EA011948B1

EA011948B1 - Фосфонатзамещенные пиримидиновые соединения (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения вирусной инфекции

Info

Publication number: EA011948B1
Application number: EA200600046A
Authority: EA
Inventors: Жан Мари Рене Бальзарини; Антонин Голи; Дана Гоцкова; Эрик Десире Алиса Де Клерк
Original assignee: Инститьют Оф Оргэник Кемистри Энд Байокемистри, Экэдеми Оф Сайэнс Оф Зе Чек Рипаблик; К.У. Левен Рисеч Энд Дивелопмент
Priority date: 2003-06-16
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2009-06-30
Also published as: US20060241081A1; EA200600046A1; KR20060041182A; EP1644389B1; US20050075318A1; DK1644389T3; DE602004031115D1; JP2006527702A; US7115592B2; CN1805966B; CA2527805A1; NZ543864A; AU2004247305A1; ATE496056T1; JP2012153731A; JP5280631B2; IL172015A0; IL172015A; CN1805966A; CA2527805C

Abstract

Описаны новые фосфонатзамещенные пиримидиновые соединения формулы Iгде R, R, R, R, Z, X и * определены в описании изобретения. Разработаны также способы их использования в антивирусной терапии и способы синтеза соединений формулы I.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области органической химии, медицине и фармацевтики, а именно к соединениям, обладающим антивирусной активностью, прежде всего, в отношении РНК или ДНК ви русов.

Сведения о предшествующем уровне техники

Ациклические аналоги нуклеотидов, содержащие фосфонатные группы, описаны, например, в патентах США № 4659825, 4808716, 4724233, 5142051, 5302585, 5208221, 5352786, 5356886, в европейских патентах ЕР № 269947, 481214, 630381, 369409, 454427, 468119, 434450, 618214 и 398231, а также в заявках АО 95/07920, АО 94/03467 и АО 96/33200. В описания этих патентов включены соединения, в которых фосфонатная группа присоединена к определенному пуриновому или пиримидиновому основанию, в основном в положении 1 или 9 пиримидинового или пуринового основания соответствнно, например, через 2-(метокси)пропильную группу, 2-(метокси)этильную группу, 2-метокси-3-гидроксипропильную группу или 2-метокси-3-фторпропильную группу, причем такие производные пурина или пиримидина известны под следующими названиями РМР, РМЕ, НРМР и РРМР соответственно. Такие соединения обладают антивирусной и цитостатической активностью.

Эа1и§е е! а1. (доклады на конференции 341Н 1п1ег8С1епее СопГегепее оп Ап11Ш1егоЫа1 Адене апб Сйето!йегару, Ое1. 4-7, 1994) описывают производные карбовира, в которых пурин замещен в положении 6 циклопропиламино-, Ν-циклопропил-И-метиламино- или Ν-азиридиновой группами.

СШ1аг е! а1.(Ап11Ш1егоЫа1 АдепО апб СКетоОегару 39(1): 117-124 (1995)) описывают производное ^-аминогексил-РМЕЭАР.

Но1у е! а1. (АС8 8ушр. 8ег. 401:57-71 (1989)) и Но1у (Кет. 1пб. 38(10):457-462( 1989)) описывают антивирусную активность определенных ^-замещенных аналогов нуклеотидов.

Другие аналоги фосфонатзамещенных пиримидинов описаны Но1у е! а1. (Со11ее!. С/еей. Сйет. Соттип. 64:242-256(1999)), Едег е! а1. (I. Меб. Сйет. 37:3057-3061 (1994)), Аогтз!аб! е! а1. (I. Не!егоеуе11е Сйет. 37:1187-1191 (2000)) и РгапейеШ е! а1. (Ше1ео81бе8 & Ше1ео!1бе8 14(3-5):607-610 (1995)). В последних трех публикациях описана фосфонатсодержащая боковая цепь, присоединенная через 6-Νзаместитель 2,4-дизамещенного пиримидина.

Сущность изобретения

Целью изобретения является разработка новых соединений, обладающих антивирусной активностью, прежде всего, в отношении РНК или ДНК вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека ВИЧ (Н1У), папилломавирус НРУ или вирус герпеса Н8У.

Дополнительной целью изобретения является синтез соединений, пригодных для получения ионообменных смол или хиральных сред.

Другой целью изобретения являеются промежуточные соединения и способы получения таких соединений.

Эти и другие цели изобретения более подробно описаны в описании изобретения.

Новые соединения по настоящему изобретению формулы (1аа)

где К₁ означает амино,

К₂ означает водород, галоген, гидрокси или защищенную гидроксигруппу,

К₃ независимо означает водород, метил, гидроксиметил, галогенметил или защищенный гидрокси метил,

К₄ выбирают из следующих групп: (ΐ) С₁-С₁₀ алкил, (ΐΐ) С₂-С₁₀ алкенил, (ϊίϊ) С₂-С₁₀ алкинил, (ΐν) С₃-С₈ циклоалкил, (ν) арил, (νΐ) гетероарил, (νΐΐ) С₇-С₁₄ арилалкил, (νΐΐΐ) гетероарилалкил, (ΐχ) -СН2ОН, (X) -СН2ОК5, (χΐ) -СН2СОВ5, (χίί) -СНА.,

- 1 011948 (χΐϋ) -СН₂ОС(О)К₅, (χΐν) -СН2ОС(О)СН(К7)(ЫНК₈), (XV) -СНЫКоКю, (χνΐ) -СН₂СИ, (χνΐΐ) -СО₂К₅, (χνΐΐΐ) -СН2СН2ОН, (χΐχ) -СН2СН2ОК₅, (XX) -СН2СН2ОС(О)К₅, (χχΐ) -СН2СН2ОС(О)СН(К7)(ЫНК8), (χχϋ) -СН28Н, (χχΐΐΐ) -С(О)Н, (χχΐν) -СН₂СО₂К₉, (XXV) -СН28О3Н, (χχνΐ) -СН2СН28О3Н, (χχνΐΐ) -СН2СН2РО3Н2, (χχνΐΐΐ) -СН2СН2ОСН2РО3Н2, (χχΐχ) -СН2ОРО3Н2, (XXX) -ОСН2РО3Н2, (χχχΐ) -ОН, (χχχΐΐ) -ОКю, (χχχΐΐΐ) -ΝΠ₂, (χχχΐν) -ΝΚιιΚ_ί2 (χχχν) -8Н, (χχχνΐ) -8Κ₅, (χχχνΐΐ) -8СН (χχχνΐΐΐ) -Ν₃, (χχχΐχ) -СИ, (χΐ) -СОИКцК^, (χΐΐ) -С^СОИКцН^, (χΐϋ) -ИНОН, (χΐΐΐΐ) -ИНОК₅, (χΐΐν) -ИО, (χΐν) -ИО₂, (χΐνΐ) -ИНИК₁₁К₁₂, (χΐνϋ) 2-галовинил, (χΐνϋΐ) 3,3,3-трифторпропенил, (χϋχ) С₁-С₁₀ 2-(алкоксикарбонил)этенил, (ΐ) 2-карбоксиэтенил, (ϋ) 2-цианоэтенил, (ΐϋ) дифторметил, (ΐΐϋ) трифторметил, (ΐΐν) 2,2,2-трифторэтил, (ΐν) 2-галоэтил; и (ΐνι) -СН2И3;

X - независимо кислород, сера или связь;

Ζ - независимо гидрокси-группа, эфир или амид;

К₅- независимо Н, С₁-С₁₀ алкил или защитная группа;

Кб - Р, С1, Вг и I;

К₇ - боковая цепь любой незащищенной или Ν-защищенной α-амино кислоты;

К8 - Н или -С(О)СН(К7)(ИН2);

К₉ и К₁₀ - независимо выбирают из Н, С₁-С₁₀ алкила, карбоксиалкила, аминоалкила и С₂-С1₀ алкенила или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома;

Кп К₁₂ - независимо выбирают из Н, С₁-С₁₀ алкила, С₃-С₈ циклоалкила, гетероарила и С₇-С₁₂ арилалкила или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома; и их соли и сольваты.

Согласно изобретению, новые предложенные соединения имеют формулу (I)

я_э

- 2 011948 где * означает хиральный атом углерода; и

К₁ - амино;

К₂ - Н, гало, гидроксигруппа или защищенная гидроксигруппа;

К₃ - независимо означает метил, гидроксиметил, галометил или защищенный гидроксиметил;

К₄ выбирают из следующих групп:

(ί) С1-Сю алкил, (ίί) С₂-С₁₀ алкенил, (ίίί) С₂-С₁₀ алкинил, (ίν) С₃-С₈ циклоалкил, (ν) арил, (νί) гетероарил, (νίί) С₇-С₁₄ арилалкил, (νίίί) гетероарилалкил, (ΐχ) -СН₂ОН, (Х) -СН2ОК5, (χί) -СН2С(О)К5, (ХЙ) -СН2К6, (χίίί) -СН2ОС(О)К5, (хгс)-СН2ОС(О)СН(К7)(ННК₈), (χν) -СН_;\К .К·.

(χνΐ) -СН.-СХ, (χνίί) -СО₂К₅, (χνίίί) -СН₂СН₂ОН, (Х1Х) -СН2СН2ОК5, (χχ) -СН₂СН₂ОС(О)К₅, (χχί) -СН₂СН₂ОС(О)СН(К₇)(ЫНК₈), (χχίί) -СН₂8Н, (χχίίί) -С(О)Н, (χχίν) -СН2СО2Я9, (χχν) -СН28О3Н, (χχνί) -СН2СН28О3Н, (χχνίί) -СН2СН2РО3Н2, (χχνίίί) -СН2СН2ОСН2РО3Н2, (χχίχ) -СН2ОРО3Н2, (χχχ) -ОСН2РО3Н2, (χχχί) -ОН, (χχχίί) -ОК₁₀, (χχχίίί) -ЫН₂, (χχχίν) -ΝΚ₁₁Κ₁₂ (χχχν) -8Н, (χχχνί) -8Κ₅, (χχχνίί) -8ΟΝ, (χχχνίίί) -Ν₃, (χχχίχ) -ΟΝ, (χί) -€ΘΝΚηΚ12, (χίί) -СЩСОМКцКп, (χίίί) -ЫНОН, (χίίίί) -ЫНОК₅, (χίίν) -ЫО, (χίν) -ЫО₂, (χίνί) -ΝΉΝΚ₁₁Κ₁₂, (χίνίί) 2-галовинил, (χίνίίί) 3,3,3-трифторпропенил, (χίίχ) С₁-С₁₀ 2-(алкоксикарбонил)этенил, (ί) 2-карбоксиэтенил, (ίί) 2-цианоэтенил, (ίίί) дифторметил, (ίίίί) трифторметил, (ίίν) 2,2,2-трифторэтил, (ίν) 2-галоэтил; и (ίνί) -СН₂Ы₃;

X - независимо кислород, сера или связь;

- 3 011948

Ζ - независимо гидроксигруппа, эфир или амид;

К₅- независимо Н, С_ГС_1О алкил или защитная группа;

Кб - Р, С1, Вг и I;

К₈ - Н или -С(О)СН(К7)(№2);

К₉ и К₁₀ - независимо выбирают из Н, С_ГС_1О алкила, карбоксиалкила, аминоалкила и С₂-С₁₀ алкенила или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома;

К₁₁ Κ_ί2 - независимо выбирают из Н, С_ГС_1О алкила, С₃-С₈ циклоалкила, гетероарила и С₇-С1₂ арилалкила или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома; и их соли и сольваты.

Типичные соединения по изобретению включают соединения с формулой (1аа), в которых К₁ и К₂ =

ЧН₂, К₃ = Н, X = О, а К4 = СН₃, СЧ, СН=О, СО₂Н.

Объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I), ^0χ^/Ρ(0)(Ζ)₂ *3 (I) где К₁, К₂, К₃, К₄, X, Ζ, К₅ и * определены выше, причем способ включает взаимодействие соединения формулы II (П) где

К1 и К4 определены выше,

К2 означает водород, галоген, гидрокси или защищенную гидроксигруппу, а X означает О или 8;

с соединением формулы III

Υ-ΟΗ₂ΟΗ(Β₃)-0-ΟΗ₂Ρ(0)(Ζ)₂ где

Ζ означает сложный эфир или амид, * означает хиральный атом углерода,

К3 означает метил, галогенметил или защищенный гидрокси, а

Υ означает уходящую группу;

в диполярном апротонном растворителе в присутствии основания с образованием соединения формулы I, где Ζ означает сложный эфир или амид; (б) по выбору превращение одной или обеих групп Ζ с образованием соединения формулы I, где по крайней мере одна группа Ζ означает гидрокси.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (1аа),

Из (1аа) где К₁, К₂, К₃, К₄, X, Ζ и К₅ определены выше, причем способ включает взаимодействие соединения формулы II (П) где

К1 и К4 определены выше,

с соединением формулы III

- 4 011948 у-сн₂сн(в₃)“О-сн₂Р(О)(г)₂ (Ш) где

Ζ означает сложный эфир или амид,

К₃ означает водород, метил, галогенметил или защищенный гидрокси, а

Υ означает уходящую группу;

В другом варианте воплощения настоящего изобретения разработан способ получения соединений формулы (I), где

Κ₁ означает водород или метилсульфанил,

К₂ означает -Ν(Κ₅)₂,

Κ₃ независимо означает метил, гидроксиметил, галогенметил или защищенный гидроксиметил,

К₄ означает, как определено выше и включает алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, формил (-СНО), азидо (-Ν₃), амино (-ΝΗ₂), алкиламино (-ΝΚ₂), гидроксил (-ОН), алкокси (-ΟΚ), циано (-ΟΝ), карбоксил (-СООН), амидо (-ΝΚΟ(Ο)Κ) или алкоксикарбонилалкил;

X - кислород или сера;

Ζ - гидрокси, эфир или амид;

Κ₅- независимо означает Н, С₁-С₈ алкил или защитную группу; а * обозначает хиральный атом углерода; причем способ включает взаимодействие соединения формулы IV с амином Ν(Κ₅)₂.

где К₃ означает метил, галогенметил или защищенный гидроксиметил,

X означает О или 8, а

Ζ означает амид или сложный эфир;

По выбору одну или обе группы Ζ превращают с образованием соединения формулы I, где по крайней мере одна группа Ζ означает гидрокси.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения разработан способ получения соединений формулы (1аа), где

Κ₁ означает водород или метилсульфанил,

К₂ означает -Ν(Κ₅)₂,

Κ₃ независимо означает водород, метил, гидроксиметил, галогенметил или защищенный гидроксиметил,

К₄ означает, как определено выше и включает алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, формил(-СНО), азидо(-^), амино(-КН₂), алкиламино(-КН₂), гидроксил(-ОН), алкокси(-ОК), циано(-С^, карбоксил(-СООН), амидо(-КНС(О)К) или алкоксикарбонилалкил;

X - кислород или сера;

Ζ - гидрокси, эфир или амид;

Κ₅- независимо означает Н, С₁-С₈ алкил или защитную группу; причем способ включает взаимодействие соединения формулы IV с амином Ν(Κ₅)₂.

где К₃ означает водород, метил, галогенметил или защищенный гидроксиметил,

X означает О или 8, а

Ζ означает амид или сложный эфир.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения разработан способ получения соединений формулы (V)

- 5 011948

где К₃ означает метил, гидроксиметил, галогенметил или защищенный гидроксиметил,

К₅ независимо означает водород, С1-С₈алкил или защитную группу,

X означает кислород или серу,

Ζ независимо означает гидрокси, сложный эфир или амид, * означает хиральный атом углерода; причем способ включает взаимодействие соединения 1Уа

(ίνα) с Ν(Κ₅)₂ в безводном растворителе, в присутствии гидроксида щелочного металла или карбоната щелочного металла и по выбору превращение Ζ в соединение формулы V, где одна или две группы Ζ означают гидрокси.

где

К₃ означает водород, метил, гидроксиметил, галогенметил или защищенный гидроксиметил,

К₅ независимо означает водород, С₁-С₈алкил или защитную группу,

X означает кислород или серу,

Ζ независимо означает гидрокси, сложный эфир или амид, причем способ включает взаимодействие соединения ίνα

с Ν(Κ₅)₂ в безводном растворителе, в присутствии гидроксида щелочного металла или карбоната щелочного металла и по выбору превращение Ζ в соединение формулы V, где одна или две группы Ζ означают гидрокси.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения разработан способ получения соединений формулы (VI)

где

К₁ означает амино,

К₃ означает метил, гидроксиметил, галогенметил или защищенный гидроксиметил,

Ζ независимо означает гидрокси, сложный эфир или амид, * означает хиральный атом углерода; причем способ включает взаимодействие соединения (VII)

- 6 011948

где К! означает амино, с соединением формулы VIII *

НОСН₂СН(К₃)ОСН₂Р(О)(г) ₂ (VIII) где Ζ означает амид или сложный эфир;

в присутствии основания. По выбору одна или обе группы Ζ превращают с образованием гидроксигруппы.

где К_! означает амино,

Ζ независимо означает гидрокси, сложный эфир или амид, причем способ включает взаимодействие соединения (VII)

где К! означает амино, с соединением формулы VIII носн₂сн(к₃)осн₂Р(О)(г) ₂ (УШ) где Ζ означает амид или сложный эфир;

В другом варианте воплощения настоящего изобретения разработан способ получения соединений формулы (XIII)

где

К! означает амино, * означает хиральный атом углерода К₂ означает водород, хлор, гидрокси или амино,

- 7 011948

К₃ означает галогенметил или гидроксиметил, Κ4 как определено выше, а Ζ означает амид или сложный эфир, причем способ включает (а) взаимодействие соединения формулы IX

где

Κι означает амино,

К₂ означает водород, хлор или амино, с соединением формулы X

где

К₃ означает метил, гидроксиметил, галогенметил или защищенный гидроксиметил, * означает хиральный атом углерода,

К₆ означает гидрокси или защищенную гидроксигруппу, или К₃ или К₆ соединены через циклическую ацеталь- или кеталь-защитную группу;

в присутствии основания в отсутствие растворителя или в присутствии апротонного растворителя с

где

Κι означает амино, * означает хиральный атом углерода,

Κ2 означает водород, хлор или амино, и

К₃ означает метил, галогенметил или защищенный гидроксиметил; и (б) взаимодействие соединения XI с соединением формулы XII

Υ-ΟΗ₂Ρ(Ο)(ΟΖ)2 (ХП) где

Υ означает уходящую группу,

Ζ означает амид или сложный эфир; в присутствии основания в диметилформамиде или тетрагидрофуране с образованием соединения формулы XIII; и (в) по выбору гидролиз Ζ группы в соединении XIII с образованием соединения формулы VI, где одна или две группы Ζ означают гидрокси, а X означает атом кислорода.

где

Κι означает амино,

Κ2 означает водород, хлор, гидрокси или амино,

Κ3 означает водород, галогенметил или гидроксиметил,

Κ4 как определено выше, а Ζ означает амид или сложный эфир, причем способ включает (а) взаимодействие соединения

- 8 011948 формулы IX где К₁ означает амино,

где К₃ означает водород, метил, гидроксиметил, галогенметил или защищенный гидроксиметил, Кб означает гидрокси или защищенную гидроксигруппу, или

К₃ или Кб соединены через циклическую ацеталь- или кеталь-защитную группу;

где Κι означает амино,

К2 означает водород, хлор или амино, и

К3 означает водород, метил, галогенметил или защищенный гидроксиметил; и (б) взаимодействие соединения XI с соединением формулы XII ¥-сн₂Р(0)(ог)₂ (ХП) где Υ означает уходящую группу,

Ζ означает амид или сложный эфир;

в присутствии основания в диметилформамиде или тетрагидрофуране с образованием соединения формулы XIII; и (в) по выбору гидролиз Ζ группы в соединении XIII с образованием соединения формулы VI, где одна или две группы Ζ означают гидрокси, а X означает атом кислорода.

Κι означает амино,

К3 означает метил, гидроксиметил, галогенметил или защищенный гидроксиметил,

К4 как определено выше,

X означает кислород,

Ζ независимо означает гидрокси, сложный эфир или амид, и * означает хиральный атом углерода, причем способ включает (а) взаимодействие соединения формулы VI, где Κι означает амино,

Κ2 означает водород, гидроксиметил, галогенметил или защищенный гидроксиметил,

Ζ независимо означает сложный эфир, и * означает хиральный атом углерода, с галогеном в инертном растворителе с образованием соединения формулы I.

По выбору одна или обе группы Ζ превращают в гидроксигируппу.

Другие цели настоящего изобретения относятся к способу, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении, включая инфекции НГУ, ΗΒν, Н8У.

Иллюстрирующие материалы

После формулы изобретения представлена таблица, демонстрирующая антивирусную активность анализируемых соединений из примеров 1-9.

- 9 011948

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Переменные заместители соединений по данному изобретению включают те переменные заместители, которые описаны в патенте США № 5952375, столбцы 2-8, кроме тех для которых специально сделана оговорка. Дескрипторы подписей и надписей следует рассматривать и интерпретировать как взаимозаменяемые и эквивалентные. Следуя номенклатуре определенные подписи указывают число групп заместителя.

Как принято здесь, исключая изменения в конкретном контексте, алкил значит разветвленные, нормальные или циклические насыщенные углеводороды и включает метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, изопропил, Н-, втор-, изо- и трет-бутил, пентил, изопентил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, неопентил и 1-пентил.

Термины замещенный алкил, замещенный арил и замещенный арилалкил означают алкил, арил и арилалкил, соответственно, в которых один или более атомов водорода, каждый независимо, замещены заместителем. Типичные заместители включают, но не ограничены, -X, -К, -О^-, -ОК, -8К, -8^-, -ΝΚ2,-ΝΚ3, -СХ3, -0Ν,- ОСЫ, -80Ν, -N=0=0, -N08, -N0, -Ν02, =Ν2, -Ν3, Ν0(=0)Κ, -С(=О)К, -0(=0)ΝΚΚ, -8(=О)2О^-, -8(=О)2ОН, -8(=О)₂К, -О8(=О)₂ОК, -8(=Ο)₂ΝΚ, -8(=0)К, -ОР(=О)О₂КК, -Р(=О)О₂КК, -Р(=0) (0^-)2, -Р(=0)(0Н)2, -0(=0)Х, -0(8)К, -0(0)0К, -0(0)0^-, -0(8)0К, -0(0)8К, -0(8)8К, -0(0)ΝΚΚ, -0(8) ΝΚΚ, -0(ΝΚ)ΝΚΚ, где каждый X независимо является галогеном: Г, 01, Вг или I; а каждый К - независимо -Н, алкил, арил, гетероцикл, защитная группа или составляющая пролекарства. Алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группы могут быть аналогично замещены.

Термин гетероцикл, как он используется здесь, включает в качестве примера, но не ограничения, те гетероциклы, которые описаны в Расщепе, Ьео А.; Рппар1е8 о! Мойегп Не1егосус11с 0йет18йу (\У.А.Всп)атт. №\ν Уогк, 1968), особенно Части 1,3,4,6,7 и 9; Тйе 0йет181гу о! Не1егосусйс 0отроипЙ8, А кепек о! Моподгарйк (1о1т \УПеу & 8опк, №\ν Уогк, 1950 1о ргекеп!), особенно Тома 13, 14, 16, 19 28; 1.Ат.0йет.8ос. (1960) 82:5566.

Примеры гетероциклов включают в качестве примера, но не ограничения, пиридил, дигидрориридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, сернокислый тетрагидротиофенил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,2,5-дитиадиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пиринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изатиноил.

В качестве примера, но не ограничения, углерод, связывающий гетероциклы, присоединяется в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типично, когда углерод, связывающий гетероциклы включает 2-пиридил, 3пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

В качестве примера, но не ограничения, азот, связывающий гетероциклы, присоединяется в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имдазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина. Еще более типично, когда азот, связывающий гетероциклы, включает 1-азиридил, 1-азетидил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

Соединения с формулами I и 1а могут содержать ассиметрический атом углерода и, таким образом, могут существовать в виде чистых энантиомеров, смеси энантиомеров или рацематов. Настоящее изобретение включает в сферу рассмотрения все эти формы. Термины К и 8 конфигурация, используемые в данной работе, соответствуют определению, данному ШРА0 1974 Кесоттепйайопк !ог 8ес1юп Е, Еипйатеп1а1 81егеосйет181гу, Риге. Арр1.0йет.(1976) 45, 13-30.

Термин 01 до 0₁₀ алкил, как используется в данной работе, относится к прямым или разветвлен

- 10 011948 ным алкильным радикалам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, включая (но не ограничиваясь) метил, этил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2,3-диметилбутил, 2метилпентил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п. Термин алкенил, используемый в данной работе, относится к С₂-С₁₀ прямым или разветвленным углеродным цепям, которые содержат двойную углерод-углеродную связь, в том числе винил, аллил, пропенил и т.п., не ограничиваясь ими. Термин алкинил, используемый в данной работе, относится к С₂-С₆ прямым или разветвленным углеродным цепям, которые содержат тройную углерод-углеродную связь, в том числе этинил, пропинил, бутинил и т.п., не ограничиваясь ими. Термин алкокси, как используется здесь, относится к -ОК₁₃, где К₁₃ - С₁-С₁₀-алкильная группа.

Термин карбоксиалкил, используемый в данной работе, относится к карбоксильной группе (-СООН), прикрепленной к С₁-С₁₀-алкильному радикалу. Термин алкоксикарбонил, который используется здесь, относится КС(О)К.₁₄, где К.₁₄ - алкоксигруппа. Термин аминоалкил, как принято в данной работе, относится к аминогруппе, присоединенной к С₁-С₁₀-алкильному радикалу. Термин гало или галоген, как принято здесь, относится к С1, Вг, Р или I. Термин алкиламино, как принято здесь, относится к -ΝΗΚ.₁₅, где В₁₅ - С₁-С₁₀-алкильная группа. Термин диалкиламино, как принято здесь, относится к -ΝΚ₁₆Β₁₇, где К.₁₆ и Р|- независимо выбраны из С₁-С₁₀ алкилов или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома. Термин боковая цепь любой природной аминокислоты, как принято в работе, относится к функциональной группе, присоединенной к β-углероду любой природной аминокислоты, и включает, не ограничиваясь ими, метил, изопропил, оксиметил, бензил и т.п. Термин аралкил С₇-С₁₂, как принято здесь, относится к замещенной арилметильной или 2-арилэтильной группе. Термин арил, как принято здесь, относится к фенильной или нафтильной группе. Термин гетероарил, как здесь принято, относится к гетероциклической группе, которая имеет сходную структуру и сходные свойства, при сравнении с арильной группой. Кроме того, гетероарил может содержать разные атомы и необязательно то же самое число атомов, пока он имеет то же самое число общих или валентных электронов при таком же расположении, как в случае арильной группы. Гетероарильные группы включают, но не ограничены ими, заместители, полученные путем вытеснения водорода из СН или СН₂ групп в пирроле, пирролидине, имидазоле, пиридине, пиримидине, пиридазине, хинолине, пиперидине, морфолине, 1,3-диоксолане или 1,4-диоксане и т.п. Термин гетероарилалкил, как принято в данной работе, относится к гетероциклической группе, связанной атомом углерода с С₁-С₆ алкилом. Термин Νпротекторная группа, как принято здесь, относится к тем группам, которые должны защитить атомы азота от нежелательных реакций во время синтетических процессов, и включает, но не ограничивается ими, формил, ацетил, пивалоил, ΐ-бутилоксикарбонильную (ВОС), бензилоксикарбонильную (СЬх) или бензоильную группы или другие защищающие азот группы, известные специалистам.

В₃ - это, как правило, Н или метил, но, возможно, гидроксиметил (обычно 8-конфигурации, в основном, свободный (>90% 8 и <10% В) от В-энантиомера) или галометил. Если В₃ - это метил или галометил, углерод может быть в (2В)-конфигурации, в основном, свободным от (28)-конфигурации. Галометил может быть, например, фторметилом.

Как далее описано ниже, Ζ - любой эфир или амид, уже известный в связи с использованием с нуклеотид-фосфонатами. Когда Ζ является эфиром он имеет структуру ОВ₇. В₇ - это обычно Н (т.е., Ζ является гидроксилом) в соединениях, имеющих антивирусную активность рег §е, хотя другие В₇-эфирные группы, описанные ниже, пригодны для применения в качестве протекторных групп или в качестве профункциональных групп для осуществлений пролекарств.

Ζ - эфир или амид, когда он нужен для того, чтобы защитить соединения по данному изобретению от нежелательных реакций, или когда целью является получить пролекарство соединения ίη νίνο. В ином случае Ζ - это ОН.

Эфиры или амиды полезны в качестве защитных интермедиатов в процессе синтеза соединений по данному изобретению, где Ζ = ОН. В этом воплощении выбор эфира или амида может не быть важным, завися от природы используемой реакции. Все, что необходимо, это чтобы заместитель Ζ не был удален на протяжении стадии синтеза, в которой он необходим, и если это не очевидно теоретически, его можно легко обнаружить путем элементарных экспериментов. Например, эфиры, в частности, используются для защиты гидрокси-групп фосфонатов от алкилирования.

Когда Ζ служит в качестве функциональной группы пролекарства, эфир или амид удаляется ίη νίνο из фосфоната. Подходящие эфиры или амидаты пролекарств выбирают на основании субстратной специфичности эстераз и/или карбоксипептидаз, предположительно присутствующих в клетке, где гидролиз предшественника является желательным. До тех пор пока специфичность этих ферментов неизвестна, будут проводить проверку множества аналогов нуклеотидов по данному изобретению, пока нужная субстратная специфичность не будет обнаружена. Это будет ясно на основании появления свободного фосфоната или антивирусной активности. Обычно выбирают соединения, которые (ί) не гидролизуются или гидролизуются сравнительно медленно в верхней кишке, (ίί) проницаемы для кишки и клетки и (ш) гидролизуются в цитоплазме клетки и/или в большом круге кровообращения. Фильтры из клеток отдельных тканей использовали для того, чтобы обнаружить предщественников, которые высвободились в органах, чувствительных к вирусным и микробным инфекциям направленного действия, например, в случае пе

- 11 011948 чени, предшественники лекарств подвергаются гидролизу в печени. Другие инфекции, например, СΜV и НЕ', выборочно подвергают воздействию предшественника, который гидролизуется, в основном, с одинаковой скоростью и, практически, в одинаковой степени во всех тканях. Известные методы анализа являются пригодными для этих целей, включая анализ стабильности в кишечном просвете, анализ клеточной проницаемости, стабильности печеночного гомогената и плазматической стабильности. Эти методы анализа используются для того, чтобы определить параметры биодоступности предшественников.

Типичные примеры эфирных и амидных заместителей группы Ζ встречаются в ν095/07920, \ν098/04569 и ЕР 481214 А1. Каждый тип или вид эфира или амида, описанный в этих публикациях (а в таких публикациях изложение ведется в порядке значимости), может быть использован в качестве Ζгруппы в данной работе.

Обычно обе Ζ-группы являются гидроксилами или обе - эфир и/или амид, т.е. обычно 2 или ни одной Ζ-группы представлены гидроксилом. В общем, когда обе Ζ-группы не являются ОН, одна Ζ - это амид и одна - эфир. Амиды с природными аминокислотами и эфиры с фенилом являютя типичными. Свободные карбоксилы аминокислоты Ζ-групп могут быть ^тарифицированы С₁-С₈-алкилом.

В общем, Ζ - это гидроксигруппа в соединениях, которые используются прямо для антивирусных целей, т.е. такие соединения используют без каких-либо требований к гидролизу ίη νίνο эфира или амида.

Защитные (протекторные) группы для гидроксила включают ацетали, кетали или С₁-С₈-алкил. Типичная протекторная группа для аминогруппы - это тритил. Известны другие подходящие группы (Сгееп е1 а1., Рго4ес4тд Сгоирк ίη Огдашс 8епШе818, 2'¹ Ей.1991, рр. 10-142 апй 309-405).

Использование

Соединения по изобретению полезны для воздействия на вирусы или в качестве промежуточных соединений при получении таких соединений. Типичные вирусные инфекции, которые подвергались лечению или протестировались в отношении чувствительности к соединениям по этому изобретению, включают инфекции, вызываемые ДНК- или РНК-вирусами, такими как вирусы герпеса (СМ', Н8' 1, Н8' 2, ЕВ', вирус ветряной оспы ['Ζ'], вирус герпеса быка типа 1, вирус герпеса лошади типа 1, НН'-6, вирусы папилломы (НР' типы 1-55, в том числе карциногенный НР'), флавивирусы (включая вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки африканских свиней и вирус японского энцефалита), тогавирусы( в том числе вирус венесуэльского лошадиного энцефаломиелита), вирусы гриппа (типы А-С), ретровирусы (Н1'-1, Н1'-2, НТЬ'-Ι, НТЬ'-П, 81', РеЬ', ΡΙ', МоМ8'), аденовирусы (типы 1-8), поксвирусы (вирус коровьей оспы), энтеровирусы (полиовирус типов 1-3, вирус герпангины, вирус гепатита А и ЕСНО вирус), вирусы гастроэнтерита (вирусы ΝοπνηΙΗ. ротавирусы), хантавирусы (вирус Нап!аап), полиомавирус, паповавирус, риновирусы, вирус парагриппа типов 1-4, вирус бешенства, респираторносинцитиальный вирус (В8'), вирусы гепатитов А,В,С и Е и т.п.

Соединения по изобретению включают соединения, эффективные для применения в отношении вирусов герпеса, гепадна-вирусов и Н1', в которых В! = ΝΉ₂, В₂ = ΝΉ₂ или ОН, X = О и В₃ = Н или метил. Другие антивирусные активности соединений по изобретению определяют с помощью рутинных методов, используя определение ингибирования ферментов, методы культивирования тканей, модельные системы на животных и т.п., которые хорошо известны специалистам.

Новые соединения по изобретению также полезны рег ке или в качестве интермедиатов при получении полимеров, имеющих широкий диапазон диагностического, терапевтического и промышленного использования.

Соединения по этому изобретению пригодны в качестве интермедиатов для получения сред для аффинной абсорбции, связывающих группы заместителя, имеющие свойства, необходимые для адсорбции веществ из неочищенных смесей. Они готовятся и используются, как другие ионообменные среды, содержащие те же заместители, например, фосфонат или амино. Например, фосфонатная группа соединений, представленных здесь, ковалентно связана с нерастворимым матриксом, и свободные амино заместители В₁ на гетероциклическом основании служат в качестве ионообменных площадок. Иначе, аминогруппа гетероциклического основания связывается с матриксом, и свободная фосфонатная группа затем оказывается полезной при хроматографической адсорбции положительно заряженных молекул. Другие иммобилизованные воплощениям соединений в данной работе полезны для очистки белков, например, ферментов, с которыми соединения поданному изобретению могут связываться, например, транспортные белки (смотри С1Ь1аг, выше).

Соответствующие методы включения соединений по данному изобретению в нерастворимые матриксы, такие как полимерные смолы, должны быть очевидны для специалиста. Приводимые здесь соединения могут быть иммобилизованы с помощью ковалентно связанных амино- или гидроксигрупп пиримидина с нерастворимым матриксом. Аналогично, соединения по этому изобретению включаются в нерастворимые смолы путем связывания гидроксила фосфонатной группы или гидроксиметила В3-группы с матриксом или смолой, используя ковалентные связывающие агенты, известные ранее. Соответствующие методы связывания описаны у С1Ь1аг (выше).

Соединения по изобретению применимы также в качестве поперечных мостиков или спейсеров (распорок) при получении матриксов для связывания по сродству (что противоположно их функциони

- 12 011948 рованию в качестве аффинного компонента рег ке, как отмечалось в предыдущем абзацах). Представленные здесь соединения содержат многообразие функциональных групп, которые очень удобны в качестве сайтов для поперечной сшивки требуемых веществ. Принято связывать по сродству такие реагенты, как гормоны, петиды, антитела, ферменты, лекарства и т.п. с нерастворимыми субстратами. Эти нерастворяемые реагенты служат, известным образом, чтобы адсорбировать вещества из коммерческих препаратов, диагностических образцов и других неочищенных смесей.

Аналогично, иммобилизованные ферменты используются для того, чтобы совершать каталитические превращения с легко осуществляемым отделением фермента от продукта.

В некоторых воплощениях необязательно, чтобы соединения по изобретению были пришиты к нерастворимым материалам. Например, они могут быть использованы для связывания анализируемых веществ с детектируемыми группами при приготовлении растворимых диагностических реагентов.

Методы для поперечного сшивания с использованием групп-заместителей, представленных в соединениях по изобретению, хорошо известны специалистам. Например, фосфоновая кислота используется, чтобы получать эфиры со спиртами или амиды с аминами. Аналогично, пригодными являются амино, гало, гидрокси и другие реакционные площадки, находящиеся на пиримидине. Конечно, там, где необходимо, будет применяться защита реакционных групп во время сборки реагента с поперечными связями. В общем, созданные соединения применяют, пришивая их через фосфоновую кислоту к гидрокси- или аминогруппам присоединяемого партнера, и ковалентно связанными с другим участником связывания через другой заместитель соединения по изобретению. Например, первый участник связывания, такой как стероидный гормон, через эфирную связь присоединяется к фосфоновой кислоте по настоящему изобретению и потом этот конъюгат поперечными связями через гидроксиметил К.₃ пришивается к цианоген-бромид-актифированной Сефарозе, посредством чего получают иммобилизованный стероид. Другие химизмы для конъюгации хорошо известны. Смотри, например, Маддю, Епхуте-1ттипоаккау (СК.С, 1988, рр.71-135) и ссылки, которые приводятся там.

Фармацевтические составы

Соединения по настоящему изобретению, их физиологически приемлемые соли и сольваты (далее в тексте названные активными компонентами) используют при получении составов для введения любым способом, соответствующим состоянию, которое подвергается лечению. Соединения и составы предпочтительно должны быть стерильными.

Активные компоненты включают в фармацевтические составы. Составы для использования в ветеринарии и в медицине содержат по крайней мере один активный компонент, как описано выше, в смеси с одним или более приемлемыми носителями и по выбору с другими терапевтическими компонентами. Приемлемый носитель (носители) означает, что он совместим с другими компонентами состава и не оказывает отрицательного действия на реципиента.

Обычно составы представлены в форме однократной дозы и могут быть получены любым методом, известным в области фармацевтики. В основном, составы готовят при равномерном и тщательном перемешивании активного компонента с жидкими носителями или с тонко измельченными твердыми носителями или и с теми и другими, а затем при необходимости формуют в продукт.

Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных форм, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного компонента в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или эмульсии типа вода-в-масле. Активный компонент может быть также представлен в виде болюса (шарика), электуария или пасты.

Для лечения инфекций внешних глазных тканей или других внешних тканей, например, рта и кожи, составы предпочтительно наносят в виде мази или крема для наружного применения, содержащих активный компонент (компоненты) в количестве, например, от 0,075 до 20% мас./мас. (включая активный компонент (компоненты) в диапазоне от 0,1% до 20% с приращением по 0,1% мас./мас. таким как 0,6% мас./мас. 0,7% мас./мас. и т.д.), обычно от 0,2 до 15% мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас. Если составом является мазь, то активные компоненты можно использовать в смеси с парафиновой или смешиваемой с водой основой мази. В другом варианте активные компоненты можно включать в крем с основой типа масло-в-воде.

При необходимости водная фаза основы крема может включать, например, по крайней мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, то есть спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин или полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) или их смеси. Составы для наружного применения могут при необходимости включать соединение, которое повышает впитывание или проникновение активного компонента через кожу или другие поверхности, на которые оказывается действие. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.

Масляная фаза эмульсий по изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Эта фаза может содержать только эмульгатор или смесь, по крайней мере, одного эмульгатора с жиром или маслом или с ними двумя: жиром и маслом. Гидрофильный эмульгатор может

- 13 011948 быть включен вместе с липофильным эмульгатором для того, чтобы действовать как стабилизатор. Стабилизаторы эмульсий, пригодные для использования в формуле по представленному изобретению, включают Тетееи® 60, 8раи® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурил-сульфат натрия. Подходящие масла и жиры включают эфиры одно- и двухосновных алкилов с прямой и разветвленной цепью, таких как диизоадипат, изоцетил стеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокоса, изопропил-миристат, децил олеат, изопропил-пальмитат, бутил-стеарат или 2-этилгексил пальмитат. Они могут быть использованы по одному или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, можно использовать липиды с высокой точкой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.

Лекарственные препараты, пригодные для местного применения на глаза, включают также глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент обычно присутствует в таких препаратах в концентрации от 0,01 до 20% по весу.

Составы, пригодные для введения в нос и в которых носителем является твердое вещество, включают порошок грубого помола с размером частиц в диапазоне от 20 до 500 мкм (включая частицы размером в диапазоне от 20 до 500 мкм с приращением в 5 мкм, таким как 30 мкм, 35 мкм и т.д.), который вводят путем быстрой ингалиции через носовой ход из контейнера с порошком. Подходящие составы, содержащие жидкий носитель, для введения в виде, например, назального спрея или назальных капель, включают водные или масляные растворы активного компонента. Составы, пригодные для аэрозольного введения, можно получить с использованием известных методов и такие составы могут быть доставлены в смеси с другими терапевтическими агентами, такими как пентамидин для лечения пневмоцитозной пневмонии.

Составы, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, составов в виде пены или спрея, содержащие кроме активного компонента соответствующие носители, известные в данной области техники.

Составы, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостатические агенты и растворимые вещества, которые придают составу изотонические свойства, аналогичные крови реципиента, нуждающегося в лечении, и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут быть представлены в виде контейнеров с однократной или многократной дозой, например, запаянные ампулы или флаконы; могут храниться в замороженном (лиофилизированном) виде, и перед использованием которых требуется только добавить стерильный жидкий носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций для немедленного введения можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных выше. Препочтительными составами с однократной дозой являются составы, содержащие суточную дозу или суточную поддозу, как описано выше, или соответствующую часть активного компонента.

Настоящее изобретение относится также к ветеринарным композициям, включающим по крайней мере один активный компонент, как определено выше, в смеси с ветеринарным носителем. Ветеринарными носителями являются материалы для введения композиции, которые могут быть твердыми, жидкими или газообразными и которые в любом случае считаются инертными или приемлемыми в ветеринарии и совместимы с активным компонентом. Такие ветеринарные композиции можно вводить пероральным, парентеральным или любым другим требуемым способом.

Описанные в настоящем изобретении соединения по выбору используют в фармацевтических композициях с контролируемым высвобождением активного компонента, содержащих одно или более активных соединений, причем в такой композиции контролируется и регулируется высвобождение активного компонента, чтобы обеспечить менее частую дозировку или улучшить фармакокинетические или токсические свойства данного соединения. В основном соединения вводят с использованием систем с контролируемым высвобождением, таких как имплантат, описанный в заявке \УО 92/14450 или патенте США № 5098443, или матрицы, описанные в патентах США № 4740365 или 5141752. Подходящим является множество других известных систем.

Терапевтическое введение

Пригодные способы введения включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая глазной, буккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, введение в стекловидное тело, внутривенный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный способы). Предпочтительный способ введения зависит от состояния пациента, токсичности соединения и участка инфекции, а также других факторов, известных врачам-клиницистам.

Требуемое количество активного компонента (как описано выше) в каждом случае выше упомянутых терапевтических показаний зависит от ряда факторов, включающих тяжесть состояния, подвергающегося лечению, инфицирующего агента, профилактические цели или лечение острой инфекции, участок инфекции или патологического процесса и другие факторы на усмотрение лечащего терапевта или ветеринара. Однако, в основном подходящая доза, определенная врачом-клиницистом, находится в диапазоне доз, известных для аналогичных метоксифосфонатов (см. выше), причем учитывается различие в ак

- 14 011948 тивности, определенной при испытаниях ίη νίίτο, в основном от 0,1 до 250 мг/кг массы тела реципиента на дозу (включая активный компонент (компоненты) в диапазоне от 0,1 мг до 400 мг/кг/доза с приращением в 0,5 мг/кг/доза, например, 2,5 мг/кг/доза, 3,0 мг/кг/доза, 3,5 мг/кг/доза и т.п.), в типичном случае в диапазоне от 0,5 до 50 мг/кг/доза и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1 до 300 мг/кг/доза.

Требуемую дозу вводят через соответствующие интервалы в форме однократных доз, обычно вводят инициирующую, относительно более высокую дозу, а затем более низкие поддерживающие дозы, вводимые менее часто. Соединения можно также вводить с профилактической целью, например, в определенный период до инфекции приблизительно от 1 до 7 дней. Опухоли или новообразования полиомавирусов (НРУ) и поражения герпесом в большинстве случаев лечат местным способом, или локальной инъекцией, или гелями, мазями и т.п. для наружного применения.

Соединения по настоящему изобретению по выбору используют в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения или профилактики инфекций или состояний, упомянутых выше. Примеры таких дополнительных терапевтических агентов включают агенты, эффективные для лечения или профилактики вирусных инфекций. Такие агенты включают, без ограничения перечисленным, ΝΚΤΊ, 3'азидо-3'-дезокситимидин (зидовудин, ΑΖΤ), 2'-дезокси-3'-тиацитидин (3ТС), 2',3'-дидезокси-2',3'дидегидротимидин (Ό4Τ), карбовир (карбоциклический 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидрогуанозин), абакавир (АВС), 2',3'-дидезоксиинозин (661), диданозин, 2',3'-дидезоксицитидин(66с,зальцитабин),3'-азидо-2,3дидезоксиуридин, (Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин (ВУОИ), 2-хлор-2'-дезоксиаденозин, 2дезоксикоформицин, 5-фторурацил, 5-фторуридин, 5-фтор-2'-дезоксиуридин, 5-трифторметил-2'-дезоксиуридин, 6-азауридин, 5-фтороротовая кислота, метотрексат, триацетилуридин, 1 -(2'-дезокси-2'-фтор1-в-Э-арабинозил)-5-иодцитидин (НАС), тетрагидроимидазо(4,5,1-)к)-(1,4)-бензодиазепин-2(1Н)-тион (ТГВО) или другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин, делавиридин, эфавирены, дапаривин и т. п.), ингибиторы протеаз, (например, саквинавир, индинавир, ритоновир, ампренавир и т.п.), 2'-нециклический ГМФ, 6-метоксипуринарабинозид (ара-М), 2'-О-валерат 6метоксипуринарабинозида, цитозинарабинозид (ара-С), ациклические нуклеозиды, такие как ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, ганцикловир, ациклические аналоги нуклеотидов, такие как НРМРС, РМЕА, РМЕС, РМРА, ΡΜΡΌΑΡ, РРМРА, НРМРА и ΗΡΜΡΌΑΡ, (2К,5К)-9-[тетрагидро-5(фосфонометокси)-2-фуранил]аденин, (2К,5К)-1-[тетрагидро-5-(фосфонометокси)-2-фуранил]тимин, другие антивирусные агенты, включая рибавирин (аденинарабинозид),2-тио-6-азауридин, туберцидин, ауринтрикарбоновая кислота, 3-деазанеопланоцин, неопланоцин, римантидин, адамантин и фоскарнет (тринатрия фосфоноформиат).

Способы синтеза

Соединения формулы I синтезируют алкилированием соответствующего 6-гидроксипиримидинового основания диалкиловым эфиром 2-хлорэтоксиметилфосфоновой кислоты (или его аналогами, содержащими другие группы К₃) в присутствии ЫаН, С§₂СО₃ или ΌΒυ (1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ена) в диполярном апротонном растворителе, обычно ДМФ, по выбору с последующим удалением защитных групп, например, с помощью бромтриметилсилана и последующего гидролиза. Образование продукта формулы I сопровождается образованием различного количества соответствующего ΝΓ-изомера, то есть 2,4-дизамещенного 1-[2-(фосфонометокси)этил]пиримидин-6-она. Последний можно удалить хроматографическим методом в виде нейтрального диэфира перед стадией обработки бромтриметилсиланом.

Другой способ получения соединений формулы I включает превращение 2-замещенных производных 4-хлор-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидина (и его К₃-аналогов) при взаимодействии с первичными или вторичными аминами в безводных растворителях (например, этаноле), в присутствии гидроксида щелочного металла или карбоната щелочного металла в воде. Эту реакцию можно проводить в присутствии катализатора, например, 1,3,5-триазола, имидазола или предпочтительно в присутствии ЭАВСО (диазабициклоокстана). Затем по выбору удаляют защитные группы, например, обработкой бромтриметилсиланом и гидролизом.

Соединения формулы I можно также получить при взаимодействии 2,4-замещенных 6-галогенпиримидинов с натрий алкоксидом диалкилового эфира 2-гидроксиэтилфосфоновой кислоты (или его аналогами, содержащими другие группы К₃), и по выбору с последующим удалением защитных групп. Преимущество этой методики заключается в образовании только требуемого О-6-изомера. Выбор подходящего метода синтеза зависит от имеющегося в наличии гетероциклического производного пиримидина, используемого в качестве исходного соединения.

Соединения формулы I можно также получить при взаимодействии 2,4-дизамещенных 6-(2гидроксиалкил)пиримидинов с диалкиловым эфиром п-толуолсульфонилоксиметилфосфоновой кислоты или диалкил бромометилфосфонатом в присутствии ЫаН. Исходные материалы получают обработкой соответствующего 6-хлорпиримидина защищенным или незащищенным диолом в присутствии основания.

Соединения формулы I, кроме того, можно получить замещением в ряде положений пиримидинового кольца. Таким образом, 5-галогенпроизводные можно получить при взаимодействии галогена или с помощью галоген-анионнообменных реакций.

- 15 011948

Группы Ζ в амидах или эфирах превращают в гидроксильные группы с помощью гидролиза. Моноэфиры легко получить из диэфира или смеси ди- и моноэфиров с помощью обработки азидом лития или натрия в ДМФ (см. статью А.Но1у, 'ЪупШеыз 1998), 381-385 (1998)).

Все цитируемые документы включены в данное описание в качестве ссылок. Настоящее изобретение более подробно описано в следующих примерах. Пример 1. 5-Аллил-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин.

5-Аллил-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин (0,66 г, 4 ммоль) совместно перегоняли с толуолом, а полученный осадок гомогенизировали с диметилформамидом (7 мл) и карбонатом цезия (0,65 г, 2 ммоль) и нагревали до 80°С. Добавляли 2-[(диизопропоксифосфорил)метокси]этил тозилат (1,7 г, 4,4 ммоль, 1,1 эк.), реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 20 ч, выпаривали в вакууме и перегоняли совместно с толуолом и этанолом. Осадок обрабатывали горячим хлороформом, фильтровали и фильтрат помещали в вакуум. Препаративная НРЬС-хроматография позволяла получить N1- и О6-изомеры в виде бесцветных пен (0,25 г, 16% каждого).

О6-Изомер 5-аллил-2,4-диамино-6-[2-(диизопропилфосфорилметокси)этокси]пиримидин, 0,2 г, 0,5 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и Вг81Ме₃ (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме и совместной перегонки с ацетонитрилом осадок подвергали обработке водой и добавляли концентрированный водный раствор аммония до щелочной реакции. Смесь выпаривали до получения сухого осадка, а осадок помещали на колонку Помех 50 х 8 (Н⁺-форма, 20 мл) и промывали водой. Элюирование 2,5% водным раствором аммония и выпаривание в вакууме позволяли получить неочищенный продукт в виде соли аммония. Этот осадок в минимальном объеме воды наносили на колонку Помех 1 X 2 (ацетат, 25 мл), которую затем промывали водой, используя градиент уксусной кислоты (0-1 М). Основную поглощающую υν фракцию выпаривали, осадок 3 раза перегоняли с водой и подвергали кристаллизации из воды-этанола, что привело к получению белого вещества: (113 мг, 75%), т.пл. 240-241°С. Для С10Н17^О5Р (304,2) рассчитали 39,48% С, 5,63% Н, 18,42% Ν, 10,18% Р; определили 39,16% С, 5,69% Н, 18,19% Ν, 10,17% Р. ГАВ^-М8: 303 (М-Н^-) (25).¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 5,98 Ьгз, 2Н, и 5,92 Ьгз, 2Н №); 5,73 661, 1Н, 1(2,1)= 6,1, 1(2,3)= 10,0 и 17,1, (Н-2); 5,00 Ьгб 1 Н, 1(3_ΐ,2)= 17,1 (Н-3'\_гап8); 4,88 Ьгб, 1 Н, 1(3_С,2)= 10,0 (Н-3₀₈); 4,27 т, 2 Н (Н-1'); 3,73 т, 2 Н, (Н-2); 3,57 б, 2 Н, 1(Р,СН) = 8,3 (РСН2); 3,00 Ьгб, 2 Н, 1(1,2)= 6,1 (Н-1).

Пример 2. 5 Бензил-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин.

- 16 011948

5-Бензил-2,4-диамино-б-оксипиримидин (0,86 г, 4 ммоль) совместно перегоняля с толуолом, а полученный осадок гомогенизировали с диметилформамидом (7 мл) и карбонатом цезия (0,65 г, 2 ммоль) и нагревали до 80°С. Добавляли 2-[(диизопропоксифосфорил)метокси]этил тозилат (1,7 г, 4,4 ммоль, 1,1 эк.), реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 26 часов, выпаривали в вакууме и перегоняли совместно с толуолом и этанолом. Осадок обрабатывали горячим хлороформом, фильтровали и фильтрат помещали в вакуум. Препаративная НРЬС-хроматография позволяла получить Ч1-изомер (0,25 г, 14%) и 06-изомер (0,40 г, 32%).

Об-Изомер 5-бензил-2,4-диамино-6-[2-(диизопропилфосфорилметокси)этокси]пиримидин (0,22 г, 0,5 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и Вг81Ме₃ (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме и совместной перегонки с ацетонитрилом осадок подвергали обработке водой и добавляли концентрированный водный раствор аммония до щелочной реакции. Смесь выпаривали до получения сухого осадка, а осадок помещали на колонку 1)о\\с\ 50 х 8 (Н⁺-форма, 20 мл) и промывали водой. Элюирование 2,5% водным раствором аммония и выпаривание в вакууме позволяли получить неочищенный продукт в виде соли аммония. Этот осадок в минимальном объеме воды наносили на колонку 1)о\\с\ 1 X 2 (ацетат, 25 мл), которую затем промывали водой, используя градиент уксусной кислоты (0-1 М). Основную поглощающую ИУ фракцию выпаривали, осадок 3 раза перегоняли с водой и подвергали кристаллизации из воды-этанола, что привело к получению белого вещества: (121 мг, 68%),т.пл.241-242°С. Для С14Н19Ч4О5Р-2/3Н2О (366,3) рассчитали 45,31 % С, 5,66% Н, 15,46% Ν; определили 45,64% С, 5,38% Н, 15,28% Ν. РАВМ8: 355 (М-Н⁺) (50).¹Н ЯМР (ПМ8О-д6): 5,98 т, 4 Н, и 7,10 т, 1Н (аром-Н); 6,15 Ьг8,4 Н (ЧН₂); 4,30 т, 2 Н, (Н-1'); 3,74 т, 2 Н, (Н-2); 3,62 8, 2 Н,(Н-1''); 3,58 ά, 2 Н, ДР,СН)= 8,6 (Р-СН₂). ¹³С ЯМР (Э₂О): 168,05 (С-6); 163,70 (С-4); 160,70 (С-2); 139,95, 128,74, 2 С, 127,89, 2 С, и 126,32 (аром-С); 90,38 (С-5); 70,66 ά, ДР,С)= 8,8 (С-2'); 67,75 ά, ДР,С)= 149,4 (Р-С); 65,66 (С-1'); 27,50 (С-1'').

Пример3. 5-Цианометил-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин.

5-Цианометил-2,4-диамино-6-оксипиримидин (0,66 г, 4 ммоль) совместно перегоняля с толуолом, а полученный осадок гомогенизировали с диметилформамидом (7 мл) и карбонатом цезия (0,65 г, 2 ммоль) и нагревали до 80°С. Добавляли 2-[(диизопропоксифосфорил)метокси]этил тозилат (1,7 г, 4,4 ммоль, 1,1 эк.), реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 10 ч, выпаривали в вакууме и перегоняли совместно с толуолом и этанолом. Осадок обрабатывали горячим хлороформом, фильтровали и фильтрат помещали в вакуум. Препаративная НРЬС-хроматография позволяла получить N1-изомер (0,25 г, 16%) и О6-изомер (0,26 г, 17%).

О6-Изомер 5-цианометил-2,4-диамино-6-[2-(диизопропилфосфорилметокси)этокси]пиримидин (0,19 г, 0,5 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и Вг81Ме₃ (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме и совместной перегонки с ацетонитрилом осадок подвергали обработке водой и добавляли концентрированный водный раствор аммония до щелочной реакции. Смесь выпаривали до получения сухого осадка, а осадок помещали на колонку 1)о\\с\ 50 х 8 (Н⁺-форма, 20 мл) и промывали водой. Элюирование 2,5% водным раствором аммония и выпаривание в вакууме позволяли получить неочищенный продукт в виде соли аммония. Этот осадок в минимальном объеме воды наносили на колонку 1)о\\с\ 1 X 2 (ацетат, 25 мл), которую затем промывали водой, используя градиент уксусной кислоты (0-1 М). Основную поглощающую ИУ фракцию выпаривали, осадок 3 раза перегоняли с водой и подвергали кристаллизации из воды-этанола, что привело к получению белого вещества: (123 мг, 81%),т.пл.258-259°С, разл. Для С9Н14Ч4О5Р (303,2) рассчитали 35,65% С, 4,65% Н, 23,10% Ν, 10,22% Р; определили 35,21% С, 4,70% Н, 22,65% Ν, 10,11% Р.РАВМ8: 304 (МН⁺) (60). ¹Н ЯМР фМ8ОШ6): 6,28

- 17 011948

Ьг8, 2 Н, и б,02 Ьг8, 2 Η (ΝΗ); 4,31 т, 2 Η, (Н-1'); 3,75 т, 2 Н, (Н-2'); 3,53 ά, 2 Н, 1(Р,СН)= 8,2 (Р-СН₂); 3,49 8, 2 Η (Н-1'').

Пример 4. 5-Этоксикарбонилметил-2,4-диамино-б-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин и 5карбоксилметил-2,4-диамино-б-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин:

5-Этоксикарбонилметил-2,4-диамино-б-оксипиримидин( 1,70 г, 8 ммоль) совместно перегоняли с толуолом, а полученный осадок гомогенизировали с диметилформамидом (15 мл) и карбонатом цезия (1,3 г, 4 ммоль) и нагревали до 80°С. Добавляли 2-[(диизопропоксифосфорил)метокси]этил тозилат (3,4 г, 8,8 ммоль, 1,1 эк.), реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 20 ч, выпаривали в вакууме и перегоняли совместно с толуолом и этанолом. Осадок обрабатывали горячим хлороформом, фильтровали и фильтрат помещали в вакуум. Препаративная НРЬС-хроматография позволяла получить N1изомер (0,50 г, 15%) и Об-изомер (0,44 г, 13%).

Об-Изомер 5-этоксикарбонилметил-2,4-диамино-б-[2-(диизопропилфосфорилметокси)этокси]пиримидин (0,38 г, 1 ммоль), ацетонитрил (20 мл) и Вг81Ме₃ (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме и совместной перегонки с ацетонитрилом осадок подвергали обработке водой и добавляли концентрированный водный раствор аммония до щелочной реакции. Смесь выпаривали до получения сухого осадка, а осадок помещали на колонку 1)о\хех 50 х 8 (Н⁺-форма, 40 мл) и промывали водой. Элюирование 2,5% водным раствором аммония и выпаривание в вакууме позволяли получить неочищенный продукт в виде соли аммония. Этот осадок в минимальном объеме воды наносили на колонку Осжех 1 X 2 (ацетат, 40 мл), которую затем промывали водой, используя градиент уксусной кислоты (0-1 М). Две основных поглощающих υν фракции выпаривали, осадки 3 раза перегоняли с водой и подвергали кристаллизации из воды-этанола, что приводило к получению обоих продуктов в виде белого порошка: 5-Этоксикарбонилметил-2,4-диамино-б-[2(фосфонометокси) этокси] пиримидин: элюирован 0,25 М АсОН, (130 мг, 34%),т.пл.199-200°С. Для С_ПН₁₉^О₇Р-2Н₂О (38б,3) рассчитали 34,20% С, б,00% Н, 14,50% Ν; определили 34,30% С, 5,83% Н, 14,57% N. РАВМ8: 351 (МН⁺) (20). ¹Н ЯМР (БМЗО-йб): б,21 Ьг8, 2 Н, и б,12 Ьг8, 2 Η (ΝΗ2); 4,24 т, 2 Н, (Н-1'); 4,04 ц, 2 Н, 1(СН2,СН3)=7,1 (О-СН2); 3,70 т, 2 Н (Н-2'); 3,54 ά, 2 Н, 1(Р1СН)= 8,2 (Р-СН2); 3,30 8, 2 Н (Н-1''); 1,17 ΐ, 3 Н 1(СН3,СН2)=7,1 (СН3).

5-Карбоксилметил-2,4-диамино-б-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин: элюирован 0,5-1,0 М АсОН, (72 мг, 22%),т.пл.228-229°С. Для СД^ОуР · Н2О (341,2) рассчитали 31,77% С, 5,04% Н, 1б,47% Ν; определили 31,88% С, 4,87% Н, 1б,34% Ν. РАВМ8: 323 (МН⁺) (20). ¹Н ЯМР (РМ8О-<1б): б,21 Ьг8, 2 Н, и б,14 Ьг8, 2 Η (ΝΗ₂); 4,2б т, 2 Н, (Н-1'); 3,70 т, 2 Н (Н-2'); 3,55 ά, 2 Н, 1(Р,СН)= 8,5 (Р-СН₂); 3,21 8, 2 Н (Н-1'').

Пример 5. 5-Метил-2,4-диамино-б-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин:

- 18 011948

5-Метил-2,4-диамино-6-оксипиримидин (0,56 г, 4 ммоль) совместно перегоняли с толуолом, а полученный осадок гомогенизировали с диметилформамидом (7 мл) и карбонатом цезия (0,65 г, 2 ммоль) и нагревали до 80°С. Добавляли 2-[(диизопропоксифосфорил)метокси]этил тозилат (1,7 г, 4,4 ммоль, 1,1 эк.), реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 25 ч, выпаривали в вакууме и перегоняли совместно с толуолом и этанолом. Осадок обрабатывали горячим хлороформом, фильтровали и фильтрат помещали в вакуум. Препаративная НРЬС-хроматография позволяла получить Ν1-изомер (0,39 г, 27%) и 06-изомер (0,61 г, 42%).

О6-Изомер 5-метил-2,4-диамино-6-[2-(диизопропилфосфорилметокси)этокси]пиримидин (0,18 г, 0,5 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и Вг81Ме₃ (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме и совместной перегонки с ацетонитрилом осадок подвергали обработке водой и добавляли концентрированный водный раствор аммония до щелочной реакции. Смесь выпаривали до получения сухого осадка, а осадок помещали на колонку 1)о\\е\ 50 х 8 (Н⁺-форма, 20 мл) и промывали водой. Элюирование 2,5% водным раствором аммония и выпаривание в вакууме позволяли получить неочищенный продукт в виде соли аммония. Этот осадок в минимальном объеме воды наносили на колонку 1)о\\е\ 1 X 2 (ацетат, 25 мл), которую затем промывали водой, используя градиент уксусной кислоты (0-1 М). Основную поглощающую υν фракцию выпаривали, осадок 3 раза перегоняли с водой и подвергали кристаллизации из воды-этанола, что привело к получению белого вещества: (81 мг, 57%), т.п.253-254°С. Для С8Н15^О5Р-Н2О (296,2) рассчитали 32,44% С, 5,78% Н, 18,91% Ν; определили 32,23% С, 5,86% Н, 18,56% Ν. РЛВМ8: 279 (МН⁺) (70).¹Н ЯМР (I );О-\аО1)): 4,37 т, 2 Н, (Н-1'); 3,91 т, 2 Н, (Н2'); 3,58 б, 2 Н, 1(Р,СН)= 8,4 (Р-СН2); 1,84 8, 3 Н (СН₃). ¹³С ЯМР: 167,06 (С-6); 163,58 (С-4); 160,01 (С-2); 85,75 (С-5); 70,47 б, 1(Р,С)= 10,3 (С-2'); 68,96 б, 1(Р,С)= 148,9 (Р-С); 65,42 (С-1'); 10,54 (СН₃).

Пример 6. 5-Фенил-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси] пиримидин.

5-Фенил-2,4-диамино-6-оксипиримидин (0,81 г, 4 ммоль) совместно перегоняли с толуолом, а полученный осадок гомогенизировали с диметилформамидом (7 мл) и карбонатом цезия (0,65 г, 2 ммоль) и нагревали до 80°С. Добавляли 2-[(диизопропоксифосфорил)метокси]этил тозилат (1,7 г, 4,4 ммоль, 1,1 эк.), реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 23 ч, выпаривали в вакууме и перегоняли совместно с толуолом и этанолом. Осадок обрабатывали горячим хлороформом, фильтровали и фильтрат помещали в вакуум. Препаративная НРЬС-хроматография позволяла получить Ν1-изомер (0,18 г, 10%) и 06-изомер (0,36 г, 21%).

О6-Изомер 5-фенил-2,4-диамино-6-[2-(диизопропилфосфорилметокси)этокси]пиримидин (0,21 г, 0,5 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и Вг81Ме₃ (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме и совместной перегонки с ацетонитрилом осадок подвергали обработке водой и добавляли концентрированный водный раствор аммония до щелочной реакции. Смесь выпаривали до получения сухого осадка, а осадок помещали на колонку 1)о\\е\ 50 х 8 (Н⁺-форма, 20 мл) и промывали водой. Элюирование 2,5% водным раствором аммония и выпаривание в вакууме позволяли получить неочищенный продукт в виде соли аммония. Этот осадок в минимальном объеме воды наносили на колонку 1)о\\е\ 1 X 2 (ацетат, 25 мл), которую затем промывали водой, используя градиент уксусной кислоты (0-1 М). Основную поглощающую υν фракцию выпаривали, осадок 3 раза перегоняли с водой и подвергали кристаллизации из воды-этанола, что привело к получению белого вещества: (133 мг, 75%), т.пл.230-231°С. Для С13Нп^О5Р-3/2Н2О (367,3) рассчитали 42,51% С, 5,49% Н, 15,25% Ν, 8,43% Р; определили 42,71% С, 5,50% Н, 15,27% Ν, 8,50% Р. РЛВМ8: 341 (МН⁺) (40).¹Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 7,36 т, 2 Н и 7,25 т, 3 Н (аром-Н); 6,35 Ьгз, 2 Н и 5,79 Ьгз, 2 Н (ЫН₂); 4,27 т, 2 Н,(Н-1'); 3,65 т, 2 Н (Н-2'); 3,48 б,

- 19 011948

Н, 1(Р,СН)= 8,4 (Р-СН2).

Пример7. 5-Циклопропил-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин.

СзгСОз/ОМЕ

ТзО—°-^Р(0^

5-Циклопропил-2,4-диамино-6-оксипиримидин (0,66 г, 4 ммоль) совместно перегоняля с толуолом, а полученный осадок гомогенизировали с диметилформамидом (7 мл) и карбонатом цезия (0,65 г, 2 ммоль) и нагревали до 80°С. Добавляли 2-[(диизопропоксифосфорил )метокси]этил тозилат (1,7 г, 4,4 ммоль, 1,1 эк.), реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 14 часов, выпаривали в вакууме и перегоняли совместно с толуолом и этанолом. Осадок обрабатывали горячим хлороформом, фильтровали и фильтрат помещали в вакуум. Препаративная НРЬС-хроматография позволяла получить N1-изомер (0,29 г, 19%) и 06-изомер (0,55 г, 35%).

О6-Изомер 5-циклопропил-2,4-диамино-6-[2-(диизопропилфосфорилметокси)этокси]пиримидин (0,19 г, 0,5 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и Вг81Ме₃ (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме и совместной перегонки с ацетонитрилом осадок подвергали обработке водой и добавляли концентрированный водный раствор аммония до щелочной реакции. Смесь выпаривали до получения сухого осадка, а осадок помещали на колонку 1)о\уе\ 50 х 8 (Н⁺-форма, 20 мл) и промывали водой. Элюирование 2,5% водным раствором аммония и выпаривание в вакууме позволяли получить неочищенный продукт в виде соли аммония. Этот осадок в минимальном объеме воды наносили на колонку 1)о\уе\ 1 X 2 (ацетат, 25 мл), которую затем промывали водой, используя градиент уксусной кислоты (0-1 М). Основную поглощающую υν фракцию выпаривали, осадок 3 раза перегоняли с водой и подвергали кристаллизации из воды-этанола, что привело к получению белого вещества: (125 мг, 82%), т.пл.255-256°С. Для СщН^ЛР (304,2) рассчитали 39,48% С, 5,63% Н, 18,42% Ν, 10,18 Р; определили 39,14% С, 5,63% Н, 18,10% Ν, 10,23% Р. РАВМ8: 305 (МН⁺) (95)?Н ЯМР (1)4)-^1()1)): 4,38 т, 2 Н (Н-1'); 3,93 т, 2 Н (Н-2'); 3,62 ά, 2 Н, 1(Р,СН)= 8,4 (Р-СН₂); 1,24 т, 1 Н, 0,93 т, 2 Н и 0,45 т, 2 Н (циклопропил).

Пример 8. 5-Циано-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин.

(Реагент 5-циано-2,4-диамино-6-(2-оксиэтокси)пиримидин получали в две стадии из тетрацианоэтилена: (а) ММФе1оп ^.1., ЕпдеШагФ ν.Α.: I. Ат. Сйет. 8ое. 1958,80,2788. (Ь) ММФе1оп ^.1., Епде1НапЕ ν.Α.: I. Ат. Сйет. 8ос. 1958,80,2829). К суспензии 5-циано-2,4-диамино-6-(2-оксиэтокси) пиримидина (2,4 г, 12 ммоль) в триэтиламине (8 мл) добавляли (диизопропоксифосфорил)метил тозилат (4,8 г, 13,7 ммоль, 1,1 эк.) с последующим добавлением диметилформамида (20мл) и ΝαΙΙ (60% дисп. в минеральном масле, 1,3 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, выпаривали в вакууме и перегоняли совместно с толуолом и этанолом. Осадок хроматографировали на силикагеле. Фракции, элюированные 4% МеОН в СНС1₃, давали 2 г (45%) 5-циано-2,4-диамино-6-[2

- 20 011948 (диизопропоксифосфорилметокси)этокси] пиримидина.

Это соединение (0,19 г, 0,5 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и Вг81Ме₃ (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме и совместной перегонки с ацетонитрилом осадок подвергали обработке водой и добавляли концентрированный водный раствор аммония до щелочной реакции. Смесь выпаривали до получения сухого осадка, а осадок помещали на колонку [)о\оех 50 х 8 (Н⁺-форма, 20 мл) и промывали водой. Элюирование 2,5% водным раствором аммония и выпаривание в вакууме позволяли получать неочищенный продукт в виде соли аммония. Этот осадок в минимальном объеме воды наносили на колонку Оохоех 1 X 2 (ацетат, 25 мл), которую затем промывали водой, используя градиент уксусной кислоты (0-3М). Основную поглощающую иУ фракцию выпаривали, осадок 3 раза перегоняли с водой и подвергали кристаллизации из воды-этанола, что привело к получению белого вещества: (120 мг, 86%), т.пл.294-295°С. Для С8Н1А5О5Р-Н2О (307,2) рассчитали 31,28% С, 4,59% Н, 22,80% Ν, 10,08 Р; определили 31,27% С, 4,67% Н, 22,54% Ν, 9,94% Р. РАВМ8: 290 (МН⁺) (10). ¹Н ЯМР ^О+ШОО): 4,48 т, 2 Н (Н-1'); 3,95 т, 2 Н (Н-2'); 3,74 б, 2 Н, 1(Р,СН)= 8,4 (Р-СН2). ¹³С ЯМР: 171,87 (С-6); 166,15 (С-4); 163,30 (С-2); 116,85 (СЫ); 70,88 б, 1(Р,С)= 10,7 (С-2); 67,69 б, 1(Р,С)= 156,2 (Р-С); 66,72 (С-5); 64,52(С-1').

Пример 9. 5-Формил-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси] пиримидин.

5-Циано-2,4-диамино-6-[2-(диизопропоксифосфорилметокси) этокси]пиримидин (1,5 г, 4 ммоль) восстанавливали в воде (36 мл) и серной кислоте (6 мл) над 5% палладии на угле (0,25 г) при перемешивании в течение 20 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали через фильтр из Целита, а катализатор промывали горячей водой и горячим метанолом (100 мл каждого). Фильтрат нейтрализовали водным раствором ЫаОН растворители выпаривали. Осадок смешивали с горячим метанолом, соли отфильтровывали и получали смесь. Продукт подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюция 3% МеОН в СНС1₃), получая 0,63 г (42%) 5-формил-2,4-диамино-6-[2(диизопропоксифосфорилметокси)этокси] пиримидина. Это соединение (0,36 г, 0,95 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и Вг81Ме₃ (1 мл) перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме и совместной перегонки с ацетонитрилом осадок подвергали обработке водой и добавляли триэтиламин до щелочной реакции.

Смесь выпаривали до получения сухого осадка, а осадок помещали на колонку Осжех 1 X 2 (ацетат, 25 мл), которую затем промывали водой, используя градиент уксусной кислоты (0-2М). Основную поглощающую иУ фракцию выпаривали, осадок 3 раза перегоняли с водой и подвергали кристаллизации из воды-этанола, что привело к получению белого вещества: (230 мг, 82%), т.пл.225-227°С. Для С₈Н1₃Ы₄О₆Р-5/4Н₂О (314,7) рассчитали 30,53% С, 4,96% Н, 17,80% Ν; определили 30,87% С, 5,01% Н, 17,65% Ν. РАВМ8: 293 (МН⁺) (10).¹Н ЯМР (АО-ХаОО): 9,73 8, 1 Н (СН=О); 4,46 т, 2 Н (Н-1'); 3,95 т, 2 Н (Н-2'); 3,59 б, 2 Н, 1(Р,СН)= 8,4 (Р-СН₂). ¹³С ЯМР: 187,89 (СН=О); 172,46 (С-6); 164,285 (С-4); 163,85 (С-2); 92,44 (С-5); 70,25 б, 1(Р,С)= 9,3 (С-2'); 69,18 б, 1(Р,С)= 148,4 (Р-С); 66,11 (С-1').

Пример 10. Вирусы.

Источники вирусов М8У, ВИЧ тип 1 (ВИЧ-1) (штаммы, 111_в и Ва-Ь), ВИЧ-2 (штамм КОО) и ИУ (штамм Ре!а1ита) описаны ранее (Вакапт е! а1., АГО8 5:21-28, 1991; Ое С1егец е! а1., Ргое. 8ое. Ехр. Вю1. Меб. 137:590-594, 1971; ЕдЪегтк е! а1., Ргое. №!1. Аеаб. 8е1. 87:3087-3091, 1990; Наг!тапп е! а1., Ап!Мга1 Сйет. Сйето!йег. 5:13-19, 1994; Ророν^е е! а1., 8е1епее 224:497-500,1984). Исходные штаммы вирусов ВИЧ-1(111_В) и ВИЧ-2(КОО) получают из супернатантов вирус-инфицированных культуральных клеток МТ-4. Вирус ВИЧ-1|_В1|. культивируют в первичных макрофагах М/М человека, супернатант которых собирают, фильтруют и хранят при -80°С. Характеристики исходных штаммов вирусов, использованных в данном исследовании, определяют методом титрования в других первичных культуральных макрофагах М/М: 2,1х10⁸ РНК-ВИЧ геномов/мл (соответствует 35 нг антигена р24) и 5000 инфекционных культуральнотканевых доз, 50% на мл (ТСГО₅₀/мл). Выделение и характеристика клинических изолятов ВИЧ-1 Ь18, Ь68 и Ь68/РМЕА описано в статьях (Тйогтаг е! а1., Ргое. №!1. Аеаб. 8е1. и8А 93:3283-3287, 1995; Уап Вае1йет е! а1., АГО8 15:563-561, 2001). Клинический изолят ВИЧ-1/Ы8 получали от пациента, не прошедшего курс лечения ΝΚΤΙ (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) или препара

- 21 011948 тами ациклических фосфонатов нуклеозидов (АНФ), и культивировали без селективной обработки какими-либо лекарственными средствами. Таким образом, изоляты не содержали заметных мутаций, которые характерны для пациентов, прошедших курс лечения ΝΒΤΙ или АНФ. Клинический изолят ВИЧ-1/Ь68 получали от пациента, прошедшего курс лечения лекарственными средствами, и изолят культивировали без селективной обработки какими-либо лекарственными средствами. Изолят, полученный от пациентов, прошедших курс лечения ΝΒΤΙ, характеризуется содержанием в обратной транскриптазе мутаций 868С, К70Т, '75Ι, Р77Ь, Ρ116Υ и 0151М. Изолят ВИЧ-1/Ь68/РМЕА выделяли из клинического изолята ВИЧ1/Ь68 после культивирования вируса с помощью 11 пассажей в присутствии возрастающих концентраций РМЕА (адефовира). В результате кроме упомянутых мутаций получают характерную для РМЕА мутацию К65В в обратной транскриптазе.

Пример 11. Антивирусная активность соединений по изобретению.

Антивирусная активность соединений, представленных здесь, определяли в соответствии с общепринятыми методами, описываемыми в следующих работах: I. Вакапш, е! а1. 9-(2-р1ю8р1юпу1те11юхуе!йу1)айешпе (РМЕА) еГГес!1уе1у ίπΙιίΝίκ ΐΌΐϊΌνίπικ герйсайоп т νίίτο апй ктнап 1ттипойейс1епсу νίπικ шГесйоп т гйекик топкеук ΛΙΩ8 5:21-28, 1991 и I. Вакапш, е! а1.Л1ГГегепЦа1 ап11Негреку1ги8 апй ап(1ге1Γονίιυκ еГГес!к оГ Ле (8) апй (В) епапйотегк оГ асусНс пис1ео81йе ркокрНопаЮк: ро!еп! апй 8е1ес1ке т νίίτο апй т νίνο ап11ге1гоу1гик асйуЮек оГ (В)-9-(2-рйо8рйопотеШохургору1)-2,6-й1атторигте Ап11т1сгоЫа1 Адеп1к апй СкетоЛегару. 37:332-338,1993.

Ряд разных 5-замещенных 2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидинов исследовали в отношении их ингибиторной активности против ряда ДНК- и ретровирусов (данные табл. 1 и 2).

5-Метил-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин (пример 5) продемонстрировал умеренную анти-'Ζ' активность. Однако несколько соединений оказали довольно заметное ингибиторное действие против ретровирусов мышей (М8') и человека (Ш'-1, Ш'-2). 5-Циано- и 5-формилпроизводные (примеры 8 и 9, соответственно) оказывали ингибиторный эффект в отношении Ш' при содержании 0,8 - 3,3 мкг/мл и против М8' при 2,7 - 6 мг/мл. Эти антивирусные способности были сравнимы с теми, которые были показаны для 5-незамещенного 2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси] пиримидина и для его 5-хлор-производного против Ш', но хуже в отношении М8'. Интересно, что 5метил-производное оказалось весьма эффективным ингибитором не только для М8' (ЕС50: 0,04-0,06 мкг/мл), но также для Ш'-1, Ш'-2 (ЕС₅₀: 0,065 мкг/мл). В противоположность 5-незамещенному соединению, чья анти-Ш' активность была в 20 раз ниже, чем анти-М8' , активность, 5-метил-производное (пример 5) проявил сравнимую анти-Ш' и анти-М8' активность. Как выяснилось, эта активность против Ш' была более выражена, чем это наблюдалось для любого другого ациклического нуклеозидфосфонатного производного когда-либо тестируемого прежде. Поэтому может быть не исключено, что это соединение оказывает также чрезвычайно высокую анти-Ш' активность у Ш'-инфицированных лиц по сравнению с рекомендованными препаратами РМЕА (адефовир) и (В)-РМРА (тенофовир). Это соединение, однако, оказалось также незначительно более цитостатическим в СЕМ клеточных культурах (СС₅₀: 1,3-4,1 мкг/мл), чем РМЕА (СС₅₀: 11 мкг/мл) (табл. 2).

5-Циано (пример 8), 5-метил (пример 5) и 5-хлор-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин были также подвергнуты оценке в отношении антиретровирусной активности у М8'инфицированных новорожденных мышей NМВI в сравнении с РМЕА и (В)-РМРА. Изученные производные распологались в порядке возрастания их антивирусной активности от 5-циано-производного (является наименее эффективным агентом), через 5-хлор-производное к 5-метил-производному (является наиболее эффективным агентом). 5-Циано-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин препятствовал индуцированному М8' образованию раковых клеток и связанную с этим гибель животного менее эффективно, чем РМЕА. Также 5-хлор-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидин был слабее, чем РМЕА, как в отношении стимулирования индуцированного М8' образования опухоли, так и в отношении связанной с М8' гибелью животных (табл. 1). Однако 5-метил-производное было значительно эффективнее, чем РМЕА и (В)-РМРА. При дозировке 50 и 20 мг/кг 5-метил-2,4-диамино-6-[2(фосфонометокси)этокси]пиримидин, РМЕА и (В)-РМРА полностью предотвращали образование опухоли. При 5 мг/кг 90% мышей освобождались от образования опухоли в присутствии 5-метилпроизводного по сравнению с 70 и 10% в случае РМЕА и (В)-РМРА. Однако при самой высокой дозе 5метил-2,4-диамино-6-[2-(фосфонометокси)этокси]пиримидина (50 мг/кг) наблюдали смерть животных (в среднем: 10,1 дней) у мышей свободных от рака, по-видимому, из-за токсичности препарата. Такое явление наблюдали также и с РМЕА при 50 и 20 мг/кг, но не с (В)-РМРА при 50 мг/кг. Таким образом, в то время как 5-метил-производное было несколько более эффективным в предотвращении индуцированного М8' образования опухоли, чем (В)-РМРА, и значительно более эффективным, чем РМЕА, оно было также несколько более токсичным. Поэтому оба препарата, видимо, имеют сравнимую антиретровирусную селективность ш νίνο.

- 22 011948

Таблица 1. Ингибиторная активность тестируемых соединений в отношении индуцированного Μ8Ύ образования опухоли у новорожденных мышей ΝΜΚΙ

Пример	Доза³	Усреденный срок (в днях) начала развития опухоли (% животных без опухолей на день 12)	Усредненный срок (в днях) наступления гибели животных (% выживших на день 12)	Число мышей
8	50мг/кг	8,20+ 1,62	>12 (100%)	10
	20	7,20+1,03	11,5 ±0,58 (60%)	10
	5	6,40 + 0,70	10.9±0.57	10
5	50мг/кг	>12 (100%)	10,1 ± 1 ,ю^ь	10
	20	>12 (100%)	>12 (100%)	10
	5	8.0 (90%)	>12 (100%)	10
Вещества	сравнения
5-С1	50мг/кг	8,76+ 1,86 (15%)	>12 (100%)	20
	20	7,44+1,42 (10%)	11,8 ±0,50 (80%)	20
	5	6,70 ±0,80	11,5 ±0,69 (45%)	20
РМЕА	50мг/кг	>12 (100%)	8,80 + 0,63^ь	10
	20	>12 (100%)	9,0 (90%)	10
	5	9,33 + 0,58 (70%)	>12 (100%)	10
(В)-РМРА	бОмг/кг	>12 (100%)	>12 (100%)	20
	20	>12 (100%)	>12 (100%)	20
	5	10,5 + 2,12 (10%)	>12 (100%)	20
Контроль		5,03 ±0,73	10,9±0,74	29

^а Соединения вводили в/б в 1-, 2-, 3-, 4- и 5-й день. Вирус вводили в/б в 1-й день. ^ь Гибель животных происходила у ряда мышей из-за токсичности лекарства.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фосфонатзамещенные пиримидиновые соединения общей формулы (I) где * означает хиральный атом углерода; и

Кд - амино;

К₃ - метил, гидроксиметил, галометил или защищенный гидроксиметил;

Кд - С1-С10 алкил, С2-С10 алкенил,С₂-С10 алкинил, С3-С8 циклоалкил, арил, гетероарил, С7-С14 арилалкил, гетероарилалкил, -СН₂ОН, -СН₂ОК₅, -СН₂С(О)К₅, -СН₂К₆, -СН₂ОС(О)К₅, -СН₂ОС(О)СН(К7)(ИНК8), -СН2ИК9Кю, -С ЬС\, -СО2К5, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОК5, -СН2СН2ОС(О)К5, -СН2СН2ОС(О)СН(К7)(ИНК8), -СН28Н, -С(О)Н, -СН2СО2К9, -СН28О3Н, -СН2СН28О3Н, -СН2СН2РО3Н2, -СН2СН2ОСН2РО3Н2, -СН2ОРО3Н2, -ОСН2РО3Н2, -ОН, -ОК10, -ИН2, -ΝΚ11Κ12, -8Н, -8К5, -8СИ, -N3, -СИ, -СОИК_ПК₁₂, -СН₂СОИК_ПК₁₂, -ИНОН, -ИНОК₅, -ИО, -ИО₂, -ИНИК_ПК₁₂, 2-галовинил, 3,3,3трифторпропенил, С₁-С₁₀ 2-(алкоксикарбонил)этенил, 2-карбоксиэтенил, 2-цианоэтенил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-галоэтил и -СН₂И₃;

X - кислород, сера или связь;

Ζ - гидроксигруппа, эфир или амид;

К₅ - Н, С₁-С₁₀ алкил или защитная группа;

Кб - Р, С1, Вг и I;

К₈ - Н или -С(О)СН(К7)(ИН2);

К9 и К10 - независимо выбирают из Н, С1-С10 алкила, карбоксиалкила, аминоалкила и С2-С10 алкенила или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома;

Кп, К1₂ - независимо выбирают из Н, С₁-С₁₀ алкила, С₃-С₈ циклоалкила, гетероарила и С₇-С1₂ арилалкила или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома;

их соли и сольваты.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что Κι и К₂ - амино, а X - кислород.

3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что К₁ и К₂ - одновременно амино, К₃ - метил, X - кислород и К3 имеет конфигурацию (К).

4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что К₁ и К₂ - одновременно амино, К₃ - гидроксиметил, X - кислород К3 имеет конфигурацию (К).

5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что К₁ и К₂ - одновременно амино, а X - сера.

6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что К₁ - амино, К₂ - гидрокси, а X - кислород.

7. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они являются кристаллическими веществами.

8. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представлены в значительной степени чистыми энантиомерами при хиральном атоме углерода.

9. Соединения по п.8, отличающиеся тем, что имеют конфигурацию (К).

10. Соединения по п.8, отличающиеся тем, что имеют конфигурацию (8).

11. Фосфонатзамещенные пиримидиновые соединения общей формулы (1аа) где К1 - амино;

К2 - Н, гало, гидроксигруппа или защищенная гидроксигруппа;

К3 - Н, метил, гидроксиметил, галометил или защищенный гидроксиметил;

- 24 011948

Κ₄ - С₁-С₁₀ алкил, С₂-С1₀ алкенил, С₂-С₁₀ алкинил,

С₃-С₈ циклоалкил, арил, гетероарил, С₇-С₁₄ арилалкил, гетероарилалкил, -СН₂ОН, -СН₂ОК₅, -СН2С(О)К5, -СН2К6, -СН2ОС(О)К5, -СН_;ОС(О)С11(Κ ·)(ΝΊ ΙΚύ -СНЖКю, -СН₂СК, -СО2К5, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОК5, -СН2СН2ОС(О)К5, -СН2СН2ОС(О)СН(К7)(ННК8), -СН28Н, -С(О)Н, -СН2СО2К9, -СН28О3Н, -СН2СН28О3Н, -СН2СН2РО3Н2, -СН2СН2ОСН2РО3Н2, -СН2ОРО3Н2, -ОСН2РО3Н2, -ОН, -ОК10, -КН₂, -ΝΚ₁₁Κ₁₂, -8Н, -8Κ₅, -8СК, -Ν₃, -СК, -ΟΘΝΚ₁₁Κ₁₂, -СН₂СОКК_ПК₁₂, -КНОН, -КНОК₅, -КО, -ΝΘ₂, -Ν11ΝΙ<||Ι<|₂, 2-галовинил, 3,3,3-трифторпропенил, С₁-С₁₀ 2-(алкоксикарбонил)этенил, 2-карбоксиэтенил, 2-цианоэтенил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-галоэтил и -СН₂К₃;

X - кислород, сера или связь;

Ζ - гидроксигруппа, эфир или амид;

Κ5- Н, С1-С10 алкил или защитная группа;

Κ₆ - Р, С1, Вг и I;

Κ8 - Н, -С(О)СН(К7)№);

Κ9 и Κ10 - независимо выбирают из Н, С1-С10 алкила, карбоксиалкила, аминоалкила и С2-С10 алкенила или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома;

Κ₁₁ Κι₂ - независимо выбирают из Н, С₁-С₁₀ алкила, С₃-С₈ циклоалкила, гетероарила и С₇-С1₂ арилалкила или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома;

их соли и сольваты.

12. Соединения по п.11, отличающиеся тем, что Κι и К₂ - амино, К₃ - водород, а X - кислород.

13. Соединения по п.11, отличающиеся тем, что Κι и К₂ - одновременно амино, К₃ - водород, а X сера.

14. Соединения по п.11, отличающиеся тем, что Κι - амино, Κ₂ - гидрокси, Κ₃ - водород, а X - кислород.

15. Композиция, обладающая антивирусной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и антивирусный агент, отличающаяся тем, что в качестве последнего она содержит фосфонатзамещенное пиримидиновое соединение по п.1.

16. Способ получения фосфонатзамещенных пиримидиновых соединений формулы (I)

У-СН₂СН(К₃)-О-СН₂Р(О)(г)₂ (Ш) где Υ - уходящая группа в диполярном апротонном растворителе в присутствии основания, где * означает хиральный атом углерода и

Κ1 - амино;

Κ₂ - Н, гало, гидроксигруппа, защищенная гидроксигруппа или группа, имеющая формулу (!а):

X

Ρ(Ο)(Ζ)₂ ♦

(Ь);

Κ3 - метил, гидроксиметил, галометил или защищенный гидроксиметил; Κ4 - С1-С10 алкил, С2-С10 алкенил, С2-С10 алкинил, С3-С8 циклоалкил, арил, гетероарил, С7-С14 арилалкил, гетероарилалкил,

- 25 011948

-СН₂ОН, -СН2ОК5, -СН₂С(О)К5, -СН₂Кб, -СН₂ОС(О)К5, -СН₂ОС(О)СН(К₇)(ННК₈), -СНИКАЮ, -СН₂СЫ, -СО2К5, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОК5, -СН2СН2ОСОК5, -СН2СН2ОС(О)СН(К7)(ННК8), -СН28Н, -С(О)Н, -СН2СО2К9, -СН28О3Н, -СН2СН28О3Н, -СН2СН2РО3Н2, -СН2СН2ОСН2РО3Н2, -СН2ОРО3Н2, -ОСН2РО3Н2, -ОН, -ОК10, -N42, -ΝΚ11Κ12, -8Н, -8К5, -8СИ, -N3, -СИ, -СОИКцК^, -СВДОИКцКи, -ИНОН, -ИНОК5, -ИО, -ИО₂, -ИНИКцК1₂, 2-галовинил, 3,3,3-трифторпропенил, С₁-С₁₀ 2-(алкоксикарбонил)этенил, 2карбоксиэтенил, 2-цианоэтенил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-галоэтил и -СН₂И₃;

X - О или 8;

Ζ - гидроксигруппа, эфир или амид;

К₅ - Н, С₁-С₁₀ алкил или защитная группа;

Кб - Р, С1, Вг и I;

К8 - Н,-С(О)СН(К7)(ИН2);

К₉ и К₁₀ - независимо выбирают из Н, С₁-С₁₀ алкила, карбоксиалкила, аминоалкила и С₂-С1₀ алкенила, или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома; и

Кп К1₂ - независимо выбирают из Н, С₁-С₁₀ алкила, С₃-С₈ циклоалкила, гетероарила и С₇-С1₂ арилалкила или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома.

17. Способ по п.1б, отличающийся тем, что осуществляют выделение конечного соединения формулы (I).

18. Способ по п.1б, отличающийся тем, что Ζ представляет собой эфир или амид и при этом дополнительно гидролизуют одну или обе Ζ-группы с получением соединения формулы (I), где по меньшей мере одна Ζ-группа - гидроксильная группа.

19. Способ по п.1б, отличающийся тем, что в конечном соединении формулы (I) Ζ представляет собой (ОК₄)₂, а К4 - изопропил.

20. Способ по п.1б, отличающийся тем, что в конечном соединении формулы (I) К₃ - метил, а Υ - птолуолсульфонилокси или бром.

21. Способ получения фосфонатзамещенных пиримидиновых соединений формулы (!аа) (1аа) заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (II) (П) с соединением формулы (III)

Υ-СН2СН(Кз)О-СН2Р(О)(Ζ)2, где Υ - уходящая группа в диполярном апротонном растворителе в присутствии основания, где К1 - амино;

К₂ - Н, гало, гидроксигруппа или защищенная гидроксигруппа или группа с формулой (Ы):

Ρ(Ο)(Ζ)₂ (1а);

К4 - С1- С10 алкил, С2-С10 алкенил, С2-С10 алкинил, С3-С8 циклоалкил, арил, гетероарил, С7-С14 арилалкил, гетероарилалкил, -СН2ОН, -СН2ОК5, -СН2С(О)К5, -СН2Кб, -СН2ОС(О)К5, -СН2ОС(О)СН(К7)(ИНК8), -СН2ИК9К10, -СН2СИ, -СО2К5, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОК5, -СН2СН2ОС(О)К5, -СН2СН2ОС(О)СН(К7)(ИНК8), -СН28Н, -С(О)Н, -СН2СО2К9, -СН28О3Н, -СН2СН28О3Н, -СН2СН2РО3Н2, -СН₂СН₂ОСН₂РО₃Н₂, -СН₂ОРО₃Н₂, -ОСН₂РО₃Н₂, -ОН, -ОК₁₀, -ИН₂, -ИК₁₁К₁₂ -8Н, -8К₅, -8СИ, -И₃, -СИ, -СОИК_ПК₁₂, -СН₂СОИК_ПК₁₂, -ИНОН, -ИНОК₅, -ИО, -ИО₂, -ИНИК₁₁К₁₂, 2-галовинил, 3,3,3трифторпропенил, С1-С10 2-(алкоксикарбонил)этенил, 2-карбоксиэтенил, 2- цианоэтенил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-галоэтил и -СН2И3;

- 2б 011948

X - О или 8;

Ζ - гидроксигруппа, эфир или амид;

Κ - Н, С₁-С₁₀ алкил или защитная группа;

К₆ - Г, С1, Вг и I;

Κ₇ - боковая цепь любой незащищенной или Ν-защищенной α-аминокислоты;

Κ - Н или -С(О)СН(В7)(Ж2);

К₉ и Κι₀ - независимо выбирают из Н, С₁-С₁₀ алкила, карбоксиалкила, аминоалкила и С₂-С₁₀ алкенила, или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома; и

Κ₁₁ Κ₁₂ - независимо выбирают из Н, С₁-С₁₀ алкила, С₃-С₈ циклоалкила, гетероарила и С₇-С₁₂ арилалкила, или они вместе образуют цикл с участием или без участия гетероатома.

22. Способ получения фосфонатзамещенных пиримидиновых соединений формулы (I) где Κ - Ν(Β₅)2, заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения (IV)

ОН

0χ_4ζΧ/Ρ(0)(Ζ)₂ (IV) с амином ХН(В₅)₂, где * означает хиральный атом углерода;

Κι - амино;

К₄ - С₁-С₁₀ алкил, С₂-С₁₀ алкенил, С₂-С₁₀ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, арил, гетероарил, С₇-С₁₄ арилалкил, гетероарилалкил, -СН₂ОН, -СН₂ОК₅, -СН₂С(О)К₅, -СН₂К₆, -СН₂ОС(О)К₅,

-СН₂ОС(О)СН(В₇)(ЖВ₈), -СН^В₉В₁₀, -СН₂СН -СО₂К₅, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОК₅, -СН₂СН₂ОС(О)К₅, -СН_:СН_:ОС(О)С11(¥)(МП<8), -СН28Н, -С(О)Н, -СН2СО2К9, -СН28О3Н, -СН2СН28ОД -СН2СН2РО3Н2, -СН2СН2ОСН2РО3Н2, -СН2ОРО3Н2, -ОСН2РО3Н2, -ОН, -ОК10, -№₂, -ΝΚ11Κ12 ,-8Н, -8Κ₅, -8ΌΝ, -Ν₃, -ΟΝ, -СОШ11В12, -СН2СОШ11В12, ^НОН, -ЖОВ₅, -ΝΌ, -^2, -ΝΉΝΕ^η, 2-галовинил, 3,3,3трифторпропенил, С1-С10 2-(алкоксикарбонил)этенил, 2-карбоксиэтенил, 2-цианоэтенил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-галоэтил и -СН^₃;

X - О или 8;

Ζ - гидроксигруппа, эфир или амид;

Κ - Н, С₁-С₈ алкил или защитная группа.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что осуществляют гидролиз одной или обеих Ζ-групп с получением соединения с формулой (I), где по меньшей мере одна Ζ-группа является гидроксильной группой.

24. Способ получения фосфонатзамещенных пиримидиновых соединений формулы (!аа):

где К₂ формулы (I) - это -Ν(Κ₅)₂, заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения (IV)

- 27 011948 с амином 4Ν(Κ₅)₂, где К₁ - амино;

К₃ - независимо Н, метил, гидроксиметил, галометил или защищенный гидроксиметил;

К₄ - С₁-С₁₀ алкил, С₂-С₁₀ алкенил, С₂-С₁₀ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, арил, гетероарил, С₇-С₁₄ арилалкил, гетероарилалкил, -СН₂ОН, -СН₂ОК₅, -СН₂С(О)К₅, -СН₂К₆, -СН₂ОС(О)К₅, -СНзОСОСЩКД^НКД -СН₂МК₉К₁₀, -СН₂СЧ -СО₂К₅, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОК₅, -СН₂СН₂ОС(О)К₅, -СН2СН2ОС(О)СН(К7)(^НК8), -СН28Н, -С(О)Н, -СН2СО2К9, -СН28О3Н, -СН2СН28ОД -СН2СН2РО3Н2, -СН2СН2ОСН2РО3Н2, -СН2ОРО3Н2, -ОСН2РО3Н2, -ОН, -ОК10, -Ν^, -ΝΚ11Κ12, -8Н, -8К5, -8ΟΝ, -Ν₃, -ΟΝ, -СОЬ(К_ПК12, -СН2СОЫК_ПК12, -ЫНОН, -ЫНО^, ^О, -Ν^, -Ν4ΝΚ_ΠΚ12, 2-галовинил, 3,3,3трифторпропенил, С₁-С₁₀ 2-(алкоксикарбонил)этенил, 2-карбоксиэтенил, 2-цианоэтенил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-галоэтил и СН₂Ч;

X - О или 8;

Ζ - гидроксигруппа, эфир или амид;

К₅ - Н, С₁-С₈ алкил или защитная группа.

25. Способ получения фосфонатзамещенных пиримидиновых соединений формулы (У)

Ρ(Ο)(Ζ)₂ где К3 - метил, гидроксиметил, галометил или защищенный гидроксиметил;

К₄-С₁-С₁₀ алкил, С₂-С₁₀ алкенил, С₂-С₁₀ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, арил, гетероарил, С₇-С₁₄ арилалкил, гетероарилалкил, -СН2ОН, -СН2ОК5, -СН2СОК5, -СН2К6, -СН2ОСОК5, -СЧОСОСН^^Н^), -СН2NК9К1о, -СН2СЧ -СО2К5, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОК5, -СН2СН2ОС(О)К5, -СН2СН2ОС(О)СН(К7)(ЖК8), -СН28Н, -С(О)Н, -СН2СО2К9, -СН28О3Н, -СН2СН28О3Н, -СН2СН2РО3Н2, -СН2СН2ОСН2РО3Н2, -СН2ОРО3Н2, -ОСН₂РО₃Н₂, -ОН, -ОК₁₀, -Ν4₂, -ΝΚ₁₁Κ₁₂ -8Н, -8К₅, -8СЧ -Ν₃, -ΟΝ, -СОМКцК^, -СН₂СОNК₁₁К₁₂, -ННОИ, -МНОК₅, ^О, ^О₂, -ΝΉΝΒ^ιιΚι₂, 2-галовинил, 3,3,3-трифторпропенил, С₁-С₁₀ 2-(алкоксикарбонил)этенил, 2карбоксиэтенил, 2-цианоэтенил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-галоэтил и -СН₂Ч;

К₅ - Н, С₁-С₈ алкил или защитная группа;

X - О или 8;

Ζ - гидроксигруппа, эфир или амид; и * означает хиральный атом углерода, заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения ДУа):

с МН(К₅)₂ в безводном растворителе, гидроксиде щелочного металла или карбонате щелочного ме талла в водном растворе.

26. Способ получения фосфонатзамещенных пиримидиновых соединений формулы (У) (V) где К3 - Н, метил, гидроксиметил, галометил или защищенный гидроксиметил; К4 - С1-С10 алкил, С2С10 алкенил, С2-С10 алкинил, С3-С8 циклоалкил, арил, гетероарил, С7-С14 арилалкил, гетероарилалкил, -СН2ОН, -СН2ОК5, -СН2С(О)К5, -СН2К6, -СН2ОС(О)К5, -С^ОСОСН^^Над, -СН2МК9К10, -СН2СЧ -СО2К5, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОК5, -СН2СН2ОСОК5, -С^С^ОСОСН^^Над, -СН28Н, -С(О)Н, -СН2СО2К9, -СН28О3Н, -СН2СН28О3Н, -СН2СН2РО3Н2, -СН2СН2ОСН2РО3Н2, -СН2ОРО3Н2, -ОСН2РО3Н2,

- 28 011948

-ОН, -ОВ10, -ΝΗ2, -ΝΚ11Κ12, -8Н, -8В5, -8ϋΝ, -N3, -ϋΝ, -СО^цК^, -СНСО^цКи, -ΝΗ3Η, -КНОВ^, ^О, -ЧО₂, -ЧНЧВцВ1₂, 2-галовинил, 3,3,3-трифторпропенил, С₁-С₁₀ 2-(алкоксикарбонил)этенил, 2карбоксиэтенил, 2-цианоэтенил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-галоэтил и -СН₂Ч₃;

В₅ - Н, С₁-С₈ алкил или защитная группа;

X - О или 8;

Ζ - гидроксигруппа, эфир или амид;

заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения (1Уа) с Ν(Κ₅)₂ в безводном растворителе, гидроксиде щелочного металла или карбонате щелочного металла в водном растворе.

27. Способ получения фосфонатзамещенных пиримидиновых соединений формулы (VI) заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII) (VII) с соединением формулы (VIII) *

НОСН₂СН(К₃)ОСН₂Р(О)(г) 2 (VIII) в присутствии основания, где * означает хиральный атом углерода;

Κι - амино;

В₃ - метил, гидроксиметил, галометил или защищенный гидроксиметил;

К₄ - алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, формил (-СНО), азидо (-Ν₃), амино (-ЧН₂), алкиламино (-ΝΚ₂), гидроксил (-ОН), алкокси (-ОВ), циано (-СЧ), карбоксил (-СООН), амидо (-ЧВС(О)В) или алкоксикарбонилалкил; и Ζ - независимо гидроксигруппа, эфир или амид.

28. Способ по п.27, отличающийся тем, что осуществляют гидролиз Ζ-группы с получением соединения с формулой (VI), где по меньшей мере одна Ζ-группа является гидроксильной группой.

29. Способ получения фосфонатзамещенных пиримидиновых соединений формулы (VI)

- 29 011948 заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII) с соединением, имеющим формулу (VIII)

НОСН₂СН(К₃)ОСН₂Р(О)(2) 2 (УШ) в присутствии основания, где Κ₁ - амино;

К₃ - Н, метил, гидроксиметил, галометил или защищенный гидроксиметил;

Κ4 - алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, формил (-СНО), азидо (-Ν₃), амино (-КН₂), алкиламино (-ΝΚ₂), гидроксил (-ОН), алкокси (-ОК), циано (-СК), карбоксил (-СООН), амидо (-КНС(О)К) или алкоксикарбонилалкил; и

Ζ - независимо оксигруппа, эфир или амид.

30. Способ получения фосфонатзамещенных пиримидиновых соединений формулы (XIII) заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (IX) с соединением формулы (X)

Н (X) в присутствии основания без растворителя или в присутствии апротонного растворителя с образованием соединения формулы (XI) и его взаимодействия с соединением формулы (XII)

Υ-ΟΗ₂Ρ(Ο)(ΟΖ)₂ (XII) в присутствии основания в диметилформамиде или тетрагидрофуране с получением целевого соединения формулы XIII, где * означает хиральный атом углерода; и

Κ1 - амино;

Κ2 - Н, хлор, гидрокси или амино;

- 30 011948

К₄ - алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, формил (-СНО), азидо (-Ν₃), амино (-ΝΗ₂), алкиламино (-ΝΚ₂), гидроксил (-ОН), алкокси (-ОК), циано (-ΟΝ), карбоксил (-СООН), амидо (NΚС(О)Κ) или алкоксикарбонилалкил;

К_б - гидрокси или защищенная гидрокси; или К₃ и К_б соединяются по протекторной группе циклического ацеталя или кеталя;

Υ - уходящая группа и

Ζ - гидроксигруппа, эфир или амид.

31. Способ по п.30, отличающийся тем, что осуществляют гидролиз Ζ-группы с получением соединения формулы (XIII), где по меньшей мере одна Ζ-группа является гидроксильной группой.

32. Способ получения фосфонатзамещенных пиримидиновых соединений формулы (XIII) заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (IX) (IX) с соединением формулы (X):

(X) в присутствии основания без растворителя или в присутствии апротонного растворителя с получением соединения формулы (XI) и его взаимодействия с соединением формулы (XII)

Υ-0Η₂Ρ(Ο)(ΟΖ)₂ (XII) в присутствии основания в диметилформамиде или тетрагидрофуране с образованием целевого соединения формулы (XIII), где К1 - амино

К2 - Н, хлор, гидрокси или амино;

К₄ - алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, формил (-СНО), азидо (-Ν₃), амино (-ΝΗ₂), алкиламино (-ΝΗ₂), гидроксил (-ОН), алкокси (-ОК), циано (-ΟΝ), карбоксил (-СООН), амидо (-NΚС(О)Κ) или алкоксикарбонилалкил;

Кб - гидрокси или защищенная гидроксигруппа; или

К₃ и К_б объединены в протективный циклический ацеталь или кеталь;

Υ - уходящая группа и

Ζ - гидроксигруппа, эфир или амид.

33. Способ лечения вирусной инфекции, заключающийся в введении пациенту терапевтически эффективного количества противовирусного агента, отличающийся тем, что в качестве последнего используют фосфонатзамещенное пиримидиновое соединение по п.1.

34. Способ по п.33, отличающийся тем, что вирус представляет собой ДНК-вирус.

35. Способ по п.34, отличающийся тем, что вирус представляет собой ретровирус или гепаднавирус. Антивирусная активность

- 31 011948

ЕС₅₀а (мк/мл) СС₅₀ ^ь(мк/мл)

Пример Н1У-1 ΗΙΥ-2 СМУ νζν Н8У-1 Н5У- 2 νν МЗУ (СЕМ) (1П_В) (К.ОЭ) АО169 ϋΒνϊδ ОКА 07/1 (КОЗ) (О) 1 >100 >100 >50 >50 >50 >50 >400 240 >400 >40 >100 2 >100 >100 >50 >50 >50 >50 >400 240 >400 >40 >100 3 >100 >100 >50 >50 42 32 >400 >400 >400 >100 >100 4а >100 30 >50 >50 >50 >50 >400 >400 >400 13.6 >100 4Ь >100 >100 >50 >50 >50 >50 >400 >400 >400 15.8 >100 5 0.065 0.065 >40 200 5 11 >400 >400 240 0.04-0.06 1.3-4.1 6 >100 >100 >50 >50 >50 >50 >400 >400 >400 >40 >100 7 >100 >100 >400 >400 >400 >40 >100 8 3.3 1.3 >40 200 >80 >80 >80 2.75 >200 9 1.3 0.8 >80 >80 240 6.0 87

Вещества сравнения

5-Н 0.80 0.43 >50 >50 1.2 2.5 6.5 9.6 48 0.04 11 5-С1 0.93 1.3 >40 >200 >400 >400 >400 0.85 >100 РМЕА 0.96 1.9 30 77 8.5 10 7 7 >50 0.62 16 (Ю-РМРА 0.36 0.43 >50 >50 >50 >50 >50 >50 >50 1.4 125

^а50% эффективной концентрации;

^Ь50% цитостатической концентрации.