[go: up one dir, main page]

EA010830B1 - СПОСОБ СИНТЕЗА N-[3-(-3-ЦИАНОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-ИЛ)ФЕНИЛ]-N-ЭТИЛАЦЕТАМИДА - Google Patents

СПОСОБ СИНТЕЗА N-[3-(-3-ЦИАНОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-ИЛ)ФЕНИЛ]-N-ЭТИЛАЦЕТАМИДА Download PDF

Info

Publication number
EA010830B1
EA010830B1 EA200601417A EA200601417A EA010830B1 EA 010830 B1 EA010830 B1 EA 010830B1 EA 200601417 A EA200601417 A EA 200601417A EA 200601417 A EA200601417 A EA 200601417A EA 010830 B1 EA010830 B1 EA 010830B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
phenyl
compound
synthesis
oxo
Prior art date
Application number
EA200601417A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601417A1 (ru
Inventor
Ласло Цибула
Ласло Добаи
Каталин Цоке
Эва Веркне Папп
Юдит Надьне Багди
Габор Тарканьи
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Publication of EA200601417A1 publication Critical patent/EA200601417A1/ru
Publication of EA010830B1 publication Critical patent/EA010830B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение касается N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)фенил]-N-этилацетамида формулы (IV), содержащего менее 0,2% примесей, который пригоден для терапевтического применения. Кроме того, изобретение касается способа синтеза терапевтически применимого соединения формулы (IV), содержащего менее 0,2% примесей, при реакции нового промежуточного соединения гидрохлорида N-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-N-этилацетамида формулы (II) с основанием 3-амино-4-пиразолкарбонитрила формулы (III) в свободной от кислоты среде. Изобретение также касается нового гидрохлорида N-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-N-этилацетамида формулы (II). Изобретение также касается способа синтеза нового гидрохлорида N-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-N-этилацетамида формулы (II) с чистотой более 99,5%. Кроме того, изобретение касается N-{3-(3-цианопиразоло[1,5-a]пиримидин)-6-ил-3-[(3-N-этилацетамидофенил)-3-оксопропен-1-ил](пиримидин-7-ил)фенил}-N-этилацетамида формулы (V), представляющего собой новую выделенную примесь, которая образуется с выходом 0,07% при синтезе соединения формулы (IV).

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение касается Х-[3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил]-И-этилацетамида формулы (IV), содержащего менее 0,2% примесей, который пригоден для терапевтического применения.
Кроме того, изобретение касается способа синтеза терапевтически применимого соединения формулы (IV), содержащего менее 0,2% примесей, реакцией нового промежуточного соединения гидрохлорида Х-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-Ы-этилацетамида формулы (II) с основанием 3-амино-4-пиразолкарбонитрила формулы (III) в свободной от кислоты среде.
Изобретение также касается нового гидрохлорида И-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2пропенил]фенил}-Ы-этилацетамида формулы (II).
Изобретение также касается способа синтеза нового гидрохлорида И-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо2-пропенил]фенил}-Ы-этилацетамида формулы (II) с чистотой более 99,5%.
Кроме того, изобретение касается М-{3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин)-6-ил-3-[(3-Ыэтилацетамидофенил)-3-оксопропен-1 -ил]-(пиримидин-7-ил)фенил }-Ы-этилацетамида формулы (V), представляющего собой новую выделенную примесь, которая образуется с выходом 0,07% при синтезе соединения формулы (IV).
Уровень техники
Соединение формулы (IV) (залеплон) является анксиолитическим, антиэпилептическим, седативным, снотворным средством, действующим как агонист ГАМКа -рецепторов.
Соединение формулы (IV) описано в патенте υδ 4626538, пример 14, табл. 8. Конечный продукт получают при кипячении основания Х-{3-[3-(диметиламино)оксо-2-пропенил]фенил}-Ы-этилацетамида формулы (I) с основанием 3-амино-4-пиразолкарбонитрила формулы (III) в ледяной уксусной кислоте в течение 8 ч. Точные физико-химические свойства, чистота и выход соединения не описаны в этом патенте, приведена только температура кипения, которая равна 186-187°С.
Способ из патента υδ 4626538 усовершенствован в патенте ЕР 776898. Усовершенствованный способ синтеза соединения формулы (IV) состоит в следующем.
Основание И-{3-[3-(диметиламино)оксо-2-пропенил]фенил}-Х-этилацетамида формулы (I) подвергают реакции с основанием 3-амино-4-пиразолкарбонитрила формулы (III) в смеси из уксусной кислоты и воды (от 10 до 85 об.%), предпочтительно в их смеси 1:2 по объему. Чистота полученного при этом продукта составляет 98,86-99,40% согласно НРЬС. Выход наиболее чистого (99,4%) соединения составляет 83,5%, как описано в примере 1. Исходными материалами являются основания во всех примерах. Способ синтеза соединения формулы (IV) заявлен как исходящий не только из промежуточных оснований, но также и их солей. В вышеуказанном патенте ЕР не описан какой-либо способ, в котором используется соль в качестве исходного материала, и в нем отсутствует описание применимых промежуточных солей или их синтез.
В патентной заявке ХУО 2002/100828 также описан способ синтеза соединения формулы (IV), включающий реакцию основания Х-{3-[3-(диметиламино)оксо-2-пропенил]фенил}-Ы-этилацетамида формулы (I) с основанием 3-амино-4-пиразолкарбонитрила формулы (III) в смеси из воды и водорастворимого органического растворителя в кислых условиях. Кислые условия создаются добавлением органической или неорганической кислоты - среди прочего соляной кислоты, в реакционную смесь. Количество кислоты может быть эквимолярно одному из исходных оснований или может применяться в большом избытке. В пп.12-15 заявлено применение кислотной соли основания формулы (I) в качестве исходного материала и отдельно добавление кислоты, однако с одной стороны, в приведенных пп.1 и 6 только основание используется в качестве исходного материала, с другой стороны - описание не подтверждает применения соли в качестве исходного материала. В патентной заявке ХУО 2002/100828, как и в патенте ЕР 776898, не приведено примера или описания получения, выделения и предпочтительного воплощения солей оснований формулы (I) или (III). В примере 12 используется 1 экв. соляной кислоты, что является нижним пределом количества вносимой кислоты, как заявлено в п.21. Согласно этому примеру продукт получают после 24-часовой реакции с выходом 82%, а чистота составляет лишь 98,95%. В наших экспериментах при проведении синтеза в соответствии с вышеуказанным примером 12 и с использованием 1 экв. соляной кислоты значение рН находилось в районе 1,5 на всем протяжении реакции. В тех реакциях, в которых количество вносимой кислоты превышало 1 экв., как описано в примерах 1-21, значение рН было меньше 1,0, т.е. используются сильно кислые условия реакции.
В патентной заявке У О 2003/011228 описан новый региоизомер соединения формулы (IV) Х-[3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)фенил]-Ы-этилацетамид, который образуется при синтезе соединения формулы (IV). Значительное количество этого региоизомера 0,2-0,5% образуется, к примеру, в способе синтеза соединения формулы (IV), описанном в патентной заявке υδ 2003/0040522.
Поскольку вышеприведенные значения химической чистоты меньше, чем те, что требуются в фармацевтической промышленности в настоящее время, целью изобретателей было найти новый способ синтеза соединения формулы (IV), который был бы пригоден для получения продукта высокой чистоты (удовлетворяющего самым строгим требованиям по качеству) с хорошим выходом.
- 1 010830
Сущность изобретения
Основой предлагаемого изобретения является следующее открытие. рН реакционной среды нужно поддерживать между 3,0 и 3,5 во время реакции, для того чтобы достичь наибольшей избирательности химической реакции. В результате исследования оптимальное значение рН смеси, которое необходимо для поддержания высокой чистоты соединения формулы (IV), поддерживается самопроизвольным образом при применении высокочистой соляно-кислой соли формулы (II).
Во время исследования также было обнаружено, что высокая чистота промежуточных соединений, особенно самых последних, является предпосылкой высокой чистоты конечного продукта. Высококачественное основание 3-амино-4-пиразол-карбонитрила формулы (III) доступно коммерчески. Основание формулы (I) может быть получено путем многостадийного синтеза, а основная форма соединения надлежащей чистоты может быть выделена только с потерей большого количества материала. Неожиданно оказалось, что из солей основания формулы (I) соляно-кислая соль, которая до этого не была охарактеризована, может быть легко получена из основания формулы (I) с высокой чистотой и очень хорошим выходом.
В примерах из патентов и патентных заявок предшествующего уровня техники, касающихся синтеза соединения формулы (IV), реакция проводится в сильнокислых условиях, а в некоторых случаях используется более 1 экв. кислоты. Для начала авторы повторили эти известные методики. Оказалось, что при таких сильнокислых условиях в каждом случае полученное соединение формулы (IV) содержит более 0,2% региоизомера Ы-[3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)фенил]-М-этилацетамида. Тогда был разработан новый способ синтеза высокочистого соединения формулы (IV).
Неожиданно оказалось, что соединение формулы (IV) может быть синтезировано при реакции соляно-кислой соли формулы (II) высокочистого основания формулы (I), которая была получена с хорошим выходом предлагаемым способом, с основанием формулы (III) без добавления кислоты в реакционную смесь, более того, выход и чистота продукта намного выше, чем это описано на предшествующем уровне техники.
Синтез высокочистого соединения формулы (IV), содержащего менее 0,2% примесей, не был описан в литературе, как не был описан и способ настоящего изобретения для синтеза соединения формулы (IV) без добавления кислоты в реакционную смесь.
Изобретение касается способа синтеза терапевтически применимого соединения формулы (IV), содержащего менее 0,2% примесей, в реакции новой соли формулы (II) с основанием формулы (III) в свободной от кислоты среде.
Изобретение также касается нового гидрохлорида Ы-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2пропенил]фенил}-И-этилацетамида формулы (II).
Кроме того, изобретение касается способа синтеза нового гидрохлорида Ы-{3-[3-(диметиламино)-1оксо-2-пропенил]фенил}-И-этилацетамида формулы (II) с чистотой более 99,5%, включающего суспендирование соединения формулы (I) в ацетоне при 20-25°С в атмосфере азота и добавление эквимолярного количества концентрированной соляной кислоты.
Раскрытие сущности изобретения
При комнатной температуре означает при 20-25°С.
Неочищенный конечный продукт означает конечный продукт, полученный при воспроизведении методик синтеза соединения формулы (IV) из предшествующего уровня техники.
Сильнокислые условия означают проведение реакции при значении рН ниже 1,0.
В соответствии с настоящим изобретением новую соль формулы (II) получают путем суспендирования основания формулы (I) в ацетоне при комнатной температуре в атмосфере азота и добавления эквимолярного количества концентрированной соляной кислоты. После перемешивания выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат. Чистота полученного при этом продукта составляет более 99,5%.
В соответствии с настоящим изобретением синтез терапевтически применимого соединения формулы (IV), содержащего менее 0,2% примесей, заключается в следующем.
Основание формулы (III) растворяют в смеси воды и спирта и добавляют твердую соль формулы (II) небольшими порциями в подогретый раствор. Во время добавления продолжают сильное перемешивание. В соответствии с другим воплощением соль формулы (II) растворяют в растворителе и вносят раствор в реакционную смесь. Сначала раствор, а затем полученную суспензию непрерывно перемешивают, после чего выделяют продукт. Обычно суспензию охлаждают и продолжают перемешивание. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат. Полученный при этом кристаллический материал растворяют в теплом метаноле в атмосфере азота, раствор фильтруют, охлаждают, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают и сушат.
Способ по настоящему изобретению предпочтительно выполняется в органическом растворителе или в смеси воды и водорастворимого органического растворителя. В качестве органического растворителя можно использовать короткоцепочечные алифатические спирты, предпочтительно метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол. Способ по изобретению предпочтительно выполняется при 15-50°С в течение 0,5-1 ч. Основание 3-амино-4-цианопиразола формулы (III) предпочтительно растворяют в соответст
- 2 010830 вующей смеси растворителей и в раствор добавляют соляно-кислую соль формулы (II) небольшими порциями. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат. Чистота полученного при этом продукта формулы (IV) составляет более 99,8% методом НРЬС.
Применение способа настоящего изобретения - реакции между новой высокочистой соляно-кислой солью формулы (II) и соединением формулы (III) приводит к значительно более высокому качеству (чистота более 99,4%) соединения формулы (IV), чем может быть достигнуто согласно предшествующему уровню техники, т. е. при проведении реакции в водном растворе уксусной кислоты.
Высокая чистота, которая особенно выгодна для фармацевтической промышленности, конечного продукта формулы (IV), полученного способом предложенного изобретения, частично обусловлена высокой чистотой новой соляно-кислой соли формулы (II), частично свободной от кислоты реакционной смесью, частично добавлением новой соляно-кислой соли формулы (II) небольшими порциями и частично коротким временем реакции.
Большое преимущество применения новой соляно-кислой соли формулы (II), которая была впервые получена и использована нами при синтезе соединения формулы (IV), состоит в том, что применяется высокочистый исходный материал при синтезе соединения формулы (IV) с высокой чистотой, требуемой в фармацевтической промышленности. Согласно НРЬС чистота основания I обычно составляет 90-95%, тогда как чистота соляно-кислой соли формулы (II), полученной из этого основания, составляет более 98,5%.
Следует подчеркнуть, что в способе настоящего изобретения при синтезе соединения формулы (IV) значение рН реакции равно 3,0-3,5. Большое преимущество настоящего способа заключается в том, что не нужно добавлять дополнительное количество кислоты в реакцию, поскольку используемая в качестве исходного материала новая соляно-кислая соль формулы (II) содержит эквимолярную кислоту, более того, значение рН реакционной смеси остается между 3,0-3,5 на протяжении всей реакции вследствие добавления в нее соляно-кислой соли формулы (II) небольшими порциями, в результате чего условия реакции в этом способе синтеза соединения формулы (IV) являются намного более мягкими по сравнению с методиками предшествующего уровня техники, в которых реакция проводится при рН ниже 1,0 или самое большее при рН 1,5.
Большим преимуществом применения новой соляно-кислой соли формулы (II), впервые полученной и использованной авторами в синтезе соединения формулы (IV), является то, что региоизомер соединения формулы (IV) образуется только с выходом менее 0,1%. Конечный продукт формулы (IV), полученный по методикам предшествующего уровня техники, содержит, как заявлено в описании, в некоторых случаях 0,5% региоизомера в виде примеси.
Дальнейшим преимуществом применения новой соляно-кислой соли формулы (II), впервые полученной и использованной в синтезе соединения формулы (IV), помимо образования небольшого количества региоизомера формулы (IV), является то, что примесь формулы (V), которая не упоминается в литературе или в раскрытых патентах и была выделена авторами изобретения, образуется только в следовых количествах (0,07%).
Аналитические характеристики примеси формулы (V) приведены в примере 2. Наши аналитические измерения подтвердили структуру соединения формулы (V), химическое название которого №{3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин)-6-ил-3-[(3-Н-этилацетамидофенил)-3-оксопропен-1-ил](пиримидин-7-ил)фенил}-Н-этилацетамид.
Вышеуказанную примесь формулы (V) можно было бы выделить из неочищенных конечных продуктов, полученных методами, описанными в литературе в синтезе соединения формулы (IV), поскольку эти неочищенные продукты содержат большее количество примеси формулы (V). Примесь формулы (V) выделяли из маточного раствора от перекристаллизации методом препаративной НРЬС. Неожиданно оказалось, что примесь формулы (V) образуется с выходом всего лишь 0,07% в способе данного изобретения при синтезе соединения формулы (IV).
Авторы изобретения поняли, что примесь формулы (V) может быть уменьшена добавлением в реакционную смесь соляно-кислой соли формулы (II) небольшими порциями в способе этого изобретения для синтеза соединения формулы (IV), а также соблюдением надлежащего значения рН, температуры, соотношения растворителя и продолжительности реакции. Это особенно выгодно для фармацевтической промышленности.
Итак, преимущества способа данного изобретения для синтеза соединения формулы (IV), в сравнении с известными способами, заключаются в следующем:
конечный продукт формулы (IV) получают с хорошим выходом, он содержит менее 0,2% примесей в соответствии с требованиями СМР к производству фармацевтических препаратов;
очень высокая чистота соляно-кислой соли формулы (II);
конечный продукт формулы (IV) получают без добавления кислоты;
конечный продукт формулы (IV) содержит намного меньше (макс. 0,1%) региоизомера в качестве примеси по сравнению с продуктами, полученными по методикам предшествующего уровня техники;
конечный продукт формулы (IV) содержит намного меньше (макс. 0,07%) примеси формулы (V), выделенной нами, по сравнению с продуктами, полученными по методикам предшествующего уровня
- 3 010830 техники;
высокую чистоту препарата можно надежно контролировать при производстве конечного продукта формулы (IV), поскольку можно проверять не только чистоту конечного продукта формулы (IV), но и чистоту конечного промежуточного соединения формулы П.
Примеры
Следующие примеры являются иллюстративными и не предназначаются для ограничения области притязаний изобретения.
В примерах новое соединение формулы (II), конечный продукт формулы (IV) и его примесь формулы (V), полученные способом данного изобретения, исследовали следующими аналитическими методами.
Чистота продукта, полученного способом по изобретению, определялась методом НРЬС. Установка для НРЬС - Т11сгто 8ерата1юи Ртобис18, насос - 8рес1та 8уЧст Р2000, детектор - 8рес!та 8уЧст υV2000 Сои1то1, сбор и обработка данных - программа ОпотОиеЧ. вер. 2.51. Условия хроматографии: колонка УМС-Раск Рго С18, 150x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм. Элюент А: смесь из 140 мл ацетонитрила + 30 мл метанола + 30 мл тетрагидрофурана + 800 мл 0,1 М ацетата аммония; элюент В: смесь из 400 мл ацетонитрила + 100 мл метанола + 100 мл тетрагидрофурана + 400 мл 0,1 М ацетата аммония; из них состояла система растворителей для линейного градиента, приведенная в таблице.
Скорость протока - 1 мл/мин, температура колонки - комнатная, длина волны детектора - 235 нм. Растворение анализируемого образца - в смеси из 77% элюента А + 23% элюента В. Вводимый объем 10 мкл.
Система, растворителей для градиента НРЬС
Время (мин) Элюент (% об.)
А В
0 77 23
15 77 23
20 50 50
25 0 100
25,5 77 23
31 77 23
Спектры Υ-ЯМР и 13С-ЯМР регистрировали на спектрометре Уапап INΟVА (500 МГц для 1 Н-ЯМР). Измерения проводились в дейтерий-пиридине или дейтерий-дихлорметане при 30°С. Химические сдвиги (δ) приводятся в ррт с использованием тетраметилсилана (ТМ8) в качестве внутреннего стандарта (δΤΜ8 - 0,00 ррт). В спектрах ЯМР применяются следующие сокращения: 5 - синглет, б - дублет, 1 - триплет, с.| - квартет, т - мультиплет, бб - двойной дублет, Ьт - широкий мультиплет, бт - дублетный мультиплет.
Спектры М8 высокого разрешения для соединений измеряли методом РАВ-М8. Установка - Ршшдаи МАТ 955Ц. Метод ионизации РАВ - ионная пушка С5+ на 20 кВ, матричный растворитель 3-нитробензиловый спирт. Оценка спектров - т/ζ. Спектры РАВ дочерних ионов получали методом тандемной М8.
ИК-спектры регистрировали на спектрофотометре Регкш-Е1тег 1000, используя таблетки бромида калия при спектральном разрешении в 4 см-1.
Краткое описание чертежей
Для того чтобы облегчить понимание изобретения, приводятся следующие фигуры.
Фиг. 1. Профиль элюции конечного продукта формулы (II), полученный методом НРЬС. Абсцисса: время элюции в мин, ордината: поглощение в мЕд.
Фиг. 2. Спектр 1 Н-ЯМР соединения формулы (II) в дейтерий-пиридине, химические сдвиги приведены в ррт.
Фиг. 3. Спектр РАВ-М8 соединения формулы (II). Абсцисса: т/ζ, ордината: интенсивность иона в %.
Фиг. 4. ИК-спектр соединения формулы (II). Абсцисса: длина волны (см-1), ордината: пропускание в %.
Фиг. 5. Профиль элюции конечного продукта формулы (IV), полученный методом НРЬС. Абсцисса: время элюции в мин, ордината: поглощение в мЕд.
Фиг. 6. Спектр 1Н-ЯМР соединения формулы (V) в дейтерий-дихлорметане, химические сдвиги приведены в ррт.
Фиг. 7. Спектр 13С-ЯМР соединения формулы (V) в дейтерий-дихлорметане, химические сдвиги приведены в ррт.
Фиг. 8. Спектр РАВ-М8 соединения формулы (V). Абсцисса: т/ζ, ордината: интенсивность иона в %.
Фиг. 9. Спектр РАВ дочерних ионов соединения формулы (V). Абсцисса: т/ζ, ордината: интенсивность иона в %.
Фиг. 10. ИК-спектр соединения формулы (V). Абсцисса: длина волны (см-1), ордината: пропускание в %.
Фиг. 11. Схема синтеза соединения (II).
Фиг. 12. Схема синтеза соединения (IV).
Фиг. 13. Структурная формула соединения (V).
- 4 010830
Пример 1. М-{3-[3-(Диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-Н-этилацетамида гидрохлорид формулы (II).
В атмосфере азота суспендировали 31,5 г Ы-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-Мэтилацетамида формулы (I) в 300 мл ацетона при комнатной температуре и по каплям добавляли 10,4 мл концентрированной соляной кислоты. После добавления 0,5 мл концентрированной соляной кислоты получали однородный раствор, а выпадение кристаллов начиналось после добавления 3-4 мл концентрированной соляной кислоты. После добавления всего количества концентрированной соляной кислоты реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и еще 1 ч при 0-5°С. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, промывали дважды 10 мл холодного (3-5°С) ацетона и высушивали при менее 50°С, получая 31,15 г (87%) указанного в заголовке соединения.
Температура плавления: 136-137°С.
Аналитические характеристики полученного при этом продукта.
Профиль элюции гидрохлорида Ы-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-Мэтилацетамида формулы (II), полученный методом НРЬС, представлен на фиг. 1. Абсцисса: время элюции в мин, от 0 до 31 мин; ордината: поглощение в мЕд.
Концентрация образца составляла 0,5 мг/мл. Время удержания гидрохлорида М-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-Н-этилацетамида формулы (II) составило 4,0 мин. Определение осуществлялось по нормализованной площади. Согласно НРЬС чистота продукта составила 98,5%.
Спектр 1Н-ЯМР соединения формулы (II) в дейтерий-пиридине представлен на фиг. 2, на которой химические сдвиги (δ) приведены в ррт с использованием тетраметилсилана (ТМ8) в качестве внутреннего стандарта (δΤΜ8=0,00 ррт).
Характерны следующие химические сдвиги:
Ή-ЯМР: 1,03 (I, 3Н), 1,87 (§, 3Н), 2,74 (8, Ьг, 3Н), 2,84 (8, Ьг, 3Н), 3,79 (μ, Ьг, 2Н), 6,07 (й, 31Н,Н=12,5 Гц, 1Н), 7,29-7,33 (т, Ьг, 1Н), 7,50-7,54 (т, 1Н), 8,10 (й, 31Н,Н=12,5 Гц, 1Н), 8,19-8,23 (т, 2Н), 16,07 (8, Ьг, 1Н).
Спектр ЕАВ-М8 соединения формулы (II) представлен на фиг. 3. Характерен ион протонированной молекулы при т/ζ = 261, тогда как ион молекулы с катионом натрия при т/ζ = 283. Пики других фрагментов: образование иона 3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенила (т/ζ = 98), расщепление боковой цепи 2-диметиламиноэтилена (т/ζ = 190), расщепление ацетильной группы (т/ζ = 217), элиминация этана из иона протонированной молекулы (т/ζ = 231). Пики при т/ζ = 77, 136 и 154 могут исходить от матричного растворителя.
ИК-спектр соединения формулы (II) представлен на фиг. 4. Характерны следующие ИК-полосы поглощения (см-1):
Ν+-Η 2700-2000
С=О 1645
Аг 820, 706.
Другие характерные полосы поглощения (см-1): 3050, 2932, 1562, 1492, 1259, 1185, 1146,1067. Пример 2. М-[3-(3-Цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил]-М-этилацетамид формулы (IV). Пропускали азот через смесь из 150 мл очищенной воды и 50 мл этанола и в атмосфере азота вносили 10,8 г 3-амино-4-пиразолкарбонитрила формулы (III) в эту смесь. После растворения реакционную смесь нагревали до 45-50°С и добавляли 29,6 г гидрохлорида Ы-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2пропенил]фенил}-Ы-этилацетамида формулы (II) тремя равными порциями через каждые 15 мин. Реакционную смесь, которая вначале представляла собой раствор, а затем превращалась в суспензию, перемешивали при этой температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Затем полученную суспензию охлаждали до 0-5°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, промывали 25 мл ледяного этанола и 2x25 мл ледяной воды. Продукт высушивали под вакуумом при температуре менее 50°С. Полученный при этом продукт растворяли в 280 мл метанола в атмосфере азота при 65-67°С, для того чтобы удалить механические загрязнения. Раствор фильтровали, а фильтрат охлаждали до 0-5°С. Смесь выдерживали при этой температуре в течение 2 ч, после чего выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, промывали 2x10 мл ледяного метанола и высушивали под вакуумом при менее 50°С, получая 28,2 г (92,5%) указанного в заголовке соединения.
Аналитические характеристики полученного при этом продукта.
Профиль элюции соединения формулы (IV), полученный методом НРЬС, представлен на фиг. 5. Абсцисса: время элюции в мин, от 0 до 31 мин; ордината: поглощение в мЕд. Концентрация образца составляла 1,0 мг/мл. Время удержания соединения формулы (IV) составило 10,2 мин. Определение проводилось методом внешнего стандарта, по разведенному в тысячу раз образцу стандартного раствора.
Согласно НРЬС чистота продукта формулы (IV) составила 99,8%.
Время удержания Ы-{3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин)-6-ил-3-[(3-М-этилацетамидофенил)-3оксопропен-1-ил]-(пиримидин-7-ил)фенил}-Ы-этилацетамида формулы (V), представляющего собой примесь, которая образуется с выходом 0,07% и была охарактеризована нами, составляет 24,9 мин, как
- 5 010830 видно из фиг. 5.
Эта примесь также была выделена из неочищенного конечного продукта, полученного в соответствии с известными методиками синтеза соединения формулы (IV), причем конечные продукты по этим методикам содержали большее количество (0,1%) примеси формулы (V).
Спектры 'Н-ЯМР и 13С-ЯМР соединения формулы (V) в дейтерий-дихлорметане представлены на фиг. 6 и 7, на которых химические сдвиги (δ) приведены в ррт с использованием тетраметилсилана (ТМ8) в качестве внутреннего стандарта (δΤΜ8=0,00 ррт).
Характерны следующие химические сдвиги соединения формулы (V):
1Н-ЯМР: 1,12 (I, Ьт, 3Н), 1,27 (I, Ьт, 3Н), 1,79 (8, Ьт, 3Н), 3,76 (ф Ьт, 4Н), 7,43-7,86 (т, 9Н), 7,98-8,02 (т, Ьг, 1Н), 8,40 (8, 1Н), 9,24 (8, 1Н).
13С-ЯМР: 13,5 (СН3), 22,3 (СН3), 23,4 (СН3), 44,4 (СН2), 44,5 (СН2), 85,2 (С), 112,8 (С), 118,2 (С),
125.8 (СН), 128,2 (СН), 128,8 (СН), 129,1 (С), 130,6 (СН), 130,8 (СН), 130,9 (СН), 131,7 (СН), 132,2 (СН),
133.9 (СН), 136,8 (СН), 139,4 (С), 144,3 (С), 144,4 (С), 147,6 (С), 148,5 (СН), 151,0 (С), 152,4 (СН), 169,8 (С), 169,9 (С), 187,8 (С).
Спектр БАВ-М8 соединения формулы (V) представлен на фиг. 8. Характерен ион протонированной молекулы при т/ζ = 521. Пики при т/ζ = 107, 136, 137, 154, 289 и 307 могут исходить от матричного растворителя.
Спектр БАБ дочерних ионов соединения формулы (V) представлен на фиг. 9. Пики фрагментов (т/ζ = 479 и 437) могут исходить от иона протонированной молекулы при элиминации одной или двух кетеновых групп соответственно.
ИК-спектр соединения формулы (V) представлен на фиг. 10. Характерны следующие ИК полосы поглощения (см-1):
€=Ν 2230
С=О 1652
Аг 1597, 1579, 807,707.
Другие характерные полосы поглощения (см -1): 2926, 2854, 1520, 1394, 1265, 1199, 1035, 641, 583.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза терапевтически применимого Х-[3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)фенил]-Ы-этилацетамида формулы (IV), содержащего менее 0,2% примесей, включающий взаимодействие 3-амино-4-пиразолкарбонитрила формулы (III) с эквимолярным количеством гидрохлорида Х-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-Х-этилацетамида формулы (II) в органических растворителях или в смеси из воды и органических растворителей при рН 3,0-3,5, с последующим выделением и перекристаллизацией продукта.
  2. 2. Способ по п.1, в котором в качестве органического растворителя используют метанол, этанол, изопропанол или н-пропанол.
  3. 3. Способ по любому из пп.1, 2, в котором небольшими порциями в реакционную смесь добавляют соединения формулы (II).
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором реакцию проводят при 15-50°С.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-3, в котором реакцию проводят при 45-50°С.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором реакцию проводят в течение 0,5-1,0 ч.
  7. 7. Гидрохлорид Ы-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-Х-этилацетамида формулы (II), имеющий чистоту более 99,5%.
  8. 8. Способ синтеза гидрохлорида Ы-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-Хэтилацетамида формулы (II), имеющего чистоту более 99,5%, включающий суспендирование Ы-{3-[3-(диметиламино)-1-оксо-2-пропенил]фенил}-Н-этилацетамида формулы (I) в ацетоне в атмосфере азота при 20-25°С и добавление эквимолярного количества концентрированной соляной кислоты в суспензию.
EA200601417A 2004-02-02 2005-01-31 СПОСОБ СИНТЕЗА N-[3-(-3-ЦИАНОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-ИЛ)ФЕНИЛ]-N-ЭТИЛАЦЕТАМИДА EA010830B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0400325A HUP0400325A3 (en) 2004-02-02 2004-02-02 Pure n-[3-(-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethyl-acetamide, process for its preparation and intermediates
PCT/HU2005/000008 WO2005073235A2 (en) 2004-02-02 2005-01-31 Process for the synthesis of n- [3-(3-cyanopyrazolo [1,5a] pyrimidin-7-yl)-phenyl]-n-ethyl-acetamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601417A1 EA200601417A1 (ru) 2006-12-29
EA010830B1 true EA010830B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=89981959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601417A EA010830B1 (ru) 2004-02-02 2005-01-31 СПОСОБ СИНТЕЗА N-[3-(-3-ЦИАНОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-ИЛ)ФЕНИЛ]-N-ЭТИЛАЦЕТАМИДА

Country Status (9)

Country Link
EP (2) EP1711501B1 (ru)
JP (1) JP2007519700A (ru)
AT (2) ATE420882T1 (ru)
DE (2) DE602005015902D1 (ru)
EA (1) EA010830B1 (ru)
HU (1) HUP0400325A3 (ru)
NO (1) NO20063917L (ru)
RS (1) RS20060427A (ru)
WO (1) WO2005073235A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005099712A2 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Sanmar Speciality Chemicals Limited Process for preparation of n-[3-(3-cyanopyrazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethylacetamide
WO2006070244A2 (en) * 2004-11-22 2006-07-06 Bakulesh Mafatlal Khamar A process for the preparation of zaleplon

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0776898A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-04 American Cyanamid Company Process improvement in the synthesis of N-[3-(3-cyanopyrazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethyl-acetamide
WO2002100828A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Biogal Gyogyszergyar Rt Process for the production of zaleplon
WO2003095456A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Adamed Sp Z O.O. A process for the preparation of zaleplon

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4626538A (en) 1983-06-23 1986-12-02 American Cyanamid Company [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
WO2003011228A2 (en) * 2001-08-01 2003-02-13 Biogal Gyogyszergyar Rt Purification and crystalline forms of zaleplon

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0776898A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-04 American Cyanamid Company Process improvement in the synthesis of N-[3-(3-cyanopyrazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethyl-acetamide
WO2002100828A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Biogal Gyogyszergyar Rt Process for the production of zaleplon
WO2003095456A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Adamed Sp Z O.O. A process for the preparation of zaleplon

Also Published As

Publication number Publication date
ATE438647T1 (de) 2009-08-15
HUP0400325A2 (hu) 2005-09-28
EP1950213A3 (en) 2008-08-13
RS20060427A (en) 2008-08-07
EP1711501B1 (en) 2009-01-14
EP1711501A2 (en) 2006-10-18
WO2005073235A3 (en) 2005-10-06
EA200601417A1 (ru) 2006-12-29
HU0400325D0 (en) 2004-04-28
JP2007519700A (ja) 2007-07-19
EP1950213A2 (en) 2008-07-30
DE602005012365D1 (de) 2009-03-05
HUP0400325A3 (en) 2005-11-28
WO2005073235A2 (en) 2005-08-11
DE602005015902D1 (de) 2009-09-17
EP1950213B1 (en) 2009-08-05
NO20063917L (no) 2006-11-01
ATE420882T1 (de) 2009-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4935507A (en) Crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer)
EP3169692A1 (en) A new form of sofosbuvir and a method of its preparation
AU2023325618A1 (en) Crystal form of pyrazolopyrimidine ester compound and preparation method therefor
JPH0469157B2 (ru)
CN105073752A (zh) 制备三环化合物的方法以及可通过所述制备方法制备的三环化合物
JP2020535193A (ja) 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス
JP2005507858A (ja) ザレプロンを生産する方法
JPH0797391A (ja) ヌクレオシド誘導体とその製造方法
EA010830B1 (ru) СПОСОБ СИНТЕЗА N-[3-(-3-ЦИАНОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-ИЛ)ФЕНИЛ]-N-ЭТИЛАЦЕТАМИДА
JPH0670048B2 (ja) ペルゴリド中間体の脱シアン化
CA2268586A1 (en) Process for producing n-glycyltyrosine and its crystal structure
AU2023325622A1 (en) Crystal form of pyrazolopyrimidine ester compound and preparation method therefor
JPS5867676A (ja) シメチジンの新しい結晶変異体およびその製造方法
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
JPH027951B2 (ru)
US20090312575A1 (en) Process For Preparing A Benzoylbenzeneacetamide Derivative
JP2007519700A6 (ja) Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−エチル−アセタミドの合成方法
BG99161A (bg) Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин
US5821367A (en) Regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides
EP3943482B1 (en) Process for the preparation of latanoprostene bunod and intermediate thereof
JPH10175957A (ja) １−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製法
KR100869165B1 (ko) 메로페넴의 개선된 제조방법
EP0293244A2 (en) N epsilon-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline.D-1O-camphorsulfonic acid salt and process for producing the same
RU2256663C2 (ru) Способ получения 3-аминорифампицина-s (варианты)
JPH10195075A (ja) Ｚ−バラシクロビルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM