[go: up one dir, main page]

EA011241B1 - Новые производные 4-бензилиденпиперидина - Google Patents

Новые производные 4-бензилиденпиперидина Download PDF

Info

Publication number
EA011241B1
EA011241B1 EA200700367A EA200700367A EA011241B1 EA 011241 B1 EA011241 B1 EA 011241B1 EA 200700367 A EA200700367 A EA 200700367A EA 200700367 A EA200700367 A EA 200700367A EA 011241 B1 EA011241 B1 EA 011241B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
oxo
piperidin
acetamide
values
Prior art date
Application number
EA200700367A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700367A1 (ru
Inventor
Иштван Борза
Чилла Хорват
Шандор Фаркаш
Иштван Дьертьян
Йожеф Надь
Шандор Колок
Корнел Галгоци
Каталин Саги
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Publication of EA200700367A1 publication Critical patent/EA200700367A1/ru
Publication of EA011241B1 publication Critical patent/EA011241B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается новых производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), пригодных как антагонисты NMDA рецептора, в частности, содержащего субъединицу NR2B и как анальгетические соединения.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается новых производных 4-бензилиденпиперидина, которые являются ΝΒ2Β селективными антагонистами рецептора ΝΜΌΑ с улучшенным ίη νίνο профилем, либо представляют собой промежуточные соединения для производства последних.
Уровень техники
Рецепторы Ν-метил-Э-аспарагиновой кислоты (ΝΜΌΑ) представляют собой катионные каналы, управляемые лигандами, широко представленные в центральной нервной системе. Рецепторы ΝΜΌΆ вовлечены в рост, развитие и адаптационные изменения нейронов. Сверхактивация рецепторов ΝΜΌΆ глутаминовой кислотой, их естественным лигандом, может приводить к кальциевой перегрузке клеток. Это запускает каскад внутриклеточных процессов, которые изменяют функционирование клеток и, в конечном счете, могут привести к гибели нейронов. Антагонисты рецепторов ΝΜΌΑ могут быть использованы для лечения множества расстройств, которые сопровождаются избыточным высвобождением глутаминовой кислоты, либо сверхактивацией рецепторов ΝΜΌΑ по любой другой причине [Сигг Θρίη ΙηуекОд Эгидк. 2003 4: 826-32].
Рецепторы ΝΜΌΑ представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие по меньшей мере из одной субъединицы ΝΒ1 и одной или более из четырех субъединиц ΝΒ2 (ΝΒ2Α - Ό). Как пространственное распределение в центральной нервной системе (ЦНС), так и фармакологическая чувствительность рецепторов ΝΜΌΑ, имеющих в своем составе различные ΝΒ2 субъединицы, являются различными. В связи с этим, особенно интересной является ΝΒ2Β субъединица в связи с ее ограниченным распределением (наивысшие плотности в переднем мозгу и студенистом веществе спинного мозга) [№игорйагтасо1оду, 38, 611-623 (1999)]. Соединения, селективные для данного подтипа, являются доступными, и их эффективность была показана на животных моделях инсульта [81гоке, 28, 2244-2251 (1997)], травматических повреждений мозга [Вгаш Век., 792, 291-298 (1998)], болезни Паркинсона [Ехр. Ыеиго1., 163, 239-243 (2000)], невропатической и воспалительной боли [№игорйагтасо1оду, 38, 611-623 (1999)].
Кроме того, ΝΒ2Β подтип селективные антагонисты рецепторов ΝΜΌΑ могут обеспечивать терапевтическое преимущество по сравнению с неселективными антагонистами рецепторов ΝΜΌΑ. Неселективные антагонисты рецепторов ΝΜΌΑ, действующие по типу блокатора канала, фенциклидин и кетамин, индуцируют психодислептические эффекты, галлюцинации, дисфорию, кататонию и амнезию у человека. Эти серьезные неблагоприятные эффекты затрудняют их клиническое использование в качестве потенциально возможного препарата. Соединения, принадлежащие к данному классу, также обуславливают аномальное поведение у животных, например возбуждают двигательную активность, индуцируют амнезию и ухудшают координацию движений. Серьезность (тяжесть) данных эффектов у животных рассматривается как предиктивная в отношении серьезности клинических побочных эффектов. Предполагается, что ΝΒ2Β подтип селективные антагонисты лишены большей части этих побочных эффектов. По итогам экспериментов по изучению поведения животных, сообщалось о том, что некоторые ΝΒ2Β селективные соединения [Во 63-1908 ίη 1. Рйагтасо1. Ехр. !Ъег., 302 (2002) 940-948 и Во 25-6981 ίη Βе11аν. Р11агтасо1.. 14 (2003) 477-487] увеличивают двигательную активность, в то время как такой эффект не наблюдался в случае СР-101,606, другого ΝΒ2Β селективного антагониста, и Во 256981 из другой группы [№игорйагтасо1оду, 38, 611-623 (1999)]. Отсутствие эффекта стимулирования двигательной активности в случае СР-101,606 вплоть до уровня 56 мг/кг подкожно и 100 мг/кг внутрибрюшинно было также подтверждено другими данными |8ос.№игокс.ЛЬк1г. 21, 439.9. 1995.]. Таким образом, согласно нашим лучшим данным, СР-101,606 является единственным ΝΒ2Β селективным антагонистом, который, согласно единообразным сообщениям, не обладает эффектом стимулирования двигательной активности. Поскольку СР-101,606 имеет невысокую эффективность при пероральном приеме и, согласно опубликованным данным, был исследован только посредством внутривенного способа введения человеку, кроме того, он имеет полиморф СУР2Э6 опосредованный метаболизм [Эгид ΜеίаЬο1^кт аоб Эщрокйюп 31: 7687], сохраняется огромная необходимость в новых ΝΒ2Β антагонистах, обладающих низкой тяжестью побочных эффектов (высокий терапевтический индекс), хорошей эффективностью в случае перорального приема (биодоступностью) и хорошей способностью перспективного усовершенствования в терапевтических целях, в особенности с целью перорального применения.
Насыщенные аналоги соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, описаны в \νϋ 2003010159 как ΝΒ2Β подтип селективные антагонисты ΝΜΌΑ. Однако, другие структурно близкие аналоги производных 4-бензилиден-пиперидина, соответствующие формуле (Ι), в литературе неизвестны.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что новые производные 4-бензилиденпиперидина, соответствующие формуле (I), являющиеся предметом настоящего изобретения, представляют собой функционально активные антагонисты ΝΜΌΑ, селективные для рецепторов, содержащих субъединицу ΝΒ2Β. Авторы также обнаружили, что бензилиденпиперидины обладают анальгетическими свойствами ίη ν^νο, сходными с теми, которыми обладают их насыщенные бензилперидиновые аналоги. Удивительно следующее: в то время как последние обуславливают повышение двигательной активности на уровне, соответствующем, либо немного превышающем их максимально эффективную анальгетическую дозу, соединения, являющиеся
- 1 011241 предметом настоящего изобретения, не обладают эффектом повышения двигательной активности до уровня, достигающего 40-60-кратного превышения их анальгетической дозы. Это свойство может обеспечить терапевтическое преимущество перед ΝΚ2Β селективными антагонистами ΝΜΌΆ, имеющими более низкий терапевтический индекс.
Подробное описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение касается, в первую очередь, новых производных 4-
в которой значение X и Υ независимо соответствуют водороду С1-С4 алкилсульфонамидо, С1-С4 алканоиламидо, либо соседние X и Υ группы вместе с одним либо более идентичным или отличным дополнительным гетероатомом и -СН= и/или -СН2- группами могут сформировать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, предпочтительно морфолиновое, оксопирролидиновое, оксоимидазолидиновое, оксоили тиоксооксазолидиновое, оксотиазолидиновое кольцо, Ζ соответствует водороду либо атому галогена, С1-С4 алкильной, С1-С4 алкоксигруппе, а также их оптических изомеров, рацемических соединений и солей.
Кроме того, объектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в своем составе, в качестве активных компонентов, новые производные 4-бензилиденпиперидина, соответствующие формуле (I), или их оптические изомеры, рацемические соединения, либо их соли.
Следующими объектами настоящего изобретения являются способы производства новых производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), и фармацевтического изготовления медикаментов, содержащих в своем составе данные соединения, равно как и способы лечения с применением данных соединений, что включает в себя введение препаратов в организм млекопитающего, включая человека, нуждающегося в лечении, эффективное количество/количества новых производных бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), являющихся объектом настоящего изобретения, как самих по себе, так и в составе медикамента.
Согласно настоящему изобретению, соединения - амиды карбоновых кислот, соответствующие формуле (I), могут быть приготовлены следующим способом.
Для производства соединения, соответствующего формуле (I), где X, Υ и Ζ такие, которые определены в соответствии с формулой (I), вторичный амин, соответствующий формуле (II)
где Ζ имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), вступает в реакцию с этилоксалилхлоридом в соответствующем подходящем растворителе в присутствии основания, полученное сложноэфирное соединение, соответствующее формуле (III)
о где Ζ имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), подвергается омылению под действием щелочной гидроокиси и полученная оксаламидная кислота, соответствующая формуле (IV)
о в которой Ζ имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), или ее химически активное производное вступает в реакцию с анилином, соответствующим формуле (V)
в которой значения X и Υ соответствуют тем значениям, которые были определены ранее в случае формулы (I), после чего полученные производные 4-бензилиденпиперидина, соответствующие формуле (I), в которых значения X, Υ, Ζ соответствуют тем значениям, которые были определены в случае формулы (I),
- 2 011241 трансформируются в другие соединения, соответствующие формуле (I), посредством введения новых замещающих групп, и/или модификации, или удаления групп, присутствующих изначально, и/или посредством образования соли, и/или выделения соединения из состава солей, и/или разложения полученных рацемических соединений с использованием оптически активных кислот либо оснований с применением известных методов.
Реакция карбоновой кислоты, соответствующей формуле (II), и анилина, соответствующего формуле (V), то есть формирование амидной связи, осуществляется предпочтительно путем образования активного производного из карбоновой кислоты, соответствующей формуле (II), которое и реагирует с анилином, соответствующим формуле (V), предпочтительно в присутствии основания.
Превращение карбоновой кислоты в химически активное производное происходит ίη δίΐιι в процессе формирования амидной связи в растворителе (например, диметилформамиде, ацетонитриле, хлорированных углеводородах или углеводородах). Химически активные производные могут представлять собой хлориды кислот (полученные, например, из карбоновой кислоты и тионилхлорида), смешанные ангидриды (полученные, например, из карбоновой кислоты и изобутилхлороформата в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин), химически активные сложные эфиры (полученные, например, из карбоновой кислоты и гидроксибензтриазола и дициклогексилкарбодиимида либо О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурониумгексафторфосфата (ΗΒΤϋ) в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин). Химически активные производные образуются в диапазоне температур от комнатной температуры до 0°С. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Реакционная смесь очищается с применением колоночной хроматографии с использованием К1е§е1де1 60 (Мегск) в качестве адсорбента и соответствующего элюента. Подходящие фракции концентрируются с целью получения чистого продукта. Качество и количество продукта определяются с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии совмещенной с масс-селекцией (НРЬС-М8 те11юб).
Анилины, соответствующие формуле (V), являются как коммерчески доступными, так и могут быть синтезированы с применением различных известных методов. Способы синтеза некоторых коммерчески недоступных анилинов, соответствующих формуле (V), и карбоновых кислот, соответствующих формуле (IV), описаны в разделе «Примеры».
Как было сказано, новые производные 4-бензилиденпиперидина, соответствующие формуле (I), являющиеся объектом настоящего изобретения, представляют собой высокоэффективные и высокоселективные антагонисты рецепторов ΝΜΌΑ, и, более того, большая часть соединений представляет собой селективные антагонисты ΝΚ2Β подтипа рецепторов ΝΜΌΑ. Для определения эффективности соединений как ΝΚ2Β селективных антагонистов ΝΜΌΑ мы использовали культивируемые нейроны коры головного мозга, экспрессирующие преимущественно рецепторы ΝΜΌΑ, содержащие субъединицу ΝΚ2Β Для подтверждения их селективности использовались клетки НЕК-293, трансфецированные комбинацией ΝΚ1/ΝΚ2Α субъединиц. Для измерения анальгетической эффективности ίη νίνο и ответственности за побочные эффекты сильных ΝΚ2Β селективных антагонистов авторы использовали мышиный формалиновый тест и тест на двигательную активность, соответственно.
Экспериментальные протоколы
Экспрессия рекомбинантных рецепторов ΝΜΌΑ
Для подтверждения ΝΚ2Β селективности соединений, что означает исследование их действия на ΝΚ2Α содержащие рецепторы ΝΜΌΑ, авторы тестировали наиболее сильные из них на клеточных линиях, устойчиво экспрессирующих рекомбинантные рецепторы ΝΜΌΑ с композициями ΝΚ1/ΝΚ2Α субъединиц. кДНК человеческих ΝΚ1 и ΝΚ2Α субъединиц, субклонированные в индуцибельные экспрессионные векторы млекопитающих, были интродуцированы в НЕК 293 клетки, не содержащие рецепторы ΝΜΌΑ, с использованием катионного опосредованного липидами метода трансфекции |Вю1есйшдие8, 22, 982-987 (1997); ЫеигосйетШту !п1егпа(1опа1. 43, 19-29 (2003)]. Устойчивость к неомицину и гигромицину использовалась для отбора клонов, содержащих оба вектора, и, на основе клонов, были получены моноклональные клеточные линии, обеспечивающие наибольший ответ на взаимодействие с ΝΜΌΑ. Соединения тестировались на их ингибиторную активность в отношении ΝΜΌΑ, вызываемую внутриклеточным кальцием, которая выражалась в увеличении сигнала при флуоресцентных измерениях содержания кальция. Исследования проводились по истечении 48-72 ч после добавления индуцирующего агента. Кетамин (500 мкМ) также присутствовал в ходе индукции с целью не допущения цитотоксичности.
Определение активности антагониста ΝΜΌΑ ίη νίΐτο посредством измерения внутриклеточной концентрации кальция в культуре корковых клеток крысы с использованием сканирующего флуориметра для прочтения планшетов
Измерения внутриклеточной концентрации кальция были произведены с использованием культур первичных клеток новой коры головного мозга, полученных из 17-дневных эмбрионов крыс Сйат1е8 КАет (подробное описание получения культуры клеток коры головного мозга смотри в ίοΗηδοη. Μ.Σ.; Еюще. К.Р. (.1992): Культуры клеток первичных периферических и центральных нейронов и нейроглии. В: Ρτοΐο^Η £οτ №ита1 Се11 СиЙите, еб§: ΕοάοΓοίΤ 8.; ΡίΠιπτάδοη Α., Т1е Нитам Рге55 Шс., 51-75.) После выделения клетки были рассеяны на стандартные 96-луночные микропланшеты, после чего культуры
- 3 011241 инкубировались в атмосфере 95% воздуха, 5% СО2 при 37°С до проведения измерений концентрации кальция.
Культуры клеток использовались для измерения внутриклеточной концентрации кальция по истечении 3-7 дней ίη νίίτο. Считается, что, на данной стадии, клетки ίη νίίτο экспрессируют преимущественно ΝΚ2Β содержащие рецепторы ΝΜΌΑ [Мо1. Рйаттасо1. 45, 846-853. (1994)]. Перед измерениями в клетки вводился флуоресцентный Са2+ - чувствительный краситель, Иио-4/ΑΜ (2мкМ). Для остановки введения красителя в клетки клетки дважды промывались раствором, использовавшимся в ходе измерений (140 мМ ИаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ СаС12, 5 мМ НЕРЕ8, 5 мМ НЕРЕЗ-Иа, 20 мМ глюкозы, 10 мкМ глицина, рН=7,4). После промывки к культурам клеток добавлялись тестируемые соединения, растворенные в указанном выше растворе (90 мкл/лунку). Измерения внутриклеточной концентрации кальция производились с использованием сканирующего флуориметра для прочтения планшетов: увеличение Е1ио-4флуресценции, которое соответствовало увеличению внутриклеточной концентрации кальция, индуцировалось посредством введением 40 мкМ ΝΜΌΆ. Ингибиторная активность тестируемых соединений определялась посредством измерения снижения роста концентрации кальция в присутствии различных концентраций данных соединений.
Кривые зависимости доза - эффект и значения 1С50 определялись с применением данных, полученных по меньшей мере в трех независимых экспериментах. Ингибиторная активность соединения в одной концентрационной точке выражалась как процент ингибирования (ослабления) ответа ΝΜΌΆ. В качестве результатов были получены сигмовидные кривые концентрация - ингибирование, после чего значения 1С50 определялись как концентрация соединения, обеспечивающая ингибирование, равное половине максимального ингибирования, обеспечивающегося данным соединением.
В табл. 1 приведены активности большинства эффективных соединений, являющихся объектом настоящего изобретения, как антагонистов ΝΒ2Β, определенные в данном эксперименте. В табл. 2 приведены результаты для нескольких известных ΝΚ2Β специфичных антагонистов и неспецифичного антагониста рецептора ΝΜΌΆ МК-801.
Таблица 1. Активность соединений как антагонистов ΝΜΌΑ, измеренная с применением флуориметрического метода с использованием клеток коры головного мозга (ΝΚ.2Β активность) либо с использованием трансформированных клеток НЕК293 (ΝΚ2Α активность)
++: 1С50 между 50 и 500 нМ +++: 1С50 менее 50 нМ
- 4 011241
- : Не определялось
Ν.Ε.: не эффективна, то есть ингибирование менее 30%
Таблица 2. Активность соединений как антагонистов ΝΜΌΑ, измеренная с применением флуориметрического метода с использованием клеток коры головного мозга (ΝΚ2Β активность) либо с использованием трансформированных клеток ΗΕΚ293 (ΝΚ2Α активность)
Клетки коры головного мозга крысы ΝΚ1-3/ΝΚ2Α
Код соответствующего соединения 1С50[нМ] номер % ингибирования в количестве 10 мкМ номер
С1-1041 6,6 4 21,0 1
Со-101244 23 3 -8,7 1
ΕΜϋ 95885 35 1 0,1 1
СР-101,606 41 3 2,5 1
Ко 25.6981 159 4 1,0 1
Эритро-ифенпродил 483 5 -2,7 1
МК-801 37 3 1С50=3 86 нМ 2
Соответствующие соединения являются следующими:
С1-1041: 6-{2-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]этансульфинил}-3Н-бензооксазол-2-он;
Со-101244:1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин;
ΕΜΌ 95885: 6-[3-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]пропионил]-2,3-дигидробензоксазол-2-он; СР-101,606: (18 ,28)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1-пропанол;
Во 256981: В-(К*,8*)-1-(4-гидроксифенил)-2-метил-3-[4-(фенилметил)пиперидин-1-ил]-1-пропанол;
Ифенпродил: эритро-2-(4-бензилпиперидино)-1-(4-гидроксифенил)-1-пропанол;
ΜΚ-801: (+)-5-Метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5,10-имин.
Мышиный формалиновый тест для измерения ίη νΐνο эффективности
Известно, что инъекция разбавленного формалина в заднюю лапу крысы или мыши обуславливает появление и развитие двухфазного поведения, связанного с болью, интенсивность которой измеряется как время, затраченное на зализывание/кусание раненной лапы. Вторая фаза, как правило, определяется как связанные с болью события, детектируемые в 15-60-минутном интервале после инъекции формалина, максимальная интенсивность которых наблюдается во временной точке около 30 мин. Известно, что рецепторы ΝΜΌΑ вовлечены во вторую фазу ответа на инъекцию формалина, и этот поведенческий ответ чувствителен к блокированию рецепторов ΝΜΌΑ |Όίο1<οη5οη. Α. апб Веккоп ί.-Μ. (Εάίΐοτδ): СНар1сг 1, рр. 6-7: Αηίιηαΐ шобе1к οί Лпа1дек1а; апб СНар1ег 8, рр. 180-183: Мескашкт οί Сеп1га1 НурегкепкбМ1у: ΕχοίΙα1оту Αιηιπο Αα6 Мескашктк апб ТНеи СтИгеИ - Ιη РЫта^^^у οί Рат. 8рппдег-Уег1ад (ВегБп) 1997.] Таким образом, авторы использовали вторую фазу формалинового теста для определения эффективности соединений ш νΐνο. Считается, что ингибирование второй фазы ответа отражает анальгетический эффект против продолжительной химически-индуцированной боли [Нипкег, 8., е1 а1.: ΕοπικιΗπ Тей ш М1се, а икеГи1 Тес11пк.|ие ίοτ Ενа1иаΐ^ηд М11б Лηа1βек^ск. ΙουΓπη1 οί №игокс1епсе Мебюбк, 14 (1985) 69-76.]
Использовались самцы мышей линии ΝΜΒΙ (20-25 г). Животные не получали никакой твердой пищи на протяжении приблизительно 16 ч перед экспериментом, но имели свободный доступ к 20% раствору глюкозы. Далее животные получали 1-часовой период акклиматизации (привыкания) в стеклянном цилиндре (сс. 15 см в диаметре), затем помещались в такой же цилиндр с расположенным сзади зеркалом для облегчения наблюдения. Тестируемые соединения суспендировались в 5% 1\тееп-80 (10 мл на кг массы тела) и вводились перорально путем кормления за 15 мин до инъекции формалина (20 мкл 1% формалина в 0,9% растворе хлорида натрия в воде (физиологическом растворе) инъецировалось подкожно в дорзальную поверхность правой задней лапы). Время, потраченное на зализывание и кусание раненой лапы, при проведении измерений составляло от 20 до 25 мин после инъекции формалина. Для определения величины ΕΌ50, различные дозы (по меньшей мере пять различных доз) тестируемых соединений давались группам по 5 мышей и результаты выражались как проценты уменьшения времени, потраченного на зализывание, по сравнению с контрольной группой, которой давался только растворитель, наблюдавшейся в тот же день. Величины ΕΌ50 (то есть дозы, вызывающие уменьшение на 50%) были посчитаны с применением метода подбора сигмоидальной кривой по Больцману (Βο1ΐζтаη'к к^дтο^ба1 сигуе ГННпд).
Измерения самопроизвольной двигательной активности у мышей
В экспериментах использовались самцы мышей линии ΝΜΒΙ, весящие 20-22 г. Самопроизвольная двигательная активность измерялась с использованием четырехканального контролера активности. Установка, состоящая из четырех акриловых клеток (43см х 43см х 32см), оборудованная 2 х 16 парами фотоэлементов вдоль всей нижней оси клетки. Дополнительный набор фотоэлементов (16 пар) помещал
- 5 011241 ся вдоль двух противоположных сторон клетки на высоте 10 см с целью фиксировать ответ в виде подъема на задние лапы.
Экспериментальные группы состояли из 10 животных. Спустя тридцать минут после перорального приема тестируемого соединения или растворителя (1етееи-80) животные помещались индивидуально в одну из четырех клеток на один час. Горизонтальные и вертикальные передвижения определялись как число прерываний луча внутри 15-минутных интервалов на протяжении 1 ч.
Для каждой группы были посчитаны средние ± стандартная ошибка данные горизонтальной и вертикальной двигательной активности, после чего были определены отклонения от контрольной (получавшей растворитель) группы, выраженные в процентах. Считалось, что соединение вызывает стимуляцию двигательной активности, когда его эффект превышает 50% увеличения количества прерываний луча. Следовательно, дозы, определенные как не обладающие стимулирующим эффектом (ЬМЛ£гее), вызывали менее чем 50% увеличение.
Табл. 3 иллюстрирует результаты, полученные для некоторых выбранных соединений, являющихся объектом настоящего изобретения, (верхняя таблица) и для их близких бензилпиперидиновых аналогов (нижняя таблица) в ходе анальгетического теста и теста на двигательную активность. [А = 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)ацетамид и В = 2-[4-[4-метилбензил) пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамид]. Таким образом, пары 1 - А и 24 - В отличаются только наличием двойной связи вместо одинарной.
Таблица 3. Характеризация двух типов антагонистов ΝΒ2Β в ходе формалинового теста и теста на двигательную активность (ЬМЛ 1е51). Вычисление терапевтических индексов (ΤΙ)
Бензилиден-пиперидины
Формалин Г..МА ΤΙ
Соединение в соответствии с Таблицей 5 Εϋίο мг/кг Доза мг/кг % увеличения ЬМАггее/ЕО50
1 1,3 60 35* 46
120 69
24 0,94 60 13* >64
Бензил-пиперидины
Формалин БМА ΤΙ
Соответствующее вещество ЕОи мг/кг Доза мг/кг % увеличения ЬМАйее/Е05о
А Λ 2^ 1 34* <1,2
3 62
В 3,75 72 <8
0,48 7,5 141
* Менее чем 50% считается как отсутствие побочных эффектов.
В табл. 4 приведены данные анальгетического теста и теста на двигательную активность для неселективного антагониста рецептора ΝΜΌΆ МК-801 и ΝΒ2Β селективных антагонистов С1-1041 (§ос битока ЛЬМ 2000, 26(Рай 2): ЛЫ 527.4.), СР-101,606 и Во-256981.
Таблица 4. Характеризация соответствующих соединений антагонистов ΝΜΌΆ в ходе формалинового теста и теста на двигательную активность (ЬМЛ 1е§!). Вычисление терапевтических индексов (ΤΙ)
Соответствующие соединения
Формалин ЬМА ΤΙ
Код соответствующего соединения Εϋίο мг/кг Доза мг/кг % увеличе иия ЬМА£гее/ЕО5()
МК-801 0,15 0,1 114 <1
0,3 217
С1-1041 2,4 10 137 <4
Во 25-6981 >20*
СР-101,606 >20*
* СР-101,606 и Во-256981 привели к только 38% и 12% ослаблению формалинового ответа, соответственно, в количестве 20 мг/кг.
- 6 011241
Можно видеть, что неселективный антагонист рецептора ΝΜΌΑ, МК-801, приводит к увеличению двигательной активности в фармакологически активном диапазоне дозировок. Этот ЬМЛ стимулирующий эффект является крайне тяжелым побочным эффектом. Определенные ΝΚ2Β селективные антагонисты, такие как соответствующее соединение С1-1041, либо бензилпиперидиновые соединения [А = 2-(4бензил-пиперидин-1-ил)-2-оксо-Н-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)-ацетамид и В = 2-[4-[4-метилбензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-№(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамид], описанные в заявке XVО 2003010159, также показывают небольшое различие в дозах, обеспечивающих обезболивание (анальгетический эффект), и дозах, стимулирующих двигательную активность. Удивительно то, что бензилиденпиперидиновые аналоги этих соединений, то есть соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, не вызывают повышенной активности вплоть до очень высоких доз (табл. 3). В то время как терапевтические индексы (ΤΙ) протестированных бензилпиперидинов с высокой ίη νίνο эффективностью лежат в пределах от 1 до 8, терапевтические индексы (ΤΙ) их бензилиденпиперидиновых аналогов лежат в значительно более высокой области, между 46 и 64, или даже выше. Не ожидалось, что результатом, казалось бы, незначительных структурных изменений окажется такое поразительное различие.
ΝΚ2Β антагонисты с высоким ΤΙ могут, в частности, быть полезны при медикаментозном лечении болезней, которые могут быть вылечены антагонистами ΝΚ2Β. Среди бензилпиперидинов существуют соединения с высокой эффективностью и с высоким терапевтическим индексом на модели продолжительной боли. Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, обладают намного более подходящими характеристиками, касающимися терапевтического использования, по сравнению с ранее запатентованными соединениями.
Расстройства, которые могут быть успешно вылечены антагонистами рецепторов ΝΜΌΑ, действующими по сайтам, содержащим ΝΒ2Β, как это было недавно описано Ьой18 [Рйагшасо1оду & ТйегареиΙίθ8. 97, 55-85(2003)], включают в себя шизофрению, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, усиленную цитотоксичность, вызываемую гипоксией и ишемией, припадки, лекарственную зависимость и боль, в особенности невропатическую, воспалительную и внутреннюю боль любой природы [Еиг. 1. РйагшасоР, 429, 71-78(2001).
Благодаря малой тяжести их побочных эффектов, по сравнению с неселективными антагонистами ΝΜΌΑ, ΝΚ2Β селективные антагонисты могут приносить пользу при тех заболеваниях, при которых могут быть эффективными антагонисты ΝΜΌΑ, таких как боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) [№иго1. Вез., 21, 309-12 (1999)], абстинентные синдромы по причине, например, алкоголя, синтетических наркотических препаратов (опиоидов) или кокаина [Эгид апб Л1со1ю1 Эерепб., 59, 115.(2000)], мышечные спазмы [№иго8С1. Ьей., 73, 143-148 (1987)], слабоумие различного происхождения [Ехрей Орш. Ιη\Ό8ΐί§. Эгадз, 9, 1397-406 (2000)], тревога, депрессия, мигрень, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки (например, ΟΜν ретинит), глаукома, астма, звон в ушах, потеря слуха [Эгид Ые^з Регзрес! 11, 523-569 (1998) и международная заявка на патент νθ 00/00197].
Таким образом, эффективные количества соединений, являющихся объектом настоящего изобретения, могут с успехом применяться при лечении травматических повреждений мозга или спинного мозга, толерантности и/или зависимости к лечению болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), абстинентных синдромов лекарственной зависимости, зависимости от, например, алкоголя, синтетических наркотических препаратов (опиоидов) или кокаина, ишемических расстройствах ЦНС, хронических нейродегенеративных расстройствах, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как, например, невропатическая боль.
Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, также как и их фармацевтически приемлемые соли, могут использоваться как сами по себе, так и, соответственно, в составе фармацевтических композиций. Данные композиции (лекарства) могут быть в твердой, жидкой, либо полужидкой формах, кроме того, в них могут входить фармацевтические вспомогательные лекарственные вещества и вспомогательные материалы, которые широко используются на практике, такие как носители, формообразующие вещества, разжижители, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН- и осмотическое давление, отдушки или ароматизирующие вещества, равно как и активирующие композицию и доставляющие композицию добавки.
Дозировка, необходимая для обеспечения терапевтического эффекта, может варьироваться внутри широких пределов и будет оптимизироваться под индивидуальные требования в каждом конкретном случае в зависимости от стадии заболевания, состояния и массы тела нуждающегося в лечении пациента, так же, как и от чувствительности пациента к активному веществу, способа введения и ежедневной частоты приема препарата. Точная доза активного вещества, необходимая и подходящая для применения, может быть безошибочно определена лечащим врачом, опытным в данной области техники и имеющим полную информацию о нуждающемся в лечении пациенте.
Фармацевтические композиции, содержащие активное вещество, в соответствии с настоящим изобретением содержат, как правило, от 0,01 до 100 мг активного вещества в единичной лекарственной единице. Само собой возможно, что количество активного вещества в некоторых композициях выходит за верхние либо нижние пределы указанного выше диапазона.
- 7 011241
Твердые формы фармацевтических композиций могут представлять собой, например, таблетки, драже, капсулы, пилюли или ампулы, содержащие лиофилизированные порошки, пригодные для приготовления инъекций. Жидкие композиции представляют собой пригодные для инъекций и вливаний композиции, жидкие медикаменты, капсулы с жидким содержимым (расктд Πιιίάκ) и капли. Полужидкие композиции могут представлять собой мази, бальзамы, крема, взбалтываемые микстуры и суппозитории.
Исходя из соображений удобства применения, является пригодным, если фармацевтические композиции включают в себя дозировочные единицы, содержащие в своем составе такое количество активного вещества, которое пригодно для однократного приема, либо нескольких повторных приемов их половины, трети, либо четвертой части. Такими лекарственными единицами могут являться, например, таблетки, которые могут быть покрыты бороздками, позволяющими разламывать их пополам или на четыре части с целью приема строго необходимого количества активного вещества.
Таблетки могут быть покрыты кислоторастворимым слоем, что гарантирует высвобождение содержащегося в таблетке активного вещества после прохождения таблетки через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Такой же эффект может быть также достигнут при инкапсулировании активного вещества.
Фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве формообразующих веществ, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, поливинил пирролидон либо крахмальую пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическая целлюлоза добавляются как дезинтегрирующие агенты, но также могут добавляться ультраамилопектин либо формальдегидказеин. Тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеараты кальция или магния могут применяться в качестве антиадгезивных и смазывающих веществ.
Таблетки могут быть изготовлены, например, посредством влажного гранулирования с последующим спрессовыванием. Смешанные активные вещества и наполнители, так же как и, в данном случае, часть дезинтегрирующих веществ, подвергаются гранулированию с применением водного, спиртового, либо водно-спиртового раствора связующих веществ, с использованием соответствующего оборудования, после чего гранулят подвергается высушиванию. К высушенному грануляту добавляются другие дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества и антиадгезивные агенты, после чего смесь спрессовывается в таблетку. В данном случае таблетки изготавливаются с бороздкой посередине, что облегчает прием препарата.
Таблетки могут быть изготовлены непосредственно из смеси активного вещества и подходящих вспомогательных веществ путем спрессовывания. В данном случае, таблетки могут покрываться дополнительными веществами, широко применяющимися в фармакологической практике, такими как, например, стабилизаторы, ароматизаторы, красители, такие как сахар, производные целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и т.д.), поливинилпирролидон, фосфат кальция, карбонат кальция, пищевые красители, пищевые добавки, ароматизирующие вещества, пигменты на основе окиси железа, и т.д. В случае капсул, смесь активного вещества и вспомогательных веществ заключается внутрь капсул.
Жидкие композиции, предназначенные для перорального применения, такие как, например, суспензии, сиропы, эликсиры могут приготавливаться с применением воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и ароматизирующих веществ.
Композиции, предназначенные для ректального применения, изготавливаются в виде суппозиториев или растворов для клизм. Суппозитории, помимо активного вещества, могут содержать в своем составе носитель, так называемые основы для суппозиториев (аберк рго киррокйогу). Носителями могут являться растительные масла, такие как гидрированные растительные масла, триглицериды С12-С18 жирных кислот (предпочтительно носители, имеющие торговое название \Уйерко1). Активное вещество гомогенно смешивается с измельченной основой для суппозиториев, после чего формуются суппозитории.
Композиция, предназначенная для парентерального применения, приготовлена в виде раствора для инъекций. Для приготовления раствора для инъекций активные вещества растворяются в дистиллированной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолиевые эфиры, в данном случае, в присутствии солюбилизаторов, таких как, например полиоксиэтиленсорбитан-монолаурат, моноолеат, либо моностеарат (Тетееи 20, Тетееи 60, Тетееи 80). Раствор для инъекций может также содержать различные вспомогательные вещества, такие как консервирующие агенты, например этилендиаминтетраацетат, так же как и рН регулирующие агенты и буферы, и, в данном случае, местное анестезирующее вещество, такое как, например, лидокаин. Раствор для инъекций, содержащий активное вещество, являющееся объектом настоящего изобретения, перед заключением в ампулы подвергается фильтрованию и стерилизуется после заключения в ампулу.
Если активное вещество является гигроскопическим, в таком случае оно может быть стабилизировано посредством лиофилизации.
Характеристический метод
Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, были охарактеризованы с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии, совмещенной с масс-селективным детектором (такк
- 8 011241
5с1ссНус бе1ее1ог) (ЪС/Μδ) с использованием НР 1100 бинарно-градиентной хроматографической системы с устройством отбора проб из микропланшета (ЛдПсп1. ^а1бЬгопп), управляемой компьютерной программой Сйет§1а1юп коП\гаге. НР диодный лучевой детектор (Фобе аггау бе1ее1ог) использовался для регистрации ультрафиолетовых (ИУ) спектров при 225 и 240 нм. Все эксперименты были проведены с использованием НР Μ8Ό (Адйеп!, ^а1бЬгопп) однолучевого четырехканального спектрометра (кшд1е с.|иабгир1е 5рес1готе1ег). оборудованного источником для электрорассеивающей ионизации (е1ее1гокргау юш/аОоп коигсе) для установления структуры.
Синтезированные продукты были растворены в 1 мл ΌΜ8Θ (А Нией Сегтапу). 100 мкл каждого раствора было разбавлено ΌΜ8Θ до объема 1000 мкл. Эксперименты по аналитической хроматографии были произведены на колонке О|ксоуегу КР С-16 Ат1бе, 5 см х 4,6 мм х 5 мкм фирмы §цре1ео (Ве11еГоШе. РеппкуКаша) при скорости потока, равной 1 мл/минуту для хорошего разрешения. Полученные соединения были охарактеризованы по величине их к' фактора (чистота, коэффициент емкости). Факторы к' вычислялись в соответствии со следующей формулой:
к’ = (ίκ-ίο)^ο где к'= коэффициент емкости, 1К = время удержания и 10 = время удержания элюента.
В качестве элюента А использовалась трифторацетиловая кислота (ТРА) (§1дта, Сегтапу), содержащая 0,1% воды, в качестве элюента В использовался 95% ацетонитрил (Мегск, Сегтапу), содержащий 0,1% ТРА и 5% элюента А. Использовалась градиентная элюция, начинавшаяся со 100% элюента А и продолжавшаяся до 100% элюента В, длившаяся в течение 5 мин.
Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, никоим образом его не ограничивая.
Пример 1. 2-(4-Бензилиденпиперидин-1-ил)-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)-ацетамид.
la) 1-Бензил-4-бензилиденпиперидин.
В атмосфере аргона, к перемешиваемому раствору 133,2 г (704 ммоль) И-бензил-4-пиперидона (А1бпей) и 161 г (705 ммоль) диэтилового эфира бензилфосфоновой кислоты (А1бйей) в 1350 мл диметилформамида при 0°С добавляется 40,5 г (60%, 37,5 ммоль) гидрида натрия. Реакционная смесь перемешивается в течение 2 ч при 20°С, затем в нее по каплям добавляется 100 мл этилового спирта, смесь выливается в 1500 мл воды и экстрагируется диэтиловым эфиром. Органический слой высушивается над сульфатом натрия и концентрируется. Неочищенный продукт используется на следующей стадии. Точка плавления: масло.
lb) 4-Бензилиденпиперидин гидрохлорид.
К перемешиваемому раствору ранее полученного неочищенного 1-бензил-4-бензилиденпиперидина (~704 ммоль) в 2 л дихлорэтана при 0°С по каплям добавляется 80 мл (741 ммоль) 1-хлорэтилхлороформата. Реакционная смесь перемешивается при 0°С в течение 1 ч и подвергают перегонке с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего смесь концентрируется и осадок растворяется в 1 л метанола, подвергшегося перегонке с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционная смесь концентрируется и осадок выкристаллизовывается в присутствии ацетона до достижения выхода, соответствующего 103,25 г (70,1%) титульного соединения. Точка плавления: 186°С (ацетон).
lc) этиловый эфир (4-бензилиденпиперидин-1-ил)оксоуксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору 103,25 г (0,492 моль) 4-бензилиденпиперидин гидрохлорида и 144,55 мл (1,039 моль) триэтиламина в 1 л хлороформа при температуре ниже 10°С по каплям добавляется 55,75 мл (0,499 моль) этилоксалилхлорида и реакционная смесь перемешивается в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем к смеси добавляется 200 мл воды и 200 мл 8% раствора гидрокарбоната натрия, органический слой отделяется, высушивается над сульфатом натрия и концентрируется. Неочищенный продукт используется на следующей стадии. Точка плавления: масло.
16) (4-Бензилиденпиперидин-1-ил)оксоуксусная кислота.
К перемешиваемому раствору ранее полученного неочищенного этилового эфира (4-бензилиденпиперидин-1-ил)оксоуксусной кислоты (~0,492 моль) в 200 мл этилового спирта добавляется раствор
27.6 г (0,69 моль) гидроксида натрия в 300 мл воды и 500 мл этилового спирта. Реакционная смесь перемешивается в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего охлаждается и подкисляется хлористоводородной кислотой. Твердый осадок собирается, промывается водой до достижения выхода, соответствующего 107,32 г (88,9%) титульного соединения. Точка плавления: 125°С (этанол-вода).
1е) 2-(4-Бензилиденпиперидин-1-ил)-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид.
Смесь, состоящая из 49 мг (0,2 ммоль) (4-бензилиденпиперидин-1-ил)оксоуксусной кислоты, 33 мкл (0,24 ммоль)триэтиламина, 30 мг (0,2 ммоль) 6-амино-3Н-бензоксазол-2-она [1. Сйет. §ое, 321. (1938)],
79.6 мг (0,21 ммоль) НВТИ [0-бензотриазол-1-ил-М,М,М',И'-тетраметилурониумгексафторфосфата (Абуапееб Сйет. Теей.)] и 1 мл диметилформамида перемешивается в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь очищается с помощью хроматографии на колонке с использованием К1еке1де1 60 (Мегск) в качестве абсорбента и смеси толуол:метиловый спирт = 4:1 в качестве элюента. Качество и количество продукта определяются с использованием метода высокоэффективной жидкостной хромато
- 9 011241 графии совмещенной с масс-селекцией (НРЬС-М8 тсйюб), как это было описано выше, к' = 9,66.
Применяя описанную выше процедуру, авторы синтезировали следующие соединения, соответствующие формуле (I)
Таблица 5
- 10 011241
14 °0С% Η 4-С1 10.18
15 Η 4-С1 11.29
16 Η 4-С1 11.62
17 ΌΧ Η 4-С1 10.766
18 4-С1 10.656
19 ύχ Η 4-С1 10,52
20 Ηυη, Η 4-С1 10.74
21 “Μ, Η 4-СНз 10.69
22 4-СНз 9.48
23 и н 4-СНз 10.06
- 11 011241
24 ο=όζΧΝ/ Η 4-СНз 10.05
25 Η 4-СНз 10.97
26 8_<νΟ-^ Η 4-СНз 11.4
27 ΎΫί Η 4-СНз 10.44
28 θ-^χ 4-СНз 10.3
29 Ϋα7 Η 4-СНз 10.21
30 ίΓ 4-СНз 10;44
31 Η 4-СНзО 9.58
32 4¾ 4-СНзО 8.86
33 Ан, Η 4-СНзО 9.27
- 12 011241
34 н 4-СНзО 9.05
35 н 4-СНзО 10.27
36 Ух н 4-СНзО 10.73
37 Ух ’ н 4-СНзО 9.65
38 4-СНзО 9.542
39 Усх Η 4-СНзО 9.39
40 Ух Η 4-СНзО 9.64
41 Хху Η 4-Е 8.29
42 °Χχ%· Η 4-Е 7.77
Пример 2. Приготовление фармацевтических композиций.
a) Таблетки.
0,01-50% активного вещества, соответствующего формуле (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 5-15% поливинил пирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидной двуокиси кремния и 2-7% ультраамилопектина смешивается, после чего гранулируется методом мокрого гранулирования и спрессовывается в таблетки.
b) Драже, таблетки с пленочным покрытием.
Таблетки, изготовленные описанным выше способом, покрываются слоем, состоящим из энтеролибо гастросолюбильной пленки, либо из сахара и талька. Драже натираются смесью воска с карнаубским воском.
c) Капсулы.
0,01-50% активного вещества, соответствующего формуле (I), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 15-50% лактозы, 1-3% коллоидной двуокиси кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно перемешиваются, смесь пропускается сквозь сито и заключается внутри капсул из твердого желатина.
й) Суспензии.
Ингредиенты: 0,01-15% активного вещества, соответствующего формуле (I), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (метил 4-гидроксибензоата натрия), 0,005-0,02% нипазола, 0,01-0,5% карбопола (полиакрилата), 0,1-5% 96% этанола, 0,1-1% ароматизирующего агента, 20-70% сорбитола (70% водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды, в малых количествах при сильном перемешивании добавляется карбопол и раствор оставляется для отстаивания на 10-12 ч. Затем, при перемешивании, добавляются гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбитола и, в последнюю очередь, малиновый ароматизатор на основе этилового спирта. К данному носителю в малых количествах добавляется активное вещество, после чего суспендируется при по
- 13 011241 мощи погружающегося гомогенизатора. В конце, суспензия доводится дистиллированной водой до желательного финального объема и суспензионный раствор пропускается сквозь оборудование типа коллоидной мельницы.
е) Суппозитории.
Для изготовления каждого суппозитория тщательно перемешивается 0,01-15% активного вещества, соответствующего формуле (I), и 1-20% лактозы, после чего измельчается 50-95% основа для суппозиториев (аберк рго киррокбогу) (например, \Убер5о1 4), охлаждается до 35°С и смесь активного вещества и лактозы смешивается с применением гомогенизатора. Полученная смесь отливается в охлажденные формы.
ί) Композиции в виде лиофилизированного порошка, заключенного в ампулу: приготавливается 5% раствор маннитола или лактозы на бидистиллированной воде, предназначенной для применения при инъекциях, после чего данный раствор фильтруется для получения стерильного раствора. 0,01-5% раствор активного вещества, соответствующего формуле (I), также приготавливается на бидистиллированной воде, предназначенной для использования при инъекциях, после чего данный раствор фильтруется для получения стерильного раствора. Два данных раствора смешиваются в стерильных условиях, помещаются в ампулы в аликвотах, равных 1 мл, содержимое ампул лиофилизируется и ампулы запаиваются в атмосфере азота. Перед введением пациенту содержимое ампул растворяется стерильной водой или 0,9% (физиологическим) стерильным водным раствором хлорида натрия.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные 4-бензилиденпиперидина, соответствующие формуле (I) о
    в которой значение X и Υ независимо соответствуют водороду, С1-С4 алкилсульфонамидо или С1-С4 алканоиламидо; либо соседние X и Υ группы вместе с одним либо более идентичным или отличным дополнительным гетероатомом и -СН= и/или -СН2-группами могут сформировать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, предпочтительно морфолиновое, оксопирролидиновое, оксоимидазолидиновое, оксо- или тиоксооксазолидиновое, оксотиазолидиновое кольцо;
    Ζ соответствует водороду, атому галогена С1-С4 алкильной или С1-С4 алкоксигруппе, а также их оптические изомеры, рацемические соединения и соли.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы производных 4-бензилиденпиперидина, 2-(4-бензилиденпиперидин-1-ил)-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид, 2-(4-бензилиденпиперидин-1-ил)-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид, 2-[4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид, 2-[4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-5- ил)ацетамид,
    2-[4-(4-хлорбензилиден)пиперидин-1 -ил]-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил)ацетамид, 2-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-5ил)ацетамид,
    2-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6ил)ацетамид,
    2-[4-(4-метилбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6ил)ацетамид,
    2-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-5ил)ацетамид,
    2-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6ил)ацетамид,
    Х-(4-метансульфониламинофенил)-2-[4-(4-метоксибензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксоацетамид, 2-[4-(4-фторбензилиден)пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ы-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)ацетамид и их оптические изомеры, рацемические соединения и соли.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе эффективное количество производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которой значения X, Υ, Ζ определены в п.1, либо их соли в качестве активных веществ и вспомогательные вещества, широко применяемые в фармацевтической практике, такие как носители, формообразующие вещества, растворители, стабилизаторы, смачивающие либо эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на рН- и осмотическое давление, отдушки или ароматизирующие вещества, равно как и активирующие композицию и доставляющие композицию добавки.
  4. 4. Способ получения производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в кото
    - 14 011241 рой значения X, Υ, Ζ определены в п.1, характеризующийся реакцией вторичного амина, соответствующего формуле (II) где Ζ имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), с этилоксалилхлоридом в соответствующем подходящем растворителе в присутствии основания, омылением сложноэфирного соединения, соответствующее формуле (III) где Ζ имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), под действием щелочной гидроокиси и реакцией полученной оксаламидной кислоты, соответствующей формуле (IV) в которой Ζ имеет то же значение, которое определено в случае формулы (I), или ее химически активного производного, с анилином, соответствующим формуле (V) в которой значения X и Υ соответствуют тем значениям, которые были определены ранее в случае формулы (I), в дихлорметане, с последующей при необходимости трансформацией полученных производных 4бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которых значения X, Υ, Ζ соответствуют тем значениям, которые были определены в п.1, в другие соединения, соответствующие формуле (I), посредством введения новых замещающих групп, и/или модификации, или удаления групп, присутствующих изначально, и/или посредством образования соли, и/или выделения соединений, соответствующих формуле (I) из состава солей с применением известных методов.
  5. 5. Способ по п.4, характеризующийся реакцией активного производного карбоновой кислоты, соответствующего формуле (IV), в которой Ζ имеет то же значение, которое определено в п.1, с анилином, соответствующим формуле (V), в которой значения X и Υ соответствуют тем значениям, которые были определены в п.1, в присутствии основания.
  6. 6. Способ по п.4, характеризующийся реакцией карбоновой кислоты, соответствующей формуле (IV), в которой Ζ имеет то же значение, которое определено в п.1 (I), с анилином, соответствующим формуле (V), в которой значения X и Υ соответствуют тем значениям, которые были определены в п.1, в присутствии триэтиламина и О-бензотриазол-1-ил-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурониумгексафторфосфата (НВТи) в диметилформамиде.
  7. 7. Способ производства фармацевтических композиций, обладающих эффектом ΝΚ2Β селективного антагониста рецептора ΝΜΌΑ, характеризующийся смешиванием производных 4-бензилиденпиперидина, соответствующих формуле (I), в которой значения X, Υ, Ζ определены в п.1, их оптических изомеров, рацемических соединений, либо их фармацевтически приемлемых солей в качестве активных веществ, и вспомогательных веществ, широко применяемых в фармацевтической практике, таких как носителей, формообразующих веществ, растворителей, стабилизаторов, смачивающих либо эмульгирующих агентов, веществ, влияющих на рН- и осмотическое давление, отдушки или ароматизирующих веществ, равно как и активирующих композицию и доставляющих композицию добавок.
  8. 8. Способ лечения и смягчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая чело века, таких как травматические повреждения мозга или спинного мозга, нервные повреждения, связанные с вирусом иммунодефицита человека, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), толерантность и/или зависимость к лечению болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), абстинентные синдромы по причине, например, алкоголя, синтетических наркотических препаратов (опиоидов) или кокаина, ишемических расстройствах ЦНС, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как, например, невропатическая боль, или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсия, тревога, депрессия, мигрень, психоз, мышечные спазмы, слабоумие различного происхождения, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки, глаукома, астма, звон в ушах, потеря слуха, вызванная применением аминогликозидных антибиотиков, характеризующийся введением нуждающимся в лечении млекопитающим эффективного количества/количеств производного 4-бензилиденпиперидина, соответствующего формуле (I), в которой значения X, Υ, Ζ определены в п.1, его оптических изомеров, рацеми
    - 15 011241 ческих соединений, либо его фармацевтически приемлемых солей как самих по себе, так и в комбинации с носителями, наполнителями и тому подобным, традиционно применяемыми в фармацевтической практике.
  9. 9. Применение производного 4-бензилиденпиперидина, соответствующего формуле (I), в которой значения X, Υ, Ζ определены в п.1, его оптических изомеров, рацемических соединений, либо его фармацевтически приемлемых солей для производства фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и смягчения симптомов следующих заболеваний млекопитающих, включая человека, таких как травматические повреждения мозга или спинного мозга, нервные повреждения, связанные с вирусом иммунодефицита человека, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), толерантность и/или зависимость к лечению болей с применением синтетических наркотических препаратов (опиоидов), абстинентные синдромы по причине, например, алкоголя, синтетических наркотических препаратов (опиоидов) или кокаина, ишемических расстройствах ЦНС, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болей и хронических болевых состояний, таких как, например, невропатическая боль, или боль, связанная с раковым заболеванием, эпилепсия, тревога, депрессия, мигрень, психоз, мышечные спазмы, слабоумие различного происхождения, гипогликемия, дегенеративные расстройства сетчатки, глаукома, астма, звон в ушах, потеря слуха, вызванная применением аминогликозидных антибиотиков.
EA200700367A 2004-07-29 2005-07-21 Новые производные 4-бензилиденпиперидина EA011241B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0401522A HUP0401522A2 (en) 2004-07-29 2004-07-29 New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
PCT/HU2005/000077 WO2006010964A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 New 4-benzylidene-piperidin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700367A1 EA200700367A1 (ru) 2007-06-29
EA011241B1 true EA011241B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=89985407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700367A EA011241B1 (ru) 2004-07-29 2005-07-21 Новые производные 4-бензилиденпиперидина

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8008326B2 (ru)
EP (1) EP1773810B1 (ru)
JP (1) JP4814880B2 (ru)
KR (1) KR20070058428A (ru)
CN (1) CN1989128A (ru)
AP (1) AP2074A (ru)
AT (1) ATE387440T1 (ru)
AU (1) AU2005266159B2 (ru)
BR (1) BRPI0513902A (ru)
CA (1) CA2574148A1 (ru)
CY (1) CY1107368T1 (ru)
DE (1) DE602005005064T2 (ru)
DK (1) DK1773810T3 (ru)
EA (1) EA011241B1 (ru)
ES (1) ES2302214T3 (ru)
GE (1) GEP20084492B (ru)
HK (1) HK1105966A1 (ru)
HR (1) HRP20080127T3 (ru)
HU (1) HUP0401522A2 (ru)
IL (1) IL179484A0 (ru)
MA (1) MA28816B1 (ru)
MX (1) MX2007001055A (ru)
NO (1) NO20071108L (ru)
NZ (1) NZ552137A (ru)
PL (1) PL1773810T3 (ru)
PT (1) PT1773810E (ru)
RS (1) RS50573B (ru)
SI (1) SI1773810T1 (ru)
TN (1) TNSN07018A1 (ru)
UA (1) UA87862C2 (ru)
WO (1) WO2006010964A1 (ru)
ZA (1) ZA200700320B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2520567A3 (en) 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
CN101426381A (zh) * 2006-04-21 2009-05-06 西诺米克斯公司 含有高效鲜味调料的可食用组合物及其制备方法
EP2024355B1 (en) * 2006-06-08 2010-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Alkene piperidine derivatives as antiviral agents
CN102159076A (zh) * 2008-07-08 2011-08-17 里克特格德翁公司 2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-n-(2-氧代-2,3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的新晶型
EP2536713A1 (en) 2010-02-16 2012-12-26 Pfizer Inc. (r)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2h-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-ht4 receptors
CA2810489A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Yoshihiro Urade Prostaglandin d synthase inhibitory piperidine compounds
US20120322824A1 (en) * 2011-01-04 2012-12-20 Surratt Christopher K Cocaine Antagonist/Antidepressant Pharmaceutical Preparations
CA2869216A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Ucb Pharma S.A. Methods for treating parkinson's disease
MA53944A (fr) 2014-08-28 2021-08-25 Asceneuron Sa Inhibiteurs de la glycosidase
US10913733B2 (en) 2015-12-18 2021-02-09 Alectos Therapeutics Inc. Substituted piperidines thiazolyl acetamides as glycosidase inhibitors and uses thereof
MX2018010301A (es) 2016-02-25 2019-05-20 Asceneuron S A Sales de derivados de piperazina obtenidas por adicion de acidos.
MX2018010191A (es) 2016-02-25 2019-05-20 Asceneuron S A Inhibidores de glucosidasa.
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
MX2018010192A (es) 2016-02-25 2019-01-31 Asceneuron S A Inhibidores de glucosidasa.
US9486444B1 (en) 2016-03-21 2016-11-08 King Saud University Anti-cancer compound
WO2019037860A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Asceneuron S.A. LINEAR INHIBITORS OF GLYCOSIDASE
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039027A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Pyrrolidine glycosidase inhibitors
EA202190275A1 (ru) 2018-08-22 2021-08-02 Асенейрон С. А. Сукцинатные и фумаратные кислотно-аддитивные соли производных пиперазина, пригодные в качестве ингибиторов гликозидазы

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0824098A1 (en) * 1996-07-19 1998-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-piperidine derivatives
WO2003010159A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
CA2220649C (en) * 1996-12-03 2007-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-piperidine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0824098A1 (en) * 1996-07-19 1998-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-piperidine derivatives
WO2003010159A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARTA-SZALAI, GISELA ET AL.: "Oxamides as novel NR2B selective NMDA receptor antagonists" BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, 2004, pages 3953-3956, XP002349702 table 1; compound 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
HU0401522D0 (en) 2004-09-28
HK1105966A1 (en) 2008-02-29
DK1773810T3 (da) 2008-06-23
SI1773810T1 (sl) 2008-06-30
US20080312222A1 (en) 2008-12-18
TNSN07018A1 (en) 2008-06-02
PT1773810E (pt) 2008-04-09
AU2005266159B2 (en) 2011-09-29
PL1773810T3 (pl) 2008-07-31
EP1773810B1 (en) 2008-02-27
JP2008508247A (ja) 2008-03-21
DE602005005064T2 (de) 2009-02-26
MX2007001055A (es) 2007-04-16
IL179484A0 (en) 2007-05-15
DE602005005064D1 (de) 2008-04-10
AU2005266159A1 (en) 2006-02-02
HUP0401522A2 (en) 2006-04-28
WO2006010964A1 (en) 2006-02-02
HRP20080127T3 (en) 2008-04-30
US8008326B2 (en) 2011-08-30
MA28816B1 (fr) 2007-08-01
RS50573B (sr) 2010-05-07
BRPI0513902A (pt) 2008-05-20
ATE387440T1 (de) 2008-03-15
GEP20084492B (en) 2008-09-25
AP2006003839A0 (en) 2006-12-31
AP2074A (en) 2009-12-14
UA87862C2 (en) 2009-08-25
KR20070058428A (ko) 2007-06-08
CA2574148A1 (en) 2006-02-02
NZ552137A (en) 2009-08-28
CY1107368T1 (el) 2012-12-19
CN1989128A (zh) 2007-06-27
ES2302214T3 (es) 2008-07-01
EA200700367A1 (ru) 2007-06-29
ZA200700320B (en) 2008-05-28
JP4814880B2 (ja) 2011-11-16
NO20071108L (no) 2007-02-27
EP1773810A1 (en) 2007-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011241B1 (ru) Новые производные 4-бензилиденпиперидина
JP4225779B2 (ja) Ｎｍｄａ受容体拮抗剤としてのアミド誘導体
ZA200700329B (en) New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
EP1773770B1 (en) Indole-2-carboxamidine derivatives as nmda receptor antagonists
DE69529790T2 (de) Imidazolin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Tachykinin-Rezeptor Antagonisten
EA011636B1 (ru) Производные амида кинуреновой кислоты как антагонисты nr2b подтипа рецептора nmda
EA010893B1 (ru) Новые производные бензоилмочевины

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU