о1още Тее11по1ощс5) в конечной концентрации 150-1000 пМ и синтетического субстрата 8-2222 (Вх-11е-С1и (гамма-ОМе, 50%)-С1у-Атд-рЫА; Сйтотодешх) в концентрации 0,0002-0,0003 М. Как правило, соединения, протестированные в исследовании фактора Ха, считаются активными, если они показывают значение Κι, равное или меньшее чем 15 мкМ.
Определения калликреина плазмы были сделаны в 0,1 М натрий-фосфатного буфера при рН 7,4, содержащем 0,2 М хлорида натрия и 0,5% РЕС 8000. Определения были сделаны с использованием очищенного человеческого калликреина плазмы (Епхуте Векеатсй ЬаЬотаЮпек) в конечной концентрации 200 пМ и синтетического субстрата 8-2302 (Н-(О)-Рго-Рйе-Агд-рМА; Сйтотодешх) в концентрации 0,00008-0,0004 М. Значение Кт, использованное для высчитывания Κι, было от 0,00005 до 0,00007 М. Как правило, соединения, протестированные в исследовании калликреина плазмы, считаются активными, если они показывают значение; Κι, равное или меньшее чем 15 мкМ.
Определения тромбина были сделаны в 0,1 М натрий-фосфатного буфера при рН 7,4, содержащем 0,2 М хлорида натрия и 0,5% РЕС 8000. Определения были сделаны с использованием очищенного человеческого альфа-тромбина (Наета1о1ощс Тес1то1още5 или Епхуте Векеатсй ЬаЬотаЮпек) в конечной концентрации 200-250 пМ и синтетического субстрата 8-2366 (пиро-СШ-Рго-Агд-рЫА; Сйтотодешх) в концентрации 0,0002 М. Как правило, соединения, протестированные в исследовании тромбина, считаются активными, если они показывают значение Κι, равное или меньшее чем 15 мкМ.
В общем случае, предпочтительные соединения настоящего изобретения демонстрировали значения Κι, равные или меньшие чем 15 мкМ, по меньшей мере в одном из вышеприведенных исследований, тем самым, подтверждая применимость соединений настоящего изобретения в качестве эффективных ингибиторов каскада свертывания и/или системы контактной активации и пригодность в качестве антикоагулянтов для профилактики или лечения тромбоэмболических расстройств у млекопитающих и/или в качестве противовоспалительных агентов для профилактики или лечения воспалительных расстройств у млекопитающих.
Константа Михаэлиса, Κπ, для гидролиза субстрата каждой из протеаз была определена при 25°С с использованием метода Ьтсетеаует и Вигк. Значения Κι были определены путем проведения реакции протеазы с субстратом в присутствии ингибитора. Реакции проводили в течение 20-180 мин (в зависимости от протеазы) и определяли скорости (уровень изменения поглощения или флуоресценции относительно времени). Следующие отношения были использованы для подсчета значений Κΐ:
(νο-ν8)/ν8=Ι/(Κΐ(1 + 8Хт)) для конкурентного ингибитора с одним центром связывания; или \;Л'о=Л+((В-Л)/1+((1С.Ч/(1)))) и Κ^=IС50/(1+8/Κт) для конкурентного ингибитора, где νο - скорость в контроле в отсутствие ингибитора;
ν, - скорость в присутствии ингибитора;
I - концентрация ингибитора;
Л - минимальная остаточная активность (обычно равная 0);
В - максимальная остаточная активность (обычно равная 1,0);
п - коэффициент Хилла, мера числа и кооперативного эффекта центров связывания потенциального ингибитора;
1С50 - концентрация ингибитора, которая приводит к 50% ингибированию в условиях исследования;
Κι - константа диссоциации комплекса фермент: ингибитор;
- концентрация субстрата; и
- константа Михаэлиса для субстрата.
Эффективность соединений настоящего изобретения в качестве антитромботических агентов может быть определена с помощью адекватных ίη νί\Ό моделей тромбоза, включая ίη νί\Ό модели электрически вызванного тромбоза сонной артерии и ίη νί\Ό модели тромбоза артерио-венозных шунтов кролика.
Ιη νί\Ό модель электрически вызванного тромбоза сонной артерии (ЕСАТ).
Кроличья модель ЕСЛТ, описанная \Уопд е1 а1. (1. Р1агтасо1. Ехр. Т1ег. 2000, 295, 212-218), может быть использована в данном исследовании. Самцов новозеландских белых кроликов обезболивают кетамином (50 мг/кг + 50 мг/кг/ч в/м) и ксилазином (10 мг/кг + 10 мг/кг/ч в/м). Эти анестетики добавляют по необходимости. Зонд электромагнитного потока помещают на сегмент выделенной сонной артерии для отслеживания кровотока. Тестируемые агенты или носитель должны вводиться (в/в, интраперитонеально, п/к или перорально) перед запуском тромбоза. Тромбообразование вызывают электрической стимуляцией сонной артерии в течение 3 мин при 4 мЛ, используя внешний биполярный электрод из нержавеющей стали. Кровоток в сонной артерии измеряют постоянно в течение 90 мин, чтобы отследить вызванную тромбом окклюзию. Общий кровоток в сонной артерии в течение 90 мин подсчитывают по правилу трапеций. Средний кровоток в сонной артерии в течение 90 мин затем определяют путем преобра
- 188 014245 зования общего кровотока в сонной артерии в течение 90 мин в процент от общего контрольного кровотока в сонной артерии, который будет получен, если контрольный кровоток будет поддерживаться постоянным в течение 90 мин. Значение ЕБ50 (доза, которая повышает средний кровоток в сонной артерии в течение 90 мин до 50% от контроля) соединения рассчитывается с помощью программы нелинейного регрессионного анализа методом наименьших квадратов, используя сигмоидальное Етах уравнение Хилла (БеИабгарЬ; 8Р88 1пс., СЫсадо, ΙΣ).
1п у1уо модель тромбоза артерио-венозных (АВ) шунтов кролика.
Кроличья модель АВ шунта, описанная Лопд е! а1. (Лопд, Р.С. е! а1. 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 2000, 292, 351-357), может быть применена в этом исследовании. Самцов новозеландских белых кроликов обезболивают кетамином (50 мг/кг + 50 мг/кг/ч в/м) и ксилазином (10 мг/кг + 10 мг/кг/ч в/м). Эти анестетики добавляют по необходимости. Бедренную артерию, яремную вену и бедренную вену выделяют и катетеризируют. АВ шунтирующее устройство, заполненное физиологическим раствором, подсоединяют между бедренной артериальной и бедренной венозной канюлями. АВ шунтирующее устройство состоит из наружной части тайгоновых трубок (длина=8 см; внутренний диаметр=7,9 мм) и внутренней части трубок (длина=2,5 см; внутренний диаметр=4,8 мм). АВ шунт также содержит шелковую нить 2-0 (Έΐΐιίсоп, 8отегуШе, Ν1) длиной 8 см. Кровь течет из бедренной артерии через АВ шунт в бедренную вену. Контакт протекающей крови с шелковой лигатурой вызывает образование значительного тромба. Спустя 40 мин шунт отсоединяют и шелковую лигатуру, покрытую тромбом, взвешивают. Тестируемые агенты или носитель вводят (в/в, интраперитонеально, п/к или перорально) перед открыванием АВ шунта. Процент ингибирования тромбообразования определяют в каждой группе лечения. Значения ΙΌ50 (доза, которая вызывает 50% ингибирование тромбообразования) оценивают с помощью программы нелинейного регрессионного анализа методом наименьших квадратов, используя сигмоидальное Етах уравнение Хилла (БеИабгарЬ; 8Р88 1пс., СЫсадо, ЕЬ).
Противовоспалительное действие этих соединений может быть продемонстрировано в исследовании экстравазации с красителем Еуапк В1ие с помощью мышей, дефицитных по С1-эстеразе. В этой модели мышам вводят соединение настоящего изобретения, Еуапк В1ие вводят через хвостовую вену и экстравазацию голубого красителя определяют с помощью спектрофотометрии тканевых экстрактов.
Способность соединений настоящего изобретения снижать или предотвращать синдром системного воспалительного ответа, например, наблюдаемый при операциях с искусственным кровообращением, могут быть протестированы ш νίΙΐΌ в перфузионных системах или на операциях с искусственным кровообращением у больших млекопитающих, включая собак и павианов. Показатели для оценки пользы соединений настоящего изобретения включают, например, уменьшенную потерю тромбоцитов, сниженное количество комплексов тромбоцит/лейкоцит, пониженные уровни эластазы нейтрофилов в плазме, сниженная активация факторов комплемента и сниженная активация и/или потребление белков контактной активации (калликреин плазмы, фактор XII, фактор XI, высокомолекулярный кининоген, ингибиторы С1-эстеразы).
Пригодность соединений настоящего изобретения для снижения или предотвращения заболеваемости и/или смертности от сепсиса может быть оценено путем инъекции млекопитающему бактерий или вирусов или их экстрактов и соединений настоящего изобретения. Типичные показатели эффективности включают изменения ЬО50 и сохранение артериального давления.
Соединения настоящего изобретения могут также быть полезны в качестве ингибиторов дополнительных сериновых протеаз, в частности человеческого тромбина, человеческого калликреина плазмы и человеческого плазмина. За счет их ингибиторного действия эти соединения показаны для применения в профилактике или лечении физиологических реакций, включая свертывание крови, фибринолиз, регуляцию артериального давления и воспаление, а также заживление ран, катализируемое вышеупомянутым классом ферментов. В особенности, соединения имеют применение в качестве лекарственных препаратов для лечения заболеваний, происходящих из-за повышенной тромбиновой активности вышеупомянутых сериновых протеаз, таких как инфаркт миокарда и в качестве реактивов, используемых в качестве антикоагулянтов в получении плазмы из крови для диагностических и других коммерческих целей.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде монотерапии или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Они включают другие антикоагулянтные или ингибирующие свертывание агенты, антитромбоцитарные или ингибирующие тромбоциты агенты, противовоспалительные агенты, ингибиторы тромбина или тромболитические или фибринолитические агенты.
Соединения вводят млекопитающему в терапевтически эффективном количестве. Под терапевтически эффективным количеством понимают количество соединения настоящего изобретения, которое при введении в виде монотерапии или в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом млекопитающему эффективно в лечении (т.е. предотвращает, ингибирует или корригирует) тромбоэмболическое и/или воспалительное патологическое состояние или прекращает прогрессирование такого заболевания у реципиента.
Под введением в комбинации или комбинированной терапией понимают то, что соединение настоящего изобретения и один или более дополнительных терапевтических агентов вводят одновременно
- 189 014245 млекопитающему, которое подвержено лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен в то же самое время или последовательно в любом порядке в различные промежутки времени. Так, каждый компонент может быть введен отдельно, но достаточно близко по времени, так, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Соединения, которые могут быть введены в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают помимо прочего антикоагулянты, антитромбиновые агенты, антитромбоцитарные агенты, фибринолитики, гиполипидемические агенты, антигипертензивные агенты и противоишемические агенты.
Другие антикоагулянтные агенты (или ингибирующие свертывание агенты), которые могут применяться в комбинации с соединениями данного изобретения, включают варфарин, гепарин (либо нефракционированный гепарин, либо любой коммерчески доступный низкомолекулярный гепарин, например, ЬОУЕХОХ™), синтетический пентасахарид, ингибиторы тромбина прямого действия, включая гирудин и аргатробан, так же как и другие ингибиторы фактора УПа, ингибиторы фактора 1Ха, ингибиторы фактора Ха (например, Апхйа™, апиксабан, ривароксабан, ЬУ-517717, Би-176Ь, БХ-9065а и раскрытые в XV О 98/57951, XVО 03/026652, XVО 01/047919 и XVО 00/076970), ингибиторы фактора Х1а и ингибиторы активированного ТАР1 и РА1-1, известные специалистам в данной области.
Термин антитромбоцитарные агенты (или ингибирующие тромбоциты агенты), используемый в данном описании, обозначает агенты, которые ингибируют функцию тромбоцитов, например, путем ингибирования агрегации, адгезии или выделения содержимого гранул тромбоцитов. Такие агенты включают помимо прочего различные известные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как ацетаминофенон, аспирин, кодеин, диклофенак, дроксикам, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, мефенамат, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, суфентанил, сульфинпиразон, сулиндак и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Из НПВС аспирин (ацетилсалициловая кислота или АСА) и пироксикам предпочтительны. Другие подходящие ингибирующие тромбоциты агенты включают антагонисты гликопротеина 11Ь/111а (например, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб и интегрелин), антагонисты рецептора тромбоксана А2 (например, ифетробан), ингибиторы тромбоксан-А-синтетазы, ингибиторы фосфодиэстеразы-1У (ФДЭ-1У) (например, дипиридамол, цилостазол) и ингибиторы ФДЭ-У (такие как силденафил), антагонисты активируемого протеазой рецептора 1 типа (РАВ1) (например, 8СН-530348, 8СН-203099, 8СН-529153 и 8СН-205831) и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Другими примерами подходящих антитромбоцитарных агентов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения являются аспирин, антагонисты рецепторов АДФ (аденозиндифосфата), предпочтительно антагонисты пуринергических рецепторов Р2У1 и Р2У12, более предпочтителен Р2У12. Предпочтительные антагонисты рецепторов Р2У12 включают клопидогрель, тиклопидин, празугрель и ΆΖΌ-6140 и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Тиклопидин и клопидогрель являются также предпочтительными соединениями, поскольку они известны своим более мягким нежели аспирин действием на желудочно-кишечный тракт при использовании. Клопидогрель является более предпочтительным агентом.
Термин ингибиторы тромбина (или антитромбиновые агенты), используемый в данном описании, означает ингибиторы сериновой протеазы тромбина. Посредством ингибирования тромбина нарушаются различные тромбин-опосредованные процессы, такие как тромбин-опосредованная активация тромбоцитов (это, например, агрегация тромбоцитов и/или выделение содержимого гранул тромбоцитов, включая серотонин) и/или образование фибрина. Ряд ингибиторов тромбина известен специалисту в данной области и эти ингибиторы предполагаются к использованию в комбинации с соединениями изобретения. Такие ингибиторы включают помимо прочего производные бороаргинина, боропептиды, гепарины, гирудин, аргатробан, дабигатран, ΆΖ^-0837 и те, которые раскрыты в ^О 98/37075 и ^О 02/044145, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Производные бороаргинина и боропептиды включают Ν-ацетильные и пептидные производные бороновой кислоты, такие как производные С-концевой аминобороновой кислоты лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина и их соответствующие аналоги изотиоурония. Термин гирудин, используемый в данном описании, включает подходящие производные или аналоги гирудина, обозначенные здесь как гирулоги, такие как дисульфатогирудин.
Термин тромболитические (или фибринолитические) агенты (или тромболитики или фибринолитики), используемый в данном описании, обозначает агенты, которые разрушают кровяные сгустки (тромбы). Такие агенты включают активатор тканевого плазминогена (ТРА, природный или рекомбинантный) и его усовершенствованные формы, анистреплазу, урокиназу, стрептокиназу, тенектеплазу (ТNΚ), ланотеплазу (пРА), ингибиторы фактора У11а, ингибиторы тромбина, ингибиторы факторов 1Ха, Ха и Х1а, ингибиторы РА1-1 (т.е. инактиваторы ингибиторов тканевого активатора плазминогена), ингибиторы активированного ТАР1, ингибиторы альфа-2-антиплазмина и анизоилированный активатор комплекса плазминогена и стрептокиназы, включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Термин анистреплаза, используемый в данном описании, относится к анизоилированному активатору комплекса плазминогена и стрептокиназы, как описано, например, в Европейской патентной заявке
- 190 014245 № 028489, раскрытие которой таким образом включено в данное описание посредством ссылки. Термин урокиназа, используемый в данном описании, предназначен для обозначения и двухцепочечной, и одноцепочечной урокиназы, последняя также обозначается как проурокиназа.
Примеры подходящих противоаритмических агентов для применения в комбинации с данными соединениями включают агенты I класса (такие как пропафенон); агенты II класса (такие как карвадиол и пропранолол); агенты III класса (такие как соталол, дофетилид, амиодарон, азимилид и ибутилид); агенты IV класса (такие как дилтиазем и верапамил); открыватели К+ каналов, такие как ингибиторы [Λί3ι и ингибиторы (например, соединения, такие как раскрытые в \УО 01/40231).
Примеры подходящих антигипертензивных агентов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают альфа-адреноблокаторы; бета-адреноблокаторы; блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил); диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтерен, амилорид, спиронолактон); ингибиторы ренина; ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (например, каптоприл, лизиноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецепторов ангиотензина АТ-1 (например, ирбесартан, лозартан, вальсартан) антагонисты рецепторов ЕТ-А (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в патентах США № 5612359 и 6043265); двойные антагонисты ЕТ-А/АТ-1 (например, соединения, раскрытые в \УО 00/01389); ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ХЕР); ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы АСЕ/ХЕР, например, омапатрилат, гемопатрилат, нитраты) и β-блокаторы (например, пропранолол, надолол или карведилол).
Примеры подходящих блокаторов кальциевых каналов (Ь-типа или Т-типа) для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил.
Примеры подходящих сердечных гликозидов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают дигиталис и оуабаин.
Примеры подходящих диуретиков для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновую кислоту, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон.
Примеры подходящих антагонистов минералокортикоидных рецепторов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают спиронолактон и эплиринон.
Примеры подходящих противодиабетических агентов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают бигуаниды (например, метформин); ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза); инсулины (включая стимуляторы секреации инсулина или повышающие чувствительность к инсулину); меглитиниды (например, репаглинид); препараты сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид и глипизид); комбинации бигуанид/глибурид (например, глюкованс), тиозолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), агонисты РРАК-альфа, агонисты РРАК-гамма, двойные агонисты РРАК альфа/гамма, ингибиторы 86ЬТ2, ингибиторы белка, связывающего жирные кислоты (аР2), такие как раскрытые в \УО 00/59506, глюкагоноподобный пептид-1 (6ЬР-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ЭРР4).
Примеры подходящих антидепрессантов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают нефазодон и сертралин.
Примеры подходящих противовоспалительных агентов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают преднизон; дексаметазон; энбрел; ингибиторы протеинтирозинкиназы (РТК); ингибиторы циклооксигеназы (включая ХЬАШк и СОХ-1 и/или СОХ-2 ингибиторы); аспирин; индометацин; ибупрофен; пироксикам; целекоксиб и/или рофекоксиб.
Примеры подходящих противоостеопорозных агентов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают алендронат и ралоксифен.
Примеры подходящих препаратов заместительной гормональной терапии для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают эстроген (например, конъюгированные эстрогены) и эстрадиол.
Примеры подходящих агентов против ожирения для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают орлистат, ингибиторы аР2 (такие как раскрытые в \УО 00/59506) и антагонисты каннабиноидных рецепторов СВ1 (например, римонабант, АУЕ-1625, 8К-147778 и СР-945598).
Примеры подходящих противотревожных агентов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают диазепам, лоразепам, буспирон и гидроксизина памоат.
Примеры подходящих антипролиферативных агентов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают циклоспорин А, паклитаксел, адриамицин; эпитилоны, цисплатин и карбоплатин.
Примеры подходящих холестерин/липид снижающих агентов и препаратов, улучшающих липид
- 191 014245 ный профиль для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают ингибиторы НМ6-СоА редуктазы (например, правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и другие статины), секвестранты (например, холестирамин и колестипол), никотиновую кислоту, производные фенофиброевой кислоты (например, гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), пробукол, ингибиторы всасывания холестерина и ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина (например, СР-529414).
Примеры подходящих противоязвенных агентов и агентов против гастроэзофагеальной рефлюксной болезни для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают фамотидин, ранитидин и омепразол.
Введение соединений настоящего изобретения (т. е. первого терапевтического агента) в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом (т.е. вторым терапевтическим агентом) предпочтительно обеспечивает преимущество в эффективности по сравнению с соединениями и агентами по отдельности, предпочтительно позволяет при этом использовать меньшие дозы каждого из них. Более низкие дозы сводит к минимуму вероятность побочных эффектов, тем самым обеспечивая повышение предела безопасности. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из терапевтических агентов вводился в субтерапевтической дозе. Еще более предпочтительно, чтобы все терапевтические агенты вводились в субтерапевтических дозах. Под субтерапевтическим следует понимать такое количество терапевтического агента, которое само по себе не оказывает желаемый терапевтический эффект на патологическое состояние или заболевание, подверженное лечению. Под синергичным комбинированием следует понимать то, что наблюдаемый эффект от комбинации больше, чем сумма эффектов от каждого из агентов, введенных отдельно.
Соединения настоящего изобретения также пригодны в качестве стандартных или эталонных соединений, например в качестве стандарта качества или контроля, в тестах или исследованиях, включающих ингибирование тромбина, факторов УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреина плазмы. Такие соединения могут быть обеспечены в коммерческих наборах, например, для использования в фармацевтическом исследовании, касающемся тромбина, факторов УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреина плазмы. Например, соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве эталона в исследовании сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это подтвердит экспериментатору, что исследование выполнено правильно и обеспечивает основу для сравнения, особенно если тестируемое соединение было производным эталонного соединения. При разработке новых исследований или протоколов соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для тестирования их эффективности.
Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы в диагностических исследованиях, связанных с тромбином, фактором УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреином плазмы. Например, присутствие тромбина, фактора УПа, 1Ха, Ха Х1а и/или калликреина плазмы в неизвестном образце может быть определено путем добавления соответствующего хромогенного субстрата, например 82366 для фактора Х1а, к ряду разведений, содержащему тестируемый образец и по необходимости одно из соединений настоящего изобретения. Если выработка ρNА наблюдается в растворах, содержащих тестируемый образец, но не в присутствии соединения настоящего изобретения, можно заключить, что фактор Х1а присутствовал.
Исключительно мощные и избирательные соединения настоящего изобретения, имеющие значения К1 менее или равные 0,001 мкМ в отношении целевой протеазы и более или равные 0,1 мкМ в отношении других протеаз, могут быть также использованы в диагностических исследованиях, включающих количественное определение тромбина, фактора УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреина плазмы в образцах сыворотки. Например, количество фактора Х1а в образцах сыворотки может быть определено тщательным титрованием протеазной активности в присутствии соответствующего хромогенного субстрата, 82366, с мощным и избирательным ингибитором фактора Х1а настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также охватывает изделие. Используемый в данном описании термин изделие предназначен для обозначения помимо прочего наборов и упаковок. Изделие настоящего изобретения включает: (а) первый контейнер; (Ь) фармацевтическую композицию, помещенную внутрь первого контейнера, при этом такая композиция содержит первый терапевтический агент, состоящий из соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли; и (с) листок-вкладыш, в котором указано, что эта фармацевтическая композиция может быть использована для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного расстройства (согласно вышесказанному). В другом воплощении в листке-вкладыше указано, что фармацевтическая композиция может применяться в комбинации (согласно вышесказанному) со вторым терапевтическим агентом для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного расстройства. Изделие может также содержать: (б) второй контейнер, так что компоненты (а) и (Ь) помещены внутрь второго контейнера и компонент (с) помещен внутри или снаружи второго контейнера. Помещенный внутри первого и второго контейнеров означает, что соответствующий контейнер содержит компонент в своих границах.
Первый контейнер является вместилищем для хранения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть предназначен для производства, хранения, транспортировки и/или рознич
- 192 014245 ной/оптовой продажи. Первый контейнер предназначен для содержания бутылки, сосуда, пузырька, флакона, шприца, тюбика (например, для крема) или любого другого контейнера, используемого для производства, хранения или распространения фармацевтического продукта.
Второй контейнер является контейнером для хранения первого контейнера и по необходимости листка-вкладыша.
Примеры вторых контейнеров включают помимо прочего коробки (например, картонные или пластиковые), ящики, пакеты, мешки (например, бумажные или пластиковые мешки), мешочки и сумки. Листок-вкладыш может быть физически прикреплен к внешней стороне первого контейнера с помощью клейкой ленты, клея, скобки или другого способа прикрепления или может оставаться внутри второго контейнера без каких-либо способов крепления к первому контейнеру. Альтернативно, листок-вкладыш расположен на внешней стороне второго контейнера. В случаях размещения на внешней стороне второго контейнера предпочтительно, чтобы листок-вкладыш был физически прикреплен с помощью клейкой ленты, клея, скобки или другого способа прикрепления. Альтернативно, он может прилежать или касаться внешней стороны второго контейнера, не будучи физически прикрепленным.
Листок-вкладыш является этикеткой, биркой, ярлыком и т.п., в котором приведена информация, относящаяся к фармацевтической композиции, размещенной внутри первого контейнера. Приведенная информация обычно определяется контрольным органам, управляющим территорией, на которой изделие продается (например, Еооб апб Эгид ΑώηίηίδΙπιΙίοη Соединенных Штатов Америки). Предпочтительно в листке-вкладыше, в частности, излагаются показания, для применения по которым данная фармацевтическая композиция одобрена. Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, с которого человек может прочитать информацию, содержащуюся в нем. Предпочтительно листок-вкладыш является подходящим для печати материалом (например, бумага, пластик, картон, фольга, самоклеющаяся бумага или пластик и т.п.), на котором приведена необходимая информация (например, напечатана или приложена).
Дозировка и состав
Соединения данного изобретения могут применяться в таких пероральных лекарственных формах, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает препараты с замедленным или рассчитанным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они могут также быть введены во внутривенной (болюсной или инфузионной), интраперитонеальной, подкожной или внутримышечной форме, все с применением дозированных форм, хорошо известных среднему специалисту в области фармацевтики. Они могут вводиться в чистом виде, но, как правило, вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Режим дозирования соединений настоящего изобретения будет, конечно, варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его способ и путь введения; биологический вид, возраст, пол, здоровье, общее состояние и вес реципиента; природа и выраженность симптомов; вид сопутствующего лечения; частота приема препарата; путь введения; состояние почечной и печеночной функции пациента и желаемый эффект. Лечащий врач или ветеринар может определить и назначить эффективное количество препарата, которое требуется, чтобы предотвратить, прервать или остановить прогресс тромбоэмболического расстройства.
Руководствуясь общими указаниями, дневная доза для приема внутрь каждого активного ингредиента при использовании по показаниям будет находиться в пределах от около 0,001 до 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно в пределах от около 0,01 до 100 мг/кг массы тела в день и наиболее предпочтительно в пределах от около 0,1 до 20 мг/кг/день. Внутривенно наиболее предпочтительные дозы будут находиться в пределах от около 0,001 до около 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии. Соединения данного изобретения могут вводиться в однократной суточной дозе, или общая суточная доза может быть введена в разделенных дозах по два, три или четыре раза в день.
Соединения данного изобретения могут вводиться в интраназальной форме путем местного применения с подходящими интраназальными носителями или чрескожным путем с использованием кожных пластырей для чрескожного введения. При введении в форме чрескожной системы доставки введение дозы будет, конечно, скорее непрерывным, чем прерывистым, на протяжении дозирования.
Соединения обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (в общем обозначаемые здесь, как фармацевтические носители), соответствующим образом выбранными с учетом планируемой формой введения, которая является таблетками для приема внутрь, капсулами, эликсирами, сиропами и т.п., и согласующимися с традиционной фармацевтической практикой.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент препарата может быть комбинирован с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, фосфат дикальция, сульфат кальция, маннитол, сорбитол и т.п.; для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального препарата могут быть комбинированы с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный носитель, такой как этанолом, глицерин, во
- 193 014245 да и т.п. Более того. когда желательно или необходимо. подходящие связывающие вещества. смазывающие вещества. дезинтеграторы и красители могут также быть включены в смесь. Подходящие связывающие вещества включают крахмал. желатин. натуральные сахара. такие как глюкоза или бета-лактоза. сахаристое вещество кукурузы. натуральные и синтетические камеди. такие как гуммиарабик. трагакант или альгинат натрия. карбоксиметилцеллюлозу. полиэтиленгликоль. воска и т.п. Смазывающие вещества. используемые в этих лекарственных формах. включают олеат натрия. стеарат натрия. стеарат магния. бензоат натрия. ацетат натрия. хлорид натрия и т. п. Дезинтеграторы включают помимо прочего крахмал. метилцеллюлозу. агар-агар. бентонит. ксантановую камедь и т.п.
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в форме липосомальных систем доставки. таких как малые однослойные пузырьки. большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть получены из множества фосфолипидов. таких как холестерин. стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения настоящего изобретения могут также быть связаны с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон. сополимер пирата. полигидроксипропилметакриалмидфенол. полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин. замещенный пальмитоиловыми остатками. Более того. соединения настоящего изобретения могут быть сопряжены с классом биоразложимых полимеров. пригодных для достижения контролируемого высвобождения препарата. например полимолочная кислота. полигликолевая кислота. сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты. полиэпсилон капролактон. полигидроксимасляная кислота. полиортоэфиры. полиацетали. полидигидропираны. полицианоацилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции). подходящие для введения. могут содержать от около 1 до около 1000 мг активного ингредиента на дозированную форму. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент будет. как правило. представлен в количестве около 0.1-95 вес.% от общего веса композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители. такие как лактоза. крахмал. производные целлюлозы. стеарат магния. стеариновая кислота и т. п. Сходные разбавители могут применяться при изготовлении прессованных таблеток. И таблетки. и капсулы могут быть изготовлены в виде форм с замедленным высвобождением для обеспечения длительного высвобождения лекарственного препарата в течение нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой. чтобы скрыть какой-либо неприятный вкус и защитить таблетку от воздействия атмосферы. или кишечно-растворимой оболочкой для избирательного расщепления в желудочнокишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать краситель или ароматизатор для повышения восприимчивости пациентами.
Как правило. вода. подходящее масло. физиологический раствор. водный раствор декстрозы (глюкозы) и сходные растворы Сахаров и гликоли. такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли являются подходящими носителями для растворов для парентерального введения. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента. подходящие стабилизаторы и при необходимости буферные вещества. Антиоксиданты. такие как натрия бисульфит. натрия сульфит или аскорбиновая кислота. сами по себе или в комбинации являются подходящими стабилизаторами. Также используются лимонная кислота и ее соли и натрия ЭДТА. Кроме того. растворы для парентерального введения могут содержать консерванты. такие как бензалкония хлорид. метилили пропилпарабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в ВсттЦопХ РНагтассиРсаР 8с1спсс5. Маск РиЬШЫид Сотрапу. стандартном источнике литературы в этой области.
Когда соединения данного изобретения комбинированы с другими антикоагулянтами. например. суточная дозировка может быть от около 0.1 до 100 мг соединения настоящего изобретения и от около 1 до 7.5 мг второго антикоагулянта на килограмм массы тела пациента. Для таблетированной формы соединения данного изобретения обычно могут быть представлены в количестве от около 5 до 100 мг на единицу дозирования и второй антикоагулянт в количество от около 1 до 50 мг на единицу дозирования.
При введении соединений настоящего изобретения в комбинации с антитромбоцитарным агентом. следуя общим указаниям. обычно суточная доза может составлять от около 0.01 до 25 мг соединения настоящего изобретения и от около 50 до 150 мг антитромбоцитарного агента. предпочтительно от около 0.1 до 1 мг соединения настоящего изобретения и от около 1 до 3 мг антитромбоцитарных агентов на килограмм массы тела пациента.
При введении соединений настоящего изобретения в комбинации с тромболитическим агентом. обычно суточная доза может составлять от около 0.1 до 1 мг соединения настоящего изобретения на килограмм массы тела пациента и в случае применения тромболитических агентов обычная дозировка тромболитического агента при введении в режиме монотерапии может быть снижена примерно на 5080% при введении с соединением настоящего изобретения.
При введении двух или более вышеупомянутых вторых терапевтических агентов с соединением на
- 194 014245 стоящего изобретения, как правило, количество каждого компонента в обычной суточной дозировке и обычной лекарственной форме могут быть снижены относительно обычных дозировок агента, применяемого в режиме монотерапии, учитывая аддитивное или синергичное действие терапевтических агентов, когда они вводятся в комбинации.
В частности, в случае монолитной лекарственной формы существует возможность химического взаимодействия между комбинированными активными ингредиентами. По этой причине в случаях, когда соединение настоящего изобретения и второй терапевтический агент комбинируются в монолитной лекарственной форме, они изготавливаются таким образом, что хотя активные ингредиенты являются комбинированными в единой лекарственной форме, физический контакт между активными ингредиентами сведен к минимуму (т.е. снижен). Например, один активный ингредиент может быть покрыт кишечнорастворимой оболочкой. С помощью помещения одного активного ингредиента в кишечно-растворимую оболочку становится возможным не только свести к минимуму контакт между комбинированными активными ингредиентами, но также возможно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, что один из этих компонентов не высвобождается в желудке, а в большей степени высвобождается в кишечнике. Один из активных ингредиентов может быть также покрыт веществом, которое обеспечивает длительное высвобождение на протяжении желудочно-кишечного тракта и также служит минимизации физического контакта между комбинированными активными ингредиентами. Более того, компонент длительного высвобождения может быть дополнительно покрыт кишечно-растворимой оболочкой таким образом, что высвобождение этого компонента будет происходить только в тонкой кишке. Еще один подход предполагает приготовление комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером длительного и/или кишечного высвобождения, а другой компонент также покрыт таким полимером, как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) с низкой степенью вязкости или другими подходящими веществами, известными в специальности с целью дальнейшего разделения активных компонентов. Полимерная оболочка служит для создания дополнительного барьера от взаимодействия с другим компонентом.
Этот, так же как и другие пути минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов настоящего изобретения, вводятся ли в монолитной лекарственной форме или вводятся в раздельных формах, но в то же самое время тем же способом, будет очевиден специалисту в данной области, который ознакомится с настоящим раскрытием.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    О) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
    А представляет собой С3-10карбоцикл, замещенный 0-1 К1 и 0-3 К2, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, где указанный гетероцикл замещен 0-1 К1 и 0-3 К2; при условии, что, когда А представляет собой гетероцикл, содержащий один или большее число атомов азота, А не является присоединенным к Ь1 через любые атомы азота на кольце А;
    Ь1 представляет собой -СН(К5)СН2-, -СНЖ’К^СЩ-, -С(К5)=СН-, -С С-, -0СН2-, -СК^'Ж-, -СН20-, -8СН2-, -802СН2-, -СΗ2ΧК10- или -ΧΗΧΗ-; при условии, что когда Ь1 представляет собой -СН20-, тогда А отличается от незамещенного фенила;
    М представляет собой
    О или
    К1 при каждом появлении независимо представляет собой Р, С1, Вг, I, 0СР3, СР3, -(СН2)г0Ка,
    - 195 014245
    -(СН2)г3Ва, СА, -(СНЗАВ Вз -С(\В8)\В8В. -С(О)\В8В. -3(О)р\В8В' или С^алкил, замещенный 0-1 В1а;
    В1а представляет собой Р, ОСР3, СР3, ОВа. 3Ва, СЫ, АВ В8, -С(О)\В8В. -ХВ8С(О)В\ -3(О)р\В8В. -ИВ8ЗО2ВС или -(СР2)ГСР3;
    В2 при каждом появлении независимо представляет собой =О, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, СЫ, ΝΘ2, -(СН2)гОВа, -(СН2)гЗВа, -(СН2)гС(О)Ва, -(СН2)гС(О)ОВа, -(СН2)гОС(О)Ва, -(СНЗАВ Вз -(СН2)гС(О)ЫВ8В9, -(СН2)гЫВ8С(О)Вс, -(СН;).\В8С(О)ОВ\ -ЫВ8С(О)ЫВ8Вс, -3(О)рЫВ8В9, -ЫВ83(О)рВС, -3(О)ВС, -3(О);ВЗ С1-6алкил, замещенный 0-1 В2а, состоящий из 3-7 -(СН2)г-членов карбоцикл, необязательно замещенный 0-2 В2Ь, или состоящий из 5-7 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 В2Ь;
    альтернативно, когда В1 и В2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов карбоцикл или гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3(О)р, и замещенный 0-2 Вд;
    В2а представляет собой Р, ОСР3, СР3, ОВа, 3Ва, СЫ, АВ В8, -С(О)ЫВ8В9, -ЫВ8С(О)Вс, -ЫВ8С(О)ОВс, -ЫВ8С(О)ЫВ8ВС, -3(О)рЫВ8В9, -ЫВ8ЗО2Вс или -(СР2)ГСР3;
    В2Ь независимо при каждом появлении представляет собой =О, Р, Вг, С1, ОСР3, СР3, -(СН2)гОВа, -(СН;).3Вз -(СН2)ГСЫ, -(СН ЗАВ Вз -(СН2)гС(О)ОВа, -(СН2)гОС(О)Ва, -(СН2)гС(О)ЫВ8В9, -(СН2)гЫВ8С(О)Вс, -(СН2)гЫВ8С(О)ОВс, -(СН2)гЗ(О)рЫВ8В9, -((ΊΝΑΙΑΘΑΒ С1-4алкил или -(СР2)ГСР3;
    В3 при каждом появлении независимо представляет собой -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В3а и 0-1 В34, или состоящий из 5-12 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 В3а и 0-1 В34;
    В3а при каждом появлении независимо представляет собой =О, =ЫВ8, Р, С1, Вг, I, ОСР3, СР3, -(С1 АСА ЫО2, -(СН2)ГОВ3Ь, -(СН2)ГЗВ3Ь, -(СНЗАВВз -ЫНС(О)ЫВ8В9, -(СН2)гС(О)ОВ3Ь, -С(О)С1-4алкил, -ЗО2ЫНВ3Ь, -ЗО2ЫНСОВ3С, -ЗО2ЫНСО2В3С, -СОЫНЗО2В3С, -(СН2)1КВ8С(О)В3Ь, -(С11зАВ8СО;Вз -(СН2)гЗ(О)рЫК8В9, -(СНзАВА(О)рВз ΑΊΑΚΊ/, -3(О)В3с, А(О);Вз -(СН2)ГОС(О)В3Ь, -(СН2)гС(О)ЫВ8В9, -(СН2)гОС(О)ЫВ8В9, -ЫНСОСР3, -ЫНЗО2В3с, -СОХ нов3, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилокси-, С1-6алкил, замещенный В3е, С2-6алкенил, замещенный В3е, С1-6алкинил, замещенный В3е, С3-6циклоалкил, замещенный 0-1 В34, -(СН2)г-С6-10карбоцикл, замещенный 0-3 В34, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 В34;
    альтернативно, когда две В3а группы замещены на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать С3-10карбоцикл, замещенный 0-2 В34, или состоящий из 5-10 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 В34;
    В3Ь при каждом появлении независимо представляет собой Н, С1-6алкил, замещенный 0-2 В34, С2-6алкенил, замещенный 0-2 В34, С2-6алкинил, замещенный 0-2 В34, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В34, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 В34;
    В3с при каждом появлении независимо представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-2 В34, С26алкенил, замещенный 0-2 В34, С2-6алкинил, замещенный 0-2 В34, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В34, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 В34;
    В34 при каждом появлении независимо представляет собой Н, =О, Р, С1, Вг, ΟΝ, ΝΘ2, -(ΟΗ^ρΝΚ^8, -(СН2)гОВа, -С(О)Ва, -С(О)ОВа, -ОС(О)Ва, -№8С(О)ВС, -С(О АВбА -3(0)^^, А^В8,
    -NΚ83(Θ)2NВ8В9, -НВ.83(О)2ВС, -3(О)рВС, -(СР2)ГСР3, С1-6алкил, замещенный 0-2 Ве, С2-6алкенил, замещенный 0-2 Ве, С2-6алкинил, замещенный 0-2 Ве, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В4, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 В4;
    В3е при каждом появлении независимо представляет собой Н, -(СН2)гОВа, Р, =0, СИ, ΝΘ2, -(СН^Н^В8, -С(О)Ва, -С(О)ОВа, -ОС(О)Ва, -КВ8С(О)ВС, -С(О)NΚ8В9, ^(Θ^ΝΕ^9, -NΚ83(О)2NΚ8В9, -ΝΉ^Ο)^, -3(О)рВС, -(СР2)ГСР3, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 В4, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 3(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 В4;
    В4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОСР3, СР3, СМ, ΝΟ2, -(СН2)гОВа, -(СН2)г3Ва, -(СН2)гС(О)Ва, -(СН2)гС(О)ОВа, -ОС(О)Ва, АНХВ В8, -^(^)^(0^, -(СΗ2)ΓС(Ο)NΚ8В9, -(СΗ2)ΓNΚ8С(Ο)ВС, -(СΗ2)ΓNВ8С(Ο)2ВЬ, -(СΗ2)ΓNΚ8С(Ο)NΚ8В9, -3(Ο)рNΚ8В9,
    -NΚ83(Ο)5ВС, -3(О)2ВС или С1-4алкил, замещенный 0-2 В4а;
    В4а при каждом появлении независимо представляет собой Н, Р, =О, С1-6алкил, ОВа, 3Ва, СР3, СК, ΝΘ2, -С(О)Ва, -С(О)ОВа, -КВ7В8, -С(Ο)КВ8В9, -№8С(О)ВС, -3(Ο)рКВ8В9, -^^^)^, -3(О)ВС или -3(О)2ВС;
    В5 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Р, СР3, -(СН2)гОВа, =О, -(СΗ2)ΓNΚ7В8,
    - 196 014245
    -8(О)ρNΒ8Β9. -(СН2)гСО2Ва. -(СН2)ΓСОNΒ8Β9 или С^алкил;
    В6 при каждом появлении независимо представляет собой Н. Е или С1-4алкил;
    В7 при каждом появлении независимо представляет собой Н. С1-6алкил. -(СН2)пС3-10карбоцикл. состоящий из 5-10 -(СН2)п-членов гетероарил. -С(О)Вс. -СНО. -С(О)2Вс. -8(О)2Вс. -СОNΒ8Βс. -ОСОNНΒс. -С(О)О-(С1-4алкил)ОС(О)-(С1-4алкил) или -С(О)О-(С1-4алкил)ОС(О)-(С6-г0арил). где указанный алкил. карбоцикл. гетероарил и арил замещены 0-2 Вг. где указанный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р;
    В8 при каждом появлении независимо представляет собой Н. С1-6алкил. -(СН2)п-фенил или состоящий из 5-10 -(СН2)п-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. где указанный алкил. фенил и гетероцикл необязательно замещены 0-2 Вг;
    альтернативно. В7 и В8. когда присоединены к тому же самому атому азота. объединяются. чтобы образовать состоящий из 5-10 членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-2 Вг;
    В8а представляет собой Н;
    В9 при каждом появлении независимо представляет собой Н. С1-6алкил или -(СН2)п-фенил. где указанный алкил и фенил необязательно замещены 0-2 Вг;
    альтернативно. В8 и В9. когда присоединены к тому же самому атому азота. объединяются. чтобы образовать состоящий из 5-12 членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 0-2 дополнительных гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-2 В';
    В10 при каждом появлении независимо представляет собой Н или С1-6алкил. замещенный 0-3 В10а;
    В10а при каждом появлении независимо представляет собой Н. =О. С1-4алкил. ОВа. 8Ва. Е. СР3. ίΝ. ΝΟ, -С(О)Ва. -С(О)ОВа. -Сдав’в’ -ΝΒ^^Β1; ^(О^ВЩ9. -ЯВ^О^В1’ или -8(О)рВс;
    В11 представляет собой С1-4галогеналкил. -С(О)NΒ8Β9. -СН2С(О)NΒ8Β9. -СН2СН2С(О)NΒ8Β9. -С(О)Ва. -СН2С(О)Ва. -СН2СН2С(О)Ва. -С(О)ОВа. -СН2С(О)ОВа. -СН2СН2С(О)ОВа. С1-2алкил. замещенный 0-3 В11с. С2-6алкенил. замещенный 0-3 В11а. С2-6алкинил. замещенный 0-3 В11а. -(СН2)ГС3 -10карбоцикл. замещенный 0-3 В11Ь. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. где указанный гетероцикл замещен 0-3 В11Ь;
    В11а независимо при каждом появлении представляет собой Н. =О. ОВа. 8Ва. Е. СР3. С^ NО2. -С(О)Ва. -С(О)ОВа. -ΝΒ7Β8. -ССО^’В. ^8^^. -NΒ8С(О)ОΒс. ^(О^ВВ. NΒ88(О)РΒс. -8(О)РВс. С1-4алкил. С3-6циклоалкил. С1-4галогеналкил. С1-4галогеналкилокси-. -(СН2)Г-С310карбоцикл. замещенный 0-3 В'. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. и замещенный 0-3 В';
    В11Ь при каждом появлении независимо представляет собой Н. =О. =ΝΒ8. ОВа. -СН2ОВа. Е. С1. Вг. ϋΝ. ΝΘ2. СР3. ОСР3. ОСНР2. -С(СН3)2ОВа. -С(О)Ва. -С(О)ОВа. -ΝΒ7Β8. -С(О)NΒ8Β9. ^ОДВ*’. NΒ8С(О)2Βс. -8(О)РХΒ8Β9. -ХΒ88(О)РΒС. -8(О)рВс. С!-6алкил. С2-6алкенил. С2-6алкинил. С3-6циклоалкил. С1-4галогеналкил. С1-4галогеналкилокси-. -(СН2)гС3-10карбоцикл. замещенный 0-3 В'. или состоящий из 510 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. и замещенный 0-3 В';
    альтернативно. когда две В11Ь группы являются заместителями на соседних атомах. они могут быть взяты вместе с атомами. к которым они присоединены. чтобы образовать состоящий из 5-7 членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. и замещенный 0-2 Вд;
    В11с независимо при каждом появлении представляет собой Н. =О. ОВа. 8Ва. Е. СР3. С^ NО2. -ΝΒ7Β8. -ХΒ8С(О)Βс. ^ОДОВ0. ^^^. -ХΒ88(О)ρΒс. -8(О)рВс. С^алкил.
    С3-6циклоалкил. С1-4галогеналкил. С1-4галогеналкилокси-. -(СН2)г-С3-10карбоцикл. замещенный 0-3 В'. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. и замещенный 0-3 В';
    Ва при каждом появлении независимо представляет собой Н. СР3. С1-6алкил. -(СН2)г-С3-7циклоалкил. -(СН2)г-С6-10арил или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. где указанный циклоалкильные. арильные или гетероциклильные группы необязательно замещены 0-2 Вг;
    Вь при каждом появлении независимо представляет собой СР3. ОН. С1-4алкокси. С1-6алкил. -(СН2)ГС3-10карбоцикл. замещенный 0-2 В'. или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл. включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. и замещенный 0-3 В';
    Вс при каждом появлении независимо представляет собой СР3. С1-6алкил. замещенный 0-2 Вг. С3-6циклоалкил. замещенный 0-2 Вг. С6-10арил. состоящий из 5-10 членов гетероарил. (С6-10арил)-С1-4алкил или (состоящий из 5-10 членов гетероарил)-С1-4алкил. где указанный арил замещен 0-3 Вг и указанный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатомов. выбранных из Ν. О и 8(О)Р. и замещен 0-3 Вг;
    В' при каждом появлении независимо представляет собой Н. =О. =ΝΒ8. ОВа. Е. С1. Вг. I. СN. NО2. -ΝΒ7Β8. -С(О)Ва. -С(О)ОВа. -ОС(О)Ва. -ХΒ8С(О)Βс. -€(Θ)ΝΒΒ. -8О2ХΒ8Β9.
    - 197 014245
    -№88О2-С1-4алкил, -ЫК88О2СР3, -№88О2-фенил, -З(О)2СР3, -8(О)р-С!-4алкил, -8(О)р-фенил, -(СР2)ГСР3, С1-6алкил, замещенный 0-2 Ке, С2-6алкенил, замещенный 0-2 Ке, или С2-6алкинил, замещенный 0-2 Ке;
    Ке при каждом появлении независимо представляет собой =О, ОКа, Р, С1, Вг, I, ΟΝ, NО2, -ΝΚ7Κ8, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -№8С(О)Кс, -С(О):№8К9, -8О2МК8К9, -№88О2№8К9, -№88О2-С1-4алкил,
    -№88О2СР3, -№88О2-фенил, -З(О)2СР3, -8(О)р-С1-4алкил, -З(О)р-фенил или -(СР2)ГСР3;
    КГ при каждом появлении независимо представляет собой Н, =О, -(СН2)ГОК6, Р, С1, Вг, I, ΟΝ, NО2, -ΝΚ6Κ6, -С(О)К6, -С(О)ОК6, -№6С(О)К6, -С(ОЖТ?, -8О2№8К8, -№68О2№6К6, -№68О2-С1-4алкил, -№68О2СР3, -№68О2-фенил, -З(О)2СР3, -8(О)р-С1-4алкил, -З(О)р-фенил, -(СР2)ГСР3, С1-6алкил,
    С2-6алкенил, С2-6алкинил, -(СН2)п-фенил или состоящий из 5-10 -(СН2)п-членов гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и З(О)р,
    К6 при каждом появлении независимо представляет собой Н, С1-6алкил или -(СН2)п-фенил;
    п при каждом появлении выбирают из 0, 1, 2, 3 и 4;
    р при каждом появлении выбирают из 0, 1 и 2;
    г при каждом появлении выбирают из 0, 1, 2, 3 и 4;
    при условии, что когда М представляет собой имидазольное кольцо, Ь1 представляет собой -С(К/К.6)НН- или -СН2Ои К3 представляет собой незамещенный фенил, тогда К11 отличен от -СН2-(3-индолил);
    М представляет собой имидазольное кольцо, Ь1 представляет собой -СН=СН-, А представляет собой фенил, замещенный галогеном, и К11 представляет собой -СН2-(пиридил), тогда К3а отличен от морфолила, который является необязательно замещенным.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
    К3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-3 К3а и 0-1 К30, нафтил, замещенный 0-3 К3а и 0-1 К30, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-3 К3а и 0-1 К30, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и З(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 К3а и 0-1 К34;
    К4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Ме, Е!, Рг, Р, С1, Вг, I, ОСР3, СР3, ΟΝ, ΝΟ. -(СН2)ГОН, -(СН2)гС(О)ОКа, ОКа, ЗКа, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -ЫК7К8, -(СВД^Щ, -ИК8(СН2)гС(О)ОКа, -(СН2)ГС(О)МК8К9, -№8С(О)Кс, -№8С(О)ОКс, -МК8С(О)МК8К9, -8(О)р1\1К8К9, -ΝΒ^Θχ,Η0 или -З(О)2Кс; и
    К11 представляет собой С1-4галогеналкил, -СΗ2С(О)NК8К9, -СΗ2СΗ2С(О)NК8К9, -СН2С(О)Ка, -СН2СН2С(О)Ка, -СН2С(О)ОКа, -СН2СН2С(О)ОКа, С1-2алкил, замещенный 0-2 К11с, С2-6алкенил, замещенный 0-2 К11а, С2-6алкинил, замещенный 0-2 К11а, -(СН2)г-С3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К11Ь, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и З(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-3 К11Ь.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
    К1 при каждом появлении независимо представляет собой Р, С1, Вг, I, ОСР3, СР3, ОСН3, СН3, Е!, ХН2, -^Ν^Ν^ -С(О)1МН2, -СН21МН2 или -8О2Б1Н2;
    К2 при каждом появлении независимо представляет собой Р, С1, Вг, СР3, NО2, -(СН2)гОКа, -(СН2)г8Ка, -С(О)ОКа, ^^ΝΗ^9, -№8С(О)Кс, -МК8С(О)МК8Кс, -8(О)р1МК8К9, -МК88О2Кс,
    -Ν^Ε8, -З(О)Кс, -З(О)2Кс, С1-6алкил, замещенный 0-1 К2а, или содержащий 5-7 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и З(О)р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К2Ь;
    альтернативно, когда К1 и К2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов карбоцикл или гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и З(О)р, и замещенный 0-2 К6;
    К3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 К3а и 0-1 К34, нафтил, замещенный 0-2 К3а и 0-1 К34, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-2 К3а и 0-1 К34, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 К3а и 0-1 К34, где указанный гетероцикл выбирают из тиофена, фурана, тиазола, тетразола, пиридина, пиридона, пиримидина, пиррола, пиразола, индола, 2оксиндола, изоиндолина, индазола, 7-азаиндола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензизоксазола, бензоксазола, хиназолина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, фталазина, дигидрофталазина, дигидроизохинолина, дигидрохинолина, дигидрохинолинона, дигидроиндола, дигидробензимидазола, дигидробензоксазина, дигидрохиназолина, дигидрохиноксалина, бензотиазина, бензоксазина, тетрагидробензазепина, дигидроазабензоциклогептена и тетрагидрохинолина;
    К3а при каждом появлении независимо представляет собой =О, Р, С1, Вг, Ме, ΟΝ, ОН, ОМе, -ОС(О)(трет-Ви), -СЩОМе, СР3, СОМе, СО2Н, СО2Ме, -СН2СО2Н, -(СНзЕСО:^ -СЩСО2Ме, -СН2СО2Е!, -СН2СН2СО2Е!, -СН2СН 11Н2, -СН21МН2, -СН21ММе2, -БТНСОМе, -1МНСО2Ме, -1МНСО2Е!, -ЖСЩСЩСОЩ, -1\1НСО2(изо-Рг), -МНСО2(трет-Ви), -МНСО2(трет-Ви), -11НСО2Вп,
    -ЖСО2СН2СН2ОМе, -ЖСО2СН2СН2СН2ОМе, -11НСО2СН2СО2Н, -11НСО2СН2СН2СО2Н,
    -БН^СЩСЩОН, -МН^СЩСЩМЩ, -МНСО2СН2-тетрагидрофуран-2-ил,
    - 198 014245
    -ИНСО2СН2СН2СН(Ме)Оте-, -МНСО2СН2СН2С(О)МН2, -МНС(О)МНСН2СН2-морфолино-,
    NΗС(Ο)NΗСΗ2-пирид-4-ил, -ИНСО2СН2-пирид-4-ил, -ИНСО2СН2-пирид-3-ил, -ИНСО2СН2-пирид-2-ил, -ИНСО2СН2-(пиперидин-4-ил), -ННС(О)ИНСН2СН2-пирид-4-ил, -ИНСО2СН2СН2-пирид-4-ил-,
    ИНСО2СН2СН2-морфолино, -СН2ИНСО2Ме, -Ν 1С(О)\1 Ι\Ε\ -МНС(ОММе)2, -Ν 1С(О)\11С112С1 БОМе, 4-[(1-карбамоилциклопропанкарбонил)амино]-, -№Н8О2Ме, -8О2ИН2, -8О2ИНМе, -8О2ИНСН2СН2ОН-, 8О2ИНСН2СН2ОМе-, СОИН2, -СОИНМе, -СО^Ме)2, -С(О)ИНСН2СН2ОМе, -СН2СОИН2, -ϋΘ(Νморфолино), -ННСН2СН2(Ы-морфолино), -ЫК7К8, -ХН-(1Н-имидазол-2-ил), 1Н-тетразол-5-ил, тетразол-1ил, пиримидин-5-ил, Ν-морфолино или состоящий из 5-6 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, Θ и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-1 К30;
    К4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Е, С1, Вг, ОН, ОМе, Ν12, Ме, Е!, СЕ3, -СН-ОН-, С(О)-Н, СО-Ме, СО-Е!, «О)^, -С(О)ХНМе, С(ОММе)2 или -СН.-СО.-Н; и
    К11 представляет собой С,-4галогеналкил, -СН2С(О)ХК8К9, -СН2СН2С(О)ХК8К9, -СН2С(О)Ка, -СН2СН2С(О)Ка, -СН2С(О)ОКа, -СН2СН2С(О)ОКа, С1-2алкил, замещенный 0-2 К11с, -(СН2)г-С3-7циклоалкил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-инданил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-инденил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-фенил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-нафтил, замещенный 0-2 К11Ь, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, Θ и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К11Ь.
  4. 4. Соединение по п.1 формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
    А замещен 0-1 К1 и 0-3 К2 и выбран из С3-7циклоалкила, фенила, нафтила, 1,2,3,4тетрагидронафтила, пирролидинила, пиридила, индазолила, индолила, имидазолила, фуранила, тиенила, бензимидазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензотиофенила, 3,4-метилендиоксифенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и пиразолила;
    Ь1 представляет собой -СН2СН2-, -СН(МН2)СН2-, -СН(ХНСОМе)СН2-, -СН(ХНСОЕ!)СН2-, -СН(МНСО2(трет-Ви))СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С С-, -СНЛН-, -СН(СН2СО2Н)\Н-, -СН2О-, -МНИН-, -8СН2-, -8О2СН2- или -ОСН2-;
    М представляет собой
    К1 при каждом появлении независимо представляет собой Е, С1, Вг, СЕ3, Ν12, -СН2МН2, -С(=МН)МН2, -С(О)МН2, -8О2ХН2, 8Ка, ОКа или С1-6алкил, замещенный 0-1 К1а;
    К2 при каждом появлении независимо представляет собой =О, Е, С1, Вг, СЕ3, Ме, Е!, ОКа, ΟΝ, ΝΟ2, МК.7К8, -СН2ОМе, -8Ка, -СН28Ме, -С(О)ОКа, -СН2\К'К8, -8Ο.ΛΊ И, -8О2Ме, -ЫН8О2Кс, -СН2ХН8О2Кс, -С(О)МК8К9, -ХНС(О)Кс, -СН2ХНС(О)Кс, -ХНС(О)ОКс-, СН2ХНС(О)ОКс-, МНС(О)МНКс, -СΗ2NΗС(Ο)NΗКс или содержащий 5-7 членов гетероцикл, замещенный 0-2 К2Ь и выбранный из пирролидинила, 2-оксо-1-пирролидинила, пиперидинила, пиразолила, триазолила и тетразолила;
    альтернативно, когда К1 и К2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-6 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из Ν, Θ и 8(О)Р;
    К3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 К3а, нафтил, замещенный 0-2 К3а, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-3 К3а и 0-1 К34, или состоящий из 5-12 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из Ν, Θ и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К3а;
    К3а при каждом появлении независимо представляет собой =О, Е, С1, Вг, Ме, ΌΝ, ΘΚ ΘМе, ^С^Стрет-Ви), СН-ОМе, СЕ3, СОМе, СО-Н, СО-Ме-, СН.-СО.-Н, -(СН-).-СО-11, -СН-СО-Ме, -СН-СО-Е!, -СН2СН2СО2Е!, -СН2СЫ, 411.-, -СН-411.-, -СН^Ме^ -ННСОМе, ЖНСО-Ме, -ΝΙ ЮСИН, -МНСН2СН2СО2Н-, ХНСО2(изо-Рг)-, МНСО2(изо-Ви)-, МНСО2(трет-Ви)-, МНСО2Ви-,
    NΗСΟ2СΗ2СΗ2ΟΜе, -МНСО2СН2СН2СН2ОМе, -МНСО2СН2СО2Н, -NΗСΟ2СΗ2СΗ2СΟ2Η,
    -МНСО2СН2СН2ОН-, МНСО2СН2СН2МН2-, МНСО2СН2-тетрагидрофуран-2-ил-,
    ХНСО2СН2СН2СН(Ме)ОМе, -МНСО2СН2СН2С(О)МН2, -МНС(О)МНСН2СН2-морфолино-,
    NΗС(Ο)NΗСΗ2-пирид-4-ил, -МНСО^Н^пиридМ-ил, -ХНСО2СН2-пирид-3-ил, -NΗСΟ2СΗ2-пирид-2-ил, -МНСО2СН2-(пиперидин-4-ил), -ХНС^МНСЩСН^пиридМ-ил, -ХНСО2СН2СН2-пирид-4-ил,
    -МНСО2СН2СН2-морфолино, -СН2ХНСО2Ме, -МНС(О)МНМе, -NΗС(Ο)N(Μе)2, -МНС(О)МНСН2СН2ОМе, 4-[(1-карбамоилциклопропанкарбонил)амино]-, -НН8О2Ме, -8О2МН2, -8О2МНМе, -8О2ННСН2СН2ОН, -8О2ХНСН2СН2ОМе, -ΗΟΝΙ И, -СОХНМе, -СО^МеЬ, -С(Ο)NΗСΗ2СΗ2ΟΜе, -С1 ПСОМ Π, -ΟΘ(Νморфолино), -NΗСΗ2СΗ2(N-морфолино), -ЫК7К8, -NΗ-(1Η-имидазол-2-ил), 1Н-тетразол-5-ил, тетразол-1ил, пиримидин-5-ил или Ν-морфолино либо состоящий из 5-6 -(СН2)г-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, Θ и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-1
    - 199 014245 К 34 ; альтернативно, две К3а группы, расположенные на соседних атомах, могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-10 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0)р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К34;
    К4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, 0Ме, ΝΗ, СР3, Ме, Е!, С02Н, С02Ме или СОО;
    К8а представляет собой Н;
    К11 представляет собой С1-4галогеналкил, -СΗ2С(О)ΧК8К9, -СΗ2СΗ2С(О)ΧК8К9, -СН2С(0)Ка, -СН2СН2С(0)Ка, -СН2С(0)0Ка, -СН2СН2С(0)0Ка, С1-6алкил, замещенный 0-2 К11с, -СН20Вп, -СН28Вп, -(СН2)гС3-7циклоалкил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-фенил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-инданил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-инденил, замещенный 0-2 К11Ь, -(СН2)г-нафтил, замещенный 0-2 К11Ь, или состоящий из 5-10 -(СН2)г-членов гетероцикл, замещенный 0-2 К11Ь и выбранный из тиазолила, оксазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, тиадиазолила, изоксазолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, индолила, индазолила, изоиндолила, индолинила, изоиндолинила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, хинолинила, изохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила и 2,2-диоксо-2,3 -дигидро-1 Н-2Х6-бензо [с]тиофенила;
    К11Ь при каждом появлении независимо представляет собой Н, =0, Р, С1, Вг, СР3, ОН, 0Ме, 0Е!, -СН20Н, -С(СН3)2ОН, -СН20Ме, 0(изо-Рг), 0СР3, 0СНР2, СН 0РЬ, 0Вп, Ν02, ЫН, -С(0)Ка, -С(0)0Ка, -СЮЖ’К8, -Ν^φ^, -ΧК8С(О)2КС, -8(О)рΧК8К9, Ж88(0)рК0, -8(0)рКС, С^алкил или
    -(СН2)гС3-10карбоцикл, замещенный 0-3 К4; и альтернативно, когда две К11Ь группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8(0), и замещенный 0-2 Кд.
  5. 5. Соединение по п.1 или 4 формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
    А замещен 0-2 К2 и выбран из
    К2 при каждом появлении независимо представляет собой =0, Р, С1, Вг, Ме, СР3, ОМе, 0Е!, 0РЬ, 0Вп, 8Ме, 8Е!, 8(н-Рг), 8Вп, -СЩ8Ме, 802Ме, ΝΤΗ, -СНЫ^, Ν02, С02Н, С02Ме, СОΧΗ2, -СΗ2ΧΗСОРЬ, Ж^гЫс, -СΗ2ΧΗСО2Еΐ, -СΗ2ΧΗСО2(изо-Р^), -СΗ2ΧΗСО2Вη,
    -СΗ2ΧΗСО(СΗ2)2СО2Η, -СОΧΗРЬ, -ΧΗСОΧΗМе, -СΗ2ΧΗСОΧΗЕΐ, -СΗ2ΧΗСОΧΗ(СΗ2)2СО2Еΐ, -СΗ2ΧΗСОΧΗРЬ, -СΗ2ΧΗСОΧΗ(4-С1-РЬ), -СΗ2NΗСОΧΗВп, -ΧΗ8О2Ме, -^^80^, -^^80^, -С ΙΛΊ 180+1-1+), -С Ι+Ί 180-( изо-Р!’), -^^80^-^^^), -С Ι+Ί180+11, -СΗ2ΧΗ8О2(4-ΧΗСОМеРЬ), -^^80^4-0^)-, СΙ+Ί Ι80.+11.+11.+Ι1-, СΙ+Ί180+11.+1 +2-О-Р1+ -^^80^^^(3-0Р11)-, СΗ2ΧΗ8О2СΗ2СΗ2(4-С1-РЬ), -СΗ2ΧΗ8О2(3,4-диметилизоксазол-4-ил), 1-пирролидинил, 2-оксо-1пирролидинил, 3-карбокси-N-пиперидинил, пиразол-1-ил, 4-карбоксипиразол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил,
    1,2,4-триазол-1 -ил, 1,2,3 -триазол-2-ил, 4-карбокси-1,2,3-триазол-1 -ил, 4-(этоксикарбонил)-1,2,3-триазол1-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 5-Ме-тетразол-1-ил, 5-СР3-тетразол-1-ил или -0СН2(2- тетрагидрофуранил);
    К3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 К3а, нафтил, замещенный 0-2 К3а, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-2 К3а, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 К3а и выбранный из тиофена, фурана, тиазола, тетразола, пиридина, пиридинона, пиримидина, пиррола, пиразола, индола, 2-оксиндола, изоиндолин-1-она, индазола, 1Н-индазол-3-она, 7азаиндола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензизоксазола, бензоксазола, хиназолина, хино- 200 014245 лина, изохинолина, 3Н-хиназолин-4-она, фталазина, 2Н-фталазин-1-она, 2Н-3,4-дигидрофталазин-1-она, 1Н-хинолин-4-она, 1Н-хинолин-2-она, 2Н-3,4-дигидроизохинолин-1-она, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она, 1,3-дигидроиндол-2-она, 3Н-бензоксазол-2-она, 1,3-дигидробензимидазол-2-она, 1,4-дигидро-3,1бензоксазин-2-она, 3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-она, 1,3-дигидрохиназолин-2,4-диона, 1,4дигидрохиноксалин-2,3-диона, 4Н-бензо[1,4]тиазин-3-она, 2Н-бензо[1,4]тиазин-3(4Н)-она, 4Н-1,4бензоксазин-3-она, 1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-2-она, 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она, 8,9-дигидро-5Н-7-окса-5-азабензоциклогептен-6-она, бензимидазол-2-она, 1,3-дигидробензимидазол-2она, 3Н-бензоксазол-2-она, 3Н-хиназолин-4-она и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина; и
    К4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Ме, Р, Вг, С1, СР3, СО2Н, СО2Ме или СО;Е1.
  6. 6. Соединение по п.1 формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
    А представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-аминометилфенил, 4аминометилфенил, 2-карбокси-5-хлорфенил, 2-метоксикарбонил-5-хлорфенил, 2-(Ν(метоксикарбонил)амино)-5-хлорфенил, 2-Щ-(этоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ν(изопропоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(N-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)-5хлорфенил, 2-Щ-(фенилкарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(бензоксикарбонил)аминометил)-5хлорфенил, 2-((Ν-(3-пропионовая кислота)карбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(3-метилуреидо)-5хлорфенил, 2-(3-этилуреидометил)-5-хлорфенил, 2-[3-(2-этоксикарбонилэтил)уреидометил]-5хлорфенил, 2-((3-фенилуреидо)метил)-5-хлорфенил, 2-((3-(4-хлорфенил)уреидо)метил)-5-хлорфенил, 2((3-бензилуреидо)метил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(метилсульфонил)амино)-5-хлорфенил, 2-(Ν(метилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(этилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(нпропилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(К-(изопропилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2(N-(н-пентилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(фенилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2(Щ-(4-метилкарбониламинофенил)сульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ν-(4хлорбензилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(фенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(2-хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(Ν-(3хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(4-хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5хлорфенил, 2-(К-(3,4-диметилизоксазол-4-ил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-Щ-(3,4-диметилизоксазол-4илсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 3-карбамоилфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,5дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 2метил-5-хлорфенил, 2-метокси-5-хлорфенил, 2-этокси-5-хлорфенил, 2-бензилокси-5-хлорфенил, 2метилтио-5-хлорфенил, 2-этилтио-5-хлорфенил, 2-пропилтио-5-хлорфенил, 2-бензилтио-5-хлорфенил, 2метилтиометил-5-хлорфенил, 2-(2-оксо-1-пирролидинил)-5-хлорфенил, 3-трифторметил-2-фторфенил, 2трифторметил-5-хлорфенил, 5-бром-2-фторфенил, 2-амино-5-хлорфенил, 2-аминометил-5-хлорфенил, 2метилсульфонил-5-хлорфенил, 2-метилсульфонамид-5-хлорфенил, 2-фенилкарбамоил-5-хлорфенил, 2-(3карбокси-Ы-пиперидинил)-5-хлорфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2-хлор-6-фтор-3-метилфенил, 2фтор-6-хлор-3-метилфенил, 2,6-дифтор-3-хлорфенил, 2,3-дихлор-6-аминофенил, 2,3-дихлор-6нитрофенил, 2-феноксифенил, 2-фенокси-5-хлорфенил, 2-(Я-пирролидинил)-5-хлорфенил, 2-(пиразол-1ил)-5-хлорфенил, 2-(4-карбоксипиразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил, 2(1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-5хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-метилфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5хлорфенил, 2-[(4-этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-метилфенил, 2(тетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(тетразол-5-ил)-5-хлорфенил, 2-(5-метилтетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2(тетразол-1 -ил)-3-фтор-5 -хлорфенил, 2-(тетразол-1 -ил)-3-фтор-5 -метилфенил, 2-(5 -метилтетразол-1 -ил)5-хлорфенил-2-(5-трифторметилтетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(2-тетрагидрофуранилметокси)-5хлорфенил, 3,4-метилендиоксифенил, циклопентил, 2-оксо-1-пирролидинил, 2-фуранил, 2-тиенил, 3тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 5-хлор-3-тиенил, 2,5-дихлор-3-тиенил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4имидазолил, 3-хлор-5-изоксазолил, 4-пиридил, 3-фтор-2-пиридил, 2(1Н)-оксо-5-хлорпиридин-1-ил, 1индолил, 3-индолил, 2-бензимидазолил, 6-хлорбензимидазол-4-ил, 2-метил-6-хлорбензотиазол-4-ил или 2,6-дихлорбензотиазол-4-ил;
    Ь1 представляет собой -СН2СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С С-, -СН21\1Н-, -СН2О-, -ΝΉΝΉ-, -8СН2-, -8О2СН2- или -ОСН2-;
    К3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, 3-бифенил, 4-бифенил, 3аминофенил, 4-аминофенил, 3-N,N-диметиламинофенил, 4-феноксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-(третбутоксиметил)фенил, 4-метилсульфонилфенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3-фторфенил, 4фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3карбоксифенил, 4-карбоксифенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метоксикарбонилфенил, 3карбоксиметилфенил, 4-карбоксиметилфенил, 4-метоксикарбонилметилфенил, 3этоксикарбонилметилфенил, 4-этоксикарбонилметилфенил, 4-этоксикарбонилэтилфенил, 3- 201 014245 карбамоилфенил, 4-карбамоилфенил, 3-аминокарбонилметилфенил, 4-аминокарбонилметилфенил, 4метиламинокарбонилфенил, 4-диметиламинокарбонилметилфенил, 4-амидинофенил, 3метилкарбониламинофенил, 4-метилкарбониламинофенил, 4-метоксикарбониламинофенил, 4аминосульфонилфенил, 3-метилсульфониламинофенил, 4-метилсульфониламино, 2,4-дифторфенил, 3фтор-4-цианофенил, 4-амино-3-карбоксифенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 2,4-дихлорфенил, 3циано-5-фторфенил, 3-фтор-4-карбамоилфенил, 3-карбокси-4-цианофенил, 3-фенил-4-карбамоилфенил, 4-(2-оксо-1-пиперидино)фенил, тиазол-2-ил, тиен-2-ил, 4-метоксикарбонилтиазол-2-ил, 4карбамоилтиазол-2-ил, 1-бензилпиразол-4-ил, 5-фенилоксазол-2-ил, 5-карбамоилтиен-2-ил, 5карбокситиен-2-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 6-аминопирид-3-ил, бензимидазол-2-ил, 6метоксипирид-3-ил, 1-метилбензимидазол-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, 3аминобензизоксазол-6-ил, 3-аминобензизоксазол-5-ил, индазол-5-ил, индазол-6-ил, 3-аминоиндазол-5-ил,
    3-гидроксииндазол-5-ил, 3-аминоиндазол-6-ил, 3-амино-1-метилиндазол-6-ил, 3-амино-4-фториндазол-6ил, 3-амино-5-фториндазол-6-ил, 3-амино-7-фториндазол-6-ил, 4-имино-3,4-дигидро-2Н-фталазин-1-он7-ил, 3-(5-тетразолил)фенил, 2,3-дигидроизоиндол-1-он-6-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-5-ил, 2Н-изохинолин-1-он-6-ил, 2,4-диаминохиназолин-7-ил, 4-№Н2-хиназолин-7-ил, νη2
    Ο(Ο)ΝΗΜθ
    Ме νη2
    С(О)ЫН2
    - 202 014245
    - 203 014245
    Я4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Μе, Р, Вг, С1, СР3, СО2Н, СМе или СО2Е!; и
    Я11 представляет собой метил, циклогексилметил, карбоксиметил, бензиламинокарбонилэтил, Νфенэтиламинокарбонилэтил, N-бензил-N-метиламинокарбонилэтил, ^^пиридин^ил)метил]аминокарбонилэтил, N-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]аминоэтил, N-(тиазол-2илметил)аминокарбонилэтил, N-(циклопропилметил)аминокарбонилметил, бензил, фенэтил, 2фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-бромбензил, 3бромбензил, 4-бромбензил, 3-карбоксибензил, 3-карбамоилбензил, 3-(N-метилкарбамоил)бензил, 3-(Νэтилкарбамоил)бензил, 3-(N,N-диметилкарбамоил)бензил, 3-тетразолилбензил, 2-метилбензил, метилбензил, 4-метилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 2-аминобензил, аминобензил, 2-нитробензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, дифторметоксибензил, 2-трифторметоксибензил, 3-трифторметоксибензил, 2-феноксибензил, феноксибензил, 2-бензилоксибензил, 3-бензилоксибензил, 4-бензилоксибензил, 4-фенилкарбонилбензил, 3-метоксикарбонилбензил, 3-метилкарбониламинобензил, 2-фенилкарбониламинобензил,2бензилкарбониламинобензил, 3-бензилкарбониламинобензил, 3-(бензоилметиламино)бензил,3-(2фенилэтил)карбониламинобензил, 2-фенилсульфониламинобензил, 3-фенилсульфониламинобензил, 3[N-метил-N-фениламиносульфонил]бензил, 3-[бензолсульфонилметиламино] бензил,3 изобутиламинокарбонилбензил, 3-трет-бутилкарбониламинобензил, 3-изопентиламинокарбонилбензил, 3-(2-метилфенил)карбамоилбензил, 3-(3-метилфенил)карбамоилбензил,3-(4метилфенил)карбамоилбензил, 3-(4-фторфенил)карбамоилбензил, 3-(1-нафтил)карбамоилбензил,3 бензилкарбамоилбензил, 3-(4-хлорфенил)метилкарбамоилбензил, метоксифенил)метилкарбамоилбензил, 3-(2-фенилэтил)карбамоилбензил, метоксифенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(2-хлорфенил)этил]карбамоилбензил, хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[2-(4-хлорфенил)этил]карбамоилбензил, 3-[метил(пиридин-2 илэтил)]карбамоилбензил, 3-(3-фенилпропил)карбамоилбензил, 3-(этилметилкарбамоил)бензил, (изопропилметилкарбамоил)бензил, (метилфенилкарбамоил)бензил, метилфенил)карбамоил]бензил, хлорбензил)метилкарбамоил]бензил, [метилфенэтилкарбамоил] бензил, 3 -(этилфенилкарбамоил)бензил, 3 -(пиперидин-1-илкарбонил)бензил 3-(4-фенилпиперидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-илкарбонил)бензил, 3 -[(2 метоксиэтил)метилкарбамоил] бензил, 3 -(4-метоксипиперидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -(морфолин-4 илкарбонил)бензил, 3-(морфолин-4-илсульфонил)бензил, 3-[(N-(2-метоксиэтил)-Χ метиламино)сульфонил] бензил, 3 -(N,N-диметиламиносульфонил)бензил, 3 -(азетидин-1 илкарбонил)бензил, 3 -(3 -метоксиазетидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -(3 -гидроксипирролидин-1 илкарбонил)бензил, 3-[(4-тетрагидропиранил)метилкарбонил]бензил, гидроксиэтил)метилкарбамоил]бензил, 3 -(3 -гидроксиазетидин-1-илкарбонил)бензил,
    3-(4
    3-[2-(4
    3-[2-(3
    3-(изобутилметилкарбамоил)бензил,
    3-[метил(3-метилфенил)карбамоил]бензил, 3-(бензилметилкарбамоил)бензил, 3-[(4-хлорбензил)метилкарбамоил]бензил,
    3-[метил(4
    3-[(3
    3-[(2
    3-(4
    - 204 014245 гидроксипиперидин-1 -илкарбонил)бензил, 3 - [4-(Ν, Ν-диметиламино) пиперидин-1-илкарбонил] бензил, 3 (4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)бензил, 3 -[3 -(Ν, Ν-диметиламино) пирролидин-1 -илкарбонил] бензил, 2фенилбензил, 3-фенилбензил, 4-фенилбензил, 3-фенэтилбензил, бензилоксиметил, бензилтиометил, 1нафтилметил, 2-нафтилметил, тиазол-4-илметил, пирид-2-илметил, пирид-3-илметил, пирид-4-илметил, 1-бензилимидазол-4-илметил, бензотиазол-2-илметил, 3 -(2,6-диметилморфолин-4-илкарбонил)бензил, (бензилоксикарбонил)метил, (1-метилпиразол-3-ил)метил, (1-метилпиразол-4-ил)метил, (1метилпиразол-5-ил)метил, (3-метилпиразол-5-ил)метил, (1-этилпиразол-4-ил)метил, (1-н-пропилпиразол4-ил)метил, (1-изопропилпиразол-4-ил)метил, 1-этилпиразол-3-илметил, 3-пиразолилметил, (4-хлор-3метил-5 -пиразолил)метил, (4-хлор-1,5 -диметил-3 -пиразолил)метил, (4-хлор-1,3-диметил-5 пиразолил)метил, (4-хлор-1-метил-3-пиразолил)метил, [1-(4-метоксибензил)пиразол-3-ил]метил, (1,5диметилпиразол-3 -ил)метил, (1,3 -диметилпиразол-5-ил)метил, [ 1 -(4-метоксибензил)-5-метилпиразол-3 ил] метил, (3 -трифторметилпиразол-5 -ил)метил, [ 1 -(4-метоксибензил)-3 -трифторметилпиразол-5 ил] метил, [(1 -метил-5-метоксикарбонил)пиразол-3-ил] метил, [(1 -метил-5-карбокси)пиразол-3 -ил]метил, [(1-метил-5-карбамоил)пиразол-3-ил]метил, [(5-метоксикарбонил)пиррол-2-ил]метил, тиазол-2-илметил, тиазол-4-метил, (2-метоксипиридин-3-ил)метил, (6-метоксипиридин-3-ил)метил, (4(метоксикарбонил)оксазол-2-ил)метил, морфолин-4-илкарбонилметил, (2,6-диметилморфолин-4ил)карбонилметил, Х-((5-метилпиразин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, 2-гидроксииндан-5-илметил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилметил, пиперазин-1-илкарбонилметил, 4-метилкарбонилпиперазин-1илкарбонилметил, пирролидин-1-илкарбонилметил, 2-метоксипирролидин-1-илкарбонилметил, азиридин-1-илкарбонилметил, [3 -(4-метоксифенокси)азетидин-1-ил]карбонилметил,2гидроксиэтиламинокарбонилметил, 2-метоксиэтиламинокарбонилметил,2этоксиэтиламинокарбонилметил, бис-(2-метоксиэтил)аминокарбонилметил,4диметиламинопирролидин-1 -илкарбонилметил, (3 -фенилпирролидин-1-ил)карбонилметил,(3,3диметилпиперидин-1-ил)карбонилметил, [2-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]карбонилметил,4хлорфениламинокарбонилметил, 3 -хлорфенилкарбонилметил, Ν-метил-Х-бензиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, циклопропилметиламинокарбонилметил, циклопентиламинокарбонилметил, (транс-2-фенилциклопропил)аминокарбонилметил, Ν,Νдиметиламиноэтиламинокарбонилметил, Х-((пиридин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, Х-((пиридин-3ил)метил)аминокарбонилметил, Х-((пиридин-4-ил)метил)аминокарбонилметил, Х-((пиридин-2ил)этил)аминокарбонилметил, Х-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)аминокарбонилметил, (1,1диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, (тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, Х-(третбутоксикарбонил)-1Н-индол-3 -илметил, 1Н-индол-3 -илметил, 2,2-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2Х6бензо[с]тиофен-5-илметил, 4,4,4-трифторбутил, циклопропилметил, (4-гидрокси)циклогексилметил, 4оксоциклогексилметил, 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил, 2-аминоэтил, (1,3-дигидроизоиндол-2ил)карбонилметил, (4-ацетилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)карбонилметил, (4-(2-Ν,Νдиэтиламиноэтил)пергидро-1,4-диазепин-1-ил)карбонилметил, (6-оксо-7,10диазатрицикло[7.2.1.02,7]додека-2,4-диен-10-илкарбонил)метил, (1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4карбонил)метил, (5-трет-бутоксикарбонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)метил, (1метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-илкарбонил)метил,
    Ν'
    И
  7. 7. Соединение по п.1 формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
    А представляет собой 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 2,5дихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 5-бром-2-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 2-метил-5-хлорфенил, 2- 205 014245 метокси-5-хлорфенил, 2-метилтио-5-хлорфенил, 2-этилтио-5-хлорфенил, 2-пропилтио-5-хлорфенил, 2бензилтио-5-хлорфенил, 2-амино-5-хлорфенил, 2-аминометил-5-хлорфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2хлор-6-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-6-хлор-3-метилфенил, 2,6-дифтор-3-хлорфенил, 2,3-дихлор-6нитрофенил, 5-хлор-2-тиенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2-метоксикарбонил-5-хлорфенил, 6хлорбензимидазол-4-ил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2(1,2,4-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1ил]-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-метилфенил, 2-[(4-этоксикарбонил)-1,2,3триазол-1 -ил]-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-метилфенил, 2-(тетразол-1 -ил)-5-хлорфенил, 2-(тетразол1-ил)-3-фтор-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-3-фтор-5-метилфенил или 2-(5-метилтетразол-1-ил)-5хлорфенил;
    Ь1 представляет собой -СН2СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -С^С- или -СН2ХН-;
    М представляет собой
    В3 при каждом появлении независимо представляет собой
    - 206 014245
    - 207 014245
    О или
    В4 представляет собой Н, Ме или С1; и
    В11 представляет собой метил, карбоксиметил, циклопропилметил, бензил, 4-фторбензил, (бензи локсикарбонил)метил, 3-карбоксибензил, 3-карбамоилбензил, 3-Щ-метилкарбамоил)бензил, 3-(Ν,Ν диметилкарбамоил)бензил, (1-метилпиразол-3-ил)метил, (1-метилпиразол-4-ил)метил, (1-этилпиразол-4 ил)метил, (1-н-пропилпиразол-4-ил)метил, (1-изопропилпиразол-4-ил)метил, 1-этилпиразол-3-илметил, 3-пиразолилметил, [1-(4-метоксибензил)пиразол-3-ил]метил, (1,5-диметилпиразол-3-ил)метил, диметилпиразол-5-ил)метил, [1-(4-метоксибензил)-5-метилпиразол-3-ил]метил, трифторметилпиразол-5-ил)метил, [1-(4-метоксибензил)-3-трифторметилпиразол-5-ил]метил, метилпиразол-5-ил)метил, (1-метилпиразол-5-ил)метил, (2-метоксипиридин-3-ил)метил, метоксипиридин-3-ил)метил, (4-(метоксикарбонил)оксазол-2-ил)метил, морфолин-4-илкарбонилметил, №((5-метилпиразин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, №((пиридин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, Ν ((пиридин-3-ил)метил)аминокарбонилметил, Ν-((пиридин-4-ил)метил)аминокарбонилметил, Ν ((пиридин-2-ил)этил)аминокарбонилметил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилметил, 4метилкарбонилпиперазин-1-илкарбонилметил, пирролидин-1-илкарбонилметил, 2-метоксипирролидин1-илкарбонилметил, азиридин-1-илкарбонилметил, 2-гидроксиэтиламинокарбонилметил, метоксиэтиламинокарбонилметил, бис-(2-метоксиэтил)аминокарбонилметил, диметиламинопирролидин-1-илкарбонилметил, 4-хлорфениламинокарбонилметил, (1,3 (3 (3 (6 хлорфенилкарбонилметил, №метил-И-бензиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, циклопропилметиламинокарбонилметил, циклопентиламинокарбонилметил, (транс-2фенилциклопропил)аминокарбонилметил, Ν,Ν-диметиламиноэтиламинокарбонилметил, 1-(1,1 -диоксо- 208 014245
    3-(1-нафтил)карбамоилбензил. 3-бензилкарбамоилбензил.
    3-(4-метоксифенил)метилкарбамоилбензил.
    3-[2-(4-метоксифенил)этил]карбамоилбензил.
    3-[2-(3-хлорфенил)этил]карбамоилбензил.
    3-[метил(пиридин-2-илэтил)]карбамоилбензил.
    3-(43-(23-[2-(23-[2-(43-(33-(метилфенилкарбамоил)бензил.
    3-[метил(4-метилфенил)карбамоил]бензил. 3-[(3-хлорбензил)метилкарбамоил]бензил.
    3-[метилфенэтилкарбамоил]бензил.
    3-(пиперидин-1-илкарбонил)бензил.
    3-[(2-метоксиэтил)метилкарбамоил]бензил.
    3-[метил(333-[(433-(3.4-дигидро-2Н-хинолин-13-(4-метоксипиперидин-11Х6-тиоморфолин-4-ил)карбонилметил. Ы-(трет-бутоксикарбонил)-1 Н-индол-3 -илметил. 1Н-индол-3 илметил. 2.2-диоксо-2.3-дигидро-1Н-2Х6-бензо[с]тиофен-5-илметил. (4-гидрокси)циклогексилметил или 4-оксоциклогексилметил. циклогексилметил. фенэтил. 2-фторбензил. 3-фторбензил. 2-хлорбензил. 3-(Νэтилкарбамоил)бензил. 3-метилбензил. 4-метилбензил. 3-метоксибензил. 3-дифторметоксибензил. 3трифторметоксибензил. 3-метоксикарбонилбензил. 3-метилкарбониламинобензил. 3бензилкарбониламинобензил. 3-(бензоилметиламино)бензил. 3-(2-фенилэтил)карбониламинобензил. 2фенилсульфониламинобензил. 3-фенилсульфониламинобензил. 3-|Аметил-А фениламиносульфонил] бензил. 3 -(бензолсульфонилметиламино)бензил. 3 -(2метилфенил)карбамоилбензил. 3 -(3 -метилфенил)карбамоилбензил. 3 -(4-метилфенил)карбамоилбензил. 3-(4-фторфенил)карбамоилбензил. хлорфенил)метилкарбамоилбензил.
    фенилэтил)карбамоилбензил. хлорфенил)этил]карбамоилбензил. хлорфенил)этил]карбамоилбензил.
    фенилпропил)карбамоилбензил. 3 -(этилметилкарбамоил)бензил. 3 -(изопропилметилкарбамоил)бензил. 3-(изобутилметилкарбамоил)бензил.
    метилфенил)карбамоил]бензил. (бензилметилкарбамоил)бензил.
    хлорбензил)метилкарбамоил]бензил. (этилфенилкарбамоил)бензил.
    илкарбонил)бензил.
    илкарбонил)бензил. 3 -(морфолин-4-илкарбонил)бензил. 3 -(морфолин-4-илсульфонил)бензил. 3 -[(N-(2метоксиэтил)-№метиламино)сульфонил]бензил. 3 -(А№диметиламиносульфонил)бензил. 3 -(азетидин-1 илкарбонил)бензил. 3 -(3 -метоксиазетидин-1 -илкарбонил)бензил. 3 -(3 -гидроксипирролидин-1илкарбонил)бензил. 3 - [(4-тетрагидропиранил)метилкарбонил] бензил. 3 - [(2гидроксиэтил)метилкарбамоил]бензил. 3 -(3 -гидроксиазетидин-1-илкарбонил)бензил. 3 -(4гидроксипиперидин-1 -илкарбонил)бензил. 3 -[4-(А№диметиламино)пиперидин-1-илкарбонил]бензил. 3 (4-метилпиперазин-1 -илкарбонил)бензил. 3 -[3 -(Ν. Ν-диметиламино) пирролидин-1 -илкарбонил] бензил. 1нафтилметил. 2-нафтилметил. тиазол-4-илметил. пирид-2-илметил. пирид-3-илметил. пирид-4-илметил. 1-бензилимидазол-4-илметил. бензотиазол-2-илметил. 3 -(2.6-диметилморфолин-1 -илкарбонил)бензил.
    (бензилоксикарбонил)метил. (4-хлор-3-метил-5-пиразолил)метил. (4-хлор-1.5-диметил-3пиразолил)метил. (4-хлор-1.3 -диметил-5 -пиразолил)метил. [(1 -метил-5 -метоксикарбонил)пиразол-3ил]метил. [(1 -метил-5 -карбокси)пиразол-3 -ил]метил. [(1 -метил-5 -карбамоил)пиразол-3 -ил] метил. [(5метоксикарбонил)пиррол-2-ил]метил. тиазол-2-илметил. тиазол-4-метил. 2-гидроксииндан-5-илметил. 2этоксиэтиламинокарбонилметил. 4.4.4-трифторбутил. №((6-оксо-1.6-дигидропиридин-3 ил)метил)аминокарбонилметил. (тиоморфолин-4-ил)карбонилметил. (2.6-диметилморфолин-4ил)карбонилметил. пиперазин-1-илкарбонилметил. (4-хлор-1-метил-3 -пиразолил)метил.
  8. 8. Соединение по п.1. выбранное из группы. состоящей из
    - 209 014245
    - 210 014245
    - 211 014245
    - 212 014245
    - 213 014245
    - 214 014245
    - 215 014245
    - 216 014245
    - 217 014245
    - 218 014245
    - 219 014245
    - 220 014245
    - 221 014245
    - 222 014245
    - 223 014245
    - 224 014245
    - 225 014245
    - 226 014245 ί
    - 227 014245
    - 228 014245
    - 229 014245
    - 230 014245
    - 231 014245 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Способ получения соединений формул (VIII), (1Х) или (Х)
    - 232 014245 или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, где А, В3, В4 и В11 имеют значение, как определено в п.1, который включает взаимодействие соединений формулы (IV) а-сн=сн-со2н (VI)
    А-С=С-СО2Н (VII) (IV) или их НС1 или ТЕА солей, где В3, В4 и В11 имеют значение, как определено в п.1, с карбоновыми кислотами формул (У), (VI) или (VII)
    А-(СН2)2СО2Н (V) где А имеет значение, как определено в п.1;
    альтернативно, взаимодействие соединений формулы (IV) с соответствующими карбонилгалоидами, предпочтительно карбонилхлоридами или с соответствующими смешанными ангидридами карбоновых кислот формул (V), (VI) или (VII) в инертных растворителях, если требуется, в присутствии агента активирования или связывания и/или основания, с получением соединения общих формул (VIII), (ЕХ) или (Х) соответственно.
  10. 10. Способ получения соединений формулы (ХИ) или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, где А, В3, В4 и В11 имеют значение, как определено в п.1, который включает взаимодействие соединений формулы (IV) или их НС1 или ТЕА солей, где В3, В4 и В11 имеют значение, как определено в п.1, в инертном растворителе с п-нитрохлорформиатом или карбонилдимидазолом, с образованием активированных ациламиновых частиц, которые в дальнейшем взаимодействуют, или ίη κίΐιι или после выделения, в инертном растворителе, если требуется, в присутствии основания, с аминами формулы АСН2ИН2, где А имеет значение, как определено в п.1;
    альтернативно, взаимодействие соединений формулы (1У) с изоцианатными реагентами формулы АСН^=С=О, где А имеет значение, как определено в п.1, с получением соединения общей формулы (ХП).
  11. 11. Способ получения соединений формулы (Х1) или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, где А, В3, В4 и В11 имеют значение, как определено в п.1, который включает взаимодействие соединений формулы (IV)
    - 233 014245 (IV) или их НС1 или ТРА солей, где Я3, Я4 и Я11 имеют значение, как определено в п.1, с хлорформиатными реагентами формулы АСН2ОС(О)С1, где А имеет значение, как определено в п.1.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-8 или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов в терапии.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного препарата для лечения тромбэмболического расстройства.
  15. 15. Применение по п.14, где тромбэмболическое расстройство выбирают из группы, состоящей из артериальных сердечно-сосудистых тромбэмболических расстройств, венозных сердечно-сосудистых тромбэмболических расстройств и тромбэмболических расстройств в камерах сердца или в периферическом кровообращении.
  16. 16. Применение по п.14, где тромбэмболическое расстройство выбирают из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, мерцания предсердий, первичного инфаркта миокарда, повторного инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, эмболии мозга, эмболии почек, эмболии легких и тромбоза в результате установки медицинских имплантатов, устройств или процедур, в ходе которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, которая способствует тромбозу.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200801530A 2005-12-14 2006-12-13 Аналоги арилпропионамида, арилакриламида, арилпропинамида или арилметилмочевины в качестве ингибиторов фактора xia EA014245B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75013005P 2005-12-14 2005-12-14
US82116306P 2006-08-02 2006-08-02
US86521106P 2006-11-10 2006-11-10
PCT/US2006/062005 WO2007070826A1 (en) 2005-12-14 2006-12-13 Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801530A1 EA200801530A1 (ru) 2008-12-30
EA014245B1 true EA014245B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=37944011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801530A EA014245B1 (ru) 2005-12-14 2006-12-13 Аналоги арилпропионамида, арилакриламида, арилпропинамида или арилметилмочевины в качестве ингибиторов фактора xia

Country Status (16)

Country Link
US (4) US7626039B2 (ru)
EP (1) EP1981854B1 (ru)
JP (1) JP5225098B2 (ru)
KR (1) KR20080087817A (ru)
AR (1) AR058379A1 (ru)
AT (1) ATE511502T1 (ru)
AU (1) AU2006325754B2 (ru)
BR (1) BRPI0620010A2 (ru)
CA (1) CA2633252A1 (ru)
EA (1) EA014245B1 (ru)
IL (1) IL192033A0 (ru)
NO (1) NO20082444L (ru)
NZ (1) NZ568595A (ru)
PE (1) PE20070811A1 (ru)
TW (1) TW200730477A (ru)
WO (1) WO2007070826A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2703995C2 (ru) * 2014-02-25 2019-10-23 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006076575A2 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors
CN101341124A (zh) * 2005-12-14 2009-01-07 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的6元杂环
WO2007070816A2 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor xia inhibitors
EP2102189B1 (en) * 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
MX2009012847A (es) * 2007-06-13 2009-12-08 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidicos como inhibidores de factores de coagulacion.
JP5537442B2 (ja) * 2008-03-13 2014-07-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ｘｉａ因子阻害剤としてのピリダジン誘導体
MX2011011025A (es) * 2009-04-20 2011-11-02 Osi Pharmaceuticals Llc Preparacion de c-piracin-metilaminas.
MX2012003560A (es) * 2009-09-25 2012-10-05 Astellas Pharma Inc Compuesto de amida sustituida.
EP2534154B1 (en) 2010-02-11 2020-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
LV14606B (lv) 2011-05-17 2013-01-20 Tetra, Sia Jauns XII faktora inhibitors
AU2012278976B2 (en) * 2011-07-06 2017-05-11 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
CN103987696B (zh) 2011-10-14 2016-12-21 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
PH12014500625B1 (en) 2011-10-14 2018-12-12 Bristol Myers Squibb Co Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
GB2497806A (en) * 2011-12-21 2013-06-26 Ono Pharmaceutical Co Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
DK2794597T3 (en) 2011-12-21 2018-01-15 Ono Pharmaceutical Co PYRIDINON AND PYRIMIDINON DERIVATIVES AS FACTOR XIA INHIBITORS
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
GB201212081D0 (en) * 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
SMT201700240T1 (it) 2012-08-03 2017-07-18 Bristol Myers Squibb Co Diidropiridone-p1 come inibitore del fattore xia
PL2882734T3 (pl) 2012-08-03 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropirydon jako inhibitory czynnika XIA
TR201807316T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Bristol Myers Squibb Co Bir faktör XIa inhibitörünün kristalli formları.
EP2906552B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906541B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
GB201300304D0 (en) * 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
EA201300843A1 (ru) * 2013-08-01 2015-04-30 Арсений Валерьевич Айбушев Карбамоилфенильные производные для остановки, предотвращения и профилактики кровотечений или усиления системы гемостаза
GB2517908A (en) * 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
WO2015054087A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
SI3099687T1 (en) 2014-01-31 2018-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (ru) 2014-01-31 2018-03-10
EP3104703B1 (en) 2014-02-11 2020-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
US9676723B2 (en) * 2014-02-11 2017-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp Factor XIa inhibitors
WO2015160636A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
WO2015164308A1 (en) 2014-04-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
EA201790185A1 (ru) 2014-07-15 2017-07-31 Грюненталь Гмбх Замещенные азаспиро(4.5)декановые производные
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
US9868727B2 (en) 2014-07-28 2018-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
EP3177642B1 (en) 2014-08-07 2021-11-24 Novartis AG Angiopoietin-like 4 antibodies and methods of use
TW201613977A (en) 2014-08-07 2016-04-16 Novartis Ag Angiopoetin-like 4 (ANGPTL4) antibodies and methods of use
EP3189047B1 (en) 2014-09-04 2018-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are fxia inhibitors
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
EP3229801B1 (en) 2014-12-10 2020-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
SG11201704708QA (en) 2014-12-10 2017-07-28 Ono Pharmaceutical Co Dihydroindolizinone derivative
EP3302060B1 (en) * 2015-05-26 2020-02-12 Kaohsiung Medical University Pyrazolo[4,3-c]quinoline derivatives for inhibition of -glucuronidase
EP3310777B1 (en) 2015-06-19 2019-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
JOP20200312A1 (ar) 2015-06-26 2017-06-16 Novartis Ag الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام
CN107922393A (zh) 2015-07-29 2018-04-17 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
EP3328851B1 (en) 2015-07-29 2020-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia macrocyclic inhibitors bearing alkyl or cycloalkyl p2' moieties
MX387515B (es) 2015-10-29 2025-03-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de factor xia.
WO2017074833A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
US10472344B2 (en) 2015-12-02 2019-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
WO2017123518A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 The Rockefeller University Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases
TW201802121A (zh) 2016-05-25 2018-01-16 諾華公司 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途
TWI853404B (zh) 2016-08-19 2024-08-21 美商基利科學股份有限公司 治療性化合物
EP3500556B1 (en) 2016-08-22 2023-08-02 Merck Sharp & Dohme LLC Pyridine-1-oxide derivatives and their use as factor xia inhibitors
CN110325550B (zh) 2016-12-23 2024-03-08 诺华股份有限公司 因子xi抗体和使用方法
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
AU2019221568B2 (en) 2018-02-15 2021-04-22 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating HIV infection
TWI823164B (zh) 2018-02-16 2023-11-21 美商基利科學股份有限公司 用於製備有療效化合物之方法及中間物
TWI814350B (zh) 2018-07-16 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
EP4065116B1 (en) 2019-11-26 2026-01-21 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of hiv
TWI858267B (zh) 2020-06-25 2024-10-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
EP4247372A4 (en) * 2020-11-19 2024-11-06 Merck Sharp & Dohme LLC PLASMA KALLICREIN INHIBITORS
AU2022403012B2 (en) 2021-12-03 2026-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CA3237155A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
SI4440702T1 (sl) 2021-12-03 2025-09-30 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske spojine za okužbo z virusom hiv

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998057951A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL GUANIDINE MIMICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
WO1999064401A2 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands
WO1999065942A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Cyclic somatostatin analogs
WO2003064440A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-07 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verbindungen, die faktor xa-aktivät inhibieren
US20040132788A1 (en) * 1999-10-11 2004-07-08 Chabrier De Lassauniere Pierre-Etienne Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
WO2004071448A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
WO2005082895A1 (de) * 2004-02-28 2005-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue carbonsäureamide als faktor xa-inhibitoren
US20050228000A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Smallheer Joanne M Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027108A2 (en) 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
US6593291B1 (en) 1997-02-06 2003-07-15 Entremed, Inc. Compositions and methods of use of ligands that bind components of the blood coagulation/clotting pathway for the treatment of cancer and angiogenic-based disease
AUPQ142599A0 (en) * 1999-07-05 1999-07-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
AR035040A1 (es) 2000-08-01 2004-04-14 Sod Conseils Rech Applic Derivados de imidazolilo, composiciones farmaceuticas que los comprenden y el uso de los mismos para la preparacion de medicamentos capaces de unir selectivamente a los subtipos del receptor de somatostatina
US20040180855A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-16 Schumacher William A. Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times
US7138412B2 (en) * 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
CN1950342B (zh) * 2004-03-15 2012-09-26 詹森药业有限公司 作为阿片受体调节剂的新化合物
WO2005115990A1 (ja) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) * 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
JP5197014B2 (ja) 2004-12-10 2013-05-15 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としての複素環誘導体
WO2006076575A2 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors
WO2007070816A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor xia inhibitors
CN101341124A (zh) 2005-12-14 2009-01-07 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的6元杂环

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998057951A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL GUANIDINE MIMICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
WO1999064401A2 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands
WO1999065942A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Cyclic somatostatin analogs
US20040132788A1 (en) * 1999-10-11 2004-07-08 Chabrier De Lassauniere Pierre-Etienne Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
WO2003064440A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-07 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verbindungen, die faktor xa-aktivät inhibieren
WO2004071448A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
WO2005082895A1 (de) * 2004-02-28 2005-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue carbonsäureamide als faktor xa-inhibitoren
US20050228000A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Smallheer Joanne M Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2703995C2 (ru) * 2014-02-25 2019-10-23 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений

Also Published As

Publication number Publication date
US7626039B2 (en) 2009-12-01
AU2006325754B2 (en) 2012-04-12
NO20082444L (no) 2008-09-12
TW200730477A (en) 2007-08-16
CA2633252A1 (en) 2007-06-21
NZ568595A (en) 2010-04-30
JP5225098B2 (ja) 2013-07-03
ATE511502T1 (de) 2011-06-15
AU2006325754A1 (en) 2007-06-21
EP1981854B1 (en) 2011-06-01
WO2007070826A1 (en) 2007-06-21
US20120270853A1 (en) 2012-10-25
US8604056B2 (en) 2013-12-10
US20110028446A1 (en) 2011-02-03
IL192033A0 (en) 2008-12-29
PE20070811A1 (es) 2007-08-13
KR20080087817A (ko) 2008-10-01
US20100022506A1 (en) 2010-01-28
US20080161373A1 (en) 2008-07-03
JP2009519967A (ja) 2009-05-21
AR058379A1 (es) 2008-01-30
EA200801530A1 (ru) 2008-12-30
WO2007070826B1 (en) 2007-08-16
BRPI0620010A2 (pt) 2011-11-22
US8252830B2 (en) 2012-08-28
EP1981854A1 (en) 2008-10-22
US7842708B2 (en) 2010-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014245B1 (ru) Аналоги арилпропионамида, арилакриламида, арилпропинамида или арилметилмочевины в качестве ингибиторов фактора xia
AU2016365340B2 (en) Apelin receptor agonists and methods of use
JP5318094B2 (ja) 凝固因子阻害剤としてのジペプチド類似体
KR102680164B1 (ko) Rock 억제제로서의 페닐아세트아미드
CN101605779B (zh) 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
AU2017238504B2 (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as APJ agonists
KR102510858B1 (ko) 알파 v 인테그린 억제제로서의 아졸 아미드 및 아민
JP4795336B2 (ja) 血栓症病態の治療に有用なｐ２ｙ１レセプターのウレアアンタゴニスト
ES2310861T3 (es) Compuestos heterociclicos como inhibidores del factor viia.
US10717736B2 (en) Pyrrole amides as alpha V integrin inhibitors
KR20080080173A (ko) 세린 프로테아제 억제제로서 유용한 6-원 헤테로사이클
AU2005245389A1 (en) Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
AU2005267884A1 (en) Potassium channel inhibitors
US10407422B2 (en) Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase
CN101341129B (zh) 作为因子xia抑制剂的芳基丙酰胺，芳基丙烯酰胺，芳基丙炔酰胺，或芳基甲基脲类似物
US9920075B2 (en) Triazolopyridine and triazolopyrimidine inhibitors of myeloperoxidase
MX2008007313A (en) Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
MX2008007296A (en) Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU